特許 5778663 ヒトの眼圧を低下させるための医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5778663

(24)【登録日】2015年7月17日

(45)【発行日】2015年9月16日

(54)【発明の名称】ヒトの眼圧を低下させるための医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/52 20060101AFI20150827BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20150827BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150827BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20150827BHJP

   C07D 473/34 20060101ALN20150827BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/52

   A61K45/00

   A61P43/00 121

   A61P43/00 111

   A61P27/02

   !C07D473/34

【請求項の数】14

【全頁数】43

(21)【出願番号】特願2012-508764(P2012-508764)

(86)(22)【出願日】2010年4月30日

(65)【公表番号】特表2012-525437(P2012-525437A)

(43)【公表日】2012年10月22日

(86)【国際出願番号】US2010033112

(87)【国際公開番号】WO2010127210

(87)【国際公開日】20101104

【審査請求日】2013年4月26日

(31)【優先権主張番号】61/219,990

(32)【優先日】2009年6月24日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/174,655

(32)【優先日】2009年5月1日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】504080179

【氏名又は名称】イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション

(74)【代理人】

【識別番号】100068755

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 博宣

(74)【代理人】

【識別番号】100105957

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100142907

【弁理士】

【氏名又は名称】本田 淳

(72)【発明者】

【氏名】バーマン、シーカ

(72)【発明者】

【氏名】バウムガートナー、ルドルフ エイ．

【審査官】 山村 祥子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５００３６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 AVILA,M.Y. et al，A1-, A2A- and A3-subtype adenosine receptors modulate intraocular pressure in the mouse，BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY，２００１年，Vol. 134，pp.241-245

【文献】 CROSSON,C.E. et al，Modulation of intraocular pressure by adenosine agonists，JOURNAL OF OCULAR PHARMACOLOGY，１９９４年，Vol.10, No. 1，pp.379-383

【文献】 Current Eye Research，１９９２年，Vol.11,No.5，p.453-458

【文献】 THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS，１９９５年，Vol.273,No.1，p.320-326

【文献】 Exp. Eye. Res.，１９９７年，Vol.64，p.979-989

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／５２

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｋ ３１／５２

Ａ６１Ｐ ２７／００

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｐ ２７／０２

Ａ６１Ｐ ４３／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒトの障害のある眼における眼圧（ＩＯＰ）を低下させるために使用するための医薬組成物であって、
以下の構造式で示される化合物Ａ：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステル、

【化1】

、またはその薬学的に許容できる塩を含む、医薬組成物。

【請求項2】

下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかの用量で障害のある眼に投与される
（ｉ）０．０５ｍｇ／ｍｌから７．０ｍｇ／ｍｌの前記化合物Ａを毎日１回から４回、
（ｉｉ）２０〜７００μｇの前記化合物Ａを毎日１回から２回、
（ｉｉｉ）３５０μｇの前記化合物Ａを毎日１回から２回、
請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記医薬組成物が滴の状態で投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記医薬組成物が１〜２滴投与される、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記医薬組成物の投与により、前記障害のある眼の前記ＩＯＰが、少なくとも１０〜２０％下降する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記医薬組成物の投与により、前記障害のある眼の前記ＩＯＰが、３時間を超える時間のあいだ少なくとも１０〜２０％下降する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

第二のＩＯＰ降下剤が、該医薬組成物の投与の事前、同時、または連続して投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

第二のＩＯＰ降下剤をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記第二のＩＯＰ降下剤が、β遮断薬、プロスタグランジン類似体、カルボニックアンヒドラーゼ阻害薬、ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬、α_２アゴニスト、縮瞳薬、神経保護薬、Ａ３アンタゴニスト、Ａ２Ａアゴニスト、イオンチャネル修飾物質、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項７または８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

高ＩＯＰによって引き起こされる疾患および状態が、正常眼圧緑内障、ＯＨＴ、およびＰＯＡＧからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

薬学的に許容できる賦形剤または医薬品添加剤を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

０．０５ｍｇ／ｍｌから７ｍｇ／ｍｌの前記化合物Ａを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

注射用生理的食塩水に溶かされた、
０．０５ｍｇ／ｍｌから７ｍｇ／ｍｌの前記化合物Ａと、
１ｍｇ／ｍｌから１４０ｍｇ／ｍｌのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンと、を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項14】

７ｍｇ／ｍｌの前記化合物Ａを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２００９年５月１日出願の米国仮特許出願第６１／１７４，６５５号に関する優先権を請求する。本出願はまた、２００９年６月２４日出願の米国仮特許出願第６１／２１９，９９０号に関する優先権を請求する。本明細書全体を通して引用されるいずれの特許、特許出願、および参考文献の内容も、本明細書によりそれらの全体が参照により援用される。

【0002】

本明細書ではヒトの眼圧（ＩＯＰ）を低下させる方法が提供される。また本明細書では緑内障または高眼圧症（ＯＨＴ）の治療において高いまたは異常に変動するＩＯＰを低下かつ／または制御するためのヒト被験者に対するある種の化合物の使用法が提供される。

【背景技術】

【0003】

緑内障は、網膜神経節細胞が喪失し、視神経が萎縮し、その結果としての視野の減損を特徴とする一群の視神経症を指す。この疾患は、世界中の不可逆的失明の主要な原因であり、また白内障に次ぐ失明の第二の原因である。臨床試験により、高いＩＯＰが緑内障の主要なリスクファクターであることが実証され、また緑内障の治療技術においてＩＯＰを低下させることが果たす役割が確証されている。

【0004】

緑内障は、３つのパラメータ、１）本源的原因、すなわち原発性（特発性）または続発性（幾つかの他の眼または全身の状態と関連がある）、２）前房隅角、すなわち開放隅角（流出眼房水の小柱網へのオープンアクセス）または閉塞隅角（狭隅角、小柱網が周辺虹彩および角膜の付着によって妨害される）の状態、および３）慢性化、すなわち急性または慢性に従って分類される。はっきりした病因による緑内障の第二の形態（例えば、偽落屑および色素散乱）も存在するが、緑内障の最も普通の形態は原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）である。

【0005】

ＯＨＴは、ＩＯＰが高いが、緑内障の所見が観察されない症状である（Ｂｅｌｌ、２００５）。高眼圧症の研究により、ＯＨＴの患者は５年の間に緑内障を発現する１０％の総合的リスクを有し、またこのリスクはＩＯＰを低下させる医療の実施によって半分に減らすことができることが実証された。

【0006】

眼圧を低下させるのに有効なことが分かっている薬物療法には、眼房水の生成を減らす物質および流出能力を増大させる物質の両方が挙げられる。このような治療は、一般には考えられる２つの経路、すなわち局所的（眼への直接点眼）または経口的経路のうちの１つにより施される。しかしながらこれらの医薬的眼圧降下法は、様々な望ましくない副作用を示す。例えば、ピロカルピンなどの縮瞳薬は、目のかすみ、頭痛、および他のマイナスの視覚的副作用を引き起こす恐れがある。全身的に投与されるカルボニックアンヒドラーゼ阻害薬もまた、吐き気、消化不良、疲労、および代謝性アシドーシスを引き起こす恐れがある。ある種のプロスタグランジンは、充血、目の痒み、ならびにまつげおよび眼窩周囲組織の黒ずみを引き起こす。さらに、ある種のβ遮断薬は、肺組織中のβ−２受容体に及ぼすそれらの影響に起因する重症肺疾患の副作用とますます関連付けられるようになっている。交感神経興奮剤は、頻拍、不整脈、および高血圧を引き起こす。このようなマイナスの副作用は、正常視力が悪化し続けるような患者の順守低下または治療法の打切りにつながる場合がある。さらに、ある種の既存の緑内障療法で治療した場合にどうしてもよく応答しない個体が存在する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

したがってＩＯＰを制御する他の治療薬の必要性が存在する。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本明細書中では高眼圧に関連した疾患または障害を治療または予防するための化合物、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物を使用する方法を提供する。一実施形態ではヒトにおいて高ＩＯＰによって引き起こされるそれら疾患および状態は、正常眼圧緑内障、ＯＨＴ、およびＰＯＡＧからなる群から選択される。

【0009】

したがって第一の態様では、式Ｉ

【0010】

【化1】

【0011】

の化合物またはその薬学的に許容できる塩の有効量を含む点眼用医薬組成物の有効量をヒトの障害のある眼に点眼するステップを含む、眼圧を低下させる方法を提供する。
式中
Ａは、−ＣＨ₂ＯＮＯ₂または−ＣＨ₂ＯＳＯ₃Ｈであり
ＢおよびＣは、−ＯＨであり、
Ｄは

【0012】

【化2】

【0013】

である。
一実施形態ではこの方法は、式Ｉの化合物の約０．０５ｍｇ／ｍｌから約７．０ｍｇ／ｍｌを毎日１から４回点眼することを含む。別の実施形態ではこの方法は、式Ｉの化合物の約２０〜７００μｇを毎日１から２回点眼することを含む。別の実施形態ではこの方法は、式Ｉの化合物の約３５０μｇを毎日１から２回点眼することを含む。

【0014】

この方法を実行する場合、この化合物は滴の状態で、例えば１から２滴投与することができる。一実施形態では障害のある眼のＩＯＰは少なくとも１０％、例えば少なくとも１０〜２０％、例えば２０％以上降下する。一実施形態では障害のある眼のＩＯＰは、３時
間を超える時間のあいだ少なくとも１０％、例えば３時間を超える時間のあいだ少なくとも１０〜２０％、例えば３時間を超える時間のあいだ２０％以上降下する。一実施形態では障害のある眼のＩＯＰは、少なくとも６時間のあいだ少なくとも１０％降下する。

【0015】

別の実施形態ではこの方法は、さらに第二のＩＯＰ下降剤の事前、同時、または連続点眼を含む。この第二のＩＯＰ下降剤は、β遮断薬、プロスタグランジン類似体、カルボニックアンヒドラーゼ阻害薬、ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬、α₂アゴニスト、縮瞳薬、神経保
護薬、Ａ３アンタゴニスト、Ａ２Ａアゴニスト、イオンチャネル修飾物質、およびこれらの組合せからなる群から選択される。

【0016】

第二の態様において、本発明は、被験者の障害のある眼に有効量の選択的Ａ１アゴニストを投与することによるヒト被験者におけるＩＯＰを低下させ、かつ高ＩＯＰによって引き起こされる関連する疾患および状態を軽減する方法に関する。一実施形態ではヒトにおける高ＩＯＰによって引き起こされるこれら疾患および状態は、正常眼圧緑内障、ＯＨＴ、およびＰＯＡＧからなる群から選択される。この選択的Ａ１アゴニストは、上記で定義した式Ｉの化合物であることができる。

【0017】

この方法を実行する場合、この選択的Ａ１アゴニストは滴の状態で、例えば１から２滴投与することができる。この方法の一実施形態では障害のある眼のＩＯＰは、少なくとも１０％、例えば少なくとも１０〜２０％、例えば２０％以上降下する。一実施形態ではその障害のある眼のＩＯＰは、３時間を超える時間のあいだ少なくとも１０％、例えば３時間を超える時間のあいだ少なくとも１０〜２０％、例えば３時間を超える時間のあいだ２０％以上降下する。一実施形態ではその障害のある眼のＩＯＰは、少なくとも６時間のあいだ少なくとも１０％降下する。

【0018】

本明細書中で述べる方法の一実施形態では、その選択的アデノシンＡ１アゴニストの有効量は、少なくとも２０μｇ、例えば６０μｇと３５０μｇの間、例えば６０μｇと７００μｇの間である。

【0019】

一実施形態ではこの選択的アデノシンＡ１アゴニストの有効量は、単回用量として投与される。別の実施形態ではこの選択的アデノシンＡ１アゴニストの有効量は、一日２回の用量として投与される。

【0020】

別の態様では上記で定義した式Ｉの化合物と薬学的に許容できる賦形剤または医薬品添加剤とを含む点眼用医薬組成物を提供する。この薬学的に許容できる賦形剤または医薬品添加剤は、眼科学的に許容できる保存剤、界面活性剤、増粘剤、浸透促進剤、ゲル化剤、疎水性塩基、賦形剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水からなる群から選択することができる。

【0021】

一実施形態ではこの組成物は、上記で定義した式Ｉの化合物に加えて第二のＩＯＰ降下剤をさらに含む。この第二のＩＯＰ降下剤は、β遮断薬、プロスタグランジン類似体、カルボニックアンヒドラーゼ阻害薬、ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬、α₂アゴニスト、縮瞳薬、
神経保護薬、Ａ３アンタゴニスト、Ａ２Ａアゴニスト、イオンチャネル修飾物質、およびこれらの組合せからなる群から選択される。

【0022】

この治療用組成物は、式Ｉの上記化合物を約０．０５ｍｇ／ｍｌから約７．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．４ｍｇ／ｍｌから約７．０ｍｇ／ｍｌ含むことができる。
一実施形態では式Ｉの化合物は、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（バイサイクル−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、および
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩からなる群から選択される。

【0023】

さらなる態様では式Ｉの選択的アデノシンＡ１アゴニスト化合物を使用して、ヒトの正常眼圧緑内障、ＯＨＴ、およびＰＯＡＧと関連するＩＯＰを下げ、かつ／または制御することができる。幾つかの実施形態では、正常眼圧緑内障またはＯＨＴの治療に使用する場合、式Ｉの化合物を調合して眼への局所送達に適した薬学的に許容できる組成物にすることができる。

【0024】

本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物の有効量を含む、眼圧降下に役立つ点眼用医薬組成物を含む。
本発明の別の態様では、注射用生理的食塩水に溶かした約０．０５ｍｇ／ｍｌから約７．０ｍｇ／ｍｌの上記で定義した式Ｉの化合物と、１ｍｇ／ｍｌから約１４０ｍｇ／ｍｌのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンとを含む眼圧降下用の点眼製剤を提供する。

【0025】

一実施形態ではこの製剤は、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、および、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩から選択される式Ｉの化合物約７ｍｇ／ｍｌを含む。

【0026】

さらに、上記で定義した式Ｉの化合物または上記で定義した点眼用組成物のこの使用法は、ヒト被験者の障害のある眼のＩＯＰを低下させるための薬剤の製造に使用することができることを理解されたい。

【0027】

上記概要は、本発明の幾つかの実施形態の特徴および技術的利点を概略的に述べている。さらなる技術的利点を、下記の本発明の詳細な説明の中で述べることにする。本発明の
特徴と考えられる新規な特色は、いずれかの添付図および実施例に関連して検討すると、本発明のこの詳細な説明からより良く理解されるはずである。しかしながら本明細書中で提供されるこれら図および実施例は、本発明の例示に役立つまたは本発明の理解の進展を助けることを意図しており、本発明の範囲の定義付けであることを意図しない。

【図面の簡単な説明】

【0028】

【図1】多施設の、無作為化された、二重盲検臨床試験の７つの処理群に対する用量増加計画を示す図である。各処理群に１２人の被験者を無作為に割り当てた。すなわち８人の被験者には化合物Ａを与え、４人の被験者にはプラセボを与えた。

【図2a】すべての処理群の各時点における治療眼のＩＯＰ平均値（ｍｍＨｇ）を示す図である。

【図2b】各時点におけるすべての処理群の治療眼のＩＯＰ中央値（ｍｍＨｇ）を示す図である。

【図3a】各時点におけるすべての処理群の治療眼の投与前ＩＯＰからの平均値絶対ＩＯＰ変化量（ｍｍＨｇ）を示す図である。

【図3b】すべての処理群の治療眼の投与前ＩＯＰからの中央値絶対ＩＯＰ変化量（ｍｍＨｇ）を示す図である。

【図4a】投与後約２時間における７つの処理群の応答者解析の要約した図表を示す図である。薬物処理した眼とプラセボ処理した眼のＩＯＰの違いの最も大きな部分がはっきり見られる。

【図4b】投与後６時間の観察期間にわたっての平均応答率を用いた７つの処理群の応答者解析の要約した図表を示す図である。

【図5】全投与後観察期間にわたっての３５０ｍｃｇコホートのベースライン（ＢＬ：投与前）からの平均値および中央値の低下％ならびにカテゴリカル応答者解析を示す図である。

【図6】３５０ｍｃｇコホートで観察されたＩＯＰの平均値および中央値の統計的に有意な低下％（投与前ベースラインＩＯＰの測定値からの）をプラセボ応答と比較して示す図である。

【図7】投与後１０時間の観察期間にわたる７００ｍｃｇコホートのベースライン（ＢＬ：投与前）からの平均値および中央値の低下％ならびにカテゴリカル応答者解析を示す図である。

【図8】７００ｍｃｇコホートで観察されたＩＯＰの平均値および中央値における統計的に有意な低下％（投与前ベースラインＩＯＰ測定からの）をプラセボ応答と比較して示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0029】

本発明の実施形態は、正常または高眼圧（ＩＯＰ）を治療、降下、および制御し、かつ／または緑内障を治療するのに有用な化合物を提供する。
アデノシンは、多くの生理学的過程を調節するプリンヌクレオシドである。アデノシンによる細胞シグナル伝達は、ＲａｌｅｖｉｃおよびＢｕｒｎｓｔｏｃｋ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．５０：４１３〜４９２，１９８８）、およびＦｒｅｄｈｏｌｍ ＢＢら（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．５３：５２７〜５５２，２００１）が報告しているように４種類のアデノシン受容体サブタイプ、すなわちＡ₁、Ａ_2Ａ、Ａ_2Ｂ、およびＡ₃により行われる。眼ではアデノシンＡ₁受容体アゴニストが、マウス、ウサギ、およびサルのＩＯ
Ｐを下げる（Ｔｉａｎ Ｂら、Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ．６４：９７９〜９８９，１９９７、Ｃｒｏｓｓｏｎ ＣＥ．の論文、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２７３：３２０〜３２６，１９９５、およびＡｖｉｌａ ＭＹら、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３４：２４１〜２４５，２００１）。他の刊行物は眼におけるアデノシンＡ₁受
容体アゴニストが小柱網による通常の流出経路を標的にすることに注目している（Ｈｕｓａｉｎ Ｓら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．３２０：２５８〜２６５，
２００７）が、他の経路によるＩＯＰの降下も排除されていない。

【0030】

多くの場合、前臨床試験で報告されたアデノシンＡ₁受容体の介在するきわめて強固な
ＩＯＰの降下は、Ａ₁受容体リガンドの点眼後にＩＯＰの即時の、しかし一過性の上昇が
先行することに注目すべきである（Ｃｒｏｓｓｏｎ ＣＥおよびＧｒｅｙ Ｔ．、Ｉｎｖ
Ｏｐｈｔｈａｌ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉ．３７，［９］１８３３〜１８３９，１９９６）。約３〜９ｍｍＨｇのＩＯＰの一過性の上昇は、投与後の約３０分「時間帯」に観察されている。この現象は、眼内のアデノシン受容体サブタイプ間の交叉反応性から生ずることがある。薬理学的研究は、ＩＯＰのこの一過性の上昇が少なくとも部分的にはアデノシンＡ_2Ｂ受容体の活性化が原因である可能性があることを示している（Ｃｒｏｓｓｏｎ，
１９９６）。したがって、Ａ２ＡアゴニストはＩＯＰに及ぼす混合効果を増大し、減少し、またはそれに影響を与える可能性があるので、ＩＯＰを低下させるのみの高度に選択的なＡ１アゴニストの開発は、ＩＯＰ治療用のアデノシンＡ２受容体系薬物の開発よりも支持できるように思われる（Ｋｏｎｎｏ，２００４、Ｋｏｎｎｏ、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
Ｓｃｉ．，２００５、Ｋｏｎｎｏ、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒａｍａｃｏｌ．２００５）。

【0031】

選択的アデノシンＡ１アゴニストとして働く化合物は知られており、様々な役に立つものが示されている。Ｊａｇｔａｐらの米国特許第７，４２３，１４４号明細書は、頻脈性不整脈（高い心拍）、疼痛性障害、および虚血再灌流傷害の予防または治療のためのこのような選択的Ａ１アゴニスト化合物について述べている。

【0032】

臨床試験においてヒトにおけるＩＯＰを低下させる選択的Ａ１アゴニストが発見されている。具体的には、それらを必要とする被験者（例えばヒト）の眼圧を低下させることができる式Ｉの化合物（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、またはＨ）について本明細書中で述べる。

【0033】

式Ｉの化合物は、構造

【0034】

【化3】

【0035】

またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる賦形剤を有し、
式中、
Ａは、−ＣＨ₂ＯＮＯ₂または−ＣＨ₂ＯＳＯ₃Ｈであり、
ＢおよびＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、

【0036】

【化4】

【0037】

であり、
ＡとＢは互いにｔｒａｎｓであり、
ＢとＣは互いにｃｉｓであり、
ＣとＤは互いにｃｉｓまたはｔｒａｎｓであり、
Ｒ^１は、−Ｈ、−Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、−アリール、−３〜７員単環式ヘテロ環、−８
〜１２員二環式ヘテロ環、−Ｃ₃〜Ｃ₈単環式シクロアルキル、−Ｃ₃〜Ｃ₈単環式シクロアルケニル、−Ｃ₈〜Ｃ₁₂二環式シクロアルキル、−Ｃ₈〜Ｃ₁₂二環式シクロアルケニル、−（ＣＨ₂）_n−（Ｃ₃〜Ｃ₈単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_n−（Ｃ₃〜Ｃ₈単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ₂）_n−（Ｃ₈〜Ｃ₁₂二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_n−
（Ｃ₈〜Ｃ₁₂二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ₂）_n−アリールであり、
Ｒ^２は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^６）Ｒ^７であり、
Ｒ^４は、−Ｃ₁〜Ｃ₁₅アルキル、−アリール、−（ＣＨ₂）_n−アリール、−（ＣＨ₂）_n
−（３〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ₂）_n−（８〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ₂）_n−（Ｃ₃〜Ｃ₈単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_n−（Ｃ₃〜Ｃ₈単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ₂）_n−（Ｃ₈〜Ｃ₁₂二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_n−（Ｃ₈〜Ｃ₁₂二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル）、または−Ｃ≡Ｃ
−アリールであり、
Ｒ^６は、−Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、−アリール、−（ＣＨ₂）_n−アリール、−（ＣＨ₂）_n
−（３〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ₂）_n−（８〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ₂）_n−（Ｃ₃〜Ｃ₈単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_n−（Ｃ₃〜Ｃ₈単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ₂）_n−（Ｃ₈〜Ｃ₁₂二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_n−（Ｃ₈〜Ｃ₁₂二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ₂）_n−（Ｃ₃〜Ｃ₈単環式シクロアルケニル）、−フェニレン−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ₂）_nＣＯＯ−（Ｃ₁
〜Ｃ₁₀アルキル）であり、
Ｒ^７は、−Ｈ、−Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、−アリール、−（ＣＨ₂）_n−アリール、−（Ｃ
Ｈ₂）_n−（３〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ₂）_n−（８〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ₂）_n−（Ｃ₃〜Ｃ₈単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_n−（Ｃ₃〜Ｃ₈単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ₂）_n−（Ｃ₈〜Ｃ₁₂二環式シクロアルケニル）、または−（
ＣＨ₂）_n−（Ｃ₈〜Ｃ₁₂二環式シクロアルキル）であり、
各ｎは、独立して１から５の範囲の整数である。

【0038】

さらなる実施形態では本発明に使用される化合物は、式

【0039】

【化5】

【0040】

を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、
式中、
Ａは、−ＣＨ₂ＯＮＯ₂または−ＣＨ₂ＯＳＯ₃Ｈであり
ＢおよびＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、

【0041】

【化6】

【0042】

であり、
ＡとＢは互いにｔｒａｎｓであり、
ＢとＣは互いにｃｉｓであり、
ＣとＤは互いにｃｉｓまたはｔｒａｎｓであり、
Ｒ^１は、−Ｃ₃〜Ｃ₈単環式シクロアルキル、−３〜７員単環式ヘテロ環、または−Ｃ₈
〜Ｃ₁₂二環式シクロアルキルであり、
Ｒ^２は、−Ｈまたは−ハロである。

【0043】

さらなる実施形態では本発明に使用される化合物は、式

【0044】

【化7】

【0045】

を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩であり、
式中、
Ａは、−ＣＨ₂ＯＮＯ₂であり、
ＢおよびＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、

【0046】

【化8】

【0047】

であり、
ＡとＢは互いにｔｒａｎｓであり、
ＢとＣは互いにｃｉｓであり、
ＣとＤは互いにｃｉｓまたはｔｒａｎｓであり、
Ｒ^１は、−Ｃ₃〜Ｃ₈単環式シクロアルキル、−３〜７員単環式ヘテロ環、または−Ｃ₈
〜Ｃ₁₂二環式シクロアルキルであり、
Ｒ^２は、−Ｈまたは−ハロである。

【0048】

別の実施形態では式Ｉの化合物は、下記の化合物の一つまたはその薬学的に許容できる塩である。
化合物Ａ：

【0049】

【化9】

【0050】

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｂ：

【0051】

【化10】

【0052】

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｃ：

【0053】

【化11】

【0054】

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、
化合物Ｄ：

【0055】

【化12】

【0056】

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｅ：

【0057】

【化13】

【0058】

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｆ：

【0059】

【化14】

【0060】

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（バイサイクル−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩、
化合物Ｇ：

【0061】

【化15】

【0062】

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、および
化合物Ｈ：

【0063】

【化16】

【0064】

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸塩。

【0065】

化合物の名称と化合物の構造式の間に矛盾が存在する場合、化学構造式が支配することになる。
一実施形態では本明細書中において、式Ｉの化合物の有効量をヒトに投与することを含む眼圧を低下させる方法を提供する。別の実施形態では本明細書中において、式Ｉの化合物の有効量をヒトの障害のある眼に点眼することを含む眼圧を低下させる方法を提供する。さらに別の実施形態では本明細書中において、式Ｉの化合物の有効量をヒトの障害のある眼に投与することを含む緑内障の治療方法を提供する。別の実施形態では本明細書中において、式Ｉの化合物の有効量をヒトの障害のある眼に投与することを含むＯＨＴの治療方法を提供する。別の実施形態では本明細書中において、式Ｉの化合物の有効量をヒトの障害のある眼に投与することを含むＰＯＡＧの治療方法を提供する。別の実施形態では、式Ｉの化合物の約０．０５ｍｇ／ｍｌから約７．０ｍｇ／ｍｌを、ヒトの障害のある眼に毎日１から４回点眼する。一実施形態では、式Ｉの化合物の約２０〜７００μｇを、ヒトの障害のある眼に毎日１から４回点眼する。さらに別の実施形態では、式Ｉの化合物の約３５０μｇを、ヒトの障害のある眼に毎日１から４回点眼する。式Ｉの化合物は、滴の状態で、例えば１から２滴投与することができる。

【0066】

別の実施形態では本明細書中において、化合物Ａの有効量をヒトに投与することを含む眼圧を低下させる方法を提供する。さらに別の実施形態では本明細書中において、化合物Ａの有効量をヒトの障害のある眼に点眼することを含む眼圧を低下させる方法を提供する。さらに別の実施形態では本明細書中において、化合物Ａの有効量をヒトの障害のある眼に投与することを含む緑内障の治療方法を提供する。別の実施形態では本明細書中において、化合物Ａの有効量をヒトの障害のある眼に投与することを含むＯＨＴの治療方法を提供する。さらに別の実施形態では本明細書中において、化合物Ａの有効量をヒトの障害のある眼に投与することを含むＰＯＡＧの治療方法を提供する。一実施形態では、化合物Ａの約０．０５ｍｇ／ｍｌから約７．０ｍｇ／ｍｌを、ヒトの障害のある眼に毎日１から４回点眼する。一実施形態では、化合物Ａの約２０〜７００μｇを、ヒトの障害のある眼に毎日１から４回点眼する。別の実施形態では、化合物Ａの約３５０μｇを、ヒトの障害のある眼に毎日１から４回点眼する。化合物Ａは、滴の状態で、例えば１から２滴投与することができる。

【0067】

別の実施形態では本明細書中において、注射用の生理的食塩水に溶かした０．０５ｍｇ／ｍｌから約７．０ｍｇ／ｍｌの化合物Ａと１ｍｇ／ｍｌから約１４０ｍｇ／ｍｌのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンとを含む、ヒトの眼圧を低下させるための局所用点眼製剤を提供する。この製剤は、ヒトのｎ緑内障、ＯＨＴ、またはＰＯＡＧを治療するために使用することができる。

【0068】

別の実施形態では本明細書中において、被験者の眼圧を低下させるための薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用法を提供する。別の実施形態では本明細書中において、被験者の緑内障治療用の薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用法を提供する。別の実施形態では本明細書中において、被験者のＯＨＴ治療用の薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用法を提供する。別の実施形態では本明細書中において、被験者のＰＯＡＧ治療用の薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用法を提供する。

【0069】

別の実施形態では本明細書中において、被験者の眼圧を低下させるための式Ｉの化合物の使用法を提供する。別の実施形態では本明細書中において、被験者の緑内障治療のための式Ｉの化合物の使用法を提供する。別の実施形態では本明細書中において、被験者のＯＨＴ治療のための式Ｉの化合物の使用法を提供する。別の実施形態では本明細書中において、被験者のＰＯＡＧ治療のための式Ｉの化合物の使用法を提供する。

【0070】

別の実施形態では本明細書中において、被験者の眼圧を低下させるための化合物Ａの使用法を提供する。別の実施形態では本明細書中において、被験者の緑内障治療のための化合物Ａの使用法を提供する。別の実施形態では本明細書中において、被験者のＯＨＴ治療のための化合物Ａの使用法を提供する。別の実施形態では本明細書中において、被験者のＰＯＡＧ治療のための化合物Ａの使用法を提供する。

【0071】

式Ｉの化合物は、１個または複数個のキラル中心を含有することができることが分かる。本発明は、すべての鏡像異性体、ジアステレオマー、およびこれら式Ｉの混合物を意図している。

【0072】

さらに本発明の幾つかの実施形態は、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩を含む。
薬学的に許容できる塩は、アレルギー反応または毒性などの過度の望ましくない影響のない、疾患の治療に適した式Ｉの化合物の可溶性または分散性の形態を含むが、これらに限定されない。

【0073】

代表的な薬学的に許容できる塩には、これらに限定されないが酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、またはリン酸塩などの酸付加塩、およびリチウム、ナトリウム、カリウム、またはアルミニウムなどの塩基性付加塩（ｂａｓｉｃ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔｓ）が挙げられる。
定義
本明細書中で使用される用語「選択的アデノシンＡ₁アゴニスト」とは、Ａ₁受容体との高い親和性を有すると同時にＡ₂およびＡ₃アデノシン受容体に対して低い親和性を有するＡ₁アゴニストを意味する。上記式Ｉの化合物（例えば、化合物ＡからＨ）は、Ａ₁受容体との親和性が、それらのそれぞれのＡ_2ＡおよびＡ₃受容体との親和性よりもかなり高い。化合物ＡからＨに対するＡ₁の選択性のデータを下記の表にまとめる。

【0074】

【表1】

【0075】

別の実施形態では、本発明の目的の場合、選択的Ａ₁アゴニストは、Ａ₃結合親和性に対するＡ₁結合親和性の選択性が約１３０を超える（すなわち、Ａ₁＞Ａ₃［ＫｉＡ₃（ｎｍ）／ＫｉＡ₁（ｎｍ）］）化合物と考えられる。

【0076】

ＣＰＡおよびＣＣＰＡは、既知のＡ１アゴニストの例である。しかしながらこれらの化合物は、低いＡ１受容体／Ａ３受容体選択性比を有する。

【0077】

【化17】

【0078】

ここで、Ｒ＝Ｈ＝シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）、およびＲ＝Ｃｌ＝２−クロロシクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ）。
本明細書中で使用される用語「アルキル」とは、完全に飽和した分岐または非分岐炭化水素部分を指す。好ましくはこのアルキルは、１から２０個の炭素原子、より好ましくは１から１６個の炭素原子、１から１０個の炭素原子、１から７個の炭素原子、または１から４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。さらに表現「Ｃ_ｘ〜Ｃ_ｙ−アルキル」（式中、ｘは１〜５であり、ｙは２〜１５である）は、特定の範囲の炭素の特
定のアルキル基（直鎖または分岐鎖）を表す。例えば、表現Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルには、これらに限定されないがメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソブチルが挙げられる。用語アルキルには、これらに限定されないがＣ₁〜
Ｃ₁₅アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルが含まれる。

【0079】

本明細書中で用いられる用語「Ｃ₁〜Ｃ₁₅アルキル」は、１から１５個の炭素原子を有
する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。代表的なＣ₁〜Ｃ₁₅アルキル基には、これら
に限定されないがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオクチル、ネオオクチル、ノニル、イソノニル、ネオノニル、デシル、イソデシル、ネオデシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、およびペンタデシルが挙げられる。一実施形態ではＣ₁〜Ｃ₁₅アルキル基は、１個または複数個の−ハロ、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
ル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）₂、−ＮＨＣ（
Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ただし、各Ｒ’は独立して−Ｈまたは非置換−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである）で置換される。指定されない限りそのＣ₁〜Ｃ₁₅アルキルは非
置換である。

【0080】

本明細書中で用いられる用語「Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル」は、１から１０個の炭素原子を有
する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。代表的なＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル基には、これら
に限定されないがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオクチル、ネオオクチル、ノニル、イソノニル、ネオノニル、デシル、イソデシル、およびネオデシルが挙げられる。一実施形態ではＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル基は、１個または複数個の−ハロ、−Ｏ
−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）₂、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ただし、各Ｒ’は独立して
−Ｈまたは非置換−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである）で置換される。指定されない限りそのＣ₁
〜Ｃ₁₀アルキルは非置換である。Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルには、これに限定されないがＣ₁〜Ｃ₆アルキルが挙げられる。

【0081】

本明細書中で用いられる用語「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。代表的なＣ₁〜Ｃ₆アルキル基には、これらに限定されないがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびネオヘキシルが挙げられる。指定されない限りそのＣ₁〜Ｃ₆アルキルは非置換である。

【0082】

本明細書中で用いられる用語「アリール」は、フェニル基またはナフチル基を指す。一実施形態ではアリール基は、１個または複数個の−ハロ、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）₂、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ
’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ただし、各Ｒ’は独立して−Ｈまたは非置換−Ｃ₁〜
Ｃ₆アルキルである）で置換される。指定されない限りそのアリールは非置換である。

【0083】

本明細書中で用いられる用語「Ｃ₃〜Ｃ₈単環式シクロアルキル」は、３、４、５、６、７、または８員飽和非芳香族単環式シクロアルキル環である。代表的なＣ₃〜Ｃ₈単環式シクロアルキル基には、これらに限定されないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。一実施形態ではＣ₃〜Ｃ₈単環式シクロアルキル基は、１個または複数個の−ハロ、−Ｏ−（Ｃ₁
〜Ｃ₆アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）₂、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ただし、各Ｒ’は独立して−Ｈまた
は非置換−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである）で置換される。指定されない限りそのＣ₃〜Ｃ₈単環式シクロアルキルは非置換である。

【0084】

本明細書中で用いられる用語「Ｃ₃〜Ｃ₈単環式シクロアルケニル」は、少なくとも１個の環内二重結合を有する、しかし芳香族ではない３、４、５、６、７、または８員非芳香族単環式炭素環である。任意の２つの基が、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ₃
〜Ｃ₈単環式シクロアルケニル基を形成する場合、それら２つの基が結合している炭素原
子は四価のままであることを理解されたい。代表的なＣ₃〜Ｃ₈単環式シクロアルケニル基には、これらに限定されないがシクロプロペニル、シクロブテニル、１，３−シクロブタジエニル、シクロペンテニル、１，３−シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，４−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、１，３−シクロオクタジエニル、１，４−シクロシクロオクタジエニル、１，３，５−シクロオクタトリエニルが挙げられる。一実施形態ではＣ₃〜Ｃ₈単環式シクロアルケニル基は、１個または複数個の−ハロ、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）₂、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
Ｒ’基（ただし、各Ｒ’は独立して−Ｈまたは非置換−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである）で置換される。指定されない限りそのＣ₃〜Ｃ₈単環式シクロアルケニルは非置換である。

【0085】

本明細書中で用いられる用語「Ｃ₈〜Ｃ₁₂二環式シクロアルキル」は、８、９、１０、
１１、または１２員飽和非芳香族二環式シクロアルキル環系である。代表的なＣ₈〜Ｃ₁₂
二環式シクロアルキル基には、これらに限定されないがデカヒドロナフタレン、オクタヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテン、およびドデカヒドロヘプタレンが挙げられる。一実施形態ではＣ₈〜Ｃ₁₂二環式シクロアルキル基は、１個または複数個の−ハ
ロ、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）₂、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ただし、各Ｒ’は
独立して−Ｈまたは非置換−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである）で置換される。指定されない限りそのＣ₈〜Ｃ₁₂二環式シクロアルキルは非置換である。

【0086】

本明細書中で用いられる用語「Ｃ₈〜Ｃ₁₂二環式シクロアルケニル」は、少なくとも１
個の環内二重結合を有する８、９、１０、１１、または１２員非芳香族二環式シクロアルキル環系である。任意の２つの基が、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ₈〜Ｃ₁₂
二環式シクロアルケニル基を形成する場合、それら２つの基が結合している炭素原子は四価のままであることを理解されたい。代表的なＣ₈〜Ｃ₁₂二環式シクロアルケニル基には
、これらに限定されないがオクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレン、およびテトラヒドロヘプタレンが挙げられる。一実施形態ではＣ₈〜Ｃ₁₂二環式シクロアルキル基は、１個または複数個の−
ハロ、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）₂、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ただし、各Ｒ’
は独立して−Ｈまたは非置換−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである）で置換される。指定されない限りそのＣ₈〜Ｃ₁₂二環式シクロアルケニルは非置換である。

【0087】

本明細書中で用いられる用語「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを指す。
用語「３から７員単環式ヘテロ環」とは、（ｉ）環炭素原子の１個がＮ、Ｏ、またはＳ原子で置換えられている３または４員非芳香族単環式シクロアルキル、あるいは（ｉｉ）環炭素原子の１〜４個が独立してＮ、Ｏ、またはＳ原子で置き換えられている５、６、または７員芳香族または非芳香族単環式シクロアルキルを指す。非芳香族３から７員単環式ヘテロ環は、環の窒素、イオウ、または炭素原子を介して結合することができる。芳香族
３から７員単環式ヘテロ環は、環の炭素原子を介して結合することができる。３から７員単環式ヘテロ環基の代表例には、これらに限定されないが、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルが挙げられる。一実施形態では３から７員単環式ヘテロ環基は、１個または複数個の−ハロ、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）₂
、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ただし、各Ｒ’は独立して−Ｈまたは非置換−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである）で置換される。指定されない限りその３から７員単環式ヘテロ環は非置換である。

【0088】

用語「８から１２員二環式ヘテロ環」とは、二環系の環の一方または両方で、その環炭素原子の１〜４個が独立してＮ、Ｏ、またはＳ原子で置き換えられた二環式８から１２員芳香族または非芳香族二環式シクロアルキルを指す。この種類にはベンゼン環に接合している３から７員単環式ヘテロ環が含まれる。８から１２員単環式ヘテロ環の非芳香族環は、環の窒素、イオウ、または炭素原子を介して結合する。芳香族８から１２員単環式ヘテロ環は、環炭素原子を介して結合する。８から１２員二環式ヘテロ環の例には、これらに限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインダゾリル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびキサンテニルが挙げられる。一実施形態では８から１２員二環式ヘテロ環基の各環を、１個または複数個の−ハロ、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）₂、−ＮＨＣ（
Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ただし、各Ｒ’は独立して−Ｈまたは非置換−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである）で置換される。指定されない限りその８から１２員二環式ヘテロ環は非置換である。「フェニレン基」の代表例を下記に示す。

【0089】

本明細書中で用いられる語句「薬学的に許容できる塩」は、酸と、プリン化合物の塩基性窒素原子との塩である。これら塩の実例には、これらに限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられる。薬学的に許容できる塩はまた、カンファースルホン酸塩であることもできる。用語「薬学的に許容できる塩」はまた、カルボン酸官能基などの酸性官能基を有するプリン化合物と塩基との塩を意味する。好適な塩基には、これらには限定されないが、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物と、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物と、アルミニウ
ムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物と、アンモニアと、有機アミン類、例えば非置換またはヒドロキシ置換モノ、ジ、またはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ、ビス、またはトリス−（２−ＯＨ低級アルキルアミン類）、例えばモノ、ビス、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシル−低級アルキル）−アミン類、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンと、アルギニン、リシンなどのアミノ酸とが挙げられる。用語「薬学的に許容できる塩」にはまた、プリン化合物の水和物が含まれる。本明細書中では幾つかの化学構造式は、化学結合を表すために太線および破線を用いて描かれる。これらの太線および破線は絶対立体化学を示す。太線は、置換基が、それが結合している炭素原子の平面より上にあることを示し、また破線は、置換基が、それが結合している炭素原子の平面より下にあることを示す。

【0090】

本明細書中で用いられる用語「有効量」とは、（ｉ）高ＩＯＰを治療または予防する、あるいは（ｉｉ）ヒトのＩＯＰを低下させるのに有効な選択的アデノシンＡ１アゴニストの量を意味する。

【0091】

用語「被験者」は、高ＩＯＰに関連する疾患、障害、または状態を患うまたはそれに罹患する生物、例えば原核生物および真核生物を含むものである。被験者の例には、哺乳動物、例えばヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、および形質転換された非ヒト動物が挙げられる。幾つかの実施形態では被験者は、ヒト、例えばＩＯＰの増加を患う、または患う危険性がある、または潜在的に患うことが可能なヒトである。別の実施形態では被験者は細胞である。

【0092】

用語「治療する」、「治療された」、「治療すること」、または「治療」は、治療されている状態、障害、または疾患に関連したまたはそれに起因する少なくとも１つの症状の縮小または緩和を含む。幾つかの実施形態では治療は、高ＩＯＰの誘発、次いで本発明の化合物の活性化を含み、結果として高ＩＯＰに関連したまたはそれに起因する少なくとも１つの症状を縮小または緩和することになる。例えば治療は、疾患の１つまたは幾つかの症状の縮小、あるいは障害の根治であることができる。

【0093】

用語「使用」には、高ＩＯＰの治療に使用することと、これらの疾患の治療に使用される医薬組成物の製造、例えば薬剤の製造に使用することと、これらの疾患の治療に本発明の化合物を使用する方法と、これらの疾患の治療のための本発明の化合物を含む医薬製剤と、これらの疾患の治療に使用される本発明の化合物との本発明の実施形態の任意の１つまたは複数が、別段の指定がない限り、個々に必要に応じてかつ目的に適うように含まれる。具体的には治療される、したがって本発明の化合物を使用することが好ましい疾患は、緑内障、ＰＯＡＧ、またはＯＨＴから選択される。

【0094】

用語「約」または「おおよそ」は、一般には所与の値または範囲の２０％以内、より好ましくは１０％以内、さらに最も好ましくは５％以内を意味する。別法では、特に生物系では用語「約」は、おおよそ対数（すなわち、大きさの次数）の範囲内、好ましくは所与の値の２倍以内を意味する。

【0095】

本明細書中で用いられる用語「一滴」とは、液滴に似た眼科的に許容できる流体の量を指す。一実施形態では一滴は、約５μｌから約２００μｌ、例えば約３０μｌから約８０μｌに相当する液体量を指す。

【0096】

下記の省略形が本明細書中で使用され、表示された定義を有する。ＣＣＰＡは２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシンであり、ＣＰＡはＮ６−シクロペンチルアデノシンであり、ＮＥＣＡはアデノシン−５’−（Ｎ−エチル）カルボキサミドであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、Ｒ−ＰＩＡはＮ６−（２−フェニル−イソプロピル）アデノシンのＲ−異性体であり、ＯＨＴは高眼圧症、またはＰＯＡＧは原発性開放隅角緑内障であり、ＨＰβＣＤはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである。
合成方法
式Ｉの化合物は、米国特許第７，４２３，１４４号明細書（その開示内容はその全体が本明細書中に援用される）および他の公開されている方法（Ｃｒｉｓｔａｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：２３６３〜２３６９，１９９２、Ｃｒｉｓｔａｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：１７２０〜１７２６，１９９４、Ｃｒｉｓｔａｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４６２〜１４７２，１９９５、およびＣａｍａｉｏｎｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：２２６７〜２２７５，１９９７参照）に記載の合成手順を使用することによって、または下記で概略を説明する合成手順を使用することによって調製することができる。

【0097】

スキーム１は、本発明の化合物を製造するのに有用なヌクレオシド中間体の製造方法を示す。

【0098】

【化18】

【0099】

式中、Ｒ₂は上記で定義したものと同様である。
式１の保護されたリボース化合物を、ヘキサメチルジシラザンリチウムおよびトリメチルシリルトリフラートを用いて式２のプリン化合物と結合させ、続いてトリフルオロ酢酸を用いてアセトニドを除去して、式３のヌクレオシド中間体および式４のそれらの対応する他のアノマーを得ることができる。同様に、式５のリボース二酢酸を、ヘキサメチルジシラザンリチウムおよびトリメチルシリルトリフラートを用いて式２の化合物と結合させて、式６のアセトニドで保護されたヌクレオシド中間体および式７のそれらの対応する他のアノマーを得ることができる。

【0100】

スキーム２は、本発明の化合物を製造するのに有用な式８のアデノシン中間体の製造に役立つ方法を示す。

【0101】

【化19】

【0102】

式中、Ｒ^１およびＲ^２は上記で定義したものと同様である。
式３ａの６−クロロアデノシン誘導体を、カンファースルホン酸の存在下でアセトンおよび２，２−ジメトキシプロパンを用いて、その２’，３’−アセトニドに転換する。このアセトニドを、塩基の存在下で式Ｒ^１−ＮＨ₂のアミンを用いてさらに誘導体化して、
式８の化合物を得ることができる。

【0103】

本発明の他の化合物を製造するのに有用な方法体系をスキーム４に記述する。

【0104】

【化20】

【0105】

式中、Ｒ^１およびＲ^２は上記で定義したものと同様である。
式８のアデノシン中間体を、無水酢酸または他のニトロ化剤、例えばＭｓＣｌ／ＯＮＯ₃またはテトラフルオロホウ酸ニトロソニウムの存在下で硝酸を用いてそれらの５’−硝
酸塩類似体に転換することができる。ＴＦＡ／水を用いてアセトニドを除去することにより本発明の化合物が得られる。

【0106】

Ｒ^３が−ＣＨ₂ＯＳＯ₃Ｈである式（Ｉｄ）のプリン誘導体を製造するのに有用な方法体系をスキーム６で概略を説明する。

【0107】

【化21】

【0108】

式中、Ｒ^１およびＲ^２は上記で定義したものと同様である。
式８のアデノシン中間体を三酸化イオウ−ピリジンコンプレックスで処理して、対応する５’−スルホン酸ピリジン塩中間体を得ることができる。次いでこのピリジン塩中間体を、ＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて中和し、続いてＴＦＡ／水を用いてアセトニドを除去して、Ａが−ＣＨ₂ＯＳＯ₃Ｈである式（Ｉｄ）のプリン誘導体のそれぞれ対応するナトリウムまたはカリウム塩を得ることができる。このナトリウムまたはカリウム塩を硫酸または塩酸などの強い水性酸で処理することにより、Ａが−ＣＨ₂ＯＳＯ₃Ｈである本発明の化合物が得られる。
送達方法
式Ｉの化合物を組み込んで送達のための様々な型の点眼組成物または製剤にすることができる。式Ｉの化合物は、通常の当業熟練者によく知られている手法を用いて、眼に直接に送達する（例えば、局所点眼薬または軟膏や、盲嚢中に埋め込まれる、あるいは鞏膜に隣接してまたは眼内に埋め込まれる医薬品送達スポンジなどの持続放出装具や、眼周囲、結膜、テノン嚢下、腔内、硝子体内、または管内注射剤）ことも、また全身的に送達する（例えば、経口、静脈内、皮下、または筋内注射剤や、腸管外、皮膚、または鼻からの送達）こともできる。さらに本発明の物質を眼内挿入物または埋込装具に製剤化することも考えられる。

【0109】

好ましくは式Ｉの化合物を取り込んで眼への送達のための約４〜８のｐＨを有する局所点眼製剤にする。これら化合物を眼科的に許容できる保存剤、界面活性剤、増粘剤、浸透促進剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水と組み合わせて、水性の滅菌した点眼用懸濁液または溶液を形成することができる。点眼液製剤は、化合物を生理学的に許容できる等張性の水性緩衝液中に溶解することによって調製することができる。さらに点眼液剤は、その化合物の溶解を助けるために眼科的に許容できる界面活性剤を含むことができる。さらに点眼液剤は、結膜嚢中での製剤の保持を向上させるために、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの粘度または溶解度を増すための物質を含有することもできる。これらに限定されないがゲランおよびキサンタンガムを含めたゲル化剤もまた使用することができる。滅菌した点眼軟膏製剤を調製するには、有効成分を鉱油、液状ラノリン、または白色ワセリンなどの適切な賦形剤中で保存剤と混ぜ合わせることができる。滅菌した点眼用ゲル製剤は、類似の点眼製剤用の公開されている処方に従って化合物を、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ−９７４などと組み合わせることにより調製される親水性基剤中に懸濁させることによって調製することができ、また保存剤および等張化剤を組み込むこともできる。

【0110】

好ましい実施形態における化合物は、高いＩＯＰに悩む患者のＩＯＰを下げるのに、かつ／あるいはＰＯＡＧまたはＯＨＴ患者の正常ＩＯＰレベルを維持するのに十分な量が組
成物中に含有される。このような量を、本明細書中では「ＩＯＰを制御または低下させるのに有効な量」またはより簡便に「有効量」と呼ぶ。化合物は、通常はそれら製剤中に０．０５ｍｇ／ｍｌから７．０ｍｇ／ｍｌの量、しかし好ましくは０．４から７．０ｍｇ／ｍｌの量が含有されるはずである。したがって局所的に与える場合、熟練した臨床医の裁量に従ってこれらの製剤の１から２滴が、眼の表面に一日当たり１から４回与えられることになる。

【0111】

式Ｉの化合物はまた、他の緑内障治療薬、例えばこれらに限定されないがβ遮断薬、プロスタグランジン類似体、カルボニックアンヒドラーゼ阻害薬、α₂アゴニスト、縮瞳薬
、神経保護薬Ａ３アンタゴニスト、Ａ２Ａアゴニスト、およびこれらの組合せと併用することもできる。
式Ｉの化合物を使用する臨床試験の設計
本明細書中で述べる臨床試験は、ＯＨＴまたはＰＯＡＧを有する成人の片方の試験対象の眼への治験薬（すなわち化合物Ａまたはプラセボ）の単回局所点眼の多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量増加試験である。「試験対象の眼」は、投与前日（０日目）の７：００と８：００ＡＭの間に記録される平均ＩＯＰの高い方の眼と定義した。被験者の登録規準には、インフォームド・コンセントに署名し、ＯＨＴまたはＰＯＡＧと診断されている、登録されている間のそれらの眼疾患の急性増悪期の危険性の低い、出産可能性のない年齢１８から７５歳（両端の歳を含む）の男性および女性が含まれた。

【0112】

これら成人被験者を、順次７つの処理群の１つに割り当てた。各処理群は１２人の被験者を含み、８人の被験者は１日目にその試験対象の眼に化合物Ａを２．５、７．５、２０、６０、１８０、３５０、または７００μｇ投与されるように無作為に選ばれ、また４人の被験者は模擬プラセボ（表１参照）を投与されるように無作為に選ばれた。

【0113】

【表2】

【0114】

仮面性眼圧を、通常の角膜麻酔後にゴールドマン眼圧計で２回測定した。１日目の朝に両眼のベースライン（投与前）ＩＯＰ測定値を求めた後に、指定された治験薬（化合物Ａまたは模擬プラセボ）を、片方の試験対象の眼のみに単回５０μｌ滴剤として組み込んだ。続いて両側の外眼部の検査およびマスク化されたＩＯＰの測定を、治験薬点眼後１、２、４、および６時間に相当する９：００ＡＭ、１０：００ＡＭ、１２：００正午、および２：００ＰＭ（各±５分）に行った。さらに、７００ｍｃｇコホートではＩＯＰ測定を、治験薬点眼後１０時間に相当する６：００ＰＭ（１８：００）に行った。
用量／剤形、経路、および投与計画
被験者は、治験薬を試験対象の眼の下結膜嚢へ点眼器により点眼された。治験薬は、被験者ごとに片方の眼（試験対象の眼）にのみ投与された。投与量は、それぞれの処理群を通じて滴剤５０μｌ当たり２．５μｇから３５０μｇの範囲であった。有資格の眼科医（または訓練を受け、指名された人）が治験薬を投与した。それぞれ次にくる処理群への被験者の無作為化された登録は、３人の資格を持った医師（すなわち、内科医、心臓内科医、および眼科医）から構成される安全性調査委員会による完了した処理群からの安全性データの再調査および承認に基づいた。
処方例
処方は、注射用０．９％生理的食塩水（ＵＳＰ）で下記の指示された濃度に再構成されるすべてのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）２０ｍｇに対して化合物Ａが１ｍｇ（すなわち、１：２０ｗｔ／ｗｔ）である。

【0115】

【表3】

【0116】

臨床試験の結果
臨床試験の結果を図に示し、さらに下記で説明する。
７つの処理群の多施設、無作為化、二重盲検臨床試験に対する用量増加計画を図１に示す。各処理群に１２人の被験者を無作為に割り当てた。すなわち８人の被験者には化合物Ａを与え、４人の被験者にはプラセボを与えた。それぞれ次にくる処理群に対する増加は、ごく最近の完了したコホートからの安全性データの安全性調査委員会の承認に基づいた。

【0117】

すべての処理群の各時点における試験対象の眼のＩＯＰ平均値および中央値（ｍｍＨｇ）を、それぞれ図２ａおよび２ｂに示す。すべての処理群の試験対象の眼の投与前ＩＯＰからの平均値および中央値の絶対ＩＯＰ変化量（ｍｍＨｇ）を時間点ごとに図３ａおよび３ｂに示す。

【0118】

図４ａは、１０：００ＡＭにおける７つの処理群の応答者解析の要約した図表を示す。化合物Ａの局所点眼で処理したヒト被験者の場合、投与後おおよそ２時間（おおよそ１０：００ＡＭ）のところで薬物処理した眼とプラセボ処理した眼の違いの最も大きな部分がはっきり見られる。投与後２時間の臨床的ＩＯＰ評価は、統計的有意性のあるヒト緑内障／ＯＨＴ患者での効果の存在を検出するために特に重要である。

【0119】

図４ｂは、投与後６時間の観察期間にわたっての平均応答率を用いた７つの処理群の応答者解析の要約した図表を示す。応答率を得るには、それぞれの投与後３時間の時点における各被験者のＩＯＰの低下％を平均した。この比率の平均値を用いて応答率を求めた。

【0120】

図５は、全投与後観察期間にわたっての３５０ｍｃｇコホートのベースライン（ＢＬ：投与前）からの平均値および中央値の低下％ならびにカテゴリカル応答者解析を示す。
図６から８に示す図は、プラセボ応答に対する、３５０および７００ｍｃｇコホートで観察されたＩＯＰの平均値および中央値の統計的に有意な低下（投与前ベースラインＩＯＰの測定値からの）を実例により示す。

【0121】

図７は、投与後の観察期間にわたっての７００ｍｃｇコホートのベースライン（ＢＬ：投与前）からの平均値および中央値の低下％ならびにカテゴリカル応答者解析を示す。
化合物Ａの有効性の要約
化合物Ａは、投与１日前のベースラインからの下記のＩＯＰの減分を生じさせることが分かった。すなわち
１．用量に関係したＩＯＰの減分
ａ．ＩＯＰの平均値および中央値の低下傾向およびベースラインからの変化量％を、特に投与後２時間の時点で観察した。ＩＯＰの平均値および中央値の最大の低下が３５０ｍｃｇ用量のところにあることが分かった。

【0122】

ｂ．応答者解析は、多くの被験者において化合物Ａに対する用量応答を示し、それは観察期間全体（約６時間）を通じてＩＯＰのベースラインからの≧１０％、≧１５％、または≧２０％のカテゴリカル平均値の低下を達成した。最大ＩＯＰ低下を達成する被験者の％（応答者解析）は、３５０ｍｃｇ処理群中に存在した。

【0123】

２．プラセボに対する統計的に有意な減分
ａ．プラセボ応答に対する統計的に有意な差が、投与後２時間の時点での３５０ｍｃｇおよび７００ｍｃｇ処理群で観察された。

【0124】

３．３５０ｍｃｇ処理群ではＩＯＰの低下は、全観察期間（約６時間）のあいだ続くことが分かった。
合成例
２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン：エタノール（２０ｍｌ）に溶かした６−クロロアデノシン（２．５８ｇ）およびシクロヘキシルアミン（５ｇ）を還流により６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られる残渣を水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を水（１×３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、真空下で乾燥して、Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシンを白色固体（２．６００ｇ）として得た。Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン（２．６ｇ）をアセトン（３０ｍｌ）で希釈し、得られる溶液に２，２−ジメトキシプロパン（１２ｍｌ）、続いてＤ−カンファースルホン酸（３．０１ｇ）を加え、その混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥し、得られる残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を用いてｐＨ
８．０に中和した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂（４：９６）を用いたシリカゲルカラム上で２回精製して２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン（３．１６ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２３〜１．４７（ｍ，９Ｈ）、１．３
８（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．７９〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，１Ｈ）、５．０９〜５．１６（ｍ，２Ｈ）、５．８０〜５．９２（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２２〜８．３８（ｍ，１Ｈ）。

【0125】

Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン−５’−Ｏ−硝酸塩（化合物Ｅ）：無水酢酸（６ｍｌ）を硝酸（２ｇ、６３％）の撹拌溶液に−２５℃（冷却にはＣＣｌ₄−ＣＯ₂浴を使用した）でゆっくり加え、追加の１時間のあいだ反応温度を−７．５〜０℃に保った。無水酢酸（３ｍｌ）に溶かした２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン（１．０ｇ）の溶液をゆっくり加えた。得られた反応物を０から−５℃で２時間撹拌し、その混合物を、水性ＮａＨＣＯ₃（４０ｍｌ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）の氷冷溶
液中にゆっくり注ぎ、それを５分間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＴＦＡ（１６ｍｌ）と水（４ｍｌ）の混合物で希釈し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、得られ
る残渣を水（１０ｍｌ）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（４０：６０から２０：８０までの勾配）を用いたシリカゲルカラム上で精製してＮ^６−シクロヘキシルアデノシン−５’−Ｏ−硝酸塩（０．１５０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆）：δ１．０８〜１．１３（
ｍ，１Ｈ）、１．２７〜１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．５７〜１．８３（ｍ，６Ｈ）、４．１２〜４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．３０〜４．３３（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）。

【0126】

Ｎ^６−（エキソ−２−ノルボルニル）アデノシン−５’−Ｏ−硝酸塩（化合物Ｆ）：２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−エキソ−ノルボルニルアデノシンを２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシンの手順に従って調製し、後続の反応に使用した。無水酢酸（６ｍｌ）を硝酸の撹拌溶液（２ｇ、６３％）に−２５℃（冷却にはＣＣｌ₄−ＣＯ₂浴を使用した）でゆっくり加え、追加の１時間のあいだ反応温度を−７．５〜０℃に保った。無水酢酸（３ｍｌ）に溶かした２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−エキソ−ノルボルニルアデノシン（１．２ｇ）の溶液をゆっくり加えた。混合物を０から−５℃で４０分間撹拌し、その混合物を、水性ＮａＨＣＯ₃の氷冷溶液（４０ｍｌ）中
にゆっくり注いだ。この溶液をジクロロメタン中で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を用いたシリカゲルカラム上で精製して、所望の生成物（０．２４５ｇ）および出発化合物（１．０ｇ）を得た。このニトロ生成物（０．２４５ｇ）を、ＴＦＡ（１５ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合物で希釈し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。これを真空下で濃縮し、水（１０ｍｌ）で希釈し、真空中で濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結晶させてＮ^６−エキソ−２−ノルボルニルアデノシン−５’−Ｏ−硝酸塩（０．１２３ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆）：δ１．０３〜１．２１（ｍ，３Ｈ）、１．４０〜１．５６（
ｍ，３Ｈ）、１．５８〜１．６４（ｍ，４Ｈ）、３．９４（ｂｓ，１Ｈ）、４．１３〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｂｓ，１Ｈ）、４．６６〜４．８７（ｍ，３Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）。

【0127】

２−クロロ−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン：エタノール（３０ｍｌ）に溶かした２，６−ジクロロアデノシン（１．０ｇ）とシクロヘキシルアミン（０．９２６ｇ）の混合物を還流により６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：６から１：５）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。一緒にした画分を真空下で濃縮、乾燥して、２−クロロ−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシンを白色固体（２．６００ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆）：δ１．
１２〜１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．３３〜１．４３（ｍ，３Ｈ）、１．６３〜１．８６（ｍ，６Ｈ）、３．５７〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．６６〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８〜５．１１（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）。

【0128】

２−クロロ−２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン：２−クロロ−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン（０．５ｇ）をアセトン（３０ｍｌ）で希釈し
、この混合物に２，２−ジメトキシプロパン（２．０４ｇ）、続いてＤ−カンファースルホン酸（ＣＳＡ、０．２７２ｇ）を加えた。得られる反応混合物を室温で２時間撹拌した。追加のＣＳＡ（０．２ｇ）を加え、２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、次いで濃ＮａＨＣＯ₃水溶液を用いてｐＨ８．０に中和し
た。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、２−クロロ−２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン（０．３７８ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２３〜１．３０（ｍ，３Ｈ）、１．３６〜１．４４
（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、１．６８〜１．７９（ｍ，５Ｈ）、２．０４〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｂｓ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｂｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）。

【0129】

２−クロロ−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン−５’−Ｏ−硫酸ナトリウム塩（化合物Ｇ）：２−クロロ−２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン（０．５４０ｇ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かした三酸化イオウ（０．３０２ｇ）の溶液にゆっくり加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。これを回転蒸発器（ｒａｔａｖａｐｏｒａｔｏｒ）上で濃縮し、残渣を水（８ｍｌ）で希釈した。この水溶液を、ＮａＯＨ（０．１Ｎ）でｐＨ７．０までゆっくり中和した。これを酢酸エチルで抽出し、次いで水性層を濃縮した。得られた白色固体をそれ自体で次のステップで使用した。この保護された硫酸ナトリウム塩をＴＦＡ−水（１６：４ｍｌ）の混合物で処理し、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をアセトンから結晶化させて２−クロロ−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン−５’−Ｏ−硫酸ナトリウム塩（０．１５０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆）：δ１．１０〜１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．２５〜
１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．５７〜１．８３（ｍ，６Ｈ）、３．７２〜４．０８（ｍ，４Ｈ）、４．４７（ｓ，１Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）。

【0130】

２−クロロ−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン−５’−Ｏ−硝酸塩（化合物Ｈ）：ニトロ化およびＴＦＡ水脱保護反応に続いて２−クロロ−２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシンから２−クロロ−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン−５’−Ｏ−硝酸塩を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．０６〜１．４２（ｍ，４
Ｈ）、１．６４〜１．８８（ｍ，５Ｈ）、４．０８（ｂｓ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、４．８３〜４．８８（ｍ，２Ｈ）、５．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）。
化合物Ａの合成
Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン：６−クロロアデノシン（４３ｇ）とシクロペンチルアミン（５当量）のエタノール（５０当量）に溶かした溶液を還流により３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。得られる反応混合物を真空中で濃縮し、得られる残渣を水（４００ｍｌ）および酢酸エチル（４００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×４００ｍｌ）中に抽出した。一緒にした有機層を水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、真空下で乾燥して固体を得た。これをＭｅＯＨ（４００ｍｌ）中に懸濁し、濾過し、乾燥してＮ^６−シクロペンチルアデノシン（４３．８ｇ）を得た。

【0131】

２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン：Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン（４３ｇ）をアセトン（７５当量）で希釈し、その得られた溶液に２，２−ジメチルプロパン（５当量）、続いてＤ−カンファースルホン酸（１当量）を加え、得
られる反応物を室温で３時間撹拌した。得られる反応混合物を真空中で濃縮し、その得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、次いで濃ＮａＨＣＯ₃水溶液を用いてｐＨ７．０に中和
した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、真空下で乾燥して固体を得た。これをヘキサン（２５０ｍｌ）中に懸濁し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン（４３ｇ）を得た。

【0132】

２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン−５’−硝酸塩：無水酢酸（２２当量）を−１０℃（冷却にはアセトニトリル−ＣＯ₂浴を使用した）の硝酸
の撹拌溶液（５当量、６３％）に４時間かけてゆっくり加え、反応温度を添加の間ずっと−５〜５℃に保った。その得られた溶液を−２０℃に冷却し、２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン（１８．２５０ｇ、０．０４８モル）の無水酢酸（３７ｍｌ、８当量）に溶かした溶液をゆっくり加えた。得られた反応物を−１５〜−５℃で１時間撹拌し、その得られる反応混合物をＮａＨＣＯ₃水溶液（水８００ｍｌに溶か
した１６８ｇ）と酢酸エチル（３５０ｍｌ）の氷冷溶液にゆっくり注ぎ、得られる溶液を５分間撹拌した。有機層を分離し、酢酸エチル（３５０ｍｌ）を用いて水性層を抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、溶離液として７０％酢酸エチル−ヘキサンを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィを用いて精製して２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン−５’−硝酸塩（１４．９ｇ）を得た。

【0133】

化合物Ａ：２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン−５’−硝酸塩（４．８ｇ）を、ＴＦＡ（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合物で希釈し、得られる反応物を室温で３０分間撹拌した。得られる反応混合物を真空中で濃縮し、その得られる残渣を水（１０ｍｌ）で希釈し、真空中で濃縮した。この得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して白色固体の残渣を得た。これを真空下で乾燥し、次いで冷エタノールから再結晶させて化合物Ａ（３．１ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．
４９〜１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．６６〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、４．１２〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．２８〜４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｂｓ，１Ｈ）、４．６５〜４．８７（ｍ，３Ｈ）、５．５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｂｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３８１．３５（Ｍ＋１）；Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₆Ｏ₆に対する解析計算値：Ｃ４７．３７、Ｈ５．３０、Ｎ２２．１０；実測値：Ｃ４７．４９、Ｈ５．１２、Ｎ２１．９６。
化合物Ｂの合成
２−クロロ−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン：２’，３’，５’−トリアセトキシ−２，６−ジクロロアデノシン（１．５ｇ）およびシクロペンチルアミン（８当量）をエタノール（５０当量）で希釈し、得られる溶液を還流により約１５時間加熱し、次いで室温まで冷却し、真空中で濃縮して粗残渣を得た。これを酢酸エチルと水の混合物で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して粗残渣を得た。これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液として８％ＭｅＯＨ−ジクロロメタン）を用いて精製して２−クロロ−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン（０．９４８ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３７０．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0134】

２’，３’−イソプロピリデン−２−クロロ−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン：２−クロロ−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン（９００ｍｇ、前のステップで調製したもの）および２，２−ジメトキシプロパン（１０当量）をアセトン（１５ｍｌ）で希釈し、その得られる溶液にＤ−カンファースルホン酸（１当量）を加え、得られた反応物を室温で２
時間撹拌した。その得られる反応混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液と酢
酸エチルの混合物で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して粗残渣を得た。これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液として５％ＭｅＯＨ−ジクロロメタンを使用する）を用いて精製して２’，３’−イソプロピリデン−２−クロロ−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン（０．９０５ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ１．３６（ｓ，３Ｈ）
、１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．６６〜２．１６（ｍ，９Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｂｓ，１Ｈ）、４．５５〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、５．０９〜５．１７（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｂｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）。

【0135】

２’，３’−イソプロピリデン−２−クロロ−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン−５’−硝酸塩：硝酸溶液（２．０ｍｌ、６０％）を無水酢酸（１６．０ｍｌ）に−１０〜１０℃（アセトニトリル−ＣＯ₂冷却浴を使用）で３０分かけてゆっくり加え、その反応混合
物を−１０〜１０℃で１０分間撹拌した。次いで反応混合物を−３０℃に冷却し、次いで無水酢酸（８．０ｍｌ）に溶かした２’，３’−イソプロピリデン−２−クロロ−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン（６５５ｍｇ、０．００１６モル、前のステップで調製したもの）の溶液をゆっくり加えた。添加が完了したら、得られた反応物を−５℃まで暖め、ＴＬＣ（溶媒は５％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂または７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を用いて監視した。反応が完了したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３００当量を水７５
ｍｌに溶かしたもの）と酢酸エチル（６０ｍｌ）の氷冷混合物中にゆっくり注いだ。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで逆抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して粗残渣を得た。この粗残渣を、フラッシュカラム（溶離液として５％メタノール−ジクロロメタン）を用いて精製して、２’，３’−イソプロピリデン−２−クロロ−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン−５’−硝酸塩（０．４３５ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：δ１．３８（ｓ，３Ｈ）、
１．５９（ｓ，３Ｈ）、１．６６〜２．１３（ｍ，９Ｈ）、４．５０〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．７１〜４．８３（ｍ，２Ｈ）、５．１４〜５．１７（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ４５５．４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0136】

化合物Ｂ：２’，３’−イソプロピリデン−２−クロロ−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン−５’−硝酸塩（０．４３５ｇ、前のステップで調製したもの）をＴＦＡ（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈し、得られる溶液を３０分間撹拌した。得られる反応混合物を真空中で濃縮し、得られる残渣を水（１０ｍｌ）で希釈し、得られる溶液を真空中で濃縮した。得られた粗残渣を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた粗残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液として１０％メタノール−ジクロロメタンを使用）を用いて精製して、化合物１６（０．２５０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）：δ１．５２〜１．９５（ｍ，９Ｈ）、４．１３
〜４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．５５〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．７３〜４．８５（ｍ，２Ｈ）、５．５０（ｂｓ，１Ｈ）、５．６１（ｂｓ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｂｓ，２Ｈ）、ＭＳ ｍ／ｚ４１４．８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物Ｃ（ナトリウム塩）の合成
２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン（１ｇ、０．００２６モル、実施例１の記述のように調製したもの）と、ＤＭＦ（１７ｍｌ）に溶かした三酸化イオウ−ピリジンコンプレックス（０．００３９モル）との混合物を室温で約１８時間撹拌した。ＤＭＦを真空中で除去し、得られる残渣を真空中で乾燥した。乾燥した残渣を水（２５ｍｌ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ）を用いてｐＨ７．０に中和し、真空中で濃縮して粗残渣を得た。これをＴＦＡの溶液（水に溶かした８０％溶液、５０ｍｌ）で希釈し
た。得られる溶液を２５℃で３０分間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮して粗残渣を得た。これを水（１０ｍｌ）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗化合物を、アセトン−水から再結晶して化合物Ｃ（ナトリウム塩）（８０５ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）：１．５３〜１．９６（ｍ，９Ｈ）、３．７８〜４．１０
（ｍ，４Ｈ）、４．４３〜４．５４（ｍ，２Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ４１６．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例−結合試験
細胞の培養および膜の調製
ヒトアデノシンＡ₁受容体を安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞を成長させ、こ
れをヌクレオシドを含まない栄養混合物Ｆ１２（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）を有し、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン（１００μｇ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００Ｕ／ｍｌ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、およびジェネティシン（Ｇ−４１８：０．２ｍｇ／ｍｌ、Ａ_2Ｂ：０．５ｍｇ／ｍｌ）を含有するダルベッコ変法イーグル培地中に、５％ＣＯ₂／９５％空気中において３７℃で維持した。次いで細胞を、１：５と１：２０の間の比率で週に２から３回分割する。

【0137】

放射性リガンド結合実験用の膜を、Ｋｌｏｔｚら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５７：１〜９（１９９８）に記載されているように新鮮または凍結細胞から調製する。次いでこの細胞懸濁液を氷冷低張緩衝液（５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中でホモジナイズし、そのホモジネートを１，０００ｇで１０分間（４℃）回転を与える。次いで上清から膜を１００，０００ｇで３０分間沈降させ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．４（Ａ₃アデノシン受容体の場合は５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ
ＥＤＴＡ、ｐＨ８．２５）中に再懸濁させ、液体窒素中でタンパク質濃度１〜３ｍｇ／ｍｌで凍結させ、−８０℃で保存する。
アデノシン受容体結合試験
アデノシンＡ₁受容体に対する選択されたプリン化合物の親和性は、Ｋｉ（ｎＭ）とし
て表され、ヒト組換えＡ₁アデノシン受容体を安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞
中の特異的［^３Ｈ］２−クロロ−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン結合の置換を測定することによって求めることができる。

【0138】

非標識化合物の解離定数（Ｋｉ値）は、Ａ₁受容体結合の特性解析のためのＡ₁選択的アゴニスト２−クロロ−Ｎ^６−［^３Ｈ］シクロペンチルアデノシン（［^３Ｈ］ＣＣＰＡ、１ｎＭ）を用いた９６ウェルマイクロプレート中での競合実験で求められる。非特異的結合は、１００μＭ Ｒ−ＰＩＡおよび１ｍＭテオフィリンの存在下で個々に求められる。詳細についてはＫｌｏｔｚら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５７：１〜９，１９９８を参照されたい。結合データは、プログラムＳＣＴＦＩＴ（Ｄｅ Ｌｅａｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．１９８２，２１：５〜１６）を用いた非線形曲線の当てはめによって計算することができる。
機能的特性解析
フォルスコリンに刺激されるアデニリルシクラーゼ活性のＡ₁およびＡ₃受容体を介した阻害を、ヒトＡ₁およびＡ₃アデノシン受容体を安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞から調製された膜でテストした。Ａ_2ａおよびＡ_2ｂ受容体を介する基礎シクラーゼ活性の刺激を、ヒトＡ_2ａおよびＡ₃アデノシン受容体を安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞から調製された膜でテストした。

【0139】

ヒトＡ₁およびＡ₃アデノシン受容体によるアデニリルシクラーゼの阻害

【0140】

【表4】

【0141】

本発明およびその実施形態を詳細に述べた。しかしながら本発明の範囲は、本明細書中で述べたいずれの工程、製品、物質組成、化合物、手段、方法、および／またはステップの特定の実施形態に限定されるものではない。本発明の精神および／または本質的特徴から逸脱することなく様々な修正形態、置換形態、および変形形態を、開示された材料に対して行うことができる。したがって当業界の通常の熟練者は、本発明のこのような関連する実施形態に従って、実質上同一の機能を果たすか、または本明細書中で述べた実施形態と実質上同一の結果を達成するそれより後の修正形態、置換形態、および／または変形形態を利用することができることを本開示内容から容易に理解するはずである。したがって別添の特許請求の範囲は、その範囲内に、本明細書中で述べた工程、製品、物質組成、化合物、手段、方法、および／またはステップに対する修正形態、置換形態、および変形形態を包含するものである。

【図1】

【図5】

【図7】

【図2a】

【図2b】

【図3a】

【図3b】

【図4a】

【図4b】

【図6】

【図8】