特許 5780954 ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとしてのアゼチジン類及びシクロブタン類

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5780954

(24)【登録日】2015年7月24日

(45)【発行日】2015年9月16日

(54)【発明の名称】ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとしてのアゼチジン類及びシクロブタン類

(51)【国際特許分類】

   C07D 205/04 20060101AFI20150827BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20150827BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20150827BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20150827BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20150827BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20150827BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150827BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20150827BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20150827BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20150827BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20150827BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20150827BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20150827BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20150827BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20150827BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20150827BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20150827BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20150827BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20150827BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20150827BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20150827BHJP

【ＦＩ】

   C07D205/04CSP

   C07D401/12

   C07D401/14

   C07D403/12

   C07D471/04 113

   C07D471/04 108A

   A61K31/496

   A61P43/00 111

   A61P25/00

   A61P25/04

   A61P9/00

   A61P1/04

   A61P11/02

   A61P37/08

   A61P11/06

   A61K31/551

   A61P25/16

   A61P25/18

   A61P25/28

   A61P3/04

   A61K31/55

   A61K31/5377

【請求項の数】18

【全頁数】164

(21)【出願番号】特願2011-507892(P2011-507892)

(86)(22)【出願日】2009年5月5日

(65)【公表番号】特表2011-519891(P2011-519891A)

(43)【公表日】2011年7月14日

(86)【国際出願番号】EP2009055418

(87)【国際公開番号】WO2009135842

(87)【国際公開日】20091112

【審査請求日】2012年3月15日

(31)【優先権主張番号】08155915.5

(32)【優先日】2008年5月8日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】61/139,461

(32)【優先日】2008年12月19日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】507147161

【氏名又は名称】エヴォテック・アクチエンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】アダム・ジェイムズ・ダベンポート

(72)【発明者】

【氏名】デイヴィッド・ジェイムズ・ハレット

(72)【発明者】

【氏名】マッスィーモ・コルスィ

【審査官】 高橋 直子

(56)【参考文献】

【文献】 特開昭６１−２１００３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５０９６２７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／１３６３２４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０８０１４０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００５−５０２６２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００６／１３６９２４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 J. Chem. Soc.(B)，１９７１年，8，1603−6

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２０５／０４

Ａ６１Ｋ ３１／４９６

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｋ ３１／５５

Ａ６１Ｋ ３１／５５１

Ａ６１Ｐ １／０４

Ａ６１Ｐ ３／０４

Ａ６１Ｐ ９／００

Ａ６１Ｐ １１／０２

Ａ６１Ｐ １１／０６

Ａ６１Ｐ ２５／００

Ａ６１Ｐ ２５／０４

Ａ６１Ｐ ２５／１６

Ａ６１Ｐ ２５／１８

Ａ６１Ｐ ２５／２８

Ａ６１Ｐ ３７／０８

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ｃ０７Ｄ ４０１／１２

Ｃ０７Ｄ ４０１／１４

Ｃ０７Ｄ ４０３／１２

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

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［式中、
Ｒ¹はＣ_3-5シクロアルキル；ＣＨ₂−シクロプロピル；ＣＨＦ−シクロプロピル；ＣＦ₂−シクロプロピル；ＣＨ₂−シクロブチル；ＣＨＦ−シクロブチル；ＣＦ₂−シクロブチル；又は４〜５員飽和ヘテロシクリルであり、ここにおいてＣ_3-5シクロアルキル；ＣＨ₂−シクロプロピル；ＣＨＦ−シクロプロピル；ＣＦ₂−シクロプロピル；ＣＨ₂−シクロブチル；ＣＨＦ−シクロブチル；ＣＦ₂−シクロブチル；及び４〜５員飽和ヘテロシクリルは、１つの又はそれより多くの同一又は異なり、そしてハロゲン；ＯＨ；ＯＣＨ₃；ＯＣＨ₂Ｆ；ＯＣＨＦ₂；ＯＣＦ₃；ＣＮ；ＣＨ₃；ＣＨ₂Ｆ；ＣＨＦ₂；及びＣＦ₃からなる群より選ばれる置換基で場合により置換され；
ｎは１又は２であり；
Ｘ¹はＮ；又はＣＨであり；
Ｘ²はＯ；Ｓ；Ｎ−ＣＮ；Ｎ−ＯＨ；又はＮ−ＯＣ_1-4アルキルであり；
Ｘ³はＮであり；
Ｘ⁴はＨ；Ｆ；又は（ＣＨ₂）_n1Ｘ⁵（ＣＨ₂）_n2Ｒ²であり；
Ｒ⁰はＦであり；
ｍは０、１、２、３又は４であり；
ＲはＨ；又はＦであり；
場合により、Ｒ、Ｘ⁴は合わせてオキソ（＝Ｏ）を形成し；
ｎ１；ｎ２は０；１；及び２からなる群より独立して選ばれ；
Ｘ⁵はＣ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｏ；ＯＣ（Ｏ）；Ｏ；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^1a）；Ｎ（Ｒ^1a）Ｃ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^1a）；Ｎ（Ｒ^1a）Ｓ（Ｏ）₂；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^1a）；Ｎ（Ｒ^1a）Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）₂；Ｓ（Ｏ）；Ｎ（Ｒ_1a）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^1b）；Ｓ；Ｎ（Ｒ^1a）；Ｎ（Ｒ^1a）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^1b）；Ｎ（Ｒ^1a）Ｃ（Ｏ）Ｏ；又はＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^1a）であり；
Ｒ^1a、Ｒ^1bはＨ；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_2-4アルケニル；及びＣ_2-4アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてＣ_1-4アルキル；Ｃ_2-4アルケニル；及びＣ_2-4アルキニルは１つの又はそれより多くの同一又は異なるハロゲンで場合により置換され；
Ｒ²はＨ；Ｔ；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；又はＣ_2-6アルキニルであり、ここにおいてＣ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルは１つの又はそれより多くの同一又は異なるＲ³で場合により置換され；
Ｒ³はハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴；Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁴；ＯＲ⁴；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴Ｒ^4a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁴Ｒ^4a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴Ｒ^4a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁴；Ｓ（Ｏ）Ｒ⁴；Ｎ（Ｒ⁴）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^4aＲ^4b）；ＳＲ⁴；Ｎ（Ｒ⁴Ｒ^4a）；ＮＯ₂；ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴；Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）Ｒ^4a；Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂Ｒ^4a；Ｎ（Ｒ⁴）Ｓ（Ｏ）Ｒ^4a；Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^4aＲ^4b）；Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^4a；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴Ｒ^4a）；又はＴであり；
Ｒ⁴、Ｒ^4a、Ｒ^4bはＨ；Ｔ；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてＣ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルは１つの又はそれより多くの同一又は異なるＲ⁵で場合により置換され；
Ｒ⁵はハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶；Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶；ＯＲ⁶；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶Ｒ^6a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁶Ｒ^6a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶Ｒ^6a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶；Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶；Ｎ（Ｒ⁶）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^6aＲ^6b）；ＳＲ⁶；Ｎ（Ｒ⁶Ｒ^6a）；ＮＯ₂；ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁶；Ｎ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｒ^6a；Ｎ（Ｒ⁶）ＳＯ₂Ｒ^6a；Ｎ（Ｒ⁶）Ｓ（Ｏ）Ｒ^6a；Ｎ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^6aＲ^6b）；Ｎ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^6a；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶Ｒ^6a）；又はＴであり；
Ｒ⁶、Ｒ^6a、Ｒ^6bはＨ；Ｔ；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてＣ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルは１つの又はそれより多くの同一又は異なるハロゲンで場合により置換され；
Ｔはフェニル；ナフチル；アズレニル；インデニル；インダニル；Ｃ_3-7シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクリル；又は７〜１１員ヘテロビシクリルであり、ここにおいてＴは１つの又はそれより多くの同一又は異なるＲ⁷で場合により置換され；
Ｒ⁷はハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸；ＯＲ⁸；Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸Ｒ^8a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁸Ｒ^8a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸Ｒ^8a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁸；Ｓ（Ｏ）Ｒ⁸；Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^8aＲ^8b）；ＳＲ⁸；Ｎ（Ｒ⁸Ｒ^8a）；ＮＯ₂；ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸；Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ^8a；Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^8a；Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）Ｒ^8a；Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^8a；Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^8aＲ^8b）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸Ｒ^8a）；オキソ（＝Ｏ）、ここで環は少なくとも部分的に飽和しており；Ｔ¹；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；又はＣ_2-6アルキニルであり、ここにおいてＣ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルは１つの又はそれより多くの同一又は異なるＲ⁹で場合により置換され；
Ｒ⁸、Ｒ^8a、Ｒ^8bはＨ；Ｔ¹；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてＣ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルは１つの又はそれより多くの同一又は異なるＲ¹⁰で場合により置換され；
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰はハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹；Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹；ＯＲ¹¹；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ^11a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ^11a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ^11a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹；
Ｓ（Ｏ）Ｒ¹¹；Ｎ（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^11aＲ^11b）；ＳＲ¹¹；Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ^11a）；ＮＯ₂；ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹¹；Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｏ）Ｒ^11a；Ｎ（Ｒ¹¹）ＳＯ₂Ｒ^11a；Ｎ（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）Ｒ^11a；Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^11aＲ^11b）；Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^11a；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ^11a）；及びＴ¹からなる群より独立して選ばれ；
Ｒ¹¹、Ｒ^11a、Ｒ^11bはＨ；Ｔ¹；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてＣ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルは１つの又はそれより多くの同一又は異なるハロゲンで場合により置換
され；
Ｔ¹はフェニル；Ｃ_3-7シクロアルキル；又は３〜７員ヘテロシクリルであり、ここにおいてＴ¹は１つの又はそれより多くの同一又は異なるＲ¹²で場合により置換され；
Ｒ¹²はハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹³；ＯＲ¹³；Ｃ（Ｏ）Ｒ¹³；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹³Ｒ^13a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹³Ｒ^13a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹³Ｒ^13a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹³；Ｓ（Ｏ）Ｒ¹³；Ｎ（Ｒ¹³）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^13aＲ^13b）；ＳＲ¹³；Ｎ（Ｒ¹³Ｒ^13a）；ＮＯ₂；ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³；Ｎ（Ｒ¹³）Ｃ（Ｏ）Ｒ^13a；Ｎ（Ｒ¹³）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^13a；Ｎ（Ｒ¹³）Ｓ（Ｏ）Ｒ^13a；Ｎ（Ｒ¹³）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^13a；Ｎ（Ｒ¹³）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^13aＲ^13b）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹³Ｒ^13a）；オキソ（＝Ｏ）、ここで環は少なくとも部分的に飽和しており；
Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；又はＣ_2-6アルキニルであり、ここにおいてＣ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルは１つの又はそれより多くの同一又は異なるハロゲンで場合により置換され；
Ｒ₁₃、Ｒ_13a、Ｒ_13bはＨ；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてＣ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルは１つの又はそれより多くの同一又は異なるハロゲンで場合により置換されるが、但し１−アゼチジン−３−イル−４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピペリジンを除く］
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。

【請求項2】

Ｒ¹は置換された若しくは非置換のＣ_3-5シクロアルキル；置換された若しくは非置換のＣＨ₂−シクロプロピル；又は置換された若しくは非置換のＣＨ₂−シクロブチルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ¹はシクロブチル又はシクロペンチルである、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

ｎは２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｘ¹はＮである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｘ²はＯである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

ｍは０である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

ｎ１；ｎ２は０；及び１からなる群より独立して選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｘ⁵はＣ（Ｏ）；Ｏ；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^1a）；Ｎ（Ｒ^1a）Ｃ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ_1a）；Ｎ（Ｒ_1a）Ｓ（Ｏ）₂；Ｎ（Ｒ^1a）；又はＮ（Ｒ^1a）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^1b）である、請求
項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ²はＨ；又はＴである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項11】

１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール；
１−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール；
６−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド；
５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ,Ｎ−ジエチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド；
１−シクロブチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−［（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン；
４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル；
１−シクロブチル−４−｛［３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
１−｛［３−（４−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−［（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−［（３−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン；
１−［４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−［（３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−［（３−｛４−［（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン；
１−（｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−｛［３−（３,４−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
１−（｛３−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
３−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル；
２−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル；
１−｛［３−（３−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−｛［３−（２−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ,３−ジメチルベンズアミド；
５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
１−シクロブチル−４−［（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン；
５−（｛１−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
１−シクロブチル−４−［（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピペラジン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）ピペラジン；
４−（｛１−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル；
１−シクロブチル−４−｛［３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝ピペラジン；
６−シクロブチル−２−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−シクロブチル−４−｛［３−（４−ヨードフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−（｛３−［（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−（｛３−［（４−クロロピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（３−フルオロピリジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−（｛３−［（４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
２−［４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オール；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（２−エチルピリジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−［（３−｛［２−（１−メチルエチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（２−メトキシピリジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−アミン；
４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（６−メチルピリダジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
２−［４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］プロパン−２−オール；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（３,５−ジメチルピラジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（６−メチルピラジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（３,６−ジメチルピラジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（６−メトキシピラジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−（｛３−［（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）キノリン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（２,６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
８−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；
７−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；
４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
１−シクロブチル−４−［（３−｛［６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン；
３−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−（｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−（｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（３,５−ジメチルピラジン−２−イル）オキシ］
アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−（｛３−［（３−クロロピリジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−（｛３−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−｛［３−（ピリジン−４−イルオキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（５−メトキシピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
２−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−６−（シクロプロピルカルボニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−６−（シクロプロピルアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド；
１−シクロブチル−４−｛［３−（４−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−｛［３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−｛［３−（３−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−｛［３−（２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
６−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−２−メチルキノリン；
１−シクロブチル−４−［（３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（４−フルオロベンジル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,
４−ジアゼパン；
１−（｛３−［（４−クロロベンジル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
４−［（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］
アゼチジン−３−イル｝オキシ）メチル］ベンゾニトリル；
１−シクロブチル−４−｛［３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オン；
１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−アミン；
５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］ア
ゼチジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−［｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−［（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル；
５−（｛１−［（４−シクロペンチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−３,４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−２−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
２−［５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オール；
１−［５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］エタノン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（５−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
メチル１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボキシレート；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−シクロブチル−４−｛［３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−｛［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
１−｛［３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−｛［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
１−｛［３−（アゼパン−１−イルカルボニル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−シクロヘキシルアゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド；
｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝メタノール；
１−（｛３−［（４−クロロフェノキシ）メチル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
６−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝メトキシ）−３,４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝メトキシ）−２−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝メトキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−６−メチルピリジン−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ,６−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド；
４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
１−シクロブチル−４−｛［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［４−（１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−｛［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−｛［３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−１Ｈ−インドール；
５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール；
２−［５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オール；
２−［５−（｛１−［（４−シクロペンチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オール；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（５−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アゼパン；
１−［（４−シクロペンチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール；
エチル５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキシレート；
１−シクロブチル−４−｛［３−（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；及び
メチル２−［５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパノエート
からなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体と共に、場合により１つの又はそれより多くの同一又は異なる他の生物活性化合物又は薬学的組成物と組み合わせて含む薬学的組成物。

【請求項13】

神経疾患；エネルギー恒常性に影響を及ぼす障害及びそれに関連する合併症；疼痛；心臓血管障害；胃腸障害；前庭機能障害；鼻閉；アレルギー性鼻炎；又は喘息の治療又は予防方法に使用するための請求項１２に記載の薬学的組成物。

【請求項14】

アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認知障害、加齢性記憶機能障害、疾患関連の認知機能障害、レビー小体型認知症、血管性認知症、ダウン症候群、てんかん、痙攣、うつ病、不安障害、突発性過眠症、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、疾患関連の疲労、慢性疲労症候群、片頭痛、脳卒中、振戦、肥満、摂食障害、真性糖尿病、神経因性疼痛、炎症性疼痛、急性心筋梗塞、胃腸障害、メニエール病を含む前庭機能障害、動揺病、薬物乱用、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）及び喘息からなる群より選択される疾患若しくは障害の治療又は予防方法に使用するための請求項１２又は１３に記載の薬学的組成物。

【請求項15】

式（Ｉ）中、Ｘ¹及びＸ³がＮであり；Ｘ²がＯであり；Ｘ⁴が（ＣＨ₂）_n1Ｘ⁵（ＣＨ₂）_n2Ｒ²であり、その定義中のｎ１及びｎ２が０であり；Ｘ⁵がＯであり；そしてＲ²がＴであるが、但し芳香族環である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）

【化2】

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（式中、ｎ及びＲ¹は請求項１に記載の意味を有する）の化合物のアミノ基を適したクロロホルメートと反応させ；
（ｂ）工程（ａ）から生成したカルバメート化合物を式（ＩＩＩ）

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｘ⁴'はＯＨであり、そしてＲは請求項１に記載の意味を有する）の化合物と反応させ；そして
（ｃ）生成した化合物を式Ｃｌ−Ｔ又はＦ−Ｔの化合物と反応させて式（Ｉ）（式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、ｎ１、Ｘ⁵、ｎ２そしてＲ²は、上記で定義した通りである）の化合物を得る、
工程を含む、上記方法。

【請求項16】

式（Ｉ）中、Ｘ¹及びＸ³がＮであり、そしてＸ²がＯである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩａ）

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、ｎは請求項１に記載の意味を有し、そしてＲ¹'は請求項１に示された通りの又は適したＮ原子保護基としてのＲ¹である）の化合物のアミノ基を、適したクロロホルメートと反応させ、場合により保護基を除去し、そして遊離のアミノ基を式Ｒ¹＝Ｏ（式中、オキソ基はＲ¹の炭素原子に結合している）の化合物と反応させた後、続いて生成したイミンを還元し、
（ｂ）工程（ａ）から生成したカルバメート化合物を式（ＩＩＩａ）

【化5】

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（式中、Ｘ⁴'はＨ；ＯＨ；又はＣ（Ｏ）₂（Ｃ_1-6アルキル）であり、Ｒは請求項１に記載の意味を有する）の化合物と反応させて、Ｘ⁴がＨ、ＯＨ又はＣ（Ｏ）₂（Ｃ_1-6アルキル）である場合の式（Ｉ）の化合物を得る、
工程を含む、上記方法。

【請求項17】

式（Ｉ）のＸ⁵がＣ（Ｏ）である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＶＩ）

【化6】

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（式中、Ｒ¹、ｎ、Ｘ²、Ｘ³そしてＲの意味は請求項１に記載の通りである）
によって表される化合物を塩基又は酸と反応させ；
（ｂ）工程（ａ）から生成したカルボン酸化合物をアミドカップリング試薬と反応させ、そして生成した活性エステルをＲ²に定義された通りの第一級又は第二級アミン化合物のいずれかと反応させて式（Ｉ）（式中、Ｘ⁴はＸ⁵（ＣＨ₂）_n2Ｒ²であり、ここでＸ⁵はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^1a）である）の化合物を得る、
工程を含む、上記方法。

【請求項18】

請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、式（ＸＩ）；

【化7】

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（式中、Ｒ¹、ｎ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｒ、ｎ₁、Ｘ⁵、ｎ₂そしてＲ²の意味は請求項１に記載の通りである）によって表される式（Ｉ）の化合物を以下のようにさらに修飾するさらなる工程、
・エステル基を、場合により塩化リチウムの存在下、通常、−７８℃と１５０℃の間の温度でグリニャール試薬と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る、
を含む、上記方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、その薬学的組成物、このような化合物の製造並びに薬剤としての製造及び使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ヒスタミンＨ３受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、そしてヒスタミン受容体ファミリーの４つの受容体の１つである。ヒスタミン受容体は、長い間、抗ヒスタミン剤の開発において代表される魅力的な薬物標的であり、抗ヒスタミン剤はアレルギー反応の治療のためヒスタミンＨ１受容体を対象とするか又は胃酸分泌を阻害することによって胃潰瘍を改善するためヒスタミンＨ２受容体を対象としていた。Ｈ３受容体は、ヒスタミンの放出を調節するシナプス前自己受容体としてだけでなく（非特許文献１）、他の多くの重要な神経伝達物質（アセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン及びセロトニン）の放出を調節するヘテロ受容体として同定されている。構造的に異なるＨ３受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストが開発されており、マウス及びラットにおけるさまざまな認知試験（例えば、非特許文献２）だけでなく睡眠病及びエネルギー収支のモデルにおいても活性であることがわかっている。これらの研究から、このようなアンタゴニストが、認知（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害（Attention Deficit and Hyperactivity Disorder）、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認知障害、加齢性記憶機能障害、ダウン症候群並びにその他）、並びに睡眠（例えば睡眠過剰及びナルコレプシー）及びエネルギー恒常性（例えば肥満）に影響を及ぼすさまざまな障害を治療する可能性を含んでいることが結論付けられる（非特許文献３；非特許文献４）。

【0003】

従って、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、当分野において上記の疾患及び障害の治療のために記載されている。

【0004】

特許文献１には、シクリルヘキシルピペラジニルメタノン誘導体が記載されており、それはＨ３受容体モジュレーターとして有用である。特許文献２には、シクロブチル誘導体がヒスタミン−３受容体アンタゴニストとして記載されている。

【0005】

特許文献３は、類似の化学構造を有する抗痙攣剤及び抗てんかん剤を記載しているが、Ｈ３受容体拮抗には言及してない。

【0006】

しかしながら、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとして有用な新たな化合物が引き続き必要とされている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】ＷＯ−Ａ ２００７／０８０１４０

【特許文献2】ＷＯ−Ａ ２００６／１３６９２４

【特許文献3】ＵＳ−Ａ ４９５６３５９

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Arrang et al. (1983) Nature: 302; 832 - 837

【非特許文献2】Esbenshade et al. (2006) Mol Interventions: 6 (2); 77 - 88

【非特許文献3】Witkin & Nelson (2004) JPET: 103; 1 - 20

【非特許文献4】Hancock & Brune (2005) Exp Opin Inves Drugs: 14 (3), 223 - 241

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

従って、本発明の目的は、Ｈ３受容体関連の疾患の治療に有効であり、そして活性、ＡＤＭＥＴ性質及び／又は軽減された副作用を含む改善された薬学関連の性質を示しうるヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとして新しい種類の化合物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0010】

従って、本発明は式（Ｉ）

【化1】

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［式中、
Ｒ¹はＣ_1-5アルキル；Ｃ_2-5アルケニル；Ｃ_2-5アルキニル；又はＴ⁰であり、ここにおいてＣ_1-5アルキル；Ｃ_2-5アルケニル；Ｃ_2-5アルキニルは１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、それらは同一又は異なり、そしてハロゲン；ＯＨ；ＯＣＨ₃；ＯＣＨ₂Ｆ；ＯＣＨＦ₂；ＯＣＦ₃；ＣＮ；及びＴ⁰からなる群より選ばれ；
Ｔ⁰はＣ_3-5シクロアルキル；又は４〜５員飽和ヘテロシクリルであり、ここにおいてＴ⁰は１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、それらは同一又は異なり、そしてハロゲン；Ｃ_1-5アルキル；Ｃ_2-5アルケニル；Ｃ_2-5アルキニル；ＯＨ；Ｏ−Ｃ_1-5アルキル；Ｏ−Ｃ_2-5アルケニル；Ｏ−Ｃ_2-5アルキニル；及びＣＮからなる群より選ばれ、ここにおいてＣ_1-5アルキル；Ｃ_2-5アルケニル；Ｃ_2-5アルキニル；Ｏ−Ｃ_1-5アルキル；Ｏ−Ｃ_2-5アルケニル；及びＯ−Ｃ_2-5アルキニルは１つの又はそれより多くの同一又は異なるハロゲンで場合により置換され；

【0011】

ｎは１又は２であり；
Ｘ¹はＮ；又はＣＨであり；
Ｘ²はＯ；Ｓ；Ｎ−ＣＮ；Ｎ−ＯＨ；又はＮ−ＯＣ_1-4アルキルであり；
Ｘ³はＮ；ＣＨ；又はＣＦであり；
Ｘ⁴はＨ；Ｆ；又は（ＣＨ₂）_n1Ｘ⁵（ＣＨ₂）_n2Ｒ²であり；
Ｒ⁰はＦであり；
ｍは０、１、２、３又は４であり；
ＲはＨ；又はＦであり；
場合により、Ｒ、Ｘ⁴は合わせてオキソ（＝Ｏ）を形成し；
ｎ１；ｎ２は０；１；及び２からなる群より独立して選ばれ；
Ｘ⁵はＣ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｏ；ＯＣ（Ｏ）；Ｏ；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^1a）；Ｎ（Ｒ^1a）Ｃ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^1a）；Ｎ（Ｒ^1a）Ｓ（Ｏ）₂；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^1a）；Ｎ（Ｒ^1a）Ｓ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）₂；Ｓ（Ｏ）；Ｎ（Ｒ_1a）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^1b）；Ｓ；Ｎ（Ｒ^1a）；Ｎ（Ｒ^1a）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^1b）；Ｎ（Ｒ^1a）Ｃ（Ｏ）Ｏ；又はＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^1a）であり；
Ｒ^1a、Ｒ^1bはＨ；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_2-4アルケニル；及びＣ_2-4アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてＣ_1-4アルキル；Ｃ_2-4アルケニル；及びＣ_2-4アルキニルは１つの又はそれより多くの同一又は異なるハロゲンで場合により置換され；
Ｒ²はＨ；Ｔ；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；又はＣ_2-6アルキニルであり、ここにおいてＣ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルは１つの又はそれより多くの同一又は異なるＲ³で場合により置換され；
Ｒ³はハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴；Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁴；ＯＲ⁴；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴Ｒ^4a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁴Ｒ^4a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴Ｒ^4a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁴；Ｓ（Ｏ）Ｒ⁴；Ｎ（Ｒ⁴）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^4aＲ^4b）；ＳＲ⁴；Ｎ（Ｒ⁴Ｒ^4a）；ＮＯ₂；ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴；Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）Ｒ^4a；Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂Ｒ^4a；Ｎ（Ｒ⁴）Ｓ（Ｏ）Ｒ^4a；Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^4aＲ^4b）；Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^4a；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴Ｒ^4a）；又はＴであり；
Ｒ⁴、Ｒ^4a、Ｒ^4bはＨ；Ｔ；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてＣ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルは１つの又はそれより多くの同一又は異なるＲ⁵で場合により置換され；

【0012】

Ｒ⁵はハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶；Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶；ＯＲ⁶；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶Ｒ^6a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁶Ｒ^6a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶Ｒ^6a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁶；Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶；Ｎ（Ｒ⁶）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^6aＲ^6b）；ＳＲ⁶；Ｎ（Ｒ⁶Ｒ^6a）；ＮＯ₂；ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁶；Ｎ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｒ^6a；Ｎ（Ｒ⁶）ＳＯ₂Ｒ^6a；Ｎ（Ｒ⁶）Ｓ（Ｏ）Ｒ^6a；Ｎ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^6aＲ^6b）；Ｎ（Ｒ⁶）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^6a；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶Ｒ^6a）；又はＴであり；
Ｒ⁶、Ｒ^6a、Ｒ^6bはＨ；Ｔ；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてＣ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルは１つの又はそれより多くの同一又は異なるハロゲンで場合により置換され；
Ｔはフェニル；ナフチル；アズレニル；インデニル；インダニル；Ｃ_3-7シクロアルキル；３〜７員ヘテロシクリル；又は７〜１１員ヘテロビシクリルであり、ここにおいてＴは１つの又はそれより多くの同一又は異なるＲ⁷で場合により置換され；
Ｒ⁷はハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸；ＯＲ⁸；Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸Ｒ^8a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁸Ｒ^8a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸Ｒ^8a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁸；Ｓ（Ｏ）Ｒ⁸；Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^8aＲ^8b）；ＳＲ⁸；Ｎ（Ｒ⁸Ｒ^8a）；ＮＯ₂；ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁸；Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｒ^8a；Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^8a；Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）Ｒ^8a；Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^8a；Ｎ（Ｒ⁸）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^8aＲ^8b）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸Ｒ^8a）；オキソ（＝Ｏ）、ここで環は少なくとも部分的に飽和しており；Ｔ¹；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；又はＣ_2-6アルキニルであり、ここにおいてＣ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルは１つの又はそれより多くの同一又は異なるＲ⁹で場合により置換され；
Ｒ⁸、Ｒ^8a、Ｒ^8bはＨ；Ｔ¹；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてＣ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルは１つの又はそれより多くの同一又は異なるＲ¹⁰で場合により置換され；
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰はハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ¹¹；Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹¹；ＯＲ¹¹；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ^11a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ^11a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ^11a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹¹；Ｓ（Ｏ）Ｒ¹¹；Ｎ（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^11aＲ^11b）；ＳＲ¹¹；Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ^11a）；ＮＯ₂；ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹¹；Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｏ）Ｒ^11a；Ｎ（Ｒ¹¹）ＳＯ₂Ｒ^11a；Ｎ（Ｒ¹¹）Ｓ（Ｏ）Ｒ^11a；Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^11aＲ^11b）；Ｎ（Ｒ¹¹）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^11a；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹¹Ｒ^11a）；及びＴ¹からなる群より独立して選ばれ；
Ｒ¹¹、Ｒ^11a、Ｒ^11bはＨ；Ｔ¹；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてＣ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルは１つの又はそれより多くの同一又は異なるハロゲンで場合により置換され；
Ｔ¹はフェニル；Ｃ_3-7シクロアルキル；又は３〜７員ヘテロシクリルであり、ここにおいてＴ¹は１つの又はそれより多くの同一又は異なるＲ¹²で場合により置換され；

【0013】

Ｒ¹²はハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹³；ＯＲ¹³；Ｃ（Ｏ）Ｒ¹³；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹³Ｒ^13a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹³Ｒ^13a）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹³Ｒ^13a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹³；Ｓ（Ｏ）Ｒ¹³；Ｎ（Ｒ¹³）Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^13aＲ^13b）；ＳＲ¹³；Ｎ（Ｒ¹³Ｒ^13a）；ＮＯ₂；ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹³；Ｎ（Ｒ¹³）Ｃ（Ｏ）Ｒ^13a；Ｎ（Ｒ¹³）Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^13a；Ｎ（Ｒ¹³）Ｓ（Ｏ）Ｒ^13a；Ｎ（Ｒ¹³）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^13a；Ｎ（Ｒ¹³）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^13aＲ^13b）；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ¹³Ｒ^13a）；オキソ（＝Ｏ）、ここで環は少なくとも部分的に飽和しており；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；又はＣ_2-6アルキニルであり、ここにおいてＣ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルは１つの又はそれより多くの同一又は異なるハロゲンで場合により置換され；
Ｒ₁₃、Ｒ_13a、Ｒ_13bはＨ；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいてＣ_1-6アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；及びＣ_2-6アルキニルは１つの又はそれより多くの同一又は異なるハロゲンで場合により置換される］
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ若しくは代謝物であるが、但し、以下の化合物塩：
１−プロピル−４−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−アゼチジニルカルボニル］ピペラジンフマル酸塩［１：１］；
１−メチル−４−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−アゼチジニルカルボニル］ピペラジンシュウ酸塩［１：１.５］；
１−メチル−４−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−アゼチジニルカルボニル］ピペラジンフマル酸塩［１：１］；
１−［３−（４−ブロモフェノキシ）−１−アゼチジニルカルボニル］−４−メチルピペラジンフマル酸塩［１：１］；
１−［３−（３−ブロモフェノキシ）−１−アゼチジニルカルボニル］−４−メチルピペラジンフマル酸塩［１：１］；
１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−１−アゼチジニルカルボニル］−４−メチルピペラジンフマル酸塩［１：１］；
１−［３−（３,４−ジクロロフェノキシ）−１−アゼチジニルカルボニル］−４−メチルピペラジンフマル酸塩［１：１］；
１−［３−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−アゼチジニルカルボニル］−４−メチルピペラジンフマル酸塩［１：１］；
ヘキサヒドロ−１−メチル−４−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−アゼチジニルカルボニル］−１Ｈ−１,４−ジアゼピンフマル酸塩［１：１］
を除外する。

【0014】

式（Ｉ）から排除される個々の塩は、ＵＳ−Ａ ４９５６３５９に記載されている。また、このような基礎となる化合物及びその薬学的塩も排除されることが好ましい。

【0015】

以下の４つの化合物

【化2】

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は、このような化合物が本発明の対象となる限り、式（Ｉ）による化合物から排除されることが好ましい。

【0016】

薬剤として又は障害の治療若しくは予防方法、本発明の疾患若しくは障害の治療若しくは予防方法において使用するための薬学的組成物、化合物又はその医薬上許容しうる塩が対象となる限り、４つの化合物は排除されないことが好ましい。

【0017】

さらに、以下の５つの化合物

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

は、このような化合物が本発明の対象となる限り、式（Ｉ）による化合物から排除されることが好ましい。

【0018】

薬剤として又は障害の治療若しくは予防方法、本発明の疾患若しくは障害の治療若しくは予防方法において使用するための薬学的組成物、化合物又はその医薬上許容しうる塩が対象となる限り、５つの化合物は排除されないことが好ましい。

【0019】

上記定義された式（Ｉ）における変数又は置換基を異なる変種の一群から選ぶことができ、そしてこのような変数又は置換基が１回よりも多くある場合、それぞれの変種は、同一又は異なることができる。

【0020】

本発明の意味において、用語は、以下のように用いられる：
「アルキル」は、直鎖又は分枝状飽和炭化水素鎖を意味する。アルキル炭素の各水素は、さらに明記された置換基によって置き換えられていてもよい。

【0021】

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分枝状炭化水素鎖を意味する。アルケニル炭素の各水素は、さらに明記された置換基によって置き換えられてもよい。

【0022】

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分枝状炭化水素鎖を意味する。アルキニル炭素の各水素は、さらに明記された置換基によって置き換えられてもよい。

【0023】

「Ｃ_1-4アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又は例えば分子の２つの部分がアルキル基によって結合しているときは、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅）−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−を意味する。Ｃ_1-4アルキル炭素の各水素は、さらに明記された置換基によって置き換えられてもよい。

【0024】

「Ｃ_1-6アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合：Ｃ_1-4アルキル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、又は例えば分子の２つの部分がアルキル基によって結合しているときは、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅）−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−を意味する。Ｃ_1-6アルキル炭素の各水素は、さらに明記された置換基によって置き換えられていてもよい。用語「Ｃ_1-5アルキル」は、それに応じて定義される。

【0025】

「Ｃ_2-6アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合：−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ₂、又は例えば分子の２つの部分がアルケニル基によって結合しているときは、−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する。Ｃ_2-6アルケニル炭素の各水素は、さらに明記された置換基によって置き換えられてもよい。用語「Ｃ_2-4アルケニル」及び「Ｃ_2-5アルケニル」は、それに応じて定義される。

【0026】

「Ｃ_2-6アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合：−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ₂−Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₃、又は例えば分子の２つの部分がアルキニル基によって結合しているときは、−Ｃ≡Ｃ−を意味する。Ｃ_2-6アルキニル炭素の各水素は、さらに明記された置換基によって置き換えられてもよい。用語「Ｃ_2-4アルキニル」及び「Ｃ_2-5アルキニル」は、それに応じて定義される。

【0027】

「Ｃ_3-7シクロアルキル」又は「Ｃ_3-7シクロアルキル環」は、３〜７個の炭素原子を有する環式アルキル鎖、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを意味する。シクロアルキル炭素の各水素は、さらに明記された置換基によって置き換えられてもよい。用語「Ｃ_3-5シクロアルキル」は、それに応じて定義される。

【0028】

ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。ハロゲンはフルオロ又はクロロであることが、一般に好ましい。

【0029】

「３〜７員ヘテロシクリル」又は「３〜７員複素環」は、最大数までの二重結合を含みうる３、４、５、６又は７個の環原子を有する環（完全飽和、部分飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族の環）を意味し、その際、少なくとも１個の環原子から４個までの環原子は、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−を含む）、酸素及び窒素（Ｎ−オキシド：＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群より選ばれるヘテロ原子によって置き換えられており、そして環は炭素又は窒素原子を介して残りの分子に結合している。３〜７員複素環の例は、アゼリジン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピン又はホモピペラジンである。用語「４〜５員ヘテロシクリル」又は「４〜５員複素環」は、それに応じて定義される。用語「５〜６員ヘテロシクリル」又は「５〜６の員複素環」は、それに応じて定義される。

【0030】

「４〜５員飽和ヘテロシクリル」又は「４〜５員飽和複素環」は、環中に二重結合のない「４〜５員ヘテロシクリル」又は「４〜５員複素環」を意味する。

【0031】

「７〜１１員ヘテロビシクリル」又は「７〜１１員ヘテロビシクル」は、７〜１１個の環原子を有する２つの環の複素環式系を意味し、ここで少なくとも１つの環原子は両方の環によって共有されており、そして最大数までの二重結合を含んでもよく（完全飽和、部分飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族の環）、
その際、少なくとも１個の環原子から６個までの環原子は、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−を含む）、酸素及び窒素（Ｎ−オキシド：＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群より選ばれるヘテロ原子によって置き換えられており、そして環は炭素又は窒素原子を介して残りの分子に結合している。７〜１１員ヘテロビシクルの例は、イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン、イミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］オキサゾール、イミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアゾール、５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンゾアゼピン、プリン又はプテリジンである。また、用語７〜１１員ヘテロビシクルは、１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカンのような２つの環のスピロ構造又は８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタンのような架橋された複素環を含む。用語「８〜１１員ヘテロビシクリル」又は「８〜１１員ヘテロビシクル」は、それに応じて定義される。「５〜６員芳香族ヘテロシクリル」又は「５〜６員芳香族複素環」は、シクロペンタジエニル又はベンゼンから誘導された複素環を意味し、ここで少なくとも１つの炭素原子は、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−を含む）、酸素及び窒素（Ｎ−オキシド：＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群より選ばれるヘテロ原子によって置き換えられている。このような複素環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピラニウム、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピリダジン、ピリミジン、トリアゾール、テトラゾールである。

【0032】

式（Ｉ）の好ましい化合物は、その中に含まれる１つ又はそれ以上の残基が以下の意味を有するそれらの化合物であり、好ましい置換基の定義のすべての組み合わせは、本発明の主題である。また、式（Ｉ）のすべての好ましい化合物に関して、本発明は、すべての互変異性及び立体異性形態及び全ての比率におけるそれらの混合物、及びそれらの薬学的に許容しうる塩並びにそれらの同位体的誘導体を含む。

【0033】

本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の置換基Ｒ、Ｒ⁰、Ｒ¹、ｍ、ｎ及びＸ¹〜Ｘ⁴は、以下の意味を独立して有する。したがって、置換基Ｒ、Ｒ⁰、Ｒ¹、ｍ、ｎ及びＸ¹〜Ｘ⁴の１つ又はそれ以上は、以下に記載された好ましい又はより好ましい意味を有することができる。

【0034】

好ましくは、Ｒ¹はＣ_1-5アルキル；Ｃ_2-5アルケニル；Ｃ_2-5アルキニル；Ｃ_3-5シクロアルキル；ＣＨ₂−シクロプロピル；ＣＨＦ−シクロプロピル；ＣＦ₂−シクロプロピル；ＣＨ₂−シクロブチル；ＣＨＦ−シクロブチル；ＣＦ₂−シクロブチル；又は４〜５員飽和ヘテロシクリルであり、ここにおいてＣ_1-5アルキル；Ｃ_2-5アルケニル；Ｃ_2-5アルキニルは、１つの又はそれより多くの同一又は異なり、そしてハロゲン；ＯＨ；ＯＣＨ₃；ＯＣＨ₂Ｆ；ＯＣＨＦ₂；ＯＣＦ₃；及びＣＮからなる群より選ばれる置換基で場合により置換され；そしてここにおいてＣ_3-5シクロアルキル；ＣＨ₂−シクロプロピル；ＣＨＦ−シクロプロピル；ＣＦ₂−シクロプロピル；ＣＨ₂−シクロブチル；ＣＨＦ−シクロブチル；ＣＦ₂−シクロブチル；及び４〜５員飽和ヘテロシクリルは、１つの又はそれより多くの同一又は異なり、そしてハロゲン；ＯＨ；ＯＣＨ₃；ＯＣＨ₂Ｆ；ＯＣＨＦ₂；ＯＣＦ₃；ＣＮ；ＣＨ₃；ＣＨ₂Ｆ；ＣＨＦ₂；及びＣＦ₃からなる群より選ばれる置換基で場合により置換される。

【0035】

より好ましくは、Ｒ¹はＣ_1-5アルキル；Ｃ_3-5シクロアルキル；ＣＨ₂−シクロプロピル；ＣＨＦ−シクロプロピル；ＣＦ₂−シクロプロピル；ＣＨ₂−シクロブチル；ＣＨＦ−シクロブチル；ＣＦ₂−シクロブチル；又は４〜５員飽和ヘテロシクリルであり、ここにおいてＣ_1-5アルキル；Ｃ_3-5シクロアルキル；ＣＨ₂−シクロプロピル；ＣＨＦ−シクロプロピル；ＣＦ₂−シクロプロピル；ＣＨ₂−シクロブチル；ＣＨＦ−シクロブチル；ＣＦ₂−シクロブチル；及び４〜５員飽和ヘテロシクリルは、１つの又はそれより多くの同一又は異なり、そしてハロゲン；ＯＨ；ＯＣＨ₃；ＯＣＨ₂Ｆ；ＯＣＨＦ₂；ＯＣＦ₃；ＣＮ；ＣＨ₃；ＣＨ₂Ｆ；ＣＨＦ₂；及びＣＦ₃からなる群より選ばれる置換基で場合により置換される。

【0036】

より好ましくは、Ｒ¹はＣ_3-5シクロアルキル；ＣＨ₂−シクロプロピル；ＣＨＦ−シクロプロピル；ＣＦ₂−シクロプロピル；ＣＨ₂−シクロブチル；ＣＨＦ−シクロブチル；ＣＦ₂−シクロブチル；又は４〜５員飽和ヘテロシクリルであり、ここにおいてＣ_3-5シクロアルキル；ＣＨ₂−シクロプロピル；ＣＨＦ−シクロプロピル；ＣＦ₂−シクロプロピル；ＣＨ₂−シクロブチル；ＣＨＦ−シクロブチル；ＣＦ₂−シクロブチル；及び４〜５員飽和ヘテロシクリルは、１つの又はそれより多くの同一又は異なり、そしてハロゲン；ＯＨ；ＯＣＨ₃；ＯＣＨ₂Ｆ；ＯＣＨＦ₂；ＯＣＦ₃；ＣＮ；ＣＨ₃；ＣＨ₂Ｆ；ＣＨＦ₂；及びＣＦ₃からなる群より選ばれる置換基で場合により置換される。

【0037】

より好ましい実施態様において、Ｒ¹は、置換された若しくは非置換のＣ_1-5アルキル；置換された若しくは非置換のＣ_3-5シクロアルキル；置換された若しくは非置換のＣＨ₂−シクロプロピル；又は置換された若しくは非置換のＣＨ₂−シクロブチルである。

【0038】

さらに別のより好ましい実施態様において、Ｒ¹は、置換された若しくは非置換のＣ_3-5シクロアルキル；置換された若しくは非置換のＣＨ₂−シクロプロピル；又は置換された若しくは非置換のＣＨ₂−シクロブチルである。

【0039】

なおより好ましい実施態様において、Ｒ¹はイソプロピル；シクロブチル；エチル；シクロペンチル；シクロプロピル；ＣＨ₂−シクロプロピル；又はＣＨ₂−シクロブチルである。

【0040】

さらに別のなおより好ましい実施態様において、Ｒ１はイソプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロプロピル；ＣＨ₂−シクロプロピル；又はＣＨ₂−シクロブチルである。

【0041】

なおより好ましい実施態様において、Ｒ¹はシクロブチル；エチル；イソプロピル；又はシクロペンチルである。

【0042】

さらに別のなおより好ましい実施態様において、Ｒ¹はシクロブチル；又はシクロペンチルである。

【0043】

好ましくは、ｎは２である。

【0044】

好ましくは、Ｘ¹はＮである。別の好ましい実施態様において、Ｘ¹はＣＨである。

【0045】

好ましくは、Ｘ²はＳ；又はＯである。より好ましい実施態様において、Ｘ²はＯである。

【0046】

好ましくは、Ｘ¹、Ｘ³の少なくとも１つはＮである。好ましくは、Ｘ³はＣＨである。好ましくは、Ｘ³はＮである。好ましくは、Ｘ¹、Ｘ³はＮである。

【0047】

好ましくは、ｍは０である。

【0048】

好ましくは、ｎ１；ｎ２は０；及び１からなる群より独立して選ばれる。好ましい実施態様において、ｎ１は０又は１であり、そしてｎ２は０である。より好ましい実施態様において、ｎ１及びｎ２は０である。別の好ましい実施態様において、ｎ１、ｎ２の少なくとも１つは０以外である。

【0049】

好ましくは、Ｘ⁴は（ＣＨ₂）_n1Ｘ⁵（ＣＨ₂）_n2Ｒ²である。

【0050】

好ましくは、Ｘ⁵はＣ（Ｏ）；Ｏ；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^1a）；Ｎ（Ｒ^1a）Ｃ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^1a）；Ｎ（Ｒ^1a）Ｓ（Ｏ）₂；Ｎ（Ｒ^1a）；又はＮ（Ｒ^1a）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^1b）である。また、好ましくは、Ｘ⁵はＣ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^1a）；Ｎ（Ｒ^1a）Ｃ（Ｏ）；Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ^1a）；Ｎ（Ｒ^1a）Ｓ（Ｏ）₂；Ｎ（Ｒ^1a）；又はＮ（Ｒ^1a）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^1b）である。より好ましい実施態様において、Ｘ⁵はＣ（Ｏ）；Ｏ；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^1a）；Ｎ（Ｒ^1a）Ｃ（Ｏ）；Ｎ（Ｒ^1a）Ｓ（Ｏ）₂；Ｎ（Ｒ^1a）；又はＮ（Ｒ^1a）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^1b）である。さらなるより好ましい実施態様において、Ｘ⁵はＣ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^1a）；Ｎ（Ｒ^1a）Ｃ（Ｏ）；Ｎ（Ｒ^1a）Ｓ（Ｏ）₂；Ｎ（Ｒ^1a）；又はＮ（Ｒ^1a）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^1b）である。なおより好ましい実施態様において、Ｘ⁵はＣ（Ｏ）；Ｏ；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^1a）；Ｎ（Ｒ^1a）Ｃ（Ｏ）；又はＮ（Ｒ^1a）である。さらなるなおより好ましい実施態様において、Ｘ⁵はＣ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^1a）；Ｎ（Ｒ^1a）Ｃ（Ｏ）；又はＮ（Ｒ^1a）である。

【0051】

好ましくは、Ｒ²はＨ；又はＴである。より好ましい実施態様において、特にＴが芳香族であるとき、Ｒ²はＴである。なおより好ましい実施態様において、特にＴが芳香族であるとき、Ｔは６員ヘテロシクリルである。さらなるなおより好ましい実施態様において、Ｔはフェニル；又はピリジンである。さらなるなおより好ましい実施態様において、Ｔはフェニルである。さらなるなおより好ましい実施態様において、Ｔはピリジンである。Ｔは非置換であるか又は置換されていてもよい。好ましくは、Ｔは非置換であるか又は１、２若しくは３個（より好ましくは、１又は２個）のＲ⁷で置換されており、それらは同一又は異なっている。

【0052】

Ｒ⁷は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸；Ｎ（Ｒ⁸Ｒ^8a）；ＯＲ⁸；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁸Ｒ^8a）；Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁸；同一若しくは異なる１つ若しくはそれ以上のＲ９で場合により置換されたＣ_1-6アルキル（より好ましくは置換された若しくは非置換ＣＨ₂−Ｔ¹）；又は置換された若しくは非置換のＴ１からなる群より選ばれるのが好ましい。

【0053】

また、上記の基の一部又は全てが好ましい又はより好ましい意味を有する式（Ｉ）の化合物は、本発明の目的である。

【0054】

本発明の好ましい個々の化合物は、
１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール；
１−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール；
６−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド；
５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ,Ｎ−ジエチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド；
１−シクロブチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−［（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン；
４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル；
１−シクロブチル−４−｛［３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
１−｛［３−（４−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−［（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−［（３−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン；
１−［４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）フェニル］ピロリジン−２−オン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−［（３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン；

【0055】

１−シクロブチル−４−［（３−｛４−［（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン；
１−（｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−｛［３−（３,４−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
１−（｛３−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
３−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル；
２−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル；
１−｛［３−（３−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−｛［３−（２−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ,３−ジメチルベンズアミド；
５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
１−シクロブチル−４−［（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン；
５−（｛１−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
１−シクロブチル−４−［（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピペラジン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）ピペラジン；

【0056】

４−（｛１−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル；
１−シクロブチル−４−｛［３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝ピペラジン；
６−シクロブチル−２−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−シクロブチル−４−｛［３−（４−ヨードフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−（｛３−［（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−（｛３−［（４−クロロピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（３−フルオロピリジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−（｛３−［（４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
２−［４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オール；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（２−エチルピリジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−［（３−｛［２−（１−メチルエチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（２−メトキシピリジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−アミン；
４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（６−メチルピリダジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；

【0057】

２−［４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］プロパン−２−オール；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（３,５−ジメチルピラジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（６−メチルピラジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（３,６−ジメチルピラジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（６−メトキシピラジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−（｛３−［（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）キノリン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（２,６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
８−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；
７−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン；
４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド；
５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
１−シクロブチル−４−［（３−｛［６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン；
３−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−（｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−（｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（３,５−ジメチルピラジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；

【0058】

１−（｛３−［（３−クロロピリジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−（｛３−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−｛［３−（ピリジン−４−イルオキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（５−メトキシピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
２−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−６−（シクロプロピルカルボニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
２−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−６−（シクロプロピルアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン；
４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド；
１−シクロブチル−４−｛［３−（４−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−｛［３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−｛［３−（３−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−｛［３−（２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
６−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−２−メチルキノリン；
１−シクロブチル−４−［（３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（４−フルオロベンジル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン；
１−（｛３−［（４−クロロベンジル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
４−［（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）メチル］ベンゾニトリル；

【0059】

１−シクロブチル−４−｛［３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブタノン；
ｃｉｓ−３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブタノール；
６−（｛ｃｉｓ−３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブチル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド；
４−（｛ｃｉｓ−３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブチル｝オキシ）ベンゾニトリル；
１−シクロブチル−４−［（ｃｉｓ−３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロブチル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン；
ｔｒａｎｓ−３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブタノール；
４−（｛ｔｒａｎｓ−３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブチル｝オキシ）ベンゾニトリル；
１−シクロブチル−４−［（ｔｒａｎｓ−３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロブチル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン；
１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オン；
１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−アミン；
５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−［｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−［（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリル；
５−（｛１−［（４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（｛１−［（４−（１−メチルエチル）−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（｛１−［（４−シクロペンチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
６−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−３,４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−２−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
２−［５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オール；

【0060】

１−［５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］エタノン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（５−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
メチル１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボキシレート；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−シクロブチル−４−｛［３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−｛［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
１−｛［３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−｛［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
１−｛［３−（アゼパン−１−イルカルボニル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−シクロヘキシルアゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド；
｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝メタノール；
１−（｛３−［（４−クロロフェノキシ）メチル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン；
６−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝メトキシ）−３,４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝メトキシ）−２−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝メトキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；

【0061】

Ｎ−｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−６−メチルピリジン−３−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ,６−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド；
４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
１−シクロブチル−４−｛［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［４−（１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−｛［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−｛［３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−１Ｈ−インドール；
５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール；
２−［５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オール；
２−［５−（｛１−［（４−エチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オール；

【0062】

２−｛５−［（１−｛［４−（１−メチルエチル）−１,４−ジアゼパン−１−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール；
２−［５−（｛１−［（４−シクロペンチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オール；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（５−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパン；
２−［５−（｛ｃｉｓ−３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブチル｝オキシ）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オール；
１−シクロブチル−４−（｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アゼパン；
１−［（４−エチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール；
１−｛［４−（１−メチルエチル）−１,４−ジアゼパン−１−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−オール；
１−［（４−シクロペンチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール；
エチル５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキシレート；
１−シクロブチル−４−｛［３−（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン；
ｔｒａｎｓ−３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブチルアセテート；及び
メチル２−［５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパノエート
からなる群より選ばれる。

【0063】

また、本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内にある。「プロドラッグ」は、生体中の生理学的条件下で酵素、胃酸などとの反応によって、例えばそれぞれ酵素によって実施される酸化、還元、加水分解などによって本発明の化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアミノ基がアシル化、アルキル化若しくはリン酸化されて例えば、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノを形成するか又はヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化される、すなわちボレート、例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシに変換されるか又はカルボキシル基がエステル化若しくはアミド化される化合物である。これらの化合物は、よく知られた方法に従って本発明の化合物から製造することができる。

【0064】

また、式（Ｉ）の化合物の代謝物は、本発明の範囲内にある。

【0065】

式（Ｉ）の化合物の、例えばケト−エノール互換異性のような互変異性が生じうる場合、例えばケト及びエノール形態のような個々の形態は、別々に、そしてあらゆる比率の混合物として一緒に含まれる。同じことは、例えばエナンチオマー、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体、コンホーマーなどのような立体異性体に適用される。

【0066】

特に、式（Ｉ）の化合物においてエナンチオマー又はジアステレオマー形態が得られるとき、それぞれ別々の純粋な形態、そしてあらゆる比率における少なくとも２つの純粋な形態のすべての混合物は、式（Ｉ）によって含まれ、そして本発明の主題である。

【0067】

また、式（Ｉ）の同位体標識化合物は、本発明の範囲内にある。同位体標識の方法は、当分野で知られている。好ましい同位体は、元素Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳのものである。所望により、異性体は、当分野でよく知られている方法によって、例えば液体クロマトグラフィによって分離することができる。同じことは、例えばキラル固定相を用いることによってエナンチオマーに適用される。さらに、エナンチオマーは、それをジアステレオマーに変換することによって、すなわち鏡像異性的に純粋な補助化合物とカップリングさせ、続いて生成したジアステレオマーを分離し、そして補助残基を切断することによって単離してもよい。別法として、式（Ｉ）の化合物のすべてのエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質、試薬及び／又は触媒を用いる立体選択的合成から入手してもよい。

【0068】

また、式（Ｉ）の化合物が１つ又はそれ以上の酸性又は塩基性基を含む場合、本発明は、それらの対応する薬学的に又は毒物学的に許容しうる塩、特にそれらの薬学的に利用できる塩を含む。従って、酸性基を含む式（Ｉ）の化合物は、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として本発明に従って用いることができる。このような塩のより詳細な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩又はアンモニア若しくは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンなど若しくはアミノ酸との塩が含まれる。１つ又はそれ以上の塩基性基、すなわちプロトン化することができる基を含む式（Ｉ）の化合物は存在することができ、そして無機又は有機酸とのそれらの付加塩の形態で本発明に従って用いることができる。適切な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に知られている他の酸が含まれる。また、式（Ｉ）の化合物が分子中に酸性及び塩基性基を同時に含む場合、本発明は、記載された塩形態に加えて、分子内塩又はベタイン（両性イオン）を含む。式（Ｉ）による個々の塩は、当業者に知られている慣用の方法などによって、例えばそれらを溶媒若しくは分散媒中で有機若しくは無機の酸又は塩基と接触させることによって、又は他の塩と陰イオン交換若しくは陽イオン交換によって得ることができる。また、本発明は、低い生理学的適合性のため、薬剤に使用するのに直接適してないが、例えば、化学反応のための又は薬学的に許容しうる塩を製造するための中間体として用いることができる式（Ｉ）の化合物のすべての塩を含む。

【0069】

本発明は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとして一般式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0070】

前述のように、ヒスタミンＨ３受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、そしてヒスタミン受容体ファミリーの４つの受容体の１つである。ヒスタミン受容体は、長い間、抗ヒスタミン剤の開発において代表される魅力的な薬物標的であり、抗ヒスタミン剤はアレルギー反応の治療のためヒスタミンＨ１受容体を対象とするか又は胃酸分泌を阻害することによって胃潰瘍を改善するためヒスタミンＨ２受容体を対象としていた。Ｈ３受容体は、ヒスタミンの放出を調節するシナプス前自己受容体としてだけでなく（Arrang
et al. (1983) Nature: 302; 832 - 837）、他の多くの重要な神経伝達物質（アセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン及びセロトニン）の放出を調節するヘテロ受容体として同定されている。構造的に異なるＨ３受容体アンタゴニスト／インバースアゴニストが開発されており、マウス及びラットにおけるさまざまな認知試験（例えば、Esbenshade et al. (2006) Mol Interventions: 6 (2); 77 - 88）だけでなく睡眠病及びエネルギー収支のモデルにおいても活性であることがわかっている。これらの研究から、このようなアンタゴニストが、認知（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認知障害、加齢性記憶機能障害、ダウン症候群並びにその他）、並びに睡眠（例えば睡眠過剰及びナルコレプシー）及びエネルギー恒常性（例えば肥満）に影響を及ぼすさまざまな障害を治療する可能性を含んでいることが結論付けられる（Witkin & Nelson (2004) JPET: 103; 1 - 20；Hancock & Brune (2005) Exp Opin Inves Drugs: 14 (3), 223 - 241）。

【0071】

Ｈ３受容体の薬理学は、その局在化によって測定されるだけでなくディファレンシャルスプライシング（differential splicing）によっても調節されると考えられる。現在、２０種を超えるスプライスバリアント（アイソフォーム）が記載されているが、それらの機能は、まだ完全に解明されていない（Bongers et al. (2007) Biochem Pharm: 73; 1195 - 1204）。Ｈ３受容体は、主に中枢神経系（ＣＮＳ）に局在化しており、齧歯動物では、大脳皮質、海馬体、線条体、及び視床下部において最高に発現される（Drutel et al. (2001) Mol Pharmacol: 59; 1 - 8）。ヒトにおいても同様に、Ｈ３受容体発現は、基底核、淡蒼球、海馬、及び皮質において顕著である（Martinez-Mir et al. (1990) Brain Res: 526; 322 327）。特に、これらの脳領域の多くは、認知（皮質及び海馬）並びに睡眠及び恒常性の調節（視床下部）にとって重要である。Ｈ３受容体は、疼痛の知覚又は伝達に関与しうる領域に局在化することがわかっており、そのため異なる疼痛状態に治療機会を提供する可能性がある（Cannon et al. (2007) Pain: 129; 76 - 92）。

【0072】

アゴニスト誘発性シグナル伝達に加えて、Ｈ３受容体は構成的に活性であり、そしてin
vitro及びin vivoの両方でアゴニストとは独立してシグナル伝達することができる（Morisset et al. (2000) Nature: 408, 860 - 864）。

【0073】

これらのすべての考察は、本明細書における系列のような新規のＨ３受容体アンタゴニストが認知機能障害と同様に睡眠及びエネルギー恒常性障害の治療に有用でありうることを示唆している。また、用語「アンタゴニスト」は、インバースアゴニストを含む。

【0074】

上記の情報並びにＷＯ−Ａ ２００７／０８０１４０及びＷＯ−Ａ ２００６／１３６９２４のようなさらなる文献に基づくと以下の疾患及び障害は、好ましい影響を受ける。

【0075】

神経疾患：
主な状態としては、
・行動／認知症候群（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認知障害、加齢性記憶機能障害、ダウン症候群、てんかん、痙攣、うつ病、不安障害）
・発作性障害
・神経変性障害（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症）
・睡眠障害（例えば睡眠過剰及びナルコレプシー、日中の過剰な眠気、睡眠パターンにおける日周期性及び季節性の変動）
・片頭痛
・脳卒中
・振戦
が含まれる。

【0076】

また、用語「神経疾患」には、本発明の意味の範囲内の精神医学的障害が含まれる。また、用語「神経変性障害」には、本発明の意味の範囲内の神経炎症性障害が含まれる。

【0077】

エネルギー恒常性に影響を及ぼす障害及びそれに関連する合併症、例えば肥満、過度の食物摂取に関連する摂食障害、過食症、無茶食い、それに関連する合併症、例えば真性糖尿病。

【0078】

疼痛、例えば神経因性疼痛、炎症性疼痛、痛覚。用語「疼痛」は、本発明の意味の範囲内の急性及び慢性疼痛を含む。

【0079】

心臓血管障害、例えば急性心筋梗塞、及び他の障害、すなわち胃腸障害、前庭機能障害（例えばメニエール病、動揺病、薬物乱用）、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息。

【0080】

痙攣及びてんかんは、排除されることが好ましい。

【0081】

好ましい障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認知障害、加齢性記憶機能障害、疾患関連の認知機能障害、レビー小体型認知症、血管性認知症、ダウン症候群、てんかん、痙攣、うつ病、不安障害、突発性過眠症、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、疾患関連の疲労、慢性疲労症候群、片頭痛、脳卒中、振戦、肥満、摂食障害、真性糖尿病、神経因性疼痛、炎症性疼痛、急性心筋梗塞、胃腸障害、前庭機能障害（例えばメニエール病）、動揺病、薬物乱用、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息である。

【0082】

より好ましい障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、統合失調症、軽度認知障害、疾患関連の認知機能障害、レビー小体型認知症、血管性認知症、突発性過眠症、ナルコレプシー、肥満、真性糖尿病、神経因性疼痛、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息である。

【0083】

なおより好ましい障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、統合失調症、突発性過眠症、ナルコレプシー、肥満、神経因性疼痛である。

【0084】

従って、本発明の一態様は、薬剤として使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。

【0085】

本発明のさらに別の態様は、Ｈ３受容体と関連する疾患及び障害の治療又は予防方法に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。

【0086】

本発明のさらに別の態様は、神経疾患、例えば行動／認知症候群（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認知障害、加齢性記憶機能障害、ダウン症候群、てんかん、痙攣、うつ病、不安障害）、発作性障害、神経変性障害（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症）、睡眠障害（例えば過眠症及びナルコレプシー、日中の過剰な眠気、睡眠パターンにおける日周期性及び季節性の変動）、片頭痛、脳卒中、振戦；エネルギー恒常性に影響を及ぼす障害及びそれに関連する合併症、例えば肥満、過度の食物摂取に関連する摂食障害、過食症、無茶食い、それに関連する合併症、例えば真性糖尿病；疼痛、例えば神経因性疼痛、炎症性疼痛、痛覚；心臓血管障害、例えば急性心筋梗塞；胃腸障害；前庭機能障害（例えばメニエール病、動揺病、薬物乱用）；鼻閉；アレルギー性鼻炎（花粉症）；又は喘息の治療又は予防方法に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。好ましい障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認知障害、加齢性記憶機能障害、疾患関連の認知機能障害、レビー小体型認知症、血管性認知症、ダウン症候群、てんかん、痙攣、うつ病、不安障害、突発性過眠症、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、疾患関連の疲労、慢性疲労症候群、片頭痛、脳卒中、振戦、肥満、摂食障害、真性糖尿病、神経因性疼痛、炎症性疼痛、急性心筋梗塞、胃腸障害、前庭機能障害（例えばメニエール病）、動揺病、薬物乱用、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息である。より好ましい障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、統合失調症、軽度認知障害、疾患関連の認知機能障害、レビー小体型認知症、血管性認知症、突発性過眠症、ナルコレプシー、肥満、真性糖尿病、神経因性疼痛、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息である。なおより好ましい障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、統合失調症、突発性過眠症、ナルコレプシー、肥満、神経因性疼痛である。

【0087】

本発明のさらに別の態様は、Ｈ３受容体と関連する疾患及び障害を治療又は予防する薬剤を製造するための本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用である。

【0088】

本発明のさらに別の態様は、神経疾患、例えば行動／認知症候群（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認知障害、加齢性記憶機能障害、ダウン症候群、てんかん、痙攣、うつ病、不安障害）、発作性障害、神経変性障害（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症）、睡眠障害（例えば過眠症及びナルコレプシー、日中の過剰な眠気、睡眠パターンにおける日周期性及び季節性の変動）、片頭痛、脳卒中、振戦；エネルギー恒常性に影響を及ぼす障害及びそれに関連する合併症、例えば肥満、過度の食物摂取と関連する摂食障害、過食症、無茶食い、それに関連する合併症、例えば真性糖尿病；疼痛、例えば神経因性疼痛、炎症性疼痛、痛覚；心臓血管障害、例えば急性心筋梗塞；胃腸障害；前庭機能障害（例えばメニエール病、動揺病、薬物乱用）；鼻閉；アレルギー性鼻炎（花粉症）；又は喘息を治療又は予防する薬剤を製造するための本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用である。好ましい障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認知障害、加齢性記憶機能障害、疾患関連の認知機能障害、レビー小体型認知症、血管性認知症、ダウン症候群、てんかん、痙攣、うつ病、不安障害、突発性過眠症、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、疾患関連の疲労、慢性疲労症候群、片頭痛、脳卒中、振戦、肥満、摂食障害、真性糖尿病、神経因性疼痛、炎症性疼痛、急性心筋梗塞、胃腸障害、前庭機能障害（例えばメニエール病）、動揺病、薬物乱用、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息である。より好ましい障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、統合失調症、軽度認知障害、疾患関連の認知機能障害、レビー小体型認知症、血管性認知症、突発性過眠症、ナルコレプシー、肥満、真性糖尿病、神経因性疼痛、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息である。なおより好ましい障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、統合失調症、突発性過眠症、ナルコレプシー、肥満、神経因性疼痛である。

【0089】

本発明のさらに別の態様は、Ｈ３受容体と関連する疾患及び障害からなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の状態の治療を必要とする哺乳動物の患者において治療、抑制、遅延又は予防方法であり、その際、方法は、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の治療上有効量を前記患者に投与することを含む。

【0090】

本発明のさらに別の態様は、神経疾患、例えば行動／認知症候群（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認知障害、加齢性記憶機能障害、ダウン症候群、てんかん、痙攣、うつ病、不安障害）、発作性障害、神経変性障害（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症）、睡眠障害（例えば過眠症及びナルコレプシー、日中の過剰な眠気、睡眠パターンにおける日周期性及び季節性の変動）、片頭痛、脳卒中、振戦；エネルギー恒常性に影響を及ぼす障害及びそれに関連する合併症、例えば肥満、過度の食物摂取と関連する摂食障害、過食症、無茶食い、それに関連する合併症、例えば真性糖尿病；疼痛、例えば神経因性疼痛、炎症性疼痛、痛覚；心臓血管障害、例えば急性心筋梗塞；胃腸障害；前庭機能障害（例えばメニエール病、動揺病、薬物乱用）；鼻閉；アレルギー性鼻炎（花粉症）；及び喘息からなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の状態の治療を必要とする哺乳動物の患者における治療、抑制、遅延又は予防方法であり、その際、方法は、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の治療上有効量を前記患者に投与することを含む。好ましい障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、統合失調症、胎児性アルコール症候群、軽度認知障害、加齢性記憶機能障害、疾患関連の認知機能障害、レビー小体型認知症、血管性認知症、ダウン症候群、てんかん、痙攣、うつ病、不安障害、突発性過眠症、ナルコレプシー、交代勤務睡眠障害、疾患関連の疲労、慢性疲労症候群、片頭痛、脳卒中、振戦、肥満、摂食障害、真性糖尿病、神経因性疼痛、炎症性疼痛、急性心筋梗塞、胃腸障害、前庭機能障害（例えばメニエール病）、動揺病、薬物乱用、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息である。より好ましい障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥及び多動障害、統合失調症、軽度認知障害、疾患関連の認知機能障害、レビー小体型認知症、血管性認知症、突発性過眠症、ナルコレプシー、肥満、真性糖尿病、神経因性疼痛、鼻閉、アレルギー性鼻炎（花粉症）、喘息である。なおより好ましい障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥及び多動障害、統合失調症、突発性過眠症、ナルコレプシー、肥満、神経因性疼痛である。哺乳動物患者は、ヒト患者であることが好ましい。

【0091】

本発明のさらに別の態様は、本発明の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体と共に、場合により１つ又はそれ以上の他の生物活性化合物又は薬学的組成物と組み合わせて含む薬学的組成物である。

【0092】

好ましくは、１つ又はそれ以上の生物活性化合物は、リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン取り込み阻害剤、神経伝達物質再取り込み遮断剤、体脂肪の代謝を刺激する薬剤、抗糖尿病剤、脂質低下剤又はヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストである。特にアレルギー性鼻炎、アレルギー性の充血又は鼻閉の治療について本発明の１つ又はそれ以上のヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストとの組み合わせは好ましい。

【0093】

「薬学的組成物」は、１つ又はそれ以上の活性成分、及び担体を構成する１つ又はそれ以上の不活性成分、と同様にいずれか２つ若しくはそれ以上の成分の組み合わせ、複合体形成若しくは凝集から、又は１つ若しくはそれ以上の成分の解離から、又は１つ若しくはそれ以上の成分の他タイプの反応若しくは相互作用から直接若しくは間接的に生じるあらゆる生成物を意味する。従って、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物及び薬学的に許容しうる担体を混合することによって製造されるあらゆる組成物を包含する。

【0094】

本発明の薬学的組成物は、組成物中の第１の化合物又は他のヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストではない１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物のような活性成分として１つ又はそれ以上のさらなる化合物を含んでもよい。

【0095】

活性成分は、１つ又はそれ以上の異なる薬学的組成物（薬学的組成物の組み合わせ）中に含まれてもよい。

【0096】

用語「薬学的に許容しうる塩」は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容しうる非毒性塩基又は酸から製造された塩のことである。

【0097】

組成物としては、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、眼投与（眼内）、肺内投与（鼻孔又は口腔吸入）、又は鼻内投与に適した組成物が含まれるが、所定の場合の最も適切な経路は、治療する状態の性質及び重症度並びに活性成分の性質に左右される。組成物は、単位剤形で都合よく提示され、そして薬学分野でよく知られた方法のいずれかによって製造することができる。

【0098】

実際の使用では、式（Ｉ）の化合物は、慣用の薬学的配合技術に従って薬学的担体との完全な混合物中で活性成分として合わせることができる。担体は、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）投与にとって望しい製剤形態に応じて様々な形態をとることができる。経口剤形の組成物を製造する際、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び液剤のような経口液体製剤の場合、例えば水、グリコール、油、アルコール、矯味矯臭剤、保存剤、着色剤など又は散剤、硬及び軟カプセル剤及び錠剤のような経口固形製剤の場合、担体、例えばデンプン、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような通常の薬学的媒体のいずれかを使用することができ、固形経口製剤は、液体製剤よりも好ましい。

【0099】

錠剤及びカプセル剤は、それらの投与が容易であるため、最も有益な経口単位剤形を表しており、その場合、固形薬学的担体が使用されることは明らかである。所望により、錠剤は、通常の水性又は非水性法によりコーティングすることができる。このような組成物及び製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含まなければならない。もちろん、これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは変化してもよく、そして都合よくは単位の約２質量パーセント〜約６０質量パーセントの間であることができる。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量が得られる量である。活性化合物は、例えば、液体滴剤又はスプレーとして鼻腔内に投与することもできる。

【0100】

錠剤、丸剤、カプセル剤などは、結合剤、例えばトラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味剤、例えばスクロース、ラクトース又はサッカリンを含んでもよい。単位剤形がカプセルであるとき、上記のタイプの物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含んでもよい。

【0101】

コーティングとして又は投薬単位の物理的形態を改良するため種々の他の物質が存在してもよい。例えば錠剤は、セラック、砂糖又はその両方でコーティングしてもよい。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素及び香味剤、例えばチェリー又は橙色香料を含んでもよい。

【0102】

式（Ｉ）の化合物は、非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の液剤又は懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合して水中で製造することができる。また、分散製剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のそれらの混合物中に製造することができる。通常の貯蔵及び使用条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を予防するための保存剤を含む。

【0103】

注射使用に適した薬学的形態としては、滅菌注射可能な溶液又は分散液の即時調製用の無菌水性溶液又は分散液及び無菌粉末が含まれる。全ての場合において、その形態は無菌でなければならず、そして注射針通過性が容易な程度まで流動体でなければならない。製造及び貯蔵条件で安定でなければならず、そして細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物及び植物油を含む溶媒又は分散媒体であることができる。

【0104】

あらゆる適切な投与経路は、本発明の化合物の有効量で哺乳動物、特にヒトに提供するために使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼内、肺内、鼻内などを用いてもよい。剤形には、錠剤、トローチ、分散製剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが含まれる。式（Ｉ）の化合物は、経口的に投与するのが好ましい。

【0105】

使用する活性成分の有効投与量は、使用する特定の化合物、投与方式、治療する状態及び治療する状態の重症度に応じて変化しうる。このような投与量は、当業者によって容易に確認することができる。

【0106】

本発明の好ましい実施態様の合成のための出発物質は、商業的に入手可能な供給源、例えばArray、Sigma Aldrich、Acros、Fisher、Fluka、ABCRから購入することができるか、又は当業者によって知られている方法を用いて合成することができる。

【0107】

一般に、本発明の化合物を製造するためにいくつかの方法が適用できる。いくつかの場合、種々の戦略を合わせることができる。逐次的又は収束的経路を用いてもよい。

【0108】

式（Ｉ）中、Ｘ¹及びＸ³がＮであり；Ｘ²がＯであり；Ｘ⁴の定義中のｎ１及びｎ２が０であり、そしてＲ²が芳香族環Ｔである本発明の化合物を製造する１つの方法は、
（ａ）式（ＩＩ）

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、ｎ及びＲ¹は上記の意味を有する）の化合物のアミノ基を適したクロロホルメートと反応させ；
（ｂ）工程（ａ）から生成したカルバメート化合物を式（ＩＩＩ）

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｘ⁴'はＯＨであり、そしてＲは上記の意味を有する）の化合物と反応させ；そして
（ｃ）生成した化合物を式Ｃｌ−Ｔ又はＦ−Ｔの化合物と反応させて式（Ｉ）（式中、Ｘ¹及びＸ³はＮであり；Ｘ²はＯであり；Ｘ⁴の定義中のｎ１及びｎ２は０であり、そしてＲ²は芳香族環Ｔである）の化合物を得る、
工程を含む。

【0109】

一般に、Ｘ¹及びＸ³がＮであり、そしてＸ²がＯである式（Ｉ）の化合物は、
（ａ）式（ＩＩａ）

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、ｎは上記の意味を有し、そしてＲ¹'は上記の通りの又は適したＮ原子保護基としてのＲ¹である）の化合物のアミノ基を、４−ニトロフェニルクロロホルメートのような適したクロロホルメートと反応させ、
（ｂ）工程（ａ）から生成したカルバメート化合物を式（ＩＩＩａ）

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｘ⁴'はＨ；ＯＨ；又はＣ（Ｏ）₂（アルキル）であり、Ｒは上記の意味を有する）の化合物と反応させて、Ｒ¹'が上記のＲ¹であり、そしてＸ⁴'が上に定義された通りであるときの式（Ｉ）の化合物を得る、
工程を含む方法によって製造することができる。

【0110】

方法は、Ｘ⁴'がＯＨであるときのさらなる工程
（ｃ１）アルコールを強塩基（例えばＮａＨ又はｔＢｕＯＫ）で脱プロトン化し、そして生成したアルコキシドを室温又は高温（２００℃まで）で適したアルキルハライド、ベンジルハライド、活性化されたアルコール（例えばＯＭｓ又はＯＴｓ）又は（ヘテロ）芳香族ハライドと反応させて式（Ｉ）（式中、Ｘ⁴はＸ⁵（ＣＨ₂）_n2Ｒ²である）の化合物を得る、
を含んでもよい。

【0111】

式（Ｉ）のＲ¹'が適したＮ原子保護基（例えばＢｏｃ又はｃｂｚ）である場合、式（Ｉｉ）

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

によって表される生成した化合物は、式（Ｉ）の化合物を合成するために以下；
（ｄ１）式（Ｉｉ）の化合物を窒素原子で脱保護し；そして
（ｅ１）工程（ｄ１）から生成した化合物をＳＴＡＢのような還元剤の存在下でＲ¹（＝Ｏ）と反応させて式（Ｉ）の化合物を得るか；又は別法として、工程（ｄ１）から生成した化合物を式Ｒ¹−ハライドの化合物と（場合により塩基の存在下で）反応させて式（Ｉ）の化合物を得る、
さらなる工程が必要である。

【0112】

別法として、Ｘ¹及びＸ³がＮであり及びＸ²がＳである式（Ｉ）の化合物は、（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物のアミノ基を（通常、０℃と室温の間で）チオ−ＣＤＩと反応させ、そして生成した中間体を高温（１００℃まで）で式（ＩＩ）の化合物と反応させてＸ²＝Ｓ、そしてＸ⁴'が上に定義された場合の式（Ｉ）の化合物を得る、
工程を含む方法によって製造してもよい。

【0113】

別法として、Ｘ¹及びＸ³がＮであり、そしてＸ²がＮ−ＣＮである式（Ｉ）の化合物は、
（ｄ）シアナミドを二硫化炭素と反応させ、次いで生成した中間体を硫酸ジメチルで処理して式（ＩＶ）

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を形成させ、
（ｅ）式（ＩＩ）の化合物のアミノ基を（通常、室温と８０℃の間で）式（ＩＶ）の化合物と反応させ；
（ｆ）工程（ｅ）からの化合物を高温（１００℃まで）で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させてＸ²＝Ｎ−ＣＮ、そしてＸ⁴'が上に定義された場合の式（Ｉ）の化合物を得る、
工程を含む方法によって製造してもよい。

【0114】

別法として、Ｘ²がＮ−ＯＣ_1-4アルキルであり、そしてＸ⁴'がＨ又はＯＨである一般式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物から
（ｇ）塩化オキサリルと反応させ、続いて式ＮＨ₂−ＯＣ_1-4アルキルの化合物と反応させて式（Ｉ）（式中、Ｘ²はＮ−ＯＣ_1-4アルキルであり、そしてＸ⁴'はＨ又はＯＨである）の化合物を得る、
工程を含む方法によって製造してもよい。

【0115】

別法として、Ｘ¹がＣＨであり、そしてｎが１である一般式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物から、
（ｉ）アミノ基を式Ｒ¹＝Ｏ（式中、オキソ基はＲ¹の炭素原子に結合している）の化合物と反応させ、続いて生成したイミンを還元し；
（ｊ）エステル基をＬｉＯＨのような塩基でけん化し；
（ｋ）生成した中間体をアミドカップリング試薬（例えばＨＯＢｔ及びＨＢＴＵ）で活性化し、そして生成した活性エステルを式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（Ｉ）（式中、Ｘ⁴'は上に定義された通りである）の化合物を得る、
工程を含む方法によって製造してもよい。

【0116】

別法として、Ｘ¹がＣＨであり、そしてｎが２である一般式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物から
（ｌ）ケトン基を室温と８０℃の間でアジ化ナトリウム及びＭｅＳＯ₃Ｈと反応させ、続いて生成したラクタム及びエステルを（通常、室温と８０℃の間で）ＬＡＨにより還元し、
（ｍ）アミノ基を式Ｒ¹＝Ｏ（式中、オキソ基はＲ¹の炭素原子に結合している）の化合物と反応させ、続いて生成したイミンを還元し、
（ｎ）第一級アルコールを酸化剤（例えばクロム酸／ジョーンズ酸化）によりカルボン酸に酸化し、
（ｏ）生成したカルボン酸をアミドカップリング試薬（例えばＨＯＢｔ及びＨＢＴＵ）により活性化し、そして生成した活性エステルを式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（Ｉ）（式中、Ｘ⁴'は上に定義された通りである）の化合物を得る、
工程を含む方法によって製造してもよい。

【0117】

別法として、Ｘ¹がＣＨであり、そしてｎが２である一般式（Ｉ）の化合物は、ＰＧが保護基（通常、ｃｂｚのような炭酸塩保護基）である式（Ｉｈ）

【化13】

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の化合物から
（ｐｐ）ケトン基を通常、−８０℃と室温の間で、ルイス酸（例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート）の存在下でアルキルジアゾアセテート（例えばエチルジアゾアセテート）と反応させ；
（ｑｑ）生成したアルコールを酸性触媒除去により除去してα,β−不飽和エステルを得［別法として、アルコールはハライド（例えばＰＢｒ３のような試薬を用いるブロミド）又はスルホナート（例えばＭｓＣｌ及びＴＥＡとの反応を介するメシラート）に変換することができ、そして通常、室温と１００℃の間で、塩基（例えばＤＢＵ）の存在下で除去される］；
（ｒｒ）水素化によりアルケンを除去し（通常、Ｐｄ／Ｃのようなパラジウムの供給源の存在下で水素ガス又はギ酸アンモニウムを使用する）、
（ｓｓ）ＬｉＯＨのような水性塩基又はＨＣｌのような酸を用いてエステルを加水分解してカルボン酸を得；
（ｔｔ）生成した中間体をアミドカップリング試薬（例えばＨＯＢｔ及びＨＢＴＵ）で活性化し、そして生成した活性エステルを式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（Ｉ）（式中、Ｘ⁴'は上に定義された通りである）の化合物を得；
（ｕｕ）保護基を除去し（ｃｂｚ保護基にはＨ₂／Ｐｄ／Ｃを用いる）、そしてアミノ基を式Ｒ¹＝Ｏ（式中、オキソ基はＲ¹の炭素原子に結合している）の化合物と反応させ、続いて生成したイミンを還元する、
工程を含む方法によって製造してもよい。

【0118】

一般に、Ｘ¹がＮであり、そしてＸ³がＣＨである式（Ｉ）の化合物は、以下；
（ｐ）マロネートエステル（例えばジイソプロピルマロネート）を強塩基（例えばＮａＨ）と反応させ、そして生成したジアニオンを１,３−ジハロ−２,２−ジアルコキシプロパン（例えば１,３−ジブロモ−２,２−ジメトキシプロパン）と反応させて式（Ｉｄ）

【化14】

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の化合物を形成させ、
（ｑ）式（Ｉｄ）の化合物を高温（１００℃まで）で強酸（例えば５ＭＨＣｌ）で処理して式（Ｉｅ）

【化15】

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によって表される化合物を形成させ、
（ｒ）式（Ｉｅ）の化合物をアミドカップリング試薬（例えばＣＤＩ）と反応させ、そして生成した中間体を式（ＩＩ）の化合物で処理し；
（ｓ）工程（ｒ）生成物のケトン基を還元剤（例えばＮａＢＨ₄）で還元して式（Ｉｆ）

【化16】

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（式中、Ｘ⁵はＯである）の主に（＞９５:５）シスアルコールを得る、
４つの工程を含む方法によって製造することができる。

【0119】

方法は、式（Ｉｆ）（式中、意味は上記の通りである）の化合物を以下のようにさらに修飾するさらなる工程；
（ｔ）塩基（例えばＴＥＡ）の存在下で適したスルホニルクロリドとの反応によってアルコールを適した脱離基（例えばＯＭｓ又はＯＴｓ）に変換し、
（ｕ）生成したスルホナートエステルを高温（通常、１２０℃まで）で酢酸塩（例えば酢酸カリウム）と反応させ、
（ｖ）酢酸基を塩基（例えばＬｉＯＨ）で加水分解して式（Ｉｇ）

【化17】

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（式中、Ｘ⁵はＯである）の主に（＞９.５：１）トランスアルコールを得る、
を含んでもよい。

【0120】

方法は、さらなる工程、
（ｗ）アルコールを強塩基（例えばＮａＨ又はｔＢｕＯＫ）で脱プロトン化し、そして生成したアルコキシドを室温又は高温（２００℃まで）で適したアルキルハライド、ベンジルハライド、活性アルコール（例えばＯＭｓ又はＯＴｓ）又は（ヘテロ）芳香族ハライドと反応させて式（Ｉ）（式中、Ｘ⁴はＸ⁵（ＣＨ₂）_n2Ｒ²である）の化合物を得る、
を含んでもよい。

【0121】

同様に、さらなる方法経路は、
（ｘ）マロネートエステルを強塩基と反応させ、そして生成したジアニオンを１,３−ジハロ−２,２−ジアルコキシプロパンと反応させて式（Ｉｄ）

【化18】

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の化合物を形成させ、
（ｙ）式（Ｉｄ）の化合物を高温で強酸で処理して式（Ｉｅ）

【化19】

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によって表される化合物を形成させ、
（ｚ）式（Ｉｅ）の化合物をアミドカップリング試薬と反応させ、そして生成した中間体を式（ＩＩ）

【化20】

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の化合物で処理し；
（ａａ）工程（ｚ）生成物のケトン基を還元剤で還元して式（Ｉｆ）

【化21】

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（式中、Ｘ⁵はＯであり、そして、上記をＲ¹及びｎは意味を有する）の主に（＞９５：５）シスアルコールを得る、
工程を含み、場合により、
（ｂｂ）塩基又は酸の存在下で適したスルホニルクロリドとの反応によってアルコールを適した脱離基に変換し；
（ｃｃ）生成したスルホナートエステルを高温で酢酸カリウムのような酢酸塩と反応させ；
（ｄｄ）酢酸基を塩基で加水分解して式（Ｉｇ）

【化22】

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の主に（＞９.５：１）トランスアルコールを得る、
さらなる工程を含み、場合により、
・アルコールを強塩基で脱プロトン化し、そして生成したアルコキシドを室温又は高温で適したアルキルハライド、ベンジルハライド、活性アルコール又は（ヘテロ）芳香族ハライドと反応させて式（Ｉ）（式中、Ｘ⁴はＯ（ＣＨ₂）_n2Ｒ²である）の化合物を得る、
さらなる工程を含む、式（Ｉ）中、Ｘ¹がＮであり、そしてＸ³がＣＨであり；Ｘ²がＯであり；ｍが０であり；ＲがＨである本発明の化合物の製造方法によって提供される。

【0122】

また、上の工程は、式（Ｖ）

【化23】

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（式中、Ｒ¹、Ｒ、ｎ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は上記の意味を有する）のアルコールに適用してもよい。

【0123】

アルコールを強塩基（例えばＮａＨ又はｔＢｕＯＫ、場合によりＣｓＦの存在下で）で脱プロトン化し、そして生成したアルコキシドを室温又は高温（２００℃まで）で適したアルキルハライド、ベンジルハライド、活性アルコール（例えばＯＭｓ又はＯＴｓ）又は（ヘテロ）芳香族ハライドと反応させて式（Ｉ）（式中、Ｘ⁴はＸ⁵（ＣＨ₂）_n2Ｒ²である）の化合物を得てもよい。

【0124】

別法として、Ｘ⁵がＯである式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から出発して２工程のプロセスで製造することができ、その際、方法は
・塩基（例えばＴＥＡ）の存在下で適したスルホニルクロリドとの反応によってアルコールを適した脱離基（例えばＯＭｓ又はＯＴｓ）に変換し、
・式ＨＯ（ＣＨ₂）_n2Ｒ²の化合物を適した塩基（例えばＮａＨ又はＫ₂ＣＯ₃）で処理することによって生成したスルホナートエステルを形成されたアルコキシドと反応させて式（Ｉ）（式中、Ｘ⁵はＯである）の化合物を得る、
工程を含む。

【0125】

別法として、Ｘ⁵がＯである式（Ｉ）の化合物は、上の式（Ｖ）の化合物から出発して一工程ウルマン反応で製造することができ、その際、方法は；
・アルコールをフェナントロリン誘導体、銅塩（通常、ＣｕＩ又はＣｕ₂Ｏ）及び塩基（例えばＣｓ₂ＣＯ₃）の存在下、高温（通常１００℃位）で（ヘテロ）アリールハライドと反応させて式（Ｉ）（式中、Ｘ⁵はＯである）の化合物を得る、
工程を含む。

【0126】

別法として、Ｘ⁵がＯである式（Ｉ）の化合物は、上の式（Ｖ）の化合物から出発して一工程のプロセスで製造することができ、その際、方法は；
・アルコールを強塩基（例えばＮａＨ又はｔＢｕＯＫ）で脱プロトン化し、そして生成したアルコキシドを通常、室温と１８０℃の間で（ヘテロ）アリールクロリド又はブロミドとＫＦ及び適したフッ素化剤（例えばKryptofix-222）との反応によってその場で予め形成された適した（ヘテロ）アリールフルオリドと（通常、室温と１８０℃の間で）反応させて式（Ｉ）（式中、Ｘ⁵はＯである）の化合物を得る、
工程を含む。

【0127】

式（Ｉ）のＸ⁵がＣ（Ｏ）である場合、化合物は、上の式（ＶＩ）

【化24】

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の化合物から出発して；
・塩基（例えば水性ＬｉＯＨ）又は酸により式（ＶＩ）のエステル基をけん化し、
・続いて、生成した中間体をアミドカップリング試薬（例えばＨＯＢｔ及びＨＢＴＵ）で活性化し、そして生成した活性エステルをＲ²に定義された第一級又は第二級アミン化合物のいずれかと反応させて式（Ｉ）（式中、Ｘ⁴はＸ⁵（ＣＨ₂）_n2Ｒ²である）の化合物を得る、
２工程のプロセスで製造することができる。

【0128】

式（Ｉ）のｎ１が１である場合、化合物は、上の式（ＶＩ）の化合物から出発して；
・式（ＶＩ）のエステル基を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、
・続いて生成したアルコールを強塩基（例えばＮａＨ又はｔＢｕＯＫ）により脱プロトン化し、そして生成したアルコキシドを室温又は高温（２００℃まで）で適したアルキルハライド、ベンジルハライド、活性アルコール（例えばＯＭｓ又はＯＴｓ）又は（ヘテロ）芳香族ハライドと反応させて式（Ｉ）（式中、Ｘ⁴は（ＣＨ₂）_n1Ｘ⁵（ＣＨ₂）_n2Ｒ²である）の化合物を得る、
２工程のプロセスで製造することができる。

【0129】

式（Ｉ）のＸ⁵がＮ（Ｒ^1a）である場合、式（ＶＩＩ）

【化25】

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によって表される化合物は、上の式（Ｖ）の化合物から出発して以下の３工程のプロセス；
・アルコールを強塩基（例えばＮａＨ又はｔＢｕＯＫ）で脱プロトン化し、そして生成したアルコキシドをＭｓＣｌと反応させ、
・高温（通常、１００℃まで）で加熱してアジド（例えばアジ化ナトリウム）によりメシラートを置換し、
・水の存在下、室温でＰＰｈ₃によりアジドを還元して式（Ｉ）（式中、Ｘ⁵はＮＨである）の化合物を得る、
ことで製造することができる。

【0130】

方法は、式（ＶＩＩ）（式中、意味は上記の通りである）の化合物を以下のようにさらに修飾するさらなる工程；
（ｅｅ）第一級アミンを有機塩基（例えばＴＥＡ）の存在下、室温又は高温（２００℃まで）で適したアルキルハライド、ベンジルハライド、活性アルコール（例えばＯＭｓ又はＯＴｓ）又は（ヘテロ）芳香族ハライドと反応させて式（Ｉ）（式中、Ｘ⁴はＮＨ（ＣＨ₂）_n2Ｒ²である）の化合物を得、
（ｆｆ）工程（ｅｅ）から生成した第二級アミンを室温又は高温（２００℃まで）で有機塩基（例えばＴＥＡ）の存在下で適したアルキルハライド又は活性アルコール（例えばＯＭｓ又はＯＴｓ）と反応させて式（Ｉ）（式中、Ｘ⁴はＮ（Ｒ^1a）（ＣＨ₂）_n2Ｒ²である）の化合物を得る、
を含んでもよい。

【0131】

別法として、Ｘ⁴がＮ（Ｒ^1a）（ＣＨ₂）_n2Ｒ²である式（Ｉ）の化合物は、以下のような一工程のプロセス；
・工程（ｅｅ）からの第二級アミンを有機酸（例えばＡｃＯＨ）及び還元剤（例えばＮａＢＨ₃ＣＮ）の存在下、室温又は高温（１００℃まで）で適したアルキルアルデヒドと反応させて式（Ｉ）（式中、Ｘ⁴はＮ（Ｒ^1a）（ＣＨ₂）_n2Ｒ²である）の化合物を得ることによって、
製造することができる
別法として、上の工程（ｅｅ）を下の工程（ｇｇ）；
（ｇｇ）式（ＶＩＩ）の化合物の第一級アミンをパラジウム触媒化カップリング試薬（例えばＰｄ₂（ｄｂａ）₃、ＢＩＮＡＰ及びｔＢｕＯＫ）の存在下、高温（１２０℃まで）で（ヘテロ）芳香族ハライドと反応させて式（Ｉ）（式中、Ｘ⁴はＮＨＲ²である）の化合物を得る、
で置き換えてＸ⁴がＮＨＲ²である式（Ｉ）の化合物を得てもよい。

【0132】

式（Ｉ）のＸ⁵がＮＨＣ（Ｏ）である場合、式（ＶＩＩＩ）；

【化26】

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によって表される化合物は、
（ｈｈ）式（ＶＩＩ）の化合物のアミン基を有機塩基（例えばＴＥＡ）の存在下で式Ｒ²（ＣＨ₂）_n2ＣＯＣｌの化合物又はアミドカップリング試薬（例えばＤＣＣ／ＤＭＡＰ）の存在下で式Ｒ²（ＣＨ₂）_n2Ｃ（Ｏ）ＯＨの化合物のいずれかと反応させて式（Ｉ）（式中、Ｘ⁴はＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_n2Ｒ²である）の化合物を得る、
を含む方法によって製造することができる。

【0133】

方法は、式（ＶＩＩＩ）（式中、意味は上記の通りである）の化合物を以下のようにさらに修飾するさらなる工程；
（ｉｉ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の第一級アミド基を強塩基（例えばＮａＨ）と反応させ、続いて式Ｒ^1a−ハライド又は活性アルコール（例えばＲ^1a−ＯＭｓ又はＲ^1a−ＯＴｓ）の化合物を室温又は高温（２００℃まで）で加えて式（Ｉ）（式中、Ｘ⁴はＮ（Ｒ^1a）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_n2Ｒ²である）の化合物を得る、
を含んでもよい。

【0134】

同じ反応タイプを、式（Ｉ）においてｍが０以外である本発明の化合物に適用してもよい。

【0135】

式（Ｉ）のＸ⁵がＮＨＳ（Ｏ）₂である場合、式（ＩＸ）；

【化27】

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によって表される化合物は、
（ｊｊ）式（ＶＩＩ）の化合物のアミン基を有機塩基（例えばＴＥＡ又はピリジン）の存在下で式Ｒ²（ＣＨ₂）_n2（Ｏ）₂Ｃｌの化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ⁴はＮＨＳ（Ｏ）₂（ＣＨ₂）_n2Ｒ²である）を得る、
を含む方法によって製造することができる。

【0136】

方法は、式（Ｉ）（式中、意味は上記の通りであり、そしてＲ²は潜在的に化学反応性の基を有する）の化合物を以下のようにさらに修飾するさらなる工程：
（ｋｋ）適したアルコール又は（ヘテロ）芳香族アルコールを強塩基（例えばＮａＨ又はｔＢｕＯＫ）と反応させ、そして生成したアルコキシド又は（ヘテロ）アリールオキシドをＲ²のハライド又は活性アルコール（スルホナートエステル）置換基と反応させて（通常、室温と１８０℃の間で）式（Ｉ）の化合物を得るか；又は
（ｌｌ）塩基（例えばＫ₃ＰＯ₄又はＫ₂ＣＯ₃）の存在下でパラジウムホスフィン触媒（例えばＰｄ₂（ｄｂａ）₃及びトリシクロヘキシルホスフィンから形成されたもの）及び適したボロネートエステル又はボロン酸（通常、室温から１５０℃で）を用いてスズキ反応においてＲ²のハライド又は活性アルコール（スルホナートエステル）置換基を反応させて式（Ｉ）の化合物を得る、
を含んでもよい。

【0137】

方法は、式（Ｘ）；

【化28】

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（式中、意味は上記の通りである）によって表される式（Ｉ）の化合物を以下のようにさらに修飾するさらなる工程、
（ｍｍ）ニトロ基を高温（通常＞５０℃）でＤＭＦ、ＤＭＡ及びピロリジンと反応させ、そして生成した中間体をラネーニッケル及びヒドラジン（通常、室温で）と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る、
を含んでもよい。

【0138】

方法は、式（ＸＩ）；

【化29】

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（式中、意味は上記の通りである）によって表される式（Ｉ）の化合物を以下のようにさらに修飾するさらなる工程、
（ｎｎ）エステル基を、場合により塩化リチウムの存在下、通常、−７８℃と１５０℃の間の温度でグリニャール試薬（例えばＭｅＭｇＢｒ）と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る、
を含んでもよい。

【0139】

方法は、式（ＸＩＩ）

【化30】

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（式中、意味は上記の通りである）によって表される式（Ｉ）の化合物を以下のようにさらに修飾するさらなる工程；
（ｏｏ）エステル基を−５０から１００℃までの範囲の温度で（通常、ＬｉＡｌＨ₄により）還元して式（Ｉ）の化合物を得る、
を含んでもよい。

【0140】

同じ反応タイプは、式（Ｉ）においてｍが０以外である本発明の化合物に適用してもよい。

【0141】

本明細書に記載された製造経路が、場合により活性化及び保護／脱保護技術を用いることによって組み合わせ、そして変更することができることは、当業者にとって明らかである。

【0142】

〔実施例〕
生物学的評価：
発明化合物をin vitroで特徴づけるために用いた細胞株
ヒトＨ３受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞株をEuroscreen（Gosselies, Belgium, Cat. no.: ES-392-C）から購入した。
ヒトＨ３受容体を発現する細胞株をEuroscreenによって提供されたプロトコールに従って１０％FBS [Sigma, Cat. no. F9665]、４００μｇ／ｍｌG418 [Sigma, Cat. no. N1876]及び２５０μｇ／ｍｌゼオシン[Invitrogen, Cat. no. 46-0509]）で補充されたハムＦ１２ [Sigma, Cat. no. N6658]中で増殖させた。

【0143】

ヒトＨ３受容体試験のｃＡＭＰ定量プロトコール
アッセイでは、ヒスタミン受容体アゴニストにより誘導された細胞内遊離ｃＡＭＰの減少を阻害する試験化合物の能力を測定した（受容体はＧｉ共役する）。

【0144】

具体的には、DiscoveRx (cAMP XS+; Cat. no. 90-0075)からのｃＡＭＰ定量アッセイ系を用いた。

【0145】

ｃＡＭＰアッセイでは、集密細胞を１ｘトリプシン−ＥＤＴＡ溶液（Sigma）により培養容器から分離し、そして３８４−ウェルCostarプレート（白色、透明な底、Cat. no. 3707）にウェル当たり１０，０００細胞の密度で播種した。抗生物質なしの培地に５０μｌの体積で細胞を播種し、そして５％ＣＯ₂の加湿雰囲気中３７℃で一夜インキュベートした。

【0146】

ｃＡＭＰアッセイは、DiscoveRxによって提供されたプロトコールに従って行なった。

【0147】

細胞培養培地を除去し、そして細胞をＰＢＳ（５０μｌウェル当たり）で１回洗浄した。プレートを反転して空にし、そしてＰＢＳ中の７．５μｌ／ウェルの化合物（１ｍＭ ＩＢＭＸ及び０．０３％ＢＳＡを含む）を加え、そして３７℃で３０分間インキュベートした。

【0148】

続いて７．５μｌ／ウェルの特異的アゴニスト溶液を加え、そしてさらに３０分間、プレートを３７℃でインキュベートした。

【0149】

以下のアゴニスト溶液を、個々の細胞株について用いた：
ｈＨ３：１００ｎＭヒスタミン、ＰＢＳ中の１０μＭフォルスコリン（１ｍＭ ＩＢＭＸ及び０．０３％ＢＳＡを含む）

【0150】

アゴニストでインキュベーションした後、５μｌ／ウェルのｃＡＭＰ ＸＳ抗体溶液を、続いて２０μｌ／ウェルのＧａｌ／ＥＩＩ／Lysis（１：５：１９）＋ＥＤ（１：１）を加えた。プレートを室温で１時間インキュベートし、そして、その後、２０μｌ／ウェルのＥＡ試薬を加えた。室温で約３時間、発光が生じ、そして「BMG Novostar」プレートリーダーを用いてプレートを読み取った。

【0151】

化合物のアッセイ
試験化合物は、三つ組（triplicate）８種の濃度でアッセイした。最終濃度より１００倍高い濃度で１００％ＤＭＳＯ中の連続１０倍希釈を行い、次いでアッセイ緩衝液中の２工程プロトコールで希釈して必要なアッセイ濃度及び１％ＤＭＳＯに到達させた。

【0152】

以下に例証された特異的化合物は、以下の効力範囲（ＩＣ₅₀値）によって分類した：
Ａ：＜１００ｎＭ；Ｂ：＞１００ｎＭ〜５００ｎＭ；Ｃ：＞５００ｎＭ〜５０００ｎＭ。

【0153】

Caco-2透過性アッセイ
Caco-2透過性アッセイでは、Caco-2細胞株を横断する化合物の輸送速度を測定することによって腸壁を横断するin vivo薬物吸収を予測するための確立された方法を用いる。

【0154】

Caco-2細胞株は、ヒト結腸がんから誘導した。これらの細胞は、腸の上皮細胞に似た特徴、例えば分極した単層の形成、頂端面において明確な刷子縁、及び細胞間結合を有する。

【0155】

細胞単層を横断する両方向（頂端から基底（Ａ−Ｂ）及び基底から頂端（Ｂ−Ａ））における輸送を評価することで流出比の測定が可能となり、これは、化合物が活性流出を受けるかどうかに関する指標を提供する。

【0156】

Caco-2細胞単層を横断する化合物の透過性を研究することは、経口吸収についてスクリーニングするため、そして輸送機構を評価することための確立されたin vitroモデルとして広く認められている。Caco-2細胞研究から誘導されるサンプルの分析にＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いることでCaco-2細胞単層を横断する薬物輸送の迅速かつ正確な測定が可能となる（Wang Z, Hop C.E., Leung K.H. and Pang J. (2000) J Mass Spectrom 35 (1); 71-6）。

【0157】

式（Ｉ）の好ましい化合物は、≦３．０のCaco-2流出比を有する。

【0158】

化合物の合成：
分析法
使用したＮＭＲ分光計：
Bruker DRX 500 MHz NMR
Bruker AVANCE 400 MHz NMR
Bruker DPX 250 MHz NMR
Bruker DPX 360 MHz NMR

【0159】

Bruker DRX 500 MHz NMRの構成
高性能デジタルＮＭＲ分光計、２−チャネルマイクロベイコンソール（2−channel microbay console）及びTopspin バージョン1.3を実行するWindows^(R) XPホストワークステーション。

【0160】

以下を具備した：
・Oxford instruments磁石１１．７４テスラ（プロトン共鳴周波数５００ＭＨｚ）
・B-VT 3000温度調節器
・２Ｄパルスシーケンスの高速取得のためのGRASP II勾配分光法付属品
・勾配磁場均一調整（gradient shimming）のための重水素ロックスイッチ
・自動化チューニング及びマッチング（ＢＢＩ ＡＴＭＡ）を備えた５ｍｍBroad Band Inverse構造の二重共鳴プローブ。２Ｈロック及び保護されたｚ勾配コイルによる¹⁵Ｎ及び³¹Ｐ周波数範囲における核のパルシング／デカップリングにより¹Ｈ観察が可能となる。

【0161】

Bruker DPX 250MHz NMRの構成
高性能ワンベイBruker 250 MHzデジタル２チャネルＮＭＲ分光計コンソール及びXwinNMR バージョン3.5を実行するWindows^(R) XPホストワークステーション
以下を具備した：
・Oxford instruments磁石５．８７テスラ（プロトン共鳴周波数２５０ＭＨｚ）
・B−VT 3300可変温度調節ユニット
・２Ｈロックした¹Ｈ、¹³Ｃ、¹⁹Ｆ及び³¹Ｐ観察用の４核（ＱＮＰ）切換可能なプローブ

【0162】

Bruker AVANCE 400MHz NMRの構成
高性能ワンベイBruker AVANCE 400 MHzデジタル２チャネルＮＭＲ分光計コンソール
以下を具備した：
・Bruker磁石９．４０テスラ（プロトン共鳴周波数４００ＭＨｚ）
・B-VT 3200変数温度調節ユニット
・５０ガウスｃｍ^-1までの一磁場勾配を生成させるためのGRASP II勾配分光法付属品
・勾配分光法用のｚ勾配コイルで²Ｈロックした¹Ｈ、¹³Ｃ、¹⁹Ｆ及び³¹Ｐ観察用の４核（ＱＮＰ）切換可能なプローブ。

【0163】

使用したＬＣＭＳ法
実施例の化合物及びそれらの中間体は、以下の装置：Shimadzu、Waters又はMicromass ZMD、ZQ又はLCT質量分析器とAgilent、Waters又はPolymer Labs UV及びELS検出器の組み合わせを使用するＨＰＬＣ−ＭＳによって分析した。ＨＰＬＣ条件を下の表の通りである。データ収集、処理及び報告にはOpenLynx^TM BrowserによるMicromass MassLynx^TM Operating Softwareを用いた。

【0164】

【表1】

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【0165】

【表2】

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【0166】

【表3】

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【0167】

【表4】

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【0168】

【表5】

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【0169】

使用した分取ＨＰＬＣ法：
示される場合、実施例の化合物及びそれらの中間体を、以下の方法の１つ又は任意の組み合わせによって精製した。

【0170】

【表6】

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【0171】

化合物の命名
すべての化合物は、ＩＵＰＡＣ命名プロトコールに従うACD Labs 10.0命名ソフトウェアを用いて命名した。いくつかの化合物は、ＴＦＡ塩として単離し、それは化学名によって示されていない。本発明の意味の範囲内で、その化学名は、適用可能な場合、中性形態と同様にそのＴＦＡ塩又はいずれか他の塩、特に薬学的に許容しうる塩の化合物を表す。

【0172】

略語のリスト
ＡｃＯＨ 酢酸
Ａｇ₂ＣＯ₃ 炭酸銀
ｂｒ ｓ ブロードな一重線
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＩＮＡＰ ２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'ビナフチル
^tＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ⁿＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
^secＢｕＬｉ 第二級ブチルリチウム
ｃａｔ 触媒
ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ １,１'−カルボニルジイミダゾール
クロロホルム−ｄ 重水素化クロロホルム
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ １,２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ Ｎ,Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ｅｑ 当量
エーテル ジエチルエーテル
Ｅｔ₂Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＣＣ フラッシュカラムクロマトグラフィ
ｈ 時間
ｈｒｓ 時間
ＨＣｌ 塩酸
Ｈ₂ＳＯ₄ 硫酸
ＨＤＡ ジイソプロピルアミン
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＩＢＸ １−ヒドロキシ−１,２−ベンゾヨードキソール−３（１ｈ）−オン１−オキシド
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
Kryptofix-222 ４,７,１３,１６,２１,２４−ヘキサオキサ−１,１０−ジアザビシクロ［８.８.８］−ヘキサコサン
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＡｌＨ₄ 水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＴＭＰ ２,２,６,６−テトラメチルピペリジン
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィ及び質量分析
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＯＤ 重水素化メタノール
ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ｍ 多重線
ｍｉｎ（ｓ） 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｌ ミリリットル
ｍｏｌ／Ｍ モル／モル濃度
ＭＷ 分子量
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＮａＢＨ₃ＣＮ ナトリウムシアノボロヒドリド
ＮａＢＨ₄ 水素化ホウ素ナトリウム
ＮＥｔ₃ トリエチルアミン
ＯＭｓ メタンスルホナート
ＯＴｓ パラ−トルエンスルホナート
Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃ ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）
ＰＢｒ₃ トリブロモホスフィン
ＰＭＡ リンモリブデン酸
ＰＰｈ₃ トリフェニルホスフィン
ＰＳ−ＤＩＰＥＡ ポリマー担持されたＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｒｔ 保持時間
ＲＴ 室温
ＳＯＣｌ₂ 塩化チオニル
ＳＴＡＢ ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ｐＴＳＡ パラ−トルエンスルホン酸
チオ−ＣＤＩ チオ−カルボニルジイミダゾール
ＴＢＡＦ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＡＩ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド
ＴＢＤＭＳＣｌ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ ２,２,２−トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ ２,２,２−トリフルオロ酢酸無水物
ＴＦＥ ２,２,２−トリフルオロエタノール
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ
ＴＭＳ トリメチルシリル
Ｗ ワット

【0173】

経路１

【化31】

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【0174】

一般的手法Ａ：
ｔｅｒｔ−ブチル４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレートの製造

【化32】

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２０〜２５℃でＤＣＥ（７０ｍｌ）中の［１,４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ，２４．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシクロブタノン（１．７５ｇ，２４．９７ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（１．５ｇ，２４．９７ｍｍｏｌ）を滴加した。生成した混合物を２０〜２５℃で約２時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７．９４ｇ，３７．４６ｍｍｏｌ）を９つの部分に分けて加え、２０〜２５℃の範囲に温度を維持した。生成した懸濁液を２０〜２５℃で一夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃（８０ｍｌ）を４つの部分に分けて加え、そして二相混合物を２０〜２５℃で約１／２時間撹拌した。有機層を分離し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、そして水相をｐＨ９でＤＣＭ（２０ｍｌ）により逆抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空で濃縮して表題化合物を黄色油状物（６．１ｇ，９６％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (255)；実測値100％ [2(M-Boc)]H⁺ m/z (307), Rt = 1.4分
NMRデータ：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.38 - 3.52 (4 H, m), 2.86 - 2.98 (1 H,
m), 2.40 - 2.54 (4 H, m), 2.02 - 2.12 (2 H, m), 1.77 - 1.92 (4 H, m), 1.61 - 1.75 (2 H, m), 1.46 (9 H, s).

【0175】

以下の中間体は、上の経路１、一般的手法Ａに記載された通り製造した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチルエチル）−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレートの製造

【化33】

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同様のやり方（Ｒ１，一般的手法Ａ）で、ｔｅｒｔ−ブチル１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）及びアセトン（１９８μＬ，２．６９ｍｍｏｌ）から表題化合物（５６０ｍｇ，収率９３％）を無色油状物として得た。生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。

【0176】

ｔｅｒｔ−ブチル４−シクロペンチル−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレートの製造

【化34】

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同様のやり方（Ｒ１，一般的手法Ａ）で、シクロペンタノン（１．３６ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）から表題化合物（３．６８ｇ，収率９１％）を透明な淡黄色油状物として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (269)；実測値98％ [(M-Boc)]H⁺ m/z (213), Rt = 1.4分
NMRデータ：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24−1.35 (2 H, m), 1.37 (9 H, s), 1.42−1.49 (2 H, m), 1.53 - 1.66 (4 H, m), 1.97 - 2.08 (2 H, m), 1.69 - 1.84 (4 H, m), 2.55−2.67 (4 H, m), 2.73−2.85 (1 H, m), 3.33- 3.47 (4 H, m).

【0177】

ｔｅｒｔ−ブチル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートの製造

【化35】

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同様のやり方（Ｒ１，一般的手法Ａ）で、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１３．０ｇ，６９．８ｍｍｏｌ）及びシクロブタノン（１．３６ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）から表題化合物（１２ｇ，収率７１．５％）を透明な淡黄色油状物として得た。この化合物は、ＴＬＣ（ｕｖ２１５ｎｍ）により単一スポットを示し、そしてさらに精製することなく次の工程に用いた。

【0178】

一般的手法Ｂ：
１−シクロブチル−１,４−ジアゼパンの製造

【化36】

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２０〜２５℃でＤＣＭ（７０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−シクロブチル−１,４−
ジアゼパン−１−カルボキシレート（６．１ｇ，２３．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液（３０ｍｌ，１２０ｍｍｏｌ）を滴加した。生成した混合物を２０〜２５℃で約２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（６ｍｌ）を加え、そして生成した混合物を２０〜２５℃で１〜２日間撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして生成したゴム状残留物をエーテル（１００ｍｌ）中で０．５時間スラリー化した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をエーテル／ＭｅＯＨ（１０：１，６６ｍｌ）中でスラリー化した。生成した白色固形物を濾過によって集め、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中に懸濁し、そして２Ｍ ＮａＯＨで処理した。ＴＬＣ分析（溶離液，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ₃（９０：１０：１）；着色剤，ＰＭＡ）によってモニターして有機層中に生成物が完全に移るまで水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空で濃縮して表題化合物を橙色油状物（２．６７ｇ，７３％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (155)；実測値100％ (MH⁺) m/z 155, Rt = 0.44分
NMRデータ：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.85 - 2.97 (5 H, m), 2.43 - 2.53 (4 H, m), 1.97 - 2.08 (2 H, m), 1.52 - 1.91 (7 H, m).

【0179】

以下の中間体は、上の経路１、一般的手法Ｂに記載された通り製造した。
１−（１−メチルエチル）−１,４−ジアゼパンの製造

【化37】

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同様のやり方（Ｒ１，一般的手法Ｂ）で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチルエチル）−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（５６０ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）から表題化合物（６３３ｍｇ，収率１３３％−¹ＨＮＭＲ分析は、有意量の含有ジオキサンを示す）を褐色油状物として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 3.41 - 3.85 (9 H, m), 2.27 - 2.46 (2 H, m), 1.42 (6 H, d).

【0180】

１−シクロペンチル−１,４−ジアゼパンの製造

【化38】

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同様のやり方（Ｒ１，一般的手法Ｂ）で、ｔｅｒｔ−ブチル４−シクロペンチル−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（３．６８ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）から表題化合物（１．９６ｇ，収率８５％）を淡黄色の半固形物として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (169)；実測値100％ (MH⁺) m/z 169, Rt = 0.25分
NMRデータ：¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.73 - 2.84 (5 H, m), 2.53 - 2.62 (4 H, m), 1.56 - 1.76 (4 H, m), 1.16 - 1.56 (6 H, m).

【0181】

１−シクロブチルピペラジンの製造

【化39】

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同様のやり方（Ｒ１，一般的手法Ｂ）で、ｔｅｒｔ−ブチル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１２ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）から表題化合物（５．２３ｇ，収率７４．７％）を白色の半結晶性固形物として得た。
LCデータ：Rt = 2.74分 (高pH)
¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.39 (2 H, br. s.), 3.03 (2 H, t, J=4.8 Hz), 2.63 - 2.82 (1 H, m), 2.10 - 2.62 (6 H, m), 1.96 (2 H, q, J=7.7 Hz), 1.73 -
1.92 (2 H, m), 1.53 - 1.72 (2 H, m).

【0182】

経路２

【化40】

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【0183】

６−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミドの製造

【化41】

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０℃でＤＣＭ（１０ｍｌ）中の６−クロロピリジン−３−カルボニルクロリド（１．５ｇ，８．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にメチルアミン塩酸塩（１．７３ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（３．５５ｍｌ，２５．５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでブライン（１５ｍｌ）及び飽和Ｎａ₂ＣＯ₃（５ｍｌ）を加えてクエンチした。有機層を集め、そして水層をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして蒸発乾固した。熱ＤＣＭ（約１０ ｍｌ）から再結晶して表題化合物（０．９９５ｇ，５．８ｍｍｏｌ，６８％）を白色結晶として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (171)；実測値100％ (MH⁺) m/z 171, Rt = 2.30分
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.74 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.09 (1 H, dd, J=8.3, 2.4 Hz), 7.42 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.41 (1 H, br. s.), 3.03 (3
H, d, J=4.9 Hz).

【0184】

経路３

【化42】

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【0185】

一般的手法Ｃ：
５−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの製造

【化43】

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２０〜２５℃でＤＣＥ（２．５ｍｌ）中の５−クロロピリジン−２−カルボン酸（３１５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣＤＩ（３２４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を約５０℃に加熱し、そしてＴＨＦ中のメチルアミンの溶液（２Ｍ，５．０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を５０℃で一夜撹拌し、次いで室温に冷却し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃（１０ｍｌ）で洗浄し、そして有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして真空で濃縮した。シリカフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５:５で溶離する）により精製して表題化合物をオフホワイト色固形物（１４０ｍｇ，４１％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (171)；実測値100％ (MH⁺) m/z 171, Rt = 1.32分
NMRデータ：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.58 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.02 - 8.08 (1
H, m), 7.94 - 8.00 (1 H, m), 2.95 (3 H, s).

【0186】

以下の化合物は、上の経路３、一般的手法Ｃに記載された通り製造した。
５−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドの製造

【化44】

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同様のやり方（経路３，一般的手法Ｃ）で、５−クロロピリジン−２−カルボン酸（３１５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ中のジメチルアミンの溶液（５．６Ｍ，５．０ｍｍｏｌ）から表題化合物をオフホワイト色固形物（１９０ｍｇ，収率５１％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (185)；実測値100％ (MH⁺) m/z 185, Rt = 1.16分
NMRデータ：(400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.99 (1 H, dd, J=8.3,
2.4 Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.3 Hz), 3.13 (3 H, s), 3.04 (3 H, s).

【0187】

５−クロロ−ピリジン−２−カルボキサミドの製造

【化45】

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同様のやり方（経路３，一般的手法Ｃ）で、５−クロロピリジン−２−カルボン酸（１２６ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）及びメタノール中のアンモニア溶液（７Ｍ，２．３８ｍｍｏｌ）から表題化合物を淡桃色固形物（４０ｍｇ，３２％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (157)；実測値99％ (MH⁺) m/z 157, Rt = 1.17分
NMRデータ：(500 MHz, DMSO) δ ppm 8.68 (1 H, d), 8.09 - 8.17 (2 H, m), 8.04 (1 H, d), 7.73 (1 H, br. s.).

【0188】

５−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドの製造

【化46】

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同様のやり方（経路３，一般的手法Ｃ）で、５−クロロピリジン−２−カルボン酸（１２６ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）及びジエチルアンモニウムクロリド（２５９ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５５ｍｌ，３．１８ｍｍｏｌ）から表題化合物を桃色油状物（１０５ｍｇ，６２％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (213)；実測値100％ (MH⁺) m/z 213, Rt = 1.53分
NMRデータ：(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.71 (1 H, dd, J=8.3, 2.5 Hz), 7.54 (1 H, d, J=8.4 Hz), 3.50 (2 H, q, J=7.2 Hz), 3.34 (2 H, q, J=7.0 Hz), 1.21 (3 H, t, J=7.2 Hz), 1.12 (3 H, t, J=7.1 Hz).

【0189】

４−フルオロ−Ｎ,３−ジメチルベンズアミドの製造

【化47】

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同様のやり方（経路３，一般的手法Ｃ）で、４−フルオロ−３‐メチル安息香酸（９７ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ中のメチルアミン溶液（２Ｍ，０．８９ｍｍｏｌ）から表題化合物をオフホワイト色固形物（７３ ｍｇ，６９％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (168)；実測値100％ (MH⁺) m/z 168, Rt = 1.03分
NMRデータ：(250 MHz, CDCl3) δ ppm 7.64 (1 H, dd, J=7.1, 1.9 Hz), 7.50−7.59 (1 H, m), 7.03 (1 H, 7, J=8.8 Hz), 6.07 (1 H, br s), 3.0 (3 H, d, J=4.9 Hz), 2.30 (3 H, d, J=2.0 Hz).

【0190】

経路４

【化48】

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【0191】

一般的手法Ｄ：
４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの製造

【化49】

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室温でＤＣＥ（３ｍｌ）中の４−フルオロ安息香酸（２００ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＨＦ中のメチルアミン溶液（２Ｍ，１．４３ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ₃（１９８μｌ，１．４３ｍｍｏｌ）を加えそして約１０分間撹拌するにまかせた。ＨＯＢｔ（２２１ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（２９５ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を７０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃（５ｍｌ）で洗浄し、そしてＤＣＭで逆抽出した。有機物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００：０〜８０：２０の勾配で溶離する）により精製して表題化合物をオフホワイト色固形物（１３７ｍｇ，６３％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (154)；実測値100％ (MH⁺) m/z 154.2, Rt = 1.11分

【0192】

以下の化合物は、上の経路４、一般的な手法Ｄに記載された通り製造した。
４−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造

【化50】

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同様のやり方（経路４，一般的手法Ｄ）で、４−フルオロ安息香酸（２００ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ中のジメチルアミン溶液（５．６Ｍ，１．４３ｍｍｏｌ）から表題化合物をオフホワイト色固形物（１７２ｍｇ，７２％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (168)；実測値89％ (MH⁺) m/z 168, Rt = 1.03分

【0193】

経路５

【化51】

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【0194】

一般的手法Ｅ：
１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾールの製造

【化52】

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室温でＤＭＳＯ（２ｍｌ）中のピラゾール（３００ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＨ（１７６ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）を少しずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、そして４−フルオロベンジルブロミド（１．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を５０℃で０．５時間撹拌し、室温に冷却し、そしてＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈した。生成した混合物を濾過し、そして濾液をブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥し（ＮａＳＯ）、濾過し、そして減圧で濃縮した。シリカフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５で溶離する）により精製して表題化合物を無色油状物（６５０ｍｇ，８４％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (177)；実測値100％ (MH⁺) m/z 177, Rt = 1.66分
NMRデータ：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.68 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.51 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.19 - 7.27 (2 H, m), 7.01 - 7.09 (2 H, m), 6.32 (1 H, t, J=2.2 Hz), 5.32 (2 H, s).

【0195】

以下の化合物は、上の経路５、一般的手法Ｅに記載された通り製造した。
２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピリジンの製造

【化53】

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同様のやり方（経路５，一般的手法Ｅ）で、２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（４５０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ，純度９０％）及びピラゾール（１７０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）から表題化合物を無色油状物（３７２ｍｇ，７７％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (194)；実測値89％ (MH⁺) m/z 194, Rt = 1.39分
NMRデータ：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.25 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.77 (1 H, d,
J=2.2 Hz), 7.64 (1 H, dd, J=8.2, 2.3 Hz), 7.55 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.42 (1 H, d,
J=8.3 Hz), 6.35 (1 H, t, J=2.1 Hz), 5.40 (2 H, s).

【0196】

経路６

【化54】

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【0197】

一般的手法Ｆ：
１−（４−フルオロベンジル）ピペリジンの製造

【化55】

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室温でＤＣＥ（３ｍｌ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にピペリジン（３０９ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（２４２ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、次いでＳＴＡＢ（１．３ｇ，６．０５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。生成した混合物を室温で一夜撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃（１０ｍｌ）でクエンチした。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。シリカフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ ９０：１０：１で溶離する）により精製して表題化合物を無色油状物（６５０ｍｇ，９５％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (194)；実測値100％ (MH⁺) m/z 194, Rt = 0.62分
NMRデータ：¹H NMR (360 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.23 - 7.32 (2 H, m), 6.99 (2
H, t, J=8.6 Hz), 3.43 (2 H, s), 2.36 (4 H, br. s.), 1.57 (4 H, 五重線, J=5.6 Hz), 1.44 (2 H, d, J=5.4 Hz).

【0198】

以下の化合物は、上の経路６、一般的手法Ｆに記載された通り製造した。
１−（４−フルオロベンジル）−４−メチルピペラジンの製造

【化56】

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同様のやり方（経路６，一般的手法Ｆ）で、４−フルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピペラジン（３６３. ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）から表題化合物を無色油状物（６５７ｍｇ，８８％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (209)；実測値100％ (MH⁺) m/z 209, Rt = 0.48分
NMRデータ：¹H NMR (360 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.28 (2 H, dd, J=8.6, 5.4 Hz), 6.94 - 7.03 (2 H, m), 3.47 (2 H, s), 2.46 (8 H, d, J=5.9 Hz), 2.29 (3 H, s).

【0199】

４,４−ジフルオロ−１−（４−フルオロベンジル）ピペリジンの製造

【化57】

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同様のやり方（経路６，一般的手法Ｆ）で、４−フルオロベンズアルデヒド（２５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）及び４,４−ジフルオロピペリジン（２８５. ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）から表題化合物を無色油状物（３７０ｍｇ，９０％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (230)；実測値100％ (MH⁺) m/z 230, Rt = 0.66分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.22 - 7.35 (2 H, m), 6.94 - 7.08 (2 H, m), 3.51 (2 H, s), 2.53 (4 H, t, J=5.6 Hz), 1.89 - 2.09 (4 H, m).

【0200】

経路７

【化58】

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【0201】

２−（４−クロロピリジン−２−イル）プロパン−２−オールの製造

【化59】

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エチル４−クロロピリジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中の３Ｍ溶液１．０８ｍｌ，３．２４ｍｍｏｌ）を滴加し、そして反応液を室温に加温し、そして３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃（２ｍｌ）でクエンチし、そしてジエチルエーテル（４０ｍｌ）で希釈した後、生成した混合物を３０分間激しく撹拌して生成した固形物をばらばらにした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃（２０ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして減圧で濃縮した。生成した残留物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶解し、そしてグリニャール反応を繰り返して表題化合物を無色油状物（１５７ｍｇ，８５％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (186)；実測値92％ (MH⁺) m/z 186, Rt = 1.57分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.43 (1 H, d, J=5.3 Hz), 7.42 (1 H, d,
J=1.2 Hz), 7.22 (1 H, dd, J=5.3, 1.8 Hz), 4.56 (1 H, s), 1.55 (6 H, s).

【0202】

経路８

【化60】

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【0203】

２−（２,４−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−２−オールの製造

【化61】

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ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中の３Ｍ溶液１．８３ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）を０℃でジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の２,４−ジフルオロアセトフェノン（７８２ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応液を室温に加温し、そして１時間後、クエンチし、そして水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮して表題生成物を無色油状物（８００ｍｇ，９３％）として得た。
LCMSデータ： MH⁺ (173)；実測値75％ (M-OH)⁺ m/z 155, Rt = 1.75分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.49 - 7.61 (1 H, m), 6.83 - 6.89 (1 H, m), 6.75 - 6.83 (1 H, m), 2.02 (1 H, s), 1.63 (6 H, s).

【0204】

経路９

【化62】

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【0205】

４−クロロ−２−メトキシ−ピリジンの製造

【化63】

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４−クロロ−２−ヒドロキシピリジン（２４７ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）、Ａｇ₂ＣＯ₃（１．５８ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．１３ｍｌ，２．１１ｍｍｏｌ）を密閉管中５０℃で１６時間加熱し、次いでセライトを通して濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ペンタン／ジエチルエーテル９９：１〜９５：５の勾配）により精製して表題化合物を無色油状物（１６０ｍｇ，５８％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (144)；実測値100％ (MH⁺) m/z 144, Rt = 1.71分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.07 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.89 (1 H, dd, J=5.5, 1.5 Hz), 6.77 (1 H, d, J=1.7 Hz), 3.94 (3 H, s).

【0206】

経路１０

【化64】

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【0207】

４−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミンの製造

【化65】

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酢酸（０．６ｍｌ，１０．５ｍｍｏｌ）を０℃でＭｅＣＮ（１０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中の２−アミノ−４−クロロピリジン（３８４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液２．４ｍｌ，２９．６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ₃ＣＮ（５８１ｍｇ，９．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。１０分後、反応液を室温に加温し、そして３日間撹拌した。反応液を１Ｍ水性ＮａＯＨでｐＨ４の塩基性にし、次いでジエチルエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ヘキサン／ジエチルエーテル９８：２〜８：２の勾配）により精製して表題化合物を無色油状物（２６０ｍｇ，５６％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (157)；実測値100％ (MH⁺) m/z 157, Rt = 0.63分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.05 (1 H, d, J=5.3 Hz), 6.54 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.49 (1 H, d, J=1.5 Hz), 3.08 (6 H, s).

【0208】

経路１１

【化66】

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【0209】

４−クロロ−３フルオロ２−メチルピリジンの製造

【化67】

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ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．２Ｍ溶液８．５ｍｌ，１０．２ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２,２,６,６−テトラメチルピペリジン（１．７３ｍｌ，１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。次いで、混合物を−７８℃に冷却し、そして４−クロロ−３−フルオロピリジン（１．０ｍｌ，１０．２ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加し、次いで２５分間撹拌した。ＭｅＩ（０．６４ｍｌ，１０．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、そして生成した溶液を数時間かけて室温に温まるのにまかせ、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（５ｍｌ）でクエンチした。反応液を減圧で濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（２５ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ペンタン／ジエチルエーテル９：１〜８：２の勾配）により精製して表題化合物を無色油状物（８３３ｍｇ，５６％）として得た。
LCMSデータ：生成物はイオン化せず、Rt = 3.59分で96％ UVが観察された（高ｐＨ法）。NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.20 (1 H, d, J=5.2 Hz), 7.17 - 7.25 (1 H, m), 2.56 (3 H, d, J=3.2 Hz).

【0210】

経路１２

【化68】

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【0211】

２−エチル−４−クロロピリジンの製造

【化69】

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−２０℃でＴＨＦ（１５ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．８６ｍｌ，６．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．２Ｍ，５．０７ｍｌ，６．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次いで−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−メチル−４−クロロピリジン（０．７４ｇ，５．８ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて滴加し、そして反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．３８ｍｌ，６．１ｍｍｏｌ）を滴加し、そして反応液を撹拌しながら室温に温まるのにまかせた。溶媒を減圧で蒸発させ、そして生成した残留物をＦＣＣによって精製した。¹H NMRは、２−エチル及び２−（１−メチルエチル）化合物の約２.２：１混合物を示した。シリカＦＣＣ［ペンタン／エーテル９：１〜１：１の勾配で溶離する］により再精製して表題化合物（２０９ｍｇ，２４％）を無色油状物として得た。
LCMSデータ：生成物はイオン化せず、Rt = 4.34分で99％ UVが観察された（高ｐＨ法）。NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.43 (1 H, d, J=5.3 Hz), 7.19 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.13 (1 H, dd, J=5.3, 2.0 Hz), 2.82 (2 H, q, J=7.6 Hz), 1.31 (3 H, t, J=7.6 Hz).

【0212】

４−クロロ−２−（１−メチルエチル）ピリジンの製造

【化70】

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表題化合物（９７ｍｇ，１０％）を経路１２から無色油状物として回収した。
LCMSデータ：生成物はイオン化せず、Rt = 3.93分で91％ UVが観察された（高ｐＨ法）。NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.44 (1 H, d, J=5.3 Hz), 7.19 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.13 (1 H, dd, J=5.3, 2.0 Hz), 2.97 - 3.12 (1 H, sept, J=6.8 Hz), 1.30 (6 H, d, J=6.8 Hz).

【0213】

経路１３

【化71】

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【0214】

２−クロロ−６−（シクロプロピルカルボニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジンの製造

【化72】

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窒素雰囲気下でジクロロメタン（２ｍｌ）中の２−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン塩酸塩（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の室温撹拌懸濁液にＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｌ，０．７３ｍｍｏｌ）、続いてシクロプロピルカルボニルクロリド（２４μ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を１６時間撹拌し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）及び１Ｍ水性ＨＣｌ（２ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ₃（１５ｍｌ）及びブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮して表題化合物（６０ｍｇ，９５％）を得、これをさらに精製することなく用いた：
LCMSデータ：計算値MH⁺ (237)；実測値100％ (MH⁺) m/z 237, Rt = 1.08分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.41 (1 H, d, J=7.5Hz), 7.18 (1 H, d, J=7.5Hz), 4.68−4.92 (2 H, m), 3.83−4.10 (2 H, m), 2.90−3.19 (2 H, m), 1.86−1.92 (1 H, m), 0.97 - 1.08 (2 H, m), 0.77 - 0.88 (2 H, m).

【0215】

経路１４

【化73】

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【0216】

２−クロロ−６−（シクロプロピルアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジンの製造

【化74】

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室温でＤＭＦ（１ｍｌ）中のシクロプロピル酢酸（２４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＢＴＵ（１８５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（７２ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を順に加え、そして生成した溶液を１５分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン塩酸塩（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８９μｌ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、そして生成した混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、そして残留物をシリカゲル上のＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ ９９：１：１）によって精製して表題化合物（５６ｍｇ，９５％）を得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (251)；実測値89％ (MH⁺) m/z 251, Rt = 1.14分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.44 (1 H, d, J=7.5Hz), 7.20 (1 H, d, J=7.5Hz), 4.76 (2 H, s), 3.78 (2 H, t, J=7.5Hz), 3.00−3.06 (2 H, m), 2.40 (2 H , d, J=7.5Hz), 1.03−1.16 (1 H, m), 0.56−0.64 (2 H, m), 0.16−0.25 (2 H, m).

【0217】

経路１５

【化75】

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【0218】

エチル３−クロロピリジン−２−カルボキシレートの製造

【化76】

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５−クロロ−２‐ピリジンカルボン酸（１．０ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）及び濃Ｈ₂ＳＯ₄（０．１ｍｌ）の混合物をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中８０℃で１６時間加熱した。冷却し、そして減圧で濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃（２５ｍｌ）及びブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で再濃縮して表題化合物（９９０ｍｇ，８４％）を得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (186)；実測値98％ (MH⁺) m/z 186, Rt = 1.13分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.63 - 8.76 (1 H, m), 8.10 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.82 (1 H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 4.49 (2 H, q, J=7.2 Hz), 1.45 (3 H, t, J=7.2 Hz).

【0219】

経路１６

【化77】

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【0220】

一般的手法Ｇ：
５−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの製造

【化78】

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５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（２．５９ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（２．７９ｍｌ）をトルエン（２５ｍｌ）中、還流で１６時間加熱した。過剰の試薬を真空で除去し、そして残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）中で希釈した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のメチルアミン塩酸塩（２．６０ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．７ｍｌ，３８．５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌溶液に滴加し、そして生成した混合物を室温で５時間維持した。溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ₃（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして真空で濃縮した。生成した褐色の固形物を再結晶（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）して表題化合物をオフホワイト色の針状物（１．７４ｇ，６３％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (215/217)；実測値100％ (MH⁺) m/z 215/217, Rt = 1.36分
¹H NMRデータ：(250MHz, MeOD) δ ppm 8.70 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.06 - 8.19 (1 H, m), 7.99 (1 H, d, J=8.4 Hz), 2.95 (3 H, s).

【0221】

以下の化合物は、上の経路１６、一般的手法Ｇに記載された通り製造した。
５−クロロ−２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジンの製造

【化79】

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同様のやり方（経路１６，一般的手法Ｇ）で、５−クロロピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１８９μｌ，１．９１ｍｍｏｌ）から、ＳｉＯ₂プラグ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、表題化合物を薄茶色油状物（１２２ｍｇ，８６％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (225)；実測値92％ (MH⁺) m/z 225, Rt = 1.17分
¹H NMRデータ：(250MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.54 (1 H, dd, J=2.4, 0.6 Hz), 7.77 (1 H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.58 (1 H, dd, J=8.3, 0.7 Hz), 3.73 (2 H, br.s.), 3.37 - 3.53 (2 H, m), 1.48 - 1.77 (7 H, m).

【0222】

５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−カルボキサミドの製造

【化80】

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同様のやり方（経路１６，一般的手法Ｇ）で、５−クロロピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメチルアミン（１６６μｌ，１．９１ｍｍｏｌ）から、ＳｉＯ₂プラグ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、表題化合物を薄茶色油状物（８６ｍｇ，６４％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (211)；実測値94％ (MH⁺) m/z 211, Rt = 1.28分
¹H NMRデータ：(250MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.47 - 8.57 (1 H, m), 8.17 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.90 - 8.09 (1 H, m), 7.83 (1 H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 3.34 (2 H, dd, J=7.0, 5.8 Hz), 1.08 (1 H, s), 0.52 - 0.66 (2 H, m), 0.21 - 0.35 (2 H, m).

【0223】

２,４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの製造

【化81】

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同様のやり方（経路１６、一般的手法Ｇ）で、２,４−ジフルオロ安息香酸（８７４ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（１．８７ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）から、ヘプタン／ＥｔＯＡｃから再結晶することにより精製した後、表題化合物をオフホワイト色固形物（３９３ｍｇ，４２％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (172)；実測値100％ (MH⁺) m/z 172, Rt = 1.19分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.09 - 8.21 (1 H, m), 6.95 - 7.06 (1 H, m), 6.81 - 6.91 (1 H, m), 6.52 - 6.77 (1 H, s (ブロード)), 3.03 (3 H, d, J=4.9 Hz).

【0224】

エチル４−クロロピリジン−２−カルボキシレートの製造

【化82】

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同様のやり方（経路１６，一般的手法Ｇ）で、４−クロロピリジン−２−カルボン酸（４６３ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）及びエタノール（２ｍｌ）から、シリカＦＣＣにより精製した後、表題生成物を無色油状物として得た（３１０ｍｇ，７９％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (186)；実測値92％ (MH⁺) m/z 186, Rt = 1.57分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.59 (1 H, d, J=5.2 Hz), 8.07 (1 H, d,
J=2.1 Hz), 7.42 (1 H, dd, J=5.2, 2.0 Hz), 4.42 (2 H, q, J=7.2 Hz), 1.38 (3 H, t, J=7.2 Hz).

【0225】

４−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−カルボキサミドの製造

【化83】

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同様のやり方（経路１６，一般的手法Ｇ）で、５−クロロ−２‐ピリジンカルボン酸（１００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）及び１−シクロプロピルメタンアミン（１６６μｌ、１．９１ｍｍｏｌ）から、再結晶（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、表題生成物を白色固形物（８６ｍｇ，６５％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (211)；実測値100％ (MH⁺) m/z 211, Rt = 1.25分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.52 (1 H, d, J=2.3 Hz), 8.17 (1 H, d,
J=8.4 Hz), 8.00 (1 H, br. s.), 7.83 (1 H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 3.34 (2 H, dd, J=7.0, 5.8 Hz), 1.00 - 1.16 (1 H, m), 0.52 - 0.63 (2 H, m), 0.24 - 0.35 (2 H, m).

【0226】

４−クロロ−２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジンの製造

【化84】

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同様のやり方（経路１６，一般的手法Ｇ）で、５−クロロ−２‐ピリジンカルボン酸（１００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１８９μｌ，１．９１ｍｍｏｌ）から、再結晶（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、表題生成物を白色固形物（１２２ｍｇ，８４％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (225)；実測値100％ (MH⁺) m/z 225, Rt = 1.55分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.54 (1 H, dd, J=2.4, 0.6 Hz), 7.77 (1
H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.58 (1 H, dd, J=8.3, 0.7 Hz), 3.65 - 3.81 (2 H, m), 3.37 - 3.53 (2 H, m), 1.48 - 1.77 (6 H, m).

【0227】

３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの製造

【化85】

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同様のやり方（経路１６，一般的手法Ｇ）で、３−フルオロ安息香酸（３００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（４３０ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ）から、後処理した後、表題生成物を白色固形物（２３５ｍｇ，７２％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (154)；実測値90％ (MH⁺) m/z 154, Rt = 1.15分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.41 - 7.70 (3 H, m), 7.16 - 7.36 (1 H,
m), 2.91 (3 H, s).

【0228】

経路１７

【化86】

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【0229】

一般的手法Ｘ：
５−クロロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの製造

【化87】

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水（５ｍｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）中のｐＴＳＡ（１０３ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に室温でクロロアセトアルデヒドジメチルアセタール（２．０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６５℃で３０分間撹拌し、次いで室温に冷却し、そしてｐＨ７に到達するまで飽和溶液ＮａＨＣＯ₃を滴加した。次いで、エタノール：水 ４：１（２０ｍｌ）中の２−アミノ−６−クロロピリジン（２．１ｇ，１６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を還流で３時間加熱した。冷却し、そして減圧で濃縮した後、残留物をＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２）によって精製して表題化合物（８５０ｍｇ，３６％）を褐色油状物として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (153/155)；実測値97％ (MH⁺) m/z 153/155, Rt = 3.35分 (高pH法).
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.79 (1 H, s), 7.73 (1 H, s), 7.64 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.19 (1 H, dd, J=8.9, 7.3 Hz), 6.92 (1 H, d, J=7.3 Hz).

【0230】

以下の化合物は、上の経路１７、一般的手法Ｘに記載された通り製造した。
８−クロロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの製造

【化88】

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同様のやり方（経路１７，一般的手法Ｘ）で、２−アミノ−３−クロロピリジン（２．０５ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を用い、石油エーテルから再結晶により精製した後、表題化合物（５００ｍｇ，２０％）を白色固形物として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (153/155)；実測値100％ (MH⁺) m/z 153/155, Rt = 2.90分 (高pH法).
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.08 (1 H, dd, J=6.7, 0.9 Hz), 7.66 (2
H, dd, J=8.5, 1.1 Hz), 7.18 - 7.31 (1 H, m), 6.73 (1 H, t, J=7.1 Hz).

【0231】

７−クロロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの製造

【化89】

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同様のやり方（経路１７，一般的手法Ｘ）で、２−アミノ−４−クロロピリジン（２．０ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物（１．０ｇ，４２％）を橙色油状物として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (153/155)；実測値100％ (MH⁺) m/z 153/155, Rt = 3.19分 (高pH法).
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.05 (1 H, dd, J=7.2, 0.7 Hz), 7.62 (2
H, s), 7.56 (1 H, s), 6.78 (1 H, dd, J=7.2, 2.0 Hz).

【0232】

経路１８

【化90】

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【0233】

４−クロロ−２,６−ジメチルピリジンの製造

【化91】

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１０℃で濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）の溶液に２,６−ジメチルピリジンＮ−オキシド（３．０ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）を加え、そして生成した白色スラリーを室温で３時間撹拌した。生成物を濾過し、そしてｉＰｒＯＨ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、そして減圧で乾燥した。生成した固形物をＰＯＣｌ₃（１０ｍｌ）に溶解し、そして還流で８時間加熱してから０℃に冷却した。反応液を飽和Ｋ₂ＣＯ₃（４０ｍｌ）で注意深くクエンチし、そしてジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をエタノール（２０ｍｌ）及びＮＥｔ₃（５ｍｌ）に溶解し、そして還流で２４時間加熱してから室温に冷却し、そして減圧で濃縮した。水（５ｍｌ）を残留物に加え、水性混合物をクロロホルム（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、そしてブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮して表題化合物を褐色の固形物（１．０ｇ，３３％）として得た。
LCMSデータ：生成物はイオン化せず、Rt = 3.99分で100％ UVが観察された（高ｐＨ法）。
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.88 (2 H, s), 2.76 (6 H, s).

【0234】

経路１９ａ

【化92】

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【0235】

４−クロロピリジン−２−カルボキサミドの製造

【化93】

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水酸化アンモニウム（２ｍｌ）を密閉管においてＭｅＯＨ（４ｍｌ）中のメチル４−クロロピリジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）に加え、そして５０℃で４時間加熱した。反応液を室温に冷却し、そして減圧で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮して表題化合物（６６ｍｇ，７２％）を得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (157/159)；実測値100％ (MH⁺) m/z 157/159, Rt = 3.68分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.5 (1 H, dd, J=5, 0.6 Hz), 8.22 (1 H,
d, J=1.5 Hz), 7.48 (1 H, dd, J=5, 1.5 Hz).

【0236】

４−クロロピリジン−２−カルボニトリルの製造

【化94】

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−１５℃でＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−クロロピリジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮＥｔ₃（３３１μｌ，２．４０ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡＡ（１５０μｌ，１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応液を濃縮してからＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、そして水（２×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を白色固形物（１０５ｍｇ，７９％）として得た。
LCMSデータ：生成物はイオン化せず、Rt = 3.47分で100％ UVが観察された（高ｐＨ法）。
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.64 (1 H, d, J=4.9 Hz), 7.72 (1 H, dd, J=2.0, 0.6 Hz), 7.56 (1 H, dd, J=5.3, 2.0 Hz).

【0237】

経路１９ｂ

【化95】

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【0238】

２−アミノ−３−クロロピリジンの製造

【化96】

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２,３−ジクロロピリジン（５．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（１２５ｍｌ）をスチールボンベ中に置き、そして１９０℃で４８時間加熱した。室温に冷却した後、反応液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。再結晶（ＥｔＯＡｃ）により表題化合物（２．０ｇ，４５％）を淡黄色の固形物として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (129/131)；実測値100％ (MH⁺) m/z 129/131, Rt = 溶媒先端
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.0 (1 H, dd, J=2, 0.6 Hz), 7.49 (1 H,
d, J=4.9, 0.6 Hz), 6.6 (1 H, dd, J=4.9, 2 Hz).

【0239】

経路２０

【化97】

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【0240】

一般的手法Ｈ：
実施例１
−１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オールの製造 効力範囲Ａ

【化98】

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ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（２．６３ｇ，１３．０５ｍｍｏｌ）の撹拌室温溶液にＤＣＭ（２ｍｌ）中の１−シクロブチル−１,４−ジアゼパン（１．８３ｇ，１１．８６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．０３ｇ，１３．０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。生成した混合物を室温で約３日間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、そして残留物をＭｅＯＨ／ＩＰＡ（１：３，４０ｍｌ）に溶解した。アゼチジン−３−オール塩酸塩（１．３ｇ，１１．８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．３７ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）を加え、そして生成した混合物を還流（約９０℃）に一夜加熱した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をＤＣＭ（４０ｍｌ）と２Ｍ 水性Ｋ₂ＣＯ₃（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、そして水性相をＤＣＭ（２０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ ９０：１０：１で溶離する）により精製して表題化合物を黄色固形物（１．１６ｇ，３９％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (254)；実測値100％ (MH⁺) m/z 254, Rt = 3.00分
NMRデータ：¹H NMR (360 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.47 - 4.60 (1 H, m), 4.16 (2
H, dd, J=9.5, 6.8 Hz), 3.84 (2 H, dd, J=9.5, 4.5 Hz), 3.33 - 3.46 (4 H, m), 2.76 - 2.89 (1 H, m), 2.36 - 2.55 (4 H, m), 1.95 - 2.09 (2 H, m), 1.74 - 1.91 (4 H, m), 1.52 - 1.73 (2 H, m).

【0241】

以下の化合物は、上の経路２０、一般的手法Ｈに記載された通り製造した。
実施例２ １−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オールの製造 効力範囲Ｃ

【化99】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｈ）で、１−シクロブチルピペラジン（２００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）から表題化合物を黄色油（１９８ｍｇ，５９％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (240)；溶媒先端でラン。
NMRデータ：¹H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 4.38 - 4.57 (1 H, m), 4.15 - 4.24 (2 H,
m), 3.69 - 3.84 (2 H, m), 3.34 - 3.38 (3 H, m), 2.71 - 2.83 (2 H, m), 2.27 - 2.37 (4 H, m), 1.99 - 2.11 (2 H, m), 1.85 - 1.93 (2 H, m), 1.70 - 1.78 (2 H, m).

【0242】

実施例２ａ １−［（４−エチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オールの製造

【化100】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｈ）で、１−エチル−１,４−ジアゼパン（２９２ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）から表題化合物を黄色油状物（９０ｍｇ，１６％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (228)；実測値(MH⁺) m/z 228. 生成物は溶媒先端で溶離した。
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.52 - 4.61 (1 H, m), 4.14 - 4.21 (2 H, m), 3.80 - 3.87 (2 H, m), 3.43 - 3.49 (2 H, m), 3.36 - 3.43 (2 H, m), 2.64 - 2.72 (2 H, m), 2.57 - 2.64 (2 H, m), 2.53 (2 H, q, J=7.1 Hz), 1.83 - 1.92 (2 H, m), 1.06 (3 H, t, J=7.2 Hz).

【0243】

実施例２ｂ １−｛［４−（１−メチルエチル）−１,４−ジアゼパン−１−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−オールの製造

【化101】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｈ）で、１−（１−メチルエチル）−１,４−ジアゼパン（６６２ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）から表題化合物を黄色油状物（３３５ｍｇ，４５％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (242)；実測値100％ (MH⁺) m/z 242, Rt = 1.25分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.50 - 4.61 (1 H, m), 4.11 - 4.22 (2 H, m), 3.79 - 3.90 (2 H, m), 3.32 - 3.45 (4 H, m), 2.82 - 2.95 (1 H, m), 2.62 - 2.71 (2 H, m), 2.53 - 2.62 (2 H, m), 1.73 - 1.87 (2 H, m), 0.99 (6 H, d, J=6.6 Hz).

【0244】

実施例２ｃ １−［（４−シクロペンチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オールの製造

【化102】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｈ）で、１−シクロペンチル−１,４−ジアゼパン（３８７ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）から表題化合物を黄色油状物（３５０ｍｇ，５９％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (268)；実測値100％ (MH⁺) m/z 286, Rt = 1.36分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.47 - 4.61 (1 H, m), 4.08 - 4.21 (2 H, m), 3.76 - 3.90 (2 H, m), 3.32 - 3.52 (4 H, m), 2.76 - 2.87 (1 H, m), 2.69 - 2.76 (2 H, m), 2.59 - 2.68 (2 H, m), 1.74 - 1.92 (4 H, m), 1.59 - 1.73 (2 H, m), 1.45 - 1.59 (2 H, m), 1.30 - 1.43 (2 H, m).

【0245】

一般的手法Ｉ：
実施例３ ６−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化103】

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ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（４０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でＮａＨ（１４ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ，鉱油中６０）を一度に加えた。懸濁液を室温で２時間撹拌してから６−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド（５４ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を密閉管中８０〜１００℃で一夜加熱した。室温に冷却した後、溶液をブライン／水（１：１混合物，１５ｍｌ）とＤＣＭ（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、ブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を白色固形物（８３ｍｇ，収率５６％）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (388)；実測値100％ (MH⁺) m/z 388, Rt = 2.31分
¹H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 8.58 (1 H, s), 8.09 (1 H, d), 6.91 (1 H, d), 5.33 - 5.45 (1 H, m), 4.34 - 4.48 (2 H, m), 3.95 - 4.06 (2 H, m), 3.41 - 3.54 (4 H, m), 2.85 - 3.06 (4 H, m), 2.44 - 2.65 (4 H, m), 2.03 - 2.18 (2 H, m), 1.87 - 1.94 (4 H, m), 1.65 - 1.78 (2 H, m).

【0246】

以下の化合物は、上の経路２０、一般的手法Ｉに記載された通り製造した。
実施例４ ５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化104】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び５−クロロピリジン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を白色固形物として得た（２０ｍｇ，２６％）。LCMSデータ：計算値MH⁺ (374)；実測値100％ (MH⁺) m/z 374, Rt = 2.24分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.25 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.07 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 5.08 - 5.19 (1 H, m), 4.46 (2 H, dd, J=9.4, 6.5 Hz), 4.05 (2 H, dd, J=9.7, 3.7 Hz), 3.39 - 3.52 (4 H, m), 2.85 - 2.98 (1 H, m), 2.52 - 2.61 (2 H, m), 2.42 - 2.52 (2 H, m), 2.01 - 2.13 (2 H, m), 1.79
- 1.95 (4 H, m), 1.57 - 1.76 (2 H, m).

【0247】

実施例５ ５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化105】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（４４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（５４ｍｇ，５４％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (388)；実測値100％ (MH⁺) m/z 388, Rt = 2.34分
NMRデータ：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.22 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.03 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.33 (1 H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 5.09 - 5.17 (1 H, m), 4.34 - 4.65 (2 H, m), 3.82 - 4.19 (3 H, m), 3.72 (1 H, 五重線, J=8.4 Hz), 3.38 - 3.61 (5 H, m), 2.87 - 3.08 (5 H, m), 2.07 - 2.39 (6 H, m), 1.69 - 1.91 (2 H, m).

【0248】

実施例６ ５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化106】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（４７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（４９ｍｇ，４８％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (402)；実測値100％ (MH⁺) m/z 402, Rt = 2.27分
NMRデータ：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.21 (1 H, br. s.), 7.61 (1 H, d, J=8.6
Hz), 7.38 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 5.10 - 5.19 (1 H, m), 4.34 - 4.64 (2 H, m),
3.83 - 4.21 (3 H, m), 3.72 (1 H, 五重線, J=8.4 Hz), 3.38 - 3.62 (5 H, m), 2.89 - 3.16 (8 H, m), 2.05 - 2.40 (6 H, m), 1.71 - 1.91 (2 H, m).

【0249】

実施例７ ５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ,Ｎ−ジエチルピリジン−２−カルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化107】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（１０４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチルピリジン−２−カルボキサミド（１０５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（５６ｍｇ，３２％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (430)；実測値97％ (MH⁺) m/z 430, Rt = 2.63分
NMRデータ：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.56 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.36 (1 H, dd, J=8.7, 2.9 Hz), 5.04 - 5.19 (1 H, m), 4.45 (2 H, dd, J=9.4, 6.5 Hz), 4.04 (2 H, dd, J=9.5, 4.0 Hz), 3.33 - 3.63 (8 H, m), 2.80 - 3.00 (1 H, m), 2.40 - 2.62 (4 H, m), 1.98 - 2.16 (2 H, m), 1.77 - 1.98 (4 H, m), 1.56
- 1.77 (2 H, m), 1.21 (6 H, dt, J=19.9, 7.0 Hz).

【0250】

実施例８ ４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルベンズアミドの製造 効力範囲Ａ

【化108】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（４０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（４８ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１１ｍｇ，１８％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (388)；実測値100％ (MH⁺) m/z 388, Rt = 2.32分
1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 8.55 (1 H, s), 8.08 (1 H, d), 6.91 (1 H, d), 5.31 - 5.47 (1 H, m), 4.35 - 4.49 (2 H, m), 3.94 - 4.09 (2 H, m), 3.37 - 3.54 (4 H, m), 2.94 - 3.08 (4 H, m), 2.49 - 2.67 (4 H, m), 2.03 - 2.18 (2 H, m), 1.85 - 1.96 (4 H, m), 1.65 - 1.77 (2 H, m).

【0251】

実施例９ ４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造 効力範囲Ａ

【化109】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（４０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド（５２ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（７ｍｇ，１１％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (401)；実測値100％ (MH⁺) m/z 401, Rt = 2.51分
¹H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 7.41 (2 H, d, J=9.1 Hz), 6.89 (2 H, d, J=8.6 Hz), 5.01 - 5.09 (1 H, m), 4.54 (1 H, t, J=7.5 Hz), 4.30 - 4.46 (1 H, m), 4.04 - 4.18
(1 H, m), 3.82 - 4.04 (2 H, m), 3.62 - 3.79 (1 H, m), 3.36 - 3.61 (5 H, m), 3.05 (8 H, d, J=17.7 Hz), 2.04 - 2.41 (6 H, m), 1.69 - 1.93 (2 H, m).

【0252】

実施例１０ １−シクロブチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化110】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゼン（２６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（３５ｍｇ，３４％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (398)；実測値100％ (MH⁺) m/z 398, Rt = 3.17分
NMRデータ：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.60 (2 H, d, J=8.6 Hz), 6.97 (2 H, d, J=8.6 Hz), 5.04 - 5.12 (1 H, m), 4.32 - 4.63 (2 H, m), 3.85 - 4.18 (3 H, m), 3.72, (1 H, 五重線, J=8.4 Hz), 3.38 - 3.61 (5 H, m), 2.88 - 3.08 (2 H, m), 2.03 - 2.40 (6 H, m), 1.71 - 1.92 (2 H, m).

【0253】

実施例１１ １−シクロブチル−４−［（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化111】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（４０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５７ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１５ｍｇ，２４％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (399)；実測値98％ (MH⁺) m/z 399, Rt = 2.95分
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.45 (1 H, s), 7.99 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.02 (1 H,
d, J=8.8 Hz), 5.36 - 5.48 (1 H, m), 4.43 (2 H, dd), 4.03 (2 H, dd, J=9.5, 4.2 Hz), 3.38 - 3.52 (4 H, m), 2.94 (1 H, qt), 2.55 - 2.65 (2 H, m), 2.47 - 2.54 (2 H, m), 2.04 - 2.13 (2 H, m), 1.84 - 1.95 (4 H, m), 1.62 - 1.75 (2 H, m).

【0254】

実施例１２ ４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリルの製造 効力範囲Ａ

【化112】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンゾニトリル（４８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（３６ｍｇ，３９％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (355)；実測値100％ (MH⁺) m/z 355, Rt = 2.69分
NMRデータ：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.65 - 7.71 (2 H, m), 6.94 - 7.01 (2 H,
m), 5.05 - 5.13 (1 H, m), 4.32 - 4.62 (2 H, m), 3.83 - 4.17 (3 H, m), 3.72 (1 H, 五重線, J=8.4 Hz), 3.37 - 3.61 (5 H, m), 2.89 - 3.10 (2 H, m), 2.04 - 2.40 (6 H, m), 1.70 - 1.91 (2 H, m).

【0255】

実施例１３ １−シクロブチル−４−｛［３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化113】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び１,４−ジフルオロベンゼン（５６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１９ｍｇ，２１％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (348)；実測値100％ (MH⁺) m/z 348, Rt = 2.86分
NMRデータ：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 6.98 - 7.07 (2 H, m), 6.76 - 6.85 (2 H,
m), 4.92 - 4.99 (1 H, m), 4.28 - 4.57 (2 H, m), 3.84 - 4.15 (3 H, m), 3.72 (1 H, 五重線, J=8.4 Hz), 3.37 - 3.61 (5 H, m), 2.89 - 3.08 (2 H, m), 2.03 - 2.40 (6 H, m), 1.71 - 1.93 (2 H, m).

【0256】

実施例１４ １−｛［３−（４−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化114】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジ
アゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（４０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−４−フルオロベンゼン（３３．７μｌ，４１ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（シリカ，ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２０：８０で溶離する）により精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（４７ｍｇ，８４％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (364)；実測値94％ (MH⁺) m/z 364, Rt = 2.98分
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.21 - 7.34 (2 H, m), 6.77 - 6.87 (2 H, m), 4.92 -
5.01 (1 H, m), 4.40 (2 H, dd, J=9.3, 6.4 Hz), 3.98 (2 H, dd), 3.37 - 3.53 (4 H,
m), 2.80 - 2.96 (1 H, m), 2.52 - 2.62 (2 H, m), 2.42 - 2.50 (2 H, m), 2.01 - 2.13 (2 H, m), 1.79 - 1.93 (4 H, m), 1.61 - 1.74 (2 H, m).

【0257】

実施例１５ １−シクロブチル−４−［（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化115】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（４０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及びフルオロベンゼン（２０μｌ，３０ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１３ｍｇ，２５％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (330)；実測値100％ (MH⁺) m/z 330, Rt = 2.83分
¹H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 7.20 - 7.36 (2 H, m), 6.92 - 7.03 (1 H, m), 6.74 -
6.87 (2 H, m), 4.97 - 5.07 (1 H, m), 4.31 - 4.57 (2 H, m), 3.86 - 4.17 (3 H, m), 3.68 - 3.78 (1 H, m), 3.42 - 3.58 (5 H, m), 2.93 - 3.09 (2 H, m), 2.11 - 2.39 (6 H, m), 1.77 - 1.93 (2 H, m).

【0258】

実施例１６ １−シクロブチル−４−（｛３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化116】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（３５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（４２ｍｇ，４０％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (410)；実測値100％ (MH⁺) m/z 410, Rt = 2.76分
NMRデータ：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.51 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.19 (2 H, d, J=8.6 Hz), 6.78 (2 H, d, J=8.6 Hz), 6.31 (1 H, t, J=2.0
Hz), 5.27 (2 H, s), 4.98 (1 H, tt, J=6.4, 3.9 Hz), 4.26 - 4.56 (2 H, m), 3.82 -
4.15 (3 H, m), 3.71 (1 H, 五重線, J=8.4 Hz), 3.49 (5 H, d, J=11.0 Hz), 2.97 (2 H, d, J=9.8 Hz), 2.04 - 2.39 (6 H, m), 1.71 - 1.91 (2 H, m).

【0259】

実施例１７ １−シクロブチル−４−［（３−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化117】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピリジン（３５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）から、シリカゲルで精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（５０ｍｇ，６２％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (411)；実測値100％ (MH⁺) m/z 411, Rt = 2.57分
NMRデータ：¹H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 8.04 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.71 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.60 (1 H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 7.51 (1 H, s), 6.81 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.32 (1 H, t, J=2.0 Hz), 5.24 - 5.35 (3 H, m), 4.38 (2 H, dd, J=10.0, 6.8 Hz), 3.97 (2 H, dd, J=10.0, 4.5 Hz), 3.36 - 3.47 (4 H, m), 2.82 - 2.95 (1 H, m), 2.50 - 2.57 (2 H, m), 2.41 - 2.48 (2 H, m), 1.99 - 2.11 (2 H, m), 1.77 - 1.93 (4 H, m), 1.57 - 1.75 (2 H, m).

【0260】

実施例１８ １−［４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）フェニル］ピロリジン−２−オンの製造
効力範囲Ａ

【化118】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（３５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）から、シリカゲルで精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（５０ｍｇ，６２％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (413)；実測値100％ (MH⁺) m/z 413, Rt = 2.65分
NMRデータ：¹H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 8.04 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.71 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.60 (1 H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 7.51 (1 H, s), 6.81 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.32 (1 H, t, J=2.0 Hz), 5.24 - 5.35 (3 H, m), 4.38 (2 H, dd, J=10.0, 6.8 Hz), 3.97 (2 H, dd, J=10.0, 4.5 Hz), 3.36 - 3.47 (4 H, m), 2.82 - 2.95 (1 H, m), 2.50 - 2.57 (2 H, m), 2.41 - 2.48 (2 H, m), 1.99 - 2.11 (2 H, m), 1.77 - 1.93 (4 H, m), 1.57 - 1.75 (2 H, m).

【0261】

実施例１９ １−シクロブチル−４−（｛３−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化119】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（６０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及び１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン（５５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）により、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（２２ｍｇ，１７％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (427)；実測値100％ (MH⁺) m/z 427, Rt = 2.17分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.44 (2 H, d, J=8.7 Hz), 6.92 (2 H, d, J=8.8 Hz), 4.98 - 5.10 (1 H, m), 4.31 - 4.62 (2 H, m), 4.22 (2 H, s), 3.32 - 4.16 (11 H, m), 2.80 - 3.13 (4 H, m), 2.08 - 2.44 (6 H, m), 1.36 - 2.01 (8 H, m).

【0262】

実施例２０ １−シクロブチル−４−［（３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン製造 効力範囲Ａ

【化120】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（６０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及び１−（４−フルオロベンジル）−４−メチルピペラジン（５９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（３３ｍｇ，２５％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (442)；実測値100％ (MH⁺) m/z 442, Rt = 1.91分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.29 - 7.38 (2 H, m), 6.78 - 6.88 (2 H,
m), 4.94 - 5.05 (1 H, m), 4.28 - 4.61 (2 H, m), 3.36 - 4.17 (12 H, m), 2.67 - 3.23 (10 H, m), 2.04 - 2.42 (6 H, m), 1.67 - 1.96 (2 H, m).

【0263】

実施例２１ １−シクロブチル−４−［（３−｛４−［（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化121】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（６０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及び４,４−ジフルオロ−１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン（６５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（２５ｍｇ，１８％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (463)；実測値100％ (MH⁺) m/z 463, Rt = 2.17分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.41 - 7.50 (2 H, m), 6.88 - 6.98 (2 H,
m), 4.98 - 5.10 (1 H, m), 4.26 - 4.63 (4 H, m), 3.33 - 4.18 (12 H, m), 2.77 - 3.27 (3 H, m), 2.02 - 2.50 (10 H, m), 1.65 - 1.96 (2 H, m).

【0264】

実施例２２ １−（｛３−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化122】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（１００ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−フルオロピリジン（８１μｌ，１３９ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（シリカ，溶離液の勾配；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃１００:０：０〜８０:２０：１を使用）により精製した後、表題化合物（８９ｍｇ，５４％）をオフホワイト色固形物として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (410)；実測値100％ (MH⁺) m/z 410, Rt = 2.83分
¹H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.14 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.68 (1 H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 6.70 (1 H, d, J=8.7 Hz), 5.22 - 5.33 (1 H, m), 4.34 (2 H, dd, J=9.5, 6.6 Hz), 3.99 (2 H, dd, J=9.9, 4.7 Hz), 2.85 (1 H, t, J=7.6 Hz), 2.34 - 2.60 (4 H, m), 1.51 - 2.11 (12 H, m).

【0265】

実施例２３ １−シクロブチル−４−｛［３−（３,４−ジクロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化123】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（４０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及び１,２−ジクロロ−４−フルオロベンゼン（３７μｌ，５２ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１４ｍｇ，２３％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (398)；実測値100％ (MH⁺) m/z 398, Rt = 3.06分
1H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.43 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.01 (1 H, d, J=2.9 Hz), 6.79 (1 H, dd, J=8.8, 2.9 Hz), 4.95 - 5.06 (1 H, m), 4.24 - 4.60 (2 H, m), 3.81 - 4.17 (3 H, m), 3.71 (1 H, t, J=8.3 Hz), 3.37 - 3.62 (5 H, m), 2.81 - 3.20 (2 H, m), 2.00 - 2.46 (6 H, m), 1.65 - 1.97 (2 H, m).

【0266】

実施例２４ １−（｛３−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化124】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（１００ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１３９ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（シリカ，溶離液の勾配；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ １００：０：０〜８０：２０：１を使用）により精製し、続いてジエチルエーテルで摩砕した後、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（１０６ｍｇ，６５％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (410)；実測値100％ (MH⁺) m/z 410, Rt = 2.67分
¹H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.91 (1 H, d, J=3.2 Hz), 7.40 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=8.7, 3.2 Hz), 4.84 - 4.99 (1 H, m), 4.28 - 4.41 (2 H, m), 4.04 (2 H, dd, J=9.7, 4.1 Hz), 3.33 - 3.52 (4 H, m), 2.77 - 2.90 (1 H, m), 2.37 - 2.58 (4 H, m), 1.95 - 2.12 (2 H, m), 1.75 - 1.94 (4 H, m), 1.65 - 1.72 (2 H, m).

【0267】

実施例２５ １−｛［３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化125】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−１フルオロ２−メチルベンゼン（４３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（５９ｍｇ，６０％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (378)；実測値100％ (MH⁺) m/z 378, Rt = 3.12分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.00 - 7.21 (2 H, m), 6.48 - 6.66 (1 H,
m), 5.00 - 5.05 (1 H, m), 4.26 - 4.60 (2 H, m), 3.35 - 4.18 (9 H, m), 3.00 (2 H, br. s.), 2.03 - 2.42 (9 H, m), 1.82 (2 H, m).

【0268】

実施例２６ １−シクロブチル−４−（｛３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化126】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（４８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（４９ｍｇ，４９％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (396)；実測値100％ (MH⁺) m/z 396, Rt = 1.92分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 9.35 (1 H, t, J=1.4 Hz), 7.98 (1 H, t, J=1.8 Hz), 7.71 - 7.79 (1 H, m), 7.61 - 7.71 (2 H, m), 7.02 - 7.12 (2 H, m), 5.11 (1 H, tt, J=6.4, 4.0 Hz), 4.49 (2 H, br. s.), 3.33 - 4.33 (9 H, m), 2.80 - 3.28 (2 H, m), 2.09 - 2.42 (6 H, m), 1.70 - 1.95 (2 H, m).

【0269】

実施例２７ １−シクロブチル−４−（｛３−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化127】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−２−メチルピリジン（３３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から、シリカゲルで精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（２７ｍｇ，４０％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (345)；実測値100％ (MH⁺) m/z 345, Rt = 0.65分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 8.23 (1 H, d, J=5.9 Hz), 6.77 (1 H, d, J=2.4 Hz), 6.72 (1 H, dd, J=5.8, 2.4 Hz), 5.08 (1 H, tt, J=6.5, 4.0 Hz), 4.37 - 4.50 (2 H, m), 3.95 - 4.06 (2 H, m), 3.37 - 3.51 (4 H, m), 2.82 - 2.97 (1 H, m),
2.51 - 2.60 (2 H, m), 2.41 - 2.51 (5 H, m), 1.98 - 2.15 (2 H, m), 1.77 - 1.96 (4 H, m), 1.57 - 1.76 (2 H, m).

【0270】

実施例２８ １−シクロブチル−４−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化128】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（４０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンゼン（５２ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（２５ｍｇ，３１％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (398)；実測値100％ (MH⁺) m/z 398, Rt = 3.02分
¹H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 7.45 - 7.55 (1 H, m), 7.29 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.09 (2 H, br. s.), 5.06 - 5.12 (1 H, m), 4.51 - 4.59 (1 H, m), 4.36− 4.43 (1 H, m), 4.09 - 4.16 (1 H, m), 3.88 - 4.02 (2 H, m), 3.68 - 3.76 (1 H, m), 3.40 - 3.57 (5 H, m), 2.93 - 3.07 (2 H, m), 2.06 - 2.36 (6 H, m), 1.75 - 1.92 (2 H, m).

【0271】

実施例２９ １−シクロブチル−４−（｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化129】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（４０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゼン（５２ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（２７ｍｇ，３３％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (398)；実測値100％ (MH⁺) m/z 398, Rt = 2.99分
¹H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 7.50 - 7.65 (2 H, m), 7.12 (1 H, t, J=7.5 Hz), 6.90 (1 H, d, J=8.6 Hz), 5.08 - 5.17 (1 H, m), 4.53 - 4.61 (1 H, m), 4.36 - 4.46 (1 H, m), 4.09 - 4.18 (1 H, m), 3.87 - 4.04 (2 H, m), 3.64 - 3.77 (1 H, m), 3.40 - 3.60 (5 H, m), 2.88 - 3.09 (2 H, m), 2.08 - 2.37 (6 H, m), 1.73 - 1.91 (2 H, m).

【0272】

実施例３０ ３−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリルの製造 効力範囲Ａ

【化130】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（４０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及び３−フルオロベンゾニトリル（３８ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１９ｍｇ，２６％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (355)；実測値100％ (MH⁺) m/z 355, Rt = 2.66分
¹H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 7.42 - 7.54 (1 H, m), 7.36 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.13 - 7.20 (2 H, m), 5.02 - 5.11 (1 H, m), 4.32 - 4.61 (2 H, m), 3.86 - 4.18 (3 H, m), 3.72 (1 H, q), 3.40 - 3.60 (5 H, m), 2.87 - 3.10 (2 H, m), 2.07 - 2.39 (6 H, m), 1.70 - 1.92 (2 H, m).

【0273】

実施例３１ ２−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリルの製造
効力範囲Ａ

【化131】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（４０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及び２−フルオロベンゾニトリル（３８ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（２１ｍｇ，２６％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (355)；実測値100％ (MH⁺) m/z 355, Rt = 2.65分
¹H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 7.56 - 7.72 (1 H, m), 7.06 - 7.18 (1 H, m), 6.92 (1 H, d, J=8.2 Hz), 5.10 - 5.19 (1 H, m), 4.51 - 4.62 (1 H, m), 4.38 - 4.47 (1 H, m), 4.11 - 4.24 (1 H, m), 4.01 - 4.08 (1 H, m), 3.90 - 3.97 (1 H, m), 3.68 - 3.75 (1 H, m), 3.40 - 3.58 (5 H, m), 2.91 - 3.10 (2 H, m), 2.04 - 2.40 (6 H, m), 1.77 - 1.90 (2 H, m).

【0274】

実施例３２ １−｛［３−（３−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化132】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（４０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−フルオロベンゼン（４８ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（３３ｍｇ，４４％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (364)；実測値100％ (MH⁺) m/z 364, Rt = 2.95分
¹H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 7.22 - 7.33 (1 H, m), 6.96 - 7.05 (1 H, m), 6.86 (1 H, s), 6.71 - 6.81 (1 H, m), 4.97 - 5.07 (1 H, m), 4.45 - 4.60 (1 H, m), 4.28 - 4.44 (1 H, m), 4.04 - 4.16 (1 H, m), 3.86 - 4.01 (2 H, m), 3.68 - 3.78 (1 H, m), 3.43 - 3.61 (5 H, m), 2.95 - 3.06 (2 H, m), 2.10 - 2.39 (6 H, m), 1.72 - 1.91 (2 H, m).

【0275】

実施例３３ １−｛［３−（２−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化133】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（４０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−２−フルオロベンゼン（４８ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（５ｍｇ，７％）。LCMSデータ：計算値MH⁺ (364)；実測値100％ (MH⁺) m/z 364, Rt = 2.92分
¹H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 7.40 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.25 (1 H, t, J=7.9 Hz), 6.97 (1 H, t, J=7.7 Hz), 6.80 (1 H, d, J=8.6 Hz), 5.02 - 5.11 (1 H, m), 4.50 - 4.59 (1 H, m), 4.35 - 4.44 (1 H, m), 4.11 - 4.19 (1 H, m), 3.98 - 4.06 (1 H, m), 3.88 - 3.96 (1 H, m), 3.73 (1 H, q), 3.40 - 3.58 (5 H, m), 2.93 - 3.07 (2 H, m),
2.16 - 2.40 (6 H, m), 1.74 - 1.92 (2 H, m).

【0276】

実施例３４ ４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ,３−ジメチルベンズアミドの製造 効力範囲Ａ

【化134】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（４０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−Ｎ,３−ジメチルベンズアミド（５４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から、シリカゲルで精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（２４ｍｇ，３８％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (401)；実測値100％ (MH⁺) m/z 401, Rt = 2.35分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.52 - 7.60 (2 H, m), 6.43-6.49 (1 H, d, J=10.8 Hz), 5.99 - 6.06 (1H, m), 4.88 - 4.98 (1 H, m), 4.35 (2 H, dd,, J=9.4,
6.6 Hz), 4.05 (2 H, dd, J=9.5, 4.3 Hz), 3.37−3.51 (5H, m), 3.00 (3H, d, NCH3),
2.76−2.92 (1H, m), 2.48 - 2.57 (2H, m), 2.39−2.47 (2H, m), 2.63 (3H, s), 1.96−2.10 (2H, m), 1.55−1.94 (8H, m).

【0277】

実施例３５ ５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−カルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化135】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ；溶媒としてＤＭＳＯの代わりにＤＭＦを使用することを除く）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（８４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（２５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，０．０４７ｍｍｏｌ，２３％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (428)；実測値100 ％ (MH⁺) m/z 428, Rt = 2.81分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.42 - 11.61 (1 H, m), 7.99 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.87 (1 H, t, J=5.3 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 5.06
(3 H, br. s.), 4.86 - 4.92 (1 H, m), 4.37 - 4.47 (2 H, m), 4.13 - 4.22 (1 H, m), 4.04 - 4.12 (1 H, m), 3.84 (2 H, br. s.), 3.36 - 3.51 (3 H, m), 3.27 - 3.35 (2 H, m), 3.19 (3 H, t, J=6.4 Hz), 2.74 (1 H, br. s.), 2.28 - 2.55 (4 H, m), 2.11 (3 H, d, J=6.5 Hz), 1.77 (1 H, q, J=10.2 Hz), 1.52 - 1.66 (1 H, m), 0.86 - 1.00 (1 H, m), 0.38 - 0.49 (2 H, m), 0.11 - 0.21 (2 H, m).

【0278】

実施例３６ １−シクロブチル−４−［（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化136】

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同様のやり方（経路７ 一般的手法Ｈ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン（５９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物（１６ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，１６％）を無色油状物として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (399)；実測値100％ (MH⁺) m/z 399, Rt = 2.81分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD-d) δ ppm 8.32 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.42 (1 H, dd, J=8.6, 2.6 Hz), 5.14 - 5.21 (1 H, m), 4.54 - 4.61 (1 H, m), 4.38 - 4.47 (1 H, m), 4.11 - 4.20 (1 H, m), 4.00 - 4.08 (1 H, m), 3.88 - 3.97 (1 H, m), 3.72 (1 H, 五重線, J=8.4 Hz), 3.39 - 3.61 (5 H, m), 3.00 (2 H, m, J=10.9 Hz), 2.30 - 2.40 (2 H, m), 2.18 - 2.30 (3 H, m), 2.05 - 2.18 (1 H, m), 1.73 - 1.93 (2 H, m).

【0279】

実施例３７ ５−（｛１−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化137】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ；溶媒としてＤＭＳＯの代わりにＤＭＦを用いることを除く）で、１−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（１５０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（２１４ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣ（ＳｉＯ₂ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ ９８：２：０．５で溶離する）により精製した後、表題化合物（１５６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，６６％）を白色固形物として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (374)；実測値100％ (MH⁺) m/z 374, Rt = 2.35分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.24 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.04 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.34 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 5.12 - 5.18 (1 H, m), 4.53 - 4.60 (1 H, m), 4.39 - 4.46 (1 H, m), 4.11 - 4.18 (1 H, m), 3.97 - 4.06 (1 H, m), 3.84 - 3.94 (1 H, m), 3.41 - 3.63 (5 H, m), 3.17 - 3.29 (2 H, m), 2.94 (6 H, d, J=5.2 Hz), 1.98 - 2.30 (2 H, m).

【0280】

実施例３８ １−シクロブチル−４−［（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピペラジンの製造 効力範囲Ａ

【化138】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（４０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンゼン（３２ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物（１１．１ｍｇ，１５％）を無色油状物として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (316)；実測値100％ (MH⁺) m/z 316, Rt = 2.66分
¹H NMR (360 MHz, MeOD) δ ppm 7.29 (2 H, t, J=7.9 Hz), 6.97 (1 H, t, J=7.3 Hz), 6.80 (2 H, d, J=8.2 Hz), 4.98 - 5.05 (1 H, m), 4.47 (2 H, dd, J=9.5, 6.4 Hz), 4.06 (4 H, dd, J=9.3, 3.9 Hz), 3.64 - 3.76 (1 H, m), 3.43 - 3.53 (2 H, m), 3.13 - 3.22 (2 H, m), 2.81 - 2.93 (2 H, m), 2.30 - 2.39 (2 H, m), 2.19 - 2.28 (2 H, m), 1.84 - 1.95 (2 H, m).

【0281】

実施例３９ １−シクロブチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）ピペラジンの製造 効力範囲Ａ

【化139】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（４０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゼン（５５ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物（１４．５ｍｇ，１８％）を無色油状物として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (384)；実測値100％ (MH⁺) m/z 384, Rt = 3.12分
¹H NMR (360 MHz, MeOD) δ ppm 7.61 (2 H, d, J=8.2 Hz), 6.97 (2 H, d, J=8.6 Hz), 5.06 - 5.14 (1 H, m), 4.50 (2 H, dd, J=9.5, 6.4 Hz), 3.93 - 4.16 (4 H, m), 3.63 - 3.76 (1 H, m), 3.36 - 3.49 (2 H, m), 3.11 - 3.22 (2 H, m), 2.81 - 2.92 (2 H, m), 2.32 - 2.38 (2 H, m), 2.23 - 2.26 (2 H, m), 1.79 - 1.97 (2 H, m).

【0282】

実施例４０ ４−（｛１−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリルの製造 効力範囲Ａ

【化140】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（４０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンゾニトリル（４０ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物（１４．８ｍｇ，１９％）を無色油状物として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (341)；実測値100％ (MH⁺) m/z 341, Rt = 2.56分
¹H NMR (360 MHz, MeOD) δ ppm 7.69 (2 H, d, J=8.2 Hz), 6.98 (2 H, d, J=8.6 Hz), 5.08 - 5.15 (1 H, m), 4.45 - 4.53 (2 H, m), 3.99 - 4.12 (4 H, m), 3.64 - 3.73 (1
H, m), 3.39 - 3.55 (2 H, m), 3.09 - 3.24 (2 H, m), 2.82 - 2.94 (2 H, m), 2.28 -
2.41 (2 H, m), 2.20 - 2.27 (2 H, m), 1.81 - 1.95 (2 H, m).

【0283】

実施例４１ １−シクロブチル−４−｛［３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝ピペラジンの製造 効力範囲Ａ

【化141】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（４０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）及び１,４−ジフルオロベンゼン（３８ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物（１２．９ｍｇ，１８％）を無色油状物として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (334)；実測値100％ (MH⁺) m/z 334, Rt = 2.70分
¹H NMR (360 MHz, MeOD) δ ppm 7.03 (2 H, t, J=8.9 Hz), 6.80 (2 H, dd, J=9.1, 4.5
Hz), 4.95 - 5.01 (1 H, m), 4.46 (2 H, dd, J=9.3, 6.6 Hz), 4.04 (4 H, dd, J=9.3,
3.9 Hz), 3.64 - 3.75 (1 H, m), 3.37 - 3.54 (2 H, m), 3.10 - 3.25 (2 H, m), 2.80
- 2.98 (2 H, m), 2.18 - 2.38 (4 H, m), 1.80 - 1.96 (2 H, m).

【0284】

実施例４２ ６−シクロブチル−２−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジンの製造 効力範囲Ａ

【化142】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン（４０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−シクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン（３９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）から、シリカ上でＦＣＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（５．６ｍｇ，８％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (440)；実測値100％ (MH⁺) m/z 440, Rt = 4.87分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.25 (1H, d, J=8.3), 6.54 (1H, d, J=8.3), 5.34-5.28 (1H, m), 4.34 (2H, dd, J=9.5 及び 6.9 Hz), 3.98 (2H, dd, J= 9.7 及び 4.5 Hz), 3.51-3.38 (5H, m), 2.65 (2H, t, J=6.1 Hz), 2.57-2.41 (4H, m), 2.19-1.58 (13H, m).

【0285】

実施例４３ ４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの製造 効力範囲Ａ

【化143】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（４０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び３,４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（５４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（２．２ｍｇ，３％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (405)；実測値100％ (MH⁺) m/z 405, Rt = 2.27分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.37−7.53 (2 H, m), 6.58−6.67 (1 H, m), 6.01−6.12 (1H, m), 4.88−5.00 (1 H, m), 4.08−4.52 (9 H, m), 3.81−3.99 (2 H, m), 3.18−3.58 (7H, m), 2.92 (3H, d), 2.28−2.61 (2H, m), 1.78−2.26 (1H, m).

【0286】

実施例４４ １−シクロブチル−４−｛［３−（４−ヨードフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化144】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（３００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）及び１フルオロ４−ヨードベンゼン（１８４μｌ，１．７８ｍｍｏｌ）から、シリカＦＣＣにより精製した後、表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（２００ｍｇ，３７％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (456)；実測値94％ (MH⁺) m/z 456, Rt = 3.13分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.56 (2 H, d, J=8.8 Hz), 6.53 (2 H, d, J=8.8 Hz), 4.81 - 4.88 (1 H, m), 4.32 (2 H, m), 4.01 (2 H, m), 3.37 - 3.48 (4 H, m), 2.84 (1 H, m), 2.46 - 2.55 (2 H, m), 2.37 - 2.46 (2 H, m), 1.97 - 2.09 (2
H, m), 1.56 - 1.91 (6 H, m).

【0287】

実施例４５ １−シクロブチル−４−（｛３−［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化145】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（３５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び３,５−ジフルオロピリジン（３８μｌ，０．４２ｍｍｏｌ）から、ＴＦＡ塩として分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（２９ｍｇ，４４％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (349)；実測値100％ (MH⁺) m/z 349, Rt = 2.33分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.19 (1 H, m), 8.12 (1 H, m), 7.29 (1 H, dt, J=10.3, 2.3 Hz), 5.08 - 5.18 (1 H, m), 4.48 - 4.63 (1 H, m), 4.34 - 4.47 (1 H, m), 4.07 - 4.20 (1 H, m), 3.83 - 4.07 (2 H, m), 3.66 - 3.77 (1 H, m), 3.37 - 3.62 (5 H, m), 2.88 - 3.08 (2 H, m), 2.07 - 2.40 (6 H, m), 1.70 - 1.92 (2 H, m).

【0288】

実施例４６ １−（｛３−［（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン 効力範囲Ａ

【化146】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール及び２−クロロ−５−フルオロピリジンから表題化合物をＴＦＡ塩として得た（３１ｍｇ，４８％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (365)；実測値100％ (MH⁺) m/z 365, Rt = 2.45分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.97 (1 H, d, J=2.9 Hz), 7.36 - 7.41 (1
H, m), 7.30 - 7.36 (1 H, m), 5.04 - 5.11 (1 H, m), 4.46 - 4.59 (1 H, m), 4.32 -
4.46 (1 H, m), 4.06 - 4.17 (1 H, m), 3.84 - 4.05 (2 H, m), 3.67 - 3.77 (1 H, m), 3.37 - 3.61 (5 H, m), 2.98 (2 H, d, J=12.5 Hz), 2.05 - 2.39 (6 H, m), 1.72 - 1.91 (2 H, m).

【0289】

実施例４７ ４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの製造 効力範囲Ａ

【化147】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（１２５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び２,４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１７１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から、ＴＦＡ塩として分取ＨＰＬＣにより精製した後表題化合物を無色油状物として得た（４６ｍｇ，４４％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (405)；実測値95％ (MH⁺) m/z 405, Rt = 2.33分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.84 (1 H, dd, J=8.5, 6.9 Hz), 6.76 - 6.87 (1 H, m), 6.61 (1 H, dd, J=10.5, 2.0 Hz), 5.08 - 5.15 (1 H, m), 4.48 - 4.62 (1 H, m), 4.34 - 4.47 (1 H, m), 4.13 - 4.25 (1 H, m), 4.01 - 4.12 (1 H, m), 3.86
- 4.00 (1 H, m), 3.65 - 3.77 (1 H, m), 3.38 - 3.61 (5 H, m), 2.86 - 3.07 (5 H, m), 2.08 - 2.39 (6 H, m), 1.70 - 1.90 (2 H, m).

【0290】

実施例４８ １−（｛３−［（４−クロロピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化148】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（４４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−３−フルオロピリジン（２１μｌ，０．２０ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣ及びＳＣＸにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（２２ｍｇ，３７％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (365)；実測値95％ (MH⁺) m/z 365, Rt = 3.98分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.13 - 8.21 (1 H, m), 8.05 - 8.13 (1 H,
m), 7.54 (1 H, d, J=5.0 Hz), 5.16 - 5.25 (1 H, m), 4.49 (2 H, dd, J=9.5, 6.6 Hz), 4.11 (2 H, dd, J=9.6, 3.8 Hz), 3.42 - 3.65 (4 H, m), 3.30 (1 H, m), 2.70 - 3.02 (4 H, m), 2.13 - 2.27 (2 H, m), 1.94 - 2.12 (4 H, m), 1.67 - 1.85 (2 H, m).

【0291】

実施例４９ １−シクロブチル−４−（｛３−［（３−フルオロピリジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化149】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（４４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−３−フルオロピリジン（２１μｌ，０．２０ｍｍｏｌ）から、遊離塩基として分取ＨＰＬＣにより精製した後表題化合物を無色油状物として得た（４ｍｇ，７％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (349)；実測値99％ (MH⁺) m/z 349, Rt = 3.59分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 - 8.41 (1 H, m), 8.19 - 8.29 (1 H,
m), 6.93 - 7.03 (1 H, m), 5.14 - 5.25 (1 H, m), 4.43 - 4.54 (2 H, m), 4.04 - 4.15 (2 H, m), 3.42 - 3.68 (5 H, m), 2.65 - 3.07 (4 H, m), 2.15 - 2.29 (2 H, m), 1.93 - 2.14 (4 H, m), 1.66 - 1.87 (2 H, m).

【0292】

実施例５０ １−（｛３−［（４−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化150】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（４５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−３−フルオロ−２−メチルピリジン（３１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（８ｍｇ，１３％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (378)；実測値100％ (MH⁺) m/z 378, Rt = 2.25分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.24 - 8.33 (1 H, m), 7.64 - 7.74 (1 H,
m), 4.93 - 5.02 (1 H, m), 4.43 - 4.56 (1 H, m), 4.28 - 4.42 (2 H, m), 4.15 - 4.29 (1 H, m), 3.87 - 4.00 (1 H, m), 3.66 - 3.79 (1 H, m), 3.38 - 3.61 (5 H, m), 2.98 (2 H, m), 2.62 (3 H, s), 2.04 - 2.41 (6 H, m), 1.74 - 1.92 (2 H, m).

【0293】

実施例５１ ５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジンの製造 効力範囲Ａ

【化151】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（６０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及び５−クロロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（４３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）から、シリカＦＣＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（４５ｍｇ，５０％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (370)；実測値100％ (MH⁺) m/z 370, Rt = 3.53分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.68 (1 H, s), 7.61 (1 H, s), 7.26 - 7.35 (1 H, m), 7.14 (1 H, dd, J=8.9, 7.4 Hz), 5.76 (1 H, d, J=7.5 Hz), 5.07 - 5.19 (1 H, m), 4.44 (2 H, dd, J=9.8, 6.6 Hz), 4.18 (2 H, dd, J=9.8, 4.1 Hz), 3.34 - 3.54 (4 H, m), 2.84 (1 H, 五重線, J=7.9 Hz), 2.48 - 2.58 (2 H, m), 2.23 - 2.39 (2 H, m), 1.97 - 2.11 (2 H, m), 1.75 - 1.94 (4 H, m), 1.54 - 1.74 (2 H, m).

【0294】

実施例５２ １−シクロブチル−４−（｛３−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化152】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（３３３ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−２−メトキシピリミジン（３７７ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）から、シリカＦＣＣにより精製した後、表題化合物を橙色油状物として得た（３０９ｍｇ，６５％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (362)；実測値100％ (MH⁺) m/z 362, Rt = 3.69分 (高pH法).
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.23 (1 H, d, J=5.6 Hz), 6.41 (1 H, d, J=5.6 Hz), 5.34 - 5.43 (1 H, m), 4.36 (2 H, dd, J=9.6, 6.7 Hz), 4.02 (2 H, dd, J=9.8, 4.4 Hz), 3.96 (3 H, s), 3.35 - 3.50 (4 H, m), 2.77 - 2.89 (1 H, m), 2.46 - 2.58 (2 H, m), 2.34 - 2.46 (2 H, m), 1.92 - 2.00 (2 H, m), 167-1.83 (4 H, m), 1.54 - 1.71 (2 H, m).

【0295】

実施例５３ ２−［４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オールの製造 効力範囲Ａ

【化153】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（６４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（５２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から、シリカＦＣＣにより精製した後、表題化合物を橙色油状物として得た（３５ｍｇ，３６％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (389)；実測値100％ (MH⁺) m/z 389, Rt = 3.57分 (高pH法).
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.34 (1 H, d, J=5.8 Hz), 6.76 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.53 (1 H, dd, J=5.8, 2.3 Hz), 4.95 (1 H, m), 4.82 (1 H, br. s.), 4.35 (2 H, dd, J=9.4, 6.6 Hz), 4.03 (2 H, dd, J=9.6, 4.1 Hz), 3.35 - 3.48 (4 H, m), 2.76 - 2.88 (1 H, m), 2.45 - 2.54 (2 H, m), 2.37 - 2.45 (2 H, m), 1.97 - 2.07 (2 H, m), 1.74 - 1.91 (4 H, m), 1.54 - 1.71 (2 H, m), 1.46 - 1.53 (6 H, s).

【0296】

実施例５４ １−シクロブチル−４−（｛３−［（２−エチルピリジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化154】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（６０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−２−エチルピリジン（４０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）から、遊離塩基として分取ＨＰＬＣにより精製した後表題化合物を橙色油状物として得た（２１ｍｇ，２４％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (359)；実測値100％ (MH⁺) m/z 359, Rt = 3.84分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.26 (1 H, d, J=5.8 Hz), 6.77 (1 H, d, J=2.1 Hz), 6.72 (1 H, dd, J=5.8, 2.3 Hz), 5.05 - 5.14 (1 H, m), 4.44 (2 H, dd, J=9.3, 6.6 Hz), 4.01 (2 H, dd, J=9.5, 3.9 Hz), 3.38 - 3.50 (4 H, m), 2.90 (1 H, m), 2.75 (2 H, q, J=7.5 Hz), 2.51 - 2.62 (2 H, m), 2.40 - 2.51 (2 H, m), 1.99 - 2.12 (2 H, m), 1.78 - 1.93 (4 H, m), 1.59 - 1.74 (2 H, m), 1.27 (3 H, t, J=7.6 Hz).

【0297】

実施例５５ １−シクロブチル−４−［（３−｛［２−（１−メチルエチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化155】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（６０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−２−（１−メチルエチル）ピリジン（４４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）から、シリカＦＣＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（７０ｍｇ，７８％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (373)；実測値95％ (MH⁺) m/z 373, Rt = 4.06分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.35 (1 H, d, J=5.6 Hz), 6.54 (1 H, d, J=2.4 Hz), 6.44 (1 H, dd, J=5.8, 2.4 Hz), 4.86 - 4.97 (1 H, m), 4.33 (2 H, dd, J=9.7, 6.6 Hz), 4.01 (2 H, dd, J=9.9, 4.1 Hz), 3.33 - 3.49 (4 H, m), 2.89 - 3.04 (1 H, m), 2.75 - 2.88 (1 H, m), 2.30 - 2.54 (4 H, m), 1.94 - 2.08 (2 H, m), 1.72
- 1.91 (4 H, m), 1.53 - 1.72 (2 H, m), 1.26 (6 H, d, J=6.9 Hz).

【0298】

実施例５６ １−シクロブチル−４−（｛３−［（２−メトキシピリジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化156】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（９４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−２−メトキシ−ピリジン（１６０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）から、シリカＦＣＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（５０ｍｇ，３６％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (361)；実測値100％ (MH⁺) m/z 361, Rt = 3.87分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.97 (1 H, d, J=6.0 Hz), 6.38 (1 H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 5.95 (1 H, d, J=2.1 Hz), 4.82 - 4.91 (1 H, m), 4.32 (2 H, dd, J=9.5, 6.5 Hz), 4.01 (2 H, dd, J=9.5, 4.2 Hz), 3.90 (3 H, s), 3.35 - 3.47 (4 H, m), 2.82 (1 H, 五重線, J=7.9 Hz), 2.45 - 2.52 (2 H, m), 2.37 - 2.44 (2 H, m), 1.97 - 2.05 (2 H, m), 1.73 - 1.89 (4 H, m), 1.53 - 1.70 (2 H, m).

【0299】

実施例５７ ４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−アミンの製造 効力範囲Ａ

【化157】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（９１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−４−クロロピリジン（５５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）から、シリカＦＣＣ及び再結晶（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した後、表題化合物を白色固形物として得た（４ｍｇ，３％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (346)；実測値99％ (MH⁺) m/z 346, Rt = 3.37分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.73 (1 H, d, J=6.0 Hz), 6.17 (1 H, dd,
J=6.1, 2.3 Hz), 5.93 (1 H, d, J=2.1 Hz), 4.93 - 5.02 (1 H, m), 4.40 (2 H, dd, J=9.4, 6.6 Hz), 3.99 (2 H, dd, J=9.6, 4.0 Hz), 3.38 - 3.52 (4 H, m), 2.91 (1 H, m), 2.51 - 2.61 (2 H, m), 2.40 - 2.49 (2 H, m), 2.03 - 2.12 (2 H, m), 1.78 - 1.93 (4 H, m), 1.60 - 1.76 (2 H, m).

【0300】

実施例５８ ４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミンの製造 効力範囲Ａ

【化158】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（１１８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（８７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）から表題化合物を無色油状物として得た（７０ｍｇ，３９％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (374)；実測値100％ (MH⁺) m/z 374, Rt = 3.94分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.99 (1 H, d, J=5.6 Hz), 5.98 (1 H, dd, J=5.7, 1.9 Hz), 5.79 (1 H, d, J=1.8 Hz), 4.85 - 4.97 (1 H, m), 4.31 (2 H, dd, J=9.2, 6.8 Hz), 4.01 (2 H, dd, J=9.5, 4.0 Hz), 3.34 - 3.51 (4 H, m), 2.99 - 3.11 (6 H, s), 2.76 - 2.89 (1 H, m), 2.36 - 2.55 (4 H, m), 1.96 - 2.06 (2 H, m), 1.75 - 1.92 (4 H, m), 1.52 - 1.73 (2 H, m).

【0301】

実施例５９ １−シクロブチル−４−（｛３−［（６−メチルピリダジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化159】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、５０℃でＴＨＦ中の１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（１．０９ｇ，４．３ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−６−メチルピリダジン（６１１ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）から、シリカＦＣＣにより精製した後、表題化合物を淡桃色油状物として得た（９７５ｍｇ，６６％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (345)；実測値100％ (MH⁺) m/z 345, Rt = 3.51分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.23 - 7.30 (1 H, d, J=9.0 Hz), 6.94 (1 H, d, J=9.0 Hz), 5.42 - 5.55 (1 H, m), 4.42 (2 H, dd, J=9.6, 6.7 Hz), 4.05 (2 H, dd, J=9.7, 4.3 Hz), 3.35 - 3.51 (4 H, m), 2.77 - 2.89 (1 H, m), 2.61 (3 H, s), 2.35 - 2.54 (4 H, m), 1.96 - 2.08 (2 H, m), 1.72 - 1.92 (4 H, m), 1.52 - 1.72 (2 H, m).

【0302】

実施例６０ ２−［４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］プロパン−２−オールの製造 効力範囲Ａ

【化160】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（８８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及び２−（２,４−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−２−オール（６６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）から、ＴＦＡ塩として分取ＨＰＬＣにより精製した後表題化合物を無色油状物として得た（２４ｍｇ，１３％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (406)；実測値99％ (MH⁺) m/z 406, Rt = 4.17分 (高pH法).
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.60 (1 H, dd, J=8.5, 7.0 Hz), 6.63 - 6.75 (1 H, m), 6.47 (1 H, dd, J=10.7, 2.3 Hz), 4.95 - 5.09 (1 H, m), 4.46 (2 H, dd, J=9.0, 6.7 Hz), 4.04 (2 H, dd, J=9.4, 3.7 Hz), 3.47 (5 H, t, J=6.0 Hz), 3.08
- 3.27 (1 H, m), 2.54 - 2.99 (4 H, m), 2.11 - 2.26 (2 H, m), 1.85 - 2.07 (4 H, m), 1.66 - 1.82 (2 H, m), 1.60 (6 H, s).

【0303】

実施例６１ １−シクロブチル−４−（｛３−［（３,５−ジメチルピラジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化161】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（３３３ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−３,５−ジメチルピラジン（２０７ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を褐色油状物として得た（２９７ｍｇ，６３％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (360)；実測値99％ (MH⁺) m/z 360, Rt = 3.92分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.71 (1 H, s), 5.25 - 5.35 (1 H, m), 4.36 (2 H, dd, J=9.6, 6.9 Hz), 4.02 (2 H, dd, J=9.7, 4.5 Hz), 3.36 - 3.52 (4 H, m), 2.84 (1 H, m), 2.49 - 2.54 (2 H, m), 2.47 (3 H, s), 2.40 - 2.45 (5 H, m), 1.99 - 2.07 (2 H, m), 1.72 - 1.91 (4 H, m), 1.57 - 1.71 (2 H, m).

【0304】

実施例６２ １−シクロブチル−４−（｛３−［（２−メトキシピリミジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化162】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、５０℃でＴＨＦ中の１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（３３３ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−２−メトキシピリミジン（３７７ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）から表題化合物を淡橙色油状物として得た（３０９ｍｇ，６５％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (362)；実測値97％ (MH⁺) m/z 362, Rt = 3.71分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.24 (1 H, d, J=5.6 Hz), 6.42 (1 H, d,
J=5.6 Hz), 5.34 - 5.44 (1 H, m), 4.36 (2 H, dd, J=9.6, 6.9 Hz), 4.03 (2 H, dd, J=9.6, 4.4 Hz), 3.96 (3 H, s), 3.35 - 3.51 (4 H, m), 2.83 (1 H, m), 2.46 - 2.56 (2 H, m), 2.35 - 2.46 (2 H, m), 1.97 - 2.08 (2 H, m), 1.74 - 1.93 (4 H, m), 1.50
- 1.72 (2 H, m).

【0305】

実施例６３ １−シクロブチル−４−（｛３−［（６−メチルピラジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化163】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（１２０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−メチルピラジン（６１μｌ，０．５２ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を黄色油状物として得た（１１４ｍｇ，７０％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (346)；実測値99％ (MH⁺) m/z 346, Rt = 3.81分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.01 (1 H, s), 7.99 (1 H, s), 5.27 - 5.34 (1 H, m), 4.32 (2 H, dd, J=9.7, 6.8 Hz), 3.98 (2 H, dd, J=9.8, 4.4 Hz), 3.35 - 3.47 (4 H, m), 2.74 - 2.85 (1 H, m), 2.43 - 2.52 (2 H, m), 2.32 - 2.42 (5 H, m), 1.93 - 2.03 (2 H, m), 1.71 - 1.87 (4 H, m), 1.50 - 1.68 (2 H, m).

【0306】

実施例６４ １−シクロブチル−４−（｛３−［（３,６−ジメチルピラジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化164】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（１２０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−２,５−ジメチルピラジン（６２μｌ，０．５２ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１３１ｍｇ，７７％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (360)；実測値99％ (MH⁺) m/z 360, Rt = 4.01分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.87 (1 H, s), 5.25 - 5.37 (1 H, m), 4.34 (2 H, dd, J=9.5, 6.7 Hz), 4.01 (2 H, dd, J=9.5, 4.7 Hz), 3.35 - 3.51 (4 H, m), 2.77 - 2.90 (1 H, m), 2.47 - 2.55 (2 H, m), 2.38 - 2.46 (5 H, m), 2.34 (3 H, s), 1.97 - 2.08 (2 H, m), 1.74 - 1.92 (4 H, m), 1.50 - 1.71 (2 H, m).

【0307】

実施例６５ １−シクロブチル−４−（｛３−［（２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化165】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（３５４ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−２−メチルピリミジン（１９７ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を黄色油状物として得た（２７０、５６％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (346)実測値100％ (MH⁺) m/z 346, Rt = 3.59分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.35 (1 H, d, J=5.8 Hz), 6.57 (1 H, d,
J=5.8 Hz), 5.34 - 5.48 (1 H, m), 4.35 (2 H, dd, J=9.9, 6.9 Hz), 4.01 (2 H, dd, J=9.9, 4.4 Hz), 3.38 - 3.52 (4 H, m), 2.79 - 2.89 (1 H, m), 2.57 (3 H, s), 2.47 - 2.55 (2 H, m), 2.39 - 2.47 (2 H, m), 1.99 - 2.08 (2 H, m), 1.55 - 1.92 (6 H, m).

【0308】

実施例６６ １−シクロブチル−４−（｛３−［（６−メトキシピラジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化166】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（１１０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−メトキシピラジン（７０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１１４ｍｇ，７３％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (362)実測値99％ (MH⁺) m/z 362, Rt = 3.92分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.81 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 5.25 - 5.33 (1 H, m), 4.34 (2 H, dd, J=9.5, 6.8 Hz), 4.04 (2 H, dd, J=9.7, 4.5 Hz), 3.88 (3 H, s), 3.34 - 3.50 (4 H, m), 2.82 (1 H, m), 2.45 - 2.53 (2 H, m), 2.37 - 2.44 (2 H, m), 1.97 - 2.06 (2 H, m), 1.73 - 1.90 (4 H, m), 1.51 - 1.70 (2 H, m).

【0309】

実施例６７ １−（｛３−［（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化167】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び３,４−ジクロロピリジン（３５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（３２ｍｇ，４５％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (365)；実測値100％ (MH⁺) m/z 365, Rt = 2.11分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.43 (1 H, s), 8.28 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.44 (1 H, d, J=5.5 Hz), 4.88 - 4.97 (1 H, m), 4.32 (2 H, dd, J=9.6, 6.6 Hz), 4.05 (2 H, dd, J=9.7, 4.2 Hz), 3.38 - 3.44 (2 H, m), 3.35 (2 H, m), 2.77 (1 H, m), 2.41 - 2.49 (2 H, m), 2.31 - 2.39 (2 H, m), 1.91 - 2.06 (2 H, m), 1.68 - 1.85 (4 H, m), 1.47 - 1.65 (2 H, m).

【0310】

実施例６８ ４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）キノリンの製造 効力範囲Ａ

【化168】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び４−クロロキノリン（４２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（３５ｍｇ，４７％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (381)；実測値93％ (MH⁺) m/z 381, Rt = 1.96分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.73 (1 H, d, J=5.0 Hz), 8.24 (1 H, d,
J=8.2 Hz), 8.06 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.69 - 7.78 (1 H, m), 7.55 (1 H, m), 6.42 (1 H, d, J=5.2 Hz), 5.09 - 5.19 (1 H, m), 4.48 (2 H, dd, J=9.5, 6.6 Hz), 4.20 (2 H, dd, J=9.5, 4.2 Hz), 3.39 - 3.55 (4 H, m), 2.85 (1 H, m), 2.49 - 2.59 (2 H, m), 2.39 - 2.48 (2 H, m), 1.99 - 2.11 (2 H, m), 1.76 - 1.94 (4 H, m), 1.55 - 1.73 (2 H, m).

【0311】

実施例６９ １−シクロブチル−４−（｛３−［（２,６−ジメチルピリジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化169】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−２,６−ジメチルピリジン塩酸塩（４２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（３０ｍｇ，４２％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (359)；実測値99％ (MH⁺) m/z 359, Rt = 3.71分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.27 (2 H, s), 4.83 (1 H, m), 4.27 (2 H, dd, J=9.3, 6.6 Hz), 3.94 (2 H, dd, J=9.5, 4.1 Hz), 3.37 - 3.43 (2 H, m), 3.35
(2 H, m), 2.72 - 2.82 (1 H, m), 2.42 - 2.47 (2 H, m), 2.39 (6 H, s), 2.32 - 2.37 (2 H, m), 1.96 (2 H, m), 1.69 - 1.83 (4 H, m), 1.48 - 1.64 (2 H, m).

【0312】

実施例７０ ８−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの製造 効力範囲Ａ

【化170】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び８−クロロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（３６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を白色固形物として得た（１６．７ｍｇ，２３％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (370)；実測値100％ (MH⁺) m/z 370, Rt = 3.49分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.10 (1 H, d, J=6.9 Hz), 7.85 (1 H, d, J=1.1 Hz), 7.54 (1 H, d, J=1.1 Hz), 6.81 (1 H, t, J=7.2 Hz), 6.47 (1 H, d, J=7.6
Hz), 5.19 (1 H, m), 4.50 (2 H, dd, J=9.5, 6.6 Hz), 4.18 (2 H, dd, J=9.5, 4.0 Hz), 3.44 - 3.52 (4 H, m), 2.92 (1 H, m), 2.56 - 2.61 (2 H, m), 2.46 - 2.51 (2 H, m), 2.08 (2 H, m), 1.83 - 1.94 (4 H, m), 1.69 (2 H, m).

【0313】

実施例７１ ７−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジンの製造 効力範囲Ａ

【化171】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び７−クロロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン（３６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１５ｍｇ，２１％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (370)；実測値100％ (MH⁺) m/z 370, Rt = 3.54分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.66 (1 H, d, J=1.2 Hz), 7.41 (1 H, d, J=1.2 Hz), 6.61 - 6.67 (2 H, m), 5.07 (1 H, m), 4.47 (2
H, dd, J=9.5, 6.5 Hz), 4.05 (2 H, dd, J=9.5, 4.0 Hz), 3.41 - 3.49 (4 H, m), 2.80 (1 H, m), 2.54 - 2.58 (2 H, m), 2.44 - 2.48 (2 H, m), 2.02 - 2.10 (2 H, m), 1.81 - 1.91 (4 H, m), 1.67 (2 H, m).

【0314】

実施例７２ ４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化172】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を４−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリル（３２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と反応させた。加水分解された生成物を、ＴＦＡ塩として分取ＨＰＬＣにより精製した後無色油状物として回収した（４０ｍｇ，５４％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (374)；実測値97％ (MH⁺) m/z 374, Rt = 2.04分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.51 (1 H, d, J=5.8 Hz), 7.59 - 7.65 (1
H, m), 7.10 - 7.15 (1 H, m), 5.20 - 5.26 (1 H, m), 4.55 - 4.64 (1 H, m), 4.42 -
4.49 (1 H, m), 4.13 - 4.20 (1 H, m), 4.01 - 4.07 (1 H, m), 3.88 - 3.97 (1 H, m), 3.68 - 3.77 (1 H, m), 3.39 - 3.60 (5 H, m), 2.92 - 3.07 (2 H, m), 2.30 - 2.39 (2 H, m), 2.17 - 2.28 (3 H, m), 2.05 - 2.17 (1 H, m), 1.74 - 1.92 (2 H, m).

【0315】

実施例７３ ５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−カルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化173】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（８４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）から、ＴＦＡ塩として分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を褐色油状物として得た（２５ｍｇ，２３％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (428)；実測値100％ (MH⁺) m/z 428, Rt = 2.81分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.08 - 8.22 (2 H, m), 7.94 - 8.07 (1 H, m), 7.12 (1 H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 4.97 - 5.07 (1 H, m), 4.48 - 4.62 (1 H, m), 4.15 - 4.38 (2 H, m), 3.91 - 4.05 (2 H, m), 3.50 - 3.65 (3 H, m), 3.25 - 3.49 (5 H, m), 2.79 - 2.98 (1 H, m), 2.37 - 2.72 (4 H, m), 2.10 - 2.33 (3 H, m), 1.82 - 2.01 (1 H, m), 1.62 - 1.80 (1 H, m), 0.97 - 1.15 (1 H, m), 0.47 - 0.61 (2 H, m), 0.22 - 0.37 (2 H, m).

【0316】

実施例７４ １−シクロブチル−４−［（３−｛［６−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化174】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン（９０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１６ｍｇ，１８％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (442)；実測値100％ (MH⁺) m/z 442, Rt = 2.56分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.55 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.37 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 5.08 - 5.16 (1 H, m), 4.46 (2 H, dd, J=9.3, 6.5 Hz), 4.05 (2 H, dd, J=9.5, 3.8 Hz), 3.66 - 3.75 (2 H, m), 3.38 - 3.53 (6 H, m), 2.95 - 3.07 (1 H, m), 2.50 - 2.70 (4 H, m), 2.06 - 2.15 (2 H, m), 1.84
- 1.96 (4 H, m), 1.62 - 1.77 (6 H, m), 1.57 (2 H, m).

【0317】

実施例７５ ３−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルベンズアミドの製造 効力範囲Ａ

【化175】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（４６ｍｍｏｌ，０．３０ｍｍｏｌ）から、ＴＦＡ塩として分取ＨＰＬＣにより精製した後表題化合物を無色油状物として得た（４ｍｇ，３％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (387)；実測値100％ (MH⁺) m/z 387, Rt = 2.37分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.35 - 7.44 (2 H, m), 7.21 - 7.27 (1 H,
m), 7.00 (1 H, m), 5.02 - 5.09 (1 H, m), 4.55 (1 H, m), 4.40 (1 H, m), 4.12 (1 H, m), 3.87 - 4.04 (2 H, m), 3.73 (1 H, 五重線, J=8.4 Hz), 3.38 - 3.62 (5 H, m),
3.00 (2 H, m), 2.91 (3 H, s), 2.35 (2 H, m), 2.23 (3 H, m), 2.05 - 2.15 (1 H, m
), 1.74 - 1.95 (2 H, m).

【0318】

実施例７６ １−（｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化176】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び２,３−ジクロロピリジン（３８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を黄色油状物として得た（２８ｍｇ，３９％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (367)；実測値97％ (MH⁺) m/z 367, Rt = 2.78分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.00 (1 H, dd, J=4.9, 1.6 Hz), 7.66 (1
H, dd, J=7.7, 1.7 Hz), 6.88 (1 H, dd, J=7.7, 5.0 Hz), 5.37 (1 H, m), 4.38 (2 H,
dd, J=9.7, 6.8 Hz), 4.09 (2 H, dd, J=9.9, 4.6 Hz), 3.40 - 3.51 (4 H, m), 2.85 (1 H, 五重線, J=7.8 Hz), 2.49 - 2.56 (2 H, m), 2.40 - 2.47 (2 H, m), 2.00 - 2.08 (2 H, m), 1.77 - 1.91 (4 H, m), 1.63 - 1.72 (2 H, m).

【0319】

実施例７７ １−（｛３−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化177】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び２,５−ジクロロピリジン（３８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を橙色油状物として得た（３８ｍｇ，５３％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (367)；実測値100％ (MH⁺) m/z 367, Rt = 2.79分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.05 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.56 (1 H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 6.74 (1 H, d, J=8.8 Hz), 5.25 - 5.32 (1 H, m), 4.34 (2 H, dd, J=9.4, 6.7 Hz), 4.00 (2 H, dd, J=9.6, 4.5 Hz), 3.44 - 3.49 (2 H, m), 3.42 (2 H, m), 2.84 (1 H, 五重線, J=7.8 Hz), 2.49 - 2.55 (2 H, m), 2.40 - 2.45 (2 H, m), 1.99 - 2.08 (2 H, m), 1.77 - 1.90 (4 H, m), 1.62 - 1.72 (2 H, m).

【0320】

実施例７８ １−シクロブチル−４−（｛３−［（３,５−ジメチルピラジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化178】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（３３３ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−３,５−ジメチルピラジン（２０７ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を褐色油状物として得た（２９７ｍｇ，６３％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (360)；実測値97％ (MH⁺) m/z 360, Rt = 3.93分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.71 (1 H, s), 5.25 - 5.32 (1 H, m), 4.36 (2 H, dd, J=9.8, 6.8 Hz), 4.02 (2 H, dd, J=9.8, 4.5 Hz), 3.45 - 3.50 (2 H, m), 3.43 (2 H, m), 2.84 (1 H,五重線, J=7.9 Hz), 2.49 - 2.56 (2 H, m), 2.46 - 2.48 (3 H, s), 2.38 - 2.45 (5 H, m), 1.99 - 2.08 (2 H, m), 1.77 - 1.91 (4 H, m), 1.57 - 1.72 (2 H, m).

【0321】

実施例７９ １−（｛３−［（３−クロロピリジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化179】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び３,４−ジクロロピリジン（３５ｍｇ，０．２４）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（３２ｍｇ，４５％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (365)；実測値100％ (MH⁺) m/z 365, Rt = 2.11分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.43 (1 H, s), 8.28 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.44 (1 H, d, J=5.5 Hz), 4.88 - 4.97 (1 H, m), 4.32 (2 H, dd, J=9.6, 6.6 Hz), 4.05 (2 H, dd, J=9.7, 4.2 Hz), 3.38 - 3.44 (2 H, m), 3.35 (2 H, m), 2.77 (1 H, m), 2.41 - 2.49 (2 H, m), 2.31 - 2.39 (2 H, m), 1.91 - 2.06 (2 H, m), 1.68 - 1.85 (4 H, m), 1.47 - 1.65 (2 H, m).

【0322】

実施例８０ １−（｛３−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化180】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び３,５−ジクロロピリジン（３７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を褐色油状物として得た（３６ｍｇ，収率５２％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (365)；実測値100％ (MH⁺) m/z 365, Rt = 2.55分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.25 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.08 (1 H, d,
J=2.4 Hz), 7.08 (1 H, t, J=2.2 Hz), 4.94 (1 H, m), 4.37 (2 H, dd, J=9.4, 6.5 Hz), 4.06 (2 H, dd J=9.7, 3.9 Hz), 3.35−3.56 (4 H, m), 2.89 (1 H, m), 2.39−2.58 (4 H, m), 2.01 - 2.11 (2 H, m), 1.82 - 1.92 (4 H, m), 1.69 (2 H, m).

【0323】

実施例８１ １−シクロブチル−４−｛［３−（ピリジン−４−イルオキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化181】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（３１５ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）及び４−クロロピリジン（２４０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を淡黄色油状物として得た（２００ｍｇ，収率４４％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (330)；実測値98％ (MH⁺) m/z 330, Rt = 3.47分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.39 (2 H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 6.93 (2 H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 5.09 - 5.16 (1 H, m), 4.47 (2 H, dd, J=9.6, 6.6 Hz), 4.04
(2 H, dd, J=9.8, 3.9 Hz), 3.42 - 3.51 (4 H, m), 2.88 - 2.98 (1 H, m), 2.53 - 2.61 (2 H, m), 2.45 - 2.54 (2 H, m), 2.05 - 2.13 (2 H, m), 1.82 - 1.94 (4 H, m), 1.62 - 1.76 (2 H, m).

【0324】

実施例８２ １−シクロブチル−４−（｛３−［（５−メトキシピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化182】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（２６０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−５−メトキシピリジン（１９１ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を暗黄色油状物として得た（５４ｍｇ，収率１５％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (360)；実測値96％ (MH⁺) m/z 360, Rt = 3.68分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.00 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.76 (1 H, d,
J=2.3 Hz), 6.62 (1 H, t, J=2.4 Hz), 4.94 (1 H, m), 4.29 - 4.41 (2 H, dd, J=9.5,
6.5 Hz), 4.05 (2 H, dd, J=9.4, 3.9 Hz), 3.85 (3 H, s), 3.56 (2 H, m), 3.42 (2 H, m), 2.93 - 3.05 (1 H, m), 2.44 - 2.84 (4 H, m), 1.93 - 2.15 (5 H, m), 1.54 - 1.80 (3 H, m).

【0325】

実施例８３ ２−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−６−（シクロプロピルカルボニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジンの製造 効力範囲Ａ

【化183】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（３２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−（シクロプロピルカルボニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン（６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣの後、表題化合物
を橙色油状物として得た（７ｍｇ，１１％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (454)；実測値95％ (MH⁺) m/z 454, Rt = 2.72分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.42 - 7.58 (1 H, m), 6.63 - 6.75 (1 H,
m), 5.23 - 5.40 (1 H, m), 4.55 - 4.69 (1 H, m), 4.38 (2 H, dd, J=9.4, 6.5 Hz), 3.92 - 4.10 (3 H, m), 3.79 - 3.91 (1 H, m), 3.38 - 3.51 (4 H, m), 2.72 - 2.98 (3
H, m), 2.60 - 2.70 (1 H, m), 2.39 - 2.61 (4 H, m), 1.97 - 2.14 (3 H, m), 1.76 -
1.93 (4 H, m), 1.58 - 1.74 (2 H, m), 0.76 - 0.97 (4 H, m).

【0326】

実施例８４ ２−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−６−（シクロプロピルアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジンの製造 効力範囲Ａ

【化184】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（２８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−（シクロプロピルアセチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジン（５６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣ後、表題化合物を得た（２９ｍｇ，５６％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (468)；実測値(MH⁺) m/z 468. 生成物は溶媒先端で溶離した。
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 8.17 - 8.34 (1 H, m), 7.37 (1 H, d, J=8.8 Hz), 5.44 - 5.62 (1 H, m), 4.60 - 5.04 (4 H, m), 3.90 - 4.15 (3 H, m), 3.65 - 3.84 (3 H, m), 3.41 - 3.63 (5 H, m), 2.81 - 3.22 (4 H, m), 2.02 - 2.51 (8 H, m), 1.71 - 1.98 (2 H, m), 0.94 - 1.17 (1 H, m), 0.44 - 0.68 (2 H, m), 0.10 - 0.32 (2 H, m).

【0327】

実施例８５ ４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化185】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（２５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）４−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（１３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を得た（２３ｍｇ，５９％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (388)；実測値100％ (MH⁺) m/z 388, Rt = 3.17分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.76 (1 H, s), 8.48 (1 H, d, J=6.0 Hz),
6.90 (1 H, d, J=6.0 Hz), 5.16 - 5.26 (1 H, m), 4.48 (2 H, dd, J=9.7, 6.6 Hz), 4.13 (2 H, dd, J=9.7, 4.0 Hz), 3.40 - 3.51 (4 H, m), 2.96 (3 H, s), 2.91 (1 H, 五重線, J=7.9 Hz), 2.52 - 2.62 (2 H, m), 2.40 - 2.50 (2 H, m), 1.99 - 2.12 (2 H, m), 1.78 - 1.96 (4 H, m), 1.57 - 1.75 (2 H, m).

【0328】

実施例８５ａ エチル５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキシレートの製造

【化186】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（４１５ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）及びエチル３−クロロピリジン−２−カルボキシレート（５３０ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を得た（１２４ｍｇ，６５％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (403)；実測値98％ (MH⁺) m/z 403, Rt = 0.9分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.30 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.12 (1 H, d,
J=8.7 Hz), 7.11 (1 H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 4.94 - 5.06 (1 H, m), 4.41 - 4.51 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.38 (2 H, dd, J=9.5, 6.4 Hz), 4.07 (2 H, dd, J=9.6, 4.1 Hz), 3.37 - 3.51 (4 H, m), 2.84 (1 H, s), 2.48 - 2.58 (2 H, m), 2.38 - 2.48 (2 H, m), 1.98 - 2.11 (2 H, m), 1.75 - 1.92 (4 H, m), 1.59 - 1.74 (2 H, m), 1.44 (3 H, t, J=7.2 Hz).

【0329】

実施例８５ｂ １−シクロブチル−４−｛［３−（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパンの製造

【化187】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（１２５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロベンゼン（１１５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１２４ｍｇ，６５％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (389)；実測値(MH⁺) m/z 389, Rt = 1.39分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.04 - 8.11 (1 H, m), 6.60 - 6.69 (2 H, m), 4.91 - 5.01 (1 H, m), 4.37 (2 H, dd, J=9.5, 6.6 Hz), 4.04 (2 H, dd, J=9.5, 4.1 Hz), 3.39 - 3.50 (4 H, m), 2.79 - 2.91 (1 H, m), 2.63 (3 H, s), 2.47 - 2.56 (2 H, m), 2.37 - 2.47 (2 H, m), 1.98 - 2.10 (2 H, m), 1.76 - 1.94 (4 H, m), 1.54 - 1.74 (2 H, m).

【0330】

経路２１

【化188】

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【0331】

一般的手法Ｊ：
実施例８６ １−シクロブチル−４−｛［３−（４−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化189】

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トルエン（２ｍｌ）中の４−シクロブチル−［１,４］ジアゼパン−１−イル）−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン（５０ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に４−ヨードアニソール（６９ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１２８ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．７ｍｇ，０．０１９７ｍｍｏｌ）及び１,１０−フェナントロリン（７．１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を１００℃で一夜加熱してから室温に冷却し、そしてシリカゲルのプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。濾液を真空で濃縮し、そして残留物をＦＣＣ［シリカ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃；９０：１０：１で溶離する）によって精製して表題化合物を無色油状物として得た（２７ｍｇ，３９％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (360)；実測値98％ (MH⁺) m/z 360, Rt = 2.71分
NMRデータ：¹H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 6.81 - 6.87 (2 H, m), 6.70 - 6.77 (2 H,
m), 4.85 - 4.92 (1 H, m), 4.36 (2 H, dd, J=9.5, 6.4 Hz), 3.96 (2 H, dd, J=9.5, 4.1 Hz), 3.73 (3 H, s), 3.39 - 3.50 (4 H, m), 2.90 - 3.02 (1 H, m), 2.47 - 2.65 (4 H, m), 2.03 - 2.14 (2 H, m), 1.82 - 1.96 (4 H, m), 1.58 - 1.76 (2 H, m).

【0332】

以下の化合物は、上の経路２１、一般的手法Ｊに記載された通り製造した。
実施例８７ １−シクロブチル−４−（｛３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化190】

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同様のやり方（経路２１，一般的手法Ｊ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（６９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（４１ｍｇ，４１％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (396)；実測値100％ (MH⁺) m/z 396, Rt = 2.82分
NMRデータ：¹H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 8.10 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.69 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.61 - 7.67 (2 H, m), 6.90 - 6.97 (2 H, m), 6.50 (1 H, t, J=2.3 Hz), 5.00 - 5.08 (1 H, m), 4.46 (2 H, m), 3.85 - 4.16 (3 H, m), 3.64 - 3.76 (1 H, m),
3.38 - 3.61 (5 H, m), 2.88 - 3.07 (2 H, m), 2.05 - 2.38 (6 H, m), 1.72 - 1.92 (2 H, m).

【0333】

実施例８８ １−シクロブチル−４−（｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化191】

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フェナントロリンを３,４,７,８−テトラメチルフェナントロリンで置き換えたことを除いて同様のやり方（経路２１，一般的手法Ｊ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（８６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（４４ｍｇ，５２％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (414)；実測値100％ (MH⁺) m/z 414, Rt = 3.15分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.14 - 7.29 (2 H, m), 6.81 - 6.97 (2 H,
m), 4.98 - 5.09 (1 H, m), 4.28 - 4.62 (2 H, m), 3.81 - 4.20 (3 H, m), 3.63 - 3.82 (1 H, m), 3.34 - 3.62 (5 H, m), 2.82 - 3.15 (2 H, m), 1.99 - 2.45 (6 H, m), 1.65 - 1.99 (2 H, m).

【0334】

実施例８９ １−シクロブチル−４−（｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化192】

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フェナントロリンを３,４,７,８−テトラメチルフェナントロリンで置き換えたことを除いて同様のやり方（経路２１，一般的手法Ｊ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び１−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨードベンゼン（８１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（４７ｍｇ，５７％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (396)；実測値100％ (MH⁺) m/z 396, Rt = 2.92分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.04 - 7.14 (2 H, m), 6.78 - 6.88 (2 H,
m), 6.69 (1 H, t), 4.97 - 5.03 (1 H, m), 4.28 - 4.60 (2 H, m), 3.82 - 4.16 (3 H, m), 3.63 - 3.81 (1 H, m), 3.35 - 3.62 (5 H, m), 2.83 - 3.13 (2 H, m), 2.03 - 2.42 (6 H, m), 1.67 - 1.95 (2 H, m).

【0335】

実施例９０ １−｛［３−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化193】

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フェナントロリンを３,４,７,８−テトラメチルフェナントロリンで置き換えたことを除いて同様のやり方（経路２１，一般的手法Ｊ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−２フルオロ１−ヨードベンゼン（７７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（６０ｍｇ，６１％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (382)；実測値100％ (MH⁺) m/z 382, Rt = 3.06分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.23 (1 H, dd, J=11.0, 2.4 Hz), 7.11 (1
H, dt, J=8.8, 1.9 Hz), 6.86 (1 H, t, J=8.8 Hz), 4.97 - 5.14 (1 H, m), 4.26 - 4.63 (2 H, m), 3.83 - 4.25 (3 H, m), 3.62 - 3.82 (1 H, m, J=8.3, 8.3, 8.3, 8.3 Hz), 3.52 (5 H, br. s.), 2.82 - 3.17 (2 H, m), 2.01 - 2.43 (6 H, m), 1.67 - 1.96 (2 H, m).

【0336】

実施例９１ １−シクロブチル−４−｛［３−（３−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化194】

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同様のやり方（経路２１，一般的手法Ｊ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び１−ヨード−３−メトキシベンゼン（６９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（６ｍｇ，６％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (360)；実測値100％ (MH⁺) m/z 360, Rt = 2.76分
NMRデータ：¹H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 7.12 - 7.22 (1 H, m), 6.51 - 6.58 (1 H,
m), 6.32 - 6.40 (2 H, m), 4.93 - 5.01 (1 H, m), 4.28 - 4.57 (2 H, m), 3.84 - 4.15 (3 H, m), 3.65 - 3.79 (4 H, m), 3.35 - 3.59 (5 H, m), 2.87 - 3.08 (2 H, m), 2.01 - 2.40 (6 H, m), 1.70 - 1.92 (2 H, m).

【0337】

実施例９２ １−シクロブチル−４−｛［３−（２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化195】

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同様のやり方（経路２１，一般的手法Ｊ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び１−ヨード−２−メトキシベンゼン（６９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（２４ｍｇ，２６％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (360)；実測値100％ (MH⁺) m/z 360, Rt = 2.65分
NMRデータ：¹H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 6.93 - 7.03 (2 H, m), 6.82 - 6.91 (1 H,
m), 6.72 (1 H, d, J=7.7 Hz), 4.93 - 5.01 (1 H, m), 4.27 - 4.54 (2 H, m), 4.08 -
4.20 (1 H, m), 3.79 - 4.07 (5 H, m), 3.73 (1 H, 五重線, J=8.3 Hz), 3.37 - 3.61 (5 H, m), 2.88 - 3.09 (2 H, m), 2.00 - 2.41 (6 H, m), 1.73 - 1.95 (2 H, m).

【0338】

実施例９３ ６−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−２−メチルキノリンの製造 効力範囲Ａ

【化196】

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フェナントロリンを３,４,７,８−テトラメチルフェナントロリンで置き換えたことを除いて同様のやり方（経路２１，一般的手法Ｊ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（１２８ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−２−メチルキノリン（２２４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を褐色油状物として得た（５２ｍｇ，２５％）。LCMSデータ：計算値MH⁺ (395)；実測値100％ (MH⁺) m/z 395, Rt = 4.02分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.88 - 7.98 (2 H, m), 7.28 - 7.33 (1 H, m), 7.26 (1 H, d, J=8.4 Hz), 6.78 (1 H, d, J=2.8 Hz), 4.98 - 5.05 (1 H, m), 4.42 (2 H, dd, J=9.3, 6.5 Hz), 4.11 (2 H, dd, J=9.4, 4.1 Hz), 3.37 - 3.56 (4 H, m), 2.86 (1 H, t, J=7.6 Hz), 2.72 (3 H, s), 2.50 - 2.60 (2 H, m), 2.32 - 2.49 (2 H, m), 1.99 - 2.10 (2 H, m), 1.77 - 1.93 (4 H, m), 1.55 - 1.74 (2 H, m).

【0339】

実施例９４ １−シクロブチル−４−［（３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝アゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化197】

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フェナントロリンを３,４,７,８−テトラメチルフェナントロリンで置き換えたことを除いて同様のやり方（経路２１，一般的手法Ｊ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン（５９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を褐色油状物として得た（１５ｍｇ，１４％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (399)；実測値100％ (MH⁺) m/z 399, Rt = 2.81分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.32 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.77 (1 H, d,
J=8.7 Hz), 7.42 (1 H, dd, J=8.6, 2.6 Hz), 5.14 - 5.21 (1 H, m), 4.54 - 4.61 (1 H, m), 4.38 - 4.47 (1 H, m), 4.11 - 4.20 (1 H, m), 4.00 - 4.08 (1 H, m), 3.88 - 3.97 (1 H, m), 3.72 (1 H, 五重線, J=8.4 Hz), 3.39 - 3.61 (5 H, m), 3.00 (2 H, m,
J=10.9 Hz), 2.30 - 2.40 (2 H, m), 2.18 - 2.30 (3 H, m), 2.05 - 2.18 (1 H, m), 1.73 - 1.93 (2 H, m).

【0340】

経路２２

【化198】

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【0341】

一般的手法Ｋ：
１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イルメタンスルホナートの製造

【化199】

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０℃でＤＣＭ（５ｍｌ）中の１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（１００ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＥＡ（１２０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１１０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌してからＤＣＭ（１５ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして濃縮して表題化合物を淡黄色の固形物として得た（１３０ｍｇ，９２％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (332)；実測値100％ (MH⁺) m/z 332, Rt = 0.74分
NMRデータ：¹H NMR (360 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.18 - 5.26 (1 H, m), 4.29 (2
H, dd, J=10.9, 6.8 Hz), 4.12 (2 H, dd, J=10.9, 4.5 Hz), 3.35 - 3.47 (4 H, m), 3.07 (3 H, s), 2.83 (1 H, 五重線, J=7.8 Hz), 2.47 - 2.54 (2 H, m), 2.36 - 2.45 (2 H, m), 1.98 - 2.09 (2 H, m), 1.74 - 1.91 (4 H, m), 1.55 - 1.73 (2 H, m).

【0342】

一般的手法Ｌ：
実施例９５ １−シクロブチル−４−（｛３−［（４−フルオロベンジル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化200】

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ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の（４−フルオロフェニル）メタノール（２７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でＮａＨ（８．５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，純度６０％）を加えた。混合物を１時間撹拌し、そしてＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イルメタンスルホナート（３３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。生成した混合物を１００℃で一夜撹拌し、室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。粗混合物を水／ブライン；１／１溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を無色油状物として得た（８ｍｇ，１８％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (362)；実測値100％ (MH⁺) m/z 362, Rt = 2.79分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.29 - 7.44 (2 H, m), 7.00 - 7.15 (2 H,
m), 4.47 (2 H, s), 4.32 - 4.43 (1 H, m), 4.02 - 4.31 (2 H, m), 3.63 - 4.01 (4 H, m), 3.34 - 3.62 (5 H, m), 2.86 - 3.09 (2 H, m), 1.96 - 2.43 (6 H, m), 1.68 - 1.96 (2 H, m).

【0343】

以下の化合物は、上の経路２２、一般的手法Ｌに記載された通り製造した。
実施例９６ １−シクロブチル−４−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化201】

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同様のやり方（経路２２，一般的手法Ｌ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イルメタンスルホナート（３３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（１１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（８ｍｇ，２０％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (268)；実測値100％ (MH⁺) m/z 268, Rt = 3.43分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 4.04 - 4.35 (2 H, m), 3.67 - 3.99 (4 H,
m), 3.34 - 3.67 (6 H, m), 3.29 (3 H, br. s.), 2.85 - 3.12 (2 H, m), 2.00 - 2.44
(6 H, m), 1.70 - 1.96 (2 H, m).

【0344】

経路２３

【化202】

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【0345】

一般的手法Ｍ：
実施例９７ １−（｛３−［（４−クロロベンジル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化203】

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ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（４０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＨ（１３ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）を加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌した後、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（６５ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。生成した混合物を８０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、そして減圧で濃縮した。粗残留物をＭｅＯＨに溶解し、そしてシリカのショートパッドを通して濾過した後、分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（３１ｍｇ，４０％）を無色油状物として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (378)；実測値100％ (MH⁺) m/z 378, Rt = 2.66分
¹H NMR (250 MHz, MeOD) δppm 7.35 (4 H, s), 4.47 (2 H, s), 4.33 - 4.43 (1 H, m),
4.19 - 4.32 (1 H, m), 4.03 - 4.18 (1 H, m), 3.77 - 4.02 (3 H, m), 3.62 - 3.77 (1 H, m), 3.37 - 3.60 (5 H, m), 2.81 - 3.09 (2 H, m), 2.02 - 2.44 (6 H, m), 1.65 - 1.96 (2 H, m).

【0346】

以下の化合物は、上の経路２３、一般的手法Ｍに記載された通り製造した。
実施例９８ ４−［（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）メチル］ベンゾニトリルの製造 効力範囲Ａ

【化204】

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同様のやり方（経路２３，一般的手法Ｍ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（４０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及び４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（６２ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１７ｍｇ，２２％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (369)；実測値99％ (MH⁺) m/z 369, Rt = 2.66分
¹H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.72 (2 H, d), 7.54 (2 H, d, J=8.5 Hz), 4.58 (2 H,
s), 4.36 - 4.48 (1 H, m), 4.06 - 4.35 (2 H, m), 3.80 - 4.06 (3 H, m), 3.62 - 3.80 (1 H, m), 3.35 - 3.62 (5 H, m), 2.83 - 3.12 (2 H, m), 2.03 - 2.43 (6 H, m), 1.69 - 1.96 (2 H, m).

【0347】

実施例９９ １−シクロブチル−４−｛［３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化205】

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同様のやり方（経路２３，一般的手法Ｍ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び臭化プロパルギル（トルエン中８０質量％溶液６０μｌ，０．２３ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を黄色油状物として得た（１０ｍｇ，１７％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (292)；実測値100％ (MH⁺) m/z 292, Rt = 3.67分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 4.37 - 4.52 (1 H, m), 4.11 - 4.25 (4 H, m), 3.90 (2 H, dd, J=9.3, 4.3 Hz), 3.36 - 3.50 (4 H, m), 2.81 - 2.99 (2 H, m), 2.40 - 2.61 (4 H, m), 1.98 - 2.15 (2 H, m), 1.76 - 1.96 (4 H, m), 1.55 - 1.76 (2 H, m).

【0348】

経路２４

【化206】

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【0349】

ビス（１−メチルエチル）３,３−ジメトキシシクロブタン−１,１−ジカルボキシレートの製造

【化207】

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ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のＮａＨ（１１．７ｇ，２９３ｍｍｏｌ，純度６０％）の撹拌懸濁液にジイソプロピルマロン酸エステルを滴加し、温度を４０℃より下に維持した。生成した混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１,３−ジブロモ−２,２−ジメトキシプロパン（３４．８ｇ，１３３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。生成した混合物を１４０℃で２４時間加熱し、次いで室温に冷却した。飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ（４００ｍｌ）を加え、そして混合物をヘキサン（２×１９０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＨ₂Ｏ（２×２５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×２５０ｍｌ）、Ｈ₂Ｏ（２×２５０ｍｌ）及びブライン（２５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮して橙色油状物を得た。真空蒸留により精製して過剰の１,３−ジブロモ−２,２−ジメトキシプロパン（沸点６０〜６２℃，０．１ｍｍＨｇ）及びジイソプロピルマロン酸エステル（沸点７８〜８０℃，０．１ｍｍＨｇ）を除去して蒸留フラスコに表題化合物（２０ｇ，５２％）を橙色油状物として得た。
MSデータ：計算値MH⁺ (289)；実測値100％ (MH⁺) m/z 289.
NMRデータ：¹H NMR (360 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.07 (2 H, spt, J=6.3 Hz), 3.16 (6 H, s), 2.70 (4 H, s), 1.24 (12 H, d, J=6.4 Hz).

【0350】

３,３−ジヒドロキシシクロブタンカルボン酸の製造

【化208】

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２０％ＨＣｌ（７ｍｌ）の撹拌溶液に室温でビス（１−メチルエチル）３,３−ジメトキシシクロブタン−１,１−ジカルボキシレート（２．５ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を１００℃で一夜加熱し、次いで室温に冷却し、そしてジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。生成した薄茶色油状物をＤＣＭ（２ｍｌ）中にスラリー化し、そして生成した固形物を濾過により集め、ペンタンで洗浄し、そして減圧で乾燥して淡褐色の固形物（５３０ｍｇ，４７％）を得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (133)；１５０ａｍｕ検出限界より下の化合物。
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.07 - 3.43 (5 H, m).

【0351】

一般的手法Ｎ：
実施例１００ ３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブタノンの製造 効力範囲Ａ

【化209】

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ＤＣＭ／ＤＭＦ４：１（２．５ｍｌ）中の３,３−ジヒドロキシシクロブタンカルボン酸（８０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でＣＤＩ（１０３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、そして１−シクロブチル−１,４−ジアゼパン（９８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で３時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、そしてＨ₂Ｏ／ブライン１：１（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。シリカゲルＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ ９０：１０：１で溶離する）により精製して表題化合物を無色油状物として得た（８４ｍｇ，５６％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (251)；実測値100％ (MH⁺) m/z 251, Rt = 1.31分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.63 - 3.74 (2 H, m), 3.45 - 3.62 (4 H, m), 3.27 - 3.43 (1 H, m), 3.09 - 3.26 (2 H, m), 2.78 - 2.95 (1 H, m),
2.37 - 2.58 (4 H, m), 1.97 - 2.13 (2 H, m), 1.53 - 1.97 (6 H, m).

【0352】

一般的手法Ｏ：
実施例１０１ ｃｉｓ−３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブタノールの製造 効力範囲Ｂ

【化210】

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０℃でＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）中の３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブタノン（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＢＨ₄（３．７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物を室温に加温し、そしてさらに１時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、そして粗固形物をＤＣＭと０．５Ｍ ＮａＯＨとの間で分配した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。生成した黄色油をシリカゲルＦＣＣ（溶離液ＤＣＭ.ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ ９０：１０：１）により精製して表題化合物をオフホワイト色固形物として得た（３５ｍｇ，７０％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (253)；実測値100％ (MH⁺) m/z 253, Rt = 3.10分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.06 - 4.24 (1 H, m), 3.00 - 3.66 (5 H, m), 2.66 - 2.91 (2 H, m), 2.34 - 2.62 (6 H, m), 2.15 - 2.32 (2 H, m),
1.94 - 2.10 (2 H, m), 1.50 - 1.92 (6 H, m).

【0353】

以下の化合物は、上の経路２０、一般的手法Ｉに記載された通り製造した。
実施例１０２ ６−（｛ｃｉｓ−３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−
イル）カルボニル］シクロブチル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化211】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、ｃｉｓ−３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブタノール（４０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−３−カルボキサミド（３５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）から、シリカＦＣＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１２ｍｇ，２０％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (387)；実測値100％ (MH⁺) m/z 387, Rt = 2.26分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.54 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.98
(1 H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 6.71 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.29 - 6.46 (1 H, m), 5.07 -
5.24 (1 H, m), 3.54 - 3.68 (2 H, m), 3.39 - 3.53 (2 H, m), 2.99 (3 H, d, J=4.9 Hz), 2.79 - 2.95 (2 H, m), 2.61 - 2.79 (2 H, m), 2.35 - 2.54 (6 H, m), 1.50 - 2.10 (9 H, m).

【0354】

実施例１０３ ４−（｛ｃｉｓ−３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブチル｝オキシ）ベンゾニトリルの製造 効力範囲Ａ

【化212】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、ｃｉｓ−３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブタノール（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンゾニトリル（１７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）から、シリカＦＣＣにより精製した後、表題化合物を白色固形物として得た（８ｍｇ，２０％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (354)；実測値94％ (MH⁺) m/z 354, Rt = 2.83分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.56 (2 H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2 H, d,
J=8.8 Hz), 4.65 (1 H, m), 3.57 - 3.70 (2 H, m), 3.42 - 3.54 (2 H, m), 2.77 - 3.00 (2 H, m), 2.64 - 2.76 (2 H, m), 2.44 - 2.62 (4 H, m), 2.34 - 2.44 (2 H, m), 1.99 - 2.09 (2 H, m), 1.74 - 1.94 (4 H, m), 1.54 - 1.74 (2 H, m).

【0355】

実施例１０４ １−シクロブチル−４−［（ｃｉｓ−３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロブチル）カルボニル］−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化213】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、ｃｉｓ−３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブタノール（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）から、シリカＦＣＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１５ｍｇ，３１％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (398)；実測値97％ (MH⁺) m/z 398, Rt = 3.04分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.39 (1 H, s), 7.75 (1 H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 6.78 (1 H, d, J=8.8 Hz), 5.14 - 5.24 (1 H, m), 3.58 - 3.68 (2 H, m), 3.45 - 3.52 (2 H, m), 2.79 - 2.98 (2 H, m), 2.67 - 2.78 (2 H, m), 2.45 - 2.58 (4 H, m), 2.36 - 2.44 (2 H, m), 1.99 - 2.10 (2 H, m), 1.74 - 1.92 (4 H, m), 1.55 - 1.73 (2 H, m).

【0356】

経路２５

【化214】

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【0357】

一般的手法Ｐ：
ｃｉｓ−３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブチル４−メチルベンゼンスルホナートの製造

【化215】

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室温でＤＣＭ（２ｍｌ）中のｃｉｓ−３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブタノール（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（７７ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）及びトルエン−４−スルホニルクロリド（１０８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間、次いで３５℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、そしてＤＣＭで希釈した後、混合物をＨ₂Ｏ／飽和ＮａＨＣＯ₃ １：１で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。シリカＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ ９０：１０：１で溶離する）により精製して表題化合物を無色油状物として得た（７３ｍｇ，９１％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (407)；実測値100％ (MH⁺) m/z 407, Rt = 1.36分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.76 (2 H, d, J=8.4 Hz), 7.32
(2 H, d, J=7.9 Hz), 4.77 (1 H, m, J=7.6, 7.6, 7.6, 7.6, 1.6 Hz), 3.50 - 3.60 (2
H, m), 3.30 - 3.41 (2 H, m), 2.62 - 2.88 (2 H, m), 2.29 - 2.52 (11 H, m), 1.92 - 2.07 (2 H, m), 1.49 - 1.87 (6 H, m).

【0358】

一般的手法Ｑ：
実施例１０４ａ ｔｒａｎｓ−３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブチルアセテートの製造

【化216】

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室温でＤＭＦ（３ｍｌ）中のｃｉｓ−３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブチル４−メチルベンゼンスルホナート（７３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸カリウム（１０８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で一夜加熱し、次いで室温に冷却し、そしてＤＣＭで希釈した。生成した混合物をＨ₂Ｏ／ブライン１：１で洗浄し、そして有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮して表題化合物を得（５０ｍｇ，９４％）、これをさらに精製することなく用いた：
LCMSデータ：計算値MH⁺ (295)；実測値100％ (MH⁺) m/z 295, Rt = 0.9分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.95 - 5.08 (1 H, m), 3.50 - 3.61 (2 H, m), 3.18 - 3.37 (3 H, m), 2.58 - 2.85 (3 H, m), 2.12 - 2.46 (6 H, m),
1.89 - 2.04 (5 H, m), 1.45 - 1.87 (6 H, m).

【0359】

一般的手法Ｒ：
実施例１０５ ｔｒａｎｓ−３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブタノールの製造 効力範囲Ａ

【化217】

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室温でＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ ５：１（９３ｍｌ）中のｔｒａｎｓ−３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブチルアセテート（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＯＨ.Ｈ₂Ｏ（８．５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、Ｈ₂Ｏで希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。次いで、有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮して表題化合物を淡黄色油状物として得た（４０ｍｇ，９３％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (253)；実測値100％ (MH⁺) m/z 253, Rt = 3.07分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.45 - 4.59 (1 H, m), 3.57 - 3.68 (2 H, m), 3.36 - 3.45 (2 H, m), 3.18 - 3.32 (1 H, m), 2.77 - 2.93 (1 H, m),
2.54 - 2.69 (2 H, m), 2.34 - 2.52 (4 H, m), 1.96 - 2.24 (4 H, m), 1.55 - 1.93 (7 H, m).

【0360】

以下の化合物は、上の経路２０、一般的手法Ｉに記載された通り製造した。
実施例１０６ ４−（｛ｔｒａｎｓ−３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブチル｝オキシ）ベンゾニトリルの製造 効力範囲Ａ

【化218】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、ｔｒａｎｓ−３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブタノール（３３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンゾニトリル（１９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）から、シリカＦＣＣにより精製した後、表題化合物を黄色油状物として得た（１３ｍｇ，２８％）。LCMSデータ：計算値MH⁺ (354)；実測値94％ (MH⁺) m/z 354, Rt = 2.83分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.56 (2 H, d, J=8.6 Hz), 6.84 (2 H, d,
J=8.6 Hz), 4.83 - 4.93 (1 H, m), 3.59 - 3.70 (2 H, m), 3.34 - 3.50 (3 H, m), 2.82 (3 H, m), 2.49 (2 H, m), 2.34 - 2.45 (4 H, m), 2.03 (2 H, m), 1.74 - 1.93 (4 H, m), 1.55 - 1.71 (2 H, m).

【0361】

実施例１０７ １−シクロブチル−４−［（ｔｒａｎｓ−３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝シクロブチル）カルボニル］−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化219】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、ｔｒａｎｓ−３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブタノール（３３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、シリカＦＣＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１２ｍｇ，２４％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (398)；実測値94％ (MH⁺) m/z 398, Rt = 3.08分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.41 (1 H, s), 7.76 (1 H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 6.79 (1 H, d, J=8.8 Hz), 5.35 (1 H, m), 3.59 - 3.71 (2 H, m), 3.32 - 3.46 (3 H, m), 2.79 - 2.91 (3 H, m), 2.46 - 2.54 (2 H, m), 2.32 - 2.46 (4 H, m), 1.98 - 2.08 (2 H, m), 1.74 - 1.94 (4 H, m), 1.54 - 1.72 (2 H, m).

【0362】

経路２６

【化220】

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【0363】

実施例１０８ １−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オンの製造 効力範囲Ａ

【化221】

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ジクロロメタン（２ｍｌ）中の１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（２７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でデスマーチンペルヨージナン（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、次いで濃縮し、そしてＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ ９５：５：１〜９０：１０：１の勾配で溶離する）により精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１７ｍｇ，６３％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (252)；実測値86％ (MH⁺) m/z 252, Rt = 3.26分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.53 - 3.61 (2 H, m), 3.41 - 3.52 (2 H, m), 2.83 - 3.02 (1 H, m), 2.62 - 2.73 (2 H, m), 2.48 - 2.60 (2 H, m), 1.86 - 2.15 (8 H, m), 1.51 - 1.81 (2 H, m).

【0364】

経路２７

【化222】

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【0365】

１−［（３−アジドアゼチジン−１−イル）カルボニル］−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパンの製造

【化223】

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１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イルメタンスルホナート（２００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍｌ）に溶解し、そしてアジ化ナトリウム（１５７ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で４８時間加熱し、次いでＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、そして水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮して黄色の固形物（１４０ｍｇ，８３％）を得、それを次の工程に直接用いた。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (279)；実測値100％ (MH⁺) m/z 279, Rt = 0.65分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 4.19 - 4.40 (3 H, m), 3.88 (2 H, dd, J=8.9, 3.7 Hz), 3.36 - 3.49 (4 H, m), 2.91 (1 H, m), 2.51 - 2.60 (2 H, m), 2.41 - 2.51 (2 H, m), 2.06 (2 H, m), 1.76 - 2.00 (4 H, m), 1.56 - 1.76 (2 H, m).

【0366】

実施例１０９ １−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−アミンの製造 効力範囲Ａ

【化224】

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１−［（３−アジドアゼチジン−１−イル）カルボニル］−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン（１４０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、そして水（０．２８ｍｌ，５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＰＰｈ₃を固形物として加え、そして反応液を１６時間撹拌して透明な溶液を得た。反応液を真空で濃縮し、そしてＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭＨ₃勾配，９５：５：１〜７０：３０：１）により精製して表題化合物を淡黄色の固形物として得た（５１ｍｇ，４０％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (253)；実測値99％ (MH⁺) m/z 253, Rt = 2.94分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 4.11 - 4.21 (2 H, m), 3.66 - 3.75 (3 H, m), 3.38 - 3.48 (4 H, m), 2.88 - 2.98 (1 H, m), 2.53 - 2.60 (2 H, m), 2.42 - 2.52 (2 H, m), 2.02 - 2.12 (2 H, m), 1.81 - 1.93 (4 H, m), 1.61 - 1.76 (2 H, m).

【0367】

経路２８

【化225】

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【0368】

実施例１１０ ５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化226】

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脱気したトルエン（２ｍｌ）中の１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−アミン（２２ｍｇ，８７μｍｏｌ）の溶液に５−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（１９ｍｇ，８７μｍｏｌ）、ラセミ体のＢＩＮＡＰ（８ｍｇ，１３μｍｏｌ）、ｔＢｕＯＫ（１２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ₂（ｄｂａ）₃（８ｍｇ，９μｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で１６時間加熱し、濃縮し、そしてＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃勾配，９８：２：１〜９５：５：１）により精製して表題化合物を無色油状物として得た（２６ｍｇ，７８％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (387)；実測値96％ (MH⁺) m/z 387, Rt = 2.22分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.84 (1 H, d,
J=8.6 Hz), 6.92 (1 H, dd, J=8.6, 2.6 Hz), 4.34 - 4.41 (2 H, m), 4.25 - 4.33 (1 H, m), 3.84 (2 H, dd, J=8.3, 5.0 Hz), 3.40 - 3.49 (4 H, m), 2.86 - 2.97 (4 H, m), 2.52 - 2.60 (2 H, m), 2.44 - 2.52 (2 H, m), 2.03 - 2.11 (2 H, m), 1.79 - 1.91 (4H, m), 1.59 - 1.75 (2 H, m).

【0369】

実施例１１１ ５−［｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝（メチル）アミノ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化227】

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５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（３４ｍｇ，９２μｍｏｌ）をＭｅＣＮ／水１：１（３ｍｌ）に溶解し、そしてホルムアルデヒド（３７質量％溶液５０μｌ，１．８ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ₃ＣＮ（３４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、酢酸（４０μｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、そしてＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃勾配，９８：２：１〜９０：１０：１）により精製して表題化合物を無色油状物として得た（７ｍｇ，１９％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (401)；実測値96％ (MH⁺) m/z 401, Rt = 2.38分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.04 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.97 (1 H, d, J=2.9 Hz), 7.74 (1 H, br. s.), 7.02 (1 H, dd, J=8.8, 2.9 Hz), 4.45 - 4.55 (1 H, m), 4.25 (2 H, t, J=8.2 Hz), 4.03 (2 H, dd, J=8.8, 5.9 Hz), 3.39 - 3.52 (4 H, m), 3.03 - 3.08 (3 H, m), 3.01 (3 H, d, J=5.1 Hz), 2.78 - 2.92 (1 H, m), 2.49 - 2.60 (2 H, m), 2.36 - 2.48 (2 H, m), 2.00 - 2.09 (2 H, m), 1.54 - 1.96 (6 H, m).

【0370】

経路２９

【化228】

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【0371】

実施例１１２ ４−［（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝アミノ）メチル］ベンゾニトリルの製造 効力範囲Ａ

【化229】

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ジクロロエタン（２ｍｌ）中の１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−アミン（２０ｍｇ，８０μｍｏｌ）の溶液に４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１７ｍｇ，８７μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５μｌ，８７μｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で１６時間加熱し、減圧で濃縮し、およびＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ ９８：２：１〜９０：１０：１の勾配）により精製して表題化合物を無色油状物として得た（１０ｍｇ，３３％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (368)；実測値96％ (MH⁺) m/z 368, Rt = 3.93分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.71 (2 H, d, J=8.4 Hz), 7.55 (2 H, d,
J=8.4 Hz), 4.02 - 4.15 (2 H, m), 3.80 (2 H, s), 3.72 (2 H, dd, J=8.2, 5.5 Hz), 3.53 - 3.67 (1 H, m), 3.35 - 3.51 (4 H, m), 2.98 (1 H, s), 2.57 (4 H, dt, J=19.0, 5.1 Hz), 2.01 - 2.18 (2 H, m), 1.79 - 2.01 (4 H, m), 1.57 - 1.79 (2 H, m).

【0372】

経路３０

【化230】

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【0373】

ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレートの製造

【化231】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｈ）で、［１,４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７７ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）から表題化合物を黄色油状物として得た（１．１０ｇ，８４％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (300)；実測値86％ MH⁺ m/z (300), Rt = 0.97分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 4.39 - 4.56 (1 H, m), 4.09 - 4.26 (2 H,
m), 3.80 (2 H, m), 3.31 - 3.58 (8 H, m), 1.81 (2 H, m), 1.46 (9 H, s).

【0374】

ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレートの製造

【化232】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（１．２２ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（８３５ｍｇ，４．９１ｍｍｏｌ）からＦＣＣにより精製した後、表題化合物を黄色固形物として得た（１．０ｇ，５６％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (434)；実測値100％ (MH⁺) m/z 434, Rt = 1.37分
NMRデータ：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.23 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.03 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.34 (1 H, d, J=8.5 Hz), 5.13 (1 H, d, J=2.9 Hz), 4.46 (2 H, dd, J=9.2, 6.6 Hz), 4.01 - 4.08 (2 H, m), 3.35 - 3.57 (8 H, m), 2.94 (3 H, s), 1.81 (2 H, br. s.), 1.45 (9 H, d, J=7.0 Hz).

【0375】

５−｛［１−（１,４−ジアゼパン−１−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの製造

【化233】

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ＤＣＭ（６ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（６５１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。混合物を室温に温まるのにまかせ、そしてこの温度で一夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、AMBERSEP樹脂（５００ｍｇ）を加え、そして混合物を一夜振盪した。混合物を濾過し、そして濾液を真空で濃縮して表題化合物を薄茶色油状物として得た（２６２ｍｇ，５２％）。
¹H NMRデータ：(250MHz, CDCl₃) δ ppm 8.24 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.04 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.28 - 7.41 (1 H, m), 5.13 (1 H, tt, J=6.4, 4.0 Hz), 4.40 - 4.55 (2 H, m), 3.99 - 4.13 (2 H, m), 3.42 - 3.52 (4 H, m), 2.79 - 3.03 (7 H, m), 1.79 - 1.93 (2 H, m).

【0376】

以下の化合物は、上の経路１、一般的手法Ａに記載された通り製造した。
実施例１１３ ５−（｛１−［（４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの製造
効力範囲Ｃ

【化234】

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同じやり方（経路１，一般的手法Ａ；ＭｅＣＮを溶媒として用いたことを除く）で、５−｛［１−（１,４−ジアゼパン−１−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３７％水溶液６．１μｌ，０．０７５ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（５．３ｍｇ，２０％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (348)；実測値99％ (MH⁺) m/z 348, Rt = 2.19分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.24 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.04 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.34 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 5.12 - 5.18 (1 H, m), 4.53 - 4.60 (1 H, m), 4.39 - 4.46 (1 H, m), 4.11 - 4.18 (1 H, m), 3.97 - 4.06 (1 H, m), 3.84 - 3.94 (1 H, m), 3.41 - 3.63 (6 H, m), 3.17 - 3.29 (2 H, m), 2.94 (7 H, d, J=5.2 Hz), 1.98 - 2.30 (1 H, m).

【0377】

実施例１１４ ５−（｛１−［（４−（１−メチルエチル）−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化235】

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同様のやり方（経路１，一般的手法Ａ；ＭｅＣＮを溶媒として用いたことを除く）で、５−｛［１−（１,４−ジアゼパン−１−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）及びアセトン（５．５μｌ，０．０７５ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（４ｍｇ，１４％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (376)；実測値100％ (MH⁺) m/z 376, Rt = 2.31分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.24 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.04 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.34 (1 H, dd, J=8.7, 2.8 Hz), 5.12 - 5.19 (1 H, m), 4.58 (1 H, dd, J=9.2, 6.5 Hz), 4.43 (1 H, dd, J=9.3, 6.6 Hz), 4.16 (1 H, dd, J=9.5, 3.7 Hz), 4.03 (1 H, dd, J=9.5, 3.7 Hz), 3.88 - 3.96 (1 H, m), 3.62 - 3.70 (1 H, m), 3.56 - 3.62 (1 H, m), 3.38 - 3.56 (4 H, m), 3.15 - 3.29 (2 H, m), 2.93 - 2.96 (3 H, s), 2.19 - 2.28 (1 H, m), 2.05 - 2.17 (1 H, m), 1.35 (6 H, s).

【0378】

実施例１１５ ５−（｛１−［（４−シクロペンチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化236】

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同様のやり方（経路１，一般的手法Ａ；ＴＥＡ（４６μｌ，０．３３ｍｍｏｌ）を塩基として用いたことを除く）で、５−｛［１−（１,４−ジアゼパン−１−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びシクロペンタノン（９．７μｌ，０．１１ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物（２ｍｇ，５％）を無色油状物として得た。LCMSデータ：計算値MH⁺ (402)；実測値98％ (MH⁺) m/z 402, Rt = 2.48分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.14 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.94 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (1 H, dd, J=8.6, 2.8 Hz), 5.01 - 5.08 (1 H, m), 4.34 - 4.44 (2 H, m), 3.98 (2 H, dd, J=9.6, 3.2 Hz), 3.49 - 3.64 (2 H, m), 3.36 - 3.45 (4 H, m), 2.82 - 2.87 (3 H, m), 1.96 - 2.06 (4 H, m), 1.65 - 1.77 (2 H, m), 1.52 - 1.63 (4 H, m), 1.14 - 1.24 (3 H, m).

【0379】

経路３１

【化237】

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【0380】

６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの製造

【化238】

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ジクロロメタン（２．５ｍｌ）及びメタンスルホン酸（２．５ｍｌ）中の５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４３３ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でアジ化ナトリウム（３７８ｍｇ，５．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。直ちに気体発生が見られ、そして３時間後、ＴＬＣによって変換完了が観察された。反応混合物を、氷中急速に撹拌した５Ｍ ＮａＯＨ溶液（８ｍｌ）に滴加して内部温度を１５℃より下に維持した。添加が完了したら、水相（ｐＨ１４）をジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、そして水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして真空で濃縮した。ＮＭＲは、ＦＣＣ（溶離液ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１〜ＥｔＯＡｃの勾配を用いる）により分離された位置異性体の７：３混合物を示し、表題化合物を白色固形物として得た（２６７ｍｇ，５８％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (166)；実測値100％ [MH⁺] m/z (166), Rt = 1.27分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.09 (1 H, dd, J=8.6, 5.9 Hz), 7.04 (1
H, ddd, J=8.6, 5.9, 2.6 Hz), 6.92 (1 H, dd, J=8.9, 2.5 Hz), 6.20 (1 H, br. s.),
3.59 (2 H, td, J=6.6, 2.8 Hz), 3.01 (2 H, t, J=6.5 Hz).

【0381】

経路３２

【化239】

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【0382】

６−フルオロ−２−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの製造

【化240】

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ＴＨＦ（５ｍｌ）中の６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１０２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＨ（鉱油中６０％分散の４９ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を加え、濃厚な白色沈殿を得た。３０分後、ヨウ化メチル（７６μｌ，１．２３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を５０℃で１時間加熱した。変換完了をＴＬＣによって観察し、そして反応液を濃縮し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして真空で濃縮した。残留物をＦＣＣ（溶離液ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１〜ＥｔＯＡｃの勾配を用いて）によって精製して表題化合物を無色油状物として得た（１０６ｍｇ，９６％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (180)；実測値100％ [MH⁺] m/z (180), Rt = 1.61分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.09 (1 H, dd, J=8.6, 5.9 Hz), 7.00 (1
H, ddd, J=8.6, 5.9, 2.4 Hz), 6.86 (1 H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 3.57 (2 H, t, J=6.7
Hz), 3.00 (2 H, t, J=6.7 Hz).

【0383】

以下の化合物は、上の経路２０、一般的手法Ｉに記載された通り製造した。
実施例１１６ ６−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−３,４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの製造 効力範囲Ａ

【化241】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（３８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を白色固形物として得た（４４ｍｇ，７３％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (399)；実測値100％ (MH⁺) m/z 399, Rt = 2.46分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.00 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.67 (1 H, dd,
J=8.6, 2.0 Hz), 6.56 (1 H, s), 6.38 (1 H, br. s.), 4.88 - 4.97 (1 H, m), 4.35 (2 H, dd, J=9.0, 7.0 Hz), 4.03 (2 H, dd, J=9.4, 4.1 Hz), 3.50 - 3.60 (2 H, m), 3.35 - 3.49 (4 H, m), 2.95 (2 H, t, J=6.5 Hz), 2.83 (1 H, 五重線), 2.47 - 2.55 (2 H, m), 2.38 - 2.45 (2 H, m), 2.03 (2 H, q, J=8.1 Hz), 1.75 - 1.90 (4 H, m), 1.54 - 1.72 (2 H, m).

【0384】

実施例１１７ ６−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−２−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの製造 効力範囲Ａ

【化242】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（３２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び６−フルオロ−２−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を白色固形物として得た（１８ｍｇ，３４％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (413)；実測値100％ (MH⁺) m/z 413, Rt = 2.58分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.01 (1 H, d, J=8.4 Hz), 6.65 (1 H, dd,
J=8.5, 2.3 Hz), 6.51 (1 H, d, J=1.8 Hz), 4.88 - 4.95 (1 H, m), 4.34 (2 H, dd, J=9.3, 6.7 Hz), 4.03 (2 H, dd, J=9.4, 4.1 Hz), 3.54 (2 H, t, J=6.7 Hz), 3.44 - 3.50 (2 H, m), 3.41 (2 H, t, J=6.1 Hz), 3.13 (3 H, s), 2.96 (2 H, t, J=6.6 Hz), 2.79 - 2.89 (1 H, m), 2.48 - 2.56 (2 H, m), 2.38 - 2.47 (2 H, m), 1.99 - 2.07 (2 H, m), 1.77 - 1.92 (4 H, m), 1.55 - 1.72 (2 H, m).

【0385】

経路３３

【化243】

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【0386】

実施例１１８ ２−［５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オールの製造 効力範囲Ａ

【化244】

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ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中の３Ｍ溶液０．９６ｍｌ，２．８８ｍｍｏｌ）を０℃でジエチルエーテル（２０ｍｌ）中のエチル５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキシレート（３８６ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応液を室温に加温し、１時間後、クエンチし、そして水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１７９ｍｇ，３７％）を無色油状物として、そして１−［５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］エタノン（２．５ｍｇ，１％）を無色油状物として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (389)；実測値100％ (MH⁺) m/z 389, Rt = 1.73分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.03 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.32 (1 H, d,
J=8.6 Hz), 7.11 (1 H, dd, J=8.6, 2.8 Hz), 4.86 - 5.01 (1 H, m), 4.36 (2 H, dd, J=9.3, 6.7 Hz), 4.05 (2 H, dd, J=9.4, 4.1 Hz), 3.35 - 3.54 (4 H, m), 2.80 - 2.95
(1 H, m), 2.35 - 2.62 (4 H, m), 2.00 - 2.10 (2 H, m), 1.89 (4 H, d, J=15.0 Hz),
1.57 - 1.75 (2 H, m), 1.53 (6 H, s).

【0387】

実施例１１９ １−［５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］エタノンの製造
効力範囲Ａ

【化245】

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経路３３に説明した反応で表題化合物（２．５ｍｇ，１％）を形成させた。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (373)；実測値95％ (MH⁺) m/z 373, Rt = 2.36分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.21 (1 H, d, J=2.6 Hz), 8.05 (1 H, d,
J=8.7 Hz), 7.11 (1 H, dd, J=8.7, 2.9 Hz), 4.97 - 5.07 (1 H, m), 4.39 (2 H, dd, J=9.4, 6.6 Hz), 4.08 (2 H, dd, J=9.5, 4.0 Hz), 3.36 - 3.52 (4 H, m), 2.79 - 2.91
(1 H, m), 2.69 (3 H, s), 2.48 - 2.55 (2 H, m), 2.38 - 2.47 (2 H, m), 2.04 (2 H,
d, J=8.1 Hz), 1.75 - 1.95 (4 H, m), 1.61 - 1.73 (2 H, m).

【0388】

経路３４

【化246】

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【0389】

実施例１２０ １−シクロブチル−４−（｛３−［（５−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化247】

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ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でＮａＨ（鉱油中６０％分散の１６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。懸濁液を室温で２時間撹拌してから２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（２６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を密閉管中６０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、溶液をＭｅＯＨ（８μｌ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（１６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，鉱油中６０）で処理し、そして密閉管中６０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応液をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（１５ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ ９８：２：１〜９０：１０：１の勾配）で精製して表題化合物を無色油状物として得た（２０ｍｇ，２８％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (362)；実測値100％ (MH⁺) m/z 362, Rt = 2.17分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.09 (2 H, s), 4.85 - 4.91 (1 H, m), 4.32 (2 H, dd, J=9.5, 6.5 Hz), 4.05 (2 H, dd, J=9.6, 4.1 Hz), 3.97 (3 H, s), 3.44 - 3.49 (2 H, m), 3.42 (2 H, m), 2.80 - 2.89 (1 H, m), 2.48 - 2.55 (2 H, m), 2.40 - 2.46 (2 H, m), 1.99 - 2.09 (2 H, m), 1.87 (4 H, m), 1.56 - 1.73 (2 H, m).

【0390】

経路３５

【化248】

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【0391】

実施例１２１ １−シクロブチル−４−（｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化249】

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３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（２４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（３３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中で３０分間撹拌し、そして１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イルメタンスルホナート（６６ｍｇ，０．２０）を加えた。反応液を９０℃で３日間撹拌し、次いでジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（３×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ ９８：２：１〜９０：１０：１の勾配）で精製して表題生成物をオフホワイト色固形物として得た（２４ｍｇ，３５％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (345)；実測値99％ (MH⁺) m/z 345, Rt = 3.68分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.01 (1 H, s), 7.20 - 7.26 (2 H, m), 4.99 - 5.06 (1 H, m), 4.41 (2 H, dd, J=9.2, 6.5 Hz), 4.00 (2 H, dd, J=9.4, 4.0 Hz), 3.40 - 3.49 (4 H, m), 2.90 (1 H, 五重線, J=8.0 Hz), 2.53 - 2.58 (2 H, m), 2.43 - 2.49 (5 H, m), 2.03 - 2.11 (2 H, m), 1.80 - 1.92 (4 H, m), 1.60 - 1.74 (2 H, m).

【0392】

経路３６

【化250】

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【0393】

メチルアゼチジン−３−カルボキシレート塩酸塩の製造

【化251】

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ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中のアゼチジン−３−カルボン酸（２ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を氷水浴中で５℃に冷却した。反応温度を３０℃より下に維持するような速度で塩化チオニル（４．３ｍｌ，５９ｍｍｏｌ）を滴加した。追加分のＭｅＯＨ（８ｍｌ）を注意深く加え、そして混合物を６５℃で一夜加熱した。減圧で溶媒の蒸発及びＭｅＯＨ（２×２０ｍｌ）を用いた共蒸発（co-evaporation）により表題化合物を粘稠な褐色油状物として得、それを放置すると結晶化した（３．１７ｇ，１００％）。物質を精製することなく用いた。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (116)；実測値100％ (MH⁺) m/z 116, Rt = 0.18分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ ppm 9.60-8.90 (2H, br m), 4.05 (4H, br s), 3.65 (3H, s)

【0394】

４−ニトロフェニル−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレートの製造

【化252】

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５℃でＤＣＭ（８５ｍｌ）中の１−シクロブチル−１,４−ジアゼパン（４．８１ｇ，３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．４ｍｌ，３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＣＭ（４０ｍｌ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（６．２９ｇ，３１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。氷水浴を用いて添加中の反応温度を１０℃より下に維持した。添加が完了したら、反応液を一夜撹拌しながら室温に温まるのにまかせた。水（２０ｍｌ）を注意深く添加することによって反応混合物をクエンチした。有機画分を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で蒸発させた。シリカ上でＦＣＣにより精製して表題化合物を黄色油状物として得た（３．７９ｇ，３９％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (320)；実測値100％ (MH⁺) m/z 320, Rt = 0.85分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.27 (2H, d, J = 9 Hz), 7.32 (2H, d, J=9 Hz), 3.73 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.68-3.63 (2H, m), 2.99-2.89 (1H, m), 2.63-2.56 (2H, m), 2.56-2.49 (2H, m), 2.14-2.04 (2H, m), 2.00-1.60 (6H, m).

【0395】

実施例１２２ メチル１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボキシレートの製造 効力範囲Ａ

【化253】

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イソプロピルアルコール（６ｍｌ）及びメタノール（３ｍｌ）中の４−ニトロフェニル４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（２．４ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（３．８０ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）、続いてメチルアゼチジン−３−カルボキシレート塩酸塩（１．７０ｇ，１１ｍｍｏｌ）を２分かけて少しずつ加えた。生成した懸濁液を８５℃で７２時間加熱した。混合物を冷却するのにまかせ、そして溶媒を真空で除去した。残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、そして１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で蒸発させた。シリカ上でＦＣＣにより精製して表題化合物を淡黄色油状物として得た（０．９５ｇ，４３％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (296)；実測値100％ (MH⁺) m/z 296, Rt = 3.53分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.17-4.10 (5H, m), 3.76 (3H, s), 3.50-3.36 (5H, m), 2.90-2.79 (1H, m), 2.57-2.38 (4H, m), 2.09-2.00 (2H, m), 1.96-1.78
(4H, m), 1.77-1.57 (3H, m), 1.31-1.24 (2H, m).

【0396】

一般的手法Ｓ：
実施例１２３ Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化254】

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ＴＨＦ（０．３ｍｌ）及びＭｅＯＨ（０．３ｍｌ）中のメチルメチル１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボキシレート（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｍ ＬｉＯＨ溶液（０．０９ｍｌ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、そしてトルエン（２×１０ｍｌ）を用いて残留物を共蒸発乾固した（co-evaporated with toluene(2x10ml) to dryness）。残留物をＤＭＦ（２ｍｌ）及びＨＢＴＵ（６７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）中に懸濁し、そしてＨＯＢｔ（２６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を１時間撹拌し、４−クロロアニリン（２６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして反応混合物を室温で６４時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、そして残留物をＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、ＳＣＸカラム上にローディングし、そしてＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ₃で溶離した。塩基性画分を合わせ、そして真空で濃縮し、そして残留物をシリカ上でＦＣＣにより精製して表題化合物を白色固形物として得た（１２ｍｇ，２３％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (391)；実測値100％ (MH⁺) m/z 391, Rt = 2.85分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.79 (1H, br s, NH), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24-7.20 (2H, m), 4.17-4.04 (4H, m), 3.41-3.27 (5H, m), 2.81-2.71 (1H, m), 2.49-2.31 (4H, m), 2.01-1.91 (2H, m), 1.85-1.47 (6H, m).

【0397】

以下の化合物は、上の経路３６、一般的手法Ｓに記載された通り製造した。
実施例１２４ １−シクロブチル−４−｛［３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化255】

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同様のやり方（経路２１，一般的手法Ｓ）で、メチル１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボキシレート（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）及びピペリジン（６．３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物（１．８ｍｇ，８％，遊離塩基）を無色油状物として得た。LCMSデータ：計算値MH⁺ (349)；実測値100％ (MH⁺) m/z 349, Rt = 2.48分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.24-4.20 (1H, m), 4.17-4.08 (3H, m), 3.77 (1H, m), 3.60-3.56 (1H, m), 3.49-3.36 (5H, m), 3.24-3.20 (1H, m), 2.90-2.81
(1H, m), 2.56-2.40 (4H, m), 2.09-2.01 (2H, m), 1.93-1.78 (4H, m), 1.75-1.51 (9H, m).

【0398】

実施例１２５ １−シクロブチル−４−｛［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化256】

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同様のやり方（経路３６，一般的手法Ｓ）で、メチル１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボキシレート（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２２．１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から、シリカ上でＦＣＣにより精製した後、表題化合物を白色固形物として得た（７．４ｍｇ，１２％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (351)；実測値100％ (MH⁺) m/z 351, Rt = 3.27分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.02 - 4.27 (4 H, m), 3.55 - 3.79 (8 H, m), 3.36 - 3.52 (3 H, m), 3.22 - 3.33 (2 H, m), 2.98 - 3.14 (1 H, m), 2.00 - 2.97 (10 H, m), 1.74 - 1.89 (1 H, m), 1.58 - 1.72 (1 H, m).

【0399】

実施例１２６ １−｛［３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化257】

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同様のやり方（経路３６，一般的手法Ｓ）で、メチル１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボキシレート（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（３５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１８ｍｇ，４０％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (321)；実測値100％ (MH⁺) m/z 321, Rt = 3.20分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.10 - 4.27 (2 H, m), 3.91 - 4.10 (6 H, m), 3.81 - 3.91 (1 H, m), 3.17 - 3.54 (7 H, m), 2.73 - 2.84 (1 H, m), 2.51 - 2.62 (1 H, m), 2.32 - 2.50 (3 H, m), 2.27 (2 H, m), 2.02 - 2.22 (3 H, m), 1.77 - 1.88 (1 H, m), 1.57 - 1.71 (1 H, m).

【0400】

実施例１２７ １−シクロブチル−４−｛［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化258】

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同様のやり方（経路３６，一般的手法Ｓ）で、メチル１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボキシレート（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びピロリジン（４３ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１８．８ｍｇ，４１％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (335)；実測値100％ (MH⁺) m/z 335, Rt = 3.40分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.36 (1 H, m), 4.29 (1 H, m), 4.04 - 4.16 (2 H, m), 3.89 - 4.00 (1 H, m), 3.26 - 3.62 (11 H, m), 2.81 - 2.94 (1 H, m), 2.60 - 2.72 (1 H, m), 2.39 - 2.57 (3 H, m), 2.08 - 2.30 (3 H, m), 1.83 - 2.06 (5 H, m), 1.64 - 1.80 (1 H, m).

【0401】

実施例１２８ １−｛［３−（アゼパン−１−イルカルボニル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化259】

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同様のやり方（経路３６，一般的手法Ｓ）で、メチル１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボキシレート（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びアゼパン（６０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１６ｍｇ，３１％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (363)；実測値100％ (MH⁺) m/z 363, Rt = 3.84分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.30 - 4.39 (1 H, m), 4.22 - 4.30 (1 H, m), 4.08 - 4.15 (1 H, m), 4.00 - 4.08 (1 H, m), 3.90 - 3.99 (1 H, ), 3.38 - 3.61 (8 H, m), 3.24 - 3.38 (3 H, m), 2.80 - 2.92 (1 H, m), 2.58 - 2.67 (1 H, m), 2.41 - 2.57 (3 H, m), 2.10 - 2.29 (3 H, m), 1.83 - 1.96 (1 H, m), .64 - 1.79 (5 H, m), 1.58 (4 H, m).

【0402】

実施例１２９ １−シクロブチル−４−（｛３−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化260】

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同様のやり方（経路３６，一般的手法Ｓ）で、メチル１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボキシレート（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び４−フルオロピペリジン（８５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１３ｍｇ，２５％）。LCMSデータ：計算値MH⁺ (367)；実測値100％ (MH⁺) m/z 367, Rt = 3.50分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.89 - 4.99 (1 H, m), 4.22 - 4.39 (2 H, m), 4.01 - 4.16 (2 H, m), 3.87 - 4.01 (2 H, m), 3.39 - 3.63 (8 H, m), 3.29 - 3.39 (1 H, m), 3.17 - 3.29 (1 H, m), 2.85 (1 H, m), 2.57 - 2.69 (1 H, m), 2.38 - 2.57 (3 H, m), 2.10 - 2.30 (3 H, m), 1.65 - 1.97 (6 H, m).

【0403】

実施例１３０ １−シクロブチル−４−（｛３−［（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化261】

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同様のやり方（経路３６，一般的手法Ｓ）で、メチル１−［（４−シクロブチル−１,
４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボキシレート（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び４,４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（９６ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１０ｍｇ，１９％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (385)；実測値100％ (MH⁺) m/z 385, Rt = 3.72分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) ppm 4.18 - 4.36 (2 H, m), 3.99 - 4.13 (2 H, m), 3.85 - 3.99 (1 H, m), 3.70 - 3.84 (2 H, m), 3.35 - 3.63 (8 H, m), 3.24 - 3.34 (1 H, m), 2.70 - 2.88 (1 H, m), 2.44 - 2.66 (4 H, m), 2.07 - 2.26 (3 H, m), 1.84 - 2.06 (4 H, m), 1.61 - 1.84 (2 H, m).

【0404】

実施例１３１ １−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−シクロヘキシルアゼチジン−３−カルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化262】

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同様のやり方（経路３６，一般的手法Ｓ）で、メチル１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボキシレート（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルアミン（６０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１２ｍｇ，２４％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (363)；実測値100％ (MH⁺) m/z 363, Rt = 3.80分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 5.50 (1 H, d, J=8.1 Hz), 4.21 - 4.32 (2 H, m), 4.00 - 4.10 (2 H, m), 3.89 - 3.99 (1 H, m), 3.74 - 3.84 (1 H, m), 3.29 - 3.60 (6 H, m), 3.14 - 3.24 (1 H, m), 2.82 - 2.93 (1 H, m), 2.58 - 2.70 (1 H, m), 2.40 - 2.57 (3 H, m), 2.09 - 2.31 (3 H, m), 1.86 - 1.98 (3 H, m), 1.68 - 1.79 (3 H, m), 1.61 - 1.68 (1 H, m), 1.32 - 1.43 (2 H, m), 1.08 - 1.24 (3 H, m).

【0405】

実施例１３２ １−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化263】

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同様のやり方（経路３６，一般的手法Ｓ）で、メチル１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボキシレート（１０２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−６−メチルピリジン（８３ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を得た（５１ｍｇ，３９％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (371)；実測値99％ (MH⁺) m/z 371, Rt = 3.37分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.62 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.02 (1 H, dd,
J=8.4, 2.6 Hz), 7.28 (1 H, d, J=8.5 Hz), 4.89 - 5.00 (1 H, m), 4.14 - 4.27 (4 H, m), 3.39 - 3.64 (4 H, m), 2.79 - 3.02 (1 H, m), 2.40 - 2.64 (7 H, m), 2.01 - 2.18 (2 H, m), 1.80 - 1.98 (4 H, m), 1.58 - 1.78 (2 H, m).

【0406】

経路３７

【化264】

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【0407】

実施例１３３ １−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミドの製造 効力範囲Ｂ

【化265】

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メチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ，１ｍｌ）中のメチル１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボキシレート（６．５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃に２．５時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空で除去し、そして残留物をシリカ上でＦＣＣにより精製して表題化合物を無色油状物として得た（４ｍｇ，６１％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (295)；実測値100％ (MH⁺) m/z 295, Rt = 3.11分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 5.56 (1H, br s), 4.07-4.00 (4H, m), 3.40-3.30 (4H, m), 3.16-3.08 (1H, m), 2.78 (3H, d, J=4.8), 2.77-2.72 (1H, m), 2.46-2.41 (2H, m), 2.37-2.33 (2H, m), 2.00-1.92 (2H, m), 1.82-1.49 (6H, m).

【0408】

経路３８

【化266】

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【0409】

実施例１３４ ｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝メタノールの製造 効力範囲Ａ

【化267】

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エタノール（１ｍｌ）中の｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝メタノール（７２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を３分かけて少しずつ加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。減圧で蒸発させ、そしてシリカ上でＦＣＣにより精製して表題化合物（１８．１ｍｇ，２８％）を無色油状物として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (268)；実測値100％ (MH⁺) m/z 268, Rt = 3.10分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.08-3.95 (2H, m), 3.82-3.67 (4H, m), 3.50-3.31 (4H, m), 2.91-2.62 (2H, m), 2.55-2.34 (4H, m), 2.32-1.50 (9H, m).

【0410】

以下の化合物は、上の経路２０、一般的な手法Ｉに記載された通り製造した。
実施例１３５ １−（｛３−［（４−クロロフェノキシ）メチル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−シクロブチル−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化268】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝メタノール（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−１−クロロベンゼン（１９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１１．６ｍｇ，３２％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (378)；実測値100％ (MH⁺) m/z 378, Rt = 3.05分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.29-7.23 (2 H, m), 6.86-6.79 (2 H, m), 4.30 (1H, t, J=8.5), 4.11- 3.93 (5 H, m), 3.80 (1 H, dd, J=8.4, 5.5), 3.63-3.32 (6H, m), 3.11-3.01 (1H, m), 2.97-2.87 (1H, m), 2.72−2.61 (1H, m), 2.57 - 2.41 (3H, m), 1.91 (1H, q, J=10.2), 1.79-1.67 (1H, m).

【0411】

実施例１３６ ６−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝メトキシ）−３,４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの製造 効力範囲Ａ

【化269】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝メタノール（３９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び６−フルオロ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（２６．２ｍｇ，３４％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (413)；実測値100％ (MH⁺) m/z 413, Rt = 3.74分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.07 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.88 (1H, dd, J=8.7 及び 2.5 Hz), 6.76 (1 H, d, J=2.2 Hz), 4.30 (1H, t, J=8.5), 4.18 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.12-3.92 (3H, m), 3.77 (1H, dd, J=8.4 及び 5.5 Hz), 3.66-3.49 (8H, m), 3.44 (2H, dd, J=7.9 及び 5.6 Hz), 3.39-3.29 (1H, m), 3.17-3.04 (1H, m), 3.00 (2H, t, J=6.8), 2.93-2.81 (1H, m), 2.68-2.45 (4H, m), 2.28-2.12 (3H, m), 1.96-1.87 (1H, m), 1.79-1.67 (1H, m).

【0412】

実施例１３７ ６−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝メトキシ）−２−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの製造 効力範囲Ａ

【化270】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝メタノール（３９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び６−フルオロ−２−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１５．３ｍｇ，１９％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (427)；実測値100％ (MH⁺) m/z 427, Rt = 4.02分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.03 (1 H, d, J=8.6), 6.85 (1H, dd, J=8.7 及び 2.3 Hz), 6.70 (1 H, d, J=2.0 Hz), 4.35-4.26 (1H, m), 4.15 (2H, d, J=6.4
Hz), 4.11-3.94 (3H, m), 3.84-3.73 (1H, m), 3.64-3.48 (5H, m), 3.48-3.41 (2H, m), 3.39-3.29 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.12-3.08 (1H, m), 3.00 (2H, t, J=6.7), 2.96-2.85 (1H, m), 2.73-2.46 (4H, m), 2.30-2.11 (3H, m), 1.96-1.88 (1H, m), 1.79-1.70
(1H, m).

【0413】

実施例１３８ ５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝メトキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化271】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝メタノール（３９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（３７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１１．２ｍｇ，１５％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (402)；実測値100％ (MH⁺) m/z 402, Rt = 3.75分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.24 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.19 (1 H, d, J=8.6), 8.10-8.05 (1H, br m), 7.36-7.31 (1H, m), 4.39-4.32 (1H, m), 4.23 (2H, d, J=6.4), 4.16-4.05 (3H, m), 4.03-3.95 (1H, m), 3.88-3.80 (1H, m), 3.64-3.34 (6H, m), 3.18-3.10 (1H, m), 3.07 (3H, d, J=5.1), 3.00-2.89 (1H, m), 2.73-2.63 (1H, m), 2.60-2.42 (3H, m), 2.33-2.15 (3H, m), 1.98-1.88 (1H, m), 1.81-1.70 (1H, m).

【0414】

経路３９

【化272】

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【0415】

実施例１３９ Ｎ−｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−６−メチルピリジン−３−カルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化273】

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ＤＣＭ：ＤＭＦ１：１（１ｍｌ）中の６−メチルニコチン酸（５．５ｍｇ，４０μｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＯＢｔ（１２ｍｇ，８７μｍｏｌ）、続いてＨＢＴＵ（３０ｍｇ，８０μｍｏｌ）を室温で加えた。１５分後、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−アミン（１０ｍｇ，４０μｍｏｌ）を加え、そして反応液を１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより直接精製して表題化合物（５ｍｇ，３４％）を得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (372)；実測値99％ (MH⁺) m/z 372, Rt = 1.68分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.88 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.15 (1 H, dd,
J=8.2, 2.2 Hz), 7.41 (1 H, d, J=8.2 Hz), 4.70 - 4.80 (1 H, m), 4.29 - 4.38 (2 H, m), 4.00 (2 H, dd, J=8.7, 5.8 Hz), 3.39 - 3.50 (4 H, m), 2.91 (1 H, 五重線, J=8.0 Hz), 2.59 (3 H, s), 2.53 - 2.58 (2 H, m), 2.43 - 2.50 (2 H, m), 2.01 - 2.13 (2 H, m), 1.80 - 1.93 (4 H, m), 1.60 - 1.75 (2 H, m).

【0416】

経路４０

【化274】

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【0417】

一般的手法Ｔ：
実施例１４０ ４−クロロ−Ｎ−｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝ベンズアミドの製造 効力範囲Ａ

【化275】

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ジクロロエタン（３ｍｌ）中の１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−アミン（４６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に４−クロロベンゾイルクロリド（２０μｌ，０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８μｌ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌し、次いでジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（１５ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ ９８：２：１〜９０：１０：１の勾配）で精製して表題化合物を白色固形物として得た（２６ｍｇ，３７％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (391)；実測値100％ (MH⁺) m/z 391, Rt = 2.77分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.89 (1 H, d, J=6.6 Hz), 7.84 (2 H, d,
J=8.6 Hz), 7.38 (2 H, d, J=8.6 Hz), 4.78 - 4.88 (1 H, m), 4.27 (2H, dd, J=8.4, 6.1 Hz), 3.97 (2 H, dd, J=8.4, 6.1 Hz), 3.30 - 3.40 (4 H, m), 2.73 - 2.82 (1 H, m), 2.37 (4 H, m), 1.95 - 2.05 (2 H, m), 1.71 - 1.84 (4 H, m), 1.54 - 1.70 (2 H,
m).

【0418】

以下の化合物は、上の経路４０、一般的手法Ｔに記載された通り製造した。
実施例１４１ Ｎ−｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝シクロヘキサンカルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化276】

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同様のやり方（経路４０，一般的手法Ｔ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−アミン（４６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルボニルクロリド（２５μｌ，０．１８ｍｍｏｌ）から、シリカＦＣＣにより精製した後、表題化合物を白色固形物として得た（４０ｍｇ，６２％）。LCMSデータ：計算値MH⁺ (363)；実測値99％ (MH⁺) m/z 363, Rt = 2.59分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.61 (1 H, d, J=7.0 Hz), 4.54 - 4.64 (1 H, m), 4.19 (2 H, dd, J=8.5, 6.0 Hz), 3.75 (2 H, dd, J=8.5, 6.0 Hz), 3.30 - 3.44 (4 H, m), 2.80 (1 H, 五重線, J=7.8 Hz), 2.42 - 2.50 (2 H, m), 2.34 - 2.42 (2 H, m), 2.09 (1 H, m), 2.00 (2 H, m), 1.69 - 1.87 (8 H, m), 1.52 - 1.69 (3 H, m), 1.34 - 1.47 (2 H, m), 1.12 - 1.29 (3 H, m).

【0419】

経路４１

【化277】

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【0420】

一般的手法Ｕ：
実施例１４２ ４−クロロ−Ｎ−｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミドの製造 効力範囲Ａ

【化278】

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ＴＨＦ（２ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝ベンズアミド（１５ｍｇ，３８μｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（鉱油中６０％分散の３ｍｇ，７６μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（２．６μｍｏｌ，４６μｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉管中５０℃で３時間加熱し、次いで減圧で濃縮し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（１５ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ ９５：５：１〜９０：１０：１の勾配）で精製して表題化合物を無色油状物として得た（１０ｍｇ，６６％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (405)；実測値91％ (MH⁺) m/z 405, Rt = 2.69分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.12 - 7.47 (4 H, m), 4.44 - 5.14 (1 H, m), 3.93 - 4.34 (4 H, m), 3.33 - 3.53 (4 H, m), 3.09 (3 H, m), 2.83 (1 H, m), 2.47 - 2.58 (2 H, m), 2.32 - 2.47 (2 H, m), 1.97 - 2.09 (2 H, m), 1.73 - 1.93 (4
H, m), 1.54 - 1.72 (2 H, m).

【0421】

以下の化合物は、上の経路４１、一般的手法Ｕに記載された通り製造した。
実施例１４３ Ｎ−｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ,６−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化279】

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同様のやり方（経路４１，一般的手法Ｕ）で、Ｎ−｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−６−メチルピリジン−３−カルボキサミド（４９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）から、シリカＦＣＣにより精製した後、表題化合物を得た（８ｍｇ，１６％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (386)；実測値94％ (MH⁺) m/z 386, Rt = 3.39分
NMRデータ−回転異性体の１：１混合物が観察された： ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.33 - 8.62 (1 H, m), 7.65 - 7.91 (1 H, m), 7.40 (1 H, d, J=8.1 Hz), 4.92 - 5.13
(0.5 H, m), 4.55 - 4.78 (0.5 H, m), 4.05 - 4.38 (4 H, m), 3.44 (4 H, m), 2.98 -
3.28 (3 H, m), 2.90 (1 H, 五重線, J=8.0 Hz), 2.59 (3 H, s), 2.51 - 2.58 (2 H, m), 2.39 - 2.50 (2 H, m), 2.00 - 2.13 (2 H, m), 1.80 - 1.97 (4 H, m), 1.54 - 1.78 (2 H, m).

【0422】

実施例１４４ Ｎ−｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化280】

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同様のやり方（経路４１，一般的手法Ｕ）で、Ｎ−｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド（１４ｍｇ，３８μｍｏｌ）から、シリカＦＣＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（９ｍｇ，６４％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (377)；実測値97％ (MH⁺) m/z 377, Rt = 2.67分
NMRデータ−回転異性体の７：３混合物が観察された：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 5.02 - 5.16 (0.7 H, m), 4.83 (0.3 H, m), 4.09 - 4.28 (2 H, m), 3.96 - 4.09 (0.6 H, m), 3.80 - 3.96 (1.4 H, m), 3.29 - 3.57 (4 H, m), 3.08 (2.1 H, s), 3.03 (0.9 H, s), 2.78 - 2.92 (1 H, m), 2.33 - 2.59 (5 H, m), 2.04 (2 H, m), 1.56 - 1.94 (11 H, m), 1.39 - 1.56 (2 H, m), 1.14 - 1.38 (3 H, m).

【0423】

実施例１４５ １−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化281】

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同様のやり方（経路４１，一般的手法Ｕ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド（５１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）からシリカＦＣＣにより精製した後、表題化合物（１．３ｍｇ，３％）を得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (386)；実測値93％ (MH⁺) m/z 386, Rt = 3.51分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 - 8.38 (1 H, m), 7.62 - 7.71 (1 H, m), 7.38 - 7.47 (1 H, m), 4.05 - 4.14 (2 H, m), 3.69 - 3.80 (2 H, m), 3.25 - 3.48 (8 H, m), 2.83 - 2.94 (1 H, m), 2.49 - 2.62 (5 H, m), 2.40 - 2.49 (2 H, m), 2.01 - 2.13 (2 H, m), 1.77 - 1.92 (4 H, m), 1.56 - 1.74 (2 H, m).

【0424】

実施例１４６ Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化282】

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同様のやり方（経路４１，一般的手法Ｕ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド（５１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）からシリカＦＣＣにより精製した後、表題化合物（２．３ｍｇ，３％）を得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (405)；実測値100％ (MH⁺) m/z 405, Rt = 2.96分
NMRデータ：回転異性体の６：４混合物が観察された：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.54 - 7.63 (0.6 H, d, J=8.5 Hz), 7.47 - 7.53 (0.4 H, d, J=8.5 Hz), 7.30 - 7.37 (0.6 H, d, J=8.5 Hz), 7.22 - 7.30 (0.4 H, d, J=8.5 Hz), 4.00 - 4.39 (2 H, m), 3.64 - 3.98 (2 H, m), 3.21 - 3.63 (12 H, m), 2.85 - 3.13 (1 H, m), 2.31 - 2.41 (2 H, m), 1.99 - 2.29 (4 H, m), 1.73 - 1.93 (2 H, m).

【0425】

実施例１４７ ４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの製造 効力範囲Ａ

【化283】

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同様のやり方（経路４１，一般的手法Ｕ）で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１５ｍｇ，４０μｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物（１０ｍｇ，５０％）を無色油状物として得た（ＴＦＡ塩）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (388)；実測値100％ (MH⁺) m/z 388, Rt = 2.23分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.49 (1 H, d, J=4.7 Hz), 7.52 - 7.57 (1 H, m), 7.03 - 7.08 (1 H, m), 5.18 - 5.24 (1 H, m), 4.58 - 4.65 (1 H, m), 4.43 - 4.49 (1 H, m), 4.14 - 4.21 (1 H, m), 4.01 - 4.07 (1 H, m), 3.91 - 3.98 (1 H, m), 3.70 - 3.79 (1 H, m), 3.41 - 3.61 (5 H, m), 2.98 (5 H, m), 2.33 - 2.42 (2 H, m), 2.05 - 2.31 (4 H, m), 1.76 - 1.94 (2 H, m).

【0426】

実施例１４８ １−シクロブチル−４−｛［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化284】

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同様のやり方（経路４１，一般的手法Ｕ）で、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝メタノール（２０ｍｇ，７４μｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を得た（６ｍｇ，３０％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (282)；実測値90％ (MH⁺) m/z 282, Rt = 3.60分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.04 (2 H, t, J=8.3 Hz), 3.70 (2 H, dd, J=8.2, 5.6 Hz), 3.53 (2 H, d, J=7.0 Hz), 3.43 - 3.47 (2 H, m), 3.35 - 3.41 (5 H, m), 2.73 - 2.88 (2 H, m), 2.47 - 2.55 (2 H, m), 2.38 - 2.46 (2 H, m), 1.98 - 2.08 (2 H, m), 1.77 - 1.93 (4 H, m), 1.56 - 1.75 (2 H, m).

【0427】

経路４２

【化285】

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【0428】

一般的手法Ｖ：
実施例１４９ １−シクロブチル−４−（｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化286】

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１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１ｍｇ，１０１μｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３．１ｍｇ，１１μｍｏｌ）及びＰｄ₂（ｄｂａ）₃（４．２ｍｇ，５μｍｏｌ）を窒素雰囲気下でジオキサン（０．２５ｍｌ）に溶解した。固形物１−シクロブチル−４−｛［３−（４−ヨードフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン（４２ｍｇ，９２μｍｏｌ）、続いてＫ₃ＰＯ₄（１．２７Ｍ水溶液１２２μｌ，１５６μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間、次いで１１０℃で１６時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、セライトを通して濾過し、飽和ＮａＨＣＯ₃（１５ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ ９８：２：１〜９０：１０：１の勾配）により精製し、次いで再結晶（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）して表題生成物を白色固形物として得た（１６ｍｇ，４２％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (410)；実測値99％ (MH⁺) m/z 410, Rt = 2.63分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.69 (1 H, s), 7.53 (1 H, s), 7.38 (2
H, d, J=8.7 Hz), 6.75 (2 H, d, J=8.7 Hz), 4.82 - 4.99 (1 H, m), 4.34 (2 H, dd, J=9.3, 6.5 Hz), 4.05 (2 H, dd, J=9.4, 4.1 Hz), 3.94 (3 H, s), 3.35 - 3.53 (4 H, m), 2.73 - 2.93 (1 H, m), 2.34 - 2.59 (4 H, m), 1.95 - 2.14 (2 H, m), 1.47 - 1.95 (6 H, m).

【0429】

以下の化合物は、上の経路４２、一般的手法Ｖに記載された通り製造した。
実施例１５０ １−シクロブチル−４−（｛３−［４−（１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４イル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化287】

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同様のやり方（経路４２，一般的手法Ｖ）で、１−シクロブチル−４−｛［３−（４−ヨードフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン（４２ｍｇ，９２μｍｏｌ）及び１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２４ｍｇ，１０１μｍｏｌ）から、シリカＦＣＣにより精製した後、表題化合物（１５ｍｇ，３７％）を黄色油状物として得た。LCMSデータ：計算値MH⁺ (438)；実測値98％ (MH⁺) m/z 438, Rt = 2.70分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.15 (2 H, d, J=8.7 Hz), 6.79 (2 H, d, J=8.7 Hz), 4.88 - 4.95 (1 H, m), 4.35 (2 H, dd, J=9.3, 6.7 Hz), 4.07 (2 H, dd, J=9.5, 4.3 Hz), 3.77 (3 H, s), 3.39 - 3.52 (4 H, m), 2.78 - 2.90 (1 H, m), 2.48 - 2.57 (2 H, m), 2.38 - 2.47 (2 H, m), 2.22 (6 H, d, J=3.1 Hz), 1.98 - 2.08 (2 H, m), 1.74 - 1.92 (4 H, m), 1.54 - 1.73 (2 H, m).

【0430】

経路４３

【化288】

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【0431】

一般的手法Ｗ：
実施例１５１ １−シクロブチル−４−（｛３−［（３−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化289】

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ＫＦ（７３ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を真空下で２時間乾燥し、次いで密閉管においてＤＭＳＯ（３ｍｌ）中のKryptofix-222（２８２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−３−フルオロ−２−メチルピリジン（４０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）と共に１２０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、ＮａＨ（鉱油中６０％分散の１００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）及び１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（６３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、そしてさらに８時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（３×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ ９８：２：１〜９０：１０：１の勾配）により精製して表題化合物（３２ｍｇ，３５％）を黄色油状物として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (363)；実測値99％ (MH⁺) m/z 363, Rt = 3.76分 (高pH法)
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.07 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.37 - 6.47 (1 H, m), 4.88 - 4.98 (1 H, m), 4.32 (2 H, dd, J=9.7, 6.6 Hz), 4.05 (2 H, dd, J=9.7, 4.0 Hz), 3.32 - 3.46 (4 H, m), 2.75 - 2.85 (1 H, m), 2.41 - 2.49 (5 H, m), 2.33 - 2.41 (2 H, m), 1.92 - 2.05 (2 H, m), 1.70 - 1.89 (4 H, m), 1.58 (2 H, m).

【0432】

以下の化合物は、上の経路４３、一般的手法に記載された通り製造した。
実施例１５２ １−シクロブチル−４−｛［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化290】

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同様のやり方（経路４３，一般的手法Ｗ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び２−クロロナフタレン（３９ｍｇ，０．２４μｍｏｌ）から分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を得た（７ｍｇ，１０％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (380)；実測値79％ (MH⁺) m/z 380, Rt = 3.17分 ＮＭＲにより約９５％の純度が観察された。
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.79 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1 H, d,
J=8.3 Hz), 7.44 - 7.50 (1 H, m), 7.35 - 7.41 (1 H, m), 7.12 (1 H, dd, J=9.0, 2.6 Hz), 6.83 (1 H, d, J=2.4 Hz), 5.01 - 5.11 (1 H, m), 4.59 (1 H, dd, J=9.1, 6.9 Hz), 4.29 - 4.40 (1 H, m), 4.25 (1 H, dd, J=9.4, 3.9 Hz), 3.93 - 4.06 (2 H, m), 3.40 - 3.64 (5 H, m), 3.28 - 3.39 (1 H, m), 2.84 - 2.95 (1 H, m), 2.41 - 2.71 (4 H, m), 2.10 - 2.29 (3 H, m), 1.84 - 1.96 (1 H, m), 1.64 - 1.79 (1 H, m).

【0433】

経路４４

【化291】

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【0434】

実施例１５３ １−シクロブチル−４−｛［３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化292】

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ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝メタノール（２０ｍｇ，７４μｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（鉱油中６０％分散の６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＣｓＦ（１２ｍｇ，７４μｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン（３４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を８５℃で２時間加熱した。反応液を室温に冷却し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を得た（１４ｍｇ，４５％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (413)；実測値86％ (MH⁺) m/z 413, Rt = 2.87分
ＮＭＲにより９５％の純度が観察された。
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.42 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.66 (1 H, d,
J=8.6 Hz), 7.33 (1 H, dd, J=8.7, 2.5 Hz), 4.32 (1 H, m), 4.23 (2 H, d, J=6.4 Hz), 4.07 - 4.14 (1 H, m), 4.00 - 4.06 (1 H, m), 3.91 - 4.00 (1 H, m), 3.79 (1 H, dd, J=8.4, 5.5 Hz), 3.48 - 3.63 (3 H, m), 3.30 - 3.48 (3 H, m), 3.06 - 3.18 (1 H, m), 2.84 - 2.96 (1 H, m), 2.59 - 2.70 (1 H, m), 2.41 - 2.59 (3 H, m), 2.11 - 2.31 (3 H, m), 1.85 - 1.97 (1 H, m), 1.67 - 1.82 (1 H, m).

【0435】

経路４５

【化293】

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【0436】

実施例１５４ ５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−１Ｈ−インドールの製造 効力範囲Ａ

【化294】

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ＤＭＦ（２ｍｌ）中の１−シクロブチル−４−｛［３−（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝−１,４−ジアゼパン（４０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１３０℃でＤＭＦ.ＤＭＡ（１００μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１００μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。懸濁液を１３０℃で２時間撹拌してから室温に冷却しそして減圧で濃縮した。残留物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ １：１（４ｍｌ）に溶解し、そしてラネーニッケル（０．７ｍｌ，Ｈ₂Ｏ中の５０ｗ／ｖ％）及びヒドラジン（０．７ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌してからセライトを通して濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ ９８：２：１〜９５：５：１の勾配）で精製して表題化合物（４３ｍｇ，３７％）を淡褐色油状物として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (369)；実測値98％ (MH⁺) m/z 369, Rt = 4.12分
NMRデータ：¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8.48 (1 H, br. s.), 7.16 - 7.28 (1 H, m), 7.12 (1 H, m), 6.64 - 6.83 (2 H, m), 6.38 (1 H, m), 4.84 (1 H, m), 4.27 (2 H, dd
, J=9.7, 6.4 Hz), 4.00 (2 H, dd, J=9.8, 4.3 Hz), 3.27 - 3.47 (4 H, m), 2.66 - 2.84 (1 H, m), 2.27 - 2.52 (4 H, m), 1.86 - 2.07 (2 H, m), 1.44 - 1.86 (6 H, m).

【0437】

実施例１５５ ５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドールの製造 効力範囲Ａ

【化295】

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ＤＭＦ（２ｍｌ）中の５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）−１Ｈ−インドール（３０ｍｇ，８１μｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でＮａＨ（鉱油中６０％分散の４ｍｇ，９７μｍｏｌ）を一度に加えた。懸濁液を窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌してから０℃に冷却し、そしてＭｅＩ（６μｌ，９７μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に温まるのにまかせ、１６時間撹拌してからジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（１５ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。残留物をＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ ９８：２：１〜９０：１０：１の勾配）により精製して表題化合物（２３ｍｇ，７４％）を淡褐色油状物として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (383)；実測値99％ (MH⁺) m/z 383, Rt = 2.89分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) 7.15 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.93 - 6.98 (1 H, d,
J=3.1 Hz m), 6.71 - 6.79 (2 H, m), 6.31 (1 H, d, J=3.1 Hz), 4.81 - 4.90 (1 H, m), 4.27 (2 H, dd, J=9.2, 6.6 Hz), 4.00 (2 H, dd, J=9.3, 4.3 Hz), 3.69 (3 H, s), 3.37 - 3.43 (2 H, m), 3.35 (2 H, m), 2.77 (1 H, m), 2.41 - 2.49 (2 H, m), 2.32 -
2.39 (2 H, m), 1.96 (2 H, m), 1.70 - 1.83 (4 H, m), 1.48 - 1.64 (2 H, m).

【0438】

経路４６

【化296】

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【0439】

メチル２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパノエートの製造

【化297】

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ジイソプロピルアミン（０．４５ｍｌ，３．１７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、そして−１０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．６４ｍｌ，３．１７ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中の１．２Ｍ溶液）を５分かけて滴加した。反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、その後、反応混合物を−７８℃に冷却した。メチルイソブチレート（０．３６ｍｌ，３．１７ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。撹拌を−７８℃で４５分間続けた。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２,５−ジブロモピリジン（０．５ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を加え、そして室温に温まるのにまかせ、そして混合物を２時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）中に抽出し、合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でＦＣＣ［溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ１９：１］により精製して表題化合物を無色油状物として得た（１９５ｍｇ，３６％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (258/260)；実測値97％ m/z (258/260), Rt = 1.92分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.60 (1 H, s), 7.77 (1 H, dd,
J=5 10Hz), 7.21 (1 H, d, J=10Hz), 3.68 (3 H, s), 1.60 (6 H, s).

【0440】

実施例１５５ａ メチル２−［５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパノエートの製造

【化298】

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同様のやり方（経路２１，一般的手法Ｊ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（３８３ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、メチル２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート（１９５ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７．２ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、１,１０−フェナントロリン（１３．６ｍｇ，０．０７５５ｍｍｏｌ）及びＣｓ₂ＣＯ₃（０．４９ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を黄色油状物として得（ＬＣＭＳ ＵＶ純度６２％）（１１０ｍｇ）、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (431)；実測値62％ (MH⁺) m/z 431, Rt = 1.22分

【0441】

実施例１５６ ２−［５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オールの製造 効力範囲Ａ

【化299】

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窒素雰囲気下でＴＨＦ（１ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ₄の０℃溶液（０．５６ｍｌ，０．５６２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）にＴＨＦ（１ｍｌ）中のメチル２−［５−（｛１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］−２−メチルプロパノエート（１１０ｍｇ，ＵＶ純度６２％）を加えた。３０分後、反応混合物のＴＬＣ分析は、出発物質の消費完了を示した。水（１ｍｌ）、２Ｍ ＮａＯＨ（１ｍｌ）及び水（１ｍｌ）を反応混合物に注意深く加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でＦＣＣ［ＤＣＭ中の５％メタノール性アンモニア（７Ｎ）で溶離する］により精製して表題化合物を無色油状物として得た（３４．５ｍｇ）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (403)；実測値97％ m/z (403), Rt = 2.14分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.04 (1 H, d, J=5 Hz), 7.28 (1 H, d, J=10Hz), 7.10 (1 H, dd, J=5 10Hz), 4.92-4.97 (1 H, m), 4.73 (1 H, br s), 4.37 (2 H, dd, J=5 10 Hz), 4.07 (2 H, dd, J=5 10 Hz), 3.74 (2 H, s), 3.42-3.51 (4 H, m), 2.84-2.90 (1 H, m), 2.44-2.50 (4 H, m), 2.04-2.09 (2H, m), 1.81-1.92 (4 H, m), 1.62-1.73 (2 H, m) 1.33 (6 H, s).

【0442】

以下の化合物は、上の経路２０、一般的手法Ｉに記載された通り製造した。
実施例１５７ ２−［５−（｛１−［（４−エチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オールの製造 効力範囲Ａ

【化300】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−エチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（９０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及び２−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（９５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を得た。処理後の粗物質（５３ｍｇ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物（３５．６ｍｇ）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (363)；実測値100％ (MH⁺) m/z 363, Rt = 3.48分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.32 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.08 - 7.14 (1 H, m), 4.91 - 4.98 (1 H, m), 4.62 (1 H, br. s.), 4.36 (2 H, dd, J=9.5, 6.6 Hz), 4.06 (2 H, dd, J=9.5, 4.1 Hz), 3.46 - 3.52 (2 H, m), 3.42
(2 H, m), 2.68 - 2.75 (2 H, m), 2.60 - 2.67 (2 H, m), 2.56 (2 H, q), 1.86 - 1.96 (2 H, m), 1.53 (6 H, s), 1.07 (3 H, t, J=7.1 Hz).

【0443】

実施例１５８ ２−｛５−［（１−｛［４−（１−メチルエチル）−１,４−ジアゼパン−１−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）オキシ］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オールの製造 効力範囲Ａ

【化301】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−｛［４−（１−メチルエチル）−１,４−ジアゼパン−１−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−オール（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及び２−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（９０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を得た。後処理後の粗物質（５０ｍｇ）から、分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物（１７．７ｍｇ）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (377)；実測値100％ (MH⁺) m/z 377, Rt = 3.86分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.32 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.12 (1 H, d, J=2.7 Hz), 4.89 - 5.00 (1 H, m), 4.63 (1 H, s), 4.32 - 4.42 (2 H, m), 4.06 (2 H, dd, J=9.4, 4.0 Hz), 3.37 - 3.50 (4 H, m), 2.85 - 2.99 (1 H, m), 2.54 - 2.76 (4 H, m), 1.77 - 1.92 (2 H, m), 1.53 (6 H, s), 1.01 (6 H, d, J=6.4 Hz).

【0444】

実施例１５９ ２−［５−（｛１−［（４−シクロペンチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オールの製造 効力範囲Ｃ

【化302】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロペンチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及び２−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（９０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を得た。後処理後の粗物質（３８ｍｇ）から分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物（１９．３ｍｇ）として得た。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (403)；実測値99％ (MH⁺) m/z 403, Rt = 4.08分
NMRデータ：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.32 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.09 - 7.14 (1 H, m), 4.91 - 4.98 (1 H, m), 4.63 (1 H, s), 4.31 - 4.42 (2 H, m), 4.02 - 4.11 (2 H, m), 3.46 - 3.54 (2 H, m), 3.43 (2 H, t), 2.63 - 2.79 (5 H, m), 1.77 - 1.95 (4 H, m), 1.63 - 1.72 (2 H, m), 1.58 (2 H, br. s.), 1.53 (6 H, s), 1.33 - 1.45 (2 H, m).

【0445】

実施例１６０ １−シクロブチル−４−（｛３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化303】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（１．４９ｇ，５．９ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−フルオロピリミジン（８５６ｍｇ，６．４８ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を橙色固形物として得た（１．１０ｇ，５４％）。LCMSデータ：計算値MH⁺ (350)；実測値100％ (MH⁺) m/z 350, Rt = 2.23分
¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.54 (2 H, s), 5.27 - 5.39 (1 H, m), 4.42 (2 H, dd, J=9.8, 6.7 Hz), 4.04 (2 H, dd, J=9.8, 4.2 Hz), 3.38 - 3.53 (4 H, m), 2.86 - 2.99 (1 H, m), 2.39 - 2.63 (4 H, m), 2.02 - 2.15 (2 H, m), 1.79 - 1.96 (4 H, m), 1.61 - 1.75 (2 H, m).

【0446】

実施例１６１ １−シクロブチル−４−（｛３−［（５−メトキシピリジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化304】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（１００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−メトキシピリジン（８２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を淡黄色油状物として得た（１７ｍｇ，１２％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (361)；実測値83％ (MH⁺) m/z 361, Rt = 2.54分
¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.73 (1 H, d, J=2.6 Hz), 7.22 (1 H, dd, J=8.9, 3.1 Hz), 6.70 (1 H, d, J=9.0 Hz), 5.17 - 5.34 (1 H, m), 4.23 - 4.43 (2 H, m), 3.98 (2 H, m), 3.80 (3 H, s), 3.33 - 3.51 (4 H, m), 2.73 - 2.93 (1 H, m), 2.34 - 2.59 (4 H, m), 1.94 - 2.12 (2 H, m), 1.70 - 1.94 (4 H, m), 1.52 - 1.70 (2 H, m).

【0447】

実施例１６２ １−シクロブチル−４−（｛３−［（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ｃ

【化305】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（７０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−エチルピリミジン（４３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（５４ｍｇ，５５％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (360)；実測値96％ (MH⁺) m/z 360, Rt = 3.40分
¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.58 (1 H, d, J=3.2 Hz), 8.06 (1 H, d, J=3.1 Hz), 5.05
(1 H, m), 4.29 (1 H, dd, J=13.7, 2.9 Hz), 4.04 (1 H, dd, J=13.9, 8.9 Hz), 3.93 (1 H, dd, J=12.4, 9.0 Hz), 3.57 (1 H, dd, J=12.4, 5.6 Hz), 3.44 - 3.52 (4 H, m),
2.96 (1 H, m), 2.44 - 2.60 (6 H, m), 2.04 - 2.16 (2 H, m), 1.81 - 1.94 (4 H, m), 1.62 - 1.77 (2 H, m), 1.23 (3 H, t, J=7.6 Hz).

【0448】

実施例１６３ １−シクロブチル−４−（｛３−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化306】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（１００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルメチルスルホン（７８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）から、分取ＨＬＰＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（１６ｍｇ，１０％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (408)；実測値100％ (MH⁺) m/z 408, Rt = 3.94分
¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.12 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.27 (2 H, d, J=8.8 Hz), 5.27
- 5.39 (1 H, m), 4.68 (2 H, dd, J=9.3, 6.6 Hz), 4.25 (2 H, dd, J=9.5, 3.8 Hz), 3.63 - 3.78 (4 H, m), 3.24 - 3.35 (4 H, m), 2.72 - 3.04 (4 H, m), 2.29 - 2.41 (2
H, m), 2.07 - 2.22 (4 H, m), 1.82 - 2.03 (2 H, m).

【0449】

経路４７

【化307】

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【0450】

５−（クロロメチル）−２−メチルピリジンの製造

【化308】

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ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（６−メチル−３−ピリジニル）メタノール（１６６ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化チオニル（１０８μｌ，１．４８ｍｍｏｌ）を加えて無色の溶液を得た。３０分後、混合物を濃縮して褐色の固形物（２４０ｍｇ，定量的収率）を得、それを精製することなく次の工程に直接用いた。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.79 (1 H, br. s.), 8.55 (1 H, dd, J=8.3, 1.6 Hz), 7.93 (1 H, d, J=8.4 Hz), 4.89 (2 H, s), 2.77 (3 H, s).

【0451】

実施例１６４ １−シクロブチル−４−（｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１,４−ジアゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化309】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、１−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］アゼチジン−３−オール（３１７ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）及び５−（クロロメチル）−２−メチルピリジン（２４０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）から、ＦＣＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（２２ｍｇ，５％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (359)；実測値99％ (MH⁺) m/z 359, Rt = 3.79分
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.44 (1 H, d, J=1.4 Hz), 7.58 (1 H, dd, J=7.9, 2.0 Hz), 7.16 (1 H, d, J=7.9 Hz), 4.44 (2 H, s), 4.27 - 4.36 (1 H, m), 4.03 - 4.16 (2 H, m), 3.83 - 3.96 (2 H, m), 3.32 - 3.48 (4 H, m), 2.75 - 2.89 (1 H, m), 2.56 (3 H, s), 2.36 - 2.52 (4 H, m), 1.97 - 2.09 (2 H, m), 1.75 - 1.89 (4 H, m), 1.55 - 1.75 (2 H, m).

【0452】

経路４８

【化310】

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【0453】

２−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロパン−２−オールの製造

【化311】

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窒素雰囲気下、−７８℃でジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に^sesＢｕＬｉ（ヘプタン中の１．４Ｍ溶液４．８７ｍｌ，６．８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した暗橙色溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでアセトン（０．８４ｍｌ，１１．４ｍｍｏｌ）を滴加した。さらに１時間後、反応温度を室温に高めて透明な黄色溶液を得た。これを水（２ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、そして水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカＦＣＣ（溶離液；ヘキサン／ジエチルエーテル９：１〜４：６の勾配を用いる）により精製して表題生成物を無色油状物として得た（３９５ｍｇ，４５％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (156)；実測値78％ (MH⁺) m/z 156, Rt = 0.91分
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 8.37 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.36 - 7.48 (2 H, m), 4.48 (1 H, br. s.), 1.55 (6 H, s).

【0454】

以下の化合物は、上の経路２０、一般的手法Ｉに記載された通り製造した。
実施例１６５ ２−［５−（｛ｃｉｓ−３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブチル｝オキシ）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オールの製造 効力範囲Ａ

【化312】

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同様のやり方（経路２０，一般的手法Ｉ）で、ｃｉｓ−３−［（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）カルボニル］シクロブタノール（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び２−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）から、シリカＦＣＣにより精製した後、表題化合物を無色油状物として得た（４ｍｇ，５％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (388)；実測値100％ (MH⁺) m/z 388, Rt = 1.87分
¹H NMR (500 MHz, MeOD)δ 8.07 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.29 (1H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 4.68−4.76 (1 H, m), 3.54−3.63 (4 H, m), 3.09−3.18 (1 H, m), 2.88−2.97 (1 H, m), 2.71−2.78 (2 H, m), 2.51−2.59 (2 H, m), 2.44−2.49 (2 H, m), 2.32−2.39 (2 H, m), 2.04−2.12 (2 H, m), 1.81−1.93 (4 H, m), 1.63−1.72 (2 H, m), 1.51 (6 H, s).

【0455】

経路４９

【化313】

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【0456】

１−ベンジル４−エチル５−オキサゼパン−１,４−ジカルボキシレートの製造

【化314】

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−７８℃でジエチルエーテル（１００ｍｌ）中のベンジル４−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレート（１１．７ｇ，５０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液にジアゾ酢酸エチル（６．８４ｍｌ，６５．３ｍｍｏｌ）、続いてＢＦ₃.ＯＥｔ₂（６．３０ｍｌ，５０．３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液を室温に高めて透明な黄色溶液を得た。さらなる気体発生が観察されなくなるまで、Ｋ₂ＣＯ₃の飽和水溶液を滴加した。有機層を分離し、そして飽和水性Ｋ₂ＣＯ₃（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして濃縮して表題生成物を黄色油状物として得た（１６．５ｇ，定量的収率）。生成物をさらに精製することなく用いた。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (320)；実測値85％ (MH⁺) m/z 320, Rt = 1.92分
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.27 - 7.40 (5 H, m), 5.05 - 5.19 (2 H, m), 4.13 - 4.30 (2 H, m), 3.84 - 3.98 (1 H, m), 3.67 - 3.84 (2 H, m), 3.34 - 3.57 (2 H, m), 2.62 - 2.93 (2 H, m), 1.98 - 2.14 (2 H, m), 1.18 - 1.34 (3 H, m).

【0457】

１−ベンジル−４−エチル−５−ヒドロキシアゼパン−１,４−ジカルボキシレートの製造

【化315】

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ＮａＢＨ₄（１．９６ｇ，５１．７ｍｍｏｌ）を、０℃でＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中の１−ベンジル４−エチル５−オキサゼパン−１,４−ジカルボキシレート（１６．５ｇ，５１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少しずつ加えた。１０分後、反応液を室温に高め、そしてさらに３０分間撹拌した。水性酒石酸ナトリウムカリウム（１０ｍｌ）の飽和溶液を滴加することによって反応液をクエンチした。生成した固形物を分離し、そして濾液は濃縮した。生成した残留物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈し、そして飽和水性酒石酸ナトリウムカリウム（５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして減圧で濃縮した。粗物質のＮＭＲ分析は、ジアステレオ異性体の３：１混合物を示した。残留物をシリカＦＣＣ（溶離液；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１〜１：１の勾配を用いる）により精製して表題生成物の主要なシンジアステレオ異性体を無色油状物として得た（５．３ｇ，３２％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (322)；実測値97％ (MH⁺) m/z 322, Rt = 1.83分
¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.27 - 7.40 (5 H, m), 5.05 - 5.19 (2 H, m), 4.13 - 4.30 (2 H, m), 3.84 - 3.98 (1 H, m), 3.67 - 3.84 (2 H, m), 3.34 - 3.57 (2 H, m), 2.62 - 2.93 (2 H, m), 1.98 - 2.14 (2 H, m), 1.18 - 1.34 (3 H, m).

【0458】

１−ベンジル４−エチル２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１,４−ジカルボキシレートの製造

【化316】

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ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１−ベンジル４−エチル−５−ヒドロキシアゼパン−１,４−ジカルボキシレート（４．４ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｓＣｌ（２．５８ｍｌ，３３．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．６９ｍｌ，４０．５ｍｍｏｌ）を１６時間かけて３つの部分に分けて加えた。次いで、混合物を濃縮し、そしてジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈した、飽和水性ＮａＨＣＯ₃（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして再濃縮した。残留物をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、そしてＤＢＵ（３．１ｍｌ，２０．６ｍｍｏｌ）を加え、そして生成した混合物を８０℃で１時間加熱した。次いで、反応液を濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃（３×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして再濃縮した。残留物をシリカＦＣＣ（溶離液；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１〜７：３の勾配を用いる）により精製して表題生成物を無色油状物として得た（２．１ｇ，５１％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (304)；実測値82％ (M+Na⁺) m/z 326, Rt = 2.14分
¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.24 - 7.43 (5 H, m), 7.12 (1 H, br. s.), 5.14 (2 H, s), 4.16 (2 H, q, J=7.0 Hz), 3.49 - 3.66 (4 H, m), 2.63 - 2.75 (2 H, m), 2.40 - 2.57 (2 H, m), 1.27 (3 H, t, J=7.0 Hz).

【0459】

１−ベンジル４−エチルアゼパン−１,４−ジカルボキシレートの製造

【化317】

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ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の１−ベンジル４−エチル２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１,４−ジカルボキシレート（８９０ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）の溶液を水素雰囲気下で１２時間撹拌した。次いで、混合物をセライト上で濾過し、そして濃縮して無色油状物を得た。これをジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、そしてＤＩＰＥＡ（１．０２ｍｌ、５．８６ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸ベンジル（０．４５ｍｌ，３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了したら、反応液を室温に高め、そしてさらに１時間撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈し、そして水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして濃縮した。
残留物をシリカＦＣＣ（溶離液；ジクロロメタン／ＭｅＯＨ９９：１〜９０：１０の勾配を用いる）により精製して表題生成物を無色油状物として得た（５２１ｍｇ，５９％）。LCMSデータ：計算値MH⁺ (306)；実測値86％ (M+Na⁺) m/z 328, Rt = 2.09分
¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.28 - 7.42 (5 H, m), 5.07 - 5.20 (2 H, m), 4.02 - 4.17 (2 H, m), 3.59 - 3.68 (1 H, m), 3.47 - 3.57 (1 H, m), 3.34 - 3.47 (2 H, m), 2.42 - 2.54 (1 H, m), 1.76 - 2.10 (4 H, m), 1.57 - 1.73 (2 H, m), 1.23 (3 H, d, J=7.1 Hz).

【0460】

１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼパン−４−カルボン酸

【化318】

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ＴＨＦ（３ｍｌ）中の１−ベンジル４−エチルアゼパン−１,４−ジカルボキシレート（５００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（３ｍｌ）に溶解したＬｉＯＨ（９６ｍｍｏｌ，２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、混合物を濃縮し、そしてジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ水性ＨＣｌ（１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして濃縮して表題生成物を無色油状物（３７２ｍｇ，８２％）として得、それをさらに精製することなく用いた。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (278)；実測値86％ (M+Na⁺) m/z 300, Rt = 1.77分
¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.25 - 7.43 (5 H, m), 5.06 - 5.18 (2 H, m), 3.49 - 3.68 (2 H, m), 3.35 - 3.48 (2 H, m), 2.38 - 2.51 (1 H, m), 1.74 - 2.12 (4 H, m), 1.55 - 1.72 (2 H, m).

【0461】

ベンジル４−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アゼパン−１−カルボキシレートの製造

【化319】

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ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼパン−４−カルボン酸（３１７ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）撹拌溶液にＨＯＢｔ（１５４ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ（２１８ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（１３８ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４４ｍｌ，２．５１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして生成した溶液を室温で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ₃（３×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカＦＣＣ（溶離液；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９：１〜９２：８の勾配を用いる）で精製して表題生成物を無色油状物として得た（２６５ｍｇ，７０％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (333)；実測値100％ (M+Na⁺) m/z 355, Rt = 1.56分
¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.26 - 7.42 (5 H, m), 5.05 - 5.22 (2 H, m), 4.48 - 4.60 (1 H, m), 4.23 - 4.41 (1 H, m), 4.09 - 4.20 (1 H, m), 3.84 - 3.98 (1 H, m), 3.54 - 3.76 (3 H, m), 3.33 - 3.48 (2 H, m), 2.33 (1 H, m), 1.69 - 1.99 (4 H, m), 1.46 - 1.69 (2 H, m).

【0462】

ベンジル４−（｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アゼパン−１−カルボキシレートの製造

【化320】

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ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中のベンジル４−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アゼパン−１−カルボキシレート（９７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−２−メチルピリジン（５２μｌ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（鉱油中６０％分散の３７ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は、室温で１２時間、５０℃で３時間、そしてさらに室温で１２時間撹拌した。次いで、反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、そして水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカＦＣＣ（溶離液；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ₃ ９９：１：１〜９５：５：１の勾配を用いる）により精製して表題生成物を無色油状物として得た（３５ｍｇ，２９％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (424)；実測値96％ (MH⁺) m/z 424, Rt = 1.44分
¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.21 - 8.29 (1 H, m), 7.16 - 7.42 (5 H, m), 6.69 - 6.82 (2 H, m), 5.04 - 5.21 (3 H, m), 4.51 - 4.68 (1 H, m), 4.32 - 4.44 (1 H, m), 4.05 - 4.23 (1 H, m), 3.86 - 3.99 (1 H, m), 3.53 - 3.71 (2 H, m), 3.33 - 3.50 (2 H, m), 2.49 (3 H, s), 2.30 - 2.41 (1 H, m), 1.69 - 2.00 (4 H, m), 1.48 - 1.69 (2 H, m).

【0463】

実施例１６６ １−シクロブチル−４−（｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アゼパンの製造 効力範囲Ａ

【化321】

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ＥｔＯＨ（４ｍｌ）中のベンジル４−（｛３−［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アゼパン−１−カルボキシレート（３７ｍｇ，８７μｍｏｌ）、シクロブタノン（１３μｌ，０．１８ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下で１２時間撹拌した。次いで、反応液をセライト上で濾過し、そして濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に溶解し、そして水（３×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカＦＣＣ（溶離液；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ₃ ９８：２：１〜９０：１０：１の勾配を用いる）により精製して表題生成物を無色油状物として得た（１２ｍｇ，４０％）。
LCMSデータ：計算値MH⁺ (344)；実測値87％ (MH⁺) m/z 344, Rt = 4.20分
¹H NMR (500 MHz, MeOD)δ 8.24 (1 H, d, J=5.8 Hz), 6.70 - 6.84 (2 H, m), 5.10 - 5.19 (1 H, m), 4.62 - 4.75 (1 H, m), 4.36 - 4.45 (1 H, m), 4.19 - 4.28 (1 H, m), 3.90 - 3.99 (1 H, m), 2.95 - 3.07 (1 H, m), 2.58 - 2.78 (3 H, m), 2.42 - 2.58 (5
H, m), 2.02 - 2.13 (2 H, m), 1.79 - 1.96 (6 H, m), 1.60 - 1.79 (4 H, m).