特許 5775304 ガンの治療のためのイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリンおよび誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5775304

(24)【登録日】2015年7月10日

(45)【発行日】2015年9月9日

(54)【発明の名称】ガンの治療のためのイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリンおよび誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20150820BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20150820BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20150820BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20150820BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 144

   C07D487/04CSP

   A61K31/4985

   A61P35/00

   A61P35/02

【請求項の数】28

【全頁数】49

(21)【出願番号】特願2010-527466(P2010-527466)

(86)(22)【出願日】2008年10月3日

(65)【公表番号】特表2010-540597(P2010-540597A)

(43)【公表日】2010年12月24日

(86)【国際出願番号】EP2008063290

(87)【国際公開番号】WO2009043934

(87)【国際公開日】20090409

【審査請求日】2011年10月3日

(31)【優先権主張番号】07/06928

(32)【優先日】2007年10月3日

(33)【優先権主張国】FR

(73)【特許権者】

【識別番号】504462319

【氏名又は名称】ユニヴェルシテ ドゥ モンぺリエ アン

【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＥ ＤＥ ＭＯＮＴＰＥＬＬＩＥＲ １

(73)【特許権者】

【識別番号】510092959

【氏名又は名称】アメリカン、ユニバーシティー、オブ、ベイルート

【氏名又は名称原語表記】ＡＭＥＲＩＣＡＮ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＢＥＩＲＵＴ

(73)【特許権者】

【識別番号】510092971

【氏名又は名称】サントル、レジオナル、ド、リュト、コントル、ル、カンセル、ド、モンペリエ

【氏名又は名称原語表記】ＣＥＮＴＲＥ ＲＥＧＩＯＮＡＬ ＤＥ ＬＵＴＴＥ ＣＯＮＴＲＥ ＬＥ ＣＡＮＣＥＲ ＤＥ ＭＯＮＴＰＥＬＬＩＥＲ

(74)【代理人】

【識別番号】100117787

【弁理士】

【氏名又は名称】勝沼 宏仁

(74)【代理人】

【識別番号】100091487

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 行孝

(74)【代理人】

【識別番号】100107342

【弁理士】

【氏名又は名称】横田 修孝

(74)【代理人】

【識別番号】100111730

【弁理士】

【氏名又は名称】伊藤 武泰

(74)【代理人】

【識別番号】100126099

【弁理士】

【氏名又は名称】反町 洋

(72)【発明者】

【氏名】カリヌ、ドルーズ‐マスケファ

(72)【発明者】

【氏名】ジョルジュ、モアベス

(72)【発明者】

【氏名】ピエール‐アントワーヌ、ボンヌ

(72)【発明者】

【氏名】フレデリック、パンゲ

(72)【発明者】

【氏名】アリ、バザーバチ

(72)【発明者】

【氏名】フランソワーズ、ブレソーユ

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００８／１１７２２５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第９３／００４０６６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０８７２５０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／１０９８１３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 CATARZI DANIELA，JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY，１９９４年，V37 N18，P2846-2850

【文献】 COLOTTA V，EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY，１９９５年，V30 N2，P133-139

【文献】 DELEUZE-MASQUEFA, CARINE，BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY，２００４年，V12 N5，P1129-1139

【文献】 MORJARIA S，INTERNATIONAL JOURNAL OF IMMUNOPATHOLOGY AND PHARMACOLOGY，BIOMEDICAL RESEARCH PRESS，２００６年，V19 N3，P525-538

【文献】 ZURBONSEN K，EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY，１９９７年，V320，P215-221

【文献】 ZURBONSEN K，BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY，１９９７年，V54，P365-371

【文献】 CORONA PAOLA，EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY，フランス，EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER，２００６年 ９月１１日，V41 N9，P1102-1107

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容可能な塩を含んでなる、ガンの治療のための薬剤：

【化1】

（式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、独立に、水素原子、ハロゲン、または、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、および−（ＣＨ_２）_ｎ” −（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ’’’ −ＣＨ_３、ＣＯＯＲ_４、ＮＲ_４Ｒ_５、およびＯＲ_４から選択される基を表し、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ_３、ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯＯＮＨ_２、ＣＨＯ、ＮＯ_２およびＣ_４Ｈ_３Ｏから選択され、
Ｒ’は、クロロ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、アミノメチルアミン、およびアミノエチルアミンから選択される基であり、
ｐは１から４であり、
ｑは１から５であり、
ｎ”は０から４であり、
ｎ’’’は０から４であり、
Ｘは、（ＣＨ_２）_ｍ、（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍ’、（ＣＨ_２）_ｍＮＨ（ＣＨ_２）_ｍ’を表し、
ｍは０から４であり、
ｍ’は０から４であり、
Ｒ_４およびＲ_５は、独立に、水素原子または直鎖もしくは分岐Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ_１−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基から選択される基を表す）。

【請求項2】

前記化合物が式（ＩＩ）の化合物である、請求項１に記載のガンの治療のための薬剤：

【化2】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ’、Ｘ、ｐ、およびｑは、請求項１に定義のとおりである）。

【請求項3】

前記化合物が式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項１に記載のガンの治療のための薬剤：

【化3】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ’、Ｘ、ｐ、およびｑは、請求項１に定義のとおりである）。

【請求項4】

前記化合物が式（ＩＶ）の化合物である、請求項１に記載のガンの治療のための薬剤：

【化4】

（式中、Ｒ_３、Ｒ’、Ｘ、およびｑは、請求項１に定義のとおりである）。

【請求項5】

Ｘが、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_２、およびｍ’が０〜４であるＯ（ＣＨ_２）_ｍ’、ＮＨ（ＣＨ_２）_ｍ’から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の、ガンを治療するための薬剤。

【請求項6】

Ｘが（ＣＨ_２）_２である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の、ガンを治療するための薬剤。

【請求項7】

式（Ｖ）の化合物またはその生理学的に許容可能な塩：

【化5】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ’、ｐ、およびｑは請求項１に定義のとおりである）。

【請求項8】

式（ＶＩ）の化合物またはその生理学的に許容可能な塩：

【化6】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ’、ｐ、およびｑは請求項１に定義のとおりである）。

【請求項9】

式（ＶＩＩ）の、請求項８に記載の化合物またはその生理学的に許容可能な塩：

【化7】

（式中、Ｒ_３、Ｒ’、およびｑは請求項１に定義のとおりである）。

【請求項10】

式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその生理学的に許容可能な塩：

【化8】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ’、ｐ、およびｑは請求項１に定義のとおりである）。

【請求項11】

式（ＩＸ）の、請求項１０に記載の化合物またはその生理学的に許容可能な塩：

【化9】

（式中、Ｒ_３、Ｒ’、およびｑは請求項１に定義のとおりである）。

【請求項12】

Ｒ_３が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ_３、ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯＯＮＨ_２、ＣＨＯ、ＮＯ_２およびＣ_４Ｈ_３Ｏから選択されるものである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬剤。

【請求項13】

Ｒ_３が、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｂｒ、ＣＦ_３、Ｃｌ、およびＣＯＯＨから選択されるものである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬剤。

【請求項14】

ｑ＝１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬剤。

【請求項15】

Ｒ’が、クロロ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、アミノメチルアミン、またはアミノエチルアミン基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬剤。

【請求項16】

Ｒ’が、−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＮＨ_２、または−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ_２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬剤。

【請求項17】

Ｒ_３が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ_３、ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯＯＮＨ_２、ＣＨＯ、ＮＯ_２およびＣ_４Ｈ_３Ｏから選択されるものである、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ_３が、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｂｒ、ＣＦ_３、Ｃｌ、およびＣＯＯＨから選択されるものである、請求項７〜１１および１７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

ｑ＝１である、請求項７〜１１、１７および１８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ’が、クロロ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、アミノメチルアミン、またはアミノエチルアミン基である、請求項７〜１１および１７〜１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項21】

Ｒ’が、−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＮＨ_２、または−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ_２である、請求項７〜１１および１７〜２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項22】

前記化合物またはその生理学的に許容可能な塩が、以下の化合物およびそれらの生理学的に許容可能な塩から選択される、請求項３に記載の薬剤：Ｎ−メチル−２−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、４−メトキシ−２−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−２−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン。

【請求項23】

前記化合物またはその生理学的に許容可能な塩が、以下の化合物およびそれらの生理学的に許容可能な塩から選択される、請求項４に記載の薬剤：Ｎ−メチル−１−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、４−メトキシ−１−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−１−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、１−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン、Ｎ−フェニル−１−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ，１−ビス（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、ｔ−ブチル−４−［１−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート。

【請求項24】

以下の化合物およびそれらの生理学的に許容可能な塩から選択される、請求項８に記載の化合物またはその生理学的に許容可能な塩：Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２，３−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（３−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル））イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル））イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（３−カルボキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−カルボキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（３−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（２，３−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（３−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（４−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル））−イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル））イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（４−クロロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（３−カルボキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（４−カルボキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（３−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（４−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、２−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、２−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（２，３−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（３−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（４−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル））イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル））イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（３−カルボキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（４−カルボキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（３−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（４−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、４−クロロ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−２−（２，３−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−２−（２，３−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン。

【請求項25】

以下の化合物およびそれらの生理学的に許容可能な塩から選択される、請求項１１に記載の化合物またはその生理学的に許容可能な塩：Ｎ−メチル−１−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（２，３−ジヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（２，３−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（３−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（４−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル））イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル））イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（３−カルボキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（４−カルボキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（３−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（４−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（２，３−ジヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（２，３−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（４−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル））イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル））イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３−カルボキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（４−カルボキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（４−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、１−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、１−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（２，３−ジヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（２，３−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（３−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（４−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル））イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル））イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（３−カルボキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（４−カルボキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（３−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（４−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、４−クロロ−１−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−１−（２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−１−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−１−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−１−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−１−（２，３−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−１−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−１−（２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−１−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−１−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−１−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−１−（２，３−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン。

【請求項26】

請求項９〜１１、１７〜２１、２４および２５のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、薬剤。

【請求項27】

ガンの治療のための、請求項２６に記載の薬剤。

【請求項28】

リンパ腫およびメラノーマの治療のための、請求項１〜６、１２〜１６、２２、２３、２６および２７のいずれか一項に記載の薬剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ガンの治療のためのイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン化合物ならびにこれらの化合物を含む医薬組成物およびその療法用途に関する。本発明は、ガンの治療、特にメラノーマおよびＴ細胞リンパ腫の治療のための薬剤を製造するための、イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリンから誘導される化合物の使用にも関する。

【背景技術】

【0002】

前立腺ガン、結腸ガン、乳ガン、メラノーマ、およびリンパ腫などのガンの治療において従来の抗ガン剤の大多数が比較的無効であると仮定すると、研究は新しい治療戦略に向けられる。実際に、この種類の疾患でしばしば遭遇する耐性および転移の問題をうまく回避することは、重要な研究課題である。

【0003】

メラノーマ
皮膚ガンは、フランスで毎年数千人の死亡の原因であり、最も忌むべきガンの１つである。その頻度は、年齢、オゾンの減少、および日光への曝露の多さとともに非常に強く増加する。延びつつある平均余命およびその頻度の増加を考慮すると、皮膚ガンは、近いうちに最も重要な公衆衛生問題の1つになるであろう。メラノーマは、単純なほくろやあざに似ているが、最も重篤な皮膚ガンである。メラノーマは、良性（母斑）のこともあるが、悪性（悪性メラノーマまたはメラニン芽腫）のこともある。悪性メラノーマは皮膚ガンのわずか１０％であるが、治療しないと死をもたらす。それは、存在するガンで最も攻撃的であるが、初期の治療により患者を治癒できる。治療を受けないと悪性メラノーマは急速に皮膚を侵し、体の他の部分、特に肝臓、肺、骨、および脳に向かって進行し、数ヶ月で患者は死亡する。

【0004】

ＨＴＬＶ−Ｉに関連する成人Ｔ細胞白血病
ＨＴＬＶ−Ｉ（ヒトＴリンパ球向性ウイルス１型）は、１９８０年に発見されたものであり、ヒトに発見された最初の腫瘍形成性レトロウイルスである。成人Ｔ細胞白血病、すなわちＡＴＬは、通常ＣＤ４＋であるＴリンパ球を有する悪性のリンパ球増殖である。このようなＴリンパ球は、その表面に、Ｔリンパ球マーカーＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ４５ＲＯを発現するが、マーカーＣＤ７は発現せず、ＣＤ８はまれにしか発現しない。ＡＴＬ細胞は、まれにはオリゴクローナルであるが、モノクローナルに組み込まれたプロウイルスＨＴＬＶ−Ｉの存在により特徴づけられる。

【0005】

臨床症状は多様であり、症状の様式により非常に様々な進展をするため、相互に後発しうる４つの臨床形態に分類できる。
急性型ＡＴＬ（＞５％）。この病理は、成人に起こることがあるが、集中的な多剤化学療法の後でも、耐性または早期の再発を有する希望のない予後を持つ。−生存期間中央値は約６ヶ月である。
−慢性型ＡＴＬは、その進展がゆっくりであり、重症の臨床症状は少ない。白血病細胞数が多いリンパ球増多症を呈する（＞５）。
−重症度の低い形態：亜急性ＡＴＬ、くすぶり型とも呼ばれ、循環血中の白血病細胞があまり存在しない、長期間にわたる進行性の進展により特徴づけられる（１〜５％）。
−リンパ腫型は、循環血中の低レベルの白血病細胞により特徴づけられる（＜１％）。急性型と同様に、予後は非常に悪い。

【0006】

末梢性Ｔ細胞リンパ腫
末梢性Ｔ細胞リンパ腫は、全非ホジキンリンパ腫のおよそ１５％を占める。これらのＴリンパ腫は比較的重症の予後を有し、完全緩解率はＢリンパ腫より明らかに低く、再発率は著しく高い。さらに、これらのＴリンパ腫は、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体リツキシマブの使用によるＢリンパ腫の治療の進歩によって利益を得なかった。

【0007】

免疫療法に大きな希望が抱かれたが、免疫療法は他の療法とは反対に体全体を治療することが可能であり、体中に広がった腫瘍細胞を除去できる。種々の免疫療法アプローチの中で、特にメラノーマなどの特定の皮膚ガンに有効な、最初の抗ガン免疫調節剤であるイミキモド（Aldara（登録商標））の発見は、この新しい経路への一歩であった。イミキモドは、イミダゾキノリン類の窒化三環系分子である（国際公開第２００６／０７０４０８号、米国特許第４、６８９，３３８号）。それは、主に、単純ヘルペス２型、センダイウイルスおよびパピローマウイルスなどの特定のウイルスに対する抗ウイルス活性により知られている。この分子に関する最新の文献は、基底細胞ガン、日光角化症、およびメラノーマなどの皮膚のガンに対する著しい免疫調節抗腫瘍活性も示す。より最近の研究では、皮膚転移および血管腫瘍に対する効果も示した。したがって、イミキモドは、先天性および後天性免疫応答調節剤と呼ばれる新種の抗ガン剤の第１号であり、その作用機序は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、アルキル化剤、有機白金などの公知のどの抗ガン剤とも異なる。

【0008】

Deleuze−Masquefaら(Biorganic & Medicinal Chemistry 12: 1129−1139, 2004)は、イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン誘導体をＰＤＥ４（ホスホジエステラーゼ４）阻害剤として報告した。イミキモドとは対照的に、これらの分子はＴＮＦ−αの産生および作用をインビトロで阻害し、そのためイミキモドとは異なる作用様式をもつようである。これらの誘導体は、その抗炎症性のため興味深い(Mojaria et al. International Journal of Immunopathology and Pharmacology, Vol. 19, no. 2, 77−90, 2006)。抗ガン活性およびメラノーマまたはリンパ腫に対するさらに強力な活性のいずれについても、これら文献に開示も示唆もされていない。

【0009】

Bonnard et al. (RICT 2005, Paris)は、イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン誘導体の合成およびその抗腫瘍活性の評価を報告した。しかし、試験された化合物の構造は記載されていない。

【0010】

米国公開特許第２００３／００２２８９８号では、４−（２’−アミノエチル）−アミノ−１，８−ジメチルイミダゾ（１，２−ａ）キノキサリン化合物を含む抗炎症活性も有する誘導体が記載されている。この化合物は、米国公開特許第２００６／００２５４１９号において抗メラノーマ活性を有するとも記載されている。

【0011】

Colottaら(Eur. J. Med. Chem., 30, 133−139, 1995)は、イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリンを含む種々の化合物を報告した。トリアゾロキノキサリンは、アデノシン受容体と結合すると報告されている。イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリンの詳細な用途は報告されていない。

【0012】

Catarziら(J. Med. Chem., 37, 2846−2850, 1994)は、トリアゾロキノキサリンおよびベンゾジアゼピン受容体に結合するイミダゾキノキサリンを報告した。ベンゾジアゼピン受容体に結合する分子は一般に抗不安効果があると認識されている。この文献には、ガンへの適用は記載されていない。

【0013】

国際公開第９３／０４０６６号には、ＧＡＢＡａ受容体に特異的に結合するイミダゾキノキサリノール化合物が記載されている。鎮痛剤、不安緩解剤、抗痙攣剤などとしての治療用途のみが考察されている。他の治療分野、特にガンの治療の用途は、この文献に開示も示唆もされていない。

【0014】

Zurbonsenら (European Journal of Pharmacology, 320, 215−221, 1997 and Biochemical Pharmacology, 54, 365−371, 1997)は、ホスホジエステラーゼに対する阻害活性を持ち、白血病細胞株のアポトーシスを誘起できるイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体を報告している。しかし、ホスホジエステラーゼ阻害剤がどれも抗ガン活性を示すわけでないことに留意されたい。さらに、本発明の化合物は、メラノーマだけでなくリンパ腫に対してもインビトロおよびインビボの試験で示される高活性により特徴的である。

【0015】

国際公開第２００７／１０９８１３号には、免疫調節活性を有するイミダゾキノキサリンに関する。アジュバントおよびワクチンの分野の用途のみが記載されている。この文献は、ガンを含む多くの治療分野への適用の可能性を予見しているが、抗ガン活性を確かにするインビトロまたはインビボデータはない。

【0016】

国際公開第２００７／０８７２５０号には、５−ＬＯ（リポシキゲナーゼ）阻害剤が記載されている。ガンの分野の用途は記載されていない。

【0017】

現状技術の課題を解消するため、本発明は、ガンの治療、より詳細にはＴ細胞によるメラノーマおよびリンパ腫の治療のためのイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン誘導体化合物を提供する。これらの化合物は、ガンの治療用の薬剤を調製するために使用できる。

【0018】

有利なことに、本発明の化合物は、有効性が向上し、毒性は低い。本発明の化合物は、例えば、イミキモドと比較して有効性が向上している。
さらに、本発明の化合物は、インビトロおよびインビボ試験で、メラノーマだけでなくリンパ腫にも活性を示した。
有利には、本発明の化合物は、イミキモドなどガンの治療に使用される他の分子とは対照的に、炎症誘発活性を持たない。

【発明の概要】

【0019】

本発明は、一般式（Ｉ）の化合物およびその生理学的に許容可能な塩に関する：

【化1】

（式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ’は、独立に、水素原子、ハロゲン、またはヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、チオアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、アラールキル基または飽和もしくは不飽和の複素環、所望により１つ以上の置換基により置換されている基から選択される基およびシアノ、ニトロソ、ニトロ、−ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ−ＮＲ_４Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２−ＮＲ_４Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_４、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_５基を表し、
ｎは０から４であり、
ｐは１から４であり、
ｑは１から５であり、
Ｘは、（ＣＨ_２）_ｍ、（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍ’、（ＣＨ_２）_ｍＮＨ（ＣＨ_２）_ｍ’を表し、
ｍは０から４であり、
ｍ’は０から４であり、
Ｒ_４およびＲ_５は、独立に、水素原子または直鎖もしくは分岐Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ_１−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、アシル、アリール、アラールキル基または複素環、所望により１つ以上の置換基により置換されている基から選択される基を表す）。

【0020】

優先的には、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ’は、独立に、水素原子、ハロゲン、またはヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４チオアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４ジアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アシル、Ｃ_１−Ｃ_４アリール、Ｃ_１−Ｃ_４アラールキル基、所望により１つ以上の置換基により置換されている基から選択される基およびシアノ、ニトロソ、ニトロ、−ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ−ＮＲ_４Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２−ＮＲ_４Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_４、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_５基を表し、
ｎは０から４であり、
ｐは１から４であり、
ｑは１から５である。

【0021】

Ｒ_４およびＲ_５は、独立に、水素原子、直鎖または分岐Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、直鎖または分岐Ｃ_１−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基から選択される基を表す。

【0022】

好ましくは、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は、独立に、水素原子、ハロゲン、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル(tertiobutyl)、ならびにｎ”およびｎ’’’が独立に０から４である−（ＣＨ_２）_ｎ” −（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ’’’ −ＣＨ_３、Ｒ_４およびＲ_５が先に定義されているＣＯＯＲ_４、ＮＲ_４Ｒ_５、およびＯＲ_４から選択される基である。

【0023】

Ｒ’は、独立に、水素原子、ハロゲン、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基、飽和もしくは不飽和複素環、または、およびＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_５から選択される基を表す。

【0024】

優先的には、Ｒ_１は水素である。
優先的には、Ｒ_２は水素である。
優先的には、Ｒ_３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ_３、ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯＯＮＨ_２、ＣＨＯ、ＮＯ_２およびＣ_４Ｈ_３Ｏから選択される。より優先的には、Ｒ_３は、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｂｒ、ＣＦ_３、Ｃｌ、およびＣＯＯＨから選択される。

【0025】

好ましくは、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ_２、（ＣＨ_２）_２、ｍ’が先に定義されているＯ（ＣＨ_２）_ｍ’、およびＮＨ（ＣＨ_２）_ｍ’から選択される。優先的には、Ｘは（ＣＨ_２）_２である。

【0026】

好ましくは、Ｒ’は、クロロ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、アミノメチルアミン、またはアミノエチルアミン基である。優先的には、Ｒ’は、−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＮＨ_２、またはＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ_２である。

【0027】

好ましくは、ｑは１または２である。優先的には、ｑは１である。
優先的には、ｑは１であり、Ｒ_３は、フェニル基の３位または４位にある。

【0028】

置換基は、優先的には、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロソ、ニトロ、−ＣＦ_３、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、チオアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシル、アリール、アラールキル基、または飽和もしくは不飽和の複素環から選択される。

【0029】

第１の実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩ）の化合物に関する：

【化2】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ’、Ｘ、ｐ、およびｑは先に定義のとおりである）。

【0030】

第２の実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩＩ）の化合物に関する：

【化3】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ’、Ｘ、ｐ、およびｑは先に定義のとおりである）。

【0031】

優先的には、本発明は、以下の化合物から選択される化合物に関する：Ｎ−メチル−２−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、４−メトキシ−２−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−２−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、およびそれらの生理学的に許容可能な塩。

【0032】

好ましくは、本発明は、一般式（ＩＶ）の化合物に関する：

【化4】

（式中、Ｒ_３、Ｒ’、Ｘ、およびｑは先に定義のとおりである）。

【0033】

好ましくは、本発明の化合物は以下の化合物から選択される：Ｎ−メチル−１−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、４−メトキシ−１−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−１−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、１−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン、１−（２−フェニルエチル）−４−ピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、Ｎ−フェニル−１−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ，１−ビス（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、ｔ−ブチル−４−［１−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート、［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、およびそれらの生理学的に許容可能な塩。

【0034】

本発明の有利な実施形態において、上記化合物は一般式（Ｖ）の化合物である：

【化5】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ’、ｐ、およびｑは先に定義のとおりである）。

【0035】

本発明の他の実施形態において、上記化合物は一般式（ＶＩ）の化合物である：

【化6】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ’、ｐ、およびｑは先に定義のとおりである）。

【0036】

好ましくは、上記化合物は一般式（ＶＩＩ）の化合物である：

【化7】

（式中、Ｒ_３、Ｒ’、およびｑは先に定義のとおりである）。

【0037】

好ましくは、前記化合物は以下の化合物から選択される：Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２，３−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（３−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル））イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル））イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（３−カルボキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−カルボキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（３−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−フランイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（２，３−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（３−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（４−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル））−イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル））イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（４−クロロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（３−カルボキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（４−カルボキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（３−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（４−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−２−フランイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、２−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、２−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（２，３−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（３−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（４−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル））イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル））イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（３−カルボキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（４−カルボキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（３−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（４−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、２−フランイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、４−クロロ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−２−（２，３−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−２−（２，３−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、およびそれらの生理学的に許容可能な塩。

【0038】

本発明の一実施形態において、前記化合物は一般式（ＶＩＩＩ）の化合物である：

【化8】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ’、ｐ、およびｑは先に定義のとおりである）。

【0039】

好ましくは、前記化合物は一般式（ＩＸ）の化合物である：

【化9】

（式中、Ｒ_３、Ｒ’、およびｑは先に定義のとおりである）。

【0040】

好ましくは、上記化合物は以下の化合物から選択される：Ｎ−メチル−１−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（２，３−ジヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（２，３−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（３−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（４−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル））イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル））イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（３−カルボキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（４−カルボキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（３−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（４−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−フランイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（２，３−ジヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（２，３−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（４−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル））イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル））イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３−カルボキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（４−カルボキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（４−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−フランイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、１−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、１−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（２，３−ジヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（２，３−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（３−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（４−エトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル））イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル））イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（３−カルボキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（４−カルボキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（３−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（４−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、１−フランイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、４−クロロ−１−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−１−（２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−１−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−１−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−１−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−クロロ−１−（２，３−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−１−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−１−（２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−１−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−１−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−１−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、４−メトキシ−１−（２，３−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、およびそれらの生理学的に許容可能な塩。

【0041】

本発明の他の目的は、リンパ腫の治療用の薬剤を製造するための、一般式（Ｘ）の化合物およびその塩の使用である：

【化10】

（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ_１、およびＲ_２は、独立に、水素原子、ハロゲン、またはヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、チオアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アリール、アラールキルまたは飽和もしくは不飽和の複素環、所望により１つ以上の置換基により置換されている基から選択される基、およびシアノ、ニトロソ、ニトロ、−ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ−ＮＲ_４Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_２−ＮＲ_４Ｒ_５、ｏｕ−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_４、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４ Ｒ_５基を表し、
Ｎは独立に０から４であり、
ｐは１から４であり、
Ｒ_４およびＲ_５は、独立に、水素原子または直鎖もしくは分岐Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、直鎖もしくは分岐アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、アシル、アリール、アラールキル基または複素環、所望により１つ以上の置換基により置換されている基から選択される基を表す）。

【0042】

好ましくは、Ｒ、Ｒ_１、およびＲ_２は、水素原子、ハロゲン、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ならびにＮ”およびｎ’’’が独立に０から４である−（ＣＨ_２）_ｎ”−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ’’’−ＣＨ_３、Ｒ_４およびＲ_５が先に定義されているＣＯＯＲ_４、ＮＲ_４Ｒ_５、およびＯＲ_５から選択される基である。Ｒ’は、独立に、水素原子、ハロゲン、またはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基、飽和もしくは不飽和複素環、およびＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_５から選択される基を表す。

【0043】

優先的には、Ｒ_２は水素原子である。
好ましくは、Ｒ’は、クロロ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、アミノメチルアミン、またはアミノエチルアミン基である。優先的には、Ｒ’は、−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＮＨ_２、またはＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ_２である。

【0044】

好ましくは、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ならびにｎ”およびｎ’’’が独立に０から４である−（ＣＨ_２）_ｎ”−（ＣＨ＝ＣＨ）−（ＣＨ_２）_ｎ’’’−ＣＨ_３から選択される。

【0045】

本発明の特定の実施形態において、使用される化合物は一般式（ＸＩ）の化合物である：

【化11】

（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ_１、およびＲ_２、およびｐは先に定義のとおりである）。

【0046】

好ましくは、本発明は、以下の化合物から選択される化合物の使用に関する：１−イソブチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−メチル−１−イソブチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−イソブチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−イソブチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、４−クロロ−１−イソブチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、および１−イソブチル−４−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、ならびにそれらの生理学的に許容可能な塩。

【0047】

他の実施形態において、前記使用は一般式（ＸＩＩ）の化合物に関する：

【化12】

（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ_１、Ｒ_２、およびｐは先に定義のとおりである）。

【0048】

優先的には、本発明は、以下の化合物から選択される化合物の使用に関する：Ｎ−メチル−２−イソブチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−イソブチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−イソブチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン、４−クロロ−２−イソブチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、および２−イソブチル−４−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン、ならびにそれらの生理学的に許容可能な塩。

【0049】

優先的には、本発明は、薬剤として使用するための本発明の化合物に関する。
より優先的には、本発明は、ガンを治療するための薬剤として使用するための本発明の化合物に関する。
より一層優先的には、本発明は、メラノーマまたはリンパ腫の治療のための本発明の化合物に関する。

【0050】

本発明は、先に定義された化合物および好適な医薬キャリアを含む医薬組成物にも関する。

【0051】

本発明の他の目的は、先に定義された化合物および他の活性薬剤を含む製品であって、療法において同時に、別々に、または延長して時間をかけて(extended use over time)使用するための合剤としての製品である。

【0052】

本発明は、ガンの治療用の薬剤を製造するための、先に定義された化合物の使用にも関する。より優先的には、メラノーマまたはリンパ腫の治療用の薬剤の製造のための本発明の化合物の使用に関する。

【0053】

有利な実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１種の他の活性薬剤と組み合わせて使用される。

【0054】

本発明は、有効量の本発明の化合物（または化合物の生理学的に許容可能な塩）の個体への投与を含む、ガンの治療的処置（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）の方法にも関する。好ましくは、本発明は、メラノーマおよびリンパ腫の治療的処置の方法に関する。

【0055】

ハロゲンは、本発明によると詳細には、以下のハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを意味する。

【0056】

アルキルは、本発明によると詳細には、直鎖または分岐アルキル基を意味し、詳細には、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、またはＣ_６アルキル基を意味し、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、またはｔ−ブチル基を意味する。この定義は、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アラールキル、アルキルアミノ、チオアルキル基のアルキル部分にも当てはまる。

【0057】

アルケニルは、好ましくは本発明によれば、一価で不飽和の少なくとも１つの二重結合を含む、直鎖または分岐鎖の、２から６個の炭素原子を含む炭化水素であり、その代表的な要素は、例えば、ビニル基、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプレニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルである。

【0058】

シクロアルキルは、好ましくは、本発明によれば、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルを、より詳細にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル基を意味する。

【0059】

アリールは、好ましくは本発明によると、６から１０個の炭素原子を有し、連結または結合できる１つ以上の芳香環を意味し、特にフェニルである。この定義は、アラールキル基のアリール部分にも当てはまる。アラールキル基は、好ましくは、ｎが０から４である（ＣＨ_２）_ｎ−フェニルである。

【0060】

アミノまたはアミンは、第一級、第二級、または第三級アミンを意味する。

【0061】

複素環は、好都合には本発明によれば、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含むＣ_３−Ｃ_７環を意味し、詳細には、複素環は、チエニル、フリル、キノリニル、インドリル、ピラゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、イミダゾールから選択される。

【0062】

「ガン」は、その組織学的性質がどうであれ、悪性新生物形成の全てを意味する。悪性腫瘍には、２つの主な種類、上皮由来の癌腫と結合組織由来の肉腫がある。悪性腫瘍は、浸潤または転移する異常細胞でできており、一般的に自律的に増殖する能力、不明瞭な境界、近くの組織および血管に浸潤する能力、ならびに転移の生成（ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）により広がる傾向により特徴づけられる。よく知られたガンには、乳ガン、前立腺ガン、肺ガン、食道ガン、皮膚ガン、膀胱ガン、胃ガン、肝ガン、子宮ガン、結腸ガン、および直腸ガンがある。

【0063】

「メラノーマ」は、色素組織、より詳細には皮膚または目の色素組織を犠牲にして発生する悪性腫瘍を意味する。

【0064】

「リンパ腫」は、一般的には悪性の、リンパ組織の細胞の増殖による腫瘍で、特に脾臓または神経節のレベルで発生する腫瘍を意味する。

【0065】

薬剤的に許容可能な塩は、好ましくは本発明によると、有機酸および無機酸を含む、薬剤的に許容できる酸、すなわち非毒性の酸の塩である。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、およびパラトルエンスルホン酸がある。

【0066】

本発明は、先に定義された化合物および好適な医薬キャリアを含む医薬組成物に関する。

【0067】

これらの組成物は、ヒトを含む哺乳動物への投与用に処方できる。用量は、治療および問題となっている疾患により様々である。これらの組成物は、消化経路または非経口経路により投与できるように製造される。

【0068】

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所、または直腸内投与のための本発明の医薬組成物において、活性成分は、投与の単位用量形態で、従来の医薬キャリアと混合されて、動物またはヒトに投与できる。好適な単位用量形態には、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒、および経口溶液もしくは懸濁液などの経口経路による形態、舌下および経口投与のための形態、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内、または眼内の投与形態、ならびに直腸内投与形態がある。

【0069】

固形組成物が錠剤形態で調製される場合、主な活性成分は、ゼラチン、スターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム、または類似物などの医薬キャリアと混合される。錠剤は、サッカロースもしくは他の好適な物質により被覆することができるが、または、活性が延長もしくは遅延するように、または所定量の活性成分を連続的に放出するようにも処理できる。

【0070】

ゼラチンカプセル中の製剤は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をソフトまたはハードゼラチンカプセルに入れることにより得られる。

【0071】

シロップまたはエリキシル形態の製剤は、活性成分を甘味料、防腐剤、ならびに味および好適な色を与える薬剤とともに含んでよい。

【0072】

水に分散可能な粉末もしくは顆粒は、味覚調整剤または甘味料と同様に、分散剤もしくは湿潤剤、または懸濁剤と混合された活性成分を含んでよい。

【0073】

本発明の化合物は、療法において単独でも、少なくとも１種の他の活性薬剤と組み合わせても利用できる。これらの他の活性薬剤は、詳細には、ガンの治療のための好適な活性成分から選択される。それらは、本発明の化合物の活性を高めるアジュバントでも、そのような疾患を治療するのに使用すると知られている他の活性成分でもよい。そのような活性薬剤は、当業者に周知であり、市販されているか、または毎年改訂されて出版されているLe Dictionnaire Vidalなどの参考文献に記載されており、特に活性薬剤は、「Cancerologie Hematologie」薬物療法学類に分類されている。

【0074】

本発明は、本発明の化合物および他の活性薬剤を含む製品であって、療法において、特にガンの治療において、同時に、別々に、または延長して時間をかけて使用するための合剤としての製品にも関する。

【0075】

本発明の化合物は、以下および実施例に記載される種々の製造手法により製造できる。

【0076】

合成１：
イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン誘導体は、α−アミノアルコールとキノキサリンを縮合し、次いで、分子内環化および種々の求核置換により得られた。α−シアノアルコール（２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンニトリルまたは２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンニトリル）は、シリーズａのイソバレルアルデヒドまたはシリーズｂの３−フェニルプロピオンアルデヒドとシアン化ナトリウムとの反応から生じる。次いで、それらを、水素化アルミニウムリチウムにより還元すると、対応するα−アミノアルコールが生じる（１−アミノ−４−メチルペンタン−２−オール、１ａまたは１−アミノ−４−フェニルブタン−２−オール、１ｂ）。次いで、１ａと１ｂを、ジオキサン中で、トリエチルアミンの存在下で、２，３−ジクロロキノキサリンと縮合させると、１−［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−２−オール、２ａおよび１−［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］−４−フェニルブタン−２−オール、２ｂを形成する。三酸化硫黄トリメチルアミン錯体による、これら２種の化合物の酸化は、それらを分子内環化させるため、かつそれぞれ誘導体４ａおよび４ｂを得るために必要である。最後に、Ｒ基の性質により、２種の塩素化誘導体に求核置換を行い、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ｂを得る（以下の図を参照）。

【0077】

合成２：
ダイマー９、ジイミダゾ［１，２−ａ］：［１’，５’−ｄ］ピペラジン−５，１０−ジオンは、塩化チオニルの存在下で、イミダゾ−２−カルボン酸の２分子縮合から生じる。次いで、オルトフルオロアニリンと結合して、中間体１０を与える。三環化合物１１の形成は、ジメチルアセトアミド中で、水酸化ナトリウムの存在下での、１０の分子内環化により達成される。塩素化工程に次いでメチルアミンによる置換を行うと、化合物１３が得られる。次いで、化合物１３を、Ｎ−ブロモスクシンイミドにより臭素化すると、臭素化された化合物１４が得られ、次いで、これを鈴木反応によりアルキル基で置換すると、化合物１５ａから１５ｎが得られる（以下の図を参照）。

【0078】

【化13】

イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリンシリーズの合成１

【化14】

１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリンシリーズの合成２

【0079】

試薬および条件：（ａ）ＳＯＣｌ_２、還流、１８時間；（ｂ）ＮａＨＭＤＳ、ＴＨＦ、５時間；（ｃ）ＮａＨ、ＤＭＡ、還流、１０時間；（ｄ）ＰＯＣｌ_３、還流、６時間；（ｅ）ＥｔＯＨ、ＮＨＣＨ_３、２０時間、室温；（ｆ）ＮＢＳ、ＣＨＣｌ_３、還流、２時間；（ｇ）アリールボロン酸、（Ｒ_１−Ｂ（ＯＨ）_２）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＤＭＥ、ＭＷ（１４０℃、２０分）。

【図面の簡単な説明】

【0080】

【図1】Ｍ４Ｂｅヒトメラノーマ細胞株を異種移植された無胸腺スイスマウスの腫瘍成長に対するフォテムスチン（２０ｍｇ／ｋｇを週１回、３週間）およびＥＡＰＢ０２０３（２０ｍｇ／ｋｇを週２回、３週間）の効果。↑フォテムスチンおよびＥＡＰＢ０２０３の投与；↑ＥＡＰＢ０２０３の投与。黒三角、コントロール；黒四角、ＥＡＰＢ０２０３；黒丸、フォテムスチン。データは、１群あたり６匹のマウスに実施された、ただ１回の実験の結果である。結果を、平均値±ＳＥＭとして表す。３種の処理群の間に有意な差がある：＊、ｐ＜０．０５；＊＊、０．００２＜ｐ＜０．００９；＊＊＊、ｐ≦０．００１。

【図2】ＨＴＬＶ−Ｉ陽性およびＨＴＬＶ−Ｉ陰性の悪性ヒト細胞株はＥＡＰＢ０２０３に感受性があるが、活性化された、または不活性化された正常なＴリンパ球は耐性がある。ＨＴＬＶ−Ｉ未感染ヒトＴ細胞株（ＣＥＭ、Ｊｕｒｋａｔｔ、Ｍｏｌｔ−４、およびＨｕＴ−７８）、ＨＴＬＶ−Ｉ陽性ヒトＴ細胞株（Ｈｕｔ−１０２およびＣ８１６６、およびＭＴ２）、および休止している、またはＰＨＡにより活性化された正常リンパ球の成長に対するＥＡＰＢ０２０３の影響。活性化された正常ＰＢＭＣに２％ＰＨＡを補った。ＥＡＰＢ０２０３を、モル／ｌで示される濃度で２４〜９６時間加えた。細胞の成長を、「ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６^{（登録商標）}」非放射性細胞成長キットにより分析する。結果をコントロール（０．１％ＤＭＳＯ）に対するパーセンテージとして示すが、３回の独立した実験で得られる結果の平均を表す。

【図3】ＥＡＰＢ０２０３は、ＨＴＬＶ−Ｉ陽性およびＨＴＬＶ−Ｉ陰性のヒトＴ細胞株でＧ２／Ｍ期に細胞周期の停止を誘起する。（Ａ）ＣＥＭ、ＨｕＴ−１０２、ＭＴ２、およびＪｕｒｋａｔｔ細胞の細胞周期の分布に対するＥＡＰＢ０２０３の影響。ＥＡＰＢ０２０３により処理された細胞をヨウ化プロピジウム（５０ｍｇ／ｍｌ）で標識し、ＦＡＣＳｃａｎフローサイトメトリーにより細胞周期の分析を行った。（ｂ）プレＧ１（ｐｒｅ−Ｇ１）パーセンテージは、アポトーシス細胞を表す。（ｃ）周期の中の細胞、（Ｓ＋Ｇ２／Ｍ）期の合計は、非アポトーシス細胞のパーセンテージとして表される。結果は２回の独立した実験を表す。

【実施例】

【0081】

１）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン化合物の合成
２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンニトリル
１０ｇ（１１６ｍｍｏｌ）のイソバレルアルデヒドを、０℃で攪拌しながら３７％ＮａＨＳＯ_３水溶液（２５ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）に２〜３分かけて加える。ほとんど瞬時に白色の亜硫酸水素塩沈殿物が形成する。次いで、ＮａＣＮ（５．７ｇ、１１６ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（３０ｍｌ）に溶かした溶液を４５分かけて滴下して加える。室温で１８時間攪拌を続ける。この時間の間に、沈殿物は可溶化し、２つの混和しない層が形成した。混合物をＥｔ_２Ｏ（３０ｍｌ）に抽出する。エーテル相を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させると、黄色の油が得られ、精製せずに使用した（１２．２１ｇ、９３％）；^１Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）、１．５１−１．９８（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３＋Ｈ−４）、４．２０（ｓ，Ｂｒ，ＯＨ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２１．６、２２．１、２３．８、４３．１、５８．３、１２１．３。Ｃ_６Ｈ_１１ＮＯの分析計算値：Ｃ，６３．６８；Ｈ，９．８０；Ｎ，１２．３８。実験値：Ｃ，６３．５６；Ｈ，９．７５；Ｎ，１２．４２．

【0082】

２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンニトリル
２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンニトリルを、２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンニトリルについて記載されたプロトコルに従い、３−フェニルプロピオンアルデヒドから調製する；（１１．１４ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）３−フェニルプロピオンアルデヒド、ＮａＨＳＯ_３（１７．７ｍｌの３７％溶液、８３ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（１８ｍｌ）中の（４．０８ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）のＮａＣＮ。黄色の油である生成物を、他の精製なしに使用する（１２．４ｇ、９３％）；^１Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：２．０２−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．９１（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，５Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３０．４９、３６．３７、５９．９２、１２０．０４、１２６．２８、１２８．２８、１２８．４９、１３９．６０。Ｃ_１０Ｈ_１１ＮＯの分析計算値：Ｃ，７４．５１；Ｈ，６．８８；Ｎ，８．６９。実験値：Ｃ，７４．３８；Ｈ，６．９７；Ｎ，８．４２．

【0083】

１−アミノ−４−メチルペンタン−２−オール（１ａ）
Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍｌ）に溶解した２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンニトリル（１２．１３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液を、軽く還流しながら４５分かけて、Ｅｔ_２Ｏ（１６０ｍｌ）に溶かしたＬｉＡｌＨ_４（８．１２ｇ、２１４ｍｍｏｌ）の溶液に攪拌しながら滴下して加える。次いで、混合物を還流しながらさらに９０分加熱する。０〜５℃に冷却後、Ｈ_２Ｏ（８ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（８ｍｌ）、およびＨ_２Ｏ（４０ｍｌ）を滴下して加え、過剰のＬｉＡｌＨ_４を中和する。ＬｉＡｌＨ_４の全てが中和されるまで、混合物を攪拌すると、白色の沈殿物が形成する。混合物を濾過し、沈殿物をＥｔ_２Ｏで洗浄する。有機相を（ＫＯＨの粒子により）乾燥し、減圧下で蒸発乾固すると、橙色の油が得られ、精製をせずに使用する（１１．７８ｇ、９４％）；^１Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．７４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、１．０４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３）、１．５６（ｍ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）、２．４１（ｍ，５Ｈ，Ｈ−１，１’ＯＨ，ＮＨ_２）、３．４０（ｍ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２）；^１３Ｃ ＮＭＲ（２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２１．９０、２３．２０、２４．３０、４３．８０、４７．８０、６９．９０。Ｃ_６Ｈ_１５ＮＯの分析計算値：Ｃ，６１．４９；Ｈ，１２．９０；Ｎ，１１．９５。実験値：Ｃ，６１．７０；Ｈ，１２．５３；Ｎ，１１．６７。

【0084】

１−アミノ−４−フェニルブタン−２−オール（１ｂ）
１ｂは、１ａについて記載されたプロトコルに従い、２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンニトリルから調製する：ＬｉＡｌＨ_４（６．２ｇ、１６３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_２Ｏ（１２０ｍｌ）、２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンニトリル（１２．４ｇ、７７ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（６．２ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（６．２ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（１８ｍｌ）。橙色の油である生成物を、精製せずに使用する（１１ｇ、８７％）；^１Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１．８０（ｍ，３Ｈ）、２．６５（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｓ，５Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：３３．９８、３６．２５、７０．９２、１２５．４６、１２８．０４、１４１．７４。Ｃ_１０Ｈ_１５ＮＯの分析計算値：Ｃ，７２．６９；Ｈ，９．１５；Ｎ，８．４８。実験値：Ｃ，７２．４５；Ｈ，９．３３；Ｎ，８．２４。

【0085】

１−［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−２−オール（２ａ）
２，３−ジクロロキノキサリン（１８．０５ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）を、粗１ａ（１１．７ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１９ｍｌ、１３．８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２１０ｍｌ）に溶かした溶液に加える。得られた溶液を、還流しながら（Ｎ_２下で）６時間加熱し、次いで室温に冷却する。Ｅｔ_３Ｎ、ＨＣｌを濾過により除き、濾液を減圧下で濃縮する。暗橙色の残渣を、溶離液：ＣＨ_２Ｃ_１２／ＭｅＯＨ（１００：０→９９：１）のシリカカラムのクロマトグラフィにより精製すると、黄色の固体が得られる（１２．１４ｇ、４８％）；^１Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：０．７２（ｄ，３Ｈ）、０．７８（ｄ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，３Ｈ）、３．６８（ｍ，４Ｈ）、５．８２（ｔ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，４Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：２２．１７、２３．３５、２４．６０、４４．３２、４８．６２、６９．６７、１２５．３０、１２５．６２、１２７．９１、１３０．３６、１３６．５２、１３７．９２、１４０．５９、１４８．６２。Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_３ＯＣｌの分析計算値：Ｃ，６０．１０；Ｈ，６．４９；Ｎ，１５．０２。実験値：Ｃ，５９．８７；Ｈ，６．６２；Ｎ，１５．２５。

【0086】

１−［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］−４−フェニルブタン−２−オール（２ｂ）
２ｂは、２ａについて記載されたプロトコルに従い、１ｂから得られる；２，３−ジクロロキノキサリン（９．９５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２５０ｍｌ）中の１ｂ（９．０２ｇ、５５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（７．５７ｇ、７５ｍｍｏｌ）。粗生成物を、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９８：２）のシリカカラムのクロマトグラフィにより精製すると、黄色の固体が得られる（１０ｇ、６１％）；^１Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１．７６−１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．５３−４．０５（ｍ，４Ｈ）、５．９６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．８２（ｍ，９Ｈ）。Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_３ＯＣｌの分析計算値：Ｃ，６５．９５；Ｈ，５．５３；Ｎ，１２．８２。実験値：Ｃ，６６．１６；Ｈ，５．４３；Ｎ，１２．５８。

【0087】

１−［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］−４−メチルペンタン−２−オン（３ａ）
２８．４ｍｌのＤＭＳＯ中に２ａ（６．９６ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、２８．４ｍｌのＥｔ_３Ｎおよび三酸化硫黄トリメチルアミン錯体（７．９ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を入れた混合物を、終夜（Ｎ_２下で）室温で攪拌し、次いで、氷水（５０ｍｌ）を加える。水相を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍｌ）に抽出する。回収した有機相を乾燥（ＣａＣｌ_２）し、次いで減圧下で蒸発させる。残渣を、溶離液：Ｃ_６Ｈ_１２／Ｅｔ_２Ｏ（８５：１５）のシリカカラムのクロマトグラフィにより精製すると、ベージュ色の固体を与える（４．１８ｇ、６１％）；^１Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：０．９３（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ）、６．３９（ｔ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，４Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：２２．５６、２５．０１、４９．２８、５１．５５、１２５．３４、１２５．８７、１２７．９８、１３０．１４、１３６．６５、１３７．９２、１４０．９９、１４７．３０、２０５．０１。Ｃ_１４Ｈ_１６Ｎ_３ＯＣｌの分析計算値：Ｃ，６０．５４；Ｈ，５．８１；Ｎ，１５．１３。実験値：Ｃ，６０．３２；Ｈ，６．０６；Ｎ，１４．９５。

【0088】

１−［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］−４−フェニルブタン−２−オン（３ｂ）
３ｂは、３ａについて記載されたプロトコルに従い、２ｂから調製する；２ｂ（４．７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、１４．４ｍｌのＤＭＳＯ、１４．４ｍｌのＥｔ_３Ｎ、およびＭｅ_３Ｎ．ＳＯ_３（４ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）。生成物を、溶離液：Ｃ_６Ｈ_１２／Ｅｔ_２Ｏ（８０：２０）のシリカカラムのクロマトグラフィにより精製すると、黄色の固体を与える（４．５１ｇ、９６％）；^１Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：２．８２−３．０１（ｍ，４Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、６．４（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．８４（ｍ，９Ｈ）。Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_３ＯＣｌの分析計算値：Ｃ，６６．３６；Ｈ，４．９５；Ｎ，１２．９０。実験値：Ｃ，６６．５３；Ｈ，５．２３；Ｎ，１２．７８。

【0089】

４−クロロ−１−イソブチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン（４ａ）（ＥＡＰＢ０１０１）
４ａ（１６．３９ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、無水トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）との混合物中に可溶化させ、窒素下で室温で２４時間攪拌する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３００ｍｌ）に可溶化させる。有機相を、５％ＮａＨＣＯ_３溶液（７５ｍｌ）で、次いで水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、真空下で濃縮すると、橙色の油が得られる。生成物を、溶離液：Ｃ_６Ｈ_１２／Ｅｔ_２Ｏ（９５：５）のシリカカラムのクロマトグラフィにより精製すると、ベージュ色の固体を与える（５．０４ｇ、８４％）；^１Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１．０７（ｄ，Ｊ＝６−７Ｈｚ，６Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝６−７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３−７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．９６−８．１６（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）ｄ：２２．４１、２６．８８、３６．６６、１１５．３９、１２６．５０、１２８．４１、１２８．９４、１３０．０４、１３２．０２、１３４．３７、１３５．６１、１３６．６０、１４３．６６。Ｃ_１４Ｈ_１４Ｎ_３Ｃｌの分析計算値：Ｃ，６４．７４；Ｈ，５．４３；Ｎ，１６．１８。実測値：Ｃ，６４．６６；Ｈ，５．５５；Ｎ，１５．８６。

【0090】

４−クロロ−１−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン（４ｂ）（ＥＡＰＢ０２０１）
４ｂは、４ａについて記載されたプロトコルに従い、３ｂから調製する；３ｂ（４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）。生成物を、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９８：２）のシリカカラムのクロマトグラフィにより精製すると、黄色の固体を与える（２．５ｇ、６６％）；^１Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３．２０−３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．６８（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，５Ｈ）、７．５４−７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．９９−８．３１（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３０．０５、３３．８０、１１５．３４、１２６．５４、１２６．６６、１２８．１９、１２８．４６、１２８．７０、１２９．９４、１２９．２０、１３３．００、１３９．７２。Ｃ_１８Ｈ_１４Ｎ_３Ｃｌの分析計算値：Ｃ，７０．２４；Ｈ，４．５８；Ｎ，１３．６５。実験値：Ｃ，７０．０４；Ｈ，４．９６；Ｎ，１３．８２。

【0091】

１−イソブチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン（５ａ）（ＥＡＰＢ０１０２）
４ａ（１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を、アンモニア水溶液（３０％（重量／体積）で６０ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）の存在下で、１２０℃で４時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、次いで濾過する。沈殿物を、Ｈ_２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）に溶解し、有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次いで減圧下で濃縮する。粗生成物を、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９０：１０）のシリカカラムのクロマトグラフィにより精製すると、黄色の固体を与える（０．７５ｇ、８１％）；^１Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．０７（ｍ，Ｊ＝６−７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝６−７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８−８．０５（ｍ，７Ｈ）。Ｃ_１４Ｈ_１６Ｎ_４分析計算値：Ｃ，６９．９７；Ｈ，６．７１；Ｎ，２３．３２。実験値：Ｃ，７０．１３；Ｈ，６．９７；Ｎ，２３．０７。

【0092】

１−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン（５ｂ）（ＥＡＰＢ０２０２）
５ｂは、５ａについて記載されたプロトコルに従い、４ｂから調製する；４ｂ（０．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）；アンモニア水溶液（３０％（重量／体積）で４８ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）。５ａについて記載のとおりカラムクロマトグラフィにより精製したあと、黄色の固体が得られる（０．４６５ｇ、６２％）；^１Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：３．１０−３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．６３（ｍ，２Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、７．２０−７．４８（ｍ，８Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：２９．７５、３４．００、１１５．０１、１２３．０９、１２５．９４、１２６．３３、１２６．７８、１２８．０８、１２８．４６、１３０．５１、１３０．８９、１３７．５０、１４０．０４、１４８．４４。Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_４の分析計算値：Ｃ，７４．９８；Ｈ，５．５９；Ｎ，１９．４３。実験値：Ｃ，７４．８６；Ｈ，５．７５；Ｎ，１９．３７。

【0093】

１−イソブチル−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン（６ａ）（ＥＡＰＢ０１０３）
メチルアミン水溶液（４０％（重量／体積）で０．６ｍｌ、６．９３ｍｍｏｌ）を、４ａ（０．６ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１５ｍｌ）に溶かした溶液に、室温で攪拌しながら滴下して加える。４０時間後、もう一回分のメチルアミン水溶液（４０％（重量／体積）で０．６ｍｌ、６．９３ｍｍｏｌ）を加え、さらに３時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られる残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）に溶解する。有機相を、５％ＮａＨＣＯ_３（３０ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍｌ）で連続して洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮する。生成物を、溶離液：Ｃ_６Ｈ_１２／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）のシリカカラムのクロマトグラフィにより精製すると、薄黄色の固体が得られる（０．４９ｇ、８３％）；^１Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．９０−２．３５（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）、６．１０−６．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．６０−８．００（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：２２．４３、２６．９３、２７．３７、３６．６５、１１５．１５、１２２．４９、１２５．９３、 １２６．６３、１２７．３８、１３０．４３、１３１．３２、１３４．０１、１３８．２３、１４８．４１。Ｃ_１５Ｈ_１８Ｎ_４の分析計算値：Ｃ，７０．８４；Ｈ，７．１３；Ｎ，２２．０３。実験値：Ｃ，７１．１２；Ｈ，７．４４；Ｎ，２２．２１。

【0094】

Ｎ−メチル−１−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン（６ｂ）（ＥＡＰＢ０２０３）
６ｂは、６ａについて記載されたプロトコルに従い、４ｂから調製する；メチルアミン水溶液（４０％（重量／体積）で０．２６０ｍｌ、３ｍｍｏｌ）、４ｂ（０．３０７ｇ、１ｍｍｏｌ）。粗組成物を、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９０：１０）のカラムクロマトグラフィにより精製すると、黄色の固体が得られる（０．２ｇ、６６％）；^１Ｈ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３．０７−３．２２（ｍ，５Ｈ）、３．４２−３．５８（ｍ，２Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．４５（ｍ，７Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：２７．２７、２９．７６、３３．９６、１１４．９３、１２２．２８、１２５．７９、１２６．３３、１２７．０５、１２９．１６、１２９．４９、１２９．７９、１３０．５１、１３３．７２、１３３．９７、１４０．２４、１４９．１４。Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_４の分析計算値：Ｃ，７５．４７；Ｈ，６．００；Ｎ，１８．４３。実験値：Ｃ，７５．６８；Ｈ，６．１５；Ｎ，１８．５１。

【0095】

１−イソブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン（７ａ）（ＥＡＰＢ０１０４）
７ａは、６ａについて記載されたプロトコルに従い、４ａから調製する；ジメチルアミン水溶液（４０％（重量／体積）で１．３ｍｌ、１１．５５ｍｍｏｌ）、無水エタノール（１０ｍｌ）中の４ａ（１．０３ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）。粗生成物を、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９７：３）のシリカカラムのクロマトグラフィにより精製すると、白色固体を与える（０．８ｇ、７８％）；^１Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１．０３（ｄ，Ｊ＝６−７Ｈｚ，６Ｈ）、２．１６（ｍ，Ｊ＝６−７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝６−７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，６Ｈ）、７．１５−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．６２−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．８６−７．９５（ｍ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：２２．４２、２６．７５、３６．８９、４０．００、１１４．８６、１２２．０５、１２５．８０、１２６．５０、１２６．８０、１２６．９８、１２９．５１、１３１．０８、１３４．７４、１３７．７４、１４９．１５。Ｃ_１６Ｈ_２０Ｎ_４の分析計算値：Ｃ，７１．６１；Ｈ，７．５１；Ｎ，２０．８８。実験値：Ｃ，７１．７７；Ｈ，７．２３；Ｎ，２０．６４。

【0096】

Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン（７ｂ）（ＥＡＰＢ０２０４）
７ｂは、７ａについて記載されたプロトコルに従い、４ｂから調製する；４ｂ（０．３２ｇ、１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン水溶液（４０％（重量／体積）で０．４４ｍｌ、３．９０ｍｍｏｌ）。生成物を、７ａについて記載されたとおりカラムクロマトグラフィにより精製すると、ベージュ色の固体が得られる（０．２ｇ、６５％）；^１Ｈ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：３．０９−３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，６Ｈ）、７．１４−７．４２（ｍ，８Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：３０．４１、３４．３０、４０．１２、１１４．９９、１２５．２５、１２６．０２、１２６．５８、１２７．０７、１２８．４３、１２８．７５、１２９．８９、１３０．０２、１３４．８４、１３７．８２、１４０．５７、１４９．２１。Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_４の分析計算値：Ｃ，７５．９２；Ｈ，６．３７；Ｎ，１７．７１。実験値：Ｃ，７５．８２；Ｈ，６．１５；Ｎ，１７．５７。

【0097】

４−メトキシ−１−（２−フェニルエチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン（８ｂ）（ＥＡＰＢ０２０６）
ナトリウムメチラートのメタノール溶液を、ナトリウム（０．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）および乾燥メタノール（７０ｍｌ）から調製した。４ｂ（１ｇ、ｍｍｏｌ ４．９）を加え、得られた溶液を還流しながら２時間加熱し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空下で蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶かし、塩化ナトリウム（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）で洗浄し、蒸発させると、粗生成物が得られ、溶離液：ジクロロメタン／メタノール（９８／２）のカラムクロマトグラフィにより精製すると、化合物８ｂ（１．３ｇ、９５％）が得られた；^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：８．７７（ｄ，１Ｈ，Ｈ１）、８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ９）、７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｈ２）、７．５６（ｍ，２Ｈ，Ｈ７＋Ｈ８）、４．１５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３）。Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_３Ｏの分析計算値：Ｃ，７５．２３；Ｈ，５．６５；Ｎ，１３．８５。実験値：Ｃ，７５．１９；Ｈ，５．６９；Ｎ，１３．８８。

【0098】

ジイミダゾ［１，２−ａ；１’，２’−ｄ］ピラジン−５，１０−ジオン（９）
塩化チオニル（４０ｍｌ）中に懸濁させた２−イミダゾカルボン酸（２．５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）。混合物を、攪拌しながら、１８時間還流する。不透明な橙茶色の混合物が得られる。反応媒体を冷却し、次いでフリットで濾過する。このようにして得られる黄色固体を、トルエンで洗浄し、次いで真空下で乾燥する（３．５２ｇ、８４．４％）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．１（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．４５（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）。Ｃ_８Ｈ_４Ｎ_４Ｏ_２の分析計算値：Ｃ，５１．０７；Ｈ，２．１４；Ｎ，２９．７８。実験値：Ｃ，５１．１５；Ｈ，２．２１；Ｎ，２９．４６。

【0099】

Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（１０）
オルト−フルオロアニリン（１．９１ｍｌ、１９．７７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１３ｍｌ）の溶液に−１０℃で混合し、次いでナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）（４５．２ｍｌ、１ＭのＴＨＦ中で４５．２ｍｍｏｌ）の溶液を導入する。混合物を−１０℃で１時間攪拌する。次いで、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の９（１．７７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を加え、得られた混合物を室温でおよそ３時間攪拌する。反応を停止するため、酢酸溶液を滴下して導入する。赤レンガ色の沈殿物が形成する。溶媒を真空下で蒸発させ、次いで、乾燥した残渣に、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。赤茶色の沈殿物が現れるので、濾過により回収する。得られた固体を、水、次いでヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥する。茶色の固体が得られる（３．２４ｇ、８０％）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．１２（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９２（ｔ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１３（ｔ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ）。Ｃ_１０Ｈ_８ＦＮ_３Ｏの分析計算値：Ｃ，５８．５４；Ｈ，３．９３；Ｎ，２０．４８。実験値：Ｃ，５８．３３；Ｈ，３．５５；Ｎ，２０．１４。

【0100】

５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−オン（１１）
１０（２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（８０ｍｌ）に可溶化し、水素化ナトリウム（ＮａＨ６０重量％）（１．５ｇ、６２ｍｍｏｌ）を加える。このように得られた混合物を１５時間還流する。溶離液：ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０／９０）のＴＬＣで反応をモニターする。これでは完全でないので、２当量のＮａＨを加える。混合物を３０時間還流する。反応が完全になると、混合物を真空下で濃縮し、次いで、乾燥した残渣に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加える。茶色の沈殿物が形成するので、濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥する。ベージュ色の固体（１．４２ｇ、７９％）が得られる。Ｃ_１０Ｈ_７Ｎ_３Ｏの分析計算値：Ｃ，６４．８６；Ｈ，３．８１；Ｎ，２２．６９。実験値：Ｃ，６４．４４；Ｈ，４．０３；Ｎ，２２．９８。

【0101】

４−クロロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン（１２）
化合物１１（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（２４ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（３．６ｍｌ）に可溶化する。得られた反応混合物をおよそ２時間還流する。生成物は、加熱後でもＰＯＣｌ_３に不溶である。溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９５／５）のＴＬＣで反応をモニターする。ＴＬＣは最終生成物の存在を示すが、分解生成物の出現も示す。反応混合物は、暗茶色である。ＰＯＣｌ_３を真空下で蒸発させる。残渣を氷浴中で冷却し、少量の水を加え、ＰＯＣｌ_３を中和するための飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下して加える。薄黄色の泡および茶色の沈殿物が現れる。固体を濾過により分離して、メタノールで再結晶する。ベージュ色の固体（０．９７ｇ、７５％）が得られる；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．５（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ｃ）、８．０６（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．５６（ｓ，１Ｈ，Ｃ−ＣＨ−Ｎ）、７．３５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）。Ｃ_１０Ｈ_６Ｎ_３Ｃｌの分析計算値：Ｃ，５８．９８；Ｈ，２．９７；Ｎ，２０．６４。実験値：Ｃ，５９．１２；Ｈ，２．７６；Ｎ，２０．４５。

【0102】

Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン（１３）
化合物１２（０．１１０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に可溶化し、メチルアミンを水に溶かした溶液（４０重量％）（０．１５ｍｌ、１．７４ｍｍｏｌ）を導入する。混合物を、オートクレーブ中で、室温で少なくとも１５時間攪拌する。生成物は、最初不溶性であるが、その後すぐに可溶化する。反応の進行を、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９５／５）のＴＬＣで制御する。１５時間の終わりに、１．５当量（０．０６ｍｌ）のメチルアミンを加える。５時間攪拌すると、反応はもはや進行しない。溶媒を真空下で乾燥するまで蒸発させる。得られた黄色みを帯びた残渣を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に可溶化する。この有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で、次いで水（１０ｍｌ）で洗浄する。次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で蒸発させる。白色固体を回収する。痕跡量の出発生成物を除去するため、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＡｃＥｔ（７０／３０）のシリカゲルカラムで残渣を精製する。白色の固体（０．９９ｇ、９３％）が得られる；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．９２（ｓ，１Ｈ，Ｃ−ＣＨ−Ｎ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ１＝１．２２Ｈｚ，Ｊ２＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ１＝１．２６Ｈｚ，Ｊ２＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．５２（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ｃ）、７．４（ｔ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２５（ｔ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．１５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．２５（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ_３）；^１３Ｃ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１４２．２５、１３９．１７、１３１．９９、１２９．４０、１２８．１７、１２７．２０、１２５．１４、１２４．３４、１１４．１４、１１３．８９、２９．２０。Ｃ_１１Ｈ_１０Ｎ_４の分析計算値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，５．０８；Ｎ，２８．２６。実験値：Ｃ，６６．２６；Ｈ，５．５３；Ｎ，２８．２３。

【0103】

１−ブロモ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン（１４）
クロロホルムに溶かした１３（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間還流して加熱する。得られた反応混合物を冷却し、５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（８５／１５）のシリカゲルカラムで、残渣を精製する。白色固体（１．１８ｇ、５７％）が得られる；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ，Ｃ−ＣＨ−Ｎ）、７．７５（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．６５（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．４（ｔ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２５（ｔ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．１５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．２５（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ_３）。Ｃ_１１Ｈ_９Ｎ_４Ｂｒの分析計算値：Ｃ，４７．６８；Ｈ，３．２７；Ｎ，２０．２２。実験値：Ｃ，４７．３３；Ｈ，３．５３；Ｎ，２０．５３。

【0104】

鈴木反応の一般的な手順
ＤＭＥ（１５ｍｌ）に溶かした１４（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（６３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、対応するアリールボロン酸、次いで水（５ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（２３４ｍｇ）を加える。Ｂｉｏｔａｇｅ合成器中で、１４０℃で２０分間、密封したチューブ中で反応物にマイクロ波を照射する。反応物を水に注ぎ、ジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出する。有機相を水（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して乾燥する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（溶離液としてジクロロメタンを使用するシリカゲル）により精製する。

【0105】

Ｎ−メチル−１−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン（１５ａ）（ＥＡＰＢ０４０３）
フェニルボロン酸（２６０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）。白色固体（９０％）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ_６）δ：８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，８Ｈ）、５．７（ｓ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，３Ｈ）。Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_４の分析計算値：Ｃ，７４．４３；Ｈ，５．１４；Ｎ，２０．４２。実験値：Ｃ，７４．１５；Ｈ，５．４６；Ｎ，２０．０９。

【0106】

１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン（１５ｂ）（ＥＡＰＢ０５０３）
３−メトキシフェニルボロン酸（３２９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）。白色固体（９０％）；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ_６）δ：９．０４（ｓ，１Ｈ）、８（ｄｄ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，３Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、５．７（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｄ，３Ｈ）。Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_４Ｏの分析計算値：Ｃ，７１．０４；Ｈ，５．３０；Ｎ，１８．４１。実験値：Ｃ，７１．４０；Ｈ，５．６６；Ｎ，１８．０９。

【0107】

１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン（１５ｃ）（ＥＡＰＢ０７０３）
４−メトキシフェニルボロン酸（３２９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）。白色固体（９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ_６）δ：８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，３Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_４Ｏの分析計算値：Ｃ，７１．０４；Ｈ，５．３０；Ｎ，１８．４１。実験値：Ｃ，７１．１８；Ｈ，５．５８；Ｎ，１８．１３。

【0108】

１−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン（１５ｄ）（ＥＡＰＢ０８０３）
２−メトキシフェニルボロン酸（３２９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）。ベージュ色の固体（９４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ_６）δ：８．１（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｔ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，４Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）。Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_４Ｏの分析計算値：Ｃ，７１．０４；Ｈ，５．３０；Ｎ，１８．４１。実験値：Ｃ，７０．９８；Ｈ，５．１２；Ｎ，１８．２２。

【0109】

１−（３−エトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン（１５ｅ）（ＥＡＰＢ０９０３）
３−エトキシフェニルボロン酸（３６０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）。白色固体（５２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ_６）δ：８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｔ，３Ｈ）。Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_４Ｏの分析計算値：Ｃ，７１．９２；Ｈ，５．３６；Ｎ，１７．６７。実験値：Ｃ，７２．１３；Ｈ，５．５６；Ｎ，１７．５９。

【0110】

１−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン（１５ｆ）（ＥＡＰＢ０６０３）
３−ヒドロキシフェニルボロン酸（３２９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）。白色固体（８５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ_６）δ：８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｔ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、６．８５７（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）。Ｃ_１７Ｈ_１５Ｎ_４Ｏの分析計算値：Ｃ，７０．０９；Ｈ，５．１９；Ｎ，１９．２３。実測値：Ｃ，７０．４９；Ｈ，５．２８；Ｎ，１９．０９。

【0111】

１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン（１５ｇ）（ＥＡＰＢ０１００３）
３−ブロモフェニルボロン酸（４３５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）。黄色固体（７８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ_６）δ：８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｔ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ_１７Ｈ_１３ＢｒＮ_４の分析計算値：Ｃ，５７．８１；Ｈ，３．７１；Ｎ，１５．８６。実験値：Ｃ，５８．０５；Ｈ，３．５５；Ｎ，１５．９９。

【0112】

１−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル））−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン（１５ｈ）（ＥＡＰＢ０１１０３）
３−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸（４１１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）。白色固体（９８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ_６）δ：８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｔ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）。Ｃ_１８Ｈ_１２Ｎ_４Ｆ_３の分析計算値：Ｃ，６３．３４；Ｈ，３．５２；Ｎ，１６．４２。実験値：Ｃ，６３．０３；Ｈ，３．８６；Ｎ，１６．７４。

【0113】

１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン（１５ｉ）（ＥＡＰＢ０１２０３）
３−クロロフェニルボロン酸（３３９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）。黄色固体（６３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ_６）δ：８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）。Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＮ_４の分析計算値：Ｃ，６６．１３；Ｈ，４．２４；Ｎ，１１．４８。実験値：Ｃ，６６．３５；Ｈ，４．０１；Ｎ，１１．２５。

【0114】

１−（３−カルボキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン（１５ｊ）（ＥＡＰＢ０１３０３）
３−カルボキシフェニルボロン酸（３５７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）。橙色の固体（８７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ_６）δ：８．４１（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，４Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｔ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ_１８Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_２の分析計算値：Ｃ，６７．９２；Ｈ，４．４３；Ｎ，１７．６０。実験値：Ｃ，６７．７２；Ｈ，４．３５；Ｎ，１７．６３。

【0115】

１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン（１５ｋ）（ＥＡＰＢ０１４０３）
３−フルオロフェニルボロン酸（３０３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）。黄色固体（６６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ_６）δ：８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、２．９６（ｓ，１Ｈ）。Ｃ_１７Ｈ_１３ＦＮ_４の分析計算値：Ｃ，６９．８５；Ｈ，４．４８；Ｎ，１９．１７。実験値：Ｃ，６９．７９；Ｈ，４．４８；Ｎ，１８．９７。

【0116】

１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン（１５１）（ＥＡＰＢ０１５０３）
３−シアノフェニルボロン酸（３５１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）。ベージュ色の固体（８４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ_６）δ：８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）。Ｃ_１８Ｈ_１３Ｎ_５の分析計算値：Ｃ，７２．２３；Ｈ，４．３８；Ｎ，２３．４０。実験値：Ｃ，７２．０１；Ｈ，４．７１；Ｎ，２３．２５。

【0117】

１−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン（１５ｍ）（ＥＡＰＢ０１６０３）
３−ニトロフェニルボロン酸（３９９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）。ベージュ色の固体（９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ_６）δ：８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）。Ｃ_１７Ｈ_１３Ｎ_５Ｏの分析計算値：Ｃ，６３．９４；Ｈ，４．１０；Ｎ，３１．９３。実験値：Ｃ，６４．１３；Ｈ，３．８９；Ｎ，２１．６６。

【0118】

１−フラン−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−アミン（１５ｎ）（ＥＡＰＢ０１７０３）
フランボロン酸（２４３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）。白色固体（９６）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３−ｄ_６）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，３Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ_１５Ｈ_１６Ｎ_４Ｏの分析計算値：Ｃ，６８．１７；Ｈ，４．５８；Ｎ，２１．２０。実験値：Ｃ，６８．２０；Ｈ，４．５６；Ｎ，２１．１７。

【0119】

２）メラノーマに対する試験
インビトロ細胞傷害活性試験
ヒト由来のガン細胞株、Ａ３７５メラノーマに対して、増殖抑制活性を最初に測定した。その後、細胞傷害活性試験を、最も活性の高い分子で、他のメラノーマガン細胞株、および結腸ガン、乳ガン、卵巣ガン、Ｂリンパ腫の細胞株に実施した。

【0120】

イミキモドおよびフォテムスチン(Ｍｕｐｈｏｒａｎ^{（登録商標）})をこの試験においてコントロールとして使用する。

【0121】

いくつかのヒト癌腫細胞株を使用した：
ヒトメラノーマ由来Ａ３７５、Ｍ４Ｂｅ、ＲＰＭＩ７５９１細胞株、
結腸癌腫由来ＬＳ１７４Ｔ細胞株、
卵巣癌腫由来Ａ２７８０細胞株、
Ｂリンパ腫由来Ｒａｊｉ細胞株、
乳癌腫由来ＭＣＦ７細胞株。

【0122】

ＩＣ_５０（コントロールウェルに見られる最大細胞増殖の５０％を阻害する被験生成物の濃度）を、被験生成物の濃度の関数としての細胞増殖のパーセンテージの曲線から、図を用いて決定する。

【0123】

ａ）インビトロ細胞傷害活性試験の結果
インビトロでＡ３７５メラノーマ細胞株で試験された各生成物のＩＣ_５０および標準偏差を表１に示す。

【0124】

被験化合物は以下の構造を有する：

【化15】

【0125】

【表1】

表１：化合物の構造およびそのインビトロでの細胞傷害活性

【0126】

ＩＣ_５０値を比較すると、被験化合物の中で非常に活性の高い２種の分子、すなわちＥＡＰＢ０２０３（ＩＣ_５０＝１．５７μＭ）およびＥＡＰＢ０２０２（ＩＣ_５０＝２．３５μＭ）が分かる。実際に、ＥＡＰＢ０２０３は、発明者らの「リード」化合物に対応し、活性が、フォテムスチンより１１０倍、イミキモドより５０倍高い。ＥＡＰＢ０２０２は、ＥＡＰＢ０２０３に非常に近い活性を示し、（ＥＡＰＢ０２０４の約２倍活性が高い）、そのＩＣ_５０は、フォテムスチンの７０倍、イミキモドの３０倍である。他の化合物は、２０から１００μＭの間のＩＣ_５０を有する。フォテムスチンおよびイミキモドのＩＣ_５０を表２に示す。

【0127】

次いで、発明者らの「リード」化合物ＥＡＰＢ０２０３を、他のヒトメラノーマ細胞株（Ｍ４ＢｅおよびＲＰＭＩ７５９１）、ＬＳ１７４Ｔ（結腸ガン）、ＭＣＦ７（乳ガン）、およびＲａｊｉ（Ｂリンパ腫）で試験し、イミキモドおよびガンの各種類に対する適当な基準分子と比べることによりその考えられる活性を観察した。

【0128】

ＩＣ_５０値を表２に示す。

【表2】

表２：Ａ３５、Ｍ４Ｂｅ、およびＲＭＰＩ７５９０（メラノーマ）、ＬＳ１７４Ｔ（結腸ガン）、ＭＣＦ７（乳ガン）、Ｒａｊｉ（Ｂリンパ腫）に対するイミキモド、フォテムスチン、メトトレキサート、イリノテカン、ドキソルビシン、およびＥＡＰＢ０２０３のＩＣ_５０値

【0129】

ＥＡＰＢ０２０３が、試験された種々のガン細胞株に対しμＭ程度の活性を有し、メラノーマに対しては、基準分子フォテムスチンに比べ著しい活性を示すことが結論づけられる。

【0130】

イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリンシリーズに第２の合成戦略を適用すると、他の分子を合成でき、それらをインビトロでＡ３７５に対して評価した。ＩＣ_５０値を、ＥＡＰＢ０２０３と比較して表３に示す。

【0131】

【表3】

表３：化合物の構造およびそのインビトロでの細胞傷害活性

【0132】

ＥＡＰＢ０２０３を、Ｒの位置で種々のアリール基により、Ｒ’の位置でメチルアミンにより置換すると（表３）、化合物のライブラリーが得られた。ＩＣ_５０値を比較すると、これらの有望そうな化合物のいくつか（１５ｂ、１５ｃ、１５ｔｈ、１５ｆ、１５ｇ）は、ＥＡＰＢ０２０３より高い活性を示すことが分かる。さらに、試験された化合物はどれも、基準として使用されたフォテムスチンおよびイミキモドよりも高い活性を示す。

【0133】

最近、先行化合物に関してイミダゾール環の１位ではなく２位に置換基Ｒを有する新規化合物が、メラノーマ（Ａ３７５）に対して向上した抗ガン活性を明らかに示している。実際に、例えば、２位に３−メトキシフェニルが置換しているＥＡＰＢ０５０３に対応する化合物は、ＥＡＰＢ０５０３の１０倍の活性（ＩＣ_５０＝０．０１８μＭ）を示し、ＥＡＰＢ０２０３の１００倍の活性を示す。

【0134】

インビボでのＥＡＰＢ０２０３の増殖抑制活性の試験（メラノーマ）
この試験では、無胸腺マウスに異種移植された、１種のヒトメラノーマ腫瘍モデル（Ｍ４Ｂｅ細胞株）の体積に対するＥＡＰＢ０２０３の活性に関してデータを表す。この試験は、予備ステップとして、適切な動物モデルを確立する前に、無胸腺マウスでのヒトメラノーマ細胞株のグラフトのいくつかの試験を必要とした。インビボ試験は、先に記載されたインビトロ実験の後で実施した。

【0135】

ａ）マウスでのＥＡＢ０２０３の５０％致死量（ＬＤ_５０）の測定
ＥＡＰＢ０２０３のＬＤ_５０を、３種の用量、３０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、および４５０ｍｇ／ｋｇで測定した。４８時間後、最高用量でのＥＡＰＢ０２０３は、明らかな毒性を全く示さなかった。したがって、それは、マウスにおいて急性毒性（ＬＤ_５０＞４５０ｍｇ／ｋｇ）を示さない。

【0136】

ｂ）インビボでのＥＡＰＢ０２０３の活性
ＥＡＰＢ０２０３は、ヒトメラノーマ細胞、特にＭ４Ｂｅにおいてインビトロで著しい細胞傷害活性を誘起する。ヒトメラノーマの腫瘍成長に対する、インビボのＥＡＰＢ０２０３の活性および特異性を、種々の用量のフォテムスチンおよびＥＡＰＢ０２０３の投与により治療されているＭ４Ｂｅメラノーマ保持マウスにおいて腫瘍の発生をモニターして評価する。

【0137】

この試験では、１８匹のスイスヌードマウス（６匹のマウスが３群）を使用した。プロトコルの始めに、懸濁状態のＭ４Ｂｅガン細胞を、７週齢で体重が２０〜２２ｇのメスの無胸腺スイスヌードマウスのそれぞれの右脇腹に皮下注射した。次いで、マウスを滅菌雰囲気に保ち、無菌の食餌および水を与えた。マウスの体重および３次元での腫瘍の成長を、週に２回記録した。

【0138】

第１群の６匹のマウス（基準）には、腫瘍が見え触診できるようになる接種の７日後から始め、２０ｍｇ／ｋｇの用量で週に１度３週間、腹膜内経路によりフォテムスチンを与える。第２群の６匹のマウスには、同じ用量２０ｍｇ／ｋｇで腹膜内経路により、週に２度（週あたり４０ｍｇ／ｋｇ）でＥＡＰＢ０２０３を与える。第３群（コントロール）の６匹のマウスには、投与キャリアのみを与える。腫瘍の体積を以下の式：長さ×幅×高さ×０．５２により計算し、平均±ＳＥＭｍｍ^３として表す。

【0139】

フォテムスチンおよびＥＡＰＢ０２０３では、投与の周期は、３週間の治療、次いで２種間治療なし、次いで第２の３週間の治療である。

【0140】

ＥＡＰＢ０２０３（週に２度２０ｍｇ／ｋｇ）は、体重の減少および明らかな副作用がなく忍容性が高かった。ＥＡＰＢ０２０３により治療したマウスは、コントロールマウスおよびフォテムスチンマウスに比べ、腫瘍の成長が著しく遅くなった（図１）。コントロール群では、最後のマウスを５５日目に屠殺したが、腫瘍体積は２ｃｍ^３に達していた。フォテムスチン群では、最後のマウスを７６日目に安楽死させたが、ＥＡＰＢ０２０３群では、１匹のマウスで、未だ２ｃｍ^３未満の腫瘍体積であった。

【0141】

ｃ）薬物動態学試験
高速液体クロマトグラフィおよび質量分析による検出（ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ）による化合物ＥＡＰＢ０２０３、ＥＡＰＢ０５０３、およびＥＡＰＢ０６０３のアッセイの方法を開発し、ヒトおよびラット血漿で確認した。試料の前処理は、酸性媒体中の血漿タンパク質の沈殿に次ぐ固液抽出からなる。用いるクロマトグラフィカラムは、Ｃ８ Ｚｏｒｂａｘ ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢであり、移動相（グラディエント）は、アセトニトリルとギ酸塩緩衝液の混合物（ｐＨ３）（流速０．８ｍｌ／分）である。展開された方法の正確度は１４％以下であり、精度は９２から１１３％である。抽出係数は７２％より高い。定量限界は、全検体で５μｇ／ｌである。マトリックス中の化合物の安定性試験も行った。これらの方法を利用して、ラットにおける化合物ＥＡＰＢ０２０３、ＥＡＰＢ０５０３、およびＥＡＰＢ０６０３の薬物動態学パラメータを決定した。化合物ＥＡＰＢ０２０３およびＥＡＰＢ０５０３の５０％致死量は、それぞれ１４．８および７．６ｍｇ／ｋｇである。ラットにおいて、ＥＡＰＢ０６０３は、ＥＡＰＢ０５０３の活性代謝物である。用量５ｍｇ／ｋｇでのＥＡＰＢ０５０３の静脈内投与後、薬物動態学的パラメータは以下のとおりである：ｉ）ＥＡＰＢ０５０３：全身クリアランス、２．２ ｌ／ｈ／ｋｇ；平衡時分布容積、５．６ ｌ／ｋｇ；血漿濃度曲線下面積、２．３１ｍｇｘｈ／ｌおよび消失半減期、１．７６時間：ｉｉ）ＥＡＰＢ０６０３：血漿濃度曲線下面積、０．４３９ｍｇｘｈ／ｌおよび消失半減期、４．７時間；ＥＡＰＢ０２０３：全身クリアランス、２．９ ｌ／ｈ／ｋｇ；平衡時分布容積、１０．６ ｌ／ｋｇ；血漿濃度曲線下面積、０．８７ｍｇｘｈ／ｌおよび消失半減期、２．６時間。

【0142】

Ｄ）ラットにおける化合物ＥＡＰＢ０５０３およびＥＡＰＢ０２０３の半慢性毒性
動物をランダムに４群に分けた：
第１群：５匹の動物に、静脈内経路により５ｍｇ／ｋｇの用量で、１日１回５日間、ＥＡＰＢ０２０３を与える、
第２群：５匹の動物に、静脈内経路により３ｍｇ／ｋｇの用量で、１日１回５日間、ＥＡＰＢ０５０３を与える、
第３群：３匹の動物に、１日１回５日間、キャリア（１００μｌのＤＭＳＯ）を与える、
第４群：３匹の動物に治療せず、コントロールとして扱う。

【0143】

試験した化合物は水性媒体に不溶性であるため、１００μｌのＤＭＳＯに可溶化し、その後尾静脈に投与する。

【0144】

臨床継続管理：毒性の兆候および挙動の変化に注意するため、各ラットの臨床検査を１日２回行う。体重ならびに水および食餌の消費を毎日測定する。

【0145】

血液学的試験：
試験した化合物の考えられる血液学的毒性を評価するため、治療開始前、次いでその４日後、７日後に、心臓穿刺によりＥＤＴＡを含むチューブに０．５ｍｌの血液を採取した。以下の血液学的試験を実施した：
赤血球数、
血小板数、
白血球数、
ヘモグロビンレベル、
ヘマトクリット。

【0146】

７日後、セボフルランで動物を安楽死させ、主要臓器（肝臓、腎臓、脾臓、肺、心臓、および脳）の肉眼での検査を実施する。次いで臓器を取り出し、解剖病理学的検査を行った。治療は、どの動物にも忍容性が高かった。体重増加ならびに水および食餌の消費は、治療された動物とコントロールの動物で同等であった。血液学的毒性は全く観察されなかった。臓器の肉眼での検査でも異常がなかった。解剖病理学的検査は実施中である。

【0147】

３）Ｔ細胞リンパ腫に対する試験
レトロウイルスＨＴＬＶ−Ｉにより形質転換された成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）（ＨｕＴ−１０２、ＭＴ２．．．）および悪性ＨＴＬＶ−Ｉ陰性Ｔ細胞（ＣＥＭ、Ｊｕｒｋａｔｔ．．．）に対するＥＡＰＢ０２０３のインビトロ活性を評価した。最初に、これらの細胞株の細胞成長に対するＥＡＰＢ０２０３の作用を２種の技術、非放射性「ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）」細胞成長キットおよびトリパンブルー排除法により評価した。１から１０μＭのＥＡＰＢ０２０３の濃度は、結果として、ＡＴＬ細胞およびＨＴＬＶ−Ｉに関連しない悪性Ｔ細胞の成長に対し、連続的な用量依存性の阻害を有した。ＥＡＰＢ０２０３は、ＡＴＬの患者２人から誘導された新しい白血病細胞の細胞増殖にも阻害を誘起した。その一方で、ＰＨＡにより活性化された、または活性化されていない、２人の健常な被験者由来の正常なリンパ球は、完全にＥＡＰＢ０２０３に耐性を示した（図２）。

【0148】

試験した細胞株でのＥＡＰＢ０２０３により起こる細胞増殖の阻害の機序を、フローサイトメトリーにより決定した。この試験は、細胞周期の種々の期にある細胞の分布を評価した。処理した細胞では、Ｇ２期の細胞の累進蓄積が見られたが、Ｇ１期の細胞は減少した。細胞周期の分析は、種々の処理した細胞株におけるプレＧ０／Ｇ１アポトーシス集団の存在も強調する。このプレＧ０／Ｇ１ピークは、ＤＮＡの中身が、細胞死の間に分裂したＤＮＡ断片の損失により減少する細胞に相当する（図３）。

【0149】

イミキモドが、固有のミトコンドリア経路によりアポトーシスによる細胞死を誘起するという仮定に基づき、作用機序の決定を研究した。二重標識、すなわちＦＩＴＣ結合アネキシンＶによる細胞膜標識およびヨウ化プロピジウム（ＰＩ）による核標識、それに次ぐ蛍光顕微鏡法による分析により、アポトーシスの研究を実施した。ホスファチジルセリン（ＰＳ）の外面化を示すアポトーシス細胞は、アネキシンＶ＋により標識されたが、ＰＩ−のままである一方で、死んだ細胞はＰＩ＋である。蛍光顕微鏡法による分析により、処理の後のアポトーシス細胞のパーセンテージを測定できた。ヘキスト３３３４２でのクロマチンの標識により、類似の実験も実施した。これにより、アポトーシスの指標であるクロマチンの縮合のパーセンテージの評価ができる。

【0150】

ミトコンドリアは、アポトーシス機構に中心的な役割を果たしている。アポトーシスプロセスの間の第１の検出可能な細胞の障害は、ミトコンドリアの膜内外電位差の低下である。

【0151】

この低下は、ローダミン１２３色素に次いで懸濁状態の細胞のフローサイトメトリーを利用して示される。

【0152】

処理された細胞株中のシトクロムＣの細胞内局在化は、ＥＡＰＢ０２０３による処理後の細胞質内のシトクロムＣの存在を表し、アポトーシスの間のミトコンドリアによるシトクロムＣの塩析を示している。

【0153】

アポトーシスがカスパーゼの活性化によるものか否かを知るために、観察されるアポトーシスを研究する。種々の処理の後でタンパク質細胞抽出物を得て、特定のタンパク質の発現の評価をウエスタンブロットにより研究した。実際に、ＣＥＭおよびＨｕＴ−１０２細胞において、ＥＡＰＢ０２０３により誘起されるアポトーシスは、ＰＡＲＰの分裂が示すとおりカスパーゼの活性化に、そして活性化形態のプロカスパーゼ−３、プロカスパーゼ−８、およびプロカスパーゼ−９の活性化に関連していた。さらに、カスパーゼ阻害剤ｚＶＡＤにより同時処理すると、ＥＡＰＢ０２０３により誘起されるアポトーシスの部分的な保護が可能であったが、これは、細胞死へのカスパーゼの関与およびＥＡＰＢ０２０３により誘起される成長抑制を直接示すものである。

【0154】

ミトコンドリア経路の活性化は、Ｂｃｌ−２ファミリーのメンバーにより制御される。ＥＡＰＢ０２０３は、ＩＡＰ−１タンパク質（カスパーゼ阻害剤）およびｂｃｌ−ｘＬ（抗アポトーシスタンパク質）の発現の著しい低減を誘起した。ＨＴＬＶ−Ｉに感染したか、または感染していない細胞株において、細胞周期の調整剤に対するＥＡＰＢ０２０３の効果を研究する。タンパク質ｐ２１およびｐ５３の発現の大幅な増加が、ＥＡＰＢ０２０３により処理されたＨｕＴ−１０２およびＭＴ２細胞（ＨＴＬＶ−Ｉ陽性）に観察される。

【0155】

これらの結果は、ｐ５３が、Ｇ２期の細胞周期の停止に重要な役割を果たすことを示唆する。実際に、ｐ５３は、ｐ２１の転写を正に調節する。ｐ５３によるｐ２１の活性化は、ＢおよびＣｄｃ２サイクリンの発現低下を起こし、その後Ｇ２／Ｍでの細胞周期の停止が起こる。

【0156】

ＥＡＰＢ０２０３による処理の後のアポトーシスの関与が示される。実際に、研究した細胞の固有ミトコンドリア経路の活性化が示される。処理後に得られる、ミトコンドリアの膜内外電位差の低下は、ミトコンドリア細孔の開放およびシトクロムＣなどのアポトーシス誘導性分子の放出を可能にするアポトーシス促進性プロセスを支持している。

【0157】

形質転換された悪性Ｔ細胞およびＨＴＬＶ−Ｉ陰性細胞の細胞増殖およびアポトーシスに対するＥＡＰＢ０２０３の効果の研究は、悪性細胞に対する選択的な効果を示し、ＡＴＬおよび他のＨＴＬＶ−Ｉ陰性リンパ腫の患者における、皮膚リンパ腫の全身的または局所的な療法としてのＥＡＰＢ０２０３の治療的な役割を支持する。

【図1】

【図2】

【図3】