特許 5777841 クロロアセトンを用いてメデトミジンを調製するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5777841

(24)【登録日】2015年7月17日

(45)【発行日】2015年9月9日

(54)【発明の名称】クロロアセトンを用いてメデトミジンを調製するための方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 233/58 20060101AFI20150820BHJP

   C07D 263/16 20060101ALI20150820BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20150820BHJP

【ＦＩ】

   C07D233/58CSP

   C07D263/16

   !C07B61/00 300

【請求項の数】13

【全頁数】25

(21)【出願番号】特願2015-510662(P2015-510662)

(86)(22)【出願日】2012年11月15日

(65)【公表番号】特表2015-517474(P2015-517474A)

(43)【公表日】2015年6月22日

(86)【国際出願番号】EP2012072798

(87)【国際公開番号】WO2013011157

(87)【国際公開日】20130124

【審査請求日】2014年11月10日

(31)【優先権主張番号】12174102.9

(32)【優先日】2012年6月28日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】61/665,510

(32)【優先日】2012年6月28日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】12188104.9

(32)【優先日】2012年10月11日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】PCT/EP2012/070875

(32)【優先日】2012年10月22日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】12192625.7

(32)【優先日】2012年11月14日

(33)【優先権主張国】EP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】502336151

【氏名又は名称】ロンザ・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】サラゴサ・デールバルト，フロレンシオ

(72)【発明者】

【氏名】クレシャ，アンナ

(72)【発明者】

【氏名】エルツナー，シュテファン

(72)【発明者】

【氏名】ブヨク，ロベルト

(72)【発明者】

【氏名】ローベル，ズビグニェフ

(72)【発明者】

【氏名】ボイチェホフスキ，クシシュトフ

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 特開昭６２−１０３０３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５８−０１８３６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５０８３３２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／１７２１１９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１７２１２０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１７２１２１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１７２１２２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０１１１５５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０１１１５６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０１１１５７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／０１１１５８（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ｃ０７Ｃ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＸＸ）の化合物の調製のための方法であって、

【化1】

４つのステップを含み、４つのステップがステップ（Ｑ１）、ステップ（Ｑ２）、ステップ（Ｎ）およびステップ（Ｍ１）であり；
式（ＸＸ）の化合物がステップ（Ｍ１）において調製され；
ステップ（Ｍ１）が反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）が、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中における、式（ＸＸＩ）の化合物、

【化2】

試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）および試薬（Ｍ−Ａ）の間の反応であり；
試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）が、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド、トリフルオロメタンスルホニルメチルイソシアニド、メタンスルホニルメチルイソシアニド、ベンゼンスルホニルメチルイソシアニド、４−アセトアミドベンゼンスルホニルメチルイソシアニドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
試薬（Ｍ−Ａ）が、アンモニア、スルファミン酸、ｐ−トルエンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、４−アセトアミドベンゼンスルホンアミド、トリチルアミン、ホルムアミド、尿素、ウロトロピン、カルバミン酸エチル、アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｃ_１−６アルカノール、ホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、ＮＭＰ、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、カルバミン酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水、アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
式（ＸＸＩ）の化合物がステップ（Ｎ）において調製され；
ステップ（Ｎ）が反応（Ｎ−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｎ−ｒｅａｃ）が、式（ＸＸＩＩ）の化合物と触媒（Ｎ−ｃａｔ）との反応であり；

【化3】

触媒（Ｎ−ｃａｔ）が、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮＯ_３、Ｈ_３ＰＯ_４、ＨＣｌＯ_４、ＢＣｌ_３、ＢＢｒ_３、ＢＦ_３ＯＥｔ_２、ＢＦ_３ＳＭｅ_２、ＢＦ_３ＴＨＦ、ＭｇＣｌ_２、ＭｇＢｒ_２、ＭｇＩ_２、ＡｌＣｌ_３、Ａｌ（Ｏ−Ｃ_１−４アルキル）_３、ＳｎＣｌ_４、ＴｉＣｌ_４、Ｔｉ（Ｏ−Ｃ_１−４アルキル）_４、ＺｒＣｌ_４、Ｂｉ_２Ｏ_３、ＢｉＣｌ_３、ＺｎＣｌ_２、ＰｂＣｌ_２、ＦｅＣｌ_３、ＳｃＣｌ_３、ＮｉＣｌ_２、Ｙｂ（ＯＴｆ）_３、Ｙｂ（Ｃｌ）_３、ＧａＣｌ_３、ＡｌＢｒ_３、Ｃｅ（ＯＴｆ）_３、ＬｉＣｌ、Ｃｕ（ＢＦ_４）_２、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２、ＮｉＢｒ_２（ＰＰｈ_３）_２、ＮｉＢｒ_２、ＮｉＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２、ＰｔＣｌ_２、ＩｎＣｌ_３、酸性無機固体物質、酸性イオン交換樹脂、無機酸で処理された炭素、およびこれらの混合物からなる群から選択され；
ステップ（Ｑ１）が反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）が、式（ＸＸＶ）の化合物と試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）との反応であり；

【化4】

Ｒ１が、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり；
試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）が、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、カルシウム、プロピルマグネシウムクロリド、プロピルマグネシウムブロミド、ブチルリチウムおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
ステップ（Ｑ２）が反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）が、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）の反応生成物とクロロアセトンとの反応であり；
式（ＸＸＩＩ）の化合物が反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）によって調製される、
方法。

【請求項2】

ステップ（Ｍ１）が、２つの連続したステップである第１ステップ（Ｍ１−Ａ１−１）および第２ステップ（Ｍ１−Ａ１−２）を含み；
ステップ（Ｍ１−Ａ１−１）が反応（Ｍ１−Ａ１−１）を含み；
反応（Ｍ１−Ａ１−１）が、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中における、式（ＸＸＩ）の化合物と試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）との反応であり；
ステップ（Ｍ１−Ａ１−２）が反応（Ｍ１−Ａ１−２）を含み；
反応（Ｍ１−Ａ１−２）が、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）における、反応（Ｍ１−Ａ１−１）の反応生成物と試薬（Ｍ−Ａ）との反応である、
請求項１に記載の方法。

【請求項3】

試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）が、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド、ベンゼンスルホニルメチルイソシアニドおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

試薬（Ｍ−Ａ）が、アンモニア、スルファミン酸、ｐ−トルエンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、４−アセトアミドベンゼンスルホンアミド、トリチルアミン、ホルムアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、水、ホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、ＮＭＰ、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、カルバミン酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）が化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下で行われ、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が、アンモニア、トリチルアミン、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、ピペリジン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、（ＮＨ_４）ＨＣＯ_３、（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）_２、ＫＦおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が、アンモニア、トリチルアミン、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、ピペリジン、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、ＫＯＨ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＫＦおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

触媒（Ｎ−ｃａｔ）が、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、ＢＣｌ_３、ＢＦ_３ＯＥｔ_２、ＭｇＣｌ_２、ＭｇＢｒ_２、ＡｌＣｌ_３、ＺｎＣｌ_２、Ｃｕ（ＢＦ_４）_２、アルミノシリケート、酸性イオン交換樹脂、（ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４またはＨＮＯ_３で処理された）炭素、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

Ｒ１がＢｒである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）が、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）が触媒（Ｑ１−ｃａｔ）の存在下で行われ；
触媒（Ｑ１−ｃａｔ）が、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン、ＴｉＣｌ_４、ＡｌＣｌ_３、ＰｂＣｌ_２、ＢｉＣｌ_３、ＬｉＣｌおよびこれらの混合物からなる群から選択される、
請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

式（ＸＸＩＩＩ）の化合物

【化5】

（式中、
Ｒ２が、４−トリル、フェニル、４−アセトアミドフェニル、メチルまたはトリフルオロメチルである）。

【請求項13】

Ｒ２が４−トリルである、請求項１２に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、１−ブロモ２，３−ジメチルベンゼンおよびクロロアセトンから出発するメデトミジンの調製のための方法を開示する。

【背景技術】

【0002】

メデトミジンは、式（ＸＸ）の化合物であり、現在では獣医学的鎮静薬および鎮痛薬として使用されているとともに麻酔薬として評価されているアルファ２アドレナリン作動性アゴニストである。

【0003】

【化1】

【0004】

メデトミジンは４−アルキルイミダゾールである。窒素部分において追加の置換基がない４−アルキルイミダゾールは、通常、２つの互変異性体の混合物である。例えば、メデトミジンの場合、式（ＸＸ）の化合物および式（ＸＸ−Ｔ）の化合物によって表される２つの互変異性体形態は、

【0005】

【化2】

メデトミジンが溶解されているまたは非結晶性状態であるならば、通常相互変換する。互変異性体形態の１つが優勢であるか、またはそれらが等量で存在するかは、ｐＨ、溶媒または温度などの様々な因子に依存する。

【0006】

本文において、式（ＸＸ）は、メデトミジンのために使用され、両方の互変異性体形態のみならずこれらの混合物も含むと意味される。

【0007】

ＵＳ２０１０／００４８９１５Ａは、グリニャール試薬を使用するハロゲン化イミダゾールと２，３−ジメチルベンズアルデヒドとの反応によるメデトミジンの調製のための方法を開示している。

【0008】

Ｃｏｒｄｉら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６、２６、１５８５−１５９３は、４−イミダゾールカルボキシアルデヒドと２，３−ジメチルフェニルマグネシウムブロミドとの反応によるメデトミジンの調製を開示している。

【0009】

ＷＯ００／４２８５１Ａは、表面上への海洋生物付着の阻害のためのメデトミジンの使用を開示している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【特許文献1】米国特許出願公開第２０１０／００４８９１５号明細書

【特許文献2】国際公開第００／４２８５１号

【非特許文献】

【0011】

【非特許文献1】Ｃｏｒｄｉら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６、２６、１５８５−１５９３

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

式（ＸＸ）の化合物の調製の公知方法は、保護基、例えばトリフェニルメチル（トリチル）基をしばしば使用し、これは、材料の多大な消費および保護／脱保護ステップの必要を必然的に伴う。その結果として、これらの合成は長くかかり高価である。さらに、かなり高価で容易に利用可能でない出発材料が使用される。

【0013】

保護基を必要とせず、高価でない材料から出発し、大量の廃棄物を回避し、満足のいく収率を有する合成経路が必要とされてきた。

【課題を解決するための手段】

【0014】

以下の文において、別に明記されていない限り、
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩを意味し；
「アルキル」は、別に明記されていない限り、線状、分岐、環式またはシクロアルキルを意味し、好ましくは一般的に認容されている意味の線状または分岐アルキルを意味する。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルおよびアダマンチルなどが挙げられ；
「環式アルキル」または「シクロアルキル」には、シクロ脂肪族、ビシクロ脂肪族および三環脂肪族の基が含まれると意図され；
「アルカン」は、線状、分岐または環式のアルカンを意味し、好ましくは線状または分岐のアルカンを意味し；
「アルカノール」は、ヒドロキシアルカンを意味し、アルカンは、その好ましい実施形態も含め上記で定義されている通りの意味を有し；
Ａｃ：アセチル；
ｔＢｕ：第三ブチル；
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ヘキサン：異性体ヘキサンの混合物；
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン；
ＯＴｆ：トリフレートとしても知られているトリフルオロメタンスルホネート；
スルファミン酸：ＨＯ−ＳＯ_２−ＮＨ_２；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
キシレン：１，２−ジメチルベンゼン、１，３−ジメチルベンゼン、１，４−ジメチルベンゼン、またはこれらの混合物。

【0015】

本発明の対象は、式（ＸＸ）の化合物の調製のための方法であって、

【0016】

【化3】

前記方法は４つのステップを含み、４つのステップはステップ（Ｑ１）、ステップ（Ｑ２）、ステップ（Ｎ）およびステップ（Ｍ１）であり；
式（ＸＸ）の化合物はステップ（Ｍ１）において調製され；
ステップ（Ｍ１）は反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中における、式（ＸＸＩ）の化合物、

【0017】

【化4】

試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）および試薬（Ｍ−Ａ）の間の反応であり；
試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）は、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド、トリフルオロメタンスルホニルメチルイソシアニド、メタンスルホニルメチルイソシアニド、ベンゼンスルホニルメチルイソシアニド、４−アセトアミドベンゼンスルホニルメチルイソシアニドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
試薬（Ｍ−Ａ）は、アンモニア、スルファミン酸、ｐ−トルエンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、４−アセトアミドベンゼンスルホンアミド、トリチルアミン、ホルムアミド、尿素、ウロトロピン、カルバミン酸エチル、アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｃ_１−６アルカノール、ホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、ＮＭＰ、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、カルバミン酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水、アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
式（ＸＸＩ）の化合物はステップ（Ｎ）において調製され；
ステップ（Ｎ）は反応（Ｎ−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は、式（ＸＸＩＩ）の化合物と触媒（Ｎ−ｃａｔ）との反応であり；

【0018】

【化5】

触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮＯ_３、Ｈ_３ＰＯ_４、ＨＣｌＯ_４、ＢＣｌ_３、ＢＢｒ_３、ＢＦ_３ＯＥｔ_２、ＢＦ_３ＳＭｅ_２、ＢＦ_３ＴＨＦ、ＭｇＣｌ_２、ＭｇＢｒ_２、ＭｇＩ_２、ＡｌＣｌ_３、Ａｌ（Ｏ−Ｃ_１−４アルキル）_３、ＳｎＣｌ_４、ＴｉＣｌ_４、Ｔｉ（Ｏ−Ｃ_１−４アルキル）_４、ＺｒＣｌ_４、Ｂｉ_２Ｏ_３、ＢｉＣｌ_３、ＺｎＣｌ_２、ＰｂＣｌ_２、ＦｅＣｌ_３、ＳｃＣｌ_３、ＮｉＣｌ_２、Ｙｂ（ＯＴｆ）_３、Ｙｂ（Ｃｌ）_３、ＧａＣｌ_３、ＡｌＢｒ_３、Ｃｅ（ＯＴｆ）_３、ＬｉＣｌ、Ｃｕ（ＢＦ_４）_２、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２、ＮｉＢｒ_２（ＰＰｈ_３）_２、ＮｉＢｒ_２、ＮｉＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２、ＰｔＣｌ_２、ＩｎＣｌ_３、酸性無機固体物質、酸性イオン交換樹脂、無機酸で処理された炭素、およびこれらの混合物からなる群から選択され；
ステップ（Ｑ１）は反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）は、式（ＸＸＶ）の化合物と試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）との反応であり；

【0019】

【化6】

Ｒ１は、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり；
試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）は、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、カルシウム、プロピルマグネシウムクロリド、プロピルマグネシウムブロミド、ブチルリチウムおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
ステップ（Ｑ２）は反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）の反応生成物とクロロアセトンとの反応であり；
式（ＸＸＩＩ）の化合物は反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）によって調製される。

【発明を実施するための形態】

【0020】

好ましくは、試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）は、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド、ベンゼンスルホニルメチルイソシアニドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）は、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドである。

【0021】

好ましくは、試薬（Ｍ−Ａ）は、アンモニア、スルファミン酸、ｐ−トルエンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、４−アセトアミドベンゼンスルホンアミド、トリチルアミン、ホルムアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、試薬（Ｍ−Ａ）は、アンモニア、ｐ−トルエンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ホルムアミド、４−アセトアミドベンゼンスルホンアミド、トリチルアミンおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
いっそう好ましくは、試薬（Ｍ−Ａ）は、アンモニア、ｐ−トルエンスルホンアミド、ホルムアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
特に、試薬（Ｍ−Ａ）は、アンモニアまたはホルムアミドである。

【0022】

好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下で行われ、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、アンモニア、トリチルアミン、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、ピペリジン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、（ＮＨ_４）ＨＣＯ_３、（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）_２、ＫＦおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
好ましくは、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、アンモニア、トリチルアミン、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、ピペリジン、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、ＫＯＨ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＫＦおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、アンモニア、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、ピペリジン、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＫＦおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
いっそう好ましくは、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、アンモニア、ＮａＣＮ、Ｋ_２ＣＯ_３、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、Ｎａ_２ＣＯ_３およびこれらの混合物からなる群から選択され；
特に、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、アンモニア、ＮａＣＮ、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３およびこれらの混合物からなる群から選択され；
とりわけ、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＣＮまたはアンモニアであり；
中でも特に、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）は、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＣＮまたはアンモニアである。

【0023】

好ましくは、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、水、ホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、ＮＭＰ、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、カルバミン酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、カルバミン酸エチル、ホルムアミド、アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択される。

【0024】

試薬（Ｍ−Ａ）は、そのままで、または溶媒（Ｍ−Ａ）中溶液の形態で使用することができる。溶媒（Ｍ−Ａ）は、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）と同一でありまたは異なり、好ましくは同一であり、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）の好ましい実施形態の全てを含めて溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）と同じ群の溶媒を含む。

【0025】

試薬（Ｍ−Ａ）がアンモニアである場合、試薬（Ｍ−Ａ）は、溶液の形態で、好ましくはメタノールまたはエタノール中溶液の形態で好ましくは使用される。

【0026】

カルバミン酸エチル、ホルムアミドおよびアセトアミドの場合、試薬（Ｍ−Ａ）は溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）と同一であってよく、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）として使用することができる。

【0027】

好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）の反応温度は、−１０℃から２５０℃、より好ましくは０℃から２００℃、いっそう好ましくは１０℃から１８０℃である。

【0028】

反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は、大気に対して閉鎖または開放されている系において行うことができ；
好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は閉鎖系において行われる。

【0029】

閉鎖系において、圧力は、主に溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）の沸点に、使用されるアンモニアの量に、および反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）の反応温度に依存し；
好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は、大気圧から２０バール、より好ましくは大気圧から１０バール、いっそう好ましくは大気圧から５バールの圧力で行われる。

【0030】

好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）の反応時間は、３０分から７２時間、より好ましくは３０分から４８時間、いっそう好ましくは３０分から２４時間である。

【0031】

反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は一定温度で実施することができ、または温度は反応の進行中に変更することができる。例えば、反応は、特定時間の間は第１温度で、次いで所定時間の間は第１温度と異なる第２温度で実行することができ；
別法として、温度は、反応中に連続的に変更することができる。

【0032】

好ましくは、０．５モル当量から１０モル当量、より好ましくは０．５モル当量から５モル当量、いっそう好ましくは０．５モル当量から３モル当量の試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）が使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。

【0033】

アンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルと異なる１種以上の試薬（Ｍ−Ａ）が使用される場合、試薬（Ｍ−Ａ）として使用されるアンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルと異なる物質の総量は、好ましくは１．０モル当量から１０モル当量、より好ましくは１．１モル当量から５モル当量、いっそう好ましくは１．１モル当量から３モル当量であり、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。

【0034】

アンモニア、ホルムアミド、カルバミン酸エチルまたはこれらの混合物が試薬（Ｍ−Ａ）として使用される場合、好ましくは１．０モル当量から１００モル当量、より好ましくは１．１モル当量から５０モル当量、いっそう好ましくは１．１モル当量から３０モル当量のアンモニア、ホルムアミド、カルバミン酸エチルまたはこれらの混合物が使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。

【0035】

アンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルからなる群から選択される１種以上の物質ならびにアンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルと異なる１種以上の物質が試薬（Ｍ−Ａ）として使用される場合、アンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルの所定量ならびにアンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルと異なる１種以上の物質の所定量は、合計で試薬（Ｍ−Ａ）の総量となり、試薬（Ｍ−Ａ）の総量は、好ましくは１．０モル当量から１００モル当量、より好ましくは１．１モル当量から５０モル当量、いっそう好ましくは１．１モル当量から３０モル当量であり、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。

【0036】

好ましくは０．０１モル当量から１５モル当量、より好ましくは０．０２モル当量から１０モル当量、いっそう好ましくは０．０２モル当量から５モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。

【0037】

試薬（Ｍ−Ａ）が、アンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルからなる群から選択される１種以上の物質でない場合、好ましくは１モル当量から１５モル当量、より好ましくは１モル当量から１０モル当量、いっそう好ましくは１モル当量から５モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。

【0038】

好ましくは、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）の量は、式（ＸＸＩ）の化合物の重量の０．５倍から２０倍、より好ましくは１倍から２０倍、いっそう好ましくは２倍から２０倍である。

【0039】

好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は、不活性雰囲気下で行われる。

【0040】

トリチルアミンが試薬（Ｍ−Ａ）として使用される場合、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）の生成物はＮ−トリチルメデトミジンであってよく、トリチル基は除去されなければならない。

【0041】

好ましくは、この場合、式（ＸＸ）の化合物の調製のための方法は、さらなるステップ（Ｍ２）を含み、ステップ（Ｍ２）はステップ（Ｍ１）の後で行われ、ステップ（Ｍ２）は反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）を含み；
反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）は、酸（Ｍ−ａｃｉｄ ｄｅｔｒｉｔ）を用いる反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）の生成物の処理である。酸（Ｍ−ａｃｉｄ ｄｅｔｒｉｔ）は、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、ＨＣｌまたはこれらの混合物からなる群から好ましくは選択される。

【0042】

酸（Ｍ−ａｃｉｄ ｄｅｔｒｉｔ）は、水溶液として使用することができる。

【0043】

反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）における、試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）および試薬（Ｍ−Ａ）と式（ＸＸＩ）の化合物との反応は、任意の順序が使用されることができ：
式（ＸＸＩ）の化合物を先ず試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）と反応させ、次いで試薬（Ｍ−Ａ）を添加することができ；
または
式（ＸＸＩ）の化合物を先ず試薬（Ｍ−Ａ）と反応させ、次いで試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）を添加することができ；
または
式（ＸＸＩ）の化合物を、試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）および試薬（Ｍ−Ａ）と同時に反応させることができ、この実施形態は、試薬（Ｍ−Ａ）および溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）が同一であるとともにホルムアミド、カルバミン酸エチルまたはアセトアミド、好ましくはホルムアミドである場合に好適である。

【0044】

好ましくは、式（ＸＸＩ）の化合物を先ず試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）と反応させ、次いで試薬（Ｍ−Ａ）を添加する；
または
式（ＸＸＩ）の化合物を、試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）および試薬（Ｍ−Ａ）と同時に反応させる。

【0045】

ステップ（Ｍ１）は、そのため、３つの選択肢において行うことができ、３つの選択肢は、選択肢（Ｍ１−Ａ１）、選択肢（Ｍ１−Ａ２）および選択肢（Ｍ１−Ａ３）である。

【0046】

選択肢（Ｍ１−Ａ１）は、２つの連続したステップである第１ステップ（Ｍ１−Ａ１−１）および第２ステップ（Ｍ１−Ａ１−２）を含み；
ステップ（Ｍ１−Ａ１−１）は、反応（Ｍ１−Ａ１−１）を含み；
反応（Ｍ１−Ａ１−１）は、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下および溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中における、式（ＸＸＩ）の化合物と試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）との反応であり；
ステップ（Ｍ１−Ａ１−２）は、反応（Ｍ１−Ａ１−２）を含み；
反応（Ｍ１−Ａ１−２）は、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中における、反応（Ｍ１−Ａ１−１）の反応生成物と試薬（Ｍ−Ａ）との反応である。

【0047】

好ましくは、反応（Ｍ１−Ａ１−１）の反応温度は、−１０℃から２５０℃、より好ましくは０℃から２００℃、いっそう好ましくは１０℃から１８０℃である。

【0048】

好ましくは、反応（Ｍ１−Ａ１−２）の反応温度は２０℃から２５０℃、より好ましくは５０℃から２００℃、いっそう好ましくは８０℃から１８０℃である。

【0049】

好ましくは０．０１モル当量から１モル当量、より好ましくは０．０２モル当量から１モル当量、いっそう好ましくは０．０２モル当量から１モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が、反応（Ｍ１−Ａ１−１）において使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。

【0050】

反応（Ｍ１−Ａ１−２）は、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下で行うことができる。

【0051】

試薬（Ｍ−Ａ）が、アンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルからなる群から選択される１種以上の物質でない場合、反応（Ｍ１−Ａ１−２）は、好ましくは化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下で行われ、好ましくは１モル当量から１５モル当量、より好ましくは１モル当量から１０モル当量、いっそう好ましくは１モル当量から５モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。

【0052】

反応（Ｍ１−Ａ１−１）後、反応（Ｍ１−Ａ１−１）の反応生成物は、当業者にそれ自体知られている加水分解、濾過、揮発性構成成分の蒸発、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーおよびこれらの任意の組合せなどの標準的方法によって単離することができる。

【0053】

反応（Ｍ１−Ａ１−１）の反応生成物は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物であり；

【0054】

【化7】

（式中、
Ｒ２は、４−トリル、フェニル、４−アセトアミドフェニル、メチルまたはトリフルオロメチルである。）
好ましくはＲ２は４−トリルであり、この場合は式（２３）の化合物である。

【0055】

【化8】

【0056】

式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、反応（Ｍ１−Ａ１−１）後に、反応（Ｍ１−Ａ１−１）から得られたそのままの反応混合物への水の添加によって単離することができる。水の添加は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を沈殿させる。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は次いで、濾過によって単離し、続いて好ましくは洗浄および乾燥させることができる。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、結晶化によってさらに精製することができる。

【0057】

この沈殿のために使用される水の体積は、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）の体積の好ましくは０．０１倍から５倍、より好ましくは０．０５倍から２倍である。

【0058】

選択肢（Ｍ１−Ａ２）は、２つの連続したステップである第１ステップ（Ｍ１−Ａ２−１）および第２ステップ（Ｍ１−Ａ２−２）を含み；
ステップ（Ｍ１−Ａ２−１）は、反応（Ｍ１−Ａ２−１）を含み；
反応（Ｍ１−Ａ２−１）は、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中における式（ＸＸＩ）の化合物と試薬（Ｍ−Ａ）との反応であり；
ステップ（Ｍ１−Ａ２−２）は、反応（Ｍ１−Ａ２−２）を含み、
反応（Ｍ１−Ａ２−２）は、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下および溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中における反応（Ｍ１−Ａ２−１）の反応生成物と試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）との反応である。

【0059】

好ましくは、反応（Ｍ１−Ａ２−１）の反応温度は、０℃から２５０℃、より好ましくは１０℃から２００℃、いっそう好ましくは２０℃から１８０℃である。

【0060】

好ましくは、反応（Ｍ１−Ａ２−２）の反応温度は、−１０℃から２５０℃、より好ましくは０℃から２００℃、いっそう好ましくは２０℃から１８０℃である。

【0061】

アンモニアおよびトリチルアミンでない試薬（Ｍ−Ａ）の場合、反応（Ｍ１−Ａ２−１）は酸（Ｍ１−Ａ２−１）の存在下で行うことができ、酸（Ｍ１−Ａ２−１）は、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸からなる群から選択され；
好ましくは０．０１モル当量から１モル当量、より好ましくは０．０５モル当量から０．５モル当量、いっそう好ましくは０．１モル当量から０．３モル当量の酸（Ｍ１−Ａ２−１）が、反応（Ｍ１−Ａ２−１）において使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。

【0062】

反応（Ｍ１−Ａ２−１）は、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下で行うことができる。

【0063】

試薬（Ｍ−Ａ）が、アンモニア、ホルムアミドおよびカルバミン酸エチルからなる群から選択される１種以上の物質でない場合、反応（Ｍ１−Ａ２−１）は、好ましくは化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下で行われ、好ましくは１モル当量から１５モル当量、より好ましくは１モル当量から１０モル当量、いっそう好ましくは１モル当量から５モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。

【0064】

好ましくは０．０１モル当量から１モル当量、より好ましくは０．０２モル当量から１モル当量、いっそう好ましくは０．０２モル当量から１モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が、反応（Ｍ１−Ａ２−２）において使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。

【0065】

選択肢（Ｍ１−Ａ３）は、ステップ（Ｍ１−Ａ３−１）を含み、
ステップ（Ｍ１−Ａ３−１）は、反応（Ｍ１−Ａ３−１）を含み；
反応（Ｍ１−Ａ３−１）は、溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）中における式（ＸＸＩ）の化合物と試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）および試薬（Ｍ−Ａ）との反応である。

【0066】

好ましくは、反応（Ｍ１−Ａ３−１）の反応温度は、０℃から２５０℃、より好ましくは２０℃から２００℃、いっそう好ましくは５０℃から１８０℃である。

【0067】

反応（Ｍ１−Ａ３−１）は、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）の存在下で行うことができ、好ましくは１モル当量から１５モル当量、より好ましくは１モル当量から１０モル当量、いっそう好ましくは１モル当量から５モル当量の化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）が、反応（Ｍ１−Ａ３−１）において使用され、モル当量は式（ＸＸＩ）の化合物のモルに基づく。

【0068】

全てのこれらの３つの選択肢の場合、試薬（Ｍ−ｒｅａｇ）、試薬（Ｍ−Ａ）、化合物（Ｍ−ｃｏｍｐ）および溶媒（Ｍ−ｓｏｌｖ）は、それらの好ましい実施形態も含めて本明細書において定義されている通りである。

【0069】

反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）が完了した時、式（ＸＸ）の化合物は、当業者にそれ自体知られている揮発性構成成分の蒸発、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、濾過、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーおよびこれらの任意の組合せなどの標準的方法によって単離することができる。

【0070】

好ましくは、反応混合物の揮発性構成成分は、減圧下での蒸発によって除去される。

【0071】

好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）から結果として得られた反応混合物または反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）から結果として得られた反応混合物は、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いて抽出することができ、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）は、水、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸Ｃ_１−８アルキルエステルおよびこれらの組合せからなる群から好ましくは選択され；
酢酸Ｃ_１−８アルキルエステルは、好ましくは酢酸Ｃ_１−４アルキルエステルであり、より好ましくは酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチルからなる群から選択され；
好ましくは、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）は、トルエン、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびこれらの混合物からなる群から選択される。

【0072】

抽出後には、抽出物の濾過および濃縮を行うことができる。

【0073】

好ましくは、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いる抽出後、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いる抽出から結果として得られた抽出物は、酸（Ｍ−ａｃｉｄ）の水溶液を用いて抽出することができる。酸（Ｍ−ａｃｉｄ）は、シュウ酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ＮＨ_４Ｃｌ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４およびこれらの混合物からなる群から好ましくは選択される。

【0074】

酸（Ｍ−ａｃｉｄ）の水溶液を用いる抽出から結果として得られた抽出物は、溶媒（Ｍ−ｗａｓｈ）を用いて洗浄することができる。

【0075】

好ましくは、溶媒（Ｍ−ｗａｓｈ）は、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸Ｃ_１−８アルキルエステルおよびこれらの混合物からなる群から選択され、酢酸Ｃ_１−８アルキルエステルは、好ましくは酢酸Ｃ_１−４アルキルエステルであり、より好ましくは酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチルからなる群から選択される。

【0076】

生成物は、溶媒（Ｍ−ｗａｓｈ）を用いて洗浄された抽出物の濃縮によって単離することができる。

【0077】

別の好ましい実施形態において、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）から結果として得られた反応混合物または反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）から結果として得られた反応混合物は、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いる上述の抽出を用いず、酸（Ｍ−ａｃｉｄ）の水溶液と混合することによって酸性化することができる。それによって得られる混合物は、溶媒（Ｍ−ｗａｓｈ）を用いて洗浄することができ、生成物は、濃縮によって単離することができる。

【0078】

脱プロトン化メデトミジンが単離されるべきならば、メデトミジンの塩の懸濁液または溶液、好ましくはメデトミジンの塩の水性懸濁液または水溶液は、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）または塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）の水溶液の添加によって塩基性化することができ；
好ましくは、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）は、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨおよびこれらの混合物からなる群から選択される。

【0079】

好ましくは、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）は、結果として得られた混合物のｐＨが７から１２、より好ましくは８から１０、いっそう好ましくは８から９であるような量で添加される。

【0080】

塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）の添加後、水性相は、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いて抽出し、続いて抽出物の濃縮によって生成物を単離することができる。

【0081】

好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）後または反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）後の有機相の洗浄はいずれも、水を用いて、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）を用いて、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）の水溶液を用いてまたはブラインを用いて行うことができる。

【0082】

好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）後または反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）後の水性相の抽出はいずれも、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いて行われる。

【0083】

好ましくは、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）後または反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）後の反応混合物は、最初に減圧下で濃縮され、次いで、水を用いて希釈され、上に記載されている通りの酸（Ｍ−ａｃｉｄ）を用いて酸性化され、溶媒（Ｍ−ｗａｓｈ）を用いて洗浄され、好ましくは溶媒（Ｍ−ｗａｓｈ）はトルエンであり、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）を用いて塩基性化され、好ましくは塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）はＮａＨＣＯ_３の水溶液であり、次いで、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いて抽出され、好ましくは溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）はトルエン、ジクロロメタン、酢酸イソプロピルおよび酢酸エチルからなる群から選択され、続いて、抽出物の濃縮によって生成物が単離される。

【0084】

別の好ましい実施形態において、式（ＸＸ）の化合物は、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）後または反応（Ｍ２−ｒｅａｃ）後にクロマトグラフィーによって精製される。

【0085】

有機相はいずれも、好ましくはＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４で脱水することができる。

【0086】

濃縮はいずれも、蒸留によって、好ましくは減圧下での蒸留によって、好ましくは行われる。

【0087】

式（ＸＸ）の化合物は、好ましくは減圧下での結晶化または蒸留によって、より好ましくはシクロヘキサンおよびトルエンの混合物から、いっそう好ましくはシクロヘキサン：トルエン ９９：１ｖ／ｖからの結晶化によって精製することができる。

【0088】

式（ＸＸ）の化合物は、酸（Ｍ−ａｃｉｄ ｓａｌｔ）と混合することによって塩に変換することもでき、酸（Ｍ−ａｃｉｄ ｓａｌｔ）は、水溶液として好ましくは使用され、酸（Ｍ−ａｃｉｄ ｓａｌｔ）は、酢酸、シュウ酸、ＨＣｌおよびＨ_２ＳＯ_４からなる群から好ましくは選択され；
次いで、これは、濾過によって単離し、溶媒（Ｍ−ｃｒｙｓｔ）中における再結晶化によって精製することができ、溶媒（Ｍ−ｃｒｙｓｔ）は、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から好ましくは選択され、再結晶化は、異なる溶媒（Ｍ−ｃｒｙｓｔ）を使用して反復することができる。

【0089】

好ましくは、触媒（Ｎ−ｃａｔ）のための可能な化合物のリストの中の酸性無機固体物質は、アルミノシリケートである。

【0090】

好ましくは、触媒（Ｎ−ｃａｔ）のための可能な化合物のリストの中の酸性イオン交換樹脂は、スチレンおよびジビニルベンゼンのコポリマー、ならびに過フッ素化された分岐または線状ポリエチレンのコポリマーからなる群から選択され、これらのポリマーはＳＯ_３Ｈ基で官能化されており；
より好ましくは、酸性イオン交換樹脂は、５％超のジビニルベンゼンを含有し、好ましくは巨大網状である、スチレンおよびジビニルベンゼンのコポリマー、ならびに過フッ素化ポリエチレンのコポリマーからなる群から選択され、これらのポリマーはＳＯ_３Ｈ基で官能化されている。

【0091】

好ましくは、炭素が処理される、触媒（Ｎ−ｃａｔ）のための可能な化合物のリストの中の無機酸は、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４およびＨＮＯ_３からなる群から選択される。

【0092】

好ましくは、触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、ＢＣｌ_３、ＢＦ_３ＯＥｔ_２、ＭｇＣｌ_２、ＭｇＢｒ_２、ＡｌＣｌ_３、ＺｎＣｌ_２、Ｃｕ（ＢＦ_４）_２、アルミノシリケート、酸性イオン交換樹脂、（ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４またはＨＮＯ_３で処理された）炭素、およびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＢＦ_３ＯＥｔ_２、Ｃｕ（ＢＦ_４）_２、アルミノシリケート、酸性イオン交換樹脂、およびこれらの混合物からなる群から選択され；
いっそう好ましくは、触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｈ_２ＳＯ_４、ＢＦ_３ＯＥｔ_２、Ｃｕ（ＢＦ_４）_２、アルミノシリケート、酸性イオン交換樹脂、およびこれらの混合物からなる群から選択され；
特に、触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｈ_２ＳＯ_４、ＢＦ_３ＯＥｔ_２およびこれらの混合物からなる群から選択される。

【0093】

好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は、溶媒（Ｎ−ｓｏｌｖ）中において行われる。

【0094】

溶媒（Ｎ−ｓｏｌｖ）は、好ましくは水、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸およびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、水、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、シクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸、ギ酸およびこれらの混合物から選択され；
いっそう好ましくは、水、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチルおよびこれらの混合物から選択され；
特に、アセトニトリル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチルおよびこれらの混合物から選択される。

【0095】

触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、純粋な形態で、または水和物として使用することができる。

【0096】

触媒（Ｎ−ｃａｔ）は、溶媒（Ｎ−ｓｏｌｖ）中溶液として使用することができる。

【0097】

好ましくは、触媒（Ｎ−ｃａｔ）と式（ＸＸＩＩ）の化合物との間のモル比は、１：１０００から１０：１、より好ましくは１：１００から５：１、いっそう好ましくは１：５０から１：１、特に１：２５から１：２である。

【0098】

好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）の反応温度は、−２０℃から２００℃、より好ましくは０℃から１５０℃、いっそう好ましくは１０℃から１００℃である。

【0099】

反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は、大気に対して閉鎖または開放されている系において行うことができる。

【0100】

閉鎖系において、圧力は、主に溶媒（Ｎ−ｓｏｌｖ）の沸点および反応（Ｎ−ｒｅａｃ）の反応温度に依存する。

【0101】

好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は、０．０１バールから２０バール、より好ましくは０．１バールから１０バール、いっそう好ましくは大気圧から５バールの圧力で行われる。

【0102】

より好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は、開放系において行われる。

【0103】

好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）の反応時間は、３０分から７２時間、より好ましくは１時間から４８時間、いっそう好ましくは１．５時間から２４時間である。

【0104】

別法として、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）は、連続気相反応として、気化させた式（ＸＸＩＩ）の化合物を触媒（Ｎ−ｃａｔ）上に通過させることによって行うことができる。この気相反応は、不活性ガスの存在下で行うことができ、不活性ガスは、窒素、希ガスおよび二酸化炭素からなる群から好ましくは選択される。

【0105】

反応（Ｎ−ｒｅａｃ）後、式（ＸＸＩ）の化合物は、当業者にそれ自体知られている揮発性構成成分の蒸発、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、濾過、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーおよびこれらの任意の組合せなどの標準的方法によって単離することができる。

【0106】

好ましくは、反応混合物の揮発性構成成分、または後処理中に添加もしくは発生される揮発性構成成分はいずれも、減圧下での蒸発によって除去することができる。

【0107】

好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）から結果として得られた反応混合物、または反応（Ｎ−ｒｅａｃ）後の後処理中の水性相はいずれも、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いて抽出することができ、溶媒（Ｍ−ｅｘｔｒａｃｔ）は、全てのその好ましい実施形態も含めて上記で定義されている通りである。

【0108】

好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）後の有機相の洗浄はいずれも、水を用いて、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）を用いて、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）の水溶液を用いて、酸（Ｍ−ａｃｉｄ）の水溶液を用いて、またはブラインを用いて行うことができ、塩基（Ｍ−ｂａｓｉｆｙ）および酸（Ｍ−ａｃｉｄ）は、全てのこれらの好ましい実施形態を用いて上記で定義されている通りである。

【0109】

抽出または洗浄後にはいずれも、抽出物または洗浄混合物の濾過および濃縮を行うことができる。

【0110】

別の好ましい実施形態において、式（ＸＸＩ）の化合物は、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）後にクロマトグラフィーによって精製される。

【0111】

有機相はいずれも、好ましくはＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４で脱水することができる。

【0112】

濃縮はいずれも、蒸留によって、好ましくは減圧下で好ましくは行われる。

【0113】

式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＩ）に描かれている通りのアルデヒドとして、ステップ（Ｎ）で得ることができるが、その水和物またはヘミアセタールの形態で得ることもできる。ステップ（Ｎ）からの生成物として結果として得ることができる式（ＸＸＩ）の化合物のヘミアセタールは、式（ＸＸＩ）に描かれている通りのアルデヒドと、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択されるアルコールとの間、または式（ＸＸＩ）に描かれている通りのアルデヒドと、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）後の単離中に使用されるアルコールとの間の付加反応の生成物であってよい。

【0114】

また、この水和物およびこのヘミアセタールは、ステップ（Ｍ１）において直接使用することができる。

【0115】

式（ＸＸＩ）の化合物が、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）から、この水和物またはヘミアセタールの形態で得られる場合、水和物またはヘミアセタールは、当業者に知られている標準的反応によってアルデヒドに変換することができる。

【0116】

別の好ましい実施形態において、化合物（ＸＸＩ）は、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）後に単離されない。好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）および反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は、同じポットで行われる。より好ましくは、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）後に溶媒（Ｎ−ｓｏｌｖ）は蒸発によって除去され、反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）は、溶媒（Ｎ−ｓｏｌｖ）の蒸発後に、および反応（Ｎ−ｒｅａｃ）と同じポットで行われる。

【0117】

好ましくは、Ｒ１はＢｒである。

【0118】

好ましくは、試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）は、リチウム、マグネシウム、アルミニウム、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）は、リチウム、マグネシウム、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルリチウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される。

【0119】

反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）は、触媒（Ｑ１−ｃａｔ）の存在下で行うことができ；
触媒（Ｑ１−ｃａｔ）は、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン、ＴｉＣｌ_４、ＡｌＣｌ_３、ＰｂＣｌ_２、ＢｉＣｌ_３、ＬｉＣｌおよびこれらの混合物からなる群から選択される。

【0120】

好ましくは、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）は、溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）中において実行される。

【0121】

好ましくは、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は、溶媒（Ｑ２−ｓｏｌｖ）中において実行される。

【0122】

好ましくは、溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）および溶媒（Ｑ２−ｓｏｌｖ）は、同一でありまたは異なり、互いに独立して、ＴＨＦ、トルエン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ヘキサン、２−メチル−ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メトキシシクロペンタン、ジイソプロピルエーテル、２，２，５，５−テトラメチル−ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−エチレンジアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、トリＣ_１−４アルキルアミンおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
より好ましくは、ＴＨＦ、トルエン、ヘプタン、ヘキサン、２−メチル−ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メトキシシクロペンタン、トリＣ_１−４アルキルアミンおよびこれらの混合物からなる群から選択され；
いっそう好ましくは、ＴＨＦ、トルエン、ヘプタン、ヘキサン、２−メチル−ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、トリエチルアミンおよびこれらの混合物からなる群から選択される。

【0123】

ヘプタンが溶媒として使用される場合、それは異性体ヘプタンの混合物としてしばしば使用される。

【0124】

１つの特別な実施形態において、溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）は、ＴＨＦ、ヘキサンまたはこれらの混合物であり、溶媒（Ｑ２−ｓｏｌｖ）は、ＴＨＦ、ヘキサン、トルエンまたはこれらの混合物である。

【0125】

別の特別な実施形態において、溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）および溶媒（Ｑ２−ｓｏｌｖ）は同一である。

【0126】

反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）の反応温度は、同一でありまたは異なり、互いに独立して、好ましくは−１００℃から１５０℃、より好ましくは−９０℃から１００℃、いっそう好ましくは−８０℃から８０℃である。

【0127】

反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は一定温度で行うことができ、または温度は反応の進行中に変更することができる。例えば、反応は、特定時間の間は第１温度で、次いで後続の時間は第１温度と異なる第２温度で実行することができる。別法として、温度は、反応中に連続的に変更することができる。

【0128】

反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）の反応時間は、同一でありまたは異なり、互いに独立して、好ましくは３０分から４８時間、より好ましくは１時間から２４時間、いっそう好ましくは２時間から１２時間である。

【0129】

溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）および溶媒（Ｑ２−ｓｏｌｖ）の量は、同一でありまたは異なり、互いに独立して、溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）の場合における式（ＸＸＶ）の化合物の重量および溶媒（Ｑ２−Ｓｏｌｖ）の場合における反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）の反応生成物の重量の、好ましくは２倍から４０倍、より好ましくは３倍から２０倍、いっそう好ましくは５倍から１０倍である。

【0130】

好ましくは、１．０モル当量から１０モル当量、より好ましくは１．１モル当量から５モル当量、いっそう好ましくは１．１モル当量から３モル当量の試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）が使用され、モル当量は式（ＸＸＶ）の化合物のモルに基づく。

【0131】

好ましくは、１．０モル当量から１０モル当量、より好ましくは１．１モル当量から５モル当量、いっそう好ましくは１．１モル当量から３モル当量のクロロアセトンが使用され、モル当量は式（ＸＸＶ）の化合物のモルに基づく。

【0132】

好ましくは、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は、大気圧で行われる。

【0133】

好ましくは、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は、不活性雰囲気下で行われる。好ましくは、不活性雰囲気は、アルゴン、別の希ガス、より低い沸騰のアルカン、窒素およびこれらの混合物からなる群から好ましくは選択される不活性ガスの使用によって達成される。

【0134】

より低い沸騰のアルカンは、好ましくはＣ_１−３アルカン、即ちメタン、エタンまたはプロパンである。

【0135】

反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）後、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、当業者にそれ自体知られている揮発性構成成分の蒸発、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーおよびこれらの任意の組合せなどの標準的方法によって単離することができる。

【0136】

好ましくは、（Ｑ１−ｒｅａｃ）の反応生成物は、単離されない。

【0137】

好ましくは、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は連続して行われる。

【0138】

好ましくは、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）はワンポットで行われる。

【0139】

別の好ましい実施形態において、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）は、ワンポットで、式（ＸＸＶ）の化合物およびクロロアセトンの溶媒（Ｑ１−ｓｏｌｖ）中混合物に試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）を添加することによって行うことができる。

【0140】

好ましくは、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）後の式（ＸＸＩＩ）の化合物の単離のため、試薬（Ｑ３）は、反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）から誘導された反応混合物と組み合わせられ；
試薬（Ｑ３）は、水、メタノール、エタノール、シュウ酸、クエン酸、ＮＨ_４Ｃｌ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、酢酸、プロピオン酸、ギ酸およびこれらの混合物からなる群から選択される。

【0141】

好ましくは、試薬（Ｑ３）は、水または水性のＮＨ_４Ｃｌ水溶液であり；
より好ましくは、試薬（Ｑ３）は水である。

【0142】

好ましくは、０．０１モル当量から１０００モル当量、より好ましくは０．０２モル当量から１０００モル当量の試薬（Ｑ３）が使用され、モル当量は式（ＸＸＶ）の化合物のモルに基づく。試薬（Ｑ３）は、過剰の試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）を中和するために使用され、そのため試薬（Ｑ３）の量は、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）において使用される試薬（Ｑ１−ｒｅａｇ）の過剰に関して調整される。

【0143】

式（ＸＸＩＩ）の化合物は、揮発性構成成分の蒸発、より高い沸騰の残留物の加水分解および場合による酸性化、抽出、ならびに蒸留などの従来の方法を使用して、好ましくは単離される。

【0144】

式（ＸＸＩＩ）の化合物は、好ましくは減圧下での結晶化または蒸留によって精製することができる。

【0145】

水性相の抽出はいずれも、好ましくは溶媒（Ｑ−ｅｘｔｒａｃｔ）を用いて行われ、溶媒（Ｑ−ｅｘｔｒａｃｔ）は、ベンゼン、トルエン、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルである。

【0146】

有機相はいずれも、好ましくは硫酸マグネシウムを用いて、脱水することができる。

【0147】

濃縮はいずれも、蒸留によって、好ましくは減圧下で好ましくは行われる。

【0148】

式（ＸＸ）、（ＸＸ−Ｔ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）および（２３）の化合物は、キラル化合物であり、式は、それぞれ、式（ＸＸ）、式（ＸＸ−Ｔ）、式（ＸＸＩ）、式（ＸＸＩＩ）、式（ＸＸＩＩＩ）または式（２３）の化合物の任意のエナンチオマーのみならずエナンチオマーの任意の混合物を含む。

【0149】

エナンチオマーは、Ｃｏｒｄｉら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６、２６、１５８５−１５９３において式（ＸＸ）の化合物について開示されている通り、アルコール性媒体中における（＋）酒石酸塩の反復結晶化など、有機化学において知られている従来の手順によって分離することができる。

【0150】

式（ＸＸＶ）の化合物は公知化合物であり、公知方法に従って調製することができる。

【0151】

反応（Ｍ１−ｒｅａｃ）、反応（Ｎ−ｒｅａｃ）、反応（Ｑ１−ｒｅａｃ）および反応（Ｑ２−ｒｅａｃ）の反応のいずれの進行も、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、赤外分光法（ＩＲ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分光分析法（ＬＣＭＳ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などの標準的技術によってモニタリングすることができ、出発材料の変換が９５％を超えればまたは出発材料をもはや検出することができなければ、反応混合物の後処理を開始することができる。これが起こるのに必要とされる時間は、全ての試薬の正確な反応温度および正確な濃度に依存し、バッチによって変動し得る。

【0152】

一般に、有機相はいずれも、別段に明記されていない限り、好ましくはＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４で脱水することができる。

【0153】

本発明のさらなる対象は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物である。

【0154】

本発明のさらなる対象は、式（２３）の化合物である。

【0155】

本発明のさらなる対象は、式（ＸＸ）の化合物の調製のための、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の使用である。

【0156】

本発明のさらなる対象は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の調製または式（ＸＸ）の化合物の調製のための、式（ＸＸＩ）の化合物の使用である。

【0157】

本発明のさらなる対象は、式（ＸＸＩ）の化合物の調製のための、式（ＸＸＩＩ）の化合物の使用である。

【0158】

本発明のさらなる対象は、式（ＸＸＩＩ）の化合物の調製のための、式（ＸＸＶ）の化合物の使用である。

【0159】

従来技術と比較して、本発明の方法は、いくつかの利点を提供する。重要なことに、式（ＸＸ）の化合物の全体の炭素骨格は、より少ない化学的ステップにおいて、安価な試薬のみを使用して構築される。より少ない化学的ステップは、費用効果の高い手順を明らかに提供する。保護基は必要とされず、使用される材料の全体的量はそのため低減され、モル量に基づくバッチサイズは増加される。

【0160】

特に、トリチル保護基またはアセタール保護基は使用されず、イミダゾールの保護は必要でない。それによって、例えばトリチル保護基またはアセタール保護基が使用される場合に反して、必要とされる試薬の数および量は低減され、保護または脱保護のステップは必要とされず、廃棄物は低減される。該方法は良好な収率を有する。

【実施例】

【0161】

方法
^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＮＭＲＳ ５００（^１Ｈには５００ＭＨｚ、^１３Ｃには１２５ＭＨｚ）機器上でＣＤＣｌ_３中において記録された。化学シフトは、ＴＭＳに対してｐｐｍで、カップリング定数（Ｊ）はヘルツで表される。

【0162】

ＥＩは、電子イオン化質量スペクトル（７０ｅＶ）を意味し、これらはＡＭＤ−６０４分光計上で得られた。

【0163】

ＥＳＩは、電子スプレーイオン化質量スペクトルを意味する。

【0164】

実施例１において、ＴＨＦをナトリウムで乾燥させなかった。実施例２において、ＮａＨをこの目的で使用した。

【0165】

［実施例１］
２−（２，３−ジメチルフェニル）メチルオキシラン、式（ＸＸＩＩ）の化合物、ブチルリチウムを用いるＴＨＦ中におけるメタル化
１−ブロモ−２，３−ジメチルベンゼン（０．２７ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍｌ）中溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液２．０ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでクロロアセトン（０．２４ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（０．４２ｍｌ）中溶液を滴下により２０分以内で添加した。混合物を−７８℃で１時間の間撹拌し、次いでそのまま室温まで温めた。室温で３時間後、試料の分析は、標題エポキシドが主な反応生成物であることを示した。室温で３日間の撹拌後、混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、生成物を酢酸エチル（１×１０ｍｌ、２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮することで、標題エポキシドが油として定量的収量で得られた。

【0166】

^１Ｈ ＮＭＲ：１．５９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ）：１６２，１４７，１３３，１１７（１００）．

【0167】

［実施例２］
２−（２，３−ジメチルフェニル）メチルオキシラン、式（ＸＸＩＩ）の化合物、マグネシウムを用いるＴＨＦ中におけるメタル化
マグネシウム（８９ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍｌ）中懸濁液に、ＮａＨ（８１ｍｇ、油中６０％、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間の撹拌後に、１−ブロモ−２，３−ジメチルベンゼン（０．４０ｍｌ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。発熱反応が起こり、結果として得られた混合物を、室温で１時間の間撹拌する。混合物は次いで−２０℃に冷却され、クロロアセトン（０．２６ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６３ｍｌ）中溶液が、１０分以内で滴下により添加される。混合物は次いで室温で２時間の間撹拌される。水を用いる混合、酢酸エチルを用いる抽出、および窒素流を用いる酢酸エチルの蒸発によって、試料を後処理した。１Ｈ ＮＭＲによる残留物の分析は、それが、キシレンおよび標題オキシランの混合物であることを示した。

【0168】

［実施例３］
２−（２，３−ジメチルフェニル）プロパナール、式（ＸＸＩ）の化合物
実施例１（１５８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）に従って調製された式（ＸＸＩＩ）の化合物である２−（２，３−ジメチルフェニル）メチルオキシランを、トルエン（１．５７ｍＬ）中に溶解させ、ＢＦ_３ＯＥｔ_２（０．００６ｍｌ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で２時間後、試料を固体ＮａＨＣＯ_３と混合し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を^１Ｈ ＮＭＲによって分析した。粗製生成物は、純粋な２−（２，３−ジメチルフェニル）プロパナールから本質的に成っていた。

【0169】

^１Ｈ ＮＭＲ：１．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），９．６７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）．

【0170】

［実施例４］
５−（１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル）−４−トシル−４，５−ジヒドロオキサゾール、式（２３）の化合物
式ＸＸＩＩの化合物（２．０７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に、ＢＦ_３ＯＥｔ_２（Ｅｔ_２Ｏ中０．１ｍｏｌ、４ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を４時間以内にて室温で添加した。混合物を室温で１時間の間撹拌し、次いで溶媒（ジクロロメタン）を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（１０ｍｌ）およびＴｏｓＭＩＣ（トルエンスルホニルメチルイソシアニド；２．２４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）中に溶解させ、次いでＮａ_２ＣＯ_３（１０２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間の間撹拌し、次いで水（５ｍｌ）で希釈した。混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで４℃で終夜保持した。濾過および乾燥で、式（２３）の化合物３．１ｇ（７５％）を得た。

【0171】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．

【0172】

［実施例５］
メデトミジン、式（ＸＸ）の化合物
実施例４に従って調製された式（２３）の化合物（３．１６ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を、アンモニア飽和エタノール（４０ｍｌ、およそ１６０ｍｍｏｌのアンモニアを含有する。）中に溶解させ、３時間の間１１０℃に加熱した。次いで混合物を蒸発乾固させ、残留物をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍｌ）と混合した。混合物をトルエン（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。次いで合わせた抽出物を１０％ＨＣｌ水溶液（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた酸性抽出物をガス状アンモニアで塩基性化し、トルエン（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下で濃縮することで、式（ＸＸ）の化合物（１．５７ｇ、８９％）が得られた。

【0173】

^１Ｈ ＮＭＲ：１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），９．８４（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ：１４．６５，２０．７２，２０．８８，１４．１２，１１７．６１，１２４．６２，１２５．５３，１２７．９１，１３４．０５，１３４．６０，１３６．７６，１４１．１１，１４３．２３．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２０１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0174】

この生成物をアセトニトリル（１０ｍｌ）中に再溶解させ、濃塩酸水溶液（０．８ｍｌ）を用いて塩酸塩に変換した。混合物を濃縮乾固させ、残留物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）中に懸濁し、室温で終夜撹拌した。減圧下での濾過および乾燥で、式（ＸＸ）の化合物１．５５ｇ（７４％）を塩酸塩として得た。