特許 5775970 口腔貼付剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5775970

(24)【登録日】2015年7月10日

(45)【発行日】2015年9月9日

(54)【発明の名称】口腔貼付剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/22 20060101AFI20150820BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20150820BHJP

   A61K 47/44 20060101ALI20150820BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20150820BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20150820BHJP

【ＦＩ】

   A61K9/22

   A61K47/38

   A61K47/44

   A61K47/26

   A61K47/32

【請求項の数】5

【全頁数】13

(21)【出願番号】特願2014-533507(P2014-533507)

(86)(22)【出願日】2014年5月30日

(86)【国際出願番号】JP2014064415

(87)【国際公開番号】WO2014192918

(87)【国際公開日】20141204

【審査請求日】2014年7月11日

(31)【優先権主張番号】特願2013-115694(P2013-115694)

(32)【優先日】2013年5月31日

(33)【優先権主張国】JP

【早期審査対象出願】

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】000160522

【氏名又は名称】久光製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100088155

【弁理士】

【氏名又は名称】長谷川 芳樹

(74)【代理人】

【識別番号】100128381

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 義憲

(74)【代理人】

【識別番号】100126653

【弁理士】

【氏名又は名称】木元 克輔

(74)【代理人】

【識別番号】100189452

【弁理士】

【氏名又は名称】吉住 和之

(74)【代理人】

【識別番号】100152191

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 正人

(74)【代理人】

【識別番号】100139000

【弁理士】

【氏名又は名称】城戸 博兒

(72)【発明者】

【氏名】義永 隆明

(72)【発明者】

【氏名】長瀬 祐子

(72)【発明者】

【氏名】中西 利博

【審査官】 星 功介

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０９−２３５２２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５０４２３６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平１０−２９８０６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平１１−５１３９８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６３−０６０９２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平１１−５１３９８３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５８−０７９９１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０００−１７８１８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０００−０６３２６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５５−０６２０１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１０−１３８１２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／１５８５８４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／１０４７８３（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／４０

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

薬物層と付着層とを備える口腔貼付剤であって、
前記薬物層は、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシアルキルセルロースナトリウム、エチルセルロース、硬化ヒマシ油及びショ糖脂肪酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１つからなる薬物放出制御剤を含有し、
前記ヒドロキシプロピルセルロースは、２％水溶液の２０℃における粘度が６．０〜１０ｍＰａであり、
前記ショ糖脂肪酸エステルは、脂肪酸残基がベヘニン酸残基でありＨＬＢ値が３のショ糖脂肪酸エステル、又は脂肪酸残基がステアリン酸残基でありＨＬＢ値が１１であるショ糖脂肪酸エステルであり、
前記付着層は、付着剤として、カルボキシアルキルセルロース又はカルボキシアルキルセルロース塩と、ポリビニルピロリドンとを含有する、
錠剤である口腔貼付剤。

【請求項2】

前記ヒドロキシアルキルアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１記載の口腔貼付剤。

【請求項3】

前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、
メトキシ基％が１９〜３０％且つヒドロキシプロポキシ基％が４〜１２％である、請求項２記載の口腔貼付剤。

【請求項4】

前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、
メトキシ基％が２７〜３０％且つヒドロキシプロポキシ基％が４〜７．５％であるか、メトキシ基％が１９〜２４％且つヒドロキシプロポキシ基％が４〜１２％であるか、メトキシ基％が２８〜３０％且つヒドロキシプロポキシ基％が７〜１２％である、請求項２又は３に記載の口腔貼付剤。

【請求項5】

前記カルボキシアルキルセルロース塩は、カルボキシメチルセルロースナトリウムである、請求項１記載の口腔貼付剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、口腔貼付剤に関する。

【背景技術】

【0002】

口腔粘膜に貼付する口腔貼付剤としては、例えば接着性ポリマー層と非接着性層からなり、非接着性層に薬物が存在する徐放性製剤（特許文献１）、粘着性層と薬物貯蔵層とからなり、該薬物貯蔵層がニコチンまたはその塩を含有する口腔粘膜貼付剤（特許文献２）、中央縦断面形状が凸型状に形成された粘膜当接面を具備し、かつ粘着剤を含む固形製剤であって、粘膜当接面を支持し有効成分を重点的に配合した粘膜非当接面を設けることが可能な製剤（特許文献３）が知られている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】特開昭５５−６２０１２号公報

【特許文献2】特開平３−２０９３２６号公報

【特許文献3】特開２００６−９６７２８号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

しかしながら、これらの口腔貼付剤を口腔粘膜に貼付すると、薬物を含有する層（薬物層）からの薬物の溶出が短時間で終了したり、短時間で薬物層が崩壊してしまう問題があった。

【0005】

そこで、本発明は、薬物層からの薬物の溶出又は薬物層の崩壊が実用上充分なレベルまで遅延された口腔貼付剤を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明は、薬物層と付着層とを備える口腔貼付剤であって、薬物層は、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシアルキルセルロースナトリウム、エチルセルロース、硬化ヒマシ油及びショ糖脂肪酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１つからなる薬物放出制御剤を含有する口腔貼付剤を提供する。本発明の口腔貼付剤は上記構成を備えることから、薬物層からの薬物の溶出又は薬物層の崩壊が実用上充分なレベルまで遅延されたものとなる。

【0007】

ここで、本発明の薬物放出制御剤とは、薬物を含有する層である薬物層からの薬物の溶出又は薬物層の崩壊を遅延させる成分を意味し、本発明の付着層とは、口腔粘膜に対する付着領域を有する層を意味する。

【0008】

ヒドロキシアルキルアルキルセルロースとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、メトキシ基％が１９〜３０％且つヒドロキシプロポキシ基％が４〜１２％であるものが採用できる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしてはまた、（１）メトキシ基％が２７〜３０％且つヒドロキシプロポキシ基％が４〜７．５％であるか、（２）メトキシ基％が１９〜２４％且つヒドロキシプロポキシ基％が４〜１２％であるか、（３）メトキシ基％が２８〜３０％且つヒドロキシプロポキシ基％が７〜１２％であるものが採用できる。この（１）〜（３）の中では（１）又は（２）が好ましい。上述したヒドロキシアルキルアルキルセルロースを採用することにより、薬物層からの薬物の溶出を大きく遅延させることが可能になる。なお、メトキシ基％及びヒドロキシプロポキシ基％は、第十六改正日本薬局方の「ヒプロメロース」の項に記載の定量法に従って得られる値を意味する。

【0009】

ヒドロキシプロピルセルロースとしては、２％水溶液の２０℃における粘度が６．０〜１０ｍＰａ・Ｓのものが好ましい。このような粘度のヒドロキシプロピルセルロースは、薬物層からの薬物の溶出を遅延させるのに好適である。なお、この粘度は、第十六改正日本薬局方の一般試験法「粘度測定法 第２法 回転粘度計法」に従い、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液について得られる値を意味する。

【0010】

ショ糖脂肪酸エステルとしては、脂肪酸残基がベヘニン酸残基でありＨＬＢ値が３のショ糖脂肪酸エステル、又は脂肪酸残基がステアリン酸残基でありＨＬＢ値が１１であるショ糖脂肪酸エステルが、薬物層からの薬物の溶出をさらに遅延させるのに好適である。

【0011】

付着層に、付着剤として、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース塩、アルギン酸、アルギン酸塩、ポリ（Ｎ−ビニルラクタム）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、プルラン及びアルファー化デンプンからなる群より選ばれる少なくとも１つを含有させると、口腔粘膜への付着性が向上する。

【0012】

口腔貼付剤において、付着剤として、（１）カルボキシアルキルセルロース又はカルボキシアルキルセルロース塩を含有させる、（２）カルボキシアルキルセルロース又はカルボキシアルキルセルロース塩と、ポリ（Ｎ−ビニルラクタム）とを含有させる、（３）カルボキシアルキルセルロース又はカルボキシアルキルセルロース塩と、ポリビニルピロリドンとを含有させる、ことが可能である。付着剤として上記成分を使用することにより、薬物層からの薬物の溶出又は薬物層の崩壊を遅延させることができるだけでなく、口腔粘膜への付着性が特に優れるようになる。

【0013】

本発明の口腔貼付剤は、錠剤にすると取扱いが容易で、携帯性に優れたものとなる。

【発明の効果】

【0014】

薬物層からの薬物の溶出又は薬物層の崩壊が実用上充分なレベルまで遅延された口腔貼付剤が提供される。

【発明を実施するための形態】

【0015】

実施形態に係る口腔貼付剤は、薬物層と付着層とを備えるものである。先ず、薬物層が含有する成分について詳述する。

【0016】

薬物層は、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシアルキルセルロースナトリウム、エチルセルロース、硬化ヒマシ油及びショ糖脂肪酸エステルからなる群より選ばれる少なくとも１つからなる薬物放出制御剤を含有する。

【0017】

ヒドロキシアルキルアルキルセルロースは、セルロースの水酸基（ＯＨ基）の水素原子の一部をアルキル基及びヒドロキシアルキル基で置換したものである。ヒドロキシアルキルアルキルセルロースにおけるヒドロキシアルキル部分のアルキル基は炭素数１〜６のものが好ましく、炭素数１〜３のものがより好ましい。ヒドロキシアルキルアルキルセルロースにおけるアルキルセルロース部分を構成するアルキル基は炭素数１〜６のものが好ましく、炭素数１〜３のものがより好ましい。ヒドロキシアルキルアルキルセルロースとしては1種のみを用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。ヒドロキシアルキルアルキルセルロースとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に好適に用いられる。

【0018】

ヒドロキシプロピルメチルセルロースにおけるメトキシ基％及びヒドロキシプロポキシ基％は、第十六改正日本薬局方の「ヒプロメロース」の項に記載の定量法に従って得ることができる。この定量法に従ったヒドロキシプロピルメチルセルロースの、メトキシ基％及びヒドロキシプロポキシ基％は、それぞれ１９〜３０％及び４〜１２％であることが好ましい。メトキシ基％が２７〜３０％且つヒドロキシプロポキシ基％が４〜７．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び／又は、メトキシ基％が１９〜２４％且つヒドロキシプロポキシ基％が４〜１２％のヒドロキシプロピルメチルセルロースも好適である。更には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの、メトキシ基％及びヒドロキシプロポキシ基％が、それぞれ２８〜３０％及び７〜１２％であるヒドロキシプロピルメチルセルロースも好ましい。このようなヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることにより、薬物層からの薬物の溶出を大きく遅延させることができる。

【0019】

ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、２％水溶液の２０℃における粘度が２〜１５００００ｍＰａであるのものが使用できる。ここで、粘度の値は、第十六改正日本薬局方の「ヒプロメロース」の項に記載の粘度測定法に従って得ることができる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、２％水溶液の２０℃における粘度が、（１）２．５〜３．５ｍＰａであるのもの、（２）８０〜１２０ｍＰａであるのもの、（３）３０００〜５６００ｍＰａであるのもの、（４）１１２５０〜２１０００ｍＰａであるのもの、（５）７５０００〜１４００００ｍＰａであるのもの、の少なくとも一つを使用することが好ましい。このようなヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることにより、薬物層からの薬物の溶出を大きく遅延させることができる。

【0020】

ヒドロキシプロピルセルロースは、水溶液の粘度が小さいもの、例えば２％水溶液の２０℃における粘度が１００ｍＰａ・ｓ以下のものが好ましく、６．０〜１０ｍＰａ・ｓのものが特に好ましい。なお、この粘度は、上述のように、第十六改正日本薬局方の一般試験法「粘度測定法 第２法 回転粘度計法」に従って測定する。

【0021】

ヒドロキシプロピルセルロースとしては、超微粒子グレード（メジアン径Ｄ５０が２０μｍ又は３３０メッシュ通過のヒドロキシプロピルセルロース粒子）、微粒子グレード（メジアン径Ｄ５０が８０〜１１０μｍ又は１００メッシュ通過のヒドロキシプロピルセルロース粒子）、通常グレード（メジアン径Ｄ５０が８５〜１８５μｍ又は４０メッシュ通過のヒドロキシプロピルセルロース粒子）が挙げられる。口腔貼付剤を錠剤にする場合、錠剤の硬度が高くなることから、超微粒子グレード又は微粒子グレードを使用することが好ましい。錠剤の硬度が高くなると、割れが生じ難くなる。

【0022】

カルボキシアルキルセルロースナトリウムとしては、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）ナトリウムが好適に使用できる。特に、エーテル化度０．６〜１．５のものが好ましく、また、１％水溶液の２５℃における粘度が１０〜４５００ｍＰａ・ｓのものが好ましい。この粘度は、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のカルボキシアルキルセルロースナトリウムを水に溶解後、液温２５℃の条件下で、Ｂ型粘度計で測定することにより得られる値を意味する。

【0023】

エチルセルロース、硬化ヒマシ油及びショ糖脂肪酸エステルに制限はないが、ショ糖脂肪酸エステルは、脂肪酸残基が炭素数１２以上のものであり、ＨＬＢが１〜１５のものが適当である。特に、脂肪酸残基がベヘニン酸残基でありＨＬＢ値が３であるショ糖脂肪酸エステル、又は脂肪酸残基がステアリン酸残基でありＨＬＢ値が１１であるショ糖脂肪酸エステルが好ましい。

【0024】

薬物放出制御剤の配合量は、薬物層からの薬物の溶出又は薬物層の崩壊を遅延させることのできる量であればよいが、薬物放出制御剤の含有量は、薬物層の成分の総質量基準で、好ましくは１０％質量以上、特に好ましくは１５％質量以上である。

【0025】

薬物層に含有させる薬物としては、口内殺菌薬、口臭除去薬（消臭剤）、抗炎症薬、歯周病治療薬などが使用できる。また、薬物がニコチン又はその塩である場合は、口腔貼付剤を禁煙、ニコチン依存症の治療などに使用することもできる。

【0026】

口内殺菌薬としては、塩化セチルピリジニウム塩、塩酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、ヨウ素、ヒノキチオール、塩化リゾチームなどが挙げられる。

【0027】

口臭除去薬（消臭剤）としては、銅クロロフィリンナトリウムなどのクロロフィリン、ポリフェノール、フラボノイドなどが挙げられる。

【0028】

抗炎症薬としては、グリチルリチン酸又はその塩、インドメタシン、アズレン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、トリアムシノロンアセトニドなどが挙げられる。

【0029】

歯周病治療薬としては、アジスロマイシン、セファレキシン、レボフロキサシンなどが挙げられる。

【0030】

薬物層は上述した成分の他に、ｐＨ調節剤、ｌ−メントールなどの清涼化剤、甘味剤、矯味剤、着色剤、吸着剤、安定化剤、着香剤（香料）などの成分を含有していてもよい。

【0031】

次に、口腔貼付剤の付着層が含有する成分について説明する。付着層は、通常、口腔粘膜に付着する成分として付着剤を含有する。付着剤としては、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース塩、アルギン酸、アルギン酸塩、ポリ（Ｎ−ビニルラクタム）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、プルラン及びアルファー化デンプンからなる群より選ばれる少なくとも１つが好ましい。

【0032】

付着剤としては、カルボキシアルキルセルロース又はカルボキシアルキルセルロース塩が好ましく、カルボキシアルキルセルロース塩としてはカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。付着剤としては、カルボキシアルキルセルロース又はカルボキシアルキルセルロース塩と、これら以外の上述した付着剤成分を併用してもよい。併用する付着剤成分としては、アルギン酸、アルギン酸塩、ポリ（Ｎ−ビニルラクタム）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、プルランなどがよく中でもポリ（Ｎ−ビニルラクタム）が好ましく、特にポリビニルピロリドン（ポビドン）が付着性の点で好ましい。

【0033】

付着剤の含有量は、付着層成分の総質量基準で、好ましくは２５〜７５質量％、特に好ましくは４０〜６０質量％である。

【0034】

このような薬物層と付着層とを備える口腔貼付剤は、薬物層からの薬物の溶出又は薬物層の崩壊を遅延させることができ、かつ付着層を口腔粘膜に付着させることができる限りにおいて、剤型、薬物層及び付着層の形状・大きさなどに制限はなく、さらに、薬物層及び付着層以外の要素を備えていてもよい。

【0035】

好ましい剤型としては、錠剤、シート剤、フィルム剤などが挙げられるが、取扱いが容易で、携帯性に優れる錠剤が特に好ましい。

【0036】

口腔貼付剤が錠剤である場合、薬物層と付着層の二層からなる二層錠（積層錠）が好適である。錠剤の形状・大きさは、貼りやすさ、割れにくさなどを考慮して設計されるが、錠剤の直径は、例えば０．５〜１．５ｃｍ、好ましくは０．７〜１．０ｃｍであり、錠剤の厚さは、例えば１．０〜２．５ｍｍ、好ましくは１．５〜２．０ｍｍである。また、錠剤の重量については、例えば５０〜２００ｍｇ、好ましくは１００〜１５０ｍｇとするのがよく、そのうち薬物層の重量を、例えば３０〜１５０ｍｇ、好ましくは５０〜１００ｍｇ、付着層の重量を、例えば１０〜８０ｍｇ、好ましくは３０〜６０ｍｇとするのがよい。

【0037】

錠剤の薬剤層及び付着層は、乳糖水和物などの賦形剤、結晶セルロースなどの結合剤、ステアリン酸塩、タルクなどの滑沢剤といった錠剤で慣用される成分をさらに含有していてもよい。

【0038】

乳糖水和物としては、微粒子グレード（乳糖水和物微粒子）及び造粒グレード（乳糖水和物造粒物）が挙げられる。口腔貼付剤を錠剤にする場合、錠剤の硬度が高くなることから、乳糖水和物造粒物を使用することが好ましい。錠剤の硬度が高くなると、割れが生じ難くなる。なお、乳糖水和物造粒物としては、平均粒子径が１００〜５００μｍのものが好ましい。

【0039】

口腔貼付剤を錠剤として提供する場合は、硬度を高くすることが好ましい。錠剤の硬度を高くすると、錠剤の割れを少なくすることができる。錠剤の硬度は、錠剤硬度計で測定でき、測定される硬度が、１０Ｎ以上であることが好ましく、２０Ｎ以上であることがさらに好ましい。

【0040】

口腔貼付剤を高硬度の錠剤として提供する場合、全体の厚さは１．５〜２ｍｍであることが好ましい。錠剤の厚さをこのような範囲にすることで、錠剤を高硬度にしたときの上記効果が得られる。

【0041】

口腔貼付剤は以下に述べる方法で製造することができる。口腔貼付剤が錠剤である場合は、例えば薬物層の各成分を秤量・混合して打錠末とし、これを打錠した後、付着層の各成分を秤量・混合した打錠末を加えて打錠することにより製造される。打錠には、通常の圧縮成型機、二層打錠機などを使用することができる。また、シート剤、フィルム剤などの他の剤型の口腔貼付剤も、常法により薬物層と付着層を積層して製造することが可能である。

【0042】

口腔貼付剤はその付着層側を口腔粘膜に押し当てて付着させて使用する。付着すると薬物層からの薬物の放出が開始される。薬物層からの薬物の溶出が終了し又は薬物層が崩壊するまでの時間は、通常は２０分以上１８０分以内、特に３０分以上６０分以内である。１日に使用する口腔貼付剤の個数は、口腔貼付剤の所期の効能が得られる個数であって一概にいえないが、該口腔貼付剤は通常１回に１個使用する。

【実施例】

【0043】

［試験例１〜１１及び比較試験例１〜１５］
容器にニコチンを秤量し、安定化剤及びｌ−メントールを加えて溶解した。これを含水二酸化ケイ素に加え、軽く混ぜたのち混合機に移して混合した。そして、乳糖水和物、結晶セルロース、ｐＨ調節剤、食用黄色５号及びスクラロースを加えて混合した。粉を袋に排出し、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを加えて手で混合し、さらに表２に示す成分Ａ（薬物放出制御剤）を加えて手で混合し、打錠末とした。打錠末を秤量して圧縮成型機で錠剤化し、付着層を持たない薬物層８０ｍｇの単層錠（直径１０ｍｍ）を製造した。この単層錠の各成分の配合割合（質量％）を表１に示す。

【0044】

製造した単層錠を検体とし、溶出試験器を用いて１０分後の溶出率（％）を試験した。この溶出試験は、第十六改正日本薬局方６．１０溶出試験法（３．１．回転バスケット法及びパドル法）に準じて行い、溶出試験器としては、富山産業株式会社製の溶出試験器ＮＴＲ−６１００を用いた。試験法は具体的には以下の通りである。すなわち、ベッセルに薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ６．０）を３００ｍＬ入れ、３７℃±０．５℃に保った。パドルの所定の位置に検体を１個貼付し、試験液に沈め、試験を開始した。パドル回転数は５０ｒｐｍとし、１０分後に溶出液を３ｍＬ採取した。孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過した後、高速液体クロマトグラフィーにより溶出液の薬物濃度を測定し、溶出率を算出した。
１０分後の溶出率（％）＝Ｃ_Ｔ×３００×（１／Ｍ）×１００
Ｍ：１錠中のニコチンの表示量（ｍｇ）
Ｃ_Ｔ：試料溶液の濃度（ｍｇ／ｍＬ）＝Ｃ_Ｓ×（Ａ_Ｔ／Ａ_Ｓ）
Ｃ_Ｓ：標準溶液の濃度（ｍｇ／ｍＬ）
Ａ_Ｔ：試料溶液のニコチンのピーク面積
Ａ_Ｓ：標準溶液のニコチンのピーク面積

【0045】

試験例１〜１１及び比較試験例１〜１５における成分Ａと溶出率（％）を表２に示す。この試験により、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースナトリウム、エチルセルロース、硬化油ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステルが薬物放出制御剤として優れていることが明らかとなった。

【0046】

【表1】

【0047】

【表2】

【0048】

［実施例１〜６］
容器にニコチンを秤量し、安定化剤及びｌ−メントールを加えて溶解した。これを含水二酸化ケイ素に加え、軽く混ぜたのち混合機に移して混合した。そして、乳糖水和物、結晶セルロース、ｐＨ調節剤、食用黄色５号及びスクラロースを加えて混合した。粉を袋に排出し、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを加えて手で混合し、さらに表３に示す成分Ｂ（薬物放出制御剤）を加えて手で混合し、薬物層打錠末とした。容器に乳糖水和物、結晶セルロース及びカルメロースナトリウムを加えて手で混合し、さらにステアリン酸マグネシウム及びタルクを加えて手で混合し、付着層打錠末とした。単発式二層打錠機を用いて、初め薬物層打錠末を軽く打錠し、次に付着層打錠末を加えて強く打錠して薬物層８０ｍｇ＋付着層４０ｍｇの二層錠（直径９ｍｍ）を製造した。薬物層の各成分の配合割合（質量％）を表４に示す。また、付着層の各成分の配合割合（％）を表５に示す。

【0049】

製造した二層錠を検体とし、上述した試験例１等と同様の方法で、溶出試験器を用いて１０分後の溶出率（％）を試験した。実施例１〜６における成分Ｂと溶出率（％）を表３に示す。

【0050】

【表3】

【0051】

【表4】

【0052】

【表5】

【0053】

［実施例７〜９］
容器にニコチンを秤量し、安定化剤及びｌ−メントールを加えて溶解した。これを含水二酸化ケイ素に加え、軽く混ぜたのち混合機に移して混合した。そして、乳糖水和物、結晶セルロース、ヒプロメロース、ｐＨ調節剤、食用黄色５号及びスクラロースを加えて混合した。粉を袋に排出し、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを加えて手で混合し、薬物層打錠末とした。容器に乳糖水和物、カルメロースナトリウム及びアルギン酸ナトリウムを秤量して手で混合し、付着層打錠末とした。圧縮成型機を用いて、初め薬物層打錠末を軽く圧縮し、次に付着層打錠末を加えて強く圧縮して錠剤化し、薬物層５１．２ｍｇ＋付着層５１．２ｍｇの二層錠（直径８ｍｍ）を製造した。この２層錠における薬物層及び付着層のそれぞれの配合割合（質量％）を表６に示す。

【0054】

製造した二層錠を検体とし、上述した試験例１等と同様の方法で、溶出試験器を用いて１０分後の溶出率（％）を試験した。実施例７〜９における溶出率（％）を表６に示す。

【0055】

【表6】

【0056】

［実施例１０〜１６及び比較例１〜３］
混合機に乳糖水和物、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ｌ−メントール、サッカリンナトリウム水和物、銅クロロフィリンナトリウム、青色１号アルミニウムレーキ及び香料を投入し、混合した。次に粉を袋に排出し、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを加えて手で混合し、薬物層打錠末とした。容器に付着層の成分を秤量して手で混合し、付着層打錠末とした。圧縮成型機を用いて、初め薬物層打錠末を軽く圧縮し、次に付着層打錠末を加えて強く圧縮して錠剤化し、薬物層８０ｍｇ＋付着層４０ｍｇの２層錠（直径９ｍｍ）を製造した。この二層錠における薬物層の配合割合（質量％）を表７に、付着層の配合割合（％）を表８に示す。

【0057】

製造した二層錠を検体とし、付着性の官能試験を行った。二層錠の付着層側を成人５名の上あごに押し当てて付着させ、舌で舐めたときの付着性を評価した。以下の評価基準に従いスコアを算出し、平均値（平均スコア）を求めた。平均スコアが大きいほど付着性に優れている。
スコア３：二層錠が動かなかった
スコア２：二層錠がやや動いた
スコア１：二層錠が動いた
スコア０：二層錠が脱落した

【0058】

実施例１０〜１６及び比較例１〜３における成分Ｃと平均スコアを表９に示す。

【0059】

【表7】

【0060】

【表8】

【0061】

【表9】

【0062】

［実施例１７］
容器に付着層の成分を秤量して手で混合し、付着層打錠末とした。圧縮成型機を用いて、初め薬物層打錠末を軽く圧縮し、次に付着層打錠末を加えて強く圧縮して錠剤化し、薬物層８０ｍｇ＋付着層４０ｍｇの２層錠（直径９ｍｍ）を製造した。この二層錠における薬物層の成分の配合割合（質量％）を表１０に示す。付着層の成分の配合割合（質量％）は実施例１１のそれと同じである。

【0063】

【表10】

【産業上の利用可能性】

【0064】

本発明の口腔貼付剤は、薬物層からの薬物の溶出又は薬物層の崩壊を遅延させることができる口腔貼付剤として利用することができる。