特許 5791708 尿素誘導体、および特に呼吸器の疾患の治療におけるその治療的使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5791708

(24)【登録日】2015年8月14日

(45)【発行日】2015年10月7日

(54)【発明の名称】尿素誘導体、および特に呼吸器の疾患の治療におけるその治療的使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/75 20060101AFI20150917BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20150917BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20150917BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20150917BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150917BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20150917BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20150917BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/75CSP

   C07D471/04 101

   A61K31/437

   A61K31/4439

   A61P43/00 111

   A61P11/00

   A61P9/12

【請求項の数】13

【全頁数】50

(21)【出願番号】特願2013-513759(P2013-513759)

(86)(22)【出願日】2011年6月9日

(65)【公表番号】特表2013-528205(P2013-528205A)

(43)【公表日】2013年7月8日

(86)【国際出願番号】GB2011051076

(87)【国際公開番号】WO2011154738

(87)【国際公開日】20111215

【審査請求日】2014年5月27日

(31)【優先権主張番号】1009731.9

(32)【優先日】2010年6月10日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】304037234

【氏名又は名称】シエシー ファルマセウティチィ ソシエタ ペル アチオニ

(74)【代理人】

【識別番号】100123788

【弁理士】

【氏名又は名称】宮崎 昭夫

(74)【代理人】

【識別番号】100127454

【弁理士】

【氏名又は名称】緒方 雅昭

(72)【発明者】

【氏名】ウー、 チ−キット

(72)【発明者】

【氏名】ヴァン ニエル、 モニク ボディル

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００７／０９１１５２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第０２／０９２５７６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０９４９５６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００４−５３４７８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５１４８０８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／１２１３６６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０６７１３１（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡＰＬＵＳ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容されるその塩：

【化1】

（式中；
Ｒ^１は、式（ＩＡ）または（ＩＢ）または（ＩＣ）の基であり：

【化2】

式中
Ｒ^４ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、任意選択により置換されたフェニル、任意選択により置換された５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、または式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の基であり；

【化3】

式中、ｎは１もしくは２であり；Ｒ^３およびＲ^４は、独立にＨもしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、またはＲ^３およびＲ^４は、それらが結合した窒素とともに、ＮおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する６員の複素環式環を形成し；
Ｒ^３ｂは、任意選択により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル；−ＮＨ_２；モノ−またはジ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ；モノ−またはジ−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル−Ｘ−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノ（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨ）；Ｎ−モルホリノ；Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニルもしくはＮ−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルピペラジン−１−イルであり；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（式中、ｐは０、１または２）であり；
Ａは、フェニル環に縮合した、５、６または７個の環原子を有する、任意選択により置換されたシクロアルキレン基であり；
Ｒ^２は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）または（ＩＩＩｅ）の基であり：

【化4】

式中
ｑは、０、１、２または３であり；
Ｔは、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり；
Ｒ^５は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^７は、−ＣＨ_３；−Ｃ_２Ｈ_５；−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３；−ＳＣＨ_３または−ＳＣ_２Ｈ_５であり；
Ｒ^８は、−ＣＨ_３または−Ｃ_２Ｈ_５であり；また
Ｒ^６の各出現は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシもしくはハロであるか；または、Ｒ^６の単一の出現は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）もしくは（ＩＶｃ）の基であり；

【化5】

一方、Ｒ^６の他の任意の出現は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシルもしくはハロであり；
式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）および（ＩＶｃ）において、ｎおよびｐは上で定義した通りであり；
また、Ｒ^６において、式中：
Ｒ^６１ａおよびＲ^６１ｂは、Ｈ、アルキルであるか、または、Ｒ^６１ａおよびＲ^６１ｂは、それらが結合した窒素とともに繋がり、ＮおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員の複素環式環を形成してもよい）。

【請求項2】

Ｙが、−Ｏ−または−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ａが、配向を問わず式（Ｖａ）の二価の基である、請求項１または請求項２に記載の化合物；

【化6】

（式中、ｔは、１、２または３である）。

【請求項4】

−ＮＨ−Ａ−Ｙ−が、立体特異的な式（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）または（Ｊ）のうちの１つを有する二価の基である、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物：

【化7】

（式中、Ｙは式（Ｉ）に関して定義した通りである）。

【請求項5】

Ｙが−Ｏ−である、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

−ＮＨ−Ａ−Ｙ−が、請求項３で定義した通りの式（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｉ）または（Ｊ）を有し、式中、Ｙが−Ｏ−である、請求項４に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^４ｂが、イソプロピル、シクロペンチル、または、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシから選択される１種または２種の基によって任意選択により置換されたフェニルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^４ｂが、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロフェニル、または２−ヒドロキシフェニルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^３ｂがメトキシメチルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^２が、基（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）であり、式中、Ｒ^７およびＲ^８が、独立にエチルまたはメチルである、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。

【請求項11】

請求項１から１０のいずれかに記載の化合物を、医薬として許容可能な１種または複数の担体とともに含む、医薬組成物。

【請求項12】

肺内投与のための吸入に適合させた、請求項１１に記載の組成物。

【請求項13】

慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法の結果である気道過敏症の増悪、または肺高血圧症と関連する気道疾患の治療用薬剤を調製するための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、特に呼吸器の疾患の治療における抗炎症剤として有用な、ｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤である化合物および組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）は、二重リン酸化によってその基質を活性化する、プロリン指向性セリン／スレオニンキナーゼのファミリーを構成する。ヒトのｐ３８ ＭＡＰキナーゼには、４種類の既知のアイソフォーム、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γおよびｐ３８δがある。ｐ３８キナーゼは、サイトカイン抑制性抗炎症薬結合タンパク質（ＣＳＢＰ）、ストレス活性化タンパク質キナーゼ（ＳＡＰＫ）およびＲＫとしても知られ、転写因子（ＡＴＦ−２、ＭＡＸ、ＣＨＯＰおよびＣ／ＥＲＰｂなど）ならびに他のキナーゼ（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２／３またはＭＫ２／３など）のリン酸化(Steinら、Ann.Rep.Med Chem.、1996、31、289-298)および活性化を担い、それ自体は、物理的および化学的ストレス（例えば、紫外線、浸透圧ストレス）、炎症誘発性サイトカインならびに細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）によって活性化される(Herlaar E.& Brown Z.、Molecular Medicine Today、1999、5、439-47)。ｐ３８リン酸化の産物は、腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ α)およびインターロイキン(ＩＬ）−１、ならびにシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を含めた、炎症性サイトカインの産生を媒介することが示されている。ＩＬ−１およびＴＮＦαが、ＩＬ−６およびＩＬ−８などの他の炎症誘発性サイトカインの産生を刺激することも知られている。

【0003】

ＩＬ−１およびＴＮＦαは、単球またはマクロファージなどの様々な細胞によって産生される生体物質である。ＩＬ−１は、免疫調節および他の生理的状態、例えば炎症などに重要だと思われる様々な生物活性を媒介することが実証されている（例えば、Dinarelloら、Rev．Infect．Disease、1984、6、51）。過剰なまたは無秩序なＴＮＦ産生（特にＴＮＦ ）は、幾つもの疾患の媒介または増悪に関与しており、ＴＮＦは炎症作用を引き起こすか、その一因となり得ると一般に考えられている。ＩＬ−８は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞およびケラチン合成細胞を含めた幾つかの細胞型によって産生される、走化性因子である。内皮細胞からのその産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦ、またはリポ多糖（ＬＰＳ）によって誘導される。ＩＬ−８は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで幾つもの機能を刺激する。ＩＬ−８は、好中球、Ｔリンパ球および好塩基球に対する化学誘因特性を有することが示されている。ＩＬ−８の産生の増加は、ｉｎ ｖｉｖｏでの炎症部位への好中球の化学走性の原因でもある。

【0004】

上述のＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−８だけでなく、幾つかの追加的な炎症誘発性タンパク質(例えば、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼおよびストロメライシン)の合成および／または作用にも必要とされる、ｐ３８を介するシグナル伝達を阻害することが、免疫系の過剰で破壊的な活性化を制御する極めて効率的な機構であると予想されている。こうした予想は、ｐ３８キナーゼ阻害剤に関して記載された強力で多様な抗炎症活性によって裏付けられる(Badgerら、J.Pharm.Exp.Thera.、1996、279、1453-1461;Griswoldら、Pharmacol.Comm.、1996、7、323-229)。特に、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、関節リウマチを治療する候補薬剤として記載されている。ｐ３８の活性化と慢性炎症および関節炎との関連に加えて、ｐ３８の役割を気道疾患、特にＣＯＰＤおよび喘息の発病に関連付けるデータもある。ストレス刺激(タバコの煙、感染症または酸化物が含まれる)は、肺環境内に炎症を起こすことがある。ｐ３８の阻害剤は、ＬＰＳおよびオバルブミンによって誘導される気道ＴＮＦ−α ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３を阻害することが示されている(Haddadら、Br.J.Pharmacol.、2001、132(8)、1715-1724;Underwoodら、Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.2000、279、895-902;Duanら、2005 Am.J.Respir.Crit.Care Med.、171、571-578;Escottら Br.J.Pharmacol.、2000、131、173-176;Underwoodら、J.Pharmacol.Exp.Ther.2000、293、281-288）。さらに、ｐ３８の阻害剤は、ＬＰＳ、オゾンまたはタバコの煙の動物モデルにおいて、好中球増多およびＭＭＰ−９放出を有意に阻害する。肺に関係している可能性があると考えられるｐ３８キナーゼを阻害することの潜在的利益を強調する、相当多数の前臨床データもある(Leeら、lmmunopharmacology、2000、47、185-200)。よって、ｐ３８活性化の治療的阻害は気道炎症の制御に重要であり得る。

【0005】

様々な疾患におけるｐ３８ＭＡＰＫ経路の関与は、Ｐ．Ｃｈｏｐｒａらによって概説されている(Expert Opinion on Investigational Drugs、2008、17(10)、1411-1425)。本発明の化合物は、例えば、喘息、慢性もしくは急性気管支収縮、気管支炎、急性肺損傷および気管支拡張症、肺動脈高血圧症、結核、肺癌、一般的な炎症(例えば炎症性腸疾患)、関節炎、神経炎症、疼痛、発熱、線維症、肺障害および肺疾患(例えば高酸素肺胞障害(hyperoxic alveolar injury))、循環器疾患、虚血後再潅流障害およびうっ血性心不全、心筋症、脳卒中、虚血、再潅流障害、腎再潅流障害、脳浮腫、神経外傷および頭部外傷、神経変性障害、中央神経系障害、肝疾患および腎炎、胃腸状態、潰瘍性疾患、クローン病、眼疾患、眼科的状態、緑内障、眼組織への急性損傷および眼外傷、糖尿病、糖尿病性腎症、皮膚関連状態、感染症に起因する筋肉痛、インフルエンザ、内毒素性ショック、毒素性ショック症候群、自己免疫疾患、移植片拒絶反応、骨吸収疾患、多発性硬化症、乾癬、湿疹、女性生殖器系の障害、病的(であるが非悪性の)状態、例えば、血管腫、鼻咽頭の血管線維腫および無血管性骨壊死など、良性および悪性の腫瘍／新形成、例えば癌など、白血病、リンパ腫、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erthrematosis)(ＳＬＥ)、新形成を含む血管新生、出血、凝固、放射線損傷、および／または転移などのｐ３８媒介性疾患を治療するために使用することができると考えられる。活性ＴＮＦの慢性的な放出は、悪液質および食欲不振を引き起こすこともあり、ＴＮＦは死に至ることもある。ＴＮＦは、感染症にも関与している。これらには、例えば、マラリア、マイコバクテリア感染症および髄膜炎が含まれる。これらにはまた、ウイルス感染症、例えば、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、およびヘルペスウイルス（中でも、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）、仮性狂犬病および鼻気管炎が含まれる）なども含まれる。

【0006】

既知のＰ３８キナーゼ阻害剤は、G.J.Hanson (Expert Opinions on Therapeutic Patents、1997、7、729-733)（非特許文献１）、 J Hynesら(Current Topics in Medicinal Chemistry、2005、5、967-985)、C.Dominguezら(Expert Opinions on Therapeutics Patents、2005、15、801-816)およびL.H.Pettus & R.P.Wurtz (Current Topics in Medicinal Chemistry、2008、8、1452-1467)により概説されている。トリアゾロピリジンモチーフを含有するＰ３８キナーゼ阻害剤が、当技術分野、例えばＷＯ０７／０９１１５２(特許文献１)、ＷＯ０４／０７２０７２、ＷＯ０６／０１８７２７で既知である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】国際公開第０７／０９１１５２号パンフレット

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】G.J.Hanson, pert Opinions on Therapeutic Patents、1997、7、729-733)

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0009】

発明の簡単な説明
本発明の化合物は、ｐ３８αを含めたｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（「ｐ３８ ＭＡＰＫ」、「ｐ３８キナーゼ」または「ｐ３８」）の阻害剤であり、ＴＮＦαおよびＩＬ−８の産生を含めた、サイトカインおよびケモカインの産生の阻害剤である。本発明の化合物は、炎症性疾患、特にアレルギー性および非アレルギー性気道疾患、より詳細には慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）および喘息などの閉塞性または炎症性気道疾患の治療において、幾つもの治療用途を有する。したがって、本発明の化合物は、鼻または口による吸入による肺送達に特に適している。

【発明を実施するための形態】

【0010】

発明の説明
本発明によると、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される：

【0011】

【化1】

【0012】

式中；
Ｒ^１は、式（ＩＡ）または（ＩＢ）または（ＩＣ）の基であり：

【0013】

【化2】

【0014】

式中
Ｒ^４ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、任意選択により置換されたフェニル、任意選択により置換された５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、または式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の基であり；

【0015】

【化3】

【0016】

式中、ｎは１もしくは２であり；Ｒ^３およびＲ^４は、独立にＨもしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか、またはＲ^３およびＲ^４は、それらが結合した窒素とともに、ＮおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する６員の複素環式環を形成し；
Ｒ^３ｂは、任意選択により置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル；−ＮＨ_２；モノ−またはジ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ；モノ−またはジ−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル−Ｘ−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノ（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨ）；Ｎ−モルホリノ；Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニルもしくはＮ−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルピペラジン−１−イルであり；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（式中、ｐは０、１または２）であり；
Ａは、フェニル環に縮合した、５、６または７個の環原子を有する、任意選択により置換されたシクロアルキレン基であり；
Ｒ^２は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）または（ＩＩＩｅ）の基であり：

【0017】

【化4】

【0018】

式中
ｑは、０、１、２または３であり；
Ｔは、−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり；
Ｒ^５は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^７は、−ＣＨ_３；−Ｃ_２Ｈ_５ −ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３ −ＳＣＨ_３または−ＳＣ_２Ｈ_５であり；
Ｒ^８は、−ＣＨ_３または−Ｃ_２Ｈ_５であり、また
Ｒ^６の各出現は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシもしくはハロであるか；または、Ｒ^６の単一の出現は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）もしくは（ＩＶｃ）の基であり

【0019】

【化5】

【0020】

一方、Ｒ^６の他の任意の出現は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシルもしくはハロであり；
式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）および（ＩＶｃ）において、ｎおよびｐは上で定義した通りであり；
また、Ｒ^６において、式中
Ｒ^６１ａおよびＲ^６１ｂは、Ｈ、アルキルであるか、または、Ｒ^６１ａおよびＲ^６１ｂは、それらが結合した窒素とともに繋がり、ＮおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員の複素環式環、例えば、ピペリジン、ピペラジンもしくはモルホリン環などを形成してもよい。

【0021】

別の態様では、本発明は、本発明の化合物とともに医薬として許容可能な１種または複数の担体および／または賦形剤を含む医薬組成物を含む。特に好ましいのは、肺内投与のための吸入に適合させた組成物である。

【0022】

別の態様では、本発明は、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ活性の阻害から利益を得る疾患または状態を治療するための本発明の化合物の使用を含む。閉塞性または炎症性気道疾患の治療が好ましい使用である。あらゆる形態の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、喘息、ＣＯＰＤ；慢性気管支炎、肺気腫またはＣＯＰＤと関連するまたは関連しない呼吸困難を含むＣＯＰＤ；不可逆的で進行性の気道閉塞により特徴付けられるＣＯＰＤ、成人呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)、他の薬物療法の結果である気道過敏症の増悪および肺高血圧症と関連する気道疾患；嚢胞性線維症、ブロンチエタシス(broncietasis)および肺線維症(特発性)を含めた慢性炎症性疾患；からなる群から選択される閉塞性または炎症性気道疾患が、本発明の化合物で潜在的に治療可能である。ｐ３８キナーゼ阻害剤が肺へ局所的に(例えば吸入および鼻腔内送達により)または全身経路(例えば、経口、静脈内および皮下送達)により投与される場合、有効性が期待される。

【0023】

術語
本明細書で使用される場合、用語「（Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂ）アルキル」（ここで、ａおよびｂは整数）は、ａからｂ個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を指す。よって、例えばａが１でｂが６のとき、該用語には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが含まれる。

【0024】

本明細書で使用される場合、用語「炭素環式」は、そのすべてが炭素である１６個までの環原子を有する単環式、二環式または三環式の基を指し、それにはアリールおよびシクロアルキルが含まれる。

【0025】

本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する単環式の飽和炭素環式基を指し、それには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。

【0026】

用語「二価シクロアルキレン基」は、以下のような１，３−シクロペンチレン、１，４−シクロヘキシレンおよび１，４−シクロヘプチレンなどの、２つの未充足原子価を有するシクロアルキル基を指す。

【0027】

【化6】

【0028】

本明細書で使用される場合、非制限用語「アリール」は、単環式または二環式の炭素環式芳香族基を指し、それには、共有結合により直接連結した２個の単環式炭素環式芳香族環を有する基が含まれる。かかる基の実例は、フェニル、ビフェニルおよびナフチルである。

【0029】

本明細書で使用される場合、非制限用語「ヘテロアリール」は、Ｓ、ＮおよびＯから選択される、１個または複数のヘテロ原子を含有する、単環式または二環式の芳香族基を指し、それには、共有結合により直接連結した、２個のかかる単環式環、または、かかる単環式環１個と単環式アリール環１個とを有する基が含まれる。かかる基の実例は、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリルおよびインダゾリルである。

【0030】

本明細書で使用される場合、非制限用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」には、上で定義した通りの「ヘテロアリール」が含まれ、該用語は、その非芳香族の意味において、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する、単環式、二環式または三環式の非芳香族基に関し、また、別のかかる基または単環式の炭素環式基に共有結合的に連結した、１個または複数のかかるヘテロ原子を含有する、単環式の非芳香族基からなる基に関する。かかる基の実例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、モルホリニル、ベンゾフラニル、ピラニル、イソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、マレイミドおよびスクシンイミド基である。

【0031】

それが出現する文脈において特に指定のない限り、用語「置換された」は、本明細書において任意のアリールまたはヘテロアリール部分に適用される場合、例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）フルオロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ（芳香族環の隣接炭素原子上のメチレンジオキシおよびエチレンジオキシ置換が含まれる）、（Ｃ_１〜Ｃ_６）フルオロアルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ベンジルオキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ベンジルオキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、メルカプト、メルカプト（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、シクロプロピル、ハロ（フルオロおよびクロロが含まれる）、Ｏ−ベンジル、ニトロ、ニトリル（シアノ）、−ＣＯＯＨ、テトラゾリル、−ＣＯＯＲ^Ａ、−ＣＯＲ^Ａ、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ、−ＣＯＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ^Ａ、−ＳＯ_２ＮＨＲ^Ａ、−ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^Ａ、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−ＯＣＯＮＨ_２、−ＯＣＯＮＨＲ^Ａ、−ＯＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−ＮＨＣＯＲ^Ａ、−ＮＨＣＯＯＲ^Ａ、−ＮＲ^ＢＣＯＯＲ^Ａ、−ＮＨＳＯ_２ＯＲ^Ａ、−ＮＲ^ＢＳＯ_２ＯＲ^Ａ、−ＮＨＣＯＮＨ_２、−ＮＲ^ＡＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨＲ^Ｂ_、−ＮＲ^ＡＣＯＮＨＲ^Ｂ、−ＮＨＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ_、または−ＮＲ^ＡＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ（式中、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、独立に(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル基であるか、または、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、同一の窒素に結合している場合に、その窒素とともに、例えばモルホリニル、ピペリジニルもしくはピペラジニル基などの環状アミノ基を形成してもよい）から選択される、少なくとも１種の置換基で置換されていることを意味する。「任意選択による置換基」は、上述のものに包含される置換基群のうちの１種であってもよい。

【0032】

本発明の化合物は、それだけには限らないが、シス型およびトランス型、Ｅ型およびＺ型、Ｒ型、Ｓ型およびメソ型、ケト型およびエノール型を含めた、１種または複数の幾何学的、光学的、鏡像異性的、ジアステレオ異性的および互変異性的型で存在してもよい。特に記載のない限り、特定の化合物への言及には、そのラセミ混合物および他の混合物を含めた、すべてのかかる異性体型が含まれる。必要に応じて、既知の方法(例えば、クロマトグラフィー法および再結晶法)の適用または適合によって、かかる異性体をその混合物から分離することができる。必要に応じて、かかる異性体を、既知の方法(例えば不斉合成)の適合の適用によって調製してもよい。

【0033】

本明細書で使用される場合、用語「塩」には、塩基付加塩、酸付加塩およびアンモニウム塩が含まれる。上で簡単に述べたように、酸性である本発明の化合物は、例えば、アルカリ金属水酸化物(例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化マグネシウム)などの塩基とともに；有機塩基(例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、コリン トリス(ヒドロキシメチル)アミノ−メタン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミンなど)とともに、医薬として許容される塩を含めた塩を形成することができる。塩基性であるこうした本発明の化合物は、無機酸とともに、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などとともに、および有機酸とともに、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸、およびマンデル酸などとともに、医薬として許容される塩を含めた塩を形成することができる。塩基性窒素を有するこうした化合物(Ｉ)は、医薬として許容可能な対イオン、例えば、アンモニウムイオン、塩素イオン、臭化物イオン、酢酸イオン、ギ酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、コハク酸イオン、ヘミコハク酸イオン、ナフタレン−ビススルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、キシナホ酸イオンなどとともに、第四級アンモニウム塩を形成することもできる。塩の概説に関しては、StahlおよびWermuthによる、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use(Wiley-VCH、ワインハイム、ドイツ、2002)を参照されたい。

【0034】

本発明の化合物は、水和物および溶媒和物の形態で調製されることがあることが予想される。「本発明が関係する化合物」または「本発明の化合物」または「本化合物」などへの、特許請求の範囲を含めた本明細書におけるいかなる言及も、かかる化合物の塩 水和物および溶媒和物への言及を含む。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と化学量論量の医薬として許容可能な１種または複数の溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を記述するために本明細書で使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに採用される。

【0035】

本発明の個々の化合物は、幾つかの多形形態で存在し得るものであり、異なる晶癖で得られ得る。

【0036】

該化合物はまた、そのプロドラッグの形態で投与されてもよい。よって、それ自体で活性があっても、それ自体には薬理活性がわずかしかないもしくは全くなくてもよい、該化合物のある種の誘導体を、体内もしくは体上に投与したときに、例えば加水分解によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換することができる。かかる誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、第14巻、ACS Symposium Series(T.HiguchiおよびV.J.Stella)およびBioreversible Carriers in Drug Design、Pergamon Press、1987(E.B.Roche編、American Pharmaceutical Association; C.S.LarsenおよびJ.Ostergaard、Design and application of prodrugs、Textbook of Drug Design and Discovery、第3版(2002、Taylor and Francis)中)に見出すことができる。

【0037】

本発明によるプロドラッグは、例えば、式(Ｉ)の化合物に存在する適切な官能基を、例えばH.BundgaardによるDesign of Prodrugs (Elsevier、1985)に記載の通りの、「プロ部分(pro−moiety)」として当業者に知られるある種の部分に置き換えることによって生成することができる。かかる例は、カルボキシル基（アンピシリンのピバンピシリンプロドラッグで使用されるような−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−ｔＢｕなど）、アミド(−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ_２−ＮＡｌｋ_２)またはアミジン(−Ｃ(＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ_３)−ＮＨ_２)のプロドラッグであり得る。

【0038】

発明の実施形態
本発明の幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の基である。こうした基のうち、式（ＩＢ）が現在のところ好ましい。基（ＩＡ）または（ＩＢ）において：
Ｒ^４ｂは、イソプロピル基などのＣ_１〜Ｃ_６アルキルであってもよく；
Ｒ^４ｂは、シクロペンチルなどのＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであってもよく；
Ｒ^４ｂは、フェニルであってもよく；さらに特定すると、該フェニル基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン（例えばクロロ）またはヒドロキシから選択される１種または２種の基によって置換されており；例えば、該フェニル基は、２位および／または６位で置換されていてもよく；具体的には、Ｒ^４ｂは、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロフェニル、または２−ヒドロキシフェニルであってもよく；
Ｒ^４ｂは、式（ＩＩａ）の基または式（ＩＩｂ）の基であってもよい。

【0039】

本発明の他の実施形態では、Ｒ^１は式（ＩＣ）の基である。基または式（ＩＣ）において：
Ｒ^３ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルなどのＣ_１〜Ｃ_６アルキルであってもよく、例には、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピルがある。Ｒ^３ｂは、置換Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルなどの置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであってもよく、前記置換基は上で定義されている。かかる置換基の例には、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニルが含まれ、好ましい基Ｒ^３ｂは、メトキシメチルである。

【0040】

Ｒ^３ｂはまた、−ＮＨ_２；モノ−もしくはジ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル−Ｘ−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノ（式中、ＸはＯ、ＳもしくはＮＨ）；Ｎ−モルホリノ；Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニルまたはＮ−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルピペラジン−１−イルであってもよい。
リンカーＹ
Ｙは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_ｐ−である。例えば、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であってもよい。現在のところ、Ｙは−Ｏ−であることが好ましい。
基Ａ
Ａは、例えば、配向を問わず式（Ｖａ）の二価の基であってもよく、

【0041】

【化7】

【0042】

式中、ｔは、１、２または３である。

【0043】

−Ｎ（Ｈ）−Ａ−Ｙ−基は、立体特異的な式（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）または（Ｊ）のうちの１つを有する二価の基であってもよい。

【0044】

【化8】

【0045】

式中、Ｙは式（Ｉ）に関して定義した通りである。

【0046】

式（Ｂ）〜（Ｊ）において、Ｙは好ましくは−Ｏ−である。

【0047】

特に、基−Ｎ（Ｈ）−Ａ−Ｙ−は、式（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｉ）または（Ｊ）（式中、Ｙは−Ｏ−）を有していてもよい。
基Ｒ^２
基Ｒ^２は、上で定義した通りの式（ＩＩＩａ〜ｅ）の基である。好都合には、Ｒ^２は基（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）であり、式中、Ｒ^７およびＲ^８は、エチルまたはメチルである。

【0048】

本発明の化合物の１つのサブクラスは、式（ＩＩＩＡ）を有する。

【0049】

【化9】

【0050】

式中、Ｙ、Ｒ^４ｂおよびＲ^２は、式（Ｉ）に関して定義した通りである。

【0051】

本発明の化合物の別のサブクラスは、式（ＩＩＩＢ）を有する。

【0052】

【化10】

【0053】

式中、Ｙ、Ｒ^４ｂおよびＲ^２は、式（Ｉ）に関して定義した通りである。

【0054】

本発明の化合物の別のサブクラスは、式（ＩＩＩＣ）を有する。

【0055】

【化11】

【0056】

式中、Ｙ、Ｒ^４ｂおよびＲ^２は、式（Ｉ）に関して定義した通りである。

【0057】

本発明の化合物の別のサブクラスは、式（ＩＩＩＤ）を有する。

【0058】

【化12】

【0059】

式中、Ｙ、Ｒ^３ｂおよびＲ^２は、式（Ｉ）に関して定義した通りである。

【0060】

本発明の化合物の別のサブクラスは、式（ＩＩＩＥ）を有する。

【0061】

【化13】

【0062】

式中、Ｙ、Ｒ^３ｂおよびＲ^２は、式（Ｉ）に関して定義した通りである。

【0063】

本発明の化合物の別のサブクラスは、式（ＩＩＩＦ）を有する。

【0064】

【化14】

【0065】

式中、Ｙ、Ｒ^３ｂおよびＲ^２は、式（Ｉ）に関して定義した通りである。

【0066】

有用性
上で述べたように、本発明の化合物はｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤であり、よってｐ３８酵素の阻害から利益を得る疾患または状態の治療に有用であり得る。かかる疾患および状態は、文献から既知であり、幾つかは上で述べてきた。しかし、該化合物は、一般に抗炎症剤としての使用に、特に呼吸器疾患の治療における使用のために有用である。特に、該化合物は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、慢性気管支炎、肺線維症、肺炎、急性呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)、肺気腫、または喫煙によって誘発される気腫、内因性(非アレルギー性喘息および外因性(アレルギー性)喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、ステロイド抵抗性喘息、好中球性喘息、気管支炎性喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染症後に誘発される喘息、嚢胞性線維症、肺線維症ならびに気管支拡張症の治療に使用することができる。

【0067】

組成物
上で述べたように、本発明が関係する化合物は、ｐ３８キナーゼ阻害剤であり、幾つかの疾患、例えば呼吸器の炎症性疾患の治療に有用である。かかる疾患の例は上で言及されており、それには、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、気管支炎および慢性閉塞性肺疾患が含まれる。

【0068】

任意の特定の患者に対する具体的な投与レベルは、採用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与の時刻、投与経路、排出速度、薬物の併用および治療を受けている特定の疾患の重症度を含めた、様々な因子に応じて決まることが理解されよう。投薬の最適な投与レベルおよび頻度は、医薬分野で必要とされる通りの臨床試験によって決定されよう。一般に、経口投与の日用量の範囲は、単一または分割用量で、ヒトの体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇまで、多くの場合１ｋｇあたり０．０１ｍｇから約５０ｍｇまで、例えば１ｋｇあたり０．１から１０ｍｇまでの範囲内にあろう。一般に、吸入投与の日用量の範囲は、単一または分割用量で、ヒトの体重１ｋｇあたり約０．１μｇから約１ｍｇまで、好ましくは１ｋｇあたり０．１μｇから５０μｇまでの範囲内にあろう。その一方で、時にはこうした限度の範囲を超える投薬量を使用することが必要な場合がある。本発明の目的には、吸入投与が好ましい。

【0069】

本発明が関係する化合物を、その薬物速度論的特性と矛盾しない任意の経路によって投与するために調製してもよい。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、舐剤、液体またはゲル製剤、例えば、経口、局所、滅菌非経口液剤または懸濁剤などの形態であってもよい。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量提示形態(unit dose presentation form)であってもよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、もしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、乳糖、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、または許容可能な湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムなどを含有してもよい。錠剤は、通常の薬務で周知の方法に従ってコーティングされてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適切なビヒクルで元に戻す乾燥製品として存在してもよい。かかる液体製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン 硬化食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、もしくはアカシア；非水性ビヒクル(食用油が含まれてもよい）、例えば、アーモンド油、精留ヤシ油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコールなど；保存料、例えば、ｐ−オキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸、および、所望であれば従来の香味料または着色料などを含有してもよい。

【0070】

皮膚への局所投与のために、薬物を、クリーム、ローション、または軟膏に作製してもよい。薬物用に使用することができるクリーム製剤または軟膏製剤は、例えばＢｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａなどの薬剤学の標準的な教科書に記載の通りの、当技術分野で周知の従来の製剤である。

【0071】

活性成分をまた、滅菌媒体で非経口的に投与してもよい。使用するビヒクルおよび濃度に応じて、薬物をビヒクル中で懸濁させることも、溶解させることもできる。有利には、局所麻酔薬、保存料および緩衝剤などの補助剤をビヒクルに溶解させることができる。

【0072】

しかし、呼吸器の炎症性疾患を治療するために、本発明の化合物はまた、例えば、鼻腔用スプレーまたは乾燥粉末もしくはエアロゾル吸入器として、吸入用に製剤化してもよい。吸入による送達のために、活性化合物は微粒子の形態であることが好ましい。それらを、噴霧乾燥、凍結乾燥および微粉化を含めた様々な技法によって調製してもよい。エアロゾル生成は、例えば、圧力駆動型ジェット噴霧器または超音波噴霧器を使用して、好ましくは、噴射剤駆動型定量エアロゾル、または、噴射剤を用いない、例えば吸入カプセルもしくは他の「乾燥粉末」送達システムからの微粉化活性化合物の投与を使用して、行うことができる。

【0073】

例として、本発明の組成物を、ネブライザーから送達される懸濁剤として、または、例えば加圧式定量噴霧吸入器(ＰＭＤＩ)で使用するための、液体噴射剤中のエアロゾルとして調製してもよい。ＰＭＤＩでの使用に適した噴射剤は当業者に既知であり、それには、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２(ＣＣｌ_２Ｆ_２)およびＨＦＡ−１５２(ＣＨ_４Ｆ_２およびイソブタン)が含まれる。

【0074】

本発明の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、乾燥粉末吸入器(ＤＰＩ)を使用する送達のための乾燥粉末形態である。多くの種類のＤＰＩが既知である。

【0075】

投与によって送達される微粒子を、送達および放出を助ける賦形剤とともに製剤化してもよい。例えば、乾燥粉末製剤において、微粒子をＤＰＩから肺への流入を助ける大きな担体粒子とともに製剤化してもよい。適切な担体粒子は既知であり、それには乳糖粒子が含まれ、それらは９０μｍを超える空気動力学的中央粒子径を有していてもよい。

【0076】

エアロゾル系製剤の場合、一例は以下の通りである。
本発明の化合物 ２４ｍｇ／キャニスター
レシチン、ＮＦ液体濃縮物 １．２ｍｇ／キャニスター
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ ４．０２５ｇ／キャニスター
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇ／キャニスター。

【0077】

活性化合物を、使用する吸入器システムに応じて、記載の通りに投薬してもよい。活性化合物に加えて、投与形態は、賦形剤、例えば、噴射剤(例えば、定量エアロゾルの場合はＦｒｉｇｅｎ)、界面活性物質、乳化剤、安定剤、保存料、香味料、充填剤(例えば、粉末吸入剤の場合は乳糖)など、または、適切な場合は、さらなる活性化合物を追加的に含有してもよい。

【0078】

吸入のために、最適な粒径のエアロゾルを生成し投与することができる多くのシステムを、患者にふさわしい吸入法を使用して利用することができる。アダプター(スペーサー、エクスパンダー)およびナシ形容器(例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ(登録商標)、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ(登録商標)）、ならびに、特に粉末吸入器の場合の定量エアロゾルのための、パフ噴霧(puffer spray)を噴出する自動装置(Autohaler(登録商標))の使用に加えて、幾つもの技術的解決法が利用可能である(例えば、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ(登録商標)、Ｒｏｔａｄｉｓｋ(登録商標)、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ(登録商標)、または、例えばＥＰ−Ａ−０５０５３２１に記載の通りの吸入器）。加えて、本発明の化合物を多室型装置で送達してもよく、それにより併用薬剤を送達することができる。

【0079】

併用
炎症性疾患、特に呼吸器疾患の予防および治療のために、本発明が関係する化合物とともに他の化合物を併用してもよい。よって、本発明は、治療有効量の本発明の化合物と１種または複数の他の治療剤とを含む医薬組成物にも関係する。本発明の化合物との併用療法に適切な治療剤には、それだけには限らないが、以下が含まれる。（１）副腎皮質ステロイド、例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、ＧＳＫ ６８５６９８、ＧＳＫ ８７００８６、ＱＡＥ ３９７、ＱＭＦ １４９、ＴＰＩ−１０２０など；（２）β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、フェノテロールなど、および長時間作用性β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばサルメテロール、インダカテロール、ホルモテロール(フマル酸ホルモテロールが含まれる)、アルホルモテロール、カルモテロール、ＧＳＫ ６４２４４４、ＧＳＫ １５９７９７、ＧＳＫ １５９８０２、ＧＳＫ ５９７５０１、ＧＳＫ ６７８００７、ＡＺＤ３１９９など；（３）副腎皮質ステロイド／長時間作用性β２アゴニスト併用製品、例えば、サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン(Advair／Seretide)、ホルモテロール／ブデソニド（Symbicort）、ホルモテロール／プロピオン酸フルチカゾン(Flutiform)、ホルモテロール／シクレソニド、ホルモテロール／フロ酸モメタゾン、インダカテロール／フロ酸モメタゾン、インダカテロール／ＱＡＥ ３９７、ＧＳＫ １５９７９７／ＧＳＫ ６８５６９８、ＧＳＫ １５９８０２／ＧＳＫ ６８５６９８、ＧＳＫ ６４２４４４／ＧＳＫ ６８５６９８、ＧＳＫ １５９７９７／ＧＳＫ ８７００８６、ＧＳＫ １５９８０２／ＧＳＫ ８７００８６、ＧＳＫ ６４２４４４／ＧＳＫ ８７００８６、アルホルモテロール／シクレソニドなど；（４）抗コリン剤、例えばムスカリン−３(Ｍ３)受容体アンタゴニスト、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、アクリジニウム(ＬＡＳ−３４２７３)、ＮＶＡ−２３７、ＧＳＫ ２３３７０５、ダロトロピウム、ＧＳＫ ５７３７１９、ＧＳＫ ９６１０８１、ＱＡＴ ３７０、ＱＡＸ ０２８など；（５）二重薬理Ｍ３−抗コリン性／β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばＧＳＫ９６１０８１など；（６）ロイコトリエンモジュレーター、例えば、ロイコトリエンアンタゴニスト、例えば、モンテルカスト、ザフィルラスト(zafirulast)もしくはプランルカストなど、または、ロイコトリエン生合成阻害剤、例えばジロートンもしくはＢＡＹ−１００５など、またはＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばアメルバントなど、またはＦＬＡＰ阻害剤、例えば、ＧＳＫ ２１９０９１４、ＡＭ−１０３など；（７）ホスホジエステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤(経口または吸入)、例えばロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、ＯＮＯ−６１２６、テトミラスト、トフィミラスト、ＵＫ ５００，００１、ＧＳＫ ２５６０６６など；（８）抗ヒスタミン剤、例えば、選択的ヒスタミン−１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト、例えば、フェキソフェナジン、シチリジン(citirizine)、ロラチジンもしくはアステミゾールなど、または二重Ｈ１／Ｈ３受容体アンタゴニスト、例えば、ＧＳＫ ８３５７２６、ＧＳＫ １００４７２３など；（９）鎮咳剤、例えば、コデインまたはデキストラモルファン(dextramorphan)など；（１０）粘液溶解薬、例えば、Ｎ−アセチルシステインまたはフドステイン；（１１）去痰薬／粘液動態(mucokinetic)モジュレーター、例えば、アンブロキソール、高張液（例えば、生理食塩水またはマンニトール）または界面活性剤；（１２）ペプチド粘液溶解薬、例えば、組換えヒトデオキシリボノクレアーゼＩ(deoxyribonoclease I)（ドルナーゼ−アルファおよびｒｈＤＮアーゼ）またはヘリチジン(helicidin)；（１３）抗生物質、例えば、アジスロマイシン、トブラマイシンおよびアズトレオナム；（１４）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、イブプロフェンまたはケトプロフェンなど；（１５）ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブおよびロフェコキシブなど；（１６）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えば、ＷＯ９７／０３０９４およびＷＯ９７／０２２８９に記載のものなど；（１７）ＴＡＣＥ阻害剤およびＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体、例えばＲｅｍｉｃａｄｅおよびＣＤＰ−８７０など、ならびにＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子、例えばＥｎｂｒｅｌなど；（１８）マトリクスメタロプロテアーゼの阻害剤、例えばＭＭＰ−１２；（１９）ヒト好中球エラスターゼ阻害剤、例えば、ＯＮＯ−６８１８、またはＷＯ２００５／０２６１２４、ＷＯ２００３／０５３９３０およびＷＯ０６／０８２４１２に記載のものなど；（２０）Ａ２ｂアンタゴニスト、例えばＷＯ２００２／４２２９８に記載のものなど；（２１）ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ３およびＣＣＲ８のアンタゴニスト；（２２）他のプロスタノイド受容体の作用を調節する化合物、例えばトロンボキサンＡ_２アンタゴニスト；ＤＰ１アンタゴニスト、例えばＭＫ−０５２４など、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、例えばＯＤＣ９１０１およびＡＺＤ１９８１など、ならびに混合ＤＰ１／ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、例えばＡＭＧ ００９など；（２３）ＰＰＡＲアゴニスト、それにはＰＰＡＲαアゴニスト（例えばフェノフィブラートなど）、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびバラグリタゾンなどが含まれる；（２４）メチルキサンチン、例えば、テオフィリンまたはアミノフィリンなど、ならびにメチルキサンチン／副腎皮質ステロイド併用、例えば、テオフィリン／ブデソニド、テオフィリン／プロピオン酸フルチカゾン、テオフィリン／シクレソニド、テオフィリン／フロ酸モメタゾンおよびテオフィリン／ジプロピオン酸ベクロメタゾンなど；（２５）Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ１０５２２６４およびＥＰ１２４１１７６に記載のものなど；（２６）ＣＸＣＲ２またはＩＬ−８アンタゴニスト、例えば、ＳＣＨ ５２７１２３またはＧＳＫ ６５６９３３など；（２７）ＩＬ−Ｒシグナル伝達モジュレーター、例えばｋｉｎｅｒｅｔおよびＡＣＺ ８８５など；（２８）ＭＣＰ−１アンタゴニスト、例えばＡＢＮ−９１２など。

【0080】

合成方法
本発明の化合物は、本明細書の例に記述する方法の処理手順を適合させることによって調製することができる。

【0081】

例えば、本発明のものはスキーム１に図示される経路に従って調製することができる。

【0082】

【化15】

【0083】

スキーム１
一般式（ａ）の化合物は、一般式（ｄ）：

【0084】

【化16】

【0085】

の化合物から、一般式（ｂ）：

【0086】

【化17】

【0087】

（式中、Ｒ^ｂは一般式（Ｉ）のＲ^２について定義した通りである）の化合物と、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサンまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、様々な温度、好ましくは室温と１００℃の間で反応させることによって調製することができる。

【0088】

一般式（ｂ）の化合物は、一般式（ｃ）のアミンから、既知の文献の手順（例えば、ＷＯ２００６００９７４１、ＥＰ１６０９７８９）に従って調製することができる。

【0089】

一般式（ｅ）（式中、Ｒ^ｃは水素である）の化合物は、一般式（ｅ）：

【0090】

【化18】

【0091】

（式中、Ｒ^ｃは適切な保護基であってもよい）の化合物から、当業者に既知の方法による脱保護によって調製することができる。

【0092】

一般式（ｅ）の化合物は、一般式（ｆ）：

【0093】

【化19】

【0094】

の化合物から、一般式（ｇ）：

【0095】

【化20】

【0096】

の化合物と、トルエン、１，４−ジオキサンまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンを使用して、様々な温度、好ましくは室温と１００℃の間で反応させることによって調製することができる。

【0097】

一般式（ｇ）（式中、Ｒ^ｃは水素である）の化合物は、一般式（ｈ）または（ｉ）の化合物から、ＷＯ２００８／０４３０１９に記載の通りに調製することができる。

【0098】

【化21】

【0099】

一般式（ｈ）（式中、Ｒ^ｃはアミド、好ましくはトリフルオロアセタミドである）の化合物は、一般式（ｊ）の化合物から、ＷＯ２００８／０４３０１９に記載の通りに、ＲｕＣｌ［Ｓ，Ｓ−Ｔｓｄｐｅｎ（ｐ−シメン）］を使用して調製することができる。式（ｊ）の化合物は、上の（ｊ）で図示した通りにホモキラルであるか、または逆のエナンチオマーもしくはラセミ体であってもよいことが認識されよう。

【0100】

【化22】

【0101】

（ｇ）に示す通りの任意の立体中心の組み合わせを、Ｎ−（（Ｒ）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミドまたはＮ−（（Ｓ）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミドを使用し、ＲｕＣｌ［Ｒ，Ｒ−Ｔｓｄｐｅｎ（ｐ−シメン）］またはＲｕＣｌ［Ｓ，Ｓ−Ｔｓｄｐｅｎ（ｐ−シメン）］を使用して調製することができることが当業者であれば理解されよう。立体中心を定義せずに化合物（ｇ）を描写したが、いかなる組み合わせでもスキーム１に図示した通りに反応させることができる。

【0102】

一般式（ｆ）の化合物を、一般式（ｋ）：

【0103】

【化23】

【0104】

の化合物から、クロラミンＴ、四酢酸鉛またはフェニルヨウ素（ＩＩＩ）ジアセタートなどの適切な酸化剤を使用して、ジクロロメタンまたはエタノールなどの適切な溶媒中で、様々な温度、好ましくは室温と１００℃の間で調製することができる。

【0105】

一般式（ｋ）の化合物は、一般式（ｍ）：

【0106】

【化24】

【0107】

の化合物から、一般式（ｌ）：
Ｒ^ａＣＨＯ （ｌ）
のアルデヒドと、エタノールまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、様々な温度、好ましくは室温と８０℃の間で反応させることによって調製することができる。

【0108】

あるいは、式（ｆ）の化合物は、式（ｎ）：

【0109】

【化25】

【0110】

の化合物から、バージェス試薬、トリフェニルホスフィンおよびヘキサクロロエタン、オキシ塩化リン、酢酸または光延条件(Mitsunobu condition)（アゾジカルボン酸ジエチル／トリフェニルホスフィン／トリメチルシリルアジド）などの適切な脱水剤を使用して、テトラヒドロフラン、トルエンまたはＮＭＰなどの適切な溶媒の存在下または非存在下で、様々な温度、好ましくは室温と１２０℃の間で調製することができる。

【0111】

式（ｎ）の化合物は、式（ｍ）の化合物から、
一般式（ｏ）：
Ｒ^ａＣＯ_２Ｈ （ｏ）
の化合物と、トリフェニルホスフィン／トリクロロアセトニトリルなどの適切なアシル化剤／脱水剤を使用して、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中で、様々な温度、好ましくは室温と１５０℃の間で反応させることによって調製することができる。

【実施例】

【0112】

一般的な実験の詳細
実験項で使用する略語：ａｑ．＝水性；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＦＣＣ＝フラッシュカラムクロマトグラフィー；ｈ＝時間；ＨＡＴＵ＝２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ｍｉｎ＝分；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＲＴ＝室温；Ｒｔ＝保持時間；ｓａｔ．＝飽和；ＳＣＸ−２＝強陽イオン交換クロマトグラフィー；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｈ_２Ｏ＝水；ＩＭＳ＝工業用変性アルコール；Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン；ＥｔＮｉＰｒ_２＝ジイソプロピルエチルアミン
構造の名称を、ＭＤＬ Ｉｎｃ製のＡｕｔｏｎｏｍ ２０００ Ｎａｍｅソフトウェアを使用して割り当てた。化合物の立体化学的割り当ては、重要な中間体についてＷＯ２００８／０４３０１９に報告されるデータと比較することに基づいている。特に指定のない限り、すべての反応を窒素雰囲気下で行った。

【0113】

ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで操作する５ｍｍ逆検出三重共鳴プローブを備えたＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ４００分光計、または４００ＭＨｚで操作する５ｍｍ逆検出三重共鳴ＴＸＩプローブを用いるＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ ４００分光計、または３００ＭＨｚで操作する標準５ｍｍ二重周波数プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ ３００分光計で得た。シフトは、テトラメチルシランに対して、ｐｐｍで得られる。ＮＭＲスペクトルを、ＤａｔａＣｈｏｒｄ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ａｎａｌｙｓｔバージョン４．０．ｂ２１を使用して帰属した。

【0114】

フラッシュカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製した場合、「フラッシュシリカ」は、０．０３５から０．０７０ｍｍ(２２０から４４０メッシュ)(例えばＦｌｕｋａ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０)であるクロマトグラフィー用のシリカゲル、および１０ｐ.ｓ.ｉまでの窒素圧をかけた加速カラム溶出、またはＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ(登録商標)Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ精製システムの使用もしくはＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１精製システムの使用を意味する。すべての溶媒および市販の試薬は、受領したままで使用した。

【0115】

分取ＨＰＬＣにより精製された化合物は、Ｃ１８逆相カラム（粒径が７μｍの、１００ｍｍ×内径２２．５ｍｍのＧｅｎｅｓｉｓカラム）またはフェニル−ヘキシルカラム(粒径が５μｍの、２５０×内径２１．２ｍｍのＧｅｍｉｎｉカラム）、２３０または２５４ｎｍにおけるＵＶ検出、流量５〜２０ｍＬ／分)を使用し、１００−０から０−１００％までの勾配の、水／アセトニトリル(０．１％ＴＦＡまたは０．１％ギ酸を含有する)または水／ＭｅＯＨ(０．１％ＴＦＡまたは０．１％ギ酸を含有する)で溶出して精製した。必要とされる生成物（ＬＣＭＳ分析により同定）を含有する画分をプールし、有機画分を蒸発により除去し、残った水性画分を凍結乾燥して、最終生成物を得た。分取ＨＰＬＣにより精製した生成物は、特に記載のない限り、ギ酸塩またはＴＦＡ塩として単離した。

【0116】

使用した液体クロマトグラフィー質量分析(ＬＣＭＳ)システムおよびＨＰＬＣシステムは、以下の通りである。

【0117】

方法１
Ｃ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ 粒径３μｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ四重極質量分析計、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：メタノール＋０．１％ギ酸で溶出。勾配：

【0118】

【表1】

【0119】

検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（インラインＨＰ１１００ ＤＡＤ検出器を備えたＭＳへ２００μＬを分流）。ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。

【0120】

方法２
Ｃ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ 粒径３μｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ ＺＭＤ四重極質量分析計、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：メタノール＋０．１％ギ酸で溶出。勾配：

【0121】

【表2】

【0122】

検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ(インラインＷａｔｅｒｓ ９９６ ＤＡＤ検出器を備えたＭＳへ２００μＬを分流)。ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー(陽イオンおよび陰イオン)。

【0123】

方法３
Ｃ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ 粒径３μｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ ＺＭＤ四重極質量分析計、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸で溶出。勾配：

【0124】

【表3】

【0125】

検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（インラインＨＰ１１００ ＤＡＤ検出器を備えたＭＳへ２００μＬを分流）。ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。

【0126】

方法４
Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロン Ｃ１８ １００×３．０ｍｍを備え、４０℃で維持される、Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ四重極質量分析計。Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸で溶出。勾配：

【0127】

【表4】

【0128】

検出−ＭＳ、ＵＶ ＰＤＡ。ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。

【0129】

方法５
Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ｕｍ １００×２．１ｍｍ、Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １．７ｕｍ １００×２．１ｍｍまたはＡｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳＴ３ １．８ｕｍ １００×２．１ｍｍを備え、４０℃で維持される、Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ四重極質量分析計。Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ギ酸で溶出。勾配：

【0130】

【表5】

【0131】

検出−ＭＳ、ＵＶ ＰＤＡ。ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。

【0132】

方法６
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８逆相カラム（２５０×２１．２０ｍｍ 粒径５μｍ）、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ギ酸で溶出。勾配−１０％Ａ／９０％Ｂから９８％Ａ／２％Ｂ、２０分間−流速１８ｍＬ／分。検出−波長２５４ｎＭに設定したインラインＵＶ検出器。

【0133】

例１
（＋／−） １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３−［−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−ｃｉｓ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0134】

【化26】

【0135】

ａ．（＋／−） Ｃｉｓ ４−アジド−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール

【0136】

【化27】

【0137】

１−テトラロン（２．９２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモサクシニミド（３．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびアゾジブチロニトリル（８０ｍｇ）の四塩化炭素（８０ｍＬ）溶液を、１．２５時間還流し、次いで真空中で蒸発させた。得られた油状物をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（２．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配した。得られた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空で蒸発させた。得られた油状物を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で約５０ｍＬに濃縮し、Ｈ_２ＯとＥｔ_２Ｏの間で分配した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、０〜３０％シクロヘキサン／ジエチルエーテルを使用するＦＣＣにより精製して、Ｒｆ ０．２で標記化合物を暗赤色の油状物として得た（１．５ｇ、４０％）。

【0138】

【数1】

【0139】

ｂ．（＋／−） Ｃｉｓ ４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール

【0140】

【化28】

【0141】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中の、例１ステップａ（１．０８６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．８１ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、室温で６．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏで希釈し、０．４Ｍ ＨＣｌ溶液で抽出した。水層を１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、０〜２０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２Ｍ ＮＨ_３を含む）を使用するＦＣＣにより精製して、標記化合物を得た（０．５５ｇ、５９％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ ０．４１、１．５０分、ｍ／ｚ １６４ ［ＭＨ^＋］。

【0142】

ｃ．イソ酪酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド

【0143】

【化29】

【0144】

５−フルオロ−２−ヒドラジニル−ピリジン（０．５９ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（５２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ水和物（１５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、ＥＤＣ（１．１５ｇ、６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温で４０分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）上に注ぎ、４回分のＤＣＭで抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させ、１０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを使用するＦＣＣにより精製して、標記化合物を得た（０．４２ｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ ２．４６分、ｍ／ｚ １９８ ［ＭＨ^＋］。

【0145】

ｄ．６−フルオロ−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン

【0146】

【化30】

【0147】

例１ステップｃ（０．４１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７６３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）の、０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、１，２−ヘキサクロロエタン（６９０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、０℃で４０分間、次いで室温で２０分間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させ、ＦＣＣ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １／０から１／１）により２回精製して、標記化合物（２７４ｍｇ、２０％ＰＰｈ_３Ｏが混入、５８％）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ ２．５８分、ｍ／ｚ １８０ ［ＭＨ^＋］。

【0148】

ｅ．（＋／−） ４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−ｃｉｓ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン

【0149】

【化31】

【0150】

トルエン（１ｍＬ）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（０．５ｍＬ）中の例１ステップｂ（３６７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、例１、ステップｄ（３３４ｍｇ、２．０５ｍｏｌ）に添加した。温度を５０℃から８０℃に２０分間かけて上げながら、反応混合物を撹拌した。反応物を冷却し、水でクエンチし、１０％クエン酸で抽出した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、ＫＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、ＦＣＣ（０〜９％ ＭｅＯＨ／ＮＨ_３−ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、標記化合物を褐色ゴム状物として得て、これを放置して固化させた（４００ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ ２．４５分、ｍ／ｚ ３２３ ［ＭＨ^＋］。

【0151】

【数2】

【0152】

ｆ．（＋／−） １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３−［−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−ｃｉｓ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
例１ｅ（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を、ＥｔＮｉＰｒ_２（４９ｕＬ、０．３ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリクロロエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イルカルバメート（１０９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とともに、７０℃で２０時間加熱した。反応物を放冷し、Ｈ_２Ｏ−ＥｔＯＡｃの間で分配し、有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残留物をＦＣＣ（０〜６％ ９：１ ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ_３−ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、ＭｅＯＨ中にスラリー化し、標記化合物を無色固体として得た（５７ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ １２．０３分、ｍ／ｚ ５７８ ［ＭＨ^＋］。

【0153】

【数3】

【0154】

例２
（＋／−） １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３−［４−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−ｔｒａｎｓ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0155】

【化32】

【0156】

ａ．（＋／−） Ｔｒａｎｓ ４−アジド−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール

【0157】

【化33】

【0158】

標記化合物を、例１ステップａから、ＦＣＣ（シクロヘキサン／ジエチルエーテル １００／０から７０／３０）により、Ｒｆ ０．１で暗赤色油状物として得た（０．４ｇ）。

【0159】

【数4】

【0160】

ｂ．（＋／−） Ｔｒａｎｓ ４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール

【0161】

【化34】

【0162】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中の、例２ステップｂ（０．３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、室温で６．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏで希釈し、０．５Ｍ ＨＣｌ溶液で抽出した。水層をＫ_２ＣＯ_３溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、ＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ_３を９／１で含む））により精製して、標記化合物を得た（１１３ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ ０．４１、１．５０分、ｍ／ｚ １６４ ［ＭＨ^＋］。

【0163】

ｂ．（＋／−） １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−ｔｒａｎｓ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0164】

【化35】

【0165】

標記化合物を、例２ステップｂの生成物から出発し、例１ステップｅおよびｆと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ １２．０１分、ｍ／ｚ５７８［ＭＨ^＋］。

【0166】

【数5】

【0167】

以下の例を、例１と同様の方法で調製した。

【0168】

【表6】

【0169】

例７
（＋／−） １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−ｃｉｓ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素

【0170】

【化36】

【0171】

例５（５０ｍｇ、６９．６ｍｍｏｌ）のＩＭＳ（５ｍＬ）溶液を、水酸化パラジウム（２０ｍｇ）とともに、水素雰囲気下で２４時間撹拌した。反応物をＨｙｆｌｏを通して濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ方法６を使用して精製した。生成物を含有する画分を凍結乾燥し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ４．８７分、ｍ／ｚ６２７［ＭＨ^＋］。

【0172】

【数6】

【0173】

例８
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３−［（１Ｒ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0174】

【化37】

【0175】

標記化合物を、（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（ＷＯ２００８／０４３０１９）を使用して、例１、ステップｅおよびｆと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ４．７１分、ｍ／ｚ ５７８［ＭＨ^＋］。

【0176】

【数7】

【0177】

例９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0178】

【化38】

【0179】

ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド

【0180】

【化39】

【0181】

標記化合物を、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミドについてＷＯ２００８／０４３０１９に記載の通りに、ＲｕＣｌ［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓｄｐｅｎ（シメン）］を使用して調製した。

【0182】

【数8】

【0183】

ｂ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール

【0184】

【化40】

【0185】

標記化合物を、例９、ステップａを使用してＷＯ２００８／０４３０１９に記載の通りに調製した。

【0186】

【数9】

【0187】

ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
標記化合物を、（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（例９、ステップｂ）を使用して、例１、ステップｅおよびｆと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ４．８４分、ｍ／ｚ ５７８［ＭＨ^＋］。

【0188】

【数10】

【0189】

例１０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0190】

【化41】

【0191】

標記化合物を、（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オールを使用して、例１、ステップｅおよびｆと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ４．８５分、ｍ／ｚ ５７８［ＭＨ^＋］。

【0192】

【数11】

【0193】

例１１
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0194】

【化42】

【0195】

標記化合物を、（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オールを使用して、例１、ステップｅおよびｆと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ４．７４分、ｍ／ｚ ５７８［ＭＨ^＋］。

【0196】

【数12】

【0197】

例１２
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−インダン−１−イル］−尿素

【0198】

【化43】

【0199】

（Ｒ）−３−アミノ−インダン−１−オン（ＥＰ１３１６５４２Ａ１）を、（Ｒ）−（Ｎ−アセチル）−β−アラニンから、ＥＰ１３１６５４２Ａ１、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、２００８、１８、４２２４〜４２２７およびＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００２、（３）、２６６に記載の通りに調製した。（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−インダン−１−オールを、（Ｒ）−３−アミノ−インダン−１−オンから、ＷＯ２００８／０４３０１９に記載の手順を使用して調製した。標記化合物を、（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−インダン−１−オールを使用して、例１、ステップｅおよびｆと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ４．６１分、ｍ／ｚ ５６４［ＭＨ^＋］。

【0200】

【数13】

【0201】

例１３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−インダン−１−イル］−尿素

【0202】

【化44】

【0203】

標記化合物を、（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−インダン−１−オールを使用して、例１２と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ４．６１分、ｍ／ｚ ５６４［ＭＨ^＋］。

【0204】

【数14】

【0205】

例１４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−インダン−１−イル］−尿素

【0206】

【化45】

【0207】

標記化合物を、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−インダン−１−オールを使用して、例１２と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ４．６８分、ｍ／ｚ ５６４［ＭＨ^＋］。

【0208】

【数15】

【0209】

例１５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−インダン−１−イル］−尿素

【0210】

【化46】

【0211】

標記化合物を、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−インダン−１−オールを使用して、例１２と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ４．６８分、ｍ／ｚ ５６４［ＭＨ^＋］。

【0212】

【数16】

【0213】

例１６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾル−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0214】

【化47】

【0215】

標記化合物を、例１ステップｅおよびｆと同様の方法で、例２ステップｂの生成物および（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾル−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（ＷＯ２００６０９１６７１）から出発して調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ４．３６分、ｍ／ｚ ４８９［ＭＨ^＋］。

【0216】

【数17】

【0217】

例１７
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ウレイド｝−２−メトキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド

【0218】

【化48】

【0219】

標記化合物を、例１ステップｅおよびｆと同様の方法で、例２ステップｂの生成物および（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステルから出発して調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ４．３１分、ｍ／ｚ ６２１［ＭＨ^＋］。

【0220】

【数18】

【0221】

例１８
（＋／−） １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３−［９−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−ｃｉｓ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル］−尿素

【0222】

【化49】

【0223】

ａ．（＋／−） Ｃｉｓ−９−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール

【0224】

【化50】

【0225】

標記化合物を、例１ステップａおよびｂと同様の方法で、９−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オンを使用して調製した。ジアステレオ異性体をＦＣＣにより分離し、位置異性体をＮＯＥ（ＳＹ）分析に従って割り当てた。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ １．４４分、ｍ／ｚ １７８［ＭＨ^＋］。

【0226】

【数19】

【0227】

ｂ．（＋／−） １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３−［９−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−ｃｉｓ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル］−尿素
標記化合物を、例１ステップｅおよびｆと同様の方法で、例１８ステップａの生成物から出発して調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ４．８４分、ｍ／ｚ ５９２［ＭＨ^＋］。

【0228】

【数20】

【0229】

例１９
（＋／−） １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３−［９−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−ｔｒａｎｓ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル］−尿素

【0230】

【化51】

【0231】

ａ．（＋／−） Ｔｒａｎｓ−９−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール。

【0232】

【化52】

【0233】

標記化合物を、例１ステップａおよびｂと同様の方法で、９−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オンを使用して調製した。ジアステレオ異性体をＦＣＣにより分離し、位置異性体をＮＯＥ（ＳＹ）分析に従って割り当てた。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ ０．８１分、ｍ／ｚ １７８［ＭＨ^＋］。

【0234】

【数21】

【0235】

ｂ．（＋／−）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３−［９−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−ｔｒａｎｓ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル］−尿素
標記化合物を、例１ステップｅおよびｆと同様の方法で、例１９ステップａから出発して調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ４．８７分、ｍ／ｚ ５９２［ＭＨ^＋］。

【0236】

【数22】

【0237】

例２０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−｛３−［２−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素

【0238】

【化53】

【0239】

ａ．６−フルオロ−３−｛２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチルスルファニル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン

【0240】

【化54】

【0241】

２−［２−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニルスルファニル］−エタノール（４００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸（６５ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２５１μＬ、２．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、室温で３６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨを含むＤＣＭ（０から５％）を使用するＦＣＣにより精製して、標記化合物を淡黄色油状物として得た（３８１ｍｇ、７４％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ ３．１０分、ｍ／ｚ ３７４［ＭＨ^＋］。

【0242】

【数23】

【0243】

ｂ．（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−｛２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチルスルファニル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン

【0244】

【化55】

【0245】

例２０ステップａ（３８１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、例２ステップｂ（１８３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＰＵ（４９２μＬ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で２時間、次いで８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ−ＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、２Ｍ ＮＨ_３−ＭｅＯＨを含むＤＣＭ（０から５０％）を使用するＦＣＣにより精製して、標記化合物を得た（１４６ｍｇ、２８％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ ２．２９分、ｍ／ｚ ５１７ ［ＭＨ^＋］。

【0246】

ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−｛２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチルスルファニル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0247】

【化56】

【0248】

例２０ステップｂ（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリクロロエチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イルカルバマート（５６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を、８０℃で２０時間加熱した。反応物を室温まで放冷し、Ｈ_２Ｏ−ＤＣＭの間で分配し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨを含むＤＣＭ（０から５％）を使用するＦＣＣにより精製して、標記化合物を黄色泡状物として得た（３８ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ ４．０９分、ｍ／ｚ ７７２ ［ＭＨ^＋］。

【0249】

ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−｛３−［２−（２−ヒドロキシ−チルスルファニル（ｔｈｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ））−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素
例２０ステップｃ（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を、室温で３時間、次いで６０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨを含むＤＣＭ（０から１０％）を使用するＦＣＣにより精製して、標記化合物を黄色固体として得た（１５ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ４．８３分、ｍ／ｚ ６８８ ［ＭＨ^＋］。

【0250】

【数24】

【0251】

例２１
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素

【0252】

【化57】

【0253】

標記化合物を、例２と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ４．８６分、ｍ／ｚ ５９２ ［ＭＨ^＋］。

【0254】

【数25】

【0255】

例２２
Ｎ−（４−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシメチル｝−ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−アセトアミド

【0256】

【化58】

【0257】

ａ．（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0258】

【化59】

【0259】

例２ステップｂ（０．４７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のアセトントリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）（１０ｍＬ）溶液を、室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃを含むシクロヘキサン（０から４０％）を使用するＦＣＣにより精製して、標記化合物をピンク色固体として得た（０．５６ｇ、７４％）。

【0260】

【数26】

【0261】

ｂ．［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−アミノ−ピリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0262】

【化60】

【0263】

０℃に冷却した、例２１ステップａ（２４０ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、水酸化ナトリウム（７０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）および４−ブロモメチル−ピリジン−２−イル アミン臭化水素酸塩（２４９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで加温した。溶媒を真空中で減量し、残留物を、ＥｔＯＡｃを含むＤＣＭ（０から１００％）を使用するＦＣＣにより精製して、標記化合物を褐色ゴム状物として得た（１４５ｍｇ、４３％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ ２．４７分、ｍ／ｚ ３７０ ［ＭＨ^＋］。

【0264】

【数27】

【0265】

ｃ． ４−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルアミン

【0266】

【化61】

【0267】

例２１ステップｂ（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮して、標記化合物を橙色ゴム状物として得た（６８ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ ０．３１分、ｍ／ｚ ２７０ ［ＭＨ＋］。

【0268】

ｄ． １−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−アミノ−ピリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−尿素

【0269】

【化62】

【0270】

標記化合物を、例２０ステップｃと同様の方法で、例２１ステップｃの生成物から出発して調製した。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ ２．６４分、ｍ／ｚ ５２５ ［ＭＨ＋］。

【0271】

ｅ． Ｎ−（４−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシメチル｝−ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−アセトアミド
例２１ステップｄ（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８μＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびメトキシアセチルクロリド（１５．２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（３０から９５％のＣＨ３ＣＮを含むＨ２Ｏ＋０．１％ギ酸）により精製して、標記化合物を白色固体として得た（２１ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ５．０５分、ｍ／ｚ ５９７ ［ＭＨ^＋］。

【0272】

【数28】

【0273】

生物学的アッセイ
ｐ３８キナーゼアッセイ
大腸菌で発現させ、ＭＫＫ６酵素（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ＃５５９３２４）とのインキュベーションにより活性化したヒト組換えｐ３８酵素を酵素活性源として使用する。

【0274】

アッセイを、組換えＡＴＦ−２（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ ＃ＰＨＦ００４３）で被覆された、高結合性で透明な平底の９６ウエルアッセイプレート中で行う。ＡＴＰの添加によりキナーゼアッセイを開始する前に、試験化合物をｐ３８キナーゼとともに２時間インキュベートし、２５０μＭのアッセイ濃度を得る。ＥＬＩＳＡを使用してＡＴＦ−２のリン酸化を検出し、定量化する。これは、抗ホスホ−ＡＴＦ２、ビオチン化抗ＩｇＧおよびストレプトアビジン−ＨＲＰの存在下での一連のインキュベーションからなる。ＨＲＰ発色基質（ＴＭＢ）とのインキュベーションにより、生成されるリン酸化基質の量に比例する吸光度が生ずる。吸光度は、マルチウエルプレートリーダーを使用して検出する
アッセイ緩衝液に添加する前に、化合物をＤＭＳＯで希釈し、アッセイの最終ＤＭＳＯ濃度を１％とする
ＩＣ_５０は、所与の化合物が、対照の５０％阻害を実現する濃度と定義される
結果を以下の表に示す。

【0275】

【表7】

【0276】

上の表で、ｐ３８α結合能（ＩＣ_５０値）は、以下のように示される。＜７０００〜５００ｎＭ 「＋」、＜５００〜１００ｎＭ 「＋＋」、１０〜＜１００ｎＭ 「＋＋＋」、＜１０ｎＭ 「＋＋＋＋」。試験したすべての化合物は、＜７０００ｎＭのＩＣ_５０値を呈した。ＮＴは未試験。

【0277】

ｐ３８機能アッセイ
細胞のｐ３８の阻害は、ＴＮＦαの放出を抑制する。ＴＮＦαの放出とは、新鮮に採取されたヒト血液から単離されたＬＰＳ活性化ＴＨＰ−１細胞（不死化単球細胞系）または末梢血単核球（ＰＢＭＣ’ｓ）の上清中のＴＮＦαの量を測定することによって定量化される、機能的反応である。

【0278】

９６ウエルプレートに播種された細胞を、ｐ３８阻害剤を１時間添加することにより前処理し、続いてリポ多糖（ＬＰＳ）を添加してサイトカインの産生および放出を活性化する。Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓの酵素結合免疫吸着（ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂａｎｔ）検定法（ＥＬＩＳＡ）キット（製品ＤＹ２１０）を製造業者の使用説明書に従って使用し、細胞上清に放出されたＴＮＦαの量を定量化する。

【0279】

添加する前に、化合物をＤＭＳＯで希釈し、アッセイの最終的なＤＭＳＯ濃度を０．３％とする。ＥＣ_５０は、所与の化合物が、対照の５０％阻害を実現する濃度と定義される。試験した化合物の結果を表２に示す。

【0280】

【表8】

【0281】

上の表２で、ＥＣ_５０値は以下のように示される。＜７０００〜５００ｎＭ 「＋」、＜５００〜１００ｎＭ 「＋＋」、１０〜＜１００ｎＭ 「＋＋＋」、＜１０ｎＭ 「＋＋＋＋」。試験したすべての化合物は、＜２０００ｎＭのＥＣ_５０値を呈した。