特許 5775505 Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ３−セリンプロテアーゼ阻害剤としての新規ペプチド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5775505

(24)【登録日】2015年7月10日

(45)【発行日】2015年9月9日

(54)【発明の名称】Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ３−セリンプロテアーゼ阻害剤としての新規ペプチド

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/00 20060101AFI20150820BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20150820BHJP

   C07K 7/02 20060101ALN20150820BHJP

   C12N 9/99 20060101ALN20150820BHJP

【ＦＩ】

   A61K37/02

   A61P31/14

   !C07K7/02

   !C12N9/99

【請求項の数】2

【全頁数】426

(21)【出願番号】特願2012-243691(P2012-243691)

(22)【出願日】2012年11月5日

(62)【分割の表示】特願2008-275159(P2008-275159)の分割

【原出願日】2001年7月19日

(65)【公開番号】特開2013-32389(P2013-32389A)

(43)【公開日】2013年2月14日

【審査請求日】2012年12月3日

(31)【優先権主張番号】60/220,108

(32)【優先日】2000年7月21日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】596129215

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション

【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．

(73)【特許権者】

【識別番号】500072714

【氏名又は名称】デンドレオン コーポレイション

(74)【代理人】

【識別番号】100062144

【弁理士】

【氏名又は名称】青山 葆

(74)【代理人】

【識別番号】100101454

【弁理士】

【氏名又は名称】山田 卓二

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(72)【発明者】

【氏名】アニル・ケイ・サクセナ

(72)【発明者】

【氏名】ビイヨール・モーピル・ギリジャバラバン

(72)【発明者】

【氏名】レイモンド・ジー・ラビー

(72)【発明者】

【氏名】エドウィン・イー・ジャオ

(72)【発明者】

【氏名】フランク・ベネット

(72)【発明者】

【氏名】ジンピン・エル・マコーミック

(72)【発明者】

【氏名】ハイヤン・ワン

(72)【発明者】

【氏名】ラッセル・イー・パイク

(72)【発明者】

【氏名】ステファン・エル・ボーゲン

(72)【発明者】

【氏名】ティン−ヤウ・チャン

(72)【発明者】

【氏名】イ−ツン・リュー

(72)【発明者】

【氏名】ジャオニン・ジュ

(72)【発明者】

【氏名】エフ・ジョージ・ヌジョローグ

(72)【発明者】

【氏名】アショック・アラサパン

(72)【発明者】

【氏名】テジャル・エヌ・パレク

(72)【発明者】

【氏名】アシット・ケイ・ガンガリー

(72)【発明者】

【氏名】ケビン・エックス・チェン

(72)【発明者】

【氏名】スリカント・ベンカトラマン

(72)【発明者】

【氏名】ヘンリー・エイ・バッカロ

(72)【発明者】

【氏名】パトリック・エイ・ピント

(72)【発明者】

【氏名】バマ・サンタナム

(72)【発明者】

【氏名】ワンリ・ウ

(72)【発明者】

【氏名】シスカ・ヘンドラタ

(72)【発明者】

【氏名】ユフア・ファン

(72)【発明者】

【氏名】スコット・ジェフリー・ケンプ

(72)【発明者】

【氏名】オディール・エスター・レビー

(72)【発明者】

【氏名】マルゲリータ・リム−ウィルビー

(72)【発明者】

【氏名】スーザン・ワイ・タムラ

【審査官】 森井 文緒

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００４−５０４４０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第９８／１７６７９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２０００−２５６３９６（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｋ １／００−１９／００

ＰｕｂＭｅｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記構造式：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項2】

下記構造式：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

で示される２つのジアステレオマーの混合物ならびに医薬上許容される担体を含む、請求項１記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼ阻害剤、１種以上の該阻害剤を含有する医薬組成物、該阻害剤の製造方法ならびにＣ型肝炎および関連障害を処置するための該阻害剤の使用方法に関する。詳細には、本発明は、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤としての新規ペプチド化合物を開示する。

【背景技術】

【0002】

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）の主たる病原体として関連付けられている(＋)−センス一本鎖ＲＮＡウイルスである（特許文献１および特許文献２参照）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウイルス誘発性肝臓疾患、例えばＡ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）に誘発されるもの、ならびに他の形態の肝臓疾患、例えばアルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変とは区別される。

【0003】

近年、ポリペプチドプロセシングおよびウイルス複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローン化され、発現された（例、特許文献３参照）。この約３０００アミノ酸のポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端へ、ヌクレオキャプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）ならびにいくつかの非構造タンパク質（ＮＳ１、２、３、４ａ、５ａおよび５ｂ）を含む。ＮＳ３は、ＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチドによりコードされる、約６８ｋｄａのタンパク質であり、２つの異なるドメイン：（ａ）Ｎ末端アミノ酸の約２００個からなるセリンプロテアーゼドメイン；および（ｂ）タンパク質のＣ末端のＲＮＡ依存性ＡＴＰａｓｅドメインを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体的三次元構造および触媒機構が類似していることから、キモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられている。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、第Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ連結部におけるポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解を担っており、従ってウイルス複製中の４種のウイルスタンパク質の生成を担っている。このため、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは抗ウイルス化学療法にとって魅力的な標的となっている。

【0004】

約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質がＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性の補因子であることが決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ連結部の自己切断は分子内（すなわち、シス）で生じ、他の切断部位は分子間（すなわち、トランス）でプロセシングされる。

【0005】

ＨＣＶプロテアーゼの天然の切断部位の分析により、Ｐ１におけるシステインおよびＰ１’におけるセリンの存在ならびにこれらの残基がＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ連結部で厳密に保存されていることが明らかにされた。ＮＳ３／ＮＳ４ａ連結部は、Ｐ１においてスレオニンを、Ｐ１’においてセリンを含む。ＮＳ３／ＮＳ４ａでのＣｙｓ→Ｔｈｒの置換は、この連結部におけるトランスではなくシスのプロセシングの要件の説明となると想定されている。例えば、非特許文献１、非特許文献２参照。ＮＳ３／ＮＳ４ａ切断部位はまた、他の部位よりも突然変異誘発に寛容性である。例えば非特許文献３参照。また、切断部位の上流領域における酸性残基が効率的な切断に必要とされることが見出されている。例えば、非特許文献４参照。

【0006】

報告されたＨＣＶプロテアーゼの阻害剤としては、抗酸化剤（特許文献４参照）、特定のペプチドおよびペプチドアナログ（特許文献５、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７参照）、７０アミノ酸のポリペプチドであるエグリンｃに基いた阻害剤（非特許文献８）、ヒト膵臓分泌性トリプシンインヒビター（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディーレパートリー（ＭＢｉｐ）から親和性選択された阻害剤（非特許文献９）、_ＣＶ_ＨＥ２（「ラクダ化（camelized）」可変領域抗体フラグメント）(非特許文献１０)およびα１−アンチキモトリプシン（ＡＣＴ）（非特許文献１１）が挙げられる。Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡを選択的に破壊するように設計されたリボザイムが近年開示された（非特許文献１２参照）。

【0007】

また、特許文献６（１９９８年４月３０日公開、ヴァーテックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（Vertex Pharmaceuticals Incorporated））、特許文献７（１９９８年５月２８日公開、エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチエンゲセルシャフト（F. Hoffmann-La Roche AG））、および特許文献８（１９９９年２月１８日公開、ベーリンガー・インゲルハイム・カナダ・リミテッド（Boehringer Ingelheim Canada Ltd.））も参照のこと。

【0008】

ＨＣＶは、肝硬変および肝細胞癌の誘発に関連付けられている。ＨＣＶ感染に罹患した患者の予後は、現時点では芳しくない。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染に伴う免疫または緩解の欠如のために、他の形態の肝炎よりも処置が困難である。最新データは、硬変診断後４年目での生存率が５０％未満であることを示している。切除可能な限局性肝細胞癌と診断された患者が１０〜３０％の５年生存率を有するのに対し、切除不能な限局性肝細胞癌の患者は５年生存率が１％未満である。

【0009】

ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤の二環式アナログの合成を記載する非特許文献１３を参照のこと。そこに記載される化合物は以下の式を有する：

【0010】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

【0011】

アリルおよびエチル官能基を含む特定のα−ケトアミド、α−ケトエステルおよびα−ジケトンの製造を記載する非特許文献１４も参照のこと。

【0012】

また、式：

【0013】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

で示されるペプチド誘導体を開示する特許文献９（譲受人：ベーリンガー・インゲルハイム・リミテッド（Boehringer Ingelheim Limited）、２０００年２月２４日公開）（上式における種々の要素はそこに定義されている）も参照のこと。下式はその系列の化合物の例示である：

【0014】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

また、式：

【0015】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

で示されるペプチド誘導体を開示する特許文献１０（譲受人：ベーリンガー・インゲルハイム・リミテッド、２０００年２月２４日公開）（上式における種々の要素はそこに定義されている）も参照のこと。下式はその系列の化合物の例示である：

【0016】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【0017】

Ｃ型肝炎の現行治療法としては、インターフェロン−α（ＩＮＦα）およびリバビリンとインターフェロンとの併用療法が挙げられる。例えば、非特許文献１５参照。これらの治療法には、低い持続応答率および頻繁な副作用という問題点がある。例えば、非特許文献１６参照。現時点では、ＨＣＶ感染に利用可能なワクチンは無い。

【0018】

継続および同時継続中の米国特許出願第６０／１９４，６０７号（２０００年４月５日出願）、同第６０／１９８，２０４号（２０００年４月１９日出願）、同第６０／２２０，１１０号（２０００年７月２１日出願）、同第６０／２２０，１０９号（２０００年７月２１日出願）、同第６０／２２０，１０７号（２０００年７月２１日出願）、同第６０／２５４，８６９号（２０００年１２月１２日出願）および同第６０／２２０，１０１号（２０００年７月２１日出願）は、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ−３セリンプロテアーゼの阻害剤としての種々の型のペプチドおよび／またはその他の化合物を開示している。

【0019】

ＨＣＶ感染のための新たな処置および治療法が要望されている。従って、本発明の目的は、Ｃ型肝炎の１つ以上の症状を処置または予防または改善するのに有用な化合物を提供することである。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0020】

【特許文献1】国際公開ＷＯ８９／０４６６９号

【特許文献2】欧州特許出願公開第ＥＰ３８１２１６号

【特許文献3】米国特許第５７１２１４５号

【特許文献4】国際公開ＷＯ９８／１４１８１号

【特許文献5】国際公開ＷＯ９８／１７６７９号

【特許文献6】国際公開ＷＯ９８／１７６７９号

【特許文献7】国際公開ＷＯ９８／２２４９６号

【特許文献8】国際公開ＷＯ９９／０７７３４号

【特許文献9】国際公開ＷＯ００／０９５５８号

【特許文献10】国際公開ＷＯ００／０９５４３号

【非特許文献】

【0021】

【非特許文献1】Pizzi et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 91:888-892

【非特許文献2】Failla et al. (1996) Folding & Design 1:35-42

【非特許文献3】Kollykhalov et al. (1994) J. Virol. 68:7525-7533

【非特許文献4】Komoda et al. (1994) J. Virol. 68:7351-7357

【非特許文献5】Landro et al. (1997) Biochem. 36:9340-9348

【非特許文献6】Ingallinella et al. (1998) Biochem. 37:8906-8914

【非特許文献7】Llinas-Brunet et al. (1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:1713-1718

【非特許文献8】Martin et al. (1998) Biochem. 37:11459-11468

【非特許文献9】Dimasi et al. (1997) J.Virol. 71:7461-7469

【非特許文献10】Martin et al.(1997) Protein Eng. 10:607-614

【非特許文献11】Elzouki et al. (1997) J. Hepat. 27:42-28

【非特許文献12】BioWorld Today 9(217): 4 (1998年11月10日)

【非特許文献13】A. Marchetti et al, Synlett, S1, 1000-1002 (1999)

【非特許文献14】W. Han et al, Bioorganic & Medicinal Chem. Lett, (2000) 10, 711-713

【非特許文献15】Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2):98-112

【非特許文献16】Hoofnagle et al. (1997) N. Engl. J. Med. 336:347

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0022】

本発明のさらなる目的は、Ｃ型肝炎の１つ以上の症状を処置または予防または改善する方法を提供することである。

【0023】

本発明のさらなる目的は、本明細書に提供される化合物を用いて、セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節する方法を提供することである。

【0024】

本発明の別の目的は、本明細書に提供される化合物を用いてＨＣＶポリペプチドのプロセシングを調節する方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0025】

その多くの実施態様において、本発明は、新規クラスのＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、１種以上の該化合物を含有する医薬組成物、１種以上の該化合物を含有する医薬処方物の製造方法、および１つ以上のＣ型肝炎の症状の処置、予防または改善方法を提供する。また、ＨＣＶポリペプチドのＨＣＶプロテアーゼとの相互作用の調節方法も提供する。本明細書において提供される化合物の中では、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好ましい。本願は、化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体およびプロドラッグ、ならびに該化合物または該プロドラッグの医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、式Ｉ：

【0026】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｙは、以下の部分からなる群より選択され：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノ、ただしＹは所望によりＸ^１１またはＸ^１２で置換されてもよく；
Ｘ^１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ただしＸ^１１はさらに所望によりＸ^１２で置換されてもよく；
Ｘ^１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、ただし該アルキル、アルコキシおよびアリールはさらに所望によりＸ^１２から独立して選択される部分で置換されてもよく；
Ｒ^１は、ＣＯＲ^５またはＢ（ＯＲ）_２であり、Ｒ^５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、Ｃ_３Ｆ_７、ＣＦ_２Ｒ^６、Ｒ^６、またはＣＯＲ^７であり、Ｒ^７は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ^８、ＣＨＲ^９Ｒ^１０またはＮＲ^９Ｒ^１０であり、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、［ＣＨ（Ｒ^１’）］_ｐＣＯＯＲ^１１、［ＣＨ（Ｒ^１’）］_ｐＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３、［ＣＨ（Ｒ^１’）］_ｐＳＯ_２Ｒ^１１、［ＣＨ（Ｒ^１’）］_ｐＣＯＲ^１１、［ＣＨ（Ｒ^１’）］_ｐＣＨ（ＯＨ）Ｒ^１１、ＣＨ（Ｒ^１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^２’）ＣＯＯＲ^１１、ＣＨ（Ｒ^１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^２’）ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３、ＣＨ（Ｒ^１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^２’）Ｒ^’、ＣＨ（Ｒ^１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^３’）ＣＯＯＲ^１１、ＣＨ（Ｒ^１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^３’）ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３、ＣＨ（Ｒ^１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^４’）ＣＯＯＲ^１１、ＣＨ（Ｒ^１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^４’）ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３、ＣＨ（Ｒ^１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^５’）ＣＯＯＲ^１１およびＣＨ（Ｒ^１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^５’）ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３からなる群より選択され、Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、Ｒ^４’、Ｒ^５’、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ’は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲから選択され；
Ｗは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｗが存在する場合、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）またはＳＯ_２から選択され；
Ｑは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｑが存在する場合、Ｑは、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、Ｏ、ＮＲ、ＳまたはＳＯ_２であり；Ｑが存在しない場合、Ｍは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、ＱおよびＭが存在しない場合、ＡはＬに直接結合しており；
Ａは、Ｏ、ＣＨ_２、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ_２または結合であり；
Ｅは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ、またはＡ、ＬもしくはＧに向けての二重結合であり；
Ｇは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｇが存在する場合、Ｇは、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐまたは（ＣＲＲ’）_ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、Ｅは、Ｇが結合するように式Ｉ中の炭素原子に直接結合しており、
Ｊは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｊが存在する場合、Ｊは、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐまたは（ＣＲＲ’）_ｐ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＲまたはＯであり；Ｊが存在しない場合、Ｇは存在し、Ｅは、Ｊに結合するように式Ｉに示されるＮに直接結合しており；
Ｌは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｌが存在する場合、Ｌは、ＣＨ、ＣＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在してもよくまたは存在しなくてもよく；Ｍが存在し、Ｌが存在しない場合、ＭはＥに直接独立して結合し、ＪはＥに直接独立して結合し；
Ｍは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、Ｍが存在する場合、Ｍは、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ_２、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐまたは（ＣＲＲ’）_ｐであり；
ｐは０〜６の数であり；そして
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、Ｈ；Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル；Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル；Ｃ_３−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル（ここで、該シクロアルキルは３〜８個の炭素原子および０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、該アルキルは１〜６個の炭素原子を含む）；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリールおよびアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、所望により化学的に適切に置換されてもよく、「置換」なる語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群より選択される１個以上の部分での所望による化学的に適切な置換をいい；
さらにここで、単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは、５員または６員環式環構造を表し、ただし該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが５員環式環構造を表すか、またはＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、ＱおよびＭを含む式Ｉ中の二環式環構造が５員環式環構造を表す場合、該５員環式環構造は該環式環の一部としてカルボニル基を欠く］
で示される一般構造を有する化合物を開示する。

【発明を実施するための形態】

【0027】

式Ｉの種々の部分についての上記定義の中で、種々の部分についての好ましい基は以下のとおりである：Ｒ^１についての好ましい定義はＣＯＲ^５であり、Ｒ^５は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＲ^８またはＣＯＮＲ^９Ｒ^１０であり、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は上記定義のとおりである。Ｒ^１についてのさらに好ましい部分はＣＯＣＯＮＲ^９Ｒ^１０であり、Ｒ^９はＨであり；Ｒ^１０は、Ｈ、Ｒ^１４、［ＣＨ（Ｒ^１’）］_ｐＣＯＯＲ^１１、［ＣＨ（Ｒ^１’）］_ｐＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３、［ＣＨ（Ｒ^１’）］_ｐＳＯ_２Ｒ^１１、［ＣＨ（Ｒ^１’）］_ｐＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１３、［ＣＨ（Ｒ^１’）］_ｐＣＯＲ^１１、ＣＨ（Ｒ^１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^２’）ＣＯＯＲ^１１、ＣＨ（Ｒ^１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^２’）ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３、またはＣＨ（Ｒ^１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^２’）（Ｒ^’）であり、Ｒ^１４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアラルキルである。

【0028】

Ｒ^１０についての上記の中で、Ｒ^１０についての好ましい部分は以下のとおりであり：Ｈ、Ｒ^１４、ＣＨ（Ｒ^１’）ＣＯＯＲ^１１、ＣＨ（Ｒ^１’）ＣＨ（Ｒ^１’）ＣＯＯＲ^１１、ＣＨ（Ｒ^１’）ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３、ＣＨ（Ｒ^１’）ＣＨ（Ｒ^１’）ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３、ＣＨ（Ｒ^１’）ＣＨ（Ｒ^１’）ＳＯ_２Ｒ^１１、ＣＨ（Ｒ^１’）ＣＨ（Ｒ^１’）ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１３、ＣＨ（Ｒ^１’）ＣＨ（Ｒ^１’）ＣＯＲ^１１、ＣＨ（Ｒ^１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^２’）ＣＯＯＲ^１１、ＣＨ（Ｒ^１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^２’）ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３、またはＣＨ（Ｒ^１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^２’）（Ｒ^’）、ここで、Ｒ^１’はＨまたはアルキルであり、Ｒ^２’は、フェニル、置換フェニル、ヘテロ原子置換フェニル、チオフェニル、シクロアルキル、ピペリジルまたはピリジルである。

【0029】

さらに好ましい部分は：Ｒ^１’についてはＨであり、Ｒ^１１については、Ｈ、メチル、エチル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、α−メチルベンジル、α，α−ジメチルベンジル、１−メチルシクロプロピルまたは１−メチルシクロペンチルであり；Ｒ’についてはヒドロキシメチルまたはＣＨ_２ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３であり、ＮＲ^１２Ｒ^１３は以下からなる群より選択され：

【0030】

【化7】

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［式中、Ｕ^６は、Ｈ、ＯＨまたはＣＨ_２ＯＨである］
Ｒ^１４は、好ましくはからなる群より選択され：Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−プロピル、メトキシ、シクロプロピル、ｎ−ブチル、１−ブタ−３−イニル、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル、アリル、１−ブタ−３−エニル、ＯＭｅ、シクロプロピルメチル；そして
Ｒ^２’は、好ましくは独立して、以下からなる群より選択される：

【0031】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｕ^１およびＵ^２は、同じでもよくまたは異なってもよく、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＭｅ、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＯＮＨＭｅ、ＣＨ_２ＣＯＮＭｅ_２、アジド、アミノ、ヒドロキシル、置換アミノ、置換ヒドロキシルから選択され；
Ｕ^３およびＵ^４は、同じでもよくまたは異なってもよく、ＯおよびＳから選択され；
Ｕ^５は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニルまたはそれらの組合わせからなる部分より選択される］。

【0032】

Ｒ^２についての好ましい部分は、以下のとおりである：

【0033】

【化9】

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【0034】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【0035】

Ｒ^３についての好ましい部分は、以下のとおりである：

【0036】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【0037】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【0038】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^３１＝ＯＨまたはＯ−アルキルであり；
Ｙ^１９は、以下の部分から選択され：

【0039】

【化14】

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Ｙ^２０は、以下の部分から選択される：

【0040】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

］。

【0041】

Ｒ^３についての最も好ましい部分は、以下のとおりである：

【0042】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【0043】

いくつかの他の好ましい部分は：ＺについてはＮであり、Ｒ^４についてはＨであり、ＷについてはＣ＝Ｏである。

【0044】

さらに、Ｒ^４が存在しない場合の、式Ｉにおける部分Ｚ−Ｃ−Ｒ^３は、以下の構造により表され得る：

【0045】

【化17】

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【0046】

Ｙについての好ましい部分は、以下のとおりである：

【0047】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【0048】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【0049】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【0050】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【0051】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0052】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【0053】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【0054】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

［式中：
Ｙ^１１は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、Ｐｈ、ＯＰｈ、ＮＨＭｅ、ＮＨＡｃ、ＮＨＰｈ、ＣＨ（Ｍｅ）_２、１−トリアゾリル、１−イミダゾリルおよびＮＨＣＨ_２ＣＯＯＨから選択され；
Ｙ^１２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＯＭｅ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択され；
Ｙ^１３は、以下の部分から選択され：

【0055】

【化26】

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Ｙ^１４は、ＭｅＳＯ_２、Ａｃ、Ｂｏｃ、ｉＢｏｃ、ＣｂｚまたはＡｌｌｏｃから選択され；
Ｙ^１５およびＹ^１６は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｙ^１７は、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＯＮＨ_２、ＯＨ、ＣＯＯＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_６Ｈ_５、Ｃ_６Ｈ_５、ＣＯＣ_６Ｈ_５、ＮＨ_２またはＣＯＯＨであり；そして
Ｙ^１８は、ＣＯＯＣＨ_３、ＮＯ_２、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｆ、ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２またはＮＨＣＯＣＨ_３である］。

【0056】

Ｙは、さらに好ましくは、以下によって表され得る：

【0057】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【0058】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0059】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｙ^１７＝ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＯＮＨ_２、ＯＨ、ＮＨ_２またはＣＯＯＨであり；
Ｙ^１８＝Ｆ、ＣＯＯＨである］。

【0060】

Ｙについてのさらに好ましい部分は、以下のとおりである：

【0061】

【化30】

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【0062】

式Ｉに示される単位：

【0063】

【化31】

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は環式環構造を表し、５員または６員環式環構造であり得る。該環式環構造が５員環を表す場合、該５員環式環が環式環構造の一部としてカルボニル基を含まないことが、本発明の要件である。好ましくは、該５員環は、以下の構造のものである：

【0064】

【化32】

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［式中、ＲおよびＲ’は上記定義のとおりである］。該５員環式環構造についての好ましい代表例は以下のとおりである：

【0065】

：

【化33】

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［式中、Ｒ^２０は、以下の部分から選択される：

【0066】

【化34】

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］。

【0067】

さらに、該５員環は、その隣接した２個の環外カルボニルと一緒に、以下のように表され得る：

【0068】

【化35】

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［式中、Ｒ^２１およびＲ^２２は、同じでもよくまたは異なってもよく、独立して、以下の構造から選択される：

【0069】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

］。

【0070】

５員環構造：

【0071】

【化37】

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についてのいくつかの好ましい例は、以下のとおりである：

【0072】

【化38】

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【0073】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

【0074】

さらに、式Ｉにおける単位：

【0075】

【化40】

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は、以下の構造ｂおよびｃ：

【0076】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

により表され得る。

【0077】

ｂについての好ましい定義は、以下のとおりである：

【0078】

【化42】

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【0079】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

【0080】

ｃにおいて、ＧおよびＪは、独立して、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐおよび（ＣＲＲ’）_ｐからなる群より選択され、ＡおよびＭは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、ＮＲ、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐおよび（ＣＲＲ’）_ｐからなる群より選択され；Ｑは、ＣＨ_２、ＣＨＲ、ＣＲＲ’、ＮＨ、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、ＮＲ、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐおよび（ＣＲＲ’）_ｐである。

【0081】

ｃについての好ましい定義は以下のとおりである：

【0082】

【化44】

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【0083】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

【0084】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

【0085】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

【0086】

環式環構造が以下のように示される場合：

【0087】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

その最も好ましい例は以下のとおりである：

【0088】

【化49】

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【0089】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

【0090】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

【0091】

【化52】

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【0092】

上記で示した単位：

【0093】

【化53】

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についてのさらに好ましい部分の中のいくつかは以下のとおりある：

【0094】

【化54】

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【0095】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

【0096】

特記しない場合、本明細書において用いる技術用語および科学用語は全て、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を有する。従って、例えば、用語アルキル（アルコキシのアルキル部分を含む）は、１〜８個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、単一原子の除去により直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される１価の基をいう；

【0097】

アリール − ６〜１４個の炭素原子を有し、少なくとも１個のベンゼノイド環を有する炭素環式基を表し、炭素環式基の全ての利用可能な置換可能芳香族炭素原子が可能な結合点として意図される。好ましいアリール基としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびインダニル、特にフェニルおよび置換フェニルが挙げられる；

【0098】

アラルキル − 低級アルキルを介して結合したアリール基を含む部分を表す；

【0099】

アルキルアリール − アリール基を介して結合した低級アルキルを含む部分を表す；

【0100】

シクロアルキル − 所望により置換されてもよい、３〜８個、好ましくは５または６個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を表す。

【0101】

複素環 − 下記で定義するヘテロアリール基に加えて、１個の環または２個の縮合した環からなる炭素環式環構造を中断する少なくとも１個のＯ、Ｓおよび／またはＮ原子を有する飽和および不飽和環式有機基であって、各環が５、６または７員環であり、非局在化パイ電子を欠く二重結合を有してもよく有しなくてもよく、環構造が２〜８個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する、例えば２−もしくは３−ピペリジニル、２−もしくは３−ピペラジニル、２−もしくは３−モルホリニル、または２−もしくは３−チオモルホリニルである基を表す；

【0102】

ハロゲン − フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す；

【0103】

ヘテロアリール − 炭素環式環構造を中断する少なくとも１個のＯ、Ｓおよび／またはＮ原子を有し、芳香族特性を与えるのに十分な数の非局在化パイ電子を有する環式有機基であって、芳香族ヘテロシクリル基が２〜１４個、好ましくは４または５個の炭素原子を有し、例えば２−、３−もしくは４−ピリジル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、２−もしくは４−イミダゾリル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−ピラジニル、または３−もしくは４−ピリダジニル等である基を表す。好ましいヘテロアリール基は、２−、３−および４−ピリジルであり；そのようなヘテロアリール基はまた所望により置換されてもよい。さらに、特記しない場合、上記のように、用語「置換もしくは非置換」または「所望により置換」は、主題の部分が所望により、化学的に適切に、Ｒ^１２またはＲ^１３に属する部分で置換されることをいう。本明細書において、「プロドラッグ」は、患者への投与後に、何らかの化学的または物理的プロセスを介してインビボで薬物を遊離させる（例えば、生理的ｐＨにされた際に、または酵素の作用を介して、プロドラッグが所望の薬物形態に変換される）薬物前駆体である化合物を意味する。

【0104】

また、式Ｉで示される化合物の互変異性体、回転異性体、鏡像異性体および他の光学異性体、ならびにプロドラッグ、ならびにその医薬上許容される塩、溶媒和物および誘導体も本発明に包含される。

【0105】

本発明のさらなる特徴は、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に有効成分として式Ｉで示される化合物（またはその塩、溶媒和物もしくは異性体）を含有する医薬組成物である。

【0106】

本発明はまた、式Ｉで示される化合物の製造方法、ならびに例えばＨＣＶ、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）および関連障害のような疾患の処置方法を提供する。これらの処置方法は、上記疾患（単数または複数）に罹患している患者に治療有効量の式Ｉで示される化合物、または式Ｉで示される化合物を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する。

【0107】

また、ＨＣＶ、ＡＩＤＳおよび関連障害処置用医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も開示する。

【0108】

また、１個以上の本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する、Ｃ型肝炎関連障害の処置方法も開示する。

【0109】

また、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼを１個以上の本発明の化合物と接触させる工程を包含する、ＨＣＶプロテアーゼの活性の調製方法も開示する。

【0110】

また、１個以上の本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する、１つ以上のＣ型肝炎の症状の処置、予防または改善方法も開示する。ＨＣＶプロテアーゼは、ＮＳ３またはＮＳ４ａプロテアーゼである。本発明の化合物は、そのようなプロテアーゼを阻害する。それらはまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節する。

【0111】

（好ましい実施態様の詳細な説明）
１つの実施態様において、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤としての式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を開示する（式中、種々の定義は上記のとおりである）。

【実施例】

【0112】

優れたＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す本発明の代表的な化合物を、その活性（ｎＭでのＫ_ｉ^＊値の範囲）とともに表１〜５に列挙する。いくつかの化合物およびさらなる化合物を特許請求の範囲にさらに開示する。

【0113】

表１：化合物およびＨＣＶプロテアーゼ連続アッセイ結果

【0114】

【表1】

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【0115】

【表2】

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【0116】

【表3】

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【0117】

【表4】

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【0118】

【表5】

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【0119】

【表6】

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【0120】

【表7】

[この文献は図面を表示できません]

【0121】

【表8】

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【0122】

【表9】

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【0123】

【表10】

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【0124】

【表11】

[この文献は図面を表示できません]

【0125】

【表12】

[この文献は図面を表示できません]

【0126】

【表13】

[この文献は図面を表示できません]

【0127】

【表14】

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【0128】

【表15】

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【0129】

【表16】

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【0130】

【表17】

[この文献は図面を表示できません]

【0131】

【表18】

[この文献は図面を表示できません]

ＨＣＶ連続アッセイＫｉ^＊範囲：
カテゴリーＡ＝０〜１００ｎＭ；カテゴリーＢ＝１０１〜１０００ｎＭ；カテゴリーＣ＝＞１０００ｎＭ。

【0132】

いくつかの型の本発明の化合物および式Ｉで示される種々の型の本発明の化合物の合成方法を以下に記載し、概説し、例示的な実施例を記載する。

【0133】

【化56】

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【0134】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

【0135】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

【0136】

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

【0137】

【化60】

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【0138】

【化61】

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【0139】

【化62】

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【0140】

【化63】

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【0141】

【化64】

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【0142】

【化65】

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【0143】

【化66】

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【0144】

【化67】

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【0145】

【化68】

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【0146】

【化69】

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【0147】

【化70】

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【0148】

【化71】

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【0149】

【化72】

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【0150】

【化73】

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【0151】

【化74】

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【0152】

【化75】

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【0153】

【化76】

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【0154】

【化77】

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【0155】

【化78】

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【0156】

【化79】

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【0157】

【化80】

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【0158】

【化81】

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【0159】

【化82】

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【0160】

【化83】

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【0161】

【化84】

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【0162】

【化85】

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【0163】

【化86】

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【0164】

【化87】

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【0165】

【化88】

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【0166】

【化89】

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【0167】

【化90】

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【0168】

【化91】

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【0169】

【化92】

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【0170】

【化93】

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【0171】

【化94】

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【0172】

【化95】

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【0173】

【化96】

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【0174】

【化97】

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【0175】

【化98】

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【0176】

【化99】

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【0177】

【化100】

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【0178】

【化101】

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【0179】

【化102】

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【0180】

【化103】

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【0181】

【化104】

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【0182】

【化105】

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【0183】

【化106】

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【0184】

【化107】

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【0185】

【化108】

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【0186】

【化109】

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【0187】

【化110】

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【0188】

【化111】

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【0189】

【化112】

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【0190】

【化113】

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【0191】

【化114】

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【0192】

【化115】

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【0193】

【化116】

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【0194】

【化117】

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【0195】

【化118】

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【0196】

【化119】

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【0197】

【化120】

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【0198】

【化121】

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【0199】

【化122】

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【0200】

【化123】

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【0201】

【化124】

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【0202】

【化125】

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【0203】

【化126】

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【0204】

【化127】

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【0205】

【化128】

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【0206】

【化129】

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【0207】

【化130】

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【0208】

【化131】

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【0209】

【化132】

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【0210】

【化133】

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【0211】

【化134】

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【0212】

【化135】

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【0213】

【化136】

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【0214】

【化137】

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【0215】

【化138】

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【0216】

【化139】

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【0217】

【化140】

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【0218】

【化141】

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【0219】

【化142】

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【0220】

【化143】

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【0221】

【化144】

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【0222】

【化145】

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【0223】

【化146】

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【0224】

【化147】

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【0225】

【化148】

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【0226】

【化149】

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【0227】

【化150】

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【0228】

【化151】

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【0229】

【化152】

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【0230】

【化153】

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【0231】

【化154】

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【0232】

【化155】

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【0233】

【化156】

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【0234】

【化157】

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【0235】

【化158】

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【0236】

構造に依存して、本発明の化合物は、有機もしくは無機酸、または有機もしくは無機塩基と医薬上許容される塩を形成し得る。そのような塩の形成に適切な酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられる。塩基との塩の形成については、適切な塩基は、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ_４ＯＨ、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシドなどである。

【0237】

別の実施態様において、本発明は、本発明のペプチドを有効成分として含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、一般にさらに医薬上許容される担体希釈剤、賦形剤または担体（本明細書において担体物質と総称する）を含む。それらのＨＣＶ阻害活性のために、そのような医薬組成物は、Ｃ型肝炎および関連障害の処置において有用性を有する。

【0238】

さらに別の実施態様において、本発明は、有効成分として本発明の化合物を含む医薬組成物の製造方法を開示する。本発明の医薬組成物および方法において、有効成分は、代表的には意図される投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填）、構成用散剤、経口ゲル、エリキシル、分散性顆粒、シロップ、懸濁液などに関連して適切に選択され、通常の薬学の慣例に合致した適切な担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル形態での経口投与については、活性薬物成分を、いずれかの経口用の非毒性の医薬上許容される不活性担体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、滑石、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などと組み合わせてもよい。さらに、所望または要求される場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み入れてもよい。散剤および錠剤は、本発明の組成物を約５〜約９５％含み得る。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびロウが挙げられる。滑沢剤の中で、これらの投与形態に用いられるものとしては、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどに言及し得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。

【0239】

甘味料および着香料ならびに保存剤もまた、適切であれば含めてもよい。上記の用語のいくつか、すなわち崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤などについては以下でより詳細に記載する。

【0240】

さらに、本発明の組成物を、いずれかの構成成分または有効成分の１種以上の速度制御放出を提供して、治療効果、すなわちＨＣＶ阻害活性などを最適化するように、持続放出形態で製剤化してもよい。持続放出に適切な投与形態としては、種々の崩壊速度の層または有効成分を含浸させた制御放出ポリマーマトリックスを含有し錠剤形態に成形された層状錠剤、またはそのような含浸または被包された多孔質ポリマーマトリックスを含有するカプセルが挙げられる。

【0241】

液体形態調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射用の、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョンの甘味料および鎮静物の添加用の水または水−プロピレングリコール溶液に言及し得る。液体形態調製物はまた、鼻腔内投与用溶液を包含し得る。

【0242】

吸入に適切なエーロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を包含し得、これを不活性圧縮気体（例えば、窒素）のような医薬上許容される担体と組合せてもよい。

【0243】

坐剤の製造については、まず低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリドの混合物（例えば、ココアバター）を溶解し、そして攪拌または同様な混合によりそこに有効成分を均一に分散させる。次いで、融解した均一の混合物を好適な大きさの鋳型中に注ぎ、放冷することにより固化させる。

【0244】

また、使用直前に経口または非経口投与用液体形態調製物に変換することを意図した固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。

【0245】

本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エーロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を取り得、この目的で当該分野において慣習的であるように、マトリックスまたはレザーバー型の経皮パッチに含めることができる。

【0246】

好ましくは、化合物は経口、静脈内または皮下投与される。

【0247】

好ましくは、医薬調製物は単位投与形態をとる。そのような形態では、調製物は、適量、例えば所望の目的を達成するのに有効な量の有効成分を含有する適切なサイズの単位用量に小分けされる。

【0248】

単位用量の調製物中の本発明の活性組成物の量は、特定の適用に従い、一般的には約１.０ミリグラムから約１０００ミリグラム、好ましくは約１.０から約９５０ミリグラム、より好ましくは約１.０〜約５００ミリグラム、そして代表的には約１〜約２５０ミリグラムの範囲で変動または調整し得る。用いられる実際の投与量は、患者の年齢、性別、体重および処置される病状の重篤さに依存して変動し得る。そのような技術は当業者に周知である。

【0249】

一般的に、有効成分を含有するヒト経口投与形態を、１日当たり１または２回投与し得る。投与の量および頻度は、主治医の判断に従って調節される。経口投与用に一般的に推奨される一日投与養生法は、単回または分割用量で、一日当たり約１.０ミリグラムから約１０００ミリグラムの範囲であり得る。

【0250】

いくつかの有用な用語を以下に記載する。

【0251】

カプセル − 有効成分を含む組成物を保持または含有させるためのメチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンで作製された特殊な容器または封入物をいう。代表的には、硬カプセルは比較的高いゲル強度の骨およびブタ皮膚ゼラチンの混合物から作製される。カプセルそれ自体は小量の色素、不透明化剤、可塑剤および保存剤を含んでもよい。

【0252】

錠剤 − 適切な希釈剤と共に有効成分を含有する圧縮または成形された固体投与形態をいう。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒または圧縮により得られた混合物または造粒物の圧縮により製造することができる。

【0253】

経口ゲル − 親水性半固体マトリックス中に分散または可溶化された有効成分をいう。

【0254】

構成用散剤は、水またはジュース中に懸濁し得る有効成分および適切な希釈剤を含有する粉末混合物をいう。

【0255】

希釈剤 − 組成物または投与形態の主な部分を通常構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；コムギ、トウモロコシ、イネおよびジャガイモ由来のデンプン；ならびにセルロース（例えば、微晶性セルロース）が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物重量に対し約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５重量％、より好ましくは約３０〜約６０重量％、よりさらに好ましくは約１２〜約６０重量％の範囲であり得る。

【0256】

崩壊剤 − 組成物に添加して、その分解（崩壊）を補助し、医薬を放出させる物質をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン；「冷水可溶性」修飾デンプン（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然および合成ゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微晶性セルロースおよび架橋微晶性セルロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム（sodium croscarmellose））；アルギネート（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物重量に対し約２〜約１５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲であり得る。

【0257】

結合剤 − 粉末を一緒に結合または「接着」させ、処方物中で顆粒を形成させ、従って「接着剤」として作用することによりそれらを粘着性にする物質をいう。結合剤は、既に希釈剤または増量剤において得られる粘着強度を追加する。適切な結合剤としては、糖類（例えば、スクロース）；コムギ、トウモロコシ、イネおよびジャガイモ由来のデンプン；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海藻誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カルシウムアンモニウム）；セルロース物質（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；ならびに無機物（例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物重量に対して約２〜約２０重量％、より好ましくは約３〜約１０重量％、さらに好ましくは約３〜約６重量％の範囲であり得る。

【0258】

滑沢剤 − 投与形態に添加して、圧縮後に、摩擦または摩損を低下させることにより、錠剤、顆粒などの鋳型またはダイからの放出を可能にする物質をいう。適切な滑沢剤としては、金属ステアレート（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点ロウ；ならびに水溶性滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ'ｌ−ロイシン）が挙げられる。滑沢剤は、顆粒の表面およびそれらの中間ならびにタブレット成形機のパーツに存在しなければならないので、通常は圧縮前の最終工程で加えられる。組成物中の滑沢剤の量は、組成物重量に対して約０.２〜約５重量％、好ましくは約０.５〜約２重量％、より好ましくは約０.３〜約１.５重量％の範囲であり得る。

【0259】

滑剤 − 流れが円滑かつ一様になるように、ケーキングを防止し、造粒物の流動特性を改善する物質。適切な滑剤としては、二酸化珪素および滑石が挙げられる。組成物中の滑剤の量は、全組成物重量に対して約０.１〜約５重量％、好ましくは約０.５〜約２重量％の範囲であり得る。

【0260】

着色剤 − 組成物または投与形態に彩色を施す賦形剤。そのような賦形剤は、食品用色素、および適切な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）に吸着させた食品用色素を包含し得る。着色剤の量は、組成物重量に対して約０.１〜約５重量％、好ましくは約０.１〜約１重量％の範囲で変動し得る。

【0261】

生物学的利用能 − 標準または対照と比較した場合の、活性薬物成分または治療的部分が投与された投与形態から全身的循環に吸収される速度および程度をいう。

【0262】

慣習的な錠剤の製造方法は公知である。そのような方法としては、乾式方法（例えば、直接圧縮および圧縮により生成された造粒物の圧縮）、または湿式方法もしくは他の特殊な手順が挙げられる。例えばカプセル、坐剤などの他の投与形態の慣習的な製造方法もまた周知である。

【0263】

本発明の別の実施態様は、例えばＣ型肝炎などの疾患の処置のための、上記医薬組成物の使用を開示する。この方法は、そのような疾患を有するかまたはそのような処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与する工程を包含する。

【0264】

さらに別の実施態様において、本発明の化合物をヒトにおけるＨＣＶの処置のために、単独療法様式または併用療法（例えば、二重併用、三重併用など）様式（例えば、抗ウイルス剤および／または免疫調節剤との組合せなど）で使用し得る。そのような抗ウイルス剤および／または免疫調節剤の例としては以下が挙げられる：リバビリン（Schering-Plough Corporation, Madison, New Jersey）、Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ^ＴＭ（ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California）、ＶＰ ５０４０６^ＴＭ（Viropharma, Incorporated, Exton, Pennsylvania）、ＩＳＩＳ １４８０３^ＴＭ（ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, California）、Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ^ＴＭ（Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado）、ＶＸ ４９７^ＴＭ（Vertex Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts）、Ｔｈｙｍｏｓｉｎ^ＴＭ（SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California）、Ｍａｘａｍｉｎｅ^ＴＭ（Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California）、ミコフェノール酸モフェチル（Hoffman-LaRoche, Nutley, New Jersey）、インターフェロン（例えば、インターフェロン−α、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体）など。「ＰＥＧ−インターフェロンα結合体」は、ＰＥＧ分子に共有結合したインターフェロンα分子である。ＰＥＧ−インターフェロンα結合体の例としては以下が挙げられる：インターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ^ＴＭ、Hoffman La-Roche, Nutley, New Jersey）のＰＥＧ化インターフェロンα−２ａ形態（例えば、Ｐｅｇａｓｙｓ^ＴＭの商品名で市販）、インターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ^ＴＭ、Schering-Plough Corporation）のＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂ形態（例えば、ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ^ＴＭの商品名で市販）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ Ａｌｐｈａ^ＴＭ、Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany）または天然インターフェロンαのコンセンサス配列の決定によって定義されるコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ^ＴＭ、Amgen, Thousand Oaks, California）。

【0265】

上記のように、本発明はまた、化合物の互変異性体、回転異性体、鏡像異性体および他の立体異性体を包含する。すなわち、当業者には理解されるように、本発明の化合物のいくつかは適切な異性体形態で存在し得る。そのような変形が本発明の範囲内にあることが意図される。

【0266】

本発明の別の実施態様は、本明細書に開示される化合物の製造方法を開示する。これらの化合物は、当該分野において公知のいくつかの技術により製造され得る。代表的な例示的な手順を下記反応スキームで概説する。下記の例示的なスキームには、いくつかの代表的な本発明の化合物の製造が記載されているが、天然および非天然の両方のアミノ酸のいずれかの適切な置換により、そのような置換に基いた所望の化合物が形成されることを理解すべきである。そのような変形が本発明の範囲内にあることが意図される。

【0267】

下記のスキーム、製造および実施例の記載で使用される略語は以下の通りである：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１,２,３−ベンゾトリアジン−４(３Ｈ)−オン
ＥＤＣｌ：１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＡＤＤＰ：１,１'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
Ｐｈｇ：フェニルグリシン
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚｌ：ベンジル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
ｉＢｏｃ：イソブトキシカルボニル
ｉＰｒ：イソプロピル
^ｔＢｕまたはＢｕ^ｔ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｐ：シクロペンチルジエニル
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
Ｍｅ：メチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
Ｂｏｐ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロホスフェート

【0268】

一般的製造スキーム：
以下のスキームは中間体ビルディングブロックの合成方法を記載する：
スキーム１

【0269】

【化159】

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【0270】

スキーム２

【0271】

【化160】

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【0272】

スキーム３

【0273】

【化161】

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【0274】

スキーム４

【0275】

【化162】

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【0276】

スキーム５

【0277】

【化163】

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【0278】

スキーム６

【0279】

【化164】

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【0280】

スキーム７

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【0281】

スキーム８

【0282】

【化165】

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【0283】

【化166】

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【0284】

スキーム９

【0285】

【化167】

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【0286】

【化168】

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【0287】

スキーム１０

【0288】

【化169】

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【0289】

スキーム１１

【0290】

【化170】

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【0291】

スキーム１２

【0292】

【化171】

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【0293】

スキーム１３

【0294】

【化172】

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【0295】

スキーム１４

【0296】

【化173】

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【0297】

スキーム１５

【0298】

【化174】

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【0299】

スキーム１６

【0300】

【化175】

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【0301】

スキーム１７

【0302】

【化176】

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【0303】

【化177】

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【0304】

【化178】

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【0305】

スキーム１８

【0306】

【化179】

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【0307】

【化180】

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【0308】

スキーム１９

【0309】

【化181】

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【0310】

スキーム２０

【0311】

【化182】

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【0312】

中間体の製造：
製造例１：
工程Ａ：化合物（１．１）

【0313】

【化183】

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【0314】

−２０℃のＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の化合物（１．０８）（３．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）（S.L.Harbeson et al. J.Med.Chem. 37 No.18 (1994) 2918-2929）の攪拌溶液に、ＨＯＯＢｔ（１．９７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（４．０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（２．７９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した後、ＨＣｌ・Ｈ_２Ｎ−Ｇｌｙ−ＯＢｎ（２．５６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間−２０℃で攪拌し、一晩冷蔵し、次いで濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。次いで、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、５％Ｈ_３ＰＯ_４、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、化合物（１．０９）（４．５ｇ、９４％）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ＭＨ^＋＝３９５．１。

【0315】

工程Ｂ：化合物（１．１）

【0316】

【化184】

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【0317】

無水エタノール（３００ｍＬ）中の化合物（１．０９）（７．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ、１０％）の存在下、水素雰囲気下、室温で攪拌した。反応の進行を薄層ｔｌｃによりモニターした。２時間後、混合物をｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、得られた溶液を真空下で濃縮して化合物（１．１）（５．４０ｇ、定量的）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ＭＨ^＋＝３０５．１。

【0318】

製造例２
工程Ａ 化合物（１．３）

【0319】

【化185】

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【0320】

上記製造例１、工程Ｂからの化合物（１．１）（１当量）、化合物（１．２）（Novabiochem、カタログ番号０４−１２−５１４７）（１．０３当量）、ＨＯＯＢｔ（１．０３当量）、Ｎ−メチルモルホリン（２．２当量）およびジメチルホルムアミド（７０ｍＬ／ｇ）の混合物を、−２０℃で攪拌した。ＥＤＣｌ（１．０４当量）を添加し、反応物を４８時間攪拌した。反応混合物を５％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液中に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。合した有機物を、冷５％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液、次いで５％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液、次いでブラインで洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。混合物を濾過し、次いで蒸発させ、濾液を真空下で乾燥し、残渣をＥｔ_２Ｏ−ヘキサンとともに粉砕し、濾過して、表題化合物（１．３）（収率８６％）を得た、Ｃ_２５Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_７（４９３．６０）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝４９４．３。

【0321】

工程Ｂ 化合物（１．４）

【0322】

【化186】

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【0323】

製造例２、工程Ａからの化合物（１．３）（３．０ｇ）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３６ｍＬ）で処理し、室温で７分間攪拌した。混合物を１．５Ｌの冷（５℃）ヘキサン中に注ぎ、攪拌し、次いで０．５時間冷却した。混合物を乾燥雰囲気中で吸引濾過し、採集した固体をさらに乾燥して表題化合物（１．４）（２．３ｇ、収率８８％）を得た、Ｃ_２０Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_５・ＨＣｌ，Ｈ^１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／ＮａＯＤ）δ ７．３８（ｍ，５Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．３−４．１（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），３．４−３．３（ｍ，Ｄ_２Ｏにより不明瞭），１．７−１．１（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｍ，３Ｈ）。

【0324】

製造例３
化合物（１．５）

【0325】

【化187】

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【0326】

製造例２、工程Ａからの化合物（１．３）を、下記製造例７、工程Ａと本質的に同様に処理して、化合物（１．５）を得た。

【0327】

製造例４
化合物（１．６）

【0328】

【化188】

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【0329】

製造例３からの化合物（１．５）を、製造例２、工程Ｂと本質的に同様に処理して、化合物（１．６）を得た。

【0330】

製造例５
工程Ａ 化合物（２．０９）

【0331】

【化189】

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【0332】

−２０℃の無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中のジメチルアミンヒドロクロリド（１．６１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルグリシン、化合物（２．０８）（４．５０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、Bachem Co. #A-2225）、ＨＯＯＢｔ（３．０７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（４．１２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（５．９０ｍＬ、５３．７ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を一晩（１８時間）冷凍庫中に保持した。次いで、それを室温に加温し、ＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）および５％Ｈ_３ＰＯ_４（１００ｍＬ）を添加した。層を分離後、有機層を５％Ｈ_３ＰＯ_４（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮して白色固体として化合物（２．０９）（４．８６ｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した。

【0333】

工程Ｂ 化合物（２．１）

【0334】

【化190】

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【0335】

製造例５、工程Ａからの化合物（２．０９）（４．７０ｇ、粗）を、４Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）に溶解し、得られた溶液を室温で攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。４時間後、溶液を真空下で濃縮し、化合物（２．１）を白色固体として得、さらに精製せずに次の反応で使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ＭＨ^＋＝１７９．０。

【0336】

製造例６
工程Ａ 化合物（２．２）

【0337】

【化191】

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【0338】

製造例２、工程Ａと本質的に同様にして、フェニルグリシンｔ−ブチルエステルヒドロクロリドの代わりにフェニルグリシンＮ，Ｎ−ジメチルアミドヒドロクロリドを用いて、化合物（２．２）を製造した、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝４６５．３。

【0339】

工程Ｂ 化合物（２．３）

【0340】

【化192】

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【0341】

工程Ａからの化合物（２．２）（１．８５ｇ）を、１時間室温で４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）と反応させた。混合物を２０℃水浴中で真空下で蒸発させし、イソプロピルエーテル下で粉砕し、濾過し、乾燥して、化合物（２．３）（１．５７ｇ、収率９８％）を得た、Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_４・ＨＣｌ、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝３６５．３。

【0342】

製造例７
工程Ａ 化合物（２．４）

【0343】

【化193】

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【0344】

ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の製造例５、工程Ａからの化合物（２．２）（２．０ｇ）の溶液を、ジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）および２，２−ジクロロ酢酸（０．７０ｍＬ）で処理した。攪拌混合物を５℃に冷却し、次いで１Ｍジシクロヘキシルカルボジイミド／ジクロロメタン溶液（８．５ｍＬ）を添加した。冷浴をはずし、混合物を２２時間攪拌した。次いで、２−プロパノール（０．５ｍＬ）を添加し、さらに１時間攪拌した。混合物を濾過し、次いで氷冷０．１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、次いで氷冷０．１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、次いで５％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液、次いで飽和ブラインで洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過した。濾液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルで溶出して、化合物（２．３）を得た（１．８７ｇ、収率９４％）、Ｃ_２３Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_６、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝４６３．３。

【0345】

工程Ｂ 化合物（２．５）

【0346】

【化194】

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【0347】

製造例２、工程Ｂと本質的に同様にして、化合物（２．５）を製造した。

【0348】

製造例８
工程Ａ 化合物（３．１）

【0349】

【化195】

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【0350】

フラスコ中で、Ｎ−Ｃｂｚ−ヒドロキシプロリンメチルエステル（Bachem Biosciences, Incorporated, King of Prussia, Pennsylvaniaから入手可能）、化合物（３．０１）（３．０ｇ）、トルエン（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を合した。混合物を激しく攪拌し、次いで、ＮａＢｒ／水（１．２８ｇ／５ｍＬ）の溶液を添加した。これに、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ、１７ｍｇ、Aldrich Chemicals, Milwaukee, Wisconsin）を添加した。攪拌混合物を５℃に冷却し、次いで酸化体の調製溶液［市販の漂白剤、クロロックス（Clorox^R）（１８ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（２．７５ｇ）および水で４０ｍＬとする］を０．５時間にわたって滴下した。これに２−プロパノール（０．２ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合し、２％チオ硫酸ナトリウム、次いで飽和ブラインで洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、次の反応に適した淡黄色ゴム（２．９ｇ、収率９７％）を得た、Ｃ_１４Ｈ_１５ＮＯ_５（２７７．２８）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１ ＝２７８．１。

【0351】

工程Ｂ 化合物（３．２）

【0352】

【化196】

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【0353】

上記工程Ａからの化合物（３．１）（７．８ｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、１５℃に冷却した。この混合物に、まず１，３−プロパンジチオール（３．１ｍＬ）、次いで新たに蒸留した三フッ化ホウ素エーテル錯化合物（３．７ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。激しく攪拌しながら、Ｋ_２ＣＯ_３／水（２ｇ／３０ｍＬ）の溶液を注意深く添加し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）を添加した。有機層を水層（ｐＨ〜７．４）から分離し、水（１０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、トルエン、続いてヘキサン−Ｅｔ_２Ｏの勾配（２：３〜０：１）で溶出して、褐色油状物を得た（７．０ｇ、収率６８％）、Ｃ_１７Ｈ_２１ＮＯ_４Ｓ_２（３６７．４８）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝３６８．１。

【0354】

工程Ｃ 化合物（３．３）

【0355】

【化197】

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【0356】

２０℃のアセトニトリル（８００ｍＬ）中の上記工程Ｂからの化合物（３．２）（４５ｇ）の溶液を、新たに蒸留したヨードトリメチルシラン（５３ｍＬ）ですぐに処理した。反応物を３０分間攪拌し、次いで、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１０７ｇ）、エチルエーテル（１５０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（６６．５ｍＬ）の新たに調製した溶液中に注いだ。混合物をさらに３０分間攪拌し、次いでヘキサン（２×５００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル（１０００ｍＬ）を下方のアセトニトリル層に添加し、次いで層を１０％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液（２×７００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。濾液を２５℃水浴中で真空下で蒸発させ、新たな酢酸エチル（１０００ｍＬ）中に取り出し、０．１Ｎ ＨＣＬ、０．１Ｎ ＮａＯＨ、１０％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣（６６ｇ）をシリカゲル（２ｋｇ）のクロマトグラフィーに供し、ヘキサン（２Ｌ）、次いでＥｔ_２Ｏ／ヘキサン（５５：４５、２Ｌ）、次いでＥｔ_２Ｏ（２Ｌ）で溶出して、オレンジ色ゴムを得、これを放置してゆっくりと結晶化させた（２８ｇ、収率６９％）、Ｃ_１４Ｈ_２３ＮＯ_４Ｓ_２（３３３．４６）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝３３４．１。

【0357】

工程Ｄ 化合物（３．４）

【0358】

【化198】

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【0359】

２０℃のジオキサン（１５０ｍＬ）中の上記工程Ｃからの化合物（３．３）（１１ｇ）の溶液を、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（４７ｍＬ）で処理し、３０時間攪拌した。混合物を３０℃水浴中で真空下半分の容量まで濃縮した。残留物を水（３００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。水層を１２Ｎ ＨＣｌ（３〜４ｍＬ）を用いてｐＨ約４まで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、化合物（３．４）（８．１ｇ、７８％）を得た、Ｃ_１３Ｈ_２１ＮＯ_４Ｓ_２（３１９．４４）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝３２０．１。

【0360】

工程Ｅ 化合物（３．５）

【0361】

【化199】

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【0362】

ジオキサン（５ｍＬ）中の上記工程Ｃからの化合物（３．３）（１ｇ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間激しく攪拌した。混合物を２５℃水浴中で真空下で蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏとともに粉砕し、濾過して、表題化合物（０．７６ｇ、収率９３％）を得た、Ｃ_９Ｈ_１５ＮＯ_２Ｓ_２・ＨＣｌ（２６９．８１）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝２３４．０。

【0363】

製造例９
工程Ａ 化合物（３．６）

【0364】

【化200】

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【0365】

製造例８、工程Ｂと本質的に同じ手順に従い、プロパンジチオールの代わりにエタンジチオールを用いて化合物（３．６）を得た。

【0366】

工程Ｂ 化合物（３．７）

【0367】

【化201】

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【0368】

製造例８、工程Ｃと本質的に同じ手順に従い、化合物（３．２）の代わりに化合物（３．６）を用いて、生成物である化合物（３．７）を得た。

【0369】

工程Ｃ 化合物（３．８）

【0370】

【化202】

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【0371】

製造例８、工程Ｄと本質的に同じ手順に従い、化合物（３．３）の代わりに化合物（３．７）を用いて、生成物である化合物（３．８）を得た。

【0372】

工程Ｄ 化合物（３．９）

【0373】

【化203】

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【0374】

製造例８、工程Ｅと本質的に同じ手順に従い、化合物（３．３）の代わりに化合物（３．７）を用いて、生成物である化合物（３．９）を得た。

【0375】

製造例１０
工程Ａ 化合物（４．１）

【0376】

【化204】

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【0377】

製造例２、工程Ａと本質的に同様にして、化合物（４．１）を製造した、Ｃ_３３Ｈ_４８Ｎ_４Ｏ_９Ｓ_２ （７０８．８９）。

【0378】

工程Ｂ 化合物（４．２）

【0379】

【化205】

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【0380】

製造例２、工程Ｂと本質的に同様にして、化合物（４．２）を製造した、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝６０９．３。

【0381】

工程Ｃ 化合物（４．３）

【0382】

【化206】

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【0383】

製造例２、工程Ａと本質的に同様にして、化合物（４．３）を製造した、Ｃ_４１Ｈ_６１Ｎ_５Ｏ_１０Ｓ_２（７０８．８９）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝７０９．３。

【0384】

工程Ｄ 化合物（４．４）

【0385】

【化207】

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【0386】

製造例７、工程Ａと本質的に同様にして、化合物（４．４）を製造した。

【0387】

製造例１１
工程Ａ 化合物（４．５）

【0388】

【化208】

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【0389】

製造例２、工程Ａと本質的に同様にして、化合物（４．５）を製造した。

【0390】

工程Ｂ、化合物（４．６）

【0391】

【化209】

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【0392】

製造例２、工程Ｂと本質的に同様にして、化合物（４．６）を製造した。

【0393】

工程Ｃ、化合物（４．７）

【0394】

【化210】

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【0395】

製造例２、工程Ａと本質的に同様にして、製造例１２からの化合物（４．９）を、上記工程Ｂからの化合物（４．６）と反応させて、化合物（４．７）を得た。

【0396】

工程Ｄ、化合物（４．８）

【0397】

【化211】

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【0398】

製造例７、工程Ａと本質的に同様にして、化合物（４．８）を製造した。

【0399】

製造例１２
化合物（４．９）

【0400】

【化212】

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【0401】

５℃のＬ−シクロヘキシルグリシン（４．０２）（１．０当量）、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ／ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１当量）の溶液を、イソブチルクロロホルメート（４．０１）（１．１当量）で処理する。冷浴をはずし、６時間攪拌する。反応混合物を５％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液中に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出する。合した有機物を、冷５％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液、次いで５％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液、次いでブラインで洗浄し、有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥する。混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、必要であれば残渣をクロマトグラフィーに供するか、あるいは残渣をＥｔ_２Ｏ−ヘキサンとともに粉砕し、濾過して、表題化合物（４．９）を得る、Ｃ_１３Ｈ_２３ＮＯ_４（２５７．３３）。

【0402】

製造例１３
化合物（１３．１）

【0403】

【化213】

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【0404】

製造例１２と本質的に同様にして、Ｌ−シクロヘキシルグリシン（４．０１）の代わりにＬ−Ｏ−ベンジルトレオニン（１３．０２）（Wang et al, J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1 (1997) No.5, 621-624）を用いて、化合物（１３．１）を製造する、Ｃ_１６Ｈ_２３ＮＯ_５（３０９．３６）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝３１０．２。

【0405】

製造例１４

【0406】

【化214】

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【0407】

製造例１１、工程Ｄからの化合物（４．８）（１．０ｇ）を、２時間無水トリフルオロ酢酸−ジクロロメタン（１：１、５０ｍＬ）の溶液と反応させた。溶液をキシレン（１００ｍＬ）で希釈し、真空下で蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏとともに粉砕し、濾過して、表題化合物（５．１）（０．９ｇ）を得た、Ｃ_３７Ｈ_５３Ｎ_５Ｏ_９Ｓ_２（７７５．９８）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝７７６．５。

【0408】

工程Ｂ 化合物（５．２）

【0409】

【化215】

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【0410】

製造例２、工程Ａと本質的に同様にして、化合物（５．１）をアンモニア（０．５Ｍ、１，４−ジオキサン溶液）と反応させ、表題化合物（５．２）を得た、Ｃ_３７Ｈ_５４Ｎ_６Ｏ_８Ｓ_２（７７４．９９）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝７７５．４。

【0411】

製造例１５

【0412】

【化216】

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【0413】

製造例１４、工程Ａからの化合物（５．１）（０．１５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（０．１２ｍＬの２Ｍ ＴＨＦ溶液）、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびＰｙＢｒＯＰカップリング試薬（０．１１ｇ）の混合物を５℃に冷却し、次いでジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ、０．１２ｍＬ）を添加した。混合物を１分間冷却して攪拌し、次いで室温で６時間攪拌した。反応混合物を冷５％Ｈ_３ＰＯ_４水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。合した有機物を、冷５％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液、次いで５％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出して、表題化合物（５．３）を得た、Ｃ_３９Ｈ_５８Ｎ_６Ｏ_８Ｓ_２（８０３．０５）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝８０３．５．。

【0414】

製造例１６
工程Ａ 化合物（６．２）

【0415】

【化217】

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【0416】

製造例２、工程Ａと本質的に同様にして、化合物（６．１）ヒドロキシプロリンベンジルエステルヒドロクロリドを、製造例１２からの化合物（４．９）と反応させて、表題化合物（６．２）を得た、Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_６（４６０．５６）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝４６１．２。

【0417】

工程Ｂ 化合物（６．３）

【0418】

【化218】

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【0419】

製造例８と本質的に同様にして、化合物（６．３）を製造した、Ｃ_２５Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_６（４５８．５５）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝４５９．２。

【0420】

工程Ｃ 化合物（６．４）

【0421】

【化219】

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【0422】

工程Ｂからの化合物（６．３）（１ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を、６時間１気圧のＨ_２下で攪拌した。混合物を濾過し、真空下で蒸発乾固して、表題化合物（６．４）（０．７７ｇ）を得た、Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_６（３６８．４２）質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝３６９．２。

【0423】

製造例１７
工程Ａ 化合物（７．１）

【0424】

【化220】

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【0425】

製造例１６、工程Ｃからの化合物（６．４）を、製造例２、工程Ａと本質的に同様にして、製造例６、工程Ｂからの化合物（２．３）と反応させて、化合物（７．１）を得た、Ｃ_３６Ｈ_５４Ｎ_６Ｏ_９（７１４．８５）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝７１５．９。

【0426】

工程Ｂ 化合物（７．２）

【0427】

【化221】

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【0428】

化合物（７．１）を、製造例７、工程Ａと本質的に同様に反応させて、化合物（７．２）を得た、Ｃ_３６Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_９（７１２．８３）、質量スペクトル （ＦＡＢ）Ｍ＋１＝７１３．５。

【0429】

工程Ｃ 化合物（７．３）

【0430】

【化222】

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【0431】

上記工程Ｂからの化合物（７．２）を、製造例８、工程Ｂと本質的に同様にして１，４−ブタンジチオールと反応させて、表題化合物（７．３）を得た、Ｃ_４０Ｈ_６０Ｎ_６Ｏ_８Ｓ_２（８１７．０７）、質量スペクトル（ＦＡＢ）Ｍ＋１＝８１７．５。

【0432】

上記手順を用いて、添付の表２にある化合物を製造した。本明細書に添付の全ての表ならびに本明細書中の実施例およびスキームに対する一般的事項として、実施例および表における化学構造中の満たされていない原子価を有するいずれかの開放末端窒素原子はＮＨをいい、または末端窒素の場合−ＮＨ_２をいう。同様に、実施例および表における化学構造中の満たされていない原子価を有するいずれかの開放末端酸素原子は−ＯＨをいう。

【0433】

固相合成：
固相カップリング反応の一般的手順
合成を、底にポリプロピレンフリットを備えたポリプロピレンシリンジカートリッジから構築された反応容器中で実施した。Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、標準的な固相技術でカップリングした。各反応容器に１００ｍｇの出発Ｆｍｏｃ−Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（約０．０３５ｍｍｏｌ）を負荷した。樹脂を２ｍＬのＤＭＦで洗浄した（２回）。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中２０％ｖ／ｖピペリジン溶液２ｍＬでの２０分間の処理によって除去した。樹脂を２ｍＬのＤＭＦで洗浄した（４回）。カップリングをＤＭＦ（２ｍＬ）中で、０．１ｍｍｏｌのＦｍｏｃ−アミノ酸、０．１ｍｍｏｌのＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］および０．２ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）を使用して実施した。２時間振盪後、反応容器を排出し、樹脂を２ｍＬのＤＭＦで洗浄した（４回）。カップリングサイクルを次のＦｍｏｃ−アミノ酸またはキャッピング基を用いて反復した。

【0434】

固相Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化の一般的手順
合成を、底にポリプロピレンフリットを備えたポリプロピレンシリンジカートリッジから構築された反応容器中で実施した。樹脂結合ヒドロキシ化合物（約０．０３ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＣＭ中の０．１２ｍｍｏｌのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンおよび０．１２ｍｍｏｌのｔ−ＢｕＯＨの溶液で４時間処理した。樹脂を２ｍＬのＤＣＭ中２０％ｖ／ｖｉＰｒＯＨ溶液、ＴＨＦ、水中５０％ｖ／ｖＴＨＦ溶液（４回）、ＴＨＦ（４回）およびＤＣＭ（４回）で洗浄した。

【0435】

製造例１８
Ｎ−Ｆｍｏｃ−２’，３’−ジメトキシフェニルグリシン 化合物（９０１）の製造

【0436】

【化223】

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【0437】

水（１５ｍＬ）中のシアン化カリウム（１．４６５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（５．０４５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１５ｍＬ）中の２，３−ジメトキシベンズアルデヒド９０１Ａ（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を４０℃で２４時間加熱した。溶液の容量を減圧下で蒸発させることにより１０ｍＬに減じた。濃塩酸（１５ｍＬ）を添加し、化合物９０１Ｂを白色沈殿として得た。化合物９０１Ｂを濾過によって単離した（２．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）。化合物９０１Ｂを１０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を還流温度で２４時間加熱した。濃塩酸を添加し、ｐＨを中性（ｐＨ７）に調整した。化合物９０１Ｃを含有する得られた溶液を減圧下で蒸発させた。残渣を５％ｗ／ｗ重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴中で０℃に冷却し、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の９−フルオレニルメチルスクシンイミジルカーボネート（２．７ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、室温で２４時間撹拌した。１，４−ジオキサンを減圧下で蒸発させた。水溶液をジエチルエーテルで洗浄した。濃塩酸を添加し、ｐＨを酸性（ｐＨ１）に調整した。酢酸エチルを添加し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の化合物９０１を白色泡沫状固体として得た（３．４４ｇ、７０９ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＬＣＭＳ−電子スプレイ）４３４．１ ＭＨ^＋。

【0438】

製造例１９
化合物（８０１）

【0439】

【化224】

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【0440】

ドライアイス−アセトン浴中で−３０℃に冷却した無水ＤＣＭ（２２ｍＬ）中のＮ−Ｆｍｏｃ−フェニルアラニン８０１Ａ（５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルピロリジン（１．９６ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）およびメチルクロロホルメート（１．２ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を−３０℃で１時間撹拌し、無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．５１ｇ、１５．５ｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジン（１．９６ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温に加温し、室温で一晩撹拌した。トルエンを添加し、有機層を希塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物８０１Ｂ（４ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を得た。

【0441】

ドライアイス−アセトン浴中で−２０℃に冷却した無水トルエン（８ｍＬ）中のＲｅｄ−Ａｌ（６．２８ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トルエン（１２ｍＬ）中の化合物８０１Ｂ（４ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−２０℃で１．５時間撹拌した。有機層を希塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物８０１Ｃをさらに精製せずに次の反応において使用した。

【0442】

ヘキサン（１５ｍＬ）中の化合物８０１Ｃ（約９．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４ｍＬ）中のシアン化カリウム（２４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（３４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液ならびにアセトンシアノヒドリン（１．２７ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物８０１Ｄ（２．４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を得た。

【0443】

１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）中の化合物８０１Ｄ（２．４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の溶液に濃塩酸（１１ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を添加した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の化合物８０１を白色泡沫状固体として得た（２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＬＣＭＳ−電子スプレイ）４１８．１ ＭＨ^＋。

【0444】

スキーム８

【0445】

【化225】

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【0446】

実施例（３０１Ｊ）：
スキーム８ 化合物（３０１Ｊ）

【0447】

【化226】

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【0448】

１００ｍｇのＦｍｏｃ−Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（０．０３ｍｍｏｌ）を用いて開始して固相カップリング反応の一般的手順に従い、樹脂結合化合物３０１Ｂ、３０１Ｃ、３０１Ｄ、３０１Ｅ、３０１Ｆおよび３０１Ｇを製造した。固相Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化の一般的手順に従い、樹脂結合化合物３０１Ｇを樹脂結合化合物３０１Ｈに酸化した。樹脂結合化合物３０１Ｈを、５分間ＤＣＭ中のＴＦＡの２％ｖ／ｖ溶液４ｍＬで処理した。濾液を１ｍＬのＡｃＯＨに添加し、溶液を真空遠心分離により濃縮して、化合物３０１Ｊ（０．００６９ｇ、収率２９％）を得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ−電子スプレー）７７１．２ ＭＨ^＋。

【0449】

上記で詳述した固相合成技術、および式１の化合物における種々の官能基に関して以下の部分を用いて、表３中の化合物を製造した：

【0450】

−Ｗ−：

【0451】

【化227】

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Ｙ−Ｗ−：

【0452】

【化228】

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【0453】

【化229】

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【0454】

【化230】

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【0455】

【化231】

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【0456】

【化232】

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【0457】

【化233】

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【0458】

【化234】

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【0459】

【化235】

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【0460】

【化236】

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【0461】

【化237】

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【0462】

【化238】

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【0463】

【化239】

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【0464】

【化240】

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【0465】

【化241】

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【0466】

【化242】

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【0467】

【化243】

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【0468】

【化244】

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【0469】

【化245】

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【0470】

【化246】

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【0471】

【化247】

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【0472】

【化248】

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【0473】

【化249】

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−Ｒ^４−：

【0474】

【化250】

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−Ｚ−：

【0475】

【化251】

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−Ｒ^３：

【0476】

【化252】

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【0477】

【化253】

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【0478】

【化254】

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【0479】

【化255】

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【0480】

【化256】

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【0481】

【化257】

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【0482】

【化258】

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【0483】

【化259】

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【0484】

【化260】

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−Ｒ^２：

【0485】

【化261】

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−Ｒ^１：

【0486】

【化262】

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−Ｒ^５：

【0487】

【化263】

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−Ｒ^７：

【0488】

【化264】

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−Ｒ^９：

【0489】

【化265】

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−Ｒ^１０：

【0490】

【化266】

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−Ｒ^１’：

【0491】

【化267】

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−Ｒ２’：

【0492】

【化268】

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【0493】

【化269】

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【0494】

【化270】

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【0495】

【化271】

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【0496】

【化272】

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【0497】

【化273】

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【0498】

表３．固相合成によって製造した化合物

【0499】

【表19】

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【0500】

【表20】

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【0501】

【表21】

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【0502】

【表22】

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【0503】

【表23】

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【0504】

【表24】

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【0505】

【表25】

[この文献は図面を表示できません]

【0506】

【表26】

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【0507】

【表27】

[この文献は図面を表示できません]

【0508】

【表28】

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【0509】

【表29】

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【0510】

【表30】

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【0511】

【表31】

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【0512】

【表32】

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【0513】

【表33】

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【0514】

【表34】

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【0515】

【表35】

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【0516】

【表36】

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【0517】

【表37】

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【0518】

【表38】

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【0519】

【表39】

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【0520】

【表40】

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【0521】

【表41】

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【0522】

【表42】

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【0523】

【表43】

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【0524】

【表44】

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【0525】

【表45】

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【0526】

【表46】

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【0527】

【表47】

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【0528】

【表48】

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【0529】

【表49】

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【0530】

【表50】

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【0531】

【表51】

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【0532】

【表52】

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【0533】

【表53】

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【0534】

【表54】

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【0535】

【表55】

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【0536】

【表56】

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【0537】

【表57】

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【0538】

製造したさらなる化合物およびそれらの活性（Ｋｉ^＊）範囲を、添付の表４および５に示す。表４および５中の化合物を製造するのに使用した手順を下記で概説する。

【0539】

Ｉ）表４および５中の化合物のための中間体の合成：
実施例１．４，４−ジメチルプロリンメチルエステル（Ｈ−Ｐｒｏ（４，４−ｄｉＭｅ）−ＯＭｅ）の合成

【0540】

【化274】

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【0541】

工程１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−Ｌ−ピログルタメート（Ｂｏｃ−ＰｙｒｏＧｌｕ（４−メチル）−ＯｔＢｕ）の合成：

【0542】

【化275】

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【0543】

−７８℃で攪拌中のＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピログルタメート（１１．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）中のリチウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍ溶液を５分間にわたって滴下した。３０分後、ヨウ化メチル（３．１１ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃でのさらなる２時間の後に、冷浴をはずし、５０％飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を添加した。溶液を２０分間攪拌し、次いでエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。残渣を、１：１ 酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに供して、異性体混合物（２：１ シス：トランス）としてＢｏｃ−ＰｙｒｏＧｌｕ（４−メチル）−ＯｔＢｕ（１０．６グラム、３５．４ｍｍｏｌ、８８％）を得た。

【0544】

工程２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジメチル−Ｌ−ピログルタメート（Ｂｏｃ−ＰｙｒｏＧｌｕ（４，４−ジメチル）−ＯｔＢｕ）の合成

【0545】

【化276】

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【0546】

−７８℃で攪拌中のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−Ｌ−ピログルタメート（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）中のリチウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍ溶液を５分間にわたって滴下した。３０分後、ヨウ化メチル（０．３３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃でのさらなる３時間の後、冷浴をはずし、５０％飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）を添加した。溶液を２０分間攪拌し、次いでエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、水（２×２５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２×２５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮して、Ｂｏｃ−ＰｙｒｏＧｌｕ（４，４−ジメチル）−ＯｔＢｕ（０．６７３ｇ、５４％）を得た。

【0547】

工程３．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジメチルプロリン（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−ＯｔＢｕ）の合成

【0548】

【化277】

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【0549】

公知手順の改変：Pedregal, C.; Ezquerra, J.; Escribano, A.; Carreno, M.C.; Garcia Ruano, J.L. Tetrahedron Letters 1994, 35(13), 2053-2056)。

【0550】

−７８℃で攪拌中のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジメチルピログルタメート（２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）中のリチウムトリエチルボロヒドリドの１Ｍ溶液を５分間にわたって滴下した。３０分後、冷浴をはずし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を氷／水浴に浸漬し、３０％過酸化水素水溶液（１０滴）を添加した。溶液を０℃で２０分間攪拌し、次いで反応混合物を真空下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびトリエチルシラン（３１０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで−７８℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物（２７０μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。攪拌を３０分間継続した。この時点で、さらなるトリエチルシラン（３１０μｌ、２．０ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物（２７０μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃でさらに２時間攪拌後、冷浴をはずし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を添加した。５分後、混合物をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮して、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−ＯｔＢｕを得た。

【0551】

工程４．４，４−ジメチルプロリン（Ｈ−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−ＯＨ）の合成：

【0552】

【化278】

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【0553】

ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，４−ジメチルプロリンの溶液を室温で５時間攪拌した。溶液を濃縮し、高度真空下で乾燥し、さらに精製せずに次の工程に用いた。

【0554】

工程５．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル４，４−ジメチルプロリン（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−ＯＨ）の合成：

【0555】

【化279】

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【0556】

ジオキサン（７ｍＬ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（７００μＬ、４ｍｍｏｌ）中の４，４−ジメチルプロリントリフルオロ酢酸塩（１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（４７５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１２時間攪拌後、溶液を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（３×４０ｍＬ）で洗浄した。水層をクエン酸を用いてｐＨ＝３まで酸性化し、次いでジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。

【0557】

工程６．４，４−ジメチルプロリンメチルエステル塩酸塩（ＨＣｌ・Ｈ−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−ＯＭｅ）の合成：

【0558】

【化280】

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【0559】

無水メタノール（８ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｐｒｏ（４，４−ｄｉＭｅ）−ＯＨ（０．５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、チオニルクロリド（４４８ ｌ、６．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、無定形固体（３７７ｍｇ、９５％）を得た。

【0560】

実施例ＩＩ．Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−４−アルキル−４−メチルプロリンの合成の一般的手順：

【0561】

【化281】

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【0562】

下記工程１〜４に従って、Ｒ基がアリルおよびベンジルである化合物を合成した：

【0563】

工程１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アルキル−４−メチル−Ｌ−ピログルタメートの合成：

【0564】

【化282】

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【0565】

−７８℃で攪拌中のテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−Ｌ−ピログルタメート（１０．２ｇ、ｍｍｏｌ）（実施例Ｉ、工程１参照）の溶液に、テトラヒドロフラン（３７．５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）中のリチウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍ溶液を５分間にわたって滴下した。４０分後、アルキルハライド（６１．４ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃でのさらなる３時間の後、冷浴をはずし、５０％飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を添加した。溶液を２０分間攪拌し、次いでエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をヘキサン（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０％酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーに供して、純粋なｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アルキル−４−メチル−Ｌ−ピログルタメートを得た。

【0566】

工程２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アルキル−４−メチルプロリンの合成：

【0567】

【化283】

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【0568】

公知手順の改変：Pedregal, C.; Ezquerra, J.; Escribano, A.; Carreno, M.C.; Garcia Ruano, J.L. Tetrahedron Letters (1994) 35(13), 2053-2056)。

【0569】

−７８℃で攪拌中のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アルキル−４−メチルピログルタメート（１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中のリチウムトリエチルボロヒドリドの１Ｍ溶液を１０分間にわたって滴下した。１２０分後、冷却浴を−２５℃に加温した。この時点で、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を氷／水浴に浸漬し、３０％過酸化水素水溶液（４ｍＬ）を添加した。溶液を０℃で１０分間攪拌し、次いで反応混合物を真空下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水溶液を水（３００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）およびトリエチルシラン（２．６ｍＬ、ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで−７８℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物（２．２ｍＬ、ｍｍｏｌ）を滴下した。攪拌を１時間継続した。この時点で、さらなるトリエチルシラン（２．６ｍＬ、ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物（２．２ｍＬ、ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃でさらに４時間攪拌後、冷浴をはずし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を添加した。５分後、混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。

【0570】

工程３．４−アルキル−４−メチルプロリンの合成：

【0571】

【化284】

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【0572】

ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アルキル−４−メチルプロリンの溶液を室温で５時間攪拌した。トルエンを添加し、溶液を濃縮し、次いで高度真空下で乾燥した。

【0573】

工程４．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル４−アルキル−４−メチルプロリンの合成：

【0574】

【化285】

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【0575】

ジオキサン（７ｍＬ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（７００μＬ、４ｍｍｏｌ）中の４−アルキル−４−メチルプロリントリフルオロ酢酸塩（１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（４７５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１２時間攪拌後、溶液を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（３×４０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝３まで酸性化し、次いでジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。残渣を、１％酢酸を含む１：１ 酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

【0576】

実施例ＩＩＩ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル４−プロピル−４−メチルプロリンの合成：

【0577】

【化286】

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【0578】

メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−４−アリル−４−メチルプロリン（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）（実施例ＩＩ工程４参照）および１０％Ｐｄ炭素（４００ｍｇ）の溶液を、４時間５０ｐｓｉで水素化した。混合物を濾過し、濃縮した。

【0579】

実施例ＩＶ．Ｂｏｃ−４−シクロヘキシルプロリンの合成：

【0580】

【化287】

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【0581】

メタノール（１５ｍＬ）中の市販のＢｏｃ−４−フェニルプロリン（７５０ｍｇ）および５％Ｒｈ炭素（７５０ｍｇ）の溶液を、２４時間５０ｐｓｉで水素化した。混合物を濾過し、濃縮して、７３０ｍｇの生成物を得た。

【0582】

実施例Ｖ．フルオレニルメトキシカルボニル−Ｐｒｏ（４−スピロシクロペンタン）カルボン酸の製造：

【0583】

【化288】

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工程１．Ｂｏｃ−ピログルタミン酸（４−アリル）−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成：

【0584】

【化289】

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【0585】

ＴＨＦ（１７５ｍｌ）中の市販のＮ−Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ブチルピログルタメート（１０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、５分間にわたってリチウムヘキサメチルジシラジド（３６．８ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を３０分間継続した。ＴＨＦ（３９ｍＬ）中のアリルブロミド（６．１ｍｌ、７０．２ｍｍｏｌ）の溶液を第１の溶液に滴下した。−７８℃での２時間の後、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）溶液をゆっくり添加することにより反応をクエンチングした。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。２：８ 酢酸エチル：ヘキサン中でフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、生成物（６ｇ、５３％）を得た。ＮＭＲ δ ｐｐｍ （ＣＤＣｌ３）：５．７（ｍ，１Ｈ），５．１（ｄｄ，２Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），１．８−２．２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）。

【0586】

工程２．Ｎ−Ｂｏｃ−ピログルタミン酸（４，４−ジアリル）−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成：

【0587】

【化290】

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【0588】

上記工程１で得たＮ−Ｂｏｃ−ピログルタミン酸（４−アリル）−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６８ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を、同様の条件下でのアリルブロミドを用いる第２のアルキル化に供した。１５：８５ 酢酸エチル：ヘキサン中のフラッシュクロマトグラフィーにより、透明油状物として２．１３ｇの生成物（７１％）を得た。

【0589】

工程３．Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４，４−ジアリル）−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成：

【0590】

【化291】

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パートａ：テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中のＢｏｃ−ＰｙｒｏＧｌｕ（４，４−ジアリル）−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、リチウムトリエチルボロヒドリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、７．２９ｍｌ、７．２９ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。−７８℃での２時間の後、反応物を０℃に加温し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）および３０％過酸化水素（２０滴）をゆっくり添加することによりクエンチングした。攪拌を２０分間継続した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、残存している濃厚白色残渣を水（８０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、さらに精製せずに次の工程に用いた。

【0591】

パートｂ）：ジクロロメタン（１４ｍｌ）中のパート（ａ）で得た生成物に、トリエチルシラン（９３１μｌ、５．８３ｍｍｏｌ）、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物（７７６μｌ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、さらなるトリエチルシラン（９３１μｌ、５．８３ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物（７７６μｌ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で３時間攪拌した。この時点で、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水をゆっくり添加することにより反応をクエンチングした。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中１５％酢酸エチル中のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１．０７の無色油状物（５７％）を得た。ＮＭＲ δ ｐｐｍ （ＣＤＣｌ３）：５．７−５．８（ｍ，２Ｈ），５．１（ｍ，４Ｈ），４．１−４．２（２ｄｄ’ｓ，１Ｈ 回転異性体），３．５−３．３（ｄｄ，１Ｈ）および３．２（ｄｄ，１Ｈ）回転異性体，２．２−２．０（ｍ，５Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。

【0592】

工程４．Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４−スピロシクロペンテン）−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成：

【0593】

【化292】

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【0594】

ジクロロメタン（６６ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｐｒｏ（４，４−ジアリル）−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）に、５％ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウムＩＶジクロリド（Ｇｒｕｂｂｓ触媒）を添加し、混合物を１．５時間還流温度で加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘキサン中１５％酢酸エチル中のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。黄色油状物を得た（０．５７ｇ、５３％）。ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：５．５６（ｂｓ，２Ｈ），４．２および４．１（ｔ，１Ｈ，回転異性体），３．２−３．５（ｍ，２Ｈ），２．２−２．５（ｍ，５Ｈ），１．９（ｄｄ，１Ｈ）１．４７および１．４６（２ｓ’ｓ，９Ｈ，回転異性体），１．４５および１．４４（２ｓ’ｓ，９Ｈ，回転異性体）。

【0595】

工程５．Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４−スピロシクロペンタン）−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成：

【0596】

【化293】

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【0597】

メタノール（１８ｍｌ）、水（４ｍｌ）および酢酸（４ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｐｒｏ（４−スピロシクロペンテン）−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ）の溶液を、パーシェイカー（Parr shaker）中に入れ、１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ）の存在下３５ｐｓｉで３時間水素化した。触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮して、無色油状物（１．２６ｇ）を得た。ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ３）：４．１および４．２（ｔ，１Ｈ，回転異性体，３．４（ｄ，１Ｈ），３．２（ｄ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．６−１．７（ｍ，１０Ｈ），１．５（３ｓ’ｓ，１８Ｈ，回転異性体）。

【0598】

工程６．Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ（４−スピロシクロペンタン）−カルボン酸の合成：

【0599】

【化294】

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【0600】

Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４−スピロシクロペンタン）−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２６、３．９ｍｍｏｌ）を、３時間ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）で処理した。反応混合物を濃縮し、得られた黄色油状物を水（６ｍｌ）に溶解した。ジオキサン（６ｍｌ）に溶解したフルオレニルメチルスクシニルカーボネート（１．４５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、小分けして添加し、次いで炭酸カリウム（２．１６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間攪拌し、濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で洗浄した。次いで、水層を１Ｎ重硫酸ナトリウム溶液を用いてｐＨ約１まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ベージュ色泡沫（１．３ｇ、１００％）を得た。

【0601】

実施例ＶＩ．Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨ（Ｆｍｏｃ））−ＯＨの合成：

【0602】

【化295】

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【0603】

工程１．Ｎ^α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−クロロ−Ｌ−プロリンベンジルエステルの合成：

【0604】

【化296】

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【0605】

市販のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−ヒドロキシ−プロリン（８．７９ｇ、３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．０ｇ、９４ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（４．５ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）の混合物を、１８時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、次いで濾過した。１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加することにより、白濁濾液を清澄にした。層を分離し、水層をさらなる酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。トルエンを粗ベンジルエステルに添加し、溶液を濾過し、再濃縮した。ジクロロメタン（７０ｍＬ）および四塩化炭素（７０ｍＬ）、続いてトリフェニルホスフィン（２１．１１ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０時間攪拌し、エタノール（７ｍＬ）を用いてクエンチングし、さらに５時間攪拌した。溶液を約１００ｍｌに濃縮し、次いでジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加し、次いで攪拌しながらエーテル（２００ｍＬ）を添加した。溶液を４時間冷却し、濾過し、濃縮して黄褐色油状物を得、これを、エーテル／ヘキサン／ジクロロメタン２：２：１を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物（９．１３ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、７１％）を得た。

【0606】

工程２．Ｎ^α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−アジド−Ｌ−プロリンベンジルエステルの合成：

【0607】

【化297】

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【0608】

ジメチルホルムアミド（２７０ｍＬ）中のＮ^α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−クロロ−Ｌ−プロリンベンジルエステル（９．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（７．３６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液を、２日間７５℃で加熱した。水（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン１：１を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより油状物を精製して、表題化合物（８．５９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、９４％）を得た。

【0609】

工程３．Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨ（Ｆｍｏｃ））−ＯＨの合成：

【0610】

【化298】

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【0611】

エタノール（５００ｍＬ）中のＮ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−アジド−Ｌ−プロリンベンジルエステル（８．５９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（９００ｍｇ）の混合物を、パー（Parr）水素化装置を使用して１４時間５０ｐｓｉで水素化した。混合物を濾過し、濃縮し、メタノール（６０ｍＬ）に溶解し、再濾過し、濃縮して、無色油状物を得た。油状物を、炭酸ナトリウム（５．３１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を含有する水（５３ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（６０ｍＬ）中のフルオレニルメチルスクシニルカーボネート（８．３７ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液を４０分間にわたって添加した。反応混合物を室温で１７時間攪拌し、次いで濃縮して、ジオキサンを除去し、水（２００ｍＬ）で希釈した。溶液をエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。クエン酸（注意！発泡する！）および水（１００ｍＬ）を添加することにより、水溶液のｐＨを２に調整した。混合物をジクロロメタン（４００ｍＬ、１００ｍＬ、１００ｍＬ）で抽出し、合した有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。

【0612】

実施例ＶＩＩ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トランス−（Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノメチル）−Ｌ−プロリン（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＭｅＮＨＦｍｏｃ）−ＯＨ）の合成：

【0613】

【化299】

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【0614】

工程１．ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４−シス−ＯＨ）−ＯＢｎ）の合成：

【0615】

【化300】

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【0616】

ベンゼン（４５ｍＬ）およびベンジルアルコール（４５ｍＬ）中のシス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７．６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて水（２ｍｌ）を除去しながら、反応混合物を１２５℃で２０時間加熱した。まだ熱い間に溶液を濾過し、次いでエーテル（１５０ｍｌ）を添加した。溶液を室温で３時間、次いで４℃で３時間放冷した。得られた固体を集め、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、１時間真空下で乾燥して、１３．５グラムの白色固体を得た。固体をジオキサン（４０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．６ｍＬ）に溶解し、次いで氷浴を用いて一定反応温度を維持しながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。室温での１０時間の後、反応混合物を冷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（３×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中４０−６０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物（１０．０４ｇ、３１．２４ｍｍｏｌ、８２％）を得た。

【0617】

工程２．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルシス−４−メシルオキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４−シス−ＯＭｓ）−ＯＢｎ）の合成：

【0618】

【化301】

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【0619】

０℃のピリジン（６５ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｐｒｏ（４−シス−ＯＨ）−ＯＢｎ（８．４５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、７分間にわたってメタンスルホニルクロリド（３．４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２時間にわたって室温に加温し、次いで一晩攪拌した。ピリジン（２０ｍＬ）中１０％水の溶液を１５分間にわたって添加し、反応混合物を濃縮した。残渣を水に溶解し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（２×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、濃縮して、微量のピリジンを除去した。残渣を３０分間真空下で乾燥して、表題化合物（１０．７ｇ、１０２％）を得、次いでこれを精製せずに次の工程で使用した。

【0620】

工程３．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４Ｒ−シアノ−Ｌ−プロリンベンジルエステル（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４−トランス−ＣＮ）−ＯＢｎ）：

【0621】

【化302】

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【0622】

ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｐｒｏ（４−シス−ＯＭｓ）−ＯＢｎ（１０．７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムシアニド（１５．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液を、２８時間５５℃の油浴中で加熱した。冷却後、水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（３×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１エーテル／ヘキサン）により精製し、次いで酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、表題化合物（２．４０ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、２８％）を得た。

【0623】

工程４．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トランス−（Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノメチル）−Ｌ−プロリン（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＭｅＮＨＦｍｏｃ）−ＯＨ）：

【0624】

【化303】

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【0625】

上記工程３の化合物（２．３１ｇ、７ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）、メタノール（８５ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（７００ｍｇ）の混合物を、パー水素化装置を用いて１１時間５０ｐｓｉで水素化した。混合物を濾過し、濃縮した。水（１５ｍＬ）および炭酸ナトリウム（１．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を残渣に添加した。ジオキサン（１７ｍＬ）中のフルオレニルメチルスクシニルカーボネート（２．３６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって添加し、攪拌を室温で２８時間継続した。反応物を１５ｍＬの容量まで真空下で濃縮し、水（１００ｍＬ）を添加した。溶液をエーテル（３×７５ｍＬ）で洗浄した。クエン酸（約２０ｇ、注意！発泡する！）および水（１００ｍＬ）を添加することにより、水溶液のｐＨを２に調整した。混合物をジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出し、合した有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。粗生成物は多量の不純物質を含んでおり、これには３工程の精製を要した。粗生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、５時間攪拌した後、濃縮した。残渣を調製用逆相ＨＰＬＣにより精製した。純粋な４−（Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノメチル）プロリントリフルオロ酢酸塩（１．８８７ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物に、ジオキサン（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１８時間攪拌後、クエン酸（注意：発泡する！）および水（１００ｍＬ）を添加することにより、溶液のｐＨを２に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。粗生成物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に溶解し、エーテル（３×７５ｍＬ）で洗浄した。クエン酸を添加することにより、水層をｐＨ＝３に調整し、次いでジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮して表題化合物（１．３７３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、４２％）を得た。

【0626】

実施例ＶＩＩＩ．３，４−イソプロピリデンプロリノールの合成：

【0627】

【化304】

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【0628】

工程１．シクロプロパン化反応（Tetrahedron Lett. 1993, 34(16), 2691および2695）：

【0629】

【化305】

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【0630】

０℃のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のイソプロピルトリフェニル−ホスホニウムヨージド（４．１４ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、５分間にわたってｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、５．６４ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のエナミド（（５Ｒ，７Ｓ）−５−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−６−オキサピロリジン−３−オン）（１．２０６グラム、６．０ｍｍｏｌ）（エナミド出発物質の合成についてはJ.Org.Chem. 1999, 64(2), 547参照）の溶液を１０分間にわたって添加した。さらなる１０分間の後、冷浴をはずし、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応物を水（４００ｍＬ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）および酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望の粗生成物を得た。３：５：２酢酸エチル／ヘキサン／塩化メチレンを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、純粋なシクロプロパン化生成物（７５０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、５１％）を得た。

【0631】

工程２．３，４−イソプロピリデンプロリノールＰ［３，４−（ジＭｅ−シクロプロピル）］−アルコール）の合成（J.Org.Chem. (1999) 64(2), 330）：

【0632】

【化306】

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【0633】

上記工程１で得た生成物（１．２３グラム、５．０６ｍｍｏｌ）および水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を５時間還流温度で加熱した。０℃に冷却後、１５分間にわたって飽和硫酸ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を滴下することにより、残存する水素化アルミニウムを注意深くクエンチングした。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、次いでｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗Ｎ−ベンジルアミノアルコール（１．２５グラム）を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。１０％Ｐｄ／Ｃ（１グラム）を含む１：１酢酸：酢酸エチル（３０ｍＬ）中の粗Ｎ−ベンジルアミノアルコール（１．２５グラム、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、パー水素化装置を用いて１６時間５０ｐｓｉで水素化した。反応混合物を濾過して炭素ベースの触媒を除去し、濾液を濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）に溶解し、５０％ＮａＯＨを用いてｐＨを１３に調整した。混合物をエーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗アミノアルコール（４８５ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製せずに次の工程に用いた。

【0634】

実施例ＩＸ．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（３，４−イソプロピリデン）−カルボン酸の合成：

【0635】

【化307】

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【0636】

工程１．イソブチルオキシカルボニル−シクロヘキシルグリシン（ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−ＯＨ）の合成：

【0637】

【化308】

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【0638】

アセトニトリル（３２０ｍｌ）および水（３２０ｍｌ）中の市販のシクロヘキシルグリシンヒドロクロリド（１５ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウムを添加した。イソブチルクロロホルメート（１１．１ｍｌ、８５．１ｍｍｏｌ）を透明溶液に１５分間にわたって添加し、反応物を１７時間攪拌した。アセトニトリルを減圧下で除去し、残存する水層をエーテル（１００ｍｌ）で２回抽出した。次いで、６Ｎ塩酸を用いて水層をｐＨ１まで酸性化し、ジクロロメタン（３×３００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体として１８．６４ｇ（９４％）の生成物を得た。

【0639】

工程２．イソブチルオキシカルボニル−シクロヘキシルグリシル−３，４−イソプロピリデンプロリン（ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐ［３，４−（ジＭｅ−シクロプロピル）］−ＯＨ）の合成：

【0640】

【化309】

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ａ）カップリング工程
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−ＯＨ（８９０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．３３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４７６ｍｇ、３．５グラム）、次いでジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。２分後、３，４−イソプロピリデンプロリノール（４８５ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した後、エーテルおよび酢酸エチルで抽出した。合した有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、純粋なジペプチドアルコールｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−３，４−イソプロピリデンプロリノール（８７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、６７％）を得た。

【0641】

ｂ）ジョーンズ酸化工程
０℃で攪拌中のアセトン（２ｍＬ）中のジペプチドアルコールｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−３，４−イソプロピリデンプロリノール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、５分間にわたってジョーンズ試薬（３００μＬ）を滴下した。［ジョーンズ試薬：三酸化クロム（１３．４ｇ）および濃硫酸（１１．５ｍＬ）から製造、水で希釈して全容量５０ｍＬとする。］０℃で３時間攪拌後、イソプロパノール（５００μＬ）を添加し、攪拌をさらに１０分間継続した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、ジペプチドｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−３，４−イソプロピリデンプロリン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、９６％）を得た。

【0642】

実施例Ｘ．Ｎ−Ｃｂｚ−３，４−メタノプロリンの合成：

【0643】

【化310】

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工程１．Ｎ−ベンジル−３，４−メタノプロリノールの合成：

【0644】

【化311】

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【0645】

ベンジリデン出発物質（J.Org.Chem. 1999, 64(2), 547）（４．６グラム、２１．４ｍｍｏｌ）および水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６４ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間還流温度で加熱した。０℃に冷却後、１５分間にわたって飽和硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を滴下することにより、残存する水素化アルミニウムを注意深くクエンチングした。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次いでｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗Ｎ−ベンジルアミノアルコール（３．４５グラム）を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。

【0646】

工程２．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３，４−メタノプロリノール（ＣＢｚ−Ｐ（３，４−ＣＨ２）−オール）の合成：

【0647】

【化312】

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【0648】

１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を含むメタノール（１２０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）中の粗Ｎ−ベンジルアミノアルコール（３グラム、１４．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、５０ｐｓｉで１６時間水素化した。反応混合物を濾過して炭素ベースの触媒を除去し、濾液を濃縮した。残渣を水／ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ）を添加した。ベンジルクロロホルメート（２．７６ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。１：３酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、Ｎ−Ｃｂｚ−３，４−メタノプロリノール（２．４ｇ）を得た。

【0649】

工程３．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３，４−メタノプロリン（ＣＢｚ−Ｐ（３，４−ＣＨ２）−ＯＨ）の合成：

【0650】

【化313】

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【0651】

０℃で攪拌中のアセトン（６８ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−３，４−メタノプロリノール（２．２ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、５分間にわたってジョーンズ試薬（６．６ｍＬ）を滴下した。［ジョーンズ試薬：三酸化クロム（１３．４ｇ）および濃硫酸（１１．５ｍＬ）から製造、水で希釈して全容量５０ｍＬとする。］０℃で３時間攪拌後、イソプロパノール（１１ｍＬ）を添加し、攪拌をさらに１０分間継続した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−Ｃｂｚ−３，４−メタノプロリン（２．２５ｇ、９６％）を得た。

【0652】

実施例ＸＩ．Ｂｏｃ−（６Ｓ−カルボエトキシメタノ）プロリンの合成：

【0653】

【化314】

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【0654】

公開された手順に従い表題化合物の合成を行った：Marinozzi, M., Nataini, B., Ni, M.H.; Costantino, G.; Pellicciari R. IL Farmaco (1995) 50(5), 327-331。

【0655】

実施例ＸＩＩ．Ｂｏｃ−３−モルホリンカルボン酸の合成：

【0656】

【化315】

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【0657】

公開された手順に従い、表題化合物の合成を行った：Kogami Y., Okawa, K. Bull.Chem.Soc.Jpn. (1987) 60, 2963-2965。

【0658】

実施例ＸＩＩＩ．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル２−アザ−３Ｓ−ヒドロキシカルボニル−［２，２，２］−ビシクロオクタンの合成：

【0659】

【化316】

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【0660】

メタノール（３０ｍＬ）中の粗２−アザ−２−（１−フェニルエチル）−３Ｓ−メトキシカルボニル−［２，２，２］−ビシクロオクタ−５−エン（１０ｍｍｏｌ）（Tetrahedron (1992) 48(44) 9707-9718）および１０％Ｐｄ炭素（１ｇ）の溶液を、１２Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化し、次いでパー水素化装置を用いて１６時間５０ｐｓｉで水素化した。反応混合物を濾過して、炭素ベースの触媒を除去し、濾液を濃縮した。残渣を濃ＨＣｌに溶解し、一晩攪拌した。溶液を濃縮し、アセトニトリル（５０ｍＬ）に再溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１ｇ）を添加した。反応混合物を２４時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および５％硫酸水溶液に溶解した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合した有機層を濃縮した。残渣を１０％飽和重炭酸ナトリウムに溶解し、ジエチルエーテル（２×）で洗浄し、５％硫酸水溶液を用いて酸性化した。水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合した酢酸エチル層を乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル２−アザ−３Ｓ−ヒドロキシカルボニル−［２，２，２］−ビシクロオクタン（６５０ｍｇ）を得た。

【0661】

実施例ＸＩＶ．イソブチルオキシカルボニル−シクロヘキシルグリシル−４，４−ジメチルプロリン（ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐ（４，４−ジメチル）−ＯＨ）の合成：

【0662】

【化317】

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【0663】

工程１．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐ（４，４−ジメチル）−ＯＭｅの合成：

【0664】

【化318】

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【0665】

アセトニトリル（７ｍＬ）中のｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−ＯＨ（実施例ＩＸ、工程１．）（３７７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ・ＨＮ−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−ＯＭｅ（実施例Ｉ、工程６）（３７７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（８４５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３５ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液、１Ｎ塩酸溶液およびブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体（６１２ｍｇ、７９％）を得た。

【0666】

工程２．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐ（４，４−ジメチル）−ＯＨの合成：

【0667】

【化319】

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【0668】

メタノール（６ｍｌ）中の上記工程１で得たメチルエステル（６１２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、３時間２Ｍ水酸化リチウム（１．１６ｍｌ）の存在下でけん化した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝２まで酸性化した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。

【0669】

実施例ＸＶ．Ｌ−フェニルグリシンジメチルアミドの合成：

【0670】

【化320】

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【0671】

工程１．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルグリシンジメチルアミド（ＣＢｚ−Ｐｈｇ−ＮＭｅ２）の合成：

【0672】

【化321】

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【0673】

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルグリシン（２５ｇ、８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８００ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（９．７ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（１１．４ｍＬ、８８．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１分間攪拌した。ジメチルアミン（１００ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加し、反応物を室温に加温した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、黄色油状物としてＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルグリシンジメチルアミド（３２．５ｇ）を得た。

【0674】

【化322】

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【0675】

工程２．Ｌ−フェニルグリシンジメチルアミド（Ｈ−Ｐｈｇ−ＮＭｅ２）の合成：
上記で得たＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルグリシンジメチルアミド（３２．５ｇ）をメタノール（７５０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム活性炭（３．３ｇ）を添加した。この混合物を、２時間３５ｐｓｉ水素下でパール装置で水素化した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去し、残渣をメタノール−ヘキサンから再結晶化して、オフホワイト固体としてフェニルグリシンジメチルアミド（２６ｇ）を得た。この物質のｅｅは、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチルグルコピラノシルチオイソシアネート誘導体のＨＰＬＣ分析により＞９９％であると測定された。

【0676】

実施例ＸＶＩ．（１−メチルシクロヘキシル）グリシンの合成：

【0677】

【化323】

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工程１．１−メチル−１−ヒドロキシメチルシクロヘキサン

【0678】

【化324】

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【0679】

０℃のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の１−メチル−１−ヒドロキシカルボニルシクロヘキサン（１０ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液に、９０分間にわたってテトラヒドロフラン（２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中１Ｍのジボランを添加した。冷浴をはずし、反応混合物を室温で２日間攪拌した。冷却しながら９０分間にわたって飽和重硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）をゆっくりと添加することにより、残存しているボランをクエンチングした。さらなる飽和重硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）を添加し、２０分間の攪拌後、水層を除去した。有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中２０％ジエチルエーテルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１−メチル−１−ヒドロキシメチルシクロヘキサン（６．１７ｇ、４８ｍｍｏｌ、６９％）を得た。

【0680】

工程２．１−メチルシクロヘキシルカルボキシアルデヒド：

【0681】

【化325】

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【0682】

０℃のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の１−メチル−１−ヒドロキシメチルシクロヘキサン（６．１７ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．１ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１５分間にわたってジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）中のピリジン三酸化硫黄錯体（２２．９ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。冷浴を２時間にわたって室温に加温した。この時点で、反応混合物を、氷を含むブライン（４００ｍＬ）中に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をヘキサン（６００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−メチルシクロヘキシルカルボキシアルデヒド（１．７７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、２９％）を得た。

【0683】

工程３．Ｎ−ホルミル−Ｎ−グリコシル−１−メチルシクロヘキシル−ｔｅｒｔ−ブチルアミドの合成：

【0684】

【化326】

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【0685】

公開された手順（Kunz.H.; Pfrengle, W.; Ruck, K.; Wilfried, S. Synthesis (1991) 1039-1042）に従い、２，３，４−トリ−Ｏ−ピバロイル− −Ｄ−アラビノシルアミンの合成を実施した。

【0686】

−３０℃のテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）中の１−メチルシクロヘキシルカルボキシアルデヒド（１．１７ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、２，３，４−トリ−Ｏ−ピバロイル− −Ｄ−アラビノシルアミン（８．３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、ギ酸（８５０μＬ、２２．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（２．４ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（４１ｍＬ、２０．５７ｍｍｏｌ）中０．５Ｍ塩化亜鉛を添加した。溶液を３日間−２０℃で攪拌し、次いで濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、透明油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）により純粋な生成物（４．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ、３３％）を得た。

【0687】

工程４．（１−メチルシクロヘキシル）グリシンの合成：

【0688】

【化327】

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ジクロロメタン（３０ｍＬ）および飽和無水メタノール性ＨＣｌ（３０ｍＬ）中の上記工程３で得た生成物（４．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、ペンタン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層を濃縮し、残渣を６Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解し、３０時間還流温度で加熱した。溶液を濃縮して、粗（１−メチルシクロヘキシル）グリシンヒドロクロリド（７９０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、５８％）を得た。

【0689】

実施例ＸＶＩＩ．（４，４−ジメチルシクロヘキシル）グリシンの合成：

【0690】

【化328】

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【0691】

工程１．４，４−ジメチルシクロヘキサノンの合成：

【0692】

【化329】

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【0693】

４，４−ジメチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン（１２ｍＬ、９１．２ｍｍｏｌ）およびＤｅｇｕｓｓａ型１０％Ｐｄ炭素（２ｇ）の混合物を、１８時間４０ｐｓｉで水素化した。混合物を濾過し、濃縮した（^１Ｈ ＮＭＲによって、５：３の比率のケトンおよびアルコールの混合物が示された）。混合物をアセトン（４００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジョーンズ試薬（４０ｍＬ）を３０分間にわたって添加し、冷浴をはずした。２日後、過剰のアセトンを蒸発させ、得られた残渣を水およびジエチルエーテルに溶解した。エーテル層を無色になるまで水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（７．４ｇ、５８．５ｍｍｏｌ、６４％）を得た。

【0694】

工程２．４，４−ジメチルシクロヘキシルカルボキシアルデヒドのメチルエノールエーテルの合成：

【0695】

【化330】

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【0696】

０℃のテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（８．６ｇ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１４．３ｍＬ）を１０分間にわたって添加した。３０分後、反応混合物を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４，４−ジメチルシクロヘキサノン（２．４５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間にわたって添加した。１時間後、冷浴をはずし、反応物をゆっくりと０℃に加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン（７０ｍＬ）とともに１０分間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン中２５％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに供して、表題化合物（１．９２５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、６５％）を得た。

【0697】

工程３．４，４−ジメチルシクロヘキシルカルボキシアルデヒド：

【0698】

【化331】

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【0699】

４，４−ジメチルシクロヘキシルカルボキシアルデヒドのメチルエノールエーテル（１．９２５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）（上記工程ＩＩ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および６Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）の溶液を、室温で４時間攪拌した。反応混合物をヘキサン、ジエチルエーテル、ブラインおよび水で希釈した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、４，４−ジメチルシクロヘキシルカルボキシアルデヒド（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ、５７％）を得た。

【0700】

工程４．Ｎ−ホルミル−Ｎ−グリコシル−４，４−ジメチルシクロヘキシル−ｔｅｒｔ−ブチルアミドの合成：

【0701】

【化332】

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【0702】

−３０℃のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の４，４−ジメチルシクロヘキシルカルボキシアルデヒド（１．１７ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、２，３，４−トリ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−アラビノシルアミン（３．４３ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、ギ酸（３５０μＬ、９．１７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（９９０μＬ、８．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１７ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）中０．５Ｍ塩化亜鉛を添加した。溶液を２日間−２０℃で攪拌し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、透明油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）により、純粋な生成物（２．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ、３９％）を得た。

【0703】

工程５．（４，４−ジメチルシクロヘキシル）グリシンの合成：

【0704】

【化333】

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【0705】

ジクロロメタン（２０ｍＬ）および飽和無水メタノール性ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の上記工程４で得たＵｇｉ生成物（２．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を一晩攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、ペンタン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層を濃縮し、残渣を６Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）に溶解し、３０時間還流温度で加熱した。溶液を濃縮して、粗（１−メチルシクロヘキシル）グリシンヒドロクロリド（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、４１％）を得た。

【0706】

実施例ＸＶＩＩＩ．Ｂｏｃ−ｎＶａｌ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−ＯＨの合成：

【0707】

【化334】

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【0708】

工程１．Ｂｏｃ−ノルバリノールの製造：

【0709】

【化335】

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【0710】

０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（４６１ｍＬ）中のＢｏｃ−ノルバリン（２５．０ｇ、０．１１５ｍｏｌ）の溶液に、ボラン／テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液４６１ｍＬ）を滴下した。０℃での１時間の後、溶液を１．５時間にわたって室温に加温した。ＴＬＣによって、反応が完了していることが示された。メタノールを添加して反応をクエンチングした。溶液を濃縮して、泡沫状シロップとして表題化合物（２２．５６ｇ、９６％）を得た。生成物のＴＬＣによって、満足な純度が示された。Ｒｆ＝０．３４（４０％酢酸エチル／ヘキサン）。

【0711】

工程２．Ｂｏｃ−ノルバリナールの製造：

【0712】

【化336】

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【0713】

無水ジメチルスルホキシド（１５３ｍＬ）およびトルエン（１５３ｍＬ）中のＢｏｃ−ノルバリノール（７．７７ｇ、３８ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（７３．３２ｇ、３８２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却後、ジクロロ酢酸（１５．８ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下完了後、反応物を１５分間攪拌した。溶液を２時間にわたって室温まで加温した。反応混合物を濃縮してトルエンを除去し、次いで酢酸エチルに溶解した。溶液を１Ｎ重硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗Ｂｏｃ−ノルバリナールを得、これを直接次の工程に使用した。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．８４（４０％酢酸エチル／ヘキサン）。

【0714】

工程３．Ｂｏｃ−ｎＶａｌ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−ＯＥｔの合成：

【0715】

【化337】

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【0716】

ジクロロメタン（８３ｍＬ）中の粗Ｂｏｃ−ノルバリナール（４．１８ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルイソシアノアセテート（２．７２ｍｌ、２４．９３ｍｍｏｌ）およびピリジン（６．７２ｍｌ、８３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却後、トリフルオロ酢酸（４．１５ｍｌ、４１．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間攪拌後、蓋の無い容器中の反応混合物から溶媒を周囲条件下で蒸発させながら、溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルに溶解した。溶液を１Ｎ重硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。２０％〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２．８ｇの表題化合物を黄色シロップとして得た。低解像度質量分析により、所望の生成物（ＭＨ^＋３３３）の存在が確認された。

【0717】

工程４．Ｂｏｃ−ｎＶａｌ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−ＯＨの合成：

【0718】

【化338】

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【0719】

エタノール（２３ｍｌ）に溶解した得られた生成物（Ｂｏｃ−ｎＶａｌ−（ＣＨＯＨ）―Ｇｌｙ−ＯＥｔ）（１．５２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を、室温で２時間１Ｎ水酸化リチウム（１８．８１ｍｌ）を用いてけん化した。反応混合物をＤｏｗｅｘ^Ｒ ５０ＷＸ８イオン交換樹脂を用いてｐＨ約２まで酸性化し、２０分間攪拌し、次いで濾過した。樹脂をエタノールおよび水で充分洗浄し、合した濾液を濃縮して白色泡沫（０．４８ｇ、３３％）を得た。

【0720】

実施例ＸＶＩＶ．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ＣＢｚ−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４，５−メチレン−ヘキサノエートの合成：

【0721】

【化339】

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【0722】

工程１：

【0723】

【化340】

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【0724】

−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホノアセテート（４．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（１２．４ｍＬ）中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムを添加した。３０分後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルカルボキシアルデヒド（１ｇ、１２ｍｍｏｌ）（Barrett, A. G. M.; Doubleday, W. W.; Kasdorf, K.; Tustin, G. J., J. Org. Chem. (1996) 61, 3280）を１０分間にわたって添加した。反応物を２時間０℃にそして１２時間６℃に加温した。反応を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を用いてクエンチングし、有機層を分離し、５０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、３．５ｇの透明油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）により、純粋な不飽和ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ）を得た。

【0725】

工程２：

【0726】

【化341】

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【0727】

ｎ−プロパノール（２４ｍＬ）中のベンジルカルバメート（３．５５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４８ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（９００ｍｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液、続いて次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５７ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応物を０℃に冷却し、（ＤＨＱ）_２ＰＨＡＬ（３５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をｎ−プロパノール（２４ｍＬ）中で添加した後、上記からの不飽和ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ）をｎ−プロパノール（４８ｍＬ）中で添加した。最後に水（２ｍＬ）中のオスミウム酸カリウム（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加すると、溶液は非常に急速に濃緑色に着色し、それは４時間持続した。６時間後、飽和硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、白色固体（３１６ｍｇ）として所望のｃＢｚ保護アミノｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。

【0728】

工程３．

【0729】

【化342】

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【0730】

９ｍＬのメタノール中のＣｂｚ保護アミノｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および３２ｍｇの１０％パラジウム炭素の混合物を、８時間水素化した。混合物を濾過し、濃縮して、透明油状物として遊離アミン（１９５ｍｇ）を得た。

【0731】

実施例ＸＸ．１Ｒ，２−ジメチルプロピルクロロホルメートの合成：

【0732】

【化343】

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【0733】

市販の２Ｒ−ヒドロキシ−３−メチルブタン（４１０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）に、トルエン（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中２０％のホスゲンの溶液を添加した。溶液を６時間攪拌して、クロロホルメート（２ｍｍｏｌ）を生成させ、これを直接すぐに所望のアミンと反応させた。同じ手順によりＳ−異性体を合成した。

【0734】

ＩＩ）ＨＣＶ阻害剤の代表的液相合成
実施例ＸＸＩ．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）―Ｌｅｕ−（ＣＯ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ジメチルアミドの液相合成：

【0735】

【化344】

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【0736】

工程１．ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ロイシナール（Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＣＨＯ）の合成：

【0737】

【化345】

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【0738】

無水ジクロロメタン（１７．５ｍｌ）中の市販の（Advanced Chem Tech）Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシノール（０．７８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２ｍｌ、１４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（１７．５ｍｌ）、次いでピリジン三酸化硫黄錯体（２．３ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間攪拌した。１：１ 酢酸エチル：ヘキサンでのＴＬＣにより、反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を１Ｍ塩酸（２×７５ｍｌ）、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×７５ｍｌ）およびブライン（７５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮して、７７５ｍｇの生成物を得た。

【0739】

工程２．Ｂｏｃ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−５−メチルヘキサノイル−グリシンエチルエステル（Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−ＯＥｔ）の合成：

【0740】

【化346】

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【0741】

無水ジクロロメタン（２４ｍｌ）中のＢｏｃ−ロイシンアルデヒド（０．７７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ピリジン（１．１６ｍｌ、１４．３６ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアノアセテート（０．４ｍｌ、４．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．５５ｍｌ、７／１８ｍｍｏｌ）を２分間にわたって添加した。反応混合物に蓋をして、４℃で４日間および室温で１日間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３５０ｍｌ）で希釈し、各々７５ｍｌの１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで２回洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中１０％酢酸エチル（８００ｍｌ）、次いで１：１ ヘキサン中酢酸エチル（８００ｍｌ）を用いる２”×６”シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーに供した。生成物に対応する分画をプールし、濃縮して、９８０ｍｇ（７９％）の生成物を得た。

【0742】

工程３．Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−ＯＨの合成：

【0743】

【化347】

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【0744】

エタノール（１１．３ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｏｅｔ（０．９８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水酸化リチウム（４．２５ｍｌ）を添加し、反応物を室温で５時間攪拌した。エタノールを減圧下で除去し、水層を酢酸エチルで希釈した。有機層を１Ｍ塩酸、次いでブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体として７７５ｍｇ（８６％）の生成物を得た。

【0745】

工程４．Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ジメチルアミドの合成：

【0746】

【化348】

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【0747】

アセトニトリル（２３ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−ＯＨ（０．３７ｇ、１．１８ｍｌ）の溶液に、フェニルグリシンジメチルアミド（実施例ＸＶ、工程２で得た）、ＥＤＣ（０．３４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．１８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．８２ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、反応物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、７５ｍｌの１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで連続的に２回洗浄した。次いで有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、４：１ 酢酸エチル：ヘキサン（７００ｍｌ）、次いで酢酸エチル（１０００ｍｌ）およびジクロロメタン中１０％メタノール（６００ｍｌ）を用いる２”×６”シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーに供した。生成物に対応する分画をプールし、濃縮して、４４５ｍｇ（８０％）の白色固体を得た。

【0748】

工程５．Ｈ−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ジメチルアミドトリフルオロ酢酸塩の合成：

【0749】

【化349】

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【0750】

ジクロロメタン（１ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ジメチルアミド（７０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、さらに精製せずに次の工程に用いた。

【0751】

工程６．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ジメチルアミドの合成：

【0752】

【化350】

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【0753】

アセトニトリル（３ｍｌ）中のｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐ（４，４−ｄｉＭｅ）−ＯＨ（実施例ＸＩＶ、工程２）（５３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ・２ＨＮ−Ｌｅｕ（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＮＭｅ２（６１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（７１．５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０３ ｌ、０．５９３ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応物を室温で１８時間攪拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｍ塩酸（２×５ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５ｍｌ）およびブライン（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物（１００ｍｇ）を、さらに精製せずに次の工程に用いた。

【0754】

工程７．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−Ｌｅｕ−（ＣＯ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ジメチルアミドの合成：

【0755】

【化351】

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【0756】

ジクロロメタン（１ｍｌ）中の ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４，４−ジメチル）−Ｌｅｕ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ジメチルアミド（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、市販のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（Omega Chemical Company Inc.）（６７．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で９０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を５％チオ硫酸ナトリウム中で攪拌した。次いで、それをジクロロメタンで希釈し、層を分離した。有機層をチオ硫酸ナトリウム（４×３ｍｌ）、次いで水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンおよびイソプロピルアルコールに溶解し、順相Kromasil 5シリカカラム（Phenomenex、２５０×２１．２０ｍｍ、１００オングストロームポアサイズ、５μｍゲル粒子）を用い、ヘキサン中０〜２５％のイソプロピルアルコールからなる３０分間の勾配（２５ｍｌ／分）を用いて溶出するＨＰＬＣ精製に供した。生成物に対応する分画をプールし、濃縮した。水からの凍結乾燥により、６．７ｍｇの白色粉末を得た。低解像度質量分析により、所望の質量（ＭＨ^＋＝７４１．４）を確認した。

【0757】

ＩＩＩ）固相合成：
固相合成は本発明の特定の化合物の小量生産に有用である。従来のペプチドの固相合成に関して、ペプチジルケトアミドの固相合成用の反応器は、溶媒および溶解された試薬に対しては透過性であるが、選択したメッシュサイズの合成樹脂に対しては透過性ではない少なくとも１つの表面を有する反応容器から構成される。そのような反応器としては、焼結ガラスフリットを有するガラス固相反応容器、フリットを有するポリプロピレンチューブもしくはカラム、またはIrori Inc., San Diego CA製の反応器Ｋａｎｓ^ＴＭが挙げられる。選択する反応器の型は必要とされる固相樹脂の容量に依存し、合成の異なる段階において異なる型の反応器を使用し得る。以下の手順を下記実施例において参照する。

【0758】

手順Ａ：カップリング反応：Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）（１０〜１５ｍＬ／ｇ樹脂）中に懸濁した樹脂に、Ｆｍｏｃアミノ酸（２当量）、ＨＯＡｔ（２当量）、ＨＡＴＵ（２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（４当量）を添加した。混合物を４〜４８時間反応した。反応物を排出し、樹脂を連続的にジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテル（１０〜１５ｍＬ溶媒／ｇ樹脂使用）で洗浄した。次いで、樹脂を真空下で乾燥した。

【0759】

手順Ｂ：Ｆｍｏｃ脱保護：Ｆｍｏｃ保護樹脂をジメチルホルムアミド中２０％ピペリジン（１０ｍＬ試薬／ｇ樹脂）で３０分間処理した。試薬を排出し、樹脂を連続的にジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、ジクロロメタンおよびジエチルエーテル（１０ｍＬ溶媒／ｇ樹脂使用）で洗浄した。

【0760】

手順Ｃ：Ｂｏｃ脱保護：Ｂｏｃ保護樹脂をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合物で２０〜６０分間処理した（１０ｍＬ溶媒／ｇ樹脂）。試薬を排出し、樹脂を連続的にジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド中５％ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミド（１０ｍＬ溶媒／ｇ樹脂）で洗浄した。

【0761】

手順Ｄ：セミカルバゾン加水分解：樹脂をトリフルオロ酢酸：ピルビン酸：ジクロロメタン：水 ９：２：２：１からなる切断混合物（１０ｍＬ／ｇ樹脂）中に２時間懸濁した。反応物を排出し、手順をさらに３回反復した。樹脂を連続的にジクロロメタン、水およびジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥した。

【0762】

手順Ｅ：ＨＦ切断：乾燥したペプチド−ｎＶａｌ（ＣＯ）−Ｇ−Ｏ−ＰＡＭ樹脂（５０ｍｇ）を、小さなスターバーを含むＨＦ容器中に入れた。アニソール（総容量の１０％）を捕捉剤として添加した。グルタミン酸およびシステインアミノ酸の存在下、チオアニソール（１０％）および１，２−エタンジチオール（０．２％）も添加した。次いで、ＨＦ容器をＨＦ装置（Immuno Dynamics）に取り付け、システムを窒素で５分間フラッシュした。次いで、これをドライアイス／イソプロパノール浴を用いて−７０℃に冷却した。２０分後、ＨＦを所望の容量まで蒸留した（１０ｍＬ ＨＦ／ｇ樹脂）。反応を１．５時間０℃で進行させた。ワークアップ（work up）は窒素を使用する全てのＨＦの除去からなった。次いで、ジクロロメタンを樹脂に添加し、混合物を５分間撹拌した。次いで、水（４ｍＬ）中２０％酢酸を添加した。２０分間撹拌後、樹脂をガラス濾過器を使用して濾過し、ジクロロメタンを減圧下で除去した。残渣および混合物をヘキサン（２×）で洗浄して捕捉剤を除去した。一方、樹脂を１ｍＬのメタノールに浸した。水相（２０％ＨＯＡｃ）を樹脂に添加し、混合物を５分間撹拌し、次いで濾過した。メタノールを減圧下で除去し、水相を凍結乾燥した。次いで、ペプチドを１０〜２５％メタノール（０．１％トリフルオロ酢酸含有）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。

【0763】

実施例ＸＸＩＩ．Ｈｅｐ Ｃ阻害剤の代表的固相合成：（ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐ（４ｔ−ＮＨＳＯ２Ｐｈ）−ｎＶ−（ＣＯ）−Ｇ−Ｇ（Ｐｈ）−ＮＨ２）

【0764】

【化352】

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【0765】

工程１．Ｆｍｏｃ−ｎＶ−（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−ＯＨの合成：
Ａ）アリルイソシアノアセテートの合成（下記工程ａ−ｂ）：
ａ）イソシアノ酢酸カリウム塩の合成：

【0766】

【化353】

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【0767】

エチルイソシアノアセテート（９６．６ｍｌ、０．８８ｍｏｌ）を、エタノール（１．５Ｌ）および水酸化カリウム（５９．５２ｇ、１．０ｍｏｌ）の冷却溶液に滴下した。反応物をゆっくりと室温に加温した。２時間後、沈澱した生成物をガラス漏斗で濾過し、数回、冷却エタノールで洗浄した。こうして得たイソシアノ酢酸のカリウム塩を真空下で乾燥して、金褐色固体（９９．９２ｇ、９１．８％）を得た。

【0768】

ｂ）アリルイソシアノアセテートの合成：

【0769】

【化354】

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【0770】

アセトニトリル（８１０ｍｌ）に溶解したパートａの生成物（９９．９２ｇ、０．８１ｍｏｌ）に、臭化アリル（９２ｍｌ、１．０５ｍｏｌ）を添加した。４時間還流温度で加熱後、濃褐色溶液を得た。反応混合物を濃縮し、残渣をエーテル（１．５Ｌ）に溶解し、水（５００ｍｌ）で３回洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、濃褐色シロップを得た。７ｍｍＨｇ（９８ Ｃ）での真空蒸留により粗物質を精製して、透明油状物（７８．９２ｇ、７８％）を得た。ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ_３）：５．９（ｍ，１Ｈ），５．３（ｍ，２Ｈ），４．７（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ）。

【0771】

Ｂ）９−フルオレニルメトキシカルボニル−ノルバリナールの合成（下記工程ａ−ｃ）：
ａ）９−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｌ−ノルバリンメチルエステル（Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌ−ＯＭｅ）の合成：

【0772】

【化355】

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【0773】

無水メタノール（４６９ｍｌ）中の市販のＦｍｏｃ−ノルバリン（２５ｇ、７３．７５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、塩化チオニル（５３．７６ｍｌ、７３７．５ｍｍｏｌ）を１時間にわたって添加した。１時間後にとった酢酸エチルでのＴＬＣにより、反応の完了を確認した（Ｒｆ＝０．８５）。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を数回、２００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム、次いでブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体（２６．０３ｇ）としてＦｍｏｃ−ｎｏｒＶａｌ−ＯＭｅを定量的収率で得た。ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤ_３ＯＤ）：７．７（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。

【0774】

ｂ）９−フルオレニルメトキシカルボニル−ノルバリノール（Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌｉｎｏｌ）の合成：

【0775】

【化356】

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【0776】

テトラヒドロフラン（１２３ｍｌ）およびメタノール（２４６ｍｌ）中のＦｍｏｃ−ｎＶａｌ−ＯＭｅ（２６．０３ｇ、７３．７５ｍｍｏｌ）に、塩化カルシウム（１６．３７ｇ、１４７．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（１１．１６ｇ、２９４．９８ｍｍｏｌ）を数バッチで添加した。得られた濃厚ペーストに、メタノール（５００ｍｌ）を添加し、反応物を室温で９０分間攪拌した。２：３ 酢酸エチル：ヘキサンでのＴＬＣにより、反応の完了を確認した（Ｒｆ＝０．２５）。０℃の水（１００ｍｌ）をゆっくりと添加することにより、反応をクエンチングした。メタノールを減圧下で除去し、残存する水相を酢酸エチルで希釈した。有機層を水（３×５００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（３×５００ｍｌ）およびブライン（５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体（２１．７０ｇ、９０．５％）を得た。ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤ_３ＯＤ）：７．８（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），４．３−４．５（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），３．６（ｓ，１Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．３−１．４（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｍ，３Ｈ）。

【0777】

ｃ）９−フルオレニルメトキシカルボニル−ノルバリナール（Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌ−ＣＨＯ）の合成：

【0778】

【化357】

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【0779】

ジクロロメタン（６６８ｍｌ）中のＦｍｏｃ−ノルバリノール（２１．７０ｇ、６６．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３７．２３ｍｌ、２６７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（９６ｍｌ）中のピリジン三酸化硫黄錯体（４２．５１ｇ、２６７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、冷却溶液に添加した。１時間後、２：３ 酢酸エチル：ヘキサンでのＴＬＣにより、反応の完了を確認した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水（２×５０ｍｌ）、１Ｎ飽和重硫酸ナトリウム（２×５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（２×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮して、白色固体を得た。理論的収量（２１．５７ｇ）を仮定し、反応物を、さらに精製せずに、次の工程に用いた。

【0780】

Ｃ）ジフェニルメチルセミカルバジド（ｄｐｓｃ）トリフルオロ酢酸塩の合成（下記工程ａ−ｂ）：
ａ）Ｂｏｃ−セミカルバジド−４−イルジフェニルメタンの合成

【0781】

【化358】

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【0782】

ジメチルホルムアミド（２２５ｍｌ）中のカルボニルジイミダゾール（１６．２ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液に、ジメチルホルムアミド（２２５ｍｌ）中のｔ−ブチルカルバゼート（１３．２ｇ、０．１００ｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって滴下した。次にジフェニルメチルアミン（１８．３ｇ、０．１０ｍｏｌ）を３０分間にわたって添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で約１５０ｍＬに濃縮した。この溶液を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル相を、各々７５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウムで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物を濾過し、溶液を濃縮して、２９．５ｇ（８５％収率）の白色泡沫を得た。この物質は、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化により精製し得たが、次の工程で直接使用するのに充分な純度を有していた。ｍｐ １４２−１４３℃． ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ １．４５（ｓ，９Ｈ），６．１０（ｄｄ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｂｓ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，１０Ｈ）。Ｃ_１９Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３についての計算値：Ｃ，６６．８４；Ｈ，６．７９；Ｎ，１２．３１。実測値：Ｃ，６６．４６；Ｈ，６．７５；Ｎ；１２．９０。

【0783】

ｂ）ジフェニルメチルセミカルバジド（ｄｐｓｃ）トリフルオロ酢酸塩の合成

【0784】

【化359】

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【0785】

ジクロロメタン（１２．５ｍＬ）中のＢｏｃ−セミカルバジド−４−イルジフェニルメタン（３．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２．５ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理し、３０分間攪拌した。溶液を７５ｍＬのエーテルに滴下し、得られた固体（２．７ｇ、８０％）を濾過により集めた。ｍｐ １８２−１８４℃．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）ｄ ６．０５（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，１０Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）ｄ ５７．６，１１８．３（ｑ，ＣＦ_３），１２６．７，１２７．９，１４１．６，１５６．９，１６０．９（ｑ，ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）。

【0786】

Ｄ）Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｏアリルの合成：

【0787】

【化360】

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【0788】

ジクロロメタン（１７０ｍｌ）中のＦｍｏｃ−ｎＶａｌ−ＣＨＯ（工程ＩＢ）（５．４７ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、アリルイソシアノアセテート（工程ＩＡ）（２．４６ｍｌ、２０．２８ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．４７ｍｌ、６７．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（３．３８ｍｌ、３３．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１時間、次いで室温で４８時間攪拌した。酢酸エチルでとったＴＬＣにより、反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン中２０％〜７０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーに供した。所望の生成物を含む分画をプールし、濃縮して、白色泡沫（６．８８ｇ、８７．３％）を得た。５０：５０酢酸エチルでのＴＬＣによって、１つのスポットが示される（Ｒｆ＝０．３７）。ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ_３ＯＤ）：７．８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），５．１−５．４（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．３−４．４（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９−４．０（ｍ，３Ｈ），１．５−１．６（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ）。

【0789】

Ｅ）Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌ−（ＣＯ）−Ｇｌｙ−Ｏアリルの合成：

【0790】

【化361】

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【0791】

ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）およびトルエン（１００ｍｌ）中のＦｍｏｃ−ｎＶａｌ−（ＣＨＯＨ）−Ｇｌｙ−Ｏアリル（工程Ｄ）（５．０１ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（２０．６ｇ、１０７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ジクロロ酢酸（４．４４ｍｌ、５３．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１５分間および室温で１時間攪拌した。再び０℃に冷却後、水（７０ｍｌ）を添加し、トルエンを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで１Ｎ重硫酸ナトリウムおよびブラインで数回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。４９．９ｇの理論的収量を仮定し、反応物をさらに精製せずに次の工程に用いた。５０：５０酢酸エチルでのＴＬＣによって、１個のスポットが示される（Ｒｆ＝０．７３）。

【0792】

Ｆ）Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌ−（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｏアリルの合成：

【0793】

【化362】

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【0794】

エタノール（１３０ｍｌ）および水（４２ｍｌ）中のＦｍｏｃ−ｎＶａｌ−（ＣＯ）−Ｇｌｙ−Ｏアリル（工程Ｅ）（４．９９ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルメチルセミカルバジド（ｄｐｓｃ）トリフルオロ酢酸塩（工程ＩＣ）（７．６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム・３Ｈ_２Ｏ（１．７６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を９０分間還流温度で加熱した。反応の完了を、１：１酢酸エチル：ヘキサンでとったＴＬＣにより確認した。エタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ重硫酸ナトリウム（２×１０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（２×１０ｍｌ）、次いでブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０％〜５０％の酢酸エチルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（５．７６ｇ、７８％）を得た。５０：５０酢酸エチル：ヘキサンでのＴＬＣによって、２個のスポット（シスおよびトランス異性体）が示され、Ｒｆ＝０．４２および０．５であった。

【0795】

Ｇ）Ｆｍｏｃ−ｎＶａｌ−（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−ＯＨの合成：

【0796】

【化363】

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【0797】

テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中のＦｍｏｃ−ｎＶａｌ−（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｏアリル（工程ＩＧ）（４．５３ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメドン（４．６２ｇ、３２．９７ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒（０．７６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。９：１ジクロロメタン：メタノールを用いた９０分後のＴＬＣにより反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、５０ｍｌの０．１Ｍ重リン酸カリウムで３回洗浄した。次いで、有機層を５０ｍｌの重亜硫酸ナトリウムで処理し、二相系を１５分間攪拌した。相を分離し、この手順をさらに２回反復した。有機層を乾燥し、濃縮し、ヘキサン中２０％〜１００％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーに供した。これに続いて、９：１ジクロロメタン：メタノール溶液を用いた。純粋な生成物に対応する分画をプールし、濃縮して、白色固体（３．９９ｇ、９４％）を得た。９：１ジクロロメタン：メタノールでのＴＬＣによって、２個のスポット（シスおよびトランス異性体）が示された。ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤ_３ＯＤ）：７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１４Ｈ），６．１−６．２（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．４（ｍ，２Ｈ），４．１−４．２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），１．６−１．８（ｍ，２Ｈ），１．３−１．５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。

【0798】

工程２．Ｈ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂の合成：

【0799】

【化364】

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【0800】

市販のＭＢＨＡ樹脂（２．６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ／ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を、窒素入口を備えた２５０ｍＬフリット化固相反応容器に移した。次いで、それを３０ｍｌのジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで充分に洗浄し、手順Ａに従い市販のＦｍｏｃ−Ｐｈｇ−ＯＨ（２．１７ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）に１８時間にわたって効率９９．８２％でカップリングさせた。次いで、樹脂を手順Ｂに従いＦｍｏｃ脱保護に供した。小アリコートに対する定性的ニンヒドリンアッセイにより濃青色樹脂および溶液が得られ、反応の成功が示された。

【0801】

工程３．Ｈ−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂の合成：

【0802】

【化365】

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【0803】

工程ＩＩで得た樹脂（２．６ｇ、０．８ｍｍｏｌ／ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を、手順Ａに従いＦｍｏｃ−ｎＶａｌ−（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｏアリル（工程ＩＧ）（５．８２ｍｍｏｌ、３．７７ｇ）と反応させた。１８時間後、定量的ニンヒドリン分析により、９９．９１％のカップリング効率が示された。手順Ｂに従い樹脂をＦｍｏｃ脱保護に供した。小アリコートに対する定性的ニンヒドリンアッセイにより、濃青色樹脂および溶液が得られ、反応の成功が示された。

【0804】

工程４．Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＦｍｏｃ）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂の合成：

【0805】

【化366】

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【0806】

化合物Ｈ−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂（上記工程３）（６００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ／ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、フリット化ポリプロピレンチューブに移し、手順Ａに従いＢｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＦｍｏｃ）−ＯＨ（実施例ＶＩ、工程３）（６１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。１８時間後、定量的ニンヒドリン分析により、９９．９６％のカップリング効率が示された。

【0807】

工程５．Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨ_２）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂の合成：

【0808】

【化367】

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【0809】

前工程からの樹脂（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＦｍｏｃ）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂）を、手順Ｂに従いＦｍｏｃ脱保護に供した。小アリコートに対する定性的ニンヒドリンアッセイにより、濃青色樹脂および溶液が得られ、反応の成功が示された。

【0810】

工程６．Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ_２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂の合成：

【0811】

【化368】

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【0812】

ＮＭＰ（２ｍｌ）に懸濁した、前工程から得た樹脂（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨ_２）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂）（０．２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、２，４，６−コリジン（０．２４ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリドを添加し、反応物を１８時間振盪した。溶媒を排出し、樹脂を２ｍｌのジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで充分に洗浄した。定性的ニンヒドリン分析により、無色ビーズおよび溶液が示され、反応の成功が示された。

【0813】

工程７．Ｆｍｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ_２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂の合成：

【0814】

【化369】

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【0815】

前工程で得た樹脂（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ_２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂）を手順Ｃに従いＢｏｃ脱保護手順に供した。次いで、Ｆｍｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）（０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を手順Ａに従いカップリングした。１８時間後、定性的ニンヒドリン分析により無色ビーズが示され、定量的ニンヒドリン分析により９９．７９％のカップリング効率が示された。

【0816】

工程８．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ_２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂の合成：

【0817】

【化370】

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【0818】

前工程で得た樹脂（Ｆｍｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ_２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂）を手順Ｂに従いＦｍｏｃ脱保護に供した。小アリコートに対するニンヒドリンアッセイにより濃青色樹脂および溶液が得られ、反応の成功が示された。２ｍｌのＮＭＰに懸濁した樹脂（０．２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、イソブチルクロロホルメート（０．１２ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間振盪した。定性的ニンヒドリン分析により、無色ビーズおよび溶液がされ、反応の成功が示された。

【0819】

工程９．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ_２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ＣＯ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂の合成：

【0820】

【化371】

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【0821】

前工程の化合物（ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ_２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ｄｐｓｃ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂）（２００ｍｇ）をセミカルバゾン加水分解手順Ｄに供した。

【0822】

工程１０．ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ_２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ＣＯ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＮＨ_２の合成：

【0823】

【化372】

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【0824】

前工程の樹脂（ｉＢｏｃ−Ｇ（Ｃｈｘ）−Ｐｒｏ（４ｔ−ＮＨＳＯ_２Ｂｎ）−ｎＶａｌ（ＣＯ）−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＭＢＨＡ樹脂）（１００ｍｇ）をＨＦ切断条件（手順Ｅ）に供して、所望の粗生成物を得た。水中２０〜５０％のアセトニトリルを使用する勾配を用いて溶出する、３００オングストロームポアサイズの１０ミクロンサイズのゲル粒子から構成されるＣ−１８樹脂を含む、２．２×２５ｃｍ逆相カラムを使用するＨＰＬＣによりこの物質を精製した。２５〜７５％のアセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いて溶出する、３００オングストロームポアサイズの５ミクロンサイズのゲル粒子から構成されるＣ−１８樹脂を含む、４．６×２５０ｍｍ逆相カラムを用いる分析用ＨＰＬＣにより、１３．５分における１つのピークが示された。低解像度質量分析により、所望の質量（ＭＨ^＋８２６．４）を確認した。

【0825】

ＩＶ．液相合成により製造されるさらなる化合物：
さらなる本発明の化合物を製造するための代表的手順を以下に示し、この手順により製造した化合物を表５に列挙する。

【0826】

実施例ＸＸＩＩＩ：式ＸＸＩＩＩの化合物の製造：

【0827】

【化373】

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工程１．

【0828】

【化374】

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【0829】

乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中、Ｎ_２下のケチミム（ketimime）ＸＸＩＩＩａ（５０ｇ、１８７．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のＫ−^ｔＢｕＯ（２２０ｍＬ、１．１５当量）の１Ｍ溶液で処理した。反応混合物を０℃に加温し、１時間攪拌し、ブロモメチルシクロブタン（２８ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、３００ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で５時間攪拌し、Ｅｔ_２Ｏ（１Ｌ）で抽出した。水層をＮａＯＨ（５０％水溶液）を用いてｐＨ約１２〜１４まで塩基性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮して、純粋なアミン（ＸＸＩＩＩｂ、１８ｇ）を無色油状物として得た。

【0830】

工程２．

【0831】

【化375】

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【0832】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５０ｍＬ）中の０℃のアミンＸＸＩＩＩｂ（１８ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２３ｇ、１０５．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間攪拌した。反応完了（ＴＬＣ）後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（２００ｍｌ、１：１）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６．５ｇ、１５８．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、塩基性水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。水層を濃ＨＣｌを用いてｐＨ約１〜２まで酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮して、ＸＸＩＩＩｃを無色粘性油状物として得、これをさらに全く精製せずに次の工程に使用した。

【0833】

工程３．

【0834】

【化376】

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【0835】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）中の酸ＸＸＩＩＩｃ（１５．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＯＰ試薬（４１．１ｇ、９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２７ｍＬ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（９．０７ｇ、９３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ ２：３）によって精製して、アミドＸＸＩＩＩｄ（１５．０ｇ）を無色固体として得た。

【0836】

工程４．

【0837】

【化377】

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【0838】

乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のアミドＸＸＩＩＩｄ（１５ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のＬｉＡｌＨ_４（１Ｍ、９３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＫＨＳＯ_４溶液（１０％水性）を用いて０℃で注意深くクエンチングし、０．５時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、ＸＸＩＩＩｅを粘性無色油状物（１４ｇ）として得た。

【0839】

工程５．

【0840】

【化378】

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【0841】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中のアルデヒドＸＸＩＩＩｅ（１４ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ_３Ｎ（１０．７３ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）、およびアセトンシアノヒドリン（１０．８６ｇ、１２７．５７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２００ｍＬ）中に抽出した。合した有機層をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １：４）によって精製して、無色液体としてＸＸＩＩＩｆ（１０．３ｇ）を得た。

【0842】

工程６．

【0843】

【化379】

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【0844】

ＨＣｌガスを０℃のＣＨ_３ＯＨ（７００ｍｌ）へ吹き込むことにより調製した、ＨＣｌ飽和メタノール^＊を、シアノヒドリンＸＸＩＩＩｆで処理し、２４時間還流温度に加熱した。反応物を真空下で濃縮して、ＸＸＩＩＩｇを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
＊あるいは、ＡｃＣｌを乾燥メタノールに添加することにより調製した６Ｍ ＨＣｌも使用できる。

【0845】

工程７．

【0846】

【化380】

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【0847】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中のアミンヒドロクロリドＸＸＩＩＩｇの溶液を、−７８℃のＥｔ_３Ｎ（４５．０ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（４５．７ｇ、２０９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＨＣｌ（２Ｍ、２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に抽出した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １：４）により精製して、ヒドロキシエステルＸＸＩＩＩｈを得た。

【0848】

工程８．

【0849】

【化381】

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【0850】

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１）中のメチルエステルＸＸＩＩＩｈ（３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６４５ｍｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）を用いて酸性化し、真空下で濃縮した。残渣を真空下で乾燥した。

【0851】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）中の酸の溶液を、ＮＨ_４Ｃｌ（２．９４ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（３．１５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（２．６９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮して、ＸＸＩＩＩｉを得、これをそのまま以後の工程で使用した。（あるいは、ＸＸＩＩＩｉはまた、０．５時間５０ｍＬのＣＨ_３ＯＨ中０℃でＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８２０ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ_２水溶液（１０ｍＬ）とＸＸＩＩＩｆ（４．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を反応させることにより直接得ることができる）

【0852】

工程９．

【0853】

【化382】

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【0854】

前工程で得たＸＸＩＩＩｉの溶液を、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、ＸＸＩＩＩｊを固体として得、これをさらに精製せずに使用した。

【0855】

工程１０．

【0856】

【化383】

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【0857】

アミノエステルＸＸＩＩＩＩを、Ｂｏｃ保護アミノ酸のメタノール性ＨＣｌとの反応によりＢｏｃ基を切断した以外は、R. ZhangおよびJ.S. Madalengoitia（J.Org.Chem. 1999, 64, 330）の方法に従い製造した。

【0858】

０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の市販のアミノ酸Ｂｏｃ−Ｃｈｇ−ＯＨ、ＸＸＩＩＩｋ（Senn chemicals、６．６４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）およびアミンヒドロクロリドＸＸＩＩＩＩ（４．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＯＰ試薬で処理し、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いでそれを１Ｍ ＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）中に抽出した。合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ ３：７）に供して、ＸＸＩＩＩｍ（６．０ｇ）を無色固体として得た。

【0859】

工程１１．

【0860】

【化384】

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【0861】

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１）中のメチルエステルＸＸＩＩＩｍ（４．０ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４０１ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液を用いて酸性化し、真空下で濃縮して、遊離酸を得た。

【0862】

ＤＭＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１ ５０ｍＬ）中の酸（１．５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃でアミンＸＸＩＩＩｊ（７７２ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１．０７ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（９５９ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２．１５ｍＬ、１４．９６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で４８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合した有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液、ＨＣｌ水溶液、ブラインで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮して、黄褐色固体としてＸＸＩＩＩｎ（２．０８ｇ）を得た。

【0863】

工程１２．

【0864】

【化385】

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【0865】

０℃のトルエンおよびＤＭＳＯ（１：１ ２０ｍＬ）中のアミドＸＸＩＩＩｎ（２．０８ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥＤＣｌ（７．２４ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸（２．４２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン ３：７）により精製して、無色固体としてＸＸＩＩＩを得た。

【0866】

実施例ＸＸＩＶ．式ＸＸＩＶの化合物の製造：

【0867】

【化386】

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【0868】

工程１．

【0869】

【化387】

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【0870】

乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＤＭＦ（５０ｍＬ、１：１）中のＢｏｃ−ｔｅｒｔ−ＬｕｅＸＸＩＶａ（Fluka、５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、アミンＸＸＩＩＩＩ（５．３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６．５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１１．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で２４時間攪拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合した有機層をＨＣＬ（水溶液、１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン １：５）によって精製して、無色固体としてＸＸＩＶｂを得た。

【0871】

工程２．

【0872】

【化388】

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【0873】

メチルエステルＸＸＩＶｂ（４．０ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（４Ｍ溶液、ジオキサン）に溶解し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、次の工程で使用するアミンヒドロクロリドを得た。

【0874】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のアミン塩酸塩（３９７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（２５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合した有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン １：４）により精製して、ＸＸＩＶｃを無色固体として得た。

【0875】

工程３．

【0876】

【化389】

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【0877】

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１、５ｍＬ）中のメチルエステルＸＸＩＶｃ（３８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液を用いて酸性化し、真空下で濃縮して、遊離酸を得た。

【0878】

ＤＭＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１、５．０ｍＬ）中の酸（２５４．９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、−２０℃でアミンＸＸＩＩＩｊ（１５９ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１９９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（１６９．５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２８０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を−２０℃で４８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液、ＨＣｌ水溶液、ブラインで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮して、黄褐色固体としてＸＸＩＶｄ（４７０ｍｇ）を得た。

【0879】

工程４．

【0880】

【化390】

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【0881】

０℃のトルエンおよびＤＭＳＯ（１：１、２０ｍＬ）中のアミドＸＸＩＶｄ（４７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥＤＣｌ（１．７２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸（０．３７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で４時間攪拌した。反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン ３：７）により精製して、ＸＸＩＶを無色固体として得た。

【0882】

実施例ＸＸＶ．式ＸＸＶの化合物の製造：

【0883】

【化391】

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工程１．

【0884】

【化392】

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【0885】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−グリシン（Bachem、２．０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、２−フェニル−２−プロパノール（Aldrich、３．３６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、ＤＤＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２の１Ｍ溶液、８．２４ｍｌ）、ＤＭＡＰ（１６７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。分離した固体を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １：５）により精製して、エステルＸＸＶｃ（１．１ｇ）を無色粘性液体として得た。

【0886】

工程２．

【0887】

【化393】

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【0888】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１６．０ｍＬ）中のＸＸＶｃの溶液を、ピペリジン（４．０ｍＬ）で処理し、室温で０．５時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン １：１０〜１：１）により精製して、アミンＸＸＶｄ（４２０ｍｇ）を無色液体として得た。

【0889】

工程３．

【0890】

【化394】

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【0891】

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１、５ｍＬ）中のメチルエステルＸＸＩＶｃ（３８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液を用いて酸性化し、真空下で濃縮して、遊離酸を得た。

【0892】

−１０℃のＤＭＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１、４０．０ｍＬ）中の酸（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、アミンＸＸＩＩＩｇ（１．５１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１．５７ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（１．４１ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で４８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液、ＨＣｌ水溶液、ブラインで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮して、黄褐色固体としてＸＸＶｅ（３．１７ｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した。

【0893】

工程４．

【0894】

【化395】

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【0895】

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＯＨ（１：１：１、６０ｍＬ）中のメチルエステルＸＸＶｅ（２．５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２００ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液を用いて酸性化し、真空下で濃縮して、遊離酸を得た。

【0896】

−１０℃のＤＭＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１、６．０ｍＬ）中の酸（２００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、アミンＸＸＶｄ（７８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（９５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で４８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（２×３０ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液、ブライン（３０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮して、黄褐色固体としてＸＸＶｆ（２４０ｍｇ）を得た。

【0897】

工程５．

【0898】

【化396】

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【0899】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のＸＸＶｆ（２４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（Omega、２４２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。酸化完了（ＴＬＣ、アセトン／Ｈｅｘ １：４）後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）およびＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０％水溶液、２０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を３０分間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン １：５）により精製して、ＸＸＶ（１２２ｍｇ）を無色固体として得た。

【0900】

実施例ＸＸＶＩ．式ＸＸＶＩの化合物の製造：

【0901】

【化397】

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工程１．

【0902】

【化398】

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【0903】

室温で攪拌中のアセトニトリル（１００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリンＸＸＶＩａ（５．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．４０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をこの温度で１８時間攪拌した後、それを真空下で濃縮した。濃褐色残渣を、１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物ＸＸＶＩｂを淡黄色油状物（５．２９ｇ、８４％）として得た。

【0904】

工程２．

【0905】

【化399】

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【0906】

室温で攪拌中のクロロホルム（１２０ｍＬ）中のデヒドロプロリンＸＸＶＩｂ（１０．１ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１．６０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｇ）を添加した。この温度で２４時間激しく攪拌した後、黒色混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（６００ｍＬ）で希釈した。層を分離した後、水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_２Ｏ（１：２、３×６００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。５〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、９．３４ｇ（７１％）のＸＸＶＩｃをオフホワイト固体として得た。

【0907】

工程３．

【0908】

【化400】

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【0909】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）およびＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ（５０ｍＬ）中のＸＸＶＩｃ（９．３４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４．５時間攪拌した後、それを真空下で濃縮して褐色残渣を得、これをさらに精製せずに工程４で使用した。

【0910】

工程４．

【0911】

【化401】

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【0912】

市販の濃塩酸（４．５ｍＬ）を、メタノール（７０ｍＬ）中の工程３からの残渣の溶液に添加し、得られた混合物を油浴中で６５℃に加温した。１８時間後、混合物を真空下で濃縮して、褐色油状物ＸＸＶＩｅを得、これをさらに精製せずに工程５で使用した。

【0913】

工程５．

【0914】

【化402】

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【0915】

０℃で攪拌中のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の工程４からのプロリンメチルエステルＸＸＶＩｅ、市販のＮ−Ｂｏｃ−シクロヘキシルグリシンＸＸＶＩｆ（１０．２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）および［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］（ＨＡＴＵ）（１６．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１８．０ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩（１８時間）氷浴と一緒に室温まで加温した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）、５％Ｈ_３ＰＯ_４（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を５％Ｈ_３ＰＯ_４（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×２００ｍＬ）で洗浄した後、それを乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、５〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．８４ｇ（３２％、３工程）のＸＸＶＩｇをオフホワイト固体として得た。

【0916】

工程６：

【0917】

【化403】

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【0918】

ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１：１：１、９０ｍＬ）中のメチルエステルＸＸＶＩｇ（５．８７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１．６５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間攪拌した。メタノールおよびＴＨＦを減圧下で除去した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を用いて水溶液をｐＨ約２まで酸性化し、固体塩化ナトリウムで飽和させた後、それをＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体ＸＸＶＩｈ（５．８ｇ、定量的）を得た。

【0919】

工程７．

【0920】

【化404】

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【0921】

所望の生成物ＸＸＩＩＩｉを、実施例ＸＸＩＩＩ、工程１１の手順に従い製造した。

【0922】

工程８：

【0923】

【化405】

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【0924】

所望の生成物ＸＸＶＩを、実施例ＸＸＩＩＩ、工程１２の手順に従い製造した。

【0925】

実施例ＸＸＶＩＩ：式ＸＸＶＩＩの化合物の製造：

【0926】

【化406】

[この文献は図面を表示できません]

【0927】

工程１

【0928】

【化407】

[この文献は図面を表示できません]

【0929】

所望の生成物ＸＸＶＩＩａを、実施例ＸＸＩＩＩ、工程９の手順に従い製造した。

【0930】

工程２．

【0931】

【化408】

[この文献は図面を表示できません]

【0932】

所望の生成物ＸＸＶＩＩｂを、実施例ＸＸＩＶ、工程２の手順に従い製造した。

【0933】

工程３．

【0934】

【化409】

[この文献は図面を表示できません]

【0935】

所望の生成物ＸＸＶＩＩを、実施例ＸＸＩＩＩ、工程１２の手順に従い製造した。

【0936】

実施例ＸＸＶＩＩＩ：式ＸＸＶＩＩＩの化合物の製造：

【0937】

【化410】

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工程１：

【0938】

【化411】

[この文献は図面を表示できません]

中間体ＸＸＶＩＩＩｂを、実施例ＸＸＩＩＩ、工程３〜６の手順に従い製造した。

【0939】

工程２：

【0940】

【化412】

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【0941】

実施例ＸＸＩＶ、工程２からの酸（ＸＸＶＩＩＩｃ）（０．７ｇ）を、実施例ＩＸ、工程２ａにおいて上記した方法で上記工程１からの生成物（０．４３６ｇ）、ＨＡＴＵ（０．９３４ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．６４ｍＬ）と反応させて、０．６６ｇの所望の生成物ＸＸＶＩＩＩｄを得た。

【0942】

工程３：

【0943】

【化413】

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【0944】

工程２の生成物（０．５ｇ）を、実施例ＸＸ、工程７で上記した方法でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１ｇ）と反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン、シリカ）により精製して、０．３５ｇの生成物ＸＸＶＩＩＩｅを得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）５２２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0945】

工程４：

【0946】

【化414】

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【0947】

工程４の生成物（０．３ｇ）を、１／１ Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３固体（２４２ｍｇ、５当量）に添加した。室温で１８時間攪拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＨＣｌ（１．０Ｎ）を用いてｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、生成物ＸＸＶＩＩＩｆを白色粉末（０．２６ｇ）として得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）５０８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0948】

工程５：

【0949】

【化415】

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【0950】

工程５の生成物（０．１５ｇ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＨＡＴＵ（０．１３７ｇ）、ＮＨ_４Ｃｌ（０．０８ｇ、５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ）と反応させた。室温での２時間の後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸溶液、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％アセトン、ヘキサン、シリカ）により精製して、所望の生成物ＸＸＶＩＩＩ（０．０９６ｇ）を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）５０７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0951】

実施例ＸＸＩＸ：式ＸＸＩＸの化合物の製造：

【0952】

【化416】

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【0953】

工程１：

【0954】

【化417】

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【0955】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）中の出発アルデヒド（４．０ｇ）の０℃の溶液に、酢酸（２．０当量、２．１５ｍＬ）、次いでメチルイソシアノアセテート（１．１当量、１．９ｍＬ）を添加した。次いで、反応物を徐々に室温まで加温した。１８時間（一晩）後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン、シリカ）により精製して、生成物ＸＸＩＸａ（４．５ｇ）を得た。

【0956】

工程２：

【0957】

【化418】

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【0958】

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＸＸＩＸａ（４．４ｇ）の０℃の溶液に、２６ｍＬ（２．２当量）の１．０Ｎ ＬｉＯＨ溶液を添加した。反応物をこの温度で２時間攪拌し、次いで室温まで加温した。２時間後、反応混合物を、１．０Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ２まで酸性化した。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、生成物ＸＸＩＸｂ（３．７ｇ）を得た。

【0959】

工程３：

【0960】

【化419】

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【0961】

酸ＸＸＩＸｂを、実施例ＸＸＩ、工程４で上記した方法により実施例ＸＶからのアミンと反応させた。次いで、得られた中間体を、実施例ＸＸＩＩＩ、工程９で上記した方法によりＨＣｌで処理して、生成物ＸＸＩＸｃを得た。

【0962】

工程４：

【0963】

【化420】

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【0964】

酸ＸＸＶＩＩＩｃ（２．４３ｇ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、実施例ＩＸ、工程２ａで上記した方法によりアミンＸＸＩＸｃ（２．４７ｇ）、ＨＡＴＵ（２．５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（５．８ｍＬ）と反応させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、シリカ）による精製の後、所望の生成物ＸＸＩＸｄ（４．３５ｇ）を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）７２７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0965】

工程５：

【0966】

【化421】

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【0967】

工程４の生成物（４．２ｇ）を、製造例ＸＸ、工程７で上記した方法によりＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（６．４ｇ）と反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により精製して、３ｇの最終生成物ＸＸＩＸを得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）７２５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0968】

実施例ＸＸＸ：式ＸＸＸの化合物の製造：

【0969】

【化422】

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工程１：

【0970】

【化423】

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【0971】

アルコール２−（トリフルオロメチル）プロパン−２−オール（１．２８ｇ）を、１８時間乾燥ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジスクシミニジルカーボネート（N,N-disucciminidyl carbonate）（３．８４ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（４．２ｍＬ）と反応させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン、シリカ）により精製して、所望の生成物ＸＸＸａ（０．３ｇ）を得た。

【0972】

工程２：

【0973】

【化424】

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【0974】

実施例ＸＸＩＸからの生成物（０．３ｇ）を、１００ｍＬのジオキサン中４．０Ｎ ＨＣｌで処理した。１時間後、２００ｍＬのＥｔ_２Ｏを添加し、得られた沈澱を濾過して除去し、真空下で乾燥して、白色粉末として生成物ＸＸＸｂ（０．２７ｇ）を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）６２５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ^＋）。

【0975】

工程３：

【0976】

【化425】

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【0977】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中のＸＸＸｂ（０．０５ｇ）の室温の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ）、ＸＸＸａ（１．５当量、０．０３０ｇ）、次いでＤＭＡＰの結晶１個を添加した。３０分後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１．５Ｎ）、次いでＮａＨＣＯ_３、次いでブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗混合物を得た。調製用クロマトグラフィー（４０％アセトン、ヘキサン、シリカ）により精製して、所望の生成物ＸＸＸ（０．０４４ｇ）を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）７７９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0978】

実施例ＸＸＸＩ：式ＸＸＸＩの化合物の製造：

【0979】

【化426】

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【0980】

工程１：

【0981】

【化427】

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【0982】

室温のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中のＸＸＸｂ（０．０５ｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（１．２当量、０．０１ｍＬ）を添加した。１８時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１．５Ｎ）、ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗混合物を得た。調製用クロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により精製して、最終生成物ＸＸＸＩ（０．０２１ｇ）を得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）７２４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0983】

実施例ＸＸＸＩＩ：式ＸＸＸＩＩの化合物の製造：

【0984】

【化428】

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【0985】

工程１：

【0986】

【化429】

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【0987】

実施例ＸＸＶＩＩＩからの生成物を製造例ＸＸＸ、工程２で上記した方法により処理して生成物ＸＸＸＩＩａを得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）４０７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ^＋）。

【0988】

工程２：

【0989】

【化430】

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【0990】

アミンＸＸＸＩＩａを、製造例ＸＸＸ、工程３で上記した方法によりＸＸＸａと反応させ、所望の生成物ＸＸＸＩＩを得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）５０８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0991】

実施例ＸＸＸＩＩＩ：式ＸＸＸＩＩＩの化合物の製造：

【0992】

【化431】

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【0993】

工程１：

【0994】

【化432】

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【0995】

アミンＸＸＸＩＩａを、実施例ＸＸＸＩ、工程１で上記した方法によりｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートと反応させ、生成物ＸＸＸＩＩＩを得た。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）５６１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【0996】

実施例ＸＸＸＩＶ：式ＸＸＸＩＶの化合物の製造：

【0997】

【化433】

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【0998】

工程１：

【0999】

【化434】

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【1000】

無水塩化メチレン（３５ｍＬ）中のエステル（６．０ｇ）および分子ふるい（５．２ｇ）の混合物に、ピロリジン（５．７ｍＬ、６６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた褐色スラリーを、Ｎ_２下、２４時間室温で攪拌し、濾過し、無水ＣＨ_３ＣＮで洗浄した。合した濾液を濃縮して、所望の生成物を得た。

【1001】

工程２：

【1002】

【化435】

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【1003】

ＣＨ_３ＣＮ（３５ｍＬ）中の前工程からの生成物の溶液に、無水Ｋ_２ＣＯ_３、塩化メタリル（２．７７ｇ、３０．５ｍｍｏＬ）、ＮａＩ（１．０７ｇ、６．７ｍｍｏＬ）を添加した。得られたスラリーをＮ_２下、周囲温度で２４時間攪拌した。５０ｍＬの氷冷水を添加し、次いで２Ｎ ＫＨＳＯ_４溶液をｐＨが１になるまで添加した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を０．７５時間攪拌した。合した有機層を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を得た。

【1004】

工程３：

【1005】

【化436】

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【1006】

前工程からの生成物（２．７ｇ、８．１６ｍｍｏＬ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、新たに調製した１Ｎ ＬｉＯＨ（９ｍＬ）で処理した。反応混合物をＮ_２下、周囲温度で２０時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に取り、Ｈ_２Ｏで洗浄した。合した水相を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ１．６５まで酸性化した。濁った混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、所望の酸（３．４０ｇ）を得た。

【1007】

工程４：

【1008】

【化437】

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【1009】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５５ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３．９３ｇ、１８．５ｍｍｏＬ）の懸濁液に、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中の前工程からの生成物の溶液を添加した。スラリーを周囲温度で２０時間攪拌した。氷冷水（１００ｍＬ）をスラリーに添加し、１／２時間攪拌した。有機層を分離し、濾過し、乾燥し、蒸発させて、所望の生成物を得た。

【1010】

工程５：

【1011】

【化438】

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【1012】

ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の前工程からの生成物（１．９ｇ）の溶液を、過剰のＣＨ_２Ｎ_２／Ｅｔ_２Ｏ溶液で処理し、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮乾固して粗残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出して、１．０７ｇの純粋な所望の生成物を得た。

【1013】

工程６：

【1014】

【化439】

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【1015】

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の前工程からの生成物（１．３６ｇ）の溶液を、ＢＦ_３・Ｍｅ_２Ｏ（０．７ｍＬ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２０時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）でクエンチングし、１／２時間攪拌した。有機層を分離し、合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出して、０．８８ｇの所望の化合物を得た。

【1016】

工程７：

【1017】

【化440】

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【1018】

ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の前工程からの生成物（０．９２ｇ）の溶液に、室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１６ｇ）を添加し、１気圧の圧力下、周囲温度で水素化した。反応混合物を４時間攪拌し、濃縮乾固して、所望の化合物を得た。

【1019】

工程８：

【1020】

【化441】

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【1021】

実施例ＸＸＩＩＩ、工程１０の手順に従い、所望の生成物を製造した。

【1022】

工程９：

【1023】

【化442】

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【1024】

実施例ＸＸＩＶ、工程３の手順に従い、所望の酸生成物を製造した。

【1025】

工程１０：

【1026】

【化443】

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【1027】

実施例ＸＸＩＸ、工程４〜５の手順に従い、所望の生成物ＸＸＸＩＶを製造した。

【1028】

実施例ＸＸＸＶ：式ＸＸＸＶの化合物の製造：

【1029】

【化444】

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【1030】

工程１：

【1031】

【化445】

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【1032】

０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のトリエチルホスホネート（４４．８ｇ）の溶液を、ＴＨＦ中ナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）の１Ｍ溶液（２００ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，４−シクロヘキサンジオンエチレンケタール（１５．６ｇ）の溶液を滴下し、得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、冷クエン酸水溶液で処理し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いでブラインで洗浄し；次いで無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、表題化合物（２１ｇ）を得た、収率９２％。質量スペクトル（ＦＡＢ）２２７．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1033】

工程２：

【1034】

【化446】

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【1035】

前工程の生成物（２０ｇ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、３日間１気圧の水素下１０％Ｐｄ／Ｃで処理した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（２０．３ｇ）を得た、収率１００％。質量スペクトル（ＦＡＢ）２２９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1036】

工程３：

【1037】

【化447】

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【1038】

前工程の生成物（２０ｇ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）中ＬｉＯＨ（３．６ｇ）の溶液で処理した。混合物を１８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を冷水（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を５Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２〜３まで酸性化し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をで無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物（１７．１ｇ）を得た、収率９７％。質量スペクトル（ＦＡＢ）２０１．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1039】

工程４．

【1040】

【化448】

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【1041】

１．前工程の生成物（３．０ｇ）を、Ｅｔ_２Ｏ（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ_３Ｎ（２．１ｍＬ）で処理し、溶液を−７８℃に冷却した。ピバロイルクロリド（１．８５ｍＬ）を滴下し、０．２５時間さらに攪拌した後、反応物を０．７５時間にわたって０℃に加温し、次いで再び−７８℃に冷却して、パート２における反応用の混合無水物の溶液を得た。

【1042】

２．ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（２．６６ｇ）の溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（９．３８ｍＬ）を滴下した。この温度でさらに０．３３時間攪拌後、溶液をパート１の冷溶液へカニューレを介して移した。混合物を−７８℃で攪拌し、次いで０℃に加温し、そしてこの温度で０．５時間攪拌した。有機層を分離し、水層をＥｔ_２Ｏで抽出し、有機物質をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）の勾配で溶出して、表題化合物（５．０ｇ）を得た、収率９３％。質量スペクトル（ＦＡＢ）３６０．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1043】

工程５：

【1044】

【化449】

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【1045】

前工程の生成物（２．７ｇ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、−７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の０．５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミド／トルエン（１６．５ｍＬ）の溶液へカニューレにより移し、そして得られた溶液を−７８℃で０．７５時間攪拌した。この溶液に、−７８℃に予冷しておいたＴＨＦ（２５ｍＬ）中のトリシルアジド（３．０１ｇ）の溶液をカニューレを介して添加した。１．５分後、反応を酢酸（１．９９ｍＬ）を用いてクエンチングし、反応物を室温に加温し、次いで１６時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いでブラインで洗浄し；次いで無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）で溶出して、表題化合物（２．６５ｇ）を得た、収率８８％。

【1046】

工程６：

【1047】

【化450】

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【1048】

前工程の生成物（１１．４ｇ）を９５％ギ酸（７０ｍＬ）に溶解し、７０℃で０．５時間攪拌しながら加熱した。溶液を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に取った。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いでブラインで洗浄し；次いで無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供して、表題化合物（８．２ｇ）を得た。

【1049】

工程７：

【1050】

【化451】

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【1051】

前工程の生成物（８．２ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１６ｍＬ）に溶解し、室温で３時間ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、７．００ｍＬ）で処理した。反応物を氷／水（２００ｃｃ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いでブラインで洗浄し；次いで無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５：８５）で溶出して、表題化合物（４．５ｇ）を得た、収率５２％。

【1052】

工程８：

【1053】

【化452】

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【1054】

前工程の生成物（３．７ｇ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）および水（４８ｍＬ）の混合物に溶解し、０℃に冷却し、３０％Ｈ_２Ｏ_２（３．９５ｍＬ）、次いでＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．８６ｇ）で処理した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで水（３０ｍＬ）中のＮａ_２ＳＯ_３（５．６ｇ）の溶液、続いて０．５Ｎ ＮａＨＣＯ_３の溶液（１００ｍＬ）でクエンチングした。混合物を１／２容量に真空下で濃縮し、水（５００ｍＬまで）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×２００ｍＬ）で抽出した。水相を５Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ１〜２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を、ブラインで洗浄し；次いで無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させて、収率９１％で表題化合物（１．９５ｇ）を得、これを次の工程で直接使用した。

【1055】

工程９：

【1056】

【化453】

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【1057】

前実施例の生成物（２．６ｇ）を、Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、溶液が黄色になるまでＥｔ_２Ｏ中のＣＨ２Ｎ_２の溶液を滴下して処理した。溶液を１８時間攪拌し、次いで真空下で蒸発させて、表題化合物（２．８）を得、これを次の工程で直接使用した。

【1058】

工程１０：

【1059】

【化454】

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【1060】

前工程の生成物（１．９５ｇ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、ギ酸（１．７ｍＬ）で処理し、次いで１．５時間１気圧の水素下１０％Ｐｄ／Ｃ（３．３ｇ、Ｄｅｇｕｓｓａ型Ｅ１０１）で処理した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物（２．１ｇ）をギ酸塩として得、これを次の工程で直接使用した。

【1061】

工程１１：

【1062】

【化455】

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【1063】

前工程の生成物（２．１ｇ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．９ｇ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍＬ）を添加した。溶液を１８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を５％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液で処理し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し；次いで無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_２Ｏの勾配で溶出して、表題化合物（２．５ｇ）を得た、収率９９％。質量スペクトル（ＦＡＢ）３０７．９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1064】

工程１２：

【1065】

【化456】

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【1066】

前工程の生成物（２．５ｇ）を１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１７ｍＬ）で処理し、２時間攪拌した。混合物を氷／水（１２５ｃｃ）でクエンチングし、混合物を３Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３〜４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物（２．３ｇ）を得た、収率９６％。質量スペクトル（ＦＡＢ）２９４．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

【1067】

工程１３：

【1068】

【化457】

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【1069】

所望の生成物を、実施例ＸＸＩＩＩ、工程１０の手順に従い製造した。

【1070】

工程１４：

【1071】

【化458】

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【1072】

所望の酸生成物を、実施例ＸＸＩＶ、工程３の手順に従い製造した。

【1073】

工程１５：

【1074】

【化459】

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【1075】

所望の酸生成物を、実施例ＸＸＩＸ、工程４の手順に従い製造した。

【1076】

実施例ＸＸＸＶＩ．式ＸＸＸＶＩおよびＸＸＸＶＩＩＩの化合物の製造：
式ＸＸＸＶＩおよびＸＸＸＶＩＩＩの化合物を、下記スキームに従い、上記製造例１１〜１５を利用して製造した。

【1077】

【化460】

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【1078】

式ＸＸＸＶＩｂの化合物を、公知手順により以下のように式ＸＸＸＶＩａの化合物から製造した：

【1079】

【化461】

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【1080】

１００ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物ＸＸＸＶＩａ（６．５８ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（４．２ｇ）を添加した。反応混合物を一晩室温で水素化に供した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、過剰のＭｅＯＨで洗浄した。合した濾液を真空下で濃縮して、表題化合物ＸＸＸＶＩｂをゴム状物質として得た。ＸＸＸＶＩｂのＸＸＸＶＩおよびＸＸＸＶＩＩへの変換は、製造例１１〜１５に従い、上記スキームで示した経路に従った。

【1081】

実施例ＸＸＸＶＩＩＩ．式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物の製造：
式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を、以下のスキームを利用し、上記製造例１１〜１５に従って製造した。

【1082】

【化462】

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【1083】

実施例ＸＸＸＩＸ．式ＸＸＸＩＸの化合物の合成：

【1084】

【化463】

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【1085】

工程１：

【1086】

【化464】

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【1087】

H. Mcklwain（J.Chem.Soc 1941, 75）の手順により製造したスルホニルクロリドＸＸＸＩＸａの溶液を、−７８℃のｔ−ブチルメチルアミンおよびトリエチルアミンの１：１当量の混合物に滴下し、２時間室温で攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン／アセトン４：１）により精製して、スルホンアミドＸＸＸＩＸｂを無色油状物として得た。

【1088】

工程２：

【1089】

【化465】

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【1090】

Ｃｂｚ保護アミンＸＸＸＩＸｂの溶液をメタノールに溶解し、５モル％のＰｄ／Ｃ（５％ｗ／ｗ）で処理し、６０ｐｓｉで水素化した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅのプラグを通して濾過し、真空下で濃縮して遊離アミンＸＸＸＩＸｃを得、これを放置して固化させた。

【1091】

工程３：

【1092】

【化466】

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【1093】

アミンＸＸＶｄの代わりにＸＸＸＩＸｃを用いた以外、ＸＸＶｆの合成手順と同様にして、ヒドロキシスルホンアミドＸＸＸＩＸｄを合成した。粗反応混合物を次の工程で直接使用した。

【1094】

工程４：

【1095】

【化467】

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【1096】

ＸＸＶの合成手順（工程５）に従い、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を用いて、ヒドロキシアミドＸＸＸＩＸｄを化合物ＸＸＸＩＸに酸化した。粗混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン ３：７）により精製して、ＸＸＸＩＸを無色固体として得た。

【1097】

ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性のアッセイ：
分光光度アッセイ：ＨＣＶセリンプロテアーゼの分光光度アッセイを、R. Zhang et al, Analytical Biochemistry, 270 (1999) 268-275（出典明示で援用する）に記載の手順に従うことにより本発明の化合物に対して実施した。この色素原性エステル基質のタンパク質分解に基いたアッセイは、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性の連続的モニターに適切である。基質をＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ連結配列（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、式中、Ｘ＝ＡまたはＰ）のＰ側から誘導し、そのＣ末端カルボキシル基を４種の異なる発色団アルコール（３−もしくは４−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリンまたは４−フェニルアゾフェノール）のうちの１種によりエステル化した。これらの新規分光光度エステル基質の合成、特徴付けおよび高スループットスクリーニングへの適用ならびにＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の詳細な反応速度評価を以下に示す。

【1098】

材料および方法：
材料：アッセイ関連バッファー用化学試薬を、シグマ・ケミカル・カンパニー（Sigma Chemical Company）（セントルイス、ミズーリ）から入手した。ペプチド合成用試薬を、アドリッチ・ケミカルズ（Aldrich Chemicals）、ノヴァバイオケム（Novabiochem）（サンディエゴ、カリフォルニア）、アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems）（フォスター・シティー、カリフォルニア）およびパーセプティブ・バイオシステムズ（Perseptive Biosystems）（フラミンガム、マサチューセッツ）から入手した。ペプチドを、手動でまたは自動ＡＢＩモデル４３１Ａ合成装置（アプライド・バイオシステムズ）で合成した。ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計モデルＬＡＭＢＤＡ１２を、パーキン・エルマー（Perkin Elmer）（ノーウォーク、コネティカット）から入手し、９６ウェルＵＶプレートを、コーニング（Corning）（コーニング、ニューヨーク）から入手した。予加温ブロックを、ＵＳＡサイエンティフィック（USA Scientific）（オカラ、フロリダ）から入手し、９６ウェルプレートボルテクサーを、ラブリン・インスツルメンツ（Labline Instruments）（メルローズ・パーク、イリノイ）から入手した。モノクロメータを備えたスペクトラマックスプラス（Spectramax Plus）マイクロタイタープレートリーダーを、モレキュラー・デヴァイス（Molecular Devices）（サニーヴェイル、カリフォルニア）から入手した。

【1099】

酵素の調製：組換えヘテロ二量体ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ（１ａ株）を、以前に公開された手順（D. L. Sali et al, Biochemistry, 37 (1998) 3392-3401）を用いることにより調製した。タンパク質濃度を、アミノ酸分析により事前に定量された組換えＨＣＶプロテアーゼ標準品を用いてバイオラド（Biorad）色素法により測定した。アッセイ開始前に、酵素貯蔵バッファー（５０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８.０、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０.０５％ラウリルマルトシドおよび１０ｍＭ ＤＴＴ）を、バイオラドバイオ−スピンＰ−６プレパックカラム（Biorad Bio-Spin P-6 prepacked column）を利用して、アッセイバッファー（２５ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ６.５、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０.０５％ラウリルマルトシド、５μＭ ＥＤＴＡおよび５μＭ ＤＴＴ）に交換した。

【1100】

基質の合成および精製：基質の合成を、R.Zhangら（前出）により報告されたように行い、標準プロトコル（K. Barlos et al, Int. J. Pept. Protein Res., 37 (1991), 513-520）を用いたＦｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨの２−クロロトリチルクロリド樹脂への固定により開始した。次いで、ペプチドをＦｍｏｃ化学反応を用いて手動でまたは自動ＡＢＩモデル４３１ペプチド合成装置で組立てた。Ｎ−アセチル化し完全に保護したペプチドフラグメントを、３０分間ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１０％酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）により、または１０分間ＤＣＭ中の２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）により樹脂から切断した。濾液およびＤＣＭ洗浄液を合し、共沸蒸発（またはＮａ_２ＣＯ_３水溶液により反復抽出）して、切断に使用した酸を除去した。ＤＣＭ相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。

【1101】

標準的な酸−アルコールカップリング手順（K. Holmber et al, Acta Chem. Scand., B33 (1979) 410-412）を用いてエステル基質を組立てた。ペプチドフラグメントを無水ピリジン（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）に溶解し、そこに１０モル当量の発色団および触媒量(０.１当量)のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）を添加して、カップリング反応を開始した。生成物の形成をＨＰＬＣによりモニターし、室温で１２〜７２時間反応した後に完了することが見出された。ピリジン溶媒を真空下で蒸発させ、さらにトルエンとの共沸蒸発により除去した。ペプチドエステルを２時間ＤＣＭ中の９５％ＴＦＡにより脱保護し、無水エチルエーテルで３回抽出して、過剰の発色団を除去した。３０％〜６０％のアセトニトリル勾配（６カラム容量を使用）を用いるＣ３またはＣ８カラムでの逆相ＨＰＬＣにより脱保護した基質を精製した。ＨＰＬＣ精製後の全体収率は約２０〜３０％であった。電子スプレイイオン化質量分光法により分子量を確認した。基質を乾燥下乾燥粉末形態で貯蔵した。

【1102】

基質および生成物のスペクトル：基質および対応する発色団生成物のスペクトルを、ｐＨ６.５アッセイバッファー中に得た。複数の希釈液を用いて１ｃｍキュベット中での最適オフピーク波長（３−ＮｐおよびＨＭＣについては３４０ｎｍ、ＰＡＰについては３７０ｎｍ、および４−Ｎｐについては４００ｎｍ）における吸光係数を決定した。最適オフピーク波長を、基質と生成物との間の吸光度差の分数の最大値（生成物ＯＤ−基質ＯＤ)／基質ＯＤ）を生じる波長として定義した。

【1103】

プロテアーゼアッセイ：ＨＣＶプロテアーゼアッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレート中で２００μｌの反応混合物を用いて３０℃で実施した。アッセイバッファー条件（２５ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ６.５、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０.０５％ラウリルマルトシド、５μＭ ＥＤＴＡおよび５μＭ ＤＴＴ）を、ＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロ二量体用に最適化した（D.L.Sali et al.、前出）。代表的には、バッファー、基質および阻害剤の混合物１５０μｌをウェルに入れ（ＤＭＳＯの終濃度 ４％（ｖ／ｖ））、約３分間３０℃でプレインキュベートした。次いで、予加温したアッセイバッファー中のプロテアーゼ（１２ｎＭ、３０℃）５０μｌを使用して、反応を開始した（最終容量２００μｌ）。モノクロメータを備えたスペクトロマックスプラスマイクロタイタープレートリーダーを用いて（カットオフフィルターを利用するプレートリーダーを用いて許容される結果を得ることができる）、適切な波長（３−ＮｐおよびＨＭＣについては３４０ｎｍ、ＰＡＰについては３７０ｎｍ、および４−Ｎｐについては４００ｎｍ）における吸光度の変化についてアッセイ期間（６０分間）にわたってプレートをモニターした。Ｎｖａと発色団との間のエステル結合のタンパク質分解切断を、非酵素的加水分解についてのコントロールとしての無酵素ブランクに対し適切な波長でモニターした。基質反応速度パラメーターの評価を、３０倍の基質濃度範囲（約６〜２００μＭ）にわたって実施した。線形回帰を用いて初速度を測定し、非線形回帰分析（Mac Curve Fit １.１、K.Raner）を用いてミカエリス−メンテンの式にデータを適合させることにより反応速度定数を得た。酵素が完全に活性であると想定して代謝回転数（ｋ_cat）を計算した。

【1104】

阻害剤および不活化剤の評価：競合阻害剤Ａｃ−Ｄ−(Ｄ−Ｇｌａ)−Ｌ−Ｉ−(Ｃｈａ)−Ｃ−ＯＨ(２７)、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ(Ｎｖａ)−ＯＨおよびＡｃ−ＤＴＥＤＶＶＰ(Ｎｖａ)−ＯＨについての阻害定数（Ｋ_ｉ^＊）を、競合阻害反応速度用に再調整したミカエリス−メンテンの式：ｖ_０／ｖ_ｉ＝１＋［Ｉ］_０／（Ｋ_ｉ^＊（１＋［Ｓ］_０／Ｋ_ｍ））（式中、ｖ_０は非阻害初速度であり、ｖ_ｉはいずれかの所定の阻害剤濃度（［Ｉ］_０）における阻害剤の存在下における初速度であり、［Ｓ］_０は使用した基質濃度である）に従ってｖ_０／ｖ_ｉ対阻害剤濃度（［Ｉ］_０）をプロットすることにより、酵素および基質の固定濃度において実験的に決定した。得られたデータを線形回帰を用いて適合させ、得られた傾き、１／（Ｋ_ｉ^＊（１＋［Ｓ］_０／Ｋ_ｍ）を用いてＫ_ｉ^＊値を計算した。

【1105】

本発明の種々の化合物について得られたＫ_ｉ^＊値を上記の表に示す。表中、化合物はＫ_ｉ^＊値の範囲の順に配列されている。これらの試験結果から、当業者にとって、本発明の化合物がＮＳ３−セリンプロテアーゼ阻害剤として優れた有用性を有することは明らかである。

【1106】

本発明を上記の特定の実施態様に関して記載したが、その多くの改変、変形およびその他の変更は当業者にとって明白である。そのような全ての改変、変形および変更は、本発明の精神および範囲内に含まれるものとする。

【1107】

表２

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