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特許5777030１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5777030

(24)【登録日】2015年7月17日

(45)【発行日】2015年9月9日

(54)【発明の名称】１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤

(51)【国際特許分類】

C07D 413/10 20060101AFI20150820BHJP

A61K 31/5355 20060101ALI20150820BHJP

C07D 413/14 20060101ALI20150820BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20150820BHJP

A61P 5/46 20060101ALI20150820BHJP

A61P 3/04 20060101ALI20150820BHJP

A61P 15/08 20060101ALI20150820BHJP

A61P 15/00 20060101ALI20150820BHJP

A61P 25/24 20060101ALI20150820BHJP

A61P 25/22 20060101ALI20150820BHJP

A61P 25/28 20060101ALI20150820BHJP

A61P 17/06 20060101ALI20150820BHJP

A61P 31/06 20060101ALI20150820BHJP

A61P 31/08 20060101ALI20150820BHJP

【ＦＩ】

C07D413/10CSP

A61K31/5355

C07D413/14

A61P43/00 111

A61P5/46

A61P3/04

A61P15/08

A61P15/00

A61P25/24

A61P25/22

A61P25/28

A61P17/06

A61P31/06

A61P31/08

【請求項の数】14

【全頁数】106

(21)【出願番号】特願2011-519178(P2011-519178)

(86)(22)【出願日】2009年7月23日

(65)【公表番号】特表2011-529029(P2011-529029A)

(43)【公表日】2011年12月1日

(86)【国際出願番号】EP2009059509

(87)【国際公開番号】WO2010010157

(87)【国際公開日】20100128

【審査請求日】2012年7月20日

(31)【優先権主張番号】61/135,933

(32)【優先日】2008年7月25日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/206,767

(32)【優先日】2009年2月4日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】503385923

【氏名又は名称】ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング

(73)【特許権者】

【識別番号】509235556

【氏名又は名称】ヴァイティーファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078662

【弁理士】

【氏名又は名称】津国肇

(74)【代理人】

【識別番号】100116919

【弁理士】

【氏名又は名称】齋藤房幸

(72)【発明者】

【氏名】ヒンメルスバッハ，フランク

(72)【発明者】

【氏名】エクハルト，マティアス

(72)【発明者】

【氏名】ハミルトン，ブラッドフォード・エス

(72)【発明者】

【氏名】シューラー−メッツ，アネッテ

(72)【発明者】

【氏名】ツァン，リンハン

【審査官】東裕子

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１０−５３４６５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】独国特許出願公開第１００３４６２３（ＤＥ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００７／１２７６９３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２００７−２５４４０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００７／０８１５７０（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の構造式：

【化95】

［式中、ベンゾイミダゾリル環中の各置換可能な環窒素原子は、場合により、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルで置換されており；式中、ベンゾイミダゾリル環中の各置換可能な環炭素原子は、場合により、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノで置換されており、
Ｒ^１は、（ａ）存在しないか、あるいは（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ^４、Ｒ^４Ｏ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−、Ｒ^４Ｏ_２Ｃ−、Ｒ^４Ｓ、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ａ^１は、（ａ）結合であるか、あるいは（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（ここで、酸素は、Ｃｙ^１に結合している）、又はＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）（ここで、カルボニル炭素は、Ｃｙ^１に結合している）であり；
Ｃｙ^１は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｅは、（ａ）結合であるか、あるいは（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン又は（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキレニルオキシ（ここで、ＯはＲ^２に結合しており、これらはそれぞれ、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されている）であり；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ｒ^３は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ^４、Ｒ^４Ｏ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−、Ｒ^４Ｏ_２Ｃ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、スピロシクロアルキル；ヘテロシクリル（場合により、同様にアルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（場合により、同様にアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）、アリールアミノ（場合により、同様にアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド又はＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドで置換されていてもよい）及びヘテロアリールアミノ（場合により、同様にアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）から独立に選択される４個以下の基で置換されており；そして
Ｒ^４は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される］の１つにより表される、化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。

【請求項2】

以下の構造式：

【化96】

［式中、ベンゾトリアゾリル環中の各置換可能な環窒素原子は、場合により、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルで置換されており；式中、ベンゾトリアゾリル環中の各置換可能な環炭素原子は、場合により、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノで置換されており、
Ｒ^１は、（ａ）存在しないか、あるいは（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ^４、Ｒ^４Ｏ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−、Ｒ^４Ｏ_２Ｃ−、Ｒ^４Ｓ、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ａ^１は、（ａ）結合であるか、あるいは（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（ここで、酸素は、Ｃｙ^１に結合している）、又はＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）（ここで、カルボニル炭素は、Ｃｙ^１に結合している）であり；
Ｃｙ^１は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｅは、（ａ）結合であるか、あるいは（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン又は（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキレニルオキシ（ここで、ＯはＲ^２に結合しており、これらはそれぞれ、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されている）であり；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ｒ^３は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ^４、Ｒ^４Ｏ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−、Ｒ^４Ｏ_２Ｃ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、スピロシクロアルキル；ヘテロシクリル（場合により、同様にアルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（場合により、同様にアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）、アリールアミノ（場合により、同様にアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド又はＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドで置換されていてもよい）及びヘテロアリールアミノ（場合により、同様にアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）から独立に選択される４個以下の基で置換されており；そして
Ｒ^４は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される］の１つにより表される、化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。

【請求項3】

化合物が、以下の構造式：

【化98】

【請求項4】

化合物が、以下の構造式：

【化99】

【請求項5】

以下の構造式：

【化101】

【請求項6】

以下の構造式：

【化102】

【請求項7】

化合物が、以下の構造式：

【化104】

［式中、
各Ｇ^１は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；
ｒは、０、１又は２であり；
Ｇ^２ａは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルであり；そして
各Ｇ^２ｂは、独立に、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノである］のいずれか１つにより表される、請求項５に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。

【請求項8】

化合物が、以下の構造式：

【化105】

［式中、
各Ｇ^１は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；
ｒは、０、１又は２であり；
Ｇ^２ａは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルであり；そして
各Ｇ^２ｂは、独立に、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノである］のいずれか１つにより表される、請求項６に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。

【請求項9】

Ｒ^２が、フェニル、チエニル、又はピリジル（それぞれ、場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＣＯＮＨ_２又はＳＯ_２Ｍｅで置換されている）であり；そして
Ｒ^３が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル、プロペニルメチル又はエトキシエチル（それぞれ、場合により、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ＭｅＳＯ_２−、ＭｅＳＯ_２Ｎ（Ｍｅ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ＭｅＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨＭｅ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル及びＨ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立に選択される２個以下の基で置換されている）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

以下の構造式：

【化111】

のいずれか１つで示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。

【請求項11】

１１β−ＨＳＤ１活性の阻害方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物（但し、ヒトは除く）に、有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を投与する工程を含む方法。

【請求項12】

ｉ）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤、及びii）請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を含む、医薬組成物。

【請求項13】

１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する被験者の処置用の請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

１１β−ＨＳＤ１活性の阻害用の請求項１２に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、１型１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤、その医薬組成物及びそれらの使用方法に関する。

【0002】

発明の背景
コルチゾール（ヒドロコルチゾン）のようなグルココルチコイドは、脂肪の代謝、機能及び分布を調節し、そして炭水化物、タンパク質及び脂肪の代謝において一定の役割を果たす、ステロイドホルモンである。グルココルチコイドはまた、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝、及びプログラム細胞死に対して生理学的作用を及ぼすことが知られている。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）及び鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）の両方に結合するが、これらの受容体は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、そしてインビボのコルチゾール機能に介在することが証明されている。これらの受容体は、ＤＮＡ結合亜鉛フィンガードメイン及び転写活性化ドメインを介して転写を直接調節する。

【0003】

最近まで、グルココルチコイド作用の主要決定因子は、３つの主な要因によるとされていた：（１）グルココルチコイドの血中濃度（主として視床下部−下垂体−副腎皮質（ＨＰＡ）系により促進）；（２）血中グルココルチコイドのタンパク質結合；及び（３）標的組織内の細胞内受容体密度。最近になって、グルココルチコイド機能の第４の決定因子が同定された：グルココルチコイド活性化及び不活化酵素による組織特異的プレ受容体代謝。これらの１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）プレ受容体制御酵素は、グルココルチコイドホルモンの調節によりＧＲ及びＭＲの活性化を調節する。これまでに、１１β−ＨＳＤの２つの異なるアイソザイムがクローン化及び特性決定されている：１１β−ＨＳＤ１（１型１１β−ＨＳＤ、１１βＨＳＤ１、ＨＳＤ１１Ｂ１、ＨＤＬ、及びＨＳＤ１１Ｌとしても知られている）及び１１β−ＨＳＤ２。１１β−ＨＳＤ１は、不活性な１１−ケト型から活性コルチゾールを再生する双方向性オキシドレダクターゼであり、一方１１β−ＨＳＤ２は、生物活性コルチゾールをコルチゾンに変換することによりこれを不活化する一方向性デヒドロゲナーゼである。

【0004】

この２つのアイソホームは、異なる組織特異性で発現し、この相違はその生理学役割の相違と一致している。１１β−ＨＳＤ１は、ラット及びヒト組織に広く分布している；この酵素及び対応するｍＲＮＡの発現は、ヒト肝臓、脂肪組織、肺、精巣、骨及び毛様体上皮に検出されている。脂肪組織では、コルチゾール濃度の上昇が、脂肪細胞の分化を刺激して、内臓型肥満の促進において一定の役割を果たすことができる。目では、１１β−ＨＳＤ１は、眼内圧を調節することができ、緑内障の一因となりうる；幾つかのデータは、１１β−ＨＳＤ１の阻害が、高眼圧症の患者の眼内圧の降下を引き起こすことを示唆している（Kotelevstev et al. (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(26):14924-9）。１１β−ＨＳＤ１は、１１β−脱水素及び逆の１１−オキソ還元反応の両方を触媒するが、１１β−ＨＳＤ１は、無傷細胞及び組織では主にＮＡＤＰＨ依存性オキソレダクターゼとして作用し、不活性コルチゾンからの活性コルチゾールの生成を触媒する（Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13:167-174）。対照的に、１１β−ＨＳＤ２発現は、主として腎臓（皮質及び髄質）、胎盤、Ｓ字結腸及び直腸、唾液腺及び結腸上皮細胞株のような鉱質コルチコイド標的組織において見られる。１１β−ＨＳＤ２は、ＮＡＤ依存性デヒドロゲナーゼとして作用して、コルチゾンへのコルチゾールの不活化を触媒し（Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105:R11-R17）、そしてグルココルチコイド過剰（例えば、高レベルの受容体活性コルチゾール）からＭＲを保護することが証明されている（Blum, et al. (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216）。

【0005】

１１β−ＨＳＤ１又は１１β−ＨＳＤ２遺伝子のいずれかの突然変異によりヒトの病変が生じる。例えば、１１β−ＨＳＤ２に突然変異を有する個体は、このコルチゾール不活化活性が欠損しており、結果として、高血圧症、低カリウム血症、及びナトリウム貯留を特徴とする見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群（「ＳＡＭＥ」とも呼ばれる）を呈する（Edwards et al. (1988) Lancet 2:986-989; Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95:10200-10205）。同様に、１１β−ＨＳＤ１、及び共局在化するＮＡＤＰＨ生成酵素、ヘキソース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｈ６ＰＤ）をコードする遺伝子における突然変異は、コルチゾンレダクターゼ欠損（ＣＲＤ）をもたらすことがあり；これらの個体は、ＡＣＴＨ介在性アンドロゲン過剰（多毛症、月経不順、アンドロゲン過剰症）、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）と類似した表現型を呈する（Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34:434-439）。

【0006】

とりわけ、分泌又は作用の欠乏又は過剰のいずれかによるＨＰＡ系における恒常性の崩壊は、それぞれクッシング症候群又はアジソン病をもたらす（Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill, New York), 4^th Ed.:387-524）。クッシング症候群であるか又はグルココルチコイド治療を受けている患者は、可逆性内臓脂肪型肥満症を発症する。クッシング症候群患者の表現型は、Reaven'sメタボリック症候群（Ｘ症候群又はインスリン抵抗症候群としても知られている）の表現型によく似ており、これの症状は、内臓型肥満、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血圧症、２型糖尿病及び高脂質血症を包含する（Reaven (1993) Ann. Rev. ed. 44:121-131）。ヒトの肥満症におけるグルココルチコイドの役割は完全には特性解析されていないが、１１β−ＨＳＤ１活性が、肥満症及びメタボリック症候群において重要な役割を果たすという証拠は増大している（Bujalska et al. (1997) Lancet 349:1210-1213）；（Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131:560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:3983-3988）。

【0007】

マウスのトランスジェニックモデルでの研究データは、脂肪細胞の１１β−ＨＳＤ１活性が、内臓型肥満及びメタボリック症候群において中心的役割を果たすという仮説を支持する（Alberts et al. (2002) Diabetologia. 45(11):1526-32）。トランスジェニックマウスにおいてａＰ２プロモーターの制御下での脂肪組織における１１β−ＨＳＤ１の過剰発現は、ヒトのメタボリック症候群に著しく類似した表現型を生じさせた（Masuzaki et al. (2001) Science 294:2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112:83-90）。更に、これらのマウスにおける１１β−ＨＳＤ１の活性の上昇は、ヒトの肥満において観測されるものと非常に類似している（Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:1418-1421）。更に、相同組換えにより作成された１１β−ＨＳＤ１欠損マウスでの研究データは、１１β−ＨＳＤ１の消失が、活性グルココルチコイドレベルの組織特異性低下によりインスリン感受性及び耐糖能の増大を引き起こすことを証明している（Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94:14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53:931-938）。

【0008】

公表されたデータは、１１β−ＨＳＤ１発現の増大が、脂肪組織におけるコルチゾールへのコルチゾンの局所変換の増大の一因となり、よって１１β−ＨＳＤ１が、ヒトにおける中心性肥満の病理発生及びメタボリック症候群の出現において一定の役割を果たすという仮説を支持する（Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12:9-17）。したがって、１１β−ＨＳＤ１は、メタボリック症候群の処置のための有望な薬学的標的である（Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3:255-62）。更に、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、多数のグルココルチコイド関連障害の処置に有益であると判明するかもしれない。例えば、１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、肥満症及び／又はメタボリック症候群クラスターの種々の側面（耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、高血圧症、及び／又は高脂質血症を包含する）に対抗するのに有効であろう（Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94:14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53:931-938）。更に、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、グルコース刺激インスリン放出の増強を包含する、膵臓に対する有益な作用を有する可能性がある（Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11:555-560; Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90:497-504; Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:34841-34844）。

【0009】

更に、一般的な認知機能における個体間差が、グルココルチコイドへの長期曝露の変動性に関連していること（Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1:69-73）及び脳のある小領域におけるグルココルチコイド過剰への慢性曝露を引き起こすＨＰＡ系の調節異常が、認知機能の低下の一因となることが理論化されていること（McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5:205-216）を考えれば、１１β−ＨＳＤ１の阻害によって、脳におけるグルココルチコイドへの曝露を減少させ、ひいては認知障害、認知症、及び／又は鬱病を包含する神経機能に及ぼす有害なグルココルチコイド作用を防止しえることを予測できよう。とりわけ、ストレス及びグルココルチコイドは、認知機能に影響を及ぼすことが知られており（de Quervain et al. (1998) Nature 394:787-790）；１１β−ＨＳＤ１は、脳におけるそのグルココルチコイド作用の制御により、神経毒性に影響を有する可能性があることが知られている（Rajan et al. (1996) Neuroscience 16:65-70; Seckl (2000) Neuroendocrinol. 18:49-99）。

【0010】

また、グルココルチコイド及び１１β−ＨＳＤ１は、眼内圧（ＩＯＰ）の調節において一定の役割を果たす証拠があり（Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042）；未処置のまま放置すると、ＩＯＰの上昇は、部分的な視野欠損や最終的には失明へと至らしめることもある。即ち、目での１１β−ＨＳＤ１の阻害は、局所グルココルチコイド濃度及びＩＯＰを減少させることができ、よって１１β−ＨＳＤ１は、緑内障及び他の視力障害を処置するのに使用できる可能性があろう。

【0011】

トランスジェニックａＰ２−１１βＨＳＤ１マウスは、高い動脈血圧を示し、食塩に対する感受性が増大した。更に、トランスジェニックマウスでは血漿アンギオテンシノーゲン濃度が上昇しており、アンギオテンシンII及びアルドステロンも同様であり；アンギオテンシンIIアンタゴニストでこのマウスを処置すると、高血圧が軽減する（Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112:83-90）。このことは、高血圧が１１β−ＨＳＤ１活性に起因するか又はこれにより増悪しうることを示唆している。このように、１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、高血圧及び高血圧関連心血管障害の処置に有用であろう。成熟脂肪細胞における１１β−ＨＳＤ１の阻害はまた、独立の心血管リスク因子であるプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤１（ＰＡＩ−１）の分泌を減少させることも期待されている（Halleux et al. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metabl. 84:4097-4105）。

【0012】

グルココルチコイドは、骨格組織に対し有害な作用を有することがあり；中用量グルココルチコイドでさえ、これに長期曝露すると骨粗鬆症を引き起こすこともある（Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81:3441-3447）。更に、１１β−ＨＳＤ１は、ヒト初代骨芽細胞並びに成体骨由来の細胞の培養物中に存在することが証明されており（Cooper et al. (2000) Bone 27:375-381）、１１β−ＨＳＤ１阻害剤のカルベノキソロンは、骨結節形成に及ぼすグルココルチコイドの負の作用を減少させることが証明されている（Bellows et al. (1998) Bone 23:119-125）。よって、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、骨芽細胞及び破骨細胞内の局所グルココルチコイド濃度を低下させ、それによって骨粗鬆症を包含する、種々の形態の骨疾患において有益な作用をもたらすことが予測される。

【0013】

１１β−ＨＳＤ１阻害剤はまた、免疫調節にも有用であろう。グルココルチコイドは免疫系を抑制すると理解されているが、実際は、ＨＰＡ系と免疫系との間には複雑で動的な相互作用が存在する（Rook (1999) Baillier's Clin. Endocrinol. Metabl. 13:576-581）。グルココルチコイドは、細胞性及び体液性免疫応答間の均衡の調節において一定の役割を果たし、高いグルココルチコイド活性は通常体液性応答に関連している。したがって１１β−ＨＳＤ１の阻害は、免疫応答を細胞性応答の方へシフトさせる手段として利用することができる。結核、癩（ハンセン病）及び乾癬のような、ある種の病態は、体液性応答に偏った免疫応答を誘発するが、より有効な免疫応答は細胞性応答であろう。よって１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、このような疾患の処置に有用であろう。

【0014】

グルココルチコイドは、特に潰瘍のある糖尿病患者において、創傷治癒を阻害することが報告されている（Bitar et al. (1999) J. Surg. Res. 82:234-243; Bitar et al. (1999) Surgery 125:594-601; Bitar (2000) Surgery 127:687-695; Bitar (1998) Am. J. Pathol. 152:547-554）。耐糖能異常及び／又は２型糖尿病を示す患者は、しばしば創傷治癒障害をも有する。グルココルチコイドは、感染のリスクを増大させ、創傷治癒を遅延させることが証明されている（Anstead (1998) Adv. Wound Care 11:277-285）。更には、創傷分泌液中のコルチゾール濃度の上昇と非治癒性創傷の間には相関がある（ヨーロッパ特許出願第0,902,288号）。最近公開された特許出願は、ある種の１１β−ＨＳＤ１阻害剤が、創傷治癒を促進するのに有用であることを示唆している（PCT/US2006/043,951）。

【0015】

本明細書において明らかにされるように、１１β−ＨＳＤ１を阻害する新しくかつ改善された薬物が引き続き必要とされている。本発明の新規な化合物は、１１β−ＨＳＤ１の有効な阻害剤である。

【発明の概要】

【0016】

今や、式（Ｉ）の化合物あるいは薬学的に許容しうるその塩又はプロドラッグが、１１β−ＨＳＤ１の有効な阻害剤であることが見い出された。第１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：

【0017】

【化1】

［式中、可変基は、本明細書において以下のとおり定義される：
Ｒ^１は、（ａ）存在しないか、あるいは（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ^４、Ｒ^４Ｏ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−、Ｒ^４Ｏ_２Ｃ−、Ｒ^４Ｓ、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ａ^１は、（ａ）結合であるか、あるいは（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（ここで、酸素は、Ｃｙ^１に結合している）、又はＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）（ここで、カルボニル炭素は、Ｃｙ^１に結合している）であり；
Ｃｙ^１は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｃｙ^２は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル及びピペリジニルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており（ここで、Ｃｙ^２により表されるピペリジニルは、環炭素原子を介してＣｙ^１に結合している。別の実施態様において、Ｃｙ^２がピペリジニルであるとき、オキソもまた可能な置換基である）；
あるいは、Ｒ^３がメトキシメチルであるとき、Ｃｙ^２は、（ａ）ハロゲン又は−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒであるか、あるいは（ｂ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている）であり；
Ｙは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はオキソであり；
Ｎは、０、１又は２であり；
Ｅは、（ａ）結合であるか、あるいは（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン又は（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキレニルオキシ（ここで、ＯはＲ^２に結合しており、これらはそれぞれ、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されている）であり；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ｒ^３は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ^４、Ｒ^４Ｏ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−、Ｒ^４Ｏ_２Ｃ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、スピロシクロアルキル；ヘテロシクリル（場合により、同様にアルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（場合により、同様にアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）、アリールアミノ（場合により、同様にアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドで置換されていてもよい）及びヘテロアリールアミノ（場合により、同様にアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）から独立に選択される４個以下の基で置換されており；そして
Ｒ^４は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択され；そして
Ｒは、（ｉ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（場合により、１個以上のハロゲンで置換されている）であるか、あるいは（ii）フェニル（場合により、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又はＮＯ_２で置換されている）である］により表される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。

【0018】

第２の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、可変基は、本明細書において以下のとおり定義される：
Ｒ^１は、（ａ）存在しないか、あるいは（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ^４、Ｒ^４Ｏ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−、Ｒ^４Ｏ_２Ｃ−、Ｒ^４Ｓ、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ａ^１は、（ａ）結合であるか、あるいは（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（ここで、酸素は、Ｃｙ^１に結合している）、又はＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）（ここで、カルボニル炭素は、Ｃｙ^１に結合している）であり；
Ｃｙ^１は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｃｙ^２は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル及びピペリジニルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており（ここで、Ｃｙ^２により表されるピペリジニルは、環炭素原子を介してＣｙ^１に結合している。別の実施態様において、Ｃｙ^２がピペリジニルであるとき、オキソもまた可能な置換基である）；
あるいは、Ｒ^３がメトキシメチルであるとき、Ｃｙ^２は、（ａ）ハロゲン又は−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒであるか、あるいは（ｂ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている）であり；
Ｙは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はオキソであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｅは、（ａ）結合であるか、あるいは（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン又は（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキレニルオキシ（ここで、ＯはＲ^２に結合しており、これらはそれぞれ、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されている）であり；
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ｒ^３は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ^４、Ｒ^４Ｏ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−、Ｒ^４Ｏ_２Ｃ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、スピロシクロアルキル；ヘテロシクリル（場合により、同様にアルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（場合により、同様にアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）、アリールアミノ（場合により、同様にアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドで置換されていてもよい）及びヘテロアリールアミノ（場合により、同様にアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）から独立に選択される４個以下の基で置換されており；そして
Ｒ^４は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択され；そして
Ｒは、（ｉ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（場合により、１個以上のハロゲンで置換されている）であるか、あるいは（ii）フェニル（場合により、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又はＮＯ_２で置換されている）である］により表される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。

【0019】

本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ^１−１０）、（Ｉｂ^１−１０）、（Ｉｃ^１−１０）、（Ｉｄ^１−７）若しくは（Ｉｅ^１−５）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを投与する工程を含む方法である。

【0020】

本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する被験者の処置方法であって、被験者に有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ^１−１０）、（Ｉｂ^１−１０）、（Ｉｃ^１−１０）、（Ｉｄ^１−７）若しくは（Ｉｅ^１−５）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを投与する工程を含む方法である。

【0021】

本発明の別の実施態様は、処置を必要とする哺乳動物において１１β−ＨＳＤ１活性を阻害する医薬の製造のための、式（Ｉ）、（Ｉａ^１−１０）、（Ｉｂ^１−１０）、（Ｉｃ^１−１０）、（Ｉｄ^１−７）若しくは（Ｉｅ^１−５）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーの使用である。

【0022】

本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する被験者の処置用医薬の製造のための、式（Ｉ）、（Ｉａ^１−１０）、（Ｉｂ^１−１０）、（Ｉｃ^１−１０）、（Ｉｄ^１−７）若しくは（Ｉｅ^１−５）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーの使用である。

【0023】

本発明の別の実施態様は、処置を必要とする哺乳動物において１１β−ＨＳＤ１活性を阻害するのに使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ^１−１０）、（Ｉｂ^１−１０）、（Ｉｃ^１−１０）、（Ｉｄ^１−７）若しくは（Ｉｅ^１−５）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。

【0024】

本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する被験者を処置するのに使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ^１−１０）、（Ｉｂ^１−１０）、（Ｉｃ^１−１０）、（Ｉｄ^１−７）若しくは（Ｉｅ^１−５）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。

【0025】

本発明の別の実施態様は、ｉ）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤、及びii）式（Ｉ）、（Ｉａ^１−１０）、（Ｉｂ^１−１０）、（Ｉｃ^１−１０）、（Ｉｄ^１−７）若しくは（Ｉｅ^１−５）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む、医薬組成物である。

【0026】

発明の詳細な説明
第３の実施態様において、式（Ｉ）の可変基：

【0027】

Ｒ^１は、（ａ）存在しないか、あるいは（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_６）シクロアルキルであり、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ^４、Ｒ^４Ｏ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−、Ｒ^４Ｏ_２Ｃ−、Ｒ^４Ｓ、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−及びＲ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−から独立に選択される４個以下の基で置換されている。

【0028】

Ａ^１は、（ａ）結合、（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキレン、又は（ｃ）ＣＨ（Ｒ^１が存在する場合）である。

【0029】

Ｎは、０である。

【0030】

Ｅは、結合又はＣＨ_２である。

【0031】

Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、そして場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ及びオキソから独立に選択される４個以下の基で置換されている。

【0032】

Ｒ^３は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、又は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され、そして場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ^４、Ｒ^４Ｏ−、Ｒ^４Ｓ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−、Ｒ^４ＯＣＲ^４_２ＣＲ^４_２ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣＲ^４_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣＲ^４_２ＣＲ^４_２Ｏ−、Ｒ^４Ｏ_２Ｃ−、Ｒ^４Ｓ、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−、Ｒ^４_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、（Ｒ^４Ｏ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ^４_２ＮＣＲ^４_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｎ（Ｒ^４）_２Ｃ（＝ＮＣ≡Ｎ）ＮＲ^４−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）−、イミダゾリルアミノ−、イミダゾリル、テトラゾリル、４−モルホリノ、アゼチジニル、ピロリジニル、フルオロピロリジニル、オキソピペラジニル、１，ジオキソイソチアゾリジニル、メチルイミダゾリル、メチルオキサジアゾリル、メチルチアジアゾリル及び（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチルから独立に選択される４個以下の基で置換されている。

【0033】

あるいは、Ｒ^３はメトキシメチルである。

【0034】

Ｒ^４は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択されるか；あるいは薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである。残りの可変基の値は、式（Ｉ）の第１又は第２の実施態様について上記に定義されたとおりである。

【0035】

第４の実施態様において、式（Ｉ）の可変基：

【0036】

Ｒ^１は、（ａ）存在しないか、あるいは（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ^４、Ｒ^４Ｏ−、（Ｒ^４）_２Ｎ−、Ｒ^４Ｏ_２Ｃ−、Ｒ^４Ｓ、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ^４Ｓ（＝Ｏ）_２−、Ｒ^４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ^４）_２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、Ｒ^４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^４−、（Ｒ^４）_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−及びＲ^４Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４−から独立に選択される４個以下の基で置換されている）である。

【0037】

Ａ^１は、（ａ）結合、（ｂ）（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキレン、又は（ｃ）ＣＨ（Ｒ^１が存在する場合）である。

【0038】

Ｎは、０である。

【0039】

Ｅは、結合又はＣＨ_２である。

【0040】

【0041】

【0042】

あるいは、Ｒ^３はメトキシメチルである。

【0043】

【0044】

第５の実施態様において、式（Ｉ）又は式（Ｉａ^１−１０）〜（Ｉｅ^１−５）のいずれか一つにおける可変基は、以下の段落において定義されるとおりである：

【0045】

Ｒ^１は、存在しないか、あるいはメチル、エチル又はシクロプロピルである。

【0046】

Ａ^１は、結合であるか、あるいはＣＨ_２又はＣＨ（Ｒ^１が存在するとき）である。

【0047】

Ｃｙ^１は、フェニル、シクロヘキシル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、チアゾリル又はピリミジニル（それぞれ、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、オキソ、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている）である。

【0048】

Ｃｙ^２は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル及びピペリジニル（それぞれ、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、オキソ、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている）である。あるいは、Ｃｙ^２がピペリジニルであるとき、オキソもまた可能な置換基である。

【0049】

あるいは、Ｒ^３がメトキシメチルであるとき、Ｃｙ^２は、（ａ）ハロゲン又は−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒであるか、あるいは（ｂ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、オキソ、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている）である。

【0050】

Ｒ^２は、メチル、エチル、プロピル、フェニル、チエニル又はピリジル（それぞれ、場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、及びＳＯ_２Ｍｅで置換されている）である。

【0051】

Ｒ^３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチル（それぞれ、場合により、メチル、ＨＯ−、ＭｅＯ−、Ｈ_２Ｎ−、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＳ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ_２Ｃ−、（ＨＯ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｈ_２ＮＳ（＝Ｏ）_２Ｏ−、Ｈ_２ＮＳ（＝Ｏ）_２ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、オキソ、シアノ、ＨＯ_２Ｃ−、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、４−モルホリノ、ＨＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２ＮＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＥｔＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＭｅＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝ＮＣ≡Ｎ）ＮＨ−、Ｍｅ−、ＭｅＳ−、ＭｅＳＯ_２−、ＭｅＳＯ_２Ｎ（Ｍｅ）−、ＭｅＳ（＝Ｏ）_２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、イミダゾリルアミノ−、イミダゾリル、テトラゾリル、Ｈ_２ＮＣＯＮＨ−、Ｈ_２ＮＣＯ_２−、ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、ＭｅＮＨ−、Ｍｅ_２Ｎ−、ＭｅＣＯＮ（Ｍｅ）−、２−フルオロエチルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、３−フルオロピロリジニル、３−オキソピペラジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル、５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、ＥｔＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、フルオロ又は（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチルから独立に選択される２個以下の基で置換されている）である。あるいは、Ｒ^３はメトキシメチルである。

【0052】

Ｒは、（ｉ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（場合により１個以上のハロゲンで置換されている）であるか、あるいは（ii）フェニル（場合により、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又はＮＯ_２で置換されている）である。

【0053】

薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーもまた包含され；そして残りの可変基の値は、式（Ｉ）並びに第１、第２、第３又は第４の実施態様について定義されたとおりである。

【0054】

第６の実施態様において、式（Ｉ）又は式（Ｉａ^１−１０）〜（Ｉｅ^１−５）のいずれか一つの可変基は、以下の段落において定義されるとおりである：

【0055】

Ｒ^１は、存在しないか、あるいはメチル又はエチルである。

【0056】

Ａ^１は、結合であるか、あるいはＣＨ_２又はＣＨ（Ｒ^１が存在するとき）である。

【0057】

【0058】

Ｃｙ^２は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル及びピペリジニル（それぞれ、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、オキソ、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている）である。あるいは、Ｃｙ^２がピペリジニルであるとき、オキソもまた可能な置換基である。

【0059】

【0060】

Ｒ^２は、フェニル、チエニル又はピリジル（それぞれ、場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、及びＳＯ_２Ｍｅで置換されている）である。

【0061】

【0062】

【0063】

薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーもまた包含され；そして残りの可変基の値は、第１、第２、第３又は第４の実施態様について定義されたとおりである。

【0064】

第７の実施態様において、式（Ｉ）又は式（Ｉａ^１−１０）〜（Ｉｅ^１−５）のいずれか一つにおける可変基は、以下の段落において定義されるとおりである：

【0065】

Ｃｙ^１は、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、ピペリジニル（それぞれ、場合により、ハロ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、メトキシカルボニル、カルボキシ、エトキシカルボニルメトキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、シアノ、ジフルオロメトキシ、ｔ−ブトキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピル、メトキシメチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノ、トリフルオロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシから独立に選択される１〜４個の基で置換されている）である。

【0066】

Ｃｙ^２は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル及びピペリジニル（それぞれ、場合により、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノ及び（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている）である。あるいは、Ｃｙ^２がピペリジニルであるとき、オキソもまた可能な置換基である。

【0067】

あるいは、Ｒ^３がメトキシメチルであるとき、Ｃｙ^２は、（ａ）ハロゲン又は−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒであるか；あるいは（ｂ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（場合により、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノ及び（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている）である。

【0068】

【0069】

又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。残りの可変基の値は、第１、第２、第３、第４、第５又は第６の実施態様について定義されたとおりである。

【0070】

第８の実施態様において、式（Ｉ）又は式（Ｉａ^１−１０）〜（Ｉｅ^１−５）のいずれか一つにおける可変基は、以下の段落において定義されるとおりである：

【0071】

【0072】

Ｃｙ^２は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル及びピペリジニル（それぞれ、場合により、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノ及び（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている）である。あるいは、Ｃｙ^２がピペリジニルであるとき、オキソもまた可能な置換基である。

【0073】

あるいは、Ｒ^３がメトキシメチルであるとき、Ｃｙ^２は、（ａ）ハロゲン又は−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒであるか；あるいは（ｂ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（場合により、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノ及びＣ_１−Ｃ_４ハロアルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている）である。

【0074】

【0075】

【0076】

第９の実施態様において、式（Ｉ）又は式（Ｉａ^１−１０）〜（Ｉｅ^１−５）のいずれか一つの可変基は、以下の段落において定義されるとおりである：

【0077】

Ｃｙ^２は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル及びピペリジニル（それぞれ、場合により、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカンスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている）である。あるいは、Ｒ^３がメトキシメチルであるとき、Ｃｙ^２は、（ａ）ハロゲン又は−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ［ここで、Ｒは、（ｉ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（場合により１個以上のハロゲンで置換されている）であるか、又は（ii）フェニル（場合により、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル若しくはＮＯ_２で置換されている）である］であるか；あるいは（ｂ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（場合により、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている）である。

【0078】

又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー（ここで、残りの可変基の値は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７又は第８の実施態様について定義されたとおりである）。

【0079】

第１０の実施態様において、式（Ｉ）又は式（Ｉａ^１−１０）〜（Ｉｅ^１−５）のいずれか一つにおける可変基は、以下の段落において定義されるとおりである：

【0080】

Ｃｙ^２は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル及びピペリジニル（それぞれ、場合により、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている）である。あるいは、Ｒ^３がメトキシメチルであるとき、Ｃｙ^２は、（ａ）ハロゲン又は−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ［ここで、Ｒは、（ｉ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（場合により１個以上のハロゲンで置換されている）であるか、又は（ii）フェニル（場合により、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル若しくはＮＯ_２で置換されている）である］であるか；あるいは（ｂ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（場合により、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている）である。

【0081】

【0082】

本発明の別の実施態様は、下記式（Ｉａ^１−１０）のいずれか１つで示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー；あるいは下記式（Ｉｂ^１−１０）のいずれか１つで示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーである：

【0083】

【化2】

【0084】

式（Ｉａ^１−１０）及び（Ｉｂ^１−１０）において、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル及びピペリジニル環は、場合により、各置換可能な環窒素原子にて、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルで置換されており、そして場合により、各置換可能な環炭素原子にて、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカンスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノで置換されている。残りの可変基の適切な値は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９又は第１０の実施態様のいずれか１つにおいて定義されたとおりである。

【0085】

式（Ｉａ^１−１０）及び（Ｉｂ^１−１０）における別の実施態様において、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル及びピペリジニル環は、場合により、各置換可能な環窒素原子にて、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルで置換されており、そして場合により、各置換可能な環炭素原子にて、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノで置換されている。残りの可変基の適切な値は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９又は第１０の実施態様のいずれか１つにおいて定義されたとおりである。

【0086】

前の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルである。

【0087】

あるいは、式（Ｉａ^１−１０）及び（Ｉｂ^１−１０）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0088】

あるいは、式（Ｉａ^１−１０）及び式（Ｉｂ^１−１０）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、イソプロピル又はフェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0089】

あるいは、式（Ｉａ^１−１０）及び式（Ｉｂ^１−１０）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0090】

あるいは、式（Ｉａ^１−１０）及び式（Ｉｂ^１−１０）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２はイソプロピル又はフェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３はＨ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0091】

あるいは、式（Ｉａ^１−１０）及び式（Ｉｂ^１−１０）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0092】

あるいは、式（Ｉａ^１−１０）及び式（Ｉｂ^１−１０）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、イソプロピル又はフェニル（場合により、ハロ、シアノ、及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0093】

あるいは、式（Ｉａ^１−１０）及び式（Ｉｂ^１−１０）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0094】

あるいは、式（Ｉａ^１−１０）及び式（Ｉｂ^１−１０）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0095】

式（Ｉａ^１−１０）及び式（Ｉｂ^１−１０）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、イソプロピル、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0096】

式（Ｉａ^１−１０）及び式（Ｉｂ^１−１０）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0097】

式（Ｉａ^１−１０）及び式（Ｉｂ^１−１０）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、イソプロピル、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；式（Ｉｂ^１−１０）中のベンゾイミダゾリル及びベンゾトリアゾリル環中の置換可能な環窒素原子は、場合により、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_２）ハロアルキルで置換されており；式（Ｉｂ^１−１０）中のピペリジニル環中の置換可能な環窒素原子は、場合により、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルカンスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルで置換されており；そして式（Ｉａ^１−１０）及び（Ｉｂ^１−１０）中のベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル及びピペリジニル環中の１個又は２個の置換可能な環炭素原子は、場合により、メチル又はエチルで置換されており；そして式（Ｉａ^１−１０）及び（Ｉｂ^１−１０）中のピペリジニル環中の１個の置換可能な環炭素原子は、場合により、オキソで置換されている。

【0098】

式（Ｉａ^１−１０）及び式（Ｉｂ^１−１０）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；式（Ｉｂ^１−１０）中のベンゾイミダゾリル及びベンゾトリアゾリル環中の置換可能な環窒素原子は、場合により、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_２）ハロアルキルで置換されており；そして式（Ｉａ^１−１０）及び（Ｉｂ^１−１０）中のベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル及びピペリジニル環中の１個又は２個の置換可能な環炭素原子は、場合により、メチル又はエチルで置換されている。

【0099】

式（Ｉａ^１−１０）及び式（Ｉｂ^１−１０）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；式（Ｉｂ^１−１０）中のベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル及びピペリジニル環中の置換可能な環窒素原子は、場合により、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_２）ハロアルキルで置換されており；そして式（Ｉａ^１−１０）及び（Ｉｂ^１−１０）中のベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル及びピペリジニル環中の１個又は２個の置換可能な環炭素原子は、場合により、メチル又はエチルで置換されている。

【0100】

本発明の別の実施態様は、下記式（Ｉｃ^１−１０）のいずれか１つで示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である：

【0101】

【化3】

【0102】

式（Ｉｃ^１−１０）において、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル及びピペリジニル環は、場合により、各置換可能な環窒素原子にて、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルで置換されており、そして場合により、各置換可能な環炭素原子にて、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカンスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノで置換されている。残りの可変基の適切な値は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９又は第１０の実施態様のいずれか１つにおいて定義されたとおりである。

【0103】

前の段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルである。

【0104】

あるいは、式（Ｉｃ^１−１０）の直後の段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0105】

あるいは、式（Ｉｃ^１−１０）の直後の段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、イソプロピル又はフェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0106】

あるいは、式（Ｉｃ^１−１０）の直後の段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、イソプロピル又はフェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0107】

あるいは、式（Ｉｃ^１−１０）の直後の段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、イソプロピル又はフェニル（場合により、ハロ、シアノ、及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0108】

式（Ｉｃ^１−１０）の直後の段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、イソプロピル、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0109】

式（Ｉｃ^１−１０）の直後の段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、イソプロピル、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；式（Ｉｃ^１−１０）中のベンゾイミダゾリル及びベンゾトリアゾリル環中の置換可能な環窒素原子は、場合により、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_２）ハロアルキルで置換されており；式（Ｉｃ^１−１０）中のピペリジニル環中の置換可能な環窒素原子は、場合により、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルカンスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルで置換されており；そして式（Ｉｃ^１−１０）中のベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル及びピペリジニル環中の１個又は２個の置換可能な環炭素原子は、場合により、メチル又はエチルで置換されており；そして式（Ｉｃ^１−１０）中のピペリジニル環中の１個の置換可能な環炭素原子は、場合により、オキソで置換されている。

【0110】

あるいは、式（Ｉｃ^１−１０）において、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル及びピペリジニル環は、場合により、各置換可能な環窒素原子にて、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルで置換されており、そして場合により、各置換可能な環炭素原子にて、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノで置換されており；各Ｇ^１は、独立に、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル｝｛（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル｝アミノカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノであり；ｒは、０、１又は２であり；そして残りの可変基の適切な値は、第１、第２、第３、第４又は第５の実施態様のいずれか１つにおいて定義されたとおりである。

【0111】

あるいは、オキソもまた、式（Ｉｃ^３）、（Ｉｃ^８−１０）中のピペリジニル基について、可能な置換基である。

【0112】

前の段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルである。

【0113】

【0114】

あるいは、式（Ｉｃ^１−１０）の直後の段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0115】

あるいは、式（Ｉｃ^１−１０）の直後の段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0116】

【0117】

あるいは、式（Ｉｃ^１−１０）の直後の段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0118】

あるいは、式（Ｉｃ^１−１０）の直後の段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；式（Ｉｃ^１−１０）中のベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル及びピペリジニル環中の置換可能な環窒素原子は、場合により、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、又は（Ｃ_１−Ｃ_２）ハロアルキルで置換されており；そして式（Ｉｃ^１−１０）中のベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル及びピペリジニル環中の１個又は２個の置換可能な環炭素原子は、場合により、メチル又はエチルで置換されている。

【0119】

本発明の別の実施態様は、下記式（Ｉｄ^１−７）のいずれか１つにより表される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である：

【0120】

【化4】

【0121】

式（Ｉｄ^１）、（Ｉｄ^２）、（Ｉｄ^６）及び（Ｉｄ^７）において、Ｇ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；ｒは、０、１又は２であり；Ｇ^２ａは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキルであり；各Ｇ^２ｂは、独立に、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノであり；そしてＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３の適切な値は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９又は第１０の実施態様のいずれか１つにおいて定義されたとおりである。又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。

【0122】

式（Ｉｄ^３）、（Ｉｄ^４）、及び（Ｉｄ^５）において、Ｇ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；ｒは、０、１又は２であり；Ｇ^２ａは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカンスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニルであり；各Ｇ^２ｂは、独立に、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノであり；そしてＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３の適切な値は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９又は第１０の実施態様のいずれか１つにおいて定義されたとおりである。又は薬学的に許容しうるその塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。

【0123】

前の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルである。

【0124】

あるいは、式（Ｉｄ^１−７）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0125】

あるいは、式（Ｉｄ^１−７）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、イソプロピル又はフェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0126】

あるいは、式（Ｉｄ^１−７）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、ＭｅＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0127】

あるいは、式（Ｉｄ^１−７）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、イソプロピル又はフェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0128】

あるいは、式（Ｉｄ^１−７）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、Ｈ_２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＭｅ_２ＣＨ_２、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0129】

あるいは、式（Ｉｄ^１−７）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、イソプロピル又はフェニル（場合により、ハロ、シアノ及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0130】

あるいは、式（Ｉｄ^１−７）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0131】

あるいは、式（Ｉｄ^１−７）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）であり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0132】

あるいは、式（Ｉｄ^１−７）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、イソプロピル、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0133】

あるいは、式（Ｉｄ^１−７）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；そしてＲ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。

【0134】

あるいは、式（Ｉｄ^１−７）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、イソプロピル、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；置換基Ｇ^２ａは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_２）ハロアルキルから選択され；そして各Ｇ^２ｂは、水素、メチル又はエチルから独立に選択される。

【0135】

あるいは、式（Ｉｄ^１−７）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；置換基Ｇ^２ａは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、及び（Ｃ_１−Ｃ_２）ハロアルキルから選択され；そして各Ｇ^２ｂは、水素、メチル又はエチルから独立に選択される。

【0136】

あるいは、式（Ｉｄ^１−７）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、イソプロピル、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；式（Ｉｄ^１）、（Ｉｄ^２）、（Ｉｄ^６）及び（Ｉｄ^７）において、置換基Ｇ^２ａは、水素、メチル又はエチルから選択され；そして各Ｇ^２ｂは、水素又はメチルから独立に選択される。

【0137】

あるいは、式（Ｉｄ^１−７）の直後の２つの段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルであり；Ｒ^２は、イソプロピル、フェニル又はフルオロフェニルであり；Ｒ^３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；式（Ｉｄ^３）、（Ｉｄ^４）、及び（Ｉｄ^５）において、置換基Ｇ^２ａは、水素、メチル、メタンスルホニル、アセチル、テトラヒドロフラニルカルボニル、メトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルから選択され；そして各Ｇ^２ｂは、水素又はメチルから独立に選択される。

【0138】

本発明の別の実施態様は、式（Ｉｅ^１）により表される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である：

【0139】

【化5】

［Ｃｙ^２は、（ａ）ハロゲン又は−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒであるか、あるいは（ｂ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルカンスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルカンスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、Ｈ_２ＮＣＯ、Ｈ_２ＮＳＯ_２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、｛（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル｝｛（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及びジ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている）であり；Ｒは、（ｉ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（場合により、１個以上のハロゲンで置換されている）であるか、あるいは（ii）フェニル（場合により、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又はＮＯ_２で置換されており；フェニル環は、場合により、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロで置換されている）であり；そして残りの可変基の適切な値は、第１、第２、第３、第４又は第５の実施態様のいずれか１つにおいて定義されたとおりである］。

【0140】

前の段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｒ^１は、好ましくはメチル又はエチルである。

【0141】

本発明の別の実施態様は、式（Ｉｅ^２−５）のいずれか１つにより表される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である：

【0142】

【化6】

［ｒは、０、１、２又は３であり；各Ｇ^１は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロであり；Ｃｙ^２により表される基についての適切な置換基は、式（Ｉｅ）^１について記載されたとおりであり、そして残りの可変基の適切な値は、式（Ｉｅ）^１における可変基について定義されたとおりである］。

【0143】

式（Ｉｅ^１−５）の直後の段落に記載の実施態様のそれぞれについて、Ｃｙ^２は、好ましくは、フェニル、チエニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル及びオキソジヒドロピラジニル（それぞれ、場合により、１〜４個の基で置換されており、ここで、置換可能な環窒素原子についての適切な置換基は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニル及びベンジルオキシカルボニルから選択され；そして環炭素原子についての適切な置換基は、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニル及び（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボニルアミノから選択される）である。

【0144】

あるいは、式（Ｉｅ^１−５）の直後の段落に記載の実施態様のそれぞれについて、好ましくはＣｙ^２は前の段落に記載されたとおりであり、そしてＲ^２は、フェニル、チエニル、又はピリジル（それぞれ、場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＣＯＮＨ_２及びＳＯ_２Ｍｅで置換されている）である。

【0145】

式（Ｉｅ^１−５）の直後の段落に記載の実施態様のそれぞれについて、好ましくはＣｙ^２は前の段落に記載されたとおりであり、Ｒ^２は、フェニル、チエニル、又はピリジル（それぞれ、場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＣＯＮＨ_２及びＳＯ_２Ｍｅで置換されている）であり、そしてＲ^１は、メチル又はエチルである。より好ましくは、Ｒ^２は、フェニル（場合により、ハロ、シアノ、ＣＯＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）ハロアルキル及びＳＯ_２Ｍｅから選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）である。

【0146】

前の段落に記載の実施態様について、Ｒ^２は、より好ましくは、フェニル又はフルオロフェニルである。

【0147】

本発明は更に、１１β−ＨＳＤ１を、本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ^１−１０），（Ｉｂ^１−１０）、（Ｉｃ^１−１０）、（Ｉｄ^１−７）又は（Ｉｅ^１−５）の化合物と接触させることにより、１１β−ＨＳＤ１を阻害する方法を提供する。

【0148】

本発明は更に、本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ^１−１０）、（Ｉｂ^１−１０）、（Ｉｃ^１−１０）、（Ｉｄ^１−７）又は（Ｉｅ^１−５）の化合物を用いて、細胞内でのコルチゾンのコルチゾールへの変換を阻害又は減少させる方法を提供する。

【0149】

本発明は更に、本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ^１−１０）、（Ｉｂ^１−１０）、（Ｉｃ^１−１０）、（Ｉｄ^１−７）又は（Ｉｅ^１−５）の化合物を用いて、細胞内でのコルチゾールの生成を阻害又は減少させる方法を提供する。

【0150】

本発明は更に、本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ^１−１０）、（Ｉｂ^１−１０）、（Ｉｃ^１−１０）、（Ｉｄ^１−７）又は（Ｉｅ^１−５）の化合物を用いて、それを必要とする被験者のインスリン感受性を増大させる方法を提供する。

【0151】

本発明は更に、本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ^１−１０）、（Ｉｂ^１−１０）、（Ｉｃ^１−１０）、（Ｉｄ^１−７）又は（Ｉｅ^１−５）の化合物を用いて、１１β−ＨＳＤ１の発現の活性に関連する疾患を有する被験者を処置する方法を提供する。

【0152】

上述の構造式（Ｉ）、（Ｉａ^１−１０）、（Ｉｂ^１−１０）、（Ｉｃ^１−１０）、（Ｉｄ^１−７）又は（Ｉｅ^１−５）における可変基についての好ましい値は、下記に示される。

【0153】

定義
「アルキル」という用語は、１個〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを包含する。

【0154】

「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式飽和炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル（ｃ−Ｐｒ）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［４．４］ノナン、アダマンチルなどを包含する。

【0155】

「アリール」という用語は、フェニル基、ナフチル基、インダニル基又はテトラヒドロナフタレン基である、芳香族基を意味する。アリール基は、置換されるとき、１個〜４個の置換基を有する。典型的な置換基は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドを包含する。

【0156】

「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０個〜４個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和環に場合により縮合しうる５員及び６員の複素環式芳香族基を意味し、例えば、２−又は３−チエニル、２−又は３−フラニル、２−又は３−ピロリル、２−、３−、又は４−ピリジル、２−ピラジニル、２−、４−、又は５−ピリミジニル、３−又は４−ピリダジニル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−キノキサリニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、２−、４−、又は５−チアゾリル、２−、３−、４−、又は５−ピラゾリル、２−、３−、４−、又は５−イミダゾリルである、複素環式芳香族基を包含する。置換ヘテロアリールについての典型的な置換基は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドを包含し、又はオキソにより、Ｎ−オキシドを形成する。

【0157】

「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する４、５、６及び７員飽和又は部分不飽和複素環式環を意味する。典型的なヘテロシクリルは、ピロリジン、１-メチルピロリジン、ピロリジン−２−オン、１−メチルピロリジン−２−オン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン、１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン、１，４−ジヒドロ−４−オキソピリジン、ピペラジン−２−オン、３，４，５，６−テトラヒドロ−４−オキソピリミジン、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、モルホリン−３−オン、１，３−オキサジナン−２−オン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアオキサゾール１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、ヘキサヒドロ−１，２，６−チアジアジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル及び５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルを包含する。ヘテロシクリルは、置換されるとき、１〜４個の置換基を有する。典型的な置換基は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン及びオキソを包含する。

【0158】

「置換可能な環窒素原子」とは、水素原子に結合しているヘテロアリール又はヘテロシクリル基中の環窒素原子のことをいう。水素原子は、置換基で置き換えられる（即ち、置換される）ことができる。「置換可能な環炭素原子」とは、水素原子に結合しているアリール又はシクロアルキル中の炭素原子のことをいう。水素原子は、置換基で置き換られる（即ち、置換される）ことができる。

【0159】

「スピロシクロアルキル」という用語は、別のアルキル又はシクロアルキル基と１個の環炭素を共有するシクロアルキル基を意味する。

【0160】

本明細書において使用される「被験者」及び「患者」という用語は、互換的に使用してもよく、処置を必要とする哺乳動物、例えば、ペット（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、被験者は処置を必要とするヒトである。

【0161】

開示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩が、構造により命名又は描写されるとき、当然のことながら、この化合物又はその薬学的に許容しうる塩の溶媒和物又は水和物もまた包含される。「溶媒和物」は、溶媒分子が結晶化の間結晶格子に組み込まれる結晶形のことをいう。溶媒和物は、水、又はエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、及びＥｔＯＡｃのような非水性溶媒を包含してもよい。水が、結晶格子に組み込まれている溶媒分子である溶媒和物を、通常「水和物」という。水和物は、化学量論的水和物並びに可変量の水を含有する組成物を包含する。

【0162】

幾つかの開示化合物は、種々の立体異性体形で存在してもよい。立体異性体は、その空間的配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的にはキラル中心として作用する不斉置換炭素原子を含有するために、鏡像が重ね合わせできない立体異性体の対である。「エナンチオマー」は、互いに鏡像であって、重ね合わせできない、一対の分子を意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には２個以上の不斉置換炭素原子を含有するため、鏡像として関連付けられない立体異性体である。構造式中の記号「＊」は、キラル炭素中心の存在を表す。「Ｒ」及び「Ｓ」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表す。よって「Ｒ^＊」及び「Ｓ^＊」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の相対立体配置を示す。

【0163】

「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」は、等モル量の２種のエナンチオマーの化合物を意味し、このような混合物は、光学活性を示さない、即ち、これらは偏光面を回転させない。

【0164】

「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合に対する、シクロアルキル環に対する、又は架橋二環系に対する置換原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基は炭素−炭素二重結合の反対側にある）又はＺ（置換基は同じ側に配向される）立体配置であってよい。

【0165】

「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ^＊」、「Ｒ^＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「cis」、及び「trans」は、コア分子に対する立体配置を示す。

【0166】

化合物が、急速な平衡状態にある２つ以上の構造的に異なる化合物の混合物であるとき、互変異性型が存在する。本発明の特定の化合物は、互変異性型として存在する。例えば、構造式（Ａ）及び（Ｂ）により表される以下の化合物は、少なくとも以下の互変異性型を包含する。

【0167】

【化7】

【0168】

化合物の１つの互変異性型が、名称又は構造により描写されるとき、当然のことながら、この化合物の全ての互変異性型が包含される。

【0169】

本発明の化合物は、異性体特異的合成法又は異性体混合物からの分割のいずれかにより、個々の異性体として調製することができる。従来の分割法は、光学活性酸を用いる異性体対の各異性体の遊離塩基の塩形成（後に分別結晶及び遊離塩基の再生が続く）、光学活性アミンを用いる異性体対の各異性体の酸の形の塩形成（後に分別結晶及び遊離酸の再生が続く）、光学的に純粋な酸、アミン若しくはアルコールを用いる異性体対の各異性体のエステル若しくはアミド形成（後にクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去が続く）、又は種々の周知のクロマトグラフィー法を用いる出発物質若しくは最終生成物のいずれかの異性体混合物の分割を包含する。

【0170】

開示化合物の立体化学が構造により命名又は描写されるとき、命名又は描写される立体異性体は、他の立体異性体に対して、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％（重量）の純度である。単一エナンチオマーが構造により命名又は描写されるとき、命名又は描写されるエナンチオマーは、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％（重量）の光学純度である。重量％光学純度は、エナンチオマーの重量の（エナンチオマーの重量＋その光学異性体の重量）に対する比である。

【0171】

開示化合物が、立体化学を示すことなく構造により命名又は描写され、かつ化合物が、少なくとも１個のキラル中心を有するとき、当然のことながら、この名称又は構造は、対応する光学異性体を含まない化合物の一方のエナンチオマー、化合物のラセミ混合物、及びその対応する光学異性体に対して一方のエナンチオマーを多く含んだ混合物を包含する。

【0172】

開示化合物が、立体化学を示すことなく構造により命名又は描写され、かつ少なくとも２個のキラル中心を有するとき、当然のことながら、この名称又は構造は、他のジアステレオマーを含まない１つのジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まない一対のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、他のジアステレオマーに対して１つのジアステレオマーを多く含んだジアステレオマーの混合物、及び他のジアステレオマー対に対して一対のジアステレオマーを多く含んだジアステレオマー対の混合物を包含する。

【0173】

本発明の化合物は、薬学的に許容しうる塩の形態で存在してもよい。医薬での使用について、本発明の化合物の塩とは、非毒性の「薬学的に許容しうる塩」のことをいう。薬学的に許容しうる塩の形態は、薬学的に許容しうる酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性塩を包含する。

【0174】

薬学的に許容しうる塩基性／カチオン性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジン及びトリエタノールアミン塩を包含する。

【0175】

薬学的に許容しうる酸性／アニオン性塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（estolate）、エシレート（esylate）、フマル酸塩、グリセプタート（glyceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブアセテート（subacetate）、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、及びトリエチオジド（triethiodide）塩を包含する。

【0176】

以下の略語は、表示された意味を有する：

【0177】

【表1】

【0178】

合成法の一般的説明
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの製造法により調製することができる。以下の論考において、Ａ^１、Ｃｙ^１、Ｃｙ^２、Ｅ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ及びｎは、特に断りない限り上述の意味を有する。後述の合成中間体及び式（Ｉ）の最終生成物が、目的の反応に介入しうる、潜在的に反応性の官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を含有する場合に、その中間体の保護形態を利用するのが有利であろう。保護基の選択、導入及びその後の脱離の方法は、当業者には周知である（例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999を参照）。このような保護基操作は、以下の論考に想定されているが、明示的には記載されていない。一般に、反応スキーム中の試薬は、等モル量で使用される；しかしある場合には、反応を完了まで押し進めるために１つの試薬を過剰に使用することが望まれることもある。これは、特に過剰な試薬を蒸発又は抽出により容易に除去できる場合に当てはまる。反応混合物中のＨＣｌを中和するために使用される塩基は、一般に小過剰〜大過剰（１．０５〜５当量）で使用される。

【0179】

式（Ｉ）の化合物は、式（II）（式中、Ｒ^Ｄは、メチル、ｔ−ブチル又はベンジルのような、アルキル又はアリールアルキルである）のケトカルバミン酸エステルと式（III）（式中、Ｍは、特に限定されないが、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを包含する）の有機金属試薬との反応により調製することができる：

【0180】

【化8】

【0181】

具体例では、有機金属試薬（III）は、臭化アリルマグネシウム、臭化アリル亜鉛、塩化（２−メチルアリル）マグネシウム又は臭化（２−メトキシ−２−オキソエチル）亜鉛である。Ｍが、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩである場合に、反応混合物にＣｅＣｌ_３を加えるのが有利である。

【0182】

式（II）のケトカルバミン酸エステルは、式（IV）のアミノケトンと式（Ｖ）（式中、Ｒ^Ｅは、塩化物、スクシニルオキシ、イミダゾリル又はｔ−ブトキシカルボキシカルボニルのような脱離基である）の中間体との反応により調製することができる：

【0183】

【化9】

【0184】

式（IV）（式中、ｎは、好ましくは０であるが、必ずしもそうでなくてもよい）のアミノケトンは、式（Ｖ）のα，β−不飽和ケトンと式（VII）のアミンとの反応により調製することができる：

【0185】

【化10】

【0186】

あるいは、式（IV）（式中、ｎは、好ましくは０であるが、必ずしもそうでなくてもよい）のアミノケトンは、式（VI）（式中、Ｒ^Ｆは、低級アルキル、特にメチルである）のβ−ジアルキルアミノケトンと式（VII）のアミンとの反応により調製することができる：

【0187】

【化11】

【0188】

同様に、式（VI）のβ−ジアルキルアミノケトンは、式（Ｖ）のα，β−不飽和ケトンと式：Ｒ^ＦＮＨＲ^Ｆのジアルキルアミンから誘導される。

【0189】

式（Ｉｅ^１）の化合物は、以下のスキームに従って調製することができる：

【0190】

【化12】

【0191】

式（VIII）のメトキシメチルケトンを、式（IX）の有機金属アリル試薬（式中、Ｍは、特に限定されないが、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを包含する）と反応させて、式（Ｘ）のアリル化合物を得る。具体例では、有機金属試薬（IX）は、塩化アリルマグネシウム、臭化アリルマグネシウム又は臭化アリル亜鉛（II）である。本反応は、場合により、無水三塩化セリウムの存在下で実施する。

【0192】

式（Ｘ）のアリル化合物を、オゾン分解、あるいはＯｓＯ_４触媒ジヒドロキシル化、それに続く過ヨード酸ナトリウムのような過ヨウ素酸塩による式（XI）のグリコールの開裂により、式（XII）のアルデヒドに変換する。式（XIV）のアミノカルビノールは、還元剤として、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる式（XIII）のアミンとの還元的アミノ化により調製することができる。式（XIV）のアミノカルビノールの式（Ｉｅ^１）の化合物への環化は、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン又は１，１’−カルボニル−ジイミダゾールのような活性化炭酸誘導体と反応させることにより達成することができる。

【0193】

あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（II）及び（III）（式中、Ｃｙ^１は、臭素のような脱離基で置換されているフェニルである）により表される化合物の反応生成物から、例えば、2007年7月26日に出願の米国仮特許出願第60/962,058号の実施例１１１に記載のＣｙ^２−Ｘ［Ｘは、−Ｂ（ＯＨ）_２である］との「鈴木」カップリング反応を用いて、調製することができる。この出願の全教示内容は参照により本明細書に組み入れられる。

【0194】

式（Ｉ）の化合物はまた、ハロ化合物（ここで、Ｈａｌは、塩素又は臭素である）とイソシアネートとの塩基の存在下での反応により調製することもできる：

【0195】

【化13】

【0196】

この種のハロ化合物は、β−ハロケトンと有機金属試薬Ｒ^３−Ｍ（ここで、Ｍは、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを包含する金属含有残基である）との反応により調製することができる。本反応は、場合により、無水三塩化セリウムの存在下で実施する：

【0197】

【化14】

【0198】

これらの反応の具体的な条件は、米国仮出願第61/137,013号として2008年7月25日に出願の SYNTHESIS OF INHIBITORS OF 11BETA-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 (11β-HSD1)に記載されており、これの全教示内容は参照により本明細書に組み入れられる。

【0199】

ＬＣ−ＭＳ方法
ＬＣ−ＭＳ方法１：

【0200】

【表2】

【0201】

ＬＣ−ＭＳ方法２：

【0202】

【表3】

【0203】

中間体Ｉ
３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−１−フェニル−プロパン−１−オン

【0204】

【化15】

【0205】

ＮＥｔ_３（６０mL）、続いて（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミン（２０．５ｇ）を、テトラヒドロフラン（２００mL）中の３−クロロ−１−フェニル−プロパン−１−オン（２３．２ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、溶液を濃縮し、水（１００mL）を残渣に加え、得られた混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒の除去後、標記化合物を得た。
収量：３８．０ｇ（定量）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２８８／２９０（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0206】

下記化合物を、中間体Ｉと同様にして得た：
（１）３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−１−フェニル−プロパン−１−オン

【0207】

【化16】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３３２／３３４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0208】

中間体ＩＩ
［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル

【0209】

【化17】

【0210】

ジクロロメタン（１００mL）に溶解したクロロギ酸メチル（１５．５mL）を、溶液の温度が２０〜２６℃に保持されるような速度で、ジクロロメタン（１００mL）と水（１００mL）の混合物中の３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−１−フェニル−プロパン−１−オン（３８．０ｇ）とＮａ_２ＣＯ_３（２３．５ｇ）の混合物に加えた。添加完了後、溶液を周囲温度でさらに３０分間撹拌した。次に、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで一回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。次に、シリカゲル（２０ｇ）を加え、得られた混合物を３０分間激しく撹拌した。シリカゲルを濾過により分離し、ジクロロメタン（２００mL）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、油状物を得た。油状物をｉＰｒ_２Ｏ（１５０mL）で処理して標記化合物を沈殿させ、それを濾過により分離し、石油エーテル（３０mL）で洗浄し、乾燥させた。濾液を濃縮し、残渣を石油エーテル（６０mL）に取った。撹拌した後しばらくして、生じた沈殿物を濾過により分離し、石油エーテル（２０mL）で洗浄し、乾燥させ、前に得た沈殿物と合わせた。
収量：３８．２ｇ（理論値の８２％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３４６／３４８（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0211】

下記化合物を、中間体ＩＩと同様にして得た：
（１）［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル

【0212】

【化18】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３９０／３９２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0213】

中間体ＩＩＩ
５−｛［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−メトキシカルボニル−アミノ｝−３−ヒドロキシ−３−フェニル−ペンタン酸メチルエステル（２つのジアステレオマーの混合物）

【0214】

【化19】

【0215】

Ｅｔ_２Ｚｎ（ヘキサン中１M、５５mL）を、１，２−ジクロロエタン（３０mL）に溶解した［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（３．８０ｇ）に滴下し、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。次に、（Ｐｈ_３Ｐ）_３ＲｈＣｌ（０．５０ｇ）を加え、続いて、１，２−ジクロロエタン（１０mL）に溶解したブロモ酢酸メチル（１．０mL）を滴下した。得られた溶液を０〜５℃で１時間撹拌し、周囲温度でさらに１．５時間撹拌した。溶液を氷冷半飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５０mL）に注いだ。ジクロロメタンの添加後、混合物をセライトを通して濾過し、これを追加のジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５→７０：３０）により精製して、２つのジアステレオマーの混合物として標記化合物を得た。
収量：４．６ｇ（定量）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４２０／４２２（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0216】

下記化合物を、中間体ＩＩＩと同様にして得た：
（１）５−｛［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−メトキシカルボニル−アミノ｝−３−ヒドロキシ−３−フェニル−ペンタン酸メチルエステル（２つのジアステレオマーの混合物）

【0217】

【化20】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６４／４６６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0218】

中間体ＩＶ
［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（３，５−ジヒドロキシ−５−メチル−３−フェニル−ヘキシル）−カルバミン酸メチルエステル（２つのジアステレオマーの混合物）

【0219】

【化21】

【0220】

テトラヒドロフラン（３mL）で希釈したＭｅＬｉ（Ｅｔ_２Ｏ中１．６M、５．１mL）を、アルゴン雰囲気下、−７５℃に冷却したテトラヒドロフラン（８mL）中の５−｛［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−メトキシカルボニル−アミノ｝−３−ヒドロキシ−３−フェニル−ペンタン酸メチルエステル（中間体ＩＩＩからの生成物、１．１０ｇ）の溶液に加えた。溶液を約−７０℃で２．５時間撹拌し、次に、半飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５０mL）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５→７０：３０）により精製して、標記化合物を２つのジアステレオマーの混合物として得た。
収量：０．６２ｇ（理論値の５６％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４２０／４２２（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0221】

本反応はまた、上記のように、ＭｅＬｉの代わりにＭｅＭｇＣｌを使用して行うことができる。

【0222】

下記化合物を、中間体ＩＶと同様にして得た：
（１）［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（３，５−ジヒドロキシ−５−メチル−３−フェニル−ヘキシル）−カルバミン酸メチルエステル（２つのジアステレオマーの混合物）

【0223】

【化22】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６４／４６６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0224】

中間体Ｖ
３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン及び３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0225】

【化23】

【0226】

ＮａＨ（鉱油中６０％、０．１５ｇ）を、テトラヒドロフラン（１０mL）中の［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（３，５−ジヒドロキシ−５−メチル−３−フェニル−ヘキシル）−カルバミン酸メチルエステル（中間体ＩＶ、０．６０ｇ）の溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。得られた混合物を還流温度で２．５時間撹拌した。次に、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、そして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル６０：４０→０：１００）により精製して、２つの標記化合物を分離した。

【0227】

３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン：収量：４０mg（理論値の７％）。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３８８／３９０（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.80 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3H), 2.01 (s, 2H), 2.08 (td, J=11.5, 5.4 Hz, 1H), 2.37-2.51 (m, 2H), 2.95-3.02 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 5.38 (q, J=7.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27-7.39 (m, 5 H)。

【0228】

３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン：収量：９３mg（理論値の１７％）。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３８８／３９０（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.81 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.18 (d, J=7.3 Hz, 3H), 2.03 (s, 2H), 2.31-2.41 (m, 2H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.64-2.71 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 5.31 (q, J=7.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.37-7.43 (m, 4 H)。

【0229】

下記化合物を、中間体Ｖと同様にして得た：
（１）３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0230】

【化24】

【0231】

該化合物を、［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（３，５−ジヒドロキシ−５−メチル−３−フェニル−ヘキシル）−カルバミン酸メチルエステル（２つのジアステレオマーの混合物）から３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンとの混合物として得て、それを上記のようにクロマトグラフィーにより純粋なジアステレオマーに分割した。

【0232】

中間体ＶＩ
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0233】

【化25】

【0234】

撹拌子、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（４．００ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．０５ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．２５ｇ）、ＫＯ_２ＣＣＨ_３（３．１８ｇ）、及びジメチルスルホキシド（３０mL）を入れたフラスコに、アルゴンを１５分間満たした。次に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．３８ｇ）を加え、得られた混合物を９０℃に加熱し、そしてこの温度で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、酢酸エチル（１５０mL）を加え、混合物を水（３×５０mL）及び食塩水（５０mL）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル３３：６６→０：１００）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た。
収量：３．５０mg（理論値の７９％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0235】

下記化合物を、中間体ＶＩと同様にして得た：
（１）（Ｒ）−６−メトキシメチル−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0236】

【化26】

【0237】

３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｒ）−６−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンを、出発化合物として使用した。

【0238】

中間体ＶＩＩ
６−クロロ−４−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び６−クロロ−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

【0239】

【化27】

【0240】

３．３M ＮａＯＨ水溶液（６６mL）中の３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（６．６０ｇ）の懸濁液を、還流温度で２時間撹拌した。加熱浴を取り外し、そして５０％酢酸水溶液（２５mL）を加えた。水溶液をｐＨ値６に調整し、その後生じた沈殿物を濾過により分離し、そして少量の水で洗浄した。沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル９０：１０→０：１００）に付して、２つの標記化合物を分離した。

【0241】

６−クロロ−４−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：収量：２．７０ｇ（理論値の４６％）。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝１４５／１４７（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.06 (d, J=1.3 Hz, 3H), 7.44 (不完全に分割されたq, J=1.3 Hz, 1H), 13.03 (broad s, 1H)。

【0242】

６−クロロ−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：収量：１．９０ｇ（理論値の３２％）。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝１４５／１４７（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.19 (d, J=1.3 Hz, 3H), 6.91 (不完全に分割されたq, J=1.3 Hz, 1H), 13.02 (broad s, 1H)。

【0243】

下記化合物を、中間体ＶＩＩと同様にして得た：
（１）６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

【0244】

【化28】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝１３１／１３３（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0245】

中間体ＶＩＩＩ
６−クロロ−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

【0246】

【化29】

【0247】

ヨウ化メチル（１．３mL）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７mL）中の６−クロロ−４−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２．７０ｇ）とＫ_２ＣＯ_３（３．４０ｇ）の混合物に加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒の除去後、標記化合物を固体として得た。
収量：２．９７ｇ（理論値の１００％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝１５９／１６１（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0248】

下記化合物を、中間体ＶＩＩＩと同様にして得た：
（１）６−クロロ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

【0249】

【化30】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝１５９／１６１（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0250】

中間体ＩＸ
（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン

【0251】

【化31】

【0252】

メチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、１１．４mL）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０mL）中の４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（２．５０ｇ）とＫ_２ＣＯ_３（１．９０ｇ）の混合物に加えた。得られた混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを加えた。得られた混合物を０．５M ＨＣｌ水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を除去して、生成物を固体として得た。
収量：２．６０ｇ（理論値の９９％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２３１／２３３（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0253】

下記化合物を、中間体ＩＸと同様にして得た：
（１）（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン

【0254】

【化32】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２３１／２３３（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0255】

中間体Ｘ
４−ブロモ−２−メチルアミノ−アニリン

【0256】

【化33】

【0257】

テトラヒドロフラン（１００mL）中の（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン（２．６０ｇ）とラネーニッケル（０．２５ｇ）の混合物を、水素雰囲気（５０psi）下、室温で一晩振とうした。次に、触媒を濾過により分離し、そして濾液を減圧下で濃縮して、粗標記化合物を褐色の油状物として得て、それを更に精製することなしに使用した。
収量：２．２０ｇ（理論値の９７％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２０１／２０３（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0258】

下記化合物を、中間体Ｘと同様にして得た：
（１）５−ブロモ−２−メチルアミノ−アニリン

【0259】

【化34】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２０１／２０３（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0260】

中間体ＸＩ
６−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール

【0261】

【化35】

【0262】

酢酸（１５mL）中の４−ブロモ−２−メチルアミノ−アニリン（１．１０ｇ）の溶液を、１３０℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルに取った。得られた溶液を１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液及び食塩水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ９９：１：０．１→９：１：０．１）により精製して、標記化合物を固体として得た。
収量：０．５８ｇ（理論値の４７％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２２５／２２７（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0263】

下記化合物を、中間体ＸＩと同様にして得た：
（１）５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール

【0264】

【化36】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２２５／２２７（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0265】

中間体ＸＩＩ
６−クロロ−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

【0266】

【化37】

【0267】

シクロプロピルメチルブロミド（０．８２mL）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．０ｇ）とＫ_２ＣＯ_３（２．１０ｇ）の混合物に加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。次に、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ９９：１：０．１）により精製して、標記化合物を油状物として得た。
収量：０．８５ｇ（理論値の６０％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝１８５／１８７（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0268】

中間体ＸＩＩＩ
６−クロロ−２−シクロプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

【0269】

【化38】

【0270】

撹拌子、６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．１５ｇ）、シクロプロピルボロン酸（０．３０ｇ）、ピリジン（０．７５mL）、トリエチルアミン（０．８mL）、及びテトラヒドロフラン（５mL）を入れたマイクロ波適合容器に、アルゴンを５分間満たした。次に、Ｃｕ（Ｏ_２ＣＣＨ_３）_２（０．４２ｇ）を加え、そして混合物をマイクロ波オーブン中でマイクロ波照射下、１４０℃で１０分間撹拌した。室温に冷ました後、溶媒を蒸発させ、水を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）及び溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ９９：１：０．１→９：１：０．１）により精製して、標記化合物を得た。
収量：３５mg（理論値の１８％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝１７１／１７３（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0271】

下記化合物を、中間体ＸＩＩＩと同様にして得た：
（１）１−シクロプロピル−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン

【0272】

【化39】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0273】

中間体ＸＩＶ
４−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル

【0274】

【化40】

【0275】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）を、撹拌子、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（０．３０ｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２２ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２９ｇ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５７mg）を入れたフラスコにアルゴン雰囲気下で加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、水を加え、そして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル４０：６０→０：１００）により精製して、標記化合物を得た。
収量：０．３５ｇ（理論値の９３％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0276】

中間体ＸＶ
４−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル

【0277】

【化41】

【0278】

メタノール（１０mL）中の４−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３４ｇ）と１０％パラジウム担持炭（６０mg）の混合物を、水素雰囲気（５０psi）下で４時間振とうした。次に、触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮して、標記化合物を得た。
収量：０．３０ｇ（理論値の８８％）；ＬＣ（方法１）：ｔ_Ｒ＝４．３１分；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0279】

中間体ＸＶＩ
５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸

【0280】

【化42】

【0281】

２M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．３mL）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン（０．６０ｇ）及び５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．４１ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物にアルゴンを１０分間満たし、その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６１mg）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で抽出した。水性の抽出物を合わせ、クエン酸を使用して酸性化（ｐＨ約５〜６）し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（約１０：１）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９８：２→５０：５０）により精製して、標記化合物を樹脂様の固体として得た。
収量：０．４４ｇ（理論値の７３％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0282】

中間体ＸＶＩＩ
３−［（Ｓ）−１−（４’−アミノ−３’−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0283】

【化43】

【0284】

撹拌子、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（１．００ｇ）、２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（０．９２ｇ）、及び２M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２．３mL）を入れたフラスコに、アルゴンを１５分間満たした。次に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５７mg）を加え、混合物を１００℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９８：２→８０：２０）により精製して、標記化合物を油状物として得、それを酢酸エチルとｉＰｒ_２Ｏ（約１０：１）の混合物を使用して結晶化した。
収量：０．５３ｇ（理論値の９３％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0285】

中間体ＸＶＩＩＩ
３−［（Ｓ）−１−（３’，４’−ジアミノ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0286】

【化44】

【0287】

メタノール（１０mL）とテトラヒドロフラン（１０mL）の混合物中の３−［（Ｓ）−１−（４’−アミノ−３’−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（０．５０ｇ）と１０％パラジウム担持炭（０．１０ｇ）の混合物を、水素雰囲気（３bar）下、室温で３．５時間振とうした。次に、触媒を濾過により分離し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を油状物として得た。
収量：０．４６ｇ（理論値の９７％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0288】

中間体ＸＩＸ
１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン

【0289】

【化45】

【0290】

トリフルオロ酢酸（１mL）を、撹拌子及び１−シクロプロピル−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．１７ｇ）を入れたフラスコに加え、そして氷／ＥｔＯＨ浴中で冷却した。得られた混合物を冷却しながら１．５時間撹拌し、周囲温度でさらに４．５時間撹拌した。次に、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をtert−ブチルメチルエーテルで粉状にし、乾燥させて、標記化合物を固体として得た。
収量：０．１０ｇ（定量）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝１５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0291】

中間体ＸＸ
トリフルオロ−メタンスルホン酸１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルエステル

【0292】

【化46】

【0293】

トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１２mL）を、撹拌子、１−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．１０ｇ）、ＮＥｔ_３（０．２４mL）、及びジクロロメタン（８mL）を入れたフラスコに加え、氷／ＥｔＯＨ浴中で冷却した。得られた混合物を冷却しながら２時間撹拌し、そして周囲温度でさらに２時間撹拌した。次に、溶液をジクロロメタンで希釈し、水、ＮａＨＣＯ_３水溶液、及び水で連続して洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９９：１→９０：１０）により精製して、標記化合物を樹脂様の固体として得た。
収量：０．０７ｇ（理論値の３６％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0294】

下記化合物を、中間体ＸＸと同様にして得た：
（１）トリフルオロ−メタンスルホン酸１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルエステル

【0295】

【化47】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0296】

中間体ＸＸＩ
５−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン

【0297】

【化48】

【0298】

ＫＯ^ｔＢｕ（０．６８ｇ）を、テトラヒドロフラン（２０mL）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．００ｇ）の溶液に室温で加えた。３０分間撹拌した後、シクロプロピルメチルブロミド（０．７７mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）を懸濁液に加え、得られた混合物を７０℃に温めた。混合物を７０℃で２時間撹拌した後、反応が終了した。混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（５０mL）で希釈し、そして水（２×２０mL）及び食塩水（２０mL）で洗浄した。次に、溶液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、そして溶媒を除去して、標記化合物を無色の油状物として得た。
収量：１．１８ｇ（理論値の９０％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２２８／２３０（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0299】

中間体ＸＸＩＩ
１−メトキシ−２−フェニル−ペンタ−４−エン−２−オール

【0300】

【化49】

【0301】

テトラヒドロフラン（５０mL）に溶解した２−メトキシ−１−フェニル−エタノン（５．００ｇ）を、テトラヒドロフラン中の２M アリルマグネシウムクロリド（２１mL）に室温で加えた。溶液を室温で３時間撹拌し、そして次に、１０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０mL）を加えた。得られた混合物をtert−ブチルメチルエーテル（３×５０mL）で抽出し、合わせた抽出物を水（５０mL）及び食塩水（５０mL）で洗浄した。溶媒を蒸発させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
収量：６．４０ｇ（定量）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝１７５［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋。

【0302】

中間体ＸＸＩＩＩ
５−メトキシ−４−フェニル−ペンタン−１，２，４−トリオール

【0303】

【化50】

【0304】

ＯｓＯ_４（水中４％、２mL；代わりに、Ｋ_２ＯｓＯ_４を使用してもよい）、続いてＮ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド（５．２０ｇ）を、氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン（１０mL）中の１−メトキシ−２−フェニル−ペンタ−４−エン−２−オール（１．１０ｇ）の溶液に加えた。冷却浴を取り外し、溶液を室温で一晩撹拌した。次に、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５水溶液（１０mL）を加え、得られた混合物を室温でさらに１．５時間撹拌した。減圧下での有機溶媒の除去後、残留した混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物を良好な純度（約９５％）で得た。
収量：１．２０ｇ（理論値の９６％）；質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0305】

中間体ＸＸＩＶ
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−フェニル−ブチルアルデヒド

【0306】

【化51】

【0307】

ＮａＩＯ_４（５．２０ｇ）を、氷浴中で冷却した５−メトキシ−４−フェニル−ペンタン−１，２，４−トリオール（１．１０ｇ）、ジクロロメタン（１０mL）、及び水（５mL）の混合物に加えた。混合物を、冷却浴中で周囲温度に温めながら激しく撹拌し、この温度で一晩さらに撹拌した。次に、水（２０mL）及びジクロロメタン（５０mL）を加え、有機層を分離し、そして水層をジクロロメタン（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒の除去後、標記化合物を得、これを更に精製することなしに使用した。
収量：０．９４ｇ（定量）。

【0308】

中間体ＸＸＶ
４−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−１−メトキシ−２−フェニル−ブタン−２−オール

【0309】

【化52】

【0310】

（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミン（０．９３ｇ）、ＮａＨＢ（Ｏ_２ＣＨ_３）_３（０．９８ｇ）、及び酢酸（０．２７mL）を、テトラヒドロフラン（２０mL）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−フェニル−ブチルアルデヒド（０．９０ｇ）の溶液に所与の順番で約１０〜１５℃にて加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、水（５０mL）及び１M ＮａＯＨ水溶液（２０mL）を加え、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水及び食塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）した後、溶媒を除去して、標記化合物を得、これを更に精製することなしに使用した。
収量：１．８０ｇ（定量）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３７８／３８０（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0311】

中間体ＸＸＶＩ
４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−安息香酸メチルエステル

【0312】

【化53】

【0313】

ＮＥｔ_３（０．４７mL）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．１５ｇ）を、ＭｅＣＮ（２．５mL）、メタノール（２０mL）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（１．０４ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物にアルゴンを５分間満たし、次に、ＣＯ（５．５．bar）を充填した耐圧容器に移した。混合物を７０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌し、その後、さらに別の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．１５ｇ）を加えた。７０℃でさらに４時間撹拌した後、混合物を周囲温度に冷まし、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、得られた混合物を水及び食塩水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル４０：６０→０：１００）により精製して、標記化合物を油状物として得た。
収量：０．７３ｇ（理論値の５５％）；質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋ＨＣＯＯ］⁻

【0314】

中間体ＸＸＶＩＩ
４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−安息香酸

【0315】

【化54】

【0316】

１M ＮａＯＨ水溶液（５mL）を、テトラヒドロフラン（５mL）中の４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−安息香酸メチルエステル（０．７３ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、溶液を濃縮し、残渣を水に取り、そして濾過した。水性の濾液を１M 塩酸で酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を除去して、標記化合物を泡状物様の固体として得た。
収量：０．３８ｇ（理論値の７２％）；ＬＣ（方法１）：ｔ_Ｒ＝２．６０分；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0317】

中間体ＸＸＶＩＩＩ
４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−安息香酸ヒドラジド

【0318】

【化55】

【0319】

２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．３３ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）に溶解した４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−安息香酸（０．３７ｇ）及びＥｔＮｉＰｒ_２（０．４１mL）に加えた。溶液を室温で１０分間撹拌した後、ヒドラジン水和物（０．２３mL）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次に、水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９８：２→９０：１０）により精製して、標記化合物を無色の泡状物様の固体として得た。
収量：０．１９ｇ（理論値の５０％）；質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ−Ｈ］⁻

【0320】

中間体ＸＸＩＸ
４−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン

【0321】

【化56】

【0322】

ヨウ化メチル（０．９mL）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５mL）中の炭酸カリウム（２．３４ｇ）と４−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．５０ｇ）の混合物に室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に、水を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を蒸発させて、粗標記化合物を得、それをＥｔ_２Ｏから再結晶化した。
収量：１．２２ｇ（理論値の４５％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２０６／２０８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0323】

実施例１
３−｛（Ｓ）−１−［４−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0324】

【化57】

【0325】

２M Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（０．３１mL）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン（０．１５ｇ）及び６−クロロ−２，４−ジメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（７５mg）の溶液に加えた。得られた混合物にアルゴンを１０分間満たし、その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１５mg）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９８：２→８０：２０）により精製して、標記化合物を得た。
収量：０．１０ｇ（理論値の６７％）；ＬＣ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0326】

下記化合物を、実施例１と同様にして得た：
本反応を、ブロモ、クロロ、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体化カップリングパートナー（＝求電子性の成分）のいずれかを使用して実施した。

【0327】

実施例２
３−｛（Ｓ）−１−［４−（１，４−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0328】

【化58】

ＬＣ（方法１）：ｔ_Ｒ＝２．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0329】

実施例３
３−｛（Ｓ）−１−［４−（２，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0330】

【化59】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0331】

実施例４
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0332】

【化60】

ＬＣ（方法１）：ｔ_Ｒ＝２．５４分；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0333】

実施例５
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0334】

【化61】

ＬＣ（方法１）：ｔ_Ｒ＝２．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0335】

実施例６
３−｛（Ｓ）−１−［４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0336】

【化62】

ＬＣ（方法１）：ｔ_Ｒ＝２．４５分；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0337】

実施例７
３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−シクロプロピルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0338】

【化63】

ＬＣ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．４６分；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0339】

実施例８
３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0340】

【化64】

ＬＣ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．２２分；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0341】

実施例９
３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0342】

【化65】

ＬＣ（方法２）：ｔ_Ｒ＝２．４１分；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0343】

トリフルオロ−メタンスルホン酸１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルエステルを、上記の条件下でカップリングパートナーとして用いた。

【0344】

実施例１０
３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−シクロプロピルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0345】

【化66】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0346】

実施例１１
（Ｒ）−６−メトキシメチル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0347】

【化67】

ＬＣ（方法１）：ｔ_Ｒ＝２．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0348】

実施例１２（Ｒ）−６−メトキシメチル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0349】

【化68】

ＬＣ（方法１）：ｔ_Ｒ＝２．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0350】

実施例１３
（Ｒ）−６−メトキシメチル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0351】

【化69】

ＬＣ（方法１）：ｔ_Ｒ＝２．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0352】

トリフルオロ−メタンスルホン酸１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルエステルを、上記の条件下でカップリングパートナーとして使用した。

【0353】

実施例１４
３−｛（Ｓ）−１−［４−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0354】

【化70】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0355】

４−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、上記の条件下でカップリングパートナーとして使用した。

【0356】

実施例１５
５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド

【0357】

【化71】

【0358】

２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（７５mg）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（０．１０ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（５０μL）の溶液に室温で加えた。得られた溶液を２５分間撹拌し、その後、エチルアミン（水中７０％、５０μL）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、標記化合物を泡状物様の固体として得た。
収量：２５mg（理論値の２４％）；ＴＬＣ：ｒ_ｆ＝０．３７（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９５：５）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0359】

下記化合物を、実施例１５と同様にして得た：

【0360】

実施例１６
５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド

【0361】

【化72】

ＴＬＣ：ｒ_ｆ＝０．３７（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９５：５）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。メチルアミンはカップリングパートナーである。

【0362】

実施例１７
（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド

【0363】

【化73】

ＴＬＣ：ｒ_ｆ＝０．３０（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９５：５）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ジメチルアミンはカップリングパートナーである。

【0364】

実施例１８
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−エチル］−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0365】

【化74】

【0366】

トリフルオロ酢酸（０．４０mL）を、ジクロロメタン（１０mL）中の４−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２９ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、さらなるジクロロメタンを加え、そして溶液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を使用して中和した。有機相を分離し、水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を得た。
収量：０．２２ｇ（理論値の９３％）；ＬＣ（方法１）：ｔ_Ｒ＝２．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0367】

実施例１９
３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0368】

【化75】

【0369】

トリエチルアミン（０．１０mL）、無水酢酸（５０μL）、及び４−ジメチルアミノピリジン（５mg）を、テトラヒドロフラン（５mL）に溶解した（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−エチル］−［１，３］オキサジナン−２−オン（０．１２ｇ）に室温で連続して加えた。溶液を室温で４時間撹拌し、次に、酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９８：２→９０：１０）により精製して、標記化合物を無色の泡状物様の固体として得た。
収量：８０mg（理論値の６１％）；ＴＬＣ：ｒ_ｆ＝０．６０（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９０：１０）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0370】

実施例２０
４−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル

【0371】

【化76】

【0372】

トリエチルアミン（０．１０mL）及びクロロギ酸メチル（２４μL）を、ジクロロメタン（５mL）に溶解した（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−エチル］−［１，３］オキサジナン−２−オン（０．１２ｇ）に室温で連続して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に、ジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９９：１→９０：１０）により精製して、標記化合物を泡状物様の固体として得た。
収量：１００mg（理論値の７０％）；ＴＬＣ：ｒ_ｆ＝０．６０（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９０：１０）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0373】

実施例２１
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0374】

【化77】

【0375】

酢酸（２７μL）及びＮａＨＢ（Ｏ_２ＣＣＨ_３）_３（１６０mg）を、テトラヒドロフラン（５mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−エチル］−［１，３］オキサジナン−２−オン（２００mg）及びホルムアルデヒド（水中３７％、７０μL）の溶液に室温で加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチル及び１M ＮａＯＨ水溶液を加え、そして得られた混合物をさらに１０分間撹拌した。次に、有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ／Ｆ_３ＣＣＯ_２Ｈ）により精製して、標記化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：１２０mg（理論値の４６％）；ＬＣ（方法１）：ｔ_Ｒ＝２．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0376】

実施例２２
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0377】

【化78】

【0378】

ＭｅＳＯ_２Ｃｌ（２９μL）を、ジクロロメタン（３mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−エチル］−［１，３］オキサジナン−２−オン（１５０mg）及びトリエチルアミン（１００μL）の溶液に室温で加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、さらなるジクロロメタンを加え、そして得られた溶液をＮａＨＣＯ_３水溶液、水、及び食塩水で洗浄した。次に、有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＮＨ_３）により精製して、標記化合物を得た。
収量：５２mg（理論値の２９％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0379】

実施例２３
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0380】

【化79】

【0381】

２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１２５mg）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（４５mg）及びジイソプロピルエチルアミン（２００μL）の溶液に室温で加えた。得られた溶液を３０分間撹拌し、その後、ジメチルホルムアミド（１mL）に溶解した（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−エチル］−［１，３］オキサジナン−２−オン（１５０mg）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＮＨ_３）により精製して、標記化合物を得た。
収量：１１０mg（理論値の６０％）；ＬＣ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0382】

下記化合物を、実施例２３と同様にして得た：

【0383】

実施例２４
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0384】

【化80】

ＬＣ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0385】

実施例２５
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−２−プロピル−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0386】

【化81】

ＬＣ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0387】

実施例２６
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0388】

【化82】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５４８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0389】

実施例２７
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0390】

【化83】

ＬＣ（方法１）：ｔ_Ｒ＝２．３７分；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５４８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0391】

実施例２８
３−｛（Ｓ）−１−［４−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0392】

【化84】

【0393】

水（２mL）中のＮａＮＯ_２（０．１６ｇ）の溶液を、酢酸（１０mL）中の３−［（Ｓ）−１−（３’，４’−ジアミノ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（０．４３ｇ）の氷冷溶液に滴下した。得られた混合物を、冷却しながら２時間撹拌し、そして室温でさらに１時間撹拌した。次に、水（１００mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ９８：２→８０：２０）により精製して、標記化合物を泡状物様の固体として得た。
収量：０．３０ｇ（理論値の６９％）；ＬＣ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0394】

実施例２９
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0395】

【化85】

【0396】

酢酸（２mL）中に入れた３−［（Ｓ）−１−（３’，４’−ジアミノ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（１２０mg）を、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分間撹拌した。周囲温度に冷ました後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、標記化合物を得た。
収量：７７mg（理論値の６１％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0397】

実施例３０及び３１
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｒ）−６−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン及び３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0398】

【化86】

【0399】

トリホスゲン（１５７mg）を、ジクロロメタン（５mL）中の４−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−１−メトキシ−２−フェニル−ブタン−２−オール（１：１ジアステレオマー混合物、２００mg）及びＥｔＮｉＰｒ_２（９１μL）の氷冷溶液に加えた。得られた溶液を冷却しながら２時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。次に、溶液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＮＨ_３）により精製して、標記化合物を別々の画分で得た。

【0400】

実施例３０：３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｒ）−６−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン：収量：４５mg（理論値の２１％）。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.41 (d, J=7.1 Hz, 3H), 2.19 (td, J=11.2, 5.2 Hz, 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.49 (d, ABシグナルのB部分, J=10.6 Hz, 1H), 3.53 (d, ABシグナルのA部分, J=10.6 Hz, 1H), 5.34 (q, J=7.0 Hz, 1H), 6.80 (dm, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 (dm, J=8.4 Hz, 2H), 7.32-7.42 (m, 5H)。

【0401】

実施例３１：３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン：収量：４５mg（理論値の２１％）。質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.20 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.48 (d, ABシグナルのB部分, J=10.6 Hz, 1H), 3.55 (d, ABシグナルのA部分, J=10.6 Hz, 1H), 5.35 (q, J=7.2 Hz, 1H), 7.19 (dm, J=8.4 Hz, 2H), 7.32-7.45 (m, 5H), 7.53 (dm, J=8.4 Hz, 2H)。

【0402】

実施例３２
（Ｓ）−６−（２−メチル−アリル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0403】

【化87】

【0404】

４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−安息香酸ヒドラジド（９０mg）、トルエン−４−スルホン酸一水和物（１０mg）、及び１，１，１−トリメトキシ−エタン（１ml）の混合物を、室温で１時間、８０℃で２時間撹拌し、そして最後に還流温度で１．５時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、酢酸エチルを加え、得られた混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液及び食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９９：１→９５：５）により精製して、標記化合物を無色の樹脂様の固体として得た。
収量：５５mg（理論値の６０％）；ＴＬＣ：ｒ_ｆ＝０．７０（シリカゲル；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９５：５）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0405】

実施例３３
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0406】

【化88】

【0407】

ＰｔＯ_２（５０mg）を、メタノール（５mL）に溶解した（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（１５０mg；該化合物は、実施例１に関して記載した手順を用いて、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンから得た）に加えた。得られた混合物を、水素雰囲気（５０psi）下で８時間振とうした。次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、標記化合物を得た。
収量：１００mg（理論値の６６％）；ＬＣ（方法１）：ｔ_Ｒ＝２．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。

【0408】

下記化合物を、実施例３３と同様にして得た：

【0409】

実施例３４
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−６−オキソ−ピペリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン

【0410】

【化89】

ＬＣ（方法１）：ｔ_Ｒ＝２．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0411】

出発化合物の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オンを、実施例１に関して記載した手順を用いて、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンから得た。

【0412】

実施例３５
４−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド

【0413】

【化90】

【0414】

ＭｅＮＨ_２^＊ＨＣｌ（２７mg）及びＫ_２ＣＯ_３（９３mg）を、アセトニトリル（２mL）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（６６mg）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、その後、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−エチル］−［１，３］オキサジナン−２−オン（１１０mg）及びＮＥｔ_３（５３μL）を加えた。混合物を室温で一晩さらに撹拌した。次に、希釈したアンモニア水溶液を加え、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＮＨ_３）により精製して、標記化合物を得た。
収量：１００mg（理論値の８０％）；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0415】

実施例３６
４−（（Ｓ）−４−｛１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド

【0416】

【化91】

【0417】

ジメチルカルバモイルクロリド（２６μL）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−［（Ｓ）−１−（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−エチル］−［１，３］オキサジナン−２−オン（１２０mg）及びピリジン（４０μL）の溶液に室温で加えた。溶液を室温で５時間撹拌し、その後、さらに別のジメチルカルバモイルクロリド（２６μL）及びピリジン（２０μL）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次に、希釈したアンモニア水溶液を加え、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＮＨ_３）により精製して、標記化合物を得た。
収量：７０mg（理論値の５０％）；ＬＣ（方法１）：ｔ_Ｒ＝３．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0418】

実施例３７
３−｛（Ｓ）−１−［４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル］エチル｝−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン

【0419】

【化92】

【0420】

工程１
トルエン（５００mL）中のメチル４−メチル−３−オキソペンタノエート（７２ｇ、０．５mol）及びエチレングリコール（５６ｇ、１mol）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（１．９ｇ、０．０１mol）を加えた。混合物を、Dean-Starkトラップにより還流下で撹拌して、水を除去した。反応混合物を、少量の水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗（２−イソプロピル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−酢酸メチルエステル（６７ｇ収率７１％）を得、これをさらに精製することなしに次の工程に使用した。

【0421】

工程２
滴下漏斗、磁気撹拌子、ゴム製セプタム、及び窒素導入口を備えた火力乾燥三つ口フラスコ中に、ＬｉＡｌＨ_４（３．１２ｇ、８２．１mmol）及びテトラヒドロフラン（７００mL）を入れた。０℃で冷却した後、テトラヒドロフラン（１６０mL）中の（２−イソプロピル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−酢酸メチルエステル（１２ｇ、６３．８mmol）の溶液を撹拌しながら滴下した。混合物を室温に温め、２４時間撹拌した。反応を、水（５mL）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１０mL）、及び水（５mL）をゆっくり加えることによりクエンチした。有機層を分離し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−イソプロピル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−エタノール（６．８ｇ、６７％）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 0.90 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.87-1.96 (m, 3H), 2.81 (br, 1H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.92-4.01 (m, 4H)。

【0422】

工程３
無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０mL）中の２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−エタノール（８．０ｇ、５０mmol）及びトリエチルアミン（２３．５mL、１７０mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１１．６mL、１５０mmol）を０℃で加え、反応混合物を、反応が終了するまで室温で撹拌した。反応混合物を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗メタンスルホン酸２−（２−イソプロピル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−エチルエステル（１２ｇ）を得、これをさらに精製することなしに次の工程に使用した。

【0423】

工程４
ＣＨ_３ＣＮ（２５０mL）中のメタンスルホン酸２−（２−イソプロピル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−エチルエステル（１２ｇ、５０mmol）及び（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（１９．９ｇ、１００mmol）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８ｇ、５８mmol）を加え、混合物を１０時間還流した。溶液を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エチル］−［２−（２−イソプロピル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−エチル］−アミン（６．５ｇ、３８％）を得た。

【0424】

工程５
ＭｅＯＨ（６０mL）中の［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エチル］−［２−（２−イソプロピル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−エチル］−アミン（６．５ｇ、１９mmol）の溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（６０mL）を加えた。混合物を、反応が終了するまで６５℃で撹拌した。混合物を０℃に冷却し、混合物のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることにより７に調整した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、１−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エチルアミノ］−４−メチル−ペンタン−３−オン（５．５ｇ、９７％）を得、これをさらに精製することなしに次の工程に使用した。¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.07 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.89 (br, 1H), 2.54-2.62 (m, 4H), 2.66-2.69 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H)。

【0425】

工程６
無水テトラヒドロフラン（５０mL）中のＭｇ（１１ｇ、４５８mmol）とＩ_２（０．５ｇ）の懸濁液に、３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エン（１mL）を加えて、反応を開始させた。テトラヒドロフラン（３００mL）を加え、テトラヒドロフラン（２０mL）中の３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エン（１５mL）溶液を、Ｎ_２下、０℃で３０分間かけて反応物にさらに滴下した。テトラヒドロフラン（５０mL）中の１−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エチルアミノ］−４−メチル−ペンタン−３−オン（５ｇ）の溶液を、−７８℃で４５分間かけて滴下した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で注意深くクエンチし、反応混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−｛（Ｓ）−２−［１−（４−ブロモフェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−２，５−ジメチル−ヘキサ−５−エン−３−オール（６．４ｇ、収率９０％）を得、これをさらに精製することなしに次の工程に使用した。

【0426】

工程７
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２６０mL）中の３−｛（Ｓ）−２−［１−（４−ブロモフェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−２，５−ジメチル−ヘキサ−５−エン−３−オール（６．４ｇ、１６．８mmol）及びトリエチルアミン（５．３４ｇ、５２mmol）の溶液に、トリホスゲン（２．５２ｇ、８．５mmol）をＮ_２下、０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、そして混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−６−イソプロピル−６−（２−メチルアリル）−１，３−オキサジナン−２−オンの２つの異性体を得た。
異性体１：（シリカゲルＴＬＣでより低いｒ_ｆ、１．８５ｇ、収率２７％）。¹H NMR (CDCl₃) δ 0.83(d, J=7.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.45 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.88-1.95 (m, 1H), 2.20 -2.34 (m, 2H), 2.59-2.65 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.68-5.77 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H)。
異性体２：（シリカゲルＴＬＣでより高いｒ_ｆ、１．２５ｇ、収率１８％）。¹H NMR (CDCl₃) δ 0.87 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.92(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.50 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.73-1.79 (m, 1H), 1.78 -2.05 (m, 1H), 2.08 (d, J=14.0 Hz, 1H), 2.30 (d, J=14.0 Hz, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 5.70-5.75 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H)。

【0427】

工程８
無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（６４mL）中の３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−６−イソプロピル−６−（２−メチルアリル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（５００mg、１．３２mmol）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（４５５ｇ、２．６４mmol）を室温で加えた。反応混合物を、出発物質が消費されるまで撹拌した（ＴＬＣによりモニタリングした）。混合物を（ＣＨ_３）_３ＣＯＣＨ_３（７０mL）で希釈し、３０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液及びＮａＨＣＯ_３水溶液（３×）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−６−イソプロピル−６−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（５２０mg、９９％）を得、これをさらに精製することなしに次の工程に使用した。

【0428】

工程９
テトラヒドロフラン（３２mL）中の３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−６−イソプロピル−６−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（５２０mg、１．３２mmol）の溶液に、ＬｉＥｔ_３ＢＨ（１３．６mL、１３．６mmol）をＮ_２下、０℃で３０分間かけて滴下した。得られた溶液を１０〜１３℃で２１．５時間撹拌した。次に、Ｈ_２Ｏ_２水溶液（４０mL）を混合物に加え、得られた溶液を（ＣＨ_３）_３ＣＯＣＨ_３（３８０mL）で希釈し、そして水、３０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液、及び食塩水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（３２０mg、６１％）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 0.82 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.51 (d, J=10.0 Hz, 3H), 1.61 (d, J=15.2 Hz, 1H), 1.78-1.84 (m,1H), 1.91 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.36 (br, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 1H), 5.73 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 2H)。

【0429】

工程１０
ジメチルスルホキシド（１０mL）中の３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（３１５mg、０．７９３mmol）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６０２mg、２．３８mmol）、ＣＨ_３ＣＯ_２Ｋ（７７０mg、７９．３mmol）、及びＰｄ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］_２Ｃｌ_２（５０mg、０．０６mmol）をＮ_２下で加え、反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水及び食塩水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（２５０mg、７１％）を得た。

【0430】

工程１１
トルエン（３mL）、ＥｔＯＨ（２mL）及びＨ_２Ｏ（１mL）中の５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３０mg、０．１３mmol）、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（１５mg、０．０３４mmol）及びＮａ_２ＣＯ_３（１０．７４mg、０．１０mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．３９mg、０．００３mmol）を室温で加えた。反応混合物をＮ_２下で１００℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。生じた混合物を濃縮して、油状物を得、これをＨ_２Ｏ（１０mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、油状物を得、これを分取ＴＬＣ及び分取ＨＰＬＣにより精製して、３−｛（Ｓ）−１−［４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル］−エチル｝−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（５．５mg、８．９％）を得た。¹H NMR (CD₃OD) δ 0.79 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 1.21 (s, 1H), 1.22 (s, 6H), 1.51 (m, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.52 (m, 3H), 2.72 (m, 1H), 3.72 (m, 3H), 5.62 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.69 (s, 1H)；質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0431】

下記化合物を、実施例３７の工程１１と同様にして得た：

【0432】

実施例３８
６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−イソプロピル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル］エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン

【0433】

【化93】

【0434】

５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを、カップリングパートナーとして用いた。
¹H NMR (CD₃OD) 0.77 (d, 3H), 0.88 (d, 3H), 1.15-1.25 (6H), 1.55 (d, 3H), 1.60-1.90 (3H), 2.07 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.74 (2H), 4.08 (s, 3H), 5.58 (q, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 9.28 (s, 1H)；質量スペクトル (ESI⁺)：m/z=450 [M+H]⁺。

【0435】

生物学的試験例１
試験化合物による１１β−ＨＳＤ１のインビトロ阻害は、ヒト肝ミクロソームによりコルチステロン（cortisterone）から生成するコルチゾールを検出するＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光（Homogeneous Time-Resolved Fluorescence））法（Cisbio International, France）で測定した。簡単に述べると、化合物を、ＮＡＤＰＨ（２００μM）及びコルチゾン（８０nM）を含有するトリス緩衝液（２０mMトリス、５mM ＥＤＴＡ、ｐＨ６．０）中、３７℃で１時間インキュベートした。次に反応において生成したコルチゾールを、２つのＨＴＲＦ結合体：ＸＬ６６５に結合したコルチゾール及びユーロピウム・クリプテートで標識された抗コルチゾール抗体を含む、競合免疫アッセイ法で検出する。検出反応のインキュベーション時間は、典型的には２時間とした。コルチゾールの量は、ウェルの時間分解蛍光（Ｅｘ３２０／７５nm；Ｅｍ６１５／８．５nm及び６６５／７．５nm）を読みとることにより測定する。２つの発光シグナルの比を次に算出する（Ｅｍ６６５×１００００／Ｅｍ６１５）。各アッセイには、化合物の代わりにビヒクル対照とのインキュベーションを、非阻害コルチゾール生成の対照として（１００％ＣＴＬ；「高値」）、そしてカルベノキソロンとのインキュベーションを、完全に阻害された酵素及びコルチゾールバックグラウンドの対照として（０％ＣＴＬ；「低値」）含めた。各アッセイにはまた、蛍光データをコルチゾール濃度に変換するためのコルチゾールによる較正曲線を含めた。各化合物の阻害パーセントは、カルベノキソロンのシグナルに対して求めた。

【0436】

表１では、上述のとおり求められた１１β−ＨＳＤ１阻害活性が列挙されており、ここでは、１００％は阻害がないことを示し、０又は０未満の値は完全な阻害を示す。

【0437】

【表4】

【0438】

生物学的試験例２
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１のミクロソーム調製物の阻害は、本質的に前述のとおり測定した（K. Solly, S.S. Mundt, H.J. Zokian, G.J. Ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, and W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-Beta-Hydroxyseroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384）。全ての反応は、室温で９６ウェルの透明軟質ＰＥＴ Microbetaプレート（PerkinElmer）中で実施した。アッセイは、基質溶液（５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００mM ＫＣｌ、５mM ＮａＣｌ、２mM ＭｇＣｌ_２、２mM ＮＡＤＰＨ及び１６０nM［^３Ｈ］コルチゾン（１Ci/mmol））４９μlを分配して、０．１mMから出発して半対数（half-log）倍の増分（８点）で前もって希釈したＤＭＳＯ中の試験化合物１μL中で混合することにより開始する。１０分間のプレインキュベーション後、ヒト１１β−ＨＳＤ１を過剰発現するＣＨＯ細胞から単離したミクロソームを含有する酵素溶液（総タンパク質１０〜２０μg/ml）５０μLを加え、このプレートを室温で９０分間インキュベートした。Superblock 緩衝液（Bio-Rad）中に１０μM １８β−グリチルレチン酸、５mg/mlプロテインＡ被覆ＹＳｉＳＰＡビーズ（GE Healthcare）及び３．３μg/mlの抗コルチゾール抗体（East Coast Biologics）を含有するＳＰＡビーズ懸濁液５０μlを加えることにより反応を停止させた。プレートを室温で１２０分間振とうさせて、［^３Ｈ］コルチゾールに相当するＳＰＡシグナルをMicrobetaプレートリーダーで測定した。

【0439】

表２．上述のとおり測定された本発明の化合物の１１β−ＨＳＤ１阻害活性。

【0440】

【表5】

【0441】

本発明の化合物は、コルチゾールのレベルを下げることが病状の処置に有効である障害又は疾患を改善又は処置するのに有用である。よって本発明の化合物は、糖尿病、肥満症、メタボリック症候群の症候、耐糖能異常、高血糖症、高血圧症、高脂血症、インスリン抵抗性、心血管疾患、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、リポジストロフィ、骨粗鬆症、緑内障、クッシング症候群、アジソン病、グルココルチコイド治療に関連した内臓脂肪型肥満症、うつ病、不安、アルツハイマー病、認知症、認知低下（加齢関連認知低下を包含する）、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症及び性機能亢進症の治療又は予防に使用することができる。本発明の化合物は、アルコール性肝疾患を伴う偽性クッシング症候群用の治療剤として使用することができる。更に、本化合物は、免疫系のＢ及びＴ細胞の機能を調節するため、結核、癩及び乾癬のような疾患を処置するために使用することができる。これらはまた、特に糖尿病患者において、創傷治癒を促進するために使用することもできる。

【0442】

１１β−ＨＳＤ１活性に関連する更なる疾患又は障害は、脂質障害、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、腎症、ニューロパシー、糖尿病、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、クッシング症候群、高インスリン血症、ウイルス疾患、及びＸ症候群よりなる群から選択されるものを包含する。１１β−ＨＳＤ１活性に関連する更に別の疾患は、アルコール性肝疾患を伴う偽性クッシング症候群である。

【0443】

本発明の医薬組成物は、二者択一的に、又は式（Ｉ）の化合物に加えて、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩、又はこのような化合物又は塩のプロドラッグ若しくは薬学的に活性な代謝物、及び１種以上の薬学的に許容しうるその担体を含むことができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）、（Ｉａ−１）の化合物又はその薬学的塩を、医薬組成物中に唯一の薬学的に活性な薬剤として含むことができる。開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、糖尿病、異脂肪血症、心血管疾患、高血圧症、肥満症、癌又は緑内障の処置のために、単独で、又は１種以上の追加薬剤との併用療法において使用することができる。

【0444】

本発明の組成物は、１１β−ＨＳＤ１阻害剤である。該組成物は、約１，０００nM未満；好ましくは約１００nM未満；より好ましくは約５０nM未満；より一層好ましくは約５nM未満；そして最も好ましくは約１nM未満の１１β−ＨＳＤ１に対する平均阻害定数（ＩＣ_５０）を有する化合物を含有する。

【0445】

本発明は、１１β−ＨＳＤ１介在性障害の処置又は改善のためのそれを必要とする被験者における治療方法であって、それを必要とする被験者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその組成物のそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を包含する。本明細書において使用されるとき、「処置すること」又は「処置」は、治療的及び予防的処置の両方を包含する。治療的処置は、疾患若しくは症状に関連する症候を軽減すること、及び／又は疾患若しくは症状を有する被験者の寿命を延ばすことを包含する。予防的処置は、疾患又は症状を発症するリスクのある被験者においてその疾患又は症状の発症を遅らせること、あるいは疾患又は症状を発症するリスクのある被験者においてその被験者がその疾患又は症状を発症する見込みを減少させることを包含する。

【0446】

本発明のある実施態様は、糖尿病、異脂肪血症、心血管疾患、高血圧症、肥満症、癌又は緑内障の処置のために、式（Ｉ）の１１β−ＨＳＤ１阻害化合物又はその組成物を１種以上の追加薬剤との併用療法において投与することを包含する。糖尿病の処置用の薬剤は、ヒューマリン（登録商標）（Eli Lilly）、ランタス（登録商標）（Sanofi Aventis）、ノボリン（Novo Nordisk）、及びエクスベラ（登録商標）（Pfizer）のようなインスリン；アバンディア（登録商標）（マレイン酸ロシグリタゾン、GSK）及びアクトス（登録商標）（ピオグリタゾン塩酸塩、Takeda/Eli Lilly）のようなＰＰＡＲγアゴニスト；アマリール（登録商標）（グリメピリド、Sanofi Aventis）、ダイアベータ（登録商標）（グリブリド、Sanofi Aventis）、ミクロナーゼ（登録商標）／グリナーゼ（登録商標）（グリブリド、Pfizer）、及びグルコトロール（登録商標）／グルコトロールＸＬ（登録商標）（グリピジド、Pfizer）のようなスルホニル尿素；プランジン（登録商標）/ノボノルム（登録商標）（レパグリニド、Novo Nordisk）、スターリックス（登録商標）（ナテグリニド、Novartis）、及びグルファスト（登録商標）（ミチグリニド、Takeda）のようなメグリチニド；グルコファーゼ（登録商標）／グルコファーゼＸＲ（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）及びグルメトザ（メトホルミンＨＣｌ、Depomed）のようなビグアニド；チアゾリジンジオン；アミリンアナログ、ＧＬＰ−１アナログ；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；ＰＴＢ−１Ｂ阻害剤；タンパク質キナーゼ阻害剤（ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ阻害剤を包含する）；グルカゴンアンタゴニスト、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β阻害剤；グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；ナトリウムグルコースコトランスポーター阻害剤、並びにプレコース（登録商標）／グルコバイ（登録商標）／プランダーゼ（登録商標）／グルコール（登録商標）（アカルボース、Bayer）及びグリセット（登録商標）（ミグリトール、Pfizer）のようなα−グルコシダーゼ阻害剤を包含する。異脂肪血症及び心血管疾患の処置用の薬剤は、スタチン類、フィブラート類、及びエゼチミブを包含する。高血圧の処置用の薬剤は、α−ブロッカー、β−ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、デュアルＡＣＥ及び中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、アンギオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、又はエンドセリン受容体アンタゴニストを包含する。肥満症の処置用の薬剤は、オルリスタット、フェンテルミン、シブトラミン及びリモナバントを包含する。

【0447】

本発明のある実施態様は、式（Ｉ）の１１β−ＨＳＤ１阻害化合物又はその組成物を、１種以上の他の１１β−ＨＳＤ１阻害剤（このような阻害剤がまた、式（Ｉ）の化合物であっても、又は異なる種類／属の化合物であっても）との、又はアバンダメット（登録商標）（メトホルミンＨＣｌとマレイン酸ロシグリタゾン、GSK）；アバンダリル（登録商標）（グリメピリドとマレイン酸ロシグリタゾン、GSK）；メタグリップ（登録商標）（グリピジドとメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）；及びグルコバンス（登録商標）（グリブリドとメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）のような配合剤との併用療法において投与することを包含する。

【0448】

本発明の化合物は、多種多様な経口及び非経口投与剤形として調製及び投与することができる。よって、本発明の化合物は、注射により、即ち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内に投与することができる。更に、本発明の化合物は、鼻内又は経皮投与することができる。当業者であれば、以下の投与剤形が、活性成分として、本発明の化合物又は本発明の化合物の対応する薬学的に許容しうる塩のいずれかを含むことができることは明白であろう。

【0449】

本発明の化合物から医薬組成物を調製するには、薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体形態の製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用することができる、１種以上の物質であってよい。粉剤では、担体は、微粉化活性成分と混合されている微粉化固体である。

【0450】

錠剤では、活性成分は、必要な結合性を有する担体と適切な割合で混合されて、目的の形状とサイズに圧縮される。

【0451】

粉剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性成分を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などである。錠剤、粉剤、カシェ剤、トローチ剤、ファーストメルトストリップ（fast-melt strips）剤、カプセル剤及び丸剤は、経口投与に適切な活性成分を含有する固体投与剤形として使用することができる。

【0452】

坐剤を調製するには、脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に溶融して、撹拌により活性成分をそこに均一に分散させる。溶融した均一な混合物を次に便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却し、それにより凝固させる。

【0453】

液体製剤は、液剤、懸濁剤、停留浣腸剤、及び乳剤、例えば、水又は水プロピレングリコール溶液を包含する。非経口注射には、液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中に液剤として処方することができる。

【0454】

経口投与に適切な水性液剤は、水に活性成分を溶解して、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を必要に応じて加えることにより調製することができる。経口投与用の水性懸濁剤は、微粉化活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤のような粘性物質と共に水に分散させることにより調製することができる。

【0455】

本医薬組成物は、好ましくは単位投与剤形にされる。このような剤形では、本組成物は、適量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投与剤形は、包装された製剤であってよく、この包装は、離散量の、例えば、錠剤、粉剤、及びカプセル剤をバイアル又はアンプル中に含有する。また、単位投与剤形は、錠剤、カシェ剤、カプセル剤、又はトローチ剤自体であってもよいか、あるいはこれらのいずれかを適量含有した包装形態であってもよい。

【0456】

単位投与製剤中の活性成分の量は、約０．１mg〜約１０００．０mg、好ましくは約０．１mg〜約１００mgに変化させ又は調整することができる。しかし用量は、患者の要求、処置される症状の重篤度、及び使用される化合物に応じて変化させられる。特定の状況に対する適正な用量の決定は、当業者の技能の範囲内である。また、本医薬組成物は、所望であれば、他の併用できる治療剤を含有してもよい。

【0457】

治療的処置において、又は１１β−ＨＳＤ１の阻害剤若しくは細胞内のコルチゾールの産生における阻害剤としての使用方法として、活性成分は、好ましくは上に開示されるように固体投与剤形で、１日用量あたり約０．１mg〜約１００mgの量（この用量は１日１回又は２回以上で投与される）で経口投与される。

【0458】

本明細書中に言及される全ての刊行物、特許及び特許出願は、各個別の刊行物又は特許出願が、引用例として取り込まれたとして具体的かつ個別に指定された場合と同程度に、参照により本明細書に組み入れられる。当然のことながら、本明細書に記載される実施例及び実施態様は、説明目的でのみ存在するものであり、そして当然のことながら、本発明は、添付の請求の範囲の適正な範囲又は公正な意味を逸することなく、修飾、変法及び変更を受け容れる余地がある。

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