特許 5792729 移植可能な生体吸収性ポリマー

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5792729

(24)【登録日】2015年8月14日

(45)【発行日】2015年10月14日

(54)【発明の名称】移植可能な生体吸収性ポリマー

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/32 20060101AFI20150928BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20150928BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20150928BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20150928BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20150928BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20150928BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20150928BHJP

   A61L 27/00 20060101ALI20150928BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20150928BHJP

   C08F 290/06 20060101ALI20150928BHJP

【ＦＩ】

   A61K47/32

   A61K9/70

   A61K9/14

   A61K9/20

   A61K45/00

   A61P35/00

   A61P9/00

   A61L27/00 Y

   A61P29/00

   C08F290/06

【請求項の数】19

【全頁数】23

(21)【出願番号】特願2012-528358(P2012-528358)

(86)(22)【出願日】2010年9月9日

(65)【公表番号】特表2013-504538(P2013-504538A)

(43)【公表日】2013年2月7日

(86)【国際出願番号】EP2010063227

(87)【国際公開番号】WO2011029867

(87)【国際公開日】20110317

【審査請求日】2013年8月28日

(31)【優先権主張番号】09305830.3

(32)【優先日】2009年9月10日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】61/241,183

(32)【優先日】2009年9月10日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512062051

【氏名又は名称】オカルジェル

(73)【特許権者】

【識別番号】512061401

【氏名又は名称】サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィーク

(73)【特許権者】

【識別番号】509003298

【氏名又は名称】ユニヴェルシテ パリ−シュド

(73)【特許権者】

【識別番号】505138886

【氏名又は名称】アシスタンス パブリク−オピトー ドゥ パリ

(73)【特許権者】

【識別番号】511071429

【氏名又は名称】ユニヴェルシテ パリ ディドロ−パリ ７

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井 京子

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田 光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100122688

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 健二

(74)【代理人】

【識別番号】100117743

【弁理士】

【氏名又は名称】村田 美由紀

(74)【代理人】

【識別番号】100163658

【弁理士】

【氏名又は名称】小池 順造

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻 博文

(72)【発明者】

【氏名】モワンヌ、ロランス

(72)【発明者】

【氏名】ベドゥエ、ローラン

(72)【発明者】

【氏名】ローラン、アレクサンドル

(72)【発明者】

【氏名】ラバール、ドニ

(72)【発明者】

【氏名】ワセフ、ミッシェル

(72)【発明者】

【氏名】グエン、ヴァン ンガー

【審査官】 天野 貴子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００５−５１４５００（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５２４７２２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００５／０７９８５６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Aram Omer Saeed et al，One-pot controlled synthesis of biodegradable and biocompatible co-polymer micelles，Journal of Materials Chemistry，２００９年，vol.19，p.4529-4535，DOI: 10.1039/B821736J

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ４７／３２

Ａ６１Ｋ ９／１４

Ａ６１Ｋ ９／２０

Ａ６１Ｋ ９／７０

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｌ ２７／００

Ａ６１Ｐ ９／００

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ｃ０８Ｆ ２９０／０６

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ｉ）少なくとも１つの式（Ｉ）のモノマー：
（ＣＨ_２＝ＣＲ_１）ＣＯ−Ｋ （Ｉ）
［式中、
ＫはＯ−Ｚ又はＮＨ−Ｚを示し、Ｚは、（ＣＲ_２Ｒ_３）_ｍ−ＣＨ_３、（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｍ−Ｈ、（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｍ−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ_４Ｒ_５を示し、ｍは１〜３０の整数を示す；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルを示す］；
及び
（ｉｉ）少なくとも１つの生体吸収性ブロックコポリマークロスリンカー、
の重合から得られ、
生体吸収性ブロックコポリマークロスリンカーが直鎖であり、その両端に（ＣＨ_２＝（ＣＲ_６））−基を示し、Ｒ_６は独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルを示し、
生体吸収性ブロックコポリマークロスリンカーのブロックが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）及びポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ）からなる群より選択される
ポリマー。

【請求項2】

生体吸収性ブロックコポリマークロスリンカーが、以下の式（ＩＩ）のクロスリンカーである、請求項１に記載のポリマー：
（ＣＨ_２＝ＣＲ_７）ＣＯ−（Ｘ_ｎ）_ｊＰＥＧ_ｐ−Ｙ_ｋ−ＣＯ−（ＣＲ_８＝ＣＨ_２） （ＩＩ）
［式中、
Ｒ_７及びＲ_８は独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルを示す；
Ｘ及びＹは独立して、ＰＬＡ、ＰＧＡ又はＰＬＧＡを示す；
ｎ、ｐ及びｋはそれぞれ、Ｘ、ＰＥＧ及びＹの重合度を示し、ｎ及びｋは独立して、１〜１５０の整数であり、ｐは１〜１００の整数である；
ｊは０又は１を示す］。

【請求項3】

生体吸収性ブロックコポリマークロスリンカーが、以下からなる群より選択される式のクロスリンカーである、請求項１又は２に記載のポリマー：
（ＣＨ_２＝ＣＲ_７）ＣＯ−ＰＬＡ_ｎ−ＰＥＧ_ｐ−ＰＬＡ_ｋ−ＣＯ−（ＣＲ_８＝ＣＨ_２）、（ＣＨ_２＝ＣＲ_７）ＣＯ−ＰＧＡ_ｎ−ＰＥＧ_ｐ−ＰＧＡ_ｋ−ＣＯ−（ＣＲ_８＝ＣＨ_２）、（ＣＨ_２＝ＣＲ_７）ＣＯ−ＰＬＧＡ_ｎ−ＰＥＧ_ｐ−ＰＬＧＡ_ｋ−ＣＯ−（ＣＲ_８＝ＣＨ_２）、
（ＣＨ_２＝ＣＲ_７）ＣＯ−ＰＥＧ_ｐ−ＰＬＡ_ｋ−ＣＯ−（ＣＲ_８＝ＣＨ_２）、
（ＣＨ_２＝ＣＲ_７）ＣＯ−ＰＥＧ_ｐ−ＰＧＡ_ｋ−ＣＯ−（ＣＲ_８＝ＣＨ_２）及び
（ＣＨ_２＝ＣＲ_７）ＣＯ−ＰＥＧ_ｐ−ＰＬＧＡ_ｋ−ＣＯ−（ＣＲ_８＝ＣＨ_２）
［式中、Ｒ_７、Ｒ_８、ｎ、ｐ及びｋは、請求項２に記載のとおりである］。

【請求項4】

式（Ｉ）のモノマーが以下からなる群より選択される、請求項１に記載のポリマー：ｓｅｃ−ブチルアクリレート、ｎ−ブチルアクリレート、ｔ−ブチルアクリレート、ｔ−ブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、Ｎジメチル−アミノエチル（メチル）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル−（メタ）アクリレート、ｔ−ブチルアミノエチル（メチル）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアクリレート、アクリレート終端ポリ（エチレンオキシド）、メタクリレート終端ポリ（エチレンオキシド）、メトキシポリ（エチレンオキシド）メタクリレート、ブトキシポリ（エチレンオキシド）メタクリレート、アクリレート終端ポリ（エチレングリコール）、メタクリレート終端ポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）メタクリレート、ブトキシポリ（エチレングリコール）メタクリレート。

【請求項5】

式（Ｉ）のモノマーがポリ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレートである、請求項１に記載のポリマー。

【請求項6】

少なくとも１つの前記モノマー、少なくとも１つの生体吸収性ブロックコポリマークロスリンカー、及び以下を含むリストから選択される少なくとも１つのさらなるモノマーの重合から得られる、請求項１に記載のポリマー：
（ｉ）以下の式（ＩＩＩ）の薬物運搬モノマー：
（ＣＨ_２＝ＣＲ_９）ＣＯ−Ｌ−Ｄ （ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ_９はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルを示す；
Ｌは、Ｄ基に連結された加水分解性官能基を含む、１〜２０個の炭素原子を有するリンカー部分を示す；
Ｄ基は、薬物又はプロドラッグを示す］；及び
（ｉｉ）以下の式（Ｖ）の、荷電、イオン性、親水性又は疎水性モノマー：
（ＣＨ_２＝ＣＲ_１１）ＣＯ−Ｍ−Ｆ （Ｖ）
［式中、
Ｒ_１１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルを示す；
Ｍは、単結合又は１〜２０個の炭素原子を有するリンカー部分を示す；
Ｆは、最大１００原子を有する、荷電、イオン性、親水性又は疎水性の基を示す］。

【請求項7】

少なくとも１つのモノマー、少なくとも１つの生体吸収性ブロックコポリマークロスリンカー、及び薬物運搬モノマーの重合から得られる、請求項６に記載のポリマー。

【請求項8】

少なくとも１つのモノマー、少なくとも１つの生体吸収性ブロックコポリマークロスリンカー、少なくとも１つの薬物運搬モノマー、任意選択で少なくとも１つの荷電、イオン性、親水性又は疎水性モノマー、及び少なくとも１つの以下の式（ＩＶ）の親水性モノマーの重合から得られる、請求項６又は７に記載のポリマー：
（ＣＨ_２＝ＣＲ_１０）ＣＯ−Ｑ （ＩＶ）
［式中、
Ｒ_１０は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルを示す；
Ｑは、ヒドロキシル、オキソ又はアミノ官能基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１００アルキルを示す］。

【請求項9】

親水性モノマーが、（メタ）アクリルアミド、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、ブチル（メタ）アクリレート、アクリル酸、アクリル酸無水物、Ｎ−トリスヒドロキシメチルメタクリルアミド、グリセロールモノ（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、４−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレートからなる群より選択される、請求項８に記載のポリマー。

【請求項10】

少なくとも１つの前記モノマー、少なくとも１つのブロックコポリマークロスリンカー、及び少なくとも１つの荷電、イオン性、親水性又は疎水性モノマーの重合から得られる、請求項６に記載のポリマー。

【請求項11】

Ｆが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ⁻、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_３⁻、ＰＯ_４Ｈ_２、ＰＯ_４Ｈ⁻、ＰＯ_４^２−、ＮＲ_１１Ｒ_１２、ＮＲ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３^＋からなる群より選択され、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３が独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、５〜２０個の炭素原子を有するアリール基、クラウンエーテル及びシクロデキストリンを示す、請求項６に記載のポリマー。

【請求項12】

薬物又はプロドラッグが負荷された、請求項６に記載のポリマー。

【請求項13】

薬物又はプロドラッグが抗癌薬またはＮＳＡＩＤである、請求項６に記載のポリマー。

【請求項14】

フィルム、発泡体、粒子、ランプ、スレッド又はスポンジの形態である、請求項１又は６に記載のポリマー。

【請求項15】

粒子が球状粒子である、請求項１４に記載のポリマー。

【請求項16】

医薬上許容される担体と共に請求項１又は６に記載のポリマーを少なくとも１つ含む、医薬組成物。

【請求項17】

インプラントとして使用するための、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

組織、解剖学的内部空間、体腔、管及び血管中への移植のための、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

炎症又は癌の治療に使用するための、請求項１６又は１７に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、個体に移植され得、任意選択で個体に薬物を送達し得る、膨潤性で生体吸収性の架橋ポリマーに関する。

【背景技術】

【0002】

生体材料移植の分野では、吸収性で膨潤性の粒子が必要とされている。しかしながら、いままでのところ、不完全な解決法しか考案されていない。

【0003】

ここで、ゼラチンスポンジは、組織における移植、又は腔、管（ｄｕｃｔ）若しくは血管（ｖｅｓｓｅｌ）における注射後に生分解性である。これらには、生理的食塩水及び／又は造影剤を含浸させることができる。

【0004】

しかしながら、それらは水和後にその形状及び抵抗性を喪失する。さらに、吸収速度に大きなばらつきがあり、これは多数の因子（例えば、性質、均質性、サイズ、酵素能及び局所炎症応答）によって影響される。さらに、吸収性ゼラチンの質量がかなりの割合で変動し得るので、結果として、プラグの吸収時間も多様な時間がかかることになる。

【0005】

別の試みは、吸収性インプラントを提供するために考案されたデキストランデンプンミクロスフェア（ＰｈａｒｍａｃｉａのＳｐｈｅｒｅｘ（登録商標）；ＰｈａｒｍａｃｅｐｔのＥｍｂｏｃｅｐｔ（登録商標））からなる。実際、これらのデキストランデンプンミクロスフェア（非毒性である）は容易に分解可能であり、主に腫瘍の治療のために化学療法薬と同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）する場合、一時的血管閉塞を提供するために特に使用される。

【0006】

しかしながら、デキストランデンプンミクロスフェアにはいくつかの制限がある。まず第一に、これらのミクロスフェアは、直径１００μｍ未満の小さいサイズでしか入手できない。かかる小さい直径は、特に近位の閉塞について、目的とした塞栓形成をもたらさない。それに加えて、吸収が速く、通常１時間未満の半減期であり、所与のミクロスフェア体積を吸収する酵素能に依存するために正確に予測できない。

【0007】

アクリル及びＰＶＡのコポリマーに基づく吸水性の乾燥ミクロスフェアもまた、膨潤性インプラントとして提案されている（Ｏｓｕｇａら（２００２）Ｊ Ｖａｓｃ Ｉｎｔｅｒｖ Ｒａｄｉｏｌ．１３：９２９−３４）。商業上の発表（Ｑｕａｄｒａｓｐｈｅｒｅ（登録商標）、Ｂｉｏｓｐｈｅｒｅ Ｍｅｄｉｃａｌ）では、これらのミクロスフェアは乾燥形態である。その使用のために、これらは生理的食塩水及び／又はヨード造影剤と混合される。最初のサイズと比較すると、水取り込み後のそれらの最終的なサイズは、媒体のイオン電荷に従って変動する（それぞれ生理食塩水及び造影剤中で、×２又は×４）。

【0008】

しかしながら、最終的なサイズがあまりに変動するので移植後の最終体積の制御ができず、これはその使用にとって重大な制限である。加えて、これらのミクロスフェアは吸収性でない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

従って、上記問題を解決することが本発明の目的である。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明は、生体吸収性のＰＬＧＡベース、ＰＥＧベース及び／又はＰＬＡベースのブロックコポリマーによって架橋されたポリマー中の中性（メタ）アクリレートの存在が、ポリマーの膨潤の制御も可能にしつつ、かかるポリマーの分解速度に影響を与え得るという、本発明者らによる予想外の知見から生まれた。さらに、ポリマーが球状粒子として提供されると、膨潤しても真球度が維持できる。

【0011】

加えて、ヒツジ肩関節で実施された動物実験において、先行技術のミクロスフェアとは異なり、本発明のポリマーベースのミクロスフェアが滑膜組織中に迅速に取り込まれること、及び滑膜中での存在時間（ｒｅｓｉｄｅｎｃｙ ｔｉｍｅ）が少なくとも数週間（１ヶ月）であって、それにより本発明のミクロスフェアが数週間又は数ヶ月にわたって滑膜中で薬物を送達するのに適したものになることを、本発明者らはさらに証明した。

【0012】

従って本発明は、
（ｉ）少なくとも１つの式（Ｉ）のモノマー：
（ＣＨ_２＝ＣＲ_１）ＣＯ−Ｋ （Ｉ）
［式中、
ＫはＯ−Ｚ又はＮＨ−Ｚを示し、Ｚは、（ＣＲ_２Ｒ_３）_ｍ−ＣＨ_３、（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｍ−Ｈ、（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｍ−ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ_４Ｒ_５を示し、ｍは１〜３０の整数を示す；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルを示す］；
及び
（ｉｉ）少なくとも１つの生体吸収性ブロックコポリマークロスリンカー、
の重合から得られるポリマーに関する。

【0013】

本発明の１実施形態において、上記ポリマーは、少なくとも１つの前記モノマー、少なくとも１つの生体吸収性ブロックコポリマークロスリンカー、及び以下を含むリストから選択される少なくとも１つのさらなるモノマーの重合から得られる：
（ｉ）以下の式（ＩＩＩ）の薬物運搬モノマー：
（ＣＨ_２＝ＣＲ_９）ＣＯ−Ｌ−Ｄ （ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ_９はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルを示す；
Ｌは、Ｄ基に連結された加水分解性官能基を含む、１〜２０個の炭素原子を有するリンカー部分を示す；
Ｄ基は、薬物又はプロドラッグを示す］；及び
（ｉｉ）以下の式（Ｖ）の、荷電、イオン性、親水性又は疎水性モノマー：
（ＣＨ_２＝ＣＲ_１１）ＣＯ−Ｍ−Ｆ （Ｖ）
［式中、
Ｒ_１１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルを示す；
Ｍは、単結合又は１〜２０個の炭素原子を有するリンカー部分を示す；
Ｆは、最大１００原子を有する、荷電、イオン性、親水性又は疎水性の基を示す］。

【0014】

本発明の別の実施形態において、上記ポリマーは、少なくとも１つのモノマー、少なくとも１つの生体吸収性ブロックコポリマークロスリンカー、及び薬物運搬モノマーの重合から得られる。

【0015】

本発明のなお別の実施形態において、上記ポリマーは、少なくとも１つのモノマー、少なくとも１つの生体吸収性ブロックコポリマークロスリンカー、及び少なくとも１つの荷電、イオン性、親水性又は疎水性モノマーの重合から得られる。

【0016】

これらの実施形態は、本発明のポリマーが上記薬物運搬モノマーから重合される場合、ポリマーが薬物送達システムとして使用できる点で有利である。加えて、本発明のポリマーが、上記荷電、イオン性、親水性又は疎水性モノマーから重合される場合、このポリマーは、送達すべき薬物を負荷する（即ち、非共有結合的に吸着する）ことを可能にする種々の物理化学的表面特徴を示し得る。

【0017】

従って、本発明のさらなる実施形態において、上記ポリマーには、薬物又はプロドラッグが負荷される。

【0018】

本発明の別の実施形態において、上記ポリマーは、少なくとも１つのモノマー、少なくとも１つの生体吸収性ブロックコポリマークロスリンカー、少なくとも１つの薬物運搬モノマー、任意選択で少なくとも１つの荷電、イオン性、親水性又は疎水性モノマー、及び少なくとも１つの以下の式（ＩＶ）の親水性モノマーの重合から得られる：
（ＣＨ_２＝ＣＲ_１０）ＣＯ−Ｑ （ＩＶ）
［式中、
Ｒ_１０は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルを示す；
Ｑは、ヒドロキシル、オキソ又はアミノ官能基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１００アルキルを示す］。

【0019】

本発明のポリマー中への上記親水性モノマーの組込みは、本発明のポリマーによる薬物放出の調節を可能にする点で有利である。

【0020】

本発明は、医薬として使用するための、少なくとも１つの上記ポリマーにも関する。

【0021】

本発明は、医薬上許容される担体と共に上記ポリマーを少なくとも１つ含む、医薬組成物にも関する。

【発明を実施するための形態】

【0022】

生体吸収性ブロックコポリマー
本明細書中で意図する場合、表現「生体吸収性」とは、生きた生物、好ましくは哺乳動物、特にヒト生物中に投与した場合に、ブロックコポリマーが分解又は開裂されることを意味する。本明細書中で意図する場合、「生体吸収性」とは、ブロックコポリマーが加水分解され得ることを示す。

【0023】

好ましくは、上記生体吸収性ブロックコポリマークロスリンカーは直鎖であり、その両端に（ＣＨ_２＝（ＣＲ_６））−基を示し、Ｒ_６は独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルを示す。また好ましくは、生体吸収性ブロックコポリマークロスリンカーは、ジブロックコポリマー又はトリブロックコポリマーである。

【0024】

また、上記生体吸収性ブロックコポリマークロスリンカーのブロックは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸（ポリラクチドともいう）（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ポリグリコリドともいう）（ＰＧＡ）及びポリ乳酸−グリコール酸（ｐｏｌｙ ｌａｃｔｉｃ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ；ＰＬＧＡ）からなる群より選択されることが好ましい。

【0025】

当業者に周知のとおり、ＰＥＧ、ＰＬＡ及びＰＧＡは以下のように示すことができ、ｎはそれらの重合度を示す：

【0026】

【化1】

【0027】

ラクチド単位及びグリコリド単位の両方を含むＰＬＧＡについて、重合度は、ラクチド単位及びグリコリド単位の数の合計である。

【0028】

より好ましくは、上記生体吸収性ブロックコポリマークロスリンカーは、以下の式（ＩＩ）のクロスリンカーである：
（ＣＨ_２＝ＣＲ_７）ＣＯ−（Ｘ_ｎ）_ｊＰＥＧ_ｐ−Ｙ_ｋ−ＣＯ−（ＣＲ_８＝ＣＨ_２） （ＩＩ）
［式中、
Ｒ_７及びＲ_８は独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルを示す；
Ｘ及びＹは独立して、ＰＬＡ、ＰＧＡ又はＰＬＧＡを示す；
ｎ、ｐ及びｋはそれぞれ、Ｘ、ＰＥＧ及びＹの重合度を示し、ｎ及びｋは独立して、１〜１５０の整数であり、ｐは１〜１００の整数である；
ｊは０又は１を示す］。

【0029】

最も好ましくは、上記生体吸収性ブロックコポリマークロスリンカーは、以下からなる群より選択される式のクロスリンカーである：
（ＣＨ_２＝ＣＲ_７）ＣＯ−ＰＬＡ_ｎ−ＰＥＧ_ｐ−ＰＬＡ_ｋ−ＣＯ−（ＣＲ_８＝ＣＨ_２）、
（ＣＨ_２＝ＣＲ_７）ＣＯ−ＰＧＡ_ｎ−ＰＥＧ_ｐ−ＰＧＡ_ｋ−ＣＯ−（ＣＲ_８＝ＣＨ_２）、
（ＣＨ_２＝ＣＲ_７）ＣＯ−ＰＬＧＡ_ｎ−ＰＥＧ_ｐ−ＰＬＧＡ_ｋ−ＣＯ−（ＣＲ_８＝ＣＨ_２）、
（ＣＨ_２＝ＣＲ_７）ＣＯ−ＰＥＧ_ｐ−ＰＬＡ_ｋ−ＣＯ−（ＣＲ_８＝ＣＨ_２）、
（ＣＨ_２＝ＣＲ_７）ＣＯ−ＰＥＧ_ｐ−ＰＧＡ_ｋ−ＣＯ−（ＣＲ_８＝ＣＨ_２）及び
（ＣＨ_２＝ＣＲ_７）ＣＯ−ＰＥＧ_ｐ−ＰＬＧＡ_ｋ−ＣＯ−（ＣＲ_８＝ＣＨ_２）
［式中、Ｒ_７、Ｒ_８、ｎ、ｐ及びｋは、上記のとおりである］。

【0030】

ポリマー
当業者に明らかなように、本発明のポリマーは、生体吸収性（即ち、加水分解性）の架橋ポリマーである。特に、本発明のポリマーは、上記重合したモノマーの少なくとも１つの鎖から構成され、この少なくとも１つの鎖は、上記生体吸収性ブロックコポリマークロスリンカーによって架橋されている。

【0031】

有利には、本発明のポリマーは膨潤性である、即ち、液体（特に水）を吸収する能力を有する。

【0032】

これもまた当業者に明らかなように、例として、本発明のモノマーは、以下のように示すこともできる：

【0033】

【化2】

【0034】

次いで重合に際し、本発明のモノマーは、以下のように示され得る：

【0035】

【化3】

【0036】

好ましくは、上記式（Ｉ）のモノマーは、以下からなる群より選択される：ｓｅｃ−ブチルアクリレート、ｎ−ブチルアクリレート、ｔ−ブチルアクリレート、ｔ−ブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、Ｎジメチル−アミノエチル（メチル）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル−（メタ）アクリレート、ｔ−ブチルアミノエチル（メチル）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアクリレート、アクリレート終端ポリ（エチレンオキシド）、メタクリレート終端ポリ（エチレンオキシド）、メトキシポリ（エチレンオキシド）メタクリレート、ブトキシポリ（エチレンオキシド）メタクリレート、アクリレート終端ポリ（エチレングリコール）、メタクリレート終端ポリ（エチレングリコール）、メトキシポリ（エチレングリコール）メタクリレート、ブトキシポリ（エチレングリコール）メタクリレート。

【0037】

最も好ましくは、上記式（Ｉ）のモノマーは、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレートである。

【0038】

上記親水性モノマーが、（メタ）アクリルアミド、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、ブチル（メタ）アクリレート、アクリル酸、アクリル酸無水物、Ｎ−トリスヒドロキシメチルメタクリルアミド、グリセロールモノ（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、４−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレートからなる群より選択されることも好ましい。

【0039】

加えて、Ｆが、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ⁻、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_３⁻、ＰＯ_４Ｈ_２、ＰＯ_４Ｈ⁻、ＰＯ_４^２−、ＮＲ_１１Ｒ_１２、ＮＲ_１１Ｒ_１２Ｒ_１３^＋からなる群より選択され、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１３が独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、５〜２０個の炭素原子を有するアリール基、クラウンエーテル及びシクロデキストリンを示すことが好ましい。

【0040】

Ｌ及びＭが以下の式のものであることも好ましい：
Ｏ−Ｔ−（Ｕ）ｑ−Ｔ’又はＮＨ−Ｔ−（Ｕ）ｑ−Ｔ’
［式中、Ｔ及びＴ’は、同一又は異なって、１つ以上のヒドロキシル、オキソ又はアミノ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル鎖を示し、Ｕは、加水分解性官能基（例えば、エステル、アミド、ジスルフィド、アミノ−オキシ又は無水物官能基）を示し、ｑは、Ｍについては０〜２の整数を示し、Ｌについては１〜２の整数を示す］。

【0041】

本発明のポリマーは、当業者に周知の多数の方法によって容易に合成できる。例として、本発明のポリマーは、以下及び実施例に記載したような直接的プロセス又は逆プロセスのいずれかを使用した懸濁重合によって得ることができる。

【0042】

直接的懸濁は、以下のように進行し得る：（ａ）（ｉ）少なくとも１つの上記モノマー、及び少なくとも１つの生体吸収性ブロックコポリマークロスリンカー；（ｉｉ）モノマー１００重量部あたり０．１〜約２重量部の範囲の量で存在する重合開始剤；（ｉｉｉ）モノマー１００重量部あたり約５重量部以下、好ましくは約３重量部以下、最も好ましくは０．５〜１．５重量部の範囲の量の、界面活性剤；及び（ｉｖ）水中油懸濁物を形成するための水、を含む混合物を撹拌（ｓｔｉｒ又はａｇｉｔａｔｅ）する；そして（ｂ）モノマー及び生体吸収性ブロックコポリマークロスリンカーを重合させる。

【0043】

逆懸濁は、以下のように進行し得る：（ａ）（ｉ）少なくとも１つの上記モノマー、及び少なくとも１つの生体吸収性ブロックコポリマークロスリンカー；（ｉｉ）モノマー１００重量部あたり０．１〜約２重量部の範囲の量で存在する重合開始剤；（ｉｉｉ）モノマー１００重量部あたり約５重量部以下、好ましくは約３重量部以下、最も好ましくは０．５〜１．５重量部の範囲の量の、界面活性剤；及び（ｉｖ）油中水懸濁物を形成するための油、を含む混合物を撹拌（ｓｔｉｒ又はａｇｉｔａｔｅ）する；そして（ｂ）モノマー及び生体吸収性ブロックコポリマークロスリンカーを重合させる。

【0044】

薬物
本明細書中で意図する場合、上記薬物又はプロドラッグは任意の型のものであり得、任意の疾患又は障害の予防又は治療のために意図される。

【0045】

好ましくは、本発明のポリマーとの共有結合相互作用が求められる場合、薬物は、反応性官能基（例えば、カルボキシル、ヒドロキシル、チオール又はアミノ基）を保有するような薬物であるべきである。例えば、薬物は、アリール誘導体によって構成される親油性尾部と共に、酸性官能基（プロピオン酸、カルボン酸、又は酢酸カルボキシル基（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ｇｒｏｕｐ））を含み得る。

【0046】

上記のように、特に、本発明のポリマーが、少なくとも１つの荷電、イオン性、親水性又は疎水性モノマーの重合から得られる場合、薬物は、ポリマーに負荷されてもよい、即ち、非共有結合相互作用によってポリマーに吸着されてもよい。その場合、負荷される薬物又はプロドラッグには特別な制限は課されない。

【0047】

負荷は、当業者に周知の多数の方法で進行し得る。例えば、乾燥形態のポリマーを、薬物に依存して１時間〜２４時間にわたり所定量の薬物又はプロドラッグを含む溶液中で膨潤させ；次いで、負荷されたポリマーを、０．９％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。

【0048】

加えて、上記薬物は、抗癌薬又はＮＳＡＩＤであることが好ましい。

【0049】

本発明に従う適切なＮＳＡＩＤの例には、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン又はナプロキセンが含まれる。

【0050】

本発明に従う適切な抗癌薬の例には、マイトマイシン、メルファラン、メトトレキサート、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｒｅｘｅｄ）、ゲムシタビン、ドキソルビシン又はイリノテカンが含まれる。

【0051】

ポリマーの形態
好ましくは、本発明のポリマーは、フィルム、発泡体、粒子、ランプ（ｌｕｍｐ）、スレッド（ｔｈｒｅａｄ）又はスポンジの形態であり、最も好ましくは球状粒子の形態である。球状粒子は好ましくはミクロスフェアである、即ち、膨潤の際（即ち、水和の際）に、１〜５０００μｍの範囲、より好ましくは１００〜６００μｍの範囲の直径を有する。

【0052】

膨潤のために、本発明のポリマーは、好ましくは制御された方法で、特に塞栓術手順で一般に使用される溶液（例えば、生理的食塩水、グルコース溶液、血漿、イオン性若しくは非イオン性のヨード造影剤、磁気共鳴画像化のための酸化鉄ベースの造影剤、薬物溶液、又はヒト若しくは動物の身体において注射可能な任意の無菌の非発熱性液体）から、液体（例えば水）を吸収し得る。規定された限定量の水が本発明のポリマーによって吸収され、それにより、ポリマーが球状粒子の場合には、膨潤の際の直径を予測することが可能となる。

【0053】

ポリマーの医薬的及び治療的使用
有利なことに、球状粒子形態の本発明のポリマーについて得られ得る範囲は、本発明のポリマーを、血管造影によって検出可能でありかつカテーテル及びマイクロカテーテルに対しナビゲーションによってアクセス可能な細動脈を遮断するのに特に適したものにする。加えて、本発明のポリマーが造影剤（例えば、硫酸バリウム、タングステン又はタンタル）を吸収する能力によって、本発明のポリマーは、放射線不透過（ｒａｄｉｏ−ｏｐａｑｕｅ）ミクロスフェアとして特に有用なものとなる。

【0054】

また有利なことに、本発明のポリマーの吸収は、加水分解に依存し、酵素的機構には依存しない。従って吸収速度は、上記生体吸収性クロスリンカー及びモノマーの型及び量を調節することによって、容易に制御され得る。

【0055】

同様に有利なことに、本発明のポリマーの吸収は、上記生体吸収性クロスリンカー及びモノマーの型及び量に依存して、数時間から数週間の範囲であり得る。さらに、本発明のポリマーの分解産物は非毒性であり迅速に排出されるので、本発明のポリマーは移植の際に限定的な局所的炎症応答のみを生じる。

【0056】

従って、上記医薬組成物は、好ましくは、インプラントとして使用するため、特に、組織、解剖学的内部空間（例えば、腹膜及び髄膜空間）、体腔、管及び血管への移植のためのものである。

【0057】

加えて、上記医薬組成物は、好ましくは注射可能な形態である。

【0058】

また好ましくは、この医薬組成物は、乾燥形態（例えば凍結乾燥形態）の本発明のポリマーを含む。

【0059】

本発明の医薬組成物は、好ましくは、塞栓術（特に子宮動脈塞栓術（ＵＡＥ）のため又は止血のため）のフレームにおいて使用されるであろう。塞栓術において、本発明のポリマーは、薬物を含む必要がない、又は薬物が負荷されている必要がない。

【0060】

本発明の医薬組成物は、癌を治療するためにも好ましく使用される。この場合、治療は、塞栓術（特に反復的な塞栓術）によって、及び／又は本発明のポリマー中に含まれる若しくは本発明のポリマーに負荷された抗癌薬又はプレドラッグ（ｐｒｅｄｒｕｇ）の送達によって、行い得る。

【0061】

加えて、本発明の医薬組成物は、好ましくは、炎症を予防又は治療するために使用され得る。この場合、本発明のポリマーは、ＮＳＡＩＤを含むか、又はＮＳＡＩＤが負荷されていることが好ましい。特に、本発明の医薬組成物は、以下に関連する炎症を予防又は治療するために特に適している：
・関節腔、腱、軟骨及び骨欠損；
・脳の手術後の手術腔、抜歯後の上顎骨中、切除術後の骨中、外科的腫瘍切除術後の肝臓又は腎臓中；
・筋肉、特に筋炎又は断裂の場合；
・中枢神経系における脳脊髄液腔；
・関節手術、関節鏡検査、関節内洗浄（ｉｎｔｒａｒｔｉｃｕｌａｒ ｌａｖａｇｅ）、半月板切除術（ｍｅｎｉｓｅｃｔｏｍｙ）、骨切断。

【実施例】

【0062】

実施例１
１．ＨＥＭＡ／ＰＥＧＭＡ法による生体吸収性クロスリンカーの合成：
１．１．ＰＬＡ
・第一工程：
マグネチックスターラーバーを含む乾燥シュレンク中で、ラクチド（２．２２３２ｇ；０．０１５４ｍｏｌ）及びヒドロキシエチルメタクリレート（０．７５ｍＬ；０．００６２ｍｏｌ）を、窒素下５ｍｌのトルエン中に溶解した。上記系にＳｎ（Ｏｃｔ）_２（８ｍｇ）のトルエン溶液を導入することによって反応を開始した。９０℃で２０時間の後、５ｍｌのクロロホルムを添加して反応混合物を希釈し、形成されたポリマーを、多量の石油エーテル中で沈殿させることによって精製した。収率９４％。
ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３中での^１Ｈ ＮＭＲによる特徴付け：１．５３（ｍ，ＣＨ_３，ＰＬＡ），１．９１（ｓ，ＣＨ_３，メタクリレート），４．３８（ｍ，ＣＨ_２，ＨＥＭＡ），５．１７（ｍ，ＣＨ，ＰＬＡ），５．６５−６．１０（ｍ，ＣＨ_２＝Ｃ）

【0063】

・第二工程：
第一工程で形成されたポリマーを、塩化メタクリロイルと反応させることによって、ＰＬＡ鎖の末端においてヒドロキシル基によってさらに修飾した。予め形成したポリマー（１．０７ｍｍｏｌのＯＨ基、１当量）を、マグネチックスターラー及び滴下漏斗を備えた三口フラスコ中で、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍｌ）中に溶解した。フラスコの内容物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．５当量；０．００１６ｍｏｌ）を添加した。溶液を撹拌し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍｌ）中の塩化メタクリロイル（１．５当量；０．００１６ｍｏｌ）を溶液に滴下した。撹拌を０℃で１時間続け、次いで室温で一晩継続した。トリエチルアミン塩を濾過により除去し、ポリマーを、多量の石油エーテル中で沈殿させた。収率：９５％。
ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３中での^１Ｈ ＮＭＲによる特徴付け：１．５３（ｍ，ＣＨ_３，ＰＬＡ），１．９１（ｍ，ＣＨ_３，メタクリレート），４．３９（ｍ，ＣＨ_２，ＨＥＭＡ），５．１７（ｍ，ＣＨ，ＰＬＡ），５．６５−６．１６（ｍ，ＣＨ_２＝Ｃ）

【0064】

１．２．ＰＧＡ
・第一工程：
マグネチックスターラーバーを含む乾燥シュレンク中で、グリコリド（０．６ｇ；０．００５ｍｏｌ）及びヒドロキシエチルメタクリレート（２１ｍｇ；０．００１６ｍｏｌ）を、窒素下２ｍｌのトルエン中に溶解した。上記系にＳｎ（Ｏｃｔ）_２（５ｍｇ）のトルエン溶液を導入することによって反応を開始した。９０℃で２０時間の後、５ｍｌのクロロホルムを添加して反応混合物を希釈し、形成されたポリマーを、多量の石油エーテル中で沈殿させることによって精製した。収率９６％。
ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３中での^１Ｈ ＮＭＲによる特徴付け：１．９１（ｓ，ＣＨ_３，メタクリレート），４．３８（ｍ，ＣＨ_２，ＨＥＭＡ），４．８０（ｍ，ＣＨ_２，ＰＧＡ），５．６５−６．０９（ｓ，ＣＨ_２＝Ｃ）

【0065】

・第二工程：
第一工程で形成されたポリマーを、塩化メタクリロイルと反応させることによって、ＰＧＡ鎖の末端においてヒドロキシル基によってさらに修飾した。予め形成したポリマー（１ｍｍｏｌのＯＨ基、１当量）を、マグネチックスターラー及び滴下漏斗を備えた三口フラスコ中で、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中に溶解した。フラスコの内容物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．５当量；０．００１５ｍｏｌ）を添加した。溶液を撹拌し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中の塩化メタクリロイル（１．５当量；０．００１５ｍｏｌ）を溶液に滴下した。撹拌を０℃で１時間続け、次いで室温で一晩継続した。トリエチルアミン塩を濾過により除去し、ポリマーを、多量の石油エーテル中で沈殿させた。収率：５０％。
ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３中での^１Ｈ ＮＭＲによる特徴付け：１．９０（ｍ，ＣＨ_３，メタクリレート），４．４０（ｍ，ＣＨ_２，ＨＥＭＡ），４．８１（ｍ，ＣＨ_２，ＰＧＡ），５．６５−６．１６（ｍ，ＣＨ_２＝Ｃ）

【0066】

１．３．ＰＬＧＡ
・第一工程：
マグネチックスターラーバーを含む乾燥シュレンク中で、ラクチド（１．１８ｇ；８．２３ｍｍｏｌ）、グリコリド（０．９５ｇ；８．２３ｍｍｏｌ）及びヒドロキシエチルメタクリレート（０．５３ｇ；４．１ｍｍｏｌ）を、窒素下５ｍｌのトルエン中に溶解した。上記系にＳｎ（Ｏｃｔ）_２（８ｍｇ）のトルエン溶液を導入することによって反応を開始した。９０℃で２０時間の後、５ｍｌのクロロホルムを添加して反応混合物を希釈し、形成されたポリマーを、多量の石油エーテル中で沈殿させることによって精製した。
ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３中での^１Ｈ ＮＭＲによる特徴付け：１．４９（ｍ，ＣＨ_３，ＰＬＡ），１．９２（ｓ，ＣＨ_３，メタクリレート），４．４４（ｍ，ＣＨ_２，ＨＥＭＡ），４．８３（ｍ，ＣＨ_２，ＰＧＡ），５．２５（ｍ，ＣＨ，ＰＬＡ），５．６５−６．１０（ｓ，ＣＨ_２＝Ｃ）

【0067】

・第二工程：
第一工程で形成されたポリマーを、塩化メタクリロイルと反応させることによって、ＰＬＧＡ鎖の末端においてヒドロキシル基によってさらに修飾した。典型的な反応では、予め形成したポリマー（８．２３ｍｍｏｌのＯＨ基、１当量）を、マグネチックスターラー及び滴下漏斗を備えた三口フラスコ中で、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中に溶解した。フラスコの内容物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．５当量；１２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を撹拌し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の塩化メタクリロイル（１．５当量；１２．３４ｍｍｏｌ）を溶液に滴下した。撹拌を０℃で１時間続け、次いで室温で一晩継続した。トリエチルアミン塩を濾過により除去し、ポリマーを、多量の石油エーテル中で沈殿させた。
ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３中での^１Ｈ ＮＭＲによる特徴付け：１．５１（ｍ，ＣＨ_３，ＰＬＡ），１．９２（ｓ，ＣＨ３，メタクリレート），４．４４（ｍ，ＣＨ２，ＨＥＭＡ），４．８３（ｍ，ＣＨ２，ＰＧＡ），５．２５（ｍ，ＣＨ，ＰＬＡ），５．６５−６．１６（ｍ，ＣＨ２＝Ｃ）

【0068】

合成反応を以下のスキームにまとめる：

【0069】

【化4】

【0070】

２．ＰＥＧ法による生体吸収性クロスリンカーの合成：
２．１．ＴＥＧ（ＰＥＧ ｎ＝４）を有するＰＬＡ
・第一工程：
マグネチックスターラーバーを含む乾燥シュレンク中で、テトラエチレングリコール（０．１３９ｇ；０．０００７ｍｏｌ）を、窒素下、触媒として第一錫オクトアート（５ｍｇ）を使用して、１１５℃で２０時間、ｄ，ｌ−ラクチド（１．０３２ｇ；０．００７２ｍｏｌ）と反応させた。次いで、ポリマーをクロロホルム中に溶解し、多量の石油エーテル中で沈殿させた。
ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３中での^１Ｈ ＮＭＲによる特徴付け：１．５４（ｍ，ＣＨ_３，ＰＬＡ），３．６４（ｍ，ＣＨ_２，ＰＥＧ），４．２６（ｍ，ＣＨ_２，ＰＥＧ），５．１６（ｍ，ＣＨ，ＰＬＡ）

【0071】

・第二工程：
第一工程で形成されたポリマーを、塩化メタクリロイルと反応させることによって、ＰＬＡ ｃｈＮＳＡＩＤの末端においてヒドロキシル基によってさらに修飾した。典型的な反応では、予め形成したポリマーを、マグネチックスターラー及び滴下漏斗を備えた三口フラスコ中で、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中に溶解した。フラスコの内容物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．５当量；０．００１８ｍｏｌ）を添加した。溶液を撹拌し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の塩化メタクリロイル（１．５当量；０．００１８ｍｏｌ）を溶液に滴下した。撹拌を０℃で１時間続け、次いで室温で一晩継続した。トリエチルアミン塩を濾過により除去し、ポリマーを、多量の石油エーテル中で沈殿させた。
ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３中での^１Ｈ ＮＭＲによる特徴付け：１．５６（ｍ，ＣＨ_３，ＰＬＡ），１．９７（ｍ，ＣＨ_３，メタクリレート），３．６５（ｍ，ＣＨ_２，ＰＥＧ），４．２９（ｍ，ＣＨ_２，ＰＥＧ），５．１７（ｍ，ＣＨ，ＰＬＡ），５．６４−６．２０（ｍ，ＣＨ_２＝Ｃ）．

【0072】

２．２．ＰＥＧ １５００（ｎ＝３４）を有するＰＬＧＡ
・第一工程：
マグネチックスターラーバーを含む乾燥シュレンク中で、ＰＥＧ１５００（２．２５ｇ；０．００１５ｍｏｌ）を、窒素下、触媒として第一錫オクトアート（１０ｍｇ）を使用して、１１５℃で２０時間、ｄ，ｌ−ラクチド（０．８６５ｇ；０．００６ｍｏｌ）及びグリコリド（０．６９７ｇ；０．００６ｍｏｌ）と反応させた。次いで、ポリマーをクロロホルム中に溶解し、多量の石油エーテル中で沈殿させた。
ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３中での^１Ｈ ＮＭＲによる特徴付け：１．５５（ｍ，ＣＨ_３，ＰＬＡ），３．６４（ｍ，ＣＨ_２，ＰＥＧ），４．２５（ｍ，ＣＨ_２，ＰＥＧ），４．８４（ｍ，ＣＨ_２，ＰＧＡ），５．２０（ｍ，ＣＨ，ＰＬＡ）

【0073】

・第二工程：
第一工程で形成されたポリマーを、塩化メタクリロイルと反応させることによって、ＰＬＡ ｃｈＮＳＡＩＤの末端においてヒドロキシル基によってさらに修飾した。典型的な反応では、予め形成したポリマーを、マグネチックスターラー及び滴下漏斗を備えた三口フラスコ中で、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中に溶解した。フラスコの内容物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．５当量；０．００４５ｍｏｌ）を添加した。溶液を撹拌し、次いで塩化メタクリロイル（１．５当量；０．００４５ｍｏｌ）を溶液に滴下した。撹拌を０℃で１時間続け、次いで室温で一晩継続した。トリエチルアミン塩を濾過により除去し、ポリマーを、多量の石油エーテル／ジエチルエーテル中で沈殿させた。
ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３中での^１Ｈ ＮＭＲによる特徴付け：１．５６（ｍ，ＣＨ_３，ＰＬＡ），１．９４（ｍ，ＣＨ_３，メタクリレート），３．６３（ｍ，ＣＨ_２，ＰＥＧ），４．２９（ｍ，ＣＨ_２，ＰＥＧ），４．８６（ｍ，ＣＨ_２，ＰＧＡ），５．２３（ｍ，ＣＨ，ＰＬＡ），５．６４−６．１５（ｍ，ＣＨ_２＝Ｃ）

【0074】

合成反応を以下のスキームにまとめる：

【0075】

【化5】

【0076】

３．懸濁重合によるミクロスフェアの合成：
３．１．ＨＥＭＡ／ＰＥＧＭＡ法からのＰＬＡクロスリンカーを用いて
８８％の加水分解ポリビニルアルコールの０．５％水溶液（９０ｍｌ）を、１００ｍｌのリアクタ中に導入し、窒素雰囲気下で１５分間静置した。４．３ｍｌのキシレン中に可溶化したポリ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート（２．７７ｇ）、ＰＬＡクロスリンカー（０．７ｇ）及び１ｗｔ％ＡＩＢＮを含むモノマー相を、溶液に窒素を１５分間通気することによって脱気した。モノマー相を５０℃で水相に添加し、所望の直径のモノマー液滴を得るのに適切な速度でプロペラ型のスターラーによって撹拌した。温度を８０℃まで上昇させ、５時間撹拌した。混合物を熱時濾過し（ｆｉｌｔｅｒｅｄ ｈｏｔ）、水及びアセトンで洗浄した。このとき、ビーズはフリーズドライであった(Then, beads were freeze dry)。サイズ３９０±１００μｍ。

【0077】

３．２．ＨＥＭＡ／ＰＥＧＭＡ法からのＰＬＧＡクロスリンカーを用いて
８８％の加水分解ポリビニルアルコールの０．７５％水溶液（２２０ｍｌ）を、１０００ｍｌのリアクタ中に導入し、窒素雰囲気下で１５分間静置した。１０ｍｌのトルエン中に可溶化したポリ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート（５．９ｇ；１９．６ｍｍｏｌ）、ＰＬＧＡクロスリンカー（１ｇ；１．７ｍｍｏｌ）及び１ｗｔ％ＡＩＢＮを含むモノマー相を、溶液に窒素を１５分間通気することによって脱気した。モノマー相を５０℃で水相に添加し、所望の直径のモノマー液滴を得るのに適切な速度でプロペラ型のスターラーによって撹拌した。温度を８０℃まで上昇させ、５時間撹拌した。混合物を熱時濾過し、水及びアセトンで洗浄した。このとき、ビーズはフリーズドライであった。サイズ＝２４６±１５０μｍ。

【0078】

３．３．ＰＥＧ法からのＰＬＡクロスリンカーを用いて
８８％の加水分解ポリビニルアルコールの０．５％水溶液（９０ｍｌ）を、１００ｍｌのリアクタ中に導入し、窒素雰囲気下で１５分間静置した。４．３ｍｌのキシレン中に可溶化したポリ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート（３．２５２ｇ）、ＰＬＡクロスリンカー（０．３６ｇ）及び１ｗｔ％ＡＩＢＮを含むモノマー相を、溶液に窒素を１５分間通気することによって脱気した。モノマー相を５０℃で水相に添加し、所望の直径のモノマー液滴を得るのに適切な速度でプロペラ型のスターラーによって撹拌した。温度を８０℃まで上昇させ、５時間撹拌した。混合物を熱時濾過し、水及びアセトンで洗浄した。このとき、ビーズはフリーズドライであった。サイズ４５０±１００μｍ。

【0079】

合成反応を以下のスキームにまとめる：

【0080】

【化6】

【0081】

４．分解分析：
５０ｍｇの乾燥ミクロスフェアを計量し、３７℃又は７０℃に維持した個々のバイアル中で、１０ｍｌのＰＢＳ溶液中に浸漬した。サンプルを所望の時間で取り出し、即座に凍結させて、分解プロセスを停止させた。６個のサンプルを各時点で取り出し、分解しているサンプルにおけるばらつきを測定した。各サンプル溶液のｐＨを測定し、ＴＡＸ−Ｔ２装置を用いる圧縮方法を使用して、ミクロスフェアの機械的特性を決定した。結果を以下の表に示す。

【0082】

【表1】

【0083】

５．機械的特性
剛性及び弾性は、所与の血管網における塞栓形成ミクロスフェアの注射可能性及び再分配（ｒｅｐａｒｔｉｔｉｏｎ）のための主要なパラメータである。

【0084】

以下の表に示すように、本発明のミクロスフェアは、適切な媒体（例えば、生理的食塩水、グルコース溶液、造影剤及びそれらの混合物）中での膨潤の際に、塞栓術の技術的条件に適合し、現在市販されるミクロスフェアと匹敵する剛性及び弾性の機械的性能を示す：シリンジ及びカテーテル（内径がミニ０．７ｍｍのマイクロカテーテル）での注射の間の圧縮に抵抗するような剛性があり、変形後直ぐにその形状を再獲得するような弾性がある。

【0085】

【表2】

【0086】

６．Ｉｎ ｖｉｖｏ
上記したように調製したミクロスフェア（Ｐ１、クロスリンカーＨＥＭＡ−ＰＧＡ、２００μｍ、２ｇ滅菌、サイズ１００〜３００μｍ）を、１２０℃で２０分間滅菌し、生理食塩水及びヨード造影剤の混合物（４ｍｌ中２５０ｍｇ）中に懸濁し、その先端をブタの腎動脈の小孔中に前もって（ｐｒｅａｌａｂｌｙ）配置したマイクロカテーテルを用いて、１ｍＬシリンジによって腎血流（ｒｅｎａｌ ｆｌｏｗ）中にゆっくりと注射した。マイクロカテーテルに詰まりはなく、ミクロスフェア懸濁物の手動注射の間、抵抗はなかった。塞栓術の最後に、塞栓形成した区画における動脈の閉塞が、血管造影コントロールで観察された。動物を４８時間目に屠殺し、腎臓をサンプリングした。病理顕微鏡試験下で、腎臓中でミクロスフェアを見ることができた。これらは、いくつかの小葉間動脈の血管内腔を完全に塞いでいた。これらはきれいな球状物として見えた。いくつかの炎症細胞がミクロスフェア上に存在した。部分的吸収（約５０％）が明らかに見える（空胞の存在）。

【0087】

実施例２
１．イブプロフェンモノマーの合成：
１．１．ＨＥＭＡ−ｉＢｕ：
以下の反応を実施した：

【0088】

【化7】

【0089】

マグネチックスターラーバーを含む丸底フラスコ中で、イブプロフェン（０．３４ｇ；１．６５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ；０．０９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍｌ）中に可溶化した。ヒドロキシエチルメタクリレート（０．２１ｇ；１．６５ｍｍｏｌ）と、２ｍｌの乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解したジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３４ｇ；１．６５ｍｍｏｌ）の混合物とを、０℃で連続して添加した。０℃で２４時間の後、混合物を濾過し、粗製生成物をシリカゲルカラムで精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル：２／１）。
ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３中での^１Ｈ ＮＭＲによる特徴付け：０．８８（ｄ，ＣＨ_３，イソプロピル），１．４３（ｄ，ＣＨ_３−ＣＨ，イブプロフェン），１．８５（ｍ，ＣＨ_３，メタクリレート＋ＣＨ−ｉＰｒ，イブプロフェン），２．４４（ｄ，ＣＨ_２−フェニル，イブプロフェン），３．７５（ｑ，フェニル−ＣＨ−ＣＯＯ−，イブプロフェン），４．３１（ｍ，ＣＨ_２，ＨＥＭＡ），５．５９−５．９８（ｍ，ＣＨ_２＝Ｃ），７．１６（ｄｄ，Ｃ_６Ｈ_４）

【0090】

１．２．ＧＭＡ−ｉＢｕ
以下の反応を実施した：

【0091】

【化8】

【0092】

グリシジルメタクリレート（１．３４８ｇ；９．５ｍｍｏｌ）、イブプロフェン（１．９５５ｇ；９．５ｍｍｏｌ）、ヒドロキノン（０．２ｇ）及びピリジン（２ｍｌ）を、５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。混合物を４０℃で真空下６時間振盪した。次いで混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍｌ）中に注いだ。有機相を酢酸エチルで３回抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン：１／５）で精製した。収率：４０％。
ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３中での^１Ｈ ＮＭＲによる特徴付け：０．８９（ｄ，ＣＨ_３，イソプロピル），１．５１（ｄ，ＣＨ_３−ＣＨ，イブプロフェン），１．８５（ｍ，ＣＨ−ｉＰｒ，イブプロフェン），１．９４（ｓ，ＣＨ_３，メタクリレート），２．４５（ｄ，ＣＨ_２−フェニル，イブプロフェン），３．７５（ｑ，フェニル−ＣＨ−ＣＯＯ−，イブプロフェン），４．０８−４．１９（ｍ，ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２），５．６０−６．１２（ｍ，ＣＨ_２＝Ｃ），７．１６（ｄｄ，Ｃ_６Ｈ_４）

【0093】

２．懸濁重合によるミクロスフェアの合成：
以下の反応を実施した：

【0094】

【化9】

【0095】

８８％の加水分解ポリビニルアルコールの０．７５％水溶液（２２０ｍｌ）を、１０００ｍｌのリアクタ中に導入し、窒素雰囲気下で１５分間静置した。１０ｍｌのトルエン中に可溶化したＨＥＭＡ−ｉＢｕ（１．６ｇ；５ｍｍｏｌ）、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート（５．９ｇ；１９．６ｍｍｏｌ）、ＰＬＧＡクロスリンカー（１ｇ；１．７ｍｍｏｌ）及び１ｗｔ％ＡＩＢＮを含むモノマー相を、溶液に窒素を１５分間通気することによって脱気した。モノマー相を５０℃で水相に添加し、所望の直径のモノマー液滴を得るのに適切な速度でプロペラ型のスターラーによって撹拌した。温度を８０℃まで上昇させ、５時間撹拌した。混合物を熱時濾過し、水及びアセトンで洗浄した。このとき、ビーズはフリーズドライであった。

【0096】

調製されたミクロスフェアの特徴を以下の表にまとめる：

【0097】

【表3】

【0098】

３．イブプロフェンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出：
イブプロフェン負荷したミクロスフェア（Ｐ６）２２０ｍｇを、３０ｍｌのＰＢＳ（ｐＨ７．４）を含むバイアル中で懸濁した。バイアルを一定の振盪下で３７℃でインキュベートした。時間間隔を空けて、バイアルを１０秒間遠心分離し、サンプル（１００μｌ）を、ＵＶ及びＨＰＬＣ分析のために放出培地から引き抜いた。引き抜いた体積を新たな緩衝液で置き換え、再縣濁して、インキュベーションを続行した。

【0099】

【表4】

【0100】

４．Ｉｎ ｖｉｖｏ：ヒツジ肩関節におけるミクロスフェア（Ｐ８＋Ｐ９）の関節内注射
ミクロスフェアの移植研究を、ヒツジ肩関節（肩甲上腕関節）で実施した。２種のミクロスフェア（４０〜１００μｍ）を注射した：吸収性ミクロスフェア（ｍｉｃｏｓｐｈｅｒｅ）（ＰＥＧＭＭＡ ３００を有するＰ８−ＴＥＧ−ＰＬＧＡ６％）及び非吸収性ミクロスフェア（ＰＥＧＭＭＡ ３００を有するＰ９−ＰＥＧジアクリレート（Ｍ＝５７５）６％）（これらは炎症性である）。関節内注射の１週間後及び１ヶ月後、吸収性ミクロスフェアによって誘導された滑膜炎症反応を、非吸収性ミクロスフェアで誘発された炎症と比較した。

【0101】

無菌条件で、脱発熱物質化した（ｄｅｐｙｒｏｇｅｎｉｓｅｄ）滅菌ミクロスフェアを、生理的血清中に懸濁した。次いで、１ｍＬの無菌シリンジに、乾燥ミクロスフェア５０ｇｍに対応する体積のミクロスフェアペレットを充填した。全身麻酔下で、滑液穿刺（ｐｏｎｃｔｉｏｎ）を６頭の成体ヒツジ（３〜４歳）の右肩に実施し、次いで、ミクロスフェアを含むシリンジを、関節腔中に配置した針に取り付けた。ミクロスフェアを、関節空間にゆっくりと注射した。

【0102】

１週間後及び４週間後、動物（１群あたり３頭）を屠殺し、肩から滑液を回収した。肩関節全体を取り出し、１０％ホルマリン中で固定した。次いで、滑膜組織を切り取り、顕微鏡観察のためにヘマトキシリン／エオシンで染色した。

【0103】

関節では、注射したミクロスフェアは、滑液中又は関節の滑膜表層（ｌｉｎｉｎｇ）のいずれかに位置した。莢膜の滑膜表層へのミクロスフェアの移動は、細胞増殖を誘導しなかった。吸収性ミクロスフェアに対する滑膜組織の炎症応答を、非吸収性ミクロスフェアによって誘導された炎症と比較した。滑膜表層中に取り込まれたミクロスフェアを囲む細胞を計数した（視野０．１ｍｍ^２）。１週間後、２５３±５７細胞が非吸収性ミクロスフェアの周囲で観察されたが、吸収性ミクロスフェアの周囲では、８３±１５細胞だけしか観察されなかった（ｐ＜０．０００１）。注射の１ヶ月後、吸収性ミクロスフェアについての９８±３６細胞と比較して、１７２±３４細胞が非吸収性ミクロスフェアを囲んでいる（ｐ＝０．０００５）。吸収性ミクロスフェアの周囲に巨細胞が存在しないことにより、これらの吸収性粒子による関節での炎症誘導が低レベルであることが確認され、非吸収性ミクロスフェアではその逆が観察された。

【0104】

滑液では、注射１ヵ月後の時点で、生分解性ミクロスフェアは消失して平坦な断片になり、これはミクロスフェア吸収が生じたことを示す。滑膜内に位置するミクロスフェアに関して、これらは高度に破壊され、空胞化していた。

【0105】

組織学的検査により、吸収性ミクロスフェアが滑膜表層中に移動し、これらの固定化されたミクロスフェアが、顕著な細胞増殖なく、肩関節の滑膜組織によって十分許容されることが示された。さらに、ミクロスフェアの吸収は、炎症応答を誘導しなかった。

【0106】

実施例３
１．ＨＥＭＡ−ＰＬＧＡクロスリンカー及びヒドロキシル官能基を有するミクロスフェア：
８８％の加水分解ポリビニルアルコールの０．５％水溶液（３００ｍｌ）を、５００ｍｌのリアクタ中に導入し、窒素雰囲気下で１５分間静置した。１４ｍｌのトルエン中に可溶化したポリ（エチレングリコール）メタクリレート（９．４５ｇ；１７．９７ｍｍｏｌ）、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート（５．４７ｇ；１８．２３ｍｍｏｌ）、ＰＬＧＡクロスリンカー（０．９ｇ；１．５２ｍｍｏｌ）及び１ｗｔ％ＡＩＢＮを含むモノマー相を、溶液に窒素を１５分間通気することによって脱気した。モノマー相を５０℃で水相に添加し、所望の直径のモノマー液滴を得るのに適切な速度でプロペラ型のスターラーによって撹拌した。温度を８０℃まで上昇させ、５時間撹拌した。混合物を熱時濾過し、水及びアセトンで洗浄した。このとき、ビーズはフリーズドライであった。

【0107】

２．ＨＥＭＡ−ＰＬＧＡクロスリンカー及び酸官能基を有するミクロスフェア：
８８％の加水分解ポリビニルアルコールの０．５％水溶液（３００ｍｌ）を、５００ｍｌのリアクタ中に導入し、窒素雰囲気下で１５分間静置した。１４ｍｌのトルエン中に可溶化したメタクリル酸（２．３３ｇ；２７．０７ｍｍｏｌ）、ポリエチレングリコールメタクリレート（８．０５ｇ；２６．８３ｍｍｏｌ）、ＰＬＧＡクロスリンカー（１．３２ｇ；２．２４ｍｍｏｌ）及び１ｗｔ％ＡＩＢＮを含むモノマー相を、溶液に窒素を１５分間通気することによって脱気した。モノマー相を５０℃で水相に添加し、所望の直径のモノマー液滴を得るのに適切な速度でプロペラ型のスターラーによって撹拌した。温度を８０℃まで上昇させ、５時間撹拌した。混合物を熱時濾過し、水及びアセトンで洗浄した。このとき、ビーズはフリーズドライであった。

【0108】

３．ＰＥＧ１５００−ＰＬＧＡクロスリンカー及び酸官能基を有するミクロスフェア：
２００ｍｌのシクロヘキサン中に溶解したＳｐａｎ８０（登録商標）（１％）の溶液を、２０００ｍｌのリアクタ中に導入し、窒素雰囲気下で１５分間静置した。２８ｍｌの水中に可溶化したアクリル酸（２．４ｇ；３３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（４ｇ；４０．３５ｍｍｏｌ）、ＰＥＧ−ＰＬＧＡクロスリンカー（３ｇ）及び１ｗｔ％アンモニウムペルオキシドジスルフェート（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｐｅｒｏｘｙｄｅ ｄｉｓｕｌｆａｔｅ）を含むモノマー相を、溶液に窒素を１５分間通気することによって脱気した。モノマー相を周囲温度で有機相に添加し、所望の直径のモノマー液滴を得るのに適切な速度でプロペラ型のスターラーによって撹拌した。温度を７０℃まで上昇させ、２時間撹拌した。混合物を熱時濾過し、水及びアセトンで洗浄した。このとき、ビーズはフリーズドライであった。