特許 5773877 眼の疾患及び障害を治療する化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5773877

(24)【登録日】2015年7月10日

(45)【発行日】2015年9月2日

(54)【発明の名称】眼の疾患及び障害を治療する化合物

(51)【国際特許分類】

   C07C 211/49 20060101AFI20150813BHJP

   C07C 215/68 20060101ALI20150813BHJP

   C07C 217/30 20060101ALI20150813BHJP

   C07C 217/76 20060101ALI20150813BHJP

   C07C 225/22 20060101ALI20150813BHJP

   C07C 233/62 20060101ALI20150813BHJP

   C07C 233/07 20060101ALI20150813BHJP

   C07C 215/70 20060101ALI20150813BHJP

   C07C 275/40 20060101ALI20150813BHJP

   C07C 311/08 20060101ALI20150813BHJP

   C07C 311/14 20060101ALI20150813BHJP

   C07C 311/21 20060101ALI20150813BHJP

   C07C 311/24 20060101ALI20150813BHJP

   C07C 215/10 20060101ALI20150813BHJP

   C07C 215/08 20060101ALI20150813BHJP

   C07C 335/18 20060101ALI20150813BHJP

   A61K 31/18 20060101ALI20150813BHJP

   A61K 31/137 20060101ALI20150813BHJP

   A61K 31/167 20060101ALI20150813BHJP

   A61K 31/17 20060101ALI20150813BHJP

   A61K 31/426 20060101ALI20150813BHJP

   C07D 277/28 20060101ALI20150813BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150813BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20150813BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20150813BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20150813BHJP

【ＦＩ】

   C07C211/49CSP

   C07C215/68

   C07C217/30

   C07C217/76

   C07C225/22

   C07C233/62

   C07C233/07

   C07C215/70

   C07C275/40

   C07C311/08

   C07C311/14

   C07C311/21

   C07C311/24

   C07C215/10

   C07C215/08

   C07C335/18

   A61K31/18

   A61K31/137

   A61K31/167

   A61K31/17

   A61K31/426

   C07D277/28

   A61P43/00 111

   A61P27/02

   A61P9/10

   A61P9/00

【請求項の数】52

【全頁数】322

(21)【出願番号】特願2011-533310(P2011-533310)

(86)(22)【出願日】2009年10月21日

(65)【公表番号】特表2012-506449(P2012-506449A)

(43)【公表日】2012年3月15日

(86)【国際出願番号】US2009061545

(87)【国際公開番号】WO2010048332

(87)【国際公開日】20100429

【審査請求日】2011年9月7日

(31)【優先権主張番号】61/197,081

(32)【優先日】2008年10月22日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/197,082

(32)【優先日】2008年10月22日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/197,083

(32)【優先日】2008年10月22日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/197,091

(32)【優先日】2008年10月22日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】509288873

【氏名又は名称】アキュセラ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】特許業務法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】スコット、イアン エル．

(72)【発明者】

【氏名】ククサ、ウラジミール エイ．

(72)【発明者】

【氏名】ホン、フォン

(72)【発明者】

【氏名】窪田 良

(72)【発明者】

【氏名】ゲージ、ジェニファー

【審査官】 井上 明子

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０８−０１２５７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００３／０２１６４５６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 英国特許出願公告第０１１０８５７７（ＧＢ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５０２１１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５０５５１１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５０１１９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５３６２８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００４／０３３４１９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００６−５０８１０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００３／０１００５８０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００４−５３５３９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５１８０５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平１０−５１０２４８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０３３４１５８４（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５００２８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 R.J. ALTENBACH, ET AL，Synthesis and structure-activity studies on N-(5-(1H-imidazol-4-yl)-5 ,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalenyl)methanesu lfonamide, an imidazole-containing alpha1A-adrenoceptor agonist，JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY，２００４年，47，3220-3235

【文献】 Sikazwe, Donald; Bondarev, Mikhail L.; Dukat, Malgorzata; Rangisetty, Jagadeesh B.; Roth, Bryan L.; Glennon, Richard A.，Binding of Sulfonyl-Containing Arylalkylamines at Human 5-HT6 Serotonin Receptors，Journal of Medicinal Chemistry ，２００６年，49(17)，5217-5225

【文献】 WASHBURN W. N. ET AL，Arylpropanolamines: Selective .beta.3 agonists arising from strategies to mitigate phase I metabolic transformations，BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS，２００７年，17，4290-4296

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される塩

【化1】

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［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ^４２）−ＳＯ_２−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（Ｒ^４２）（Ｒ^４２）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）又は−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）から選択され、
Ｒ^４０は、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）から選択され、
各Ｒ^４２は、水素であり、
各Ｒ^４３は、水素、アルキル、又はシクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ水素であり、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、又は−ＯＲ^１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１は、水素であり、及びＲ^１２は、水素、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３から選択され、
各Ｒ^２３は、アルキルであり、
Ｒ^１９及びＲ^３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、又は２である］。

【請求項2】

Ｚが、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−であり、
Ｘが、−Ｏ−であり、
Ｒ^１及びＲ^２が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２が、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３及びＲ^４が、それぞれ水素であり、
Ｒ^９及びＲ^１０が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、又は−ＯＲ^１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成しており、
Ｒ^１１は水素であり、及びＲ^１２が、水素、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３から選択され、
各Ｒ^２３が、アルキルであり、
Ｒ^１９、及びＲ^３４が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ^３３が、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎが、０、１、又は２である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｇが、−Ｎ（Ｒ^４２）−ＳＯ_２−Ｒ^４０から選択され、
Ｒ^４０が、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）から選択される、
請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｇが、−Ｎ（Ｒ^４２）−ＳＯ_２−Ｒ^４０から選択され、
Ｒ^４０が、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）から選択される、
請求項２に記載の化合物。

【請求項5】

式（Ｉｂ）の構造を有する、請求項３に記載の化合物

【化2】

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［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−であり、
Ｒ^４０は−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）から選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ水素であり、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、又は−ＯＲ^１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１は水素であり、及びＲ^１２は、水素、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３から選択され、
各Ｒ^２３は、アルキルであり、
Ｒ^１９及びＲ^３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、又は２である」。

【請求項6】

Ｒ^９及びＲ^１０が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、又は−ＯＲ^１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０は一緒になって、オキソを形成している、
請求項５に記載の化合物。

【請求項7】

式（Ｉｃ）の構造を有する、請求項６に記載の化合物

【化3】

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［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ水素であり、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、又は−ＯＲ^１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^１１は水素であり、及びＲ^１２は、水素、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３から選択され、
各Ｒ^２３は、アルキルであり、
Ｒ^１９及びＲ^３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される］。

【請求項8】

ｎが０であり、Ｒ^１１及びＲ^１２のそれぞれが水素である、請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^１及びＲ^２が、水素、ハロゲン、又はＣ_１〜Ｃ_５アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^９及びＲ^１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ^１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^１９が、水素又はアルキルであり、
Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ^１８が、水素、アルコキシ又はヒドロキシから選択される、
請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを形成しており、Ｒ^１８が水素又はヒドロキシである、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^１１が水素であり、Ｒ^１２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３であり、ここで、Ｒ^２３はアルキルである、請求項７に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^１及びＲ^２が、水素、ハロゲン、又はＣ_１〜Ｃ_５アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^９及びＲ^１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ^１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^１９が、水素又はアルキルから選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項１１に記載の化合物。

【請求項13】

ｎが０であり、
Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘキシルを形成しており、
Ｒ^１８が水素又はヒドロキシである、
請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^１及びＲ^２が、水素、ハロゲン、又はＣ_１〜Ｃ_５アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^９及びＲ^１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ^１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^１９が、水素又はアルキルであり、
Ｒ^１６及びＲ^１７が、Ｃ_１〜Ｃ_１３アルキルから独立に選択され、
Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項８に記載の化合物。

【請求項15】

式（Ｉｄ）の構造を有する、請求項５に記載の化合物

【化4】

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［式中、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ水素であり、
Ｒ^１１は水素であり、及びＲ^１２は、水素、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３から選択され、
Ｒ^２３は、アルキルであり、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
Ｒ^３４は、水素又はアルキルであり、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、又は２である］。

【請求項16】

ｎが０であり、Ｒ^１１及びＲ^１２のそれぞれが水素である、請求項１５に記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ^３１及びＲ^３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、
Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項１６に記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを形成しており、Ｒ^１８が水素又はヒドロキシである、請求項１７に記載の化合物。

【請求項19】

Ｒ^３１及びＲ^３２が、水素又はＣ_１〜Ｃ_５アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、請求項１６に記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ^３１及びＲ^３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、
Ｒ^１６及びＲ^１７が、Ｃ_１〜Ｃ_１３アルキルから独立に選択され、
Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項１６に記載の化合物。

【請求項21】

Ｇが、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（Ｒ^４２）（Ｒ^４２）−Ｒ^４０であり、
Ｒ^４０が、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）から選択され、
各Ｒ^４２が、水素である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項22】

Ｇが、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（Ｒ^４２）（Ｒ^４２）−Ｒ^４０であり、
Ｒ^４０が、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）から選択され、
各Ｒ^４２が、水素である、
請求項２に記載の化合物。

【請求項23】

Ｒ^４２が水素であり、
Ｒ^４０が−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）から選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項２１に記載の化合物。

【請求項24】

Ｒ^４２が水素であり、
Ｒ^４０が−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）から選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項２２に記載の化合物。

【請求項25】

Ｇが、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）又は−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）から選択され、
各Ｒ^４３が、水素、アルキル、又はシクロアルキルから独立に選択され、
各Ｒ^４２が、水素である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項26】

Ｇが、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）又は−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）から選択され、
各Ｒ^４３が、水素、アルキル、又はシクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ^４２が水素である、
請求項２に記載の化合物。

【請求項27】

【化5-1】

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【化5-2】

[この文献は図面を表示できません]

【化5-3】

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からなる群から選択される、化合物。

【請求項28】

【化6】

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からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項29】

式（I）の化合物又は互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される塩

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４０であり、
Ｒ^４０は、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）から選択され、
各Ｒ^４２は、水素であり、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、アルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素であり、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ^１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１は水素であり、及びＲ^１２は、水素、−ＣＨ_３、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３であり、
各Ｒ^２３は、アルキルであり、
Ｒ^１９及びＲ^３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、アルキル、ハロ、アラルキル、又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６又はＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、又は２である］。

【請求項30】

Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ^１９からそれぞれ独立に選択される、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成している、請求項２９に記載の化合物。

【請求項31】

Ｒ^９は、−ＯＲ^１９であり、及びＲ^１０は、水素、ハロゲン又はアルキルから選択される、請求項２９に記載の化合物。

【請求項32】

Ｒ^９及びＲ^１０はオキソを形成している、請求項２９に記載の化合物。

【請求項33】

Ｒ^１１及びＲ^１２は、それぞれ水素であり、及びｎは、０である、請求項３０に記載の化合物。

【請求項34】

Ｒ^１１及びＲ^１２は、それぞれ水素であり、及びｎは、０である、請求項３１に記載の化合物。

【請求項35】

Ｒ^１１及びＲ^１２は、それぞれ水素であり、及びｎは、０である、請求項３２に記載の化合物。

【請求項36】

Ｒ^１６及びＲ^１７は、それぞれアルキルであり、及びＲ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシルから選択される、請求項３３に記載の化合物。

【請求項37】

Ｒ^１６及びＲ^１７は、それぞれアルキルであり、及びＲ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシルから選択される、請求項３４に記載の化合物。

【請求項38】

Ｒ^１６及びＲ^１７は、それぞれアルキルであり、及びＲ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシルから選択される、請求項３５に記載の化合物。

【請求項39】

Ｒ^１６又はＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、及びＲ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシルから選択される、請求項３３に記載の化合物。

【請求項40】

Ｒ^１６又はＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、及びＲ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシルから選択される、請求項３４に記載の化合物。

【請求項41】

Ｒ^１６又はＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、及びＲ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシルから選択される、請求項３５に記載の化合物。

【請求項42】

【化8】

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からなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物。

【請求項43】

薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物

【化9】

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［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ^４２）−ＳＯ_２−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（Ｒ^４２）（Ｒ^４２）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）又は−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）から選択され、
Ｒ^４０は、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）から選択され、
各Ｒ^４２は、水素であり、
各Ｒ^４３は、水素、アルキル、又はシクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素であり、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、又は−ＯＲ^１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１は水素であり、及びＲ^１２は、水素、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３から選択され、
各Ｒ^２３は、アルキルであり、
Ｒ^１９及びＲ^３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、又は２である］。

【請求項44】

薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物

【化10】

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［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４０であり、
Ｒ^４０は、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）から選択され、
各Ｒ^４２は、水素であり、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、アルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ水素であり、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ^１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１は水素であり、及びＲ^１２は、水素、−ＣＨ_３又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３であり、
Ｒ^２３は、アルキルであり、
Ｒ^１９及びＲ^３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、アルキル、ハロ、アラルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６又はＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、又は２である］。

【請求項45】

式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む、対象の眼の疾患又は障害を治療するための医薬

【化11】

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［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ^４２）−ＳＯ_２−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（Ｒ^４２）（Ｒ^４２）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）又は−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）から選択され、
Ｒ^４０は、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）から選択され、
各Ｒ^４２は、水素であり、
各Ｒ^４３は、水素、アルキル、又はシクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ水素であり、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、又は−ＯＲ^１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１は水素であり、及びＲ^１２は、水素、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３から選択され、
各Ｒ^２３は、アルキルであり、
Ｒ^１９及びＲ^３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、又は２である］。

【請求項46】

式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む、対象の眼の疾患又は障害を治療するための医薬

【化12】

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［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４０から選択され、
Ｒ^４０は、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）から選択され、
各Ｒ^４２は、水素であり、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、アルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ水素であり、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ^１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１は水素であり、及びＲ^１２は、水素、−ＣＨ_３、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３であり、
各Ｒ^２３は、アルキルであり、
Ｒ^１９及びＲ^３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、アルキル、ハロ、アラルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、又は２である］。

【請求項47】

眼の疾患又は障害が、加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである、請求項４５又は４６に記載の医薬。

【請求項48】

Ｚは、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ^４２）−ＳＯ_２−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（Ｒ^４２）（Ｒ^４２）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）又は−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）から選択され、
Ｒ^４０は、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）から選択され、
各Ｒ^４２は、水素であり、
各Ｒ^４３は、水素、アルキル、又はシクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ水素であり、
Ｒ^９は−ＯＲ^１９であり、及びＲ^１０は、水素、アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^１１は、水素であり、及びＲ^１２は、水素、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３から選択され、
Ｒ^２３は、アルキルであり、
Ｒ^１９及びＲ^３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０である、請求項１に記載の化合物。

【請求項49】

Ｚは、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、Ｒ^９はＯＲ^１９であり、及びＲ^１０は、水素、アルキル又はフルオロアルキルから選択される、請求項４８に記載の化合物。

【請求項50】

Ｚは、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、Ｒ^９及びＲ^１０は一緒になって、オキソを形成している、請求項４９に記載の化合物。

【請求項51】

【化13】

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から選択される化合物。

【請求項52】

薬学的に許容される担体及び請求項５１に記載の化合物を含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、２００８年１０月２２日に出願された米国仮出願第６１／１９７，０８３号；２００８年１０月２２日に出願された米国仮出願第６１／１９７，０８２号；２００８年１０月２２日に出願された米国仮出願第６１／１９７，０８１号；及び２００８年１０月２２日に出願された米国仮出願第６１／１９７，０９１号の利益を主張する。これらの出願のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に援用される。

【背景技術】

【0002】

神経変性疾患、例えば緑内障、黄斑変性及びアルツハイマー病は世界中で何百万人もの患者に影響を及ぼしている。これらの疾患に関連する生活の質の損失は考慮すべきであるため、本分野における薬物の研究開発は非常に重要である。

【0003】

黄斑変性は米国では１０００万〜１５００万人の患者に影響を及ぼし、世界中で老齢人口の失明の主な原因である。加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は中心視に影響を及ぼし、黄斑と呼ばれる網膜の中心部の光受容体細胞の消失を引き起こす。黄斑変性は２種類：ドライタイプ及びウエットタイプに分類され得る。ドライタイプはウエットタイプよりも一般的であり、加齢黄斑変性患者の約９０％がドライタイプと診断される。疾患のウエットタイプ及びドライタイプＡＭＤの末期表現型である地図状萎縮は、より深刻な失明を引き起こす。ウエットタイプＡＭＤを発症する患者は全て、先に長期間にわたってドライタイプＡＭＤを発症していた。加齢黄斑変性の正確な原因は、なお不明である。ＡＭＤのドライタイプは、黄斑網膜色素上皮への色素沈着を伴う黄斑組織の加齢及び薄層化から生じ得る。ウエットタイプＡＭＤにおいて、新たな血管が網膜の下で成長し、瘢痕組織を形成し、出血し、体液を漏出する。覆っている網膜は激しく損傷することがあり、中心視に「盲」範囲を形成する。

【0004】

ドライタイプの黄斑変性を有する患者の圧倒的多数にとって、利用可能な治療法がない。ドライタイプは黄斑変性のウエットタイプの発症に先行するので、ドライタイプの疾患進行を予防又は遅延する治療介入はドライタイプＡＭＤを有する患者に恩恵をもたらすことができ、ウエットタイプの発症を低減し得る。

【0005】

患者によって認められた視覚の衰え、又は日常的な眼科検診中に眼科医によって検出された特性が、加齢黄斑変性の最初の指標であり得る。黄斑の網膜色素上皮下での「ドルーゼン」、即ち膜様残屑の形成は、ＡＭＤが発症する最初の身体的徴候であることが多い。遅発性症状は直線の歪みの認知を含み、進行した症例では、視覚中心に暗くぼやけた範囲又は視覚喪失を有する範囲が現れ、及び／又は色覚が変化することがある。

【0006】

より若い患者では、異なる形の遺伝的に関係のある黄斑変性も発生し得る。他の黄斑変性では、疾患における因子は遺伝、栄養、外傷、感染又は他の生態学的因子である。

【0007】

緑内障は、通常、無症候性でゆっくりと進行する視野消失を引き起こす疾患の群を説明するのに使用される幅広い用語である。症状がないことは、疾患末期までの緑内障の診断遅延につながり得る。緑内障の患者数は米国で２２０万人と推定され、失明の約１２０，０００症例が該状態に起因する。緑内障は日本で特に蔓延しており、４００万症例が報告されている。世界の多くの地域では、米国や日本よりも治療が受けにくいため、緑内障は世界中で失明の主な要因として位置づけられている。緑内障に罹患した対象が失明しなくても、その視力は著しく損なわれることが多い。

【0008】

緑内障における周辺視の進行性消失は、網膜の神経節細胞の死によって引き起こされる。神経節細胞は眼を脳に連結する特定の種類の投射ニューロンである。緑内障は通常、眼圧の上昇を伴う。現在の治療は、眼圧を低下させる薬物の使用を含むが、眼圧を低下させる現代の方法は、疾患進行を完全に停止させるには不十分であることが多い。神経節細胞は、圧力に影響されやすいと考えられており、眼圧を低下させる前に永久変性を被ることがある。眼圧の上昇が認められずに神経節細胞が変性する、正常眼圧緑内障の症例数の増加が見られている。現在の緑内障薬は眼圧のみを治療し、神経節細胞の変性を予防する、又は逆行させるには無効である。

【0009】

最近の報告は、緑内障が、網膜ニューロンに特異的に影響を及ぼすことを除いて、脳におけるアルツハイマー病及びパーキンソン病に類似した神経変性疾患であることを示唆している。眼の網膜ニューロンは、脳の間脳ニューロンから生じる。網膜ニューロンは脳の一部ではないと誤って考えられることが多いが、網膜細胞は中枢神経系の主要な構成要素であり、光感知細胞からのシグナルを解釈する。

【0010】

アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者間で最も一般的な認知症の形である。認知症は、ヒトが日常生活を営む能力に深刻な影響を及ぼす脳障害である。アルツハイマーは、米国だけで４００万人に影響を及ぼす疾患である。それは記憶及び他の精神機能に不可欠である脳の範囲における神経細胞の消失を特徴とする。現在入手可能な薬物はＡＤ症状を有限の期間にわたって予防し得るが、疾患を治療する、又は精神機能の進行性低下を完全に停止させる薬物は存在しない。近年の研究は、ニューロン又は神経細胞を補助するグリア細胞がＡＤ罹患者において欠陥を有し得ることを示唆しているが、ＡＤの原因は不明のままである。ＡＤを有する個体は、緑内障及び加齢黄斑変性の発症率がより高いように思われ、眼及び脳のこれらの神経変性疾患には同様の病原があり得ることを示している。（Ｇｉａｓｓｏｎら、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．３２：１２６４〜７５（２００２）；Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９９：１１８３０〜３５（２００２）；Ｄｅｎｔｃｈｅｖら、Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．９：１８４〜９０（２００３）を参照されたい）。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

これらの疾患の病状の根底には神経細胞の死がある。残念ながら、網膜神経細胞の生存、特に光受容体細胞の生存を向上させる組成物及び方法はごくわずかしか発見されていない。したがって、それらの病原の主要な、又は関連した要素として神経細胞の死を有する多くの網膜疾患及び障害の治療及び予防に使用され得る組成物を同定及び開発することが求められている。

【0012】

脊椎動物の光受容体細胞において、光子の発光は１１−シス−レチニリデン発色団のオールトランス−レチニリデンへの異性化及び視覚オプシン受容体からのアンカップリングを引き起こす。この光異性化は、オプシンの配座変化を誘発し、これが次に光伝達と呼ばれる生化学反応の連鎖を開始させる（Ｆｉｌｉｐｅｋら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６５：８５１〜７９（２００３））。視覚色素の再生は、色素団がレチノイド（視覚）サイクルと集合的に呼ばれるプロセスにおいて１１−シス配置に再度変換されることを必要とする（例えば、ＭｃＢｅｅら、Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．２０：４６９〜５２（２００１）を参照されたい）。まず、色素団がオプシンから放出され、レチノールデヒドロゲナーゼによって光受容体において還元される。生成物のオールトランス−レチノールは、付近の網膜色素上皮（ＲＰＥ）に、レチノソームとして既知の細胞下構造の不溶性脂肪酸エステルの形で捕捉される（Ｉｍａｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１６４：３７３〜８７（２００４））。

【0013】

フリッパーゼとして作用するＡＢＣＲトランスポータの突然変異に関連する疾患であるシュタルガルト病（Ａｌｌｉｋｍｅｔｓら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１５：２３６〜４６（１９９７））において、オールトランス−レチナールの蓄積は、リポフスチン色素Ａ２Ｅの形成を担うことがあり、Ａ２Ｅは網膜色素上皮細胞に対して毒性であり、進行性網膜変性を引き起こし、その結果、視力消失を引き起こす（Ｍａｔａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７：７１５４〜５９（２０００）；Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ ９８：１３〜２３（１９９９））。患者をレチノールデヒドロゲナーゼの阻害剤、１３−シス−ＲＡ（イソトレチノイン、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）によって治療することは、Ａ２Ｅの形成を予防又は低速化させることがあり、正常な視力を維持するための防御特性を有し得る治療として考えられてきた（Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １００：４７４２〜４７（２００３））。１３−シス−ＲＡは１１−シス−ＲＤＨの阻害により１１−シス−レチナールの合成を低速化させるのに使用されてきた（Ｌａｗら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６１：８２５〜９（１９８９））が、その使用は重大な夜盲症と関連付けられ得る。一方、１３−シス−ＲＡが眼における異性化プロセスに不可欠なタンパク質であるＲＰＥ６５を結合することによって発色団再生を予防するよう作用することが提唱されている（Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１：１００３０〜３５（２００４））。Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉらは、１３−シス−ＲＡがＡ２Ｅの形成を遮断することを報告し、この治療がリポフスチン蓄積を阻害し、それによって網膜色素関連リポフスチン蓄積に関連するシュタルガルト病における視力喪失の開始又は加齢黄斑変性のどちらかを遅延させ得ることを示唆した。しかし、レチノイドサイクルの遮断及びリガンド非結合オプシンの生成は、より重篤な結果及び患者の予後の悪化を生じ得る（例えば、Ｖａｎ Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：１９１７３〜８２（２００２）；Ｗｏｏｄｒｕｆｆら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３５：１５８〜１６４（２００３）を参照されたい）。発色団の生成の失敗は、進行性網膜変性につながることがあり、レーバー先天黒内障（ＬＣＡ）と同様の表現型を生成することがある。この疾患は、誕生直後に小児に影響を及ぼす非常にまれな遺伝疾患である。

【0014】

上記のものを含む眼の機能不全につながる眼の疾患又は障害を治療する有効な治療が当技術分野で求められている。特に、進行性網膜変性、ＬＣＡ様状態、夜盲症、又は全身性ビタミンＡ欠乏症などの所望されていないさらなる副作用を引き起こさずにシュタルガルト病及び加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療する組成物及び方法が緊急に求められている。網膜に悪影響を及ぼすその他の眼の疾患及び障害の有効な治療も当技術分野で求められている。

【課題を解決するための手段】

【0015】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグ

【化1】

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［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−Ｃ（Ｒ^３６）（Ｒ^３７）−、−Ｃ（Ｒ^３８）（Ｒ^３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ^３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ^４２）−ＳＯ_２−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（Ｒ^４２）（Ｒ^４２）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）又は−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）から選択され、
Ｒ^４０は、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ^４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ^４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ^４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３８及びＲ^３９は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３６及びＲ^３７は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３６及びＲ^３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^３７及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^７及びＲ^８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、ＳＯ_２Ｒ^１３、ＣＯ_２Ｒ^１３又はＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｒ^２３、ＣＯ_２Ｒ^２３又はＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９、Ｒ^３０、Ｒ^３４及びＲ^３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^２０及びＲ^２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯ_２Ｒ^２２又はＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。

【0016】

別の実施形態では、
Ｚが、結合、−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−Ｃ（Ｒ^３６）（Ｒ^３７）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ^３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３５）−であり、
Ｒ^１及びＲ^２が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２が、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３６及びＲ^３７が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３６及びＲ^３７は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３及びＲ^４が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^７及びＲ^８が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、ＳＯ_２Ｒ^１３、ＣＯ_２Ｒ^１３又はＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^９及びＲ^１０が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成しており、
Ｒ^１１及びＲ^１２が、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３、ＳＯ_２Ｒ^２３、ＣＯ_２Ｒ^２３又はＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９、Ｒ^３０、Ｒ^３４及びＲ^３５が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^２０及びＲ^２１が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯ_２Ｒ^２２又はＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ^３３が、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎが、０、１、２、３又は４である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0017】

別の実施形態では、式（Ｉａ）の構造を有する、式（Ｉ）の化合物

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−であり、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^７及びＲ^８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９及びＲ^３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ^２０及びＲ^２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される］を提供する。

【0018】

別の実施形態では、
Ｚが、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−であり、
Ｒ^１及びＲ^２が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２が、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３及びＲ^４が、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^７及びＲ^８が、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^９及びＲ^１０が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^１１及びＲ^１２が、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９及びＲ^３４が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ^３３が、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎが、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ^２０及びＲ^２１が、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される、式（Ｉａ）の化合物を提供する。

【0019】

別の実施形態では、Ｇが、−Ｎ（Ｒ^４２）−ＳＯ_２−Ｒ^４０から選択され、Ｒ^４０が、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）、アリール又はヘテロアリールから選択される、式（Ｉａ）の化合物を提供する。

【0020】

別の実施形態では、式（Ｉｂ）の構造を有する、式（Ｉａ）の化合物

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−であり、
Ｒ^４０は−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）から選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^７及びＲ^８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９及びＲ^３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ^２０及びＲ^２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される］を提供する。

【0021】

別の実施形態では、Ｒ^９及びＲ^１０が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０は一緒になって、オキソを形成している、式（Ｉｂ）の化合物を提供する。

【0022】

別の実施形態では、式（Ｉｃ）の構造を有する、式（Ｉｂ）に記載の化合物

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^７及びＲ^８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９及びＲ^３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^２０及びＲ^２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される］を提供する。

【0023】

別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ^１１及びＲ^１２のそれぞれが水素である、式（Ｉｃ）の化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１４及びＲ^１５のそれぞれが水素である化合物を提供する。さらなる実施形態では、
Ｒ^１及びＲ^２が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又は−ＯＲ^６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^９及びＲ^１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ^１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^６及びＲ^１９が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ^１８が、水素、アルコキシ又はヒドロキシから選択される化合物を提供する。

【0024】

さらなる実施形態では、Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを形成しており、Ｒ^１８が水素又はヒドロキシである化合物を提供する。

【0025】

別の実施形態では、Ｒ^１１が水素であり、Ｒ^１２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３であり、ここで、Ｒ^２３はアルキルである、式（Ｉｃ）の化合物を提供する。さらなる実施形態では、
Ｒ^１及びＲ^２が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又は−ＯＲ^６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^９及びＲ^１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ^１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^６及びＲ^１９が、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。

【0026】

さらなる実施形態では、
ｎが０であり、
Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘキシルを形成しており、
Ｒ^１８が水素又はヒドロキシである化合物を提供する。

【0027】

さらなる実施形態では、
Ｒ^１及びＲ^２が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又は−ＯＲ^６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^９及びＲ^１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ^１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^６及びＲ^１９が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^１６及びＲ^１７が、Ｃ_１〜Ｃ_１３アルキルから独立に選択され、
Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、式（Ｉｃ）の化合物を提供する。

【0028】

別の実施形態では、式（Ｉｄ）の構造を有する、式（Ｉｂ）の化合物

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^２３は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Ｒ^１４及びＲ^１５は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
Ｒ^３４は、水素又はアルキルであり、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。

【0029】

別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ^１１及びＲ^１２のそれぞれが水素である化合物を提供する。別の実施形態では、各Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１４及びＲ^１５が水素である化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ^３１及びＲ^３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを形成しており、Ｒ^１８が水素又はヒドロキシである化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ^３１及びＲ^３２が、水素又はＣ_１〜Ｃ_５アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ^３１及びＲ^３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、Ｒ^６及びＲ^１９が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、Ｒ^１６及びＲ^１７が、Ｃ_１〜Ｃ_１３アルキルから独立に選択され、Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。

【0030】

別の実施形態では、Ｚが、結合、−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、Ｘが、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ^３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３５）−である、式（Ｉ）の化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｇが、−Ｎ（Ｒ^４２）−ＳＯ_２−Ｒ^４０から選択され、Ｒ^４０が、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）、アリール又はヘテロアリールから選択される化合物を提供する。

【0031】

追加の実施形態では、式（Ｉｅ）の構造を有する、式（Ｉ）の化合物

【化6】

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［式中、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ^３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３５）−であり、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^２３は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ^３０、Ｒ^３４及びＲ^３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。

【0032】

さらなる実施形態では、ｎが０であり、各Ｒ^１１及びＲ^１２が水素である式（Ｉｅ）の化合物を提供する。さらなる実施形態では、各Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１４及びＲ^１５が水素である化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ^３１及びＲ^３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを形成しており、Ｒ^１８が水素又はヒドロキシである化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ^３１及びＲ^３２が、水素又はＣ_１〜Ｃ_５アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ^１６及びＲ^１７がＣ_１〜Ｃ_１３アルキルから独立に選択され、Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。

【0033】

追加の実施形態では、Ｇが、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（Ｒ^４２）（Ｒ^４２）−Ｒ^４０から選択され、Ｒ^４０が、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、各Ｒ^４２が、水素又はアルキルから独立に選択される、式（Ｉａ）の化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｇが、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（Ｒ^４２）（Ｒ^４２）−Ｒ^４０から選択され、Ｒ^４０が、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、各Ｒ^４２が、水素又はアルキルから独立に選択される化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ^４２が水素であり、Ｒ^４０が−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）から選択され、Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ^４２が水素であり、Ｒ^４０が−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）から選択され、Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。

【0034】

別の実施形態では、
Ｇが、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）又は−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）から選択され、
各Ｒ^４３が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ^４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
各Ｒ^４２が、水素又はアルキルから独立に選択される、
式（Ｉａ）の化合物を提供する。

【0035】

別の実施形態では、
Ｇが、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）又は−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）から選択され、
各Ｒ^４３が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ^４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ^４２が水素である式（Ｉａ）の化合物を提供する。

【0036】

さらなる実施形態では、
各Ｒ^４３が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ^４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ^４２が水素である化合物を提供する。

【0037】

さらなる実施形態では、
Ｒ^４０が−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）から選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７が、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ^１８が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される化合物を提供する。

【0038】

別の実施形態では、非交換性^１Ｈ原子の１つ、複数又は全てが^２Ｈ原子で置き換えられている式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0039】

特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は

【化7-1】

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【化7-2】

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【化7-3】

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【化7-4】

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【化7-5】

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からなる群から選択される。

【0040】

追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物

【化8】

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［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−Ｃ（Ｒ^３６）（Ｒ^３７）−、−Ｃ（Ｒ^３８）（Ｒ^３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ^３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ^４２）−ＳＯ_２−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（Ｒ^４２）（Ｒ^４２）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）又は−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）から選択され、
Ｒ^４０は、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ^４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ^４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ^４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３８及びＲ^３９は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３６及びＲ^３７は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３６及びＲ^３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^３７及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^７及びＲ^８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、ＳＯ_２Ｒ^１３、ＣＯ_２Ｒ^１３又はＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｒ^２３、ＣＯ_２Ｒ^２３又はＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９、Ｒ^３０、Ｒ^３４及びＲ^３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^２０及びＲ^２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯ_２Ｒ^２２又はＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。

【0041】

追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の疾患又は障害を治療する方法

【化9】

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［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−Ｃ（Ｒ^３６）（Ｒ^３７）−、−Ｃ（Ｒ^３８）（Ｒ^３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ^３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ^４２）−ＳＯ_２−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（Ｒ^４２）（Ｒ^４２）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）又は−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）から選択され、
Ｒ^４０は、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ^４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ^４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ^４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３８及びＲ^３９は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３６及びＲ^３７は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３６及びＲ^３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^３７及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^７及びＲ^８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、ＳＯ_２Ｒ^１３、ＣＯ_２Ｒ^１３又はＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｒ^２３、ＣＯ_２Ｒ^２３又はＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９、Ｒ^３０、Ｒ^３４及びＲ^３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^２０及びＲ^２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯ_２Ｒ^２２又はＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。

【0042】

さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が網膜の疾患又は障害である方法が提供される。追加の実施形態では、網膜の疾患又は障害が加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである方法が提供される。追加の実施形態では、眼の疾患又は障害が、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、視神経症、炎症性網膜疾患、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される方法が提供される。追加の実施形態では、眼の疾患又は障害が、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷から選択される方法が提供される。

【0043】

追加の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物に細胞を接触させ、それにより少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害することを含む、細胞中の少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害する方法が提供される。さらなる実施形態では、細胞が網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞である方法が提供される。

【0044】

さらなる実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを対象において阻害する方法

【化10】

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［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−Ｃ（Ｒ^３６）（Ｒ^３７）−、−Ｃ（Ｒ^３８）（Ｒ^３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ^３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ^４２）−ＳＯ_２−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（Ｒ^４２）（Ｒ^４２）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）又は−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）から選択され、
Ｒ^４０は、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ^４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ^４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ^４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３８及びＲ^３９は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３６及びＲ^３７は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３６及びＲ^３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^３７及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^７及びＲ^８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、ＳＯ_２Ｒ^１３、ＣＯ_２Ｒ^１３又はＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｒ^２３、ＣＯ_２Ｒ^２３又はＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９、Ｒ^３０、Ｒ^３４及びＲ^３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^２０及びＲ^２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯ_２Ｒ^２２又はＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。

【0045】

さらなる実施形態では、対象がヒトである方法が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチン色素の蓄積が対象の眼において阻害される方法が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞の変性が阻害される方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜神経細胞が、光受容体細胞、アマクリン細胞、水平細胞、神経節細胞又は双極細胞である方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞である方法が提供される。

【0046】

追加の実施形態では、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ_５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物が提供される。追加の実施形態では、化合物は非レチノイド化合物である。さらなる実施形態では、約０．１μＭ以下のＩＣ_５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物が提供される。さらなる実施形態では、約０．０１μＭ以下のＩＣ_５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物が提供される。

【0047】

追加の実施形態では、１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ_５０値を有する化合物が提供される。さらなる実施形態では、ＥＤ_５０値が、単回用量の化合物を前記対象に約２時間以上投与した後に測定される非レチノイド化合物が提供される。

【0048】

さらなる実施形態では、非レチノイド化合物の構造が式（Ｉ）又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体又は薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド又はプロドラッグに相当する非レチノイド化合物

【化11】

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［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−Ｃ（Ｒ^３６）（Ｒ^３７）−、−Ｃ（Ｒ^３８）（Ｒ^３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ^３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ^４２）−ＳＯ_２−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（Ｒ^４２）（Ｒ^４２）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）又は−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）から選択され、
Ｒ^４０は、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ^４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ^４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ^４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３８及びＲ^３９は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３６及びＲ^３７は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３６及びＲ^３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^３７及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^７及びＲ^８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、ＳＯ_２Ｒ^１３、ＣＯ_２Ｒ^１３又はＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｒ^２３、ＣＯ_２Ｒ^２３又はＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９、Ｒ^３０、Ｒ^３４及びＲ^３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^２０及びＲ^２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯ_２Ｒ^２２又はＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。

【0049】

追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ_５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物が提供される。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ_５０値を有する化合物を含む医薬組成物が提供される。

【0050】

追加の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法が提供される。別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。

【0051】

追加の実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法が提供される。別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。

【0052】

追加の実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法が提供される。別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。

【0053】

追加の実施形態では、対象の眼の疾患又は障害を治療する方法であって、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ_５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである方法が提供される。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、錐体桿体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、近視、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素の減少につながる方法を提供する。

【0054】

追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ_５０値を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の疾患又は障害を治療する方法が提供される。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである方法が提供される。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、錐体桿体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、近視、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素の減少につながる方法を提供する。

【0055】

さらなる実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法が提供される。

【0056】

さらなる実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法が提供される。

【0057】

さらなる実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法が提供される。

【0058】

さらなる実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法が提供される。

【0059】

さらなる実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法が提供される。

【0060】

さらなる実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法が提供される。

【0061】

さらなる実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の虚血を低減する方法

【化12】

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［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−Ｃ（Ｒ^３６）（Ｒ^３７）−、−Ｃ（Ｒ^３８）（Ｒ^３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ^３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ^４２）−ＳＯ_２−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（Ｒ^４２）（Ｒ^４２）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）又は−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）から選択され、
Ｒ^４０は、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ^４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ^４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ^４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３８及びＲ^３９は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３６及びＲ^３７は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３６及びＲ^３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^３７及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^７及びＲ^８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、ＳＯ_２Ｒ^１３、ＣＯ_２Ｒ^１３又はＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｒ^２３、ＣＯ_２Ｒ^２３又はＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９、Ｒ^３０、Ｒ^３４及びＲ^３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^２０及びＲ^２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯ_２Ｒ^２２又はＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。

【0062】

別の実施形態では、対象の眼の虚血を低減する方法であって、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ_５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する方法が提供される。

【0063】

別の実施形態では、対象の眼の虚血を低減する方法であって、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ_５０値を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する方法が提供される。

【0064】

別の実施形態では、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法であって、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ_５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、網膜における血管新生を阻害する方法が提供される。

【0065】

別の実施形態では、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法であって、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ_５０値を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、網膜における血管新生を阻害する方法が提供される。

【0066】

別の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。さらに別の実施形態では、網膜神経細胞が光受容体細胞である方法が提供される。

【0067】

別の実施形態では、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法であって、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ_５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物と網膜を接触させることを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。さらに別の実施形態では、網膜神経細胞が光受容体細胞である方法が提供される。

【0068】

別の実施形態では、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法であって、１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ_５０値を有する化合物と網膜を接触させることを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。さらに別の実施形態では、網膜神経細胞が光受容体細胞である方法が提供される。

【0069】

さらなる実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させる方法

【化13】

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［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−Ｃ（Ｒ^３６）（Ｒ^３７）−、−Ｃ（Ｒ^３８）（Ｒ^３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ^３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ^４２）−ＳＯ_２−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（Ｒ^４２）（Ｒ^４２）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）又は−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）から選択され、
Ｒ^４０は、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ^４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ^４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ^４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３８及びＲ^３９は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３６及びＲ^３７は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３６及びＲ^３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^３７及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^７及びＲ^８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、ＳＯ_２Ｒ^１３、ＣＯ_２Ｒ^１３又はＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｒ^２３、ＣＯ_２Ｒ^２３又はＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９、Ｒ^３０、Ｒ^３４及びＲ^３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^２０及びＲ^２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯ_２Ｒ^２２又はＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。

【0070】

さらなる実施形態では、リポフスチンがＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。

【0071】

別の実施形態では、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させる方法であって、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ_５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチンがＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。

【0072】

別の実施形態では、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させる方法であって、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ_５０値を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチンがＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。

【0073】

一実施形態では、単離されたＥ若しくはＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグとしての、式（ＩＩ）の構造を有する化合物

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^１３、−Ｎ（Ｒ^１３）_２、−ＯＲ^１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ^７及びＲ^８は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ^７及びＲ^８は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^９は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、−ＳＯ_２Ｒ^１３、−ＣＯ_２Ｒ^１３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ（Ｒ^１３）_２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ^１３であり、
Ｒ^１０は水素又はアルキルであり、或いはＲ^９及びＲ^１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^１１は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ^１２は、水素又はアルキルから独立に選択され、
各Ｒ^１３は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、
Ｚは、結合、Ｙ又はＷ−Ｙであり、ここで、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ^１４）（Ｒ^１５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−又は−Ｎ（Ｒ^１２）−であり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）−又は−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）−Ｃ（Ｒ^２１）（Ｒ^２２）−であり、
Ｒ^１４及びＲ^１５は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１２、−ＮＲ^１８Ｒ^１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはＲ^１４及びＲ^１５は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１２、−ＮＲ^１８Ｒ^１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはＲ^１６及びＲ^１７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは
場合により、Ｒ^１４及びＲ^１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹをつなぐ二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^１４及びＲ^１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１５及びＲ^１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹをつなぐ三重結合をつくり、
各Ｒ^１８及びＲ^１９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、−ＳＯ_２Ｒ^１３、−ＣＯ_２Ｒ^１３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ（Ｒ^１３）_２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ^１３から独立に選択され、或いはＲ^１８及びＲ^１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^２１及びＲ^２２は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１２、−ＮＲ^１８Ｒ^１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルである］であって、
但し、Ｒ^１１がフェニルである場合、式（Ａ）の化合物は、
２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）− −アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテニル］フェニル］−ブタンアミド；
Ｌ−グルタミン酸、１−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］エステル；
グリシン、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］フェニルエステル；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］−４−メチル−ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］−３−メチル−ブタンアミド；又は
２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニルブタンアミド
ではなく、ここで、
式（ＩＩ）の化合物は同位体濃縮されている上記化合物を提供する。

【0074】

別の実施形態では、非交換性^１Ｈ原子の１つ、複数又は全てが^２Ｈ原子で置き換えられている式（ＩＩ）の化合物を提供する。

【0075】

別の実施形態では、式（ＩＩａ）の構造を有する、式（ＩＩ）の化合物

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ^１１は、

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
非交換性^１Ｈ原子の１つ、複数又は全ては^２Ｈ原子で置き換えられている］を提供する。

【0076】

別の実施形態では、

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、式（ＩＩａ）の化合物を提供する。

【0077】

一実施形態は、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、幾何異性体又はプロドラッグとしての、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ^２１）（Ｒ^２２）−、−Ｃ（Ｒ^２３）（Ｒ^２４）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−又は−Ｃ（Ｒ^２３）（Ｒ^２４）−Ｃ（Ｒ^２５）（Ｒ^２６）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ^２１）（Ｒ^２２）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｒ^３２）（Ｒ^３３）−Ｘ−Ｃ（Ｒ^２１）（Ｒ^２２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^３１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ^３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３５）−であり、
Ｙは、結合、−Ｃ（Ｒ^２７）（Ｒ^２８）−又は−Ｃ（Ｒ^２７）（Ｒ^２８）−Ｃ（Ｒ^２９）（Ｒ^３０）−であり、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^３２及びＲ^３３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^２３及びＲ^２４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２３及びＲ^２４は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^２３及び隣接するＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^２３及び隣接するＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^２４及び隣接するＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^２５及びＲ^２６は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２５及びＲ^２６は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^５は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ^６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、
各Ｒ^７及び各Ｒ^８は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、ＳＯ_２Ｒ^９、ＣＯ_２Ｒ^９、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ^９又はＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）_２であり、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^９は、同じか異なり、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ^１２及びＲ^１３は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、ＳＯ_２Ｒ^９、ＣＯ_２Ｒ^９、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ^９又はＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）_２であり、或いはＲ^１２及びＲ^１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ^６であり、
各Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９及びＲ^３１は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−ＯＲ^６であり、
Ｒ^３０及びＲ^３５は、それぞれ独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、ここで、式（ＩＩＩ）の化合物は同位体濃縮されている］を提供する。

【0078】

別の実施形態は、非交換性^１Ｈ原子の１つ、複数又は全てが^２Ｈ原子で置き換えられている式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。

【0079】

別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の化合物

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｙは結合であり、
Ｒ^５は、

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
非交換性^１Ｈ原子の１つ、複数又は全ては^２Ｈ原子で置き換えられている］を提供する。

【0080】

別の実施形態は、

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。

【0081】

一実施形態は、式（ＩＶ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグ

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−Ｃ（Ｒ^３６）（Ｒ^３７）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３６及びＲ^３７は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３６及びＲ^３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^３７及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^５は、Ｃ_５〜Ｃ_１５アルキル又はカルボシクリルアルキルであり、
Ｒ^７及びＲ^８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、ＳＯ_２Ｒ^１３、ＣＯ_２Ｒ^１３又はＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ^３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３５）−であり、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｒ^２３、ＣＯ_２Ｒ^２３又はＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９、Ｒ^３０、Ｒ^３４及びＲ^３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^２０及びＲ^２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯ_２Ｒ^２２又はＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４であり、
但し、Ｒ^５は２−（シクロプロピル）−１−エチル又は非置換のノルマルアルキルではなく、ここで、
式（ＩＶ）の化合物は同位体濃縮されている］を提供する。

【0082】

別の実施形態は、非交換性^１Ｈ原子の１つ、複数又は全てが^２Ｈ原子で置き換えられている式（ＩＶ）の化合物を提供する。

【0083】

別の実施形態は、式（ＩＶａ）の構造を有する化合物

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｙは結合であり、
Ｒ^５は、

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
非交換性^１Ｈ原子の１つ、複数又は全ては^２Ｈ原子で置き換えられている］を提供する。

【0084】

別の実施形態は、

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物を提供する。

【0085】

一実施形態は、本明細書に記載の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを対象に投与することを含む、対象の眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。別の実施形態では、眼の疾患又は障害が、加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである、眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。

【0086】

参照による援用
本明細書に挙げた刊行物、特許、特許出願は全て、各個々の刊行物、特許、特許出願が参照により援用されていると特に及び個々に示されるのと同程度に、本明細書に参照により援用する。

【0087】

本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に特に挙げる。本発明の特徴及び利点は、本発明の原理を利用する例示的な実施形態を挙げる以下の詳細な説明、及び添付の図面を参照することにより、よりよく理解されよう。

【図面の簡単な説明】

【0088】

【図1】実施例５の化合物（化合物５）による（ヒトｉｎ ｖｉｔｒｏイソメラーゼアッセイでアッセイした）１１−シス−レチノール生成の用量依存性阻害を示す。

【図2】実施例６の化合物（化合物６）による（ヒトｉｎ ｖｉｔｒｏイソメラーゼアッセイでアッセイした）１１−シス−レチノール生成の用量依存性阻害を示す。

【発明を実施するための形態】

【0089】

レチノイドサイクルの異性化ステップを阻害する化合物を本明細書で記載する。これらの化合物及びこれらの化合物を含む組成物は、網膜細胞の変性を阻害する、又は網膜細胞の生存を強化するのに有用である。したがって、本明細書で記載した化合物は、加齢黄斑変性及びシュタルガルト病などの網膜の疾患又は障害を含む、眼の疾患及び障害を治療するのに有用である。

【0090】

窒素結合化合物

【0091】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグ

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−Ｃ（Ｒ^３６）（Ｒ^３７）−、−Ｃ（Ｒ^３８）（Ｒ^３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ^３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ^４２）−ＳＯ_２−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（Ｒ^４２）（Ｒ^４２）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）又は−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）から選択され、
Ｒ^４０は、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ^４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ^４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ^４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３８及びＲ^３９は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３６及びＲ^３７は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３６及びＲ^３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^３７及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^７及びＲ^８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、ＳＯ_２Ｒ^１３、ＣＯ_２Ｒ^１３又はＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｒ^２３、ＣＯ_２Ｒ^２３又はＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９、Ｒ^３０、Ｒ^３４及びＲ^３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^２０及びＲ^２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯ_２Ｒ^２２又はＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。

【0092】

別の実施形態では、
Ｚが、結合、−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−Ｃ（Ｒ^３６）（Ｒ^３７）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ^３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３５）−であり、
Ｒ^１及びＲ^２が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２が、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３６及びＲ^３７が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３６及びＲ^３７は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３及びＲ^４が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^７及びＲ^８が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、ＳＯ_２Ｒ^１３、ＣＯ_２Ｒ^１３又はＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^９及びＲ^１０が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成しており、
Ｒ^１１及びＲ^１２が、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３、ＳＯ_２Ｒ^２３、ＣＯ_２Ｒ^２３又はＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９、Ｒ^３０、Ｒ^３４及びＲ^３５が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^２０及びＲ^２１が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯ_２Ｒ^２２又はＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ^３３が、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎが、０、１、２、３又は４である、
式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0093】

別の実施形態では、式（Ｉａ）の構造を有する、式（Ｉ）の化合物

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−であり、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^７及びＲ^８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９及びＲ^３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ^２０及びＲ^２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される］を提供する。

【0094】

別の実施形態では、
Ｚが、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−であり、
Ｒ^１及びＲ^２が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２が、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３及びＲ^４が、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^７及びＲ^８が、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^９及びＲ^１０が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^１１及びＲ^１２が、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９及びＲ^３４が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ^３３が、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎが、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ^２０及びＲ^２１が、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される、
式（Ｉａ）の化合物を提供する。

【0095】

別の実施形態では、Ｇが、−Ｎ（Ｒ^４２）−ＳＯ_２−Ｒ^４０から選択され、Ｒ^４０が、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）、アリール又はヘテロアリールから選択される、式（Ｉａ）の化合物を提供する。

【0096】

別の実施形態では、式（Ｉｂ）の構造を有する、式（Ｉａ）の化合物

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−であり、
Ｒ^４０は−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）から選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^７及びＲ^８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９及びＲ^３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ^２０及びＲ^２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される］を提供する。

【0097】

別の実施形態では、Ｒ^９及びＲ^１０が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０は一緒になって、オキソを形成している、式（Ｉｂ）の化合物を提供する。

【0098】

別の実施形態では、式（Ｉｃ）の構造を有する、式（Ｉｂ）の化合物

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^７及びＲ^８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９及びＲ^３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^２０及びＲ^２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される］を提供する。

【0099】

別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ^１１及びＲ^１２のそれぞれが水素である、式（Ｉｃ）の化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１４及びＲ^１５のそれぞれが水素である化合物を提供する。さらなる実施形態では、
Ｒ^１及びＲ^２が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又は−ＯＲ^６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^９及びＲ^１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ^１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^６及びＲ^１９が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ^１８が、水素、アルコキシ又はヒドロキシから選択される化合物を提供する。

【0100】

さらなる実施形態では、Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを形成しており、Ｒ^１８が水素又はヒドロキシである化合物を提供する。

【0101】

別の実施形態では、Ｒ^１１が水素であり、Ｒ^１２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３であり、ここで、Ｒ^２３はアルキルである、式（Ｉｃ）の化合物を提供する。さらなる実施形態では、
Ｒ^１及びＲ^２が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又は−ＯＲ^６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^９及びＲ^１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ^１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^６及びＲ^１９が、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。

【0102】

さらなる実施形態では、
ｎが０であり、
Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘキシルを形成しており、
Ｒ^１８が水素又はヒドロキシである化合物を提供する。

【0103】

さらなる実施形態では、
Ｒ^１及びＲ^２が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又は−ＯＲ^６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^９及びＲ^１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ^１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^６及びＲ^１９が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^１６及びＲ^１７が、Ｃ_１〜Ｃ_１３アルキルから独立に選択され、
Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
式（Ｉｃ）の化合物を提供する。

【0104】

別の実施形態では、式（Ｉｄ）の構造を有する、式（Ｉｂ）の化合物

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^２３は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Ｒ^１４及びＲ^１５は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
Ｒ^３４は、水素又はアルキルであり、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。

【0105】

別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ^１１及びＲ^１２のそれぞれが水素である化合物を提供する。別の実施形態では、各Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１４及びＲ^１５が水素である記載の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ^３１及びＲ^３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを形成しており、Ｒ^１８が水素又はヒドロキシである化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ^３１及びＲ^３２が、水素又はＣ_１〜Ｃ_５アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ^３１及びＲ^３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、Ｒ^６及びＲ^１９が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、Ｒ^１６及びＲ^１７が、Ｃ_１〜Ｃ_１３アルキルから独立に選択され、Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。

【0106】

別の実施形態では、Ｚが、結合、−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、Ｘが、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ^３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３５）−である、式（Ｉ）の化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｇが、−Ｎ（Ｒ^４２）−ＳＯ_２−Ｒ^４０から選択され、Ｒ^４０が、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）、アリール又はヘテロアリールから選択される化合物を提供する。

【0107】

追加の実施形態では、式（Ｉｅ）の構造を有する、式（Ｉ）の化合物

【化31】

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［式中、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ^３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３５）−であり、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^２３は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ^３０、Ｒ^３４及びＲ^３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。

【0108】

さらなる実施形態では、ｎが０であり、各Ｒ^１１及びＲ^１２が水素である、式（Ｉｅ）の化合物を提供する。さらなる実施形態では、各Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１４及びＲ^１５が水素である化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ^３１及びＲ^３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを形成しており、Ｒ^１８が水素又はヒドロキシである化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ^３１及びＲ^３２が、水素又はＣ_１〜Ｃ_５アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ^１６及びＲ^１７がＣ_１〜Ｃ_１３アルキルから独立に選択され、Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。

【0109】

追加の実施形態では、Ｇが、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（Ｒ^４２）（Ｒ^４２）−Ｒ^４０から選択され、Ｒ^４０が、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、各Ｒ^４２が、水素又はアルキルから独立に選択される、式（Ｉａ）の化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｇが、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（Ｒ^４２）（Ｒ^４２）−Ｒ^４０から選択され、Ｒ^４０が、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、各Ｒ^４２が、水素又はアルキルから独立に選択される化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ^４２が水素であり、Ｒ^４０が−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）から選択され、Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ^４２が水素であり、Ｒ^４０が−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）から選択され、Ｒ^１６及びＲ^１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、Ｒ^１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。

【0110】

別の実施形態では、
Ｇが、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）又は−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）から選択され、
各Ｒ^４３が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ^４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
各Ｒ^４２が、水素又はアルキルから独立に選択される、
式（Ｉａ）の化合物を提供する。

【0111】

別の実施形態では、
Ｇが、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）又は−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）から選択され、
各Ｒ^４３が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ^４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ^４２が水素である、
式（Ｉａ）の化合物を提供する。

【0112】

さらなる実施形態では、
各Ｒ^４３が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ^４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ^４２が水素である化合物を提供する。

【0113】

さらなる実施形態では、
Ｒ^４０が−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）から選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７が、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ^１８が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される化合物を提供する。

【0114】

別の実施形態では、非交換性^１Ｈ原子の１つ、複数又は全てが^２Ｈ原子で置換されている式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0115】

特定の実施形態では、化合物（Ｉ）は

【化32-1】

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【化32-2】

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【化32-3】

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【化32-4】

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【化32-5】

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からなる群から選択される。

【0116】

本発明の追加の化合物
一実施形態では、単離されたＥ若しくはＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグとしての、式（ＩＩ）の構造を有する化合物

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^１３、−Ｎ（Ｒ^１３）_２、−ＯＲ^１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ^７及びＲ^８は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ^７及びＲ^８は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^９は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、−ＳＯ_２Ｒ^１３、−ＣＯ_２Ｒ^１３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ（Ｒ^１３）_２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ^１３であり、
Ｒ^１０は水素又はアルキルであり、或いはＲ^９及びＲ^１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^１１は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ^１２は、水素又はアルキルから独立に選択され、
各Ｒ^１３は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、
Ｚは、結合、Ｙ又はＷ−Ｙであり、ここで、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ^１４）（Ｒ^１５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−又は−Ｎ（Ｒ^１２）−であり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）−又は−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）−Ｃ（Ｒ^２１）（Ｒ^２２）−であり、
Ｒ^１４及びＲ^１５は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１２、−ＮＲ^１８Ｒ^１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはＲ^１４及びＲ^１５は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１２、−ＮＲ^１８Ｒ^１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはＲ^１６及びＲ^１７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは
場合により、Ｒ^１４及びＲ^１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹをつなぐ二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^１４及びＲ^１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１５及びＲ^１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹをつなぐ三重結合をつくり、
各Ｒ^１８及びＲ^１９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、−ＳＯ_２Ｒ^１３、−ＣＯ_２Ｒ^１３、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ（Ｒ^１３）_２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ^１３から独立に選択され、或いはＲ^１８及びＲ^１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^２１及びＲ^２２は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１２、−ＮＲ^１８Ｒ^１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルである］であって、
但し、Ｒ^１１がフェニルである場合、式（Ａ）の化合物は、
２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）− −アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテニル］フェニル］−ブタンアミド；
Ｌ−グルタミン酸、１−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］エステル；
グリシン、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］フェニルエステル；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］−４−メチル−ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］−３−メチル−ブタンアミド；又は
２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニルブタンアミド
ではなく、ここで、
式（ＩＩ）の化合物は同位体濃縮されている上記化合物を提供する。

【0117】

別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の非交換性^１Ｈ原子の１つ、複数又は全てが^２Ｈ原子で置き換えられている、式（ＩＩ）の化合物を提供する。

【0118】

別の実施形態では、式（ＩＩａ）の構造を有する、式（ＩＩ）の化合物

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ^１１は、

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
非交換性^１Ｈ原子の１つ、複数又は全ては^２Ｈ原子で置き換えられている］を提供する。

【0119】

別の実施形態では、

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、式（ＩＩａ）の化合物を提供する。

【0120】

一実施形態は、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、幾何異性体又はプロドラッグとしての、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ^２１）（Ｒ^２２）−、−Ｃ（Ｒ^２３）（Ｒ^２４）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−又は−Ｃ（Ｒ^２３）（Ｒ^２４）−Ｃ（Ｒ^２５）（Ｒ^２６）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ^２１）（Ｒ^２２）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｒ^３２）（Ｒ^３３）−Ｘ−Ｃ（Ｒ^２１）（Ｒ^２２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^３１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ^３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３５）−であり、
Ｙは、結合、−Ｃ（Ｒ^２７）（Ｒ^２８）−又は−Ｃ（Ｒ^２７）（Ｒ^２８）−Ｃ（Ｒ^２９）（Ｒ^３０）−であり、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^３２及びＲ^３３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^２３及びＲ^２４は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２３及びＲ^２４は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^２３及び隣接するＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^２３及び隣接するＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^２４及び隣接するＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^２５及びＲ^２６は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２５及びＲ^２６は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^５は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ^６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、
各Ｒ^７及び各Ｒ^８は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、ＳＯ_２Ｒ^９、ＣＯ_２Ｒ^９、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ^９又はＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）_２であり、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^９は、同じか異なり、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ^１２及びＲ^１３は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、ＳＯ_２Ｒ^９、ＣＯ_２Ｒ^９、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＲ^９又はＳＯ_２Ｎ（Ｒ^９）_２であり、或いはＲ^１２及びＲ^１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ^６であり、
各Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９及びＲ^３１は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−ＯＲ^６であり、
Ｒ^３０及びＲ^３５は、それぞれ独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、ここで、式（ＩＩＩ）の化合物は同位体濃縮されている］を提供する。

【0121】

別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の非交換性^１Ｈ原子の１つ、複数又は全てが^２Ｈ原子で置き換えられている、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。

【0122】

別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の化合物

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｙは結合であり、
Ｒ^５は、

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
非交換性^１Ｈ原子の１つ、複数又は全ては^２Ｈ原子で置き換えられている］を提供する。

【0123】

別の実施形態は、

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。

【0124】

一実施形態は、式（ＩＶ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグ

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−Ｃ（Ｒ^３６）（Ｒ^３７）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３６及びＲ^３７は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３６及びＲ^３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^３７及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^５は、Ｃ_５〜Ｃ_１５アルキル又はカルボシクリルアルキルであり、
Ｒ^７及びＲ^８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、ＳＯ_２Ｒ^１３、ＣＯ_２Ｒ^１３又はＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ^３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３５）−であり、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｒ^２３、ＣＯ_２Ｒ^２３又はＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９、Ｒ^３０、Ｒ^３４及びＲ^３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^２０及びＲ^２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯ_２Ｒ^２２又はＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４であり、
但し、Ｒ^５は２−（シクロプロピル）−１−エチル又は非置換のノルマルアルキルではなく、ここで、
式（ＩＶ）の化合物は同位体濃縮されている］を提供する。

【0125】

別の実施形態は、非交換性^１Ｈ原子の１つ、複数又は全てが^２Ｈ原子で置き換えられている、式（ＩＶ）の化合物を提供する。

【0126】

別の実施形態は、式（ＩＶａ）の構造を有する化合物

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｙは結合であり、
Ｒ^５は、

【化43】

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から選択され、
非交換性^１Ｈ原子の１つ、複数又は全ては^２Ｈ原子で置き換えられている］を提供する。

【0127】

別の実施形態は、

【化44】

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から選択される化合物を提供する。

【0128】

一実施形態は、式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを対象に投与することを含む、対象の眼の疾患又は障害を治療する方法

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−Ｃ（Ｒ^３６）（Ｒ^３７）−、−Ｃ（Ｒ^３８）（Ｒ^３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ^３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ^４２）−ＳＯ_２−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（Ｒ^４２）（Ｒ^４２）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）又は−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）から選択され、
Ｒ^４０は、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ^４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ^４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ^４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３８及びＲ^３９は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３６及びＲ^３７は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３６及びＲ^３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^３７及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^７及びＲ^８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、ＳＯ_２Ｒ^１３、ＣＯ_２Ｒ^１３又はＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｒ^２３、ＣＯ_２Ｒ^２３又はＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９、Ｒ^３０、Ｒ^３４及びＲ^３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^２０及びＲ^２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯ_２Ｒ^２２又はＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。

【0129】

別の実施形態は、加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。

【0130】

さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が網膜の疾患又は障害である方法が提供される。追加の実施形態では、網膜の疾患又は障害が加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである方法が提供される。追加の実施形態では、眼の疾患又は障害が、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、視神経症、炎症性網膜疾患、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される方法が提供される。追加の実施形態では、眼の疾患又は障害が、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷から選択される方法が提供される。

【0131】

一実施形態は、本明細書に記載の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の化合物、又は互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを対象に投与することを含む、対象の眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。別の実施形態は、加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。

【0132】

追加の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物に細胞を接触させ、それにより少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害することを含む、細胞中の少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害する方法が提供される。さらなる実施形態では、細胞が網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞である方法が提供される。

【0133】

さらなる実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを対象において阻害する方法

【化46】

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［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−Ｃ（Ｒ^３６）（Ｒ^３７）−、−Ｃ（Ｒ^３８）（Ｒ^３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ^３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ^４２）−ＳＯ_２−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（Ｒ^４２）（Ｒ^４２）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）又は−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）から選択され、
Ｒ^４０は、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ^４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ^４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ^４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３８及びＲ^３９は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３６及びＲ^３７は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３６及びＲ^３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^３７及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^７及びＲ^８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、ＳＯ_２Ｒ^１３、ＣＯ_２Ｒ^１３又はＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｒ^２３、ＣＯ_２Ｒ^２３又はＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９、Ｒ^３０、Ｒ^３４及びＲ^３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^２０及びＲ^２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯ_２Ｒ^２２又はＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。

【0134】

さらなる実施形態では、対象がヒトである方法が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチン色素の蓄積が対象の眼において阻害される方法が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞の変性が阻害される方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜神経細胞が、光受容体細胞、アマクリン細胞、水平細胞、神経節細胞又は双極細胞である方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞である方法が提供される。

【0135】

追加の実施形態では、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ_５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物が提供される。追加の実施形態では、化合物は非レチノイド化合物である。さらなる実施形態では、約０．１μＭ以下のＩＣ_５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物が提供される。さらなる実施形態では、約０．０１μＭ以下のＩＣ_５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物が提供される。

【0136】

追加の実施形態では、１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ_５０値を有する化合物が提供される。さらなる実施形態では、ＥＤ_５０値が、単回用量の化合物を前記対象に約２時間以上投与した後に測定される非レチノイド化合物が提供される。

【0137】

さらなる実施形態では、非レチノイド化合物の構造が式（Ｉ）又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体又は薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド又はプロドラッグに相当する非レチノイド化合物

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−Ｃ（Ｒ^３６）（Ｒ^３７）−、−Ｃ（Ｒ^３８）（Ｒ^３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ^３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ^４２）−ＳＯ_２−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（Ｒ^４２）（Ｒ^４２）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）又は−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）から選択され、
Ｒ^４０は、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ^４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ^４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ^４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３８及びＲ^３９は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３６及びＲ^３７は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３６及びＲ^３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^３７及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^７及びＲ^８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、ＳＯ_２Ｒ^１３、ＣＯ_２Ｒ^１３又はＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｒ^２３、ＣＯ_２Ｒ^２３又はＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９、Ｒ^３０、Ｒ^３４及びＲ^３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^２０及びＲ^２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯ_２Ｒ^２２又はＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。

【0138】

追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ_５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物が提供される。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ_５０値を有する化合物を含む医薬組成物が提供される。

【0139】

追加の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法が提供される。別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。

【0140】

追加の実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法が提供される。別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。

【0141】

追加の実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法が提供される。別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。

【0142】

追加の実施形態では、対象の眼の疾患又は障害を治療する方法であって、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ_５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである方法が提供される。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、錐体桿体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、近視、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素の減少につながる方法を提供する。

【0143】

追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ_５０値を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の疾患又は障害を治療する方法が提供される。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである方法が提供される。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、錐体桿体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、近視、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素の減少につながる方法を提供する。

【0144】

さらなる実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法が提供される。

【0145】

さらなる実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法が提供される。

【0146】

さらなる実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法が提供される。

【0147】

さらなる実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法が提供される。

【0148】

さらなる実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法が提供される。

【0149】

さらなる実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法が提供される。

【0150】

さらなる実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の虚血を低減する方法

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−Ｃ（Ｒ^３６）（Ｒ^３７）−、−Ｃ（Ｒ^３８）（Ｒ^３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ^３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ^４２）−ＳＯ_２−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（Ｒ^４２）（Ｒ^４２）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）又は−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）から選択され、
Ｒ^４０は、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ^４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ^４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ^４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３８及びＲ^３９は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３６及びＲ^３７は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３６及びＲ^３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^３７及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^７及びＲ^８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、ＳＯ_２Ｒ^１３、ＣＯ_２Ｒ^１３又はＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｒ^２３、ＣＯ_２Ｒ^２３又はＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９、Ｒ^３０、Ｒ^３４及びＲ^３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^２０及びＲ^２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯ_２Ｒ^２２又はＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。

【0151】

別の実施形態では、対象の眼の虚血を低減する方法であって、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ_５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する方法が提供される。

【0152】

別の実施形態では、対象の眼の虚血を低減する方法であって、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ_５０値を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する方法が提供される。

【0153】

別の実施形態では、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法であって、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ_５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、網膜における血管新生を阻害する方法が提供される。

【0154】

別の実施形態では、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法であって、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ_５０値を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、網膜における血管新生を阻害する方法が提供される。

【0155】

別の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。さらに別の実施形態では、網膜神経細胞が光受容体細胞である方法が提供される。

【0156】

別の実施形態では、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法であって、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ_５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物と網膜を接触させることを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。さらに別の実施形態では、網膜神経細胞が光受容体細胞である方法が提供される。

【0157】

別の実施形態では、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法であって、１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ_５０値を有する化合物と網膜を接触させることを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。さらに別の実施形態では、網膜神経細胞が光受容体細胞である方法が提供される。

【0158】

別の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させる方法

【化49】

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［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−Ｃ（Ｒ^３６）（Ｒ^３７）−、−Ｃ（Ｒ^３８）（Ｒ^３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ^３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ^４２）−ＳＯ_２−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（Ｒ^４２）（Ｒ^４２）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）又は−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）から選択され、
Ｒ^４０は、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ^４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ^４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ^４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３８及びＲ^３９は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３６及びＲ^３７は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３６及びＲ^３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^３７及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^７及びＲ^８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、ＳＯ_２Ｒ^１３、ＣＯ_２Ｒ^１３又はＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｒ^２３、ＣＯ_２Ｒ^２３又はＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９、Ｒ^３０、Ｒ^３４及びＲ^３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^２０及びＲ^２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯ_２Ｒ^２２又はＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。

【0159】

さらなる実施形態では、リポフスチンがＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。

【0160】

別の実施形態では、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させる方法であって、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ_５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチンがＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。

【0161】

別の実施形態では、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させる方法であって、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ_５０値を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチンがＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。

【0162】

本明細書で開示した一定の化合物は表１に示した構造を有する。実施例番号は、示した構造／名称を有する化合物の調製を記載する本明細書の特定の実施例を指す。

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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【表1-4】

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【表1-5】

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【表1-6】

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【表1-7】

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【表1-8】

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【表1-9】

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【表1-10】

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【表1-11】

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【表1-12】

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【0163】

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈から明らかに違わない限り複数への言及を含む。よって、例えば「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は複数のそのような化合物を含み、「細胞（ｃｅｌｌ）」への言及は１つ又は複数の細胞への（又は複数の細胞への）、及び当業者に知られたその同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、又は化学式などの化学的特性について本明細書で範囲が使用される場合、本明細書の範囲及び特定の実施形態の全ての組合せ及び下位組合せが含まれることを意図する。用語「約」は、数又は数的範囲に言及する場合、言及した数又は数的範囲が実験的変動性内（又は統計的実験的誤差内）の近似値であることを意味し、したがってその数又は数的範囲は、述べられた数又は数的範囲の１％から１５％の間で変化し得る。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、他のある実施形態において、例えば、本明細書で記載した、物質の任意の組成物、組成物、方法又はプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「からなる」又は「から本質的になる」ことがあるのを排除する意図はない。
「スルファニル」は−Ｓ−基を指す。
「スルフィニル」は−Ｓ（＝Ｏ）−基を指す。
「スルホニル」は−Ｓ（＝Ｏ）_２−基を指す。
「アミノ」は−ＮＨ_２基を指す。
「シアノ」は−ＣＮ基を指す。
「ニトロ」は−ＮＯ_２基を指す。
「オキサ」は−Ｏ−基を指す。
「オキソ」は＝Ｏ基を指す。
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈ基を指す。
「チオキソ」は＝Ｓ基を指す。

【0164】

「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１から１５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状炭化水素鎖基を指す（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_１５アルキル）。ある実施形態では、アルキルは１から１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_１３アルキル）。ある実施形態では、アルキルは１から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５から１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_５〜Ｃ_１５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_５〜Ｃ_８アルキル）。アルキルは、単結合、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどにより分子の残りに結合されている。本明細書で特段の記載がない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。

【0165】

「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２から１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態では、アルケニルは２から８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは２から４個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合、例えば、エテニル（即ち、ビニル）、プロプ−１−エニル（即ち、アリル）、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどにより分子の残りに結合されている。本明細書で特段の記載がない限り、アルケニル基は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。

【0166】

「アルキニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含有し、２から１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態では、アルキニルは２から８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２から４個の炭素原子を有する。アルキニルは、単結合、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどにより分子の残りに結合されている。本明細書で特段の記載がない限り、アルキニル基は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。

【0167】

「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、炭素及び水素のみからなり、不飽和を含有せず、１から１２個の炭素原子を有する、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖状又は分枝状の二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、分子の残りに単結合を介して、ラジカル基に単結合を介して結合されている。アルキレン鎖の分子の残りへの及びラジカル基への結合点は、アルキレン鎖の１個の炭素を介して又はその鎖の任意の２個の炭素を介してのものであることができる。本明細書で特段の記載がない限り、アルキレン鎖は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。

【0168】

「アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」は、炭素及び水素のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２から１２個の炭素原子を有する、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖状又は分枝状の二価の炭化水素鎖、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどを指す。アルケニレン鎖は、分子の残りに二重結合又は単結合を介して、ラジカル基に二重結合又は単結合を介して結合されている。アルケニレン鎖の分子の残りへの及びラジカル基への結合点は、鎖中の１個の炭素又は任意の２個の炭素を介してであることができる。本明細書で特段の記載がない限り、アルケニレン鎖は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１個又は複数のハロ基で場合によって置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。

【0169】

「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することにより、芳香族単環式又は多環式炭化水素環系から誘導した基を指す。芳香族単環式又は多環式炭化水素環系は、水素と６から１８個の炭素原子の炭素のみを含有し、ここで、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、それはＨｕｃｋｅｌ理論に従って、環状、非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含有する。アリール基としては、これらだけに限定するものではないが、フェニル、フルオレニル及びナフチルなどの基がある。本明細書で特段の記載がない限り、用語「アリール」又は接頭辞「アル−」（例えば「アラルキル」における）には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているアラルケニル、場合によって置換されているアラルキニル、場合によって置換されているカルボシクリル、場合によって置換されているカルボシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＳＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１又は２である）から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されているアリール基が含まれることが意図されており、ここで、各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１個又は複数のハロ基で場合によって置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ^ｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。

【0170】

「アラルキル」は、式−Ｒ^ｃ−アリールの基を指し、ここで、Ｒ^ｃは、上記定義の通りのアルキレン鎖、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上記した通り、場合によって置換されている。アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上記した通り、場合によって置換されている。

【0171】

「アラルケニル」は、式−Ｒ^ｄ−アリールの基を指し、ここで、Ｒ^ｄは、上記定義の通りのアルケニレン鎖である。アラルケニル基のアリール部分は、アリール基について上記した通り、場合によって置換されている。アラルケニル基のアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上記定義の通り、場合によって置換されている。

【0172】

「アラルキニル」は、式−Ｒ^ｅ−アリールの基を指し、ここで、Ｒ^ｅは、上記定義の通りのアルキニレン鎖である。アラルキニル基のアリール部分は、アリール基について上記した通り、場合によって置換されている。アラルキニル基のアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記定義の通り、場合によって置換されている。

【0173】

「カルボシクリル」は、炭素及び水素原子のみからなり、縮合又は架橋環系を含み、３から１５個の炭素原子を有する安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素基を指す。ある実施形態では、カルボシクリルは３から１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは５から７個の炭素原子を含む。カルボシクリルは単結合により分子の残りに結合されている。カルボシクリルは、場合によって飽和であり（即ち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含有する）、又は不飽和である（即ち、１つ又は複数の二重結合又は三重結合を含有する）。完全飽和カルボシクリル基は「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルがある。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルがある。多環式カルボシクリル基としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（即ち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどがある。本明細書で特段の記載がない限り、用語「カルボシクリル」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているアラルケニル、場合によって置換されているアラルキニル、場合によって置換されているカルボシクリル、場合によって置換されているカルボシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＳＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１又は２である）から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されているカルボシクリル基が含まれることが意図されており、ここで、各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ^ｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。

【0174】

「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒ^ｃ−カルボシクリルの基を指し、ここで、Ｒ^ｃは上記定義の通りのアルキレン鎖である。アルキレン鎖及びカルボシクリル基は、上記定義の通り、場合によって置換されている。

【0175】

「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨード置換基を指す。

【0176】

「フルオロアルキル」は、上記定義の通りの１個又は複数のフルオロ基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどで置換されている上記定義の通りのアルキル基を指す。フルオロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上記定義の通り、場合によって置換されている。

【0177】

「ヘテロシクリル」は、２から１２個の炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄から選択される１から６個のヘテロ原子を含有する安定な３員から１８員非芳香環基を指す。本明細書で特段の記載がない限り、ヘテロシクリル基は、単環系、二環系、三環系又は四環系であり、縮合環系又は架橋環系を含む。ヘテロシクリル基のヘテロ原子（単数又は複数）は場合によって酸化されている。存在する場合、１個又は複数の窒素原子は場合によって四級化している。ヘテロシクリル基は部分的又は完全に飽和している。ヘテロシクリルは環（単数又は複数）の任意の原子を介して分子の残りに結合されている。そのようなヘテロシクリル基の例としては、これらだけに限定するものではないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルがある。本明細書で特段の記載がない限り、用語「ヘテロシクリル」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているアラルケニル、場合によって置換されているアラルキニル、場合によって置換されているカルボシクリル、場合によって置換されているカルボシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＳＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１又は２である）から選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されている上記定義の通りのヘテロシクリル基があることが意図されており、ここで、各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ^ｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。

【0178】

「Ｎ−ヘテロシクリル」又は「Ｎ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素を含有する上記定義の通りのヘテロシクリル基を指し、ここで、ヘテロシクリル基の分子の残りへの結合点はヘテロシクリル基の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基について上記した通り、場合によって置換されている。そのようなＮ−ヘテロシクリル基の例としては、これらだけに限定するものではないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル及びイミダゾリジニルがある。

【0179】

「Ｃ−ヘテロシクリル」又は「Ｃ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する上記定義の通りのヘテロシクリル基を指し、ここで、分子のその他の部分への前記ヘテロシクリル基の結合点は前記ヘテロシクリル基内の炭素原子を介してである。Ｃ−ヘテロシクリル基はヘテロシクリル基について上記した通りに場合によって置換されている。そのようなＣ−ヘテロシクリル基の例としては、これらだけに限定するものではないが、２−モルホリニル、２−又は３−又は４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−又は３−ピロリジニルなどがある。

【0180】

「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルの基を指し、ここで、Ｒ^ｃは上記定義の通りのアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは場合により窒素原子においてアルキル基に結合している。ヘテロシクリルアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記定義の通り、場合によって置換されている。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上記定義の通り、場合によって置換されている。

【0181】

「ヘテロアリール」は、２から１７個の炭素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される１から６個のヘテロ原子を含む３員から１８員芳香環基から誘導した基を指す。本明細書で使用する場合、ヘテロアリール基は、単環系、二環系、三環系又は四環系であり、ここで、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、それはＨｕｃｋｅｌ理論に従って、環状、非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含有する。ヘテロアリールには縮合環系又は架橋環系がある。ヘテロアリール基のヘテロ原子（単数又は複数）は場合によって酸化されている。存在する場合、１個又は複数の窒素原子は場合によって四級化している。ヘテロアリールは環（単数又は複数）の任意の原子を介して分子の残りに結合されている。ヘテロアリールの例としては、これらだけに限定するものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル （ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル，イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、及びチオフェニル（即ちチエニル）がある。本明細書で特段の記載がない限り、用語「ヘテロアリール」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているアラルケニル、場合によって置換されているアラルキニル、場合によって置換されているカルボシクリル、場合によって置換されているカルボシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＳＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１又は２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１又は２である）から選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されている上記定義の通りのヘテロアリール基があることが意図されており、ここで、各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ^ｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒ^ｃは直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。

【0182】

「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含有する上記定義の通りのヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリール基の分子の残りへの結合点はヘテロアリール基の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上記した通り、場合によって置換されている。

【0183】

「Ｃ−ヘテロアリール」は、上記定義の通りのヘテロアリール基を指し、ここで、分子のその他の部分への前記ヘテロアリール基の結合点は前記ヘテロアリール基内の炭素原子を介してである。Ｃ−ヘテロアリール基はヘテロアリール基について上記した通りに場合によって置換されている。

【0184】

「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒ^ｃ−ヘテロアリールの基を指し、ここで、Ｒ^ｃは上記定義の通りのアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは場合により窒素原子においてアルキル基に結合している。ヘテロアリールアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記定義の通り、場合によって置換されている。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分はヘテロアリール基について上記定義の通り、場合によって置換されている。

【0185】

化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、１つ又は複数の不斉中心を有してもよく、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び絶対立体化学に関して、アミノ酸の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−として、又は（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−として定義し得る他の立体異性体を生じてもよい。本明細書で記載した化合物がオレフィン二重結合又は幾何学的不斉の他の中心を有し、別段の記載がない場合、化合物はＥ及びＺ幾何異性体（例えば、シス又はトランス）の両方を含むことを意図する。同様に、全ての可能な異性体、並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態、及び全ての互変異性体も含まれることを意図する。

【0186】

「立体異性体」は、同じ配列の共有結合を有し、空間におけるそれらの原子の相対配置が異なる化合物である。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す。

【0187】

別段の記載がない限り、本明細書で述べた構造はまた、１つ又は複数の同位体が濃縮された原子の存在だけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素が重水素又は三重水素で置き換えられている又は炭素が^１３Ｃ濃縮炭素又は^１４Ｃ濃縮炭素で置き換えられている以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。

【0188】

本発明の化合物は、そのような化合物を構成する１つ又は複数の原子において不自然な割合の同位体原子を含んでもよい。例えば、化合物は、例えば重水素（^２Ｈ）、三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素１２５（^１２５Ｉ）又は炭素１４（^１４Ｃ）などの同位体で標識されていてよい。^２Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｃ、^１２Ｎ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１６Ｎ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^１４Ｆ、^１５Ｆ、^１６Ｆ、^１７Ｆ、^１８Ｆ、^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、^３６Ｓ、^３５Ｃｌ、^３７Ｃｌ、^７９Ｂｒ、^８１Ｂｒ、^１２５Ｉによる同位体置換は全て企図される。本発明の化合物の同位体変化は全て、放射性であっても放射性でなくても、本発明の範囲内に包含される。

【0189】

ある実施形態では、本明細書で開示された化合物は、^１Ｈ原子のいくつか又は全てが^２Ｈ原子で置き換えられている。重水素含有アミン誘導体化合物の合成方法は当技術分野で知られており、非限定的な例のみの目的で以下の合成方法が包含される。

【0190】

酸ｉ及び酸ｉｉなどの重水素化された出発物質は容易に入手可能であり、アミン誘導体化合物の合成のために本明細書で記載した合成方法にかける。

【化50】

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【0191】

他の重水素化された出発物質も以下のスキームの非限定例に示した重水素含有アミン誘導体化合物の合成に用いる。多くの重水素含有試薬及び構成要素が、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などの化学製造業者から市販されている。

【化51】

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【0192】

重水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＤ_４）などの重水素移動試薬を用いて、重水素を還元条件下で反応基質に移動させる。ＬｉＡｌＤ_４の使用を例のみの目的で以下の反応スキームで説明する。

【化52】

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【0193】

例のみの目的で、以下の反応スキームで説明した通り、重水素ガス及びパラジウム触媒を用いて不飽和炭素−炭素結合を還元し、アリール炭素−ハロゲン結合の還元的置換を実施する。

【化53】

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【0194】

一実施形態では、本明細書で開示した化合物は１つの重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書で開示した化合物は２つの重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書で開示した化合物は３つの重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書で開示した化合物は４つの重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書で開示した化合物は５つの重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書で開示した化合物は６つの重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書で開示した化合物は７つ以上の重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書で開示した化合物は重水素原子で完全に置換されており、非交換性^１Ｈ水素原子を含有しない。一実施形態では、重水素添加のレベルは、過重水素化された合成構成要素が出発物質として使用される合成方法によって決定される。一実施形態では、酸ｉｉを本明細書で開示した化合物に添加して、例のみの目的で、化合物ｉｉｉなどの１１個の重水素原子を有する化合物を提供する。

【化54】

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【0195】

別の実施形態では、

【化55-1】

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【化55-2】

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から選択される重水素標識化合物が提供される。

【0196】

本明細書に記載の化合物は、非交換性水素原子の１つ、複数又は全てが重水素原子で置き換えられていることがある。非交換性水素原子は炭素原子に結合したものである。このタイプの重水素置換は向上した薬物動態特性及び薬力学特性を提供する。Ｃ−Ｄ結合はＣ−Ｈ結合よりも強いので、Ｃ−Ｈ結合の分解を伴う代謝プロセスはＣ−Ｄ類似体では相対的に遅くなる。重水素置換で調節される薬物動態特性及び薬力学特性としては、バイオアベイラビリティー、血清半減期、クリアランス、薬物−薬物相互作用、ＣＹＰ阻害及び代謝物プロファイルがある。

【0197】

「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本明細書で表した化合物は互変異性体として存在してもよい。互変異性体は、単結合と隣接する二重結合の切替えを伴う、水素原子の移動によって互換的な化合物である。互変異性化が可能な結合構造では、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書で開示した化合物の全ての互変異性体が企図される。互変異性体の厳密な比は、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性体の相互変換の例としては、

【化56】

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がある。

【0198】

「任意選択の」又は「場合によって」は、後に記載する事象又は状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、その記載はその事象又は状況が起こった場合、又は起こらなかった場合を含むことを意味する。例えば、「場合によって置換されているアリール」は、アリール基が置換されていてもいなくてもよいことを意味し、その記載が置換されているアリール基及び置換を有さないアリール基の両方を含むことを意味する。

【0199】

「薬学的に許容される塩」には、酸付加塩及び塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書で記載した化合物の任意の１つの薬学的に許容される塩は、任意の及び全ての薬学的に適切な塩形態を含むことを意図する。本明細書で記載した化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩である。

【0200】

「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、生物学的又は他に望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸と形成した塩を指す。脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸と形成した塩もあり、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。したがって、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などがある。アルギン酸塩、グルコン酸塩及びガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も考えられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ら、「薬学的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６：１〜１９（１９９７）（その全体をこの参照により援用する）を参照されたい）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者によく知られている方法及び技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と反応させて塩を生成させることによって調製してもよい。

【0201】

「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的又は他に望ましくないものではない遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することにより調製する。薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ若しくはアルカリ土類金属又は有機アミンなど、金属又はアミンと形成してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、これらだけに限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などがある。有機塩基から誘導される塩としては、これらだけに限定するものではないが、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩がある。Ｂｅｒｇｅら、上掲を参照されたい。

【0202】

別段の記載がない限り、本明細書で述べた構造はまた、１つ又は複数の同位体が濃縮された原子の存在だけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素が重水素又は三重水素で置き換えられている又は炭素が^１３Ｃ濃縮炭素又は^１４Ｃ濃縮炭素で置き換えられている以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。

【0203】

本発明の化合物は、そのような化合物を構成する１つ又は複数の原子において不自然な割合の同位体原子を含んでもよい。例えば、化合物は、三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素１２５（^１２５Ｉ）又は炭素１４（^１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識されていてよい。本発明の化合物の同位体変化は全て、放射性であっても放射性でなくても、本発明の範囲内に包含される。

【0204】

「非レチノイド化合物」は、レチノイドではない任意の化合物を指す。レチノイドは、トリメチルシクロヘキセニル環及び極性末端基で終端するポリエン鎖を有するジテルペン骨格を有する化合物である。レチノイドの例としては、レチンアルデヒド及び誘導されたイミン／ヒドラジド／オキシム、レチノール及び任意の誘導されたエステル、レチニルアミン及び任意の誘導されたアミド、レチノイン酸及び任意の誘導されたエステル又はアミドがある。非レチノイド化合物は、必要はないが、内部環状基（例えば、芳香族基）を含むことができる。非レチノイド化合物は、必要はないが、硫黄結合基を含むことができる。

【0205】

本明細書で使用する場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療する（治療）」又は「緩和する（ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」又は「改善する（改善）」は本明細書において交換可能に使用する。これらの用語は、それだけに限定するものではないが、治療的有用性及び／又は予防的有用性を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療的有用性は、治療される基礎障害の根絶又は改善を意味する。また、治療的有用性は、患者が依然として基礎障害に罹患しているにも拘らず患者において改善が見られるように、基礎障害に伴う生理学的症状の１つ又は複数の根絶又は改善によって達成される。予防的有用性のために、組成物は、特定の疾患を発症するリスクをもっている患者に、又は疾患の診断はなされていなくても疾患の生理学的症状の１つ又は複数を訴える患者に投与してよい。

【0206】

「プロドラッグ」は、生理学的条件下で又は加溶媒分解により本明細書で記載した生物学的に活性な化合物に変換し得る化合物を示すことを意味する。よって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容される生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。プロドラッグは対象に投与した場合に不活性であることがあるが、ｉｎ ｖｉｖｏで、例えば加水分解によって活性化合物に変換される。プロドラッグの化合物は、哺乳動物において、溶解性、組織適合性又は遅延放出の利点を与えることが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５）、ｐｐ．７〜９、２１〜２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい。

【0207】

プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ、Ｔ．ら、「新規な送達系としてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌ．１４、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７に提供されており、その両方の全体を参照により本明細書に援用する。

【0208】

用語「プロドラッグ」はまた、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合にｉｎ ｖｉｖｏで活性化合物を放出する任意の共有結合した担体を含むことを意味する。本明細書で記載した活性化合物のプロドラッグは、日常的な操作又はｉｎ ｖｉｖｏで修飾が切断されて親活性化合物になるように、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製してもよい。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基が、活性化合物のそのプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に切断されて、それぞれ遊離のヒドロキシ、遊離のアミノ又は遊離のメルカプト基を生成する任意の基に結合している化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらだけに限定するものではないが、活性化合物のアルコールのアセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体、又はアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド及びベンズアミド誘導体などがある。

【0209】

本発明の化合物は、一般によく知られている合成方法を適切に組み合わせて合成される。本発明の化合物を合成するのに有用な技術は、関連技術の当業者には容易に明らかであり、利用可能である。

【0210】

以下の考察は、主に、本発明で請求した化合物をどのように得るかを説明するため、及び本発明の化合物を作製するのに使用できる種々の方法のうち一定のものについての詳細を与えるために提供する。しかし、この考察は本発明の化合物を調製するのに有用な反応又は反応シーケンスの範囲を定義又は限定することを意図していない。本発明の化合物は、以下の実施例セクションで開示した手順及び技術により、並びに既知の有機合成技術により作製してもよい。

【0211】

Ｉ．化合物の調製
一般に、本明細書で記載した反応で使用した化合物は、当業者に知られた有機合成技術に従い、市販の化学物質から及び／又は化学文献に記載された化合物から出発して作製することができる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ ＷＩ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａ）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．），Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｈｉｒｅ ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ ＭＤ）及びＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ ＶＡ）を含む標準的な商業的供給源から得ることができる。

【0212】

当業者に知られた方法は、種々の参考書及びデータベースで特定することができる。本明細書で記載した化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する、又は調製を記載する論文の照会を提供する適切な参考書及び論文としては、例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒら、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、２ｎｄ Ｅｄ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ、「Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、２ｎｄ Ｅｄ．、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ、Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２ｎｄ Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、４ｔｈ Ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２がある。本明細書で記載した化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する、又は調製を記載する論文の照会を提供する追加の適切な参考書及び論文としては、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．及びＰｅｎｚｌｉｎ Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｓｅｃｏｎｄ、Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ：３−５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．「有機化学、中級用テキスト（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ）」（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、ＩＳＢＮ ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）「現代カルボニル化学（Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（２０００）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．「官能基の化学へのパタイの１９９２ガイド（Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ）」（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９；Ｑｕｉｎ，Ｌ．Ｄ．ら「有機リン化学へのガイド（Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（２０００）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０−４７１−３１８２４−８；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．、「Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２；「工業有機化学：出発材料及び中間体（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ）：Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ」（１９９９）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９６４５−Ｘ、８巻；「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（１９４２−２０００）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、５５巻超；及び「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、７３巻がある。

【0213】

特定の及び類似の反応物質はまた、殆どの公立図書館及び大学の図書館、並びにオンラインデータベースで入手可能な、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＳｏｃｉｅｔｙのＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅによって作製された既知の化学物質の索引によって特定してもよい（詳細については、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．に連絡することができる）。既知であるがカタログで市販されていない化学物質は、注文化学物質合成組織により調製してもよく、標準的な化学物質供給組織（例えば上掲のもの）の多くは注文合成サービスを提供している。本明細書で記載した化合物の薬学的な塩の調製及び選択のための参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」、Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、Ｚｕｒｉｃｈ、２００２である。

【0214】

用語「保護基」は、化合物の一部又は全ての反応性部分をブロックし、その保護基が除去されるまで、そのような部分が化学反応に関与するのを防ぐ化学的部分を指し、例えばこれらの部分は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９９）に挙げられ、記載されている。異なる保護基が用いられている場合、各（異なる）保護基は異なる手段によって除去できることが好都合であることがある。全く異質な反応条件で切断される保護基は、そのような保護基の差別的な除去を可能にする。例えば、保護基は、酸、塩基及び水素化分解で除去できる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸に不安定であり、水素化分解除去性のＣｂｚ基、塩基に不安定なＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下におけるカルボキシ及びヒドロキシ反応性部分を保護するのに使用することができる。カルボン酸部分は、限定することなく、メチル又はエチルなどの塩基に不安定な基でブロックすることができ、ヒドロキシ反応性部分は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートなどの酸に不安定な基、又は酸及び塩基の両方に安定であるが加水分解除去性のカルバメートでブロックされたアミンの存在下でアセチルなどの塩基に不安定な基でブロックすることができる。

【0215】

カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分はまた、ベンジル基などの加水分解除去性保護基でブロックすることができ、一方、アミン基はＦｍｏｃなどの塩基に不安定な基でブロックすることができる。カルボン酸反応性部分は、２，４−ジメトキシベンジルなどの酸化除去性保護基でブロックすることができ、一方、共存アミノ基はフッ化物に不安定なシリルカルバメートでブロックすることができる。

【0216】

アリルブロッキング基は酸保護基及び塩基保護基の存在下で有用である。というのは、アリルブロッキング基は安定であり、次いで金属触媒又はπ−酸触媒で除去できるからである。例えば、アリルブロックされたカルボン酸は、酸に不安定なｔ−ブチルカルバメート又は塩基に不安定なアセテートアミン保護基の存在下においてパラジウム（０）触媒反応で脱保護できる。保護基のさらに別の形態は、化合物又は中間体が結合し得る樹脂である。残渣がその樹脂に結合している限り、その官能基はブロックされ、反応できない。樹脂から離れれば、官能基は反応することができる。

【0217】

典型的なブロッキング／保護基は当技術分野で知られており、限定するものではないが、以下の部分が含まれる。

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

式（Ｉ）の化合物を調製する方法

【0218】

以下の方法は、窒素結合中間体及び側鎖部分を調製する様々な合成経路を説明する。当業者は、例えば、アミド形成の方法を側鎖形成の方法と組み合わせることができることを理解するであろう。例えば、方法Ａ〜Ｃのいずれか１つは、方法Ｄ〜Ｈのいずれか又は方法Ｉ〜Ｊのいずれかと組み合わせることができる。それらは方法Ｋ〜Ｓのいずれかとさらに組み合わせて、結合及び／又は末端窒素含有部分を変更することができる。以下の方法では、Ａｒは場合によって置換されているフェニル基と定義される。

【0219】

１．Ｎ連結部形成
以下の方法Ａ〜Ｅは、Ｎ連結部の形成を記載する。

【0220】

以下の方法Ａは、アミド形成へのアプローチを記載する。

【0221】

方法Ａは、アニリン（Ａ−２）のアシル化を介したアミド中間体（Ａ−３）の構築を説明する。アシル化剤（Ａ−１）は脱離基（Ｘ）を含む。この脱離基は、例えば、ハロゲン、メシレート、アシル（無水物などで）、アルコール（エステル／活性エステルなどで）などであり得る。示した通り、アシル化プロセスはＨＸの分子を脱離する。

【0222】

塩基を使用して、アニリンの脱保護及びＨＸ副生成物の捕捉を促進することができる。適切な塩基は、典型的にはアルカリ炭酸塩（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）などの穏やかな塩基である。

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

【0223】

方法Ｂは、ハロゲン化スルホニル（Ａ−４）のアニリン（Ａ−２）とのカップリングを介したスルホンアミド中間体（Ａ−５）の構築を示す。

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

【0224】

方法Ｃは、アニリン（Ａ−２）のイソシアネート（Ａ−６）とのカップリングを介した尿素中間体（Ａ−７）の構築を示す。

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

【0225】

方法Ｄは、アミド（Ａ−３）の還元剤水素化リチウムアルミニウムなどによる還元を介したアニリン中間体（Ａ−８）の構築を示す。

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

【0226】

方法Ｅは、ハロゲン化アリール（Ａ−９）のアミン（Ａ−１０）とのパラジウム触媒クロスカップリングを介したアニリン中間体（Ａ−８）の構築を示す。

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

【0227】

２．側鎖の形成及び修飾
方法Ｆ〜Ｔは、側鎖の形成及び修飾の方法を記載する。

【0228】

一般的に、適切に置換されているフェニル誘導体は、さらに修飾されて本明細書で開示した化合物の最終連結部及び窒素含有部分を提供する様々な側鎖とカップリングすることができる。

【0229】

方法Ｆ〜Ｉは、本明細書で開示した化合物のプロピレン連結部を形成する経路を説明する。

【0230】

方法Ｆは、パラジウム（０）触媒の存在下でアリルアルコールとカップリングしたハロゲン化アリールを説明する。アリルアルコールの末端アルコール基は同時に酸化されて、さらに還元的アミノ化を介してアミンに変換されるアルデヒド基になっている。

【化63】

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【0231】

方法Ｇは、アリールアルデヒド又はアリールケトンと、少なくとも１つのα−水素を有するニトリルとの縮合を説明する。得られる中間体はさらに還元してアミン（−ＮＲ_１２Ｒ_３）にされる。

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

【0232】

方法Ｈは、ケトン系連結部を形成するアシル化反応である。当業者は、Ｒ’基がさらに修飾されることができる官能基を含んでもよいことを理解するであろう。

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

【0233】

方法Ｉは、ヒドロキシ置換プロピレン側鎖連結部を形成するエポキシドの開環反応である。

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

【0234】

方法Ｊは、酸素原子を介する側鎖部分の結合である。より具体的には、側鎖前駆体（Ｒ’ＯＨ）はＨ_２Ｏの分子を除去することによってアリール誘導体に縮合することができる。Ｒ’は、さらに改変されて本明細書で開示した化合物の連結部及び窒素含有部分を作製することができる官能基を含み得る。

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

【0235】

方法Ｋは、酸素結合原子を提供する縮合反応である。ここで、ＨＸの分子は縮合の結果として除去される。

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

【0236】

結合後、側鎖部分を場合によってさらに修飾して本明細書で開示した化合物のための最終連結部及び末端窒素含有部分を提供する。以下の方法は、還元、酸化、置換、フッ素化、アシル化反応などにより側鎖部分を修飾する種々の合成経路を説明する。これらの方法の適用を通して、当業者は、様々な連結部を合成することができることを認識する。

【0237】

方法Ｌは、カルボン酸をアミンに変換するアミノ化プロセスを説明する。典型的には、カルボン酸（又はエステル）は最初に還元して第一級アルコールにし、次にメシレート、ハライド、アジド、フタルイミド、又はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応などを介してこれをアミンに変換することができる。適切な還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ_４）などがある。示した通り、得られるアミンは当技術分野で既知の方法によりさらに官能化することができる。

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

【0238】

以下に説明した方法に従って追加又は代替の修飾を実施することができる。

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

【0239】

非限定的な例としてのみ、スキームＡは、本明細書で開示した化合物を調製する完全な合成シーケンスを説明する。

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

【0240】

スキームＡでは、３−ニトロベンズアルデヒドをアセトニトリルでアルキル化して、３炭素側鎖を導入する。ニトロ基の還元、次いでハロゲン化スルホニルとの反応を含む２工程プロセスによりスルホンアミドを導入する。最後に、ニトリルをアミンに還元して、目的化合物を得る。

【0241】

式（ＩＩ）の化合物を調製する方法
一般に、本明細書で開示した化合物は、オレフィン形成及び側鎖形成を含む段階的方法で調製できる。

【0242】

ある実施形態では、オレフィン中間体を最初に構築することができ、それはスチレニルコア構造の前駆体を形成する。本明細書で開示した化合物の連結部及び窒素含有部分の前駆体である側鎖部分は次いで、オレフィン中間体に結合できる。

【0243】

他の実施形態では、本明細書で開示した化合物は、適切な側鎖を有するフェニル中間体を最初に調製し、次いでオレフィン形成してスチレニルコア構造を得ることによって調製できる。

【0244】

以下の方法は、オレフィン中間体及び側鎖部分を調製する種々の合成経路を説明する。当業者は、オレフィンを形成する方法は側鎖を形成する方法と組み合わせて、本明細書で開示した化合物を提供することができることを理解するであろう。例えば、方法Ａは、方法Ｋ、方法ＫとＵ、方法ＫとＬ、方法ＫとＡＢ、方法ＴとＬ、方法Ｒ、方法Ｓ、方法Ｊ、方法Ｅ、方法ＲとＵなどのいずれかと組み合わせることができる。同様に、方法Ｃは方法Ｊと組み合わせることができる。

【0245】

オレフィン形成
以下の方法Ａ〜Ｉは、オレフィン形成への種々のアプローチを記載する。

【0246】

より具体的には、方法Ａは、ウィッティヒ反応においてオレフィン中間体（Ａ−３）の構築を説明する。反応のシーケンスに依存して、Ａｒは、側鎖部分に既に結合しているフェニル誘導体化合物であることができ、又はＡｒは、オレフィン形成ステップ後に側鎖部分にカップリングする反応基（適切に保護された）を含んでもよい。

【0247】

方法Ａに従って、ホスホニウムイリド試薬（又は「ウィッティヒ試薬」）（Ａ−１）をベンズアルデヒド又はケトン誘導体（Ａ−２）とカップリングさせて、オレフィン中間体（Ａ−３）を塩基の存在下で得ることができる。得られたＡ−３の配置はイリド試薬の反応性に依存し得る。トリフェニルホスホニウム系イリド試薬（Ｒはフェニルである）は典型的に、主に（Ｅ）又はトランス−スチレンを生成し、一方、トリアルキルホスホニウム系イリド試薬（Ｒはアルキルである）は、主に（Ｚ）又はシス−スチレンを生成する。Ｅ又はＺ立体異性体は、例えば、クロマトグラフィー又は当技術分野の他の知られた方法により分離することができる。

【0248】

イリド試薬（Ａ−１）は当技術分野で既知の方法に従って調製することができる。例えば、Ｒ_１１−ＣＨ_２ＯＨはトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩の存在下で対応するイリド試薬（Ａ−１）に変換することができる。ベンズアルデヒド又はケトン誘導体（Ａ−２）は市販されていることがあり、又は当技術分野で既知の方法によって調製できる。

【0249】

オレフィン中間体（Ａ−３）はまた、Ａｒ基から誘導されたホスホニウムイリド試薬（Ａ−４）とＲ_１１のアルデヒド又はケテン誘導体（Ａ−５）をカップリングすることによって調製してもよい。イリド試薬（Ａ−４）は、例えば、ベンジルアルコールから調製することができ、一方、（Ａ−５）は当技術分野で既知の方法によって調製でき、又は市販業者から得ることができる。

【化72】

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【0250】

方法ＡＥは、ホスホニウムイリドの代わりにリンイリドを使用する以外は方法Ａのウィッティヒ反応と同様のカップリング反応を示す。リンイリドは塩基の存在下でアルデヒド又はケトンにカップリングさせることができる（ウィッティヒ−ホーナー−エモンズ反応）。

【化73】

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【0251】

さらに、脱離反応を使用してオレフィン結合を形成することができる。方法Ｂ〜Ｄは、酸性条件下でアルコール脱水してオレフィン結合を生成することができるアルコール前駆体の形成への種々のアプローチを説明する。Ａｒ基は典型的に、金属（例えば、Ｌｉ）で活性化してアルコール形成を促進する。グリニャール試薬も金属の代わりに使用することができる。

【0252】

方法Ａに関連して上記で考察した通り、方法Ｂ〜Ｄのそれぞれのアルコール前駆体はまた、金属活性化Ｒ_１１基及びカルボニル基又はシクロプロピル基で誘導したＡｒ基を使用することによって調製することができる。

【化74】

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【0253】

方法Ｅ〜Ｇは、オレフィン又は活性化オレフィンのハロゲン化アリールとの直接のパラジウム（０）触媒の存在下でのカップリングを説明する。ある実施形態では、オレフィンは、当技術分野で知られている通り遷移金属（例えば、Ｚｎ又はＳｎ）又はボロン酸（例えば、鈴木反応）で活性化することができる。アリール基のハロ置換基は、例えばブロモ又はヨードであることができる。

【0254】

カップリング反応に適切なパラジウム触媒は当業者に知られている。例示的なパラジウム（０）触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４］及びテトラキス（トリ（ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（ジメチルフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリス−ｐ−メトキシフェニルホスフィン）パラジウム（０）などがある。ｉｎ ｓｉｔｕでパラジウム（０）触媒を生成するパラジウム（ＩＩ）塩も使用できるということが理解される。適切なパラジウム（ＩＩ）塩としては、例えば、二酢酸パラジウム［Ｐｄ（ＯＡｃ）_２］、ビス（トリフェニルホスフィン）−二酢酸パラジウムなどがある。

【化75】

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【0255】

オレフィン中間体はまた、アルキン付加／水素化反応から構築できる。反応条件（ｓｙｎ又はａｎｔｉ付加）に依存して、シス又はトランス配置が形成され得る。

【0256】

方法Ｈはｓｙｎ付加を説明しており、即ち、両水素がアルキン分子の片側から付加され、これはシスオレフィン配置になる。典型的に、水素ガスを触媒（例えば、炭素上Ｐｄ又は白金）の存在下で使用して、ｓｙｎ付加をすることができる。

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

【0257】

方法Ｉはａｎｔｉ付加を説明しており、即ち、付加剤がアルキン分子の両側に付加され、これはトランスオレフィン配置になる。付加剤は、例えば、水素化アルミニウム試薬、リチウム／ＮＨ_３試薬などであり得る。

【化77】

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【0258】

側鎖形成及び修飾
以下の方法Ｊ〜Ｔ及びＡＡ〜ＡＤは、側鎖形成及び修飾への種々のアプローチを記載する。

【0259】

一般に、適切に置換されたフェニル誘導体は、多様な範囲の側鎖にカップリングさせることができ、これをさらに修飾して、本明細書で開示した化合物の最終的な連結部及び窒素含有部分を得ることができる。

【0260】

方法Ｊは、アリルアルコールとパラジウム（０）触媒の存在下でカップリングしたハロゲン化アリールを説明する。アリルアルコールの末端アルコール基はアルデヒド基に同時に酸化されており、これはアミン（−ＮＲ_９Ｒ_１０）にさらに還元され得る。

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

【0261】

方法Ｋは、アリールアルデヒド又はアリールケトンと少なくとも１つのα水素を含むニトリル試薬との間のアルドール縮合を説明する。得られた縮合中間体はアミン（−ＮＲ_９Ｒ_１０）にさらに還元できる。

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

【0262】

方法ＡＡは、ケトンをベースとする連結部を形成するアシル化反応を示す。当業者は、Ｒ’基がさらに修飾できる官能基を含み得ることを理解するであろう。

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

【0263】

方法Ｒは、３炭素側鎖連結部を形成するエポキシド試薬の開環反応を示す。

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

【0264】

方法Ｓは、薗頭反応に基づく三重結合連結部の形成を示す。典型的には、パラジウム（０）触媒は塩基と組み合わせて使用して、ハロゲン化アリールとアセチレン誘導体をカップリングする。Ｒ’は本明細書に記載の通りさらに修飾することができる。

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

【0265】

方法Ｔは、Ｈｅｃｋ反応に基づく二重結合連結部の形成を示す。典型的には、パラジウム（０）触媒は塩基と組み合わせて使用して、ハロゲン化アリールとビニル誘導体をカップリングする。Ｒ’は本明細書に記載の通りさらに修飾することができる。

【化83】

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【0266】

方法Ｍ〜Ｐは、ヘテロ原子による側鎖部分の結合を説明する。方法Ｍは、Ｈ_２Ｏの分子が脱離される縮合反応において酸素原子を介してアリール誘導体に結合した側鎖前駆体（Ｒ’ＯＨ）を示す。Ｒ’は、さらに修飾して本明細書で開示した化合物の連結部及び窒素含有部分を調製できる官能基を含み得る。

【化84】

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【0267】

方法Ｎは、硫黄結合原子を提供する同様のカップリング反応を示す。方法Ｏは、酸化の度合いに応じて−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）_２−を提供する硫黄結合原子の酸化ステップを説明する。

【化85】

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【0268】

方法Ｐは、アニリン誘導体がカルボン酸誘導体とカップリングされているアミド含有連結部の形成を示す。カルボン酸誘導体を活性化してアミド形成を促進することができる。適切な活性化試薬としては、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＬ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、及び１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣＤ）がある。

【化86】

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【0269】

結合後、側鎖部分をさらに修飾して、本明細書で開示した化合物の最終的な連結部及び末端窒素含有部分を得ることができる。以下の方法は、還元、酸化、求核又は求電子置換、フッ素化、アシル化などにより側鎖部分を操作又は修飾する種々の合成経路を説明する。結果として、様々な連結部を合成することができる。

【0270】

方法Ｌは、カルボン酸をアミンに変換するアミノ化プロセスを説明する。典型的には、カルボン酸（又はエステル）は最初に還元して第一級アルコールにし、次にメシレート、ハライド、アジド、フタルイミド、又はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応などを介してこれをアミンに変換することができる。適切な還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_３ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＣＯＣＨ_３）_３）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ_４）などがある。示した通り、得られたアミンは当技術分野で既知の方法によりさらに官能化することができる。

【化87】

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【0271】

追加又は代替の修飾は、以下に説明した方法に従って実施することができる。

【化88】

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【0272】

スキームＩは、本明細書で開示した化合物の一例を調製する完全な合成シーケンスを説明する。

【化89】

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【0273】

スキームＩでは、オレフィン中間体が最初に構築され、次いで側鎖部分にカップリングされる。還元によって側鎖部分をさらに修飾することにより、プロピレン連結部及び末端アミンを有する本明細書で開示した化合物が得られる。当技術分野で既知の方法に従って、他の窒素含有部分を末端アミンからさらに誘導することができる。

【0274】

しかし、当業者は反応の順序が変化し得ることは理解するはずである。よって、他の実施形態では、スキームＩＩに示した通り、側鎖の結合が最初に実施され、次いでオレフィン形成が実施される。

【化90】

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【0275】

式（ＩＩ）の化合物を調製する追加の方法がＷＯ２００８／１３１３６８に開示されており、その全体を参照により援用する。

【0276】

式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法
一般に、本明細書で開示した化合物は、アセチレン形成及びフェニル環の側鎖形成を含む段階的方法で調製できる。典型的には、アセチレン形成はアセチレン前駆体をフェニルに結合させることにより行うことができる。例えば、ある実施形態では、アセチレン中間体が最初に構築され、それはアルキニルフェニルコア構造の前駆体を形成する。側鎖部分、本明細書で開示した化合物の連結部（即ち、酸化プロピレン又はエチレン）及び窒素含有部分の前駆体は、次いでアセチレン中間体に結合させることができる。

【0277】

他の実施形態では、本明細書で開示した化合物は、適切な側鎖を有するフェニル中間体を最初に調製し、次いでアセチレン形成してアルキニルコア構造を得ることによって調製できる。

【0278】

以下の方法は、アセチレン中間体及び側鎖部分を調製する種々の合成経路を説明する。当業者は、アセチレンを形成する方法は側鎖を形成する方法と組み合わせて本明細書で開示した化合物を得ることができることを理解するであろう。例えば、方法Ａ〜Ｄのいずれか１つは方法Ｅ〜Ｈのいずれか又は方法Ｉ〜Ｊのいずれかと組み合わせることができる。それらは方法Ｋ〜Ｓのいずれかとさらに組み合わせて連結部及び／又は末端窒素含有部分を修飾することができる。

【0279】

アセチレン形成
以下の方法Ａ〜Ｄは、アセチレン形成への種々のアプローチを記載する。

【0280】

より具体的には、方法Ａは、薗頭又はＣａｓｔｒｏ−Ｓｔｅｐｈｅｎｓ反応におけるアセチレン中間体（Ａ−３）の構築を説明する。反応のシーケンスに依存して、Ａｒは、側鎖部分に既に結合しているフェニル誘導体化合物であることができ、又はＡｒは、反応基（適切に保護された）を含んでよく、それはアセチレン形成ステップ後に側鎖部分にカップリングされる。

【0281】

方法Ａに従って、アルキン（Ａ−１）をハロゲン化アリール又は反応性等価物（Ａ−２）にカップリングさせて、銅（Ｉ）触媒（Ｃａｓｔｒｏ−Ｓｔｅｐｈｅｎｓ）又はＰｄ^０及びＣｕ^１触媒の混合物（薗頭）の存在下でアセチレン中間体（Ａ−３）を得ることができる。

【0282】

アルキン（Ａ−１）は、Ａ−２にカップリングすることができる末端アセチレン構造を有する。様々なＲ_５基を含むアルキンは当技術分野で既知の方法に従って調製することができる。例えば、有機ハライド（例えば、Ｒ_５Ｂｒ）はエチンにカップリングさせることにより、対応するアルキン（Ａ−１）に変換することができる。ハロベンゼン又はその反応性等価物（Ａ−２）は市販されていることがあり、又は当技術分野で既知の方法によって調製できる。

【0283】

カップリング反応に適切なパラジウム触媒は当業者に知られている。例示的なパラジウム（０）触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４］及びテトラキス（トリ（ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（ジメチルフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリス−ｐ−メトキシフェニルホスフィン）パラジウム（０）などがある。ｉｎ ｓｉｔｕでパラジウム（０）触媒を生成するパラジウム（ＩＩ）塩も使用できるということが理解される。適切なパラジウム（ＩＩ）塩としては、例えば、二酢酸パラジウム［Ｐｄ（ＯＡｃ）_２］、ビス（トリフェニルホスフィン）−二酢酸パラジウムなどがある。

【0284】

カップリング反応に適切な銅触媒は当業者に知られている。典型的には、銅（Ｉ）触媒はヨウ化銅（Ｉ）であることができる。

【化91】

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【0285】

方法Ｂは、有機ハライド（即ち、Ｒ_５Ｘ）を、末端アセチレンを含むフェニル（Ａ−５）とカップリングさせることによるアセチレン中間体（Ａ−３）の代替の構築を示す。

【化92】

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【0286】

方法Ｃは、末端アセチレン（Ａ−５）をアルデヒド又はケトン（Ａ−６）に付加することを介するアセチレン中間体（Ａ−７）の構築を示す。

【化93】

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【0287】

方法Ｄは、末端アセチレン（Ａ−５）をエポキシド（Ａ−９）に付加することを介するアセチレン中間体（Ａ−８）の構築を示す。

【化94】

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【0288】

側鎖形成及び修飾
以下の方法Ｅ〜Ｓは、側鎖形成及び修飾への種々のアプローチを記載する。

【0289】

一般に、適切に置換されたフェニル誘導体は、多様な範囲の側鎖にカップリングさせることができ、これをさらに修飾して、本明細書で開示した化合物の最終的な連結部及び窒素含有部分を得てもよい。

【0290】

方法Ｅ〜Ｈは、本明細書で開示した化合物のプロピレン連結部を形成する経路を説明する。

【0291】

方法Ｅは、パラジウム（０）触媒の存在下でアリルアルコールにカップリングしたハロゲン化アリールを説明する。アリルアルコールの末端アルコール基はアルデヒド基に同時に酸化されており、それはアミン（−ＮＲ_１２Ｒ_１３）にさらに還元的にアミノ化することができる。

【化95】

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【0292】

方法Ｆは、アリールアルデヒド又はアリールケトンと少なくとも１つのα水素を含むニトリル試薬との間のアルドール縮合を説明する。得られた縮合中間体はアミン（−ＮＲ_１２Ｒ_１３）にさらに還元することができる。

【化96】

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【0293】

方法Ｇは、ケトンをベースとする連結部（即ち、式（Ｉ）のＲ_１０及びＲ_１１がオキソを形成する）を形成するアシル化反応を示す。当業者は、Ｒ’基がさらに修飾できる官能基を含み得ることを理解するであろう。

【化97】

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【0294】

方法Ｈは、ヒドロキシ置換されたプロピレン側鎖連結部を形成するエポキシド試薬の開環反応を示す。

【化98】

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【0295】

方法Ｉは、酸素による側鎖部分の結合を説明し、これは酸化エチレン連結部の前駆体であることができる。より具体的には、側鎖前駆体（Ｒ’ＯＨ）は、Ｈ_２Ｏの分子を脱離することによりアリール誘導体と縮合できる。Ｒ’は、さらに修飾して、式（ＩＩＩ）、並びに式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）を含むその下部構造の化合物の連結部及び窒素含有部分を調製することができる官能基を含み得る。

【化99】

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【0296】

方法Ｊは、酸素結合原子を得る縮合反応を示す。ここで、ＨＸの分子は、縮合の結果として脱離される。

【化100】

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【0297】

結合後、側鎖部分をさらに修飾して、本明細書で開示した化合物の最終的な連結部及び末端窒素含有部分を得ることができる。以下の方法は、還元、酸化、求核又は求電子置換、フッ素化、アシル化などにより側鎖部分を操作又は修飾する種々の合成経路を説明する。結果として、様々な連結部を合成することができる。

【0298】

方法Ｋは、カルボン酸をアミンに変換するアミノ化プロセスを説明する。典型的には、カルボン酸（又はエステル）は最初に還元して第一級アルコールにし、次にメシレート、ハライド、アジド、フタルイミド、又はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応などを介してこれをアミンに変換することができる。適切な還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_３ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＣＯＣＨ_３）_３）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ_４）などがある。示した通り、得られたアミンは当技術分野で既知の方法によりさらに官能化することができる。

【化101】

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【0299】

追加又は代替の修飾は、以下に説明した方法に従って実施することができる。

【化102】

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【0300】

スキームＩは、本明細書で開示した化合物を調製する完全な合成シーケンスを説明する。

【化103】

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【0301】

スキームＩでは、側鎖部分を最初に構築し、アミン保護する。次いでアセチレン部分を末端アセチレンとのカップリングを介して方法Ａに従って形成する。次いでカップリング生成物を脱保護して、第一級アミンで終端するプロピレン連結部を含む最終的なアルキニルフェニル誘導体化合物を生じさせる。他の窒素含有部分（−ＮＲ_１２Ｒ_１３）は、当技術分野で既知の方法に従って末端アミンからさらに誘導することができる。

【0302】

しかし、当業者は反応の順序が変化し得ることは理解するはずである。よって、他の実施形態では、アセチレン形成が側鎖結合に先立ってもよい。

【0303】

スキームＩＩは、本明細書で開示した化合物を調製する完全な合成シーケンスを説明する。

【化104】

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【0304】

式（ＩＩＩ）の化合物を調製する追加の方法がＷＯ２００９／００５７９４に開示されており、その全体を参照により援用する。

【0305】

式（ＩＶ）の化合物を調製する方法
本明細書で開示した化合物は、フェノールのアルキル化及びリンカーのアミンへの構築を含む段階的方法で調製できる。

【0306】

アルキル化
以下の方法Ａ〜Ｂは、アルキル化への種々のアプローチを記載する。

【0307】

より具体的には、方法Ａは、フェノール（Ａ−２）のアルキル化を介するアルコキシ中間体（Ａ−３）の構築を説明する。アルキル化剤（Ａ−１）は、フェノールの酸性水素に反応性の部分（Ｘ）を含む。Ｘは、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレート、トリフレートなどであることができる。示した通り、アルキル化プロセスはＨＸの分子を脱離する。

【0308】

塩基を使用して、フェノールの脱保護を促進することができる。適切な塩基は典型的には、アルカリ炭酸塩（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）などの穏やかな塩基である。Ｘに依存して、他の試薬（例えば、ＤＥＡＤと組み合わせたＰＰｈ_３）を使用して、アルキル化プロセスを促進することができる。

【化105】

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【0309】

方法Ｂは、エポキシド（Ａ−４）の開環を介したアルコキシ中間体（Ａ−５）の構築を示す。

【化106】

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【0310】

側鎖形成及び修飾
以下の方法Ｃ〜Ｐは、側鎖形成及び修飾への種々のアプローチを記載する。

【0311】

一般に、適切に置換されたアリール誘導体（例えば、アルコキシフェニル）は、多様な範囲の側鎖にカップリングさせることができ、これをさらに修飾して、本明細書で開示した化合物の最終的な連結部及び窒素含有部分を得ることができる。

【0312】

方法Ｃは、アリールアルデヒド又はアリールケトンと少なくとも１つのα水素を含むニトリル試薬との間のアルドール縮合を説明する。得られた縮合中間体はアミン（−ＮＨ_２）にさらに還元できる。

【化107】

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【0313】

方法Ｄは、ケトンをベースとする連結部を形成するアシル化反応を示す。当業者は、Ｒ’基がさらに修飾できる官能基を含み得ることを理解するであろう。

【化108】

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【0314】

方法Ｅは、３炭素側鎖連結部を形成するエポキシド試薬の開環反応を示す。Ｒ’はさらに修飾することができる。

【化109】

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【0315】

方法Ｆは、薗頭反応に基づく三重結合連結部の形成を示す。典型的には、パラジウム（０）触媒は塩基と組み合わせて使用して、ハロゲン化アリールとアセチレン誘導体をカップリングする。Ｒ’は本明細書に記載の通りさらに修飾することができる。アセチレン連結部はまた、例えば水素化によってさらに修飾して、アルキレン又はアルケニレン連結部を得ることができる。

【化110】

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【0316】

カップリング反応に適切なパラジウム触媒は当業者に知られている。例示的なパラジウム（０）触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４］及びテトラキス（トリ（ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（ジメチルフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリス−ｐ−メトキシフェニルホスフィン）パラジウム（０）などがある。ｉｎ ｓｉｔｕでパラジウム（０）触媒を生成するパラジウム（ＩＩ）塩も使用できるということが理解される。適切なパラジウム（ＩＩ）塩としては、例えば、二酢酸パラジウム［Ｐｄ（ＯＡｃ）_２］、ビス（トリフェニルホスフィン）−二酢酸パラジウムなどがある。

【0317】

方法Ｇは、Ｈｅｃｋ反応に基づく二重結合連結部の形成を示す。典型的には、パラジウム（０）触媒は塩基と組み合わせて使用して、ハロゲン化アリールとビニル誘導体をカップリングする。Ｒ’は本明細書に記載の通りさらに修飾することができる。

【化111】

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【0318】

方法Ｈ〜Ｐは、ヘテロ原子による側鎖部分の結合を説明する。方法Ｈは、水の分子が脱離される縮合反応において酸素原子を介してアリール誘導体に結合した側鎖前駆体（Ｒ’ＯＨ）を示す。Ｒ’は、さらに修飾して本明細書で開示した化合物の連結部及び窒素含有部分を調製できる官能基を含む。

【化112】

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【0319】

追加又は代替の修飾は、以下に説明した方法に従って実施することができる。

【化113】

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【0320】

スキームＩは、本明細書で開示した化合物を調製する完全な合成シーケンスを説明する。

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

【0321】

スキームＩでは、フェノールのアルキル化を介してアルコキシ中間体を形成する。側鎖を薗頭カップリングにより導入する。アミンを脱保護し、次いでアセチレンを水素化して目的化合物を得る。当技術分野で既知の方法に従って、他の窒素含有部分を末端アミンからさらに誘導することができる。

【0322】

式（ＩＶ）の化合物を調製する追加の方法がＷＯ２００９／０４５４７９に開示されており、その全体を参照により援用する。

【0323】

上記で考察した一般的な反応スキーム及び方法に加えて、本明細書で記載した化合物又はその亜属の構造のいずれかを調製する方法を説明する他の例示的な反応スキームも提供する。

【0324】

ＩＩ．眼疾患及び障害の治療
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）に記載の構造及びその下部構造を有する化合物を含む、本明細書で記載した硫黄結合化合物は、視覚サイクルにおける１つ又は複数のステップを阻害することにより眼疾患又は障害を治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示した化合物は視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼの活性を阻害又は阻止することによって機能する。本明細書で記載した化合物は、視覚サイクルの異性化ステップを、阻害し、阻止し、又はある程度妨げ得る。特定の実施形態では、化合物はオールトランス−レチニルエステルの異性化を阻害し、ある実施形態では、オールトランス−レチニルエステルはオールトランス−レチノールの脂肪酸エステルであり、化合物はオールトランス−レチノールの１１−シス−レチノールへの異性化を阻害する。化合物は結合し、又はある程度相互作用して、少なくとも１つの視覚サイクルイソメラーゼ（本明細書において及び当技術分野でレチナールイソメラーゼ又はイソメロヒドロラーゼとも呼ばれることがある）のイソメラーゼ活性を阻害することがある。化合物はオールトランス−レチニルエステル基質のイソメラーゼへの結合を阻止又は阻害し得る。別法として、又はさらに、化合物はイソメラーゼの触媒部位又は領域に結合して、オールトランス−レチニルエステル基質の異性化を触媒する酵素の能力を阻害する。今までの科学的データに基づいて、オール−トランス−レチニルエステルの異性化を触媒する少なくとも１つのイソメラーゼはＲＰＥ細胞の細胞質に位置していると考えられる。本明細書で検討した通り、視覚サイクルの各ステップ、酵素、基質、中間体及び生成物はまだ解明されていない（例えば、Ｍｏｉｓｅｙｅｖら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１２４１３〜１８（２００４）；Ｃｈｅｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：１１７７〜８４（２００６）；Ｌａｍｂら、上掲を参照されたい）。

【0325】

本明細書に記載の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）、及びその下部構造の化合物は、視覚サイクルにおける１つ又は複数のステップを阻害することにより眼疾患又は障害を治療するのに有用である。本明細書に記載の化合物は、眼の疾患又は障害、特に加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーなどの網膜疾患又は障害を有する対象を治療するのに有用であり得る。

【0326】

イソメラーゼ活性に対する化合物の作用を決定する方法は、本明細書及び当技術分野で記載した通りｉｎ ｖｉｔｒｏで実施してもよい（Ｓｔｅｃｈｅｒら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７４：８５７７〜８５（１９９９）；Ｇｏｌｃｚａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：８１６２〜６７（２００５）も参照されたい）。動物（例えば、ウシ、ブタ、ヒトなど）から単離された網膜色素上皮（ＲＰＥ）ミクロソーム膜はイソメラーゼの供給源として役立ち得る。本明細書に記載した化合物がイソメラーゼを阻害する能力はまた、ｉｎ ｖｉｖｏネズミイソメラーゼアッセイで決定してもよい。眼を強い光に短時間曝露すること（視覚色素の「光退色」又は単純に「退色」）は網膜の殆ど全ての１１−シス−レチナールを光異性化することが知られている。退色後の１１−シス−レチナールの回復を使用してイソメラーゼのｉｎ ｖｉｖｏ活性を評価することができる（例えば、Ｍａｅｄａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ８５：９４４〜９５６（２００３）；Ｖａｎ Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７７：１９１７３〜８２、２００２を参照されたい）。網膜電図（ＥＲＧ）の記録は上述の通り実施してもよい（Ｈａｅｓｅｌｅｅｒら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：１０７９〜８７（２００４）；Ｓｕｇｉｔｏｍｏら、Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．２２ Ｓｕｐｐｌ ２：３１５〜２５（１９９７）；Ｋｅａｔｉｎｇら、Ｄｏｃｕｍｅｎｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ １００：７７〜９２（２０００））。Ｄｅｉｇｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４４：９６８〜９７１（１９８９）；Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ．１６５１：９３〜１０１（２００３）；Ｐａｒｉｓｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：１４６０９〜１３（１９９８）；Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０１：５９２８〜３３（２００４））も参照されたい。ある実施形態では、本明細書で記載した眼及び網膜疾患又は障害のいずれか１つを有する又は発症するリスクのある対象を治療するのに有用な化合物は、本明細書で記載したイソメラーゼアッセイで測定して又は当技術分野で知られた通り約１μＭのＩＣ_５０レベル（イソメラーゼ活性の５０％が阻害される化合物濃度）を有し、他の実施形態では、決定したＩＣ_５０レベルは約１０ｎｍ未満であり、他の実施形態では、決定したＩＣ_５０レベルは約５０ｎｍ未満であり、ある他の実施形態では、決定したＩＣ_５０レベルは約１００ｎｍ未満であり、他のある実施形態では、決定したＩＣ_５０レベルは約１０μＭ未満であり、他の実施形態では、決定したＩＣ_５０レベルは約５０μＭ未満であり、他のある実施形態では、決定したＩＣ_５０レベルは約１００μＭ又は約５００μＭ未満であり、他の実施形態では、決定したＩＣ_５０レベルは約１μＭから１０μＭの間であり、他の実施形態では、決定したＩＣ_５０レベルは約１ｎＭから１０ｎＭの間である。対象に投与した場合、本発明の１つ又は複数の化合物は、１１−シス−レチノールの生成につながるイソメラーゼ反応の阻害によって確かめて約５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇのＥＤ_５０値を示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は対象に投与した場合約１ｍｇ／ｋｇのＥＤ_５０値を有する。他の実施形態では、本発明の化合物は対象に投与した場合約０．１ｍｇ／ｋｇのＥＤ_５０値を有する。ＥＤ_５０値は、対象に化合物又はその医薬組成物を投与後、約２時間、４時間、６時間、８時間以上で測定することができる。

【0327】

本明細書で記載した化合物は、加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーなどの眼の疾患又は障害、特に網膜疾患又は障害を有する対象を治療するのに有用であり得る。一実施形態では、本明細書で記載した化合物は、リポフスチン色素並びにリポフスチン関連及び／又は結合分子の眼における蓄積を阻害（即ち、予防、低減、低速化、排除又は最小化）し得る。別の実施形態では、化合物は、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）の眼における蓄積を阻害（即ち、予防、低減、低速化、排除又は最小化）し得る。眼疾患は、少なくとも部分的に、眼におけるリポフスチン色素蓄積及び／又はＡ２Ｅの蓄積によるものであり得る。したがって、ある実施形態では、方法は、対象の眼におけるリポフスチン色素蓄積及び／又はＡ２Ｅの蓄積の阻害又は予防を提供する。これらの方法は、薬学的に許容される又は適切な賦形剤（即ち、薬学的に許容される又は適切な担体）、並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）に示した構造及びその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定の化合物を含む、本明細書で詳細に記載した化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。

【0328】

リポフスチン色素の網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞における蓄積は、加齢黄斑変性を含む失明につながる網膜疾患の進行につながっている（Ｄｅ Ｌａｅｙら、Ｒｅｔｉｎａ １５：３９９〜４０６（１９９５））。リポフスチン顆粒は自動蛍光リソソーム残余小体（加齢色素とも呼ばれる）である。リポフスチンの主要な蛍光種はＡ２Ｅ（オレンジ色発光性蛍光体）であり、これはホスファチジルエタノールアミンを有するオールトランスレチンアルデヒド（２：１の比）によって形成された正荷電シッフ塩基縮合生成物である（例えば、Ｅｌｄｒｅｄら、Ｎａｔｕｒｅ ３６１：７２４〜６（１９９３）を参照されたい；Ｓｐａｒｒｏｗ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １００：４３５３〜５４（２００３）も参照されたい）。不消化リポフスチン色素の多くは光受容体細胞で生じると考えられ、ＲＰＥにおける沈着が生じるのは、ＲＰＥが光受容体細胞によって毎日廃棄される膜様破片を内在化するからである。この化合物の形成は任意の酵素の触媒作用によって生じるとは考えられず、Ａ２Ｅは自発的環化反応によって形成する。さらに、Ａ２Ｅは、一度形成したら酵素的には分解しないピリジニウムビスレチノイドを有する。リポフスチン、よってＡ２Ｅは、ヒトの眼の加齢に伴って蓄積し、シュタルガルト病と呼ばれる黄斑変性の若年形態及びいくつかのその他の先天性網膜ジストロフィーにおいても蓄積する。

【0329】

Ａ２Ｅはいくつかの異なる機序を介して網膜に損傷を誘発することがある。低濃度では、Ａ２Ｅはリソソームにおける通常のタンパク質分解を阻害する（Ｈｏｌｚら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４０：７３７〜４３（１９９９））。より高い十分な濃度では、Ａ２Ｅは正荷電リソソーム指向性界面活性剤として作用して細胞膜を溶解することがあり、リソソーム機能を変えることがあり、ミトコンドリアからアポトーシス促進性タンパク質を放出させ、最終的にＲＰＥ細胞を死滅させることがある（例えば、Ｅｌｄｒｅｄら、上掲；Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４０：２９８８〜９５（１９９９）；Ｈｏｌｚら、上掲；Ｆｉｎｎｅｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９９：３８４２〜３４７（２００２）；Ｓｕｔｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３９６２５〜３０（２０００）を参照されたい）。Ａ２Ｅは光毒性であり、ＲＰＥ細胞で青色光誘発性アポトーシスを開始させる（例えば、Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４３：１２２２〜２７（２００２）を参照されたい）。青色光に曝露すると、ＤＮＡを含む細胞高分子に損傷を与えるＡ２Ｅの光酸化生成物が形成する（例えば、エポキシド）（Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（２０）：１８２０７〜１３（２００３））。Ａ２Ｅは、Ａ２Ｅと反応して炭素−炭素二重結合でエポキシドを生成する一重項酸素を自己生成する（Ｓｐａｒｒｏｗら、上掲）。Ａ２Ｅの光励起により酸素反応性種が生成すると、細胞に酸化性損傷を生じ、それは結果として細胞死につながることが多い。Ａ２Ｅの直接的前駆体、オールトランス−レチナールの生合成を阻害することによってＡ２Ｅの形成を阻止する間接的な方法が記載されている（米国特許出願公開第２００３／００３２０７８号を参照されたい）。しかし、本明細書で記載されている方法の有用性は制限されており、それは、オールトランスレチナールの生成は視覚サイクルの重要な構成要素だからである。記載されているその他の療法としては、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を使用して酸化性ラジカル種によって引き起こされた傷害を中和すること（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１１６４０３号を参照されたい）、及び負荷電リン脂質によって網膜細胞中のＡ２Ｅ誘導性チトクロームＣオキシダーゼを阻害すること（を参照されたい例えば、米国特許出願公開第２００３／００５０２８３）がある。

【0330】

本明細書で記載した化合物は、ＲＰＥにおけるＡ２Ｅ並びにＡ２Ｅ関連及び／又は誘導された分子の蓄積（即ち、沈着）を予防、低減、阻害又は減少させるのに有用であり得る。理論に縛られることを望むものではないが、ＲＰＥは光受容体細胞の完全性の維持に重大なので、ＲＰＥの傷害を予防、低減又は阻害することは、網膜神経細胞、特に、光受容体細胞の変性を阻害（即ち、生存を強化又は細胞生存能を増大若しくは延長）し得る。Ａ２Ｅ並びにＡ２Ｅ関連及び／又は誘導された分子に特に結合する又は相互作用する、或いはＡ２Ｅ形成又は蓄積に影響を与える化合物はまた、網膜神経細胞（光受容体細胞を含む）の傷害、損失若しくは神経変性、又はある程度の網膜神経細胞生存能の減少につながるＡ２Ｅ又はＡ２Ｅ関連及び／若しくは誘導された分子の１つ又は複数の毒性作用を低減、阻害、予防又は減少し得る。そのような毒性作用としては、アポトーシスの誘導、一重項酸素の自己生成及び酸素反応性種の生成；ＤＮＡ損傷を引き起こし、それにより細胞ＤＮＡを損傷し、細胞傷害を引き起こすＡ２Ｅ−エポキシドを形成する一重項酸素の自己生成；細胞膜の溶解；リソソーム機能の変更；及びミトコンドリアからのアポトーシス促進性タンパク質の放出がある。

【0331】

他の実施形態では、本明細書で記載した化合物は、その他の眼の疾患又は障害、例えば、緑内障、錐体桿体ジストロフィー、網膜剥離、出血性又は高血圧性網膜症、色素性網膜炎、視神経症、炎症性網膜疾患、増殖性硝子網膜症、遺伝性網膜ジストロフィー、視神経への外傷（例えば、物理的傷害、過度の光曝露、又はレーザー光による）、遺伝性視神経症、毒性物質による又は有害薬物反応若しくはビタミン欠乏によって引き起こされた神経障害、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害；ウイルス（サイトメガロウイルス又は単純ヘルペスウイルス）感染に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ＡＩＤＳに伴う網膜障害、或いは進行性網膜萎縮症又は変性のその他の形態の治療に使用してもよい。別の特定の実施形態では、疾患又は障害は、機械的損傷、化学的又は薬物誘導性傷害、熱傷、放射線傷害、光傷害、レーザー傷害による。本化合物は、遺伝性及び非遺伝性網膜ジストロフィーの両方の治療に有用である。これらの方法はまた、光誘導性酸化性網膜障害、レーザー誘導性網膜障害、「フラッシュボム傷害」又は「光眩惑」などの環境要因からの眼の傷害、それだけに限定するものではないが、近視を含む屈折異常の予防に有用である（例えば、Ｑｕｉｎｎ ＧＥら、Ｎａｔｕｒｅ １９９９；３９９：１１３〜１１４；Ｚａｄｎｉｋ Ｋら、Ｎａｔｕｒｅ ２０００；４０４：１４３〜１４４；Ｇｗｉａｚｄａ Ｊら、Ｎａｔｕｒｅ ２０００；４０４：１４４などを参照されたい）。

【0332】

他の実施形態では、方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）に示した構造及びその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定の化合物を含む、本明細書で詳細に記載した化合物の任意の１つ又は複数を使用して網膜における血管新生（それだけに限定するものではないが、血管新生性緑内障を含む）を阻害するために提供する。ある他の実施形態では、方法は、本明細書で記載した化合物を使用して網膜における低酸素症を低減するために提供する。これらの方法は、薬学的に許容される又は適切な賦形剤（即ち、薬学的に許容される又は適切な担体）、並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）に示した構造及びその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定の化合物を含む、本明細書で詳細に記載した化合物を含む組成物をその必要のある対象に投与することを含む。

【0333】

単に説明のため、及び任意の理論に縛られることなく、及び本明細書でさらに詳細に論じられた通り、暗順応桿体光受容体は非常に高い代謝要求（即ち、エネルギーの消費（ＡＴＰ消耗）及び酸素の消耗）を生じる。結果として生ずる低酸素症は網膜変性を引き起こす及び／又は悪化させることがあり、これは、それだけに限定するものではないが、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞（網膜静脈閉塞及び網膜動脈閉塞を含む）、未熟児網膜症、虚血再潅流関連網膜損傷、並びに加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の湿潤形態などの状態を含む、網膜血管系が既に損傷している条件下で悪化しやすい。さらに、網膜変性及び低酸素症は血管新生につながることがあり、これはさらには、網膜変性の程度を悪化させ得る。視覚サイクルを調節する本明細書で記載した化合物は、桿体視細胞の暗順応を予防、阻害及び／又は遅延するために投与することができ、したがって代謝要求を低減することができ、それにより低酸素症を低減し、血管新生を阻害する。

【0334】

背景として、酸素は哺乳動物の網膜機能の保護のための重大な分子であり、網膜低酸素症は、構成要素として虚血を有する多くの網膜疾患及び障害における要因であり得る。網膜への二重血管供給を有する殆どの哺乳動物（ヒトを含む）では、内網膜の酸素化は、ＲＰＥ及び光受容体に酸素を供給する脈絡毛細管板と比較して乏しい網膜内微小血管系で達成される。この異なる血管供給網は網膜の厚さにわたって不均等な酸素分圧を生じる（Ｃｒｉｎｇｌｅら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４３：１９２２〜２７（２００２））。網膜層にわたる酸素変動は、種々の網膜ニューロン及びグリアによって異なる毛細血管密度及び酸素消耗の不均衡の両方に関係する。

【0335】

局所的酸素分圧は、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含む多くの血管作用薬の調節によって網膜及びその微小血管系にかなりの影響を及ぼし得る。（例えば、Ｗｅｒｄｉｃｈら、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．７９：６２３（２００４）；Ａｒｄｅｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．８９：７６４（２００５）を参照されたい）。桿体光受容体は、体内において任意の細胞の最も高い代謝率を有すると考えられる（例えば、Ａｒｄｅｎら、上掲を参照されたい）。暗順応中、桿体光受容体は、ナトリウムイオン及び水の同時排出を伴ってｃＧＭＰ依存性カルシウムチャネルによりそれらの高い細胞質カルシウムレベルを回復する。細胞からのナトリウムの流出はＡＴＰ依存性プロセスであり、網膜ニューロンは、明順応（ｐｈｏｔｏｐｉｃ）（即ち、明順応した（ｌｉｇｈｔ ａｄａｐｔｅｄ））条件と比較して、暗順応（ｓｃｏｔｏｐｉｃ）（即ち、暗順応した（ｄａｒｋ ａｄａｐｔｅｄ））下で最大推定５倍の酸素を消費する。よって、光受容体の特徴的な暗順応の間、高い代謝要求は、暗順応網膜における酸素レベルのかなりの局所的低下につながる（Ａｈｍｅｄら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３４：５１６（１９９３））。

【0336】

任意の１つの理論に縛られるものではないが、網膜低酸素症は、例えば、網膜血管系が既に損傷している網膜中心静脈閉塞などの疾患又は状態を有する対象の網膜においてさらに増大し得る。低酸素症の増大は、失明の危険のある網膜血管新生への感受性を増大させ得る。血管新生は、赤血球潅流を伴った新たな機能的微小血管網の形成であり、それだけに限定するものではないが、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、湿潤ＡＭＤ及び網膜中心静脈閉塞を含む網膜変性障害の特徴である。桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害して、それによりエネルギーの消費及び酸素の消耗減少すること（即ち、代謝要求を低減すること）は、網膜変性を阻害又は低速化し、及び／又は桿体視細胞及び網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞を含む網膜細胞の再生を促進し、低酸素症を低減し、血管新生を阻害し得る。

【0337】

方法は、網膜細胞（本明細書で記載した網膜神経細胞及びＲＰＥ細胞を含む）の変性を阻害（即ち、生物学的又は統計的に有意に低減、予防、低速化又は遅延）するため、及び／又は網膜虚血を低減（即ち、生物学的又は統計的に有意に予防又は低速化、阻害、排除）するために本明細書で記載されている。方法はまた、眼における、特に網膜における血管新生を阻害（即ち、生物学的又は統計的に有意に低減、予防、低速化又は遅延）するために提供される。そのような方法は、網膜における桿体視細胞の暗順応を予防、阻害又は遅延し得る条件下及び時間で少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シス−イソメラーゼを阻害する（オールトランス−レチニルエステルの異性化の阻害を含み得る）本明細書で記載した化合物の少なくとも１つに網膜を接触させること、よって、網膜細胞（桿体視細胞及びＲＰＥ細胞などの網膜神経細胞を含む）を接触させることを含む。本明細書でさらに詳細に記載した通り、特定の実施形態では、網膜と接触する化合物は網膜におけるＲＰＥ細胞のイソメラーゼ酵素又は酵素複合体と相互作用し、イソメラーゼの触媒活性を阻害、阻止、又はある程度妨げる。よって、オールトランス−レチニルエステルの異性化は阻害又は低減される。本明細書で記載した化合物又は前記化合物を含む組成物は、眼の疾患若しくは障害を発症及び現した、又は眼の疾患若しくは障害を発症するリスクのある対象、或いは網膜血管新生又は網膜虚血などの状態を示す又は示すリスクのある対象に投与してもよい。

【0338】

背景として、視覚サイクル（レチノイドサイクルとも呼ばれる）は、眼の光受容体及び網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞で生じるレチノール／レチナールの１１−シス形態とオールトランス形態との間の一連の酵素及び光媒介変換を指す。脊椎動物の光受容体細胞では、光子は、視覚型オプシン受容体とカップリングしたオールトランス−レチニリデンへの１１−シス−レチニリデン発色団の異性化を引き起こす。この光異性化はオプシンの構造変化の引き金になり、さらには、光情報伝達と呼ばれる反応の生化学的連鎖を開始する（Ｆｉｌｉｐｅｋら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６５ ８５１〜７９（２００３））。光の吸収及び１１−シス−レチナールからオールトランスレチナールへの光異性化後、視覚発色団の再生は光受容体をそれらの暗順応状態に復帰させるのに重大なステップである。視覚色素の再生には、発色団が１１−シス配置に戻ることが必要である（ＭｃＢｅｅら、Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎ Ｅｙｅ Ｒｅｓ．２０：４６９〜５２（２００１）で概説されている）。発色団はオプシンから放出され、レチノールデヒドロゲナーゼにより光受容体では低減される。生成物、オールトランス−レチノールは、隣接する網膜色素上皮（ＲＰＥ）に不溶性の脂肪酸エステルの形態でレチノゾームとして知られる細胞レベル下構造で捉えられる（Ｉｍａｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１６４：３７３〜７８（２００４））。

【0339】

桿体受容体細胞の視覚サイクルの間、ロドプシンと呼ばれる視覚色素分子中の１１−シス−レチナール発色団は、光の光子を吸収し、オールトランス配置に異性化し、それにより光情報伝達カスケードを活性化する。ロドプシンは、細胞外及び細胞質ループによって相互に連結する７本の膜貫通ヘリックスからなるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。レチノイドのオールトランス形態がなお色素分子に共有結合している場合、色素は、異なる形態（例えば、メタロドプシンＩ及びメタロドプシンＩＩ）で存在するメタロドプシンと呼ばれる。次にオールトランスレチノイドは加水分解され、視覚色素は当技術分野及び本明細書でアポ−ロドプシンとも呼ばれるアポタンパク質、オプシンの形態である。このオールトランスレチノイドは、光受容体細胞を出て細胞外のスペースを通ってＲＰＥ細胞に輸送又はシャペロンされ、ここでレチノイドは１１−シス−異性体に変換される。ＲＰＥと光受容体細胞との間のレチノイドの動きは、細胞型のそれぞれにおける異なるシャペロンポリペプチドによって達成されると考えられる。Ｌａｍｂら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｒｅｔｉｎａｌ ａｎｄ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２３：３０７〜８０（２００４）を参照されたい。

【0340】

明状態下では、ロドプシンは、３つの形態、ロドプシン、メタロドプシン及びアポ−ロドプシンの間で絶えず変化する。視覚色素の殆どがロドプシン形態（即ち、１１−シス−レチナールに結合している）である場合、桿体視細胞は「暗順応」状態である。視覚色素が主にメタロドプシン形態（即ち、オールトランス−レチナールに結合している）である場合、光受容体細胞の状態は「明順応」と呼ばれ、視覚色素はアポ−ロドプシン（又はオプシン）であり、結合した発色団を有さない場合、光受容体細胞の状態は「ロドプシン枯渇」と呼ばれる。光受容体細胞の３つの状態のそれぞれは、エネルギー必要量が異なり、ＡＴＰ及び酸素の消費レベルが異なる。暗順応状態では、ロドプシンは開いているカチオンチャネルに調節作用を有さず、その結果、カチオン（Ｎａ^＋／Ｋ^＋及びＣａ^２＋）が流入する。暗状態の間の細胞のこれらのカチオンの適当なレベルを維持するために、光受容体細胞はＡＴＰ依存性ポンプを介して細胞からカチオンを積極的に輸送する。よって、この「暗電流（ｄａｒｋ ｃｕｒｒｅｎｔ）」を維持するには、大量のエネルギーが必要であり、それは結果として高い代謝要求につながる。明順応状態では、メタロドプシンは酵素カスケードプロセスの引き金になり、これは結果としてＧＭＰの加水分解につながり、さらには、光受容体細胞膜のカチオン特異的チャネルを閉じる。ロドプシン枯渇状態では、発色団はメタロドプシンから加水分解されてアポタンパク質、オプシン（アポ−ロドプシン）を形成し、これは、桿体視細胞が暗順応状態の光受容体と比較して減衰した電流を示し、結果として適度な代謝要求につながるようにカチオンチャネルを部分的に調節する。

【0341】

通常の明状態下では、暗順応状態の桿体受容体の発現率は低く、一般に２％以下であり、細胞は主として明順応又はロドプシン枯渇状態であり、この全般的な結果として、暗順応状態の細胞と比較して相対的に低い代謝要求につながる。しかし、夜間、暗順応の光受容体状態の相対的発現率は、明順応の不存在のため及びＲＰＥ細胞における「暗」視覚サイクルが連続しているために大いに増大し、これは桿体視細胞に１１−シス−レチナールを補充する。桿体光受容体の暗順応へのこのシフトは代謝要求の増大を引き起こし（即ち、ＡＴＰ及び酸素消耗の増大）、最後に網膜低酸素症、次に血管形成の開始につながる。したがって、網膜の殆どの虚血発作は、暗所、例えば、睡眠中の夜間に起こる。

【0342】

任意の理論に縛られることなく、「暗」視覚サイクル中の治療的介入は暗順応桿体視細胞の高い代謝活性によって引き起こされる網膜低酸素症及び血管新生を予防し得る。単に一例として、イソメラーゼ阻害剤である本明細書で記載した化合物の任意の１つを投与することによって「暗」視覚サイクルを変更することにより、ロドプシン（即ち、１１−シス−レチナールに結合している）を低減又は枯渇させることができ、桿体光受容体の暗順応を予防又は阻害する。これはさらには、レチナール代謝要求を低減することができ、網膜虚血及び血管新生の夜間のリスクを下げ、それにより網膜変性が阻害又は低速化される。

【0343】

一実施形態では、例えば、視覚サイクルイソメラーゼの触媒活性を統計的又は生物学的に有意に阻止、低減、阻害又はある程度減ずる本明細書で記載した化合物（即ち、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）に示した構造及びその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定の化合物を含む、本明細書で詳細に記載した化合物）の少なくとも１つは、桿体視細胞の暗順応を予防、阻害又は遅延することができ、それにより眼の網膜の網膜細胞の変性を阻害する（即ち、統計的又は生物学的に有意に低減、排除、予防、進行を低速化又は減少する）（又は網膜細胞の生存を強化する）。別の実施形態では、本明細書で記載した化合物は、桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害することができ、それにより虚血を低減する（即ち、虚血を統計的又は生物学的に有意に減少、予防、阻害、進行を低速化する）。さらに別の実施形態では、本明細書で記載した化合物の任意の１つは桿体視細胞の暗順応を予防することができ、それにより眼の網膜における血管新生を阻害する。したがって、方法は、網膜細胞の変性を阻害するため、対象の眼の網膜における血管新生を阻害するため、及び対象の眼における虚血を低減するために本明細書で提供され、ここで、方法は、本明細書で記載した少なくとも１つの化合物を桿体視細胞の暗順応を予防、阻害又は遅延するのに十分な条件下及び時間で投与することを含む。したがって、これらの方法及び組成物は、それだけに限定するものではないが、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷を含む眼の疾患又は障害を治療するのに有用である。

【0344】

本明細書で記載した化合物（即ち、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）に示した構造及びその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定の化合物を含む、本明細書で詳細に記載した化合物）は、視覚色素発色団の回復を予防（即ち、遅延、低速化、阻害又は減少）することができ、レチナールの形成を予防又は阻害又は遅延することができ、レチニルエステルのレベルを増大させることができ、視覚サイクルを乱して、ロドプシンの再生を阻害することができ、桿体視細胞の暗順応を予防、低速化、遅延又は阻害する。ある実施形態では、桿体視細胞の暗順応が化合物の存在下で妨げられる場合、暗順応は実質的に妨げられ、ロドプシン枯渇した又は明順応した桿体視細胞の数又は割合は、薬剤の不存在下のロドプシン枯渇した又は明順応した桿体視細胞の数又は割合と比較して増大する。よって、ある実施形態では、桿体視細胞の暗順応が妨げられる（即ち、実質的に妨げられる）場合、通常の明状態の間に暗順応状態にある細胞の割合又は数と同様に、桿体視細胞のわずか少なくとも２％が暗順応している。他の実施形態では、桿体視細胞の少なくとも５〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、又は６０〜７０％が、薬剤の投与後暗順応している。他の実施形態では、化合物は暗順応を遅延させるように作用し、化合物の存在下で桿体視細胞の暗順応は、化合物の不存在下における桿体光受容体の暗順応と比較して、３０分、１時間、２時間、３時間又は４時間遅延させることができる。一方、本明細書で記載した化合物が明順応条件の間に基質の異性化を有効に阻害するように化合物を投与する場合、化合物は、暗順応した桿体視細胞の割合を最小化するように投与され、例えば、わずか２％、５％、１０％、２０％又は２５％の桿体が暗順応する（例えば、米国特許出願公開第２００６／００６９０７８号；特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００２３３０号を参照されたい）。

【0345】

本明細書で記載した少なくとも１つの化合物の存在下における網膜では、少なくとも部分的に、レチナールの形成を妨げ、レチナールのレベルを低減し、及び／又はレチニルエステルのレベルを増大させることにより、桿体視細胞中のロドプシンの再生は阻害され、又は再生の速度は低減（即ち、統計的又は生物学的に有意に阻害、低減又は減少）される。桿体視細胞中のロドプシンの再生のレベルを決定するために、ロドプシンの再生のレベル（第１のレベルと呼ぶことができる）は、化合物と網膜とを接触させる前（即ち、薬剤の投与前）に決定することができる。化合物と網膜及び網膜の細胞とが相互作用するのに十分な時間後（即ち、化合物の投与後）、ロドプシンの再生のレベル（第２のレベルと呼ぶことができる）を決定することができる。第１のレベルと比較して第２のレベルが減少していることは、化合物がロドプシンの再生を阻害していることを示す。各投与後、又は任意の数の投与後、及び治療レジメンにわたってロドプシン生成のレベルを決定して、ロドプシンの再生に対する薬剤の作用を特徴付けてもよい。

【0346】

ある実施形態では、本明細書で記載した治療を必要とする対象は、網膜においてロドプシンを再生する桿体光受容体の能力の障害につながる又はそれを引き起こす疾患又は障害を有していてもよい。例として、ロドプシン再生の阻害（又はロドプシン再生の速度の低減）は糖尿病患者の症状であり得る。糖尿病を有する患者のロドプシンの再生のレベルを本明細書で記載した化合物の投与の前後で決定することに加えて、化合物の作用は、化合物を投与する第１の対象（又は対象の第１の群又は複数の対象）のロドプシン再生の阻害を、糖尿病を有するが薬剤を受けていない第２の対象（又は対象の第２の群又は複数の対象）と比較することによっても特徴付けてよい。

【0347】

別の実施形態では、方法は、網膜中の桿体視細胞（又は複数の桿体視細胞）の暗順応を予防又は阻害するために提供され、網膜と、本明細書で記載した化合物（即ち、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）に示した構造及びその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定の化合物を含む、本明細書で詳細に記載した化合物）の少なくとも１つとを、薬剤と網膜細胞（例えばＲＰＥ細胞）に存在するイソメラーゼとを相互作用させるのに十分な条件下及び時間で接触させることを含む。化合物の存在下における桿体視細胞の１１−シス−レチナールの第１のレベルを決定し、化合物の不存在下における桿体視細胞の１１−シス−レチナールの第２のレベルと比較することができる。桿体視細胞の暗順応の予防又は阻害は、１１−シス−レチナールの第１のレベルが１１−シス−レチナールの第２のレベル未満の場合に示される。

【0348】

ロドプシンの再生を阻害することは、化合物の存在下でＲＰＥ細胞に存在する１１−シス−レチニルエステルのレベルが、化合物の不存在下において（即ち、薬剤の投与前に）ＲＰＥ細胞に存在する１１−シス−レチニルエステルのレベルと比較して増大することも含み得る。２光子イメージング技術を使用して、レチニルエステルを貯蔵すると考えられるＲＰＥ中のレチノゾーム構造を考察及び分析することができる（例えば、Ｉｍａｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１６４：３７３〜８３（２００４）、Ｅｐｕｂ ２００４ Ｊａｎｕａｒｙ ２６を参照されたい）。レチニルエステルの第１のレベルは化合物の投与前に決定することができ、レチニルエステルの第２のレベルは第１の用量又は任意のその後の用量の投与後に決定することができ、ここで、第１のレベルと比較した第２のレベルの増大は化合物がロドプシンの再生を阻害していることを示す。

【0349】

レチニルエステルは勾配ＨＰＬＣにより当技術分野で実施されている方法に従って分析してもよい（例えば、Ｍａｔａら、Ｎｅｕｒｏｎ ３６：６９〜８０（２００２）；Ｔｒｅｖｉｎｏら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．２０８：４１５１〜５７（２００５）を参照されたい）。１１−シス−及びオールトランスレチナールを測定するために、レチノイドをホルムアルデヒド法により（例えば、Ｓｕｚｕｋｉら、Ｖｉｓ．Ｒｅｓ．２８：１０６１〜７０（１９８８）；Ｏｋａｊｉｍａ及びＰｅｐｐｅｒｂｅｒｇ、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．６５：３３１〜４０（１９９７）を参照されたい）、又はヒドロキシルアミン法により（例えば、Ｇｒｏｅｎｅｎｄｉｊｋら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．６１７：４３０〜３８（１９８０）を参照されたい）、定組成ＨＰＬＣ（例えば、Ｔｒｅｖｉｎｏら、上掲を参照されたい）で分析する前に抽出してもよい。レチノイドは分光光度法で監視してよい（例えば、Ｍａｅｄａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８５：９４４〜９５６（２００３）；Ｖａｎ Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：１９１７３〜８２（２００２）を参照されたい）。

【0350】

眼の疾患又は障害を治療するため、網膜細胞の変性を阻害する（又は網膜細胞の生存を強化する）ため、血管新生を阻害するため、及び網膜における虚血を低減する、網膜における桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害するための、本明細書で記載した方法の別の実施形態は、光受容体細胞におけるアポ−ロドプシン（オプシンとも呼ばれる）のレベルを増大させることを含む。視覚色素の総レベルはロドプシン及びアポ−ロドプシンの合計に近く、総レベルは一定のままである。したがって、桿体視細胞の暗順応を予防、遅延又は阻害することは、ロドプシンに対するアポ−ロドプシンの比を変化させ得る。特定の実施形態では、本明細書で記載した化合物を投与することにより暗順応を予防、遅延又は阻害することは、ロドプシンのレベルに対するアポ−ロドプシンのレベルの比を薬剤の不存在下（例えば、薬剤の投与前）の比と比較して増大させ得る。ロドプシンに対するアポ−ロドプシンの比の増大（即ち、統計的又は生物学的に有意な増大）は、ロドプシン枯渇した桿体視細胞の割合又は数が増大していること、及び暗順応した桿体視細胞の割合又は数が減少していることを示す。ロドプシンに対するアポ−ロドプシンの比は、薬剤の作用を監視するために治療の間にわたって決定してもよい。

【0351】

桿体視細胞の暗順応を予防、遅延又は阻害する化合物の能力を決定又は特徴付けることは、動物モデル研究で決定してもよい。ロドプシンのレベル及びロドプシンに対するアポ−ロドプシンの比は、薬剤の投与前（それぞれ第１のレベル又は第１の比と呼ぶことができる）、次に薬剤の第１の又は任意のその後の投与後（それぞれ第２のレベル又は第２の比と呼ぶことができる）を決定して、アポ−ロドプシンのレベルが薬剤を受けていない動物の網膜におけるアポ−ロドプシンのレベルより高いことを決定及び示すことができる。桿体視細胞におけるロドプシンのレベルは、当技術分野で実施されている及び本明細書で提供されている方法に従って決定してもよい（例えば、Ｙａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４８１８９〜９６（２００４）を参照されたい）。

【0352】

そのような治療が必要な対象は、眼疾患又は障害の症状を発症した、或いは眼疾患又は障害を発症するリスクのあるヒトであってよく、又は非ヒト若しくはその他の動物（即ち、獣医使用）であってもよい。非ヒト霊長類及びその他の動物の例としては、これらだけに限定するものではないが、農場動物、愛玩動物及び動物園の動物（例えば、ウマ、ウシ、スイギュウ、ラマ、ヤギ、ウサギ、ネコ、イヌ、チンパンジー、オランウータン、ゴリラ、サル、ゾウ、クマ、大型ネコなど）がある。

【0353】

薬学的に許容される担体、並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）に示した構造及びその下部構造の任意の１つを有する化合物、並びに本明細書で挙げた特定の化合物を含む、本明細書で詳細に記載した化合物を含む組成物を対象に投与することを含む、変性を阻害（低減、低速化、予防）する及び網膜神経細胞の生存を強化（又は細胞生存能を延長）する方法も本明細書で提供される。網膜神経細胞としては、光受容体細胞、双極細胞、水平細胞、神経節細胞及びアマクリン細胞がある。別の実施形態では、ＲＰＥ細胞又はミュラーグリア細胞などの成熟網膜細胞の生存を強化する又は変性を阻害する方法を提供する。他の実施形態では、対象の眼における光受容体の変性を予防又は阻害する方法が提供される。光受容体の変性を予防又は阻害する方法は、対象の眼において光受容体の機能を復帰させる方法を含み得る。このような方法は本明細書で記載した化合物及び薬学的に許容される担体（即ち、賦形剤又はビヒクル）を含む組成物を対象に投与することを含む。より詳細には、これらの方法は、薬学的に許容される賦形剤、並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）に示した構造又は本明細書で記載したその下部構造の任意の１つを有する化合物を含む、本明細書で記載した化合物を対象に投与することを含む。理論に縛られることを望むものではないが、本明細書で記載した化合物は、レチノイドサイクル（即ち、視覚サイクル）の異性化ステップを阻害することができ、及び／又は眼におけるレチノイドサイクルにおいて発色団フラックスを低速化することができる。

【0354】

眼疾患は、少なくとも部分的に、眼におけるリポフスチン色素（単数又は複数）の蓄積及び／又はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）の蓄積の結果であり得る。したがって、ある実施形態では、対象の眼におけるリポフスチン色素（単数又は複数）及び／又はＡ２Ｅの蓄積を阻害又は予防する方法が提供される。これらの方法は、薬学的に許容される担体、並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）に示した構造又はその下部構造を有する化合物を含む本明細書で詳細に記載した化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。

【0355】

本明細書で記載した化合物は、眼に過剰なレチノイド（例えば、過剰な１１−シス−レチノール又は１１−シス−レチナール）、過剰なレチノイド老廃物又はオールトランス−レチナールの再循環の中間体などを有する対象に投与することができる。本明細書で記載した及び当技術分野で実施する方法を使用して、本明細書で記載した化合物の任意の１つの投与中又は投与後に対象における１種又は複数の内因性レチノイドのレベルが変化（統計的に有意に又は生物学的に有意に増大又は減少）するかを決定することができる。タンパク質オプシン及びレチナール（ビタミンＡの形態）を含むロドプシンは、眼の網膜における光受容体細胞の膜に位置しており、視覚の光感受性ステップのみを触媒する。１１−シス−レチナール発色団はタンパク質のポケットに位置し、光が吸収された場合に異性化されてオールトランスレチナールになる。レチナールの異性化はロドプシンの形状の変化につながり、それは、視神経によって脳に送られる神経インパルスにつながる反応のカスケードの引き金になる。

【0356】

脊椎動物の眼における内因性レチノイドレベル、及びそのようなレチノイドの過剰又は欠乏を決定する方法は、例えば、米国特許出願公開第２００５／０１５９６６２号（その開示はその全体を参照により本明細書に援用する）に開示されている。そのようなレチノイドのレベルが通常の範囲を超えるかを決定するのに有用な、対象における内因性レチノイドレベルを決定するその他の方法としては、例えば、対象からの生物学的試料のレチノイドの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析がある。例えば、レチノイドレベルは、対象からの生物学的試料、即ち血液試料（血清又は血漿を含む）で決定することができる。生物学的試料としては、硝子体液、房水、眼内液、網膜下液又は涙液もある。

【0357】

例えば、血液試料は対象から得ることができ、試料の異なるレチノイド化合物及びレチノイド化合物の１つ又は複数のレベルは順相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（例えば、ＨＰ１１００ＨＰＬＣ及びＢｅｃｋｍａｎ、Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ−Ｓｉ、１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンを１．４ｍｌ／分の流速で使用する４．６ｍｍ×２５０ｍｍカラム）で分離及び分析できる。レチノイドは、例えば、３２５ｎｍにおいてダイオードアレイ検出器及びＨＰ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ Ａ．０３．０３ソフトウェアを使用する検出によって検出することができる。レチノイドの過剰は、例えば、通常の対象からの試料を有する試料中のレチノイドのプロファイル（即ち、定性的な、例えば、特定の化合物のアイデンティティー、及び定量的、例えば、各特定の化合物のレベル）の比較によって決定することができる。このようなアッセイ及び技術に精通している当業者は、適切な対照が含まれることを容易に理解するであろう。

【0358】

本明細書で使用する場合、１１−シス−レチノール又は１１−シス−レチナールなどの内因性レチノイドの増大した又は過剰なレベルは、同種の若い脊椎動物の健康な眼で見出されるものよりも高い内因性レチノイドのレベルを指す。本明細書で記載した化合物の投与は内因性レチノイドの必要量を低減又は除去することができる。ある実施形態では、内因性レチノイドのレベルを、本明細書で記載した化合物の任意の１つ又は複数を対象に投与する前後で比較することにより、対象の内因性レチノイドのレベルに対する化合物の作用を決定することができる。

【0359】

別の実施形態では、眼の疾患又は障害を治療するため、血管新生を阻害するため、及び網膜における虚血を低減するための本明細書で記載した方法は、本明細書で記載した化合物の少なくとも１つを投与して、それにより代謝要求を減少させることを含み、これは桿体視細胞におけるＡＴＰ消耗及び酸素消耗を低減することを含む。本明細書で記載した通り、桿体視細胞の暗順応におけるＡＴＰ及び酸素の消耗は、明順応した又はロドプシン枯渇した桿体視細胞よりも大きく、よって、明細書で記載した方法における化合物の使用は、暗順応を予防、阻害、又は遅延した桿体視細胞におけるＡＴＰの消耗を、暗順応させた桿体視細胞（例えば、化合物を投与する又は化合物と接触させる前の細胞又は薬剤に曝露されていない細胞）と比較して低減することができる。

【0360】

したがって、桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害し得る明細書で記載した方法は網膜における低酸素症を低減（即ち、統計的又は生物学的に有意に低減）し得る。例えば、低酸素症のレベル（第１のレベル）は、治療レジメンの開始前、即ち、化合物（又は化合物を含む本明細書で記載した組成物）の第１の投与前に決定してもよい。低酸素症のレベル（例えば、第２のレベル）は、治療レジメンを通じての低酸素症を監視する及び特徴付けるための第１の投与後、及び／又は任意の第２の又はそれに続く投与後に決定してもよい。最初の投与前の低酸素症のレベルと比較して低酸素症の第２の（又は任意のそれに続く）レベルの減少（低減）は、化合物及び治療レジメンが桿体視細胞の暗順応を予防すること、及び眼の疾患及び障害の治療に使用し得ることを示す。酸素の消耗、網膜の酸素化、及び／又は網膜における低酸素症は、当技術分野で実施される方法を使用して決定してもよい。例えば、網膜の酸素化は、網膜におけるフラビンタンパク質の蛍光を測定することによって決定してもよい（例えば、米国特許第４，５６９，３５４号を参照されたい）。別の例示的な方法は、視神経円板の近くの網膜の大血管における血液酸素飽和度を測定する網膜酸素測定である。そのような方法を使用して、網膜血管系における変化が検出できる前に網膜低酸素症の程度を同定及び決定することができる。

【0361】

生物学的試料は、血液試料（これから血清又は血漿を調製することができる）、生検標本、体液（例えば、硝子体液、房水、眼内液、網膜下液又は涙液）、組織外植片、器官培養物、又は対象若しくは生物学的供給源からの任意のその他の組織若しくは細胞調製物であることができる。試料はさらに、形態的一体性又は物理的状態が、例えば、切開、解離、可溶化、分画、均質化、生物化学的若しくは化学的抽出、粉砕、凍結乾燥、超音波処理、又は対象若しくは生物学的供給源から誘導した試料を処理する任意のその他の手段によって崩壊している組織若しくは細胞調製物を指すこともできる。対象又は生物学的供給源は、ヒト又は非ヒト動物、一次細胞培養物（例えば、網膜細胞培養物）、又はこれらだけに限定するものではないが、染色体に組み込まれた若しくはエピソーム組換え核酸配列を含んでもよい遺伝子操作された細胞系、不死化若しくは不死化可能な細胞系、体細胞ハイブリッド細胞系、分化若しくは分化可能な細胞系、形質転換細胞系などを含む培養順応細胞系であることができる。網膜神経細胞、ＲＰＥ細胞及びミュラーグリア細胞を含む成熟網膜細胞は、本明細書で記載した生物学的試料中に存在してもよいし、それから分離してもよい。例えば、成熟網膜細胞は一次若しくは長期細胞培養物から得ることができ、又は対象（ヒト又は非ヒト動物）から得た生物学的試料中に存在してもよいし、それから分離してもよい。

【0362】

３．網膜細胞
網膜は眼の硝子体と脈絡膜の間に位置する神経組織の薄膜である。網膜の主要な標識構造は、中心窩、黄斑及び視神経乳頭である。網膜は後部付近で最も厚く、周辺部付近でより薄くなる。黄斑は後部網膜に位置し、窩及び小窩を含有する。小窩は最大網膜錐体密度の区域を含有し、よって網膜において最高の視力を与える。小窩は、黄斑内に含有される窩内に含有される。

【0363】

網膜の周辺部は、視野を拡大させる。周辺部網膜は、前部から毛様体まで延伸して、４つの領域：近周辺（最も後）、中周辺、遠周辺、及び鋸状縁（最も前）に分けられる。鋸状縁は網膜の終端を示す。

【0364】

ニューロン（又は神経細胞）という用語は、当技術分野で理解され、本明細書で使用するように、神経上皮細胞前駆体から生じる細胞を示す。成熟ニューロン（即ち、完全に分化した細胞）は、いくつかの特異的抗原マーカーを提示する。ニューロンは、機能的に３つの群：（１）意識的知覚及び運動協調性について脳内へ情報を伝達する求心性ニューロン（又は感覚ニューロン）；（２）筋肉及び腺に命令を伝達する運動ニューロン；及び（３）局所回路網を担う介在ニューロン；（４）脳の１つの領域から別の領域に情報を中継して、したがって長い軸索を有する投射介在ニューロンに分類される。介在ニューロンは脳の特定の下部領域内で情報を処理して、比較的短い軸索を有する。ニューロンは典型的に、４つの定義された領域：細胞体（ｃｅｌｌ ｂｏｄｙ）（又は細胞体（ｓｏｍａ））；軸索；樹状突起；及びシナプス前終末を有する。樹状突起は他の神経細胞からの情報の一次入力として作用する。軸索は、細胞体で開始される電気信号を他のニューロン又は効果器に運搬する。シナプス前終末において、ニューロンは情報を、別のニューロン、筋肉細胞、又は分泌細胞であり得る別の細胞（シナプス後細胞）まで伝達する。

【0365】

網膜は、複数の種類の神経細胞より構成される。本明細書で記載する通り、この方法によってｉｎ ｖｉｔｒｏで培養され得る網膜神経細胞の種類としては、光受容体細胞、神経節細胞、及び介在ニューロン、例えば双極細胞、水平細胞及びアマクリン細胞がある。光受容体細胞は、特殊化された光反応性神経細胞であり、２つの主要なクラス、桿体及び錐体を含む。桿体は暗所視又は低度照明視に関与しているのに対して、明所視又は高度照明視は錐体で発生する。失明を引き起こす多くの神経変性疾患、例えばＡＭＤは光受容体に影響を及ぼす。

【0366】

光受容体は細胞体から延伸して、２つの形態的に別個の領域、内節及び外節を有する。外節は光受容体細胞体から最も遠くに位置して、入射光エネルギーを電気インパルスに変換する（光伝達）円板を含有する。外節は非常に細く壊れやすい繊毛によって内節に付着している。外節のサイズ及び形状は桿体と錐体との間で異なり、網膜内の位置に依存する。Ｈｏｇａｎ、「Ｒｅｔｉｎａ」、Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｅｙｅ：ａｎ Ａｔｌａｓ ａｎｄ Ｔｅｘｔ Ｂｏｏｋ（Ｈｏｇａｎら（編）。ＷＢ Ｓａｕｎｄｅｒｓ；Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ（１９７１））；Ｅｙｅ ａｎｄ Ｏｒｂｉｔ、８^ｔｈ Ｅｄ．、Ｂｒｏｎら、（Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ、１９９７）を参照されたい。

【0367】

神経節細胞は、網膜介在ニューロン（水平細胞、双極細胞、アマクリン細胞を含む）から脳へ情報を伝える出力ニューロンである。双極細胞はその形態に従って名付けられ、光受容体からの入力を受信し、アマクリン細胞を結合して、神経節細胞に出力を放射状に送出する。アマクリン細胞は、網膜面に平行な突起を有し、典型的には、神経節に対して抑制出力を有する。アマクリン細胞は、神経伝達物質又は神経調節物質又はペプチド（例えばカルレチニン又はカルビンジン）によって下位分類されることが多く、互いに、双極細胞と、及び光受容体と相互作用する。双極細胞は、その形態に従って名付けられた網膜介在ニューロンである。双極細胞は光受容体から入力を受けて、入力を神経節細胞に送出する。水平細胞は多数の光受容体からの視覚情報を調節及び変換し、水平統合を有する（これに対して双極細胞は、網膜を通じて情報を放射状に中継する）。

【0368】

本明細書で記載した網膜細胞培養物中に存在し得る他の網膜細胞としては、ミュラーグリア細胞などのグリア細胞と、網膜色素上皮細胞（ＲＰＥ）がある。グリア細胞は、神経細胞体及び軸索を包囲する。グリア細胞は電気インパルスを運搬しないが、正常脳機能の維持に寄与する。ミュラーグリアは、網膜内のグリア細胞の主要な種類であり、網膜の構造支持体を与え、網膜の代謝に関与する（例えば、イオン濃度の制御、神経伝達物質の分解に寄与し、ある特定の代謝産物を除去する（例えば、Ｋｌｊａｖｉｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１：２９８５（１９９１）を参照されたい）。ミュラー線維（網膜の支持線維としても知られている）は、網膜の厚さにわたって内境界膜から桿体及び錐体の基底まで及び、そこで接合部複合体の列を形成する、網膜の支持神経膠細胞である。

【0369】

網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞は、血管の多い脈絡膜からブルッフ膜で隔てられた、網膜の最外層を形成する。ＲＰＥ細胞は、網膜の光受容体の直下に存在して、マクロファージのようないくつかの機能を有する、食作用上皮細胞の一種である。ＲＰＥ細胞の背面は桿体の端部に近接して並べられ、桿体外節から円板が放出されると、それらは内部移行して、ＲＰＥ細胞によって消化される。同様のプロセスが錐体乳頭で生じる。ＲＰＥ細胞は、光受容体の正常機能及び生存に寄与する各種の因子も産生、貯蔵、及び運搬する。ＲＰＥ細胞の別の機能は、視覚サイクルとして知られたプロセスの明及び暗順応の間にビタミンＡが光受容体とＲＰＥとの間を移動するときにそれを再利用することである。

【0370】

網膜ニューロンを含む成熟網膜細胞の少なくとも２〜４週間、２カ月超、又は６カ月もの長期にわたる培養で生存を許容及び促進する、例示的な長期ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養系を本明細書で記載する。細胞培養系は、眼疾患又は障害を治療及び／又は予防するため、或いはリポフスチン（単数又は複数）及び／又はＡ２Ｅの眼への蓄積を予防又は阻害するための本明細書で記載した方法で有用である本明細書で記載した化合物を、同定及び特徴付けるのに使用し得る。網膜細胞は、非胚性、非腫瘍原性組織から単離され、例えば形質転換又は発癌性ウイルスの感染などのいずれの方法によっても不死化されていない。細胞培養系は、全ての主要な網膜神経細胞種（光受容体、双極細胞、水平細胞、アマクリン細胞及び神経節細胞）を含み、網膜色素上皮細胞及びミュラーグリア細胞などの他の成熟網膜細胞も含み得る。

【0371】

例えば、血液試料は対象から得ることができ、試料の異なるレチノイド化合物及びレチノイド化合物の１つ又は複数のレベルは順相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（例えば、ＨＰ１１００ＨＰＬＣ及びＢｅｃｋｍａｎ、Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ−Ｓｉ、１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンを１．４ｍｌ／分の流速で使用する４．６ｍｍ×２５０ｍｍカラム）で分離及び分析できる。レチノイドは、例えば、３２５ｎｍにおいてダイオードアレイ検出器及びＨＰ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ Ａ．０３．０３ソフトウェアを使用する検出によって検出することができる。レチノイドの過剰は、例えば、通常の対象からの試料を有する試料中のレチノイドのプロファイル（即ち、定性的な、例えば、特定の化合物のアイデンティティー、及び定量的、例えば、各特定の化合物のレベル）の比較によって決定することができる。このようなアッセイ及び技術に精通している当業者は、適切な対照が含まれることを容易に理解するであろう。

【0372】

本明細書で使用する場合、１１−シス−レチノール又は１１−シス−レチナールなどの内因性レチノイドの増大した又は過剰なレベルは、同種の若い脊椎動物の健康な眼で見出されるものよりも高い内因性レチノイドのレベルを指す。本明細書で記載した化合物の投与は内因性レチノイドの必要量を低減又は除去することができる。

【0373】

４．化合物の治療効果を決定するためのｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏ方法
一実施形態において、網膜神経細胞生存及びＲＰＥ細胞生存を含む、神経細胞生存を強化又は延長するために本明細書で記載した化合物を使用する方法を提供する。本明細書では、網膜神経細胞（例えば、光受容体細胞、アマクリン細胞、水平細胞、双極細胞及び神経節細胞）及び網膜色素上皮細胞又はミュラーグリア細胞などの他の成熟網膜細胞を含む、網膜細胞の変性を本明細書で記載した化合物を使用して阻害又は予防する方法も提供する。このような方法は、ある実施形態では、本明細書で記載したような化合物の投与を含む。このような化合物は、本明細書で記載した、眼疾患又は障害或いは網膜損傷の進行の低速化又は停止を引き起こすことができる、光受容体細胞生存及び網膜色素上皮生存を含む網膜細胞生存を強化して、網膜細胞の変性を阻害又は低速化し、よって網膜細胞生存を増大するのに有用である。

【0374】

本明細書で記載した化合物の網膜細胞生存（及び／又は網膜細胞変性）に対する作用は、細胞培養モデル、動物モデル、及び本明細書で記載され、当業者によって実施される他の方法を使用することによって決定され得る。一例として、制限なく、このような方法及びアッセイとしては、Ｏｇｌｉｖｉｅら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１６１：６７５〜８５６（２０００）；米国特許第６，４０６，８４０号；ＷＯ０１／８１５５１；ＷＯ９８／１２３０３；米国特許出願第２００２／０００９７１３；ＷＯ００／４０６９９；米国特許第６，１１７，６７５号；米国特許第５，７３６，５１６号；ＷＯ９９／２９２７９；ＷＯ０１／８３７１４；ＷＯ０１／４２７８４；米国特許第６，１８３，７３５号；米国特許第６，０９０，６２４号；ＷＯ０１／０９３２７；米国特許第５，６４１，７５０号；米国特許出願公開第２００４／０１４７０１９号；及び米国特許出願公開第２００５／００５９１４８号で記載されたものがある。

【0375】

眼疾患又は障害（網膜疾患又は障害を含む）の治療に有用であり得る本明細書で記載した化合物は、視覚サイクル（本明細書及び当技術分野でレチノイドサイクルとも呼ばれる）の１つ又は複数のステップを阻害、阻止、損傷又はある程度干渉し得る。特別な理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書で記載した化合物は、例えば視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼの機能活性を阻害又は阻止することによって視覚サイクルにおける異性化ステップを阻害又は阻止することができる。本明細書で記載した化合物は、オール−トランス−レチノールの１１−シス−レチノールへの異性化を直接又は間接に阻害し得る。化合物は、網膜細胞の少なくとも１つのイソメラーゼのイソメラーゼ活性と結合し、又はある程度相互作用し、阻害し得る。本明細書で記載した化合物の任意の１つはまた、視覚サイクルに関与するイソメラーゼの活性を直接又は間接に阻害又は低減し得る。化合物は、イソメラーゼが、これらだけに限定するものではないが、オール−トランス−レチニルエステル基質又はオール−トランス−レチノールを含む１つ又は複数の基質に結合する能力を阻止又は阻害し得る。別法として又はさらに、化合物はイソメラーゼの触媒部位又は領域に結合して、それによりその酵素が少なくとも１つの基質の異性化を触媒する能力を阻害し得る。今までの科学的データに基づいて、視覚サイクル中の基質の異性化を触媒する少なくとも１つのイソメラーゼはＲＰＥ細胞の細胞質に位置していると考えられる。本明細書で検討した通り、視覚サイクルの各ステップ、酵素、基質、中間体及び生成物はまだ解明されていない。細胞質及びＲＰＥ細胞に結合している膜に見出されたＲＰＥ６５と呼ばれるポリペプチドはイソメラーゼ活性を有すると仮定されており（また当技術分野ではイソメロハイドラーゼ活性を有すると言われている）（例えば、Ｍｏｉｓｅｙｅｖら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１２４１３〜１８（２００４）；Ｃｈｅｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：１１７７〜８４（２００６）を参照されたい）、その他の当業者はＲＰＥ６５がオール−トランス−レチニルエステルのシャペロンとして主に作用すると考えている（例えば、Ｌａｍｂら、上掲を参照されたい）。

【0376】

本明細書で記載した化合物の任意の１つの存在下で視覚サイクルイソメラーゼの触媒活性のレベルを決定する例示的な方法は、本明細書で記載され、当業者によって実施されている。イソメラーゼ活性を減少させる化合物は眼の疾患又は障害を治療するのに有用であり得る。よって、イソメラーゼ及び本明細書で記載した化合物を含む生物学的試料を接触させる（即ち、混合する、合わせる、又はある程度化合物とイソメラーゼとを相互作用させる）こと、及び次にイソメラーゼの触媒活性のレベルを決定することを含むイソメラーゼ活性の阻害を検出する方法が本明細書で提供されている。当業者は、対照として、化合物の不存在下における又はイソメラーゼの触媒活性を変化させないことが知られている化合物の存在下でイソメラーゼの活性のレベルを決定することができ、化合物の存在下での活性のレベルと比較できることを認識するであろう。化合物の存在下におけるイソメラーゼ活性のレベルが、化合物の不存在下におけるイソメラーゼ活性のレベルと比較して減少していることは、化合物が加齢黄斑変性又はシュタルガルト病などの眼の疾患又は障害を治療するのに有用であり得ることを示す。化合物の存在下におけるイソメラーゼ活性のレベルが、化合物の不存在下におけるイソメラーゼ活性のレベルと比較して減少していることは、化合物が、暗順応を阻害又は予防する、血管新生を阻害する、及び低酸素症を低減する明細書で記載した方法においても有用であり得る、よって、眼の疾患又は障害、例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷を治療するのに有用であり得ることを示す。

【0377】

ロドプシンの再生を阻害することにより桿体視細胞の暗順応を阻害又は予防する本明細書で記載した化合物の能力は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏ動物モデルで決定してもよい。例として、再生の阻害は、糖尿病様の状態が化学的に誘発されたマウスモデル又は糖尿病マウスモデルで決定してもよい（例えば、Ｐｈｉｐｐｓら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：３１８７〜９４（２００６）；Ｒａｍｓｅｙら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：５１１６〜２４（２００６）を参照されたい）。ロドプシンのレベル（第１のレベル）は、動物の網膜において薬剤の投与前に、薬剤の投与後の動物の網膜で測定したロドプシンのレベル（第２のレベル）と比較して（例えば、分光光度法で）決定してもよい。ロドプシンの第２のレベルが、ロドプシンの第１のレベルと比較して減少していることは、薬剤がロドプシンの再生を阻害することを示す。ロドプシンの再生が統計的に有意に又は生物学的に有意に阻害されているか否かを決定する適切な対象及び研究設計は、当業者によって容易に決定され実行されることができる。

【0378】

ヒトを含む哺乳動物の桿体視細胞における暗順応及びロドプシン再生に対する本明細書で記載した化合物の任意の１つの作用を決定又は特徴付ける方法及び技術は、本明細書で記載した及び当技術分野で実施される手順に従って実施してもよい。例えば、光への曝露後（即ち、光退色）対暗所での時間の視覚刺激の検出は、化合物の第１の用量の投与前、並びに第１の用量及び／又は任意のそれに続く用量の投与後に決定してもよい。桿体視細胞による暗順応の予防又は阻害を決定する第２の方法には、例えば、ａ波及びｂ波を含む少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、又はそれ以上の網膜電位図構成成分の振幅の測定が含まれる。例えば、Ｌａｍｂら、上掲；Ａｓｉら、Ｄｏｃｕｍｅｎｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ ７９：１２５〜３９（１９９２）を参照されたい。

【0379】

本明細書で記載した化合物でロドプシンの再生を阻害することは、ＲＰＥ細胞で生成し、ＲＰＥ細胞に存在する発色団、１１−シス−レチナールのレベルを低減すること、及びその結果、光受容体細胞に存在する１１−シス−レチナールのレベルを低減することを含んでもよい。よって、化合物は、桿体視細胞の暗順応を予防し、桿体視細胞におけるロドプシンの再生を阻害するのに十分に適切な条件下及び時間で網膜に接触させた場合、桿体視細胞における１１−シス−レチナールのレベルを低減させる（即ち、統計的に有意又は生物学的に有意な低減）。即ち、化合物の投与前の桿体視細胞における１１−シス−レチナールのレベルは、第１の及び／又は任意のそれに続く化合物の投与後の光受容体細胞における１１−シス−レチナールのレベルと比較して大きい。１１−シス−レチナールの第１のレベルは化合物の投与前に決定することができ、１１−シス−レチナールの第２のレベルは第１の用量又は任意のその後の用量の投与後に決定して、化合物の作用を監視することができる。第２のレベルが第１のレベルと比較して減少していることは、化合物がロドプシンの再生を阻害し、よって桿体視細胞の暗順応を阻害又は予防していることを示す。

【0380】

本明細書で記載した化合物が網膜低酸素症を低減する能力を決定又は特徴付ける例示的な方法は、例えば磁気共鳴画像診断法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ：ＭＲＩ）によって網膜酸素化のレベルを測定して、酸素分圧の変化を測定することを含む（例えば、Ｌｕａｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：３２０〜２８（２００６）を参照されたい）。方法はまた、本明細書で記載した化合物が網膜細胞の変性を阻害する能力を決定又は特徴付けるために利用可能であり、当技術分野で通常使用されている（例えば、Ｗｅｎｚｅｌら、Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．２４：２７５〜３０６（２００５）を参照されたい）。

【0381】

動物モデルを使用して、網膜疾患及び障害を治療するのに使用し得る化合物の特徴付け及び同定をしてもよい。黄斑変性の治療を評価するのに有用であり得る最近開発された動物モデルは、Ａｍｂａｔｉら（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１３９０〜９７（２００３）；Ｅｐｕｂ ２００３ Ｏｃｔ １９）に記載されている。この動物モデルは、網膜疾患又は障害の進行又は発症の治療（予防を含む）で使用する化合物又は任意の分子を評価するための現在入手可能な少しの例示的な動物モデルの１つである。ＡＴＰ結合カセットトランスポータをコードするＡＢＣＲ遺伝子が光受容体外節円板の縁に位置する動物モデルを使用して、化合物の作用を評価してもよい。ＡＢＣＲ遺伝子の突然変異はシュタルガルト病と関連し、ＡＢＣＲのヘテロ接合突然変異はＡＭＤと関連している。したがって、動物はＡＢＣＲ機能を部分的又は完全に喪失して作製され、本明細書で記載した化合物を特徴付けるのに使用することができる。（例えば、Ｍａｔａら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｓｃｉ．４２：１６８５〜９０（２００１）；Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ ９８：１３〜２３（１９９９）；Ｍａｔａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７：７１５４〜４９（２０００）；ＵＳ２００３／００３２０７８；米国特許第６，７１３，３００号を参照されたい）。その他の動物モデルには、リポフスチン蓄積、電気生理現象及び光受容体変性、又はそれらの予防又は阻害を決定するための突然変異ＥＬＯＶＬ４トランスジェニックマウスの使用が含まれる（例えば、Ｋａｒａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：４１６４〜６９（２００５）を参照されたい）。

【0382】

本明細書で記載した化合物の任意の１つの作用は、Ｌｕａｎらで記載されたような糖尿病性網膜症動物モデルにおいて決定してもよく、又は本明細書で記載した化合物の任意の１つの存在下若しくは不存在下で明順応若しくは暗順応した通常の動物モデルで決定してもよい。薬剤が網膜低酸素症を低減する能力を決定する別の例示的な方法は、網膜低酸素症をヒドロキシプローブの沈着で測定する（例えば、ｄｅ Ｇｏｏｙｅｒ ら（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：５５５３〜６０（２００６）を参照されたい）。そのような技術は、動物モデルで、本明細書で記載した少なくとも１つの化合物が少なくとも１つの化合物の存在下及び不存在下で動物の群（単数又は複数）に投与されるＲｈｏ⁻／Ｒｈｏ⁻ノックアウトマウス（ｄｅ Ｇｏｏｙｅｒら、上掲を参照されたい）を使用して実施してもよく、又は本明細書で記載した少なくとも１つの化合物が少なくとも１つの化合物の存在下及び不存在下で動物の群（単数又は複数）に投与される通常の野生型動物を使用して実施してもよい。その他の動物モデルとしては、光受容体の機能を決定するモデル、網膜電図（ＥＲＧ）律動様小波を測定するラットモデルがある（例えば、Ｌｉｕら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：５４４７〜５２（２００６）；Ａｋｕｌａら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４８：４３５１〜５９（２００７）；Ｌｉｕら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：２６３９〜４７（２００６）；Ｄｅｍｂｉｎｓｋａら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４３：２４８１〜９０（２００２）；Ｐｅｎｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３５：３４２９〜３５（１９９４）；Ｈａｎｃｏｃｋら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４５：１００２〜１００８（２００４）を参照されたい）。

【0383】

イソメラーゼ活性に対する化合物の作用を決定する方法は、本明細書及び当技術分野で記載した通りｉｎ ｖｉｔｒｏで実施してもよい（Ｓｔｅｃｈｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：８５７７〜８５（１９９９）；Ｇｏｌｃｚａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：８１６２〜６７（２００５）も参照されたい）。動物（例えば、ウシ、ブタ、ヒトなど）から単離された網膜色素上皮（ＲＰＥ）ミクロソーム膜はイソメラーゼの供給源として役立ち得る。本明細書で記載した化合物がイソメラーゼを阻害する能力はまた、ｉｎ ｖｉｖｏネズミイソメラーゼアッセイで決定してもよい。眼を強い光に短時間曝露すること（視覚色素の「光退色」又は単純に「退色」）は網膜の殆ど全ての１１−シス−レチナールを光異性化することが知られている。退色後の１１−シス−レチナールの回復を使用してイソメラーゼのｉｎ ｖｉｖｏ活性を評価することができる（例えば、Ｍａｅｄａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８５：９４４〜９５６（２００３）；Ｖａｎ Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：１９１７３〜８２、２００２を参照されたい）。網膜電図（ＥＲＧ）の記録は上述の通り実施してもよい（Ｈａｅｓｅｌｅｅｒら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：１０７９〜８７（２００４）；Ｓｕｇｉｔｏｍｏら、Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．２２ Ｓｕｐｐｌ ２：３１５〜２５（１９９７）；Ｋｅａｔｉｎｇら、Ｄｏｃｕｍｅｎｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ １００：７７〜９２（２０００））。Ｄｅｉｇｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４４：９６８〜９７１（１９８９）；Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １６５１：９３〜１０１（２００３）；Ｐａｒｉｓｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：１４６０９〜１３（１９９８）；Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０１：５９２８〜３３（２００４）も参照されたい。

【0384】

明細書で記載した方法のような細胞培養法は、本明細書で記載した化合物の網膜神経細胞の生存に対する作用を決定するのにも有用である。例示的な細胞培養モデルは、本明細書で記載しており、米国特許出願公開第ＵＳ２００５−００５９１４８号及び米国特許出願公開第ＵＳ２００４−０１４７０１９号（参照によりそれらの全体を援用する）に詳細に記載されており、該モデルは、本明細書で記載した化合物が、神経細胞、特に網膜神経細胞、及び網膜色素上皮細胞の生存を強化又は延長する、及び眼、又は網膜若しくはその網膜細胞、又はＲＰＥの変性を阻害、予防、低速化又は遅延させる能力を決定するのに有用であり、該化合物は眼の疾患及び障害を治療するのに有用である。

【0385】

細胞培養モデルは、網膜神経細胞（例えば、光受容体細胞、アマクリン細胞、神経節細胞、水平細胞及び双極細胞）を含む成熟網膜細胞の長期又は延長培養を含む。細胞培養系及び細胞培養系を生成する方法は、光受容体細胞の延長培養を提供する。細胞培養系は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞及びミュラーグリア細胞も含み得る。

【0386】

網膜細胞培養系は、細胞ストレッサも含み得る。ストレッサの利用又は存在は、網膜神経細胞を含む成熟網膜細胞にｉｎ ｖｉｔｒｏで、網膜疾患又は障害で観察される疾患病態を研究するのに有用な方法で影響を及ぼす。細胞培養モデルは、一般に神経疾患又は障害の治療に、そして特に眼及び脳の変性疾患の治療に適切である、本明細書で記載した化合物の同定及び生物学的試験に有用であろうｉｎ ｖｉｔｒｏ神経細胞培養系を提供する。ストレッサの存在下で延長された期間にわたるｉｎ ｖｉｔｒｏの培養で網膜ニューロンを含む成熟網膜組織から一次細胞を得る能力は、細胞間相互作用の検査、神経刺激性化合物及び物質の選択及び分析、ｉｎ ｖｉｔｒｏＣＮＳ及び眼科試験のための管理された細胞培養系の使用、並びに一貫した網膜細胞集合からの単一の細胞に対する効果の分析を可能にする。

【0387】

細胞培養系及び網膜細胞ストレスモデルは、疾患により損傷されたＣＮＳ組織の再生を誘発又は刺激することができる本明細書で記載した化合物をスクリーニング及び特徴付けるのに特に有用であり得る、培養された成熟網膜細胞、網膜ニューロン、及び網膜細胞ストレッサを含む。細胞培養系は、成熟網膜ニューロン細胞及び非ニューロン網膜細胞の混合物である成熟網膜細胞培養物である。細胞培養系は、全ての主要な網膜神経細胞種（光受容体、双極細胞、水平細胞、アマクリン細胞及び神経節細胞）を含むことができ、ＲＰＥ及びミュラーグリア細胞などの他の成熟網膜細胞も含み得る。これらの異なる種類の細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏ培養系に包含させることによって、系は網膜の自然なｉｎ ｖｉｖｏ状態により似ている「人工器官」に本質的に類似している。

【0388】

網膜組織から単離（収集）し、細胞培養のためにプレーティングした１つ又は複数の成熟網膜細胞型の生存能は、延長された期間、例えば２週間から６カ月にわたって維持し得る。網膜細胞の生存能は、本明細書で記載され、当技術分野で知られている方法に従って決定され得る。網膜神経細胞は、一般に神経細胞に似ており、ｉｎ ｖｉｖｏで能動的に分割する細胞ではなく、それゆえ網膜神経細胞の細胞分割は必ずしも生存能を示すものではない。細胞培養系の利点は、アマクリン細胞、光受容体、並びに関連する神経節投射ニューロン及び他の成熟網膜細胞を延長された期間にわたって培養し、それにより網膜疾患の治療に関する本明細書で記載した化合物の有効性を決定する機会を提供する能力である。

【0389】

網膜細胞又は網膜組織の生物源は、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト霊長類、有蹄類、げっ歯類、イヌ、ブタ、ウシ、又は他の哺乳動物源）、鳥類、又は他の属からであり得る。出生後非ヒト霊長類、出生後ブタ、又は出生後ニワトリからの網膜ニューロンを含む網膜細胞が使用され得るが、いずれの成体又は出生後網膜組織も本網膜細胞培養系での使用に適し得る。

【0390】

ある場合、細胞培養系は、非網膜組織に由来する、或いは非網膜組織から単離又は精製した細胞を包含せずに、網膜細胞の強い長期生存を与え得る。そのような細胞培養系は、眼の網膜のみから単離した細胞を含み、それゆえ網膜から離れた眼の他の部分又は領域、例えば毛様体、紅彩、脈絡膜及び硝子体からの細胞型を実質的に含まない。他の細胞培養法は、毛様体細胞及び／又は幹細胞（網膜幹細胞であってもなくてもよい）及び／又は追加の精製されたグリア細胞などの非網膜細胞の添加を含む。

【0391】

本明細書で記載したｉｎ ｖｉｔｒｏ網膜細胞培養系は、網膜の生理学を特徴付けるのに使用され得る生理学的網膜モデルとして作用し得る。この生理学的網膜モデルは、より幅広い一般的な神経生物学モデルとしても使用され得る。細胞ストレッサはモデル細胞培養系に含まれ得る。本明細書で記載したように網膜細胞ストレッサである細胞ストレッサは、細胞培養系における網膜神経細胞型を含む、１つ又は複数の各種の網膜細胞型の生存能に悪影響を及ぼすか、その生存能を低下させる。当業者は、本明細書で記載したように、減少した生存能を示す網膜細胞が、網膜細胞が細胞培養系で生存する期間が減少又は低下されること（寿命の低下）を意味すること、及び／又は適切な対照細胞系（例えば細胞ストレッサの不存在下の本明細書で記載した細胞培養系）で培養された網膜細胞と比較して、網膜細胞が生物又は生化学機能の減弱、阻害又は悪影響（例えば代謝低下又は異常；アポトーシスの開始など）を示すこととを容易に認識及び理解するであろう。網膜細胞の低下した生存能は、細胞死；細胞構造又は形態の改変又は変化；アポトーシスの誘発及び／又は進行；網膜神経細胞神経変性（又は神経細胞損傷）の開始、強化及び／又は加速によって示され得る。

【0392】

細胞生存能を決定する方法及び技法は、本明細書に詳細に記載され、当業者はそれらに精通している。細胞生存能を決定するこれらの方法及び技法は、細胞培養系における網膜細胞の健康及び状態を監視するために、及び本明細書で記載した化合物が網膜細胞又は網膜色素上皮細胞生存能又は網膜細胞生存を変化（好ましくは増大、延長、強化、改善）する能力を決定するために使用され得る。

【0393】

細胞ストレッサの細胞培養系への添加は、本明細書で記載した化合物がストレッサの効果を抑止、阻害、消滅、又は減弱する能力を決定するのに有用である。網膜培養系としては、化学的（例えばＡ２Ｅ、タバコ煙濃縮物）；生物学的（例えば毒素曝露；ベータアミロイド；リポ多糖類）；又は非化学的、例えば物理的ストレッサ、環境的ストレッサ又は機械的力（例えば圧力又は露光の増加）である細胞ストレッサを含み得る（例えば、ＵＳ２００５−００５９１４８を参照されたい）。

【0394】

網膜細胞ストレッサモデル系は、細胞ストレッサ、例えばこれに限定されないが、様々な波長及び強度の光；Ａ２Ｅ；タバコ煙濃縮物曝露；酸化的ストレス（例えば過酸化水素、ニトロプルシド、Ｚｎ＋＋、又はＦｅ＋＋の存在又はそれへの曝露に関連するストレス）；圧力上昇（例えば大気圧又は静水圧）；グルタメート又はグルタメートアゴニスト（例えばＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）；アルファ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオネート（ＡＭＰＡ）；カイニン酸；キスカル酸；イボテン酸；キノリン酸；アスパルテート；トランス−１−アミノシクロペンチル−１，３−ジカルボキシレート（ＡＣＰＤ））；アミノ酸（例えばアスパルテート；Ｌ−システイン；ベータ−Ｎ−メチルアミン−Ｌ−アラニン）；重金属（例えば鉛）；各種の毒素（例えばミトコンドリア毒素（例えばマロネート、３−ニトロプロピオン酸；ロテノン、シアン化物）；その活性毒性代謝産物ＭＰＰ＋（１−メチル−４−フェニルピリジン）へと代謝するＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６，−テトラヒドロピリジン））；６−ヒドロキシドーパミン；アルファ−シヌクレイン；タンパク質キナーゼＣ活性化物質（例えばホルボールミリステートアセテート）；生体アミノ刺激薬（例えばメタンフェタミン、ＭＤＭＡ（３−４メチレンジオキシメタンフェタミン））；又は１つ又は複数のストレッサの組合せを含む、例えばこれに限定されないが、疾患又は障害におけるリスク因子であり得る、或いは疾患又は障害の発症又は進行に寄与し得る細胞ストレッサも含み得る。有用な網膜細胞ストレッサとしては、本明細書で記載した成熟網膜細胞の１つ又は複数に影響を及ぼす神経変性疾患を模倣する細胞ストレッサがある。慢性疾患モデルは、大半の神経変性疾患が慢性であるために特に重要である。このｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養系の使用により、細胞分析に延長された期間が利用できるので、長期疾患発症プロセスにおける最も早期の事象が同定され得る。

【0395】

網膜細胞ストレッサは、例えば網膜神経細胞及びＲＰＥ細胞を含む網膜細胞の生存を変化させることによって、又は網膜神経細胞及び／又はＲＰＥ細胞の神経変性を変化させることによって、網膜細胞の生存能を変化（即ち統計的に有意に上昇又は低下）させ得る。好ましくは、網膜細胞ストレッサは、網膜神経細胞又はＲＰＥ細胞の生存が低下又は悪影響を受けるように（即ち細胞が生存可能である期間の長さがストレッサの存在下で減少される）又は細胞の神経変性（又はニューロン細胞損傷）が増大又は強化されるように、網膜神経細胞又はＲＰＥ細胞に悪影響を及ぼす。ストレッサは網膜細胞培養物中の単一の網膜細胞型にのみ影響を及ぼし得るか、又はストレッサは異なる細胞型の２つ、３つ、４つ又はそれ以上に影響を及ぼし得る。例えば、ストレッサは、光受容体細胞の生存能及び生存を変化し得るが、他の主要な細胞型全て（例えば神経節細胞、アマクリン細胞、水平細胞、双極細胞、ＲＰＥ、及びミュラーグリア）には影響を及ぼさない。ストレッサは網膜細胞の生存時間（ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏ）を短縮し、網膜細胞の神経変性の迅速性又は程度を上昇させる、又はある他の方法では網膜細胞の生存能、形態、成熟度又は寿命に悪影響を及ぼし得る。

【0396】

細胞培養系における網膜細胞の生存能に対する細胞ストレッサの効果（本明細書で記載した化合物の存在下及び不存在下における）は、各種の網膜細胞型の１つ又は複数について決定され得る。細胞生存能の決定は、一定期間にわたって間隔を置いて、又は網膜細胞培養物を調製した後に特定の時点で、網膜細胞の構造及び／又は機能を連続して評価することを含み得る。１つ又は複数の異なる網膜細胞型又は１つ又は複数の異なる網膜神経細胞型の生存能又は長期生存は、形態又は構造変化の観察前に、アポトーシスなどの生存能の低下又は代謝機能の低下を示す１つ又は複数の生化学又は生物学的パラメータに従って決定され得る。

【0397】

化学的、生物学的、又は物理的細胞ストレッサは、長期細胞培養物を維持するために本明細書で記載した条件下で細胞培養物にストレッサを添加したときに、細胞培養系に存在する１つ又は複数の網膜細胞型の生存能を低下させ得る。或いは１つ又は複数の培養条件は、網膜細胞に対するストレッサの効果がより容易に観察され得るように調整され得る。例えば、ウシ胎仔血清の濃度又は割合は、細胞を特定の細胞ストレッサに曝露させたときに細胞培養物から低下又は排除され得る（例えば、ＵＳ２００５−００５９１４８を参照されたい）。或いは細胞の維持のために血清を特定の濃度で含有する培地で培養した網膜細胞を、いずれのレベルの血清も含有しない培地に突然曝露することができる。

【0398】

網膜細胞培養物は細胞ストレッサに、網膜細胞培養系において１つ又は複数の網膜細胞型の生存能を低下させると決定された期間にわたって曝露され得る。細胞は細胞ストレッサに、網膜組織から単離後の網膜細胞のプレーティング時にすぐに曝露され得る。或いは網膜細胞培養物は、培養物が確立された後、又はその後いつでもストレッサに曝露され得る。２つ以上の細胞ストレッサが網膜培養系に含まれるとき、各ストレッサは網膜細胞系の培養中に、細胞培養系に同時に、そして同じ長さの時間にわたって添加され得るか、又は別個に別の時点に、同じ長さの時間にわたって、又は異なる長さの時間にわたって添加され得る。本明細書で記載した化合物は、網膜細胞培養物を細胞ストレッサに曝露する前に添加してもよく、細胞ストレッサと同時に添加してもよく、又は網膜細胞培養物をストレッサに曝露した後に添加してもよい。

【0399】

光受容体は、オプシン、ペリフェリンなどの光受容体特異性タンパク質に特異的に結合する抗体を使用して同定され得る。細胞培養物中の光受容体は、パンニューロナルマーカーを使用することによって免疫細胞化学的に標識した細胞の形態サブセットとしても同定され得るか、又は生培養物のコントラストの向上した画像で形態学的に同定され得る。外節は光受容体への付着物として形態学的に検出され得る。

【0400】

光受容体を含む網膜細胞は、機能分析によっても検出され得る。例えば電気生理学方法及び技法が光受容体の光に対する応答を測定するために使用され得る。光受容体は、光に対する段階的応答では特異的な動態を示す。活性光受容体を含有する培養物内で光に対する段階的応答を検出するために、カルシウム感受性染料も使用され得る。ストレス誘発化合物又は潜在的な神経治療を分析するために、網膜細胞培養物を免疫組織化学のために処理することができ、光受容体及び／又は他の網膜細胞は手作業で、又はコンピュータソフトウェアによって顕微鏡撮影及び撮像技法を使用してカウントされ得る。当技術分野で知られている他のイムノアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ、免疫ブロッティング、フローサイトメトリー）も、本明細書で記載した細胞培養モデル系の網膜細胞及び網膜神経細胞を同定及び特徴付けるのに有用であり得る。

【0401】

網膜細胞培養ストレスモデルは、興味のある生物活性物質、例えば本明細書で記載した化合物による直接及び間接薬理作用物質作用の両方の同定にも有用であり得る。例えば１つ又は複数の網膜細胞ストレッサの存在下で細胞培養系に添加された生物活性物質は、他の細胞型の生存を強化又は減少する方法で１つの細胞型を刺激し得る。細胞／細胞相互作用及び細胞／細胞外成分相互作用は、疾患及び薬物機能の機構を理解するのに重要であり得る。例えば１つの神経細胞型は、別の神経細胞型の成長又は生存に影響を及ぼす栄養素を分泌し得る（例えばＷＯ９９／２９２７９を参照されたい）。

【0402】

別の実施形態において、本明細書で記載した化合物は、化合物が複数の網膜細胞の生存能を上昇又は延長させる（即ち、統計的に有意又は生物学的に有意に上昇させる）かどうか、及び／或いは上昇又は延長させるレベル又は程度を決定するために、本明細書で記載した網膜細胞培養ストレスモデル系を含むスクリーニングアッセイに包含される。当業者は、本明細書で記載したように、上昇した生存能を示す網膜細胞が細胞培養系で生存する期間が増加されること（寿命の増加）を意味すること、及び／又は適切な対照細胞系（例えば化合物の不存在下の本明細書で記載した細胞培養系）で培養された網膜細胞と比較して、網膜細胞が生物学的又は生化学的機能（正常な代謝及び小器官機能；アポトーシスの消失など）を維持することとを容易に認識及び理解するであろう。網膜細胞の生存能上昇は、遅延された細胞死又は死滅した、又は死滅しつつある細胞数の減少；構造及び／又は形態の維持；アポトーシスの消失又はアポトーシスの開始遅延；網膜神経細胞神経変性の遅延、阻害、低速化された進行及び／又は抑止或いは神経細胞損傷の作用の遅延又は抑止又は予防によって示され得る。網膜細胞の生存能、それゆえ網膜細胞が生存能上昇を示すかどうかを決定する方法及び技法は、本明細書でより詳細に記載され、当業者に知られている。

【0403】

ある実施形態において、本明細書で記載した化合物が光受容体細胞の生存を強化するかどうかを決定する方法を提供する。１つの方法は、網膜神経細胞と化合物との相互作用を可能にするのに十分な条件下及び時間で、本明細書で記載した網膜細胞培養系に本明細書で記載した化合物を接触させるステップを含む。強化された生存（延長された生存）は、ロドプシンの発現を検出するステップを含む、本明細書で記載され、当技術分野で知られている方法に従って測定され得る。

【0404】

本明細書で記載した直接又は間接結果として、本明細書で記載した化合物が網膜細胞生存能を増大させる、及び／又は細胞生存を強化、促進、又は延長する（即ち網膜神経細胞を含む網膜細胞が生存する期間を長期化する）、及び／又は変性を障害、阻害、又は妨害する能力は、当業者に知られている複数の方法のいずれか１つによって決定され得る。例えば化合物の不存在又は存在下での細胞形態の変化は、目視検査によって、例えば光学顕微鏡法、共焦点顕微鏡法、又は当技術分野で知られている他の顕微鏡法によって決定され得る。細胞の生存も例えば、生細胞及び／又は非生細胞をカウントすることによっても決定され得る。免疫化学又は免疫組織学技法（例えば固定細胞染色又はフローサイトメトリー）を使用して、細胞骨格構造を同定及び評価する（例えば細胞骨格タンパク質、例えばグリア線維性酸性タンパク質、フィブロネクチン、アクチン、ビメンチン、チューブリンなどに特異性の抗体を使用することによって）或いは本明細書で記載した細胞マーカーの発現を評価することができる。細胞の完全性、形態及び／又は生存に対する本明細書で記載した化合物の作用も、神経細胞ポリペプチド、例えば細胞骨格ポリペプチドのホスホリル化状態を測定することによって決定され得る（例えば、Ｓｈａｒｍａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：９６００〜０６（１９９９）；Ｌｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０：６０５５〜６２（２０００）を参照されたい）。細胞生存又は、或いは細胞死も、アポトーシスを測定するための本明細書で記載され、当技術分野で知られている方法（例えば、アネキシンＶ結合、ＤＮＡ断片化アッセイ、カスパーゼ活性化、マーカー分析、例えばポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）など）に従って決定され得る。

【0405】

脊椎動物の眼、例えば哺乳動物の眼では、Ａ２Ｅの生成は光依存プロセスであり、その蓄積は眼に多数の負の作用を引き起こす。これらは、網膜色素上皮（ＲＰＥ）膜の脱安定化、青色光損傷に対する細胞の感作、及びリン脂質の分解障害を含む。分子酸素（オキシラン）によるＡ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の酸化の生成物は、培養されたＲＰＥ細胞におけるＤＮＡ損傷を誘発することが示された。これら全ての因子は、視力の段階的な低下、そして最終的には失明を引き起こす。視覚プロセスの間のレチナール生成を減少させることが可能ならば、眼におけるＡ２Ｅの量の減少につながる。理論に縛られることを望むものではないが、Ａ２Ｅの蓄積の減少は、ＲＰＥ及び網膜の変性プロセスを低減又は遅延させ、よって乾燥ＡＭＤ及びシュタルガルト病における失明を低速化又は予防し得る。

【0406】

別の実施形態において、本明細書で記載した通りの神経変性網膜疾患及び眼疾患並びに網膜疾患及び障害を含む神経変性疾患及び障害を治療及び／又は予防する方法を提供する。このような治療が必要な対象は、変性網膜疾患の症状を発症した、又は変性網膜疾患を発症するリスクを有するヒト又は非ヒト霊長類或いは他の動物であり得る。本明細書で記載した通り、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の構造及びその下部構造を有する化合物）を含む組成物を対象に投与することによって、眼疾患又は障害を治療する（予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）又は予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を含む）方法が提供される。本明細書で記載した通り、化合物を含む本明細書で記載した医薬組成物を投与することによって、神経細胞、例えば光受容体細胞を含む網膜神経細胞の生存を強化する、及び／又は網膜神経細胞の変性を阻害する方法を提供する。

【0407】

本明細書で記載した化合物の存在下での１つ又は複数の網膜細胞型の強化された生存（或いは延長又は長期生存）は、化合物が変性疾患、特に神経変性網膜疾患又は障害を含む網膜疾患又は障害の治療に有効な薬剤であり得ることを示す。細胞生存及び強化された細胞生存は、生存能アッセイ及び網膜細胞マーカータンパク質の発現を検出するアッセイを含む本明細書で記載され、当業者に既知の方法に従って決定され得る。光受容体細胞の強化された生存を決定するために、例えば桿体によって発現されるタンパク質ロドプシンを含むオプシンが検出され得る。

【0408】

別の実施形態において、対象はシュタルガルト病又はシュタルガルト黄斑変性を治療され得る。ＡＢＣＡ４（ＡＢＣＲとも呼ばれる）トランスポータの突然変異に関連するシュタルガルト病では、オールトランス−レチナールの蓄積が、網膜細胞に対して毒性であり、網膜変性、結果として失明を引き起こすリポフスチン色素Ａ２Ｅの生成を担うことが提唱されてきた。

【0409】

さらに別の実施形態では、対象は加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療されている。各種の実施形態において、ＡＭＤはウエットタイプ又はドライタイプであり得る。ＡＭＤにおいて、失明は疾患後期の合併症が黄斑下に新たな血管の増殖、又は黄斑萎縮を引き起こすときに主として起こる。任意の特定の理論に縛られることを意図するものではないが、オールトランス−レチナールの蓄積が、ＲＰＥ及び網膜細胞に対して毒性であり、網膜変性、結果として失明を引き起こすリポフスチン色素、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）及びＡ２Ｅ関連分子の生成を担うことが提唱されてきた。

【0410】

本明細書で記載した化合物及び方法がその症状を治療、治癒、予防、改善、或いはその進行を低速化、阻害、又は停止する神経変性網膜疾患又は障害は、視力障害の原因である網膜神経細胞消失を引き起こす、又は網膜神経細胞消失を特徴とする疾患又は障害である。このような疾患又は障害は、これに限定されないが、加齢黄斑変性（黄斑変性のドライタイプ及びウエットタイプを含む）及びシュタルガルト黄斑ジストロフィーがある。

【0411】

本明細書で記載したような加齢黄斑変性は、黄斑（網膜の中心領域）に影響を及ぼし、中心視の衰え及び消失を生じる障害である。加齢黄斑変性は典型的には、５５歳を超えた個体で発生する。加齢黄斑変性の病因は、環境的な影響及び遺伝的構成要素を含み得る（例えば、Ｌｙｅｎｇａｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．７４：２０〜３９（２００４）（Ｅｐｕｂ、２００３年１２月１９日）；Ｋｅｎｅａｌｙら、Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．１０：５７〜６１（２００４）；Ｇｏｒｉｎら、Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．５：２９（１９９９）を参照されたい）。さらにまれなことに、黄斑変性は小児及び幼児を含むより若い個体においても発生し、一般にこれらの障害は遺伝子突然変異から生じる。若年性黄斑変性の型としては、シュタルガルト病（例えば、Ｇｌａｚｅｒら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．１５：９３〜１００、ｖｉｉｉ（２００２）；Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ ９８：１３〜２３（１９９９）を参照されたい）；ドイン蜂巣状網膜ジストロフィー（例えば、Ｋｅｒｍａｎｉら、Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１０４：７７〜８２（１９９９）を参照されたい）；ソーズビー眼底ジストロフィー、ハニカム網膜ジストロフィー（Ｍａｌａｔｔｉａ Ｌｅｖｉｎｔｉｎｅｓｅ）、黄色斑眼底、及び常染色体優性出血性様黄斑ジストロフィー（Ｓｅｄｄｏｎら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １０８：２０６０〜６７（２００１）；Ｙａｔｅｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．３７：８３〜７（２０００）；Ｊａａｋｓｏｎら、Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．２２：３９５〜４０３（２００３）も参照されたい）がある。ＲＰＥの地図状萎縮は、非血管新生性ドライタイプ加齢黄斑変性の進行形態であり、脈絡毛細管板、ＲＰＥ及び網膜の萎縮を伴う。

【0412】

シュタルガルト黄斑変性は、劣性遺伝性疾患であり、小児の遺伝性失明病である。シュタルガルト病の主要な病理的欠陥は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の細胞へのＡ２Ｅなどの毒性リポフスチン色素の蓄積でもある。この蓄積は、シュタルガルト患者に見出される光受容体の死及び重篤な視力喪失を担うように思われる。本明細書で記載した化合物は、視覚サイクルにおいてイソメラーゼを阻害することによって、１１−シス−レチナールアルデヒド（１１ｃＲＡＬ又はレチナール）の合成及びロドプシンの再生を低速化させ得る。ロドプシンの光活性化は、Ａ２Ｅ生合成における第１の反応物質を構成するオールトランス−レチナールのその放出を引き起こす。本明細書で記載した化合物による治療は、リポフスチン蓄積を阻害し、それゆえ本明細書で記載した化合物による治療を妨げる毒性作用なしに、シュタルガルト及びＡＭＤ患者における視力喪失の開始を遅延させ得る。本明細書で記載した化合物は、リポフスチン蓄積に関連する網膜又は黄斑変性の他の形態の有効な治療に使用され得る。

【0413】

本明細書で記載した化合物の対象への投与は、網膜細胞に対して毒性であり、網膜変性を引き起こすリポフスチン色素Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の生成を予防し得る。ある実施形態において、本明細書で記載した化合物の投与は老廃物、例えばリポフスチン色素Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の生成を減少させ、ＡＭＤ（例えばドライタイプ）及びシュタルガルト病の発症を改善し、又は失明（例えば脈絡膜血管新生及び／又は網脈絡膜萎縮）を低速化し得る。先の研究では、ＲＰＥへのＡ２Ｅ蓄積を予防するために、一般に座瘡の治療に使用される薬物及び１１−シス−レチノールデヒドロゲナーゼの阻害剤である、１３−シス−レチノイン酸（Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）又はイソトレチオニン）が患者に投与されている。しかし、この提案された治療の主な欠点は、１３−シス−レチノイン酸がオールトランス−レチノイン酸に容易に異性化し得ることである。オールトランス−レチノイン酸は、細胞増殖及び発生に悪影響を生じる非常に強力な催奇性化合物である。レチノイン酸は肝臓にも蓄積し、肝臓病の寄与因子でもあり得る。

【0414】

さらに他の実施形態において、本明細書で記載した化合物は眼のＡＢＣＡ４トランスポータに突然変異をもつヒトなどの対象に投与される。本明細書で記載した化合物は、高齢対象にも投与され得る。本明細書で使用するように、高齢ヒト対象は典型的には、少なくとも４５歳、又は少なくとも５０歳、又は少なくとも６０歳、又は少なくとも６５歳である。ＡＢＣＡ４トランスポータの突然変異に関連するシュタルガルト病では、オールトランス−レチナールの蓄積が、網膜細胞に対して毒性であり、網膜変性、結果として失明を引き起こすリポフスチン色素Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の生成を担うことが提唱されてきた。理論に縛られることを望むものではないが、本明細書で記載した化合物は、視覚サイクルに関与するイソメラーゼの強力な阻害剤であり得る。患者を本明細書で記載した化合物で治療することは、Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の生成を予防又は低速化することができ、正常視力に対する保護特性を有し得る。

【0415】

他のある実施形態では、本明細書で記載した化合物の１つ又は複数は、その他の眼の疾患又は障害、例えば、緑内障、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、炎症性網膜疾患、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、視神経症、及びアルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病又は脳細胞に影響を与えるその他の神経変性疾患などのその他の神経変性疾患に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、或いはＡＩＤＳなどのその他の状態の治療に使用し得る。網膜障害にはまた、増大した光曝露（即ち、光への過剰曝露）に関連する網膜への光損傷、例えば、手術中の偶発的な強い又は激しい光曝露；強い、激しい、又は長期の太陽光曝露、例えば砂漠又は雪に覆われた地域における；格闘中、例えば、炎若しくは爆発を注視した場合又はレーザー機器による場合などがある。網膜疾患は変性性又は非変性性であり得る。変性性網膜疾患の非限定的な例には、加齢黄斑変性及びシュタルガルト黄斑ジストロフィーがある。非変性性網膜疾患の例としては、限定するものではないが、出血性網膜症、色素性網膜炎、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害がある。

【0416】

他のある実施形態では、本明細書で記載した化合物の少なくとも１つは、それだけに限定するものではないが、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜虚血、虚血−再潅流関連網膜損傷及び網膜血管閉塞（静脈閉塞及び動脈閉塞を含む）を含む一定の眼の疾患及び障害の症状を治療、治癒、予防、改善する、又はその進行を低速化、阻害又は停止するのに使用してもよい。

【0417】

糖尿病性網膜症は、ヒトの失明の主因であり、糖尿病の合併症である。糖尿病性網膜症は、糖尿病が網膜内の血管を損傷した場合に生じる。非増殖性網膜症は、一般に視覚に干渉しない通常で普通の軽い形態である。網膜への異常性は限定されており、視覚は黄斑が関与した場合のみ損なわれる。治療しないでいると網膜症は、増殖性網膜症、糖尿病性網膜症のより深刻な形態に進行し得る。増殖性網膜症は、新しい血管が網膜の中又は回りで増殖するときに生じる。その結果、硝子体への出血、網膜腫張及び／又は網膜剥離が生じることがあり、失明につながる。

【0418】

本明細書で記載した方法及び組成物を使用して治療し得るその他の眼の疾患及び障害としては、網膜における虚血に伴う、それによって悪化する、又は引き起こされる疾患、障害及び状態がある。網膜虚血には、内網膜及び外網膜の虚血が含まれる。網膜虚血は、網膜中心又は分枝視野閉塞、膠原病性脈管疾患及び血小板減少性紫斑病などの脈絡膜又は網膜血管疾患のいずれかから生じ得る。網膜血管炎及び閉塞はイールズ病及び全身性紅斑性狼瘡と共に見られる。

【0419】

網膜虚血は網膜血管閉塞に伴うことがある。米国では、網膜分枝静脈閉塞及び網膜中心静脈閉塞の両方は糖尿病性網膜症後の２番目に一般的な網膜血管疾患である。片目に網膜静脈閉塞疾患を有する患者の約７％から１０％は結局、両眼の疾患を有する。視野欠損は通常、血管内皮増殖因子の放出によって誘発される円板又は網膜血管新生に続発する黄斑浮腫、虚血、硝子体出血から生じる。

【0420】

網膜動静脈交叉（動脈と静脈が共通の外膜鞘を共有している領域）の部位の動脈硬化は、交叉する動脈によって網膜静脈壁の収縮を引き起こす。収縮は結果として、血栓形成、続いて静脈の閉塞につながる。遮断された静脈は結果として、静脈によって排液された領域における血液網膜関門の破綻、静脈流の乱れによる血行の混乱、内皮傷害、及び虚血に続発する黄斑浮腫及び出血につながり得る。臨床的には、虚血網膜の領域は綿花状白斑と呼ばれる羽毛状の白色の斑点として現れる。

【0421】

多発性虚血の網膜分枝静脈閉塞は、病変網膜象限の位置に対応する急性中心及び傍中心視野欠損を引き起こす。虚血による網膜血管新生は、硝子体出血及び亜急性又は急性視覚損失につながり得る。

【0422】

２タイプの網膜中心静脈閉塞、虚血性及び非虚血性は、広まった網膜虚血が存在するか否かに応じて生じ得る。非虚血性タイプであっても、黄斑は依然として虚血性であり得る。およそ２５％の網膜中心静脈閉塞は虚血性である。網膜中心静脈閉塞の診断は通常、全ての象限における網膜出血、拡張及び蛇行静脈、並びに綿花状白斑を含む特徴的な検眼鏡所見に基づいてなされ得る。黄斑浮腫及び中心窩虚血は視覚損失につながり得る。細胞外液は間質圧を上昇させ、これは結果として、網膜毛細血管閉鎖（即ち、斑状虚血性網膜白濁）の領域又は毛様網膜動脈の閉塞につながり得る。

【0423】

虚血網膜中心静脈閉塞を有する患者は、視覚損失を突然発症する傾向が強く、２０／２００未満の視力、相対性求心路瞳孔異常、多発性の網膜内出血、及び蛍光眼底観察法で広範囲無潅流を有する。虚血網膜中心静脈閉塞の自然歴は転帰不良となり、結局、虚血網膜中心静脈閉塞を有する患者のおよそ３分の２は眼血管新生を有し、３分の１は血管新生緑内障を有する。後者の状態は、急速な視野及び視覚損失、続発性上皮びらん及び細菌性角膜炎の素因を有する角膜の上皮性浮腫、激痛、悪心及び嘔吐、最終的に、眼球萎縮（光覚を有さない眼球の萎縮）につながり得る緑内障の重症型である。

【0424】

本明細書で使用する場合、患者（又は対象）は、眼の疾患又は障害を含む神経変性疾患又は状態を有するか、それに苦しんでいてもよい、或いは検出し得る疾患を有していなくてもよい、ヒトを含む任意の哺乳動物であり得る。したがって、治療は既存の疾患を有する対象に投与してもよく、或いは治療は疾患又は状態を発症するリスクのある対象に投与する、予防であってもよい。治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）又は治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、寛解；緩解；症状の減少、又は傷害、病状若しくは状態を患者にとってより許容できるものにすること；変性又は減退速度の低速化；最終の変性状態をより衰弱の少ないものにすること；或いは対象の肉体的又は精神的体調を向上させることなどの任意の客観的又は主観的パラメータを含む、傷害、病状又は状態の治療又は改善における成功の任意の徴候を指す。

【0425】

症状の治療又は改善は、検診の結果を含む客観的又は主観的パラメータに基づくことができる。したがって、治療という用語は、本明細書で記載した化合物又は薬剤を投与して、疼痛、痛覚過敏、異痛、又は侵害受容事象を治療すること、及び疼痛、痛覚過敏、異痛、侵害受容事象、又はその他の障害に伴う症状又は状態の発症を予防又は遅延、緩和又は阻止若しくは阻害することを含む。用語「治療効果」は、対象における疾患、疾患の症状、又は疾患の後遺症の低減、消滅又は予防を指す。治療にはまた、脊椎動物視覚システムにおいて網膜神経細胞機能（光受容体の機能を含む）を復帰させること又は改善すること、例えば、経時的に測定した（例えば、数週間又は数カ月で測定した）視力及び視野検査などが含まれる。治療にはまた、疾患進行を安定させること（即ち、眼疾患及び随伴症状の進行を低速化、最小化又は停止すること）、及び脊椎動物視覚システムの追加の変性を最小化することが含まれる。治療は予防も含み、本明細書で記載した化合物を対象に投与して対象の脊椎動物視覚システムの変性又はさらなる変性若しくは劣化又はさらなる劣化を予防すること、並びに疾患及び／又は関連症状及び後遺症の発症を予防若しくは阻害することを指す。

【0426】

医学及び眼科学の当業者が疾患状態を決定及び評価し、並びに／或いは治療レジメンを監視及び評価するのに実施する種々の方法及び技術としては、例えば、蛍光眼底観察法、眼底撮影法、脈絡膜循環系インドシアニングリーン色素トラッキング、眼底検査、光学的干渉断層法（ＯＣＴ）及び視力検査がある。

【0427】

蛍光眼底観察法は、蛍光色素を静脈内注射すること、次に色素が眼の中を循環する間の色素の任意の漏出を観察することを含む。インドシアニングリーン色素の静脈内注射を使用して、眼の血管が、特に脈絡膜循環系、即ち網膜の直後において障害が生じているかどうかを決定してもよい。眼底撮影法は、視神経、黄斑、血管、網膜及び硝子体を検査するために使用してもよい。微細動脈瘤は、疾患の初期にデジタル眼底画像で検出され得る糖尿病性網膜症の可視病巣である（例えば、米国特許出願公開第２００７／０００２２７５号を参照されたい）。検眼鏡を使用して、網膜及び硝子体を検査することができる。眼底検査は通常、瞳孔散大で実施して眼の内部が最もよく見えるようにする。検眼鏡は直接及び間接の２つのタイプを使用することができる。一般に直接検眼鏡を使用して視神経及び網膜中心を見る。網膜周辺部又は網膜全体は間接検眼鏡を使用して見てもよい。光学的干渉断層法（ＯＣＴ）は、体組織の高解像度、高速、非観血的な断面画像を生成する。ＯＣＴは、非観血的であり、組織の破壊の顕微鏡的な初期の徴候の検出を提供する。

【0428】

対象又は患者は、本明細書で記載した組成物を投与できる任意の脊椎動物又は哺乳動物患者又は対象を指す。用語「脊椎動物」又は「哺乳動物」には、ヒト及び非ヒト霊長類、並びにウサギ、ラット及びマウスなどの実験動物、及び家庭向き愛玩動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ）、農場動物及び動物園の動物などのその他の動物が含まれる。本明細書で記載した方法を使用する治療を必要とする対象は、本明細書で記載した眼の疾患若しくは状態に伴うリスク要因若しくは症状を決定する、又は対象の既存の眼の疾患若しくは状態の状況を決定するのに用いる医学で許容されているスクリーニング法に従って同定してもよい。これらの及びその他のルーチン方法により、臨床医は本明細書で記載した方法及び製剤を使用する療法の必要な患者を選択することができる。

【0429】

ＩＩＩ．医薬組成物
ある実施形態では、本明細書で記載した化合物は純粋な化学物質として投与してもよい。その他の実施形態では、本明細書で記載した化合物は、選択された投与経路、及び例えば、その全体の開示をここで参照により本明細書に援用するＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、第２１版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２００５））で記載された通りの標準医薬プラクティスに基づいて選択される医薬担体（本明細書で薬学的に許容される賦形剤（即ち、活性成分の活性に干渉しない非毒性の不活性物質である薬学的に適切で許容される担体、希釈剤など）とも呼ばれる）と合わせることができる。

【0430】

したがって、本明細書で記載した化合物の１つ又は複数の本明細書で記載した化合物、又はその立体異性体、互変異性体プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩、水和物、Ｎ−オキシド若しくは同形結晶形態を、１つ又は複数の薬学的に許容される担体、及び場合により、その他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物が本明細書では提供される。担体（単数又は複数）（賦形剤（単数又は複数））は、組成物のその他の成分と相容性であり、組成物の受容者（即ち、対象）に有害でない場合、許容され又は適切である。薬学的に許容される又は適切な組成物には、眼科学的に適切な又は許容される組成物が含まれる。

【0431】

したがって、別の実施形態は、薬学的に許容される賦形剤、及び式（Ｉ）の構造を有する化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物

【化115】

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［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−、−Ｃ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−Ｃ（Ｒ^３６）（Ｒ^３７）−、−Ｃ（Ｒ^３８）（Ｒ^３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）−Ｃ（Ｒ^１）（Ｒ^２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ^３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ^４２）−ＳＯ_２−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（Ｒ^４２）（Ｒ^４２）−Ｒ^４０、−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）又は−Ｎ（Ｒ^４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ^４３）（Ｒ^４３）から選択され、
Ｒ^４０は、−Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）（Ｒ^１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ^４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ^４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ^４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１及びＲ^２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ^３１及びＲ^３２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３８及びＲ^３９は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ^３６及びＲ^３７は、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^６又は−ＮＲ^７Ｒ^８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３６及びＲ^３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^３６及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^３７及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ^３及びＲ^４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ^７及びＲ^８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１３、ＳＯ_２Ｒ^１３、ＣＯ_２Ｒ^１３又はＳＯ_２ＮＲ^２４Ｒ^２５から独立に選択され、或いはＲ^７及びＲ^８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ^９及びＲ^１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ^１９、−ＮＲ^２０Ｒ^２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^９及びＲ^１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ^９及びＲ^１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ^１０及びＲ^２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２３、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｒ^２３、ＣＯ_２Ｒ^２３又はＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１１及びＲ^１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^１３、Ｒ^２２及びＲ^２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^６、Ｒ^１９、Ｒ^３０、Ｒ^３４及びＲ^３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ^２０及びＲ^２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、ＳＯ_２Ｒ^２２、ＣＯ_２Ｒ^２２又はＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^２０及びＲ^２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８及びＲ^２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ^１６及びＲ^１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ^１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ^３３は、ハロゲン、ＯＲ^３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。

【0432】

一実施形態は、薬学的に許容される賦形剤、及び本明細書に記載の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。

【0433】

（例えば経口投与又は注射による送達のための、或いは点眼薬としての利用のための）製薬組成物は、液体又は固体の形態であり得る。液体医薬組成物としては例えば、次の１つ又は複数：滅菌希釈剤、例えば注射用水、食塩溶液、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム、溶媒又は懸濁媒として作用し得る固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒；抗菌剤；抗酸化剤；キレート剤；緩衝剤及び張度調整剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロースを含み得る。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は複数回用量バイアルに封入され得る。生理食塩水が賦形剤として一般に使用され、注射用医薬組成物又は眼に送達される組成物は好ましくは滅菌である。

【0434】

少なくとも１つの本明細書で記載した化合物は、ヒト又は他の非ヒト脊椎動物に投与され得る。ある実施形態において、化合物は、約５％未満又は約１％未満の、又は約０．１％未満の他の有機小分子、例えば合成方法のステップの１つ又は複数において生成した夾雑中間体又は副生成物を含有する、という点で、実質的に純粋である。他の実施形態において、本明細書で記載した１つ又は複数の化合物の組合せが投与され得る。

【0435】

本明細書で記載した化合物は、例えば経口、非経口、眼内、静脈内、腹腔内、鼻腔内（又は例えば、鼻、咽喉、及び気管支の粘膜へのその他の送達方法）、或いは眼への局所投与、又は眼内若しくは眼周囲デバイス、又は局所投与を含むいずれかの適切な手段によって対象に送達され得る。局所投与の様式としては例えば、点眼薬、眼内注射又は眼周囲注射が挙げられる。眼周囲注射は典型的には、合成異性化阻害剤、即ち本明細書で記載した化合物の結膜内への、又はテノン腔（眼を被覆する線維状組織の下）への注射を含む。眼内注射は典型的には、本明細書で記載した化合物の硝子体内への注射を含む。ある実施形態において、投与は点眼薬又は経口剤形などの非侵襲性、或いは合わせたデバイスである。

【0436】

本明細書で記載した化合物は、薬学的に許容される（適切な）担体又はビヒクルはもちろんのこと、当技術分野で日常的に使用される技術も使用して投与のために製剤され得る。薬学的に許容される又は適切な担体は、眼科的に適切な、又は許容される担体を含む。担体は本明細書で記載した化合物の溶解度に従って選択される。適切な眼科用組成物としては、点眼薬、注射などによって眼に局所的に投与可能な組成物がある。点眼薬の場合、製剤は場合により、例えば眼科的に適合性の薬剤、例えば塩化ナトリウムなどの等張剤、濃グリセリンなど；緩衝剤、例えばリン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど；界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンオレエート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０とも呼ばれる）、ポリオキシルステアレート４０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油など；安定化剤、例えばクエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなど；保存料、例えば塩化ベンズアルコニウム、パラベンなど；及び他の成分も含み得る。保存料は例えば、約０．００１〜約１．０重量／体積のレベルで用いられ得る。製剤のｐＨは通常、約４から８、又は５から７、又は６から７、又は４から７、又は５から８、又は６から８、又は４から６、又は５から６、又は７から８の範囲内などの眼科用製剤に許容される範囲内である。

【0437】

追加の実施形態では、本明細書で記載した組成物はシクロデキストリンをさらに含む。シクロデキストリンは、それぞれα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン又はγ−シクロデキストリンと呼ばれる６、７又は８つのグルコピラノース単位を含有する環状オリゴ糖である。シクロデキストリンは医薬製剤に特に有用であることが分かっている。シクロデキストリンは、水溶性を高める親水性の外部、及び空洞を形成する疎水性の内部を有する。水性環境では、他の分子の疎水性部はシクロデキストリンの疎水性空洞にしばしば入って包接化合物を形成する。さらに、シクロデキストリンは、疎水性空洞内にはない分子と他のタイプの非結合相互作用をすることも可能である。シクロデキストリンは、各グルコピラノース単位に３つの遊離ヒドロキシル基、即ち、α−シクロデキストリン上に１８個のヒドロキシル基、β−シクロデキストリン上に２１個のヒドロキシル基、γ−シクロデキストリン上に２４個のヒドロキシル基を有する。これらのヒドロキシル基の１つ又は複数は多くの試薬のいずれかと反応して、多種多様なシクロデキストリン誘導体を形成することができる。シクロデキストリンのより一般的な誘導体のいくつかは、ヒドロキシプロピルエーテル、スルホネート及びスルホアルキルエーテルである。以下に示したのは、β−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）の構造である。

【化116】

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【0438】

シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体は薬物の溶解性を高めるためにしばしば使用されるので、シクロデキストリンの医薬組成物における使用は当技術分野でよく知られている。包接化合物は高められた溶解性の多くの場合に関与するが、シクロデキストリンと不溶性化合物との間の他の相互作用によっても溶解性を高めることができる。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）は、発熱物質を含まない製品として市販されている。それは水に容易に溶解する非吸湿性の白色粉末である。ＨＰβＣＤは熱的に安定であり、中性ｐＨで劣化しない。

【0439】

シクロデキストリンを利用する眼科用製剤は開示されている。例えば、米国特許第５，２２７，３７２号は眼組織における保持性の眼科用剤に関する方法を開示している。米国特許出願公開第２００７／０１４９４８０号は、シクロデキストリンを使用して水溶性の乏しい小分子キナーゼ阻害剤の眼科用製剤を調製することを教示している。

【0440】

本明細書で開示された組成物及び方法に使用されるシクロデキストリンの濃度は、生理化学特性、薬物動態特性、副作用又は有害事象、処方における考慮事項、或いは治療活性剤又はその塩若しくはプロドラッグに関連する他の要因に従って変化し得る。組成物中の他の賦形剤の特性も重要であり得る。よって、本明細書で開示された組成物及び方法に従って使用されるシクロデキストリンの濃度及び量は変化し得る。ある組成物では、シクロデキストリンの濃度は１０％から２５％である。

【0441】

注射では、本明細書で記載した化合物は、注射用リポソーム溶液、徐放ポリマー系などの形態の注射等級の食塩溶液中で提供され得る。眼内及び眼周囲注射は当業者に知られており、例えばＳｐａｅｔｈ，Ｅｄ．、Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｓｕｒｇｅｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｗ．Ｂ．Ｓａｎｄｅｒｓ Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．、８５〜８７、１９９０を含む多数の刊行物に記載されている。

【0442】

本明細書で記載した化合物の少なくとも１つを含む組成物を鼻腔、咽喉及び気道への送達を含む粘膜経路で送達するためには、組成物はエアロゾルの形態で送達してもよい。化合物は粘膜内送達用の液体又は粉末形態であってもよい。例えば、組成物は、炭化水素噴射剤（例えば、プロパン、ブタン、イソブテン）などの適切な噴射剤を有する加圧エアロゾル容器で送達してもよい。組成物はネブライザー又はアトマイザーなどの非加圧送達系で送達してもよい。

【0443】

適切な経口剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、サシェ剤、又は硬若しくは軟ゼラチン、メチルセルロースの、或いは消化管で容易に溶解する他の適切な材料のカプセルがある。例えば製薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む、適切な非毒性固体担体が使用され得る。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、２１^ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２００５）を参照されたい）。

【0444】

本明細書で記載した化合物は、持続又は低速放出用に製剤され得る。このような組成物は一般に、周知の技術を使用して調製され、例えば経口、眼周囲、眼内、経直腸又は皮下インプラントによって、或いは所望の標的部位でのインプラントによって投与され得る。持続放出製剤は、担体マトリックスに分散された及び／又は律速膜に包囲されたリザーバ内に含有された薬剤を含有し得る。このような製剤内での使用のための賦形剤は生体適合性であり、生分解性でもあり得る。好ましくは製剤は、比較的一定の活性成分放出レベルを提供する。持続放出製剤中に含有された活性化合物の量は、インプラントの部位、放出の速度及び予想期間、並びに治療又は予防される状態の性質によって変わる。

【0445】

眼経路で投与された薬物又は組成物の全身薬物吸収は、当業者に知られている（例えば、Ｌｅｅら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２３３：１〜１８（２００２）を参照されたい）。一実施形態において、本明細書で記載した化合物は、局所眼送達法によって送達される（例えば、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．４：２１３〜２２（２００３）を参照されたい）。組成物は、点眼薬、膏薬又は軟膏など、例えば水性点眼剤、水性眼科用懸濁剤、非水性点眼薬、及び非水性眼科用懸濁剤、ゲル、眼科用軟膏などの形態であり得る。ゲルを調製するには、例えば、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレンマレイン酸無水物ポリマーなどが使用され得る。

【0446】

本明細書で記載した少なくとも１つの化合物を含む組成物の用量は、患者（例えばヒト）の状態、即ち疾患の段階、一般健康状況、年齢、及び医学の当業者が用量を決定するために使用する他の要因に応じて異なり得る。組成物が例えば点眼薬として使用されるとき、単位用量当たり１〜数滴、好ましくは１又は２滴（１滴当たり約５０μｌ）が１日約１〜約６回適用され得る。

【0447】

医薬組成物は、医学の当業者によって決定されるような、治療（又は予防）される疾患に適切な方法で投与され得る。適切な用量及び投与の適切な期間及び頻度は、患者の状態、患者の疾患の種類及び重症度、活性成分の詳細な形態、及び投与方法などの要因によって決定されるであろう。一般に、適切な用量及び治療レジメンは、治療及び／又は予防上の利益（例えば改善された臨床転帰、例えばより頻繁な完全寛解又は部分寛解、或いはより長い無疾患及び／又は全生存、或いは症状の重症度の低下）を提供するのに十分な量で組成物（単数又は複数）を提供する。予防使用では、用量は、網膜神経細胞の神経変性及び／又はＲＰＥ細胞などの他の成熟網膜細胞の変性に関連する疾患の開始を予防、遅延するのに、又はその重症度を低下させるのに十分であるべきである。最適用量は一般に、実験モデル及び／又は臨床試験を使用して決定され得る。最適用量は、患者のボディマス、体重、又は血液量に依存し得る。

【0448】

本明細書で記載した化合物の用量は、対象の臨床状況、状態及び年齢、剤形などに応じて適切に選択され得る。点眼薬の場合、本明細書で記載した化合物は例えば、１回用量当たり約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、又は約１ｍｇから約２５ｍｇまで、約５０ｍｇまで、約９０ｍｇまで投与され得る。点眼薬は必要に応じて、１日１回以上投与され得る。注射の場合、適切な用量は例えば、週に１〜７回、本明細書で記載した化合物約０．０００１ｍｇ、約０．００１ｍｇ、約０．０１ｍｇ、又は約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、又は約９０ｍｇまでであり得る。他の実施形態において、本明細書で記載した化合物約１．０から約３０ｍｇが週に１から７回投与され得る。

【0449】

経口用量は典型的には、１日当たり１から４回、又はそれ以上で、１．０から１０００ｍｇの範囲であり得る。経口投与のための例示的投薬範囲は、１日当たり１から３回、１０から２５０ｍｇの範囲である。組成物が液体製剤である場合、組成物は、担体の単位体積当たり特定の質量又は重量（例えば、１．０から１０００ｍｇ）で少なくとも０．１％の活性化合物、例えば、約２％から約６０％までを含む。

【0450】

ある実施形態では、本明細書で記載した少なくとも１つの化合物は、桿体視細胞の暗順応を阻害又は予防する条件下及び時間で投与することができる。ある実施形態では、化合物は、睡眠の少なくとも３０分（半時間）、６０分（１時間）、９０分（１．５時間）、又は１２０分（２時間）前に投与する。ある実施形態では、化合物は、対象が眠る前の夜間に投与してもよい。他の実施形態では、光刺激は、光を除去した環境に対象を置くこと、例えば、対象を暗室に置くことによって、又は対象の眼にアイマスクを適用することによって、日中又は通常の明状態下で阻止又は除去してもよい。光刺激が、そのように又は当技術分野で企図されるその他の手段によって除去される場合、薬剤は睡眠前に投与し得る。

【0451】

桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害するために投与し得る化合物の用量は、対象の臨床状況、状態及び年齢、剤形などによって適切に選択することができる。点眼薬の場合、化合物（又は化合物を含む組成物）は、単回用量当たり、例えば、約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、又は約１ｍｇから、約２５ｍｇまで、約５０ｍｇまで、約９０ｍｇまで投与することができる。注射の場合、１週間当たり１から７日のいずれか、睡眠前又は対象から全ての光源を除く前に投与して、適切な用量は、例えば、約０．０００１ｍｇ、約０．００１ｍｇ、約０．０１ｍｇ、又は約０．１ｍｇから、約１０ｍｇ、約２５ｍｇまで、約５０ｍｇまで、又は約９０ｍｇまでの化合物であることができる。ある他の実施形態では、点眼薬又は注射による化合物の投与では、用量は、１〜１０ｍｇ（化合物）／ｋｇ（対象の体重）（即ち、例えば、体重８０ｋｇの対象の用量当たり全体で８０〜８００ｍｇ）である。他の実施形態では、約１．０から約３０ｍｇの化合物を１週間当たり１から７回投与することができる。経口用量は典型的には、１週間当たり１から７日のいずれか投与して、約１．０から約１０００ｍｇの範囲であることができる。経口投与のための例示的な用量範囲は、睡眠前１日１回で約１０から約８００ｍｇである。他の実施形態では、組成物は硝子体内投与で送達し得る。

【0452】

分子の１つ又は複数の原子が同位体濃縮されている本開示の化合物も企図される。一実施形態では、化合物は重水素で濃縮されている。別の実施形態では、化合物は、^２Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｃ、^１２Ｎ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１６Ｎ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^１４Ｆ、^１５Ｆ、^１６Ｆ、^１７Ｆ、^１８Ｆ、^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、^３６Ｓ、^３５Ｃｌ、^３７Ｃｌ、^７９Ｂｒ、^８１Ｂｒ又は^１２５Ｉから選択される同位体で濃縮されている。一実施形態では、濃縮は９８％以上である。一実施形態では、濃縮は９５％以上である。一実施形態では、濃縮は９０％以上である。一実施形態では、濃縮は７５％以上である。一実施形態では、濃縮は５０％以上である。一実施形態では、濃縮は２０％以上である。一実施形態では、濃縮は１０％以上である。一実施形態では、濃縮は５％以上である。一実施形態では、濃縮は１％以上である。濃縮比は質量分析で測定した。

【0453】

同位体濃縮化合物は非濃縮化合物と比較して向上した薬学的特性を提供する。多くの場合、これはＡＤＭＥプロセス中に生じた反応速度同位体効果の結果である。一実施形態では、本開示の同位体濃縮化合物は本開示の非同位体濃縮化合物と比較して向上した薬物動態特性を有する。一実施形態では、本開示の同位体濃縮化合物は本開示の非同位体濃縮化合物と比較して増大したＡＵＣを有する。一実施形態では、本開示の同位体濃縮化合物は本開示の非同位体濃縮化合物と比較して低下した初回通過効果を有する。一実施形態では、本開示の同位体濃縮化合物は本開示の非同位体濃縮化合物と比較して脱離の増大した半減期を有する。一実施形態では、本開示の同位体濃縮化合物は本開示の非同位体濃縮化合物と比較して向上した薬物−薬物相互作用特性を有する。一実施形態では、本開示の同位体濃縮化合物は本開示の非同位体濃縮化合物と比較して異なる代謝物プロファイルを有する。一実施形態では、本開示の同位体濃縮化合物は本開示の非同位体濃縮化合物と比較して低下したｉｎ ｖｉｖｏ酸化速度を有する。一実施形態では、本開示の同位体濃縮化合物は本開示の非同位体濃縮化合物と比較して低下したシトクロムｐ４５０阻害性を有する。一実施形態では、本開示の同位体濃縮化合物は本開示の非同位体濃縮化合物と比較して異なるシトクロムｐ４５０阻害プロファイルを有する。一実施形態では、本開示の同位体濃縮化合物は本開示の非同位体濃縮化合物と比較して低下したシトクロムｐ４５０誘導性を有する。

【0454】

本明細書で記載した化合物及び医薬組成物を製造する方法も提供する。薬学的に許容される賦形剤又は担体及び本明細書で記載した化合物の少なくとも１つを含む組成物は、本明細書で記載した又は当技術分野で実施する方法の任意の１つに従って化合物を合成し、次に化合物を薬学的に許容される担体と製剤することによって調製し得る。組成物の製剤は、それだけに限定するものではないが、送達経路、用量、及び化合物の安定性を含むいくつかの要因に適切であり、それらに応じて決まる。

【0455】

他の実施形態及び使用は、本開示に照らして当業者に明らかとなるであろう。次の実施例は単に各種の実施形態の例示として提供され、本発明を決して制限すると解釈されないものとする。

【0456】

本発明の好ましい実施形態が本明細書で示され、記載されたが、そのような実施形態が例示のみによって提供されていることは当業者には明らかであろう。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更及び代用がすぐに当業者には思い浮かぶであろう。本明細書で記載した発明の実施形態に対する種々の代案が本発明の実施で用いられ得ることは理解されるはずである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義すること、並びにこれらの特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構造がそれによりカバーされることを意図する。

【実施例】

【0457】

特に記載のない限り、試薬及び溶媒は商業供給元から入手した状態で使用した。無水溶媒及びオーブン乾燥ガラス製品は、湿分及び／又は酸素に感受性と一般に考えられる合成的変換に使用した。収量は最適化しなかった。反応時間は近似であり、最適化しなかった。フラッシュカラムクロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は特に記載のない限りシリカゲル上で実施した。プロトン及び炭素核磁気共鳴スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶｎｍｒＪ ４００上でプロトンについて４００ＭＨｚ及び炭素について１００ＭＨｚにおいて、又はＭｕｌｔｉ Ｐｒｏｂｅ／Ｄｕａｌ Ｐｒｏｂｅを有するＢＲＵＫＥＲ ４００ＭＨｚ上でプロトンについて４００ＭＨｚ及び炭素について１００ＭＨｚにおいてのいずれかで記載の通りに得た。スペクトルをｐｐｍ（δ）として挙げ、カップリング定数ＪをＨｅｒｔｚとして報告する。プロトンスペクトルについて、テトラメチルシランを内部標準として使用したか、又は溶媒ピークを基準ピークとして使用した。炭素スペクトルについて、溶媒ピークを基準として使用した。Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ質量分析器中エレクトロスプレーイオン化（ＥＳ＋）モード又はＷａｔｅｒｓ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ中（ＥＳ＋／ＥＳ−）モードを使用して、質量分析を記録した。検出機構を備えるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムを使用して実施した。キラルＨＰＬＣ分析は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラム（４．６×２５０ｍｍ、５μ）を使用し、溶離液として０．１％エタンスルホン酸を含むヘプタン−ＥｔＯＨを用いて、ダイオードアレイ検出機構を備えるＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ １１００システム上で実施した。

【0458】

分析用ＨＰＬＣ方法
方法１．カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（１５０×４．６ｍｍ×５μ）；流速：１．０ｍＬ／分；ＤＡＤを用いて２２０ｎｍにて検出；カラム温度３０℃；溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ；実行時間：２４分；勾配プログラム：

【表2】

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【0459】

方法２．カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（１５０×４．６ｍｍ×５μ）；流速：１．０ｍＬ／分；ＤＡＤを用いて２２０ｎｍにて検出；カラム温度３０℃；溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ；実行時間：２４分；勾配プログラム：

【表3】

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【0460】

方法３．カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ−１８（２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ）；流速：０．３ｍＬ／分；ＤＡＤを用いて２１４ｎｍにて検出；カラム温度３０℃；溶媒Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル；実行時間：１０分；勾配プログラム：

【表4】

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【0461】

方法４．カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ−１８（２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ）；流速：０．３ｍＬ／分；ＤＡＤを用いて２１４ｎｍにて検出；カラム温度３０℃；溶媒Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ；実行時間：１０分；勾配プログラムは方法３においてと同様であった。

【0462】

方法５．カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｃ−８（２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ）；流速：０．３ｍＬ／分；ＤＡＤを用いて２１４ｎｍにて検出；カラム温度３０℃；溶媒Ａ：５ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４、溶媒Ｂ：アセトニトリル；実行時間：１０分；勾配プログラムは方法３においてと同様であった。

【0463】

方法６．カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ）；流速：０．３ｍＬ／分；ＤＡＤを用いて２４７ｎｍにて検出；カラム温度３０℃；溶媒Ａ：水中５ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ：アセトニトリル；実行時間：１０分；勾配プログラムは方法３においてと同様であった。

【0464】

（実施例１）
Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）ペンタン−２−スルホンアミドの調製

【化117】

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【0465】

Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）ペンタン−２−スルホンアミドをスキーム１に示した方法に従って調製した。

【化118】

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【0466】

ステップ１：１−アミノフェノール（１）（２０７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（２）（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（７７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）混合物をアルゴン下室温で１５時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０から６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノフェノキシ）エチルカルバメート（３）を無色油として得た。収量（２２０ｍｇ、５８％）。

【化119】

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【0467】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノフェノキシ）エチルカルバメート（３）（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２−ペンチルスルホニルクロリド（４）（０．１７ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２０ｍｇ）のピリジン（５ｍｌ）混合物をアルゴン下室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと０．５ＮのＨＣｌ水溶液の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０から６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（１−メチルブチルスルホンアミド）フェノキシ）エチルカルバメート（５）を薄黄色油として得た。収量（１６０ｍｇ、４６％）。

【化120】

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【0468】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（１−メチルブチルスルホンアミド）フェノキシ）エチルカルバメート（５）（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ−ＥｔＯＨ（６．９５Ｍ、３．０ｍｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの混合物（３０％、５ｍｌ）を加え、混合物を超音波処理した。固体を濾集し、乾燥して、実施例１を白色固体として得た。収量（８０ｍｇ、６９％）；

【化121】

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【0469】

（実施例２）
Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）ブタン−２−スルホンアミドの調製

【化122】

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【0470】

Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）ブタン−２−スルホンアミドを実施例１に記載した方法に従って調製した。

【0471】

ステップ１：実施例１に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノフェノキシ）エチルカルバメート（３）をブタン−２−スルホニルクロリドを用いてスルホン化して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（１−メチルプロピルスルホンアミド）フェノキシ）エチルカルバメート（６）を薄黄色油として得た。

【化123】

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【0472】

ステップ２：実施例１に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（１−メチルプロピルスルホンアミド）フェノキシ）エチルカルバメート（６）を脱保護化して、実施例２を無色油として得た。

【化124】

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【0473】

（実施例３）
Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【化125】

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【0474】

Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）プロパン−２−スルホンアミドを実施例１に記載した方法に従って調製した。

【0475】

ステップ１：実施例１に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノフェノキシ）エチルカルバメート（３）をプロパン−２−スルホニルクロリドを用いてスルホン化して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（１−メチルエチルスルホンアミド）フェノキシ）エチルカルバメート（７）を薄黄色油として得た。

【化126】

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【0476】

ステップ２：実施例１に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（１−メチルエチルスルホンアミド）フェノキシ）エチルカルバメート（７）を脱保護化して、実施例３を白色固体として得た。

【化127】

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【0477】

（実施例４）
Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドの調製

【化128】

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【0478】

Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドを実施例１に記載した方法に従って調製した。

【0479】

ステップ１：実施例１に記載した方法に従い、シクロヘキサンスルホニルクロリド（８）を用いてｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノフェノキシ）エチルカルバメート（３）をスルホン化して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（シクロヘキサンスルホンアミド）フェノキシ）エチルカルバメート（９）を薄黄色油として得た。

【化129】

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【0480】

ステップ２：実施例１に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（シクロヘキサンスルホンアミド）フェノキシ）エチルカルバメート（９）を脱保護化して、実施例４を白色固体として得た。

【化130】

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【0481】

（実施例５）
Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドの調製

【化131】

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【0482】

Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドをスキーム２に示した方法に従って調製した。

【化132】

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【0483】

ステップ１：ＣＨ_３ＣＮ（０．７ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＬＤＡ（８ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ、１６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。冷却（−７８℃）したニトロベンズアルデヒド（１０）（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）を加えることにより反応物をクエンチし、混合物を室温に加温した。有機層を収集し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０から６５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、３−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）プロパンニトリル（１１）を無色油として得た、収量（１．９ｇ、７７％）；

【化133】

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【0484】

ステップ２：３−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）プロパンニトリル（１１）（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％）のＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）混合物を真空／水素で脱気し、次いでＨ_２（風船）下室温で１５時間撹拌した。混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、次いで減圧濃縮して、３−（３−アミノフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（１２）を白色固体として得た。収量（３９０ｍｇ、９９％）。

【化134】

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【0485】

ステップ３：実施例１に記載した方法に従い、３−（３−アミノフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（１２）をスルホン化して、Ｎ−（３−（２−シアノ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミド（１３）を薄黄色油として得た。

【化135】

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【0486】

ステップ４：ＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ（１．２ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下Ｎ−（３−（２−シアノ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミド（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に加えた。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。２ＮのＨＣｌを添加してｐＨ０にすることにより反応物をクエンチし、室温で２４時間撹拌した。次いで５０％ＮａＯＨ水溶液を加えることによりｐＨを１０に調節した。ＭＴＢＥ（４０ｍｌ）を混合物に加え、撹拌した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、実施例５を白色固体として得た。収量（０．６０ｇ、４９％）；

【化136】

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【0487】

（実施例６）
Ｎ−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドの調製

【化137】

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【0488】

Ｎ−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドをスキーム３に示した方法に従って調製した。

【化138】

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【0489】

ステップ１：オーブン乾燥し、アルゴン充填したフラスコに、１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（１４）（３．０９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルプロプ−２−イニルカルバメート（１５）（２．８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（９２．５ｍｌ、１７．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０５４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．４２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１７ｍｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンで３回パージし、次いでｔ−Ｂｕ_３Ｐ−ジオキサン溶液（０．９ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で１５時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ニトロフェニル）プロプ−２−イニルカルバメート（１６）を無色油として得た。収量（４．９８ｇ、１００％）；

【化139】

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【0490】

ステップ２：実施例５に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ニトロフェニル）プロプ−２−イニルカルバメート（１６）を水素化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノフェニル）プロピルカルバメート（１７）を薄黄色油として得た。収量（２．５７ｇ、７８％）。

【化140】

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【0491】

ステップ３：ＴＥＡ及びＤＣＭの代わりにピリジン及びＤＭＡＰを用いた以外は実施例１に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノフェニル）プロピルカルバメート（１７）をスルホン化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンスルホンアミド）フェニル）プロピルカルバメート（１８）を無色油として得た。収量（０．２ｇ、３２％）；

【化141】

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【0492】

ステップ４：有機溶液をＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄することにより塩酸塩を遊離アミンに変換した以外は実施例１に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンスルホンアミド）フェニル）プロピルカルバメート（１８）を脱保護化して、実施例６を無色油として得た。収量（０．０７１ｇ、４３％）；

【化142】

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【0493】

（実施例７）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アニリンの調製

【化143】

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【0494】

３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アニリン塩酸塩をスキーム４に示した方法に従って調製した。

【化144】

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【0495】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメート（１７）（０．３１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボニトリル（１９）（０．７３ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．１ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）混合物をアルゴンでパージした。Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．０４ｇ）を加え、雰囲気を水素で変換した。混合物をＨ_２（風船）下室温で１８時間撹拌した。セライトを通してＰｄ／Ｃを濾別し、濾液を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメート（２０）を無色油として得た。収量（０．３３ｇ、７８％）；^１収量（０．２ｇ、３２％）；

【化145】

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【0496】

ステップ２：実施例１に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメート（２０）を脱保護化して、実施例７塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．２９ｇ、９８％）；

【化146】

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【0497】

（実施例８）
Ｎ−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩の調製

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

【0498】

Ｎ−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩をスキーム５に示した方法に従って調製した。

【化148】

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【0499】

ステップ１：シクロヘキサンカルボン酸（２１）（０．２３ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．５６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ_２ＥｔＮ（０．３３ｍｌ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）混合物に、ＤＭＦ（５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメート（１７）（０．４０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水で希釈した。溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水、ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）プロピルカルバメート（２２）を無色油として得た。収量（０．４５５ｇ、７８％）；収量（０．２ｇ、３２％）；

【化149】

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【0500】

ステップ２：実施例１に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）プロピルカルバメート（２２）を脱保護化して、実施例８塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．３１ｇ、９２％）；

【化150】

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【0501】

（実施例９）
３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−１，１−ジプロピル尿素の調製

【化151】

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【0502】

３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−１，１−ジプロピル尿素をスキーム６に示した方法に従って調製した。

【化152】

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【0503】

ステップ１：１−ブロモ−３−イソシアネートベンゼン（２２）（１．０４４ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）及びジプロピルアミン（２３）（０．７５ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。ヘキサンから結晶化して、３−（３−ブロモフェニル）−１，１−ジプロピル尿素（２４）を白色固体として得た。収量（１．５１２ｇ、９６％）；

【化153】

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【0504】

ステップ２：３−（３−ブロモフェニル）−１，１−ジプロピル尿素（２４）（０．５０７ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルプロプ−２−イニルカルバメート（１５）（０．３２３ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０３４２ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（３．０ｍＬ）のＤＭＦ溶液を、アルゴンを１０分間吹き込み、真空／アルゴンを３回適用することにより脱気した。ＰｄＣｌ_２（Ｐｈ_３Ｐ）_２（０．０４３４ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を、続いてＣｕＩ（０．０２６３ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加え、真空／アルゴンを３回適用することにより脱気した。反応混合物をアルゴン下７０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３，３−ジプロピルウレイド）フェニル）プロプ−２−イニルカルバメート（２５）を淡黄色固体として得た。収量（０．１７４ｇ、２８％）；

【化154】

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【0505】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３，３−ジプロピルウレイド）フェニル）プロプ−２−イニルカルバメート（２５）（０．１７ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、真空／Ａｒを用いて脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．０２９３ｇ）を加え、雰囲気をＨ_２でパージした。混合物をＨ_２で充填した風船下室温で５時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３，３−ジプロピルウレイド）フェニル）プロピルカルバメート（２６）を淡黄色固体として得た。収量（０．０９４６ｇ、５５％）；

【化155】

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【0506】

ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３，３−ジプロピルウレイド）フェニル）プロピルカルバメート（２６）（０．０９４ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３Ｎ、４．５ｍＬ）のＥｔＯＡｃ混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ_３水溶液とＭＴＢＥの間に分配した。有機層を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、実施例９を無色油として得た。収量（０．０１５４ｇ、２２％）；

【化156】

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【0507】

（実施例１０）
１−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）−３−シクロヘキシルチオ尿素の調製

【化157】

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【0508】

１−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）−３−シクロヘキシルチオ尿素をスキーム７に示した方法に従って調製した。

【化158】

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【0509】

ステップ１：イソチオシアネートシクロヘキサン（２７）（０．１６ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノフェノキシ）エチルカルバメート（３）（０．２８２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２４ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ混合物を、アルゴン下５０℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％から６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−シクロヘキシルチオウレイド）フェノキシ）エチルカルバメート（２８）を白色固体として得た。収量（０．１９１７ｇ、４４％）；

【化159】

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【0510】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−シクロヘキシルチオウレイド）フェノキシ）エチルカルバメート（２８）（０．１９ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３Ｎ、５ｍＬ）のＥｔＯＡｃ混合物を室温で２４時間撹拌した。沈殿物が生成し、これを濾取した。固体をＮＨ_３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）に溶解し、得られた溶液を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、実施例１０を白色固体として得た。収量（０．１０１ｇ、７１％）；

【化160】

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【0511】

（実施例１１）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製

【化161】

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【0512】

３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールをスキーム８に示した方法に従って調製した。

【化162】

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【0513】

ステップ１：１１（０．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルバルデヒド（２９）（０．５ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液を脱気し、アルゴンで飽和させた。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。得られた混合物をＨ_２下１ａｔｍで１８時間撹拌し、セライトを通して濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、アニリン３０を薄黄色油として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。収量（０．９ｇ、７０％）。

【0514】

ステップ２：以下以外は実施例５に記載した方法に従い、ヒドロキシニトリル３０の還元を行った。反応が完結した後、これを室温に冷却し、ＭｅＯＨを注意深く加え、続いて６０℃で３時間撹拌しながらＨＣｌ−ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ、１０ｍｌ）を加えることにより過剰のボランをクエンチした。減圧濃縮してアミン３１塩酸塩を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。

【0515】

ステップ３：Ｂｏｃ_２Ｏ（０．６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を、アミン３１（０．６８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．０ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液に室温で滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＨＣｌ−ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（０．５Ｍ、５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％から６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、カルバメート３２をオフホワイト固体として得た。収量（０．８ｇ、８８％）；

【化163】

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【0516】

ステップ４：実施例１に記載した方法に従い、カルバメート３２を脱保護化して、実施例１１塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．１４ｇ、９２％）；

【化164】

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【0517】

（実施例１２）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製

【化165】

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【0518】

３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンをスキーム９に示した方法に従って調製した。

【化166】

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【0519】

ステップ１：アルコール３２（０．５４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ_２（０．３５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％から６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ケトン３３を薄黄色油として得た。収量（０．２７ｇ、５７％）；

【化167】

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【0520】

ステップ２：実施例１に記載した方法に従い、カルバメート３３を脱保護化して、実施例１２塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．１９ｇ、９４％）；

【化168】

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【0521】

（実施例１３）
３−アミノ−１−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製

【化169】

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【0522】

３−アミノ−１−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例１１にて使用した方法に従って調製した。

【0523】

ステップ１：実施例１１に記載した方法に従い、ニトロベンゼン１１（０．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びペンタナール（０．４５ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）を水素化して、３−ヒドロキシ−３−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルを薄黄色油として得た。収量（０．９０ｇ、７７％）。

【0524】

ステップ２：実施例１１に記載した方法に従い、３−ヒドロキシ−３−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロパンニトリル（０．３５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を還元して、３−アミノ−１−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。収量（０．４１ｇ、定量的）。

【0525】

ステップ３：実施例１１に記載した方法に従い、３−アミノ−１−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オール（０．４１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを無色油として得た。収量（０．４ｇ、７９％）；

【化170】

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【0526】

ステップ４：実施例１に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメート（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を脱保護化して、実施例１３塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．１０ｇ、９５％）：

【化171】

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【0527】

（実施例１４）
３−アミノ−１−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製

【化172】

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【0528】

３−アミノ−１−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例１３及び１２にて使用した方法に従って調製した。

【0529】

ステップ１：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを薄黄色油として得、これをさらには精製せずに次の反応に直接使用した。収量（０．０５ｇ、５０％）。

【0530】

ステップ２：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメート（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を脱保護化して、実施例１４を白色固体として得た。収量（０．０３ｇ、８５％）；

【化173】

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【0531】

（実施例１５）
Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製

【化174】

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【0532】

Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドをスキーム１０に示した方法に従って調製した。

【化175】

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【0533】

ステップ１：実施例１１に記載した方法に従い、ニトリル１２を還元して粗製のアミン３４塩酸塩を得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。

【0534】

ステップ２：粗製のアミン塩３４（０．９４ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）及びＴＥＡ（０．７ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を室温で滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６５％から７５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、カルバメート３５を無色油として得た。収量（０．８ｇ、６４％）；

【化176】

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【0535】

ステップ３：カルバメート３５（０．４３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２４ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリド（３６）（０．２ｍｌ、１．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を０℃で滴下添加した。得られた混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、次いで２５％ＮＨ_４Ｃｌ−０．５ＮのＨＣｌの混合物（２０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６５から７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメート（３７）を無色油として得た。収量（０．５ｇ、８２％）；

【化177】

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【0536】

ステップ４：実施例１に記載した方法に従い、カルバメート３７を脱保護化して、実施例１７塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．７５ｇ、９１％）；

【化178】

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【0537】

（実施例１６）
Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製

【化179】

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【0538】

Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドを実施例１５にて使用した方法に従って調製した。

【0539】

ステップ１：ＭｎＯ_２の代わりにＰＣＣを用いた以外は実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメート（３７）を酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを白色固体として得た。収量（０．３６ｇ、９１％）；

【化180】

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【0540】

ステップ２：実施例１５にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護化して、実施例１６塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．０６０ｇ、８１％）；

【化181】

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【0541】

（実施例１７）
Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ペンタンアミドの調製

【化182】

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【0542】

Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ペンタンアミドを以下に記載の方法に従って調製した。

【0543】

ステップ１：カルバメート３５（０．４３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２４ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中ペンタノイルクロリド（０．１９ｍｌ、１．５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を室温にし、１時間撹拌し、次いでＮＨ_４Ｃｌ−ＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、２０ｍｌ）を加えた。層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６５から７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−ペンタンアミドフェニル）プロピルカルバメートを無色油として得た。収量（０．５ｇ、９２％）；

【化183】

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【0544】

ステップ２：実施例１５にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−ペンタンアミドフェニル）プロピルカルバメートを脱保護化して、実施例１７を白色固体として得た。収量（０．７７ｇ、９５％）；

【化184】

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【0545】

（実施例１８）
Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）ペンタンアミドの調製

【化185】

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【0546】

Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）ペンタンアミドを実施例１７、１６にて使用した方法に従って調製した。

【0547】

ステップ１：実施例１６にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−ペンタンアミドフェニル）プロピルカルバメートにより酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−ペンタンアミドフェニル）プロピルカルバメートを薄黄色油として得た。収量（０．３４ｇ、８４％）；

【化186】

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【0548】

ステップ２：実施例１６にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−ペンタンアミドフェニル）プロピルカルバメートを脱保護化して、実施例１８を白色固体として得た。収量（０．０９ｇ、９０％）；

【化187】

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【0549】

（実施例１９）
３−（３−アミノ−１−フルオロプロピル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アニリンの調製

【化188】

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【0550】

３−（３−アミノ−１−フルオロプロピル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アニリンを以下に記載する方法に従って調製する。

【0551】

ステップ１：アルコール３２とＤＡＳＴとの混合物を、ＴＬＣにより出発物が見えなくなるまで−７８℃で撹拌する。次いでＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチする。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−３−フルオロプロパンニトリルを得る。

【0552】

ステップ２：実施例１１にて使用した方法に従い、３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−３−フルオロプロパンニトリルをＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓで還元して、実施例１９を得る。

【0553】

（実施例２０）
Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドの調製

【化189】

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【0554】

Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドをスキーム１１に示した方法に従って調製した。

【化190】

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【0555】

ステップ１：実施例５（０．２６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＢｏｃ_２Ｏ（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧濃縮した。カルバメート３８を精製せずに次のステップに使用した。

【0556】

ステップ２：アルコール３８（およそ０．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にデスマーチンペルヨージナン（０．４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０から５５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ケトン３９を薄黄色油として得た。収量（０．０６ｇ、１８％）；

【化191】

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【0557】

ステップ３：ケトン３９（０．０６ｇ．０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液にＨＣｌ（ＥｔＯＨ中６．９Ｍ溶液５ｍｌ、３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧濃縮して、実施例２０を白色固体として得た。収量（０．０４９ｇ、９９％）；

【化192】

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【0558】

（実施例２１）
Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ブタン−１−スルホンアミドの調製

【化193】

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【0559】

Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ブタン−１−スルホンアミドを実施例５にて使用した方法に従って調製した。

【0560】

ステップ１：アニリン１２をブタン−１−スルホニルクロリド（０．４７ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を用いてカップリングして、Ｎ−（３−（２−シアノ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ブタン−１−スルホンアミドを薄黄色油として得た。収量（０．８０ｇ、８９％）；

【化194】

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【0561】

ステップ２：Ｎ−（３−（２−シアノ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ブタン−１−スルホンアミドをＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓを用いて還元して、実施例２１を薄黄色油として得た。収量（０．７６ｇ、９３％）；

【化195】

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【0562】

（実施例２２）
Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）ブタン−１−スルホンアミドの調製

【化196】

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【0563】

Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）ブタン−１−スルホンアミドを実施例２０にて使用した方法に従って調製した。

【0564】

ステップ１：実施例２０にて使用した方法に従い、実施例２１をＢｏｃ_２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ブチルスルホンアミド）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを無色油として得た。収量（０．１８ｇ、１５％）；

【化197】

[この文献は図面を表示できません]

【0565】

ステップ２：実施例１８にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ブチルスルホンアミド）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートをＰＣＣにより酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ブチルスルホンアミド）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを白色固体として得た：収量（０．１８ｇ、４１％）；

【化198】

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【0566】

ステップ３：実施例２０にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ブチルスルホンアミド）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護化して、実施例２２を白色固体として得た。収量（０．０５ｇ、９７％）；

【化199】

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【0567】

（実施例２３）
（Ｅ）−３−（３−アミノプロプ−１−エニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アニリンの調製

【化200】

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【0568】

（Ｅ）−３−（３−アミノプロプ−１−エニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アニリンを以下に記載の方法に従って調製した。

【0569】

ステップ１：シクロヘキサンカルボニルクロリド（０．７４ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を、３−ブロモアニリン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０７ｍＬ，７．５５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（触媒）のＴＨＦ混合物に撹拌しながら０℃で１０分かけて加えた。さらに３０分間撹拌を続け、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮して残渣を得、これをペンタンで摩砕して、Ｎ−（３−ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボキサミドをオフホワイト固体として得た。収量（１．３ｇ、７９％）；

【化201】

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【0570】

ステップ２：実施例１１にて使用した方法に従い、Ｎ−（３−ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボキサミドをＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓを用いて還元して、３−ブロモ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アニリンを無色油として得た。収量（１．０ｇ、８０％）；

【化202】

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【0571】

ステップ３：トリフルオロ酢酸無水物（０．７５ｍｌ、４．４９ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アニリン（１．０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．８ｍｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２混合物に０℃にて１０分で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３の間に分配し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮して、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを無色液体として得た。収量（１．０ｇ、７４％）；

【化203】

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【0572】

ステップ４：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ−アリル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦに加え、混合物をアルゴンで１５分間フラッシュした。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に仕込み、これを９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を水で激しく洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカメッシュ、ヘキサン中５％から１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）プロプ−１−エニル）フェニル）アセトアミド５を無色半固体として得た。収量（０．４ｇ、３３％）；

【化204】

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【0573】

ステップ５：（Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）プロプ−１−エニル）フェニル）アセトアミド（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（０．１９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（５％から１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配）により精製して、３−（３−アミノプロプ−１−エニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アニリンを淡茶褐色半固体として得た。収量（０．０６ｇ、５４％）；

【化205】

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【0574】

（実施例２４）
３−（３−アミノプロプ−１−イニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アニリンの調製

【化206】

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【0575】

３−（３−アミノプロプ−１−イニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アニリンを実施例２３にて使用した方法に従い、以下で記載した通りに調製した。

【0576】

ステップ１：トリエチルアミン（４５ｍＬ）を、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルプロプ−２−イニルカルバメート（２．４２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、アルゴンで１５分間フラッシュした。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトベッドを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカメッシュ５％から１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニル）プロプ−２−イニルカルバメートを黄色半固体として得た。収量（２．１ｇ、５０％）；

【化207】

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【0577】

ステップ２：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中５０％ＣＦ_３ＣＯＯＨ及びｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニル）プロプ−２−イニルカルバメート（１．６ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の混合物を最初に０℃で撹拌し、室温で３時間撹拌を続けた。反応混合物を蒸発乾固し、ペンタンで摩砕して、実施例２４トリフルオロ酢酸塩を茶褐色油として得た。収量（０．４６ｇ、５４％）；

【化208】

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【0578】

（実施例２５）
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−アミノプロプ−１−エニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製

【化209】

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【0579】

（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−アミノプロプ−１−エニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドを実施例３３及び１５にて使用した方法に従って調製する。

【0580】

ステップ１：実施例１５にて使用した方法に従い、（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−アミノフェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドをアシル化して、（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）プロプ−１−エニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドを得る。

【0581】

ステップ２：実施例３３にて使用した方法に従い、（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）プロプ−１−エニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドを脱保護化して、実施例２５を得る。

【0582】

（実施例２６）
Ｎ−（３−（３−アミノプロプ−１−イニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製

【化210】

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【0583】

Ｎ−（３−（３−アミノプロプ−１−イニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドを実施例２４及び２５にて使用した方法に従って調製する。

【0584】

ステップ１：実施例２５にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノフェニル）プロプ−２−イニルカルバメートをアシル化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）プロプ−２−イニルカルバメートを得る。

【0585】

ステップ２：実施例２４にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）プロプ−２−イニルカルバメートを脱保護化して、実施例２６塩酸塩を得る。

【0586】

（実施例２７）
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−アミノプロプ−１−エニル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドの調製

【化211】

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【0587】

（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−アミノプロプ−１−エニル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドを実施例３３及び５にて使用した方法に従って調製する。

【0588】

ステップ１：実施例５にて使用した方法に従い、（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−アミノフェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドをスルホン化して、（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（シクロヘキサンスルホンアミド）フェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得る。

【0589】

ステップ２：実施例３３にて使用した方法に従い、（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（シクロヘキサンスルホンアミド）フェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護化して、実施例２７を得る。

【0590】

（実施例２８）
Ｎ−（３−（３−アミノプロプ−１−イニル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドの調製

【化212】

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【0591】

Ｎ−（３−（３−アミノプロプ−１−イニル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドを実施例２４及び５にて使用した方法に従って調製する。

【0592】

ステップ１：実施例５にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノフェニル）プロプ−２−イニルカルバメートをスルホン化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンスルホンアミド）フェニル）プロプ−２−イニルカルバメートを得る。

【0593】

ステップ２：実施例２４にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンスルホンアミド）フェニル）プロプ−２−イニルカルバメートを脱保護化して、実施例２８塩酸塩を得る。

【0594】

（実施例２９）
（Ｅ）−１−（（３−（３−アミノプロプ−１−エニル）フェニルアミノ）メチル）シクロヘキサノールの調製

【化213】

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【0595】

（Ｅ）−１−（（３−（３−アミノプロプ−１−エニル）フェニルアミノ）メチル）シクロヘキサノールを以下に記載した方法及び実施例３３における方法に従って調製した。

【0596】

ステップ１：（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−アミノフェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．８ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及び１−オキサスピロ［２．５］オクタン（０．５５ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（９：１）混合物を還流下で３６時間撹拌し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％から３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）アリル）アセトアミドをオフホワイト固体として得た。収量（０．５ｇ、４３％）；

【化214】

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【0597】

ステップ２：（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）アリル）アセトアミド（０．５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のメタノール：水（１：１）混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（５％から１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配）により精製して、実施例２９をオフホワイト固体として得た。収量（０．１１ｇ、３６％）；

【化215】

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【0598】

（実施例３０）
１−（（３−（３−アミノプロプ−１−イニル）フェニルアミノ）メチル）シクロヘキサノールの調製

【化216】

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【0599】

１−（（３−（３−アミノプロプ−１−イニル）フェニルアミノ）メチル）シクロヘキサノールを実施例２４及び２９にて使用した方法に従って調製する。

【0600】

ステップ１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アセトアミド（３．４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（１４）（３．０ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．８５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．１４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（３０ｍＬ）に加え、混合物をアルゴンで１５分間フラッシュした。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカメッシュ、ヘキサン中１５％から２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−ニトロフェニル）プロプ−２−イニル）アセトアミドを茶褐色半固体として得た。収量（１．９５ｇ、４８％）；

【化217】

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【0601】

ステップ２：塩化錫（ＩＩ）２水和物（６．５ｇ、２８．６７ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−ニトロフェニル）プロプ−２−イニル）アセトアミド（１．９５ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に加え、反応混合物を還流下で終夜撹拌した。混合物を減圧濃縮して、暗茶褐色粘稠性液体を得、これを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とＥｔＯＡｃの間に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、Ｎ−（３−（３−アミノフェニル）プロプ−２−イニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを茶褐色油として得た。収量（０．７５ｇ、４３％）；

【化218】

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【0602】

ステップ３：Ｎ−（３−（３−アミノフェニル）プロプ−２−イニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．７５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及び１−オキサスピロ［２．５］オクタン（１．２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（９：１）混合物を還流下で３６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％から３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロプ−２−イニル）アセトアミドをオフホワイト固体として得た。収量（０．４８ｇ、４３％）；

【化219】

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【0603】

ステップ４：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロプ−２−イニル）アセトアミドを脱保護化して、実施例３０を得る。

【0604】

（実施例３１）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）アニリンの調製

【化220】

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【0605】

３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）アニリンをスキーム１２に示した方法に従って調製した。

【化221】

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【0606】

ステップ１：ニトロベンゼン４０（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びシクロペンタンカルバルデヒド（０．１５ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ混合物を脱気し、アルゴンで飽和した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４０ｇ）をこの溶液に加え、得られた混合物をＨ_２下１ａｔｍで３時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、アニリン４１を黄色半固体として得た。収量（０．４ｇ、６８％）；

【化222】

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【0607】

ステップ２：アルキルフタルイミド４１（３５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．１ｍｌ）のメタノール混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（５％から６％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配）により精製して、実施例３１を無色半固体として得た。収量（０．１６ｇ、７１％）；

【化223】

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【0608】

（実施例３２）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２−プロピルペンチル）アニリンの調製

【化224】

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【0609】

３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２−プロピルペンチル）アニリンを実施例３１にて使用した方法に従って調製する。

【0610】

ステップ１：ニトロベンゼン４０及び２−プロピルペンタナールを水素化して、２−（３−（３−（２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを得る。

【0611】

ステップ２：２−（３−（３−（２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護化して、実施例３２を得る。

【0612】

（実施例３３）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２−エチルブチル）アニリンの調製

【化225】

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【0613】

３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２−エチルブチル）アニリンを以下の方法に従って調製した。

【0614】

ステップ１：トリフルオロ酢酸無水物（３８．５８ｇ、０．１８ｍｏｌ）を、ｎ−アリルアミン（１０．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２撹拌溶液に０℃で１０分かけて滴下添加した。室温で１５分間激しく撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液でクエンチし、層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２でさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＮａＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、Ｎ−アリル−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを黄色液体として得た。収量（１７．５ｇ、６５％）；

【化226】

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【0615】

ステップ２：酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４４９ｇ、０．００２ｍｏｌ）を、Ｎ−アリル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）、１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（５．０９ｇ、０．０３ｍｏｌ）及びＴＢＡＡの混合物に加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、アルゴン下９０℃で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、暗茶褐色粘稠性液体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５％から３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−ニトロフェニル）アリル）アセトアミドを薄黄色固体として得た。収量（３．５ｇ、６１％）；

【化227】

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【0616】

ステップ３：塩化錫（ＩＩ）２水和物（３．２８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−ニトロフェニル）アリル）アセトアミド（１．０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に加えた。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。混合物を減圧濃縮して、暗茶褐色粘稠性液体を得た。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３とＥｔＯＡｃの間に分配し、次いでセライトを通して濾過し、これを酢酸エチルで激しく洗浄した。有機層を分離し、減圧濃縮して、（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−アミノフェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを茶褐色液体として得た。収量（０．８ｇ、８９％）；

【化228】

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【0617】

ステップ４：実施例３１にて使用した方法に従い、２−エチルブタナール及び（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−アミノフェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを水素化して、Ｎ−（３−（３−（２−エチルブチルアミノ）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを無色油として得た。収量（０．５ｇ、９０％）；

【化229】

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【0618】

ステップ５：Ｎ−（３−（３−（２−エチルブチルアミノ）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．５００ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（０．６３１ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：水（２：１）混合物を室温で５時間撹拌し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％から２０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配）により精製して、実施例３３を黄色油として得た。収量（０．２８ｇ、７６％）；

【化230】

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【0619】

（実施例３４）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−ベンジルアニリンの調製

【化231】

[この文献は図面を表示できません]

【0620】

３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−ベンジルアニリンを実施例３１にて使用した方法に従って調製する。

【0621】

ステップ１：ニトロベンゼン４０及びベンズアルデヒドを水素化して、２−（３−（３−（ベンジルアミノ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを得る。

【0622】

ステップ２：２−（３−（３−（ベンジルアミノ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護化して、実施例３４を得る。

【0623】

（実施例３５）
３−アミノ−１−（３−（２−エチルブチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製

【化232】

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【0624】

３−アミノ−１−（３−（２−エチルブチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例１１にて使用した方法に従って調製した。

【0625】

ステップ１：ニトロベンゼン１１及び２−エチルブタナールを水素化して、３−（３−（２−エチルブチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを無色油として得た。収量（０．５０ｇ，７８％）；

【化233】

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【0626】

ステップ２：３−（３−（２−エチルブチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ還元して、実施例３５塩酸塩を淡黄色半固体として得た。収量（０．２８ｇ、７６％）；

【化234】

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【0627】

（実施例３６）
３−アミノ−１−（３−（２−エチルブチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製

【化235】

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【0628】

３−アミノ−１−（３−（２−エチルブチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例１１及び１２にて使用した方法に従って調製した。

【0629】

ステップ１：実施例１１にて使用した方法に従い、実施例３５をＢｏｃ_２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−エチルブチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを無色油として得た。収量（０．５５ｇ、９０％）；

【化236】

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【0630】

ステップ２：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−エチルブチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートをＭｎＯ_２により酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−エチルブチルアミノ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを淡黄色油として得た。収量（０．３５０ｇ、８６％）；

【化237】

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【0631】

ステップ３：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−エチルブチルアミノ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護化して、実施例３６塩酸塩を黄色油として得た。収量（０．２２ｇ、９０％）；

【化238】

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【0632】

（実施例３７）
３−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製

【化239】

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【0633】

３−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを以下に記載の方法に従って調製した。

【0634】

ステップ１：アニリン１２（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（９：１）撹拌溶液に、２−プロピルペンチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．８７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下４日間加熱し、減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、３−ヒドロキシ−３−（３−（２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルを無色半固体として得た。収量（０．３ｇ、１８％）；

【化240】

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【0635】

ステップ２：実施例１１にて使用した方法に従い、３−ヒドロキシ−３−（３−（２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルをＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ還元して、実施例３７を得た。収量（０．１９ｇ、６２％）；

【化241】

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【0636】

（実施例３８）
３−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製

【化242】

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【0637】

３−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例１１及び１２にて使用した方法に従って調製した。

【0638】

ステップ１：実施例１１にて使用した方法に従い、実施例３７をＢｏｃ_２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）（２−プロピルペンチル）カルバメートを淡黄色半固体として得た。収量（０．６ｇ、４６％）；

【化243】

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【0639】

ステップ２：実施例４０にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）（２−プロピルペンチル）カルバメートをデス−マーチンペルヨージナンにより酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）（２−プロピルペンチル）カルバメートを淡黄色半固体として得た。収量（０．２５ｇ、５５％）；

【化244】

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【0640】

ステップ３：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）（２−プロピルペンチル）カルバメートを脱保護化して、実施例３８塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．０３ｇ、４６％）；

【化245】

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【0641】

（実施例３９）
３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルメチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製

【化246】

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【0642】

３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルメチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例３５にて使用した方法に従って調製した。

【0643】

ステップ１：ニトロベンゼン１１及びシクロペンチルカルバルデヒドを水素化して、３−（３−（シクロペンチルメチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを茶褐色油として得た。収量（２．４２ｇ、９５％）；

【化247】

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【0644】

ステップ２：実施例１１にて使用した方法に従い、３−（３−（シクロペンチルメチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ還元し精製した後、実施例３９塩酸塩を淡黄色半固体として得た。収量（２．０ｇ、８１％）；

【化248】

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【0645】

（実施例４０）
３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルメチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製

【化249】

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【0646】

３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルメチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例１１及び１２にて使用した方法に従って調製した。

【0647】

ステップ１：実施例１１にて使用した方法に従い、実施例３９塩酸塩を保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（シクロペンチルメチル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）（シクロペンチルメチル）カルバメートとの混合物を淡黄色油として得た。収量（２．０ｇ、７１％）；

【化250】

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【0648】

ステップ２：上記混合物（０．６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．８０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％から２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（シクロペンチルメチル）アミノ）フェニル）−３−オキソプロピル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）（シクロペンチルメチル）カルバメートとの混合物を淡黄色油として得た。収量（０．５５ｇ、９２％）；

【化251】

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【0649】

ステップ３：実施例１２にて使用した方法に従い、上記混合物を脱保護化して、実施例４０塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．１７ｇ、９５％）；

【化252】

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【0650】

（実施例４１）
３−アミノ−１−（３−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製

【化253】

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【0651】

３−アミノ−１−（３−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例１１にて使用した方法に従って調製した。

【0652】

ステップ１：ニトロベンゼン１１及び５−（ベンジルオキシ）ペンタナールを水素化して、３−（３−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを無色油として得た。収量（０．９０ｇ、６６％）；

【化254】

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【0653】

ステップ２：３−（３−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ還元して、実施例４１塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．１８ｇ、６６％）。

【化255】

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【0654】

（実施例４２）
３−アミノ−１−（３−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製

【化256】

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【0655】

３−アミノ−１−（３−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例３８にて使用した方法に従って調製した。

【0656】

ステップ１：実施例４１をＢｏｃ_２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（５−（ベンジルオキシ）ペンチル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（副生成分）とｔｅｒｔ−ブチル（５−（ベンジルオキシ）ペンチル）（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）カルバメート（主要成分）との混合物を無色油として得た。収量（２．０ｇ、９８％）；主要

【化257】

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【0657】

ステップ２：実施例４０にて使用した方法に従い、上記混合物をデス−マーチンペルヨージナンにより酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（５−（ベンジルオキシ）ペンチル）アミノ）フェニル）−３−オキソプロピル）カルバメート（副生成分）とｔｅｒｔ−ブチル（５−（ベンジルオキシ）ペンチル）（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）カルバメートとの混合物を無色油として得た。収量（０．３ｇ、２５％）；

【化258】

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【0658】

ステップ３：上記混合物を脱保護化して、実施例４２塩酸塩をオフホワイト固体として得た。収量（０．２ｇ、７６％）；

【化259】

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【0659】

（実施例４３）
５−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルアミノ）ペンタン−１−オールの調製

【化260】

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【0660】

５−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルアミノ）ペンタン−１−オールを以下に記載する方法に従って調製する。

【0661】

ステップ１：実施例４１及びＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０重量％）の無水ＥｔＯＨ混合物を、ＴＬＣにより出発物が見えなくなるまで、水素雰囲気下室温で撹拌する。セライトを通して反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、実施例４３を得る。

【0662】

（実施例４４）
３−アミノ−１−（３−（５−ヒドロキシペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製

【化261】

[この文献は図面を表示できません]

【0663】

３−アミノ−１−（３−（５−ヒドロキシペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを以下に記載する方法に従って調製する。

【0664】

ステップ１：実施例１１にて使用した方法に従い、実施例４３をＢｏｃ_２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（５−ヒドロキシペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを得る。

【0665】

ステップ２：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（５−ヒドロキシペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートをＭｎＯ_２酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（５−ヒドロキシペンチルアミノ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを得る。

【0666】

ステップ３：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（５−ヒドロキシペンチルアミノ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護化して、実施例４４塩酸塩を得る。

【0667】

（実施例４５）
３−アミノ−１−（３−（５−メトキシペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製

【化262】

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【0668】

３−アミノ−１−（３−（５−メトキシペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例３７にて使用した方法に従って調製した。

【0669】

ステップ１：５−メトキシペンタナール（０．６４４ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、３−（３−アミノフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（１２）（１．０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）及び活性化モレキュラーシーブのメタノール混合物を室温で８時間撹拌した。ＮａＢＨ_４（０．９３７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ、０％から７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、３−ヒドロキシ−３−（３−（５−メトキシペンチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルを黄色油として得た。収量（０．３４ｇ、２１％）；

【化263】

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【0670】

ステップ２：実施例１１にて使用した方法に従い、３−ヒドロキシ−３−（３−（５−メトキシペンチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルをＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ還元して、実施例４５塩酸塩を無色油として得た。収量（０．２５ｇ、７２％）；

【化264】

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【0671】

（実施例４６）
３−アミノ−１−（３−（５−メトキシペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製

【化265】

[この文献は図面を表示できません]

【0672】

３−アミノ−１−（３−（５−メトキシペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例３８にて使用した方法に従って調製した。

【0673】

ステップ１：実施例１１にて使用した方法に従い、実施例４５をＢｏｃ_２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）（５−メトキシペンチル）カルバメートを無色油として得た。収量（０．２２ｇ）；

【化266】

[この文献は図面を表示できません]

【0674】

ステップ２：実施例４０にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）（５−メトキシペンチル）カルバメートをデス−マーチンペルヨージナンにより酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）（５−メトキシペンチル）カルバメートを無色油として得た。収量（０．１２ｇ、５３％）；

【化267】

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【0675】

ステップ３：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）（５−メトキシペンチル）カルバメートを脱保護化して、実施例４６塩酸塩を黄色固体として得た。収量（０．０７ｇ、７０％）；

【化268】

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【0676】

（実施例４７）
３−アミノ−１−（３−（（２−メトキシベンジル）アミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製

【化269】

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【0677】

３−アミノ−１−（３−（（２−メトキシベンジル）アミノ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例１１にて使用した方法に従って調製した。

【0678】

ステップ１：ニトロベンゼン１１及び２−メトキシベンズアルデヒドを水素化して、３−ヒドロキシ−３−（３−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル）プロパンニトリルを黄色油として得た。収量（１．４ｇ、９５％）；

【化270】

[この文献は図面を表示できません]

【0679】

ステップ２：３−ヒドロキシ−３−（３−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル）プロパンニトリルをＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ還元して、粗製の３−アミノ−１−（３−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル）プロパン−１−オール塩酸塩を淡黄色油として得た。収量（１．２２ｇ、８６％）；

【化271】

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【0680】

ステップ３：ステップ３：３−アミノ−１−（３−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル）プロパン−１−オール塩酸塩をＢｏｃ保護化して、モノ−及びジ−Ｂｏｃ生成物の混合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。主要成分：

【化272】

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【0681】

ステップ４：実施例１１にて使用した方法に従い、上記混合物を脱保護化して、実施例４７塩酸塩を黄色固体として得た。収量（０．１９４ｇ、６６％）；

【化273】

[この文献は図面を表示できません]

【0682】

（実施例４８）
３−アミノ−１−（３−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製

【化274】

[この文献は図面を表示できません]

【0683】

３−アミノ−１−（３−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例１２にて使用した方法に従って調製した。

【0684】

ステップ１：実施例４７をＢｏｃ_２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートとｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（３−ヒドロキシ−３−（３−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル）プロピル）カルバメートとの混合物を黄色油として得た。収量（０．４ｇ、６３％）；

【化275】

[この文献は図面を表示できません]

【0685】

ステップ２：実施例２０にて使用した方法に従い、上記混合物をデス−マーチンペルヨージナンを用いて酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートとｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（３−オキソ−３−（３−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル）プロピル）カルバメートとの混合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。

【0686】

ステップ３：実施例１２にて使用した方法に従い、上記混合物を脱保護化して、実施例４８塩酸塩をオフホワイト固体として得た。収量（０．２ｇ、５９％）；

【化276】

[この文献は図面を表示できません]

【0687】

（実施例４９）
３−アミノ−１−（３−（フェネチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製

【化277】

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【0688】

３−アミノ−１−（３−（フェネチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを以下に記載の方法に従って調製した。

【0689】

ステップ１：アニリン１２及び２−フェニルアセトアルデヒドを水素化して、３−ヒドロキシ−３−（３−（フェネチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルを得る。アニリン１２（１．００ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、２−フェニルアセトアルデヒド（０．６６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）及びÅ−３モレキュラーシーブのＭｅＯＨ混合物を１８時間撹拌し、次いでＮａＢＨ_４（１．１６ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカメッシュ、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、３−ヒドロキシ−３−（３−（フェネチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルを黄色液体として得た。収量（０．４３２ｇ、２７％）；

【化278】

[この文献は図面を表示できません]

【0690】

ステップ２：実施例１１にて使用した方法に従い、３−ヒドロキシ−３−（３−（フェネチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルをＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ還元して、実施例４９を黄色半固体として得た。収量（０．１５ｇ、３８％）；

【化279】

[この文献は図面を表示できません]

【0691】

（実施例５０）
３−アミノ−１−（３−（フェネチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製

【化280】

[この文献は図面を表示できません]

【0692】

３−アミノ−１−（３−（フェネチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例３８にて使用した方法に従って調製した。

【0693】

ステップ１：実施例４９をＢｏｃ_２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）（フェネチル）カルバメートを黄色油として得た。収量（１．２ｇ、９８％）；

【化281】

[この文献は図面を表示できません]

【0694】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）（フェネチル）カルバメートをデス−マーチンペルヨージナンにより酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）（フェネチル）カルバメートを黄色油として得た。収量（０．９ｇ、７６％）；

【化282】

[この文献は図面を表示できません]

【0695】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）（フェネチル）カルバメートを脱保護化して、実施例５０塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．５ｇ、９４％）；

【化283】

[この文献は図面を表示できません]

【0696】

（実施例５１）
３−アミノ−１−（３−（３−シクロヘキシルプロピルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製

【化284】

[この文献は図面を表示できません]

【0697】

３−アミノ−１−（３−（３−シクロヘキシルプロピルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例３５にて使用した方法に従って調製した。

【0698】

ステップ１：ニトロベンゼン１１及び３−シクロヘキシルプロパナールを水素化して、３−（３−（３−シクロヘキシルプロピルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを無色半固体として得た。収量（０．３２ｇ、７１％）；

【化285】

[この文献は図面を表示できません]

【0699】

ステップ２：３−（３−（３−シクロヘキシルプロピルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ還元して、実施例５１塩酸塩を無色半固体として得た。収量（０．２５０ｇ、８２％）；

【化286】

[この文献は図面を表示できません]

【0700】

（実施例５２）
３−アミノ−１−（３−（３−シクロヘキシルプロピルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製

【化287】

[この文献は図面を表示できません]

【0701】

３−アミノ−１−（３−（３−シクロヘキシルプロピルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例４０にて使用した方法に従って調製した。

【0702】

ステップ１：実施例１１にて使用した方法に従い、実施例５１塩酸塩を保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−シクロヘキシルプロピルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートとｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ（３−（３−（３−シクロヘキシルプロピルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバメートとの混合物を無色半固体として得、これを次のステップに使用した。収量（１．２ｇ、４８％）；

【化288】

[この文献は図面を表示できません]

【0703】

ステップ２：実施例２０にて使用した方法に従い、上記混合物をデス−マーチンペルヨージナンにより酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−シクロヘキシルプロピルアミノ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートとｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ（３−（３−（シクロヘキシルプロピルアミノ）フェニル）−３−オキソプロピル）カルバメートとの混合物を無色半固体として得、これを次のステップに直接使用した。収量（０．３５ｇ、７０％）。

【0704】

ステップ３：実施例１２にて使用した方法に従い、上記混合物を脱保護化して、実施例５２塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．１０ｇ、３６％）；

【化289】

[この文献は図面を表示できません]

【0705】

（実施例５３）
４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルアミノ）メチル）ヘプタン−４−オールの調製

【化290】

[この文献は図面を表示できません]

【0706】

４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルアミノ）メチル）ヘプタン−４−オールを実施例６７にて使用した方法に従って調製した。

【0707】

ステップ１：２，２−ジプロピルオキシランとアニリン１２とを反応させて、３−ヒドロキシ−３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルを淡黄色半固体として得た。収量（１．０ｇ、４０％）；

【化291】

[この文献は図面を表示できません]

【0708】

ステップ２：３−ヒドロキシ−３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルをＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ還元して、実施例５３を白色固体として得た。収量（０．６ｇ、６０％）；

【化292】

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【0709】

（実施例５４）
３−アミノ−１−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製

【化293】

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【0710】

３−アミノ−１−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例５２にて使用した方法に従って調製する。

【0711】

ステップ１：実施例５３をＢｏｃ_２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを得る。

【0712】

ステップ２：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを得る。

【0713】

ステップ３：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護化して、実施例５４塩酸塩を得る。

【0714】

（実施例５５）
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルアミノ）メチル）シクロヘキサノールの調製

【化294】

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【0715】

１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルアミノ）メチル）シクロヘキサノールを以下に記載の方法に従って調製した。

【0716】

ステップ１：ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２．７ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ）を、アニリン１１（３ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７３ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液に０℃で加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−ニトロフェニル）プロパンニトリルを無色液体として得た。収量（４．０ｇ、８３％）；

【化295】

[この文献は図面を表示できません]

【0717】

ステップ２：実施例１１にて使用した方法に従い、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−ニトロフェニル）プロパンニトリルを水素化して、３−（３−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパンニトリルを無色油として得た。収量（３．５ｇ、９６％）；

【化296】

[この文献は図面を表示できません]

【0718】

ステップ３：実施例６７にて使用した方法に従い、２，２−ジプロピルオキシランを３−（３−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパンニトリルを用いてエポキシ環を開環して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルを無色油として得た。収量（１．５ｇ、５６％）；

【化297】

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【0719】

ステップ４：実施例１１にて使用した方法に従い、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルをＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ還元して、粗製の１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルアミノ）メチル）シクロヘキサノール塩酸塩を得、これを次のステップに直接使用した。

【0720】

ステップ５：実施例１１にて使用した方法に従い、１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルアミノ）メチル）シクロヘキサノール塩酸塩をＢｏｃ保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを無色油として得た。収量（０．６ｇ、２９％、２ステップ後）；

【化298】

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【0721】

ステップ６：実施例２４にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護化した。カラムクロマトグラフィー（５％ＮＨ_４ＯＨ／１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、実施例５５を淡黄色油として得た。収量（０．３ｇ、８６％）；

【化299】

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【0722】

（実施例５６）
３−アミノ−１−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製

【化300】

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【0723】

３−アミノ−１−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例５４にて使用した方法に従って調製する。

【0724】

ステップ１：実施例５５をＢｏｃ_２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを得る。

【0725】

ステップ２：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを得る。

【0726】

ステップ３：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護化して、実施例５６塩酸塩を得る。

【0727】

（実施例５７）
Ｎ−（３−（３−アミノ−２，２−ジジューテロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製

【化301】

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【0728】

Ｎ−（３−（３−アミノ−２，２−ジジューテロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドを実施例８２、５、１１５、１５、１２にて使用した方法に従って調製した。

【0729】

ステップ１：実施例５にて使用した方法に従い、２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）プロパンニトリルを４８時間水素化して、粗製の３−（３−アミノフェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロパンニトリルを無色油として得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。

【0730】

ステップ２：実施例１１５にて使用した方法に従い、粗製の３−（３−アミノフェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロパンニトリルをＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ還元して、３−アミノ−１−（３−アミノフェニル）−２，２−ジジューテロプロパン−１−オール塩酸塩を無色油として得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。

【0731】

ステップ３：実施例１５にて使用した方法に従い、３−アミノ−１−（３−アミノフェニル）−２，２−ジジューテロプロパン−１−オール塩酸塩をＢｏｃ保護化し、カラムクロマトグラフィー（６６％から７５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−アミノフェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピル）カルバメートを無色油として得た。収量（０．５００ｇ、３ステップ後１８％）；

【化302】

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【0732】

ステップ４：実施例１５にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−アミノフェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピル）カルバメートとクロリド３６を反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピル）カルバメートを得た。収量（０．２３０ｇ、６５％）；

【化303】

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【0733】

ステップ５：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピル）カルバメートを脱保護化して、実施例５７塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．１７０ｇ、８９％）；

【化304】

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【0734】

（実施例５８）
Ｎ−（３−（３−アミノ−２，２−ジジューテロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドの調製

【化305】

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【0735】

Ｎ−（３−（３−アミノ−２，２−ジジューテロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドを実施例５７、５にて使用した方法に従って調製した。

【0736】

ステップ１：実施例５にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−アミノフェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピル）カルバメートを塩化スルホニル８によりスルホン化し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、２：１）により精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（シクロヘキサンスルホンアミド）フェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピル）カルバメートを無色油として得た。収量（０．１７０ｇ、４４％）；

【化306】

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【0737】

ステップ２：ステップ３：実施例５７にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（シクロヘキサンスルホンアミド）フェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピル）カルバメートを脱保護化して、実施例５８塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．１８８ｇ、定量的）；

【化307】

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【0738】

（実施例５９）
３−アミノ−１−（３−（３−フェニルプロピルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製

【化308】

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【0739】

３−アミノ−１−（３−（３−フェニルプロピルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例１１にて使用した方法に従って調製した。

【0740】

ステップ１：ニトロベンゼン１１及び３−フェニルプロパナールを水素化して、３−ヒドロキシ−３−（３−（３−フェニルプロピルアミノ）フェニル）プロパンニトリルを黄色油として得た。収量（１．０ｇ、６８％）；

【化309】

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【0741】

ステップ２：３−ヒドロキシ−３−（３−（３−フェニルプロピルアミノ）フェニル）プロパンニトリルをＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ還元して、実施例５９塩酸塩を黄色固体として得た。収量（０．８５ｇ、８４％）；

【化310】

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【0742】

（実施例６０）
３−アミノ−１−（３−（３−フェニルプロピルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製

【化311】

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【0743】

３−アミノ−１−（３−（３−フェニルプロピルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例５２にて使用した方法に従って調製した。

【0744】

ステップ１：実施例５９をＢｏｃ_２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（３−フェニルプロピル）アミノ）フェニル）プロピル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）（３−フェニルプロピル）カルバメートとの混合物を得、これを精製せずに次のステップに直接使用した。

【0745】

ステップ２：上記混合物を酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソ−３−（３−（（３−フェニルプロピル）アミノ）フェニル）プロピル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）（３−フェニルプロピル）カルバメートとの混合物を得、これを精製せずに次のステップに直接使用した。

【0746】

ステップ３：上記混合物を脱保護化して、実施例６０塩酸塩をオフホワイト固体として得た。収量（０．３０ｇ、５１％）；

【化312】

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【0747】

（実施例６１）
３−アミノ−１−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製

【化313】

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【0748】

３−アミノ−１−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例３７にて使用した方法に従って調製する。

【0749】

ステップ１：ニトロベンゼン１１及び４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒドを水素化して、３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを得る。

【0750】

ステップ２：３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ還元して、実施例６１を得る。

【0751】

（実施例６２）
３−アミノ−１−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製

【化314】

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【0752】

３−アミノ−１−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例３８にて使用した方法に従って調製する。

【0753】

ステップ１：実施例６１をＢｏｃ_２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ）−フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを得る。

【0754】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートをＭｎＯ_２により酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを得る。

【0755】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護化して、実施例６２塩酸塩を得る。

【0756】

（実施例６３）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）アニリンの調製

【化315】

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【0757】

３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）アニリンを実施例３１にて使用した方法に従って調製する。

【0758】

ステップ１：ニトロベンゼン４０及び４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒドを水素化して、２−（３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを得る。

【0759】

ステップ２：２−（３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護化して、実施例６３を得る。

【0760】

（実施例６４）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アニリンＥの調製

【化316】

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【0761】

３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アニリンを実施例３３にて使用した方法に従って調製した。

【0762】

ステップ１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−ニトロフェニル）アリル）アセトアミド（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び３−フェニルプロパナール（０．４８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ混合物を脱気し、アルゴンで飽和させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）をこの溶液に加え、得られた混合物をＨ_２下１ａｔｍで１６時間撹拌し、セライトを通して濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−フェニルプロピルアミノ）フェニル）プロピル）アセトアミドを無色半固体として得た。収量（０．５４ｇ、４１％）。

【化317】

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【0763】

ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−フェニルプロピルアミノ）フェニル）プロピル）アセトアミド（０．５４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（０．７３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から６％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配）により精製して、実施例６４を薄緑色固体として得た。収量（０．２２ｇ、５５％）；

【化318】

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【0764】

（実施例６５）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（５−メトキシペンチル）アニリンの調製

【化319】

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【0765】

３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（５−メトキシペンチル）アニリンを実施例３１にて使用した方法に従って調製する。

【0766】

ステップ１：ニトロベンゼン４０及び５−メトキシペンタナールを水素化して、２−（３−（３−（５−メトキシペンチルアミノ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを得る。

【0767】

ステップ２：２−（３−（３−（５−メトキシペンチルアミノ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護化して、実施例６５を得る。

【0768】

（実施例６６）
５−（３−（３−アミノプロピル）フェニルアミノ）ペンタン−１−オールの調製

【化320】

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【0769】

５−（３−（３−アミノプロピル）フェニルアミノ）ペンタン−１−オールを実施例３１にて使用した方法に従って調製する。

【0770】

ステップ１：ニトロベンゼン４０及び５−ヒドロキシペンタナールを水素化して、２−（３−（３−（５−ヒドロキシペンチルアミノ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを得る。

【0771】

ステップ２：２−（３−（３−（５−ヒドロキシペンチルアミノ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護化して、実施例６６を得る。

【0772】

（実施例６７）
４−（（３−（３−アミノプロピル）フェニルアミノ）メチル）ヘプタン−４−オールの調製

【化321】

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【0773】

４−（（３−（３−アミノプロピル）フェニルアミノ）メチル）ヘプタン−４−オールを以下に記載の方法に従って調製した。

【0774】

ステップ１：２−（３−（３−アミノフェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．５０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（９：１）撹拌溶液に、２，２−ジプロピルオキシラン（０．４５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下で３６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％から３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、２−（３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色半固体として得た。収量（０．２２ｇ、３０％）；

【化322】

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【0775】

ステップ２：２−（３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．１ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）のエタノール混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（５％から１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配）により精製して、４−（（３−（３−アミノプロピル）フェニルアミノ）メチル）ヘプタン−４−オールを薄黄色半固体として得た。収量（０．０６ｇ、１８％）；

【化323】

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【0776】

（実施例６８）
３−（（３−（３−アミノプロピル）フェニルアミノ）メチル）ペンタン−３−オールの調製

【化324】

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【0777】

３−（（３−（３−アミノプロピル）フェニルアミノ）メチル）ペンタン−３−オールを実施例６７にて使用した方法に従って調製する。

【0778】

ステップ１：２，２−ジエチルオキシランと２−（３−（３−アミノフェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンとを反応させて、２−（３−（３−（（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）アミノ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを得る。

【0779】

ステップ２：２−（３−（３−（（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）アミノ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護化して、実施例６８を得る。

【0780】

（実施例６９）
１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニルアミノ）メチル）シクロヘキサノールの調製

【化325】

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【0781】

１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニルアミノ）メチル）シクロヘキサノールを実施例２９にて使用した方法に従って調製した。

【0782】

ステップ１：１−オキサスピロ［２．５］オクタンをＮ−（３−（３−アミノフェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを用いてエポキシ環を開環して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロピル）アセトアミドを無色油として得た。収量（０．８ｇ、４６％）；

【化326】

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【0783】

ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロピル）アセトアミド２（０．７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（０．８１５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１：１）混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＤＣＭと水の間に分配した。水層をＤＣＭで５回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から６％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ＋５％ＮＨ_４ＯＨ）により精製して粗製物を得、これをジオキサンに溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌと共に撹拌した。混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕して、実施例６９塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．３２ｇ、５６％）；

【化327】

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【0784】

（実施例７０）
１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニルアミノ）メチル）シクロペンタノールの調製

【化328】

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【0785】

１−（（３−（３−アミノプロピル）フェニルアミノ）メチル）シクロペンタノールを実施例６７にて使用した方法に従って調製する。

【0786】

ステップ１：１−オキサスピロ［２．４］ヘプタンと２−（３−（３−アミノフェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンとを反応させて、２−（３−（３−（（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）アミノ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを得る。

【0787】

ステップ２：２−（３−（３−（（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）アミノ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護化して、実施例６８を得る。

【0788】

（実施例７１）
Ｎ−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−２−プロピルペンタンアミドの調製

【化329】

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【0789】

Ｎ−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−２−プロピルペンタンアミドを以下に記載の方法に従って調製した。

【0790】

ステップ１：Ｅｔ_３Ｎ（３．２４ｍＬ、２３．２５ｍｍｏｌ）を２−プロピルペンタン酸（２ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（６．６３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを１５分間撹拌し、次いで３−ブロモアニリン（２．５ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃでさらに抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をペンタンで洗浄して、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−プロピルペンタンアミドを白色固体として得た。収量（１．６ｇ、４７％）；

【化330】

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【0791】

ステップ２：Ｅｔ_３Ｎ（１．２ｍＬ）を、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−２−プロピルペンタンアミド（０．６ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアリルカルバメート（１．０２６ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）及びＰ（ｏ−ｔｏｌ）_３（０．０６ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を３０分間脱気し、次いでＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０９ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を再度１５分間脱気し、次いで９０℃で８時間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄した。有機層を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカ、ヘキサン中１０％から１５％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−プロピルペンタンアミド）フェニル）アリルカルバメートを黄色油として得た。収量（０．７ｇ、３７％）。

【化331】

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【0792】

ステップ３：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−プロピルペンタンアミド）フェニル）アリルカルバメート（０．５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を、アルゴンを２分間吹き込むことにより脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、０．５ｇ）を加え、反応混合物の雰囲気を、真空と水素２回とを交互に繰り返すことにより水素に変換した。反応混合物をＨ_２で充填した風船下１６時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカ、ヘキサン中１０％から１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−プロピルペンタンアミド）フェニル）プロピルカルバメートを濃黄色油として得た。収量（０．５ｇ、９９％）；

【化332】

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【0793】

ステップ４：４ＭのＨＣｌ／ジオキサンを、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−プロピルペンタンアミド）フェニル）プロピルカルバメートのＤＣＭ溶液に加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、実施例７１を白色固体として得た。収量（０．１４２ｇ、４１％）；

【化333】

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【0794】

（実施例７２）
Ｎ−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ヘプタン−４−スルホンアミドの調製

【化334】

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【0795】

Ｎ−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ヘプタン−４−スルホンアミドを実施例６にて使用した方法に従って調製する。

【0796】

ステップ１：実施例６にて使用した方法に従い、アニリン１７をヘプタン−４−スルホニルクロリドによりスルホン化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（１−プロピルブチルスルホンアミド）フェニル）プロピルカルバメートを得る。

【0797】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（１−プロピルブチルスルホンアミド）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護化して、実施例７２塩酸塩を得た。

【0798】

（実施例７３）
Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−プロピルペンタンアミドの調製

【化335】

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【0799】

Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−プロピルペンタンアミドを実施例１５にて使用した方法に従って調製する。

【0800】

ステップ１：実施例１５にて使用した方法に従い、アニリン３５を２−プロピルペンタノイルクロリドによりアシル化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（２−プロピルペンタンアミド）フェニル）プロピルカルバメートを得る。

【0801】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（２−プロピルペンタンアミド）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護化して、実施例７３塩酸塩を得る。

【0802】

（実施例７４）
Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ヘプタン−４−スルホンアミドの調製

【化336】

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【0803】

Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ヘプタン−４−スルホンアミドを実施例５にて使用した方法に従って調製する。

【0804】

ステップ１：実施例５にて使用した方法に従い、アニリン３５をヘプタン−４−スルホニルクロリドによりスルホン化して、Ｎ−（３−（２−シアノ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ヘプタン−４−スルホンアミドを得る。

【0805】

ステップ２：実施例５にて使用した方法に従い、Ｎ−（３−（２−シアノ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ヘプタン−４−スルホンアミドをＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ還元して、実施例７４を得る。

【0806】

（実施例７５）
Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）−２−プロピルペンタンアミドの調製

【化337】

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【0807】

Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）−２−プロピルペンタンアミドを実施例７３、１６及び１２にて使用した方法に従って調製する。

【0808】

ステップ１：実施例１６にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（２−プロピルペンタンアミド）フェニル）プロピルカルバメートをＰＣＣにより酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（２−プロピルペンタンアミド）フェニル）プロピルカルバメートを得る。

【0809】

ステップ２：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（２−プロピルペンタンアミド）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護化して、実施例７５塩酸塩を得る。

【0810】

（実施例７６）
Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）ヘプタン−４−スルホンアミドの調製

【化338】

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【0811】

Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）ヘプタン−４−スルホンアミドを実施例２０、１６、１２にて使用した方法に従って調製する。

【0812】

ステップ１：実施例２０にて使用した方法に従い、実施例７４をＢｏｃ_２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（１−プロピルブチルスルホンアミド）フェニル）プロピルカルバメートを得る。

【0813】

ステップ２：実施例１６にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（１−プロピルブチルスルホンアミド）フェニル）プロピルカルバメートをＰＣＣにより酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（１−プロピルブチルスルホンアミド）フェニル）プロピルカルバメートを得る。

【0814】

ステップ３：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（１−プロピルブチルスルホンアミド）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護化して、実施例７６塩酸塩を得る。

【0815】

（実施例７７）
３−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルアミノ）メチル）ペンタン−３−オールの調製

【化339】

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【0816】

３−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルアミノ）メチル）ペンタン−３−オールを実施例５３にて使用した方法に従って調製する。

【0817】

ステップ１：２，２−ジエチルオキシランとアニリン１２とを反応させて、３−（３−（２−エチル−２−ヒドロキシブチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを得る。

【0818】

ステップ２：３−（３−（２−エチル−２−ヒドロキシブチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ還元して、実施例７７を得る。

【0819】

（実施例７８）
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルアミノ）メチル）シクロペンタノールの調製

【化340】

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【0820】

１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルアミノ）メチル）シクロペンタノールを実施例５３にて使用した方法に従って調製する。

【0821】

ステップ１：１−オキサスピロ［２．４］ヘプタンとアニリン１２とを反応させて、３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルを得る。

【0822】

ステップ２：３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルをＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ還元して、実施例７８を得る。

【0823】

（実施例７９）
３−アミノ−１−（３−（２−エチル−２−ヒドロキシブチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製

【化341】

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【0824】

３−アミノ−１−（３−（２−エチル−２−ヒドロキシブチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例４０にて使用した方法に従って調製する。

【0825】

ステップ１：実施例７７をＢｏｃ_２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−エチル−２−ヒドロキシブチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを得る。

【0826】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−エチル−２−ヒドロキシブチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−エチル−２−ヒドロキシブチルアミノ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを得る。

【0827】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−エチル−２−ヒドロキシブチルアミノ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護化して、実施例７９塩酸塩を得る。

【0828】

（実施例８０）
３−アミノ−１−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製

【化342】

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【0829】

３−アミノ−１−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例４０にて使用した方法に従って調製する。

【0830】

ステップ１：実施例７８をＢｏｃ_２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを得る。

【0831】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを得る。

【0832】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護化して、実施例８０塩酸塩を得る。

【0833】

（実施例８１）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−１−ジューテロプロパン−１−オールの調製

【化343】

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【0834】

３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−１−ジューテロプロパン−１−オールを実施例２０にて使用した方法に従って調製した。

【0835】

ステップ１：ＮａＢＤ_４（０．０８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、ケトン３３（０．１９ｇ．０．４７ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温で３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液と酢酸エチルの間に分配し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−３−ジューテロ−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを無色油として得、これを次のステップに直接使用した。

【0836】

ステップ２：実施例２０にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−３−ジューテロ−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを脱保護化して、実施例８１を白色固体として得た。収量（０．１４ｇ、定量的）；

【化344】

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【0837】

（実施例８２）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−２，２−ジジューテロプロパン−１−オールの調製

【化345】

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【0838】

３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−２，２−ジジューテロプロパン−１−オールを実施例５及び１１にて使用した方法に従って調製した。

【0839】

ステップ１：実施例５に記載した方法に従い、ＣＤ_３ＣＮをアルデヒド１０に加えて、２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）プロパンニトリルを薄黄色固体として得た。収量（２．５ｇ、３９％）；

【化346】

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【0840】

ステップ２：実施例１１に記載した方法に従い、２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）プロパンニトリルをアルデヒド２９と共に水素化して、３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロパンニトリルを無色油として得た。収量（０．４６ｇ、６８％）；

【化347】

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【0841】

ステップ３：実施例１１に記載した方法に従い、３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロパンニトリルをＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ還元して、実施例８２を得た。

【0842】

（実施例８３）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−３，３−ジジューテロプロパン−１−オールの調製

【化348】

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【0843】

３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−３，３−ジジューテロプロパン−１−オールを実施例２０にて使用した方法に従って調製した。

【0844】

ステップ１：ＬｉＡｌＤ_４（０．０１２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をニトリル３０（０．５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のエーテル溶液に加え、ＬｉＡｌＤ_４（０．０１２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を℃で２時間撹拌した。Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液をゆっくり加えることにより反応物をクエンチし、次いで混合物をＭＴＢＥで希釈し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭに再度溶解し、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（０．６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１．０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）−３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−１，１−ジジューテロプロピルカルバメートを無色油として得た。収量（０．２３ｇ、２６％）；

【化349】

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【0845】

ステップ２：実施例２０にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）−３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−１，１−ジデテロプロピルカルバメートを脱保護化して、実施例８３を黄色固体として得た。収量（０．１４ｇ、９０％）；

【化350】

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【0846】

（実施例８４）
Ｎ−（３−（３−アミノ−３，３−ジジューテロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製

【化351】

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【0847】

Ｎ−（３−（３−アミノ−３，３−ジジューテロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドを以下に記載する方法に従って調製する。

【0848】

ステップ１：実施例８３にて使用した方法に従い、３−（３−アミノフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（１２）を還元して、３−アミノ−１−（３−アミノフェニル）−３，３−ジジューテロプロパン−１−オールを得る。

【0849】

ステップ２：実施例１５にて使用した方法に従い、３−アミノ−１−（３−アミノフェニル）−３，３−ジジューテロプロパン−１−オールをＢｏｃ_２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノフェニル）−１，１−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを得る。

【0850】

ステップ３：実施例１５にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノフェニル）−１，１−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピルカルバメートをアシルクロリド３６によりアシル化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１，１−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを得る。

【0851】

ステップ４：実施例１５にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１，１−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを脱保護化して、実施例８４塩酸塩を得る。

【0852】

（実施例８５）
Ｎ−（３−（３−アミノ−３，３−ジジューテロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドの調製

【化352】

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【0853】

Ｎ−（３−（３−アミノ−３，３−ジジューテロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドを実施例８４、５、及び１５にて使用した方法に従って調製する。

【0854】

ステップ１：実施例５にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノフェニル）−１，１−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピルカルバメートをスルホニルクロリド８によりスルホン化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンスルホンアミド）フェニル）−１，１−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを得る。

【0855】

ステップ２：実施例１５にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンスルホンアミド）フェニル）−１，１−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを脱保護化して、実施例８４塩酸塩を得る。

【0856】

（実施例８６）
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製

【化353】

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【0857】

（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを以下に記載する方法に従って調製する。

【0858】

ステップ１：アニリン３３、Ｂｏｃ_２Ｏ及び４−ＤＭＡＰの混合物を、ＴＬＣにより出発アニリンが見えなくなるまで還流下で撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃの間に分配し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。次いで有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（シクロヘキシルメチル）アミノ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを得る。

【0859】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（シクロヘキシルメチル）アミノ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメート及び（＋）−Ｉｐｃ_２ＢＣｌの無水ＴＨＦ混合物を、ＴＬＣにより出発物が見えなくなるまで室温で撹拌する。次いで反応物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温で撹拌する。ＥｔＯＡｃで抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）にかけて、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（シクロヘキシルメチル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを得る。

【0860】

ステップ３：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（シクロヘキシルメチル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを脱保護化して、実施例８６塩酸塩を得る。

【0861】

（実施例８７）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オールの調製

【化354】

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【0862】

３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オールを実施例５及び１１にて使用した方法に従って調製する。

【0863】

ステップ１：実施例５にて使用した方法に従い、プロピオノニトリルをアルデヒド１０に加えて、３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（３−ニトロフェニル）プロパンニトリルを得る。

【0864】

ステップ２：実施例１１にて使用した方法に従い、３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（３−ニトロフェニル）プロパンニトリルとアルデヒド２９との混合物を水素化して、３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルを得る。

【0865】

ステップ３：実施例１２にて使用した方法に従い、３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルをＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ還元して、実施例８７を得る。

【0866】

（実施例８８）
１−アミノ−３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）プロパン−２−オールの調製

【化355】

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【0867】

１−アミノ−３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）プロパン−２−オールを以下に記載する方法に従って調製する。

【0868】

ステップ１：実施例２３及びＢｏｃ_２ＯのＣＨ_２Ｃｌ_２混合物を、ＴＬＣにより出発物が見えなくなるまで室温で撹拌する。次いで反応混合物を減圧濃縮して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）アリルカルバメートを得る。

【0869】

ステップ２：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）アリルカルバメートのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、ＭＣＰＢＡ（７７％）を加え、続いてＮａ_２ＣＯ_３を加える。ＴＬＣにより出発物が見えなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌する。ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０％）を加え、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出する。合わせた有機層をブライン−ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）オキシラン−２−イル）メチルカルバメートを得、これをさらには精製せずに次のステップに使用する。

【0870】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）オキシラン−２−イル）メチルカルバメート、ＨＣＯＯＨ・Ｅｔ_３Ｎ錯体（５：２）、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）の無水ＥｔＯＨ混合物を、真空／アルゴンを３回適用することにより脱気する。ＴＬＣにより出発物が見えなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌し、次いで減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを得る。

【0871】

ステップ４：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−２−ヒドロキシプロピルカルバメートを脱保護化して、実施例８８塩酸塩を得る。

【0872】

（実施例８９）
Ｎ−（３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）アセトアミドの調製

【化356】

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【0873】

Ｎ−（３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）アセトアミドを以下に示した方法に従って調整する。

【0874】

ステップ１：実施例１１及び２，５−ジオキソピロリジン−１−イルアセテートのＣＨ_２Ｃｌ_２混合物を、ＴＬＣにより出発物が見えなくなるまで室温で撹拌し、次いで減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、実施例８９を得る。

【0875】

（実施例９０）
３−アミノ−１−（３−（（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製

【化357】

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【0876】

３−アミノ−１−（３−（（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ）フェニル）プロパン−１−オールを以下に記載の方法に従って調製した。

【0877】

ステップ１：アニリン３２（０．１１８ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６０ｍＬ）及びヨウ化メチル（０．０９４ｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ混合物を＋７５℃で２８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを無色油として得た。収量（０．０６０ｇ、４９％）；

【化358】

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【0878】

ステップ２：実施例１１にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを脱保護化して、実施例９０塩酸塩を無色油として得た。収量（０．０５７ｇ、定量的）；

【化359】

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【0879】

（実施例９１）
３−アミノ−１−（３−（（１−ジューテロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製

【化360】

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【0880】

３−アミノ−１−（３−（（１−ジューテロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを以下に記載の方法に従って調製した。

【0881】

ステップ１．１−ジューテロクロヘキサンカルボン酸（５．０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ溶液に、撹拌しながらＫＯＨ（２．３９ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を５分間加えた。ヨウ化メチル（６．５９ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３及びエーテルを加え、混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾固して、メチル１−ジューテロシクロヘキサンカルボキシレートを透明液体として得た。収量（５．６２ｇ、定量的）；

【化361】

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【0882】

ステップ２．メチル１−ジューテロシクロヘキサンカルボキシレート（５．０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、氷浴上ＤＩＢＡＬ−ＨのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１．０Ｍ、７３．３ｍｌ、７３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に２時間かけて加温し、ロッシェル塩（１００ｍｌ）でクエンチした。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、（１−ジューテロシクロヘキシル）メタノールを透明液体として得た。収量（３．９９ｇ、９７％）；

【化362】

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【0883】

ステップ３．（１−ジューテロシクロヘキシル）メタノール（３．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、氷浴上Ｅｔ_３Ｎ（２．９８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（３．２８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間かけて室温に加温した。１ＮのＨＣｌを加え、層を分離した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、（１−ジューテロシクロヘキシル）メチルメタンスルホネートをオフホワイト固体として得た。収量（４．９２ｇ、９８％）；

【化363】

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【0884】

ステップ４：アニリン１２（０．４７８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及び（１−ジューテロシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（０．２４３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ混合物を、アルゴン下＋７０℃で２日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中３％の７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）により精製して、３−（３−（（１−ジューテロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを黄色油として得、これは放置すると結晶化してオフホワイト固体を得た。収量（０．１５７ｇ、４８％）；

【化364】

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【0885】

ステップ５：実施例３５にて使用した方法に従い、３−（３−（（１−ジューテロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを還元して、粗製の実施例９１塩酸塩を無色油として得た。これをＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３の間に分配し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４％から１０％の７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配）により精製して、実施例９１を無色油として得た。収量（０．０８２７ｇ、２ステップかけて２３％）；

【化365】

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【0886】

（実施例９２）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルジジューテロメチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製

【化366】

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【0887】

３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルジジューテロメチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを以下に記載する方法に従って調製する。

【0888】

ステップ１．メチルシクロヘキサンカルボキシレートの溶液（９．９９ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下冷却（０℃）したＬｉＡｌＤ_４（２．９９ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ_２Ｏ懸濁液に加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで白色沈殿物が生成するまで飽和Ｎａ_２ＳＯ_４を加えることによりゆっくりクエンチした。混合物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して、シクロヘキシルジジューテロメタノールを無色揮発性液体として得た。収量（２．５２ｇ、３２％）；

【化367】

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【0889】

ステップ２．実施例９１にて使用した方法に従い、シクロヘキシルジジューテロメタノールをメシル化して、シクロヘキシルジジューテロメチルメタンスルホネートを無色油として得た。収量（４．１４ｇ、９７％）；

【化368】

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【0890】

ステップ３：実施例９１にて使用した方法に従い、アニリン１２をシクロヘキシルジジューテロメチルメタンスルホネートを用いてアルキル化して、３−（３−（シクロヘキシルジジューテロメチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをオフホワイト固体として得た。収量（０．１２８ｇ、４２％）；

【化369】

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【0891】

ステップ４：実施例９１にて使用した方法に従い、３−（３−（シクロヘキシルジジューテロメチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓにより還元して、実施例９２を得る。

【0892】

（実施例９３）
Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６−ウンデカジューテロシクロヘキサンカルボキサミドの調製

【化370】

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【0893】

Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−１，２，２，３，３，４，４，５，５，６，６−ウンデカジューテロシクロヘキサンカルボキサミドを以下の方法に従って調製した。

【0894】

ステップ１：塩化オキサリル（０．２５ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を、ペルジューテロシクロヘキサンカルボン酸（０．３３７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に室温で加えた。次いでＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌し、減圧濃縮し、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２に再度溶解した。次いでこの溶液を、アニリン３５（０．３６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２撹拌溶液に加えた。終夜撹拌した後、混合物を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％から１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（ペルジューテロシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）プロピル）カルバメートを白色固体として得た。収量（０．３９ｇ、７５％）；

【化371】

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【0895】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（ペルジューテロシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）プロピル）カルバメート（０，１５９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ（５．５Ｍ、３ｍＬ）のＥｔＯＡｃ混合物を室温で２２時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％から１００％の２０％７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配）により精製して、実施例９３を無色油として得た。収量（０．０９０ｇ、６４％）；

【化372】

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【0896】

（実施例９４）
１−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オールの調製

【化373】

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【0897】

１−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オールを以下に記載する方法に従って調製する。

【0898】

ステップ１：カルバメート３２及びナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドの無水ＴＨＦ混合物を、ＴＬＣにより出発物が見えなくなるまで不活性雰囲気下で撹拌する。次いで反応混合物を、１ＮのＮａＯＨをゆっくり加えることによりクエンチし、ＮａＨＣＯ_３水溶液とＣＨ_２Ｃｌ_２の間に分配する。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ_３／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配）により精製して、実施例９４を得る。

【0899】

（実施例９５）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−ペンチルアニリンの調製

【化374】

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【0900】

３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−ペンチルアニリンを実施例１３にて使用した方法に従って調製する。

【0901】

ステップ１：アニリン１７及びペンタナールを水素化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを得る。

【0902】

ステップ２：実施例１１にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護化して、実施例９５塩酸塩を得る。

【0903】

（実施例９６）
Ｎ−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ペンタンアミドの調製

【化375】

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【0904】

Ｎ−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ペンタンアミドを実施例１５にて使用した方法に従って調製する。

【0905】

ステップ１：アニリン１７をペンタノイルクロリドを用いてアシル化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ペンタンアミドフェニル）プロピルカルバメートを得る。

【0906】

ステップ２：実施例１５にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ペンタンアミドフェニル）プロピルカルバメートを脱保護化して、実施例９６塩酸塩を得る。

【0907】

（実施例９７）
Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）シクロペンタンスルホンアミドの調製

【化376】

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【0908】

Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）シクロペンタンスルホンアミドを実施例１９、１２にて使用した方法に従って調製した。

【0909】

ステップ１：実施例１９にて使用した方法に従い、アニリン３５をシクロペンタンスルホニルクロリドによりスルホン化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロペンタンスルホンアミド）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを黄色半固体として得た。収量（０．２６ｇ、３６％）。

【化377】

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【0910】

ステップ２：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロペンタンスルホンアミド）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを脱保護化して、実施例９７塩酸塩を淡茶褐色油として得た。収量（０．１４ｇ、５４％）；

【化378】

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【0911】

（実施例９８）
Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）シクロペンタンスルホンアミドの調製

【化379】

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【0912】

Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）シクロペンタンスルホンアミドを実施例９７、２０にて使用した方法に従って調製する。

【0913】

ステップ１：実施例２０にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロペンタンスルホンアミド）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロペンタンスルホンアミド）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを得る。

【0914】

ステップ２：実施例２０にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロペンタンスルホンアミド）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護化して、実施例９８塩酸塩を得る。

【0915】

（実施例９９）
Ｎ−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ベンゼンスルホンアミドの調製

【化380】

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【0916】

Ｎ−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）ベンゼンスルホンアミドを以下に記載の方法に従って調製した。

【0917】

ステップ１：実施例６にて使用した方法に従い、２−（３−（３−アミノフェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンをベンゼンスルホニルクロリドによりスルホン化して、Ｎ−（３−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）フェニル）ベンゼンスルホンアミドを黄色半固体として得た。収量（０．８０ｇ、６２％）。

【化381】

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【0918】

ステップ２：実施例３１にて使用した方法に従い、Ｎ−（３−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）フェニル）ベンゼンスルホンアミドを脱保護化して、実施例９９を白色固体として得た。収量（０．２６ｇ、４２％）；

【化382】

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【0919】

（実施例１００）
３−アミノ−１−（３−（ベンジルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製

【化383】

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【0920】

３−アミノ−１−（３−（ベンジルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例１１にて使用した方法に従って調製した。

【0921】

ステップ１：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７．８４ｇ、３６．９９ｍｍｏｌ）を、アニリン１２（２．０ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（１．３ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。有機層を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、３−（３−（ベンジルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを淡黄色油として得た。収量（２．６１ｇ、８３％）；

【化384】

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【0922】

ステップ２：実施例１１にて使用した方法に従い、３−（３−（ベンジルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ還元して、粗製の３−アミノ−１−（３−（ベンジルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールをオフホワイト半固体として得、これを次のステップに直接使用した。収量（２．０ｇ、７５％）。

【0923】

ステップ３：３−アミノ−１−（３−（ベンジルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールをＢｏｃ_２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）カルバメートをオフホワイト半固体として得た。収量（２．７ｇ、８４％）；

【化385】

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【0924】

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）カルバメートを脱保護化して、実施例１００塩酸塩を黄色固体として得た。収量（０．５ｇ、６９％）；

【化386】

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【0925】

（実施例１０１）
Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ベンゼンスルホンアミドの調製

【化387】

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【0926】

Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ベンゼンスルホンアミドを実施例５にて使用した方法に従って調製した。

【0927】

ステップ１：アニリン１２をベンゼンスルホニルクロリドによりスルホン化して、Ｎ−（３−（２−シアノ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミドを黄色半固体として得た。収量（０．９ｇ、８１％）；

【化388】

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【0928】

ステップ２：Ｎ−（３−（２−シアノ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ベンゼンスルホンアミドをＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ還元して、実施例１０１を白色固体として得た。収量（０．３８５ｇ、４８％）；

【化389】

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【0929】

（実施例１０２）
３−アミノ−１−（３−（ベンジルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製

【化390】

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【0930】

３−アミノ−１−（３−（ベンジルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例１００及び１２にて使用した方法に従って調製した。

【0931】

ステップ１：実施例４０にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）カルバメートをデス−マーチンペルヨージナンを用いて酸化して、ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）カルバメートを黄色油として得た。収量（１．２ｇ、７４％）；

【化391】

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【0932】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）カルバメートを脱保護化して、実施例１０２塩酸塩を黄色油として得た。収量（０．８ｇ、黄色固体、９２％）；

【化392】

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【0933】

（実施例１０３）
Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）ベンゼンスルホンアミドの調製

【化393】

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【0934】

Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）ベンゼンスルホンアミドを実施例４０にて使用した方法に従って調製した。

【0935】

ステップ１：実施例４０にて使用した方法に従い、実施例１０１を保護化して、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−ヒドロキシ−３−（３−（フェニルスルホンアミド）フェニル）プロピル）カルバメートを無色油として得た。収量（０．３６ｇ、８７％）；

【化394】

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【0936】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−ヒドロキシ−３−（３−（フェニルスルホンアミド）フェニル）プロピル）カルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−オキソ−３−（３−（フェニルスルホンアミド）フェニル）プロピル）カルバメートを無色油として得る。収量（０．１９ｇ、７６％）；

【化395】

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【0937】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（フェニルスルホンアミド）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護化して、実施例１０３塩酸塩を淡黄色固体として得る。収量（０．１２ｇ、９３％）；

【化396】

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【0938】

（実施例１０４）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アニリンの調製

【化397】

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【0939】

３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アニリンを実施例６４にて使用した方法に従って調製した。

【0940】

ステップ１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−ニトロフェニル）アリル）アセトアミド及び２−メトキシベンズアルデヒドを水素化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを無色半固体として得た。収量（０．１６ｇ、１６％）；

【化398】

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【0941】

ステップ２：実施例９５にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護化して、実施例１０４を薄緑色半固体として得た。収量（０．０９ｇ、７６％）；

【化399】

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【0942】

（実施例１０５）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−フェネチルアニリンの調製

【化400】

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【0943】

３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−フェネチルアニリンを実施例３３及び１１にて使用した方法に従って調製した。

【0944】

ステップ１：（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−ニトロフェニル）アリル）アセトアミド及び２−フェニルアセトアルデヒドを水素化して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（フェネチルアミノ）フェニル）プロピル）アセトアミドを無色半固体として得た。収量（０．３ｇ、２４％）；

【化401】

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【0945】

ステップ２：実施例２３にて使用した方法に従い、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（フェネチルアミノ）フェニル）プロピル）アセトアミドを脱保護化して、実施例１０５を薄緑色半固体として得た。収量（０．１２ｇ、５５％）；

【化402】

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【0946】

（実施例１０６）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）アニリンの調製

【化403】

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【0947】

３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）アニリンを以下に記載の方法に従って調製した。

【0948】

ステップ１：Å−３モレキュラーシーブを、アニリン１７（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びチアゾール−２−カルバルデヒド（０．１８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、次いでＮａＢＨ_４（０．１２１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカメッシュ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（チアゾール−２−イルメチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを茶褐色油として得た。収量（０．１７ｇ、３１％）；

【化404】

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【0949】

ステップ２：実施例１１にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（チアゾール−２−イルメチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護化して、実施例１０６塩酸塩を淡茶褐色固体として得た。収量（０．０９ｇ、３１％）；

【化405】

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【0950】

（実施例１０７）
Ｎ−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−２−シクロヘキシルエタンスルホンアミドの調製

【化406】

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【0951】

Ｎ−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−２−シクロヘキシルエタンスルホンアミドを実施例６にて使用した方法に従って調製する。

【0952】

ステップ１：実施例６にて使用した方法に従い、アニリン１７を２−シクロヘキシルエタンスルホニルクロリドによりスルホン化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−シクロヘキシルエチルスルホンアミド）フェニル）プロピルカルバメートを得る。

【0953】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−シクロヘキシルエチルスルホンアミド）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護化して、実施例１０７塩酸塩を得る。

【0954】

（実施例１０８）
Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）−２−シクロヘキシルエタンスルホンアミドの調製

【化407】

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【0955】

Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）−２−シクロヘキシルエタンスルホンアミドを実施例９７にて使用した方法に従って調製する。

【0956】

ステップ１：アニリン３５を２−シクロヘキシルエタンスルホニルクロリドによりスルホン化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−シクロヘキシルエチルスルホンアミド）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを得る。

【0957】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−シクロヘキシルエチルスルホンアミド）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを脱保護化して、実施例１０８塩酸塩を得る。

【0958】

（実施例１０９）
Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−シクロヘキシルエタンスルホンアミドの調製

【化408】

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【0959】

Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−２−シクロヘキシルエタンスルホンアミドを実施例９８にて使用した方法に従って調製する。

【0960】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−シクロヘキシルエチルスルホンアミド）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−シクロヘキシルエチルスルホンアミド）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを得る。

【0961】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−シクロヘキシルエチルスルホンアミド）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護化して、実施例１０９塩酸塩を得る。

【0962】

（実施例１１０）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（５−（ベンジルオキシ）ペンチル）アニリンの調製

【化409】

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【0963】

３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（５−（ベンジルオキシ）ペンチル）アニリンを実施例９５にて使用した方法に従って調製する。

【0964】

ステップ１：アニリン１７及び５−（ベンジルオキシ）ペンタナールを水素化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを得る。

【0965】

ステップ２：実施例１１にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護化して、実施例１１０塩酸塩を得る。

【0966】

（実施例１１１）
Ｎ−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−５−メトキシペンタン−１−スルホンアミドの調製

【化410】

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【0967】

Ｎ−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−５−メトキシペンタン−１−スルホンアミドを実施例６にて使用した方法に従って調製する。

【0968】

ステップ１：実施例６にて使用した方法に従い、アニリン１７をヘキサン−１−スルホニルクロリドによりスルホン化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ヘキシルスルホンアミド）フェニル）プロピルカルバメートを得る。

【0969】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ヘキシルスルホンアミド）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護化して、実施例１１１塩酸塩を得る。

【0970】

（実施例１１２）
Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−５−メトキシペンタン−１−スルホンアミドの調製

【化411】

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【0971】

Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−５−メトキシペンタン−１−スルホンアミドを実施例９７にて使用した方法に従って調製する。

【0972】

ステップ１：アニリン３５を５−メトキシペンタン−１−スルホニルクロリドによりスルホン化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（５−メトキシペンチルスルホンアミド）フェニル）プロピルカルバメートを得る。

【0973】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（５−メトキシペンチルスルホンアミド）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護化して、実施例１１２塩酸塩を得る。

【0974】

（実施例１１３）
Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）−５−メトキシペンタン−１−スルホンアミドの調製

【化412】

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【0975】

Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）−５−メトキシペンタン−１−スルホンアミドを実施例９８にて使用した方法に従って調製する。

【0976】

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（５−メトキシペンチルスルホンアミド）フェニル）プロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（５−メトキシペンチルスルホンアミド）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを得る。

【0977】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（５−メトキシペンチルスルホンアミド）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護化して、実施例１１３塩酸塩を得る。

【0978】

（実施例１１４）
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノ−１−ジューテロ−１−ヒドロキシプロピル）スチリル）シクロヘキサノールの調製

【化413】

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【0979】

（Ｅ）−１−（３−（３−アミノ−１−ジューテロ−１−ヒドロキシプロピル）スチリル）シクロヘキサノールをスキーム１３に示した方法に従って調製した。

【化414】

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【0980】

ステップ１：冷却（−５０℃）したｔ−ＢｕＯ⁻Ｋ^＋のＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．７６Ｌ、７６０ｍｍｏｌ）に、Ｎ_２下でアセトニトリル（３７．０ｍＬ、７０３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を２５分間撹拌し、次いで３−ブロモベンズアルデヒド（１３．１）（７５ｍＬ、６４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液を、−４０℃未満の温度に維持しながら滴下添加した。添加完了後、−１０℃にゆっくり加温しながら４５分間反応混合物を撹拌した。反応混合物をＴＨＦとＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５％）の間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して、ヒドロキシニトリル１３．２を琥珀色油として得た。収量（１４８ｇ、定量的）；

【化415】

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【0981】

ステップ２：氷冷した３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（１３．２）（２．７０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に、アルゴン下ＬｉＡｌＨ_４のＴＨＦ溶液（ＴＨＦ中２Ｍ溶液１１．９ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液（およそ２ｍＬ）を滴下添加してクエンチした。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、混合物を濾過し、減圧濃縮して、アミン１３．３を薄緑色油として得た。この物質をさらには精製せずに次のステップに使用した。収量（２．３０ｇ、８４％）；

【化416】

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【0982】

ステップ３：アミン１３．３（５．６７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（５．６９ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、減圧濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、セライト（８．６７ｇ）を加え、続いてピリジニウムクロロクロメート（７．６７ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。暗茶褐色残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３０％）に懸濁し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％から８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ケトン１３．４を薄黄色油として得た。収量（７．２ｇ、８９％）；

【化417】

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【0983】

ステップ４：ＮａＢＤ_４（１．０７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）をケトン１３．４（３．３０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５％）を注意深く加えた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、３−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１−ジューテロプロパン−１−オールを無色油として得た。収量（３．４４ｇ、定量的）；

【化418】

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３−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１−ジューテロプロパン−１−オール（３．４４ｇ）、ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ（５．５Ｍ、３０ｍＬ）及びＥｔ_２Ｏの混合物を室温で６時間撹拌し、減圧濃縮して、アミン塩酸塩１３．５を無色油として得た。収量（３．０７ｇ、定量的）。生成物を精製せずに次のステップに使用した。

【0984】

ステップ５：塩１３．５（３．０７ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（２：１）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣＦ_３ＣＯＯＥｔ（３．０ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５％）とＥｔＯＡｃの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、アミド１３．６を薄黄色油として得た。収量（３．１４ｇ、８３％）；

【化419】

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【0985】

ステップ６．テトラブチルアンモニウムアセテート（２．０ｇ）を、Ｎ−（３−（３−ブロモフェニル）−３−ジューテロ−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１３．６）（０．７２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、１−ビニルシクロヘキサノール（１３．７）（０．４１６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０１ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下９０℃で終夜撹拌した。Ｈ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃを反応混合物に加え、層を分離した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、アルケン１３．８を薄茶褐色油として得た。収量（０．５３ｇ、６４％）；

【化420】

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【0986】

ステップ７．（Ｅ）−Ｎ−（３−ジューテロ−３−ヒドロキシ−３−（３−（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）ビニル）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１３．８）（０．２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：４）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．４８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いでほぼ蒸発乾固した。Ｈ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃを残渣に加え、層を分離した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、続いて（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％７Ｎ ＮＨ_３）にかけて、実施例１１５を透明油として得た。収量（０．１２２ｇ、６４％）；

【化421】

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【0987】

（実施例１１５）
（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−シクロヘキシルビニル）フェニル）−２，２−ジジューテロプロパン−１−オールの調製

【化422】

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【0988】

（Ｅ）−３−アミノ−１−（３−（２−シクロヘキシルビニル）フェニル）−２，２−ジジューテロプロパン−１−オールを実施例１１４にて使用した方法に従って調製した。

【0989】

ステップ１：トリジューテロアセトニトリルを３−ブロモベンズアルデヒドに加えて、３−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロパンニトリルを無色油として得た。収量（５．１７ｇ、９５％）；

【化423】

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【0990】

ステップ２：３−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロパンニトリル（１．９１ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）、ボラン−ジメチルスルフィド（２．０ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ混合物を還流下で１５時間撹拌した。室温に冷却した後、ＭｅＯＨを反応混合物に注意深く加え、続いてＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。混合物を還流下で４時間撹拌し、減圧濃縮して、３−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジジューテロプロパン−１−オール塩酸塩を白色発泡体として得、これを精製せずに次のステップに使用した。収量（２．２５ｇ、定量的）。

【0991】

ステップ３：３−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジジューテロプロパン−１−オール塩酸塩（２．２５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（２：１）溶液に、ＣＦ_３ＣＯＯＥｔ（３．０ｍＬ）を加え、続いてＥｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、Ｎ−（３−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを無色油として得た。収量（２．８１ｇ、定量的）；

【化424】

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【0992】

ステップ４．実施例１１４にて使用した方法に従い、Ｎ−（３−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドと１−ビニルシクロヘキサノールとをＨｅｃｋカップリングして、（Ｅ）−Ｎ−（２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシ−３−（３−（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）ビニル）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを透明油として得た。収量（０．３２ｇ、５６％）；

【化425】

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【0993】

ステップ５．実施例１１４にて使用した方法に従い、（Ｅ）−Ｎ−（２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシ−３−（３−（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）ビニル）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護化して、実施例１１５を薄黄色油として得た。収量（０．２２ｇ、定量的）；

【化426】

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【0994】

（実施例１１６）
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノ−３，３−ジジューテロ−１−ヒドロキシプロピル）スチリル）シクロヘキサノールの調製

【化427】

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【0995】

（Ｅ）−１−（３−（３−アミノ−３，３−ジジューテロ−１−ヒドロキシプロピル）スチリル）シクロヘキサノールを実施例１１４にて使用した方法に従って調製した。

【0996】

ステップ１．実施例１１４にて使用した方法に従い、Ｎ−（３−（３−ブロモフェニル）−１，１−ジジューテロプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドと１−ビニルシクロヘキサノールとをＨｅｃｋカップリングして、（Ｅ）−Ｎ−（１，１−ジジューテロ−３−ヒドロキシ−３−（３−（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）ビニル）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを透明油として得た。収量（０．４１ｇ、７０％）；

【化428】

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【0997】

ステップ２．実施例１１４にて使用した方法に従い、（Ｅ）−Ｎ−（１，１−ジジューテロ−３−ヒドロキシ−３−（３−（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）ビニル）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護化して、実施例１１６を透明油として得た。収量（０．２２ｇ、７２％）；

【化429】

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【0998】

（実施例１１７）
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−１，２−ジジューテロビニル）ヘプタン−４−オールの調製

【化430】

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【0999】

（Ｅ）−４−（２−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）−１，２−ジジューテロビニル）ヘプタン−４−オールを以下に記載の方法に従って調製した。

【1000】

ステップ１．氷冷した４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オール（１．０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の無水エーテル溶液に、２〜３分かけてＬｉＡｌＤ_４（０．４３６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液を終夜撹拌しながら室温に加温した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４のＤ_２Ｏ（３ｍｌ）飽和溶液で反応物をクエンチし、６．０時間撹拌した。ＭｇＳＯ_４（約５ｇ）を加え、溶液を終夜放置した。濾過し、蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（１０％７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけて、実施例１１７を透明油として得た。収量（０．５２４ｇ、５１％）；

【化431】

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【1001】

（実施例１１８）
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−４−ジューテロスチリル）シクロヘキサノールの調製

【化432】

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【1002】

（Ｅ）−１−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−４−ジューテロスチリル）シクロヘキサノールをスキーム１４に示した方法に従って調製した。

【化433】

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【1003】

ステップ１：５−ブロモ−２−ヨードベンズアルデヒド（１４．９）（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（０．１ｇ）のエタノール混合物を還流下で１８時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、４−ブロモ−２−（ジエトキシメチル）−１−ヨードベンゼン（１４．１０）を得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。

【1004】

ステップ２．４−ブロモ−２−（ジエトキシメチル）−１−ヨードベンゼン（３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、アルゴン下ＭｅＭｇＣｌ（２ｍｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を−２５℃で加えた。−２５℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を０℃に加温し、０℃で３０分間撹拌した。Ｄ_２Ｏ（０．６ｍｌ）を加え、続いて６ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（８ｍｌ）で抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、生成物３−ブロモ−５−ジューテロベンズアルデヒドを薄黄色油として得た。収量（０．５９ｇ、定量的）；

【化434】

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【1005】

ステップ３：アセトニトリルを３−ブロモ−５−ジューテロベンズアルデヒド（１４．１１）に加えて、３−（５−ブロモ−２−ジューテロフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを無色油として得た。収量（０．３１ｇ、４１％）；

【化435】

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【1006】

ステップ４：３−（５−ブロモ−２−ジューテロフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（１４．１２）（０．３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ボラン−ジメチルスルフィド（０．５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ混合物を、還流下１８時間撹拌した。室温に冷却した後、ＭｅＯＨを反応混合物に注意深く加え、続いてＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌し、濃縮した。残渣に、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（２：１）（３０ｍｌ）、ＣＦ_３ＣＯＯＥｔ（５．０ｍＬ）及びＥｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で８時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌの間に分配した。有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、Ｎ−（３−（５−ブロモ−２−ジューテロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを無色油として得た。収量（０．２１ｇ、８９％）；

【化436】

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【1007】

ステップ５．実施例１１４にて使用した方法に従い、Ｎ−（３−（５−ブロモ−２−ジューテロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドと１−ビニルシクロヘキサノールとをＨｅｃｋカップリングして、（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（５−（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）ビニル）−２−ジューテロフェニル）プロピル）アセトアミドを無色油として得た。収量（０．２ｇ、８４％）；

【化437】

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【1008】

ステップ６．実施例１１４にて使用した方法に従い、（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（５−（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）ビニル）−２−ジューテロフェニル）プロピル）アセトアミド（１４）を脱保護化して、実施例１１８を薄黄色油として得た。収量（０．１５ｇ、定量的）；

【化438】

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【1009】

（実施例１１９）
４−（（３−（３−アミノ−１−ジューテロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オールの調製

【化439】

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【1010】

４−（（３−（３−アミノ−１−ジューテロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）ヘプタン−４−オールをスキーム１５に示した方法に従って調製した。

【化440】

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【1011】

ステップ１：冷却（−５０℃）したｔ−ＢｕＯ⁻Ｋ^＋のＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．７６Ｌ、７６０ｍｍｏｌ）に、Ｎ_２下アセトニトリル（３７．０ｍＬ、７０３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を２５分間撹拌し、次いで３−ブロモベンズアルデヒド（１５．１）（７５ｍＬ、６４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液を、−４０℃未満に温度を維持しながら滴下添加した。添加完了後、−１０℃にゆっくり加温しながら反応混合物を４５分間撹拌した。反応混合物をＴＨＦとＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５％）の間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して、ヒドロキシニトリル１５．２を琥珀色油として得た。収量（１４８ｇ、定量的）；

【化441】

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【1012】

ステップ２：氷冷した３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（１５．２）（２．７０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に、アルゴン下ＬｉＡｌＨ_４のＴＨＦ溶液（ＴＨＦ中２Ｍ溶液１１．９ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液（およそ２ｍＬ）を滴下添加してクエンチした。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、混合物を濾過し、減圧濃縮して、アミン１５．３を薄緑色油として得た。この物質をさらには精製せずに次のステップに使用した。収量（２．３０ｇ、８４％）；

【化442】

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【1013】

ステップ３：アミン１５．３（５．６７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液にＢｏｃ_２Ｏ（５．６９ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、減圧濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、セライト（８．６７ｇ）を加え、続いてピリジニウムクロロクロメート（７．６７ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。暗茶褐色残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３０％）に懸濁し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％から８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ケトン１５．４を薄黄色油として得た。収量（７．２ｇ、８９％）；

【化443】

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【1014】

ステップ４：ＮａＢＤ_４（１．０７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）をケトン１５．４（３．３０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５％）を注意深く加えた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、３−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１−ジューテロプロパン−１−オールを無色油として得た。収量（３．４４ｇ、定量的）；

【化444】

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３−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１−ジューテロプロパン−１−オール（３．４４ｇ）、ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ（５．５Ｍ、３０ｍＬ）及びＥｔ_２Ｏの混合物を室温で６時間撹拌し、減圧濃縮して、アミン塩酸塩１５．５を無色油として得た。収量（３．０７ｇ、定量的）。生成物を精製せずに次のステップに使用した。

【1015】

ステップ５：塩１５．５（３．０７ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（２：１）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣＦ_３ＣＯＯＥｔ（３．０ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５％）とＥｔＯＡｃの間に分配した。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、アミド１５．６を薄黄色油として得た。収量（３．１４ｇ、８３％）；

【化445】

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【1016】

ステップ６：アルキン１５．７（０．６５７ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）及びブロミド１５．６（１．３６９ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のＥｔ_３Ｎ（１０ｍＬ）溶液を、アルゴンを吹き込むことにより３分間脱気した。ＣｕＩ（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（Ｐｈ_３Ｐ）_２（０．１３１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンを２分間吹き込み、反応混合物をアルゴン下＋８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％から１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製した。生成物を含むフラクションを共にプールし、活性炭で処理し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、アルキン１５．８を薄黄色油として得た。収量（１．３５ｇ、８３．３％）；

【化446】

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【1017】

ステップ７：アミド１５．８（０．６１９ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（０．９０９ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（２：１、１８ｍＬ）溶液を室温で２４時間撹拌し、反応混合物を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％から１００％の２０％７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配）により精製して、実施例１１９を無色油として得た。収量（０．３９ｇ、８４％）；

【化447】

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【1018】

（実施例１２０）
１−（（３−（３−アミノ−２，２−ジジューテロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘキサノールの調製

【化448】

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【1019】

１−（（３−（３−アミノ−２，２−ジジューテロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘキサノールを実施例１１９にて使用した方法に従って調製した。

【1020】

ステップ１：トリジューテロアセトニトリルを３−ブロモベンズアルデヒドに加えて、３−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロパンニトリルを無色油として得た。収量（５．１７ｇ、９５％）；

【化449】

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【1021】

ステップ２：３−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロパンニトリル（１．９１ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）、ボラン−ジメチルスルフィド（２．０ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ混合物を還流下で１５時間撹拌した。室温に冷却した後、ＭｅＯＨを反応混合物に注意深く加え、続いてＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。混合物を還流下で４時間撹拌し、減圧濃縮して、３−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジジューテロプロパン−１−オール塩酸塩を白色発泡体として得、これを精製せずに次のステップに使用した。収量（２．２５ｇ、定量的）。

【1022】

ステップ３：３−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジジューテロプロパン−１−オール塩酸塩（２．２５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（２：１）溶液に、ＣＦ_３ＣＯＯＥｔ（３．０ｍＬ）を加え、続いてＥｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、Ｎ−（３−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを無色油として得た。収量（２．８１ｇ、定量的）；

【化450】

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【1023】

ステップ４：実施例１１９にて使用した方法に従い、Ｎ−（３−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドと１−エチニルシクロヘキサノールとを薗頭カップリングして、Ｎ−（２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを薄茶褐色油として得た。収量（０．９９ｇ、８７％）；

【化451】

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【1024】

ステップ５：実施例１１９にて使用した方法に従い、Ｎ−（２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護化して、実施例１２０を無色油として得た。収量（０．２２ｇ、５９％）；

【化452】

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【1025】

（実施例１２１）
１−（（３−（３−アミノ−３，３−ジジューテロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘキサノールの調製

【化453】

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【1026】

１−（（３−（３−アミノ−３，３−ジジューテロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）シクロヘキサノールを実施例１１９にて使用した方法に従って調製した。

【1027】

ステップ１：３−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（３．７２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ_２Ｏ溶液を、アルゴン下冷却（０℃）したＬｉＡｌＤ_４（０．７６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ_２Ｏ撹拌懸濁液に加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。飽和Ｎａ_２ＳＯ_４を、白色沈殿物が生成するまで反応混合物にゆっくり加えた。懸濁液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して、３−（３−ブロモフェニル）−１，１−ジジューテロプロパン−１−アミンの溶液を得た。

【化454】

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トリフルオロ酢酸エチル（１０ｍＬ）をアミンの溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、Ｎ−（３−（３−ブロモフェニル）−１，１−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを薄黄色油として得た。収量（３．７６ｇ、７０％）；

【化455】

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【1028】

ステップ２：実施例１２０にて使用した方法に従い、Ｎ−（３−（３−ブロモフェニル）−１，１−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドと１−エチニルシクロヘキサノールとを薗頭カップリングして、Ｎ−（１，１−ジジューテロ−３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを薄茶褐色油として得た。収量（０．８４ｇ、６５％）；

【化456】

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【1029】

ステップ３：実施例１２０にて使用した方法に従い、Ｎ−（１，１−ジジューテロ−３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護化して、実施例１２１をオフホワイト固体として得た。収量（０．０９７ｇ、５４％）；

【化457】

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【1030】

（実施例１２２）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）−２，２−ジジューテロプロパン−１−オールの調製

【化458】

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【1031】

３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）−２，２−ジジューテロプロパン−１−オールを実施例１１９、１２０にて使用した方法に従って調製した。

【1032】

ステップ１：実施例１１９にて使用した方法に従い、Ｎ−（３−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドとエチニルシクロヘキサンとを薗頭カップリングして、Ｎ−（３−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを透明油として得た。収量（０．２９ｇ、５４％）；

【化459】

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【1033】

ステップ２：実施例１１９にて使用した方法に従い、Ｎ−（３−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護化して、実施例１２２を無色油として得た。収量（０．１４ｇ、６７％）；

【化460】

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【1034】

（実施例１２３）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）−３，３−ジジューテロプロパン−１−オールの調製

【化461】

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【1035】

３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）−３，３−ジジューテロプロパン−１−オールを実施例１２１、１１９にて使用した方法に従って調製した。

【1036】

ステップ１：実施例１１９にて使用した方法に従い、Ｎ−（３−（３−ブロモフェニル）−１，１−ジジューテロプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドとエチニルシクロヘキサンとを薗頭カップリングして、Ｎ−（３−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）−１，１−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを透明油として得た。収量（０．０７９ｇ、１５％）；

【化462】

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【1037】

ステップ２：実施例１１９にて使用した方法に従い、Ｎ−（３−（３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル）−１，１−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護化して、実施例１２３を無色油として得た。収量（０．０３７ｇ、７３％）；

【化463】

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【1038】

（実施例１２４）
１−（（３−（３−アムノ−１−ヒドロキシプロピル）−４−ジューテロフェニル）エチニル）シクロヘキサノールの調製

【化464】

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【1039】

１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−４−ジューテロフェニル）エチニル）シクロヘキサノールをスキーム１６に示した方法に従って調製した。

【化465】

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【1040】

ステップ１：５−ブロモ−２−ヨードベンズアルデヒド（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（０．１ｇ）のエタノール混合物を還流下で１８時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、４−ブロモ−２−（ジエトキシメチル）−１−ヨードベンゼン（１６．１０）を得、これをさらには精製せずに次の反応に直接使用した。

【1041】

ステップ２．４−ブロモ−２−（ジエトキシメチル）−１−ヨードベンゼン（３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、アルゴン下ＭｅＭｇＣｌ（２ｍｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を−２５℃で加えた。−２５℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を０℃に加温し、０℃で３０分間撹拌した。Ｄ_２Ｏ（０．６ｍｌ）を加え、続いて６ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（８ｍｌ）で抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、生成物３−ブロモ−５−ジューテロベンズアルデヒドを薄黄色油として得た。収量（０．５９ｇ、定量的）；

【化466】

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【1042】

ステップ３：アセトニトリルを３−ブロモ−５−ジューテロベンズアルデヒド（１６．１１）に加えて、３−（５−ブロモ−２−ジューテロフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを無色油として得た。収量（０．３１ｇ、４１％）；

【化467】

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【1043】

ステップ４：３−（５−ブロモ−２−ジューテロフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（１６．１２）（０．３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ボラン−ジメチルスルフィド（０．５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ混合物を還流下で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、ＭｅＯＨを反応混合物に注意深く加え、続いてＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌し、濃縮した。残渣にＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（２：１）（３０ｍｌ）、ＣＦ_３ＣＯＯＥｔ（５．０ｍＬ）及びＥｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で８時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌの間に分配した。有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、Ｎ−（３−（５−ブロモ−２−ジューテロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを無色油として得た。収量（０．２１ｇ、８９％）；

【化468】

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【1044】

ステップ５．実施例１２０にて使用した方法に従い、Ｎ−（３−（５−ブロモ−２−ジューテロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドと１−エチニルシクロヘキサノールとを薗頭カップリングして、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（５−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）−２−ジューテロフェニル）アセトアミドを無色油として得た。収量（０．２６ｇ、８８％）；

【化469】

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【1045】

ステップ６．実施例１１９にて使用した方法に従い、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−（５−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）−２−ジューテロフェニル）アセトアミド（１６．１５）を脱保護化して、実施例１２４を薄黄色油として得た。収量（０．１５ｇ、７８％）；

【化470】

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【1046】

（実施例１２５）
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−５−ジューテロフェニル）エチニル）シクロヘキサノールの調製

【化471】

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【1047】

１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−５−ジューテロフェニル）エチニル）シクロヘキサノールを以下に記載する方法に従って調製する。

【1048】

ステップ１：３−ブロモ−５−ヨードフェノール（１．４０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．８９ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ_２ＣＯ_３（１．４４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の無水ＮＭＰ（８ｍＬ）混合物をアルゴン下＋７０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液とヘキサンの間に分配した。水層をヘキサンでさらに抽出し、合わせた有機層を１ＮのＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、１−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−ヨードベンゼンを無色油として得た。収量（２．１４ｇ、９９％）；

【化472】

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【1049】

ステップ２：メチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（３Ｎ、１．８ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下冷却（−１０℃）した１−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−ヨードベンゼン（１．８２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に加えた。反応混合物を−１０℃から０℃で２時間撹拌し、この後Ｄ_２Ｏ（０．７５ｍＬ）を反応混合物に加えた。混合物を１５分間撹拌し、ＮＨ_４ＣｌとＴＨＦの間に分配した。有機層を分離し、減圧濃縮して、１−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−ジューテロベンゼンを薄黄色油として得た。収量（１．２９ｇ、定量的）；

【化473】

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【1050】

ステップ３：ｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．５Ｍ／ＴＨＦ、３．０ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下冷却（−７８℃）した１−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−ジューテロベンゼン（１．２９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。無水ＤＭＦ（０．７ｍＬ）を反応混合物に加え、１時間撹拌を続けた。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応物をクエンチした。混合物を撹拌し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１％から２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、３−（ベンジルオキシ）−５−ジューテロベンズアルデヒドを白色固体として得た。収量（０．６９２ｇ、６７％）；

【化474】

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【1051】

ステップ４：実施例６にて使用した方法に従い、アセトニトリルを３−（ベンジルオキシ）−５−ジューテロベンズアルデヒドに加えて、３−（３−（ベンジルオキシ）−５−ジューテロフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを黄色油として得、これを精製せずに次のステップに使用した。収量（０．８６８ｇ、定量的）；

【化475】

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【1052】

ステップ５：実施例６にて使用した方法に従い、３−（３−（ベンジルオキシ）−５−ジューテロフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを還元して、３−アミノ−１−（３−（ベンジルオキシ）−５−ジューテロフェニル）プロパン−１−オール塩酸塩を無色油として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。収量（１．１４７ｇ、定量的）。

【1053】

ステップ６：３−アミノ−１−（３−（ベンジルオキシ）−５−ジューテロフェニル）プロパン−１−オール塩酸塩（１．１４７ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．６ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）、ＣＦ_３ＣＯＯＥｔ（０．７ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに再度懸濁した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗製のＮ−（３−（３−（ベンジルオキシ）−５−ジューテロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを無色油として得、これを精製せずに次のステップに直接使用した。

【化476】

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【1054】

ステップ７：Ｎ−（３−（３−（ベンジルオキシ）−５−ジューテロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドのＥｔＯＨ溶液をＨ_２雰囲気下でＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０重量％、０．１１３ｇ）の存在下で２０時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％から１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−ジューテロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）アセトアミドを無色油として得た。収量（０．４７ｇ、２ステップで４６％）；

【化477】

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【1055】

ステップ８：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−ジューテロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド、Ｅｔ_３Ｎ及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２混合物を、ＴＬＣにより出発物のフェノールが見られなくなるまで０℃で撹拌する。反応混合物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、３−ジューテロ−５−（１−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）プロピル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートを得る。

【1056】

ステップ９：実施例１にて使用した方法に従い、３−ジューテロ−５−（１−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）プロピル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートとアルキノール１４とを薗頭カップリングして、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−ジューテロ−５−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）アセトアミドを得る。

【1057】

ステップ１０：実施例１にて使用した方法に従い、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−ジューテロ−５−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）アセトアミドを脱保護化して、実施例７を得る。

【1058】

（実施例１２６）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−１−ジューテロプロパン−１−オールの調製

【化478】

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【1059】

３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−１−ジューテロプロパン−１−オールをスキーム１７に示した方法に従って調製した。
スキーム１７

【化479】

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【1060】

ステップ１．３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５４５ｇ、４．４６ｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６７９ｇ、４．９１ｍｏｌ）及びＮＭＰ（０．７１８Ｌ）の混合物に、ブロモメチルシクロヘキサン（７１８ｇ、４．０５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を＋７５℃で２４時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、続いてＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）、水及びヘプタンを加えた。混合物を１５分間撹拌し、層を分離した。有機層をＮａＯＨ（１Ｎ）、ブラインで洗浄し、減圧濃縮して、エーテル１７．３を淡琥珀色油として得た。収量（６７５ｇ、７６％）；

【化480】

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【1061】

ステップ２．アセトニトリル（１１８ｍＬ、２．２６ｍｏｌ）を窒素下冷却（−５０℃）したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１Ｍ／ＴＨＦ、２．７Ｌ、２．７ｍｏｌ）に滴下添加した。反応混合物を−５０℃で４０分間撹拌し、次いでアルデヒド１７．３（４５０ｇ、２．０６ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液を反応混合物に滴下添加した。反応混合物を−４５℃で４５分間撹拌し、冷却浴を氷浴で置き換えた。反応混合物を４０分間撹拌し、その後ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０％）を加えた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、濾過し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。混合物を減圧濃縮して、ヒドロキシニトリル１７．４を琥珀色油として得た。（収量５０２ｇ、９４％）；

【化481】

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【1062】

ステップ３．ボラン−ジメチルスルフィド（２４０ｍＬ、２．５２ｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下ジメチルスルフィド−ＴＨＦ（５５０ｍＬ）を留去しながら１時間かけてニトリル（５０２ｇ、３．５５ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に滴下添加した。反応混合物を還流下で３時間加熱し、次いで１０℃に冷却し、次いでＨＣｌ水溶液（３Ｎ、０．６５Ｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、ＮａＯＨ水溶液（５０％）を加えてｐＨ１２にした。水及びＭＴＢＥを加え、混合物を撹拌し、層を分離した。有機層を３０％ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。無水ＥｔＯＨで再度蒸発させて、粗製の３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。収量（５０４ｇ、９９％）；

【化482】

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【1063】

アミン（５０４ｇ、１．９１ｍｏｌ）のエタノール性ＨＣｌ（５．８Ｍ、２６６ｍＬ）溶液に、＋４５℃未満に温度を維持するように滴下添加した。白色沈殿物が生成し、混合物を＋４０℃で２０分間撹拌した。混合物をｉ−ＰｒＯＡｃで希釈し、２０分間撹拌した。沈殿物を濾集し、ｉ−ＰｒＯＡｃで洗浄し、Ｎ_２気流下終夜乾燥した。真空で乾燥して、塩５を白色粉体として得た。収量（４２５ｇ、７３％）；

【化483】

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【1064】

ステップ４：アミン塩酸塩１７．５（１１８ｇ、０．３９６ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁液に、Ｅｔ_３Ｎ（４２．０ｇ、０．４１５ｍｏｌ）及びＢｏｃ_２Ｏ（８６．３ｇ、０．３９６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨＣｌ（０．５Ｎ）の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃから残渣を再結晶化して、カルバメート１７．６を白色固体として得た。収量（１２５．４ｇ、８７％）；

【化484】

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【1065】

ステップ５：アルコール１７．６（１２５．３ｇ、３４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、セライト（１２５ｇ）及びピリジニウムクロロクロメート（８１．８ｇ、３８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、ケトン１７．７を白色固体として得た。収量（１０２ｇ、８２％）；

【化485】

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【1066】

ステップ６．重水素化ホウ素ナトリウム（０．１０１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を、冷却（０℃）したケトン７（０．５３１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液に加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５％）を反応混合物にゆっくり加え、続いてＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。減圧濃縮して、アルコール１７．８を白色固体として得た。収量（０．４５５ｇ、８５％）。

【1067】

ステップ７．ＨＣｌのｉ−ＰｒＯＨ溶液（５．５Ｎ、３．０ｍＬ）を、カルバメート１７．８（０．４５４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＡｃ撹拌溶液に室温で加え、反応混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ｉ−ＰｒＯＡｃを残渣に加え、混合物を超音波処理した。生成物を濾集し、ｉ−ＰｒＯＡｃ、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、実施例１２６塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．３４８ｇ、９３％）；

【化486】

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【1068】

（実施例１２７）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−２，２−ジジューテロプロパン−１−オールの調製

【化487】

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【1069】

３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−２，２−ジジューテロプロパン−１−オールをスキーム１８に示した方法に従って調製した。

【化488】

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【1070】

ステップ１．実施例１２６に示した手順に従い、トリジューテロアセトニトリルをアルデヒド１８．３に加えて、ヒドロキシニトリル１８．９を黄色油として得た。収量（４．０５ｇ、８５％）；

【化489】

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【1071】

ステップ２．以下以外は実施例１２６に示した手順に従い、ヒドロキシニトリル１８．９の還元を行った。メタノール性ＨＣｌ（１．２５Ｍ、３．６８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を、冷却（０℃）した遊離アミンのＥｔ_２Ｏ溶液に加えた。０℃で１５分間撹拌した後、沈殿物を濾集し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥して、実施例１２７塩酸塩を白色固体として得た。収量（２．８１ｇ、６１％）；

【化490】

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【1072】

（実施例１２８）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−３，３−ジジューテロプロパン−１−オールの調製

【化491】

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【1073】

３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−３，３−ジジューテロプロパン−１−オールをスキーム１９に示した方法に従って調製した。

【化492】

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【1074】

ステップ１．ＬｉＡｌＤ_４を、アルゴン下冷却（０℃）したヒドロキシニトリル１９．４（０．５４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ_２Ｏ溶液に加えた。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、白色沈殿物が生成するまで飽和Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液をゆっくり加えることによりクエンチした。次いで無水ＭｇＳＯ_４を混合物に加え、これを撹拌し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％〜１００％の２０％７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配）により残渣を精製して、純粋なアミンを無色油として得た。収量（０．３４６ｇ、６３％）。アミンをｉ−ＰｒＯＡｃに溶解し、０℃に冷却し、ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ（５．５Ｎ、１ｍＬ）を反応混合物に加えた。沈殿物を濾集し、ｉ−ＰｒＯＡｃ、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、実施例１２８塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．３５９ｇ、９１％）；

【化493】

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【1075】

（実施例１２９）
３−アミノ−１−（３−（（１−ジューテロシクロヘキシル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製

【化494】

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【1076】

３−アミノ−１−（３−（（１−ジューテロシクロヘキシル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールをスキーム２０に示した方法に従って調製した。

【化495】

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【1077】

ステップ１．１−ジューテロクロヘキサンカルボン酸（２０．１０）（５．０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ溶液に、撹拌しながらＫＯＨ（２．３９ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を５分間加えた。ヨウ化メチル（６．５９ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３及びエーテルを加え、混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾固して、メチル１−ジューテロシクロヘキサンカルボキシレート（２０．１１）を透明液体として得た。収量（５．６２ｇ、定量的）；

【化496】

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【1078】

ステップ２．エステル２０．１１（５．０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、氷浴上ＤＩＢＡＬ−ＨのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１．０Ｍ、７３．３ｍｌ、７３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間かけて室温に加温し、ロッシェル塩（１００ｍｌ）でクエンチした。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、（１−ジューテロシクロヘキシル）メタノール（２０．１２）を透明液体として得た。収量（３．９９ｇ、９７％）；

【化497】

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【1079】

ステップ３．アルコール２０．１２（３．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、氷浴上ＴＥＡ（２．９８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（３．２８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間かけて室温に加温した。１ＮのＨＣｌを加え、層を分離した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、（１−ジューテロシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（２０．１３）をオフホワイト固体として得た。収量（４．９２ｇ、９８％）；

【化498】

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【1080】

ステップ４．実施例１２６に示した方法に従い、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０．２）をメシレート２０．１３によりアルキル化して、３−（（１−ジューテロシクロヘキシル）メトキシ）ベンズアルデヒド（２０．１４）を無色油として得た。収量（０．４７ｇ、５５％）；

【化499】

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【1081】

ステップ５．実施例１２６に示した方法に従い、アルデヒドにアセトニトリルを添加して、３−（３−（（１−ジューテロシクロヘキシル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（２０．１５）を無色油として得た。収量（０．５３ｇ、９６％）；

【化500】

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【1082】

ステップ６．実施例１２６に示した方法に従い、ヒドロキシニトリル還元により、遊離アミンを無色油として得た。実施例１２６に示した方法に従い、アミンをＨＣｌ塩に変換して、実施例１２９塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．２７ｇ、４４％）；

【化501】

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【1083】

（実施例１３０）
（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルジジューテロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製

【化502】

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【1084】

（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルジジューテロメトキシ）フェニル）プロパン−１−オールをスキーム２１ａ及び２１ｂに示した方法に従って調製した。

【化503】

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【1085】

ステップ１：ｔ−ＢｕＯ⁻Ｋ^＋（６８．５ｇ、６１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌懸濁液を−５０℃に冷却し、これにアセトニトリル（３０．３ｍＬ、５４０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下添加した。得られた混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、続いて３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２１．２）（３０．０ｇ、２４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を１０分かけてゆっくり加えた。次いでこれを０℃に加温し、さらに３時間撹拌すると、この間に反応は完結した。氷−水をゆっくり加えることにより反応物をクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶液を減圧濃縮して、３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパンニトリル（２１．１６）を黄色油として得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（０から２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製した。収量（２５．０ｇ、６２％）；

【化504】

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【1086】

ステップ２：ニトリル２１．１６（２５．０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液を０℃に冷却し、これにＢＨ_３−ＤＭＳ（４９．５ｍＬ、４６０ｍｍｏｌ）を加え、続いて冷却浴を除去した。得られた混合物を還流下で終夜沸騰させ、氷浴中で冷却し、大過剰のＭｅＯＨをゆっくり加えることによりクエンチした。室温で２時間撹拌した後、過剰の溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨで再度処理し、蒸発させた。プロセスを３回繰り返した。次いで茶褐色油をフラッシュシリカゲルカラム上に適用し、溶離（０から１５％（９：１ＭｅＯＨ−ＮＨ_３）−ＤＣＭ勾配）して、３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（２１．１７）を茶褐色固体として得た。収量（２５．０ｇ、９７％）；

【化505】

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【1087】

ステップ３：アミン２１．１７（２５．０ｇ、０．１４９ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２０．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＢｏｃ_２Ｏ（３６ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で２時間撹拌すると、この間に反応は完結した。次いで水を加えることによりこの混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピルカルバメート（２１．１８）をオフホワイト固体として得た。収量（３５．０ｇ、定量的）；

【化506】

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【1088】

ステップ４：ＰＣＣ（４２．３ｇ、１９６ｍｍｏｌ）及びセライト（４３ｇ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）撹拌懸濁液を０℃に冷却した。アルコール２１．１８（３５．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を１５分かけて反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾過ベッドをＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、黒色タール状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（３０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロピルカルバメート２１．１９を淡黄色固体として得た。収量（２０．３ｇ、５８％）；

【化507】

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【1089】

ステップ５：ＴＦＡ（８０ｍＬ）及びＤＣＭの撹拌溶液に、０℃でケトン（２０ｇ、７５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完結した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンで摩砕した。溶媒を完全に除去して、アミンのＴＦＡ塩を得た。粗製物を精製せずに次の変換に直接使用した。収量（２１．０ｇ、粗製物）；ＭＳ１６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1090】

ＤＩＰＥＡ（２３ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）を、粗製のアミン（２１．０ｇ、７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル：トルエン（１：３）混合物中の０℃に冷却した溶液に加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。続いてこれに無水フタル酸（１０．６ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加えた。次いでＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋアセンブリを用いて反応混合物を２時間還流させた。反応完結後、減圧下で溶媒を蒸発除去し、反応物をＤＣＭで処理した。有機層を水及び飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、フタルイミドフェノール２１．２０をオフホワイト固体として得た。収量（１４ｇ、６２％）；

【化508】

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【1091】

ステップ６：（＋）−ジイソピノカンフェイルクロロボラン（（＋）−Ｉｐｃ_２Ｂ−Ｃｌ）のヘキサン溶液（１．５Ｍ、１４ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下ケトン２１．２０（３．０２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に室温で加えた。反応混合物を３．５時間撹拌し、２５％ＮＨ_４ＣｌとＴＨＦの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％から６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、（Ｒ）−アルコール２１．２１を白色固体として得た。収量（２．７８ｇ、９２％）；

【化509】

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【1092】

【化510】

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【1093】

ステップ７．エステル２１．２２（９．９９ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下冷却（０℃）したＬｉＡｌＤ_４（２．９９ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ_２Ｏ懸濁液に加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで白色沈殿物が生成するまで飽和Ｎａ_２ＳＯ_４を加えることによりゆっくりクエンチした。混合物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して、アルコール２１．２３を無色揮発性液体として得た。収量（２．５２ｇ、３２％）；

【化511】

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【1094】

ステップ８．実施例１２９にて使用した方法に従い、アルコール２１．２３をメシル化して、メシレート２２．２４を無色油として得た。収量（４．１４ｇ、９７％）；

【化512】

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【1095】

ステップ９．ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、０．９８ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、フェノール２１．２１（０．７５６ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ撹拌溶液に加えた。全てのＮａＨが溶解するまで、混合物を室温で撹拌した。メシレート２１．２４を、得られたフェノレートの黄色溶液に加え、反応混合物をアルゴン下＋９０℃で２日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと２５％ＮＨ_４Ｃｌの間に分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、エーテル２１．２５を無色油として得た。収量（０．２５ｇ、２７％）；

【化513】

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【1096】

ステップ１０．フタルイミド２１．２５（０．２４ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、Ｎ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（０．１５ｍＬ）のＥｔＯＨ混合物を室温で２６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に再度懸濁し、濾過した。濾液をｉ−ＰｒＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ（５．５Ｍ、０．４ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾集して、実施例１３０塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．１２６ｇ、６９％）；

【化514】

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【1097】

（実施例１３１）
３−アミノ−１−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールの調製

【化515】

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【1098】

３−アミノ−１−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例１２９にて使用した方法に従って調製した。

【1099】

ステップ１．ペルジューテロシクロヘキシルカルボン酸とＭｅＩとを反応させて、メチルペルジューテロシクロヘキサンカルボキシレートを透明液体として得た。収量（２．２６ｇ、定量的）；

【化516】

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【1100】

ステップ２．メチルペルジューテロシクロヘキサンカルボキシレートをＤＩＢＡＬ−Ｈを用いて還元して、（ペルジューテロシクロヘキシル）メタノールを透明油として得た。収量（１．８６ｇ、定量的）；

【化517】

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【1101】

ステップ３．（ペルジューテロシクロヘキシル）メタノールをメシル化して、（ペルジューテロシクロヘキシル）メチルメタンスルホネートを淡黄色液体として得た。収量（３．０２ｇ、定量的）；

【化518】

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【1102】

ステップ４．３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メトキシ）ベンズアルデヒドを実施例４にて使用した方法に従って調製した。収量（１．３２ｇ、４０％）；

【化519】

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【1103】

ステップ５．３−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メトキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを実施例１２９にて使用した方法に従って調製した。収量（１．４７ｇ、９６％）；

【化520】

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【1104】

ステップ６．実施例１２９にて使用した方法に従い、ヒドロキシニトリル還元し、カラムクロマトグラフィー精製（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２続いて１０％７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）後に、３−アミノ−１−（３−（（ペルジューテロシクロヘキシル）メトキシ）フェニル）プロパン−１−オールを無色油として得た。収量（１．０６ｇ、７１％）。アミンをＥｔ_２Ｏに溶解し、氷浴上で冷却し、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ、３．７ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、沈殿物を濾集して、実施例１３１塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．７２ｇ、６１％）；融点１６５〜１６６℃；

【化521】

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【1105】

（実施例１３２）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）−５−ジューテロフェニル）プロパン−１−オールの調製

【化522】

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【1106】

３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメトキシ）−５−ジューテロフェニル）プロパン−１−オールをスキーム２３に示した方法に従って調製した。

【化523】

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【1107】

ステップ１．実施例１２６にて使用した方法に従い、３−ブロモ−５−ヨードフェノール（２３．２６）をブロモメチルシクロヘキサンを用いてアルキル化して、エーテル２３．２７を無色油として得た。収量（２．３０ｇ、８７％）；

【化524】

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【1108】

ステップ２．冷却（−２５℃）したヨージド２３．２７（１．９５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下ＭｅＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（３Ｎ、２．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃にゆっくり加温した。Ｄ_２Ｏ（０．６ｍＬ）を反応混合物に加え、これを室温に加温しながらさらに２０分間撹拌した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５％）とＴＨＦの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮して、ジュウテリド２３．２８を無色油として得た。収量（１．５６ｇ、定量的）；

【化525】

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【1109】

ステップ３．冷却（−７８℃）した１−ブロモ−３−（シクロヘキシルメトキシ）−５−ジューテロベンゼン（２３．２８）（１．５６ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン下ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２．５Ｍ、３．０ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（１．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−２０℃に加温し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５％、ｍＬ）とＥｔＯＡｃの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を精製して、３−（シクロヘキシルメトキシ）−５−ジューテロベンズアルデヒド（２３．２９）を無色油として得た。収量（０．９７ｇ、７７％）；

【化526】

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【1110】

ステップ４．実施例１２６にて使用した方法に従い、アルデヒド２３．２９にアセトニトリルを添加して、ヒドロキシプロパンニトリル２３．３０を無色油として得た。収量（１．０９ｇ、９５％）；

【化527】

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【1111】

ステップ５．以下以外は実施例１２６にて使用した方法に従い、３−（３−（シクロヘキシルメトキシ）−５−ジューテロフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（２３．３０）をボランで還元した。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により判断された通りに還元が完結した後、気体発生が止むまでＭｅＯＨを反応混合物にゆっくり加え、続いてＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ、８ｍＬ）を加えた。混合物を還流下で１．５時間加熱し、減圧濃縮した。残渣をｉ−ＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：２）から結晶化して、実施例１３２塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．９６ｇ、７９％）；

【化528】

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【1112】

（実施例１３３）
ｉｎ ｖｉｔｒｏイソメラーゼ阻害アッセイ
本明細書に記載した化合物が視覚サイクルイソメラーゼの活性を阻害する能力を、ｉｎ ｖｉｔｒｏでヒト又はウシに基づくアッセイ系のいずれかにおいて決定した。イソメラーゼ阻害反応は、本質的に記載されている通りに（Ｓｔｅｃｈｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：８５７７〜８５（１９９９）；Ｇｏｌｃｚａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：８１６２〜６７（２００５）、参考文献３も参照）、ヒト細胞系又はウシ網膜色素上皮（ＲＰＥ）ミクロソーム膜のいずれかを視覚酵素源として使用して実施した。

【1113】

ヒトアポ細胞レチンアルデヒド結合タンパク質（ＣＲＡＬＢＰ）の単離
組換えヒトアポ細胞レチンアルデヒド結合タンパク質（ＣＲＡＬＢＰ）を、分子生物学分野での標準方法に従ってクローニングして、発現させた（Ｃｒａｂｂら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ７：７４６〜５７（１９９８）；Ｃｒａｂｂら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：１８６８８〜９２（１９８８）を参照されたい）。簡潔には、全ＲＮＡをコンフルエントＡＲＰＥ１９細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から調製して、オリゴ（ｄＴ）_{１２−１８}プライマーを使用してｃＤＮＡを合成し、次いで２つの連続するポリメラーゼ連鎖反応によってＣＲＡＬＢＰをコードするＤＮＡを増幅させた（Ｃｒａｂｂら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３：１８６８８〜９２（１９８８）；Ｉｎｔｒｅｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：２５４１１〜１８（１９９４）；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｌ３４２１９．１を参照されたい）。ＰＣＲ生成物を製造者のプロトコール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｉｎｃ．、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ；カタログ番号Ｋ４４００−０１）に従ってｐＴｒｃＨｉｓ２−ＴＯＰＯ ＴＡベクター内にサブクローニングし、次に標準ヌクレオチド配列決定技法に従って配列を確認した。組換え６ｘＨｉｓタグヒトＣＲＡＬＢＰをＯｎｅ Ｓｈｏｔ ＴＯＰ １０ケミカルコンピテント大腸菌細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において発現させて、組換えポリペプチドを大腸菌細胞溶解液から、ＨＰＬＣ用ニッケル（Ｎｉ）Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ＸＫ１６−２０カラムを使用したニッケルアフィニティクロマトグラフィー（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ；カタログ番号１７−５２６８−０２）によって単離した。精製した６ｘＨｉｓタグヒトＣＲＡＬＢＰを１０ｍＭビス−トリス−プロパン（ＢＴＰ）で透析して、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析した。組換えヒトＣＲＡＬＢＰの分子量は約３９ｋＤａｌであった。

【1114】

ヒトｉｎ ｖｉｔｒｏイソメラーゼ阻害反応
レチノール異性化反応について本明細書で開示した化合物の濃度依存性の作用を、組換えヒト酵素系で評価した。特に、ｉｎ ｖｉｔｒｏイソメラーゼアッセイは、本質的にＧｏｌｃｚａｋら２００５（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １０２：８１６２−６７ （２００５）、参考文献３）の通りに実施した。組換えヒトＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現するＨＥＫ２９３細胞クローンのホモジネートは視覚酵素源であり、外因性オールトランス−レチノール（約２０μＭ）を基質として使用した。組換えヒトＣＲＡＬＢＰ（約８０ｕｇ／ｍＬ）を加えて１１−シス−レチナールの形成を強化した。２００μＬのビス−トリスリン酸緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７．２）系反応混合物は、０．５％のＢＳＡ及び１ｍＭのＮａＰＰｉも含む。このアッセイでは、反応は３７℃で二重に１時間実施し、メタノール３００μＬを加えて終了した。反応生成物、１１−シス−レチノールの量は、反応混合物のヘプタン抽出後にＨＰＬＣ分析で測定した。ＨＰＬＣクロマトグラムにおける１１−シス−レチノールに対応するピーク面積単位（ＰＡＵ）を記録し、濃度依存性曲線をＩＣ_５０値についてＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで分析した。本明細書で開示した化合物の異性化反応阻害能力を定量化し、各ＩＣ_５０値を決定した。表２では、本開示のいくつかの化合物のＩＣ_５０値を要約する。図１及び２は、実施例５及び実施例６の化合物（化合物５及び化合物６）によるヒトｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおける１１−シス−レチノール蓄積阻害の用量依存曲線を示す。

【表5】

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【1115】

ウシｉｎ ｖｉｔｒｏイソメラーゼ阻害反応
ウシＲＰＥミクロソーム膜抽出物は、記載された方法（Ｇｏｌｃｚａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：８１６２〜６７（２００５））に従って調製して、約−８０℃で貯蔵する。粗ＲＰＥミクロソーム抽出物を３７℃の水浴で解凍し、次いで直ちに氷上に置く。粗ＲＰＥミクロソーム約５０ｍｌを、携帯型ＤｅＷａｌｔドリルを動力源として備えた氷上の５０ｍｌテフロン（登録商標）−ガラスホモジナイザー（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号０８４１４１６Ｍ）に入れ、最高速度にて氷上を上下に約１０回ホモジナイズする。このプロセスは、粗ＲＰＥミクロソーム溶液がホモジナイズされるまで反復する。次いでホモジネートを、４℃で約１５分間遠心分離（５０．２Ｔｉロータ（Ｂｅｃｋｍａｎ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）、約１３，０００ＲＰＭ；約１５３６０Ｒｃｆ）にかける。上清を収集し、約４２，０００ＲＰＭ（約１６０，０００Ｒｃｆ；５０．２Ｔｉロータ）にて４℃で約１時間遠心分離にかける。上清を除去し、ペレットを冷１０ｍＭのＭＯＰＳ緩衝液、ｐＨ７．０ 約１２ｍｌ（最終容量）に懸濁させる。約５ｍｌのアリコートに再懸濁させたＲＰＥ膜をガラス−ガラスホモジナイザー（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ｋ８８５５００−００２１）で高度の均質性までホモジナイズする。タンパク質濃度は、ＢＣＡタンパク質アッセイを製造者のプロトコール（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）に従って使用して定量する。ホモジナイズしたＲＰＥ調製物を−８０℃で貯蔵する。

【1116】

本明細書に記載した化合物及び対照化合物をエタノール中で約０．１Ｍまで再構成する。各化合物のエタノール中の１０倍段階希釈（１０^−１、１０^−２、１０^−３、１０^−４、１０^−５、１０^−６、１０^−７Ｍ）をイソメラーゼアッセイの分析用に調製する。

【1117】

イソメラーゼアッセイは、約１０ｍＭビス−トリス−プロパン（ＢＴＰ）緩衝液、ｐＨ約７．５、約０．５％ＢＳＡ（ＢＴＰ緩衝液で希釈）、約１ｍＭピロリン酸ナトリウム、約２０μＭオールトランス−レチノール（エタノール中）、及び約６μＭアポ−ＣＲＡＬＢＰ中で実施する。ＲＰＥミクロソームを加える上記反応混合物に試験化合物（約２μｌ）（段階希釈ストックの最終１／１５希釈）を加える。同容量のエタノールを対照反応物（試験化合物を含まない）に加える。次いでウシＲＰＥミクロソーム（約９μｌ）（上記を参照されたい）を加え、混合物を３７℃にして反応を開始させる（総容量＝約１５０μｌ）。約３０分後にメタノール（約３００μｌ）を加えることによって反応を停止させる。ヘプタンを加え（３００μｌ）、ピペッティングにより反応混合物に混合する。反応混合物を撹拌し、次いで微小遠心機で遠心分離することにより、レチノイドを抽出する。上部有機相をＨＰＬＣバイアルに移し、次いで順相カラムを用いるＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ系：ＳＩＬＩＣＡ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ｄｐ５μ、４．６ｍｍＸ、２５ＣＭ；操作法の流速は１．５ｍｌ／分である；注入容量約１００μｌ）を使用してＨＰＬＣで分析する。溶媒成分は、ＥｔＯＡｃ中の約２０％の約２％イソプロパノール及び約８０％の１００％ヘキサンである。

【1118】

Ａ_３１８ｎｍ曲線下の面積は１１−シス−レチノールピークを表し、これはＡｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアで計算し、手動で記録する。ＩＣ_５０値（ｉｎ ｖｉｔｒｏで１１−シス−レチノール形成を５０％阻害する化合物の濃度）はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）４ソフトウェア（Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ）を使用して計算する。全ての試験は少なくとも二重に行い、本開示の化合物は、対照化合物と比較して、レチノール異性化反応に濃度依存性の作用を示すと予想される。

【1119】

（実施例１３４）
ｉｎ ｖｉｖｏネズミイソメラーゼアッセイ
本明細書に記載した化合物がイソメラーゼを阻害する能力をｉｎ ｖｉｖｏネズミイソメラーゼアッセイによって決定する。強い光への眼の短時間の曝露（視覚色素の「光退色」又は単に「退色」）は、網膜中のほぼ全ての１１−シス−レチナールを光異性化することが既知である。退色後の１１−シス−レチナールの回復を使用して、ｉｎ ｖｉｖｏでのイソメラーゼの活性を推定できる。より低い１１−シス−レチナールオキシムレベルによって表される回復の遅延は、異性化反応の阻害を示す。Ｇｏｌｃｚａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：８１６２〜６７（２００５）に本質的に記載されている通りの手順を実施した。Ｄｅｉｇｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４４：９６８〜７１（１９８９）；Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ．１６５１：９３〜１０１（２００３）；Ｐａｒｉｓｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１４６０９〜１３（１９９８）；Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０１：５９２８〜３３（２００４）も参照されたい。

【1120】

約６週齢の暗順応させたＣＤ−１（アルビノ）雄性マウスに適切な量の油に溶解させた化合物（０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ）を経口的に胃管栄養摂取させた（１０％エタノールを含むトウモロコシ油約１００μｌ、１群当たり少なくとも５匹）。マウスに本開示に記載した化合物を胃管栄養摂取させた。暗所で約２〜２４時間後、マウスを約５，０００ルクスの白色光で１０分間の光退色に曝露した。マウスを暗所で約２時間回復させた。次いで動物を二酸化炭素吸入によって犠牲にした。レチノイドを眼から抽出し、１１−シス−レチナールの再生を種々の時間間隔で評価した。

【1121】

眼レチノイドの抽出
全てのステップは、最小限の赤色光照明を用いた暗所（微光暗室ライト及び必要に応じてスポット照明用の赤色フィルタ付きフラッシュライト）で実施した（例えば、Ｍａｅｄａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ８５：９４４〜９５６、２００３；Ｖａｎ Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７７：１９１７３〜８２、２００２を参照されたい）。マウスを殺処分した後、眼を直ちに取り出し、貯蔵のために液体窒素に入れた。

【1122】

約５００μＬのビス−トリスプロパン緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ約７．３）及び約２０μＬの０．８Ｍヒドロキシルアミン（ｐＨ約７．３）中に眼を置いた。眼を小さな虹彩鋏で切断して小片にし、次いで３００００ｒｐｍで機械的ホモジナイザー（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ １３００ Ｄ）で管中、目視できる組織が残存しなくなるまで完全にホモジナイズした。約５００μＬのメタノール及び約５００μＬのヘプタンを各管に加えた。管をボルテクサーに取り付けて内容物を約１５分間室温で完全に混合する。有機相を約１０分間１３Ｋｒｐｍ、４℃で遠心分離することにより、水相から分離した。頂部層（有機相）から２４０μＬの溶液を除去し、ＨＰＬＣバイアル内の清潔な３００μｌガラスインサートにガラスピペットを使用して移し、バイアルを圧着してしっかり閉じた。

【1123】

試料を順相カラム：ＳＩＬＩＣＡ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｔｌｉｅｒ、ｄｐ５μｍ、４．６ｍＭ×２５０ｍＭ）を用いるＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムによって分析した。実行方法の流速は１．５ｍｌ／分であり、溶媒成分は１５％溶媒１（酢酸エチル中１％イソプロパノール）、及び８５％溶媒２（１００％ヘキサン）である。各試料への添加量は約１００μｌであり、検出波長は３６０ｎｍである。１１−シス−レチナールオキシムの曲線下面積はＡｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアで計算し、手動で記録した。データ処理はＰｒｉｚｍソフトウェアを使用して行った。

【1124】

陽性対照マウス（化合物を投与していない）を完全暗順応状態で犠牲にし、眼レチノイドを分析した。明（退色）対照マウス（化合物を投与していない）を犠牲にし、レチノイドを単離し、光処理後直ちに分析した。

【1125】

経時的試験も実施して本開示の化合物のイソメラーゼ阻害活性を決定した。雌性又は雄性マウス（Ｂａｌｂ／ｃマウスなど）（少なくとも４匹／群）に体重１ｋｇ当たり０から約５ｍｇの化合物（水中）を経口で胃管栄養摂取させた。次いで投与約２、４、８、１６及び２４時間後に動物を「光退色」（約５０００ルクスの白色光で約１０分間）させ、暗所に戻して眼の１１−シス−レチナール含量を回復させた。退色約２時間後にマウスを犠牲にし、眼球除去し、レチノイド含量をＨＰＬＣで分析した。

【1126】

用量応答ｉｎ ｖｉｖｏイソメラーゼ阻害試験を本開示の化合物で実施する。雄性又は雌性マウス（Ｂａｌｂ／ｃマウスなど）（少なくとも約８匹／群）に溶液として滅菌水中の化合物のＨＣｌ塩の化合物を約０．０１から２５ｍｇ／ｋｇ経口投与し、投与約４時間後に光退色させる。回復及びレチノイド分析を上記の通り実施する。暗対照マウスはビヒクルのみで処置し、明処置なしの完全暗順応状態で犠牲にし、分析する。化合物の投与約４時間後のイソメラーゼ活性の濃度依存性阻害、１１−シス−レチナール（オキシム）回復の阻害、及び推定ＥＤ_５０（１１−シス−レチナール（オキシム）回復を５０％阻害する化合物の用量）を計算する。表３はｉｎ ｖｉｖｏ阻害データを提供する。

【表6-1】

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【表6-2】

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【1127】

任意の化合物の単回用量試験も様々な用量、様々な投与後の時点で実施する。この実験は例としてＣＤ１雄性マウスで実施することができる。結果をＨＰＬＣで分析する。本開示の化合物は、様々な時間及び用量で活性の様々なプロフィールを示し、様々な化合物はまた様々な回復パターンを示すと予想される。

【1128】

（実施例１３５）
網膜神経細胞培養系の調製
この例は、網膜神経細胞の長期培養物を調製する方法について記載する。全ての化合物及び試薬は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）又は他の適切な供給メーカーより入手する。

【1129】

網膜神経細胞培養
ブタ眼をＫａｐｏｗｓｉｎ Ｍｅａｔｓ，Ｉｎｃ．（Ｇｒａｈａｍ、ＷＡ）より入手する。眼を眼球除去して、眼窩から筋肉及び組織を一掃する。眼をその赤道に沿って半分に切断して、当技術分野で既知の標準方法に従って緩衝食塩溶液中で神経網膜を眼の前部から切除する。簡潔には、網膜、毛様体及びガラス体を眼の前半体から一体として除去して、網膜を透明硝子体から徐々に剥離させる。各網膜をパパイン（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ 生物化学的 Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｌａｋｅｗｏｏｄ、ＮＪ）によって解離させて、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）による不活性化及びＤＮａｓｅＩ１３４Ｋｕｎｉｔｚ単位／ｍｌの添加を続けた。酵素によって解離させた細胞を粉砕して、遠心分離によって収集し、インスリン約２５μｇ／ｍｌ、トランスフェリン約１００μｇ／ｍｌ、約６０μＭプトレシン、約３０ｎｍセレニウム、約２０ｎｍプロゲステロン、ペニシリン約１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン約１００μｇ／ｍｌ、約０．０５Ｍ Ｈｅｐｅｓ、及び約１０％ＦＢＳを含有する、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）／Ｆ１２培地（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）に再懸濁させる。解離した一次網膜細胞を、２４ウェル組織培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｐｌａｔｅｓ、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）に置いたポリ−Ｄ−リシン及びＭａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）でコートしたガラスカバースリップにプレーティングする。細胞を、３７℃及び５％ＣＯ_２で、培地０．５ｍｌ（１％ＦＢＳのみを含むことを除いて、上の通り）中で５日から１カ月にわたって培養状態を維持した。

【1130】

免疫組織化学分析
網膜神経細胞を約１、３、６及び８週間培養して、細胞を各時点で免疫組織化学によって分析する。免疫組織化学分析は、当技術分野で既知の標準技法に従って実施する。桿体光受容体は、ロドプシン特異性抗体（マウスモノクローナル、約１：５００希釈；Ｃｈｅｍｉｃｏｎ、Ｔｅｍｅｃｕｌａ、ＣＡ）によって標識することによって同定される。中重量神経フィラメントに対する抗体（ＮＦＭウサギポリクローナル、約１：１０，０００希釈、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）を使用して、神経節細胞を同定する；β３−チューブリンに対する抗体（Ｇ７１２１マウスモノクローナル、約１：１０００希釈、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して介在ニューロン及び神経節細胞を一般に同定し、カルビンジン（ＡＢ１７７８ウサギポリクローナル、約１：２５０希釈、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）及びカルレチニン（ＡＢ５０５４ウサギポリクローナル、約１：５０００希釈、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）に対する抗体を使用して、内顆粒層におけるカルビンジン−及びカルレチニン−発現介在ニューロンの亜集団を同定する。簡潔には、網膜細胞培養物を４％パラホルムアルデヒド（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ、Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ、ＰＡ）及び／又はエタノールによって固定し、ダルベッコリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）ですすぎ、１次抗体により３７℃で約１時間インキュベートする。次に細胞をＤＰＢＳによってすすぎ、２次抗体（Ａｌｅｘａ４８８−又はＡｌｅｘａ５６８−コンジュゲート２次抗体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ））によってインキュベートして、ＤＰＢＳですすぐ。核を４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）で染色して、ガラスカバースリップを除去する前に培養物をＤＰＢＳですすぎ、観察及び分析のためにそれらをＦｌｕｏｒｏｍｏｕｎｔ−Ｇ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＡＬ）によってガラススライド上に載せる。

【1131】

培養物中の各時間の後の成熟網膜ニューロンの生存は、組織化学分析によって示される。光受容体細胞はロドプシン抗体を使用して同定される；神経節細胞はＮＦＭ抗体を使用して同定される；並びにアマクリン及び水平細胞は、カルレチニンに特異性の抗体による染色によって同定される。

【1132】

培養物は、Ｏｌｙｍｐｕｓ ＩＸ８１又はＣＺＸ４１顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ、東京、日本）を使用してロドプシン標識光受容体及びＮＦＭ標識神経節細胞をカウントすることによって分析される。カバースリップ１枚につき２０個の視野を２０×対物レンズを用いてカウントする。この方法により、各実験の各条件について６枚のカバースリップを分析する。ストレッサに一切曝露されていない細胞をカウントして、ストレッサに曝露された細胞は対照中の細胞の数に正規化する。この開示で示された化合物は、成熟網膜ニューロンの用量依存性及び時間依存性の生存を促進すると予想される。

【1133】

（実施例１３６）
網膜細胞生存に対する化合物の効果
この例は、網膜細胞の生存能に対する化合物の効果を判定するために、細胞ストレッサを含む成熟網膜細胞培養系の使用について記載する。

【1134】

網膜細胞培養物は、実施例１３５に記載するように調製する。Ａ２Ｅを網膜細胞ストレッサとして添加する。細胞を１週間培養した後、化学的ストレスＡ２Ｅを適用する。Ａ２Ｅをエタノールで希釈し、網膜細胞培養物に約０、１０μＭ、２０μＭ、及び４０μＭの濃度で添加する。培養物を約２４及び４８時間処理する。Ａ２ＥはＤｒ．Ｋｏｊｉ Ｎａｋａｎｉｓｈｉ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｃｉｔｙ、ＮＹ）より入手するか、又はＰａｒｉｓｈらの方法（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：１４６０２〜１３（１９９８））に従って合成する。本明細書で記載した化合物を次に培養物に添加する。他の網膜細胞培養物に本明細書で記載した化合物を、ストレッサの適用前に添加するか、又はＡ２Ｅが網膜細胞培養物に添加されるのと同時に添加する。培養物を組織培養インキュベータ内にストレス期間にわたって３７℃及び５％ＣＯ_２で維持する。細胞は次に、実施例１３５に記載したように免疫組織化学によって分析する。

【1135】

アポトーシス分析
網膜細胞培養物は実施例１３５に記載された通りに調製して、約２週間培養し、次に約６０００ルクスの白色光ストレスに約２４時間曝露して、約１３時間の静止時間が続く。規定の波長の光を２４ウェルプレートの規定のウェルに均一に送達する機器を組み立てた。機器には、交流電源に配線された低温白色蛍光球（ＧＥ Ｐ／Ｎ ＦＣ１２Ｔ９／ＣＷ）が含まれていた。蛍光球を標準組織培養インキュベータ内に取り付ける。白色光ストレスは、細胞のプレートを蛍光球の下に直接配置することにより印加される。ＣＯ_２レベルを約５％に維持し、細胞プレートにおける温度を３７℃に維持する。細い熱電対を使用することによって温度を監視する。Ｅｘｔｅｃｈ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｐ／Ｎ４０１０２５；Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）製の照度計を使用して、全ての機器の光強度を測定及び調整する。本明細書で記載した化合物を、細胞の白色光への曝露の前に培養プレートのウェルに添加し、白色光への曝露の後に培養物の他のウェルに添加する。アポトーシスを評価するために、本明細書に記載するようにＴＵＮＥＬを実施する。

【1136】

網膜細胞を青色光に曝露した後にも、アポトーシス分析を実施する。網膜細胞培養物は、実施例１３５に記載するように培養する。細胞を約１週間培養した後、青色光ストレスを与える。青色光は、各ＬＥＤが２４ウェル使い捨てプレートの１個のウェルに位置合わせされるように設計された、２列の２４個（４×６）の青色発光ダイオードよりなる特注光源（Ｓｕｎｂｒｉｔｅ ＬＥＤ Ｐ／Ｎ ＳＳＰ−０１ＴＷＢ７ＵＷＢ１２）によって送達される。第１列は細胞でいっぱいの２４ウェルプレート上に配置されるのに対して、第２列は細胞プレートの下に配置されて、両方の列に細胞のプレートに光ストレスを同時に供給させる。装置全体を標準組織培養インキュベータ内に配置する。ＣＯ_２レベルを約５％に維持し、細胞プレートにおける温度を約３７℃に維持する。温度を細い熱電対によって監視する。各ＬＥＤへの電流は、独立した電位差計によって個別に制御され、全てのＬＥＤへ均質な光を出力する。細胞プレートを約２０００ルクスの青色光ストレスに約２時間又は４８時間のどちらかにわたって曝露して、約１４時間の静止期間を続ける。本明細書で記載した化合物を、細胞の青色光への曝露の前に培養プレートのウェルに添加し、青色光への曝露の後に培養物の他のウェルに添加する。アポトーシスを評価するために、本明細書に記載するようにＴＵＮＥＬを実施する。

【1137】

アポトーシスを評価するために、当技術分野で実施される標準技法に従って、そして製造者の指示に従ってＴＵＮＥＬを実施する。簡潔には、網膜細胞培養物を最初に４％パラホルムアルデヒドによって、次にエタノールで固定し、ＤＰＢＳですすぐ。固定細胞を、Ｃｈｒｏｍａ−Ｔｉｄｅ Ａｌｅｘａ５６８−５−ｄＵＴＰ（０．１μＭ最終濃度）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）と組み合わせた反応緩衝液（Ｆｅｒｍｅｎｔａｓ、Ｈａｎｏｖｅｒ、ＭＤ）中のＴｄＴ酵素（０．２単位／μｌ最終濃度）によって３７℃で約１時間インキュベートする。培養物をＤＰＢＳによってすすぎ、１次抗体によって４℃で一晩又は３７℃で約１時間インキュベートする。細胞を次にＤＰＢＳによってすすぎ、Ａｌｅｘａ４８８コンジュゲート２次抗体でインキュベートし、ＤＰＢＳによってすすぐ。核をＤＡＰＩによって染色し、ガラスカバースリップを除去する前に培養物をＤＰＢＳですすぎ、観察及び分析のためにそれらをＦｌｕｏｒｏｍｏｕｎｔ−Ｇによってガラススライド上に載せる。

【1138】

培養物は、Ｏｌｙｍｐｕｓ ＩＸ８１又はＣＺＸ４１顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ、東京、日本）を使用してＴＵＮＥＬ標識核をカウントすることによって分析する。カバースリップ１枚につき２０個の視野を、２０×対物レンズを用いてカウントする。この方法により、各条件について６枚のカバースリップを分析する。本明細書で記載した化合物に曝露されていない細胞をカウントし、抗体に曝露された細胞は対照中の細胞の数に正規化する。対応のないスチューデントｔ検定を使用してデータを分析する。本明細書で記載した化合物は、Ａ２Ｅ誘導されたアポトーシス及び細胞死を網膜細胞培養物中で用量依存性及び時間依存性で低減すると予想される。

【1139】

Ｓｙｔｏｘ緑色核酸染色アッセイ（Ｓｙｔｏｘ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を用いて、細胞死として細胞を評価する。Ｓｙｔｏｘは、形質膜が損傷している死細胞のみを透過するＤＮＡ結合染色剤である。緑色核酸染色アッセイを１μＭで９６ウェルプレートに加え、３７℃で３０分間培養する。４８５ｎｍでの励起蛍光及び５２８ｎｍでの放射蛍光でのプレートリーダーを用いて蛍光を決定する。

【1140】

（実施例１３７）
ｉｎ ｖｉｖｏ光マウスモデル
この例は、ｉｎ ｖｉｖｏ光損傷マウスモデルにおける化合物の作用について記載する。

【1141】

眼を強い白色光に曝露すると網膜に光損傷を生じ得る。光処理後の損傷の程度は眼の細胞質ヒストン関連ＤＮＡ断片（モノ−及びオリゴヌクレオソーム）含量を測定することにより評価できる（例えば、Ｗｅｎｚｅｌら、Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．２４：２７５〜３０６（２００５）を参照されたい）。

【1142】

暗順応マウス（例えば、雄性Ｂａｌｂ／ｃ（アルビノ、１０匹／群））に様々な用量（約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ）で本開示の化合物を胃管栄養摂取させ、又はビヒクルのみを投与する。投与約６時間後に、動物を光処理（８，０００ルクスの白色光を１時間）する。暗所での回復約４０時間後にマウスを犠牲にし、網膜を切除する。細胞死検出ＥＬＩＳＡアッセイを製造者の指示（ＲＯＣＨＥ ＡＰＰＬＩＥＤ ＳＣＩＥＮＣＥ，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＥＬＩＳＡ ｐｌｕｓ Ｋｉｔ）に従って実施する。網膜中の断片化ＤＮＡの含量を測定して化合物のレチナール保護活性を推定する。本開示の化合物は、網膜への光損傷を軽減又は阻害すると予想される。

【1143】

（実施例１３８）
網膜電位図（ＥＲＧ）試験
この例は、マウスに化合物を経口投与した後のマウスの眼におけるＥＲＧ応答の振幅に対する視覚サイクルモジュレーターである化合物の作用の決定を説明する。眼におけるＥＲＧ応答のレベルは動物に化合物を投与した後（例えば、投与１８及び６６時間後）に決定する。

【1144】

約９週齢のマウス（１９〜２５ｇ）、両性（株Ｃ５７ＢＬ／６、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）の３つの群を室温７２＋４°Ｆ及びおよそ２５％の相対湿度で収容する。動物を１２時間の明暗サイクル環境に収容し、動物は餌と飲料水を自由に摂取し、試験で使用する前及び試験中に総体的な健康と体調についてチェックする。投与開始前にマウスの代表的な試料について体重を決定する。このサンプリングから決定した平均重量を使用して試験のマウス全てへの用量を確立する。

【1145】

各試験化合物を対照溶媒（ＥｔＯＨ）に溶解させ、適切な油（例えば、コーン油（Ｃｒｉｓｃｏ Ｐｕｒｅ Ｃｏｒｎ Ｏｉｌ、Ｊ．Ｍ．Ｓｍｕｃｋｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｏｒｒｖｉｌｌｅ、ＯＨ））中１：１０（９０ｍｌ／９００ｍｌ）に希釈して、所望体積（約０．１ｍＬ／動物）の所望用量（ｍｇ／ｋｇ）にする。対照ビヒクルはエタノール：油（約１：１０（０．９ｍｌ／９ｍｌ））である。処置表示及び動物の割当ての例を表４に記載する。

【表7】

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【1146】

動物に一度経口胃管栄養法で、割り当てたビヒクル対照又は試験化合物を明サイクル（明サイクルの開始後約３０分から約３時間３０分）中に投与する。投与量の体積は通常、約１０ｍＬ／ｋｇを超えない。

【1147】

暗順応、次いで（同じ実験の過程で）明順応状態でＥＲＧ記録を作製する。暗順応応答のために、明サイクルの開始後少なくとも約３０分後に開始して、記録の前の少なくとも約１時間動物を暗順応環境に収容する。

【1148】

投与約１８及び約６６時間後、マウスをケタミン及びキシラジン（それぞれ１００ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇ）の混合物で麻酔し、加熱パッド上に置いて実験の間安定な中核体温を維持する。観察対象の眼に５マイクロリットルの散瞳溶液（トロピカミド０．５％）を点眼することによって瞳孔を拡張する。マウス角膜単極コンタクトレンズ電極（Ｍａｙｏ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｉｎａｚａｗａ、愛知、日本）を角膜に置き、皮下参照低プロファイル針１２ｍｍ電極（Ｇｒａｓｓ Ｔｅｌｅｆａｃｔｏｒ、Ｗ Ｗａｒｗｉｃｋ、ＲＩ）を眼の内側に置く。グランド針電極を尾に置く。データはＥｓｐｉｏｎ Ｅ^２（Ｄｉａｇｎｏｓｙｓ ＬＬＣ、Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ、ＭＡ）ＥＲＧ記録システムを使用し、Ｃｏｌｏｒ Ｄｏｍｅ Ｇａｎｚｆｅｌｄ刺激装置を用いて収集する。完全暗順応強度応答関数は、約０．０００１ｃｄ．ｓ／ｍ^２から約３３３ｃｄ．ｓ／ｍ^２の範囲の約１４強度の短い白色フラッシュ刺激の後に決定する。次いで、完全明順応強度応答関数は、約０．３３ｃｄ．ｓ／ｍ^２から約３３３ｃｄ．ｓ／ｍ^２の範囲の約９強度の短い白色フラッシュ刺激の後に決定する。得られた応答はオフラインで分析する。強度応答関数はシグモイド関数をデータに当てはめることによって決定する（Ｎａｋａ ＫＩ、Ｒｕｓｈｔｏｎ ＷＡ、１９６６；Ｎａｋａ ＫＩ、Ｒｕｓｈｔｏｎ ＷＡ、１９６７）。本開示の化合物は、暗順応ＥＲＧ応答（約０．０１ｃｄ．ｓ／ｍ^２で測定）を低下又は抑制し、一方、対照化合物と比較して明所、明順応Ｖ_ｍａｘ値への影響を最小限にすると予想される。

【1149】

（実施例１３９）
光退色後のロッドＢ波応答回復に対する化合物の作用
視覚サイクルモジュレーターである試験化合物を用いるＥＲＧ研究により、バイオマーカーとしての光退色（６０ｃｄ．ｓ／ｍ^２、４５秒）後のＢａｌｂ／ｃマウスにおける暗順応ロッド支配ｂ波応答の回復（約０．０１ｃｄ．ｓ／ｍ^２にて白色フラッシュ刺激後０から３０分で測定）を、ロッド活性の抑制として試験する。化合物０．３ｍｇ／ｋｇを用いる単回経口用量後、様々な時間での回復曲線をビヒクルと比較する。暗順応ロッドＥＲＧ ｂ波回復曲線（０〜３０分）の傾きを、直線回帰により計算し、ビヒクル群に正規化する。ロッドＥＲＧ回復の作用は、投与後の時間で変化し、８時間で最高の作用が観察され、２４時間でほぼビヒクル対照レベルに戻ると予想される。化合物投与量の範囲（０．０３、０．１、０．３及び１ｍｇ／ｋｇ、経口での胃管栄養摂取による）でのＥＲＧ回復の作用も８時間間隔で検討する。ロッドＥＲＧに対する化合物の作用を上記した通りに直線回帰により計算し、用量依存性があると予想される。

【1150】

（実施例１４０）
リポフスチン蛍光体の低減に対する化合物の作用
この例は、マウスの網膜における既存のビス−レチノイド、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）及びリポフスチン蛍光体のレベルを低減する、並びにＡ２Ｅ及びリポフスチン蛍光体の形成を予防する試験化合物の能力の試験を記載する。Ａ２Ｅは、眼組織における毒性リポフスチンの主要な蛍光体である。

【1151】

ａｂｃａ４ヌル（ａｂｃａ４−／−）変異マウスの眼（例えば、Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ ９８：１３〜２３（１９９９）を参照されたい）はＡ２Ｅなどのリポフスチン蛍光体の蓄積が増大している（例えば、Ｋａｒａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：４１６４〜６９（２００５）を参照されたい）。化合物（約１ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクルを約２カ月齢のａｂｃａ４^−／−マウスに毎日約３カ月間経口胃管栄養摂取させる。処置約３カ月後にマウスを犠牲にする。網膜及びＲＰＥをＡ２Ｅ分析用に抽出する。

【1152】

同様の実験を高齢のｂａｌｂ／ｃマウス（少なくとも１０カ月齢）で実施する。試験マウスは約１ｍｇ／ｋｇ／日の化合物で約３カ月間処置し、対照マウスはビヒクルで処置する。

【1153】

手短に言うと、薄暗い赤色光下で、眼球の各対を収穫し、ＰＢＳ緩衝液及びメタノールの混合物中でホモジナイズし、Ａ２Ｅをクロロホルムに抽出する。試料を乾燥し、ＨＰＬＣ分析用に水／アセトニトリルミックス中で再構成する。存在するＡ２Ｅの量は、試料のＡ２Ｅピークの曲線下面積（ＡＵＣ）と、４４０ｎｍで測定するＡ２Ｅ参照標準のＡ２Ｅ濃度／ＡＵＣ曲線と比較して決定する。

【1154】

Ａ２Ｅレベルは、本明細書で開示された１つ又は複数の化合物での処置により低減すると予想される。

【1155】

（実施例１４１）
レチノイド核受容体活性に対する化合物の作用
レチノイド核受容体活性は、組織及び器官の成長、発達、分化及びホメオスタシスに影響を与える不可視の生理学的、薬理学的及び毒物学的レチノイドシグナルの導入に関連している。

【1156】

Ａｃｈｋａｒら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：４８７９〜８４（１９９６））によって本質的に記載されている通りのＲＡＲ及びＲＸＲ受容体に対する１つ又は複数の本明細書で開示した化合物の作用、並びにレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）アゴニスト（Ｅ−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチレニル）−１−プロペニル］安息香酸）（ＴＴＮＰＢ）、並びにＲＡＲ及びレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニストであるオール−トランス−レチノイン酸（ａｔ−ＲＡ）の作用を試験する。本開示の化合物はレチノイド核受容体（ＲＡＲ及びＲＸＲ）に対して有意な作用を示さないと予想される。対照的に、ＴＴＮＰＢ及びａｔ−ＲＡは、予想通りＲＸＲ_α、ＲＡＲ_α、ＲＡＲ_β及びＲＡＲ_γ受容体を活性化した（表５）。

【表8】

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【1157】

本明細書で物理的特性、例えば分子量又は化学的特性、例えば化学式について範囲を使用するとき、範囲の全ての組合せ及び下位組合せ、並びにその中の具体的な実施形態が含まれるものとする。

【1158】

本明細書で記載した種々の実施形態を組み合わせてさらなる実施形態を提供することができる。この明細書で言及した及び／又は出願データシートに挙げた全ての米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許公報は、その全体を参照により本明細書に援用する。

【1159】

上記より、具体的な実施形態が例証の目的で本明細書において説明されてきたが、各種の変更が行われ得ることが認識されるであろう。当業者は、日常的な実験のみを用いて、本明細書に記載した具体的な実施形態の多くの等価物を認識する、又はそれを確認できるであろう。このような等価物は、次の請求項に含まれるものである。一般に、以下の特許請求の範囲で使用した用語は、特許請求の範囲を本明細書及び特許請求の範囲で開示した特定の実施形態に限定するものと解釈するべきではなく、全ての可能な実施形態、並びにそのような特許請求の範囲が権利を与える同等物の範囲全てを含むものと解釈するべきである。したがって、特許請求の範囲は本開示によって限定されない。

【1160】

本発明の好ましい実施形態が本明細書で示され、記載されたが、そのような実施形態が例示のみによって提供されていることは当業者には明らかであろう。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更及び代用がすぐに当業者には思い浮かぶであろう。本明細書で記載した発明の実施形態に対する種々の代案が本発明の実施で用いられ得ることは理解されるはずである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義すること、並びにこれらの特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構造がそれによりカバーされることを意図する。

【図1】

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【図2】

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