特許 5774049 キャビコール類縁体化合物およびＭＡＰキナーゼシグナル伝達阻害薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5774049

(24)【登録日】2015年7月10日

(45)【発行日】2015年9月2日

(54)【発明の名称】キャビコール類縁体化合物およびＭＡＰキナーゼシグナル伝達阻害薬

(51)【国際特許分類】

   C07C 69/21 20060101AFI20150813BHJP

   C07C 69/28 20060101ALI20150813BHJP

   A61K 31/222 20060101ALI20150813BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20150813BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150813BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20150813BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20150813BHJP

【ＦＩ】

   C07C69/21CSP

   C07C69/28

   A61K31/222

   A61P35/04

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61P29/00

【請求項の数】2

【全頁数】15

(21)【出願番号】特願2013-96251(P2013-96251)

(22)【出願日】2013年5月1日

(62)【分割の表示】特願2008-33133(P2008-33133)の分割

【原出願日】2008年2月14日

(65)【公開番号】特開2013-189441(P2013-189441A)

(43)【公開日】2013年9月26日

【審査請求日】2013年5月27日

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】000125347

【氏名又は名称】学校法人近畿大学

(73)【特許権者】

【識別番号】304026180

【氏名又は名称】株式会社ダイアベティム

(74)【代理人】

【識別番号】100094477

【弁理士】

【氏名又は名称】神野 直美

(72)【発明者】

【氏名】杉浦 麗子

(72)【発明者】

【氏名】萬瀬 貴昭

(72)【発明者】

【氏名】村岡 修

(72)【発明者】

【氏名】吉川 雅之

(72)【発明者】

【氏名】安原 智久

【審査官】 江間 正起

(56)【参考文献】

【文献】 特許第５３０９５９１（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 Akira Murakami et al.，Journal of Nutrition，２００５年，Vol.135, No.12，p.2987S-2992S

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ６９／２１

Ａ６１Ｋ ３１／２２２

Ａ６１Ｐ ２９／００−２９／０２

Ａ６１Ｐ ３５／００−３５／０４

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ｃ０７Ｃ ６９／２８

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

プロピオン酸１‐（４‐プロピオニルオキシフェニル）プロピル及び酢酸１‐（４‐アセトキシフェニル）‐３‐（３，４‐ジハイドロキシフェニル）アリルから選ばれることを特徴とするキャビコール類縁体化合物。

【請求項2】

下記の構造式（１−３）：

【化1】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、アルコキシ基とカルボニル基の合計の炭素数が２〜５のアルコキシカルボニルオキシ基、アルキル基とカルボニル基の合計の炭素数が２〜５のアルキルカルボニルオキシ基又はフェニルカルボニルオキシ基を表わし、
Ｒ^３は、アセチル基が置換してもよいフェニル基を表すか、又は、水酸基が置換していてもよいフェニル基が置換した飽和もしくは不飽和の炭素数２のアルキル基を表し、
ｎは０又は１を表わすが、ただし
Ｒ^３が、水酸基が置換していてもよいフェニル基が置換した飽和もしくは不飽和の炭素数２のアルキル基であり、かつ
Ｒ^１及びＲ^２のいずれもが、アルキルカルボニルオキシ基及びフェニルカルボニルオキシ基からなる群より選ばれる基であるときは、
ｎは０を表わす）で表わされるキャビコール類縁体化合物を含有することを特徴とするＭＡＰキナーゼシグナル伝達阻害薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達阻害薬として用いられる新規なキャビコール類縁体化合物に関する。本発明は、さらに、キャビコール類縁体化合物を含有するＭＡＰキナーゼシグナル伝達阻害薬に関する。

【背景技術】

【0002】

がんには様々な抗がん剤が用いられており、またリウマチなどの炎症性疾患にはステロイド剤や免疫抑制剤が用いられている。

【0003】

これらの抗がん剤やステロイド剤、免疫抑制剤は、作用は強力であるが、副作用が非常に強い問題がある。これに対し、生体内で特定のシグナル伝達を遮断する薬剤は、強力な作用が期待できる反面、副作用も少ないので、その重要性が高まっている。

【0004】

ＭＡＰキナーゼ経路は細胞増殖のみならず紫外線や感染などのストレス応答、あるいは免疫、血管新生、アポトーシスなどの生体機能に深く関わっている。したがってＭＡＰキナーゼの過剰な活性化は発癌、癌の転移や炎症、免疫異常、感染といった病態の発症にも深く関与している。すなわち、ＭＡＰキナーゼシグナルは抗がん薬や抗炎症薬、血管新生阻害薬、がんの転移治療薬など細胞増殖の異常によって引き起こされる疾患の治療薬創製のターゲットとして魅力的なシグナル伝達経路である。そこで、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達阻害薬の開発も期待されている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明は、ＭＡＰキナーゼシグナル遮断作用を有し、がんや炎症性疾患あるいは過剰な血管新生に伴う病態および疾患の治療薬として有用な新規な化合物を提供することを課題とする。本発明は、さらに、化合物のＭＡＰキナーゼ遮断作用を利用したＭＡＰキナーゼシグナル伝達阻害薬を提供することも課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者は、下記構造式（Ａ）：

【0007】

【化1】

【0008】

（式中、Ａｃはアセチル基を表わす）
で表わされる１’Ｓ−１’−アセトキシキャビコールとその類縁体のＭＡＰキナーゼシグナル遮断機構について検討を行うとともに、種々のキャビコール類縁体についてそのＭＡＰキナーゼシグナル遮断作用を検討した結果、特定の種類のキャビコール類縁体が、強力なＭＡＰキナーゼシグナル遮断作用を有することを見出し、本発明を完成した。

【0009】

本発明は、その第一の態様として、下記の構造式（１）：

【0010】

【化2】

【0011】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、アシルオキシ基（アルキルカルボニルオキシ基）又はアルコキシカルボニルオキシ基を表わし、Ｒ^３は、飽和もしくは不飽和のアルキル基を表わし、ｎは、０又は１を表わす）で表される新規な化合物である、
プロピオン酸１‐（４‐プロピオニルオキシフェニル）プロピル、及び酢酸１‐（４‐アセトキシフェニル）‐３‐（３，４‐ジハイドロキシフェニル）アリルから選ばれることを特徴とするキャビコール類縁体化合物を提供する（請求項１）。

【0012】

これらのキャビコール類縁体化合物は、強力なＭＡＰキナーゼシグナル伝達阻害作用を有し、抗がん剤、抗炎症剤、抗血管新生阻害剤としてがんや炎症性疾患などの治療に優れた効果を奏する化合物である。

【0013】

前記の構造式（１）で表わされる化合物は、以下に示す方法により製造することができる。

【0014】

すなわち、４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、グリニャール試薬又は有機リチウム試薬等と反応させた後、水酸基をアシル化、アルコキシカルボニル化する方法により、下記の構造式（１−１）：

【0015】

【化3】

【0016】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、アルキルカルボニルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表わし、ｎは０又は１を表わし、Ｒ^３は、飽和もしくは不飽和のアルキル基を表わす）で表わされるキャビコール類縁体化合物を製造することができる。

【0017】

この製造方法においては、先ず、４−ヒドロキシベンズアルデヒドとグリニャール試薬又は有機リチウムを、以下に示すように反応をさせて、下記の構造式（３）で表されるジオール化合物を得る。この反応は、通常のグリニャール反応や有機リチウムとの反応と同様な条件で行うことができ、例えば、金属ナトリウム等で完全に脱水（乾燥）されたエーテル類、例えばエチルエーテルやテトラヒドロフラン中で行われる。

【0018】

【化4】

【0019】

そしてこのようにして得られたジオール化合物のフェノール性水酸基を、以下に示す反応でアシル化又はアルコキシカルボニル化することにより、構造式（４）で示されるアルコール化合物を得る。アシル化又はアルコキシカルボニル化は、通常のフェノール性水酸基のアシル化反応又はアルコキシカルボニル化反応と同様の条件で行うことができる。例えば、アシル化反応は無水酢酸や酸ハライド等を使用して行われる。又、アルコキシカルボニル化反応は、アルキル炭酸ハライド等を使用して行うことができる。

【0020】

【化5】

【0021】

そしてこのようにして得られたアルコール化合物のアルコール性水酸基を、以下に示す反応でアシル化（アルキルカルボニル化）又はアルコキシカルボニル化することにより、構造式（１）で示され、Ｒ^３が、飽和もしくは不飽和のアルキル基であるキャビコール類縁体化合物を得る。このアシル化又はアルコキシカルボニル化も、通常のアルコール性水酸基のアシル化反応又はアルコキシカルボニル化反応と同様の条件で行うことができ、例えば、アシル化反応は無水酢酸や酸ハライド等を使用して行われる。又、アルコキシカルボニル化反応は、アルキル炭酸ハライド等を使用して行うことができる。

【0022】

【化6】

【0023】

構造式（１）と同じ構造式で表されるが、ｎが０であって、Ｒ^３がフェニル基、ｐ−アシルオキシフェニル基又はｐ−アルコキシカルボニルオキシフェニル基である化合物、すなわち下記の構造式（１−２）：

【0024】

【化7】

【0025】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表わし、Ｒ^４は、水素、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表す）で表されるキャビコール類縁体化合物は、４−ヒドロキシベンゾフェノン又は４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノンのフェノール性水酸基を保護基で保護した後、カルボニル基を還元し、その後、前記保護基を取り除いてジオール化合物又はトリオール化合物を得、このジオール化合物又はトリオール化合物に、アシル化又はアルコキシカルボニル化を行う方法により得ることができる。

【0026】

４−ヒドロキシベンゾフェノン又は４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノンのフェノール性水酸基の適切な保護基としてはシリル基が例示される。

【0027】

例えば、当該保護基としてtert−ブチルジメチルシリル基を用いた場合は、以下に示すシリル化反応が行われ、４−ヒドロキシベンゾフェノンからは、下記構造式（５）の化合物であってＲ^４がＨで表されるモノシリル体が、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノンからはＲ^４がtert−ブチルジメチルシリルオキシ基で表されるジシリル体が得られる。このシリル化反応は、通常の水酸基のシリル化反応と同様の条件で行うことができる。

【0028】

【化8】

【0029】

水酸基のシリル化後、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）等の還元剤を使用して、４−ヒドロキシベンゾフェノン又は４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノンのカルボニル基を還元し、その後ＴＢＳ等の保護基が取り除かれる（脱保護）。例えば脱ＴＢＳ反応には、フッ化テトラブチルアンモニウム等が用いられる。保護基がＴＢＳの場合、この還元反応及び脱保護基反応は以下の式で示され、４−ヒドロキシベンゾフェノンからは、下記構造式（６）で表されＲ^４がＨであるジオール体が、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノンからはＲ^４がＯＨであるトリオール体が得られる。この還元反応及び脱保護基反応とも、通常のカルボニル基の還元や脱保護基反応と同様の条件で行うことができる。

【0030】

【化9】

【0031】

そしてこのようにして得られたジオール化合物あるいはトリオール化合物を、以下に示す反応でアシル化、もしくはアルコキシカルボニル化することにより、構造式（７）で示されるアルコール化合物を得る。アシル化若しくはアルコキシカルボニル化も通常のフェノール性水酸基のアシル化反応と同様の条件で行うことができ、例えば、アシル化反応は無水酢酸や酸ハライド等を使用して行われ、又、アルコキシカルボニル化反応は、アルキル炭酸ハライド等を使用して行うことができる。

【0032】

【化10】

【0033】

そしてこのようにして得られたアルコール化合物を、以下に示す反応でアシル化、若しくはアルコキシカルボニル化することにより、構造式（１）と同じ構造式で表されるが、ｎが０であって、Ｒ^３がフェニル基、ｐ−アシルオキシフェニル基又はｐ−アルコキシカルボニルオキシフェニル基であるキャビコール類縁体化合物を得る。アシル化若しくはアルコキシカルボニル化も通常のアルコール性水酸基のアシル化反応と同様の条件で行うことができ、例えば、アシル化反応は無水酢酸や酸ハライド等を使用して行われ、又、アルコキシカルボニル化反応は、アルキル炭酸ハライド等を使用して行うことができる。

【0034】

【化11】

【0035】

下記の構造式（１−３）：

【0036】

【化12】

【0037】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、炭素数２〜５のアルコキシカルボニルオキシ基、炭素数２〜５のアルキルカルボニルオキシ基若しくはフェニルカルボニルオキシ基を表わし、ｎは０又は１を表わし、Ｒ^３は、飽和もしくは不飽和の炭素数２のアルキル基、アセチル基が置換してもよいフェニル基、又は水酸基が置換していてもよいフェニル基が置換した飽和もしくは不飽和の炭素数２のアルキル基を表す）で表わされるキャビコール類縁体化合物は、優れたＭＡＰキナーゼシグナル伝達阻害作用を有し、抗がん剤、抗炎症剤、抗血管新生阻害剤として、がんや炎症性疾患治療に好適に用いられる。本発明は、この構造式（１−３）で表わされるキャビコール類縁体化合物を含有することを特徴とするＭＡＰキナーゼシグナル伝達阻害剤も提供するものである（請求項２）。

【0038】

構造式（１−３）で表わされるキャビコール類縁体化合物には、プロピオン酸１‐（４‐プロピオニルオキシフェニル）プロピル、及び酢酸１‐（４‐アセトキシフェニル）‐３‐（３，４‐ジハイドロキシフェニル）アリルも含まれるが、これらは、前記の方法により製造することができる。又、構造式（１−３）で表わされるキャビコール類縁体化合物の中で、プロピオン酸１‐（４‐プロピオニルオキシフェニル）プロピル、及び酢酸１‐（４‐アセトキシフェニル）‐３‐（３，４‐ジハイドロキシフェニル）アリル以外の化合物は、特開２００７−２３０９４９号に記載の方法等により製造することができる。

【0039】

又、構造式（１−３）で表わされるキャビコール類縁体化合物は、例えば、注射等により投与することにより、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達阻害作用を示し、抗がん剤、抗炎症剤、抗血管新生阻害剤として使用することができる。

【発明の効果】

【0040】

プロピオン酸１‐（４‐プロピオニルオキシフェニル）プロピル及び酢酸１‐（４‐アセトキシフェニル）‐３‐（３，４‐ジハイドロキシフェニル）アリルから選ばれるキャビコール類縁体化合物は、優れたＭＡＰキナーゼシグナル伝達阻害作用を有する。

【0041】

又、構造式（１−３）で表わされるキャビコール類縁体化合物を含有することを特徴とする本発明のＭＡＰキナーゼシグナル伝達阻害剤は、抗がん剤、抗炎症剤、抗血管新生阻害剤として、がんや炎症性疾患治療に好適に用いられる。

【発明を実施するための形態】

【0042】

次に本発明を実施するためのより具体的な形態を、実施例により説明する。なお、実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の趣旨を損なわない限り、他の形態へ変更することができる。

【0043】

合成例１
４−ヒドロキシベンズアルデヒドより、４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェニルメタノール（4-(hydroxyphenylmethyl)phenylmethanol）の合成

【0044】

４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）と乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物に、アルゴン雰囲気下、フェニルリチウムの約１９％ジブチルエーテル溶液（５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて３０分かけて滴下し１０分撹拌する。飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒留去する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１）にて精製し、４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェニルメタノール（１５．５ｇ、９９％）を得た。

【0045】

得られた化合物は無色結晶であり、融点、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より得られた化合物は、４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェニルメタノールであると確認された。

【0046】

ｍｐ： １６３〜１６５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４０２ｃｍ^−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ） δ： 5.69 (1H, s), 6.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.36 (5H, m)
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ） δ： 76.6 (d), 116.0 (d), 127.5 (d), 128.0 (d), 129.1 (d x 2), 136.8 (s), 146.0 (s), 157.6 (s)
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２００［Ｍ］^＋

【0047】

合成例２
４−（メトキシカルボニルオキシフェニルメチル）フェニルメチルカーボネート（4-(methoxycarbonyloxyphenylmethyl)phenyl methyl carbonate）の合成
合成例１で得られた４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェニルメタノール（８００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）と乾燥ピリジン（２ｍＬ）の混合物に、メチル炭酸クロリド（０．７７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を０℃にて加える。３０分撹拌し、水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）にて抽出した。抽出液を１０％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、溶媒留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）で精製し４−（メトキシカルボニルオキシフェニルメチル）フェニルメチルカーボネート（１．０９ｍｇ、８６％）を得た。

【0048】

得られた化合物は無色油状物質であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物は４−（メトキシカルボニルオキシフェニルメチル）フェニルメチルカーボネートであると確認された。

【0049】

ＩＲ（ｎｅａｔ）： １７３２ｃｍ^−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： 3.79 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.70, (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.28.10-7.39 (7H, m).
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： 54.8 (q), 55.2 (q), 79.9 (q), 121.0 (d), 126.8 (d),128.10 (d), 128.14 (d), 128.4 (d), 137.4 (s), 139.2 (s), 150.7 (s), 153.9 (s), 154.9 (s).
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１６［Ｍ］＋
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１６．０９４３（Ｃ_１７Ｈ_１６Ｏ_５，理論値：３１６．０９４７）

【0050】

参考例１
フェニルリチウムの代わりに、４‐cis‐オクタ‐４，７‐ジエニルマグネシウムブロマイドを用いた以外は合成例１と同様に、又、メチル炭酸クロリドの変わりに無水酢酸を用いた以外は合成例２と同様にして、酢酸４‐cis‐１‐（４‐アセトキシフェニル）オクタ‐４，７‐ジエニルを得た。

【0051】

得られた化合物は無色油状物質であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物は酢酸４‐cis‐１‐（４‐アセトキシフェニル）オクタ‐４，７‐ジエニルであると確認された。

【0052】

ＩＲ（ｎｅａｔ）： 1740, 1360ｃｍ^−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： 1.79-2.22 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.64 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.81-5.04 (2H, m), 5.45 (1H, m), 5.85 (2H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz).
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： 21.2 (q), 21.3 (q), 29.7 (t), 31.2 (t), 35.4 (t), 74.9 (d), 114.9 (t), 121.7 (d), 127.4 (d), 127.8 (d), 126.8 (d), 128.6 (d), 136.7 (t), 138.1, (s), 150.1 (s), 169.1 (s), 170.2 (s).
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０２［Ｍ］＋
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０２．１５０９（Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｏ₄，理論値：３０２．１５１８）

【0053】

参考例２
フェニルリチウムの代わりに、ビニルマグネシウムブロマイドを用いた以外は合成例１と同様に、又、メチル炭酸クロリドの変わりに無水酢酸、イソ酪産クロリドを順次用いた以外は合成例２と同様にして、イソ酪酸１‐（４‐アセトキシフェニル）ブト‐３‐エニルを得た。

【0054】

得られた化合物は無色油状物質であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物はイソ酪酸１‐（４‐アセトキシフェニル）ブト‐３‐エニルであると確認された。

【0055】

ＩＲ（ｎｅａｔ）： 1765, 1735ｃｍ^−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： 1.16 (3H, t, J = 7.6, 7.6 Hz), 2.34 (2H, q, J = 7.6, 7.6, 7.6 Hz), 2.35-2.70 (2H, m), 5.03-5.10 (2H, m), 5.66 (1H, ddt, J = 13.8, 10.3, 6.8, 6.8 Hz), 5.80 (1H, dd, J = 7.6, 5.9 Hz), 7.06 (2H, J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz).
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： 9.1 (q), 21.1 (q), 27.7 (t), 40.7 (t), 74.2 (d), 118.1 (t), 121.5 (d), 127.7 (d), 133.7 (d), 137.8 (s), 150.2 (s), 169.4 (s), 173.5 (s).
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７６［Ｍ］＋
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７６．１３５２（Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｏ₄，理論値：２７６．１３６２）

【0056】

参考例３
フェニルリチウムの代わりに、ビニルマグネシウムブロマイドを用いた以外は合成例１と同様に、又、メチル炭酸クロリドの変わりに無水酢酸、ピバリン酸クロリドを順次用いた以外は合成例２と同様にして、２，２‐ジメチルプロピオン酸１‐（４‐アセトキシフェニル）ブト‐３‐エニルを得た。

【0057】

得られた化合物は無色油状物質であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物は２，２‐ジメチルプロピオン酸１‐（４‐アセトキシフェニル）ブト‐３‐エニルであると確認された。

【0058】

ＩＲ（ｎｅａｔ）： 1766, 1732ｃｍ^−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： 1.20 (9H, s), 2.29 (3H, s), 2.42-2.68 (2H, m), 5.67 (1H, ddt, J = 17.0, 10.3, 6.8, 6.8 Hz), 5.78 (1H, dd, J = 7.6, 5.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz).
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： 21.1 (q), 27.0 (q), 41.1 (s), 74.0 (d), 118.1 (t), 121.5 (d), 127.3 (d), 133.2 (d), 138.1 (d), 141.1 (s), 150.1 (s), 166.5 (s), 169.4 (s).
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９０［Ｍ］＋
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９０．１５０２（Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｏ₄，理論値：２９０．１５１８）

【0059】

参考例４
フェニルリチウムの代わりに、ビニルマグネシウムブロマイドを用いた以外は合成例１と同様に、又、メチル炭酸クロリドの変わりに無水酢酸、安息香酸クロリドを順次用いた以外は合成例２と同様にして、安息香酸１‐（４‐アセトキシフェニル）ブト‐３‐エニルを得た。

【0060】

得られた化合物は無色油状物質であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物は安息香酸１‐（４‐アセトキシフェニル）ブト‐３‐エニルであると確認された。

【0061】

ＩＲ（ｎｅａｔ）： 1767, 1716ｃｍ^−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： 12.33 (3H, s), 2.62-2.85 (2H, m), 5.05-5.16 (2H, m), 5.77 (1H, ddt, J = 17.0, 10.3, 6.8, 6.8 Hz), 6.05 (1H, dd, J = 7.6, 5.9 Hz), 7.08 (2H, d, J = 11.1 Hz), 7.35 (7H, m), 8.05 (2H, d, J = 8.6 Hz).
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： 21.1 (q), 40.9 (t), 75.1 (d), 118.4 (t), 121.5 (d), 127.6 (d), 128.9 (d), 129.6 (d), 130.2 (s), 132.9 (d), 133.0 (d), 137.7 (d), 150.3 (s), 165.6 (s), 169.3 (s).
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１１．１２４６（Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｏ₄，理論値：３１１．１２８３）

【0062】

参考例５
フェニルリチウムの代わりに、ｎ‐プロピルマグネシウムブロマイドを用いた以外は合成例１と同様に、又、メチル炭酸クロリドの変わりに無水酢酸を用いた以外は合成例２と同様にして、酢酸 １‐（４‐アセトキシフェニル）ブチルを得た。

【0063】

実施例１
フェニルリチウムの代わりに、エチルマグネシウムブロマイドを用いた以外は合成例１と同様に、又、メチル炭酸クロリドの変わりにプロピオン酸クロリドを用いた以外は合成例２と同様にして、プロピオン酸１‐（４‐プロピオニルオキシフェニル）プロピルを得た。

【0064】

参考例６
フェニルリチウムの代わりに、ビニルマグネシウムブロマイドを用いた以外は合成例１と同様に、又、メチル炭酸クロリドの変わりに無水酢酸を用いた以外は合成例２と同様にして、酢酸１‐（４‐アセトキシフェニル）アリルを得た。

【0065】

実施例２
フェニルリチウムの代わりに、３，４‐ビス（ベンジルオキシ）フェニルビニルマグネシウムブロマイドを用いた以外は合成例１と同様に、又、メチル炭酸クロリドの変わりに無水酢酸を用いた以外は合成例２と同様にして、さらに、Ｐｄ‐Ｃ触媒存在下、エタノール中、水素雰囲気下でベンジル基を脱保護することにより、酢酸１‐（４‐アセトキシフェニル）‐３‐（３，４‐ジハイドロキシフェニル）アリルを得た。

【0066】

合成例３
特開２００７−２３０９４９号の実施例２の方法で、４−（メトキシカルボニルオキシフェニルメチル）フェニルメチルカーボネートを得た。

【0067】

合成例４
特開２００７−２３０９４９号の実施例３の方法で、酢酸ビス‐（４‐アセトキシフェニル）メチルを得た。

【0068】

合成例５
特開２００７−２３０９４９号の実施例４の方法で、酢酸１‐（４‐アセトキシフェニル）‐２‐フェニルエチルを得た。

【0069】

合成例６
無水酢酸の代わりに塩化プロピオニルを、メチル炭酸クロリドの代わりに塩化プロピオニルを用いた以外は、特開２００７−２３０９４９号の実施例１と同様な方法によりプロピオン酸フェニル‐（４‐プロピオニルオキシフェニル）メチルを得た。

【0070】

得られた化合物は無色油状物質であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物はプロピオン酸フェニル‐（４‐プロピオニルオキシフェニル）メチルであると確認された。

【0071】

ＩＲ（ｎｅａｔ）： 1740ｃｍ^−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： 1.17 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.25, (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.44 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.89, (1H, s), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.35 (7H, m).
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： 8.9 (q), 27.6 (t), 27.7 (t), 75.9 (d), 121.5 (d), 126.9 (d), 127.8 (d), 128.2 (d), 128.4 (d), 137.7 (s), 140.0 (d), 150.2 (s), 172.7 (s), 173.1 (s).
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１２．１３６０（Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｏ₄，理論値：３１２．１３６２）

【0072】

合成例７
メチル炭酸クロリドの代わりにイソ酪酸クロリドを用いた以外は、特開２００７−２３０９４９号の実施例１と同様な方法により、イソ酪酸（４‐アセトキシフェニル）フェニルメチルを得た。

【0073】

得られた化合物は無色油状物質であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物はイソ酪酸（４‐アセトキシフェニル）フェニルメチルであると確認された。

【0074】

ＩＲ（ｎｅａｔ）： 1759, 1736ｃｍ^−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： 1.20 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.28, (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.65 (1H, spt., J = 7.0 Hz), 2.77 (1H, spt., J = 6.8 Hz), 6.87, (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22-7.35 (7H, m).
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： 18.8 (q), 34.0 (d), 34.1 (d), 75.8 (d), 121.4 (d), 126.8 (d), 127.9 (d), 128.1 (d), 128.4 (d), 137.7 (s), 140.1 (d), 150.3 (s), 172.7 (s), 175.3 (s), 175.7, (s).
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４０．１６８７（Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｏ₄，理論値：３４０．１６７５）

【0075】

合成例８
メチル炭酸クロリドの代わりにピバルクロリドを用いた以外は、特開２００７−２３０９４９号の実施例１と同様な方法により、２，２‐ジメチルプロピオン酸（４‐アセトキシフェニル）フェニルメチルを得た。

【0076】

得られた化合物は無色油状物質であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物は２，２‐ジメチルプロピオン酸（４‐アセトキシフェニル）フェニルメチルであると確認された。

【0077】

ＩＲ（ｎｅａｔ）： 1732 1768ｃｍ^−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： 1.24 (9H, s), 2.25 (3H, s), 6.83 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23-7.35 (7H, m).
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： 20.9 (q), 27.0 (q), 38.8 (s), 75.9 (d), 121.5 (d), 126.8 (d), 127.8 (d),128.0, (d), 128.4 (d), 150.1 (s), 169.2(s), 177.1 (s).
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２６［Ｍ］＋
ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２６．１５３０（Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｏ₄，理論値：３２６．１５１８）

【0078】

合成例９
無水酢酸の代わりにメチル炭酸クロリドを用いた以外は、特開２００７−２３０９４９号の実施例３と同様な方法により、ビス‐（４−メトキシカルボニルオキシフェニルメチル）メチルカーボネートを得た。

【0079】

得られた化合物は無色結晶であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物はビス‐（４−メトキシカルボニルオキシフェニルメチル）メチルカーボネートであると確認された。

【0080】

ｍｐ： 84-86 ℃
ＩＲ（ｎｅａｔ）： 1743, 1720ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： 3.15 (3H, s), 3.29 (6H, s), 6.88 (1H, s), 7.06 (4H, d, J = 8.4Hz), 7.33 (4H, d, J = 8.4 Hz).
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： 41.1 (q), 41.2 (q), 75.6 (d), 121.6 (d), 128.3 (d), 137.4 (s), 150.3 (s), 169.3 (s), 170 (s).
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲ−ＦＳＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９１．１０２５（Ｃ19Ｈ19Ｏ9，理論値：３９１．１０２９）

【0081】

合成例１０
メチル炭酸クロリドの代わりに塩化プロピオニルを用いた以外は、特開２００７−２３０９４９号の実施例１と同様な方法により、プロピオン酸（４‐アセトキシフェニル）フェニルメチルを得た。

【0082】

得られた化合物は無色油状物質であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物はプロピオン酸（４‐アセトキシフェニル）フェニルメチルであると確認された。

【0083】

ＩＲ（ｎｅａｔ）： 2982, 1740ｃｍ^−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： 1.17 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.28 (3H, s), 2.44 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.89 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.24-7.35 (7H, m).
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： 9.0, 21.1, 27.8, 76.0, 121.6, 127.0, 128.0, 128.3, 128.5, 137.9, 140.0, 150.2, 169.3, 173.3.
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲ−ＦＳＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９８．１２０５（Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｏ₄，理論値：２９８．１１８３）

【0084】

実施例３ 抗ＭＡＰキナーゼシグナル伝達阻害作用の検討
モデル細胞である分裂酵母カルシニューリン遺伝子ノックアウト細胞（h⁺ leu1 ura4-D18 ppb1::ura4⁺）を用い、塩化マグネシウム含有培地での生育を判定することでＭＡＰキナーゼシグナル伝達阻害の指標とし、抗ＭＡＰキナーゼシグナル伝達阻害作用を検討した。

【0085】

分裂酵母カルシニューリン遺伝子ノックアウト細胞（h⁺ leu1 ura4-D18 ppb1::ura4⁺）を対数増殖期まで培養後（ＹＰＤ液体培地）、０．１１ＭのＭｇＣｌ_２を添加したＹＰＤ寒天培地に、カルシニューリン遺伝子ノックアウト細胞を、２．０×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｐｌａｔｅずつ播種した。ｐｌａｔｅに円形のろ紙（直径３ｍｍ）を置き、ろ紙上にＤＭＳＯに溶解させた試験化合物を５μＬ（２０ ｎｍｏｌ）ずつ添加した。対照として、化合物を含まないＤＭＳＯ溶液もろ紙上に添加し、ｐｌａｔｅを３０℃で培養した。

【0086】

３日間培養した後、細胞増殖の程度を判定した。表１にその結果を示す。ろ紙の周囲に細胞増殖が顕著に認められた場合＋＋、軽度に細胞増殖が認められた場合＋、わずかに細胞増殖が認められた場合±と判定した。化合物を含まないＤＭＳＯのみを添加した場合にはろ紙周囲の細胞増殖は認められない（判定−）。

【0087】

表１に示す結果より明らかなように、構造式（１−３）で表される化合物を加えた場合は、カルシニューリンノックアウト細胞増殖括性が示され、抗ＭＡＰキナーゼシグナル伝達阻害作用があることが示された。

【0088】

【表1】