特許 5785008 エリトロポエチン及び修飾ヘモグロビンを含んでいる医薬配合製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5785008

(24)【登録日】2015年7月31日

(45)【発行日】2015年9月24日

(54)【発明の名称】エリトロポエチン及び修飾ヘモグロビンを含んでいる医薬配合製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/22 20060101AFI20150907BHJP

   A61K 38/16 20060101ALI20150907BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20150907BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150907BHJP

【ＦＩ】

   A61K37/24

   A61K37/14

   A61P7/06

   A61P43/00 121

【請求項の数】15

【外国語出願】

【全頁数】7

(21)【出願番号】特願2011-151443(P2011-151443)

(22)【出願日】2011年7月8日

(62)【分割の表示】特願2007-113275(P2007-113275)の分割

【原出願日】1998年6月3日

(65)【公開番号】特開2011-246474(P2011-246474A)

(43)【公開日】2011年12月8日

【審査請求日】2011年8月5日

【審判番号】不服2014-4803(P2014-4803/J1)

【審判請求日】2014年3月12日

(31)【優先権主張番号】97110168.8

(32)【優先日】1997年6月21日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】591005589

【氏名又は名称】ロッシュ ディアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100077517

【弁理士】

【氏名又は名称】石田 敬

(74)【代理人】

【識別番号】100087871

【弁理士】

【氏名又は名称】福本 積

(74)【代理人】

【識別番号】100087413

【弁理士】

【氏名又は名称】古賀 哲次

(74)【代理人】

【識別番号】100108903

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 和広

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(72)【発明者】

【氏名】レーマン，パウル

(72)【発明者】

【氏名】トブン，ミヒャエル−ハロルト

(72)【発明者】

【氏名】フォイエルシュタイン，ユルゲン

【合議体】

【審判長】 大宅 郁治

【審判官】 田村 明照

【審判官】 齋藤 恵

(56)【参考文献】

【文献】 特表平１−５０１４７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平３−１１２９３４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ， １９９５， Ｖｏｌ．２６， Ｎｏ．１， ｐｐ．４１−４６

【文献】 Ｄａｔａｂａｓｅ ＣＡＰｌｕｓ ｏｎ ＳＴＮ， ＡＭＥＲＩＣＡＮ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＳＯＣＩＥＴＹ（ＡＣＳ），（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ，ＵＳＡ），ＡＮ１９９３：５０３０４５，ａｂｓｔｒａｃｔ

【文献】 今日の治療指針１９９７年版［ポケット判］，１９９７．０６．０７，ｐｐ．５００−５０１，９０６−９１１，１２３６

【文献】 日本臨床，Ｖｏｌ．４５（５），ｐｐ．２０１−２０９

【文献】 医学のあゆみ，Ｖｏｌ．１４８（１１），ｐｐ．７５９−７７３

【文献】 医学検査，１９９５，Ｖｏｌ．４４（７），ｐｐ．１１４２−１１４４

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ３８／００−３８／５８

ＣＡＰｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ）

ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ａ）3000〜7000U の量の活性エリトロポエチンを個別に投与するために適した個別投与形のエリトロポエチン製剤と、ｂ）100 〜200mg のFe²⁺を含有する50〜100ml の１種以上の修飾ヘモグロビンとを、含んで成る貧血を治療するための医薬組合せ剤。

【請求項2】

3000〜7000U のエリトロポエチン製剤と、160 〜200mg のFe²⁺を含有する80〜100ml の修飾ヘモグロビンとを、含んで成ることを特徴とする、請求項１の組合せ剤。

【請求項3】

5000〜7000U のエリトロポエチン製剤と、160 〜200mg のFe²⁺を含有する80〜100ml の修飾ヘモグロビンとを、含んで成ることを特徴とする、請求項１又は２の組合せ剤。

【請求項4】

6000〜7000U のエリトロポエチン製剤と、100ml の修飾ヘモグロビンとを、含んで成ることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかの組合せ剤。

【請求項5】

3000〜5000U のエリトロポエチン製剤と、160 〜200mg のFe²⁺を含有する80〜100ml 、の修飾ヘモグロビンとを含んでいることを特徴とする、請求項１の組合せ剤。

【請求項6】

3000〜5000U のエリトロポエチン製剤と、160 〜200mg のFe²⁺を含有する85〜95ml 、の修飾ヘモグロビンとを含んでいることを特徴とする、請求項５の組合せ剤。

【請求項7】

顕性の貧血を治療するための請求項１の組合せ剤。

【請求項8】

鉄利用障害を伴う顕性の貧血を治療するための請求項１〜４のいずれかの組合せ剤。

【請求項9】

鉄利用障害を伴わない顕性の貧血を治療するための請求項５または６の組合せ剤。

【請求項10】

個別投与形の3000〜7000U のエリトロポエチン製剤と、100 〜200mg のFe²⁺を含有する50〜100ml の修飾ヘモグロビンとを、一緒又は別個に、医薬上の通常の担体又はアジュバントと調合して、そして配合製剤の形で使用される各々の製剤を作ることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかの医薬組合せ剤を生産する方法。

【請求項11】

顕性の貧血を治療するための医薬組合せ剤を生産するための、3000〜7000U のEPO を含有するエリトロポエチン製剤と、100 〜200mg のFe²⁺を含有する50〜100ml の１種以上の修飾ヘモグロビンとの使用。

【請求項12】

鉄利用障害を伴う顕性の貧血を治療するための医薬組合せ剤を生産するための、5000〜7000U のEPO を含有するエリトロポエチン製剤と、160 〜200mg のFe²⁺を含有する80〜100ml の１種以上の修飾ヘモグロビンとの使用。

【請求項13】

鉄利用障害を伴わない顕性の貧血を治療するための医薬組合せ剤を生産するための、3000〜5000U のEPO を含有するエリトロポエチン製剤と、160 〜200mg のFe²⁺を含有する80〜100ml の１種以上の修飾ヘモグロビンとの使用。

【請求項14】

個別投与形の3000〜7000U のエリトロポエチン製剤と、100 〜200mg のFe²⁺を含有する50〜100ml の修飾ヘモグロビンとを、１つの容器中に単一投与形として、又は別個の容器中に別個の投与形として、含んでいる貧血を治療するための医薬単位梱包品。

【請求項15】

前記エリトロポエチン製剤と、修飾ヘモグロビンとを、注射又は注入用溶液の形で、別個の投与形で含んでいることを特徴とする、請求項14の単位梱包品。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、エリトロポエチン(EPO) 製剤と１種以上の修飾ヘモグロビンとを含んでいる医薬組合せ剤に関する。本組合せ剤は、特に、明白な貧血の治療に有用である。

【0002】

本発明の対象は、ａ）3000〜7000U の量の活性エリトロポエチンを個別に投与するために適した個別投与形のエリトロポエチン製剤、及びｂ）50〜100ml の１種以上の修飾ヘモグロビンを含んでいる医薬組合せ剤であり、このエリトロポエチン製剤及び修飾ヘモグロビンは、分離した投与形か又は単一投与形である。

【背景技術】

【0003】

高分子フェリチン（分子量は、鉄の含量に依存して少なくとも440kDad である）は、貧血の診断において重要である。鉄貯蔵の充足レベルは、フェリチン値及びトランスフェリン飽和度を決定することによって評価でき(M.Wick, W.Pingerra, P.Lehmann "Ferritin in iron metabolism and diagnosis of anaemias", pages 5-22, 38-50, 65-77, 94-97, 2nd expanded edition 1994, published by Springer Vienna, New York) 、貯蔵臓器である肝臓、脾臓及び骨髄中に基礎フェリチンとして貯蔵されている鉄の総量は、約800 〜1200mgに達する。より低濃度のフェリチンは、鉄不足状態を検出するための決定的な特徴であり、低色素性貧血の他の原因、例えば慢性炎症及び腫瘍とは異なる。

【0004】

血液透析患者における輸血による貧血を、組換えエリトロポエチン(rhEPO) によって治療することが知られている。このEPO 療法と平行に、鉄置換を行うことが、原則として必要である。この鉄置換は、鉄(III) 塩の静脈投与によって行われる。現在のドイツの医薬市場では、静脈投与が可能な２つの鉄剤を利用できる。これらの医薬は、"Ferrlecit" 及び"Ferrum Vites"である。"Ferrlecit" は、鉄(III) グルコネート錯体であり、"Ferrum Vites"は、鉄(III) 酸化物サッカラート錯体である。

【0005】

しかし、明白な鉄不足及び鉄利用障害(<30mg/dl フェリチン）を伴う明白な貧血の場合、前記製剤による鉄置換は不利である。なぜなら、明白な貧血を治療する場合、比較的大量の医薬上無害の鉄塩を注入する必要があるからである。前記の鉄製剤を使用すると、特に比較的急速に大量注入すると、予期しない循環系の虚脱に至る反応が起こる可能性がある。

【0006】

WO96/15805には、感受性の高い患者において血液安定性を得るために、且つ血圧低下を回避するために、非常に低用量の、間質を含まないヘモグロビンを10〜45分間に亘って投与するという、血液透析のためのヘモグロビン療法が記載されている。しかし、この治療は、明白な鉄不足性貧血の場合、成功しない。

【0007】

WO95/24213には、貧血治療のために、天然若しくは組換えヘモグロビン、又はそれらの化学修飾誘導体の利用が記載されている。更に、この文献には、前記ヘモグロビンの１つと、１種以上の造血性増殖因子、特にEPO との配合投与が開示されている。その実施例４及び５、並びにいくつかの図には、EPO と組換えヘモグロビンとの配合投与によって、造血性が向上することが示されている。

【0008】

しかし、この文献には、明白な貧血を有する患者の最適な制御及び治療のための実際的な治療方法は開示されていない。従って、EPO で治療する患者の場合と同様に、EPO 耐性を回避することなく、最適なEPO 効果を生じることが可能であることも明らかでない。

【発明の概要】

【0009】

本発明では、明白な貧血の治療のために、比較的大量の注入量50〜100ml のヘモグロビン（約100 〜200mg Fe²⁺）と、3000〜7000UのEPO との共使用が有益であることが判った（国際単位を表すために、略記"U" の代わりに"IU"も使用する）。

【0010】

従って、本発明の対象は、3000〜7000U のEPO と、50〜100ml の１種以上の修飾ヘモグロビンとを含んでいる組合せ剤であり、このEPO 及び修飾ヘモグロビンは、分離した投与形か又は単一投与形である。

【0011】

本発明では、3000〜7000U のEPO 製剤と、50〜100ml の１種以上の修飾ヘモグロビンとを、前記貧血の臨床症状に応じた最適な投与量で用いる。従って、本発明では、鉄供給障害の無い明白な貧血の場合、高用量のFe2+、すなわち約80〜100ml(約160 〜200mg Fe²⁺)、好ましくは85〜95mlの修飾ヘモグロビンと、3000〜5000U のより低用量のEPO とを投与する。

【0012】

明白な貧血において鉄供給障害を伴う場合、より高用量のEPO 、すなわち約5000〜7000U のEPO 、好ましくは6000〜7000U 、特には約7000U のEPO と、高用量のFe²⁺、すなわち約80〜100ml 、好ましくは約100ml の１種以上の修飾ヘモグロビンとを投与することが好ましい。

【0013】

明白な貧血において鉄利用障害を治療するためには、本発明の組合せ剤は、3000〜7000U のEPO と80〜100ml の修飾ヘモグロビンとを、好ましくは約5000U のEPO と約100ml の１種以上の修飾ヘモグロビンとを含んでいることが好ましい。明白な鉄不足性貧血を治療するためには、同様に、本組合せ剤は、3000〜7000U のEPO と80〜100ml の修飾ヘモグロビンとを含んでいることが好ましい。

【0014】

本発明では、修飾ヘモグロビンとして、WO95/24213の20頁15行目〜27頁２行目に記載された全てのヘモグロビンが、原則的に適する。これは、特に、架橋ヘモグロビン又は架橋ヘモグロビン重合体、例えばジアセチルサリチル酸（ジアスピリン）を架橋したヘモグロビン(DCL-Hb)、又は修飾ヘモグロビンを基材としたその他の血液代用品である。例えば、修飾ヘモグロビンとして以下の製剤が考えられる：Hem AssistＲ (Baxter, DCL ヒトHb); PolyHeme Ｒ(Northfield, Upjohn,ヒトHb, 架橋及び重合化); Hemopure Ｒ(Biopure, Upjohn; ウシHb, 重合化); OptroＲ (Somatogen, Eli Lilly, 組換えヒトHb); HemOlink Ｒ(Hemosol, Fresenius,ヒトHb, 架橋及び重合);PEG-修飾ウシHb(Enzon製, ポリエチレングリコール修飾Hb);ポリオキシエチレン修飾ヒトHb(Apex and Ajinimoto 製）。本発明では、これらのヘモグロビンを、医薬に適するアジュバントを含有するヘモグロビン製剤の形で利用できる。この様な製剤は、例えばWO95/24213に記載されている。

【0015】

本発明では、適当なエリトロポエチン製剤として、ヒトEPO の生理学的効果に匹敵する活性を呈する前記物質が考えられる。適当なEPO 製剤は、例えば、組換えヒトEPO(rhEPO,欧州特許EP0,205,564又はEP0,411,678)、又はこれらタンパク質の対応する修飾体である。修飾として、34000Da(尿のEPO の分子量）前後の分子量のタンパク質が考えられ、例えば、異なるグリコシル化を有する本酵素又はタンパク質のアイソ体がある。特に、PEG （ポリエチレングリコール）によって化学修飾されたタンパク質が用いられる。更に、基本的に、天然EPO の166 アミノ酸の配列を基に欠失、置換又は付加されたタンパク質も考えられる。

【0016】

これらのタンパク質は、本質的にrhEPO に匹敵する生理学的特性を有する。特に、これらのタンパク質は、骨髄細胞に、網状赤血球及び赤血球の生産を増加させる、及び／又はヘモグロビン合成若しくは鉄取り込みを増加させる生物学的特性を有する。これらのタンパク質の代わりに、EPO 擬似物質と云われ、同一の生物学的受容体に結合する低分子量物質も考えられる。これらの擬似物質は、経口投与され得るものが好ましい。この様なタンパク質又は擬似物質の投与量は、EPO と前記活性物質との生物学的活性を比較して決定される。

【0017】

本発明のEPO 及びヘモグロビンFe²⁺の濃度は、これらの配合において、最適の貧血治療、特に明白な貧血の治療を可能にするものである。この配合製剤による治療は、好ましくは週１回で行われ、週あたりのヘモグロビン量が300ml を超えない方がよい（例えば3x100ml 注入）。

【0018】

本発明では、用語「組合せ剤」とは、EPO 製剤とヘモグロビンとが、最終的市販単位梱包品において並置されて提供される薬剤梱包品（いわゆる配合梱包品）だけでなく、適量のEPO 製剤又は適量のヘモグロビンを別個の製剤の形で有するもので、本発明のために各製剤を組み合わせて投与するために必要な含量を各々有する薬剤梱包品をも意味する。これらの場合、製薬企業又は医薬輸入業者からの前記製剤と共に、前記個別製剤の組合せ投与に関する指示又は情報を有する医薬梱包品の説明書が、多くの国で法律上必要とされ、普通同梱されている。

【0019】

本組合せ剤は、各量のEPO 製剤とヘモグロビンとが１つの容器中に併存する単一投与形であることが好ましい。

【0020】

これは、例えば、注射溶液若しくは注入溶液、又はその凍結乾燥品でよく、例えばアンプルに充填されている。この投与形は、その生産及び保存の最中に、EPO が修飾ヘモグロビンによって安定化されるという利点を有する。凍結乾燥品の場合、EPO は、その溶解後に、修飾ヘモグロビンによって活性化される。この２つの活性物質が一定配合された凍結乾燥品は、更に、簡便且つ安全に操作できるという利点を有する。この凍結乾燥品を、アンプル中で医薬に通常用いられる注射用溶媒を加えて溶解し、静脈投与する。

【0021】

別個の医薬製剤であるEPO 製剤と修飾ヘモグロビンとを、同時に、又は連続して投与すること（自由組合せ）も可能である。この自由組合せは、単位梱包品において可能となり、利点としてより高い融通性を有する。従って、この様な投与形では、EPO の投与１〜３日前に、修飾ヘモグロビンを投与することも可能である。

【0022】

単一単位梱包品（薬剤梱包品）において可能な前記自由組合せは、治療対象の患者に、特定の別個の量のEPO 及びヘモグロビンを処方できるという利点もある。更に、これらの組合せ剤では、各々の場合で、個別製剤の最適に同調した量が固定されているので、治療の際の安全性がより高いという利点もある。治療を行う職員による投与、又は患者による自己投与において、安全な治療且つ簡単な操作が、本発明の組合せ剤によって保証される。

【0023】

EPO 製剤を凍結乾燥品として利用する場合、この薬剤梱包品（組合せ梱包品）は、対応する量のEPO 製剤を、ガラス製アンプル又はカートリッジ中に含んでいる。ヘモグロビンは、固形剤（凍結乾燥品）として、又は別の容器に液剤として存在してもよい。更に、この配合梱包品は、EPO 単独の凍結乾燥品、又はこれとヘモグロビンとの凍結乾燥品を溶解するための再構成溶液を含んでいることが好ましい。ヘモグロビンが即座に使用可能な溶液として存在する場合、EPO とヘモグロビンとの組合せ投与を実行する際に、この溶液をEPO溶液と混合する。基本的に、ヘモグロビンを、通常の注入溶液に加える濃縮剤としても利用でき、この方法によって、数時間に亘るより長期の投与を実行できる。

【0024】

本発明の組合せ剤は、EPO 製剤、又はヘモグロビンの個別の投与形であって、各製剤が、本発明のEPO 製剤とヘモグロビンとの配合のために必要な量の各物質を含有する様に提供されている組合せ剤の単位梱包品でもよい。規則として、この薬剤梱包品は、必要量のEPO 又はヘモグロビンの組合せ投与のための対応する指示が事前に記載された梱包品説明書を含んでいる。対応する指示は、薬剤梱包品（二次的梱包）又は最初の梱包（アンプル、ブリスターの小片）上の印刷物でもよい。従って、3000〜7000U のEPO を有するEPO 含有薬剤の場合、そこには、例えば、本製剤を、特に50〜100ml の１種以上の修飾ヘモグロビンを含有するヘモグロビン製剤と共に投与する必要があることを指示する。ヘモグロビン製剤の場合、逆に、3000〜7000U のEPO と共に配合投与することを指示する。

【0025】

更に、EPO 製剤を提供するためには、個別投与量に比べてより高量のEPO 製剤を含有する多数回投与のための製剤を利用できる。この様な製剤は、特に、毎日多数の患者を治療する病院での使用に適する。この多数回投与製剤は、500000U まで、特には100000又は50000Uまでの投与量のEPO 製剤を含有する。この多数回投与製剤では、利点として、当業者が任意の量のEPO 製剤を抜き取ること、例えば、最終の注射溶液容量に対応する量を抜き取ることが可能である。

【0026】

このことは、本活性物質の異なる必要投与量で患者を治療する際に、又は、より低い投与量が必要な子供を治療する際に、特に有益である。好ましくは１日の最初に新しく調製された、例えば100000U のEPO の注射溶液から、個別の各患者毎に別個の注射溶液を調製する必要なく、その日に必要な全ての患者の治療が可能となる。従って、当業者にとって、有意に時間の節約ができ、又はその仕事量を軽減できる。好ましくは、個別のEPO 投与量を、3000U 、5000U及び7000U の範囲で抜き取る。

【0027】

この多数回投与製剤は、カートリッジに充填された溶液形であってもよい。この様なカートリッジは、患者自身による投与及び個別の投与量抜き取りが可能な、いわゆるペン型での使用に適する。例えば、このカートリッジは10000 又は20000Uの量のEPO 製剤を含み、これによって、抜き取り量を適当に調節することによって、異なる投与間隔を実現できる。

【0028】

本発明の医薬投与形は、調合技術の既知の通常方法に従って、医薬上の通常のアジュバントと混合して生産される。本発明の製剤の組合せを含んでいる、本発明の医薬組合せ剤及び本医薬単位梱包品を生産する方法も同様に、本発明の対象である。

【0029】

本治療を行う際には、診断パラメーターであるフェリチン値及びトランスフェリン飽和度によって制御される必要がある。フェリチン値は、400 μg/l ±50% の正常範囲であり、トランスフェリン飽和度は20〜40％である必要がある。

【実施例】

【0030】

実施例に基づいて、本発明をより詳細に説明する。
実施例１.
明白な鉄欠乏の患者（フェリチン<12ng/ml、トランスフェリン飽和度<15%、及びヘモグロビン<12g/dl ）に、週１回の5000U のrhEPO と、週３回の100ml の修飾ヘモグロビン製剤、好ましくはDCL-Hbとを注入する。この処理を、フェリチン値、トランスフェリン飽和度、及びヘモグロビン又はヘマトクリットが正常範囲になるまで、更に５週間繰り返す。