特許 5775459 α−トコトリエノールおよび誘導体の産生のためのプロセス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5775459

(24)【登録日】2015年7月10日

(45)【発行日】2015年9月9日

(54)【発明の名称】α−トコトリエノールおよび誘導体の産生のためのプロセス

(51)【国際特許分類】

   C07D 311/72 20060101AFI20150820BHJP

   C07C 46/06 20060101ALI20150820BHJP

   C07C 50/28 20060101ALI20150820BHJP

【ＦＩ】

   C07D311/72 103

   C07D311/72 101

   C07C46/06

   C07C50/28

【請求項の数】32

【全頁数】33

(21)【出願番号】特願2011-534678(P2011-534678)

(86)(22)【出願日】2009年10月27日

(65)【公表番号】特表2012-506910(P2012-506910A)

(43)【公表日】2012年3月22日

(86)【国際出願番号】US2009062212

(87)【国際公開番号】WO2010051277

(87)【国際公開日】20100506

【審査請求日】2012年10月19日

(31)【優先権主張番号】61/197,585

(32)【優先日】2008年10月28日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】507393285

【氏名又は名称】エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100062409

【弁理士】

【氏名又は名称】安村 高明

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ウェッソン， キーロン イー．

(72)【発明者】

【氏名】ヒンマン， アンドリュー ダブリュー．

(72)【発明者】

【氏名】ジャンコウスキ， オリオン ディー．

【審査官】 土橋 敬介

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００４−１７５８０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６０−２３３０６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５０４３１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０８−２６９０４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Wu, Chunyan，Preparation of high content d-α-tocopherol，中国油脂（Zhongguo Youzhi），２００７年，32(6) ，pp. 55-57

【文献】 Fan Gu，5-Trideuteromethyl-α-tocotrienol and 5-14CH3-α-tocotrienolas biological tracers of tocotrienols，Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals，２００６年，49(8)，pp. 733-743

【文献】 Thomas Netscher，Tocopherols by Hydride Reduction of Dialkylamino Derivatives，European Journal of Organic Chemistry，２００７年，No. 7，pp. 1176-1183

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ３１１／７２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

植物抽出物からのｄ−α−トコトリエノールの産生、富化、および／または単離のためのプロセスであって、該植物抽出物は、少なくとも１種類の非α−トコトリエノールを含有し、場合により、α−トコトリエノールを含有し、場合により、α−トコフェロールを含有し、場合により、他のトコール、非トコール、および／または有機不純物を含有し、該プロセスは：
１ａ．）該植物抽出物を、１種類以上の非α−トコールと反応する、適切な試薬と反応させて、該１種類以上の非α−トコールの非置換の５位および／または７位に官能基を導入する工程であって、該官能基がアミノアルキルである、工程；
１ｂ．）工程（１ａ）で官能化した該１種類以上の非α−トコールを、該α−トコトリエノール、ならびに、存在し得る、α−トコフェロール、および他の非トコール化合物から分離する工程；
１ｃ．）場合により、工程（１ｂ）で分離した混合物中の該α−トコトリエノールを、該α−トコフェロールから、および該他の非トコールからさらに分離する工程；
１ｄ．）工程（１ｂ）により分離した、官能化した１種類以上の非α−トコールを化学反応させて、α−トコトリエノールを得る工程；ならびに、
１ｅ．）場合により、工程（１ｃ）による該α−トコトリエノールを、工程（１ｄ）による該α−トコトリエノールと混合して、α−トコトリエノールを得る工程、
を含む、プロセス。

【請求項2】

前記植物抽出物が、パーム油抽出物、パーム果実抽出物、米抽出物、米糠抽出物、大麦抽出物、アナトー抽出物、またはそれらの混合物である、請求項１に記載のプロセス。

【請求項3】

前記植物抽出物がパーム油抽出物である、請求項２に記載のプロセス。

【請求項4】

前記植物抽出物がパーム果実から抽出されるトコトリエノール類、α−トコフェロールおよび非トコール植物栄養素の混合物を含む、請求項２に記載のプロセス。

【請求項5】

工程（１ａ）のアミノアルキル化反応に、酸性化が続く、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項6】

前記アミノアルキル化が、パラホルムアルデヒドと、１−メチルピペラジン、ピペリジン、およびモルホリンからなる群から選択される環状アミンとを用いて行われる、請求項５に記載のプロセス。

【請求項7】

前記アミノアルキル化が、パラホルムアルデヒドと１−メチルピペラジンを用いて行われる、請求項５に記載のプロセス。

【請求項8】

前記化学反応工程１ｄ）が、還元剤を用いて行われ、該還元剤は、水素化試薬、ボラン錯体、または適切な陽子源の存在下の電子供与体である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項9】

前記還元剤がシアノ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項８に記載のプロセス。

【請求項10】

前記工程（１ｄ）は３−メチルブタノール溶媒の存在下で実施される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項11】

パーム油の抽出物からのｄ−α−トコトリエノールの産生、富化、および／または単離のためのプロセスであって、該抽出物は、少なくとも１種類の非α−トコトリエノールを含有し、場合により、α−トコトリエノールを含有し、場合により、α−トコフェロールを含有し、場合により、他のトコール、非トコール、および／または有機不純物を含有し、該プロセスは：
２ａ．）該抽出物を、１種類以上の非α−トコールと反応する、アミノアルキル化剤と反応させて、該１種類以上の非α−トコールの非置換の５位および／または７位にアミノアルキル基を導入し、該アミノアルキル化生成物を酸塩に転換する工程、
２ｂ．）工程（２ａ）において産生された該１種類以上のアミノアルキル化酸塩を、該α−トコトリエノール、ならびに、存在し得る、α−トコフェロール、および他の非トコール化合物から分離する工程；ならびに
２ｃ．）１種類以上のアミノアルキル化塩を還元剤で還元して、α−トコトリエノールを得る工程、
を含む、プロセス。

【請求項12】

前記パーム油由来の抽出物がパーム果実から抽出されるトコトリエノール類、α−トコフェロールおよび非トコール植物栄養素の混合物を含む、請求項１１に記載のプロセス。

【請求項13】

前記アミノアルキル化が、パラホルムアルデヒドと、１−メチルピペラジン、ピペリジン、およびモルホリンからなる群から選択される環状アミンとを用いて行われる、請求項１１に記載のプロセス。

【請求項14】

前記アミノアルキル化が、パラホルムアルデヒドと１−メチルピペラジンを用いて行われる、請求項１１に記載のプロセス。

【請求項15】

前記還元剤が、水素化試薬、ボラン錯体、または適切な陽子源の存在下の電子供与体である、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載のプロセス。

【請求項16】

前記還元剤がシアノ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項１５に記載のプロセス。

【請求項17】

工程（２ｂ）から前記α−トコトリエノールを回収するさらなる工程を含む、請求項１１に記載のプロセス。

【請求項18】

前記工程（２ｃ）は３−メチルブタノール溶媒の存在下で実施される、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項19】

前記α−トコトリエノール（工程１ｄおよび／または工程１ｅによる）を酸化してα−トコトリエノールキノンにする、さらなる最終工程をさらに含む、請求項１に記載のプロセス。

【請求項20】

前記α−トコトリエノール（工程２ｃによる）を酸化してα−トコトリエノールキノンにする、さらなる最終工程をさらに含む、請求項１１に記載のプロセス。

【請求項21】

官能化した前記非α−トコールの溶液を濾過する、工程１ｂ）後の工程１ｂ１）をさらに含む、請求項１に記載のプロセス。

【請求項22】

アミノアルキル化した非α−トコールの溶液を濾過する、工程２ｂ）後の工程２ｂ１）をさらに含む、請求項１１に記載のプロセス。

【請求項23】

官能化した前記非α−トコールの溶液を濾過する、工程１ｂ）後の工程１ｂ１）をさらに含む、請求項１９に記載のプロセス。

【請求項24】

アミノアルキル化した前記非α−トコールの溶液を濾過する、工程２ｂ）後の工程２ｂ１）をさらに含む、請求項２０に記載のプロセス。

【請求項25】

工程１ｄ）において産生された前記α−トコトリエノールの溶液をシリカゲルと混合し、続いて、濾過により該シリカゲルを除去する、工程１ｄ）後の工程１ｄ１）をさらに含む、請求項１に記載のプロセス。

【請求項26】

前記還元により産生された前記α−トコトリエノールの溶液をシリカゲルと混合し、続いて、濾過により該シリカゲルを除去する、工程２ｃ）後の工程２ｃ１）をさらに含む、請求項１１に記載のプロセス。

【請求項27】

工程１ｄ）において産生された前記α−トコトリエノールの溶液をシリカゲルと混合し、続いて、濾過により該シリカゲルを除去する、工程１ｄ）後の工程１ｄ１）をさらに含む、請求項１９に記載のプロセス。

【請求項28】

前記還元により産生された前記α−トコトリエノールの溶液をシリカゲルと混合し、続いて、濾過により該シリカゲルを除去する、工程２ｃ）後の工程２ｃ１）をさらに含む、請求項２０に記載のプロセス。

【請求項29】

シリカゲルカラム上に前記α−トコトリエノールキノンをのせ、該α−トコトリエノールキノンを該カラムから溶出させる工程をさらに含む、請求項１９に記載のプロセス。

【請求項30】

シリカゲルカラム上に前記α−トコトリエノールキノンをのせ、該α−トコトリエノールキノンを該カラムから溶出させる工程をさらに含む、請求項２０に記載のプロセス。

【請求項31】

前記アミノアルキル化が、ホルムアルデヒド等価物と第２級アミンとを用いて行われる、請求項５に記載のプロセス。

【請求項32】

前記アミノアルキル化が、ホルムアルデヒド等価物と第２級アミンとを用いて行われる、請求項１１に記載のプロセス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本出願は、２００８年１０月２８日出願の米国仮特許出願第６１／１９７，５８５号の利益を主張する。この出願の内容は、その全体にわたって本明細書中で参照として援用される。

【0002】

（技術分野）
本発明は、一般的に、混合トコールを含有する天然の抽出物からの純粋なα−トコトリエノールの産生、富化、および／または単離のためのプロセスに関する。具体的には、本発明は、商業的規模で経済的に実行可能である、植物抽出物（例えば、Ｔｏｃｏｍｉｎ（登録商標）のようなパーム油抽出物）からの高純度のα−トコトリエノールの産生、富化、および／または単離のため新規の効率的なプロセスに関する。本発明はまた、高純度のα−トコトリエノールキノンの合成のためのプロセスに関する。本発明はまた、上記プロセスにより産生されたα−トコトリエノールを含有する生成物に関する。

【背景技術】

【0003】

（発明の背景）
本発明は、天然に存在している抽出物からの、純粋なα−トコトリエノールについて富化されたトコトリエノール組成物の産生、富化、および／または単離のためのプロセス、ならびに、上記プロセスによって産生されたα−トコトリエノールを含有する生成物を提供する。このプロセスは、クロマトグラフィーを用いることなく、またはクロマトグラフィーの使用を最小限にして行うことができ、商業的規模で経済的に実行可能である。

【0004】

トコフェロールおよびトコトリエノールは、６−クロマノール環構造とＣ−２位の側鎖を特徴とする分子である。トコトリエノールは、４’，８’，１２’トリメチルトリデシル不飽和フィトール側鎖を持ち、この側鎖の３’位、７’位、および１１’位に二重結合が存在する。一方、トコフェロールは飽和側鎖を有する。これらの二重結合の部位のそれぞれの幾何学的配置は、４種類の天然のトコトリエノールの全てにおいてトランスである（Ｅとも言われる）。４種類のトコトリエノール：ｄ−α−トコトリエノール、ｄ−β−トコトリエノール、ｄ−γ−トコトリエノール、およびｄ−δ−トコトリエノールが天然に存在している。４種類の天然に存在しているトコトリエノールは、Ｃ−２クロマン環位置に（Ｒ）絶対配置を有する。

【0005】

【表1】

トコトリエノールは、食品として使用される多くの植物の油、種子、および他の部分の中に存在する（食品中のトコトリエノールの存在（ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）の議論については、Ｌ．Ｍａｃｈｌｉｎ編，「Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ：Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｔｒｅａｔｉｓｅ」のｐｐ．９９−１６５を参照のこと）。トコトリエノールを含有する濃縮物は、米糠油またはパーム油蒸留物のような、特定の植物油および植物油副生成物から調製することができる。そのような単離プロセスの例については、例えば、Ａ．Ｇ．Ｔｏｐら、特許文献１（１９９３）またはＴａｎａｋａ，Ｙ．ら、日本国特許第ＪＰ２００３−１７１３７６号（２００３）を参照のこと。

【0006】

天然の供給源からトコトリエノールを得ることにおいては、そのようなプロセスによって得られたトコトリエノールが、あらゆる天然のトコトリエノールとトコフェロールの様々な量の混合物であるという固有の問題がある。トコトリエノールファミリーの純粋なメンバーを得るためには、相当の費用がかかる手順（例えば、分取スケール逆相クロマトグラフィー（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｓｃａｌｅ ｒｅｖｅｒｓｅ−ｐｈａｓｅ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）または疑似移動床式クロマトグラフィー）に頼る必要がある。そのような精製プロセスの例については、Ｍ．Ｋｉｔａｎｏら、日本国特許第２００３−０２７７７号（２００３）またはＢｕｒｇｅｒら、特許文献２を参照のこと。

【0007】

（２Ｒ）キラル立体配置と側鎖の中の適正な位置にトランス二重結合を有している天然の形態のトコトリエノールの合成にもまた、相当の困難が伴うことが証明されている。

【0008】

ｄ，ｌ型または（ＲＳ）型のトコトリエノールファミリーの様々なメンバーの合成が公開されている。例えば、Ｓｃｈｕｄｅｌら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９６３）４６，２５１７ ２５２６；Ｈ．Ｍａｙｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９６７）５０，１３７６ １１３９３；Ｈ．−Ｊ．Ｋａｂｂｅら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７８），８８８ ８８９；Ｍ．Ｋａｊｉｗａｒａら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９８０）１４，１９９５ １９９８；Ｓ．Ｕｒａｎｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８３）３１，４３４１ ４３４５，Ｐｅａｒｃｅら、Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（１９９２），３５，３５９５ ３６０６、およびＰｅａｒｃｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４）．３７，５２６ ５４１を参照のこと。報告されたこれらのプロセスはいずれも、天然の形態のトコトリエノールを導くものではなく、ラセミ混合物を生じる。天然の形態のｄ−トコトリエノールの合成が公開されている。例えば、Ｊ．Ｓｃｏｔｔら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９７６）５９，２９０ ３０６，Ｓａｔｏら（日本国特許第６３０６３６７４号）；Ｓａｔｏら（日本国特許第ＪＰ０１２３３２７８号）およびＣｏｕｌａｄｏｕｒｏｓら（米国特許第７，０３８，０６７号）を参照のこと。

【0009】

トコトリエノールは、パーム油、米糠油、および大麦の中に多く存在する。合成のトコフェロールおよび天然のトコフェロールは市場で容易に入手できるが、天然のトコトリエノールの供給は限られており、一般的には、トコトリエノールの混合物を含有する。トコトリエノールに富む（８００〜１５００ｐｐｍ）粗パーム油は、天然のトコトリエノールの潜在的供給源を示す。マレーシアにあるＣａｒｏｔｅｃｈは、粗パーム油からトコトリエノールを抽出し、濃縮することができる工業用プラントである。Ｃａｒｏｔｅｃｈでは、その生産プラントで分子蒸留プロセス（超高真空と非常に低い温度を利用する）を使用している。このプロセス（米国特許第５，１５７，１３２号を参照のこと）により、Ｃａｒｏｔｅｃｈは、粗パーム油から植物栄養素（例えば、トコトリエノール複合物（Ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ Ｃｏｍｐｌｅｘ）（Ｔｏｃｏｍｉｎ（登録商標）、パームツリーの果実の抽出物および濃縮物についてのＣａｒｏｔｅｃｈ社の登録商標）を抽出することができる。Ｔｏｃｏｍｉｎ（登録商標）−５０は、典型的には、約２５．３２％の混合トコトリエノール（７．００％のα−トコトリエノール、１４．４２％のγ−トコトリエノール、３．３０％のδ−トコトリエノール、および０．６％のβ−トコトリエノール）、６．９０％のα−トコフェロール、および他の植物栄養素（例えば、植物性スクアレン、フィトステロール、コエンザイムＱ１０、および混合カロテノイド）を含有する。

【0010】

本発明に使用され得るさらなる市販されている製品は、例えば、Ｎｕ Ｔｒｉｅｎｅ Ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ（登録商標）（３０％含有量、Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙの製品）、Ｏｒｙｚａ Ｏｉｌ ＆ Ｆａｔ Ｃｏ．Ｌｔｄによる様々なトコトリエノール濃縮物の様々なＯｒｙｚａ（登録商標）トコトリエノール製品（Ｏｒｙｚａトコトリエノール−７０（７０％の全トコフェロール／トコトリエノール含有量と、１４％のα−トコトリエノールおよび２４％のγ−トコトリエノールを含む４０％の全トコトリエノール含有量を有する）、ならびにＯｒｙｚａトコトリエノール−９０（９０％の全トコフェロール／トコトリエノール含有量と、６０％の全トコトリエノール含有量を有する）を含む）；Ｇｏｌｄｅｎ Ｈｏｐｅ Ｐｌａｎｔａｔｉｏｎｓ Ｂｅｒｈａｄ Ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ ｏｉｌ（７０％含有量）、Ｄａｖｏｓ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＴＲＦ（６３％含有量）、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｇｉｎｇｋｏ Ｇｒｏｕｐによるパーム油および米油由来のＧｉｎｎｏｗａｙ（商標）トコトリエノール濃縮物、Ｓｉｍｅ Ｄａｒｂｙ Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ Ｓｄｎ Ｂｈｄ ａｎｄ Ｐａｌｍ Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｓｄｎ Ｂｈｄの製品であるＧｏｌｄ Ｔｒｉｅ（登録商標）（８９％含有量）である。δ−トコトリエノール−９２（登録商標）（ＨＰＬＣによれば９２％の純度）はＢｅｉｊｉｎｇ Ｇｉｎｇｋｏ Ｇｒｏｕｐから市販されている製品であり、これもまた本発明で使用され得る。

【0011】

特定の植物油および植物油副生成物からのトコトリエノールの単離または富化のための方法は文献に記載されているが、これらの方法は、一般的には、様々な量の天然のトコールの混合物を生じ、商業的規模では経済的に実行可能ではない。上記のように、トコトリエノールファミリーの純粋なメンバーを得るためには、分取スケール逆相クロマトグラフィーまたは疑似移動床式クロマトグラフィーのような相当の費用がかかる手順に頼る必要がある。そのような単離および精製プロセスのいくつかの例については、例えば、Ｔｏｐ Ａ．Ｇ．ら、米国特許第５，１９０，６１８号；Ｌａｎｅ Ｒら、米国特許第６，２３９，１７１号；Ｂｅｌｌａｆｉｏｒｅ，Ｌ．ら、米国特許第６，３９５，９１５号；Ｍａｙ，Ｃ．Ｙら、米国特許第６，６５６，３５８号；Ｊａｃｏｂｓ，Ｌら、米国特許第６，８３８，１０４号；Ｓｕｍｎｅｒ，Ｃら、国際特許公開番号ＷＯ９９／３８８６０、またはＪａｃｏｂｓ，Ｌ，国際特許公開番号ＷＯ０２／５０００５４を参照のこと。

【0012】

天然の植物源（ｐｌａｎｔ ｓｏｕｒｃｅ）からのｄ−αトコフェロールの産生は米国特許第４，９７７，２８２号に記載されている。ここでは、トコトリエノールを含有する可能性がある混合トコフェロールの濃縮物のビタミンＥ活性を有している天然の植物源が、α−トコフェロールに転換される。この単離では、α−トコフェロールが、混合トコフェロールのアミノアルキル化後に富化され、これはその後、触媒水素添加により還元されて、非αトコフェロールトコールの混合物がα−トコフェロールに転換される。このプロセスでは、存在する任意のトコトリエノールがトコフェロールになるように水素添加される。Ｎｅｔｓｃｈｅｒら（２００７）Ｅｕｒ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ １１７６−１１８３を参照のこと。

【0013】

様々な個々のトコフェロールおよびトコトリエノールの類似する分子特性および保持特性が原因で、個々の化合物の分離は困難であることが証明されており、商業的に実行可能ではない。α−トコトリエノールの産生のためのプロセスは記載されているが、純粋な形態は相当高い値段でしか得ることができない（例えば、２００９年１０月時点では、Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙによる１００ｍｇの約９８％の純度のα−トコトリエノールはＵＳＤ＄６７２）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0014】

【特許文献1】米国特許第５，１９０，６１８号明細書

【特許文献2】米国特許第４，６０３，１４２号明細書

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0015】

上記を踏まえると、商業的規模で経済的採算性がある純粋な形態の天然に存在しているα−トコトリエノールの産生方法が依然として必要とされている。そのようなプロセスは、必要な処理工程（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｓｔｅｐ）の数を最小限にし、クロマトグラフィーによる分離の必要がないか、またはクロマトグラフィーを最小限に使用する。

【課題を解決するための手段】

【0016】

（発明の開示）
本発明の目的にしたがい、１つの態様において、本発明は、α−トコトリエノールではない少なくとも１種類のトコトリエノールを含有する原料ソース（ｓｏｕｒｃｅ ｍａｔｅｒｉａｌ）からのα−トコトリエノールの産生、富化、および／または単離のための新規のプロセスに関する。いくつかの実施形態においては、α−トコトリエノールではない少なくとも１種類のトコトリエノールには、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、もしくはδ−トコトリエノール；またはβ−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、もしくはδ−トコトリエノールのうちの任意の２種類；またはβ−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、およびδ−トコトリエノールの３種類全てが含まれる。上記実施形態のいずれにおいても、原料ソースは、場合により、α−トコフェロールも含有し得る。１つの実施形態において、本発明は、天然に存在している混合トコトリエノールを含有する植物抽出物からの純粋なα−トコトリエノールの産生、富化、および／または単離のための新規のプロセスに関する。１つの実施形態において、本発明は、天然に存在している混合トコトリエノールに富む植物抽出物からの純粋なα−トコトリエノールの産生、富化、および／または単離のための新規のプロセスに関する。１つの実施形態においては、本発明ではクロマトグラフィーを使用する必要はなく、α−トコトリエノールの大規模な商業的産生に適している。別の実施形態においては、本発明には、最小限のクロマトグラフィーの使用が必要であり、α−トコトリエノールの大規模な商業的産生に適している。

【0017】

１つの実施形態において、本発明は、トコトリエノールとα−トコフェロールの混合物を含有する天然に存在している抽出物からの純粋なα−トコトリエノールの産生、富化、および／または単離のための新規のプロセスに関する。別の実施形態においては、天然に存在している抽出物は、パーム油抽出物、パーム果実抽出物、またはパーム油／パーム果実抽出物である。別の実施形態においては、天然に存在している抽出物は、濃縮されたパーム油抽出物、パーム果実抽出物、またはパーム油／パーム果実抽出物である。別の実施形態においては、天然に存在している抽出物は、Ｅｌａｅｉｓ ｇｕｉｎｅｅｎｓｉｓ由来のパーム油抽出物、パーム果実抽出物、またはパーム油／パーム果実抽出物である。別の実施形態においては、天然に存在している抽出物は、Ｅｌａｅｉｓ ｇｕｉｎｅｅｎｓｉｓ由来の濃縮されたパーム油抽出物、パーム果実抽出物、またはパーム油／パーム果実抽出物である。別の実施形態においては、天然に存在している抽出物は、Ｃａｒｏｔｅｃｈ Ｂｈｄ．（マレーシア）の製品である市販されているパーム油濃縮物Ｔｏｃｏｍｉｎ（登録商標）である。これは、新しい（ｖｉｒｇｉｎ）粗パーム油／パーム果実（Ｅｌａｅｉｓ ｇｕｉｎｅｅｎｓｉｓ）から抽出され、濃縮されたトコトリエノールとα−トコフェロールの混合物を含有し、これはまた、パーム果実由来のトコトリエノールとともに天然から抽出された非トコール植物栄養素（例えば、植物性スクアレン、フィトステロール、コエンザイムＱ１０、および混合カロテノイド）も含有する。いくつかの実施形態においては、天然に存在している抽出物は、パーム油、米糠油、大麦、もしくはアナトーの抽出物、または上記油のうちの２種類以上の任意の組み合わせである。別の実施形態においては、本発明の処方物は、Ｃａｒｏｔｅｃｈ、Ｇｏｌｄｅｎ Ｈｏｐｅ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ、Ｄａｖｏｓ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｇｉｎｇｋｏ Ｇｒｏｕｐ、Ｅｉｓａｉ、Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｉｍｅ Ｄａｒｂｙ Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ Ｓｄｎ Ｂｈｄ、またはＰａｌｍ Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより販売されているような、パーム油由来の富化されたトコトリエノール抽出物を含有する。

【0018】

本発明の別の実施形態は、以下から選択される少なくとも１種類の化合物を含有する原料からの天然のｄ−α−トコトリエノールの産生、富化、および／または単離を含み：

【0019】

【化1】

上記原料を、ホルムアルデヒド等価物および式Ｈ−Ｎ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）の少なくとも１種類のアミン化合物（式中、Ｒ_１１とＲ_１２は、独立して、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_８アルキルからなる群より選択されるか、または、式中、Ｒ_１１とＲ_１２が、これらが結合した窒素とともに互いに結合して５員〜８員の複素環（上記複素環は、Ｒ_１１とＲ_１２が結合する窒素に加えて、０個、１個、または２個のさらなるヘテロ原子を有している）を形成する）と反応させて、以下から選択される少なくとも１種類のアミノメチル化化合物を生じさせ：

【0020】

【化2】

上記アミノメチル化化合物（単数または複数）を非アミノメチル化化合物から分離し、上記アミノメチル化化合物（単数または複数）を還元して、以下を得る：

【0021】

【化3】

。

【0022】

本発明の１つの実施形態は、図１に記載されるように、以下の工程を含む、少なくとも１種類の非α−トコトリエノールと、場合により、さらなるトコトリエノールを含有し、場合により、α−トコフェロールと、場合により、他のトコールおよび、場合により、非トコール植物栄養素、または不純物もまた含有する天然の植物源からの天然のｄ−α−トコトリエノールの産生、富化、および／または単離を含む：
１ａ．）植物抽出物混合物を、１種類以上の非α−トコールと反応する適切な試薬と反応させて、１種類以上の非α−トコールの自由な（ｆｒｅｅ）５位および／または７位に官能基を導入する工程；
１ｂ．）官能化した１種類以上の非α−トコールホモログを、α−トコトリエノール、任意選択のα−トコフェロール、および存在し得る他の非トコール化合物から分離する工程；
１ｃ．）場合により、工程（１ｂ）で分離した混合物中のα−トコトリエノールを、任意選択のα−トコフェロールおよび他の非トコール化合物からさらに分離する工程；
１ｄ．）工程（１ｂ）による１種類以上の非α−トコール官能化ホモログを化学反応させて、α−トコトリエノールを得る工程；ならびに、
１ｅ．）場合により、工程（１ｃ）によるα−トコトリエノールを、工程（１ｄ）により新しく産生されたα−トコトリエノールと混合して、高純度のα−トコトリエノールを得る工程。

【0023】

別の実施形態においては、工程１ｂ）に続いて、官能化した１種類以上の非α−トコールホモログの溶液を濾過する任意選択の工程１ｂ１）が行われる。濾過は、珪藻土（例えば、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を使用して、または当業者に公知の任意の他の濾過方法を使用して行われ得る。

【0024】

別の実施形態においては、工程１ｄ）に続いて、任意選択の工程１ｄ１）が行われる。ここでは、還元により産生された（トルエンのような溶媒中の）α−トコトリエノールの溶液がシリカゲルと混合される。シリカゲルは濾過によって除去され、残っている濾液が濃縮されて、高純度のα−トコトリエノールが得られる。

【0025】

別の実施形態においては、工程１ｂ１）と工程１ｄ１）の両方が行われる。

【0026】

別の実施形態においては、植物抽出物はパーム油植物抽出物である。別の実施形態においては、植物抽出物はパーム果実植物抽出物である。別の実施形態においては、植物抽出物は米抽出物である。別の実施形態においては、植物抽出物は米糠油抽出物である。別の実施形態においては、植物抽出物は大麦抽出物である。別の実施形態においては、植物抽出物はアナトー抽出物である。別の実施形態においては、植物抽出物は、上記植物抽出物の２種類以上の混合物である。

【0027】

１つの実施形態において、非α−トコールホモログの自由な５位および／または７位への官能基の導入は、出発原料、原料ソース、または抽出物中の非官能化化合物と比較して、官能化された非α−トコールホモログの差次的溶解度の増大（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）をもたらす基の導入を含む。差次的溶解度の増大は単一溶媒中の差次的溶解度であり得、または、混合溶媒系中の２種類以上の溶媒の間での差次的溶解度の増大でもあり得る。１つの実施形態において、非α−トコールホモログの自由な５位および／または７位への官能基の導入は、トコトリエノール化合物中に存在する二重結合を減少させることなく（ｗｉｔｈｏｕｔ ｒｅｄｕｃｉｎｇ）、そして／またはトコトリエノール化合物中に存在する二重結合の異性化を生じることなく達成される。１つの実施形態において、非α−トコール官能化ホモログを化学反応させてα−トコトリエノールを生じさせる工程は、トコトリエノール化合物中に存在する二重結合を減少させることなく、そして／またはトコトリエノール化合物中に存在する二重結合の異性化を生じることなく達成される。

【0028】

１つの実施形態において、官能化は、アミノアルキル化、それに続く酸性化によってもたらされ、それにより非α−トコトリエノールを対応するアミノアルキル化生成物に転換し、そして上記生成物を酸塩に転換する。いくつかの実施形態においては、官能化は、ホルムアルデヒド等価物（例えば、パラホルムアルデヒド）とアミン（例えば、第２級アミン、例えば、１−メチルピペラジン、ピペリジン、またはモルホリンのような環状アミン）でのアミノアルキル化によりもたらされる。いくつかの実施形態においては、官能化は、パラホルムアルデヒドと１−メチルピペラジンでのアミノアルキル化によりもたらされる。いくつかの実施形態においては、官能化は、パラホルムアルデヒドとモルホリンでのアミノアルキル化によりもたらされる。

【0029】

１つの実施形態においては、α−トコトリエノール、任意選択のα−トコフェロール、および存在し得る他の非トコール化合物からのアミノアルキル化生成物の分離は、２つの有機層の間での分配により行われる。１つの実施形態においては、α−トコトリエノール、任意選択のα−トコフェロール、および存在し得る他の非トコール化合物からのアミノアルキル化生成物の分離は、有機層と水層との間での分配により行われる。１つの実施形態においては、α−トコトリエノール、任意選択のα−トコフェロール、および存在し得る他の非トコール化合物からのアミノアルキル化生成物の分離は、酸性有機層（例えば、ギ酸を含有するアセトニトリル）を使用する分配により行われる。

【0030】

別の実施形態においては、非α−トコトリエノール官能化ホモログは、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ_３）のような水素化試薬（ｈｙｄｒｉｄｅ ｒｅａｇｅｎｔ）で還元される。別の実施形態においては、非α−トコトリエノール官能化ホモログは、水素化ホウ素ナトリウムのような水素化試薬で還元される。別の実施形態においては、非α−トコトリエノール官能化ホモログは、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、またはテトラアルキルアンモニウムヒドライドで還元される。なお別の実施形態では、非α−トコトリエノール官能化ホモログは、水素化リチウムアルミニウムのような水素化試薬で還元される。なお別の実施形態では、非α−トコトリエノール官能化ホモログは、ボラン、ジボラン、またはボラン錯体（例えば、ボラン−ｔ−ブチルアミン錯体）で還元される。別の実施形態においては、非α−トコトリエノール官能化ホモログは、電気化学的に、または電子供与体（例えば、ナトリウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、亜鉛、ニッケル、またはそれらのアマルガム）を用いて、適切な陽子源（例えば、アンモニウム塩またはカルボン酸）の存在下で還元される。

【0031】

上記実施形態のいずれにおいても、本発明のプロセスにより高純度のα−トコトリエノールを得ることができる。いくつかの実施形態においては、純度は、８０％〜９９．９％の範囲、または８５％〜９９．９％の範囲、または９０％〜９９．９％の範囲、または９５％〜９９．９％の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、約８０％〜約９９．９％の範囲、または約８５％〜約９９．９％の範囲、または約９０％〜約９９．９％の範囲、または約９５％〜約９９．９％の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、８０％を上回る、または８５％を上回る、または９０％を上回る、または９１％を上回る、または９２％を上回る、または９３％を上回る、または９４％を上回る、または９５％を上回る、または９６％を上回る、または９７％を上回る、または９８％を上回る、または９９％を上回る、または９９．５％を上回る、または９９．９％を上回る。いくつかの実施形態においては、純度は、約８０％を上回る、または約８５％を上回る、または約９０％を上回る、または約９１％を上回る、または約９２％を上回る、または約９３％を上回る、または約９４％を上回る、または約９５％を上回る、または約９６％を上回る、または約９７％を上回る、または約９８％を上回る、または約９９％を上回る、または約９９．５％を上回る、または約９９．９％を上回る。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、２０％未満、または１５％未満、または１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満、または０．５％未満、または０．１％未満である。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、約２０％未満、または約１５％未満、または約１０％未満、または約５％未満、または約４％未満、または約３％未満、または約２％未満、または約１％未満、または約０．５％未満、または約０．１％未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、または０．１％未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満である。１つの実施形態において、本発明は、少なくとも５０グラム、少なくとも１００グラム、少なくとも２５０グラム、少なくとも５００グラム、少なくとも１キログラム、少なくとも２キログラム、少なくとも５キログラム、または少なくとも１０キログラム、または少なくとも約５０グラム、少なくとも約１００グラム、少なくとも約２５０グラム、少なくとも約５００グラム、少なくとも約１キログラム、少なくとも約２キログラム、少なくとも約５キログラム、または少なくとも約１０キログラムのα−トコトリエノールを含有する原料の量のような、大規模なα−トコトリエノールの産生、富化、および／または単離のための方法を提供する。α−トコトリエノールを含有する原料の量は、本明細書中に記載されるような任意の純度水準を有し得る。

【0032】

上記実施形態のいくつかにおいて、上記プロセスは、高純度のα−トコトリエノールを酸化して高純度のα−トコトリエノールキノンを生じさせるさらなる任意選択の工程を含む。１つの実施形態において、α−トコトリエノールのα−トコトリエノールキノンへの転換は、緩衝化条件下で行われる。１つの実施形態において、α−トコトリエノールのα−トコトリエノールキノンへの転換の際に利用されるバッファーおよび／または塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸バッファー、または上記バッファーの２種類以上の任意の割合での任意の混合物である。

【0033】

上記実施形態のいずれにおいても、本発明のプロセスにより、高純度のα−トコトリエノールキノンを得ることができる。いくつかの実施形態においては、純度は、８０％〜９９．９％の範囲、または８５％〜９９．９％の範囲、または９０％〜９９．９％の範囲、または９５％〜９９．９％の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、約８０％〜約９９．９％の範囲、または約８５％〜約９９．９％の範囲、または約９０％〜約９９．９％の範囲、または約９５％〜約９９．９％の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、８０％を上回る、または８５％を上回る、または９０％を上回る、または９１％を上回る、または９２％を上回る、または９３％を上回る、または９４％を上回る、または９５％を上回る、または９６％を上回る、または９７％を上回る、または９８％を上回る、または９９％を上回る、または９９．５％を上回る、または９９．９％を上回る。いくつかの実施形態においては、純度は、約８０％を上回る、または約８５％を上回る、または約９０％を上回る、または約９１％を上回る、または約９２％を上回る、または約９３％を上回る、または約９４％を上回る、または約９５％を上回る、または約９６％を上回る、または約９７％を上回る、または約９８％を上回る、または約９９％を上回る、または約９９．５％を上回る、または約０９．９％を上回る。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、２０％未満、または１５％未満、または１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満、または０．５％未満、または０．１％未満である。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、約２０％未満、または約１５％未満、または約１０％未満、または約５％未満、または約４％未満、または約３％未満、または約２％未満、または約１％未満、または約０．５％未満、または約０．１％未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、または０．１％未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満である。１つの実施形態においては、本発明は、少なくとも５０グラム、少なくとも１００グラム、少なくとも２５０グラム、少なくとも５００グラム、少なくとも１キログラム、少なくとも２キログラム、少なくとも５キログラム、または少なくとも１０キログラム、または少なくとも約５０グラム、少なくとも約１００グラム、少なくとも約２５０グラム、少なくとも約５００グラム、少なくとも約１キログラム、少なくとも約２キログラム、少なくとも約５キログラム、または少なくとも約１０キログラムのα−トコトリエノールキノンを含有する原料の量のような、α−トコトリエノールキノンの大規模な産生、富化、および／または単離のための方法を提供する。α−トコトリエノールキノンを含有する原料の量は、本明細書中に記載されるような任意の純度水準を有し得る。

【0034】

別の実施形態においては、本発明は、トリエン部分の二重結合の最小限の異性化を伴う、α−トコトリエノールを酸化してα−トコトリエノールキノンにするための方法を含む。いくつかの実施形態においては、上記方法により産生されたα−トコトリエノールキノン、２−（（６Ｅ，１０Ｅ）−３Ｒ−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−６，１０，１４−トリエニル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンは、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、または少なくとも約９９．９％の２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−６，１０，１４−トリエニル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン原料の存在を含む。

【0035】

上記実施形態のいずれにおいても、α−トコトリエノールのα−トコトリエノールキノンへの酸化は、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムを用いて行うことができる。

【0036】

別の実施形態においては、溶媒（例えば、酢酸イソプロピル、ｎ−ヘプタン、または酢酸イソプロピルとｎ−ヘプタンの混合物）中のα−トコトリエノールキノンの溶液が、シリカゲルを充填したクロマトグラフィーカラム上に載せられる。シリカゲルは、約０．１〜５重量％の炭酸水素ナトリウム（例えば、約０．５〜２重量％または約１重量％の炭酸水素ナトリウム）を含み得る。α−トコトリエノールキノンは、溶媒（例えば、ｎ−ヘプタン、酢酸イソプロピル、または約１００：１、約１００：５、約１００：１０、もしくは約１００：１５の比のｎ−ヘプタン：酢酸イソプロピル）で、シリカゲル／ＮａＨＣＯ_３から溶出させることができる。α−トコトリエノールキノンの回収した溶液を濃縮し、高純度のα−トコトリエノールキノンを得ることができる。

【0037】

別の実施形態においては、α−トコトリエノールまたはα−トコトリエノールキノンの上記量は、上記方法の１回の能力（ｓｉｎｇｌｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）を使用して、すなわち上記方法の工程の１回の反復により産生され得る。

【0038】

本発明の１つの実施形態は、図２に記載されるように、以下の工程を含む、パーム油由来の天然の植物源抽出物（ここでは、上記抽出物は、少なくとも１種類の非α−トコトリエノールを含有する）からの天然のｄ−α−トコトリエノールの産生、富化、および／または単離を含み：
２ａ．）パーム油抽出物混合物を、１種類以上の非α−トコールと反応するアミノアルキル化剤と反応させて、１種類以上の非α−トコトリエノールの自由な５位および／または７位に官能基を導入し、生成物を酸塩に転換する工程、
２ｂ．）工程（２ａ）による生成物の１種類以上の非α−トコトリエノール酸塩を、α−トコトリエノール、任意選択のα−トコフェロール、および存在し得る他の非トコール化合物から分離する工程；ならびに
２ｃ．）非α−トコトリエノール官能化ホモログを還元剤で還元して、高純度のα−トコトリエノールを得る工程。

【0039】

この具体的な実施形態において、工程（２ｂ）の１種類以上のアミノアルキルトコトリエノールホモログから分離したα−トコトリエノールは回収されず、これにより、徹底的なおよび／または高価なクロマトグラフィーの必要なく、純粋なα−トコトリエノールを得るプロセスが可能となる。

【0040】

別の実施形態においては、上記プロセスは、工程（２ｂ）によるα−トコトリエノールを回収するさらなる工程を含まず、これにより、より安価な商業用のプロセスが可能となる。

【0041】

別の実施形態においては、工程２ｂ）に続いて、官能化した１種類以上の非α−トコールホモログの溶液を濾過する任意選択の工程２ｂ１）が行われる。濾過は、珪藻土（例えば、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））または当業者に公知の任意の他の濾過方法を使用して行われ得る。

【0042】

別の実施形態においては、工程２ｃ）に続いて、還元により産生された（トルエンのような溶媒中の）α−トコトリエノールの溶液をシリカゲルと混合する任意選択の工程２ｃ１）が行われる。シリカゲルは濾過により除去され、残っている濾液が濃縮されて、高純度のα−トコトリエノールが得られる。

【0043】

別の実施形態においては、工程２ｂ１）と工程２ｃ１）の両方が行われる。

【0044】

１つの実施形態において、パーム油抽出物は、市販されているＴｏｃｏｍｉｎ（登録商標）である。別の実施形態においては、パーム油抽出物は、市販されているＴｏｃｏｍｉｎ（登録商標）−５０である。

【0045】

１つの実施形態において、非α−トコールホモログの自由な５位および／または７位へのアミノアルキル基の導入は、出発原料、原料ソース、または抽出物中の非官能化化合物と比較して、官能化された非α−トコールホモログの差次的溶解度の増大を提供する。差次的溶解度の増大は、単一溶媒中での差次的溶解度であり得、または、混合溶媒系中の２種類以上の溶媒の間での差次的溶解度の増大でもあり得る。１つの実施形態において、非α−トコールホモログの自由な５位および／または７位へのアミノアルキル基の導入は、トコトリエノール化合物中に存在する二重結合を減少させることなく、そして／またはトコトリエノール化合物中に存在する二重結合の異性化を生じることなく達成される。１つの実施形態において、非α−トコール官能化ホモログを還元してα−トコトリエノールを生じさせる工程は、トコトリエノール化合物中に存在する二重結合を減少させることなく、そして／またはトコトリエノール化合物中に存在する二重結合の異性化を生じることなく達成される。

【0046】

別の実施形態においては、アミノアルキル化は、ホルムアルデヒド等価物（例えば、パラホルムアルデヒド）とアミン（例えば、第２級アミン、例えば、１−メチルピペラジン、ピペリジン、またはモルホリンから選択される環状アミン）を用いて行われる。なお別の実施形態においては、アミノアルキル化は、パラホルムアルデヒドと１−メチルピペラジンを用いて行われる。なお別の実施形態においては、アミノアルキル化は、パラホルムアルデヒドとモルホリンを用いて行われる。

【0047】

別の実施形態においては、還元は、水素化試薬（例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、テトラアルキルアンモニウムヒドライド、水素化ホウ素ナトリウム、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）を用いて行われる。

【0048】

別の実施形態においては、還元は、ボラン、ジボラン、またはボラン錯体（例えば、ボランｔ−ブチルアミン錯体）を用いて行われる。

【0049】

別の実施形態においては、還元は、電気化学的に、または電子供与体（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、もしくはニッケル、またはそれらのアマルガム）を用いて、適切な陽子源（例えば、プロトン溶媒（例えば、有機アルコールまたは液体アンモニア）または、例えば、アンモニウム塩またはカルボン酸）の存在下で行われる。

【0050】

上記の実施形態のいずれにおいても、本発明のプロセスにより、高純度のα−トコトリエノールを得ることができる。いくつかの実施形態においては、純度は、８０％〜９９．９％の範囲、または８５％〜９９．９％の範囲、または９０％〜９９．９％の範囲、または９５％〜９９．９％の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、約８０％〜約９９．９％の範囲、または約８５％〜約９９．９％の範囲、または約９０％〜約９９．９％の範囲、または約９５％〜約９９．９％の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、８０％を上回る、または８５％を上回る、または９０％を上回る、または９１％を上回る、または９２％を上回る、または９３％を上回る、または９４％を上回る、または９５％を上回る、または９６％を上回る、または９７％を上回る、または９８％を上回る、または９９％を上回る、または９９．５％を上回る、または９９．９％を上回る。いくつかの実施形態においては、純度は、約８０％を上回る、または約８５％を上回る、または約９０％を上回る、または約９１％を上回る、または約９２％を上回る、または約９３％を上回る、または約９４％を上回る、または約９５％を上回る、または約９６％を上回る、または約９７％を上回る、または約９８％を上回る、または約９９％を上回る、または約９９．５％を上回る、または約９９．９％を上回る。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、２０％未満、または１５％未満、または１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満、または０．５％未満、または０．１％未満である。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、約２０％未満、または約１５％未満、または約１０％未満、または約５％未満、または約４％未満、または約３％未満、または約２％未満、または約１％未満、または約０．５％未満、または約０．１％未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、または０．１％未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満である。１つの実施形態において、本発明は、少なくとも５０グラム、少なくとも１００グラム、少なくとも２５０グラム、少なくとも５００グラム、少なくとも１キログラム、少なくとも２キログラム、少なくとも５キログラム、または少なくとも１０キログラム、または少なくとも約５０グラム、少なくとも約１００グラム、少なくとも約２５０グラム、少なくとも約５００グラム、少なくとも約１キログラム、少なくとも約２キログラム、少なくとも約５キログラム、または少なくとも約１０キログラムのα−トコトリエノールを含有する原料の量のような、α−トコトリエノールの大規模な産生、富化、および／または単離のための方法を提供する。α−トコトリエノールを含有する原料の量は、本明細書中に記載されるような任意の純度水準を有し得る。

【0051】

上記実施形態のいくつかにおいては、上記プロセスは、高純度のα−トコトリエノールを酸化させて高純度のα−トコトリエノールキノンを生じさせるさらなる任意選択の工程を含む。１つの実施形態において、α−トコトリエノールのα−トコトリエノールキノンへの転換は、緩衝化条件下で行われる。１つの実施形態において、α−トコトリエノールのα−トコトリエノールキノンへの転換の際に使用されるバッファーおよび／または塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸バッファー、または２種類以上の上記バッファーの任意の割合での任意の混合物である。

【0052】

上記の実施形態のいずれにおいても、本発明のプロセスにより、高純度のα−トコトリエノールキノンを得ることができる。いくつかの実施形態においては、純度は、８０％〜９９．９％の範囲、または８５％〜９９．９％の範囲、または９０％〜９９．９％の範囲、または９５％〜９９．９％の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、約８０％〜約９９．９％の範囲、または約８５％〜約９９．９％の範囲、または約９０％〜約９９．９％の範囲、または約９５％〜約９９．９％の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、８０％を上回る、または８５％を上回る、または９０％を上回る、または９１％を上回る、または９２％を上回る、または９３％を上回る、または９４％を上回る、または９５％を上回る、または９６％を上回る、または９７％を上回る、または９８％を上回る、または９９％を上回る、または９９．５％を上回る、または９９．９％を上回る。いくつかの実施形態においては、純度は、約８０％を上回る、または約８５％を上回る、または約９０％を上回る、または約９１％を上回る、または約９２％を上回る、または約９３％を上回る、または約９４％を上回る、または約９５％を上回る、または約９６％を上回る、または約９７％を上回る、または約９８％を上回る、または約９９％を上回る、または約９９．５％を上回る、または約９９．９％を上回る。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、２０％未満、または１５％未満、または１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満、または０．５％未満、または０．１％未満である。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、約２０％未満、または約１５％未満、または約１０％未満、または約５％未満、または約４％未満、または約３％未満、または約２％未満、または約１％未満、または約０．５％未満、または約０．１％未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、または０．１％未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満である。１つの実施形態において、本発明は、少なくとも５０グラム、少なくとも１００グラム、少なくとも２５０グラム、少なくとも５００グラム、少なくとも１キログラム、少なくとも２キログラム、少なくとも５キログラム、または少なくとも１０キログラム、または少なくとも約５０グラム、少なくとも約１００グラム、少なくとも約２５０グラム、少なくとも約５００グラム、少なくとも約１キログラム、少なくとも約２キログラム、少なくとも約５キログラム、または少なくとも約１０キログラムのα−トコトリエノールキノンを含有する原料の量のような、α−トコトリエノールキノンの大規模な産生、富化、および／または単離のための方法を提供する。α−トコトリエノールキノンを含有する原料の量は、本明細書中に記載されるような任意の純度水準を有し得る。

【0053】

別の実施形態においては、本発明は、トリエン部分の二重結合の最小限の異性化を伴う、α−トコトリエノールを酸化してα−トコトリエノールキノンにするための方法を含む。いくつかの実施形態においては、上記方法により産生されたα−トコトリエノールキノン、２−（（６Ｅ，１０Ｅ）−３Ｒ−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−６，１０，１４−トリエニル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンは、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、または少なくとも約９９．９％の２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−６，１０，１４−トリエニル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン原料の存在を含む。

【0054】

上記実施形態のいずれにおいても、α−トコトリエノールのα−トコトリエノールキノンへの酸化は、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムを用いて行われ得る。

【0055】

別の実施形態においては、溶媒（例えば、酢酸イソプロピル、ｎ−ヘプタン、または酢酸イソプロピルとｎ−ヘプタンの混合物）中のα−トコトリエノールキノンの溶液は、シリカゲルを充填したクロマトグラフィーカラム上に載せられる。シリカゲルは、約０．１〜５重量％の炭酸水素ナトリウム（例えば、約０．５〜２重量％または約１重量％の炭酸水素ナトリウム）を含み得る。α−トコトリエノールキノンは、溶媒（例えば、ｎ−ヘプタン、酢酸イソプロピル、または約１００：１、約１００：５、約１００：１０、もしくは約１００：１５の比のｎ−ヘプタン：酢酸イソプロピル）を用いてシリカゲル／ＮａＨＣＯ_３から溶出させることができる。α−トコトリエノールキノンの回収した溶液を濃縮して、高純度のα−トコトリエノールキノンを得ることができる。

【0056】

別の実施形態においては、α−トコトリエノールまたはα−トコトリエノールキノンの上記量は、上記方法の１回の能力を使用して、すなわち、上記方法の工程の１回の反復により産生され得る。

【0057】

いくつかの実施形態においては、図３に記載されるように、上記プロセスは以下の工程を含む：
３ａ．）少なくとも１種類の非α−トコトリエノールを含有する植物抽出物混合物を、１種類以上の非α−トコールと反応する適切な試薬と反応させて、１種類以上の非α−トコールの自由な５位および／または７位に官能基を導入する工程；
３ｂ．）α−トコトリエノール由来の官能化した１種類以上の非α−トコールホモログを、α−トコトリエノール、任意選択のα−トコフェロール、および存在し得る他の非トコール化合物から分離する工程；
３ｃ．）場合により、工程（３ｂ）で分離した混合物中のα−トコトリエノールを、任意選択のα−トコフェロールおよび他の非トコール化合物からさらに分離する工程；
３ｄ．）１種類以上の非α−トコール官能化ホモログを化学反応させてα−トコトリエノールを得る工程；
３ｅ．）場合により、工程（３ｃ）によるα−トコトリエノールを、工程（３ｄ）により新しく産生されたα−トコトリエノールと混合して、高純度のα−トコトリエノールを得る工程；ならびに
３ｆ．）工程（３ｅ）によるα−トコトリエノールを酸化して、高純度のα−トコトリエノールキノンを得る工程。

【0058】

別の実施形態においては、工程３ｂ）に続いて、官能化した１種類以上の非α−トコールホモログの溶液を濾過する任意選択の工程３ｂ１）が行われる。濾過は、珪藻土（例えば、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））または当業者に公知の任意の他の濾過方法を使用して行われ得る。

【0059】

別の実施形態においては、工程３ｄ）に続いて、任意選択の工程３ｄ１）が行われ、そして／または、工程３ｅ）に続いて、任意選択の工程３ｅ１）が行われる。ここでは、還元により産生された（トルエンのような溶媒中の）α−トコトリエノールの溶液がシリカゲルと混合される。シリカゲルは濾過により除去され、残っている濾液が濃縮されて、高純度のα−トコトリエノールが得られる。

【0060】

別の実施形態においては、工程３ｂ１）と工程３ｄ１）の両方、工程３ｂ１）と工程３ｅ１）の両方、または３つの工程３ｂ１）、工程３ｄ１）、および工程３ｅ１）の全てが行われる。

【0061】

１つの実施形態において、非α−トコールホモログの自由な５位および／または７位への官能基の導入は、出発原料、原料ソース、または抽出物中の非官能化化合物と比較して、官能化された非α−トコールホモログの差次的溶解度の増大を提供する基の導入を含む。差次的溶解度の増大は、単一溶媒中での差次的溶解度であり得、または、混合溶媒系中の２種類以上の溶媒の間での差次的溶解度の増大でもあり得る。１つの実施形態において、非α−トコールホモログの自由な５位および／または７位への官能基の導入は、トコトリエノール化合物中に存在する二重結合を減少させることなく、そして／またはトコトリエノール化合物中に存在する二重結合の異性化を生じることなく達成される。１つの実施形態において、非α−トコール官能化ホモログを化学反応させてα−トコトリエノールを生じさせる工程は、トコトリエノール化合物中に存在する二重結合を減少させることなく、そして／またはトコトリエノール化合物中に存在する二重結合の異性化を生じることなく達成される。

【0062】

１つの実施形態において、官能化は、アミノアルキル化、それに続く酸性化によってもたらされ、それにより、非α−トコトリエノールを対応するアミノアルキル化生成物に転換し、そして上記生成物を酸塩に転換する。いくつかの実施形態においては、官能化は、ホルムアルデヒド等価物（例えば、パラホルムアルデヒド）とアミン（例えば、第２級アミン、例えば、１−メチルピペラジン、ピペリジン、もしくはモルホリンのような環状アミン）でのアミノアルキル化によりもたらされる。いくつかの実施形態においては、官能化は、パラホルムアルデヒドと１−メチルピペラジンでのアミノアルキル化によりもたらされる。いくつかの実施形態においては、官能化は、パラホルムアルデヒドとモルホリンでのアミノアルキル化によりもたらされる。

【0063】

上記の実施形態のいずれにおいても、本発明のプロセスにより、高純度のα−トコトリエノールを得ることができる。いくつかの実施形態においては、純度は、８０％〜９９．９％の範囲、または８５％〜９９．９％の範囲、または９０％〜９９．９％の範囲、または９５％〜９９．９％の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、約８０％〜約９９．９％の範囲、または約８５％〜約９９．９％の範囲、または約９０％〜約９９．９％の範囲、または約９５％〜約９９．９％の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、８０％を上回る、または８５％を上回る、または９０％を上回る、または９１％を上回る、または９２％を上回る、または９３％を上回る、または９４％を上回る、または９５％を上回る、または９６％を上回る、または９７％を上回る、または９８％を上回る、または９９％を上回る、または９９．５％を上回る、または９９．９％を上回る。いくつかの実施形態においては、純度は、約８０％を上回る、または約８５％を上回る、または約９０％を上回る、または約９１％を上回る、または約９２％を上回る、または約９３％を上回る、または約９４％を上回る、または約９５％を上回る、または約９６％を上回る、または約９７％を上回る、または約９８％を上回る、または約９９％を上回る、または約９９．５％を上回る、または約９９．９％を上回る。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、２０％未満、または１５％未満、または１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満、または０．５％未満、または０．１％未満である。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、約２０％未満、または約１５％未満、または約１０％未満、または約５％未満、または約４％未満、または約３％未満、または約２％未満、または約１％未満、または約０．５％未満、または約０．１％未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、または０．１％未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満である。１つの実施形態において、本発明は、少なくとも５０グラム、少なくとも１００グラム、少なくとも２５０グラム、少なくとも５００グラム、少なくとも１キログラム、少なくとも２キログラム、少なくとも５キログラム、または少なくとも１０キログラム、または少なくとも約５０グラム、少なくとも約１００グラム、少なくとも約２５０グラム、少なくとも約５００グラム、少なくとも約１キログラム、少なくとも約２キログラム、少なくとも約５キログラム、または少なくとも約１０キログラムのα−トコトリエノールを含有する原料の量のような、α−トコトリエノールの大規模な産生、富化、および／または単離のための方法を提供する。α−トコトリエノールを含有する原料の量は、本明細書中に記載されるような任意の純度水準を有し得る。

【0064】

上記の実施形態のいずれにおいても、本発明のプロセスにより、高純度のα−トコトリエノールキノンを得ることができる。いくつかの実施形態においては、純度は、８０％〜９９．９％の範囲、または８５％〜９９．９％の範囲、または９０％〜９９．９％の範囲、または９５％〜９９．９％の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、約８０％〜約９９．９％の範囲、または約８５％〜約９９．９％の範囲、または約９０％〜約９９．９％の範囲、または約９５％〜約９９．９％の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、８０％を上回る、または８５％を上回る、または９０％を上回る、または９１％を上回る、または９２％を上回る、または９３％を上回る、または９４％を上回る、または９５％を上回る、または９６％を上回る、または９７％を上回る、または９８％を上回る、または９９％を上回る、または９９．５％を上回る、または９９．９％を上回る。いくつかの実施形態においては、純度は、約８０％を上回る、または約８５％を上回る、または約９０％を上回る、または約９１％を上回る、または約９２％を上回る、または約９３％を上回る、または約９４％を上回る、または約９５％を上回る、または約９６％を上回る、または約９７％を上回る、または約９８％を上回る、または約９９％を上回る、または約９９．５％を上回る、または約９９．９％を上回る。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、２０％未満、または１５％未満、または１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満、または０．５％未満、または０．１％未満である。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、約２０％未満、または約１５％未満、または約１０％未満、または約５％未満、または約４％未満、または約３％未満、または約２％未満、または約１％未満、または約０．５％未満、または約０．１％未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、または０．１％未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満である。１つの実施形態において、本発明は、少なくとも５０グラム、少なくとも１００グラム、少なくとも２５０グラム、少なくとも５００グラム、少なくとも１キログラム、少なくとも２キログラム、少なくとも５キログラム、または少なくとも１０キログラム、または少なくとも約５０グラム、少なくとも約１００グラム、少なくとも約２５０グラム、少なくとも約５００グラム、少なくとも約１キログラム、少なくとも約２キログラム、少なくとも約５キログラム、または少なくとも約１０キログラムのα−トコトリエノールキノンを含有する原料の量のような、α−トコトリエノールキノンの大規模な産生、富化、および／または単離のための方法を提供する。α−トコトリエノールキノンを含有する原料の量は、本明細書中に記載されるような任意の純度水準を有し得る。

【0065】

１つの実施形態において、工程３ｆ）のα−トコトリエノールのα−トコトリエノールキノンへの転換は、緩衝化条件下で行われる。１つの実施形態において、工程３ｆ）のα−トコトリエノールのα−トコトリエノールキノンへの転換の際に使用されるバッファーおよび／または塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸バッファー、または２種類以上の上記バッファーの任意の割合での任意の混合物である。

【0066】

別の実施形態においては、本発明は、トリエン部分の二重結合の最小限の異性化を伴う、α−トコトリエノールを酸化してα−トコトリエノールキノンにするための方法を含む。いくつかの実施形態においては、上記方法により産生されたα−トコトリエノールキノン、２−（（６Ｅ，１０Ｅ）−３Ｒ−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−６，１０，１４−トリエニル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンは、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、または少なくとも約９９．９％の２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−６，１０，１４−トリエニル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン原料の存在を含む。

【0067】

上記実施形態のいずれにおいても、α−トコトリエノールのα−トコトリエノールキノンへの酸化は、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムを用いて行われ得る。

【0068】

別の実施形態においては、溶媒（例えば、酢酸イソプロピル、ｎ−ヘプタン、または酢酸イソプロピルとｎ−ヘプタンの混合物）中のα−トコトリエノールキノンの溶液が、シリカゲルを充填したクロマトグラフィーカラム上に載せられる。シリカゲルは、約０．１〜５重量％の炭酸水素ナトリウム、例えば、約０．５〜２重量％、または約１重量％の炭酸水素ナトリウムを含み得る。α−トコトリエノールキノンは、溶媒（例えば、ｎ−ヘプタン、酢酸イソプロピル、または約１００：１、約１００：５、約１００：１０、もしくは約１００：１５の比のｎ−ヘプタン：酢酸イソプロピル）を用いて、シリカゲル／ＮａＨＣＯ_３から溶出させることができる。α−トコトリエノールキノンの回収した溶液を濃縮し、高純度のα−トコトリエノールキノンを得ることができる。

【0069】

別の実施形態においては、α−トコトリエノールまたはα−トコトリエノールキノンの上記量は、上記方法の１回の能力を使用して、すなわち、上記方法の工程の１回の反復により産生され得る。

【0070】

いくつかの実施形態においては、図４に記載されるように、上記プロセスは以下の工程を含む：
４ａ．）少なくとも１種類の非α−トコトリエノールを含有するパーム油抽出物混合物を、１種類以上の非α−トコールと反応するアミノアルキル化剤と反応させて、１種類以上の非α−トコトリエノールの自由な５位および／または７位に官能基を導入し、上記生成物を酸塩に転換する工程；
４ｂ．）（工程４ａによる）生成物の１種類以上の非α−トコトリエノール酸塩を、α−トコトリエノール、任意選択のα−トコフェロール、および存在し得る他の非トコール化合物から分離する工程；
４ｃ．）（工程４ｂによる）１種類以上の非α−トコトリエノール官能化ホモログを還元剤で還元して、高純度のα−トコトリエノールを得る工程；ならびに
４ｄ．）工程（４ｃ）によるα−トコトリエノールを酸化して、高純度のα−トコトリエノールキノンを得る工程。

【0071】

別の実施形態においては、工程４ｂ）に続いて、官能化した１種類以上の非α−トコールホモログの溶液を濾過する任意選択の工程４ｂ１）が行われる。濾過は、珪藻土（例えば、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））または当業者に公知の任意の他の濾過方法を使用して行われ得る。

【0072】

別の実施形態においては、工程４ｃ）に続いて、還元により産生された（トルエンのような溶媒中の）α−トコトリエノールの溶液がシリカゲルと混合される任意選択の工程４ｃ１）が行われる。シリカゲルは濾過により除去され、残っている濾液が濃縮されて、高純度のα−トコトリエノールが得られる。

【0073】

別の実施形態においては、工程４ｂ１）と工程４ｃ１）の両方が行われる。

【0074】

１つの実施形態においては、工程４ｄ）のα−トコトリエノールのα−トコトリエノールキノンへの転換は、緩衝化条件下で行われる。１つの実施形態において、工程４ｄ）のα−トコトリエノールのα−トコトリエノールキノンへの転換の際に使用されるバッファーおよび／または塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸バッファー、または２種類以上の上記バッファーの任意の割合での任意の混合物である。

【0075】

１つの実施形態において、非α−トコールホモログの自由な５位および／または７位へのアミノアルキル基の導入は、出発原料、原料ソース、または抽出物中の非官能化化合物と比較して、官能化された非α−トコールホモログの差次的溶解度の増大を提供する。差次的溶解度の増大は、単一溶媒中での差次的溶解度であり得、または、混合溶媒系中の２種類以上の溶媒の間での差次的溶解度の増大でもあり得る。１つの実施形態において、非α−トコールホモログの自由な５位および／または７位へのアミノアルキル基の導入は、トコトリエノール化合物中に存在する二重結合を減少させることなく、そして／またはトコトリエノール化合物中に存在する二重結合の異性化を生じることなく達成される。１つの実施形態において、非α−トコール官能化ホモログを還元してα−トコトリエノールを生じさせる工程は、トコトリエノール化合物中に存在する二重結合を減少させることなく、そして／またはトコトリエノール化合物中に存在する二重結合の異性化を生じることなく達成される。

【0076】

別の実施形態においては、アミノアルキル化は、ホルムアルデヒド等価物（例えば、パラホルムアルデヒド）とアミン（例えば、第２級アミン、例えば、１−メチルピペラジン、ピペリジン、またはモルホリンから選択される環状アミン）を用いて行われる。なお別の実施形態においては、アミノアルキル化は、パラホルムアルデヒドと１−メチルピペラジンを用いて行われる。なお別の実施形態においては、アミノアルキル化は、パラホルムアルデヒドとモルホリンを用いて行われる。

【0077】

別の実施形態においては、溶媒（例えば、酢酸イソプロピル、ｎ−ヘプタン、または酢酸イソプロピルとｎ−ヘプタンの混合物）中のα−トコトリエノールキノンの溶液が、シリカゲルを充填したクロマトグラフィーカラム上に載せられる。シリカゲルは、約０．１〜５重量％の炭酸水素ナトリウム（例えば、約０．５〜２重量％または約１重量％の炭酸水素ナトリウム）を含み得る。α−トコトリエノールキノンは、溶媒（例えば、ｎ−ヘプタン、酢酸イソプロピル、または約１００：１、約１００：５、約１００：１０、もしくは約１００：１５の比のｎ−ヘプタン／酢酸イソプロピル）で用いて、シリカゲル／ＮａＨＣＯ_３から溶出させることができる。α−トコトリエノールキノンの回収した溶液を濃縮して、高純度のα−トコトリエノールキノンを得ることができる。

【0078】

上記の実施形態のいずれにおいても、本発明のプロセスにより、高純度のα−トコトリエノールを得ることができる。いくつかの実施形態においては、純度は、８０％〜９９．９％の範囲、または８５％〜９９．９％の範囲、または９０％〜９９．９％の範囲、または９５％〜９９．９％の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、約８０％〜約９９．９％の範囲、または約８５％〜約９９．９％の範囲、または約９０％〜約９９．９％の範囲、または約９５％〜約９９．９％の範囲である。いくつかの実施形態においては、純度は、８０％を上回る、または８５％を上回る、または９０％を上回る、または９１％を上回る、または９２％を上回る、または９３％を上回る、または９４％を上回る、または９５％を上回る、または９６％を上回る、または９７％を上回る、または９８％を上回る、または９９％を上回る、または９９．５％を上回る、または９９．９％を上回る。いくつかの実施形態においては、純度は、約８０％を上回る、または約８５％を上回る、または約９０％を上回る、または約９１％を上回る、または約９２％を上回る、または約９３％を上回る、または約９４％を上回る、または約９５％を上回る、または約９６％を上回る、または約９７％を上回る、または約９８％を上回る、または約９９％を上回る、または約９９．５％を上回る、または約９９．９％を上回る。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、２０％未満、または１５％未満、または１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満、または０．５％未満、または０．１％未満である。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、約２０％未満、または約１５％未満、または約１０％未満、または約５％未満、または約４％未満、または約３％未満、または約２％未満、または約１％未満、または約０．５％未満、または約０．１％未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、または０．１％未満である。他の実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満である。１つの実施形態において、本発明は、少なくとも５０グラム、少なくとも１００グラム、少なくとも２５０グラム、少なくとも５００グラム、少なくとも１キログラム、少なくとも２キログラム、少なくとも５キログラム、または少なくとも１０キログラム、または少なくとも約５０グラム、少なくとも約１００グラム、少なくとも約２５０グラム、少なくとも約５００グラム、少なくとも約１キログラム、少なくとも約２キログラム、少なくとも約５キログラム、または少なくとも約１０キログラムのα−トコトリエノールを含有する原料の量のような、α−トコトリエノールの大規模な産生、富化、および／または単離のための方法を提供する。α−トコトリエノールを含有する原料の量は、本明細書中に記載されるような任意の純度水準を有し得る。

【0079】

上記α−トコトリエノールキノンの産生のためのプロセスのいずれにおいても、α−トコトリエノールキノンは高純度である。いくつかのプロセスにおいては、純度は、８０％〜９９％の範囲、または８５％〜９９％の範囲、または９０％〜９９％の範囲、または９５％〜９９％の範囲である。いくつかのプロセスにおいては、純度は、８０％を上回る、または８５％を上回る、または９０％を上回る、または９１％を上回る、または９２％を上回る、または９３％を上回る、または９４％を上回る、または９５％を上回る、または９６％を上回る、または９７％を上回る、または９８％を上回る、または９９％を上回る、または９９．５％を上回る、または９９．９％を上回る。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、２０％未満、または１５％未満、または１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満、または０．５％未満、または０．１％未満である。いくつかの実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満、または０．５％未満、または０．１％未満である。いくつかのプロセスにおいては、純度は、約８０％〜約９９％の範囲、または約８５％〜約９９％の範囲、または約９０％〜約９９％の範囲、または約９５％〜約９９％の範囲である。いくつかのプロセスにおいては、純度は、約８０％を上回る、または約８５％を上回る、約９０％を上回る、または約９１％を上回る、または約９２％を上回る、または約９３％を上回る、または約９４％を上回る、または約９５％を上回る、または約９６％を上回る、または約９７％を上回る、または約９８％を上回る、または約９９％を上回る、または約９９．５％を上回る、または約９９．９％を上回る。他の実施形態においては、最終生成物中の不純物は、約２０％未満、または約１５％未満、または約１０％未満、または約５％未満、または約４％未満、または約３％未満、または約２％未満、または約１％未満、または約０．５％未満、または約０．１％未満である。いくつかの実施形態においては、最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物は、約５％未満、または約４％未満、または約３％未満、または約２％未満、または約１％未満、または約０．５％未満、または約０．１％未満である。

【0080】

別の実施形態においては、本発明は、トリエン部分の二重結合の最小限の異性化を伴う、α−トコトリエノールを酸化してα−トコトリエノールキノンにする方法を含む。いくつかの実施形態においては、この方法により産生されたα−トコトリエノールキノン、２−（（６Ｅ，１０Ｅ）−３Ｒ−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−６，１０，１４−トリエニル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンは、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、または少なくとも約９９．９％の２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−６，１０，１４−トリエニル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン原料の存在を含む。

【0081】

上記実施形態のいずれにおいても、非α−トコールを、ホルムアルデヒド等価物と式Ｈ−Ｎ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）の少なくとも１種類のアミン化合物（式中、Ｒ_１１とＲ_１２は、独立して、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_８アルキルからなる群より選択されるか、または、式中、Ｒ_１１とＲ_１２が、これらが結合した窒素とともに互いに結合して５員〜８員の複素環（上記複素環は、Ｒ_１１とＲ_１２を結合する窒素に加えて、０個、１個、または２個のさらなるヘテロ原子を有している）を形成する）と反応させることができる。

【0082】

上記実施形態のいずれにおいても、α−トコトリエノールのα−トコトリエノールキノンへの酸化は、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムを用いて行われ得る。

【0083】

別の実施形態においては、本明細書中に記載される純度水準での、本明細書中に記載されるα−トコトリエノールまたはα−トコトリエノールキノンの量は、本明細書中に記載される方法の１回の能力を使用して、すなわち上記方法の工程の１回の反復を用いて産生され得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
植物抽出物からのｄ−α−トコトリエノールの産生、富化、および／または単離のためのプロセスであって、該植物抽出物は、少なくとも１種類の非α−トコトリエノールを含有し、場合により、α−トコフェロールを含有し、場合により、他のトコール、非トコール、および／または有機不純物を含有し、該プロセスは：
１ａ．）該植物抽出物を、１種類以上の非α−トコールと反応する適切な試薬と反応させて、該１種類以上の非α−トコールの自由な５位および／または７位に官能基を導入する工程；
１ｂ．）工程（１ａ）で官能化した該１種類以上の非α−トコールを、該α−トコトリエノール、および任意選択のα−トコフェロール、および存在し得る他の非トコール化合物から分離する工程；
１ｃ．）場合により、工程（１ｂ）で分離した混合物中の該α−トコトリエノールを、該任意選択のα−トコフェロールから、および任意選択の他の非トコールからさらに分離する工程；
１ｄ．）工程（１ｂ）により分離した、官能化した１種類以上の非α−トコールを化学反応させて、α−トコトリエノールを得る工程；ならびに、
１ｅ．）場合により、工程（１ｃ）による該α−トコトリエノールを、工程（１ｄ）による該α−トコトリエノールと混合して、α−トコトリエノールを得る工程、
を含む、プロセス。
（項目２）
前記植物抽出物が、パーム油抽出物、パーム果実抽出物、米抽出物、米糠抽出物、大麦抽出物、アナトー抽出物、またはそれらの混合物から選択される、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
前記植物抽出物がパーム油抽出物である、項目２に記載のプロセス。
（項目４）
前記植物抽出物がＴｏｃｏｍｉｎ（登録商標）である、項目２に記載のプロセス。
（項目５）
工程（１ａ）の反応が、アミノアルキル化と、それに続く酸性化である、項目１に記載のプロセス。
（項目６）
前記アミノアルキル化が、パラホルムアルデヒドと、１−メチルピペラジン、ピペリジン、またはモルホリンから選択される環状アミンとを用いて行われる、項目５に記載のプロセス。
（項目７）
前記アミノアルキル化が、パラホルムアルデヒドと１−メチルピペラジンを用いて行われる、項目５に記載のプロセス。
（項目８）
還元剤が、水素化試薬、ボラン錯体、または適切な陽子源の存在下の電子供与体である、項目１に記載のプロセス。
（項目９）
前記還元剤がシアノ水素化ホウ素ナトリウムである、項目８に記載のプロセス。
（項目１０）
パーム油の抽出物からのｄ−α−トコトリエノールの産生、富化、および／または単離のためのプロセスであって、該抽出物は、少なくとも非α−トコトリエノールを含有し、場合により、α−トコフェロールを含有し、場合により、他のトコール、非トコール、および／または有機不純物を含有し、該プロセスは：
２ａ．）該抽出物を、１種類以上の非α−トコールと反応するアミノアルキル化剤と反応させて、該１種類以上の非α−トコトリエノールの自由な５位および／または７位に官能基を導入し、該生成物を酸塩に転換する工程、
２ｂ．）工程（２ａ）の該生成物の該１種類以上の非α−トコトリエノール酸塩を、該α−トコトリエノール、該任意選択のα−トコフェロール、および存在し得る他の任意選択の非トコール化合物から分離する工程；ならびに
２ｃ．）１種類以上の非α−トコトリエノール官能化ホモログを還元剤で還元して、α−トコトリエノールを得る工程、
を含む、プロセス。
（項目１１）
前記パーム油由来の抽出物がＴｏｃｏｍｉｎ（登録商標）である、項目１０に記載のプロセス。
（項目１２）
前記アミノアルキル化が、パラホルムアルデヒドと、１−メチルピペラジン、ピペリジン、またはモルホリンから選択される環状アミンとを用いて行われる、項目１０に記載のプロセス。
（項目１３）
前記アミノアルキル化が、パラホルムアルデヒドと１−メチルピペラジンを用いて行われる、項目１０に記載のプロセス。
（項目１４）
前記還元剤が、水素化試薬、ボラン錯体、または適切な陽子源の存在下の電子供与体である、項目１０に記載のプロセス。
（項目１５）
前記還元剤がシアノ水素化ホウ素ナトリウムである、項目１４に記載のプロセス。
（項目１６）
工程（２ｂ）から前記α−トコトリエノールを回収するさらなる工程を含む、項目１０に記載のプロセス。
（項目１７）
前記α−トコトリエノール（工程１ｄおよび／または工程１ｅによる）を酸化してα−トコトリエノールキノンにする、さらなる最終工程をさらに含む、項目１に記載のプロセス。
（項目１８）
前記α−トコトリエノール（工程２ｃによる）を酸化してα−トコトリエノールキノンにする、さらなる最終工程をさらに含む、項目１０に記載のプロセス。
（項目１９）
官能化した前記非α−トコールホモログの溶液を濾過する、工程１ｂ）後の工程１ｂ１）をさらに含む、項目１に記載のプロセス。
（項目２０）
官能化した非α−トコールホモログの溶液を濾過する、工程２ｂ）後の工程２ｂ１）をさらに含む、項目１０に記載のプロセス。
（項目２１）
官能化した前記非α−トコールホモログの溶液を濾過する、工程１ｂ）後の工程１ｂ１）をさらに含む、項目１７に記載のプロセス。
（項目２２）
官能化した前記非α−トコールホモログの溶液を濾過する、工程２ｂ）後の工程２ｂ１）をさらに含む、項目１８に記載のプロセス。
（項目２３）
還元により産生された前記α−トコトリエノールの溶液をシリカゲルと混合し、続いて、濾過により該シリカゲルを除去する、工程１ｄ）後の工程１ｄ１）をさらに含む、項目１に記載のプロセス。
（項目２４）
前記還元により産生された前記α−トコトリエノールの溶液をシリカゲルと混合し、続いて、濾過により該シリカゲルを除去する、工程２ｄ）後の工程２ｄ１）をさらに含む、項目１０に記載のプロセス。
（項目２５）
前記還元により産生された前記α−トコトリエノールの溶液をシリカゲルと混合し、続いて、濾過により該シリカゲルを除去する、工程１ｄ）後の工程１ｄ１）をさらに含む、項目１７に記載のプロセス。
（項目２６）
前記還元により産生された前記α−トコトリエノールの溶液をシリカゲルと混合し、続いて、濾過により該シリカゲルを除去する、工程２ｄ）後の工程２ｄ１）をさらに含む、項目１８に記載のプロセス。
（項目２７）
シリカゲルカラム上に前記α−トコトリエノールキノンをのせ、該α−トコトリエノールキノンを該カラムから溶出させる工程をさらに含む、項目１７に記載のプロセス。
（項目２８）
シリカゲルカラム上に前記α−トコトリエノールキノンをのせ、該α−トコトリエノールキノンを該カラムから溶出させる工程をさらに含む、項目１８に記載のプロセス。

【図面の簡単な説明】

【0084】

【図1】図１は、本発明の特定のプロセスを示しているフローチャートである。

【図2】図２は、本発明のさらなるプロセスを示しているフローチャートである。

【図3】図３は、本発明のさらなるプロセスを示しているフローチャートである。

【図4】図４は、本発明のさらなるプロセスを示しているフローチャートである。

【発明を実施するための形態】

【0085】

（発明の実施のための方法）
本発明は、混合トコトリエノールを含有する天然の抽出物からの純粋なα−トコトリエノールの産生、富化、および／または単離のための方法を含む。

【0086】

用語「トコール」は、本明細書中で記載される場合は、トコフェロールとトコトリエノールをいう。

【0087】

用語「非トコール」は、抽出物中に存在し得るが、トコフェロールでもトコトリエノールでもない、植物栄養素または有機物質をいう。

【0088】

用語「アミノアルキル化」は、マンニッヒ反応としても知られており、アミノアルキル付加を行う反応である。この反応は、アミノアルキル化を生じさせるために十分な時間、ほぼ室温から約１４０℃までで行われ得る。必要な試薬は、ホルムアルデヒドの供給源（「ホルムアルデヒド等価物」）とアミンである。環状アミンおよび芳香族アミン、アルキルアミン、およびポリアミンのようなアミンを含む任意の第１級アミンまたは第２級アミン、ならびにアンモニアが使用され得る。適切なアミンの具体的な例は、ジブチルアミン、ジ−イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、１−メチルピペラジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン、ピペリジン、ピロリジン、およびモルホリンである。ホルムアルデヒドの供給源（すなわち、ホルムアルデヒド等価物）としては、パラホルムアルデヒド、ホルマリン、ホルムアルデヒドガス、トリオキサン、およびヘキサメチレンテトラミンが挙げられるが、これらに限定されない。ホルムアルデヒド等価物およびアミンの相対的なモル濃度は等モル量で維持されるが、トコトリエノール上の自由な芳香族位置各１モルにつき少なくとも１モルのアミンと少なくとも１モルのホルムアルデヒドが存在する限りは、相対的濃度は変化し得る。そして存在する場合には、任意の他の化合物が、ホルムアルデヒドとアミン試薬と反応する。アミンまたはホルムアルデヒド成分のいずれかは、トコトリエノールの自由な芳香族位置１モルあたり約１〜約２０モルの量で存在し得、そして存在する場合には、任意の他の化合物が、具体的には、存在するトコトリエノール上の自由な芳香族位置よりも少なくとも約４倍多いモル量で、ホルムアルデヒドおよびアミン試薬と反応する。そして、存在する場合は、任意の他の化合物は、ホルムアルデヒドおよびアミン試薬と反応する。このプロセスはまた、段階的に、（例えば、ホルミル化、それに続く還元的アミノ化）、または「マンニッヒ」試薬−アルキルイミニウム（ａｌｋｙｌｉｍｉｎｉｕｍ）または機能的に等価な中間体の事前の形成によっても達成され得る。

【0089】

出発原料は、抽出物の供給源に応じて変化し得る量のα−トコフェロールもまた場合により、含有し得る、混合されたトコトリエノール抽出物である。天然で産生されたα−トコトリエノールと任意選択のα−トコフェロールは、トコトリエノールと任意選択のα−トコフェロールの混合物を、適切な試薬（単数または複数）と反応させて、非α−トコトリエノールの自由な５位および／または７位に官能基を導入することにより、α−トコトリエノールのβ−トコトリエノールホモログ、γ−トコトリエノールホモログ、およびδ−トコトリエノールホモログから分けられる。例えば、出発原料がアミノアルキル化されて、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、およびδ−トコトリエノール上にアミノアルキル化された基が導入され得る。α−トコトリエノールは自由な環位置を持たないので、混合物中に存在する任意のα−トコトリエノールはアミノアルキル化されない。アミノアルキル化された基により、α−トコトリエノール、α−トコフェロール、および存在し得る他の非トコール植物栄養素から、アミノアルキル化されたβ−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、およびδ−トコトリエノールを分離することが可能となる。分離は、異なる複数種の有機溶媒間での分配により達成される。任意の非極性有機溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、石油エーテル、またはそれらの混合物）を、α−トコフェロール、α−トコトリエノール、および他の植物栄養素、または炭化水素不純物を得るための使用することができる。アミノアルキル化生成物（場合により、酸塩に転換させられているもの）は、酸性の有機層（例えば、ギ酸を含有するアセトニトリル）の中で分配され得る。本発明の別の実施形態においては、分配は、有機層と水層との間で行われ得る。あるいは、アミノアルキル化による生成物が、最初に過メチル化（ｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｎｇ）によって除かれて、テトラアルキルアンモニウム塩とされ得、続いて、塩基性条件下での還元的脱アミノ化が行われ得る（例えば、Ｍａｅｄａ，Ｙ．ら、ＪＯＣ（１９９４）５９，７８９７−７９０１；およびＴａｙａｍａ，Ｅ．ら、Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６）３５，４７８−４７９を参照のこと）。

【0090】

用語「還元剤」により、水素添加物（例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム）、ボラン錯体、および適切な陽子源（例えば、アンモニウム塩またはカルボン酸）の存在下の電子供与体（例えば、ナトリウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、亜鉛、ニッケル、またはそれらのアマルガム）が意図される。

【0091】

表現「最終生成物中のトコールまたはトコール誘導体からなる不純物」は、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、またはδ−トコフェロールをいう。さらなる詳細を伴わない最終生成物中の「不純物」への言及は、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、および／または他の非トコール不純物を意味し得る。１つの実施形態においては、蒸発により容易に除去することができる溶媒は、存在する不純物のパーセンテージを決定する場合、不純物と見なされない。

【0092】

本明細書中に開示される化合物のキノン（シクロヘキサジエンジオン）形態およびジヒドロキノン（ベンゼンジオール）形態は、適切な試薬を用いて容易に相互転換される。キノンは、エーテル性溶媒（ｅｔｈｅｒｅａｌ ｓｏｌｖｅｎｔ）のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４の塩基性水溶液との二相混合物中で処理され得る（Ｖｏｇｅｌ，Ａ．Ｉ．ら、Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６；セクション９．６．１４ Ｑｕｉｎｏｎｅｓ，「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ Ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｎｅ」）。酸素の非存在下での標準的な作製（ｓｔａｎｄａｒｄ ｗｏｒｋｕｐ）により、所望されるヒドロキノンが得られる。ヒドロキノン形態は、酸化剤（例えば、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）または塩化第二鉄）での酸化により酸化して、キノン形態とすることができる。上記キノン形態とヒドロキノン形態はまた、当該分野で周知であるように、電気化学的に容易に相互転換することができる。例えば、Ｓｔｒｅｉｔｗｅｉｓｅｒ ＆ Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｃｍｉｌｌａｎ，１９７６のセクション３３．４を参照のこと。

【0093】

α−トコフェロールの硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムとの反応は硝酸を生じるので、酸化は、緩衝化条件下で行われ得る。これは、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、他の炭酸塩（例えば、炭酸カリウムもしくは炭酸水素カリウム）、リン酸バッファー、他のバッファー、または任意の割合での任意の２種類以上の上記バッファーの混合物を、酸化の際に含めることにより達成され得る。酸化の間の酸の除去により、トコトリエノールおよびトコトリエノールキノンのトリエン部分の二重結合の異性化が減少する。緩衝化条件はまた、α−トコトリエノールキノンの作製の間、例えば、一定のパーセンテージの固体バッファー（例えば、炭酸水素ナトリウム）をシリカゲルと混合し、その後、溶出のためにシリカゲル上にα−トコトリエノールを置くことにより、維持され得る。

【0094】

処理にシリカゲルが使用される場合、使用されるシリカゲルの等級は、標準的な分取フラッシュクロマトグラフィーに使用される等級であり得る。例えば、約４０〜６３ミクロンの粒度分布を持つ約６０Åの細孔径のシリカゲルが使用され得る。これは、供給業者からのとおりに、さらに活性化することなく使用することができるか、または大気もしくは酸素含有雰囲気下での加熱により活性化することができる。

【0095】

本発明は、以下のその好ましい実施形態の例によりさらに説明される。本実施例は説明の目的のために含まれるにすぎず、本発明の範囲を限定するようには意図されない。

【実施例】

【0096】

【化4】

（一般的手順）
全ての溶媒と試薬は、記載する場合を除き、それらのそれぞれの供給業者から得られるとおりに使用した。^１Ｈ ＮＭＲと^１３Ｃ ＮＭＲは、記載するように、重水素化溶媒中で、それぞれ４００ＭＨｚおよび１００ＭＨｚで、Ｖａｒｉａｎ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄｅｄマグネット上で取得した。全てのスペクトルは、Ｇｏｔｔｌｉｅｂ，Ｈ．Ｅ．ら；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，７５１２−７５１５において定義されたように、それらの残留溶媒ピークに対するｐｐｍを基準としたか、または０．００ｐｐｍでのＴＭＳを基準としたかのいずれかである。

【0097】

（実験）
工程１−アミノメチル化

【0098】

【化5】

Ｔｏｃｏｍｉｎ（商標）−５０（１．０ｗｔ）に対して、パラホルムアルデヒド（０．０８ｗｔ、９５％）と１−メチルピペラジン（０．３容量（ｖｏｌ））を添加した。この懸濁液を室温で３０分間撹拌し、その後、７５℃で２〜３時間撹拌した。この溶液を１２５℃で加熱し、出発原料成分の生成物成分への転換をモニターした。この混合物を３０〜４０℃に冷却し、アセトニトリル（３．５ｍＬ／ｇ）およびヘプタン（３．５ｍＬ／ｇ）で希釈し、その後、５℃に冷却し、ギ酸（１．０容量）で滴下して（ｄｒｏｐｗｉｓｅ）処理した。底のアセトニトリル層を分離し、ヘプタン（２×３．５ｍＬ／ｇ）で抽出した。このアセトニトリル層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３ｍＬ／ｇ）で希釈し、０℃に冷却した。温度が２０℃以下に維持されるように、４５％ｗ／ｗのリン酸三カリウム水溶液（７ｍＬ／ｇ）を滴下添加（発熱）した。有機層を室温で分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２３．１％ｗ／ｗ；３ｍＬ／ｇ）で洗浄し、そして溶媒を、減圧下、５０℃までの温度において、蒸留により除去した。この濃縮溶液にトルエン（５ｍＬ／ｇ）を添加した。溶媒（５ｍＬ／ｇ）を、減圧下、５０℃までの温度において、蒸留により除去した。この溶液にさらにトルエン（５ｍＬ／ｇ）を添加した。溶媒（５ｍＬ／ｇ）を、減圧下、５０℃までの温度において、蒸留により除去した。残留物をトルエン（１．５ｍＬ／ｇ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を充填したパッドを通してトルエン中の懸濁液から濾過した。このＣｅｌｉｔｅ（商標）ケーキをトルエン（１ｍＬ／ｇ）で洗浄した。全ての濾液を合わせた。この反応物の総収量（ｍａｓｓ ｙｉｅｌｄ）を、反応混合物のアリコートの乾燥減量分析（ｌｏｓｓ−ｏｎ−ｄｒｙｉｎｇ）により決定した。溶媒を、減圧下、５０℃までの温度において、蒸留により除去した。生成物であるアミノメチル化トコールの濃縮溶液を工程２のように使用した。

【0099】

工程２−還元

【0100】

【化6-1】

注：特に明記しない限りは、工程２中の全ての相対的重量（ｗｔ）の等価量（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）および相対的容量（ｍＬ／ｇ）の等価量は、段階１の最後に決定した乾燥減量図に関する量である。

【0101】

工程１で調製した残留物に対して、トルエン（８容量）を添加した。その後、３−メチルブタノール（３．０容量）溶液への溶媒交換を、減圧下、５０℃までの温度において、蒸留し、３−メチルブタノールを添加して行なった。

【0102】

シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４３ｗｔ）に対して、室温で３−メチルブタノール（２容量）を添加した。この懸濁液を室温で３０分間撹拌し、その後、１２５℃に加熱した。この予め加熱した混合物に対して、予め調製した３−メチルブタノール（３．０容量）中のアミノメチル化トコールの溶液を１．５時間かけて添加し、続いて、３−メチルブタノール（０．５容量）でさらにリンスした。この混合物を１２５℃で加熱し、出発原料成分の生成物成分への転換をモニターした。

【0103】

この混合物を５０℃に冷却し、ヘプタン（５容量）で希釈し、その後、０℃に冷却し、そして温度が２５℃以下に維持されるように、４５％ｗ／ｗのリン酸三カリウム水溶液（５．０容量）で処理（発熱、気体発生）した。この２相混合物を室温で２時間撹拌し、有機層を分離し、４５％ｗ／ｗのリン酸三カリウム水溶液（３容量）で洗浄し、そして減圧下、５０℃までの温度において、蒸留により濃縮した。この残留物に対してトルエン（７容量）を添加した。得られた溶液をシリカゲル（２ｗｔ）とトルエン（５．５容量）の混合物に対して添加し、トルエン（２容量）でさらにリンスした。このシリカゲル懸濁液を室温で１時間撹拌した。シリカゲルを濾過により除去し、トルエン（２×５容量）で洗浄した。合わせた濾液を、減圧下、５０℃までの温度において、蒸留により濃縮した。この残留物溶液を３０℃に冷却し、トルエン（２×１．４容量）を含むロトエバポレーター（ｒｏｔｏｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）に移し、さらに、減圧下、６０℃までの温度において、蒸留により蒸発させて乾燥させ、α−トコトリエノールを得た。

【0104】

【化6-2】

工程３−クロマンからキノンへの酸化

【0105】

【化7-1】

注：特に明記しない限りは、工程３中の全ての相対的重量（ｗｔ）の等価量および相対的容量（ｍＬ／ｇ）の等価量は、本段階の出発原料である段階２の生成物（α−トコトリエノール）の量に関する量である。

【0106】

工程２の残留物を酢酸イソプロピル（１０容量）中に溶解し、水（０．５容量）を添加し、この混合物を０℃に冷却した。水（３容量）中の硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（２．７４ｗｔ）の溶液を室温で調製し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１７．４％ｗ／ｗ；０．７５容量）の添加により緩衝化した。この緩衝化硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム溶液を、酢酸イソプロピルおよび水中の工程２によるα−トコトリエノールの調製した混合物に対して、３０分かけて添加し、その間、温度は０℃に維持した。この混合物を０℃で撹拌し、出発原料成分の生成物成分への転換をモニターした。有機層を分離し、酢酸イソプロピル（５容量）中の固体炭酸水素ナトリウム（２ｗｔ）および固体硫酸ナトリウム（２ｗｔ）のスラリーで２時間処理した。この懸濁液を濾過し、固体を酢酸イソプロピル（１．５容量）で洗浄し、合わせた濾液を炭酸水素ナトリウム（２×０．０５ｗｔ）で処理した。この懸濁液を最大限（ｍａｘｉｍｕｍ ｅｘｔｅｎｔ）濃縮し、その間、減圧下、４５℃までの温度において、蒸留することにより、撹拌可能な混合物を維持した。この残留物を３０℃に冷却し、ｎ−ヘプタン（１０容量）で希釈した。シリカゲル（５ｗｔ）と炭酸水素ナトリウム（０．０５ｗｔ）のクロマトグラフィーカラムを、ｎ−ヘプタン中のスラリーから調製した。この混合物をクロマトグラフィーカラム上で溶出させ、１００：５、次に１００：１０の相対的容量比のｎ−ヘプタン／酢酸イソプロピルの混合物でさらに溶出させた。画分を収集し、固体炭酸水素ナトリウム（ｃａ．０．１〜１ｇ／Ｌ溶出液）で処理し、そして生成物の含有量と純度を分析した。受容できる画分を合わせて、さらなる固体炭酸水素ナトリウム（０．０５ｗｔ）で処理し、そして最大限濃縮し、その間、減圧下、４５℃までの温度において、溶媒を蒸留することにより、撹拌可能な混合物を維持した。酢酸イソプロピル（１〜３容量）を添加し、この混合物を０．４５〜１ｕｍのフィルターに通過させた。濾液を、減圧下、４０℃までの温度において、溶媒の蒸留により蒸発させて乾燥させ、生成物であるα−トコトリエノールキノンを得た。

【0107】

【化7-2】

本明細書中で言及した全ての刊行物、特許、特許出願、および公開特許出願の開示は、記載を確認することにより、それらの全体が引用により本明細書中に組み入れられる。

【0108】

上記発明は、理解の明確化の目的のために、説明および実施例についていくらか詳細に記載されているが、特定の小さな変更および変形が実施されることは当業者に明らかである。したがって、上記記載と実施例は、本発明の範囲を限定するようには解釈されるべきではない。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】