特許 5775815 複合分子ＭＲＩ及びダイナミックＰＥＴイメージングのための生理学的薬物動態解析

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5775815

(24)【登録日】2015年7月10日

(45)【発行日】2015年9月9日

(54)【発明の名称】複合分子ＭＲＩ及びダイナミックＰＥＴイメージングのための生理学的薬物動態解析

(51)【国際特許分類】

   A61B 5/055 20060101AFI20150820BHJP

   G01T 1/161 20060101ALI20150820BHJP

   A61K 49/00 20060101ALI20150820BHJP

   A61K 51/00 20060101ALI20150820BHJP

【ＦＩ】

   A61B5/05 383

   G01T1/161 A

   A61K49/00 C

   A61K49/02 A

   A61K49/02 C

【請求項の数】8

【全頁数】13

(21)【出願番号】特願2011-517276(P2011-517276)

(86)(22)【出願日】2009年6月22日

(65)【公表番号】特表2011-527669(P2011-527669A)

(43)【公表日】2011年11月4日

(86)【国際出願番号】IB2009052679

(87)【国際公開番号】WO2010004464

(87)【国際公開日】20100114

【審査請求日】2012年6月19日

(31)【優先権主張番号】61/079,213

(32)【優先日】2008年7月9日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】590000248

【氏名又は名称】コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェ

(74)【代理人】

【識別番号】100087789

【弁理士】

【氏名又は名称】津軽 進

(74)【代理人】

【識別番号】100122769

【弁理士】

【氏名又は名称】笛田 秀仙

(72)【発明者】

【氏名】ペリグラド ドラゴス−ニコラエ

【審査官】 平井 裕彰

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００６／０７４２７２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５２６２４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５１１５０３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／０６４１７５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５２４６４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００８−１４９１４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００６／０７１９２２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／１１１８６９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 PROCEEDINGS OF THE INTERNATIONAL SOCIETY FOR MAGNETIC RESONANCE IN MEDICINE,14TH SCIENTIFIC MEETING AND EXHIBITION,2006,p.1888

【文献】 BIOCONJUGATE CHEM,June 2008,Vol.19,No.7,p.1496-1504

【文献】 CIRCULATION,Jan.2008,Vol.117,p.379-387, XP002547465

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ４９／００ 〜４９／２２

Ａ６１Ｂ ５／０５ 〜 ５／０５５

Ｇ０１Ｔ １／１６１〜 １／１６６

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

磁気共鳴イメージング装置によって画像化されることができる第一の成分と、
核医学イメージング装置によって画像化されることができる放射性医薬品を含む第二の成分と、
前記造影剤を標的部位に集まらせる生物学的過程を利用するターゲティングシステムとを有する造影剤を用いる造影イメージングのための画像診断装置であって、前記装置は、
前記装置のイメージング領域内に主磁場を生成するための主要磁気コイル装置と、
前記主磁場に傾斜磁場を重ね合わせるための傾斜磁場コイル装置と、
前記イメージング領域に少なくともＲＦ信号を送信するためのＲＦコイル装置とを含む磁気共鳴部分と、
核崩壊イベントを示す放射線を検出するための検出器アレイを含む陽電子放出断層撮影部分と、
前記イメージング領域に集まる、前記造影剤から生じる検出信号から、画像表現をつくるための少なくとも１つの再構成プロセッサと、
前記再構成された画像表現を表示するためのディスプレイとを有し、
同時に収集される陽電子放出断層撮影データセットから収集されるタイミング情報で磁気共鳴データセットを増強するステップ、及び同時に収集される磁気共鳴データセットで陽電子放出断層撮影データセットの空間分解能を増強するステップの少なくとも一つを実行するように構成され、
前記イメージング領域内の空間のボクセル内で起こる総観測可能放射能の値を計算するため、及び微分関係を用いて前記ボクセルのコンパートメントトポロジーを計算するための放射能プロセッサをさらに有する、画像診断装置。

【請求項2】

前記放射能プロセッサが、

の関係を用いて前記イメージング領域内の空間のボクセル内の放射能量Ｑ_ＯＢＳ（ｔ）を計算するための放射能プロセッサであって、Ｖ_ＥＥＳは前記ボクセル内の細胞外、血管外空間の体積であり、βは血液体積分率であり、Ｃ_Ｔは前記体積Ｖ_ＥＥＳ内で結合した前記造影剤の濃度であり、Ｃ_ＥＥＳは前記体積Ｖ_ＥＥＳ内で結合していない前記造影剤の濃度であり、Ｃ_Ｐは血漿入力関数である、請求項１に記載の画像診断装置。

【請求項3】

前記放射能プロセッサが、

の微分関係を用いて前記ボクセルのコンパートメントトポロジーを計算し、
ｋ_１は毛細血管から前記細胞外、血管外空間へのフローであり、ｋ_２は前記細胞外、血管外空間から前記毛細血管へのフローであり、ｋ_３は前記細胞外、血管外空間内における前記非結合状態から前記結合状態への前記造影剤の変化であり、ｋ_４は前記細胞外、血管外空間内における前記結合状態から前記非結合状態への前記造影剤の変化である、請求項１又は２に記載の画像診断装置。

【請求項4】

前記放射能プロセッサが、前記細胞外、血管外空間の体積を出入りする前記造影剤の灌流を検出し、
前記細胞外、血管外空間の体積における前記造影剤の滞留を検出する、請求項２に記載の画像診断装置。

【請求項5】

前記造影剤が、毛細血管内皮を通過することはできるが、細胞内へ入ることはできないキャリア部分をさらに含む、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の画像診断装置。

【請求項6】

前記第一の成分がフッ素１９又はガドリニウムである、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の画像診断装置。

【請求項7】

前記第二の成分がフッ素１８である、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の画像診断装置。

【請求項8】

前記ターゲティングシステムが、特定種類の細胞壁に結合するモノクローナル抗体及びフィブリン特異的常磁性ナノ粒子の少なくとも１つを含む、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の画像診断装置。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は画像診断技術に関する。これはハイブリッド陽電子放出断層撮影‐磁気共鳴（ＰＥＴ‐ＭＲ）システムで特に応用され、特にそれに関して記載される。しかしながら、本願は他のハイブリッドシステムに適用可能であるが、ハイブリッドシステムに限定されないことが理解されるべきである。むしろこれは、スタンドアロンスキャナ又は同軸スキャナからの連続ＰＥＴ及びＭＲスキャン、又は他のシステムにおいて使用されることができ、前述の用途に限定されない。

【背景技術】

【0002】

ＰＥＴとＭＲＩはともに、固有の制約を抱えている。ダイナミックＰＥＴ（ｄＰＥＴ）イメージングは、ＰＥＴトレーサ検出の高い感度と組み合わせて、機能及び代謝情報の高い時間分解能で、造影剤の濃度の直接検出を提供する。１つの欠点は、これがしばしば、腫瘍などの生理学的、機能的、及び形態学的パラメータの低い定量化精度に悩まされるということである。ｄＰＥＴと対照的に、ダイナミック造影（ＤＣＥ）ＭＲＩによって検出される測定信号は、検出のために使用されるパルスシーケンス、つまりＴ１及びＴ２緩和率によって決まる。必ずしも造影剤濃度に対する線形依存性があるとは限らないかもしれない。造影剤の濃度は実験の直接可観測量（オブザーバブル）ではなく、通常はほとんどの場合数値的に抽出される。加えて、時間分解能が通常は数秒に制限され、これはいくつかの高速緩和過程にとっては不十分となり得る。ＭＲは比較的高い空間分解能を持ち、ＰＥＴは比較的高い時間分解能を持つ。結果として、ＰＥＴ及びＭＲシステムは、２つのモダリティが互いを補完することができるよう、互いに併用される。

【0003】

２つのモダリティは著しく異なるイメージング技術を使用するので、画像を作り出すため、又はイメージングを助けるために、異なる媒体が使用される。ＰＥＴでは、画像化される実際の物質が関心のある組織に取り込まれ、そこにある間に画像化される。ＭＲイメージングでは、組織が励起されて直接画像化され、一方造影剤は、関心のある組織と周囲の血管系を区別するのを助けるために使用されることができる。通常、ＭＲ造影剤は関心のある組織に取り込まれず、最終的に除去されるまで血流へ自由に流れる。複合ＰＥＴ／ＭＲ研究においては、ＭＲ造影剤とＰＥＴ放射性医薬品の両方をスキャン前に注入することが典型的であり、これらはともに患者の腎臓と肝臓にとって負担がかかる。

【0004】

癌性腫瘍又は動脈プラークを画像化する場合など、特定の用途においては、関心領域は血液によって容易にアクセス可能である。腫瘍が成長するにつれて、その成長に応えるために新たな血管が作られる。こうした状況において、ＭＲ造影剤は周囲の血管系から関心のある組織を区別するのではなく、関心のある組織を強調するために使用されることができる。しかしながらそうするためには、これがイメージングに役立ち得るように、関心のある組織に落ち着いて定着しなければならない。

【0005】

サンプリングされた組織についての情報を獲得するために、生検がしばしば使用される。これは微小血管生物学についての情報を得るために使用されることができるが、こうした血管系の不完全な所見しか提供することができない。生検はときにサンプリング誤差が生じやすく、癌組織の場合、転移活性を刺激するというリスクを冒す。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本願は、上記の問題などを克服する、新たな改良された造影剤及び放射性医薬品、並びにその使用のための方法と装置を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0007】

一態様によれば、造影剤が提供される。造影剤は磁気共鳴イメージング装置によって画像化されることができる第一の成分を含む。造影剤の第二の成分は、核医学イメージング装置によって画像化されることができる放射性医薬品を含む。造影剤はまた、造影剤を標的部位に集まらせる生物学的過程を利用するターゲティングシステムも含む。

【0008】

別の態様によれば、画像診断方法が提供される。被験者は、磁気共鳴イメージングと陽電子放出断層撮影の両方によって画像化されることができる造影剤を注入される。磁気共鳴は被験者と造影剤の選択された双極子において励起される。磁気共鳴が検出される。造影剤の放射性崩壊イベントを示す放射線が検出器アレイで検出される。検出された磁気共鳴と放射線の少なくとも一方が被験者の画像表現に再構成される。画像表現が表示される。

【0009】

１つの利点は、改良された全体の信号対ノイズ比にある。

【0010】

別の利点は、高時間分解能から得られる動態パラメータと、空間分解された３Ｄ解剖学的及び形態学的データの共生的複合にある。

【0011】

別の利点は、時間データによる血管視覚化の増強にある。

【0012】

別の利点は、ソフトウェア及びモデリングツールによる複合ＰＥＴ‐ＭＲの拡張された動力学的及び機能的処理にある。

【0013】

別の利点は、時間固有データを得るためにダイナミックＰＥＴを用いるＰＥＴ及びＭＲ画像の改良された４Ｄマッチングにある。

【0014】

別の利点は、血管新生及び心臓学への適用にある。

【0015】

別の利点は、複合ＰＥＴ／ＭＲスキャンのために被験者に投与される造影剤の投与量を半分にする必要がなくなることにある。

【0016】

別の利点は、癌の早期発見、及び治療モニタリングにある。

【0017】

別の利点は、新生血管系の非侵襲的診断にある。

【0018】

別の利点は、患者との造影剤の改良された生体適合性にある。

【0019】

本発明のなおもさらなる利点は、以下の詳細な説明を読んで理解することで当業者に理解されるだろう。

【0020】

本発明は、様々な構成要素と構成要素の配置で、及び様々なステップとステップの配置で具体化し得る。図面は好適な実施形態を例示する目的に過ぎず、本発明を限定するものと解釈されてはならない。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】本願にかかる複合ＰＥＴ／ＭＲスキャナの概略図である。

【図2】複合ＰＥＴ／ＭＲ造影剤の一実施形態である。

【図3】複合ＰＥＴ／ＭＲ造影剤の別の実施形態である。

【図4】複合ＰＥＴ／ＭＲ造影剤の別の実施形態である。

【図5】ＰＥＴ／ＭＲ画像収集を代表するフロー図である。

【図6】関心領域における血流パターンを示す。

【発明を実施するための形態】

【0022】

本願は、心臓学研究、例えば血管造影、虚血、及び心筋検査、又は不安定プラークの診断において使用されることができる。また、血管新生の定量化のために腫瘍学にも応用される。血管新生は、様々な生理学的状態において起こる新たな血管成長の過程である。腫瘍は内皮細胞成長を刺激する能力を持ち、従って血管新生は、腫瘍成長、周辺健常組織への浸潤、及び転移活性の重要な経路となる。固形腫瘍は体内の二次部位に転移するために血流へのアクセスを必要とするため、腫瘍血管は癌治療にとって重要なパラメータと標的である。

【0023】

血管内皮細胞増殖因子は、血管新生を刺激する上で重要な役割を果たす。約２ｍｍ^３のサイズを超える腫瘍成長は新生血管網の集合を必要とする。血管新生成長と、腫瘍、例えば乳癌、前立腺癌、及び結腸直腸癌腫瘍などの予後との間には明らかな相関がある。腫瘍は、血管内皮細胞増殖因子経路を標的とする血管新生阻害剤に陽性反応する。本願は、血管新生の根底にある分子経路の理解、及び治療のための候補薬物の特定に役立つ。

【0024】

治療はしばしば、腫瘍周辺の既存血管網の破壊と、新血管形成の防止を含む。つまり、血管阻害剤及び血管新生阻害剤はともに腫瘍治療において価値がある。血管新生の阻害は癌治療を支持することができる最も有望な方法の１つである。本明細書に記載のマルチモダリティ検出は、早期診断、治療モニタリング、及びこうした治療の治療経過観察を可能にする。

【0025】

図１を参照すると、本質的に位置合わせされたＰＥＴ及びＭＲ画像を生成する、複合又はハイブリッド磁気共鳴（ＭＲ）及びＰＥＴデータ収集システム１０の一実施形態が描かれている。マルチモダリティシステムは時間的かつ空間的に位置合わせされた画像にとって理想的であることが理解されるべきである。すなわち、離れて位置する、又は空間的に移動された異なるスキャナからとられる画像もまた考慮され、同様に実行可能である。図示されたスキャナ１０は統合システムであるが、並列（ｓｉｄｅ‐ｂｙ‐ｓｉｄｅ）システム、挿入システム、同軸システムなどといった他のスキャナ位置付けも同様に妥当である。示された磁気共鳴スキャナは、イメージング領域１４内に静磁場Ｂ_０を生成する、複数の導体コイル巻線を含む環状磁石１２（図１には交差線を持つ箱で図示されている）を含む。磁石１２は本来超電導性又は抵抗性であり得る。すなわち、前者の場合、磁石１２は通常は低温デュワー又は他の冷却システム（図示せず）の中に配置される。図示された磁石１２はイメージング領域１４を通る比較的水平なＢ_０場を持つソレノイド磁石である。Ｂ_０場の極性は右から左に示されているが、反対の極性も適切である。他の実施形態では、磁石１２は垂直又は他の方向の静磁場を作り出すように方向付けられるＣ又は他の形状を持ってもよい。

【0026】

磁気共鳴スキャナはまた、傾斜磁場装置も含み、これは図１の実施形態例において、選択された傾斜磁場コイル巻線１６の選択的励起に応じて静磁場Ｂ_０に傾斜磁場を協調的に重ね合わせる傾斜磁場コイル巻線１６を含む。随意に、傾斜磁場コイル、磁石、又はその両方は、パッシブ強磁性シム、アクティブシムコイルなどといった、磁場を形成、安定化、及び動的に調節するための、示されていない他の特徴を含んでもよい。磁気共鳴スキャナは無線周波数励起及び受信システムをさらに含む。無線周波数システムは、図示された全身無線周波数コイル１８など、少なくとも１つの構成要素を含み、これはイメージング領域１４の中に配置される被験者において磁気共鳴を励起するために適切な無線周波数において励起されることができる。コイル１８はまた、ＲＦ励起後にイメージング領域１４から生じる磁気共鳴を受信又は検出するために無線周波数受信機としても動作することができる。いくつかの実施形態では、異なるコイルが励起及び受信動作のために使用される。例えば、内蔵コイル１８が磁気共鳴を励起するために使用され得、異なる局所コイル又は専用受信コイル（図示せず）が、磁気共鳴を検出するためにイメージング領域１４における被験者の上方に、被験者に接して、又は被験者の近くに位置付けられ得る。無線周波数システムは一実施形態において^１Ｈの共鳴周波数に同調され、別の実施形態においては^１９Ｆの共鳴周波数に同調される。無線周波数システムは同時又は連続の^１Ｈ及び^１９Ｆイメージングのためにデュアル同調されることができる。同じ磁気共鳴スキャナが、内蔵コイル、局所コイル、又はその両方の異なる組み合わせを用いて異なる方法で構成可能であることが考えられる。

【0027】

傾斜磁場装置と無線周波数システムは共働して、イメージングシーケンス、例えば勾配エコーシーケンス、高速スピンエコーなどの高速イメージングシーケンスの１つなどを用いて、磁気共鳴を誘導する。より高速のイメージングシステムはＭＲ時間分解能を最大化する。受信された磁気共鳴サンプルは磁気共鳴サンプリングストレージ２０に保存される。磁気共鳴再構成プロセッサ２２は適切な再構成アルゴリズムを適用して、再構成画像又は一連の時間的に増加される画像を形成するために磁気共鳴サンプルを再構成し、これは磁気共鳴画像メモリ又はバッファ２４に保存される。再構成プロセッサ２２は、磁気共鳴データを生成する上で使用された選択された空間エンコーディングに適合する再構成アルゴリズムを適用する。例えば、フーリエ変換再構成アルゴリズムが、デカルトエンコードされた磁気共鳴データを再構成するのに適し得る。随意に、ＭＲ再構成の一部は、データ保存及び再構成の完了前にインラインでなされてもよい。

【0028】

引き続き図１を参照すると、図示された複合又はハイブリッドＭＲ及びＰＥＴデータ収集システム１０は、ＰＥＴデータ収集を実行するための放射線検出器をさらに含む。図１の例示的な実施例において、放射線検出器の環状アレイ３０が、ハイブリッドシステムの穴を取り囲む。図示されたアレイ３０は、シンチレータ層と、電子増倍管ベースの光子検出器の層とを含むが、イメージング領域１４の周囲に配置される平面検出器アレイなどの他の検出器構成が考えられる。固体放射線検出器及び固体光学検出器もまた考えられる。放射線検出器アレイ３０は、陽電子／電子消滅イベントによって放出される５１１ｋｅＶガンマ線を検出するように構成される。ＰＥＴデータ収集において、２つの実質的に同時の５１１ｋｅＶガンマ線検出イベントは、２つの実質的に同時の５１１ｋｅＶガンマ線検出イベントをつなぐ"ｌｉｎｅ ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅ"（ＬＯＲ）に沿ったどこかに位置する、同じ陽電子／電子消滅イベントから生じたものと推定される。このｌｉｎｅ ｏｆ ｒｅｐｏｎｓｅはときに投影（ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ）又はｒａｙとも呼ばれ、収集されたＰＥＴデータは投影データと呼ばれる。

【0029】

従来のＰＥＴにおいては、実質的に同時の５１１ｋｅＶガンマ線検出イベントは、選択された短い時間窓において、例えば互いに４ナノ秒以内において起こる２つの５１１ｋｅＶガンマ線検出イベントと定義される。視野（ＦＯＶ）の中心で起こらない陽電子消滅は、ＦＯＶの端において約４ナノ秒である、ガンマ線の移動時間における差に比例して、対向する検出器素子における到着時間にわずかな差を持つ。Ｔｉｍｅ ｏｆ ｆｌｉｇｈｔ ＰＥＴすなわちＴＯＦ‐ＰＥＴと呼ばれる関連技術は、このわずかな時間差を利用して、ナノ秒以下の精度でＬＯＲに沿った陽電子／電子消滅イベントの位置をさらに特定する。

【0030】

ハイブリッドシステム１０の放射線検出器アレイ３０は、ＰＥＴ又はＴＯＦ‐ＰＥＴデータを収集するために使用される。ガンマ線検出イベントは、検出イベントの時間‐デジタル変換（ＴＤＣ）及びアナログ‐デジタル変換（ＡＤＣ）を実行するＰＥＴデジタル化ユニット３２、並びに、クラスタリング、エネルギー推定、タイムスタンピング、及びポジショニングを実行するシングル処理ユニット３４によって処理される。シングル処理ユニット３４は随意に、予測される５１１ｋｅＶガンマ線エネルギーに対する選択エネルギーウインドウの外側の検出をフィルタ除去する。いくつかの実施形態において、放射線検出器はピクセル化される。他の実施形態において、投影を規定するガンマ線検出イベントのさらなる空間的位置決めの精緻化をもたらすために、Ａｎｇｅｒ ｌｏｇｉｃなどのブロック読み出しアルゴリズムによって、クラスタリングが適用される。同時計数プロセッサ３６は、実質的に同時に起こった、従って共通の陽電子／電子消滅イベントに対応すると思われる、従って投影又はｌｉｎｅ ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅを規定する、ガンマ線検出イベントを特定するために、時間ウインドウイングを採用する。

【0031】

ＴＯＦ処理の場合、特定された実質的に同時の、すなわち同時計数イベント間の時間差が、ｌｉｎｅ ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅに沿った陽電子／電子消滅イベントを空間的に推定するために使用される。

【0032】

得られるＰＥＴ又はＴＯＦ‐ＰＥＴデータはＰＥＴデータストレージ３８に保存される。ＰＥＴデータは同時計測の前又は後に保存されることができることが理解されるべきである。ＰＥＴ再構成プロセッサ４０は、ＰＥＴ画像ストレージ又はバッファ４２に保存される一連の時間的に増加する再構成画像を生成するために、適切な再構成アルゴリズムを用いて、ＬＯＲ又は局所的投影データを処理する。一実施形態において、ＰＥＴデータはリストモードで保存される、すなわち、各ＬＯＲがタイムスタンプとともに保存される。これは、各再構成画像が、選択された調節可能な時間ウインドウに入るように、時間ウインドウがデータにおいて調節されることを可能にする。

【0033】

ＭＲ及びＰＥＴ収集は随意に同時に実行される。これはＭＲスキャンの優れた空間分解能が、ＰＥＴスキャンの優れた時間分解能によって増強されることを可能にし、いずれかのモダリティが単独で作ることができる表現よりも完全な４Ｄ表現を作り出す。代替的に又は付加的に、ＭＲ及びＰＥＴ収集は連続的に行われることができ（例えば最初にＭＲ、続いてＰＥＴ、又はその逆）、又は交互に行われることができる。画像レジストレーション及び強調プロセッサ５０は、再構成されたＭＲ及びＰＥＴ画像を空間的にレジストレーションし、かつ、随意に時間的にレジストレーションする。重ね合わされた（ｃｏ‐ｒｅｇｉｓｔｅｒｅｄ）画像は重ね合わせ画像メモリ又はバッファ５２に保存される。加えて、個々のＰＥＴ又はＭＲ画像は他のモダリティで強調されることができ、各メモリ２４、４２に保存されることができる。このようにレジストレーション又は強調された画像は、表示装置５４上に適切に表示され、適切な２次元又は３次元レンダリングソフトウェアを用いてレンダリングされ、あるいは他の方法で処理される。

【0034】

医用画像の根底にある分子生化学過程を正確に知ることの１つの利点は、特定の組織型、例えば癌を、非侵襲的なｉｎ ｖｉｖｏ設定において特徴付けることができることである。ダイナミック造影（ＤＣＥ）ＭＲＩは、造影剤の血管注入に伴うＭＲ信号強度の時間的変化を測定することによって、癌腫瘍の解剖学的及び微小血管生物学の両方の視覚表現を提供する。造影剤の動態における空間的不均一性は、組織灌流、微小血管透過性、及び成長する腫瘍に応えるための新たな血管の形成（血管新生）における変動を反映すると考えられる。血管新生微小血管は成長する癌細胞を支持する。こうした微小血管は、小さな分子に対する高い透過性をもたらす、より大きな内皮細胞形成によって、部分的に特定可能である。ガドリニウム（Ｇｄ^３＋）は現在使用されている小分子ＭＲ造影剤である。Ｇｄ^３＋は血管内から間質細胞外空間へ通過することができるが、細胞膜は通過しない。Ｇｄ^３＋が細胞外空間へ通過する速度は、腫瘍灌流と毛細血管透過性によって決まる。Ｇｄ^３＋は細胞外空間にたまることができるので、悪性腫瘍成長に伴う新生血管発達を特定する上で有用である。

【0035】

ＰＥＴでは、ＰＥＴの比較的低い空間分解能のために、所与の関心体積（Ｖ）における不均一性を分解することは困難である。ダイナミックＰＥＴ（ｄＰＥＴ）において、被験者は通常は注入され、それに関連するタイムスタンプとともにデータ点が取られる。いくらかの時間遅延の後、より多くのデータ点がタイムスタンプとともにとられる。従って、トレーサが関心領域へ進むにつれてデータの４Ｄセットが収集される。ｄＰＥＴにおいて測定されるボクセル内の総放射能（Ｑ_ＯＢＳ（ｔ））は、ｄＰＥＴに固有の取得可能な可観測量である。Ｑ_ＯＢＳ（ｔ）は細胞外、血管外空間（Ｖ_ＥＥＳ）における可観測量であり、次式によって計算されることができる。

βは血管構造の血液体積分率であり、Ｃ_Ｐ（ｔ）は血漿入力関数であり、Ｃ_Ｔ（ｔ）はボクセル内の特異的に結合される造影剤の濃度であり、Ｃ_ＥＥＳ（ｔ）は特異的に結合されない領域中の造影剤である。血管項βＶ_ＥＥＳＣ_Ｐ（ｔ）はパラメトリックマップ推定に重要な役割を果たし、無視される場合は系統的誤差につながり得る。総放射能Ｑ_ＯＢＳはプロセッサ５６によって計算される。

【0036】

加えて、信頼できる薬物動態解析にとって必要な、自由な非結合造影剤の濃度をあらわす血漿入力関数は、これが血漿中の遊離造影剤の量のみをあらわさないかもしれないので、必ずしも左心室から直接測定される放射能によって与えられるとは限らない。しかしながら、ＭＲＩ造影剤は血漿に結合されず、血液／組織関門を通過することができない。その結果、これは純粋に細胞外血液プールマーカとして扱われ得る。

【0037】

血管透過性、血流、及び血液漏出体積など、病変組織の生理学的パラメータをよりよく定量化するためには、造影剤動態の信頼できる定量化が望ましい。ＤＣＥ‐ＭＲ及び１９Ｆ‐ＭＲはともに、ボクセル内の血管構成についてさらなる形態学的情報をもたらす。この追加情報から、ｄＰＥＴ及びＭＲモダリティの複合検出は、追加の可観測量、すなわち、総測定放射能（ｄＰＥＴによって測定される）の血液体積分率５８を追加することができる。

【0038】

この血管構成についての追加情報は、癌の病期分類及び治療において非常に有用となり得る。一般的に、腫瘍部位周辺の血管網が巨大になるほど、腫瘍は進行する。より進行した腫瘍はしばしば壊死性コアを発達させ、これは腫瘍の残りの部分と同じ細胞構成であるが、これらのコアにおける細胞はいかなる代謝活性又は複製もほとんど停止している。通常の治療は癌細胞複製の過剰多産特性に依存するため、こうしたコアは治療の影響をほとんど受けない。こうしたコア周辺で発達した、周辺癌組織に栄養供給している新生血管網の構成を知ることによって、治療可能な組織（急速に複製している癌細胞及び新生血管系自体など）が特定されることができ、治療計画の一部として標的にされることができる。

【0039】

ｄＰＥＴ及びＭＲの複合の別の利点は、例えば部分的体積補正を可能にする、著しく改良される信号対ノイズ比である。両方のモダリティと、共通の細胞外トレーサを用いる複合シーケンスは、ＭＲＩモダリティの高空間分解能と、ｄＰＥＴの高時間分解能をうまく組み合わせる。

【0040】

一実施形態において、複合トレーサは標的分子を使用し、これはＤＣＥ‐ＭＲ又はＭＲ造影剤（Ｇｄ^３＋又は１９Ｆなど）のペイロードとＰＥＴトレーサ（１８Ｆなど）を持つ。

【0041】

本願は次にデュアルＰＥＴ／ＭＲ造影剤のいくつかの実施形態を参照する。造影剤の一実施形態は、ｄＰＥＴ及びＤＣＥ‐ＭＲＩ又は１９Ｆ‐ＭＲＩ信号の両方を促進する。図２に示される通り、造影剤は分子８０を含む。分子８０は放射性ＰＥＴトレーサであるキャリア８２を含む。この実施形態において、キャリアは^１８Ｆである。分子８０はターゲティングシステム８４も含む。ターゲティングシステム８４は分子８０が関心領域に集まることを可能にするものである。ターゲティングシステム８４の考えられる候補は、モノクローナル抗体、アダプタマー、ペプチド模倣薬、多糖類などである。分子は、Ｇｄ^３＋などのＤＣＥ‐ＭＲＩ造影剤を含むペイロード８６も含む。薬剤などの他のペイロードもまた考慮される。図２の実施形態はＤＣＥ‐ＭＲＩ造影剤とｄＰＥＴトレーサの両方を含み、複合ｄＰＥＴ／ＤＣＥ‐ＭＲＩイメージング手順にとって適したものになっている。通常、複合ＰＥＴ／ＭＲスキャンにおいて、造影剤とＰＥＴトレーサの投与量は、被験者の腎臓及び肝臓にとって過度な負担にならないよう、半分にされる必要がある。被験者は２つの物質を投与されているので、各々の半分のみが与えられ得る。トレーサを組み合わせることによって、被験者は、被験者の腎臓と肝臓に対する負荷を実際に倍増することなく、各々の十分量に相当する量を与えられることができる。これは信号対ノイズ比の全体の改良につながる。

【0042】

図３に示される別の実施形態においては、別の造影剤分子９０が描かれる。この実施形態において、分子９０は、放射性ＰＥＴトレーサ９２ａ（^１８Ｆなど）と、^１９Ｆである１９Ｆ‐ＭＲＩトレーサ９２ｂの両方を持つキャリア９２を含む。分子９０は図２の分子８０のターゲティングシステム８４と同様のターゲティングシステム９４も含む。図３の分子９０はｄＰＥＴ／１９Ｆ‐ＭＲＩイメージング手順にとって適切であり得る。

【0043】

次に図４を参照すると、分子１００の別の実施形態が描かれる。分子９０と同様に、分子１００はＰＥＴトレーサ１０２ａ（^１８Ｆ）と１９Ｆ‐ＭＲＩ造影剤１０２ｂ（^１９Ｆ）の両方を含む複合キャリア１０２を持つ。加えて、分子１００は前述の実施形態と同様のターゲティングシステム１０４を含む。この実施形態はＤＣＥ造影剤のペイロード１０６も持つ。従って、図４の実施形態はｄＰＥＴ／１９Ｆ‐ＭＲＩイメージング手順、又はｄＰＥＴ／ＤＣＥ‐ＭＲＩイメージング手順にとって適切である。

【0044】

次に図５を参照すると、前述の造影剤が被験者に注入される（１１０）。造影剤の構成成分の特性は既知である。造影剤が細胞外にとどまること、及び、赤血球に入らず、血漿タンパク質に結合せず、血液組織関門を通過することができない、純粋な血液プールマーカとなることが、比較的確実に予想されることができる。注入後、造影剤は、腫瘍細胞によって引き起こされた病変などの関心領域に達するまで、血管系を通って再分布する（１１２）。病変付近で、造影剤は損傷した毛細血管壁を通って、間質領域、細胞外領域及び血管外領域の両方へ漏出する（１１４）。ある時間の後、造影剤はその標的に結合する（１１６）。

【0045】

同時に、画像データ収集が実行される。ｄＰＥＴでは、造影剤の経時的な経過が観察されることができるよう、データは経時的に連続的に収集されるか、又は連続的時間ステップで収集される。これは、トレーサが関心領域に定着することができ、トレーサが既に到達した後にデータ収集が始まる、スタティックＰＥＴとは対照的である。一実施形態において、ＰＥＴ及びＭＲ収集は同時に実行される。これはＰＥＴ収集から収集されるタイミングデータがＭＲデータに適用され得るようにするためである。そして各画像が再構成される（１２０）。次に、画像は互いを補完するために使用される。取得画像の一方又は両方は他方の画像からのデータによって強調される（１２２）。このステップはハイブリッドＰＥＴ‐ＭＲ画像を作るステップも含み得る。最後に、強調又はハイブリッドデータが解析のためにユーザへ提示される（１２４）。一実施形態において、ユーザは、どの画像を見るか（例えばオリジナル又はハイブリッド）、ＰＥＴ及びＭＲ画像の相対的重み付けを選択することができ、追加の強調が望まれるかどうか決定することができる。データはまた、ｋ_１、ｋ_２、ｋ_３、及びｋ_４のフロー勾配を示すパラメトリックマップの形であってもよい。ユーザは、領域の体積分率マップ、又は造影剤の挙動を時間の関数として示す時間放射能曲線も見ることができる。

【0046】

この生理学的過程は、コンパートメント法に従って数学的に記述されることができる。ここで患者における造影剤の分布は、同じ時間にわたってｄＰＥＴ及びＭＲＩモダリティによって同時にトレースされる。同じ量、すなわち造影剤の濃度を、異なる相補的なモダリティで同時に測定することは、異なるモダリティが異なるノイズパターンを生じるため、信号の全体の信号対ノイズ特性を改良する。

【0047】

図６を参照すると、造影剤は関心ボクセル１３２の中にある毛細血管１３０を通って血液とともに流れる。毛細血管１３０の内壁は実線であらわされ、一方外壁は点線であらわされる。造影剤は血管の内皮１３４を通って、血管外、細胞外空間（ＥＥＳ，（（１−β）Ｖ））１３６へ入ることができる。毛細血管１３０からＥＥＳ１３６へのフローはｋ_１であらわされる。反対に、ＥＥＳ１３６から毛細血管１３０へのフローはｋ_２であらわされる。ＥＥＳ１３６の体積Ｖ_ＥＥＳ内で、造影剤は自由であることができる（１３８）、すなわち、いかなる物体にも特異的に結合せず、Ｃ_ＥＥＳ（ｔ）であらわされる。ＥＥＳ１３６内の造影剤は標的組織の表面にも結合されることができ（１４０）、Ｃ_Ｔ（ｔ）であらわされる。ＥＥＳ１３６内での非結合状態１３８から結合状態１４０への造影剤の変化はｋ_３であらわされ、ＥＥＳ１２４内での結合状態１４０から非結合状態１３８への造影剤の変化はｋ_４であらわされる。言い換えれば、ｋ_１は造影剤灌流を示し、一方ｋ_３は領域への取り込みを示す。運動速度を知ることによって、パラメトリックマップにおける分解能が改良されることができ、すなわち、空間内の造影剤動態についてより多くの情報がわかる。これはＰＥＴ／ＭＲシステムの空間分解能の全体の改良をもたらす。

【0048】

そして図６のコンパートメントトポロジーの数学的記述は、次の線形微分方程式によって記述されることができる。

これは上記のＱ_ＯＢＳ（ｔ）の計算に示されるように解かれることができる。これらの式を解くために同時データを用いることによって、ステップが排除される。

【0049】

これらの計算は、造影剤の状態における動的変化を定量化するために使用される。例えば、非結合造影剤がＥＥＳにおいて結合するのを止めるとき（すなわちｄＣ_Ｔ（ｔ）／ｄｔがゼロに近づく）、これはＥＥＳにおいて標的組織が飽和したことを示すことができる。継続的治療においては、総放射能Ｑ_ＯＢＳ（ｔ）が複数のスキャンにわたって観察されることができる。Ｑ_ＯＢＳ（ｔ）の着実な減少は、治療成功、つまり、その標的新生血管系がうまく破壊されたか又は成長阻害されたことの指標となることができる。動態パラメータ推定は、モデル出力が、測定された時間依存可観測量に最も一致するまで、パラメータの最も妥当な推測を調節することを含む。通常、モデル出力はパラメータに線形従属しない。非線形最適化法は、標準Ｍａｒｑｕａｒｄｔ‐Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇアルゴリズムなど、モデルフィッティングのために典型的に使用される。速度定数を推定する際の誤差は、モデルフィッティング中にβを調節可能にすることによって最小化されることができる。この不確実性はＰＥＴイメージングとの同時ＭＲイメージングによって提供される高空間感度を利用することによって排除されることができる。そして補足情報は血液量中の結合した造影剤の量を決定するために使用されることができる。従って、βを、ＭＲスキャンから切り離して決定される既知のパラメータとみなすことは、考えられる数値解法のパラメータ空間をより小さなサブセットに制限する。

【0050】

薬物動態剤に関与する生理学的パラメータについての補足情報は、動態パラメータのより正確な定量化を可能にする。結合（１４０）及び非結合（１３８）の造影剤部分の加重和が観測可能であり、ＭＲ画像の高空間分解能により、Ｑ_ＯＢＳ（ｔ）として定量化されることができる。高度に分解された３Ｄパラメータマップが得られることができ、これは動態パラメータと形態学の相関関係をもたらすことができ、これは診断、治療モニタリング、及び治療経過観察にとって臨床的に価値がある可能性がある。

【0051】

上記のマルチモダリティ検出はより形態学的な見識を可能にし、薬物動態モデリングにおけるパラメトリック推定を改良する。高時間分解能及び高空間分解能の両方を伴う複合情報を得る可能性は、動態パラメータのモデル特定可能性及び生理学的関連性を改良する、生理学的に関連する値に対応するサブセットに、パラメータ空間を制限することによって、取得可能な可観測量の数を拡大する。

【0052】

本発明のデュアルモダリティ造影剤の別の適用可能性は心臓学にあり、ターゲティングシステムは被験者の動脈内のプラーク蓄積を標的にして付着するように適合されることができる。

【0053】

本発明は好適な実施形態に関して記載されている。修正及び変更は前述の詳細な説明を読んで理解することで想到され得る。本発明はこうした修正及び変更を添付の請求項又はその均等物の範囲内にある限りにおいて全て含むものと解釈されることが意図される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】