【実施例】
【0088】
本発明の好ましい実施形態は以下の実施例で説明する。
【0089】
実施例1〜32
表2〜5、7及び8に示した組成を有する様々なモノマー混合物を反応させてコンタクトレンズを製造した。
反応物質及びもし含まれていれば溶剤を室温で混合し、重合性混合物を調製した。混合物を射出成形のポリプロピレンコンタクトレンズ型に配置し、不活性雰囲気で運転するように変更した特注のギャレンカンプ製オーブンで加熱により硬化した。硬化を始める前に、オーブンを20リットル/分の流量の窒素で1時間パージしてオーブンチャンバー中の酸素濃度を低減した。硬化中、前記流量を1〜2リットル/分に下げ、窒素の僅かな陽圧を維持した。硬化中の酸素濃度は実質的に100ppmより低く、好ましくは50ppm未満である。硬化中の酸素濃度が重要なパラメータであり、これを制御及び維持しなければならないことが当業者に知られている。レンズは典型的には二段階硬化プロファイル(低温第1温度プラトーの後、高温第2段階温度プラトー)を用いて硬化された。
【0090】
このタイプの材料の硬化プロファイルは当業者によく知られており、1又は2時間の長さで約100℃の温度の単独プラトー硬化から、前記第1プラトーは30℃まで低く複数時間の長さで、前記第2プラトー温度が典型的には硬化したポリマーのガラス転移温度(Tg)より高く、典型的には100℃より高くなるように設計されている二段階硬化まで様々である。
【0091】
レンズの様々な特性について典型的には測定又は評価した。例えばドライ及びウェット中心厚、直径、ベースカーブ、含水率、湿潤性、Dk、及び力学特性などの物理学的測定パラメータが挙げられ、更にヘイズ及び型からのレンズの外し易さなどの主観的パラメータが挙げられる。
【0092】
型からの取り外し易さは1〜5段階で評価した。1が型からの取り外しが非常に容易であり、評価5はレンズがしっかりと型に付着し取り外せなかったことを示す。このため、離型の評価が5であった実施例は他の測定パラメータが記録できなかった。
【0093】
測定前にレンズを水和し、小瓶又はブリスターのホウ酸塩緩衝食塩水に入れて、オートクレーブで滅菌し、少なくとも2時間21℃+/−1度で平衡化した。必要に応じて、使用前に器具を調整した。
【0094】
ドライ中心厚は株式会社ミツトヨ製デジマティックインディケータ(モデルDGS−Eスタンドに適合させたモデル1D110−ME)で測定した。
【0095】
ウェットレンズ直径及びベースカーブはオプティメック製JCFコンタクトレンズアナライザ(TC20温度制御ユニットを合わせ、21℃及び1回最低25個のレンズに設定)で測定した。
【0096】
レンズのウェット中心厚はレーダー社製ET−3電子厚さゲージを用いて測定した。
【0097】
表面品質は、カールツァイス社製ドキュメータを用いて、X17.5倍で画面に投影されたレンズのイメージを以って、ウェットセル中のレンズを検査することで主観的に決定した。
【0098】
ヘイズは、ウェットセル中ドキュメータ上でウェットレンズを観察することによって主観的に評価した。ドキュメータは、レンズの下から光を当て、ヘイズを観察できるように光源に対して約45°でレンズを観察することができる器具である。5という値は完全に不透明なレンズを示し、0というレベルは認められるヘイズがないことを示す。示された値は数回の評価の平均値である。ドライレンズ(離型直後の抽出及び水和前のレンズ)にヘイズが認められる場合には、そのように記録した。ヘイズ値が2より大きい材料は、このレベルのヘイズではレンズの光学性能を妥協することになるため、コンタクトレンズ材料として利用できる見込みはない。これは明るい光輪、暗視能力の低下、低光量視力の低下、又は視力低下として報告される。ヘイズのレベルは好ましくは1.5未満、より好ましくは1未満、最も好ましくは0.5未満である。
【0099】
含水量の測定は(株)アタゴ製CL−1コンタクトレンズ屈折計又はインデックスインストゥルメント社製コンタクトレンズ屈折計CLR12−70で行われた。(株)アタゴ製屈折計は、サンプルレンズを直接プリズムに置き、軽い指圧を加えてサンプルをそっと採光板に固定し、スケールがはっきりと読めるように焦点を合わせて用いる。スケールの上部は青い帯として表れ、下部画面は白い帯として表れる。含水量は、青い帯と白い帯とが接触するところでスケールから直接読むことができる。
【0100】
インデックスインストゥルメント社製屈折計を用い、サンプルホルダーにレンズをそっと置き、蓋を閉める。数秒後、測定値が安定し、結果が印刷される。屈折率の測定値は、先に確認した式を用いて含水率に変換される。測定の前に、全てのレンズは糸くずの出ない薄布でそっと拭き取って余分な表面水を取り除く。バルク含水量も重量測定法で測定した。
【0101】
液滴(空気中の水)及び気泡(水中の空気)の接触角を、データフィジックス社製OCA15接触角分析器とコンタクトレンズアダプターを用いて測定した。レンズを平衡化し、ホウ酸塩緩衝食塩水中で測定した。パッケージ溶液から取り出し、測定前に24時間界面活性剤無添加のホウ酸塩緩衝食塩水を3回交換し浸した個々のレンズについて測定が行われた。
【0102】
レンズ表面の液滴の接触角は以下の方法で決定した。レンズを溶液から取り出し、試料台に置く前に、表面水を取り除くように拭き取って乾かした。イメージに焦点を合わせた。51mmのデータフィジックス社製6000007投与針が取り付けられた500μLデータフィジックス社製6000005精密測定用のシリンジを用いて、1μL/秒で上記OCA15を用いて、ホウ酸塩溶液の液滴(2μL)をサンプルに付した。そしてイメージを拡大し、再度焦点を合わせて、接触角の分析のためにイメージを捕えた。材料の液滴の接触角は80度未満であることが好ましく、より好ましくは70度未満、最も好ましくは60度未満である。
【0103】
閉じ込められた気泡の接触角の測定は、レンズの水和を維持するために、ホウ酸塩溶液中で行われた。各レンズは逆に設けられたサンプルドームレンズホルダーに配置された。湾曲した針をレンズの下に置き、レンズと針からの空気を直接接触させながら、500μLのデータフィジックス社製6000005精密測定用のシリンジを用いて2μLの気泡をレンズ表面に1μL/秒で吸着させた。そして、針を引っ込めて気泡をレンズの先端(apex)に残した。イメージを捕え、レンズを水和溶液に戻した。イメージの分析は手動で以下のとおりに行われた。SCA社製20ソフトウェアを用いて、レンズ表面を表す湾曲したベースラインを手動で規定した。そして、レンズ表面の液滴/気泡のアウトラインも楕円描画ツール及びレンズ表面ベースラインとイメージの両側について上記OCA社製15ソフトウェアを用いて測定した液滴/気泡の楕円適合度(elliptical fit)のアウトラインとの間の角度を用いて規定した。各材料の5つのサンプルの最小値を測定し、両側の5回の測定の平均値を報告した。材料の閉じ込められた気泡の接触角は50度未満であることが好ましく、より好ましくは40度未満、最も好ましくは35度未満である。
【0104】
各バッチからのレンズのランダムなサンプルの力学特性(−3.00ジオプター±0.25D(ジオプター))は以下のとおりに測定された。試験前にパッケージ溶液中でレンズを保存した。テストバッチからのレンズを中心厚について個々に測定した。固定スペーシングブレードが取り付けられた治具を用いて同一の複数のストリップ片(幅約2.1mm)を各レンズの直径でカットした。そして、該レンズストリップ片をロイドインスツルメンツ社製モデルLRX引張試験機のはさみ道具のあごに取り付け、不具合(failure)が起きるまで引っ張った。伸びの初期の弾性段階(initial elastic phase)中の傾きをとって、荷重対伸びのグラフの傾きを測定して弾性率を決定した。
【0105】
弾性率の値は、次の方程式に従ってエクセルのスプレッドシートを用いて計算された。
【0106】
【数1】
【0107】
式中、λは単位がパスカルの弾性率であり、Fは単位がニュートンの力であり、Aは単位が平方メートルのストリップ片の断面積(ストリップ片幅×厚さ)であり、xは単位がメートルの伸びを表わし、lは単位がメートルの自然な未延伸の長さ(すなわち、レンズのストリップ片を保持するはさみ道具のあごの間のギャップ)である。
【0108】
各レンズタイプについて最低10個のレンズを測定した。破断するまでの伸び及び破断するときの応力(引張強度)も記録した。弾性率は好ましくは0.5Mpa未満、より好ましくは0.3Mpa未満である。破断するまでの伸びは好ましくは120%より大きく、より好ましくは150%より大きく、最も好ましくは180%より大きい。
【0109】
酸素透過性(Dk)はレーダー社製0
2パーメオメーター(Permeometer)モデル20ITを利用したポーラログラフ法及び国際規格ISO9913−1に規定された方法を用いて測定した。当業者であれば誰でも知っているが、Dkの測定はこの方法で高い精度及び正確さに達することが困難である。そのため、測定値をFDAに認可された目的範囲内のDkを有する合法的に市販された装置(predicate device)(アキュビューアドバンス、ヴィスカトン、Dk60)に対して正規化し、平均値ではなく、測定値の95% 信頼区間が表示されている。この方法を用いてDkの測定をするには異なるサンプル厚さが必要であり、これは最高4枚のレンズまで、レンズを一緒に積層することによって達成した。述べられている結果は表面及びエッジ補正したものである。このタイプの典型的な製品の平均レンズ厚さ、製作公差及びコンタクトレンズ製品の度数範囲(典型的には−10ジオプターと+10ジオプターの間)にわたる厚さ変化を考慮すると、全てのレンズが日常着用のための透水量の要件を満たすことを保証するには、材料には最低でも約60のDkが必要である。
【0110】
シリコーンヒドロゲルは典型的には従来のヒドロゲルより加水分解安定性が劣り、その結果、これらの材料から製造された製品は望ましい期間より短い保存可能期間を有する。加水分解安定性を評価する方法はたくさんある。1つの方法は米国特許第5358995号に記載されているような14日間80℃で保存した後に重量損失を測定する方法である。加水分解安定性のために組成をスクリーニングするために採用されている他の方法は、マルチプルオートクレーブサイクルを使用した後、寸法特性又は力学特性を再測定する。米国特許出願公開第2007/0149428号に詳述されているような、様々な期間60℃で保存した後に重量損失測定を用いる又は力学特性の再測定する方法も採用されている。
【0111】
加水分解安定性は、テストサンプル(1回の運転ごとに最低25枚のレンズ)を60℃まで加熱し、加熱前(T
0)と14日後(T
14)のレンズ寸法を比較して評価した。レンズのmm単位の直径及びベースカーブの平均変化を合算し、合計変化(Δ60℃T
0〜T
14)を表1の分類に従って採点した。いくつかの組成物については、更にT
0の力学特性と14日間60℃で保存した後の力学特性を比較して加水分解安定性を評価した。経時的に著しい寸法変化を示す加水分解安定性が悪い組成物は力学特性も変化するということがあらかじめ分かっていた。これらの組成物においても、時間ゼロ(T
0)の力学特性と14日間60℃で保存した後の力学特性との比較は典型的には著しい違いを示した。
【0112】
このテストは、安定性が悪いと示されたこれらの組成物、及び、安定性が良くより厳密な安定性テスト方法に進む価値があると示された組成物を確認するスクリーニング法として用いることもできる。安定性が悪いレンズは典型的にはレンズの弾性率の増加及び付随する破断するまでの伸びの値及び破断する時の応力の値の低下を示す。論理に縛られずに、これは材料の架橋密度増加と一致する。他の材料は悪化し、弾性率の低下及び破断するまでの伸びの増加を示し、これは架橋密度の低下又は材料のポリマー骨格の結合の開裂と一致する。したがって、60℃におけるT
0データとT
14データの間の力学特性の変化がほとんど又は全くないことは、許容範囲にある材料の安定性である証拠である。加水分解安定性のグレードが2より高いサンプルは、コンタクトレンズ製品として許容範囲にある安定性を有する材料を形成する見込みがない。好ましい加水分解安定性グレードは1.5未満、より好ましくは1.0未満、最も好ましくは0.5未満である。
【0113】
【表1】
【0114】
上記スクリーニングテストでよい加水分解安定性を示した材料について、次に、製品安定性の完全な評価を行う。そのようなテストを行う方法は、生物医学的器具の材料開発の分野の従事者にはよく知られており、コンタクトレンズについてはEN ISO 11987:1997、眼科光学−コンタクトレンズ−保存可能期間の決定;及び米国食品医薬品局(FDA)の短時間安定性テストのガイドラインに詳述されている。
【0115】
コンタクトレンズの製造に用いられた成分は以下のとおりである。
HEMA:2−ヒドロキシエチルメタクリレート
DMA:N,N−ジメチルアクリルアミド
NVP:N−ビニルピロリドン
NVA:N−メチル−N−ビニルアセトアミド
DMAEMA:ジメチルアミノエチルメタクリレート
TEGDMA:テトラエチレングリコールジメタクリレート
F1:直鎖モノメタクリロキシプロピル末端ポリトリフルオロプロピルメチルシロキサン
F2:分岐モノメタクリロキシプロピル末端ポリトリフルオロプロピルメチルシロキサン
MA−PDMS:3−メタクリロキシプロピルジメチルシロキサン
TRIS:トリス(トリメチルシリルオキシ)シリルプロピルメタクリレート
n−PrOH:n−プロパノール
EtOH:エタノール
EtAc:酢酸エチル
【0116】
【表2】
【0117】
表2は組成及び、NVP及びDMAの組み合わせ、溶剤としてn−プロパノールを使用、不使用などの結果を示す。実施例3及び4を除いて、全てのレンズは更なるテストに十分なサンプルを形成した。実施例3及び4はレンズ寸法において十分なレンズを形成しただけであり、離型収率として評価される含水率は、このパラメータで高いスコアで示されるように非常に悪かった。これは、組成物における著しく高いシリコーン含有モノマーの配合割合のためと思われる。
【0118】
日常着用様式レンズの酸素透過性及びレンズの透水量の許容範囲にある値について継続した議論があるが、最も引用される値は、ホルデン及びメルツ(ホルエンBA、メルツGW.日常及び広範な着用レンズの角膜浮腫を回避する臨界酸素レベル、Invest Opthalmol Vis Sci、1984年;25:第1161〜1167頁)の値であり、日常着用において最低の許容範囲にある透水量は24バーラーである。したがって、製作公差及びデザインによるレンズにわたる厚さ変化を考慮し、最大平均厚さが0.25mmと考えると、約55のDkは確実にレンズ全体にわたって透水量の値24を満たすために求められる最低値である。したがって、実施例1及び2は酸素透過性に求められる55バーラーのレベルを下回り、そのため好ましくないことが明らかである。
【0119】
実施例5〜8は比較的高いレベルのDMAを有し、その結果より高い液滴の測定結果となっている。気泡の測定値は低いが、液滴の測定値が高いレンズは、典型的には片目トライアルでよく機能せず、しばしばインビボの湿潤性が悪く又は沈着のレベルが高いことが分かる。
【0120】
実施例9及び11は全てのパラメータについて好ましい範囲内の性質を有する。
実施例10は実施例9と同様に、モノマー混合物100gあたり16.5gのn−プロパノール溶剤を有し、著しく劣った離型スコア及び増加した及び許容できないほど高いヘイズレベルを示す。より高いヘイズレベルは、この範囲のトライアルで組成物に溶剤を添加する時に典型的であり、いずれの場合においても溶剤を有する組成物の方が対応する溶剤を有しない組成物よりも離型スコアが高かった。
【0121】
【表3】
【0122】
表3はNVP/DMAベースの組成物における様々な溶剤の効果を示している。実施例12は溶剤を含まず、望ましい範囲内のパラメータを有する。モノマー100gに対して16.5gの溶剤n−プロパノール又はエタノールを添加することで(実施例13及び14)、離型が非常に難しいレンズという結果になった。モノマー100gに対して16.5gの溶剤の酢酸エチルを添加した実施例15では、より離型しやすいが、高いヘイズのレンズが形成された。したがって、異なる溶剤の使用は全て、溶剤を使用せず製造した対応するレンズと比べて離型が悪くヘイズ特性が悪いレンズという結果になったことが分かる。
【0123】
【表4】
【0124】
表4のデータは組成及びNVP又はNVAを含みDMAを含まない実施例の対応するデータを示す。ここでもまた、これらの組成物への溶剤の添加による、全てのケースで著しいヘイズの増加が示されている。これらの溶剤組成物における高レベルのヘイズが原因で、更なるデータは収集されなかった。これらの組成物全てにおいてヘイズは表2の組成物より概して高かったが、溶剤が無添加の実施例18は例外で、測定した全てのパラメータの要件を満たした。DMAを用いなかった組成物においてNVPの替わりにNVAを用いたことにより離型の向上が見られたが安定性は低かった。
【0125】
【表5】
【0126】
表5のデータはNVA及びDMAEMAを含む実施例を示しており、1つの実施例(実施例25)はNVP及びDMAEMAを含む。実施例21は、非常に悪かった安定性スコア以外、全てのパラメータにおいて許容範囲の値だった。溶剤を添加した対応する実施例22はやはり、溶剤組成物に典型的なヘイズの増加及び悪い離型スコアを示した。実施例23は同様に非常に悪い安定性を有し、対応する溶剤組成物である実施例24は非常に悪い離型収率を有し(高い離型スコア)、更なるテストは行われなかった。実施例25は対応するNVAトライアルよりもよい安定性を有するが、表2のNVP/DMA実施例と比べて安定性が悪い。
【0127】
【表6】
【0128】
表6に詳述したいくつかについて、上述したT
0データと60℃で保存後の力学特性を比較することにより、更なる安定性テストを行った。寸法データに基づく安定性評価スコアと、材料の弾性率及び破断するまでの伸びの変化率(パーセント)との間に合理的な相互関係がある。寸法評価で悪い安定性を示した材料は典型的に弾性率又は破断するまでの伸び(実施例1)又は実施例23の場合は両パラメータで著しい変化を示した。
【0129】
実施例12(表3)、実施例18(表4)及び実施例23(表5)は目視で評価した。 いずれも良好な湿潤性及びレンズの動きを有することが分かり、刺すような痛み又は赤みなど直接の拒絶反応は全く誘発しなかった。
【0130】
【表7】
【0131】
表7は離型を考慮した範囲におけるF2の負荷増加の限界を表す。レンズはこれ以上処理されなかった。
【0132】
【表8】
【0133】
上記実施例は組成物の成分及び割合を変えることによりコンタクトレンズ材料に求められる全ての特性のバランスをとることの難しさを示している。全ての材料特性を最適化するための組成選択の効果を軽減するために組成物に非反応性溶剤又は希釈剤を添加すること、又は、抽出及び水和プロセスの一部として溶剤抽出プロセスを使用することは、共に製造工程効率及びコストに影響を与える妥協である。型で鋳ったレンズの製造に関する多数の従来技術文献はこれらの望ましくない要素のどれか一方を回避しているが、いずれも両方を一斉に回避できていない。上記実施例は、組成物中に溶剤を用いず、水抽出及び水和プロセス単独で用いて、成功したコンタクトレンズ製品の特性に求められるバランスを有するレンズを製造することができることを示している。これは特定のフッ素化シリコーン含有材料を利用することで達成でき、そして材料の特性を妥協することなく製造コスト及び効率を向上する結果となる。
【0134】
好ましい実施形態を例示して本発明を説明したが、当然のことながら本発明の範囲内において様々な変形が可能である。