特許 5792298 侵害受容性疼痛の治療のための６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを含む医薬剤形

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5792298

(24)【登録日】2015年8月14日

(45)【発行日】2015年10月7日

(54)【発明の名称】侵害受容性疼痛の治療のための６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを含む医薬剤形

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/407 20060101AFI20150917BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20150917BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/407

   A61P25/04

【請求項の数】10

【全頁数】44

(21)【出願番号】特願2013-522135(P2013-522135)

(86)(22)【出願日】2011年8月4日

(65)【公表番号】特表2013-532696(P2013-532696A)

(43)【公表日】2013年8月19日

(86)【国際出願番号】EP2011003907

(87)【国際公開番号】WO2012016697

(87)【国際公開日】20120209

【審査請求日】2014年8月1日

(31)【優先権主張番号】61/370,648

(32)【優先日】2010年8月4日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/370,643

(32)【優先日】2010年8月4日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/370,634

(32)【優先日】2010年8月4日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】10008117.3

(32)【優先日】2010年8月4日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】10008116.5

(32)【優先日】2010年8月4日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】10008115.7

(32)【優先日】2010年8月4日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】390035404

【氏名又は名称】グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100069556

【弁理士】

【氏名又は名称】江崎 光史

(74)【代理人】

【識別番号】100111486

【弁理士】

【氏名又は名称】鍛冶澤 實

(74)【代理人】

【識別番号】100139527

【弁理士】

【氏名又は名称】上西 克礼

(72)【発明者】

【氏名】グリューニング・ナジャ

(72)【発明者】

【氏名】シラー・マルク

(72)【発明者】

【氏名】フリードリヒ・インゴ

(72)【発明者】

【氏名】キルビー・クリス

(72)【発明者】

【氏名】ヘマーニ・アッシシュ

(72)【発明者】

【氏名】ボートマー・ヨーン

(72)【発明者】

【氏名】ショルツ・アンドレアス

【審査官】 鳥居 福代

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００６−５０８１１４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５０４９２６（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／３３−３１／８０

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

侵害受容性疼痛の治療において使用するための、１日１回経口投与するための医薬剤形であって、一般式（Ｉ）

【化1】

で表される薬理学的に活性な物質又はその生理学的に許容可能な塩を含有し、
−剤形に当初含まれていた前記一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質の全量を基準として、少なくとも８０重量％の前記一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質を、ｐＨ１．２の人工的な胃液９００ｍＬ中のｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で３０分後に放出し；及び
−遊離塩基を基準とした重量等価用量として表すとき、１５０μｇ〜８００μｇの用量で前記の薬理学的に活性な物質を含有し；及び
−薬物動態パラメータｔ_ｍａｘが、０．５〜１６時間の範囲内である、
医薬剤形。

【請求項2】

遊離塩基を基準とした重量等価用量として表すとき、２００μｇ〜６００μｇの用量で薬理学的に活性な物質を含有する、請求項１に記載の医薬剤形。

【請求項3】

遊離塩基を基準とした重量等価用量として表すとき、３００μｇ〜５００μｇの用量で薬理学的に活性な物質を含有する、請求項１又は２に記載の医薬剤形。

【請求項4】

前記一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質が、一般式（Ｉ’）

【化2】

［式中、Ｒは請求項１に定義されるとおりである］
で表される立体化学を有する、請求項１〜３のいずれか一つに記載の医薬剤形。

【請求項5】

前記一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質が、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン、又はその生理学的に許容可能な塩である、請求項１〜４のいずれか一つに記載の医薬剤形。

【請求項6】

前記薬物動態パラメータｔ_ｍａｘが、２〜１０時間の範囲内である、請求項１〜５のいずれか一つに記載の医薬剤形。

【請求項7】

薬物動態パラメータＡＵＣ_０〜ｔ／用量が、０．３〜２０時間／ｍ^３の範囲内である、請求項１〜６のいずれか一つに記載の医薬剤形。

【請求項8】

薬物動態パラメータＣ_ｍａｘ／用量が、０．０４〜２．００ｍ^−３の範囲内である、請求項１〜７のいずれか一つに記載の医薬剤形。

【請求項9】

侵害受容性疼痛が、急性侵害受容性疼痛および慢性侵害受容性疼痛から選択される、請求項１〜８のいずれか一つに記載の医薬剤形。

【請求項10】

侵害受容性疼痛が、体性痛および内臓痛から選択される、請求項１〜９のいずれか一つに記載の医薬剤形。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、侵害受容性疼痛、好ましくは急性もしくは慢性侵害受容性疼痛の治療において使用するための、好ましくは、１日１回経口投与するための医薬剤形に関し、同医薬剤形は、一般式（Ｉ）

【0002】

【化1】

［式中、Ｒは−Ｈ若しくは−ＣＨ_３である］で表される薬理学的に活性な物質又はその生理学的に許容可能な塩を含有する。

【0003】

一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンと呼ぶこともできる。別途明記しなければ、本用語は生理学的に許容可能な塩も含む。

【背景技術】

【0004】

本発明による薬理学的に活性な物質は先行技術より公知であり、口腔から（ｏｒａｌｌｙ）、口腔経由で（ｐｅｒｏｒａｌｌｙ）、非経口的に、経静脈的に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、髄腔内に、硬膜外に、鼻腔内に、舌下に、直腸的に、又は局所的に、例えば皮膚、粘膜に対して、又は眼内に投与可能である。本化合物は鎮痛特性を示し、特に急性、内臓性、神経因性、又は慢性の疼痛治療に適する（例えば国際公開第２００４／０４３９６７号（特許文献１）及び国際公開第２００８／０４０４８１号（特許文献２）を参照）。

【0005】

従来型の鎮痛薬は、即時放出する製剤、又は持続的に放出する製剤として一般的に入手可能である。

【0006】

一方では、経口投与したときに即時放出する製剤は、胃腸管内で鎮痛薬の急速な放出を引き起こすという長所を有する。その結果、比較的高用量の鎮痛薬が速やかに吸収され、短時間内に血漿レベルは高くなり、こうして疼痛緩和の迅速な発現を引き起こす、すなわち投与後短時間のうちに鎮痛作用が開始する。これは、急性疼痛の場合、特に望ましい。

【0007】

しかし、同時に、鎮痛薬が代謝及び／又は分布及び／又は排出されると、同薬の血漿レベルが低下するので、鎮痛作用の急速な低下が通常認められる。かかる理由により、鎮痛薬を即時放出する製剤は、一般的に頻繁に、例えば１日当たり８回投与する必要がある。これは、患者の服薬順守に関して有害であるだけでなく、ピーク血漿薬物濃度が比較的高くなり、またピーク血漿薬物濃度とトラフ血漿薬物濃度との間で濃度が大きく変動する原因となり得、これが忍容性を低下させ得る。

【0008】

もう一方では、経口投与したときに持続的に放出する製剤は、必要とする投与が、より低頻度、一般的には１日１回又は１日２回であるという長所を有する。これは患者の服薬順守を改善し、またピーク血漿薬物濃度を低下させ、またピーク血漿薬物濃度とトラフ血漿薬物濃度との間の濃度変動を低減することができ、この場合には忍容性を改善する可能性がある。

【0009】

しかし、同時に、胃腸管での鎮痛薬の放出は持続的である。その結果、比較的低用量の鎮痛薬が速やかに吸収され、血漿レベルは低くなり、疼痛緩和の発現は遅延する、すなわち鎮痛作用は、初回投与後、かなり長時間経過して開始する。

【0010】

さらに、持続的に放出する製剤は、即時放出する製剤よりも高用量の鎮痛薬を一般的に含有するので、誤用されるリスクが高い。より高齢の患者ではとりわけ、固体の医薬剤形を高頻度で服用するのが困難である。さらに、ほとんどの高齢者は、年齢によってＡＤＭＥ（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ， ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ， ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ， ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ：吸収、分布、代謝、排出）特性が異なるので、用量調節を必要とし、これが破壊可能な錠剤を必要とする別の理由である。この問題に対処するために、様々な装置が開発されており、これを用いて固体の医薬剤形が粉砕可能又は微粉化可能である（錠剤粉砕機）。かかる装置は、例えば高齢者の自宅の介護スタッフにより用いられる。次に、医薬剤形は、例えば、錠剤の嚥下に関係する困難が回避されるように錠剤等としてではなくむしろ粉末として、要介護者に投与される。しかし、医薬剤形が持続性放出型製剤の場合、かかる装置による医薬剤形の粉砕には問題がある。一般に、粉砕は、持続性放出に関与する医薬剤形の内部構造の破壊を引き起こし、こうして持続性放出作用を無効にしてしまう。したがって、投与後、多くの場合、医薬剤形内に当初収納されていた生理学的に活性な物質すべてが、比較的短時間のうちに放出されることになり、こうして物質の血漿濃度は、比較的短い時間、きわめて高濃度に急激に達する（用量ダンピング）。このように、当初持続性放出型であった製剤は、即時放出型の製剤になる。しかし、物質の生理学的な活性に応じて、これはかなりの副作用を引き起こすおそれがあり、極端な場合、患者の死亡さえも引き起こすおそれがある（例えば、Ｊ． Ｅ． Ｍｉｔｃｈｅｌｌ， Ｏｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ Ｔｈａｔ Ｓｈｏｕｌｄ Ｎｏｔ Ｂｅ Ｃｒｕｓｈｅｄ： ２０００ Ｕｐｄａｔｅ， Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０００（非特許文献１）、Ｈ． Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｏ Ｃｒｕｓｈ ｏｒ Ｎｏｔ ｔｏ Ｃｒｕｓｈ， Ｎｕｒｓｉｎｇ ２０００（非特許文献２）、Ｒ． Ｇｒｉｆｆｉｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｔａｂｌｅｔ Ｃｒｕｓｈｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅ ｌａｗ： ｔｈｅ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｎｕｒｓｉｎｇ； Ｐｒｏｆ． Ｎｕｒｓｅ ２００３（非特許文献３）を参照）。持続性放出型の製剤を意図的に咀嚼すると、これに含まれる物質の過量投与も引き起こされる可能性がある。患者は、より即効性の効果を期待するので、多くの場合、持続性放出型製剤のタイプ及び目的を知らずに、時に医薬剤形を故意に咀嚼することがある。

【0011】

デュアル放出モードの製剤、すなわち即時放出と持続性放出との併用物も公知である（例えば、Ｃ．Ｍ． Ｌｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ Ｍａｔｒｉｘ Ｃｏｒｅ Ｔａｂｌｅｔ ａｓ ａ Ｑｕｉｃｋ／Ｓｌｏｗ Ｄｕａｌ−Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ， ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ ２００７； ８（３）， Ｅ１−Ｅ８（非特許文献４）を参照）。しかし、これらの製剤は、位置的に互いに分離した即時放出ユニット及び持続性放出ユニットに一般的に依存し、したがってかかる医薬剤形は、特殊かつコストのかかる方法によってのみ調製可能である。

【0012】

慢性疼痛治療は長期鎮痛治療と関係し、多くの場合、急性疼痛エピソードでは十分な用量よりも高用量を必要とする。特に、一般的なμ−オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネが採用される場合には、有害事象を許容可能なレベルに保つために、治療開始時に鎮痛薬の用量を漸増させる必要があり得る。したがって用量を漸増して行う長期オピオイド治療は、治療量以下の用量を用いて一般的に開始され、しかるべき痛覚消失が報告されるまで徐々に増加される。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0013】

【特許文献1】国際公開第２００４／０４３９６７号

【特許文献2】国際公開第２００８／０４０４８１号

【非特許文献】

【0014】

【非特許文献1】Ｊ． Ｅ． Ｍｉｔｃｈｅｌｌ， Ｏｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ Ｔｈａｔ Ｓｈｏｕｌｄ Ｎｏｔ Ｂｅ Ｃｒｕｓｈｅｄ： ２０００ Ｕｐｄａｔｅ， Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０００

【非特許文献2】Ｈ． Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｏ Ｃｒｕｓｈ ｏｒ Ｎｏｔ ｔｏ Ｃｒｕｓｈ， Ｎｕｒｓｉｎｇ ２０００

【非特許文献3】Ｒ． Ｇｒｉｆｆｉｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｔａｂｌｅｔ Ｃｒｕｓｈｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅ ｌａｗ： ｔｈｅ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｎｕｒｓｉｎｇ； Ｐｒｏｆ． Ｎｕｒｓｅ ２００３

【非特許文献4】Ｃ．Ｍ． Ｌｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ Ｍａｔｒｉｘ Ｃｏｒｅ Ｔａｂｌｅｔ ａｓ ａ Ｑｕｉｃｋ／Ｓｌｏｗ Ｄｕａｌ−Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ， ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ ２００７； ８（３）， Ｅ１−Ｅ８

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0015】

本発明の目的は、先行技術の医薬剤形と比較して長所を有する６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］−インドール］−４−アミンを含有する医薬剤形を提供することにある。とりわけ、本医薬剤形は、良好な生物学的利用能、及び適切な疼痛緩和を提供するだけでなく、高い忍容性、良好な服薬順守、及び安全性も有するはずである。

【0016】

この目的は、特許請求の範囲の主題（ｓｕｂｊｅｃｔ−ｍａｔｔｅｒ）により達成された。

【課題を解決するための手段】

【0017】

６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンは、比較的難水溶性であることが判明した。さらに、前記難水溶性にもかかわらず、６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを即時放出し、また良好な生物学的利用能を提供する医薬剤形が調製可能であることが判明した。なおもさらに驚くべきことに、６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンは、比較的長い薬物動態半減期（ｔ_１／２≒６０〜９０時間）を有し、したがって、投与後比較的長期間、薬理学的な活性を提供することが判明した（作動半減期（ｏｐｅｒａｔｉｏｎａｌ ｈａｌｆ ｌｉｆｅ）は約２４時間である）。終末半減期及び作動半減期に関する詳細については、例えばＳ． ＳａｈｉｎらのＰｈａｒｍ． Ｒｅｓ．，２００８年、第２５巻（１２号）、２８６９〜２８７７頁を参照することができる。

【0018】

したがって、驚くべきことに、本発明による薬理学的に活性な物質を含有する医薬剤形を、好ましくは経口投与すると、本医薬剤形は即時放出を行うものの、又はたとえそのような場合であっても、疼痛緩和の迅速な発現が実現可能であり、その後に持続性の鎮痛薬効果が続くことが判明した。したがって、本発明による医薬剤形は、医薬組成物を投与した直後、例えば約１時間後に有効成分が適度に高濃度となることから、即時放出−迅速な疼痛緩和をもたらす従来型製剤の有利な特性と、長期に渡り有効成分が適度に高濃度となることから、持続性放出−長期持続性鎮痛作用を提供する従来型製剤の有利な特性とを併せ持つが、また同時に前記従来型製剤の欠点を克服さえもする。本発明による製剤中の薬理学的に活性な物質を服用することにより、迅速に患者はその疼痛と効果的に戦うことができ、同時に、さらなる手段を必要とせずに、また２４時間間隔で単に規則的に投与するだけで、長期間に渡りこれを有効に治療することができる。

【0019】

本発明による医薬剤形は、これが最初に投与されたときに、薬理学的に活性な物質が血漿内を速やかに流動開始するのを可能にし、即時放出により患者において疼痛緩和の迅速な発現をもたらすと同時に、比較的長期間に渡り（少なくとも２４時間）、長期持続性の治療効果を保証することは特に驚くべきことである。したがって、本発明による医薬剤形が投与されたときには、再び鎮痛作用が急減することなく、患者が苦しむ疼痛を迅速に緩和することが可能である。

【0020】

さらに、驚くべきことに、その薬物動態半減期が長いので、固定用量を１日１回投与すると、６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンの最高血漿濃度（ピーク血漿濃度）が増大することが判明した。ピーク濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、驚くほど遅延して、すなわち投与後約４〜６時間経過して認められた。

【0021】

本発明による医薬剤形は、患者の服薬順守が良好であり、安全である。たとえ、本発明による医薬剤形が、例えば錠剤粉砕機により改変されたとしても、用量のダンピングは生じ得ない−医薬剤形を粉砕しても、即時放出プロファイルをさらに加速させることはない。この所見は、３つの異なるガレン処方（マクロゴール中の溶液、液体で満たされた自己乳化カプセル、及び錠剤）の薬物動態プロファイルにより裏付けられる。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】整形手術（バニオン切除術）後の急性術後疼痛を有する患者を対象として、式（Ｉ’ｂ）による化合物を、異なる単回用量（２００、４００、６００μｇ）で投与した後２４時間に渡り測定した、数値的評価スケール（ＮＲＳ）の平均値を、モルヒネ徐放及びプラセボと比較して示す図である。

【図2】痛みを伴う糖尿病性神経障害を有する患者に、式（Ｉ’ｂ）による化合物の日用量（４０μｇ、１２０μｇ）を投与後、５日間に渡る平均日間疼痛変化（ＮＲＳ値の変化）を、プラセボと比較して示す図である。

【図3】痛みを伴う糖尿病性神経障害を有する患者に、式（Ｉ’ｂ）による化合物の日用量（８０μｇ、２００μｇ）を投与後、５日間に渡る平均日間疼痛変化（ＮＲＳ値の変化）を、プラセボと比較して示す図である。

【図4】痛みを伴う糖尿病性神経障害を有する患者に、式（Ｉ’ｂ）による化合物の日用量（１００μｇ）を投与後、５日間に渡る平均日間疼痛変化（ＮＲＳ値の変化）を、プラセボ及びモルヒネ徐放（６０ｍｇ）と比較して示す図である。

【図5】５日間に渡る１日１回投与期間の最終日に測定された、式（Ｉ’ｂ）による化合物の平均最高血漿濃度を、８〜１０日間後の休薬相の終りに測定された血漿濃度と比較して示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0023】

本発明は、１日１回投与するための医薬剤形であって、侵害受容性疼痛、好ましくは急性もしくは慢性の侵害受容性疼痛の治療で用いるための、一般式（Ｉ）

【0024】

【化2】

で表される薬理学的に活性な物質又はその生理学的に許容可能な塩を含有し、
−Ｐｈ．Ｅｕｒ．に基づき、前記一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質をｉｎ ｖｉｔｒｏで即時放出する；及び
−１５０μｇ〜８００μｇの用量、好ましくは１９０μｇ〜８００μｇを超える用量で、前記一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質を含有する；及び
−薬物動態パラメータｔ_ｍａｘが、０．５〜１６時間の範囲内である、
医薬剤形に関する。

【0025】

別途明記されなければ、本発明による薬理学的に活性な物質に関するすべての用量は、好ましくは遊離塩基を基準として重量等価用量として表される。

【0026】

一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、Ｒが−Ｈのとき、「６’−フルオロ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン」、またＲが−ＣＨ_３のとき、「６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン」と呼ぶこともでき、本明細書の目的に照らせば、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、「６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ−［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン」と呼ぶこともできる。

【0027】

好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、一般式（Ｉ’）

【0028】

【化3】

［式中、Ｒは−Ｈ若しくは−ＣＨ_３である］
による立体化学を有する、又はその生理学的に許容可能な塩である。

【0029】

本発明による医薬剤形の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基又はその生理学的に許容可能な塩の形態にある、

【0030】

【化4】

より選択される。

【0031】

一般式（Ｉ’ａ）による遊離塩基は、体系的にそれぞれ「１，１−（３−メチルアミノ−３−フェニルペンタメチレン）−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール（トランス）」、又は「（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン」と呼ぶことができる。

【0032】

一般式（Ｉ’ｂ）による遊離塩基は、体系的にそれぞれ「１，１−（３−ジメチルアミノ−３−フェニルペンタメチレン）−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール（トランス）」、又は「（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン」と呼ぶことができる。

【0033】

本明細書で用いる場合、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の定義には、６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ−［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン、その誘導体及びその立体異性体が、任意の可能な形態で含まれ、これにより、特に溶媒和化合物及び多形体、塩、とりわけ酸付加塩及び対応する溶媒和化合物及び多形体が含まれる。

【0034】

好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、一般式（Ｉ’）による単一のジアステレオマーとして存在する。

【0035】

別の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、ジアステレオマーの混合物として存在する。かかる混合物は、任意の比でジアステレオマーを含有し得る。ジアステレオマー混合物は、例えば６０±５：４０±５、７０±５：３０±５、８０±５：２０±５、又は９０±５：１０±５の比でジアステレオマーを含有し得る。好ましくは、本発明による医薬剤形は、もう一方のジアステレオマーに対して（すなわち、それぞれトランスに対してシス、及びアンチに対してシン）ジアステレオマー過剰率（ｄｅ）が、少なくとも５０％ｄｅ、より好ましくは少なくとも６０％ｄｅ、なおもより好ましくは少なくとも７０％ｄｅ、いっそうより好ましくは少なくとも８０％ｄｅ、なおいっそうより好ましくは少なくとも９０％ｄｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｄｅ、及びとりわけ少なくとも９８％ｄｅで、一般式（Ｉ’）によるジアステレオマーを含有する。

【0036】

６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンは、遊離塩基の形態又は酸付加塩の形態で本発明による医薬剤形中に存在し得るが、ここでは、かかる付加塩を形成することができる任意の適する酸が利用可能である。

【0037】

６’−フルオロ−（Ｎ−メチル−又はＮ，Ｎ−ジメチル−）−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミンを、例えば、適する酸を用いた反応により対応する付加塩に変換するのは、当業者に周知の方式で実施可能である。適する酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、及び／又はアスパラギン酸が挙げられるが、但しこれらに限定されない。塩の形成は、好ましくは溶媒、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アルキル酢酸エステル、アセトン、及び／又は２−ブタノン中で実施される。さらに、トリメチルクロロシラン水溶液も塩酸塩の調製に適する。

【0038】

一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質は、治療上有効な量、すなわち侵害受容性疼痛、好ましくは急性もしくは慢性侵害受容性疼痛の治療における剤形の毎日投与について、治療上有効な量で医薬剤形中に含まれる。治療上有効な量を構成する量は、化合物、治療の対象となる状態、前記状態の重症度、治療の対象となる患者、及び医薬剤形が即時型又は遅延型放出のいずれの用途で設計されているか、により異なる。

【0039】

好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質は、剤形を単回投与しても、何らの鎮痛効果も引き起こさないような量で剤形に含まれる、すなわち、一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質は、剤形の単回投与に関する治療量以下の量で剤形に含まれる。しかし、好ましくは、剤形を１日１回投与すると、１日１回投与してから遅くとも５日目に、より好ましくは遅くとも４日目に、及びなおもより好ましくは遅くとも３日目に鎮痛効果を引き起こす。

【0040】

特に好ましい実施形態では、侵害受容性疼痛、好ましくは急性もしくは慢性侵害受容性疼痛の治療に関し、剤形を１日１回投与すると、投与初日においては薬理学的に活性な物質の血漿濃度は治療量以下となるが、剤形を１日１回投与した後、後続する少なくとも３日間、又は少なくとも４日間、又は少なくとも５日間、薬理学的に活性な物質は治療血漿濃度に達する。

【0041】

好ましくは、一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質は、初期の用量漸増が不要であるような量で剤形に含まれる。

【0042】

好ましくは、一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質は、等鎮痛性の用量の純粋のμ−オピオイド受容体作動薬、例えばモルヒネ等を含む剤形と比較して、剤形の投与期間中に生ずる有害事象が低下するような量で含まれる。

【0043】

好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形中の一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の含有量は、最大で９５重量％、より好ましくは最大で５０重量％、いっそうより好ましくは最大で２５重量％、なおもより好ましくは最大で１０重量％、なおもいっそうより好ましくは最大で５重量％、最も好ましくは最大で１．０重量％、及びとりわけ最大で０．５重量％である。

【0044】

別の好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形中の一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の含有量は、少なくとも０．００１重量％、より好ましくは少なくとも０．００５重量％、いっそうより好ましくは少なくとも０．０１重量％、なおもより好ましくは少なくとも０．０５重量％、なおもいっそうより好ましくは少なくとも０．１重量％、最も好ましくは少なくとも０．５重量％、及びとりわけ少なくとも１．０重量％である。

【0045】

別途明記しない限り、本発明の意味するところでは、表示「重量％」は、医薬剤形の全重量当たりの各成分の重量を意味するものとする。医薬剤形がフィルムコーティングされるか、又は一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質をいかなる量も含有することはないが、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の全量を含有するコア部を取り巻く被包媒体（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ ｍｅｄｉｕｍ）により被包されている場合には、表示「重量％」は、前記コア部を形成する組成物の全重量当たりの各成分の重量を意味する。

【0046】

医薬剤形が、被包され又はフィルムコーティングされている場合には、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、好ましくは医薬剤形のコア部内で均質に分布している。好ましくは、被包媒体又はフィルムコーティングは、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質を何ら含まない。

【0047】

本発明による剤形は、１日１回投与するように構成され、そして一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質を１５０μｇ〜８００μｇの用量、好ましくは１９０μｇ〜８００μｇを超える用量で含有する、すなわち、本発明による剤形は、一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質を１５０μｇ〜８００μｇの日用量で含有する。

【0048】

好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質の用量は、好ましくは２００μｇ〜８００μｇの範囲、好ましくは２１０μｇ〜７５０μｇの範囲、より好ましくは２２０μｇ〜７００μｇの範囲、なおもより好ましくは２３０μｇ〜６５０μｇの範囲、いっそうより好ましくは２４０μｇ〜６００μｇの範囲、最も好ましくは２５０μｇ〜５５０μｇの範囲である。

【0049】

好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質の用量は、２００μｇ〜６００μｇの範囲である。好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質の用量は、３００μｇ〜５００μｇの範囲である。

【0050】

好ましい実施形態では、本医薬剤形中の一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質の含有量は、２００±５０μｇ、より好ましくは２００±４０μｇ、最も好ましくは２００±３０μｇ、及びとりわけ２００±２０μｇの範囲内である。別の好ましい実施形態では、本医薬剤形中の一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質の含有量は、２５０±１００μｇ、より好ましくは２５０±８０μｇ、最も好ましくは２５０±６０μｇ、及びとりわけ２５０±５０μｇの範囲内である。別の好ましい実施形態では、本医薬剤形中の一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質の含有量は、３００±１５０μｇ、より好ましくは３００±１２５μｇ、最も好ましくは３００±１００μｇ、及びとりわけ３００±５０μｇの範囲内である。別の好ましい実施形態では、本医薬剤形中の一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質の含有量は、３５０±２００μｇ、より好ましくは３５０±１７５μｇ、なおもより好ましくは３５０±１５０μｇ、最も好ましくは３５０±１００μｇ、及びとりわけ３５０±５０μｇの範囲内である。別の好ましい実施形態では、本医薬剤形中の一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質の含有量は、４００±２５０μｇ、より好ましくは４００±２２５μｇ、なおもより好ましくは４００±２００μｇ、いっそうより好ましくは４００±１５０μｇ、最も好ましくは４００±１００μｇ、及びとりわけ４００±５０μｇの範囲内である。なおも別の好ましい実施形態では、本医薬剤形中の一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質の含有量は、４５０±３００μｇ、より好ましくは４５０±２７５μｇ、なおもより好ましくは４５０±２５０μｇ、いっそうより好ましくは４５０±２００μｇ、なおいっそうより好ましくは４５０±１５０μｇ、最も好ましくは４５０±１００μｇ、及びとりわけ４５０±５０μｇの範囲内である。いっそう別の好ましい実施形態では、本医薬剤形中の一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質の含有量は、５５００±３５０μｇ、より好ましくは５００±３００μｇ、なおもより好ましくは５００±２５０μｇ、いっそうより好ましくは５００±２００μｇ、なおいっそうより好ましくは５００±１５０μｇ、最も好ましくは５００±１００μｇ、及びとりわけ５００±５０μｇの範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、本医薬剤形中の一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質の含有量は、５５０±３５０μｇ、より好ましくは５５０±３００μｇ、なおもより好ましくは５５０±２５０μｇ、いっそうより好ましくは５５０±２００μｇ、なおいっそうより好ましくは５５０±１５０μｇ、最も好ましくは５５０±１００μｇ、及びとりわけ５５０±５０μｇの範囲である。好ましい実施形態では、本医薬剤形中の一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質の含有量は、６００±４００μｇまたは６００±３５０μｇ、より好ましくは６００±３００μｇ、なおもより好ましくは６００±２５０μｇ、いっそうより好ましくは６００±２００μｇ、なおいっそうより好ましくは６００±１５０μｇ、最も好ましくは６００±１００μｇ、及びとりわけ６００±５０μｇの範囲である。

【0051】

好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は、経口投与用に適合される。本発明による医薬剤形を投与するのに適する代替経路として経膣及び直腸投与が挙げられるが、但しこれらに限定されない。

【0052】

本発明による医薬剤形は、１日１回投与するように意図されている。

【0053】

本明細書の目的に照らせば、「１日１回投与する」（ｓｉｄ，ＯＤ）とは、好ましくは、本発明による第１の医薬剤形の投与及び後続する本発明による第２の医薬剤形の投与を含む投与計画により投与されるように医薬剤形が構成されることを意味し、第１及び第２の医薬剤形の両方が、約４８時間の時間間隔で投与されるが、但し第２の医薬剤形は、第１の医薬剤形が投与された後１８時間よりも早くならずに、好ましくは２０時間よりも早くならずに、より好ましくは２２時間及びとりわけ約２４時間よりも早くならずに投与される。

【0054】

熟練者は、投与法「１日１回」とは、特定の時点に投与すべき一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の全量を含む単一の医薬剤形を投与することにより、あるいは複数の用量単位、すなわち２つ、３つ、又はこれより多くの用量単位を投与するが、但しこの場合、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の全量を含む複数の用量単位の合計が前記特定の時点に投与すべきであり、個別の用量単位は、同時投与又は短時間内、例えば５、１０、又は１５分内に投与するために適合されることを熟知している。

【0055】

本発明による剤形は、侵害受容性疼痛、好ましくは急性もしくは慢性侵害受容性疼痛の治療で用いるためのものである。好ましくは、疼痛は中等度、重度、又は中等度〜重度である。

【0056】

侵害受容性疼痛とは、刺激が筋肉、骨、皮膚または内部器官に対して組織損傷を引き起こした場合に生じる不快症状を表す。本明細書の目的に照らせば、侵害受容性疼痛は、有害な強度に匹敵するかまたはそれを超える刺激にのみ応答する末梢神経線維（侵害受容器）の刺激により引き起こされ、侵害刺激の形態によって分類することができる：最も代表的なカテゴリーは、「熱性」（熱（ｈｅａｔ）または冷（ｃｏｌｄ））、「機械的」（挫傷、裂傷等）および「化学的」（傷口へのヨウ素、眼の中へのチリパウダー）である。侵害受容性疼痛はまた、「内臓」痛、「深部体性」痛および「表面体性」痛に分類することもできる。

【0057】

内臓痛は、体内の内部器官またはそれらの周辺組織に由来する侵害受容性疼痛のタイプを表す。この形態の痛みは通常、有害細胞の浸潤、ならびに健康な細胞の圧縮または伸張から生じる。内臓痛を患っている患者は、この疼痛は特定の領域に限局しない傾向を有するので、通常うずきを感じる傾向がある。癌が、内臓痛の代表的な起源である。

【0058】

体性痛は、体への何らかの侵害に由来する侵害受容性疼痛である。それは通常、影響を受けた領域に局在し、体が当該領域への損傷を修復すると減少する。深部体性痛は、靭帯、腱、骨、血管、筋膜および筋肉における侵害受容器の刺激により開始され、鈍く、うずき、限局しない痛みである。例としては、捻挫や骨折が含まれる。表面痛は、皮膚または表面組織における侵害受容器の活性化により開始され、鋭く、はっきりとしており、明確に限局する。

【0059】

本発明では、侵害受容性疼痛は、それが少なくとも３ヶ月間生じている場合には、好ましくは慢性に分類される。好ましくは、慢性侵害受容性疼痛は、慢性内臓痛、慢性深部体性痛および慢性表面体性痛から選択される。

【0060】

本発明における侵害受容性疼痛の好ましい原因には、骨折（ｂｒｏｋｅｎ ｂｏｎｅｓまたはｆｒａｃｔｕｒｅｄ ｂｏｎｅｓ）、挫傷、熱傷、切り傷、炎症（感染または関節炎由来）および捻挫が含まれる。従って、侵害受容性疼痛には、術後疼痛、癌性疼痛、腰痛および炎症性疼痛が含まれる。

【0061】

別の好ましい実施形態では、治療の対象となる疼痛は、パニック障害［挿間性発作性不安］［Ｆ４１．０］；解離性［転換性］障害［Ｆ４４］；持続性身体表現性疼痛障害［Ｆ４５．４］；もっぱら心理的要因と関連する疼痛障害［Ｆ４５．４１］；非器質性性交疼痛［Ｆ５２．６］；その他の持続的人格変化［Ｆ６２．８］；サドマゾヒズム［Ｆ６５．５］；心理的理由による身体症状の発展［Ｆ６８．０］；偏頭痛［Ｇ４３］；その他の頭痛症候群［Ｇ４４］；三叉神経痛［Ｇ５０．０］；非定型顔面痛［Ｇ５０．１］；疼痛を伴う幻肢症候群［Ｇ５４．６］；疼痛を伴わない幻肢症候群［Ｇ５４．７］；急性及び慢性疼痛、他に分類されないもの［Ｇ８９］；眼痛［Ｈ５７．１］；耳痛［Ｈ９２．０］；狭心症、詳細不明［Ｉ２０．９］；鼻及び副鼻腔のその他の明示された障害［Ｊ３４．８］；咽頭のその他の疾患［Ｊ３９．２］；顎関節障害［Ｋ０７．６］；歯及び歯の支持組織のその他の明示された障害［Ｋ０８．８］；顎骨のその他の明示された疾患［Ｋ１０．８］；その他及び詳細不明の口腔粘膜の病変［Ｋ１３．７］；舌痛［Ｋ１４．６］；肛門及び直腸のその他の明示された疾患［Ｋ６２．８］；関節痛［Ｍ２５．５］；肩部痛［Ｍ２５．５１］；仙骨尾骨障害、他に分類されないもの［Ｍ５３．３］；背部痛［Ｍ５４．］；神経根障害［Ｍ５４．１］；頚部痛［Ｍ５４．２］；坐骨神経痛［Ｍ５４．３］；下背部痛［Ｍ５４．５］；胸椎の疼痛［Ｍ５４．６］；その他の背部痛［Ｍ５４．８］；背部痛、詳細不明［Ｍ５４．９］；その他の肩の傷害［Ｍ７５．８］；その他の軟部組織障害、他に分類されないもの［Ｍ７９］；筋痛［Ｍ７９．１］；神経痛及び神経炎、詳細不明［Ｍ７９．２］；四肢痛［Ｍ７９．６］；その他の明示された骨障害［Ｍ８９．８］；詳細不明の腎仙痛［Ｎ２３］；陰茎のその他の明示された障害［Ｎ４８．８］；男性生殖器のその他の明示された障害［Ｎ５０．８］；乳房痛［Ｎ６４．４］；女性生殖器及び月経周期に関連する疼痛及びその他の病態［Ｎ９４］；排卵痛［Ｎ９４．０］；女性生殖器及び月経周期に関連するその他の明示された病態［Ｎ９４．８］；咽喉痛及び胸痛［Ｒ０７］；咽喉痛［Ｒ０７．０］；呼吸時の胸痛［Ｒ０７．１］；前胸部痛［Ｒ０７．２］；その他の胸痛［Ｒ０７．３］；胸痛、詳細不明［Ｒ０７．４］；腹痛及び骨盤痛［Ｒ１０］；急性腹症［Ｒ１０．０］；上腹部に限局した疼痛［Ｒ１０．１］；骨盤痛及び会陰痛［Ｒ１０．２］；下腹部のその他の部位に限局した疼痛［Ｒ１０．３］；その他及び詳細不明の腹痛［Ｒ１０．４］；鼓腸及び関連病態［Ｒ１４］；筋性防御［Ｒ１９．３］；その他及び詳細不明の皮膚感覚障害［Ｒ２０．８］；排尿に関連する疼痛［Ｒ３０］；尿路系に関するその他及び詳細不明の症状及び徴候［Ｒ３９．８］；頭痛［Ｒ５１］；疼痛、他に分類されないもの［Ｒ５２］；急性疼痛［Ｒ５２．０］；慢性難治性疼痛［Ｒ５２．１］；その他の慢性疼痛［Ｒ５２．２］；疼痛、詳細不明［Ｒ５２．９］；心臓及び血管のプロステーシス、挿入物、及び移植片のその他の合併症［Ｔ８２．８］；尿路性器のプロステーシス、挿入物、及び移植片のその他合併症［Ｔ８３．８］；体内整形外科的プロステーシス、挿入物、及び移植片のその他合併症［Ｔ８４．８］；体内プロステーシス、挿入物及び移植片のその他の合併症、他に分類されないもの［Ｔ８５．８］である、又はこれらと関連した疼痛からなる群より選択されるが、但しカッコ内の情報はＩＣＤ−１０による分類を意味する。また、本発明は、好ましくは本発明による医薬剤形を１日１回投与することにより、疼痛、好ましくは上記のような神経因性疼痛を治療するのに用いるための、一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質又はその生理学的に許容可能な塩にも関する。

【0062】

好ましくは、本発明による医薬剤形は、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質を即時放出させる。医薬剤形は、Ｐｈ．Ｅｕｒに従って、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は具体的にはｉｎ ｖｉｔｒｏで即時放出するように設計される。医薬剤形が、例えば胃液に可溶なコーティングでコーティングされる場合、放出速度は、好ましくはかかるコーティングが溶解した後にモニターされる。

【0063】

本明細書の目的に照らせば、用語「即時放出」は、下記要求事項の少なくとも１つの、好ましくは両方を満たす任意の放出プロファイルを意味する。第１に、医薬剤形は、崩壊媒体に曝露後１０分以内に崩壊する。崩壊時間を測定する方法は、当業者にとって公知である。例として、崩壊時間は、例えばＥｒｗｅｋａ ＺＴ−７１崩壊テスターを用いるＵＳＰ ＸＸＩＶ崩壊試験手順により測定可能である。第２に、医薬剤形は、溶解媒体に曝露後１５分以内に薬物の少なくとも７０重量％を放出する。好ましくは、本発明による医薬剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出特性は、５０、７５、又は１００ｒｐｍでシンカーを用いたパドル法により、好ましくは、３７±０．５℃、ｐＨ１．２の人工的な胃液９００ｍＬ内のｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で、又は非人工的な胃液内の同一条件下で求められる。

【0064】

好ましい実施形態では、医薬剤形は、１００ｒｐｍでシンカーを用いたパドル法によれば、３７±０．５℃、ｐＨ１．２の人工的な胃液９００ｍＬにおけるｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で、３０分後には、医薬剤形に当初含まれた一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の全量を基準として、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも６０重量％、なおもより好ましくは少なくとも７０重量％、いっそうより好ましくは少なくとも８０重量％、最も好ましくは少なくとも９０重量％、及びとりわけ少なくとも９５重量％放出する。

【0065】

本発明による医薬剤形は、優れた寿命及び保管安定を示し、すなわち医薬剤形の化学組成、物理的特性、溶出プロファイルのいずれも、保管する際に顕著に変化しない。

【0066】

好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は、これを４０±２℃、７５％ＲＨ±５％で、最低６週間、好ましくは３ヶ月間保管後、好ましくは一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の分解又は劣化に起因する望ましくない分解生成物及び不純物の濃度が、それぞれ医薬剤形中の一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の当初の含有量、すなわち医薬剤形を保管する前のその含有量に対して、最大１．０重量％、より好ましくは最大０．８重量％、なおもより好ましくは最大０．６重量％、いっそうより好ましくは最大０．４重量％、なおいっそうより好ましくは最大０．２重量％、最も好ましくは最大０．１重量％、及びとりわけ最大０．０５重量％であるように、医薬剤形に含まれる一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質に対して十分な安定性を提供する。

【0067】

ＩＣＨ及びＦＤＡガイドラインによる、薬物の安定性を測定するための一般的に受け入れられている加速試験法は、薬物を含む医薬製剤の保管に関する（例えば、その容器及び包装内での）。ＩＣＨガイドラインによれば、いわゆる加速保管試験は、医薬製剤の場合、４０±２℃、７５％ＲＨ±５％で最低６ヶ月間実施すべきである。さらに、いわゆる長期保管試験は、医薬製剤の場合、２５±２℃、６０％ＲＨ±５％以上で最低１２ヶ月間実施すべきである。６ヶ月の期間中に、加速保管試験条件及び長期保管試験条件についてすべての基準が満たされた場合には、長期保管試験は６ヶ月に短縮可能であり、また１２ヶ月間の推定データを得るためには、対応するデータを２倍にすればよい。

【0068】

保管期間中、医薬製剤サンプルは、規定された時間間隔で回収され、その薬物含有量、不純物の存在、その放出プロファイル、及び該当する場合にはその他のパラメータについて分析される。ＩＣＨガイドラインによれば、すべてのサンプルでは、薬物純度は≧９８％であるべきであり、薬物含有量は９５〜１０５％（ＦＤＡガイドライン：９０〜１１０％）であるべきである。さらに、医薬製剤は３０分内に薬物の＞８０％を放出すべきである。

【0069】

５０ｍｇ未満の薬物を含有する剤形の場合、含量量均一性試験を無作為に選択された剤形１０個についてさらに実施する必要がある。個々の含有量が、いずれも平均含有量の８５％〜１１５％の限度外でなければ、医薬製剤は適合性を有する。個々の含有量が上記限度から外れた場合には、別の３０個の剤形を分析しなければならない。個々の含有量が平均含有量の８５〜１１５％の限度から３個より多く外れる場合には、又は個々の含有量が平均含有量の７５％〜１２５％の限度から１つ又は複数外れる場合には、調製物は試験不合格となる。

【0070】

好ましい実施形態では、医薬剤形を長期保管条件下（２５℃及び６０％相対湿度）、密閉されたガラス容器内で６ヶ月間保管した後、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の分解率は、２．０％、より好ましくは１．５％、なおもより好ましくは１．０％、及び最も好ましくは０．５％を上回らない。

【0071】

別の好ましい実施形態では、医薬剤形を加速保管条件下（４０℃及び７５％相対湿度）、密閉されたガラス容器内で６ヶ月保管した後、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の分解率は、４％、より好ましくは３％、なおもより好ましくは２％、いっそうより好ましくは１％、及び最も好ましくは０．５％を上回らない。

【0072】

好ましくは、医薬剤形を長期保管条件下（２５℃及び６０％相対湿度）で６ヶ月保管した後、１００ｒｐｍでシンカーを用いたパドル法によれば、医薬剤形は、３０分後に、ｐＨ１．２で３７±０．５℃の人工的な胃液９００ｍＬにおけるｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で、医薬剤形に当初含まれていた一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の全体量を基準として、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも６０重量％、なおもより好ましくは少なくとも７０重量％、及び最も好ましくは少なくとも８０重量％を放出する。

【0073】

好ましくは、医薬剤形を加速保管条件下（４０℃及び７５％相対湿度）で６ヶ月保管した後、１００ｒｐｍでシンカーを用いたパドル法によれば、医薬剤形は、３０分後に、ｐＨ１．２で３７±０．５℃の人工的な胃液９００ｍＬにおけるｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で、医薬剤形に当初含まれていた一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の全体量を基準として、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも６０重量％、なおもより好ましくは少なくとも７０重量％、及び最も好ましくは少なくとも８０重量％を放出する。

【0074】

医薬剤形により投与される薬理学的に活性な物質の吸収特性は、薬物動態パラメータＣ_ｍａｘ、ｔ_ｍａｘ、及びＡＵＣ_０−ｔにより記載され得る。Ｃ_ｍａｘ及びｔ_ｍａｘの測定、並びにＡＵＣの計算は当業者に周知されており、例えば、Ｂａｕｅｒ， Ｆｒｏｅｍｍｉｎｇ， Ｆｕｅｈｒｅｒ、「Ｌｅｈｒｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ」、第６版（１９９９）に記載されている。別途明記されなければ、すべての薬物動態パラメータは、対象母集団全体の平均値を表す。

【0075】

一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質のＡＵＣ_０−ｔ及びＣ_ｍａｘは、用量に比例することを示す実験的なエビデンスが存在する。

【0076】

本明細書の目的に照らせば、Ｃ_ｍａｘは、医薬剤形を単回投与した後に到達する、薬理学的に活性な物質の最高血漿濃度である。

【0077】

本明細書の目的に照らせば、ｔ_ｍａｘは、Ｃ_ｍａｘに到達するのに必要とされる時間である。好ましくは、別途明記されなければ、ｔ_ｍａｘ及びＣ_ｍａｘは、以前一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質で治療を受けたことのない対象に、本発明による剤形を単回投与した後に認められる薬物動態パラメータを意味する。

【0078】

本明細書の目的に照らせば、ＡＵＣ_０−ｔは、分析的に定量可能な濃度の薬理学的に活性な物質を含有した最終サンプルを単回投与した後、時間ｔまでの曲線下面積である。

【0079】

本明細書の目的に照らせば、ＡＵＣ_{０−７２ｈ}は、単回投与した後、ベースラインからその後７２時間までの曲線下面積である。

【0080】

好ましくは、Ｃ_ｍａｘは、１〜２５０μｇ／ｍ^３の範囲内、より好ましくは１０〜２２０μｇ／ｍ^３の範囲内、なおもより好ましくは４０〜２００μｇ／ｍ^３の範囲内、最も好ましくは６０〜１７０μｇ／ｍ^３の範囲内、及びとりわけ８０〜１５０μｇ／ｍ^３の範囲内である。

【0081】

好ましい実施形態では、Ｃ_ｍａｘは９０±８０μｇ／ｍ^３の範囲内、より好ましくは９０±７０μｇ／ｍ^３の範囲内、なおもより好ましくは９０±６０μｇ／ｍ^３の範囲内、いっそうより好ましくは９０±５０μｇ／ｍ^３の範囲内、さらにより好ましくは９０±４０μｇ／ｍ^３の範囲内、最も好ましくは９０±３０μｇ／ｍ^３の範囲内、及び特に９０±２０μｇ／ｍ^３の範囲内である。別の好ましい実施形態では、Ｃ_ｍａｘは、１００±８０μｇ／ｍ^３の範囲内、より好ましくは１００±７０μｇ／ｍ^３の範囲内、なおもより好ましくは１００±６０μｇ／ｍ^３の範囲内、いっそうより好ましくは１００±５０μｇ／ｍ^３の範囲内、さらにより好ましくは１００±４０μｇ／ｍ^３の範囲内、最も好ましくは１００±３０μｇ／ｍ^３の範囲内、及びとりわけ１００±２０μｇ／ｍ^３での範囲内である。いっそう別の好ましい実施形態では、Ｃ_ｍａｘは、１１０±８０μｇ／ｍ^３の範囲内、より好ましくは１１０±７０μｇ／ｍ^３の範囲内、なおもより好ましくは１１０±６０μｇ／ｍ^３の範囲内、いっそうより好ましくは１１０±５０μｇ／ｍ^３の範囲内、さらにより好ましくは１１０±４０μｇ／ｍ^３の範囲内、最も好ましくは１１０±３０μｇ／ｍ^３の範囲内、及びとりわけ１１０±２０μｇ／ｍ^３の範囲内である。なおも別の好ましい実施形態では、Ｃ_ｍａｘは、１２０±８０μｇ／ｍ^３の範囲内、より好ましくは１２０±７０μｇ／ｍ^３の範囲内、なおもより好ましくは１２０±６０μｇ／ｍ^３の範囲内、いっそうより好ましくは１２０±５０μｇ／ｍ^３の範囲内、さらにより好ましくは１２０±４０μｇ／ｍ^３の範囲内、最も好ましくは１２０±３０μｇ／ｍ^３の範囲内、及びとりわけ１２０±２０μｇ／ｍ^３の範囲内である。好ましい実施形態では、Ｃ_ｍａｘは、１３０±８０μｇ／ｍ^３の範囲内、より好ましくは１３０±７０μｇ／ｍ^３の範囲内、なおもより好ましくは１３０±６０μｇ／ｍ^３の範囲内、いっそうより好ましくは１３０±５０μｇ／ｍ^３の範囲内、さらにより好ましくは１３０±４０μｇ／ｍ^３の範囲内、最も好ましくは１３０±３０μｇ／ｍ^３の範囲内、及びとりわけ１３０±２０μｇ／ｍ^３の範囲内である。別の好ましい実施形態では、Ｃ_ｍａｘは、１４０±８０μｇ／ｍ^３の範囲内、より好ましくは１４０±７０μｇ／ｍ^３の範囲内、なおもより好ましくは１４０±６０μｇ／ｍ^３の範囲内、いっそうより好ましくは１４０±５０μｇ／ｍ^３の範囲内、さらにより好ましくは１４０±４０μｇ／ｍ^３の範囲内、最も好ましくは１４０±３０μｇ／ｍ^３の範囲内、及びとりわけ１４０±２０μｇ／ｍ^３の範囲内である。なおも別の好ましい実施形態では、Ｃ_ｍａｘは、１５０±８０μｇ／ｍ^３の範囲内、より好ましくは１５０±７０μｇ／ｍ^３の範囲内、なおもより好ましくは１５０±６０μｇ／ｍ^３の範囲内、いっそうより好ましくは１５０±５０μｇ／ｍ^３の範囲内、さらにより好ましくは１５０±４０μｇ／ｍ^３の範囲内、最も好ましくは１５０±３０μｇ／ｍ^３の範囲内、及びとりわけ１５０±２０μｇ／ｍ^３の範囲内である。いっそう別の好ましい実施形態では、Ｃ_ｍａｘは、１６０±８０μｇ／ｍ^３の範囲内、より好ましくは１６０±７０μｇ／ｍ^３の範囲内、なおもより好ましくは１６０±６０μｇ／ｍ^３の範囲内、いっそうより好ましくは１６０±５０μｇ／ｍ^３の範囲内、なおいっそうより好ましくは１６０±４０μｇ／ｍ^３の範囲内、最も好ましくは１６０±３０μｇ／ｍ^３の範囲内、及びとりわけ１６０±２０μｇ／ｍ^３の範囲内である。好ましい実施形態では、Ｃ_ｍａｘは、１７０±８０μｇ／ｍ^３の範囲内、より好ましくは１７０±７０μｇ／ｍ^３の範囲内、なおもより好ましくは１７０±６０μｇ／ｍ^３の範囲内、いっそうより好ましくは１７０±５０μｇ／ｍ^３の範囲内、なおいっそうより好ましくは１７０±４０μｇ／ｍ^３の範囲内、最も好ましくは１７０±３０μｇ／ｍ^３の範囲内、及びとりわけの範囲内１７０±２０μｇ／ｍ^３である。

【0082】

好ましくは、Ｃ_ｍａｘ／用量の比は、０．０１〜３．００ｍ^−３の範囲内、いっそうより好ましくは０．０２〜２．５０ｍ^−３の範囲内、より好ましくは０．０４〜２．００ｍ^−３の範囲内、及び最も好ましくは０．０６〜１．６９ｍ^−３の範囲内である。

【0083】

好ましい実施形態では、Ｃ_ｍａｘ／用量の比は、０．２５±０．２０ｍ^−３、より好ましくは０．２５±０．１５ｍ^−３、なおもより好ましくは０．２５±０．１０ｍ^−３、最も好ましくは０．２５±０．１５ｍ^−３の範囲内である。好ましい実施形態では、Ｃ_ｍａｘ／用量の比は、０．３０±０．２５ｍ^−３、より好ましくは０．３０±０．２０ｍ^−３、なおもより好ましくは０．３０±０．１５ｍ^−３、最も好ましくは０．３０±０．１０ｍ^−３、及びとりわけ０．３０±０．０５ｍ^−３の範囲内である。別の好ましい実施形態では、Ｃ_ｍａｘ／用量の比は、０．４０±０．３５ｍ^−３、より好ましくは０．４０±０．３０ｍ^−３、なおもより好ましくは０．４０±０．２５ｍ^−３、いっそうより好ましくは０．４０±０．２０ｍ^−３、なおいっそうより好ましくは０．４０±０．１５ｍ^−３、最も好ましくは０．４０±０．１０ｍ^−３、及びとりわけ０．４０±０．０５ｍ^−３の範囲内である。なおも別の好ましい実施形態では、Ｃ_ｍａｘ／用量の比は、０．５０±０．３５ｍ^−３、より好ましくは０．５０±０．３０ｍ^−３、なおもより好ましくは０．５０±０．２５ｍ^−３、いっそうより好ましくは０．５０±０．２０ｍ^−３、なおいっそうより好ましくは０．５０±０．１５ｍ^−３、最も好ましくは０．５０±０．１０ｍ^−３、及びとりわけ０．５０±０．０５ｍ^−３の範囲内である。いっそう別の好ましい実施形態では、Ｃ_ｍａｘ／用量の比は、０．６０±０．４０ｍ^−３、より好ましくは０．６０±０．３０ｍ^−３、なおもより好ましくは０．６０±０．２５ｍ^−３、いっそうより好ましくは０．６０±０．２０ｍ^−３、最も好ましくは０．６０±０．１５ｍ^−３、及びとりわけ０．６０±０．１０ｍ^−３の範囲内である。またさらに別の好ましい実施形態では、Ｃ_ｍａｘ／用量の比は、０．７０±０．４０ｍ^−３、より好ましくは０．７０±０．３５ｍ^−３、なおもより好ましくは０．７０±０．３０ｍ^−３、いっそうより好ましくは０．７０±０．２５ｍ^−３、なおいっそうより好ましくは０．７０±０．２０ｍ^−３、最も好ましくは０．７０±０．１５ｍ^−３、及びとりわけ０．７０±０．１０ｍ^−３の範囲内である。好ましい実施形態では、Ｃ_ｍａｘ／用量の比は、０．８０±０．７０ｍ^−３、より好ましくは０．８０±０．６０ｍ^−３、なおもより好ましくは０．８０±０．５０ｍ^−３、いっそうより好ましくは０．８０±０．４０ｍ^−３、なおいっそうより好ましくは０．８０±０．３０ｍ^−３、最も好ましくは０．８０±０．２０ｍ^−３、及びとりわけ０．８０±０．１０ｍ^−３の範囲内である。別の好ましい実施形態では、Ｃ_ｍａｘ／用量の比は、０．９０±０．７０ｍ^−３、より好ましくは０．９０±０．６０ｍ^−３、なおもより好ましくは０．９０±０．５０ｍ^−３、いっそうより好ましくは０．９０±０．４０ｍ^−３、なおいっそうより好ましくは０．９０±０．３０ｍ^−３、最も好ましくは０．９０±０．２０ｍ^−３、及びとりわけ０．９０±０．１０ｍ^−３の範囲内である。なおも別の好ましい実施形態では、Ｃ_ｍａｘ／用量の比は、１．００±０．７０ｍ^−３、より好ましくは１．００±０．６０ｍ^−３、なおもより好ましくは１．００±０．５０ｍ^−３、いっそうより好ましくは１．００±０．４０ｍ^−３、なおいっそうより好ましくは１．００±０．３０ｍ^−３、最も好ましくは１．００±０．２０ｍ^−３、及びとりわけ１．００±０．１０ｍ^−３の範囲内である。別の好ましい実施形態では、Ｃ_ｍａｘ／用量の比は、１．１０±０．７０ｍ^−３、より好ましくは１．１０±０．６０ｍ^−３、なおもより好ましくは１．１０±０．５０ｍ^−３、いっそうより好ましくは１．１０±０．４０ｍ^−３、なおいっそうより好ましくは１．１０±０．３０ｍ^−３、最も好ましくは１．１０±０．２０ｍ^−３、及びとりわけ１．１０±０．１０ｍ^−３の範囲内である。なおも別の好ましい実施形態では、Ｃ_ｍａｘ／用量の比は、１．２０±１．０５ｍ^−３、より好ましくは１．２０±０．９０ｍ^−３、なおもより好ましくは１．２０±０．７５ｍ^−３、いっそうより好ましくは１．２０±０．６０ｍ^−３、なおいっそうより好ましくは１．２０±０．４５ｍ^−３、最も好ましくは１．２０±０．３０ｍ^−３、及びとりわけ１．２０±０．１５ｍ^−３の範囲内である。

【0084】

好ましい実施形態では、医薬剤形を１日１回投与するときに５日の期間の５日目に到達する薬理学的に活性な物質の最高血漿濃度は、前記期間の初日及び／又は２日目及び／又は３日目及び／又は４日目に到達する最高血漿濃度よりも高い。

【0085】

好ましい実施形態では、医薬剤形を１日１回投与する少なくとも５日間の最初の５日間において、薬理学的に活性な物質の日々の平均血漿濃度は確実に高まる。

【0086】

好ましくは、医薬剤形を単回投与した後１０日目に測定したときの薬理学的に活性な物質の血漿濃度は、なおも少なくとも０．５ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは少なくとも１．０ｐｇ／ｍＬ、なおもより好ましくは１．２５ｐｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは少なくとも１．５ｐｇ／ｍＬ、最も好ましくは少なくとも１．７５ｐｇ／ｍＬ、及びとりわけ少なくとも２．０ｐｇ／ｍＬである。

【0087】

好ましくは、医薬剤形を少なくとも連続５日間１日１回投与した後、１０日間休薬して測定したときの薬理学的に活性な物質の血漿濃度は、なおも少なくとも０．５ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは少なくとも１．０ｐｇ／ｍＬ、なおもより好ましくは１．２５ｐｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは少なくとも１．５ｐｇ／ｍＬ、最も好ましくは少なくとも１．７５ｐｇ／ｍＬ、及びとりわけ少なくとも２．０ｐｇ／ｍＬである。

【0088】

本発明によれば、薬物動態パラメータｔ_ｍａｘは、０．５〜１６時間の範囲内である。好ましくは、ｔ_ｍａｘは、１〜１２時間の範囲内、及びとりわけ２〜１０時間の範囲内である。

【0089】

好ましい実施形態では、ｔ_ｍａｘは、４±３．５時間の範囲内、より好ましくは４±３時間、なおもより好ましくは４±２．５時間、いっそうより好ましくは４±２時間、なおいっそうより好ましくは４±１．５時間、最も好ましくは４±１時間、及びとりわけ４±０．５時間である。別の好ましい実施形態では、ｔ_ｍａｘは、５±３．５時間、より好ましくは５±３時間、なおもより好ましくは５±２．５時間、いっそうより好ましくは５±２時間、なおいっそうより好ましくは５±１．５時間、最も好ましくは５±１時間、及びとりわけ５±０．５時間の範囲内である。なおも別の好ましい実施形態では、ｔ_ｍａｘは、６±４時間、より好ましくは６±３時間、なおもより好ましくは６±２．５時間、いっそうより好ましくは６±２時間、なおいっそうより好ましくは６±１．５時間、最も好ましくは６±１時間、及びとりわけ６±０．５時間の範囲内である。いっそう別の好ましい実施形態では、ｔ_ｍａｘは、７±６時間、より好ましくは７±５時間、なおもより好ましくは７±４時間、いっそうより好ましくは７±３時間、さらにより好ましくは７±２時間、最も好ましくは７±１時間、及びとりわけ７±０．５時間の範囲内である。いっそう別の好ましい実施形態では、ｔ_ｍａｘは、８±７時間、より好ましくは８±６時間、なおもより好ましくは８±５時間、いっそうより好ましくは８±４時間、なおいっそうより好ましくは８±３時間、最も好ましくは８±２時間、及びとりわけ８±１時間の範囲内である。またさらに別の好ましい実施形態では、ｔ_ｍａｘは、１２±３時間、より好ましくは１２±２時間、及び最も好ましくは１２±１時間の範囲内である。

【0090】

好ましくは、ＡＵＣ_０〜ｔ／用量の比は、０．３〜２０時間／ｍ^３の範囲内、より好ましくは０．４〜１８時間／ｍ^３の範囲内、なおもより好ましくは０．５〜１６．５時間／ｍ^３の範囲内、及び最も好ましくは０．５５〜１２．５時間／ｍ^３の範囲内である。好ましい実施形態では、ＡＵＣ_０〜ｔ／用量の比は、３±２．５時間／ｍ^３、より好ましくは３±２時間／ｍ^３、なおもより好ましくは３±１．５時間／ｍ^３、いっそうより好ましくは３±１時間／ｍ^３、なおいっそうより好ましくは３±０．７５時間／ｍ^３、最も好ましくは３±０．５時間／ｍ^３、及びとりわけ３±０．２５時間／ｍ^３の範囲内である。別の好ましい実施形態では、ＡＵＣ_０〜ｔ／用量の比は、６±５時間／ｍ^３、より好ましくは６±４時間／ｍ^３、なおもより好ましくは６±３時間／ｍ^３、いっそうより好ましくは６±２時間／ｍ^３、なおいっそうより好ましくは６±１．５時間／ｍ^３、最も好ましくは６±１時間／ｍ^３、及びとりわけ６±０．５時間／ｍ^３の範囲内である。なおも別の好ましい実施形態では、ＡＵＣ_０〜ｔ／用量の比は、７．５±７時間／ｍ^３、より好ましくは７．５±６時間／ｍ^３、なおもより好ましくは７．５±５時間／ｍ^３、いっそうより好ましくは７．５±４時間／ｍ^３、なおいっそうより好ましくは７．５±３時間／ｍ^３、最も好ましくは７．５±２時間／ｍ^３、及びとりわけ７．５±１時間／ｍ^３の範囲内である。いっそう別の好ましい実施形態では、ＡＵＣ_０〜ｔ／用量の比は、９±８時間／ｍ^３、より好ましくは９±７時間／ｍ^３、なおもより好ましくは９±５時間／ｍ^３、いっそうより好ましくは９±４時間／ｍ^３、なおいっそうより好ましくは９±３時間／ｍ^３、最も好ましくは９±２時間／ｍ^３、及びとりわけ９±１時間／ｍ^３の範囲内である。別の好ましい実施形態では、ＡＵＣ_{０〜７２時間}／用量の比は、１０±７時間／ｍ^３、より好ましくは１０±６時間／ｍ^３、なおもより好ましくは１０±５時間／ｍ^３、いっそうより好ましくは１０±４時間／ｍ^３、なおいっそうより好ましくは１０±３時間／ｍ^３、最も好ましくは１０±２時間／ｍ^３、及びとりわけ１０±１時間／ｍ^３の範囲内である。

【0091】

好ましい実施形態において、ＡＵＣ_０〜ｔは、３７５０±３５００時間・ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは３７５０±３０００時間・ｐｇ／ｍＬ、なおもより好ましくは３７５０±２５００時間・ｐｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは３７５０±２０００時間・ｐｇ／ｍＬ、なおいっそうより好ましくは３７５０±１５００時間・ｐｇ／ｍＬ、最も好ましくは３７５０±１０００時間・ｐｇ／ｍＬ、及びとりわけ３７５０±５００時間・ｐｇ／ｍＬの範囲内である。

【0092】

好ましくは、ＡＵＣ_{０〜７２時間}／用量の比は、０．３〜２０時間／ｍ^３の範囲内、より好ましくは０．４〜１８時間／ｍ^３の範囲内、なおもより好ましくは０．５〜１６．５時間／ｍ^３の範囲内、及び最も好ましくは０．５５〜１２．５時間／ｍ^３の範囲内である。好ましい実施形態では、ＡＵＣ_{０〜７２時間}／用量の比は、３±２．５時間／ｍ^３、より好ましくは３±２時間／ｍ^３、なおもより好ましくは３±１．５時間／ｍ^３、いっそうより好ましくは３±１時間／ｍ^３、なおいっそうより好ましくは３±０．７５時間／ｍ^３、最も好ましくは３±０．５時間／ｍ^３、及びとりわけ３±０．２５時間／ｍ^３の範囲内である。別の好ましい実施形態では、ＡＵＣ_{０〜７２時間}／用量の比は、６±５時間／ｍ^３、より好ましくは６±４時間／ｍ^３、なおもより好ましくは６±３時間／ｍ^３、いっそうより好ましくは６±２時間／ｍ^３、なおいっそうより好ましくは６±１．５時間／ｍ^３、最も好ましくは６±１時間／ｍ^３、及びとりわけ６±０．５時間／ｍ^３の範囲内である。なおも別の好ましい実施形態では、ＡＵＣ_{０〜７２時間}／用量の比は、７．５±７時間／ｍ^３、より好ましくは７．５±６時間／ｍ^３、なおもより好ましくは７．５±５時間／ｍ^３、いっそうより好ましくは７．５±４時間／ｍ^３、なおいっそうより好ましくは７．５±３時間／ｍ^３、最も好ましくは７．５±２時間／ｍ^３、及びとりわけ７．５±１時間／ｍ^３の範囲内である。なおも別の好ましい実施形態では、ＡＵＣ_{０〜７２時間}／用量の比は、９±８時間／ｍ^３、より好ましくは９±７時間／ｍ^３、なおもより好ましくは９±５時間／ｍ^３、いっそうより好ましくは９±４時間／ｍ^３、なおいっそうより好ましくは９±３時間／ｍ^３、最も好ましくは９±２時間／ｍ^３、及びとりわけ９±１時間／ｍ^３の範囲内である。

【0093】

好ましい実施形態において、ＡＵＣ_０〜７２は、２８００±２５００時間・ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは２８００±２２５０時間・ｐｇ／ｍＬ、なおもより好ましくは２８００±２０００時間・ｐｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは２８００±１７５０時間・ｐｇ／ｍＬ、なおいっそうより好ましくは２８００±１５００時間・ｐｇ／ｍＬ、最も好ましくは２８００±１０００時間・ｐｇ／ｍＬ、及びとりわけ２８００±５００時間・ｐｇ／ｍＬの範囲内である。

【0094】

好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は、血漿濃度の時間プロファイルが実質的に日々変化する初期相と、血漿濃度の時間プロファイルが実質的に日々変化しない定常状態相とを含む投与インターバルにおいて、１日１回投与される。こうしたことから、定常状態相では、血漿濃度の時間プロファイルは１日の間でなおも変化する可能性がある、すなわち、例えば投与後１時間経過して測定される血漿濃度は、例えば同じ日に同じ投与を行った後２、３、４、６、１２、又は２０時間経過して測定される血漿濃度とは実質的に異なる可能性がある。しかし、定常状態相では、Ｎ日目に投与後、Ｘ時間経過して測定される血漿濃度は、その後のＮ＋１日目に投与後、Ｘ時間経過して測定される血漿濃度と実質的に異ならない。好ましくは、初期相は、定常状態相が始まるまで、連続１、２、３、４、又は５日間続く。好ましい実施形態では、定常状態相では、医薬剤形は、１日１回投与すると、少なくとも２５ｐｇ／ｍＬ、少なくとも３０ｐｇ／ｍＬ、又は少なくとも３５ｐｇ／ｍＬ、より好ましくは少なくとも４０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも４５ｐｇ／ｍＬ、又は少なくとも５０ｐｇ／ｍＬ、なおもより好ましくは少なくとも６０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも７０ｐｇ／ｍＬ、又は少なくとも８０ｐｇ／ｍＬ、いっそうより好ましくは少なくとも９０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも１００ｐｇ／ｍＬ、又は少なくとも１１０ｐｇ／ｍＬ、なおいっそうより好ましくは少なくとも１２０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも１３０ｐｇ／ｍＬ、又は少なくとも１４０ｐｇ／ｍＬ、最も好ましくは少なくとも１５０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも１６０ｐｇ／ｍＬ、又は少なくとも１７０ｐｇ／ｍＬ、及びとりわけ少なくとも１８０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも１９０ｐｇ／ｍＬ、又は少なくとも２００ｐｇ／ｍＬの、薬理学的に有効な血漿濃度の一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質を、少なくとも１２時間、好ましくは少なくとも１８時間、より好ましくは少なくとも２０時間、いっそうより好ましくは少なくとも２２時間、及びとりわけ２４時間、提供及び維持する。別の好ましい実施形態において、定常状態相の間は、最高血漿濃度Ｃ_ｍａｘと投与３時間後に測定した血漿濃度Ｃ_３ｈとの比、すなわち、Ｃ_ｍａｘ／Ｃ_３ｈは、３．９以下、３．８以下または３．７以下であり、好ましくは３．６以下、３．５以下または３．４以下であり、より好ましくは３．３以下、３．２以下または３．１以下であり、なおもより好ましくは３．０以下、２．９以下または２．８以下であり、いっそうより好ましくは２．７以下、２．６以下または２．５以下であり、なおいっそうより好ましくは２．４以下、２．３以下または２．２以下であり、最も好ましくは２．１以下、２．０以下または１．９以下であり、及びとりわけ１．８以下、１．７以下または１．６以下である。

【0095】

好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は一体型である。

【0096】

別の好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は、コーティング又は被包用材料に取り囲まれているコアを備える。好ましい実施形態では、コアは液体であり、また一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、当該液体中に分散されており、好ましくは溶解されている。

【0097】

好ましい実施態様において、本発明による医薬剤形は、自己（マイクロ）乳化薬物送達システム、固溶体、ナノ粒子、シクロデキストリン複合体、リポソーム、ミセル、微粒子化及び／又は非結晶状態の形態で一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質を提供する。

【0098】

一般的な用語では、難水溶性薬物の製剤に関する選択肢として、結晶性固体、非結晶性及び脂質製剤が挙げられる。

【0099】

薬理学的に活性な物質の結晶性製剤からの溶出速度は、粒子サイズを低下させ、これにより溶出のための表面積を増加させること、例えば薬理学的に活性な物質を約２〜５μｍの粒径に従来方式で微細化することにより高めることができる。場合によっては、これでは不十分であり、ナノ結晶技術が適用される。ナノ結晶は１００〜２５０ｎｍの粒径を呈し、この粒子サイズは、ボールミル粉砕により、又は濃密気体技術により得ることができる。

【0100】

固溶体は、薬理学的に活性な物質を、ポリマー中に固定化した非結晶性状態で提供する。非結晶性の溶液は界面活性剤及びポリマーを含有し得るが、これにより、水と接触して分散する際に、界面活性をもたらす。固溶体は、様々な技術、例えばスプレードライ法及び溶融押出し法を用いて形成可能である。

【0101】

異なる特性を示す脂質製剤は、単純な溶液及び自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）を含むミセル溶液を分散及び形成するのに利用可能である。賦形剤によっては、消化を必要とする場合があるが（例えば、単純な油性液体）、その他は消化しなくても容易に吸収され得る。後者は、以下に示すように脂質製剤分類システム（ＬＦＣＳ）に基づき分類される：

【0102】

【表1】

別の選択肢は、シクロデキストリン複合体を形成することであり、同複合体内では、薬理学的に活性な物質は、シクロデキストリンの空孔内に位置し、こうして水性媒体の存在下で、より可溶性の形態で分子的に存在する。フィッティングがうまく行くかどうかは、シクロデキストリンの質、並びに薬理学的に活性な物質の物理化学特性及びサイズに強く依存する。

【0103】

好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）とみなすことができる。

【0104】

そのような目的のために、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、好ましくは自己乳化製剤中に組み込まれる。いわゆる自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）は、機械的手段よりはむしろ化学的手段により得られるエマルジョンを使用する薬物送達システムである。すなわち、同エマルジョンは、特別な混合及び取扱いよりはむしろ薬物製剤の本質的な特性による。前記製剤は水性媒体中で希薄化し、そしてエマルジョンとなる。平均液滴サイズが５０ｎｍ以下の場合には、自己乳化薬物送達システムは、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）と呼ばれる。脂質製剤分類システムによれば、これらの製剤は、タイプＩＩＩ製剤の群に一般的に該当する。

【0105】

ＳＥＤＤＳの好ましい部分群は、自己乳化油性製剤（ＳＥＯＦ）である。ＳＥＯＦは、天然の油又は合成油、界面活性剤、及び親水性溶媒、そして時に共溶媒を一般的に含む。ＳＥＯＦの主な特徴として、水相で希釈した後、軽く撹拌すれば、微細な水中油型エマルジョン又はマイクロエマルジョンを形成するその能力が挙げられる。これら製剤は、胃腸液で希釈されると、胃腸管内で分散してマイクロエマルジョン又は微細なエマルジョンを形成し得る。

【0106】

別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、固溶体の形態で一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質を含有する、すなわち固体マトリックス中に分子的に分散されている。固溶体は、好ましくは、分子分散形態の一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質、及び比較的大きな比表面積を有する非結晶性ポリマーマトリックスを含む。一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、好ましくは分子分散形態で存在し、すなわち化合物は凝固した溶液内で真正溶解し、均等に展開している。化合物の粒子サイズは、微結晶性（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）でなければ、微細な結晶質（ｆｉｎｅ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）でもない。代表的な粒径は、好ましくは０．１〜１ｎｍである。

【0107】

なおも別の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、ナノテクノロジー製剤化手段により提供され、ナノ粒子の平均サイズは好ましくは１μｍ未満である。一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、好ましくは、前記のナノ粒子と混合され、それによって該粒子の表面に吸着される。該ナノ粒子は、好ましくは有機ナノ粒子及び無機ナノ粒子から選択される。

【0108】

有機ナノ粒子は、好ましくは、小さいタンパク質、オリゴペプチド又は脂質のクラスター又は凝集物として存在する小型のタンパク質を含有する。

【0109】

無機ナノ粒子は、好ましくは結晶性シリケートを含有する。このようなシリケートは、鉱物由来、又はメタロシリケートのような人工的なシリケート（例えば、ゼオライト）である。好ましい実施形態では、ナノ粒子は、これが静電荷を帯びるように改変される。ナノ粒子は、好ましくは超微細に粉砕されたシリケートであり、また一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、好ましくはナノ粒子のマイクロ多孔性の表面に結合している。

【0110】

ナノ粒子の形成法は当業者に公知である。１つの方法は、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質をプロタミンのような適する担体材料と共に、加圧下、規定温度で、穴のあいたストレーナーを備えたジェットを経由して、極度に冷却されたタワー内に噴霧することにより、経口薬物放出するための担体としてコロイド状のナノ粒子を生成することである。急速冷却すると、その結果、ナノ粒子からなる非結晶相が得られる。別の方法は、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質を、溶液内で適する高分子と混合することである。疎水性化合物を添加することにより、溶媒分子が溶液から除去され、脱溶媒和が生ずる。このような理由により、非常に微細な粒子が形成され、これに一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質が取り込まれる。形成されたナノ粒子を硬化させるために、架橋剤が溶液に添加される場合がある。

【0111】

例えば、固体の脂質ナノ粒子を生成するためには、高圧ホモジナイゼーション法とこれに続くスプレー冷却法が利用可能である。好ましくは、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、適する溶媒中に溶解されるか、又はサブミクロン粒子の形態である。該当する場合には、脂質ベヒクル及び界面活性剤を溶液に添加することができる。最後に、得られた製剤を例えばハードゼラチンカプセル等のカプセルに充填するために、外相としての微細な増量剤材料の他、流動促進剤及びさらなる界面活性剤を添加することができる。

【0112】

いっそう別の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、シクロデキストリン（封入体）複合体として提供される。

【0113】

シクロデキストリンは環を形成する糖分子から構成されるが、一般的に、１−４位で連結した５個以上のα−Ｄ−グリコピラノシド単位を含む。連結した糖モノマーの代表的な数は、６〜８単位の範囲である。６員糖環分子は、α−シクロデキストリンと呼ばれる。７員糖環分子は、β−シクロデキストリンと呼ばれ、また８員糖環分子は、γ−シクロデキストリンと呼ばれる。これら化合物の形状は、溶媒に露出した、より大きな及びより小さな開口部を有する環状体である。かかる構成により、環状体の内部は疎水的ではないが、但し水性環境よりもきわめて親水性が低く、したがって疎水性分子の受け皿となり得る。環状体の外部は、シクロデキストリンを水溶性にせしめるのに十分に親水性である。

【0114】

一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な成分をシクロデキストリン内に封入すると、それは物理特性及び化学特性を大幅に改変する。ほとんどの場合、かかる複合体の制御された分解とその結果生じる薬物放出の機構は、水溶液のｐＨ変化に基づき、シクロデキストリン及び封入された分子間の水素結合又はイオン結合の切断を引き起こす。複合体を崩壊させるための代替的手段では、加熱、又はα−Ｄ−グリコピラノシド間のα−１−４結合を開裂させることができる酵素作用が活用される。

【0115】

別の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、リポソームの形態で提供される。リポソームは、好ましくはリン脂質から構成され、好ましくは球状の形状である。この形状のシェルは、好ましくは層状又は二分子層構造である。別のタイプのリン脂質の構成は単層である。

【0116】

リン脂質は両親媒性特性を有する分子を含み、すなわち、分子は疎水性（親油性）及び親水性（疎油性）部分を有する。水の存在下で、親水性部分は水に引き付けられ、水と向き合う表面を形成する一方、疎水性部分は水により排斥され、水から離れた表面を形成する。したがって、両親媒性分子は、それ自体、上記タイプのうちの１つを構成するように配列する。

【0117】

二分子層構造は、内部が水溶液で満たされた球状の形状で配列するのが好ましい。このタイプは「リポソーム」と呼ばれる。分子の疎水性部分は、層の中央でお互いに向き合い、また分子の親水性部分は、リポソーム外部の水分子と向き合う。リポソーム内部の水溶液は、リポソーム外部の水溶液と同じである。この水溶液に溶けている成分、例えば一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、このようにリポソーム内側にある。リポソームの代表的な直径は、２５ｎｍ〜１μｍである。より小さなもの（２５ｎｍ〜２００ｎｍ）は、１つの単一二重層からなり、一方より大きなもの（２００ｎｍ〜１μｍ）は、互いの頭部側により多くの二重層シェルを備える。

【0118】

単層構造も球状の形状で配列する。分子の両親媒性特性及び球状形状の単層構造により、球状構造の内部は、分子の疎水性部分で充填され／これにより形成されている。このタイプはミセルと呼ばれている。構造内部には溶媒は存在しない。好ましい実施形態では、ミセル内部は一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質を含有する。

【0119】

別の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、微粒子化した状態で提供される。微粒子化技術により、ナノメートルスケールの直径を有する一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の粒子が調製可能である。前記粒子の比表面積は大きい。

【0120】

ミリング及びグラインディングはナノメートルスケールの粒子を得るのに有用な方法である。微粒子化するための高度な技術としてＲＥＳＳ（超臨界溶液急速膨張法）、ＳＡＳ（超臨界反溶媒法）及びＰＧＳＳ（ガス飽和溶液由来粒子法）が挙げられる。

【0121】

ＲＥＳＳ法は、超臨界流体を使用し、同法では一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質が、高温高圧下で溶解され、これにより均質な超臨界相が得られる。ノズル経由で溶液を膨張させた後、小型の粒子が形成される。ノズル末端部で膨張することにより、溶解した一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は結晶として析出し、少量の溶媒を取り込む。溶媒は、超臨界流体状態から通常状態、好適には気相に変化し、結晶を表裏反転させて破壊する。このように、また結晶がお互いに衝突することにより、ナノメートルスケールの直径を有する粒子が形成される。

【0122】

ＳＡＳ法では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、好ましくは有機溶媒に溶解される。超臨界流体が圧力下で溶液に添加され、したがってこの場合も溶媒に強制的に溶解される。その結果、系全体の容積が増加し、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の溶解度は低下する。その低下した溶解度により、一般式（Ｉ）による化合物は析出し、直径が小さい粒子を形成する。

【0123】

ＰＧＳＳ法は、ＳＡＳ法に類似している。本明細書では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質が溶融され、超臨界流体が当該溶融物に溶解される。ノズル経由で膨張するので、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は析出し、ナノメートルスケールの粒子を形成する。

【0124】

好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は、
−非イオン性界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５、ソルビタンモノオレエート、ポロキサマー４０７、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ−１９４４ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ−２１２５ＣＳ、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ（登録商標）７６７、及びＰＥＧ３００、４００、又は１７５０のモノ−及びジ−脂肪酸エステル）；及び／又は、
−陰イオン界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム、例えばＴｅｘａｐｏｎ（登録商標）Ｋ１２）、セチル硫酸ナトリウム（例えば、Ｌａｎｅｔｔｅ Ｅ（登録商標））、セチルステアリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（ドクサートナトリウム）；及び／又は、
−水不溶性脂質（例えば、ひまし油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ハッカ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、水添植物油、水添ダイズ油、及びココナッツ油及びパーム核油の中鎖トリグリセリド）；及び／又は、
−有機性の液体／半固体（例えば、みつろう、ｄ−α−トコフェロール、オレイン酸、中鎖モノ−及びジグリセリド）；及び／又は、
−シクロデキストリン（例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）；及び／又は、
−リン脂質（例えば、水添ダイズホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン、及びＬ−α−ジミリストイルホスファチジルグリセロール）
を含有する。

【0125】

好ましくは、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、マトリックス内に分子的に分散されている。

【0126】

好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、非結晶性マトリックス内に分子的に分散されている。

【0127】

別の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、非アモルファスマトリックス内に分子的に分散されている。

【0128】

好ましくは、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、本発明による医薬剤形内に均質に分布している。容積がそれぞれ１．０ｍｍ^３である医薬剤形の２つのセグメントに含まれる一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の含有量は、好ましくは±１０％を超えないで、より好ましくは±７．５％を超えないで、なおもより好ましくは±５．０％を超えないで、最も好ましくは±２．５％を超えないで、及びとりわけ±１．０％を超えないで互いに異なる。医薬剤形が、被包又はフィルムコーティングされる場合には、容積がそれぞれ１．０ｍｍ^３である前記医薬剤形の２つのセグメントは、好ましくはそれぞれコアセグメント、すなわち被包用媒体又はフィルムコーティングを何ら含有しないセグメントである。

【0129】

好ましくは、本発明による医薬剤形は、比較的均質な密度分布を特徴とする。好ましくは、容積がそれぞれ１．０ｍｍ^３である医薬剤形の２つのセグメントの密度は、±１０％を超えないで、より好ましくは±７．５％を超えないで、なおもより好ましくは±５．０％を超えないで、最も好ましくは±２．５％を超えないで、及びとりわけ±１．０％を超えないで互いに異なる。医薬剤形が、被包される場合には、容積がそれぞれ１．０ｍｍ^３である前記医薬剤形の２つのセグメントは、好ましくはコアセグメント、すなわち被包用媒体又はフィルムコーティングを何ら含有しないセグメントである。

【0130】

好ましい実施形態では、医薬剤形は、界面活性剤をさらに含有する。

【0131】

好ましくは、界面活性剤は、マトリックス内に含まれ、同マトリックス内では一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質が、好ましくは分子的に分散されている。

【0132】

好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質及び界面活性剤は、マトリックスには、界面活性剤が存在しないが一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質が存在するセグメント、又は一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質が存在しないが界面活性剤が存在するセグメントのいずれも含まれないように、マトリックス中で緊密かつ均質に分布している。

【0133】

好ましい実施形態では、医薬剤形は界面活性剤を含有する。別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、２つ以上の界面活性剤の混合物を含有する。

【0134】

好ましい実施形態では、界面活性剤はＯ／Ｗ乳化剤として作用する。別の好ましい実施形態では、界面活性剤は、Ｗ／Ｏ乳化剤として作用する。

【0135】

好ましくは、医薬剤形は、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）が少なくとも１０又は少なくとも１１である界面活性剤を含有する。より好ましくは、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）は少なくとも１２又は少なくとも１３である。最も好ましくは、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）は、１４〜１６の範囲内である。

【0136】

好ましくは、界面活性剤の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）は最大３０、より好ましくは最大２８、なおもより好ましくは最大２６、いっそうより好ましくは最大２４、なおいっそうより好ましくは最大２２、最も好ましくは最大２０、及びとりわけ最大１８である。

【0137】

別の好ましい実施形態では、界面活性剤の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）は、少なくとも２７、より好ましくは少なくとも２９、なおもより好ましくは少なくとも３１、いっそうより好ましくは少なくとも３３、なおいっそうより好ましくは少なくとも３５、最も好ましくは少なくとも３７、及びとりわけ少なくとも３９である。

【0138】

好ましい実施形態では、界面活性剤のＨＬＢ値は、１０±３．５、より好ましくは１０±３、なおもより好ましくは１０±２．５、いっそうより好ましくは１０±２、なおいっそうより好ましくは１０±１．５、最も好ましくは１０±１、及びとりわけ１０±０．５の範囲内である。別の好ましい実施形態では、界面活性剤のＨＬＢ値は、１２±３．５、より好ましくは１２±３、なおもより好ましくは１２±２．５、いっそうより好ましくは１２±２、なおいっそうより好ましくは１２±１．５、最も好ましくは１２±１、及びとりわけ１２±０．５の範囲内である。なおも別の好ましい実施形態では、界面活性剤のＨＬＢ値は、１４±３．５、より好ましくは１４±３、なおもより好ましくは１４±２．５、いっそうより好ましくは１４±２、なおいっそうより好ましくは１４±１．５、最も好ましくは１４±１、及びとりわけ１４±０．５の範囲内である。別の好ましい実施形態では、界面活性剤のＨＬＢ値は、１５±３．５、より好ましくは１５±３、なおもより好ましくは１５±２．５、いっそうより好ましくは１５±２、なおいっそうより好ましくは１５±１．５、最も好ましくは１５±１、及びとりわけ１５±０．５の範囲内である。なおも別の好ましい実施形態では、界面活性剤のＨＬＢ値は、１６±３．５、より好ましくは１６±３、なおもより好ましくは１６±２．５、いっそうより好ましくは１６±２、なおいっそうより好ましくは１６±１．５、最も好ましくは１６±１、及びとりわけ１６±０．５の範囲内である。別の好ましい実施形態では、界面活性剤のＨＬＢ値は、１８±３．５、より好ましくは１８±３、なおもより好ましくは１８±２．５、いっそうより好ましくは１８±２、なおいっそうより好ましくは１８±１．５、最も好ましくは１８±１、及びとりわけ１８±０．５の範囲内である。

【0139】

界面活性剤は、イオン性、両性、又は非イオン性であり得る。

【0140】

好ましい実施形態では、医薬剤形はイオン性界面活性剤、とりわけ陰イオン性界面活性剤を含有する。

【0141】

適する陰イオン性界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム、例えばＴｅｘａｐｏｎ（登録商標）Ｋ１２）等の硫酸エステル、セチル硫酸ナトリウム（例えば、Ｌａｎｅｔｔｅ Ｅ（登録商標））、セチルステアリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（ドクサートナトリウム）、及びその対応するカリウム又はカルシウム塩が挙げられるが、但しこれらに限定されない。

【0142】

好ましくは、陰イオン性界面活性剤は、一般式（ＩＩ−ａ）
Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１Ｏ−ＳＯ_３⁻Ｍ^＋（ＩＩ−ａ）
を有し、
式中、ｎは８〜３０、好ましくは１０〜２４、より好ましくは１２〜１８の整数であり、またＭはＬｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、ＮＨ^４＋、１／２Ｍｇ^２＋、及び１／２Ｃａ^２＋より選択される。

【0143】

さらに適する陰イオン性界面活性剤として、グリココール酸ナトリウム（例えば、Ｋｏｎａｋｉｏｎ（登録商標）ＭＭ、Ｃｅｒｎｅｖｉｔ（登録商標））、タウロコール酸ナトリウムを含むコール酸の塩、及び対応するカリウム塩又はアンモニウム塩が挙げられる。

【0144】

別の好ましい実施形態では、医薬剤形は非イオン性界面活性剤を含有する。適する非イオン性界面活性剤として下記のものが挙げられるが、但しこれらに限定されない：
−直鎖状であっても、また分岐状であってもよい脂肪アルコール、例えばセチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルステアリルアルコール、２−オクチルドデカン−１−オール、及び２−ヘキシルデカン−１−オール等；
−ステロール、例えばコレステロール等；
−ソルビタンの部分的な脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、及びソルビタントリオレエート等；
−ポリオキシエチレンソルビタンの部分的な脂肪酸エステル（ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル）、好ましくはポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸モノエステル、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸ジエステル、又はポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸トリエステル；例えば、モノ−及びトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリル、及びオレイルエステル、例えば「ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔ」の名称で公知であり、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート］、Ｔｗｅｅｎ８１［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエート］、及びＴｗｅｅｎ（登録商標）８５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート］を含む商標名「Ｔｗｅｅｎ」として市販されているタイプ等；好ましくは、一般式（ＩＩ−ｂ）によるポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸モノエステル

【0145】

【化5】

式中、（ｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚ）は、１５〜１００、好ましくは１６〜８０、より好ましくは１７〜６０、なおもより好ましくは１８〜４０、及び最も好ましくは１９〜２１の範囲内であり、アルキレンは、６〜３０個の炭素原子、より好ましくは８〜２４個の炭素原子、及び最も好ましくは１０〜１６個の炭素原子を含む場合により不飽和のアルキレン基である；
−ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、例えばグリセロールのモノ−、ジ−、及びトリエステル、及び２００〜４０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の分子量を有するマクロゴールのジ−及びモノエステルからなる混合物等、例えばマクロゴールグリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールラウレート、マクロゴールグリセロールオココエート、マクロゴールグリセロールリノレート、マクロゴール−２０−グリセロールモノステアレート、マクロゴール−６−グリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールオレエート；マクロゴールグリセロールステアレート、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）、及びマクロゴールグリセロールリジノレート（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）；
−ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、好ましくは約８〜約１８個の炭素原子を有する脂肪酸、例えばマクロゴールオレエート、マクロゴールステアレート、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、商標名「Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５」として公知のタイプであり、市販されているような１２−ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル等；好ましくは一般式（ＩＩ−ｃ）による：
ＣＨ_３ＣＨ_２−（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_ｎ−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_３（ＩＩ−ｃ）
式中、ｎは６〜５００、好ましくは７〜２５０、より好ましくは８〜１００、なおもより好ましくは９〜７５、いっそうより好ましくは１０〜５０、なおいっそうより好ましくは１１〜３０、最も好ましくは１２〜２５、及びとりわけ１３〜２０の整数であり、またｍは、６〜２８、より好ましくは６〜２６、なおもより好ましくは８〜２４、いっそうより好ましくは１０〜２２、なおいっそうより好ましくは１２〜２０、最も好ましくは１４〜１８、及びとりわけ１６の整数である；
−ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、例えばマクロゴールセチルステアリルエーテル、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴールステアリルエーテル；
−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー（ポロキサマー）；
−サッカロースの脂肪酸エステル、例えばサッカロースジステアレート、サッカロースジオレエート、サッカロースジパルミテート、サッカロースモノステアレート、サッカロースモノオレエート、サッカロースモノパルミテート、サッカロースモノミリステート、及びサッカロースモノラウレート；
−ポリグリセロールの脂肪酸エステル、例えばポリグリセロールオレエート；
−α−トコフェニルコハク酸のポリオキシエチレンエステル、例えばＤ−α−トコフェニル−ＰＥＧ−１０００−スクシネート（ＴＰＧＳ）；
−例えば商標名「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４」、「Ｇｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３」、及び「Ｌａｂｒａｓｏｌ」として公知のタイプであり、市販されているようなポリグリコール化グリセリド；
−天然又は水添ひまし油とエチレンオキシドとの反応生成物、例えば商標名「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」として公知であり市販されている様々な液体界面活性剤等；及び
−グリセロール脂肪酸エステル等の多官能性アルコールの部分的な脂肪酸エステル、例えばモノ−及びトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリル、及びオレイルエステル、例えばグリセロールモノステアレート、グリセロールモノオレエート、例えば商標名「Ｐｅｃｅｏｌ」として公知であり、市販されているグリセリルモノオレエート４０；グリセロールジベヘネート、グリセロールジステアレート、グリセロールモノリノレート；エチレングリコールモノステアレート、エチレングリコールモノパルミトステアレート、ペンタエリトリトールモノステアレート。

【0146】

好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は、下記により入手可能な界面活性剤又は異なる界面活性剤の混合物を含む：
（ｉ）ヒドロキシル基を任意選択的に有する、飽和又は不飽和のＣ_１２〜Ｃ_１８−脂肪酸をポリエチレングリコール及び任意選択的にグリセロールと共にエステル化する、但しポリエチレングリコールは、好ましくは１０〜４０エチレンオキシド単位（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−）を含む；及び／又は
（ｉｉ）ポリエチレングリコール部分がエーテル結合を介してＣ_１２〜Ｃ_１８−脂肪酸のヒドロキシル基と連結するように、ヒドロキシル基を有する飽和又は不飽和のＣ_１２〜Ｃ_１８−脂肪酸のトリグリセリドをエチレンオキシドとエーテル化させる、但しポリエチレングリコール部分は、好ましくは３０〜５０個のエチレンオキシド単位（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−）を含む。

【0147】

好ましくは、界面活性剤は、マクロゴールヒドロキシステアレート、マクロゴールグリセリルヒドロキシステアレート、及びマクロゴールグリセリルラウレートからなる群より選択され、マクロゴール部分は、好ましくは、１５〜４５個のエチレンオキシド単位を含む。

【0148】

本発明による医薬剤形に含まれるこのクラスの特に好ましい界面活性剤は、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）が少なくとも１０である非イオン性界面活性剤、特にＨＬＢ値が少なくとも１２である非イオン性界面活性剤、より具体的にはＨＬＢ値が１４〜１６内である非イオン性界面活性剤である。このタイプの界面活性剤の例として、上記界面活性剤「Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０」及び「Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５」が挙げられる。

【0149】

Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ−１５は、ポリエチレングリコール６６０ １２−ヒドロキシステアレート及びポリエチレングリコールの混合物である。これは、約３０℃で液体となり、ＨＬＢが約１５の、室温で白色のペーストである。

【0150】

Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート］は、室温で液体であり、３７５〜４８０ｍＰａ・ｓの粘度を有し、約１５のＨＬＢを有する。

【0151】

別の好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は、ＨＬＢ値が少なくとも１０である少なくとも１つの界面活性剤（親水性界面活性剤）とＨＬＢ値が１０未満である少なくとも１つの界面活性剤（親油性界面活性剤）の混合物を含有する。例えば、剤形は、親水性界面活性剤成分としてマクロゴール−グリセロールヒドロキシステアレート４０（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）、及び親油性界面活性剤成分としてグリセリルモノオレエート４０（例えば、Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標））を含有し得る。

【0152】

好ましくは、ＨＬＢ値が少なくとも１０である界面活性剤（親水性界面活性剤）及びＨＬＢ値が１０未満である界面活性剤（親油性界面活性剤）の相対的な重量比は、１５：１〜１：２０、より好ましくは１０：１〜１：１５、なおもより好ましくは８：１〜１：１２、いっそうより好ましくは６：１〜１：１０、なおいっそうより好ましくは５：１〜１：７、最も好ましくは４：１〜１：４及びとりわけ２：１〜１：２の範囲内である。

【0153】

好ましい実施形態では、界面活性剤の含有量は、医薬剤形の全重量を基準として、少なくとも０．００１重量％、又は少なくとも０．００５重量％、より好ましくは少なくとも０．０１重量％、又は少なくとも０．０５重量％、なおもより好ましくは少なくとも０．１重量％、少なくとも０．２重量％、又は少なくとも０．３重量％、いっそうより好ましくは少なくとも０．４重量％、少なくとも０．５重量％、又は少なくとも０．６重量％、及びとりわけ少なくとも０．７重量％、少なくとも０．８重量％、少なくとも０．９重量％、又は少なくとも１．０重量％である。

【0154】

別の好ましい実施形態では、特に医薬剤形が被包されたコアを含有する場合には、界面活性剤の含有量は、コアを形成する組成物の全重量を基準として、少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも１５重量％、なおもより好ましくは少なくとも２０重量％、いっそうより好ましくは少なくとも２５重量％、及びとりわけ少なくとも３０重量％である。好ましい実施形態では、界面活性剤の含有量は、コアを形成する組成物の全重量を基準として、好ましくは０．１重量％〜９５重量％、より好ましくは１重量％〜９５重量％、なおもより好ましくは５重量％〜９０重量％、いっそうより好ましくは１０重量％〜８０重量％、最も好ましくは２０重量％〜７０重量％、及びとりわけ３０重量％〜７５重量％の範囲である。

【0155】

好ましい実施形態では、医薬剤形は、被包用媒体により被包されたコアを含有する。コアは液体、半液体であっても、また固体であってもよい。

【0156】

好ましくは、前記被包用媒体は、ソフトゼラチンカプセル、又はハードゼラチンカプセル、とりわけハードゼラチンカプセルである。

【0157】

好ましい実施形態では、医薬剤形は、固体材料により被包された液体コアを含み、この場合、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は液体コア中に分散されている。好ましくは、固体材料はハードゼラチンカプセルである。

【0158】

好ましい実施形態では、本発明による医薬剤形は、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質が好適には組み込まれる自己乳化調製物を含有する。好ましくは、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質は、液体コアの他の成分内に分子的に分散されている。本明細書の目的に照らせば、「液体コア中に分子的に分散されている」、例えば液体コアの他の成分中に分子的に分散されているとは、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の全含有量の実質的な部分が、非結晶性の形態で存在し、すなわちＸ線を反射しないことを意味する。好ましくは、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質はコアのもう一方の成分中に溶解される。好ましくは、非結晶性の一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の含有量は、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質の全含有量を基準として、少なくとも６０重量％、より好ましくは少なくとも６５重量％、なおもより好ましくは少なくとも７０重量％，いっそうより好ましくは少なくとも７５重量％、なおいっそうより好ましくは少なくとも８０重量％、最も好ましくは少なくとも８５重量％、及びとりわけ少なくとも９０重量％である。

【0159】

好ましい実施形態では、自己乳化調製物は界面活性剤及び油を含有する。

【0160】

別の好ましい実施形態では、自己乳化調製物は、自己乳化油性製剤（ＳＥＯＦ）であり、すなわち、界面活性剤、油、さらに親水性溶媒を含む。

【0161】

本明細書の目的に照らせば、油は、好ましくは周囲温度で液体である任意の物質に相当し、又は７０℃よりも低い融点を有し、及び疎水的であるが有機溶媒に可溶性である。

【0162】

好ましくは、油はモノアルコールのＣ_１２〜Ｃ_１８−脂肪酸エステル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキルアルコール）、ジアルコールのジ−Ｃ_１２〜Ｃ_１８−脂肪酸エステル（例えば、エチレングリコール）、又はトリアルコールのトリ−Ｃ_１２〜Ｃ_１８−脂肪酸エステルである（例えば、グリセロール）。

【0163】

好ましくは、油は６０℃未満、より好ましくは５５℃未満、なおもより好ましくは５０℃未満、いっそうより好ましくは４５℃未満、なおいっそうより好ましくは４０℃未満、最も好ましくは３５℃未満、及びとりわけ３０℃未満の融点を有する。

【0164】

好ましくは、純粋の油は、０．９４±０．０７ｇ／ｃｍ^３、より好ましくは０．９４±０．０６ｇ／ｃｍ^３、なおもより好ましくは０．９４±０．０５ｇ／ｃｍ^３、いっそうより好ましくは０．９４±０．０４ｇ／ｃｍ^３、なおいっそうより好ましくは０．９４±０．０３ｇ／ｃｍ^３、最も好ましくは０．９４±０．０２ｇ／ｃｍ^３、及びとりわけ０．９４±０．０１ｇ／ｃｍ^３の範囲内の密度を有する。

【0165】

好ましくは、純粋の油は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．８に基づき２０℃で測定したとき、３０±９ｍＰａｓ、より好ましくは３０±８ｍＰａｓ、なおもより好ましくは３０±７ｍＰａｓ、いっそうより好ましくは３０±６ｍＰａｓ、なおいっそうより好ましくは３０±５ｍＰａｓ、最も好ましくは３０±４ｍＰａｓ、及びとりわけ３０±３ｍＰａｓの範囲内の粘度を有する。

【0166】

好ましい実施形態では、油は、
−飽和Ｃ_８〜Ｃ_１４脂肪酸、例えばミリスチン酸；
−不飽和Ｃ_８〜Ｃ_１８脂肪酸及びそのエステル、例えばオレイン酸及びエチルオレエート等；
−飽和及び不飽和Ｃ_８〜Ｃ_１８脂肪酸の混合物、例えばダイズ油及びピーナッツ油等；及び
−脂肪酸、好ましくはＣ_６〜Ｃ_１２脂肪酸、より好ましくはＣ_６〜Ｃ_１０脂肪酸のトリグリセリド、例えばカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド混合物、最も好ましくは、例えば商標名「Ｃａｐｔｅｘ３５５」及び「Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２」として公知及び市販されている、Ｐｈ．Ｅｕｒ．又はＵＳＰによる中鎖トリグリセリド、；及び
−プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールモノカプリレート（商標名「Ｃａｐｒｙｏｌ９０」として公知であり及び市販されている）；
からなる群より選択されるが、Ｐｈ．Ｅｕｒ．又はＵＳＰによる中鎖トリグリセリド、例えば前記カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド混合物等が特に好ましい。

【0167】

好ましい実施形態では、医薬剤形中の油の含有量は、好ましくはコアの全重量を基準として、１重量％〜９０重量％、好ましくは２重量％〜８０重量％、より好ましくは５重量％〜６０重量％、なおもより好ましくは１０重量％〜５０重量％、及び最も好ましくは１５重量％〜３０重量％の範囲内である。

【0168】

好ましい実施形態では、油に対する界面活性剤の相対的な重量比は、２０：１〜１：２０、より好ましくは１０：１〜１：１０、なおもより好ましくは７．５：１〜１：５、いっそうより好ましくは７：１〜１：１、最も好ましくは５：１〜１．５：１、及びとりわけ４：１〜２：１の範囲内である。

【0169】

好ましくは、自己乳化調製物は、液体コアとして存在し、ハードゼラチンカプセルにより被包される。

【0170】

好ましい実施形態では、自己乳化調製物は、親水性溶媒をさらに含有する。

【0171】

好ましくは、親水性溶媒は、有機アルコール、例えば有機モノアルコール、有機ジアルコール、又は有機トリアルコール等である。

【0172】

好ましくは、純粋の親水性溶媒は、周囲圧力で７８±２２℃、より好ましくは７８±１８℃、なおもより好ましくは７８±１５℃、いっそうより好ましくは７８±１２℃、なおいっそうより好ましくは７８±８℃、最も好ましくは７８±５℃、及びとりわけ７８±２℃の範囲内の沸点を有する。

【0173】

好ましくは、親水性溶媒は、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、及びプロピレングリコールの群から選択される；特に好ましくはエタノールである。好ましくは、親水性溶媒の含有量は、好ましくはコアの全重量を基準として約１重量％〜約９０重量％、好ましくは約２重量％〜約８０重量％、より好ましくは約５重量％〜約６０重量％、なおもより好ましくは約１０重量％〜約５０重量％、最も好ましくは約１５重量％〜約３０重量％の範囲内である。

【0174】

好ましい実施形態では、医薬剤形は、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質、界面活性剤、油、及び親水性溶媒を含む液体コアを含有し、界面活性剤：油：親水性溶媒の相対的な重量比は、６０：２０±１７．５：２０±１７．５、より好ましくは６０：２０±１５：２０±１５、なおもより好ましくは６０：２０±１２．５：２０±１２．５、いっそうより好ましくは６０：２０±１０：２０±１０、なおいっそうより好ましくは６０：２０±７．５：２０±７．５、最も好ましくは６０：２０±５：２０±５、及びとりわけ６０：２０±２．５：２０±２．５の範囲内である。

【0175】

別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質、ＨＬＢ値が少なくとも１０である界面活性剤（親水性界面活性剤）、油、及びＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤（親油性界面活性剤）を含む液体コアを含有し、親水性溶媒：油：親油性溶媒の相対的な重量比は、６０：２０±１７．５：２０±１７．５、より好ましくは６０：２０±１５：２０±１５、なおもより好ましくは６０：２０±１２．５：２０±１２．５、いっそうより好ましくは６０：２０±１０：２０±１０、なおいっそうより好ましくは６０：２０±７．５：２０±７．５、最も好ましくは６０：２０±５：２０±５、及びとりわけ６０：２０±２．５：２０±２．５の範囲内である。

【0176】

別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質、ＨＬＢ値が少なくとも１０である界面活性剤（親水性界面活性剤）、油、及びＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤（親油性界面活性剤）を含む液体コアを含有し、親水性溶媒：油：親油性溶媒の相対的な重量比は、４０：４０±３５：２０±１７．５、より好ましくは４０：４０±３０：２０±１５、なおもより好ましくは４０：４０±２５：２０±１２．５、いっそうより好ましくは４０：４０±２０：２０±１０、なおいっそうより好ましくは４０：４０±１５：２０±７．５、最も好ましくは４０：４０±１０：２０±５、及びとりわけ４０：４０±５：２０±２．５の範囲内である。

【0177】

本発明による医薬剤形の液体コア、すなわち被包用材料により被包された液体コアの好ましい実施形態Ａ^１〜Ａ^２０を下記の表にまとめる：

【0178】

【表2】

表中、
性質とは、成分の化学的性質を意味し；
含有量とは、コアの全重量を基準として、重量％で表示した成分含有量を意味し；
Ｗ^１は、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質、又はその生理学的に許容可能な塩を意味し；
Ｗ^２は、一般式（Ｉ’）による薬理学的に活性な物質又はその生理学的に許容可能な塩を意味し；
Ｗ^３は、（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン、又は（１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン、又はその生理学的に許容可能な塩を意味し；
Ｘ^１は、ＨＬＢ値が少なくとも１０である界面活性剤を意味し；
Ｘ^２は、ＨＬＢ値が１４〜１６である非イオン性界面活性剤を意味し；
Ｘ^３は、ポリグリコール化グリセリドを意味し；
Ｘ^４は、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルを意味し、ここで、脂肪酸は、好ましくは約８〜約１８個の炭素原子を有し；
Ｙ^１は、Ｃ_６〜Ｃ_１８脂肪酸のモノ−、ジ−、又はトリエステルを意味し；
Ｙ^２は、Ｃ_６〜Ｃ_１２脂肪酸のトリグリセリド（中鎖トリグリセリド）を意味し；
Ｙ^３は、プロピレングリコール脂肪酸エステルを意味し；
Ｙ^４は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド混合物であり；
Ｚ^１は、親水性溶媒を意味し、
Ｚ^２は、有機モノアルコール、ジアルコール、又はトリアルコールより選択される親水性溶媒を意味し；
Ｚ^３は、ＨＬＢ値が１０未満の界面活性剤を意味し、
Ｚ^４は、エタノールを意味する。

【0179】

例えば、上記表によれば、実施形態Ａ^９は、液体コアの全重量を基準として、一般式（Ｉ’）による薬理学的に活性な物質又はその生理学的に許容可能な塩を０．２５±０．２４重量％の量、１４〜１６の間のＨＬＢ値を有する非イオン性界面活性剤を５０±１５重量％の量、Ｃ_６〜Ｃ_１２脂肪酸のトリグリセリドを２５±７．５％の量、及び有機モノアルコール、ジアルコール、又はトリアルコールより選択される親水性溶媒を２５±７．５％の量で含有する、本発明による医薬品投与量に関する。

【0180】

好ましくは、自己乳化調製物は、脂質製剤分類システム（ＬＦＣＳ）によるタイプＩＩＩＡ又はタイプＩＩＩＢの脂質製剤である。

【0181】

好ましくは、自己乳化調製物は、水性媒体に曝露したときに、１０マイクロメートル以下、より好ましくは１０００ナノメートル以下、最も好ましくは１００ナノメートル以下の平均液滴サイズを有するエマルジョンをもたらす。

【0182】

別の好ましい実施形態では、自己乳化調製物は、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であり、すなわち水性媒体に曝露されたときに、該調製物は、一般式（Ｉ）による薬理学的に活性な物質を含有する、平均液滴サイズが５０ナノメートル以下のマイクロエマルジョンをもたらす。別の好ましい実施形態では、平均液滴サイズは１０ナノメートル以下である。

【0183】

好ましい実施形態では、平均液滴サイズは５０±７０ｎｍ、より好ましくは５０±６０ｎｍ、なおもより好ましくは５０±５０ｎｍ、いっそうより好ましくは５０±４０ｎｍ、なおいっそうより好ましくは５０±３０ｎｍ、最も好ましくは５０±２０ｎｍ、及びとりわけ５０±１０ｎｍの範囲内である。

【0184】

好ましい実施形態では、平均液滴サイズは、７５±７０ｎｍ、より好ましくは７５±６０ｎｍ、なおもより好ましくは７５±５０ｎｍ、いっそうより好ましくは７５±４０ｎｍ、なおいっそうより好ましくは７５±３０ｎｍ、最も好ましくは７５±２０ｎｍ、及びとりわけ７５±１０ｎｍの範囲内である。

【0185】

好ましい実施形態では、平均液滴サイズは、１００±７０ｎｍ、より好ましくは１００±６０ｎｍ、なおもより好ましくは１００±５０ｎｍ、いっそうより好ましくは１００±４０ｎｍ、なおいっそうより好ましくは１００±３０ｎｍ、最も好ましくは１００±２０ｎｍ、及びとりわけ１００±１０ｎｍの範囲内である。

【0186】

好ましい実施形態では、平均液滴サイズは、１２５±７０ｎｍ、より好ましくは１２５±６０ｎｍ、なおもより好ましくは１２５±５０ｎｍ、いっそうより好ましくは１２５±４０ｎｍ、なおいっそうより好ましくは１２５±３０ｎｍ、最も好ましくは１２５±２０ｎｍ、及びとりわけ１２５±１０ｎｍの範囲内である。

【0187】

好ましい実施形態では、平均液滴サイズは、１５０±７０ｎｍ、より好ましくは１５０±６０ｎｍ、なおもより好ましくは１５０±５０ｎｍ、いっそうより好ましくは１５０±４０ｎｍ、なおいっそうより好ましくは１５０±３０ｎｍ、最も好ましくは１５０±２０ｎｍ、及びとりわけ１５０±１０ｎｍの範囲内である。

【0188】

特に好ましい実施形態では、
−医薬剤形は、０．０１％〜９５％の薬理学的に活性な物質（Ａ）を含有し；及び／又は
−医薬剤形は、０．１ｍｇ〜２，０００ｍｇの範囲内の重量を有し；及び／又は
−医薬剤形は、経口投与用に適合されており；及び／又は
−医薬剤形は、２００μｇ〜８００μｇ、又は３００μｇ〜５００μｇの用量で、一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質を含有し；及び／又は
−一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質は、剤形の単回投与に関する治療量以下の量となるような量で剤形に含まれる；及び／又は
−一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質は、初期の用量漸増が不要であるような量で剤形に含まれる；及び／又は
−一般式（Ｉ）で表される薬理学的に活性な物質は、μ−オピオイド受容体作動薬、例えばモルヒネを治療上等価に有効な量で含む剤形と比較して、剤形を投与中に生ずる有害事象の数が低下するような量で剤形に含まれる；及び／又は
−ｔ_ｍａｘは、２〜１０時間、好ましくは５〜７時間の範囲内である；及び／又は
−ＡＵＣ_０〜ｔ／用量の比は、０．５〜１６．５時間／ｍ^３、好ましくは６〜１２時間／ｍ^３の範囲内である；及び／又は
−Ｃ_ｍａｘ／用量の比は、０．０６〜１．６９ｍ^−３の範囲内、好ましくは０．３０〜１．３０ｍ^−３の範囲内である。

【0189】

本発明のさらなる態様は、侵害受容性疼痛、好ましくは急性もしくは慢性侵害受容性疼痛を治療する方法に関し、同方法は、本発明による医薬剤形を、それを必要としている対象に１日１回、好ましくは経口投与することを含む。

【実施例】

【0190】

以下の例は、本発明についてさらに説明するが、その範囲を制限するものとはみなされない。

【0191】

例１：
モルヒネ（６０ｍｇ、制御放出形態）及びプラセボの場合と比較して、式（Ｉ’ｂ）による化合物（２００μｇ、４００μｇ、及び６００μｇ；マクロゴール４００中の化合物（Ｉ’ｂ）のヘミクエン酸経口溶液；全ての用量は薬剤の遊離塩基に対する）を単回投与したときの鎮痛効果及び忍容性を確認するために、整形手術（バニオン切除術）後の急性術後疼痛を有する患者を対象に臨床試験を実施した。

【0192】

かかる目的で、男女の患者２５８例を、ランダム化、プラセボ対照、二重盲検治験に、並行群で割り付けた。投与群では、人口統計学及びベースライン特性に関して十分に均衡していたが、但しベースライン疼痛及び民族性に若干の不均衡が認められた。

【0193】

手術後、すべての患者は、最初に、膝窩ブロックによる術後局所麻酔を用いて治療を受けた。式（Ｉ’ｂ）による化合物とモルヒネの反応速度は異なるので、わずかに時間をずらして２つの薬物のうちのいずれか一方又はプラセボにより、患者を治療した。

【0194】

膝窩ブロックを中止する１時間前に、患者をランダム化し、そして膝窩ブロックを中止した後２時間経過して患者の一部について、式（Ｉ’ｂ）による化合物（２００μｇ、４００μｇ、又は６００μｇ）又はプラセボを単回投与方式で投与し、もう一方には、モルヒネ又はプラセボを投与した。

【0195】

有効性の主要評価項目は、２４時間に渡る絶対的な疼痛強度であった。疼痛強度は、１１ポイント数値的評価スケール（ＮＲＳ）を用いて測定した。各時点において、１１ポイント数値的評価スケールに照らしてそのときの疼痛強度を評価するように、患者に教示した。スコアがゼロのとき、疼痛無しに該当し、またスコアが１０のとき、考え得る最悪の疼痛を示す。スケジュール化された疼痛評価が欠損している患者では、最終観察の引き延ばし補完法（ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ：ＬＯＣＦ）により補完を行った。２４時間を通じて得られた平均ＮＲＳ値を図１に示す。

【0196】

異なる時間における疼痛強度の差異の合計を、治療及び部位及びベースライン疼痛強度スコア（疼痛強度ＮＰＲＳスコアを利用）を要因として共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを用いて分析した。ベースライン疼痛強度が欠損していない被験者のみを対象とした。２〜１０時間の分析の要約を表１に示す。

【0197】

【表3】

評価の対象とされたすべての時間ウィンドウに関する得られた分析ｐ値を表２にまとめる。

【0198】

【表4】

したがって、主要なパラメータについて、化合物（Ｉ’ｂ）を４００μｇ又は６００μｇの用量で投与を受けた群とプラセボ群との間で統計的有意差を認めたが、化合物（Ｉ’ｂ）を２００μｇの用量で投与を受けた群については統計的有意差を認めなかった。

【0199】

表３及び４は、５投与群において経験された治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ（単数又は複数））を要約する。

【0200】

【表5】

【0201】

【表6】

表３及び４から、４つの実薬治療すべては上記状況下で良好な忍容性を示すこと、及び最も頻繁に現れた有害事象は、μ−オピオイド受容体作動薬から予想され得るものと一致していることは明白である。化合物（Ｉ’ｂ）で治療を受けた患者群の場合、有害事象発生率は用量と共に増加し、４００μｇ用量で有効性がすでに同等であったが、６００μｇの用量では、有害事象発生率は、モルヒネ患者群の発生率と同等である。

【0202】

例２：
経口単回投与後に、化合物（Ｉ’ｂ）を４００μｇの用量強度で含む液体充填型カプセル製剤の生物学的利用能を、マクロゴール４００製剤中の化合物（Ｉ’ｂ）のヘミクエン酸経口溶液（４００μｇ、４００μｇ／ｍＬ経口溶液）と比較して求めるために、臨床試験を実施した。ランダム化、非盲検、３方式交差、単一施設治験において、白人健常男性被験者２４例を対象とした。主要な薬物動態パラメータは、ＡＵＣ_０−ｔ、ＵＣ_{０〜７２時間}、及びＣ_ｍａｘであった。

【0203】

結果を表５〜７にまとめる。

【0204】

【表7】

【0205】

【表8】

【0206】

【表9】

したがって、ＡＵＣ_{０〜７２時間}に基づく４００μｇカプセル及び４００μｇ／ｍＬ経口溶液の相対的な生物学的利用能は１０５％であり、９０％−ＣＩは、生物学的同等性を評価するのに伝統的に用いられる範囲内であった。

【0207】

化合物（Ｉ’ｂ）を４００μｇで経口単回投与しても、ガレン処方とは関係なく安全であり、良好な忍容性を示した。重篤な有害事象は生じなかった。

【0208】

例３：
痛みを伴う糖尿病性神経障害を有する患者を対象に、複数の用量の化合物（Ｉ’ｂ）（４０μｇ、８０μｇ、１００μｇ、１２０μｇ、及び２００μｇ；すべての投与量は、遊離塩基と比較して重量等価用量のヘミクエン酸の形態）の鎮痛効果及び忍容性を、モルヒネ（６０ｍｇ、制御放出）及びプラセボの場合と比較して測定するために、臨床試験を実施した。

【0209】

この目的のために、男女の患者８６例を、ランダム化、プラセボ及び用量対照、二重盲検、並行群の三重交差試験に含めた。

【0210】

ランダム化、二重盲検、及び交差デザインで試験を実施した：
試験Ａ：各患者は、２つの異なる用量の化合物（Ｉ’ｂ）（４０及び１２０μｇ）、及びプラセボの投与を受けた。
試験Ｂ：各患者は、２つの異なる用量の化合物（Ｉ’ｂ）（８０及び２００μｇ）、及びプラセボの投与を受けた。
試験Ｃ：各患者は、化合物（Ｉ’ｂ）１００μｇ、モルヒネ６０ｍｇ、及びプラセボの投与を受けた。

【0211】

「低用量」に曝露した後に限り「高用量」を投与するようにＣＡが依頼するので、試験Ａ及びＢでは、６つの可能な順番のうち３つのみを採用し、一方試験Ｃでは、すべての６つの順番を二重ダミー投与で用いた。

【0212】

試験の最初の１４〜１８日間、以前の治療に由来するあらゆる薬物を洗い流すために、患者は、いずれの治療も受けなかった。この初期相の終りに疼痛強度を求め、そして患者を考えられる順序のうちの１つにランダム化した。次に各患者は、化合物（Ｉ’ｂ）の各用量、モルヒネ、又はプラセボを含む用量調製物の投与を１日１回、５日間受けた。この相には、８〜１０日間の休薬相が続いた。残りの２つの用量調製物を同様に、すなわち１日１回、５日間投与し、その後休薬相（８〜１０日間）を設けた。

【0213】

すべての投与群は、人口統計量及びベースライン特性に関して十分に均衡が保たれたが、性別の分布に限り有意な変動を示した。

【0214】

一次評価項目の基準は、プラセボと比較したときの、各治療期間の最終治療日に１１ポイント数値的評価スケール（ＮＲＳ）を用いて計測された、最後の２４時間における平均疼痛強度スコアのベースラインからの低下であった。疼痛評価を１日５回、午前７時に開始し、ほぼ４時間毎に実施した。各時点において、１１ポイント数値的評価スケールに照らして、患者の現在の疼痛強度をｅ−ダイアリー経由で評価するように患者に教示した。スコア０は、疼痛無しに該当し、スコア１０は考え得る最悪の疼痛に該当した。スケジュール化された疼痛評価が欠損している患者では、最終観察の引き延ばし補完法（ＬＯＣＦ：ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）により補完を行った。５日間の治療期間を通じて得られた平均日間疼痛変化（ＮＲＳ値の平均変化）を図２〜４に示す。

【0215】

ベースライン期間及びベースライン全体からの疼痛強度変化について、記述統計量、並びに治療及び施設の効果、治療順序及び期間の効果、及びベースライン疼痛効果を因子として、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを用いて分析した。試験Ａ及びＣについて期間の効果を識別した。記述統計量及びＡＮＣＯＶＡ分析結果の要約を、表８、９、及び１０に示す。

【0216】

【表10】

【0217】

【表11】

【0218】

【表12】

これらの結果によれば、パラメータ「ベースラインからの平均日間疼痛強度変化」の場合、化合物（Ｉ’ｂ）を８０μｇ〜２００μｇの範囲で投与されたすべての群は、プラセボに対して統計的に有意な差異を示した（但し１２０μｇ群を除く、治療順序の効果が強いことに起因する可能性が最も高い）。これらの用量では、プラセボからの乖離は、投与１日目に開始し、毎日投与した連続５日間に渡り効果が増加した。表１０及び図４より、化合物（Ｉ’ｂ）の用量が１００μｇのとき、鎮痛効果は、モルヒネ６０ｍｇと類似したことが明らかとなる。さらに、図２より、化合物（Ｉ’ｂ）の用量が４０μｇの効果は、プラセボと１日目以降変わらなかったが、５日目にはプラセボと異なったことが明らかとなる。

【0219】

この結果は、規則的な時間間隔で測定された薬物動態パラメータと一致している。化合物（Ｉ’ｂ）を５日目に投与した後に認められた最高血漿濃度（Ｃ_{ｍａｘ、５日}）の算術平均及び幾何平均、並びにこの連続した日々の投与の５回目の投与後に、最高血漿濃度に到達するのに必要とされる時間（ｔ_{ｍａｘ、５日}）の算術平均及び幾何平均を表１１にまとめる。

【0220】

【表13】

１日目の投与後０〜３時間経過して測定された血漿濃度の結果、すなわちＣ_{０〜３時間、１日}、及び５日目の投与後０〜３時間経過して測定された血漿濃度の結果、すなわちＣ_{０〜３時間、５日}、を表１２に示す（平均値±標準偏差、被験者数Ｎ）：

【0221】

【表14】

表１３には、５日間投与計画の期間中の異なる時点で測定された血漿濃度をまとめる。

【0222】

【表15】

図５は、次回用量が投与される前に、すなわち５回目の用量を投与した後８〜１０日間の休薬相の終りに認められた血漿濃度（Ｃ_{ｎｅｘｔ ｐｒｅｄｏｓｅ}）と比較して、５日目に測定されたＣ_ｍａｘ平均値の比較を示す。

【0223】

図５より、化合物（Ｉ’ｂ）でこれまでに治療した後８〜１０日間経過して採取されたサンプルは、本薬物を、検出可能な（及び統計的に意義のある）濃度でなお含有することが明らかとなる。化合物（Ｉ’ｂ）でこれまでに治療した後１０〜１５日間経過して採取されたサンプルでさえも、＞２．０ｐｇ／ｍＬの濃度を有した。

【0224】

表１４及び１５は、投与群が経験した治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ（単数又は複数））を要約する。

【0225】

【表16】

【0226】

【表17】

表１４及び１５より、化合物（Ｉ’ｂ）が１２０μｇまで、プラセボと類似した治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）発生率を有したこと、但し例外として、浮動性のめまいが、調査対象とされたすべての用量においてプラセボと比較してより高頻度に報告されたことが明らかとなる。μ−オピオイド受容体作動薬から予想される代表的な有害事象が、最高用量の２００μｇにおいてのみ現れ始めた。同等の鎮痛効果を有するように釣り合いがとられた化合物（Ｉ’ｂ）１００μｇと比較して、モルヒネ６０ｍｇを投与した後では、明らかにより多くのＴＥＡＥが報告された（表１０及び図４を参照）。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】