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特許5778297癌治療用のＨＤＡＣ阻害剤としての新規４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5778297
(24)【登録日】2015年7月17日
(45)【発行日】2015年9月16日
(54)【発明の名称】癌治療用のＨＤＡＣ阻害剤としての新規４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
(51)【国際特許分類】
C07D 207/14 20060101AFI20150827BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20150827BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20150827BHJP
A61P 19/00 20060101ALI20150827BHJP
C07D 207/273 20060101ALI20150827BHJP
A61K 31/402 20060101ALI20150827BHJP
A61K 31/4025 20060101ALI20150827BHJP
C07D 403/10 20060101ALI20150827BHJP
A61K 31/4178 20060101ALI20150827BHJP
C07D 413/10 20060101ALI20150827BHJP
A61K 31/422 20060101ALI20150827BHJP
C07D 401/04 20060101ALI20150827BHJP
A61K 31/4709 20060101ALI20150827BHJP
C07D 403/04 20060101ALI20150827BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20150827BHJP
C07D 209/34 20060101ALI20150827BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20150827BHJP
A61K 31/437 20060101ALI20150827BHJP
A61K 31/404 20060101ALI20150827BHJP
【ＦＩ】
C07D207/14CSP
A61P35/00
A61P25/00
A61P19/00
C07D207/273
A61K31/402
A61K31/4025
C07D403/10
A61K31/4178
C07D413/10
A61K31/422
C07D401/04
A61K31/4709
C07D403/04
A61K31/506
C07D209/34
C07D471/04 104Z
A61K31/437
A61K31/404
【請求項の数】19
【全頁数】98
(21)【出願番号】特願2013-549796(P2013-549796)
(86)(22)【出願日】2012年1月18日
(65)【公表番号】特表2014-502983(P2014-502983A)
(43)【公表日】2014年2月6日
(86)【国際出願番号】EP2012050665
(87)【国際公開番号】WO2012098132
(87)【国際公開日】20120726
【審査請求日】2013年9月4日
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2011/070464
(32)【優先日】2011年1月21日
(33)【優先権主張国】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】306021192
【氏名又は名称】エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
(74)【代理人】
【識別番号】100109726
【弁理士】
【氏名又は名称】園田 吉隆
(74)【代理人】
【識別番号】100101199
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 義教
(72)【発明者】
【氏名】リン， シエンフォン
(72)【発明者】
【氏名】チウ， ツォンシン
(72)【発明者】
【氏名】タン， クオチー
(72)【発明者】
【氏名】ウォン， ジェイソン クリストファー
(72)【発明者】
【氏名】チャン， チェンシャン
【審査官】
砂原 一公
(56)【参考文献】
【文献】
特表２００５−５２５３８１（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２０１０／００９１６６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特表２０１０−５３１８７５（ＪＰ，Ａ）
【文献】
Thomas A Miller ，Patent status of histone deacetylase inhibitors，Expert Opinion on Therapeutic Patents，２００４年 ６月，Vol.14, No.6，p.791-804
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
ＭＡＲＰＡＴ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は水素、アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ２は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ３は、未置換か、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジアルキルアミノアルコキシで１度、２度又は３度置換されたフェニル；
未置換か、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ又はジアルキルアミノアルキルで１度か２度置換されたナフタレニル；
未置換か、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ又はジアルキルアミノアルキルで１度か２度置換されたキノリニル；
シクロアルキル；
フェニルアルキル（ここでフェニルは未置換か又はハロゲン、アルコキシ、フェニル、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジアルキルアミノアルコキシで１度か２度置換されうる）；
ナフタレニルアルキル（ここでナフタレニルは未置換か又はハロゲン、アルコキシ、フェニル、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジアルキルアミノアルコキシで１度か２度置換されうる）；
フェニルシクロアルキル（ここでフェニルは未置換か又はハロゲン、アルコキシ、フェニル、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジアルキルアミノアルコキシで１度か２度置換されうる）；
ピリミジニル（ここでピリミジニルは未置換か又はアルコキシ、フェニル、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジアルキルアミノアルコキシで１度か２度置換されうる）；
フェニルスルホニル（ここでフェニルは未置換か又はハロゲン、フェニル、アルコキシ、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジアルキルアミノアルコキシで１度か２度置換されうる）；又は
フェニルカルボニル（ここでフェニルは未置換か又はハロゲン、アルコキシ、フェニル、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジアルキルアミノアルコキシで１度か２度置換されうる）であり；
Ｒ４は水素又はアルキルであり；
Ｙは-ＣＨ２-又は-Ｃ=Ｏであり；
又は
Ｒ４とＹは、Ｒ２がアルキルである場合、Ｒ４が結合する炭素原子とともに、未置換かハロゲンでさらに置換されうるフェニル環又はピリジニル環を形成してよく；
Ａは、ＡとＹが同時に-Ｃ=Ｏではない場合、-Ｃ=Ｏ、-ＣＨ２-又は-ＣＨ-アルキルである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体。
Ｒ１は水素、アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ２は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ３は、未置換か、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジアルキルアミノアルコキシで１度、２度又は３度置換されたフェニル；
未置換か、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ又はジアルキルアミノアルキルで１度か２度置換されたナフタレニル；
未置換か、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ又はジアルキルアミノアルキルで１度か２度置換されたキノリニル；
シクロアルキル；
フェニルアルキル（ここでフェニルは未置換か又はハロゲン、アルコキシ、フェニル、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジアルキルアミノアルコキシで１度か２度置換されうる）；
ナフタレニルアルキル（ここでナフタレニルは未置換か又はハロゲン、アルコキシ、フェニル、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジアルキルアミノアルコキシで１度か２度置換されうる）；
フェニルシクロアルキル（ここでフェニルは未置換か又はハロゲン、アルコキシ、フェニル、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジアルキルアミノアルコキシで１度か２度置換されうる）；
ピリミジニル（ここでピリミジニルは未置換か又はアルコキシ、フェニル、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジアルキルアミノアルコキシで１度か２度置換されうる）；
フェニルスルホニル（ここでフェニルは未置換か又はハロゲン、フェニル、アルコキシ、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジアルキルアミノアルコキシで１度か２度置換されうる）；又は
フェニルカルボニル（ここでフェニルは未置換か又はハロゲン、アルコキシ、フェニル、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジアルキルアミノアルコキシで１度か２度置換されうる）であり；
Ｒ４は水素又はアルキルであり；
Ｙは-ＣＨ２-又は-Ｃ=Ｏであり；
又は
Ｒ４とＹは、Ｒ２がアルキルである場合、Ｒ４が結合する炭素原子とともに、未置換かハロゲンでさらに置換されうるフェニル環又はピリジニル環を形成してよく；
Ａは、ＡとＹが同時に-Ｃ=Ｏではない場合、-Ｃ=Ｏ、-ＣＨ２-又は-ＣＨ-アルキルである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体。
【請求項2】
Ｒ１が水素又はハロゲンであり；
Ｒ２が水素又はアルキルであり；
Ｒ３が未置換か、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジアルキルアミノアルコキシで１度か２度置換されたフェニル；
ナフタレニル；
キノリニル；
シクロアルキル；
フェニルアルキル（ここでフェニルは未置換か又はハロゲン、アルコキシ又はフェニルで１度か２度置換されうる）；
ナフタレニルアルキル；
フェニルシクロアルキル；
ピリミジニル；
フェニルスルホニル（ここでフェニルは未置換か又はハロゲン又はフェニルで１度か２度置換うる）；又は
フェニルカルボニル（ここでフェニルは未置換か又はハロゲン又はアルコキシで１度か２度置換されうる）であり；
Ｒ４が水素又はアルキルであり；
残り全ての置換基が請求項１に記載の意味を有する、
請求項１に記載の化合物。
Ｒ２が水素又はアルキルであり；
Ｒ３が未置換か、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジアルキルアミノアルコキシで１度か２度置換されたフェニル；
ナフタレニル；
キノリニル；
シクロアルキル；
フェニルアルキル（ここでフェニルは未置換か又はハロゲン、アルコキシ又はフェニルで１度か２度置換されうる）；
ナフタレニルアルキル；
フェニルシクロアルキル；
ピリミジニル；
フェニルスルホニル（ここでフェニルは未置換か又はハロゲン又はフェニルで１度か２度置換うる）；又は
フェニルカルボニル（ここでフェニルは未置換か又はハロゲン又はアルコキシで１度か２度置換されうる）であり；
Ｒ４が水素又はアルキルであり；
残り全ての置換基が請求項１に記載の意味を有する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ１が水素、フルオロ又はクロロであり；残り全ての置換基が請求項１又は２に記載の意味を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ２が水素、メチル又はエチルであり；残り全ての置換基が請求項１又は２に記載の意味を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ２が水素又はメチルであり；残り全ての置換基が請求項１又は２に記載の意味を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ３が
フェニル（該フェニルは未置換か、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、イソプロピル、イソプロポキシ、ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、メチルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、フェニル、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジメチルアミノエトキシで１度、２度又は３度置換されたフェニル）であるか；又は
ナフタレニル；キノリニル；シクロヘキシル；フェニルメチル；フェニルエチル；フェニルイソプロピル；クロロフェニルメチル；メトキシフェニルメチル；クロロフェニルイソプロピル；フェニルフェニルイソプロピル；ナフタレニルイソプロピル；フェニルシクロブチル；フェニルシクロペンタニル；フェニルシクロヘキシル；ピリミジニル；フェニルスルホニル；フルオロフェニルスルホニル；クロロフェニルスルホニル；フェニルフェニルスルホニル；フェニルカルボニル；フルオロフェニルカルボニル又はメトキシフェニルカルボニルであり；及び
残り全ての置換基が請求項１又は２に記載の意味を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
フェニル（該フェニルは未置換か、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、イソプロピル、イソプロポキシ、ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、メチルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、フェニル、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジメチルアミノエトキシで１度、２度又は３度置換されたフェニル）であるか；又は
ナフタレニル；キノリニル；シクロヘキシル；フェニルメチル；フェニルエチル；フェニルイソプロピル；クロロフェニルメチル；メトキシフェニルメチル；クロロフェニルイソプロピル；フェニルフェニルイソプロピル；ナフタレニルイソプロピル；フェニルシクロブチル；フェニルシクロペンタニル；フェニルシクロヘキシル；ピリミジニル；フェニルスルホニル；フルオロフェニルスルホニル；クロロフェニルスルホニル；フェニルフェニルスルホニル；フェニルカルボニル；フルオロフェニルカルボニル又はメトキシフェニルカルボニルであり；及び
残り全ての置換基が請求項１又は２に記載の意味を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ３が
未置換か、ジメチルアミノエトキシで１度置換された、フルオロ、クロロ又はシアノで１度か２度置換されたフェニルであるか；又は
キノリニル；フェニルメチル；フェニルエチル；フェニルイソプロピル；クロロフェニルイソプロピル；フェニルシクロブチル；フェニルシクロヘキシル；ピリミジニル；フルオロフェニルスルホニル；フルオロフェニルカルボニル又はクロロフェニルメチルであり；及び
残り全ての置換基が請求項１又は２に記載の意味を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
未置換か、ジメチルアミノエトキシで１度置換された、フルオロ、クロロ又はシアノで１度か２度置換されたフェニルであるか；又は
キノリニル；フェニルメチル；フェニルエチル；フェニルイソプロピル；クロロフェニルイソプロピル；フェニルシクロブチル；フェニルシクロヘキシル；ピリミジニル；フルオロフェニルスルホニル；フルオロフェニルカルボニル又はクロロフェニルメチルであり；及び
残り全ての置換基が請求項１又は２に記載の意味を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ４が水素又はメチルであり；残り全ての置換基が請求項１又は２に記載の意味を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項9】
Ｙが-ＣＨ２-又は-Ｃ=Ｏであり；又は
Ｒ４とＹは、Ｒ２がアルキルである場合、Ｒ４が結合する炭素原子とともに、未置換か又はフルオロで置換されうるフェニル環又はピリジニル環を形成し；残り全ての置換基が請求項１又は２に記載の意味を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ４とＹは、Ｒ２がアルキルである場合、Ｒ４が結合する炭素原子とともに、未置換か又はフルオロで置換されうるフェニル環又はピリジニル環を形成し；残り全ての置換基が請求項１又は２に記載の意味を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項10】
ＡとＹが同時に-Ｃ=Ｏではない場合、Ａが-Ｃ=Ｏ、-ＣＨ２-又は-ＣＨ-ＣＨ３であり；残り全ての置換基が請求項１又は２に記載の意味を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項11】
Ｎ-ヒドロキシ-４-(５-オキソ-１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-[１-(２-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２-クロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(３-メトキシ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(３-イソプロポキシ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(４-イソプロポキシ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(３-イソプロピル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(４-イソプロピル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-[１-(４-ブチル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-ｔｅｒｔ-ブチル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(４-メタンスルホニル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-[１-(３-シアノ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-シアノ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-５-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(５-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２,４-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２,３-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３,４-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３,５-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２,６-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-２,６-ジメチル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-３-ヒドロキシメチル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(３-フェノキシ-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(４-フェノキシ-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-(１-ビフェニル-３-イル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(３-ピロール-１-イル-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(４-イミダゾール-１-イル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(３-オキサゾール-５-イル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-{１-[３-(２-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ}-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(１-ナフタレン-１-イル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(１-ナフタレン-２-イル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-キノリン-８-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-キノリン-５-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-(１-シクロヘキシル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-(１-ベンジル-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-フェネチル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[５-オキソ-１-(Ｒ-１-フェニル-エチル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[５-オキソ-１-(Ｒ-１-フェニル-エチル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(１-メチル-１-フェニル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-{１-[１-(２-クロロ-フェニル)-１-メチル-エチル]-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ}-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-{１-[１-(３-クロロ-フェニル)-１-メチル-エチル]-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ}-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-{１-[１-(４-クロロ-フェニル)-１-メチル-エチル]-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ}-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(１-ビフェニル-４-イル-１-メチル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(１-メチル-１-ナフタレン-１-イル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(１-メチル-１-ナフタレン-２-イル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(１-フェニル-シクロブチル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(１-フェニル-シクロペンチル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(１-フェニル-シクロヘキシル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-[１-(３-フルオロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-キノリン-３-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-キノリン-８-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-キノリン-６-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[３-メチル-１-(１-メチル-１-フェニル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-[３-エチル-１-(１-メチル-１-フェニル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
２-フルオロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-２-フルオロ-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３,４-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-２-フルオロ-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
３-クロロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２-クロロ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(３-メトキシ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-(１-ベンジル-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(１-メチル-１-フェニル-エチル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
トランス-４-[１-(４-クロロ-フェニル)-２-メチル-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-４-メチル-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２,６-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２,４-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(１-ピリミジン-２-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-(１-ベンゼンスルホニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(ビフェニル-４-スルホニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-(１-ベンゾイル-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-ベンゾイル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(４-メトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-(１-ベンジル-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-２-クロロ-ベンジル)-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-ベンジル)-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-フェネチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-５-フルオロ-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-５-フルオロ-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２-クロロ-ベンジル)-５-フルオロ-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；及び
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド
より選択される請求項１又は２の化合物。
４-[１-(２-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２-クロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(３-メトキシ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(３-イソプロポキシ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(４-イソプロポキシ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(３-イソプロピル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(４-イソプロピル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-[１-(４-ブチル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-ｔｅｒｔ-ブチル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(４-メタンスルホニル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-[１-(３-シアノ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-シアノ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-５-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(５-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２,４-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２,３-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３,４-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３,５-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２,６-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-２,６-ジメチル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-３-ヒドロキシメチル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(３-フェノキシ-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(４-フェノキシ-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-(１-ビフェニル-３-イル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(３-ピロール-１-イル-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(４-イミダゾール-１-イル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(３-オキサゾール-５-イル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-{１-[３-(２-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ}-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(１-ナフタレン-１-イル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(１-ナフタレン-２-イル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-キノリン-８-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-キノリン-５-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-(１-シクロヘキシル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-(１-ベンジル-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-フェネチル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[５-オキソ-１-(Ｒ-１-フェニル-エチル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[５-オキソ-１-(Ｒ-１-フェニル-エチル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(１-メチル-１-フェニル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-{１-[１-(２-クロロ-フェニル)-１-メチル-エチル]-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ}-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-{１-[１-(３-クロロ-フェニル)-１-メチル-エチル]-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ}-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-{１-[１-(４-クロロ-フェニル)-１-メチル-エチル]-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ}-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(１-ビフェニル-４-イル-１-メチル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(１-メチル-１-ナフタレン-１-イル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(１-メチル-１-ナフタレン-２-イル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(１-フェニル-シクロブチル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(１-フェニル-シクロペンチル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(１-フェニル-シクロヘキシル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-[１-(３-フルオロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-キノリン-３-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-キノリン-８-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-キノリン-６-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[３-メチル-１-(１-メチル-１-フェニル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-[３-エチル-１-(１-メチル-１-フェニル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
２-フルオロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-２-フルオロ-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３,４-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-２-フルオロ-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
３-クロロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２-クロロ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(３-メトキシ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-(１-ベンジル-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(１-メチル-１-フェニル-エチル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
トランス-４-[１-(４-クロロ-フェニル)-２-メチル-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-４-メチル-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２,６-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２,４-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(１-ピリミジン-２-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-(１-ベンゼンスルホニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(ビフェニル-４-スルホニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-(１-ベンゾイル-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-ベンゾイル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(４-メトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-(１-ベンジル-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-２-クロロ-ベンジル)-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-ベンジル)-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-フェネチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-５-フルオロ-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-５-フルオロ-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２-クロロ-ベンジル)-５-フルオロ-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；及び
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド
より選択される請求項１又は２の化合物。
【請求項12】
４-[１-(３-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-シアノ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-シアノ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-５-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２,６-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-{１-[３-(２-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ}-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-キノリン-５-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-(１-ベンジル-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[５-オキソ-１-(Ｒ-１-フェニル-エチル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(１-メチル-１-フェニル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-{１-[１-(３-クロロ-フェニル)-１-メチル-エチル]-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ}-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-{１-[１-(４-クロロ-フェニル)-１-メチル-エチル]-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ}-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(１-フェニル-シクロブチル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(１-フェニル-シクロヘキシル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-キノリン-３-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-キノリン-８-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-キノリン-６-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[３-メチル-１-(１-メチル-１-フェニル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
２-フルオロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
３-クロロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
トランス-４-[１-(４-クロロ-フェニル)-２-メチル-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-４-メチル-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２,６-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(１-ピリミジン-２-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-ベンゾイル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-２-クロロ-ベンジル)-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２-クロロ-ベンジル)-５-フルオロ-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；及び
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド
より選択される請求項１又は２の化合物。
４-[１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-シアノ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-シアノ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-５-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２,６-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-{１-[３-(２-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ}-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-キノリン-５-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-(１-ベンジル-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[５-オキソ-１-(Ｒ-１-フェニル-エチル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(１-メチル-１-フェニル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-{１-[１-(３-クロロ-フェニル)-１-メチル-エチル]-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ}-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-{１-[１-(４-クロロ-フェニル)-１-メチル-エチル]-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ}-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(１-フェニル-シクロブチル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(１-フェニル-シクロヘキシル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-キノリン-３-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-キノリン-８-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-キノリン-６-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[３-メチル-１-(１-メチル-１-フェニル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
２-フルオロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
３-クロロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
トランス-４-[１-(４-クロロ-フェニル)-２-メチル-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-４-メチル-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２,６-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(１-ピリミジン-２-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-ベンゾイル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-２-クロロ-ベンジル)-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２-クロロ-ベンジル)-５-フルオロ-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；及び
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド
より選択される請求項１又は２の化合物。
【請求項13】
請求項１から１２のいずれか一項の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、該方法は、塩基の存在下ヒドロキシアミンで式（Ａ）
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及びＹは請求項１から１０に記載の意味を有し、Ｒ１１はアルキルである）の化合物の加水分解を含む、方法。
【請求項14】
医薬として使用される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を治療的に不活性な担体又は賦形剤と共に含む、薬学的組成物。
【請求項16】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を含む、癌の治療のための医薬。
【請求項17】
癌が多発性骨髄腫又はニューロブラストーマである、請求項１６に記載の医薬。
【請求項18】
癌の治療用の医薬の製造のための請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項19】
癌が多発性骨髄腫又はニューロブラストーマである請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【0001】
本明細書は、新規の抗腫瘍剤及びその薬学的に許容される塩、これらの化合物の製造法及びそれらを含有する医薬に関する。本発明の化合物は抗増殖及び分化誘導活性を有し、これにより腫瘍細胞の増殖の阻害とアポトーシスの誘導がもたらされる。本発明はまた、癌などの疾患の治療及び対応する医薬の製造へのこのような化合物の使用に関する。
【0002】
本発明は特に、（ｉ）式（Ｉ）Ｒ１は、水素、アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ３は、未置換か、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチルフェニル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル及びジアルキルアミノアルコキシで１度、２度又は３度置換されたフェニル；
未置換か、又はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ又はジアルキルアミノアルキルで１度か２度置換されたナフタレニル；
未置換か、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ又はジアルキルアミノアルキルで１度か２度置換されたキノリニル；
シクロアルキル；
フェニルアルキル（ここで、フェニルは、未置換か、ハロゲン、アルコキシ、フェニル、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジアルキルアミノアルコキシで１度か２度置換されうる）；
ナフタレニルアルキル（ここで、ナフタレニルは、未置換か、ハロゲン、アルコキシ、フェニル、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジアルキルアミノアルコキシで１度か２度置換されうる；
フェニルシクロアルキル（ここで、フェニルは、未置換か、ハロゲン、アルコキシ、フェニル、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジアルキルアミノアルコキシで１度か２度置換されうる）；
ピリミジニル（ここで、ピリミジニルは、未置換か、アルコキシ、フェニル、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジアルキルアミノアルコキシで１度か２度置換されうる）；
フェニルスルホニル（ここで、フェニルは、未置換か、ハロゲン、フェニル、アルコキシ、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジアルキルアミノアルコキシで１度か２度置換されうる）；又は
フェニルカルボニル（ここで、フェニルは、未置換か、ハロゲン、アルコキシ、フェニル、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジアルキルアミノアルコキシで１度か２度置換されうる）であり；
Ｒ４は水素又はアルキルであり；
Ｙは-ＣＨ２-又は-Ｃ=Ｏであり；
又は、
Ｒ４とＹは、Ｒ２がアルキルである場合、Ｒ４が結合する炭素原子と共に、未置換かさらにハロゲンで置換されうるフェニル環又はピリジニル環を形成してよい。
Ａは、ＡとＹが同時に-Ｃ=Ｏでない場合、-Ｃ=Ｏ、-ＣＨ２-又は-ＣＨ-アルキルである）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体に関する。
【0003】
本発明はまた、これらの新規化合物及びそれらを含有する医薬の製造法に関する。
【0004】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、翻訳後調節因子の主要クラスの一つであり、様々な種類の癌における抗増殖、抗アポトーシス及び抗分化の役割に関与している。多タンパク質複合体の主要な酵素成分として、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、ヒストン及び非ヒストンタンパク質基質のリジン残基の脱アセチル化の原因である。最近、ＨＤＡＣ阻害剤が、結腸癌細胞、Ｔ細胞リンパ腫細胞及び赤白血病細胞を含む複数の種類の癌細胞で増殖を抑止し、アポトーシスを誘導することが見いだされている。アポトーシスが癌増悪の重要な要因であるならば、ＨＤＡＣ阻害剤は、アポトーシスの効果的な誘導剤として癌治療における有望な試薬である（Koyama, Y.,ら, Blood 2000, 96, 1490-1495）。
【0005】
ＨＤＡＣタンパク質は、ヒトでは、酵母ＨＤＡＣ、Ｒｐｄ３、Ｈｄａ１及びＳｉｒ２と相同性を有する１８メンバーのファミリーを有する。配列の類似性、細胞の局在傾向、組織発現パターン及び酵素的機構に基づき、ＨＤＡＣは４つのクラスに分けられる。クラスＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、２、３及び８）は、Ｒｐｄ３と相同性があり、主として核内に局在し、ほとんどの組織で広範に発現するようである。クラスＩＩＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、５、６、７、９、１０）は、Ｈｄａ１と相同性があり、様々な調節シグナルと核の状態により核と細胞質の間を行き来することができ、発現する細胞型の数はより限定的である。これらのＨＤＡＣはさらにクラスＩＩａ（ＨＤＡＣ４、５、７、９）とクラスＩＩｂ（ＨＤＡＣ６、１０）にサブ分類される。ＨＤＡＣ１１は、クラスＩＶヒストン脱アセチル化酵素の唯一のメンバーである。クラスＩ、ＩＩ及びＩＶのＨＤＡＣはすべて亜鉛依存性の脱アセチル化酵素である。一方、クラスＩＩＩＨＤＡＣは、Ｓｉｒ２と相同性があり、ＮＡＤ＋依存性の脱アセチル化酵素であり、クラスＩとＩＩのＨＤＡＣとは機構的に区別され、トリコスタチンＡ、トラポキシンＢ又はＭＳ-２７５などの古典的なＨＤＡＣ阻害剤に阻害されない。
【0006】
癌形成との関連から、クラスＩとＩＩのＨＤＡＣタンパク質は抗癌治療の魅力的な標的として台頭している。特にクラスＩＨＤＡＣは、癌細胞に対する抗増殖効果と密接な関係がある。例えば、ＨＤＡＣ１〜３の薬理学的阻害は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤ｐ２１の誘導と、同時に細胞周期の停止をもたらす。いくつかのＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）薬物が臨床試験の様々な段階にあり、ＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸、ボリノスタット）及びロミデプシン（ＦＫ２２８）がそれぞれ２００６年と２００９年に皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療で認可を受けた。最近、（他のＨＤＡＣのアイソフォームではなく）ＨＤＡＣ８の発現が、有意にかつ独立して、末梢自律神経系の新生物であり二番目に多い小児期の悪性腫瘍であるニューロブラストーマ（ＮＢ）の疾患ステージと低い生存率と相関していることが示された。さらに、ｓｉＲＮＡによるＨＤＡＣ８のノックダウンは、ＮＢ細胞の分化をもたらし、細胞増殖を阻害したが、その過剰発現はレチノイン酸に誘導されるＮＢ分化をブロックした（Clinical Cancer Research 2009, 15, 91-99）。従ってＨＤＡＣ８は、ＮＢ微小残存疾患の分化療法の潜在的な薬物標的である。加えて、ＨＤＡＣ８と急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の間の可能な相関も示唆されている（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2874）。
【0007】
主として核内酵素であるクラスＩＨＤＡＣと異なり、クラスＩＩａ酵素は核と細胞質の間を行き来し、ＨＤＡＣ３／ＳＭＲＴ／Ｎ−ＣｏＲ複合体とＭＥＦ２と会合することが知られており、このため筋細胞の遺伝子発現の調節（Oncogene 2007, 26, 5450-5467で概説）と免疫応答（Biochemical Pharmacology 2007, 74, 465-476）に重要な役割を果たす。ＩＩｂサブクラス酵素は独特に２つの脱アセチル化ドメインの特徴を有し、主として細胞質内に限局する。重要なことに、ＨＤＡＣ６は、ヒストンタンパク質以外の様々な基質で作用し、紡錘体タンパク質αチューブリンのＬｙｓ４０のプロセシングに関与している。ＨＤＡＣ６はまた、ＨＤＡＣ６が微小管に沿ってカーゴを運べるようにダイニンモーター結合ドメインと、Ｃ末端側にジンクフィンガーユビキチン結合ドメインを有する。ユビキチン結合活性を通じて、ＨＤＡＣ６はまた、自己貪食物質がアグリゾームに動員され分解されるのを媒介することができるので、これらの凝集の細胞傷害性効果を低減する（Cell 2003, 115, 727-738）。特異的阻害剤ツバシンのＨＤＡＣ６の阻害活性により、アセチル化αチューブリンの累積が増加し、微小管の安定性そのものに影響することなく細胞の運動性を阻害することができる。（J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5586-5587, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2003, 4389-4394）。
【0008】
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、複雑な不均一性の細胞遺伝学的異常と骨髄への腫瘍性細胞の浸潤を特徴とする細胞質の腫瘍化であり、骨疾患、高カルシウム血症、血球減少症、腎障害、過粘稠及び末梢神経障害につながる。標準的なプロテアゾーム阻害剤ベースの治療はＭＭで優れた応答率を得ているが、薬物耐性の発現と長期生存率の低さのため新たな標的薬物との併用療法が尚も必要とされている。プロテアゾームとＨＤＡＣ６による同時阻害が、ＭＭ細胞における相乗的な抗増殖効果につながりうることが最近示されたが、これはＨＤＡＣ６がアグリソーム機能を媒介し、その後のプロテアゾーム／アグリゾームの二重阻害の結果として生じるミスフォールドタンパク質ストレスに大きく起因すると考えられる（Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2005, 102, 8567-8572）。従って、３Ｈ６は、新たなＭＭ併用療法開発の魅力的な新規の標的である。
【0009】
本発明の化合物は、ＨＤＡＣ６又はＨＤＡＣ８の阻害剤なので、抗増殖及び分化誘導活性を示し、腫瘍細胞の増殖とアポトーシスの誘導をもたらす。パンＨＤＡＣ阻害剤は、多様な癌タイプに対し広範囲の前臨床活性を有するものの、その臨床用途を狭めうる非特異的細胞傷害性も有する。これに対し、ＨＤＡＣ阻害剤は、特異的なアイソフォーム、特にＨＤＡＣ６とＨＤＡＣ８を標的とし、典型的には非特異的細胞傷害性が低く、特定の癌のサブタイプの治療に適しうる。本発明の化合物は、酵素アッセイと細胞内（in-cell）アッセイのいずれの評価でも、パンＨＤＡＣ阻害剤ＳＡＨＡと比べてＨＤＡＣ６又はＨＤＡＣ８に対し高い選択性を示す。
【0010】
異なる亜鉛結合基に基づき、ＨＤＡＣ阻害剤の主要な４つのクラスは文献に広く記述されている：（１）ヒドロキサム酸；（２）オルト-アミノアニリド；（３）チオール又はそのプロドラッグ；（４）カルボン酸及びそのアナログ（J. Med. Chem. 2003, 46, 5097-5116に概説）。一般に、ＳＡＨＡ、ＬＢＨ５８９、ＰＸＤ１０１、ＪＮＪ２６４８１５８５及びＩＴＦ２３５７などのヒドロキサム酸は、サブマイクロモルの範囲でほとんどのＨＤＡＣアイソフォームに対し広範な阻害活性を示す（J. Med. Chem. 2007, 50, 4405）。一方で、ＭＳ２７５に例示されるオルト-アミノアニリドとそのアリール置換アナログは、主としてＨＤＡＣ１、２、３サブタイプに限定される高いポテンシーとクラスＩ活性を示す。チオールプロドラッグＦＫ２２８（デプシペプチド／ロミデプシン）も同様のクラスＩの選択性を有することが報告されているが、この薬物のデベロッパーであるGloucester pharmaceuticals社は、その分子はパンＨＤＡＣ阻害剤であると主張している（Mitchell Keegan, Discovery On Target HDAC Inhibitor Conference 2007)。これに対し、脂肪酸クラスは最も効力が低いＨＤＡＣ阻害剤であり、酵素阻害値は高マイクロモルの範囲にある。
【0011】
ヒドロキサム酸ベースの分子の領域に限定の数少ない報告が発表され、ＨＤＡＣ６及び／又はＨＤＡＣ８選択性化合物を記述している。ツバシンはＨＤＡＣ６選択性阻害剤のプロトタイプであり、ＨＤＡＣ６のリム領域と接触する嵩高いキャッピング基を有する。Kozikowskiらは、ＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ３よりも５０倍大きい選択性を有する強力なＨＤＡＣ６選択性トリアゾリフェニルでキャップされたヒドロキサメート及び関連のフェニルイソキサゾールでキャップされたヒドロキサメート阻害剤を記述している（J. Med. Chem. 2008, 51, 3437 及び J. Med. Chem. 2008, 51, 4370）。全ての場合において阻害剤は選択性エレメントとして強固で嵩高いキャッピング基を有し、それらのキャッピング基は亜鉛結合ヒドロキサム酸とフレキシブルな脂肪族鎖を介して結合している。別のアプローチでは、Envivo Pharmaceuticals社が、神経変性疾患の潜在的な治療に１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリンヒドロキサメートを開示している（国際公開第２００５／１０８３６７号）が、ＨＤＡＣアイソフォーム選択性は明白ではない。最近では、MethylGene Inc.社のSmilらが、他のクラスＩ／ＩＩａＨＤＡＣよりもヒトＨＤＡＣ６に（４０倍まで）選択性を有するキラルな３,４-ジヒドロキノキサリン-２(１Ｈ)-オンとピペラジン-２,５-ジオンアリールヒドロキサメートを報告した。本発明の化合物は、強固なテトラヒドロナフチレン、１,２,３,４-テトラヒドロキノリン及びクロマンをリンカーとして亜鉛結合ヒドロキサム酸基とリム結合キャッピング基の間に使用する。これらは、その細胞内アセチル化誘導活性に基づき、サブマイクロモルからマイクロモルのＨＤＡＣ６又はＨＤＡＣ８阻害（ＨＤＡＣ６細胞内アッセイ）及びＨＤＡＣ８の酵素阻害を示す。本発明の化合物は明白なＮＢ細胞分化を誘導できる。本発明の化合物はまた、ボルテゾミブと併用すると、ＭＭ細胞株の細胞増殖阻害に相乗作用を示す。細胞内ＨＤＡＣ１／２／３阻害の代用として、本発明の化合物のＨＤＡＣ１、２及び３よりもＨＤＡＣ６又はＨＤＡＣ８に対する選択性を評価するカウンタースクリーンとしてｐ２１誘導が使用された。ポジティブコントロールＭＳ２７５及びＳＡＨＡに対し、本発明の化合物はいずれも３μＭ、１０μＭ及び３０μＭの濃度で有意な又は匹敵するｐ２１活性を示さなかった。本発明の化合物は、多発性骨髄腫及びニューロブラストーマの２つの癌タイプにおけるＨＤＡＣ６及びＨＤＡＣ８の発生生物学に基づきこれらの癌の治療に特に適切な強力かつ選択的なＨＤＡＣ６又はＨＤＡＣ８阻害剤である。
【0012】
本発明の化合物は、抗増殖及び分化誘導活性を有し、腫瘍細胞の増殖阻害とアポトーシスの誘導をもたらすＨＤＡＣ６又はＨＤＡＣ８阻害剤であることが見いだされている。従って、これらの化合物は、ヒト又は動物のニューロブラストーマ及び多発性骨髄腫の治療に有用である。
【0013】
ここでは「アルキル」という用語は、単独又は組合せで、飽和の、直鎖又は分岐の、一価又は二価の、１から８の、好ましくは１から６の、より好ましくは１から４の炭素原子を含む、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１-ブチル、２-ブチル及びｔｅｒｔ-ブチルなどの炭化水素を表す。好ましい「アルキル」基は、メチル、エチル、プロピル及びブチルであり、より好ましくはメチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ-ブチルである。
【0014】
「アルコキシ」という用語は、単独又は組合せで、アルキル-Ｏ-基を表し、ここで「アルキル」は上記定義のとおりであり；例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｉ-ブトキシ、２-ブトキシ及びｔ-ブトキシである。好ましい「アルコキシ」基は、メトキシ及びエトキシであり、より好ましくはメトキシである。
【0015】
「シクロアルキル」という用語は、単独又は組合せで、飽和の、一価又は二価の、３から７の炭素原子、好ましくは３から６の炭素原子を含む、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの環状炭化水素を意味する。
【0016】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。「ハロゲン」は好ましくはフッ素、塩素又は臭素である。
【0017】
「カルボニル」という用語は、単独又は組合せで、-Ｃ(Ｏ)-基を意味する。
【0018】
「アミノ」という用語は、単独又は組合せで、一級(-ＮＨ２)、二級(-ＮＨ-)又は三級アミノ(-Ｎ-)を意味する。
【0019】
「ヒドロキシ」という用語は、単独又は組合せで、-ＯＨ基を意味する。
【0020】
「スルホニル」という用語は、単独又は組合せで、-Ｓ(Ｏ)２-基を意味する。
【0021】
「フェニルアルキル」、「ナフタレニルアルキル」、「フェニルシクロアルキル」、「フェニルスルホニル」又は「フェニルカルボニル」という用語は、芳香基すなわちフェニル又はナフタレニルが、アルキル、シクロアルキル、スルホニル又はカルボニル基を架橋基として介して結合されていることを意味し、ここで「アルキル」及び「シクロアルキル」という用語は、上記の意味を有する。
【0022】
本発明の化合物は、その薬学的に許容される塩として存在しうる。「その薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的有効性と、式（Ｉ）の化合物の特性を有し、適切な非毒性の有機又は無機酸又は有機又は無機塩基から形成される一般的な酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩としては例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸由来のもの、及びｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、酪酸、フマル酸などの有機酸が挙げられる。塩基付加塩としては、アンモニア、カリウム、ナトリウム及び例えばテトラメチル水酸化アンモニウムなどの水酸化第四級アンモニウム由来のものが挙げられる。薬学的化合物を塩に化学修飾することは、薬剤師には周知の化合物の物理的・化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を改善するための技術である。例えば、Bastin R.J.らの Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435又はAnsel. H.らのPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6版. (1995), pp. 196 及び 1456-1457に記述されている。式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩が好ましい。
【0023】
「薬学的に許容されるエステル」とは、一般式（Ｉ）の化合物が官能基で誘導体化されてインビボで親化合物に戻る能力のある誘導体を提供しうることを意味する。このような化合物の例としては、生理学的に許容され代謝的に不安定な、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、安息香酸エステル及びピバレートエステルなどのエステル誘導体が挙げられる。追加で、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を産生する能力のある、代謝的に不安定なエステルに類似の、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容される等価物が、本発明の範囲内である。好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物のアセチル、プロピオニル及びベンゾイルエステルである。
【0024】
１または複数のキラル中心を含む一般式（Ｉ）の化合物が、ラセミ体、ジアステレオマー混合体又は光学活性単一異性体のいずれかとして存在しうる。ラセミ体は、既知の方法によりエナンチオマーに分離されうる。好ましくは、結晶化により分離されうるジアステレオマー塩が、例えばＤ-若しくはＬ-酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又はカンファースルホン酸などの光学活性酸との反応によりラセミ混合体から形成される。
【0025】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）の化合物（ｉｉ）又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体であり、ここでＲ１は水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は水素又はアルキルであり；
Ｒ３は、未置換か、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチルフェニル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジアルキルアミノアルコキシで１度、２度又は３度置換された、フェニル；
ナフタレニル；
キノリニル；
シクロアルキル；
フェニルアルキル（ここで、フェニルは、未置換か、ハロゲン、アルコキシ又はフェニルで１度か２度置換されうる）；
ナフタレニルアルキル；
フェニルシクロアルキル；
ピリミジニル；
フェニルスルホニル（ここで、フェニルは、未置換か、ハロゲン又はフェニルで１度か２度置換されうる）；又は
フェニルカルボニル（ここで、フェニルは、未置換か、ハロゲン又はアルコキシで１度か２度置換されうる）であり；
Ｒ４は水素又はアルキルであり；残りの置換基は全て上記の意味をもつ。
【0026】
本発明の別の特定の実施態様は、式（Ｉ）の化合物（ｉｉｉ）又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体であり、ここでＲ１は水素、フルオロ又はクロロであり；残りの置換基は全て上記の意味をもつ。
【0027】
本発明の別の特定の実施態様は、式（Ｉ）の化合物（ｉｖ）又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体であり、ここでＲ２は水素、メチル又はエチルであり；残りの置換基は全て上記の意味をもつ。
【0028】
本発明の別の特定の実施態様は、式（Ｉ）の化合物（ｖ）又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体であり、ここでＲ２は水素又はメチルであり；残りの置換基は全て上記の意味をもつ。
【0029】
本発明の別の特定の実施態様は、式（Ｉ）の化合物（ｖｉ）又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体であり、ここでＲ３は、未置換か、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、イソプロピル、イソプロポキシ、ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、メチルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、フェニル、ピロリル、イミダゾニル、オキサゾリル又はジメチルアミノエトキシで１度、２度又は３度置換されたフェニル；ナフタレニル；キノリニル；シクロヘキシル；フェニルメチル；フェニルエチル；フェニルイソプロピル；クロロフェニルメチル；メトキシフェニルメチル；クロロフェニルイソプロピル；フェニルフェニルイソプロピル；ナフタレニルイソプロピル；フェニルシクロブチル；フェニルシクロペンタニル；フェニルシクロヘキシル；ピリミジニル；フェニルスルホニル；フルオロフェニルスルホニル、クロロフェニルスルホニル、フェニルフェニルスルホニル、フェニルカルボニル；フルオロフェニルカルボニル又はメトキシフェニルカルボニルであり；残りの置換基は全て上記の意味をもつ。.
【0030】
本発明の別の特定の実施態様は、式（Ｉ）の化合物（ｖｉｉ）又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体であり、ここでＲ３は、未置換か、ジメチルアミノエトキシで１度置換されたか、フルオロ、クロロ又はシアノで１度か２度置換されたフェニル；キノリニル；フェニルメチル；フェニルエチル；フェニルイソプロピル；クロロフェニルイソプロピル；フェニルシクロブチル；フェニルシクロヘキシル；ピリミジニル；フルオロフェニルスルホニル；フルオロフェニルカルボニル又はクロロフェニルメチルであり；残りの置換基は全て上記の意味をもつ。
【0031】
本発明の別の特定の実施態様は、式（Ｉ）の化合物（ｖｉｉｉ）又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体であり、ここでＲ４は水素又はメチルであり；残りの置換基は全て上記の意味をもつ。
【0032】
本発明の別の特定の実施態様は、式（Ｉ）の化合物（ｉｘ）又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体であり、ここでＹは-ＣＨ２-又は-Ｃ=Ｏであり；残りの置換基は全て上記の意味をもつ。
【0033】
本発明の別の特定の実施態様は、式（Ｉ）の化合物（ｘ）又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体であり、ここでＲ４とＹは、Ｒ２がアルキルである場合、Ｒ４が結合する炭素原子と共に、未置換かさらにハロゲンで置換されうるフェニル環又はピリジニル環を形成し；残りの置換基は全て上記の意味をもつ。
【0034】
本発明の別の特定の実施態様は、式（Ｉ）の化合物（ｘｉ）又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体であり、ここでＡは、ＡとＹが同時に-Ｃ=Ｏではない場合、-Ｃ=Ｏ、-ＣＨ２-又は-ＣＨ-ＣＨ３であり；残りの置換基は全て上記の意味をもつ。
【0035】
本発明の式（Ｉ）の特定の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体は、Ｎ-ヒドロキシ-４-(５-オキソ-１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-[１-(２-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２-クロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(３-メトキシ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(３-イソプロポキシ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(４-イソプロポキシ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(３-イソプロピル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(４-イソプロピル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-[１-(４-ブチル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-ｔｅｒｔ-ブチル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(４-メタンスルホニル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-[１-(３-シアノ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-シアノ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-５-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(５-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２,４-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２,３-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３,４-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３,５-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２,６-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-２,６-ジメチル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-３-ヒドロキシメチル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(３-フェノキシ-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(４-フェノキシ-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-(１-ビフェニル-３-イル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(３-ピロール-１-イル-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(４-イミダゾール-１-イル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(３-オキサゾール-５-イル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-{１-[３-(２-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ}-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(１-ナフタレン-１-イル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(１-ナフタレン-２-イル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-キノリン-８-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-キノリン-５-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-(１-シクロヘキシル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-(１-ベンジル-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-フェネチル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[５-オキソ-１-(Ｒ-１-フェニル-エチル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[５-オキソ-１-(Ｒ-１-フェニル-エチル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(１-メチル-１-フェニル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-{１-[１-(２-クロロ-フェニル)-１-メチル-エチル]-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ}-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-{１-[１-(３-クロロ-フェニル)-１-メチル-エチル]-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ}-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-{１-[１-(４-クロロ-フェニル)-１-メチル-エチル]-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ}-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(１-ビフェニル-４-イル-１-メチル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(１-メチル-１-ナフタレン-１-イル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(１-メチル-１-ナフタレン-２-イル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(１-フェニル-シクロブチル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(１-フェニル-シクロペンチル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(１-フェニル-シクロペンチル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-[１-(３-フルオロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-キノリン-３-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-キノリン-８-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-キノリン-６-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[３-メチル-１-(１-メチル-１-フェニル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-[３-エチル-１-(１-メチル-１-フェニル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
２-フルオロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-２-フルオロ-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３,４-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-２-フルオロ-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
３-クロロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２-クロロ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(３-メトキシ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-(１-ベンジル-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(１-メチル-１-フェニル-エチル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
トランス-４-[１-(４-クロロ-フェニル)-２-メチル-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-４-メチル-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２,６-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２,４-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(１-ピリミジン-２-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-(１-ベンゼンスルホニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(ビフェニル-４-スルホニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-(１-ベンゾイル-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-ベンゾイル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(４-メトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-(１-ベンジル-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-２-クロロ-ベンジル)-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-ベンジル)-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-フェネチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-５-フルオロ-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-５-フルオロ-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２-クロロ-ベンジル)-５-フルオロ-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；及び
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド
より選択されうる。
【0036】
本発明の式（Ｉ）の別の特定の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル若しくは立体異性体は、４-[１-(３-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-シアノ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-シアノ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-５-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２,６-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-{１-[３-(２-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ}-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-キノリン-５-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-(１-ベンジル-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[５-オキソ-１-(Ｒ-１-フェニル-エチル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(１-メチル-１-フェニル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-{１-[１-(３-クロロ-フェニル)-１-メチル-エチル]-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ}-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-{１-[１-(４-クロロ-フェニル)-１-メチル-エチル]-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ}-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(１-フェニル-シクロブチル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(１-フェニル-シクロヘキシル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-キノリン-３-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-キノリン-８-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-キノリン-６-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-[３-メチル-１-(１-メチル-１-フェニル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド；
２-フルオロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
３-クロロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
トランス-４-[１-(４-クロロ-フェニル)-２-メチル-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-クロロ-フェニル)-４-メチル-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２,６-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
Ｎ-ヒドロキシ-４-(１-ピリミジン-２-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(４-フルオロ-ベンゾイル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-２-クロロ-ベンジル)-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；
４-[１-(２-クロロ-ベンジル)-５-フルオロ-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド；及び
４-[１-(３-クロロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド
より選択されうる。
【0037】
本発明の化合物は、任意の一般的な手段により調製されうる。これらの化合物並びにそれらの出発物質を合成する適切なプロセスが以下のスキームと実施例に提供される。全ての置換基、特にＲ１からＲ４、ＹとＡは、特に断りがない限り上記に定義されるとおりである。さらに、及び特に他に断りがない限り、全ての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者には公知の意味を有する。
【0038】
略語：Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル
ｄ：日
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＣＬ：増感化学発光
ＥＤＣＩ：１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ＥＬＩＳＡ：酵素結合免疫吸着測定
ＥｔＯＡｃ：エチルアセテート
ｅｘｐ：実験値
ＦＢＳ：ウシ胎児血清
ｇ：グラム
ＥＣ５０：アセチル化チューブリン５０％誘導に必要な濃度
ＩＣ５０：ＨＤＡＣ８の５０％酵素阻害に必要な濃度
ｈ：時間
ＨＤＡＣ：ヒストン脱アセチル化酵素
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＰ：西洋わさびペルオキシダーゼ
Ｈｚ：ヘルツ
ＫＯＨ：水酸化カリウム
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＤ：重水素化メタノール
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｇ：ミリグラム
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍＬ：ミリリットル
ＭＭ：多発性骨髄腫
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＮＡＤ：ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮＢ：ニューロブラストーマ
ＮＥｔ３：トリエチルアミン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｒｔ：室温
ＳＡＨＡ：スベロイルアニリドヒドロキサム酸
ＴＢＳ：トリス緩衝生理食塩水
ｔ−ＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
μｌ：マイクロリットル
μＭ：マイクロモル
ＷＳＴ：４-[３-(４-ヨードフェニル)-２-(４-ニトロフェニル)-２Ｈ-５-テトラゾリオ]-１,３-ベンゼンジスルホネート
【0039】
スキーム1：３-アミノピロリジノンベースのアナログ（Ｉａ）の一般的な合成スキーム。アミノピロリジノンＶは臭素ＩＶのアミノ化反応により調製されうる。この反応は典型的にはアセトニトリルとアンモニア中６０℃で４時間実施される。
エステルＶＩＩは、アミンＶと４-ブロモベンゾエートエステルＶＩの銅触媒されたウルマンカップリング反応により調製されうる。あるいは、４-ヨードベンゾエートエステルＶＩがカップリング反応で４-ブロモベンゾエートエステルの代わりに用いられうる。反応は典型的にはＤＭＦ中臭化第一銅、炭酸セシウム及び(Ｓ)-モノホスなどのリン酸リガンドを用いて９０℃で実施される。
Ｎ-ヒドロキシルベンズアミドのアナログ（Ｉａ）は、メチルエステルＶＩＩを５０％のヒドロキシルアミン溶液で処理することにより調製されうる。反応は、典型的には、ＭｅＯＨと水性ＫＯＨの混合物中ｒｔで１時間行われる。
【0040】
スキーム２：３-アミノ-３-アルキルピロリジノンベースのアナログ（Ｉｂ）の一般的な合成スキーム。化合物ＩＸがエステルＶＩＩＩのアルキル化により調製されうる。反応は典型的にはＬＤＡが添加された無水ＴＨＦ中−７８℃で実施される。３０分後、ヨードアルカンが加えられ、反応混合物は−７８℃で撹拌される。反応がｒｔに達すると、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチされる。
化合物ＸがＩＸの脱保護により得られうる。反応は、典型的には脱保護試薬としてＴＦＡを含むジクロロメタン中又は塩酸塩を含むＭｅＯＨ中ｒｔで実施される。
Ｎ-ヒドロキシルベンズアミドのアナログ（Ｉｂ）が、メチルエステルＸを５０％のヒドロキシルアミン溶液で処理することにより調製されうる。反応は典型的にはＭｅＯＨと水性ＫＯＨの混合物中ｒｔで約１時間実施される。
【0041】
スキーム３：４-アミノピロリジノンベースのアナログ（Ｉｃ）の一般的な合成スキーム。化合物ＸＩＩＩが酸ＸＩＩからのアミノ化により調製されうる。最初に、１,２-ジクロロエタン中塩化チオニルを酸ＸＩＩの溶液に加え、８０℃で１時間加熱する。溶液除去後、残留物をＴＨＦ中に溶解させ、アンモニア水性溶液を混合物に滴加してアミドＸＩＩＩを得る。
アミンＸＩＶがＸＩＩＩのホフマン転位により調製されうる。この反応は、典型的にはＴＨＦ及び水中で(ジアセトキシヨード)ベンゼンを酸化剤として用いてｒｔで実施される。
エステルＸＶが、エステルＶＩを用いて銅触媒反応によりアミンＸＩＶから調製されうる。この反応は、典型的には９０℃でＤＭＦ中、スキーム３に示す臭化第一銅、炭酸セシウム及びモノファス（monophus）などのリン酸リガンドを用いて実施される。
アナログ（Ｉｃ）が、５０％のヒドロキシルアミン溶液を用いてメチルエステルＸＶを処理することにより調製されうる。反応は、典型的にはＭｅＯＨと水性ＫＯＨの混合物中ｒｔで実施される。
【0042】
スキーム４：４-アミノ-５-アルキルピロリジノンベースのアナログ（Ｉｄ）の一般的な合成スキーム。目的の化合物（Ｉｄ）がスキーム４に示す一般的な合成法により調製されうる。
化合物ＸＸが、アルデヒドＸＩＸ（Ｒ５ＣＨＯ）を用いてイリドＸＶＩＩＩからウィティッヒ反応により調製されうる。この反応は、典型的にはジクロロメタン中ｒｔで実施される。
カルボン酸ＸＸＩが、塩基性条件下でＸＸの加水分解により調製されうる。この反応は、典型的には水酸化リチウムを用いて水性ＭｅＯＨ中ｒｔで４時間実施される。
酸ＸＸＩＩが市販のアミンＩＩと二塩基酸ＸＸＩから濃縮して調製されうる。この反応は、典型的にはニート下で１８０〜２００℃で０．５時間実施される。
化合物ＸＸＩＩＩが酸ＸＸＩＩからアミノ化により調製されうる。最初に１,２-ジクロロエタン中塩化チオニルが酸ＸＸＩＩの溶液に加えられ、８０℃で１時間加熱される。溶媒を除去し塩化カルボニルを得る。次いで残留物をＴＨＦ中に溶解させ、水性アンモニアを滴加してアミドＸＸＩＩＩを得る。
アミンＸＸＩＶが、ＸＸＩＩＩのホフマン転位反応により調製されうる。この反応は、典型的には(ジアセトキシヨード)ベンゼンを酸化剤として用いて水性ＴＨＦ中ｒｔで実施される。
エステルＸＸＶが、エステルＶＩを用いてアミンＸＸＩＶから銅触媒反応により調製されうる。この反応は、典型的にはＤＭＦ中臭化第一銅、炭酸セシウム及びリン酸リガンドを用いて９０℃で一晩実施される。ＸＸＶのシス及びトランス異性体がクロマトグラフィーによる精製で分離される。
アナログ（Ｉｄ）が５０％のヒドロキシルアミン溶液を用いてメチルエステルＸＸＶを処理することにより調製されうる。この反応は、典型的にはＭｅＯＨと水性ＫＯＨの混合物中ｒｔで１時間実施される。
【0043】
スキーム５：４-アミノ-３-アルキルピロリジノンベースのアナログ（Ｉｅ）の一般的な合成スキーム。化合物ＸＸＶＩＩがニトリルＸＸＶＩのアルキル化により調製されうる。この反応は、典型的には無水ＴＨＦ中ＬＤＡを用いて−７８℃で実施され、次いでヨードアルカン（Ｒ４Ｉ）が加えられ、−７８℃で撹拌される。反応がｒｔに達すると、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチされる。
化合物ＸＸＶＩＩＩが酸性条件下でニトリルＸＸＶＩＩの加水分解により調製されうる。この反応は、典型的にはＨＣＬ（６Ｎ）中ｒｔで実施される。
アミンＸＸＩＸが、ＸＸＶＩＩＩのホフマン配位反応により調製されうる。この反応は、典型的には水性ＴＨＦ中(ジアセトキシヨード)ベンゼンを酸化剤として用いてｒｔで実施される。
エステルＸＸＸが、エステルＶＩを用いてパラジウム触媒カップリング反応によりアミンＸＸＩＸから調製されうる。この反応は、典型的にはＤＭＦ中Ｐｄ(ｄｂａ)２、炭酸セシウム及びリン酸リガンドを用いて１１０℃で一晩実施される。ＸＸＸのシス及びトランス異性体はクロマトグラフィーによる精製により分離されうる。
アナログ（Ｉｅ）が、５０％のヒドロキシルアミン溶液を用いてメチルエステルＸＸＸを処理することにより調製されうる。この反応は、典型的にはＭｅＯＨと水性ＫＯＨの混合物中ｒｔで１時間実施される。
【0044】
スキーム６：３-アミノ-３-アルキルピロリジンベースのアナログ（Ｉｆ）の一般的な合成スキーム。３-アミノ-２-アルキルピロリジンベースのアナログ（Ｉｇ）及び３-アミノ-４-アルキルピロリジンベースのアナログ（Ｉｈ）。ここに記載する化合物のひとつのカテゴリーは、３-アミノ-３-アルキルピロリジンベースのアナログ（Ｉｆ）３-アミノ-２-アルキルピロリジンベースのアナログ（Ｉｇ）及び３-アミノ-４-アルキルピロリジンベースのアナログ（Ｉｈ）に関する。
目的の化合物（Ｉｆ）、（Ｉｇ）及び（Ｉｈ）が、スキーム６に示す一般的な合成法により調製されうる。
アナログ（Ｉｆ）が、５０％のヒドロキシルアミン溶液を用いてメチルエステルＸＸＸＩを処理することにより調製されうる。この反応は、典型的にはＭｅＯＨと水性ＫＯＨの混合物中ｒｔで１時間実施される。
化合物ＸＸＸＩＩが、適切な還元剤を用いてラクタムＸＸＶの還元反応により調製されうる。この反応は、典型的にはボラン−ＴＨＦ複合体溶液中還流条件下で一晩実施される。
アナログ（Ｉｇ）が、５０％のヒドロキシルアミン溶液を用いてメチルエステルＸＸＸＩＩを処理することにより調製されうる。この反応は、典型的にはＭｅＯＨと水性ＫＯＨの混合物中ｒｔで１時間実施される。
化合物ＸＸＸＩＩＩが、適切な還元剤を用いてラクタムＸＸＸの還元反応により調製されうる。この反応は、典型的にはボラン−ＴＨＦ複合体溶液中還流条件下で一晩実施される。
アナログ（Ｉｈ）が、５０％のヒドロキシルアミン溶液を用いてエステルＸＸＸＩＩＩを処理することにより調製されうる。この反応は、典型的にはＭｅＯＨと水性ＫＯＨの混合物中ｒｔで１時間実施される。
【0045】
スキーム７：３-アミノピロリジンスルホンアミドベースのアナログ（Ｉｉ）の一般的な合成スキーム。ここに記載される化合物のひとつのカテゴリーは、式（Ｉｉ）
目的の化合物（Ｉｉ）がスキーム７に示す一般的な合成法により調製されうる。
化合物ＸＸＸＶＩが、ＸＸＸＶの脱保護により得られうる。この反応は、典型的にはｒｔでメタノール性塩化水素により実施される。
スルホンアミドＸＸＸＶＩＩが、スルホニルクロリド（Ｒ９ＳＯ２Ｃｌ）を用いてアミンＸＸＸＶＩのカップリングから調製されうる。この反応は、典型的には塩基としてＤＩＰＥＡ又はＮＥｔ３を用いて、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦ又はそれらの混合物などの適切な不活性溶剤中ｒｔで実施される。
目的の化合物（Ｉｉ）が、５０％のヒドロキシルアミン溶液を用いてエステルＸＸＸＶＩＩを処理することにより調製される。この反応は、典型的にはＭｅＯＨ中ＫＯＨなどの適切な塩基を用いて実施される。
【0046】
スキーム８：３-アミノピロリジンアミドベースのアナログ（Ｉｊ）の一般的な合成スキーム。ここに記載される化合物のひとつのカテゴリーは、式（Ｉｊ）
目的の化合物（Ｉｊ）８がスキームに示す一般的な合成法により調製されうる。
目的の化合物（Ｉｊ）が、５０％のヒドロキシルアミン溶液を用いてエステルＸＸＸＶＩＩＩを処理することにより得られる。この反応は、典型的にはＭｅＯＨ中ＫＯＨなどの適切な塩基を用いて実施される。
【0047】
スキーム９：３-アルキル-３-フェニルアミノ-１,３-ジヒドロインドール-２-オンベースのアナログ（Ｉｋ）及び３-アルキル-３-フェニルアミノ-アザ-オキシインドールベースのアナログ（Ｉｌ）の一般的な合成スキーム。ここに記載される化合物のひとつのカテゴリーは、式（Ｉｋ）に示すコア構造（ここで、Ｒ１とＲ３は上記の意味をもち、Ｒ２はアルキルである）の３-アルキル-３-フェニルアミノ-オキシインドールベースのアナログである。化合物の別のカテゴリーは、式（Ｉｌ）に示すコア構造（ここでＲ１とＲ３は上記の意味をもち、Ｒ２はアルキルである）の３-アルキル-３-フェニルアミノ-アザ-オキシインドールベースのアナログである。
化合物ＸＬＩＩが、臭化物ＸＬを４-アミノベンゾエートエステルＸＬＩで置換して調製されうる。この反応は、典型的には塩基としてＤＩＰＥＡ又はＮＥｔ３を用いてｒｔで実施される。
化合物ＸＬＩＩＩが、化合物ＸＬＩＩ及びハロアルカン又は芳香族臭化物からアルキル化反応又は銅触媒カップリング反応を通じて調製されうる。アルキル化反応は、典型的にはＫ２ＣＯ３を用いてＴＨＦやＤＭＦなどの適切な不活性溶媒中ｒｔで実施される。一方、銅触媒カップリングは、ＤＭＦ中臭化第一銅、炭酸セシウム及びリン酸リガンドを用いて９０℃で実施される。
目的の化合物（Ｉｋ）が、５０％のヒドロキシルアミン溶液を用いてエステルＸＬＩＩＩを処理することにより調製される。この反応は、典型的にはＭｅＯＨ中ＫＯＨなどの適切な塩基を用いて実施される。
式（Ｉｌ）の合成が、アナログ（Ｉｋ）と同様にして、３-アルキル-１Ｈ-ピロロ[３,２-ｃ]ピリジンを３-アルキル-１Ｈ-インドールＸＸＸＩＸの代わりに用いて実施されうる。
【0048】
スキーム１０：３-アルキル-３-フェニルアミノ-１,３-ジヒドロインドール-２-オンベースのアナログ（Ｉｍ）の一般的な合成スキーム。ここに記載される化合物のひとつのカテゴリーは、式（Ｉｍ）に示す構造（ここでＲ１とＲ３は上記の意味をもち、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ１０はハロゲンである）を有する３-アルキル-３-フェニルアミノ-オキシインドールベースのアナログに関する。
目的の化合物（Ｉｍ）が、スキーム１０：
化合物ＸＬＶが、オキシインドールＸＬＩＶとＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ-ＤＭＡ）間の縮合反応から調製される。この反応は、典型的には乾燥ＴＨＦ中ｒｔで実施される。
化合物ＸＬＶＩが、ＮａＢＨ４を用いてＭｅＯＨ中ｒｔで化合物ＸＬＶを還元することにより調製されうる。
化合物ＸＬＶＩＩが、ピリジニウムトリブロミドを用いて化合物ＸＬＶＩを臭素化することにより調製されうる。この反応は、典型的には水性ｔｅｒｔ-ＢｕＯＨ中ｒｔで実施される。
化合物ＸＬＶＩＩＩが、臭化物ＸＬＶＩＩを４-アミノベンゾエートエステルＸＬＩで置換することにより調製されうる。この反応は、典型的にはイソプロパノール中塩基としてＤＩＰＥＡ又はＮＥｔ３を用いてｒｔで実施される。
化合物ＸＬＩＸが、化合物ＸＬＶＩＩＩ及びハロアルカン又は芳香族臭化物からアルキル化反応又は銅触媒カップリング反応を通じて調製されうる。アルキル化反応は、典型的にはＫ２ＣＯ３を用いてＴＨＦやＤＭＦなどの適切な不活性溶媒中ｒｔで実施される。一方、銅触媒カップリングは、ＤＭＦ中臭化第一銅、炭酸セシウム及びリン酸リガンドを用いて９０℃で実施される。
目的の化合物（Ｉｍ）が、５０％のヒドロキシルアミン溶液を用いてエステルＸＬＩＸを処理することにより調製されうる。この反応は、典型的にはＭｅＯＨ中ＫＯＨなどの適切な塩基を用いて実施される。
【0049】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製する方法に関し、該方法は式（Ａ）【0050】
本発明の特定の一実施態様では、上記の塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどでありうる。
【0051】
別の実施態様では、本発明は、医薬として使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0052】
さらに別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び治療的に不活性な担体又は賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【0053】
さらに別の実施態様では、本発明は、癌、特に多発性骨髄腫及びニューロブラストーマの治療に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0054】
さらに別の実施態様では、本発明は、癌、特にニューロブラストーマ及び／又は多発性骨髄腫の治療に有用な医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0055】
前記医薬は、例えば薬学的調製物として、例えば錠剤、コーティングされた錠剤、糖衣錠、硬・軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤などの形態で経口投与してよい。しかし、投与は、例えば座剤として直腸から、又は上記定義の有効量の注射液として非経口的に行ってよい。
【0056】
上述の薬学的組成物は、本発明の化合物を薬学的に不活性の無機又は有機担体とプロセスすることにより得られうる。例えばラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが錠剤、コーティングされた錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体（又は賦形剤）として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤の適切な担体は、例えば植物油、ろう、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合は通常担体は必要とされない。液剤とシロップ剤の適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。座剤の適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ろう、脂肪、半固体又は液体のポリオールなどである。
【0057】
薬学的組成物はさらに、保存料、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスク剤又は抗酸化剤を含有しうる。その他にも治療的に有益な物質を含みうる。
【0058】
用量は、投与法、種、年齢及び／又は個体の健康状態などの様々な要素による。１日の投与量は約５〜４００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０〜２００ｍｇ／ｋｇであり、単回又は複数回に分けて投与されうる。
【0059】
上記の製法で製造された式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の目的である。
【0060】
さらに、本発明はＨＤＡＣ６又はＨＤＡＣ８の阻害に関する疾患の治療法にも関し、該方法は式（Ｉ）の化合物を有効量で投与することを含む。
【0061】
本発明はさらに、癌、特に多発性骨髄腫の治療法に関し、該方法は式（Ｉ）の化合物を有効量で投与することを含む。
【0062】
さらに、本発明はまた、ＨＤＡＣ６又はＨＤＡＣ８の阻害に関する疾患の治療に有用な医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はＨＤＡＣ６又はＨＤＡＣ８の阻害に関する疾患の治療法を提供し、該方法は式（Ｉ）の化合物を有効量で投与することを含む。
【実施例】
【0063】
中間及び最終化合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、以下の器具を使用した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システム及びＱｕａｄ １２／２５ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅモジュール、ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィー器具。シリカゲルのブランド及びポアサイズ：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ ６０Å、粒径：４０〜６０μＭ、ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１-６７-４、粒径：４７〜６０ミクロン シリカゲル；ｉｉｉ）Qingdao Haiyang Chemical社のＺＣＸ、粒径：２００〜３００又は３００〜４００。
【0064】
中間及び最終化合物をＸ ＢｒｉｄｇｅＴＭ Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、OBDTM ３０×１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅＴＭ Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、OBDTM ３０×１００ｍｍ）カラムを用いる逆相カラムで分取ＨＰＬＣにより精製した。
【0065】
ＬＣ／ＭＳスペクトルをＭｉｃｒｏＭａｓｓ Ｐｌａｔｅｆｏｒｍ ＬＣ（WatersTM alliance 2795-ZQ2000）を使用して得た。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は以下のとおりであった（実行時間６分）：酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％のギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル
【0066】
質量スペクトル（ＭＳ）：通常、親質量を示すイオンのみが示され、特に断りがない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン(Ｍ＋Ｈ)＋である。
【0067】
マイクロ波を使用した反応がBiotage Initiator Sixtyで実施された。
【0068】
ＮＭＲスペクトルがＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを使用して得られた。
【0069】
空気に敏感な試薬を用いる反応は全てアルゴン雰囲気下で行われた。特に断りがない限り、試薬は市販業者から入手したまま特に精製を行わず使用した。
【0070】
以下の実施例を、上記のスキームに概説した一般的な方法により調整した。これらは本発明の意味を説明することを意図し、本発明の意味の範囲で限定を表すものでは全くない。
【0071】
実施例１Ｎ-ヒドロキシ-４-(５-オキソ-１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド。
アセトニトリル（２０ｍＬ）中ＬＩ（１．０４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液にアンモニア水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩４０℃で撹拌した。アセトニトリルの除去後、残りの水溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ ２度）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して４-アミノ-１-フェニル-ピロリジン-２-オンＬＩＩを得た。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中ＬＩＩ（１７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４-ヨード-安息香酸メチルエステルＬＩＩＩ（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７１４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、臭化第一銅（５．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び(３,５-ジオキサ-４-ホスファ-シクロヘプタ[２,１-ａ;３,４-ａ']ジナフタレン-４-イル)-ジメチル-アミン（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に窒素を充填し、１００℃で一晩加熱した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗った。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出液：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１／３から１／２）、４-(５-オキソ-１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-安息香酸メチルエステルＬＩＶを白色固体として得た。
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中ＬＩＶ（２３５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液にヒドロキシルアミン（１ｍＬ、５０％の水溶液）とＫＯＨ（１０ｍｇ）を加え、６０℃で３時間加熱した。反応ワークアップ後、混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、実施例１を白色固体として得た。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３１２ ｅｘｐ（ＭＨ＋）３１２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）、１０．８２（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．１７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．５３〜４．５１（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜３．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６４〜２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜１．８８（ｍ、１Ｈ）。
【0072】
実施例２４-[１-(２-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0073】
実施例３４-[１-(３-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0074】
実施例４４-[１-(４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0075】
実施例５４-[１-(２-クロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0076】
実施例６４-[１-(３-クロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0077】
実施例７４-[１-(４-クロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0078】
実施例８Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(３-メトキシ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド。
【0079】
実施例９Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(３-イソプロポキシ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド。
【0080】
実施例１０Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(４-イソプロポキシ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド。
【0081】
実施例１１Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド。
【0082】
実施例１２Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド。
【0083】
実施例１３Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(３-イソプロピル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド。
【0084】
実施例１４Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(４-イソプロピル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド
【0085】
実施例１５４-[１-(４-ブチル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0086】
実施例１６４-[１-(４-ｔｅｒｔ-ブチル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0087】
実施例１７Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(４-メタンスルホニル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド。
【0088】
実施例１８４-[１-(３-シアノ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0089】
実施例１９４-[１-(４-シアノ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0090】
実施例２０４-[１-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0091】
実施例２１４-[１-(３-クロロ-５-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0092】
実施例２２４-[１-(５-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0093】
実施例２３４-[１-(２,４-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド
【0094】
実施例２４４-[１-(２,３-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0095】
実施例２５４-[１-(３,４-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0096】
実施例２６４-[１-(３,５-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0097】
実施例２７４-[１-(２,６-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0098】
実施例２８４-[１-(４-フルオロ-２,６-ジメチル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0099】
実施例２９４-[１-(４-クロロ-３-ヒドロキシメチル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0100】
実施例３０Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(３-フェノキシ-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド。
【0101】
実施例３１Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(４-フェノキシ-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド。
【0102】
実施例３２４-(１-ビフェニル-３-イル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0103】
実施例３３Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(３-ピロール-１-イル-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド。
【0104】
実施例３４Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(４-イミダゾール-１-イル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド。
【0105】
実施例３５Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(３-オキサゾール-５-イル-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド。
【0106】
実施例３６４-{１-[３-(２-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ}-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0107】
実施例３７Ｎ-ヒドロキシ-４-(１-ナフタレン-１-イル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド。
【0108】
実施例３８Ｎ-ヒドロキシ-４-(１-ナフタレン-２-イル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド。
【0109】
実施例３９Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-キノリン-８-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド。
【0110】
実施例４０Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-キノリン-５-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド。
【0111】
実施例４１４-(１-シクロヘキシル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0112】
実施例４２４-(１-ベンジル-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0113】
実施例４３Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-フェネチル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド。
【0114】
実施例４４/４５Ｎ-ヒドロキシ-４-[５-オキソ-１-(Ｒ-１-フェニル-エチル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド
【0115】
実施例４６Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(４-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド。
【0116】
実施例４７Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(１-メチル-１-フェニル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド。
【0117】
実施例４８４-{１-[１-(２-クロロ-フェニル)-１-メチル-エチル]-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ}-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0118】
実施例４９４-{１-[１-(３-クロロ-フェニル)-１-メチル-エチル]-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ}-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0119】
実施例５０４-{１-[１-(４-クロロ-フェニル)-１-メチル-エチル]-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ}-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0120】
実施例５１４-[１-(１-ビフェニル-４-イル-１-メチル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0121】
実施例５２Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(１-メチル-１-ナフタレン-１-イル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド。
【0122】
実施例５３Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(１-メチル-１-ナフタレン-２-イル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド。
【0123】
実施例５４Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(１-フェニル-シクロブチル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド。
【0124】
実施例５５Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(１-フェニル-シクロペンチル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド。
【0125】
実施例５６Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-オキソ-１-(１-フェニル-シクロヘキシル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド。
【0126】
実施例５７Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド。
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中化合物ＬＶ（３９７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下−７８℃でＬＤＡ（１．８Ｍ、０．７５ｍＬ、１．３４１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で３０分撹拌し、次いでＭｅＩ（０．１７ｍＬ、２．６８２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物をｒｔにし一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチ後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒除去後、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２及びＴＦＡ（４ｍＬ、３／１）の混合溶媒中０℃で直接溶解させ、０℃で２時間撹拌した。次いで濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒除去後、粗生成物をＭｅＯＨとＮＨ２ＯＨ水和物（３ｍＬ、１／１）の混合物中に溶解させた。反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ分離で表題の化合物実施例５７（１０７ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３２６、ｅｘｐ（ＭＨ＋）３２６。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｄｔ、Ｊ＝１３．２、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｑｄ、Ｊ＝６．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）。
【0127】
実施例５８４-[１-(３-フルオロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0128】
実施例５９４-[１-(３-クロロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0129】
実施例６０４-[１-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0130】
実施例６１Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-キノリン-３-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド。
【0131】
実施例６２Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-キノリン-８-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド。
【0132】
実施例６３Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-キノリン-６-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド。
【0133】
実施例６４Ｎ-ヒドロキシ-４-[３-メチル-１-(１-メチル-１-フェニル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド。
【0134】
実施例６５４-[３-エチル-１-(１-メチル-１-フェニル-エチル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0135】
実施例６６２-フルオロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド。
【0136】
実施例６７４-[１-(３-クロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-２-フルオロ-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0137】
実施例６８４-[１-(３,４-ジクロロ-フェニル)-２-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-２-フルオロ-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0138】
実施例６９３-クロロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-オキソ-１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド。
【0139】
実施例７０４-[１-(４-フルオロ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
１,２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中ＬＸ（４．０ｇ）の懸濁液に塩化チオニル（４ｍＬ）を滴加し、次いで１時間かけて８０℃に加熱した。１,２−ジクロロエタンと余剰の塩化チオニルを真空中で除去し、残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中水性アンモニア（２０ｍＬ）に滴加した。混合物を一晩ｒｔで撹拌した。ＴＨＦ除去後、白色固体を回収し乾燥させてＬＸＩ（３．４ｇ）を得た。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）中のＬＸＩ（１．３ｇ）の懸濁に(ジアセトキシヨード)ベンゼン（１．９ｇ）を加え、一晩撹拌した。ＴＨＦ除去後、残留した水溶液をＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２度洗った（１５ｍＬ）。水性相を分離し、濃縮し、乾燥させて薄い灰色の固体としてＬＸＩＩを得た（１．１ｇ）。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中ＬＸＩＩ（１６６ｍｇ）、４-ヨードベンゾエートエステルＬＩＩＩ（１９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７１４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、臭化第一銅（５．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び(３,５-ジオキサ-４-ホスファ-シクロヘプタ[２,１-ａ;３,４-ａ']ジナフタレン-４-イル)-ジメチル-アミン（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で充填し、１００℃で加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗った。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出液：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１／３から１／２）、ＬＸＩＩＩを白色固体として得た（７３ｍｇ）。
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中ＬＸＩＩＩ（７３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にヒドロキシルアミン（１ｍＬ、５０％の水溶液）とＫＯＨ（１０ｍｇ）を加え、３時間かけて６０℃に加熱した。冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、実施例７０を白色固体として得た（２１ｍｇ）。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３３０、ｅｘｐ（ＭＨ＋）３３０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）、１０．８４（ｂ、１Ｈ）、７．７１〜７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２４〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．２６〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．６６〜３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１６．８Ｈｚ、Ｊ２＝７．２Ｈｚ）、２．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１６．８Ｈｚ、Ｊ２＝３．２Ｈｚ）。
【0140】
実施例７１４-[１-(２-クロロ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0141】
実施例７２４-[１-(３-クロロ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0142】
実施例７３４-[１-(４-クロロ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0143】
実施例７４Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(３-メトキシ-フェニル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド。
【0144】
実施例７５４-(１-ベンジル-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0145】
実施例７６Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(１-メチル-１-フェニル-エチル)-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド
【0146】
実施例７７トランス-４-[１-(４-クロロ-フェニル)-２-メチル-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド
粗生成物ＸＶＩＩＩをＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解させ、水性アセトアルデヒド（４０％、２０ｍＬ）を加えて一晩撹拌した。次いで混合物をブラインで洗った。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＬＸＩＶを薄い黄色の油として得た（５．５ｇ、収率６９％）。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）と（３０ｍＬ）中２-Ｅｔｈ-(Ｚ)-イリデン-コハク酸ジエチルエステルＬＸＩＶ（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（０．５４ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えて３時間かけて６０℃まで加熱した。次いでＴＨＦを留去し、残りの水性相を濃縮ＨＣｌでｐＨ約１まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮してＬＸＶを白色固体として得た（２．０ｇ、収率９３％）。
ＬＸＶ（２．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）と４-クロロアニリン（１．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物を１８０〜２００℃で０．５時間加熱した。冷却後、得られた生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させ、２％の水性ＮａＯＨ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた水性相を濃縮ＨＣｌでｐＨ約１まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮してＬＸＶＩを薄い茶色の固体として得た（１．４ｇ）。
１,２-ジクロロエタン（３０ｍＬ）中ＬＸＶＩ（１．４ｇ）の懸濁液に塩化チオニル（２ｍＬ）を滴加し、１時間かけて８０℃まで加熱すると、反応混合物が透明になった。１,２-ジクロロエタンと余剰の塩化チオニルを除去し、残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中水性アンモニア（１０ｍＬ）に滴加した。混合物をｒｔで１時間撹拌した。ＴＨＦ除去後、残りの水溶液を濾過し、乾燥させてＬＸＶＩＩを白色固体として得た（１．２ｇ）。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）中ＬＸＶＩＩ（４２０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱して還流させ、(ジアセトキシヨード)ベンゼン（１．９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を一部分として加えて還流下３時間撹拌した。冷却及びＴＨＦ除去後、残りの水溶液をＨＣｌでｐＨ約２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で洗った。水性相を分離し、濃縮し、乾燥させてＬＸＶＩＩＩを薄い茶色の固体として得た（１８６ｍｇ）。
１,４-ジオキサン（５ｍＬ）中ＬＸＶＩＩＩ（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４-ヨード-安息香酸メチルエステル（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｂａ)２（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び（３,５-４,５-ビス-ジフェニルホスファニル-９,９-ジメチル-９Ｈ-キサンテン（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で充填し１１０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗った。合わせたろ液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出液：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１／３から１／２）、ＬＸＩＸを薄い黄色の油として得た（７５ｍｇ）。
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中ＬＸＩＸ（７５ｍｇ）の溶液にヒドロキシルアミン（１ｍＬ、５０％の水溶液）とＫＯＨ（１０ｍｇ）を加えて６０℃で３時間加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、実施例７７を白色固体として得た（２０ｍｇ）。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３６０ｅｘｐ（ＭＨ＋）３６０。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）、１０．８３（ｂ、１Ｈ）、８．７２（ｂ、１Ｈ）、７．６４〜７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．４５〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．２３〜４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．８７〜３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１７．２Ｈｚ、Ｊ２＝７．２Ｈｚ）、２．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝１３．２Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ）、１．２９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【0147】
実施例７８４-[１-(４-クロロ-フェニル)-４-メチル-５-オキソ-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中ＬＸＸＩ（８００ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）にＬＤＡ（トルエン中１．８Ｍ、２ｍＬ）を−７８℃で滴加した。次いで混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ＭｅＩ（１ｍＬ）を溶液に滴加した。混合物がｒｔになると、水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗った。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＬＸＸＩＩを薄い黄色の油として得た（４２０ｍｇ、収率４９％）。
ＨＣｌ（６Ｎ、１０ｍＬ）中１-(４-クロロ-フェニル)-４-メチル-５-オキソ-ピロリジン-３-カルボニトリルＬＸＸＩＩ（４２０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩ｒｔで撹拌した。混合物の濃縮で１-(４-クロロ-フェニル)-４-メチル-５-オキソ-ピロリジン-３-カルボン酸アミドＬＸＸＩＩＩを薄い茶色の固体として得た（４２０ｍｇ）。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）中ＬＸＸＩＩＩ（４２０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の還流液に(ジアセトキシヨード)ベンゼン（１．９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を一部分として加えた。混合物を還流下３時間撹拌した。ＴＨＦ除去後、残りの水溶液をＨＣｌでｐＨ約２まで酸化し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で洗った。水性相を分離し、濃縮し、乾燥させて４-アミノ-１-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-ピロリジン-２-オン塩酸塩ＬＸＸＩＶを薄い茶色の固体として得た（１８６ｍｇ、収率４８％）。
１,４-ジオキサン（５ｍＬ）中ＬＸＸＩＶ（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４-ヨード-安息香酸メチルエステルＬＩＩＩ（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｂａ)２（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び（３,５-４,５-ビス-ジフェニルホスファニル-９,９-ジメチル-９Ｈ-キサンテン（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を窒素で充填し、１１０℃で一晩加熱した。次いで混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗い；有機層を合わせて濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し（溶出液：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１／３から１／２）、ＬＸＸＶを薄い黄色の油として得た（７３ｍｇ、収率５４％）。
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中ＬＸＸＶ（７３ｍｇ）の溶液にヒドロキシルアミン（１ｍＬ、５０％の水溶液）とＫＯＨ（１０ｍｇ）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、実施例７８を白色固体として得た（２８ｍｇ）。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３２７ ｅｘｐ（ＭＨ＋）３２７。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）、１０．８３（ｂ、１Ｈ）、８．７１（ｂ、１Ｈ）、７．７４〜７．３５（ｍ、２．２８Ｈ）、７．５８〜７．５５（ｍ、２．２８Ｈ）、７．４４〜７．４２（ｍ、２．２８Ｈ）、６．６９〜６．６６（ｍ、２．２８Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．５２（ｄ、０．１４Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．４１〜４．３９（ｍ、０．１４Ｈ）、４．２８〜４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１６〜４．４．３１（ｍ、０．１４Ｈ）、３．９９〜３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．６４〜３．６１（ｍ、０．１４Ｈ）、３．５１〜３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．０８〜３．０４（ｍ、０．１４Ｈ）、２．７１〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０７（ｄ、０．４２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【0148】
実施例７９Ｎ-ヒドロキシ-４-(１-フェニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中ＬＸＸＶＩ（粗生成物）の溶液に、ヒドロキシルアミン（１ｍＬ、５０％の水溶液）とＫＯＨ（２０ｍｇ）を加え、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、実施例７９を白色固体として得た（６３ｍｇ）。ＭＳ：計算値２９７（ＭＨ＋）、ｅｘｐ２９７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ-ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、７．５８〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．１９〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．６７〜６．７３（ｍ、５Ｈ）、４．２７〜４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２４〜３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．０６〜２．１１（ｍ、１Ｈ）。
【0149】
実施例８０４-[１-(４-クロロ-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0150】
実施例８１４-[１-(２,６-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0151】
実施例８２４-[１-(２,４-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0152】
実施例８３Ｎ-ヒドロキシ-４-(１-ピリミジン-２-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-ベンズアミド。
３-(４-メトキシカルボニル-フェニルアミノ)-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルＬＸＸＶＩＩ（３３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中塩酸塩の溶液中で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）中に溶解させた。ＬＸＸＩＸを溶液に加え、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を乾燥させ濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、白色固体のＬＸＸＸ（１２６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を得た。
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中４-(１-ピリミジン-２-イル-ピロリジン-３-イルアミノ)-安息香酸メチルエステルＬＸＸＸ（２４４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液にヒドロキシルアミン（１ｍＬ、５０％の水溶液）とＫＯＨ（１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間加熱した。分取ＨＰＬＣによる精製で実施例８３を白色固体として得た（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）。ＭＳ：計算値２９９（ＭＨ＋）、ｅｘｐ２９９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ-ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）、８．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．５７〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、６．６９〜６．７１（ｍ、２Ｈ）６．６０〜６．６３（ｍ、１Ｈ）、４．２４〜４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．８８〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６９〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５１〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３５〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜２．１１（ｍ、１Ｈ）。
【0153】
実施例８４４-(１-ベンゼンスルホニル-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0154】
実施例８５４-[１-(４-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0155】
実施例８６４-[１-(４-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0156】
実施例８７４-[１-(ビフェニル-４-スルホニル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0157】
実施例８８４-(１-ベンゾイル-ピロリジン-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0158】
実施例８９４-[１-(４-フルオロ-ベンゾイル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0159】
実施例９０Ｎ-ヒドロキシ-４-[１-(４-メトキシ-ベンゾイル)-ピロリジン-３-イルアミノ]-ベンズアミド。
【0160】
実施例９１４-(１-ベンジル-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
イソプロパノール（１５ｍｌ）中ＬＸＸＸＩＶ（２．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）とＮＥｔ３（５ｍｌ）の溶液に４-アミノ-ベンゾインメチルエステル（１．６８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を窒素下ｒｔで加えた。反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を直接シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４-(３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３イルアミノ)-ベンゾインメチルエステルＬＸＸＸＶ（２．６８ｇ、８２％）を得た。
ＤＭＦ（５ｍｌ）中ＬＸＸＸＶ（１４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にベンジルブロミド（８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで３時間撹拌した。溶媒を除去し、次のステップでさらに精製されることなく直接使用される粗生成物ＬＸＸＸＶＩを得た。
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中ＬＸＸＸＶＩ、５０％の水性ＮＨ２ＯＨ（１ｍＬ）及びＫＯＨ（１５０ｍｇ）の混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応液を分取ＨＰＬＣで精製し、目的の化合物である実施例９１を得た。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３８８．１、ｅｘｐ（ＭＨ＋）３８８．１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）、１０．６９（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．０７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．０４（ｑ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）。
【0161】
実施例９２４-[１-２-クロロ-ベンジル)-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0162】
実施例９３４-[１-(３-クロロ-ベンジル)-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0163】
実施例９４Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-フェネチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-ベンズアミド。
【0164】
実施例９５Ｎ-ヒドロキシ-４-(３-メチル-２-オキソ-１-フェニル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-ベンズアミド。
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中ＬＸＸＸＶＩＩ、５０％の水性ＮＨ２ＯＨ（１ｍＬ）及びＫＯＨ（１５０ｍｇ）の混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応液を分取ＨＰＬＣで精製し、目的の化合物である実施例９５を得た。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３７４．２、ｅｘｐ（ＭＨ＋）３７４．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ）、１０．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）。
【0165】
実施例９６４-[１-(３-クロロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ)-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0166】
実施例９７４-[１-(４-クロロ-フェニル)-５-フルオロ-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
ＭｅＯＨ中ＬＸＸＸＶＩＸ（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）にＮａＢＨ４（３６３ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いで１ＮのＨＣｌでｐＨ７まで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、５-フルオロ-３-メチルインドリン-２-オンＸＣを得た。
ピリジニウムトリブロミド（３．８３ｇ、１２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ-ＢｕＯＨとＨ２Ｏ（容積比１：１）の混合溶媒中ＸＣ（１．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで水とＥｔＯＡｃを加えた。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物３-ブロモ-５-フルオロ-３-メチルインドリン-２-オンを得、これを次のステップでさらに精製することなく直接使用した。
Ｅｔ３Ｎ（１．２１ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中メチル４-アミノベンゾエート（１．８１ｇ、１２ｍｍｏｌ）とＸＣＩ（２．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ｒｔで２時間撹拌後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル４-(５-フルオロ-３-メチル-２-オキソインドリン-３-イルアミノ)ベンゾエートＸＣＩＩを得た。
ＣｕＩ（３０．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ,２Ｒ）-Ｎ,Ｎ-ジメチル-シクロヘキサン-１,２-ジアミン（４５．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４４２．３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中ＸＣＩＩ（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と１-クロロ-４-ヨード-ベンゼン（４５８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。一晩９０℃で撹拌後、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物４-[１-(４-クロロ-フェニル)-５-フルオロ-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ]-安息香酸メチルエステルＸＣＩＩＩを得た。
ＭｅＯＨ中ＸＣＩＩＩ（４２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にヒドロキシルアミン（２ｍＬ、５０％の水溶液）とＫＯＨ（１５ｍｇ）を加えた。反応混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣで精製し、実施例９７を固体として得た。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）４２６、ｅｘｐ（ＭＨ＋）４２６。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ-ｄ４、４００ＭＨｚ）、７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５０〜７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．１７〜７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１１〜７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．９７〜６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）。
【0167】
実施例９８４-[１-(３-クロロ-フェニル)-５-フルオロ-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0168】
実施例９９４-[１-(２-クロロ-ベンジル)-５-フルオロ-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
ＭｅＯＨ中ＸＣＩＩＩ（４３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にヒドロキシルアミン（２ｍＬ、５０％水溶液）とＫＯＨ（１５ｍｇ）を加えた。反応混合物をｒｔで３時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣで精製し、実施例９９を固体として得た。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）４４０、ｅｘｐ（ＭＨ＋）４４０。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ-ｄ４、４００ＭＨｚ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３４〜７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．１１〜７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９７〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、５．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）。
【0169】
実施例１００４-[１-(３-クロロ-フェニル)-３-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-３-イルアミノ]-Ｎ-ヒドロキシ-ベンズアミド。
【0170】
実施例１０１ 生物学的活性本発明の化合物は、その細胞内チューブリンアセチル化活性とＨＤＡＣ８の酵素的阻害に基づき、ＨＤＡＣ６又はＨＤＡＣ８のサブマイクロモルからマイクロモルの阻害を示した。本発明の化合物は、明白なＮＢ細胞の分化を誘導できる。本発明の化合物はまた、ＭＭ細胞株の細胞増殖阻害において、ボルテゾミブとの併用で相乗効果を示す。
【0171】
新規化合物によるＨＤＡＣ８阻害：組換えＨＤＡＣ８蛍光定量アッセイ。組換えＨＤＡＣ８と市販の基質Ａｃ-Ａｒｇ-Ｈｉｓ-Ｌｙｓ-Ｌｙｓ(ε-アセチル)-ＡＭＣを用いてＨＤＡＣ８の競合阻害アッセイを実施した。本発明の表１の実施例は、表１に示すように、ＨＤＡＣ８阻害活性を０．２μＭから３μＭの範囲のＩＣ５０値で示した。
インビトロ脱アセチル化アッセイを用いて、化合物のヒストン脱アセチル化酵素８を阻害する能力を試験した。このアッセイの酵素源は、昆虫細胞で発現し精製された組換えヒトＨＤＡＣ８タンパク質であった。ＨＤＡＣ８酵素活性は、市販のＨＤＡＣ８（Cayman Chemical社）との比較により確認した。基質は市販品のＡｃ-Ａｒｇ-Ｈｉｓ-Ｌｙｓ-Ｌｙｓ(ε-アセチル)-ＡＭＣからなった（基質はCayman Chemical社より入手可能）。ＨＤＡＣ８酵素の基質濃度Ｋｍを用いて、３．３倍（half-log）希釈で０．０１〜３０μＭの新規化合物の存在下脱アセチル化アッセイを実施した。詳細な手順では、９μｌのＨＤＡＣ８酵素液（０．１２５μｇ／μｌ）をアッセイプレート（CORNING 3676）に移した。１μｌの３．３倍希釈化合物をウェルに加え、ｒｔで１５分インキュベートした。その後８μｌの基質液をウェルに移し、ｒｔで３０分インキュベートした。ＨＤＡＣ８酵素とのインキュベーションにより基質を脱アセチル化した後ディベロップ試薬に曝すと、脱アセチル化レベルと正比例するフルオロフォアが生じた。そこで４μｌのディベロップ試薬（Cayman 10006394）をアッセイプレートのウェルに加え、１５分インキュベートした。蛍光シグナルをＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３プレートリーダー（励起波長３４０〜３６０ｎｍ；発光波長４４０〜４６５ｎｍ）で測定した。ＸＬｆｉｔ４．０ソフトウェアを用いての正規化及びカーブフィッティング後、ＨＤＡＣ８のＩＣ５０を計算した。阻害％＝［平均（トップ）−シグナル（サンプル）］×１００／［平均（トップ）−平均（ボトム）］。
【0172】
新規化合物によるチューブリンアセチル化誘導：チューブリンアセチル化サイトブロットアッセイ。チューブリンアセチル化はＨＤＡＣ６阻害のＰＤマーカーである。チューブリンアセチル化の程度はＨＤＡＣ６の阻害効果を表す。本発明の表２の実施例は、表２に示すように０．１μＭから１０μＭの範囲のＥＣ５０値でチューブリンアセチル化活性を示した。
細胞ベースの脱アセチル化アッセイを用いて新規化合物のＨＤＡＣ６阻害能を試験した。チューブリンアセチル化を抗アセチル化チューブリン抗体（Sigma）と西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）が結合した二次抗体（KangChen Bio. Tech.）で検出した。５４９個の細胞を１×１０５細胞／ｍＬの濃度でアッセイプレート（CORNING 3912）に播種し、５％ＣＯ２の存在下１６〜１８時間３７℃でインキュベートした。２０μｌの希釈化合物液を細胞培養プレートに移し、１７〜１８時間インキュベートした。溶媒を除去しホルムアルデヒド（ＴＢＳ中３．７％パラホルムアルデヒド）で固定後、プレートの細胞を１８０μｌの−２０℃のＭｅＯＨで処理し、ｒｔで５分インキュベートした。細胞溶解物を７５μｌの一次抗アセチル化チューブリン抗体と二次ＨＲＰ結合抗体の液（塩化アジドを含まない抗体希釈バッファー中１：７５０抗アセチル化チューブリン抗体、１：７５０ＨＲＰ結合抗マウスＩｇＧ）と共に４℃で４時間インキュベートした。ＨＲＰ基質を加えることで、増感化学発光（ＥＣＬ）試薬（GE Healthcare社）はチューブリンアセチル化の程度に応じてルミネッセンスを発した。７５μｌのＥＣＬをウェルに加え、各ウェルのルミネッセンスがプレートリーダーにより瞬時に定量化された。ルミネッセンス測定値に基づき、ＸＬｆｉｔ４．０ソフトウェアで曲線をプロットして試験化合物のＨＤＡＣ６に対するＴｕｂ-ＡｃのＥＣ５０を計算した。阻害％＝［シグナル（サンプル）−平均（ボトム）］×１００／［平均（トップ）−平均（ボトム）］
【0173】
新規化合物によるｐ２１リポーター遺伝子誘導細胞内ＨＤＡＣ１／２／３阻害の代替としてｐ２１誘導をカウンタースクリーンとして使用し、本発明の化合物のＨＤＡＣ６又はＨＤＡＣ８に対する選択性を評価した。ポジティブコントロールのＭＳ２７５とＳＡＨＡと違い、本発明のどの化合物も、３μＭ、１０μＭ及び３０μＭの濃度で、匹敵するｐ２１誘導活性を示さなかった。
本発明の新規化合物のｐ２１遺伝子発現誘導能を、ｐ２１プロモーター−ルシフェラーゼコンストラクトで形質移入されたＨｅＬａ細胞を用いてのリポーター遺伝子アッセイを用いて試験した。ｐ２１プロモーターはＨＤＡＣのＳｐ１／Ｓｐ３結合部位を含むが、上流のｐ５３結合部位は含んでいなかった。簡潔に述べると、形質移入の前日、ＨｅＬａ細胞を９６ウェル培養プレートに１１０００細胞／ウェルで播種し、５％ＣＯ２中３７℃で一晩インキュベートした。形質移入前に、形質移入培地を以下の手順に従い調製した：（１）５μｌの無血清ＤＭＥＭ、０．１５μｌのＦｕｇｅｎｅ ６試薬、４０ｎｇのｐ２１−ｌｕｃ、１０ｎｇのＧＦＰを静かに混ぜ合わせ、ｒｔで３０分インキュベートした；（２）次いで９８μｌのＤＭＥＭ（１０％のＦＢＳ、１％のペニシリンとストレプトマイシン）をＤＮＡ：Ｆｕｇｅｎｅ ６試薬複合体に加え静かに混ぜ合わせた。形質移入にあたって、培地を除去し、上記手順に従い調製した１００μｌ／ウェルの形質移入培地と入れ替えた。細胞を５％ＣＯ２中３７℃で２４時間インキュベートした後、ウェルに新鮮な培地と試験化合物を加え、５％ＣＯ２中３７℃で１５時間さらにインキュベートした。細胞培地溶解剤（Promega）を８０μｌ／ウェル加えることにより、細胞を溶解させた。各ライセートを５０μｌ取り、励起波長４８６ｎｍ及び検出波長５２７ｎｍでＧＦＰ検出を行った。次いでルミノメーター検出用に１００μｌのルシフェラーゼアッセイ試薬（Promega）を全２０μｌの細胞ライセートに加えた。上記の実施例と表に記載の本発明の化合物は、１μＭ、３μＭ及び１０μＭの濃度で、既知のＨＤＡＣ阻害剤（ＭＳ−２７５）に対し約０％から５０％の範囲で弱いｐ２１誘導活性を示す。特定の代表的な化合物の誘導活性が表３に示される。
【0174】
複数のミエローマ細胞株での新規化合物の増殖阻害のＷＳＴ抗増殖アッセイ及び評価。細胞を９６ウェルの培養プレート（細胞型により異なる播種濃度で２００μｌ／ウェル）に播種し、５％ＣＯ２中３７℃で一晩インキュベートした。細胞に化合物の希釈物を加えた後（ＤＭＳＯ濃度は０．５％未満を維持）、細胞を５％ＣＯ２中３７℃で７２時間インキュベートした。増殖に及ぼす効果は、ＣＣＫ-８試薬（Dojindo）を製造者の指示に従い添加し、次いで５％ＣＯ２中３７℃で２時間インキュベートし、最終的にＥＬＩＳＡプレートリーダーを用いて４５０ｎｍで吸光度を記録して決定した。
本発明の化合物は、抗増殖及び分化誘導活性をもつＨＤＡＣ６又はＨＤＡＣ８阻害剤であり、結果として腫瘍細胞増殖の阻害とアポトーシスの誘導につながることが見出されている。従って、これらの化合物は、ヒト又は動物のニューロブラストーマ及び多発性骨髄腫などの疾患の治療に有益である。
上記に記載の化合物は、上記試験の一つにおいて、０．０１μＭから２０μＭの活性を有する。好ましい化合物は、上記試験の一つにおいて、０．０１μＭから１０μＭの活性を有する。特に好ましい化合物は、上記試験の一つにおいて、０．０１μＭから１μＭの活性を有する。
【0175】
実施例Ａ式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の錠剤の製造に活性成分として自体公知の方法で使用されうる：
１錠当たり
活性成分 ２００ｍｇ
結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
トータル ４２５ｍｇ
【0176】
実施例Ｂ式（Ｉ）の化合物は、以下の組成のカプセル剤の製造に活性成分として自体公知の方法で使用されうる：
１カプセル当たり
活性成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
トータル ２２０．０ｍｇ