特許 5784164 ベンゾアゼピン化合物又はその塩の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5784164

(24)【登録日】2015年7月31日

(45)【発行日】2015年9月24日

(54)【発明の名称】ベンゾアゼピン化合物又はその塩の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 231/12 20060101AFI20150907BHJP

   C07C 233/81 20060101ALI20150907BHJP

   C07D 223/16 20060101ALN20150907BHJP

【ＦＩ】

   C07C231/12

   C07C233/81

   !C07D223/16 A

【請求項の数】3

【全頁数】36

(21)【出願番号】特願2014-45130(P2014-45130)

(22)【出願日】2014年3月7日

(62)【分割の表示】特願2012-129052(P2012-129052)の分割

【原出願日】2006年9月4日

(65)【公開番号】特開2014-139203(P2014-139203A)

(43)【公開日】2014年7月31日

【審査請求日】2014年4月4日

(31)【優先権主張番号】特願2005-254744(P2005-254744)

(32)【優先日】2005年9月2日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000206956

【氏名又は名称】大塚製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】特許業務法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】鳥澤 保廣

(72)【発明者】

【氏名】阿部 薫

(72)【発明者】

【氏名】六車 寧成

(72)【発明者】

【氏名】藤田 繁和

(72)【発明者】

【氏名】宇積 尚登

(72)【発明者】

【氏名】小川 英則

(72)【発明者】

【氏名】三宅 将仁

【審査官】 品川 陽子

(56)【参考文献】

【文献】 特開平１０−０５３５５８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００７−０９１７３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００９−０３５５１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５０−１２９５１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特公昭２９−００３９７２（ＪＰ，Ｂ１）

【文献】 特開平０４−０６９３７８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６１−０３７７５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 TORISAWA,Y. et al，Beneficial effect of cesium salts on Pd-catalyzed hydroxycarbonylation，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２０００年，Vol.10, No.21，p.2493-2495

【文献】 WERNER,L.H. et al，The alkaloids of Tabernanthe iboga. VII. Derivatives of isoquinuclidine，Journal of the American Chemical Society，１９５８年，Vol.80，p.2733-6

【文献】 第４版 実験化学講座２１ 有機合成ＩＩＩ −アルデヒド・ケトン・キノン−，１９９１年，p.278-279

【文献】 DATABASE BEILSTEIN CROSSFIRE，Beilstein Institute of Organic Chemistry; Reaction ID: 388325, XP002419872

【文献】 ABAEV,V.T. et al，Thio amides of 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoic acid and their electrochemical properties，Zhurnal Obshchei Khimii，１９８７年，Vol.57, No.4，p.827-31

【文献】 ROYER, R. et al.，Synthesis of 1,4-Diaccylnemzenes by Thermal Decomposition of α-(4'-Acylphenoxy)propiophenones，JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY，１９６１年，26，p.4308-4311

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ２３１／１２

Ｃ０７Ｃ ２３３／８１

Ｃ０７Ｂ ６１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（１４）

【化1】

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ低級アルキル基を示す。］
で表されるアミド化合物又はその塩を酸化することを特徴とする一般式（４）

【化2】

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記に同じ。］
で表される安息香酸化合物又はその塩の製造方法。

【請求項2】

次亜ハロゲン酸及び／又は次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩存在下で酸化を行う、請求項１に記載の製造方法。

【請求項3】

一般式（４）で表される化合物が、２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）安息香酸である、請求項１又は２に記載の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ベンゾアゼピン化合物又はその塩及び安息香酸化合物又はその塩の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

一般式(1)

【0003】

【化1】

【0004】

［式中、Ｘ^１は、ハロゲン原子を示し、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ低級アルキル基を示す。］
で表されるベンゾアゼピン化合物（以下、これを「化合物（１）」ということもある）及びその塩は、バソプレシン アンタゴニストとして有用な一般式（１０）

【0005】

【化2】

【0006】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸ^１は、前記に同じ。］で表されるベンゾアゼピン化合物（以下、これを「化合物（１０）」ということもある）又はその塩の合成中間体として重要な化合物である（特許文献１）。
従来、化合物（１）及びその塩は、例えば、下記反応Ａ又は反応Ｂに示す方法で製造されている（特許文献１及び非特許文献１）。

【0007】

［反応Ａ］

【0008】

【化3】

【0009】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸ^１は前記に同じ。］
［反応Ｂ］

【0010】

【化4】

【0011】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸ^１は前記に同じ。］
しかしながら、上記反応Ａ及び反応Ｂに示す方法は、いずれも化合物（１）を工業的に有利に製造できるものではない。
反応Ａに示す方法では、化合物（１）は、化合物（２）及び化合物（４）を出発原料として製造されている。化合物（４）は、高収率、高純度で入手することが困難である。従って、反応Ａに示す方法は工業的製法に適していない。化合物（４）は、例えば下記反応Ｃに示す方法により製造されている（特許文献２）。
［反応Ｃ］

【0012】

【化5】

【0013】

また、反応Ｂは、目的とする化合物（１）を高収率かつ高純度で合成することが困難であり、工業的に有利な製造法にはなり得ない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0014】

【特許文献1】特開平４−１５４７６５号公報

【非特許文献】

【0015】

【非特許文献1】Kazumi Kondo et. Al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 7(1999), 1743-1754

【非特許文献2】Yasuhiro Torisawa et. Al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10(2000), 2493-2495

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0016】

本発明の目的は、化合物（１）又はその塩、化合物（４）又はその塩、及び化合物（１０）又はその塩を高収率かつ高純度で工業的に有利に製造する方法を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0017】

本発明者は、上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、特定の製造方法が上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。

【0018】

すなわち、本発明は、下記の一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩、一般式（１０）で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩、及び一般式（４）で表される安息香酸化合物又はその塩の製造方法に係る。
１． 一般式（２）

【0019】

【化6】

【0020】

［式中、Ｘ^１は、ハロゲン原子を示す。］で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩と、一般式（３）

【0021】

【化7】

【0022】

［式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ低級アルキル基を示す。Ｘ^２は、ハロゲン原子を示す。］で表されるアミド化合物又はその塩とを、カルボニル化剤の存在下に反応させることを特徴とする一般式（１）

【0023】

【化8】

【0024】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸ^１は前記に同じ。］で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩の製造方法。
２． 一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩が、７−クロロ−１−[
２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル]−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オン又はその塩である上記項１に記載の製造方法。
３． 一般式（１１）

【0025】

【化9】

【0026】

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ低級アルキル基を示す。］で表されるアミド化合物又はその塩と、一般式（１９）
Ｘ^６ＣＯＣＯＸ^７
［式中、Ｘ^６及びＸ^７は、ハロゲン原子を示す。］で表されるオキサリル化合物とを反応させることを特徴とする一般式（４）

【0027】

【化10】

【0028】

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記に同じ。］で表される安息香酸化合物又はその塩の製造方法。
４． 一般式（１２）

【0029】

【化11】

【0030】

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ低級アルキル基を示す。Ｘ^３は、ハロゲン原子を示す。］で表されるアミド化合物又はその塩を酸化することを特徴とする一般式（４）

【0031】

【化12】

【0032】

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記に同じ。］で表される安息香酸化合物又はその塩の製造方法。
５． 一般式（１３）

【0033】

【化13】

【0034】

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ低級アルキル基を示す。Ｘ^３は、ハロゲン原子を示す。］で表されるアミド化合物又はその塩を加水分解することを特徴とする一般式（４）

【0035】

【化14】

【0036】

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記に同じ。］で表される安息香酸化合物又はその塩の製造方法。
６． 一般式（１４）

【0037】

【化15】

【0038】

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ低級アルキル基を示す。］で表されるアミド化合物又はその塩を酸化することを特徴とする一般式（４）

【0039】

【化16】

【0040】

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記に同じ。］で表される安息香酸化合物又はその塩の製造方法。
７． 一般式（１）

【0041】

【化17】

【0042】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸ^１は、前記に同じ。］で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩を還元することを特徴とする一般式（１０）

【0043】

【化18】

【0044】

［式中、Ｘ^１は、ハロゲン原子を示す。Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ低級アルキル基を示す
。］で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩の製造方法であって、
一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩１モルに対して０．１〜１モルの水素化還元剤を反応系内に存在させる、ベンゾアゼピン化合物又はその塩の製造方法。８． 水素化還元剤が、水素化アルミニウムリチウム、水素化硼素ナトリウム、水素化硼素亜鉛及びジボランから選ばれる少なくとも１種である上記項７に記載の製造方法。
９． 水素化還元剤が水素化硼素ナトリウムであり、水素化還元剤の使用量が、化合物（１）１モルに対して、０．２５〜１モルである上記項８に記載の製造方法。
１０． 還元剤の使用量が、化合物（１）１モルに対して、０．２５〜０．５モルである上記項９に記載の製造方法。
１１． 一般式（１０）で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩が、７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−[２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル]−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン又はその塩である上記項７〜１０のいずれかに記載の製造方法。

【0045】

＜化合物（１）及びその塩＞
上記一般式（１）で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩は、カルボニル化剤の存在下に、一般式（２）で表されるベンゾアゼピン化合物（以下、「化合物（２）」ともいう）又はその塩と、一般式（３）で表されるアミド化合物（以下、「化合物（３）」ともいう）又はその塩とを、反応させることにより製造される。

【0046】

化合物（２）及びその塩
前記一般式（２）中、Ｘ^１で示されるハロゲン原子としては、特に限定されず、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。この中でも、特にフッ素原子及び塩素原子が好ましい。

【0047】

化合物（２）又はその塩は、公知の方法を用いて製造することができる。例えば、下記反応Ｄに示すように、一般式（７）のベンゾアゼピン化合物又はその塩から容易に製造できる。
［反応Ｄ］

【0048】

【化19】

【0049】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸ^１は前記に同じ。Ｒ^３は、フェニル環上に低級アルキル基を有することのあるフェニルスルホニル基を示す。］
ここで、フェニル環上に置換基として低級アルキル基を有することのあるフェニルスルホニル基としては、例えば、フェニルスルホニル基、２−メチルフェニルスルホニル基、３−メチルフェニルスルホニル基、４−メチルフェニルスルホニル基、２−エチルフェニルスルホニル基、３−ｎ−プロピルフェニルスルホニル基、４−ｎ−ブチルフェニルスルホニル基、２−ｎ−ペンチルフェニルスルホニル基、３−ｎ−ヘキシルフェニルスルホニル基、２，３−ジメチルフェニルスルホニル基、２，４，６−トリメチルフェニルスルホ
ニル基等のフェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を１〜３個有することのあるフェニルスルホニル基を例示できる。

【0050】

化合物（２）又はその塩は、一般式（７）のベンゾアゼピン化合物又はその塩を硫酸中で処理することにより調製できる。

【0051】

一般式（７）のベンゾアゼピン化合物の塩は、一般式（７）のベンゾアゼピン化合物に医薬的に許容される酸性化合物又は塩基性化合物を作用させることによって調製することができる。このような酸性化合物としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸等が挙げられる。また、塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。

【0052】

硫酸の濃度は、特に限定されず、通常５０重量％以上であればよい。このような硫酸には、例えば濃硫酸も含まれる。好ましい硫酸の濃度は８５〜９８重量％である。

【0053】

反応温度は、通常０〜１５０℃程度、好ましくは０〜１００℃程度である。反応時間は、反応温度等に応じて適宜設定すればよいが、０．５〜５時間程度が好ましい。

【0054】

反応後、反応混合物から、化合物（２）又はその塩を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって分離することができる。さらに、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から化合物（２）又はその塩を、精製することができる。精製には、例えば活性炭を使用してもよい。また、再結晶の際に、反応混合物に化合物（２）又はその塩の種晶を存在させてもよい。

【0055】

上記反応Ｄにより化合物（２）が得られた場合、化合物（２）に医薬的に許容される酸性化合物又は塩基性化合物を作用させることによって化合物（２）の塩を調製することができる。このような酸性化合物としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸等が挙げられる。また、塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。

【0056】

化合物（３）及びその塩
前記一般式（３）中、Ｘ^２で示されるハロゲン原子としては、特に限定されず、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。この中でも、特に臭素原子及びヨウ素原子が好ましい。

【0057】

Ｒ^１及びＲ^２で示される低級アルキル基としては、特に限定されず、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。この中でも、特にＲ^１としてはメチル基が、Ｒ^２としてはメチル基が好ましい。

【0058】

化合物（３）又はその塩は、公知の方法により製造することができる。例えば、下記反応Ｅに示すように、一般式（８）のアミド化合物又はその塩から容易に製造できる。
［反応Ｅ］

【0059】

【化20】

【0060】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸ²は前記に同じ。］
化合物（３）又はその塩は、一般式（８）のアミド化合物又はその塩をハロゲン化剤の存在下、溶媒中で処理することにより調製できる。

【0061】

一般式（８）のアミド化合物の塩は、一般式（８）のアミド化合物に医薬的に許容される酸性化合物又は塩基性化合物を作用させることによって調製することができる。このような酸性化合物としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸等が挙げられる。また、塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。

【0062】

ハロゲン化剤としては、例えば臭素、塩素等のハロゲン分子；塩化ヨウ素、スルフリルクロリド等の塩化物；臭化第一銅等の銅化合物；Ｎ−ブロモコハク酸イミド等のＮ−ハロゲン化コハク酸イミド等を例示できる。ハロゲン化剤の使用量は、特に限定されないが、化合物（８）に対して、通常等モル〜１０倍モル、好ましくは等モル〜５倍モルである。

【0063】

溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；酢酸、プロピオン酸等の脂肪酸；二硫化炭素又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。

【0064】

反応温度は、特に限定されないが、通常０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は、原料化合物の種類、その他の反応条件により異なり一概には言えないが、一般に５分〜３０時間程度である。

【0065】

反応後、反応混合物から、化合物（３）又はその塩を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって分離することができる。さらに、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から化合物（３）又はその塩を、精製することができる。精製には、例えば活性炭を使用してもよい。また、再結晶の際に、反応混合物に化合物（３）又はその塩の種晶を存在させてもよい。

【0066】

上記反応Ｅにより化合物（３）が得られた場合、化合物（３）に医薬的に許容される酸性化合物又は塩基性化合物を作用させることによって化合物（３）の塩を調製することができる。このような酸性化合物としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸等が挙げられる。また、塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。

【0067】

化合物（１）及びその塩の製造
前記化合物（２）及び前記化合物（３）を、カルボニル化剤の存在下に反応させる。

【0068】

化合物（３）の使用量は、特に限定されないが、化合物（２）に対して、通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜２倍モルである。

【0069】

前記カルボニル化剤としては、特に限定されず、例えば一酸化炭素；Ｃｒ（ＣＯ）_６、Ｍｏ（ＣＯ）_６、Ｗ（ＣＯ）_６等の金属カルボニル等が挙げられる。

【0070】

カルボニル化剤の使用量は、化合物（２）に対して少なくとも等モルである限り特に限定されるものではないが、カルボニル化剤は、化合物（２）に対して大過剰量となるように使用するのが好ましい。

【0071】

ここで、カルボニル化剤として一酸化炭素を使用する場合には、触媒として、リン化合物及びパラジウム化合物を添加することが好ましい。

【0072】

前記リン化合物としては、特に限定されないが、下記一般式（９）

【0073】

【化21】

【0074】

［Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、同一又は異なって、低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基又はフェニル低級アルキル基を示す。］
で表されるリン化合物（以下、「化合物（９）」ともいう）が好ましい。

【0075】

Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６で示される低級アルキル基としては、特に限定されず、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。
前記シクロアルキル基としては、特に限定されず、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等の炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙げられる。

【0076】

前記フェニル基は、フェニル環上に置換基を有していてもよい。フェニル環上の置換基としては、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、スルホン酸基、カルボン酸基、水酸基、アミノ基、ポリマー残基等が挙げられる。ここで、低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ―ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基の炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルコキシ基を例示できる。アミノ基としては、アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を１〜２個有することのあるアミノ基を例示できる。ポリマー残基としては、ポリスチレン樹脂の残基等が挙げられる。

【0077】

フェニル低級アルキル基としては、例えばベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、２−メチル−３−フェニルプロピル、１，１−ジメチル−２−フェニルエチル基等のアルキル部分の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニルアルキル基を例示できる。前記フェニル低級アルキル基のフェニル環上には、置換基を有していてもよい。前記置換基としては、前記フェニル基のフェニル環上の置換基として例示したものが挙げられる。

【0078】

前記化合物（９）の具体例としては、４−（ジメチルアミノ）フェニルジフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、４−ジフェニルホスフィノポリスチレン樹脂、４−ジフェニルホスフィノメチルポリスチレン樹脂等が挙げられる。

【0079】

パラジウム化合物としては、特に限定されないが、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、パラジウム炭素、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム等が挙げられる。

【0080】

化合物（９）の使用量は、特に限定されないが、化合物（３）に対して、通常
０．００５〜１倍モル、好ましくは０．０１〜０．５倍モルである。パラジウム使用量は、特に限定されないが、化合物（３）に対して、通常０．００１〜０．５倍モル、好ましくは０．０１〜０．２５倍モルである。

【0081】

化合物（１）又はその塩の製造は、溶媒中で行うのがよい。溶媒としては、例えばｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、ピリジン、アセトン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。これら溶媒は、一種単独又は２種以上混合して使用することができる。

【0082】

さらに、前記化合物（１）又はその塩の製造は、塩基性化合物の存在下で行うことが好ましい。

【0083】

塩基性化合物としては、特に限定されず、有機塩基及び無機塩基のいずれも使用できる。有機塩基としては、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、酢酸セシウム等が挙げられる。無機塩基としては、例えば炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム
等の水酸化物塩；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の水素化物塩；カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属塩；ナトリウムアミド、カリウムアミド等のアミド塩等が挙げられる。これらの塩基性化合物は、１種単独又は２種以上混合して使用できる。

【0084】

これら塩基性化合物の中でも、特に有機塩基が好ましく、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）がより好ましい。

【0085】

反応温度は、特に限定されないが、通常２５℃〜２００℃程度、好ましくは６０℃〜１５０℃程度である。反応時間は、反応温度等に応じて適宜設定すればよいが、１〜１０時間程度が好ましい。

【0086】

化合物（１）の塩は、化合物（１）の酸付加塩を包含する。かかる酸付加塩は、化合物（１）に医薬的に許容される酸性化合物を作用させることによって調製することができる。このような酸性化合物としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸等が挙げられる。

【0087】

また、化合物（１）に、医薬的に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易に塩を形成させることができる。かかる塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。

【0088】

なお、化合物（２）の塩及び／又は（３）の塩を出発原料に用いることによって、化合物（１）の塩を製造することもできる。

【0089】

反応後、反応混合物から、化合物（１）又はその塩を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって分離することができる。また、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から前記化合物（１）又はその塩を、精製することができる。精製には、例えば活性炭を使用してもよい。また、再結晶の際に、反応混合物に化合物（１）又はその塩の種晶を存在させてもよい。

【0090】

本発明の化合物（１）又はその塩の製造方法の好ましい態様としては、化合物（２）又はその塩が、７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オン又はその塩であり、且つ、化合物（３）又はその塩が２−ブロモ−５−（２−メチルベンゾイルアミノ）トルエン又はその塩である場合が挙げられる。この場合、７−クロロ−１−[２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル]−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オン又はその塩をより高い収率で得ることができる。

【0091】

＜化合物（１０）及びその塩＞
本発明の化合物（１０）又はその塩の製造方法は、下記反応Ｆのように、化合物（１）又はその塩１モルに対して０．１〜１モル、好ましくは０．２５〜１モル、より好ましくは０．２５〜０．５モルの水素化還元剤を反応系内に存在させることにより、化合物（１）又はその塩を還元する。

【0092】

［反応Ｆ］

【0093】

【化22】

【0094】

［式中、Ｘ^１、Ｒ^１及びＲ^２は前記に同じ。］
反応系内に存在させる水素化還元剤の量を化合物（１）又はその塩１モルに対して０．１〜１モルとすることにより、化合物（１）及びその塩並びに化合物（１０）及びその塩の脱ハロゲン化反応が起こりにくくなり、高収率かつ高純度にて化合物（１０）又はその塩を得ることができる。

【0095】

水素化還元剤としては、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化硼素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ジボラン等が挙げられ、これらは１種単独で、又は２種以上混合して用いられる。この水素化還元剤を用いる還元法は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば水；メタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグライム等のエーテル類を用いることができる。これら溶媒は一種単独又は２種以上で用いることができる。なお、還元剤として水素化アルミニウムリチウム及びジボランを用いた場合は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグライム等の無水の溶媒を用いるのがよい。

【0096】

反応温度は、特に限定されないが、通常−６０〜１５０℃程度、好ましくは−３０〜１００℃程度である。反応時間は、反応温度等に応じて適宜設定すればよいが、１０分〜１５時間程度が好ましい。

【0097】

反応後、反応混合物から、前記化合物（１０）又はその塩を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって分離することができる。さらに、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から前記化合物（１０）又はその塩を精製することができる。精製には、例えば活性炭を使用してもよい。また、再結晶の際に、反応混合物に化合物（１０）又はその塩の種晶を存在させてもよい。

【0098】

上記反応Ｆにより化合物（１０）が得られた場合、化合物（１０）に医薬的に許容される酸性化合物又は塩基性化合物を作用させることによって化合物（１０）の塩を調製することができる。このような酸性化合物としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸等が挙げられる。また、塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。

【0099】

＜化合物（４）及びその塩＞
一般式（４）

【0100】

【化23】

【0101】

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記に同じ。］で表される安息香酸化合物又はその塩は、下記製造方法（ｉ）〜（ｖ）によって製造できる。

【0102】

製造方法（ｉ）
化合物（４）又はその塩は、一般式（１１）

【0103】

【化24】

【0104】

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記に同じ。］で表されるアミド化合物（以下、「化合物（１１）」ということがある）又はその塩と、一般式（１９）
Ｘ^６ＣＯＣＯＸ^７
［式中、Ｘ^６及びＸ^７は、ハロゲン原子を示す。］で表されるオキサリル化合物（以下、「化合物（１９）ということがある」）とを反応させることにより製造できる。

【0105】

化合物（１１）及びその塩
化合物（１１）又はその塩は、例えば下記反応Ｇにより製造できる。

【0106】

［反応Ｇ］

【0107】

【化25】

【0108】

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記に同じ。］
反応Ｇは、一般式（１６）で表されるアミン化合物（以下、「化合物（１６）」ということがある）又はその塩と一般式（１７）で表されるカルボン酸化合物（以下、「化合物（１７）」ということがある）又はその塩とを通常のアミド結合生成反応にて反応させるものである。このアミド結合生成反応には、公知のアミド結合生成反応を広く適用することができる。公知のアミド結合生成反応としては、例えば下記方法（イ）〜（ホ）が挙げられる。

【0109】

方法（イ）
化合物（１７）又はその塩にハロ蟻酸エステルを反応させて混合酸無水物とし、これに化合物（１６）又はその塩を反応させる方法（混合酸無水物法）により、化合物（１１）又はその塩を製造できる。
混合酸無水物は、通常のショッテン−バウマン反応により得られ、この混合酸無水物を通常単離することなくアミン（１６）又はその塩と反応させることにより化合物（１１）又はその塩を得ることができる。

【0110】

上記ショッテン−バウマン反応は、塩基性化合物の存在下に行われる。

【0111】

塩基性化合物としては、ショッテン−バウマン反応に慣用の化合物、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物、水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウム、ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート類等の無機塩基等が挙げられる。これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して用いられる。

【0112】

ショッテン−バウマン反応における反応温度は、通常−２０〜１００℃程度、好ましくは−１０〜５０℃程度である。反応時間は、５分〜１０時間程度、好ましくは５分〜２時間程度であればよい。

【0113】

混合酸無水物法は一般に溶媒中で行われる。溶媒としては混合酸無水物法に慣用されている溶媒がいずれも使用可能であり、具体的には、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。

【0114】

混合酸無水物法において使用されるハロ蟻酸エステルとしては、例えば、クロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル等が挙げられる。

【0115】

混合酸無水物法における化合物（１７）又はその塩、ハロ蟻酸エステル、及び化合物（１６）又はその塩の使用割合は、通常等モルずつとするのがよいが、化合物（１６）又はその塩１モルに対してハロ蟻酸エステル及び化合物（１７）又はその塩をそれぞれ１モル〜１．５モル程度とすることが好ましい。

【0116】

得られた混合酸無水物と化合物（１６）又はその塩との反応における反応温度は、通常−２０〜１５０℃程度、好ましくは−１０〜５０℃程度である。反応時間は、５分〜１０時間程度、好ましくは５分〜５時間程度であればよい。

【0117】

方法（ロ）
化合物（１７）又はその塩を、フェニル、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル等の活性エステル、又はベンズオキサゾリン−２−チオンとの活性アミドとし、これに化合物（１６）又はその塩を反応させる方法（活性エステル法）により、化合物（１１）又はその塩を製造できる。

【0118】

方法（ハ）
化合物（１７）又はその塩に化合物（１６）又はその塩を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）、カルボニルジイミダゾール等の活性化剤の存在下に縮合反応させる方法（カルボジイミド法）により、化合物（１１）又はその塩を製造できる。

【0119】

方法（ハ）は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下に行われる。
ここで使用される溶媒及び塩基性化合物としては、下記その他の方法（ニ）のカルボン酸ハライドに化合物（１６）又はその塩を反応させる方法にて用いる溶媒及び塩基性化合物を使用できる。

【0120】

活性化剤の使用量は、化合物（１６）又はその塩１モルに対して通常１モル量以上、好ましくは１モル〜５モルである。

【0121】

活性化剤としてＷＳＣを使用する場合は、反応系内に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び／又は塩酸等の酸を添加することにより、反応を有利に進行させることができる。

【0122】

反応温度は、通常−２０〜１８０℃程度、好ましくは−１０〜１５０℃程度である。反応時間は、５分〜９０時間程度であればよい。

【0123】

方法（ニ）
化合物（１７）又はその塩の酸ハロゲン化物、即ちカルボン酸ハライドに化合物（１６）又はその塩を反応させる方法により、化合物（１１）又はその塩を製造できる。

【0124】

方法（ニ）は、塩基性化合物の存在下、適当な溶媒中で行われる。塩基性化合物としては、公知のものを広く使用でき、例えば上記ショッテン−バウマン反応に用いられる塩基性化合物をいずれも使用することができる。

【0125】

溶媒としては、例えば上記混合酸無水物法に用いられる溶媒の他に、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等のアルコール類、アセトニトリル、ピリジン、アセトン、水、Ｎ−メチルピロリドン等の溶媒又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。

【0126】

化合物（１６）又はその塩とカルボン酸ハライドとの使用割合としては、特に限定されるものではなく、広い範囲内で適宜選択すればよいが、通常カルボン酸ハライド１モルに対して化合物（１６）又はその塩を１モル以上、好ましくは１モル〜５モル程度である。

【0127】

反応温度は、通常−２０〜１８０℃程度、好ましくは−１０〜１５０℃程度である。反
応時間は、５分〜５０時間程度であればよい。

【0128】

方法（ホ）
化合物（１７）又はその塩と化合物（１６）又はその塩とを、燐化合物の縮合剤の存在下に反応させる方法により、化合物（１１）又はその塩を製造できる。

【0129】

燐化合物としては、例えばジフェニルホスフィニルクロリド、フェニル−Ｎ−フェニルホスホラミドクロリデート、ジエチルクロロホスフェート、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド等が挙げられる。前記燐化合物は、縮合剤として１種単独で又は２種以上混合して用いることができる。

【0130】

縮合剤及び化合物（１７）又はその塩の使用量は、化合物（１６）又はその塩１モルに対して、それぞれ１モル以上、好ましくは１モル〜２モル程度である。

【0131】

方法（ホ）は、溶媒及び塩基性化合物の存在下で行うことができる。溶媒及び塩基性化合物は、方法（ニ）において用いることができる溶媒及び塩基性化合物と同様のものを用いることができる。

【0132】

反応温度は、通常−２０〜１５０℃程度、好ましくは−１０〜１００℃程度である。反応時間は、５分〜３０時間程度であればよい。

【0133】

その他のアミド結合生成反応として、例えば化合物（１７）又はその塩を無水酢酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、これに化合物（１６）又はその塩を反応させる方法、化合物（１７）又はその塩と低級アルコールとのエステルに化合物（１６）又はその塩を高圧高温下に反応させる方法等が挙げられる。

【0134】

アミド結合生成反応後、反応混合物から、化合物（１１）又はその塩を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって分離することができる。また、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から前記化合物（１１）又はその塩を、精製することができる。精製には、例えば活性炭を使用してもよい。また、再結晶の際に、反応混合物に化合物（１１）又はその塩の種晶を存在させてもよい。

【0135】

化合物（４）及びその塩の製造
製造方法（ｉ）により化合物（４）又はその塩を製造する方法としては、例えば、溶媒中、ルイス酸存在下でフリーデルクラフツ反応させる方法が挙げられる。

【0136】

Ｘ^６及びＸ^７で示されるハロゲン原子としては、特に限定されず、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。

【0137】

化合物（１９）又はその塩の使用量は、化合物（１１）１モルに対し、通常１モル、好ましくは１〜５モルである。

【0138】

使用される溶媒としては、例えば、二硫化炭素、ニトロメタン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。

【0139】

ルイス酸としては、フリーデルクラフツ反応において通常用いられるルイス酸をいずれ
も使用できる。このようなルイス酸としては、例えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化第二鉄、塩化第二錫、三臭化硼素、四塩化チタン、濃硫酸、メタンスルホン酸等を挙げることができる。このようなルイス酸は、１種単独で又は２種以上混合して用いられる。ルイス酸は、化合物（１１）又はその塩１モルに対して、通常１〜６モル程度使用するのがよい。

【0140】

反応温度は、通常０〜１２０℃程度、好ましくは０〜７０℃程度である。反応温度が０〜１２０℃の場合、好適に反応が進行する。反応時間は、０．５〜２４時間程度であればよい。

【0141】

製造方法（ｉｉ）
化合物（４）又はその塩は、一般式（１２）

【0142】

【化26】

【0143】

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記に同じ。Ｘ^３は、ハロゲン原子を示す。］で表されるアミド化合物（以下、「化合物（１２）」ということがある）又はその塩を酸化することにより製造できる。

【0144】

化合物（１２）又はその塩
化合物（１２）又はその塩は、例えば下記反応Ｈにより製造できる。

【0145】

［反応Ｈ］

【0146】

【化27】

【0147】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸ^３は、前記に同じ。Ｘ^５は、ハロゲン原子を示す。］
反応Ｈは、フリーデルクラフツ反応であり、溶媒中、ルイス酸存在下に行われる。

【0148】

Ｘ^５で示されるハロゲン原子としては、特に限定されず、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。

【0149】

一般式（１８ａ）で表される化合物（以下、「化合物（１８ａ）」とすることがある）及び一般式（１８ｂ）で表される化合物（以下、「化合物（１８ｂ）」とすることがある）の使用量は、それぞれ化合物（１１）又はその塩１モルに対し、通常１モル、好ましくは１〜５モルである。

【0150】

使用する溶媒及びルイス酸は、製造方法（ｉ）と同様のものを用いることができる。

【0151】

ルイス酸の使用量、反応温度及び反応時間は、製造方法（ｉ）と同様である。

【0152】

反応後、反応混合物から、化合物（１２）又はその塩を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって分離することができる。また、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から前記化合物（１２）又はその塩を、精製することができる。精製には、例えば活性炭を使用してもよい。また、再結晶の際に、反応混合物に化合物（１２）又はその塩の種晶を存在させてもよい。

【0153】

化合物（４）及びその塩の製造
製造方法（ｉｉ）により化合物（４）又はその塩を製造する方法としては、例えば、化合物（１２）又はその塩を、溶媒中、酸化剤存在下で反応させる方法が挙げられる。
化合物（１２）又はその塩を、溶媒中、酸化剤の存在下で反応させる際、使用する溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合物等が挙げられる。

【0154】

酸化剤としては、次亜塩素酸、次亜ヨウ素酸、次亜臭素酸等の次亜ハロゲン酸、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜ヨウ素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜ヨウ素酸カリウム、次亜臭素酸カリウム等の次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩、過マンガン酸カリウム等の過マンガン酸アルカリ金属塩、酸化クロム（ＶＩ）、二クロム酸ナトリウム、二クロム酸カリウム等のクロム酸又はそのアルカリ金属塩、硝酸等を挙げることができる。ここで過マンガン酸アルカリ金属塩を用いる場合には、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下で反応させることが好ましい。クロム酸又はそのアルカリ金属塩を用いる場合には、硫酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸の存在下で反応させることが好ましい。この中でも特に、次亜ハロゲン酸、次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩が特に好ましい。

【0155】

酸化剤の使用量は、化合物（１２）又はその塩１モルに対して通常１モル以上、好ましくは１モル〜１０モルである。

【0156】

反応温度は、通常−２０〜５０℃程度、好ましくは−２０〜室温（２５℃）程度である。反応時間は、１〜３０時間程度であればよい。

【0157】

製造方法（ｉｉｉ）
化合物（４）又はその塩は、一般式（１３）

【0158】

【化28】

【0159】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸ^３は、前記に同じ。］
で表されるアミド化合物（以下、「化合物（１３）」ということがある）又はその塩を加水分解することにより製造できる。

【0160】

化合物（１３）及びその塩
化合物（１３）又はその塩は、例えば下記反応Ｉにより製造できる。

【0161】

［反応Ｉ］

【0162】

【化29】

【0163】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸ^３は、前記に同じ。］
反応Ｉは、適当な溶媒中、化合物（１２）又はその塩とピリジンとを反応させることにより行われる。ここで使用される溶媒としては、前記「化合物（１）及びその塩の製造」で例示した溶媒を使用できる。

【0164】

ピリジンの使用量は、化合物（１２）又はその塩１モルに対して、通常１モル以上、好ましくは１モル〜５モルである。

【0165】

反応温度は、通常０〜１５０℃程度、好ましくは室温（２５℃）〜１００℃程度である。反応時間は、１〜１０時間程度であればよい。

【0166】

反応Ｉは、反応Ｈを行った後、化合物（１２）又はその塩を取り出すことなく、反応混合物にピリジンを加え、上記と同様の条件にて反応させることにより製造することもできる。

【0167】

反応後、反応混合物から、化合物（１３）又はその塩を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって分離することができる。また、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から前記化合物（１３）又はその塩を、精製することができる。精製には、例えば活性炭を使用してもよい。また、再結晶の際に、反応混合物に化合物（１３）又はその塩の種晶を存在させてもよい。

【0168】

化合物（４）及びその塩の製造
製造方法（ｉｉｉ）により化合物（４）又はその塩を製造する方法としては、適当な溶媒中又は無溶媒下、塩基性化合物の存在下で加水分解反応を行う方法が挙げられる。

【0169】

塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物等を挙げることができる。これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して用いられる。

【0170】

塩基性化合物の使用量は、化合物（１３）又はその塩１モルに対して、通常１モル量以上、好ましくは１モル〜５モルである。

【0171】

溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、酢酸、蟻酸等の脂肪酸類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。

【0172】

反応温度は、通常０〜２００℃程度、好ましくは０〜１５０℃程度である。反応時間は、１０分〜３０時間程度であればよい。

【0173】

製造方法（ｉｖ）
化合物（４）又はその塩は、一般式（１４）

【0174】

【化30】

【0175】

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記に同じ。］で表されるアミド化合物（以下、「化合物（１４）ということがある」）又はその塩を酸化することにより製造できる。

【0176】

化合物（１４）及びその塩
化合物（１４）又はその塩は、例えば下記反応Ｊにより製造できる。

【0177】

［反応Ｊ］

【0178】

【化31】

【0179】

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記に同じ。Ｘ^４は、ハロゲン原子を示す。］
Ｘ^４で示されるハロゲン原子としては、特に限定されず、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。

【0180】

反応Ｊは、フリーデルクラフツ反応であり、溶媒中、ルイス酸存在下に行われる。

【0181】

一般式（１５ａ）で表される化合物（以下、「化合物（１５ａ）」とすることがある）及び一般式（１５ｂ）で表される化合物（以下、「化合物（１５ｂ）」とすることがある）の使用量は、それぞれ化合物（１１）１モルに対し、通常１モル、好ましくは１〜５モルである。

【0182】

使用する溶媒及びルイス酸は、製造方法（ｉ）と同様のものを用いることができる。

【0183】

ルイス酸の使用量、反応温度及び反応時間は、製造方法（ｉ）と同様である。

【0184】

反応後、反応混合物から、化合物（１４）又はその塩を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって分離することができる。また、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から前記化合物（１４）又はその塩を、精製することができる。精製には、例えば活性炭を使用してもよい。また、再結晶の際に、反応混合物に化合物（１４）又はその塩の種晶を存在させてもよい。

【0185】

化合物（４）及びその塩の製造
製造方法（ｉｖ）により化合物（４）又はその塩を製造する方法としては、例えば、溶媒中、酸化剤の存在下で反応させる方法が挙げられる。

【0186】

使用する溶媒及び酸化剤の種類については、製造方法（ｉｉ）と同様である。また、酸化剤の使用量、反応温度及び反応時間についても、製造方法（ｉｉ）と同様である。

【0187】

製造方法（ｖ）
化合物（４）又はその塩は、下記反応Ｋによっても製造できる。

【0188】

［反応Ｋ］

【0189】

【化32】

【0190】

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記に同じ。］
反応Ｋは、反応Ｇと同様にして行うことができる。即ち、一般式（２４）で表される化合物（以下、「化合物（２４）とすることがある」）又はその塩と化合物（１７）又はその塩とをアミド結合生成反応にて反応させることにより化合物（４）又はその塩を製造できる。

【0191】

化合物（２４）又はその塩は、例えば下記反応Ｌによって製造できる。

【0192】

［反応Ｌ］

【0193】

【化33】

【0194】

［式中、Ｒ^１及びＸ^４は、前記に同じ。Ｒ^７は、低級アルカノイル基を示す。］
低級アルカノイル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルカノイル基が挙げられる。この中でも特に、アセチル基が好ましい。

【0195】

化合物（１６）又はその塩と一般式（２０）で表される化合物又はその塩とを上記反応Ｇと同様のアミド結合生成反応させることにより、一般式（２１）で表される化合物（以下、「化合物（２１）」とすることがある）又はその塩を製造できる。

【0196】

化合物（２１）又はその塩と化合物（１５ａ）及び化合物（１５ｂ）とを上記反応Ｊと同様の条件下で反応させることにより、一般式（２２）で表される化合物（以下、「化合物（２２）」とすることがある）又はその塩を得ることができる。

【0197】

化合物（２２）又はその塩を、溶媒中、酸化剤の存在下で反応させることにより一般式（２３）で表される化合物（以下、「化合物（２３）」とすることがある）又はその塩を製造できる。使用する溶媒及び酸化剤の種類については、製造方法（ｉｉ）と同様である。また、酸化剤の使用量、反応温度及び反応時間についても、製造方法（ｉｉ）と同様である。

【0198】

上記各反応により得られた化合物（２１）又はその塩、化合物（２２）又はその塩、及び化合物（２３）又はその塩は、反応後、それぞれ公知の分離操作及び精製操作に付してもよい。例えば、反応後、反応混合物から、化合物（２１）又はその塩、化合物（２２）又はその塩、及び化合物（２３）又はその塩を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって分離することができる。また、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から前記化合物（２１）又はその塩、化合物（２２）又はその塩、及び化合物（２３）又はその塩を、精製することができる。精製には、例えば活性炭を使用してもよい。また、再結晶の際に、各々の反応混合物に各々の目的化合物化の塩の種晶を存在させてもよい。

【0199】

化合物（２３）又はその塩を加水分解することにより、化合物（２４）又はその塩を製造できる。加水分解の条件は、製造方法（ｉｉｉ）の加水分解の条件と同様である。

【0200】

反応後、反応混合物から、化合物（２４）又はその塩を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって分離することができる。また、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から前記化合物（２４）又はその塩を、精製することができる。精製には、例えば活性炭を使用してもよい。また、再結晶の際に、反応混合物に化合物（２４）又はその塩の種晶を存在させてもよい。

【0201】

上記製造方法（ｉ）〜（ｖ）では、反応後、反応混合物から、化合物（４）又はその塩を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって分離することができる。また、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から前記化合物（４）又はその塩を、精製することができる。精製には、例えば活性炭を使用してもよい。また、再結晶の際に、反応混合物に化合物（４）又はその塩の種晶を存在させてもよい。

【0202】

上記製造方法（ｉ）〜（ｖ）により化合物（４）が得られた場合、化合物（４）に医薬的に許容される酸性化合物又は塩基性化合物を作用させることによって化合物（４）の塩を調製することができる。このような酸性化合物としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸等が挙げられる。また、塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。

【発明の効果】

【0203】

本発明の製造方法によれば、高収率かつ高純度で化合物（１）又はその塩、及び化合物（１０）又はその塩を製造できる。特に、本発明の製造方法によれば、煩雑な精製工程を経ることなく、高純度の化合物（１）又はその塩、及び化合物（１０）又はその塩を得ることができる。

【0204】

また、出発原料（７）及び（８）は、いずれも入手可能な公知化合物であり、高純度の市販品を調達することができる。

【0205】

さらに、本発明の製造方法によれば、高収率かつ高純度で化合物（４）又はその塩を製造できる。特に、本発明の製造方法によれば、煩雑な精製工程を経ることなく、高純度の化合物（４）又はその塩を得ることができ、しかも、出発原料である化合物（１６）又はその塩、化合物（１７）又はその塩、化合物（１５ａ）、化合物（１５ｂ）、化合物（１９）、化合物（１８ａ）、化合物（１８ｂ）、及び化合物（２０）は、いずれも入手可能な公知化合物であり、高純度の市販品を調達することができる。その結果、上記反応Ａにより化合物（１）又はその塩を工業的に有利に製造することが可能となる。

【0206】

しかも、本発明の方法は、多種類の反応試薬を必要としないので、従来よりも、安価に化合物（１）又はその塩、化合物（１０）又はその塩、及び化合物（４）又はその塩を製造できる。

【0207】

従って、本発明の製造方法は、化合物（１）又はその塩、化合物（１０）又はその塩、及び化合物（４）又はその塩の工業的製造法として極めて好適である。

【発明を実施するための形態】

【0208】

以下に実施例及び参考例を示し、本発明をより詳細に説明する。ただし、本発明は、実施例及び参考例に限定されるものではない。

【0209】

参考例１
７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オンの製造
５０ｍｌの９０％(ｗ/ｗ)硫酸中に７−クロロ−１−ｐ−トルエンスルホニル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オン（５ｇ）を加え、０〜１０℃の範囲で２.５時間攪拌した。得られた反応液を５０ｍｌの冷水中に徐々に入れ、こ
れに水酸化ナトリウム（７５ｇ）を適量の水に溶かした溶液を、発熱に注意しながら徐々に加えて中和した。反応混合溶液を約２５℃に冷却後、得られた黄緑色懸濁液をトルエン(５０ｍｌ)で抽出し、有機層を分取、水洗（２５ｍｌ×２）し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過後、濾液を減圧濃縮すると微黄色の結晶が得られた。そして、更に微量の水分を除くために、トルエンによる共沸脱水を行い、水分値１００ｐｐｍ以下の７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オンを２．５ｇ得た（収率８９％、融点: １０３〜１０４℃）。
さらに、その後、７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オンをメタノール／水（７：３）にて再結晶した。得られた結晶は、微黄緑色の針状晶であった。

【0210】

得られた７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オンの１）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定結果、２）赤外分光（ＩＲ）スペクトル測定結果及び３）質量分析（ＭＳ）スペクトル測定結果を下記に示す。
１）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３): δ= 2.18 (tt , J = 7.1Hz,J = 6.6Hz, 2H),
2.82 (t , J = 7.1Hz, 2H), 3.25 (td, J = 6.6Hz, J = 4.6Hz, 2H), 4.62 (br s, 1H),
6.69 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.7Hz,J = 2.5Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.5Hz, 1H)
２）赤外分光（ＩＲ）スペクトル
ＩＲ（ＫＢｒ）: 3365, 2963, 2933, 1655, 1607, 1287, 842, 820 cm^-1
３）質量分析（ＭＳ）スペクトル
ＭＳ（ＥＩ）: m/z = 195 (M⁺)。

【0211】

参考例２
２−ブロモ−５−（２−メチルベンゾイルアミノ）トルエンの製造
３−（２−メチルベンゾイルアミノ）トルエン（８０ｇ）を酢酸５００ｍｌ中に溶解し、氷冷攪拌下、これに臭素（１９.０ｍｌ）の酢酸（４０ｍｌ）溶液を約１時間かけて加
えた。このとき、反応温度の上昇が見られるので、内温が２０℃以下（内温の平均値１０〜１５℃）になるよう適宜冷却した。そして、そのまま、反応液を一夜攪拌し続けた。得られた懸濁反応液を氷水中に注ぎ、結晶を濾取し、水洗後、６０℃で乾燥した。これをメタノール−水から再結晶すると白色の針状晶の２−ブロモ−５−（２−メチルベンゾイルアミノ）トルエンが１０５.０ｇ得られた（収率９７％、融点:１４４．５〜１４６．０℃）。

【0212】

得られた２−ブロモ−５−（２−メチルベンゾイルアミノ）トルエンの核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定結果を下記に示す。
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３): δ= 2.39 (s , 3H), 2.48 (s, 3H), 7.24-7.56 (m, 8H)。

【0213】

実施例１
７−クロロ−１−[２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル]−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オンの製造
ナス型反応容器中に、よく乾燥した２−ブロモ−５−（２−メチルベンゾイルアミノ）トルエン（３.２ｇ、１０.５ｍＭ）及び７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オン（１.８ｇ、９.２ｍＭ）を入れ、さらに、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）（２.５ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍｌ）を加え、室温で攪拌することにより、溶液とした。その後、得られた溶液に、トリフェニルフォスフィン（２２１ｍｇ）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（２３.５ｍｇ、０．１０５ミリモル）を加え、一酸化炭素雰囲気下、１２５℃で３時
間加熱反応させた。反応液を室温に戻し、アルゴンガスを吹き込んで過剰の一酸化炭素ガスを追い出した後、酢酸エチル（１５０ｍｌ）及び０.５ＭＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）
を加えて二層に分離した。得られた有機層を希塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾去し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶出液：酢酸エチル/ｎ−ヘキサン）で精製すると、目的
の微黄白色の結晶性の粉末である７−クロロ−１−[２−メチル−４−（２−メチルベン
ゾイルアミノ）ベンゾイル]−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピ
ン−５−オンが３.５ｇ得られた（収率：８５％、純度：９９.１％、融点:１３４−１４
２ ℃）。

【0214】

なお、得られた７−クロロ−１−[２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）
ベンゾイル]−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オンの
１）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定結果、２）赤外分光（ＩＲ）スペクトル測定結果及び３）質量分析（ＭＳ）スペクトル測定結果を下記に示す。
１）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ_６，１００℃): δ= 1.98 (tt, J = 6.6Hz,J =
6.6Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.78 (t , J = 6.4Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.4Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.32 - 7.46 (m, 4H), 7.59 (m, 2H), 9.96 (brs, 1H)
２）赤外分光（ＩＲ）スペクトル
ＩＲ（ＫＢｒ）: 3296, 2964, 2926, 1683, 1638, 1610, 1401, 1297, 836, 739 cm^-1
３）質量分析（ＭＳ）スペクトル
ＭＳ（ＥＩ）: m/z = 446 (M⁺)。

【0215】

また、純度測定のための高速液体クロマトグラフィー（HPLC）の条件は、下記の通りであった。

【0216】

検出器：紫外吸光光度計(ＵＶ２５４ｎｍ)、カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ Ａ−３１２、 カラム温度：２５℃付近、移動相：アセトニトリル／水／リン酸混液(７００:３００:１)。

【0217】

実施例２
７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−[２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）
ベンゾイル]−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピンの製造
７−クロロ−１−[２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル]−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−オン（３.２ｇ，７.１ｍＭ）をメタノール（２７ｍｌ）に懸濁し、室温攪拌下水素化ホウ素ナトリウム（９６ｍｇ＝２.５ｍＭ）を結晶のまま一度に加えて、約1時間反応させた。反応液に、０．５％希塩酸（９.３ｍｌ）を徐々に滴下し、室温攪拌後、溶液を徐冷し、析出する結晶を濾取した。得られた結晶を室温で乾燥することにより、白色粉末の７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−[２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル]−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピンが２.９７ｇ得られた（収率：９２％、融点：
２２４．５−２２５．５℃）。

【0218】

また、純粋な７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−[２−メチル−４−（２−メチルベン
ゾイルアミノ）ベンゾイル]−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピ
ンは、メタノール／水（４：１）から再結晶することにより得ることができた。得られた結晶は、白色の結晶性の粉末であった（再結晶収率：９０％、純度：９９.５％以上、融
点: ２２６−２２７．５℃）。

【0219】

得られた７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−[２−メチル−４−（２−メチルベンゾイ
ルアミノ）ベンゾイル]−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピンの
１）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定結果、２）赤外分光（ＩＲ）スペクトル測定結果及び３）質量分析（ＭＳ）スペクトル測定結果及び４）粉末Ｘ線回折スペクトル測定結果を下記に示す。
１）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６): major conformational isomer δ= 1.49 (br ddd, J = 11.3Hz, J = 11.3, J = 11.3Hz, 1H), 1.74 (br d, J = 11.3Hz, 1H), 1.95
(br ddd, J = 11.3Hz, J = 11.3, J = 11.3Hz, 1H), 2.11 (br d, J = 11.3Hz, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.68 (br dd, J = 11.3Hz, J = 11.3Hz, 1H), 4.64 (br d, J = 11.3Hz, 1H), 4.90 (br d, J = 11.3Hz, 1H), 5.70 (br d, J = 4.6Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.76 (d, J = 10.1Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.2Hz, J = 2.3Hz, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 7.3Hz, J = 7.3Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 10.2 (s, 1H)
２）赤外分光（ＩＲ）スペクトル
ＩＲ（ＫＢｒ）: 3397, 3221, 2926, 1657, 1622, 1609, 1395, 1304, 1094, 866, 827,
745 cm^-1
３）質量分析（ＭＳ）スペクトル
ＭＳ（ＦＡＢ）: m/z = 449 (MH⁺)
４）粉末Ｘ線回折スペクトル
２θ＝ ４.７， １５.４， １８.７， ２１.７， ２３.５ °
また、純度測定のための高速液体クロマトグラフィー（HPLC）の条件は、下記の通りであった。

【0220】

検出器：紫外吸光光度計(ＵＶ２５４ｎｍ)、 カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ Ａ−３１２、 カラム温度：２５℃付近、移動相：アセトニトリル／水／リン酸混液(５００:５００:１) 又はアセトニトリル／水／リン酸混液(７００:３００:１) 。

【0221】

なお、本実施例において、７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−[２−メチル−４−（２
−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル]−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−
ベンゾアゼピン又はその塩以外に、以下の化合物（Ａ）〜（Ｄ）がそれぞれ０．０１〜０．０３％の収率で得られた。

【0222】

化合物（Ａ）〜（Ｄ）は、バソプレシン拮抗作用を有し、バソプレシンアンタゴニストとして有用な化合物である。

【0223】

【化34】

【0224】

化合物Ａの核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６)：δ＝１．４９（１Ｈ ｍ）、１．７５（１Ｈ ｂｒ）、１．９３（１Ｈ ｍ）、２．１０（１Ｈ ｍ）、２．２７（３Ｈ ｓ）、２．３０（３Ｈ ｓ）、２．３６（６Ｈ ｓ）、２．６８（１Ｈ ｔ Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．６０（１Ｈ ｍ）、４．８５（１Ｈ ｍ）、５．６９（１Ｈ ｍ）、６．５９（１Ｈ ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ ｍ）、６．８８（１Ｈ ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ ｍ）、７．１０（１Ｈ ｍ）、７．１５（１Ｈ ｍ）、７．２０（１Ｈ ｍ）、７．２９（１Ｈ ｍ）、７．３１（２Ｈ ｍ）、７．４７（１Ｈ ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．５４（４Ｈ ｍ）、７．６４（１Ｈ ｍ）、７．６８（１Ｈ ｍ）、１０．４０（１Ｈ ｓ）

【0225】

化合物Ｂの核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６) ：δ＝１．４９（１Ｈ ｍ）、１．７６（
１Ｈ ｂｒ）、１．９３（１Ｈ ｍ）、２．１１（１Ｈ ｂｒ）、２．３４（３Ｈ ｓ）、２．３５（３Ｈ ｓ）、２．３８（３Ｈ ｓ）、２．６８（１Ｈ ｔ Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ ｍ）、４．９０（１Ｈ ｍ）、５．７０（１Ｈ ｄ Ｊ＝４．５Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ ｄ Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ ｄ Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ ｄｄ Ｊ＝２．７Ｈｚ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２３−７．５０（７Ｈ ｍ）、７．５９−７．７３（３Ｈ ｍ）、１０．１３（１Ｈ ｓ）、１０．３９（１Ｈ ｓ）

【0226】

化合物Ｃの核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６) ：δ＝２．３４（３Ｈ ｓ）、２．３９（
３Ｈ ｓ）、２．４０（３Ｈ ｓ）、２．５９（３Ｈ ｓ）、
２．６６（１Ｈ ｍ）、２．９３（２Ｈ ｍ）、４．８３（１Ｈ ｍ）、６．２６（１Ｈ
ｍ）、６．８３（１Ｈ ｄ、Ｊ＝８．７）、７．１４（１Ｈ ｍ）、
７．１６（１Ｈ ｄｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．２７〜７．５１（８Ｈ
ｍ）、７．２８（１Ｈ ｍ）、７．３７（１Ｈ ｄ、Ｊ＝２．３）、７．６６ １Ｈ ｍ）、
７．８１（１Ｈ ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ ｄｄ Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、１０．２５（１Ｈ ｓ）、１０．６６（１Ｈ ｓ）

【0227】

化合物Ｄの核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６、１６０℃) ：δ＝１．９３（２Ｈ ｍ）、
２．０５（１Ｈ ｍ）、２．１６（１Ｈ ｍ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．３８（３Ｈ
ｓ）、２．４０（３Ｈ ｓ）、２．５８（３Ｈ ｓ）、３．５０（１Ｈ、ｍ）、３．９４（１Ｈ ｍ）、６．２１ １Ｈ ｄｄ Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、
６．９４（１Ｈ ｄ Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ ｄ Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ ｄｄ Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．７Ｈｚ）、７．２１〜７．４３（８Ｈ ｍ）、７．２８（１Ｈ ｄｄ Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ ｄ Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ ｄ Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ ｄｄ Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ ｄ Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ ｄ Ｊ＝８．４Ｈｚ）、９．５９（１Ｈ ｂｒ．ｓ）、９．８９（１Ｈ ｂｒ．ｓ）

【0228】

参考例３
３−（２−メチルベンゾイルアミノ）トルエンの製造
メタトルイジン（１７７２ｇ）をアセトン（３．５Ｌ）に溶解させ、これに水酸化ナトリウム（６４８ｇ）を水（６．２５Ｌ）に溶かした溶液を混合した後、約２０℃まで冷却した。得られた混合液に、攪拌しながら、オルトメチル安息香酸クロライド（２５０７ｇ）を約２０分間かけて加えた。得られた反応液は、６０℃近くまで発熱した。反応液を約１時間攪拌した後、反応液を１０℃付近まで冷却させることにより結晶を析出させ、これを濾取した。得られた結晶をメタノール／水（４：１、１．３７５Ｌ）で２回洗浄した後、約６０℃で乾燥することにより、無色プリズム状晶の３−（２−メチルベンゾイルアミノ）トルエン３５３０ｇが得られた（収率：９６．６２％、融点：１４４．８−１４５．
８℃）。

【0229】

得られた３−（２−メチルベンゾイルアミノ）トルエンの核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定結果を下記に示す。
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３): δ= 2.37 (3H, s), 2.50 (3H, s), 6.96 (1H, br.d, J= 7.2Hz), 7.20-7.29 (3H, m), 7.35 (2H, br.t, J= 7.4Hz), 7.43-7.52 (3H, m)。

【0230】

参考例４
２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）アセトフェノンの製造
３−（２−メチルベンゾイルアミノ）トルエン（１５００ｇ）をオルトジクロルベンゼン（４．５Ｌ）に懸濁させた後、５℃付近まで冷却し、発熱に注意しながら、塩化アルミニウム（３５５６ｇ）を少しずつ加えた。得られた混合液の温度は３５℃まで上昇した。混合液を再び５℃付近まで冷却した後、塩化アセチル（５７１ｍｌ）を１／４ずつ２０分おきに添加した。その後、１０℃付近で約５時間攪拌を続け、反応終了とした。得られた反応液を、発煙と発熱に注意しながら、氷（１５ｋｇ）を入れた容器中にゆっくり注いだ。得られた有機層を分離し、予め５０℃に加温しておいた５％重曹水（７．５Ｌ）を用いて有機層を２回洗浄した。

【0231】

次いで、得られた有機層を４０℃に加温し、有機層にメタノール（０．７５Ｌ）と５％苛性ソーダ水溶液（６７５ｍｌ）を加えて攪拌した後、有機層を分離した。得られた有機層を約５０℃の水（４．５Ｌ）で３回洗浄した後、５℃付近まで冷却した。約３時間冷却した後、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を約６０℃で乾燥することにより、無色プリズム状晶の２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）アセトフェノン１１８９ｇが得られた（収率：６６．８％、融点：１０１．３−１０２．１℃）。

【0232】

得られた２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）アセトフェノンの核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定結果を下記に示す。

【0233】

^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３):δ= 2.50 (3Ｈ, ｓ), 2.56 (6H, s), 7.25 (1H, br.t, J = 7.2Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.1Hz), 7.37 (1H, br.t, J=7.3Hz), 7.43 (1H,
br.s), 7.47 (1H, br.d, J= 7.1Hz), 7.65, (1H, br.d, J= 8.1Hz), 7.72 (1H, br.s), 7.76 (1H, d, J= 8.1Hz)。

【0234】

参考例５
２’−クロロ−２’−メチル−４’−（２−メチルベンゾイルアミノ）アセトフェノン及び２’−クロロ−４’−メチル−２’−（２−メチルベンゾイルアミノ）アセトフェノン混合物の製造
３−（２−メチルベンゾイルアミノ）トルエン（１３６．５ｇ）をニトロエタン（１３７ｍｌ）に懸濁させた後、得られる混合液が６０℃を超えないように、冷却下に、塩化アルミニウム（４０３．９ｇ）をゆっくり加えた。得られた混合液を２０℃以下まで冷却した後、クロロアセチルクロリド（１３６．８ｇ）を加え、２０℃付近で約７．５時間攪拌を続け、反応終了とした。
得られた反応液が５０℃を超えないように、氷水（１．３６Ｌ）をゆっくり加え、さらに、トルエン（０．６８Ｌ）を加えることによりトルエン層を抽出した。生成物を飽和重曹水（０．６８Ｌ）及び飽和食塩水（０．６８Ｌ）により順次洗浄した。得られたトルエン溶液の一部を取り出し、残りのトルエン溶液をそのまま参考例６に用いた。

【0235】

取り出されたトルエン溶液は、５℃付近まで冷却された。約３時間冷却した後、析出する結晶を濾取した。得られた結晶を約６０℃で乾燥することにより、２’−クロロ−２’
−メチル−４’−（２−メチルベンゾイルアミノ）アセトフェノン及び２’−クロロ−４’−メチル−２’−（２−メチルベンゾイルアミノ）アセトフェノン混合物が得られた。得られた混合物の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定結果を下記に示す。
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３): δ= 2.50 (3H, ｓ), 2.57 (3H, s), 4.64 (2H,
s), 7.26 (1H, br.t, J = 7.6Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.38 (1H, br.t, J=7.5Hz), 7.48 (1H, br.d, J= 7.8Hz) , 7.49 (1H, br.s), 7.68, (1H, br.d, J= 9Hz), 7.70 (1H, br.s), 7.72 (1H, d, J= 9Hz)。

【0236】

参考例６
塩化 １−（２−（２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）フェニル）−２−オキソエチル）ピリジニウム及び塩化 １−（２−（４−メチル−２−（２−メチルベンゾイルアミノ）フェニル）−２−オキソエチル）ピリジニウム混合物の製造
参考例５で得られたトルエン溶液にピリジン（１４３．８ｇ）を加え、６０−７８℃で約４．５時間攪拌し反応終了とした。

【0237】

反応液を氷冷下で１時間攪拌した後、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をトルエンで洗浄後、約６０℃で乾燥することにより、塩化 １−（２−（２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）フェニル）−２−オキソエチル）ピリジニウム及び塩化 １−（２−（４−メチル−２−（２−メチルベンゾイルアミノ）フェニル）−２−オキソエチル）ピリジニウム混合物２０７．３ｇが得られた（収率：８９．８％）。

【0238】

得られた塩化 １−（２−（２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）フェニル）−２−オキソエチル）ピリジニウム及び塩化 １−（２−（４−メチル−２−（２−メチルベンゾイルアミノ）フェニル）−２−オキソエチル）ピリジニウム混合物の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定結果を下記に示す。
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６): δ= 2.41 (3H, s), 2.50 (3H, ｓ), 6.45 (2H, s), 7.33 (1H, br.t, J = 7Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.44 (1H, br.t, J=7.5Hz), 7.51 (1H, br.d, J= 7.5Hz), 7.81 (1H, br.s), 7.89 (1H, br.d, J= 8.1Hz), 8.12 (1H, d, J= 8.1Hz), 8.28 (2H, dd, J= 6.6, 7.5Hz), 8.74 (1H, br.t, J= 7.5Hz), 9.06 (2H, br.d, J= 6.6Hz), 10.75 (1H, br.s)。

【0239】

実施例３
２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）安息香酸の製造
参考例４で得られた２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）アセトフェノン（１０００ｇ、３．７４モル）を５０〜６０℃に加熱して、イソプロピルアルコール（５Ｌ）中に溶解させた。この溶液を５℃以下に冷却し、攪拌しながら、１２％（Ｗ／Ｗ）次亜塩素酸ナトリウム水溶液（７６６５ｇ、活性塩素(Ｃｌ)として２５．８モル）を、得られる反応液の温度が１０℃を超えないように注意しながら１．５時間かけて滴下した。滴下後、1時間攪拌を続けて反応終了とした。その後、得られた反応液に亜硫酸水素ナトリ
ウム（１８７ｇ、１．８０モル）を加えて、約３０分間攪拌した。攪拌後、水（４Ｌ）とトルエン（５Ｌ）を加えて、よく攪拌した後、分液した。得られた水層に濃塩酸（１．４Ｌ）をゆっくり加えた後、２０℃以下に冷却することにより析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水（３Ｌ）に懸濁させることにより洗浄した後、濾過し、６０℃で乾燥することにより、目的物の粗製体（収量：１３６９ｇ、収率：１３５．９％）が得られた。この粗製体の一部（６００ｇ）をメタノール(１２．６Ｌ)を用いて再結晶した後、６０℃で乾燥することにより、白色粉末状の２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）安息香酸３４１ｇが得られた（収率：７７．２％、純度：９９．８％、融点：２３１．３−２３２．６℃）。

【0240】

得られた２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）安息香酸の核磁気共鳴（Ｎ
ＭＲ）スペクトル測定結果を下記に示す。

【0241】

^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ_６) δ= 2.39 (3H, s), 2.53 (3H, s), 7.31 (br.t, J= 7.1Hz), 7.32 (1H, d, J= 7.2Hz), 7.41 (1H, br.t, J= 7.2 Hz), 7.47 (1H, d, J= 7.2Hz), 7.68 (1H, br.d, J= 8.2Hz), 7.69 (1H, s), 7.86 (1H, d, J= 8.2Hz), 10.50 (1H, s), 12.6 (1H, br.s)。

【0242】

また、純度測定のための高速液体クロマトグラフィー（HPLC）条件は、下記の通りであった。
検出器：紫外吸光光度計（ＵＶ２５４ｎｍ）、カラム：ＹＭＣ Ｐａｃｋ ＯＤＡ−Ａ Ａ−３１２、移動相：3ｍｍｏｌ／Ｌ ラウリル硫酸ナトリウム溶液／アセトニトリル／リン酸混液（６００：４００：１） カラム温度：２５ ℃付近の一定温度

【0243】

実施例４
２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）安息香酸の製造
参考例６で得られた塩化 １−（２−（２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）フェニル）−２−オキソエチル）ピリジニウム及び塩化 １−（２−（４−メチル−２−（２−メチルベンゾイルアミノ）フェニル）−２−オキソエチル）ピリジニウムの異性体混合物（２０７．３ｇ、０．５４４モル）をメタノール（０．４Ｌ）に懸濁させた後、水酸化ナトリウム（５２．５ｇ、１．３１モル）を水（０．６Ｌ）に溶解させることにより得られた溶液を加え、６０−７６℃で約４時間攪拌し反応終了とした。得られた反応液に濃塩酸（０．１０８Ｌ）を６０−７６℃で加えることにより、反応液のｐＨを１とした。その後、反応液を氷冷下で１時間攪拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水を用いて洗浄した後、約６０℃で乾燥することにより、目的物の粗製体（収量：１２５．５ｇ、収率：８５．６％）が得られた。この粗製体の一部（２０ｇ）をメタノール(３４０ｍＬ)を用いて再結晶した後、60℃で乾燥することにより、白色粉末状の２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）安息香酸１２．１ｇが得られた（収率６０．５％、純度：９９．７％、融点：２３１．３−２３２．６℃）。

【0244】

得られた２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）安息香酸の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定結果を下記に示す。

【0245】

^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ_６) ： δ= 2.39 (3H, s), 2.53 (3H, s), 7.31 (br.t, J= 7.1Hz), 7.32 (1H, d, J= 7.2Hz), 7.41 (1H, br.t, J= 7.2 Hz), 7.47 (1H, d, J= 7.2Hz), 7.68 (1H, br.d, J= 8.2Hz), 7.69 (1H, s), 7.86 (1H, d, J= 8.2Hz),
10.50 (1H, s), 12.6 (1H, br.s)
また、純度測定のための高速液体クロマトグラフィー（HPLC）条件は、下記の通りであった。
検出器：紫外吸光光度計（ＵＶ２５４ｎｍ）、カラム：ＹＭＣ Ｐａｃｋ ＯＤＡ−Ａ Ａ−３１２、移動相：3ｍｍｏｌ／Ｌ ラウリル硫酸ナトリウム溶液／アセトニトリル／リン酸混液（６００：４００：１） カラム温度：２５ ℃付近の一定温度

【0246】

実施例５
２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）安息香酸の製造
窒素雰囲気下，３℃に冷却した参考例３で得られた３−（２−メチルベンゾイルアミノ）トルエン（５０．０ｇ、０．２２２モル）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に、塩化アルミニウム（８８．８ｇ、０．６６６モル）を10分間かけて投入した。得られた混合溶液を３℃に冷却した後、３〜７℃下でオキサリルクロリド（２５．２ｍｌ、０．２８９モル）を滴下した．２〜７℃下で５時間攪拌し、原料消失を確認した後、反応混合物を塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈することにより得られた溶液を氷水に流入し反応を停止させた。塩化メチレンを留去し、得られた水懸濁液を３０分間加熱還流した後、室温まで冷却し結晶を濾取した。結晶を６０℃で乾燥することにより、目的物の粗製体５８．３３ｇが得られた。

【0247】

粗製体２９．１７ｇに２．５ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）及びトルエン（１００ｍｌ）を加え、不溶物を濾過した後、分液した。得られた水層をトルエン（１００ｍｌ）にて２回洗浄した後、６ｍｏｌ／ｌ 塩酸（３００ｍｌ）により中和し、
析出した結晶を濾取した。得られた結晶を６０℃で乾燥した後、メタノール（５４０ｍｌ）にて再結晶することにより、白色粉末状の２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）安息香酸１９．６７ｇが得られた（収率：６５．８％、純度：９９．４％、融点：２３１．３−２３２．６℃）。

【0248】

得られた２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）安息香酸の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定結果を下記に示す。
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ_６): δ= 2.39 (3H, s), 2.53 (3H, s), 7.31 (br.t, J= 7.1Hz), 7.32 (1H, d, J= 7.2Hz), 7.41 (1H, br.t, J= 7.2 Hz), 7.47 (1H, d, J= 7.2Hz), 7.68 (1H, br.d, J= 8.2Hz), 7.69 (1H, s), 7.86 (1H, d, J= 8.2Hz), 10.50 (1H, s), 12.6 (1H, br.s)。

【0249】

また、純度測定のための高速液体クロマトグラフィー（HPLC）条件は、下記の通りであった。
検出器：紫外吸光光度計（ＵＶ２５４ｎｍ）、カラム：ＹＭＣ Ｐａｃｋ ＯＤＡ−Ａ Ａ−３１２、移動相：3ｍｍｏｌ／Ｌ ラウリル硫酸ナトリウム溶液／アセトニトリル／リン酸混液（６００：４００：１） カラム温度：２５ ℃付近の一定温度

【0250】

実施例６
２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）安息香酸の製造
参考例５で得られた２’−クロロ−２’−メチル−４’−（２−メチルベンゾイルアミノ）アセトフェノン及び２’−クロロ−４’−メチル−２’−（２−メチルベンゾイルアミノ）アセトフェノン混合物のトルエン溶液を濃縮し、残渣にイソプロピルアルコール(
２倍容量)を加え、次いで次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２倍モル）を、得られる混合溶
液の温度が１０−２０℃となるように滴下した。３０分〜１時間反応させた後、反応液に塩酸を加えて酸性にし、析出した結晶を濾取することにより、８６−１００％の収率で目的物の粗製体が得られた。得られた粗製体をメタノールを用いて再結晶することにより、白色粉末状の２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）安息香酸が得られた（収率：５７．０％、純度：９９．３％、融点：２３１．３−２３２．６℃）。

【0251】

得られた２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）安息香酸の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定結果を下記に示す。
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ_６): δ= 2.39 (3H, s), 2.53 (3H, s), 7.31 (br.t, J= 7.1Hz), 7.32 (1H, d, J= 7.2Hz), 7.41 (1H, br.t, J= 7.2 Hz), 7.47 (1H, d, J= 7.2Hz), 7.68 (1H, br.d, J= 8.2Hz), 7.69 (1H, s), 7.86 (1H, d, J= 8.2Hz), 10.50 (1H, s), 12.6 (1H, br.s)。

【0252】

また、純度測定のための高速液体クロマトグラフィー（HPLC）条件は、下記の通りであった。
検出器：紫外吸光光度計（ＵＶ２５４ｎｍ）、カラム：ＹＭＣ Ｐａｃｋ ＯＤＡ−Ａ Ａ−３１２、移動相：3ｍｍｏｌ／Ｌ ラウリル硫酸ナトリウム溶液／アセトニトリル／リン酸混液（６００：４００：１） カラム温度：２５ ℃付近の一定温度