特許 5794977 アニオン性治療剤を含む水性眼用組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5794977

(24)【登録日】2015年8月21日

(45)【発行日】2015年10月14日

(54)【発明の名称】アニオン性治療剤を含む水性眼用組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20150928BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20150928BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20150928BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20150928BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20150928BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20150928BHJP

   A61K 31/277 20060101ALI20150928BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20150928BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20150928BHJP

【ＦＩ】

   A61K45/00

   A61P27/02

   A61K9/08

   A61K47/10

   A61K47/04

   A61K47/12

   A61K31/277

   A61K47/02

   A61K47/32

【請求項の数】18

【全頁数】21

(21)【出願番号】特願2012-506147(P2012-506147)

(86)(22)【出願日】2010年4月14日

(65)【公表番号】特表2012-524094(P2012-524094A)

(43)【公表日】2012年10月11日

(86)【国際出願番号】US2010030979

(87)【国際公開番号】WO2010120841

(87)【国際公開日】20101021

【審査請求日】2013年4月1日

(31)【優先権主張番号】61/170,397

(32)【優先日】2009年4月17日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】508185074

【氏名又は名称】アルコン リサーチ， リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】カブラ， バーグワティ ピー．

【審査官】 平林 由利子

(56)【参考文献】

【文献】 特表平０９−５０３７９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００５／０５３６７２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０４４７３３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表平０７−５０６３７７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ４５／００−４５／０８

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／４８

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

水性眼用組成物であって、
アニオン性治療剤；
少なくとも０．０５ｗ／ｖ％であるが１．５ｗ／ｖ％以下である濃度のマンニトール；
少なくとも０．１ｗ／ｖ％であるが０．５ｗ／ｖ％以下である濃度のボレート；
重量オスモル濃度上昇剤であって、ここで該重量オスモル濃度上昇剤は、該眼用組成物の重量オスモル濃度を、該重量オスモル濃度上昇剤が水で置き換えられかつ、ｐＨが、該眼用組成物のものと同じ値にされることを除いて、該眼用組成物と正確に同じ成分を含むコントロール組成物に対して少なくとも１６０ｍＯｓｍ／Ｋｇ上昇させ、ここで該重量オスモル濃度上昇剤は、少なくとも７０ミリモル濃度である濃度で該組成物中に存在し、ここで該重量オスモル濃度上昇剤はまた、該組成物の物理的安定性もしくは透明性を増強し、該重量オスモル濃度上昇剤は、クエン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウムまたはそれらの組み合わせである、重量オスモル濃度上昇剤；
正に荷電した抗菌剤；ならびに
水を含み、ここで該眼用組成物の重量オスモル濃度は、２４０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲であり、
該組成物は、０．０５ｗ／ｖ％未満の界面活性剤を含む、水性眼用組成物。

【請求項2】

前記コントロール組成物のｐＨは、水酸化ナトリウムもしくは塩化水素を使用することによって、前記眼用組成物のものと同じ値にされる、請求項１に記載の水性眼用組成物。

【請求項3】

前記アニオン性治療剤は、約５〜約９のｐＨで負電荷のカルボン酸基を含む、請求項１または２に記載の水性眼用組成物。

【請求項4】

前記治療剤は、ＰＤＥ−４インヒビターである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。

【請求項5】

前記治療剤は、シロミラストである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。

【請求項6】

前記マンニトールは、少なくとも０．０８ｗ／ｖ％であるが、０．１２ｗ／ｖ％以下である濃度である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。

【請求項7】

前記重量オスモル濃度上昇剤は、塩化ナトリウムである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。

【請求項8】

前記抗菌剤は、ポリマー性４級アンモニウム化合物である、請求項１に記載の水性眼用組成物。

【請求項9】

前記抗菌剤は、ポリクオタニウム−１である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。

【請求項10】

前記正に荷電した抗菌剤は、少なくとも０．０００１ｗ／ｖ％であるが０．００１２ｗ／ｖ％以下である濃度で前記組成物中に存在する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。

【請求項11】

前記組成物は、いかなる塩化ベンザルコニウムをも含まない、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。

【請求項12】

前記ボレートの濃度は、０．４ｗ／ｖ％以下であり、前記マンニトールの濃度は、０．２ｗ／ｖ％以下である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。

【請求項13】

前記組成物は、０．０１ｗ／ｖ％未満の界面活性剤を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。

【請求項14】

前記組成物は、いかなる界面活性剤をも全く含まない、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。

【請求項15】

前記眼用組成物のｐＨは、約６〜約８である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。

【請求項16】

前記治療剤の濃度は、少なくとも０．０１ｗ／ｖ％でありかつ０．５ｗ／ｖ％以下である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。

【請求項17】

前記治療剤は、シロミラストであり、該治療剤の濃度は、少なくとも０．０１ｗ／ｖ％でありかつ０．３ｗ／ｖ％以下である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。

【請求項18】

前記組成物の濁度は、２ＮＴＵ未満である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連する出願との相互参照）
本願は、米国特許法§１１９に基づき、２００９年３月３日に出願された米国仮特許出願第６１／１５７，０１０号に対する優先権を主張する。この仮特許出願の全内容は参照により本明細書中に援用される。

【0002】

（発明の技術分野）
本発明は、アニオン性治療剤を含みかつ透明性、物理的安定性、保存効力、所望の重量オスモル濃度、所望のｐＨもしくはこれらの任意の組み合わせを示す水性眼用組成物に関する。より具体的には、本発明は、アニオン性ホスホジエステラーゼ酵素（ＰＤＥ−４）インヒビター（例えば、シロミラスト）を含みかつ透明性、安定性、保存効力、所望の重量オスモル濃度、所望のｐＨもしくはこれらの任意の組み合わせを示す、水性眼用液剤に関する。

【背景技術】

【0003】

（発明の背景）
本発明は、アニオン性薬物を含む眼用組成物に関する。上記眼用組成物は、米国薬局方（「ＵＳＰ」）および／もしくは他の国における類似のガイドラインの保存効力要件を満たすために十分な抗菌活性を有するように、処方される。保存効力に加えて、上記組成物は、代表的には、１つ以上の他の望ましい属性（例えば、安定性、所望のｐＨ、透明性、所望の重量オスモル濃度、これらの組み合わせなど）を示す。保存および任意の他の所望の属性を達成する能力は、保存効力をなお維持しながら、より大きな張度もしくは重量オスモル濃度上昇剤および／またはより少量の抗菌性保存剤もしくは保存補助物質（ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ ａｉｄ）を上記組成物中に存在させる処方物成分の特有の組み合わせに基づく。

【0004】

患者によって複数回利用される眼用組成物は、しばしば、「複数用量」の性質があると言及される。このような組成物は、当業者に周知の手順を介して、滅菌条件下で製造され得る。しかし、製品のためのパッケージングが、そこに含まれる上記組成物が、大気および他の潜在的な微生物汚染源（例えば、ヒト患者の手）に曝されるようにいったん開けられると、上記製品の滅菌性は損なわれ得る。

【0005】

微生物汚染のリスクへの複数用量製品の頻繁な、反復した曝露に起因して、このような汚染が起こらないようにするための手段を使用することは必要である。上記使用される手段は、（ｉ）本明細書中で「抗菌性保存剤」といわれる、組成物中の微生物の増殖を妨げる化学的薬剤；もしくは（ｉｉ）容器内の薬学的組成物に達する微生物のリスクを防止もしくは低減させるパッケージングシステムであり得る。

【0006】

先行技術の複数用量眼用組成物は、一般に、細菌、真菌および他の微生物の増殖を防止するために、１種以上の抗菌性保存剤を含んだ。このような組成物は、直接的にもしくは間接的に、いずれかで角膜と接触した状態になり得る。上記角膜は、外来の化学的薬剤に特に敏感である。その結果として、角膜に対する有害な影響の可能性を最小限にするために、角膜に対して比較的非毒性である抗菌性保存剤を使用すること、およびこのような保存剤を比較的低濃度で使用することは好ましい。

【0007】

抗菌性保存剤の抗菌効力と、潜在的な毒物学的影響との間の望ましいバランスは、しばしば、達成しがたい。より具体的には、眼用処方物を微生物汚染から妨げるために必要な抗菌剤の濃度は、上記角膜および／もしくは他の眼の組織に対する毒物効果の可能性を作り出し得る。低濃度の上記抗菌性薬剤を使用することは、一般に、このような毒性効果の可能性を低減させる助けになるが、上記低濃度は、生物学的効力（すなわち、抗菌的保存）の必要とされるレベルを達成するためには不十分であり得る。

【0008】

抗菌性保存の不適切なレベルを使用することは、微生物汚染の可能性を作り出し得る。このような汚染は、代表的には、大部分の生物学的システムにとって望ましくなく、特に、ヒトの眼にとっては望ましくない。

【0009】

上記バランスは、アニオン性治療剤を、複数用量の眼用組成物を使用して送達することが望ましい状況においてさらに複雑である。眼用組成物のために一般に使用される保存剤は、しばしば、上記組成物内で、特に、その組成物が水溶液である場合に、正に荷電している。次に、これら薬剤は、しばしば、アニオン性薬物と望ましくない様式で接触し、上記組成物の不安定性、保存効力の欠如、治療効力の欠如、これらの組み合わせなどを生じ得る。

【0010】

これらの望ましくない相互作用に対処しようとする先の試みは、代表的には、上記組成物への界面活性剤の追加を含んだ（特許文献１（これは、全ての目的で本明細書に参考として完全に援用される）を参照のこと）。しかし、眼用組成物への界面活性剤の添加は、しばしば、望ましくない。界面活性剤は、上記組成物へかなりの費用を加算し得る。さらに、一般的規則として、眼用組成物にさらなる成分を添加することはしばしば望ましくなく、ここでそれら成分の添加は、潜在的に回避され得る。

【0011】

従って、アニオン性薬物を含みかつ望ましい属性（例えば、保存効力、安定性、所望のｐＨ、透明性、所望の重量オスモル濃度、これらの組み合わせなど）をなお示す眼用組成物が必要である。さらに、上記組成物において界面活性剤の使用もしくは少なくともより少量の界面活性剤の使用を回避することは、望ましい。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0012】

【特許文献1】米国特許第５，１１０，４９３号明細書

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0013】

（発明の要旨）
よって、本発明は、水性眼用組成物に関する。上記組成物は、アニオン性治療剤を含む。上記組成物は、好ましくは、少なくとも０．０５ｗ／ｖ％であるが、好ましくは、１．５ｗ／ｖ％以下の濃度であるポリオール（例えば、マンニトール）を含む。上記組成物は、好ましくは、少なくとも０．１ｗ／ｖ％であるが、好ましくは、０．５ｗ／ｖ％以下である濃度のボレートを含む。上記組成物は、重量オスモル濃度上昇剤を含む。ここで上記重量オスモル濃度上昇剤は、上記組成物全体の重量オスモル濃度を、上記重量オスモル濃度上昇剤が水で置き換えられることを除いて、上記組成物全体と正確に同じ成分を含むコントロール組成物に対して、少なくとも１６０ｍＯｓｍ／Ｋｇ上昇させる。上記重量オスモル濃度上昇剤は、好ましくは、少なくとも７０ｍｍｏｌ、およびより代表的には、少なくとも９０ｍｍｏｌの濃度で、上記組成物中に存在する。上記重量オスモル濃度上昇剤はまた、代表的には、上記薬物の物理的安定性を増強する。上記組成物の重量オスモル濃度は、好ましくは、２４０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲にある。
一実施形態において、たとえば、以下の項目が提供される。
（項目１）
水性眼用組成物であって、
アニオン性治療剤；
少なくとも０．０５ｗ／ｖ％であるが１．５ｗ／ｖ％以下である濃度のマンニトール；
少なくとも０．１ｗ／ｖ％であるが０．５ｗ／ｖ％以下である濃度のボレート；
重量オスモル濃度上昇剤であって、ここで該重量オスモル濃度上昇剤は、該眼用組成物の重量オスモル濃度を、該重量オスモル濃度上昇剤が水で置き換えられかつ必要であれば、ｐＨが、水酸化ナトリウムもしくは塩化水素を使用することによって、該眼用組成物のものと同じ値にされることを除いて、該眼用組成物と正確に同じ成分を含むコントロール組成物に対して少なくとも１６０ｍＯｓｍ／Ｋｇ上昇させ、ここで該重量オスモル濃度上昇剤は、少なくとも７０ｍｍｏｌである濃度で該組成物中に存在し、ここで該重量オスモル濃度上昇剤はまた、該組成物の物理的安定性もしくは透明性を増強する、重量オスモル濃度上昇剤；ならびに
水を含み、ここで該眼用組成物の重量オスモル濃度は、２４０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲である、水性眼用組成物。
（項目２）
前記アニオン性治療剤は、約５〜約９のｐＨで負電荷のカルボン酸基を含む、項目１に記載の水性眼用組成物。
（項目３）
前記治療剤は、ＰＤＥ−４インヒビターである、項目１または２に記載の水性眼用組成物。
（項目４）
前記治療剤は、シロミラストである、項目１、２または３に記載の水性眼用組成物。
（項目５）
前記マンニトールは、少なくとも０．０８ｗ／ｖ％であるが、０．１２ｗ／ｖ％以下である濃度である、項目１〜４のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。
（項目６）
前記重量オスモル濃度上昇剤は、塩化ナトリウム、トロメタミンもしくはこれらの組み合わせである、項目１〜５のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。
（項目７）
正に荷電した抗菌剤をさらに含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。
（項目８）
前記抗菌剤は、ポリマー性４級アンモニウム化合物である、項目１に記載の水性眼用組成物。
（項目９）
前記抗菌剤は、ポリクオタニウム−１である、項目７または８に記載の水性眼用組成物。
（項目１０）
前記正に荷電した抗菌剤は、少なくとも０．０００１ｗ／ｖ％であるが０．００１２ｗ／ｖ％以下である濃度で前記組成物中に存在する、項目７、８または９に記載の水性眼用組成物。
（項目１１）
前記組成物は、欧州薬局方Ａ、欧州薬局方Ｂもしくはその両方を満たす、項目１〜１０のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。
（項目１２）
前記組成物は、いかなる塩化ベンザルコニウムをも実質的に含まない、項目１〜１１のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。
（項目１３）
前記重量オスモル濃度上昇剤は、塩化ナトリウムである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。
（項目１４）
前記ボレートの濃度は、０．４ｗ／ｖ％以下であり、前記マンニトールの濃度は、０．２ｗ／ｖ％以下である、項目１〜１３のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。
（項目１５）
前記組成物は、いかなる界面活性剤をも実質的に含まない、項目１〜１４のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。
（項目１６）
前記組成物は、いかなる界面活性剤をも全く含まない、項目１〜１５のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。
（項目１７）
前記眼用組成物のｐＨは、約６〜約８である、項目１〜１６のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。
（項目１８）
前記治療剤の濃度は、少なくとも０．０１ｗ／ｖ％でありかつ０．５ｗ／ｖ％以下である、項目１〜１７のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。
（項目１９）
前記治療剤は、シロミラストであり、該治療剤の濃度は、少なくとも０．０１ｗ／ｖ％でありかつ０．３ｗ／ｖ％以下である、項目１〜１８のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。
（項目２０）
前記組成物の濁度は、２ＮＴＵ未満である、項目１〜１９のいずれか１項に記載の水性眼用組成物。

【図面の簡単な説明】

【0014】

添付の図面は、本明細書中に組み込まれかつその一部を構成し、本発明の局面を例示し、説明と一緒に、本発明の原理を説明するのに役立つ。

【図1】図１は、０．２２ｗ／ｖ％ シロミラスト、０．３ｗ／ｖ％ ホウ酸、０．１ｗ／ｖ％ マンニトール、０．０００６ｗ／ｖ％もしくは０．００１２ｗ／ｖ％ ポリクオタニウム−１の存在下で、種々の量の塩化ナトリウムを含み、水酸化ナトリウムでｐＨを７．６に調節した眼用組成物の濁度レベルを示すチャートである。

【図2】図２は、０．７ｗ／ｖ％ ＮａＣｌ、０．３ｗ／ｖ％ ホウ酸、０．１ｗ／ｖ％ マンニトールの存在下で、種々の量の抗菌剤および種々の量の治療剤を含み、トロメタミンでｐＨを７．６に調節した眼用組成物の濁度レベルを示すチャートである。

【発明を実施するための形態】

【0015】

（発明の詳細な説明）
本発明は、眼用組成物、特に、アニオン性治療剤、ならびにこのような薬剤の送達に特に適した水性ビヒクルを含む水性眼用液剤の提供に基づき予測される。上記眼用組成物は、安定性、透明性、保存効力、所望の重量オスモル濃度、所望のｐＨもしくはこれらの任意の組み合わせを示す。このような特徴は、水中で、重量オスモル濃度上昇剤、ボレート、ポリオール、保存剤、ｐＨ調節剤、および治療剤のうちの３種、４種、５種もしくは全ての注意深くバランスを取った組み合わせを介して、上記液剤内で達成される。

【0016】

別段示されなければ、本発明の眼用組成物の成分に対して提供されるパーセンテージは、重量／体積（ｗ／ｖ）パーセンテージである。

【0017】

上記組成物は、少なくとも１種の、および潜在的には複数のアニオン性治療剤を含む。本明細書で使用される場合、アニオン性治療剤は、酸性基を含みかつ約５〜約９、およびより好ましくは、約６〜約８のｐＨで、溶液中で負電荷を示す任意の治療剤である。１つの好ましい実施形態において、上記アニオン性治療剤は、負電荷を示すために１個以上のカルボン酸基を含む。適切なアニオン性治療剤の例としては、アニオン性ＰＤＥ−４インヒビターであるスプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。本発明のビヒクルが特に望ましい１つの特に好ましいアニオン性治療剤は、シロミラストである。

【0018】

本発明は、角膜もしくは隣接する眼の組織が刺激される状態、または組成物の頻繁な適用を必要とする状態（例えば、ドライアイ患者の処置において）の処置に関連して、複数用量の眼用組成物の提供に関し得る。本発明の組成物は、人工涙液、眼の潤滑剤、およびドライアイ状態を処置するために使用される他の組成物、ならびに眼の炎症もしくは不快感を含む他の状態の分野で有用であり得る。１つの特定のアニオン性治療剤であるシロミラストは、ドライアイの処置において望ましい効力を示した。従って、本発明の組成物は、特に、本発明の組成物がシロミラストを含む場合、例えば、点眼剤として、ドライアイの処置としてヒトの眼に投与され得る。本発明の組成物はまた、眼のアレルギーを処置するために使用され得る。シロミラスト含有液剤のための本発明のビヒクルの使用は、特に有利である。なぜなら、シロミラストは、溶液中で安定化させるのが特に困難であり得るからである。

【0019】

本発明の組成物は、代表的には、少なくとも約０．００１ｗ／ｖ％およびより代表的には、少なくとも約０．０１ｗ／ｖ％ アニオン性治療剤を含む。上記組成物はまた、代表的には、約１．０ｗ／ｖ％以下、より代表的には、約０．５ｗ／ｖ％以下のアニオン性治療剤を含む。シロミラストが上記組成物中に含まれる場合、シロミラストは、代表的には、上記組成物のうちの少なくとも０．０１ｗ／ｖ％およびさらにより代表的には、少なくとも０．０５ｗ／ｖ％であり、代表的には、上記組成物のうちの０．４ｗ／ｖ％以下、およびさらにより代表的には、０．３ｗ／ｖ％以下、およびさらにおそらく約０．２２ｗ／ｖ％以下である。

【0020】

本発明の組成物はまた、潜在的には、上記１種以上のアニオン性治療剤とともに使用され得る１種以上のさらなる治療剤を含み得る。一般に、そして限定されないが、上記組成物に適したこのようなさらなる治療剤としては、抗緑内障薬剤、抗脈管形成薬剤；抗感染薬剤；抗炎症剤；増殖因子；免疫抑制剤；および抗アレルギー剤が挙げられる。抗緑内障薬剤としては、β遮断薬（例えば、ベタキソロールおよびレボベタキソロール）；カルボニックアンヒドラーゼインヒビター（例えば、ドルゾラミド）；プロスタグランジン（例えば、トラボプロスト、ビマトプロスト、およびラタノプロスト）；セロトニン作動剤；ムスカリン作動剤；ドパミン作働性アゴニストが挙げられる。抗脈管形成薬剤としては、レセプターチロシンキナーゼインヒビターが挙げられる。増殖因子としては、ＥＧＦもしくはＶＥＧＦが挙げられる。抗アレルギー剤としては、オロパタジン、エメダスチン（ｅｍａｄｅｓｔｉｎｅ）、セチリジン（ｃｅｔｒｉｚｉｎｅ）、ケトチフェンおよびエピナスチンが挙げられる。抗感染剤としては、モキシフロキサシンおよびガチフロキサシンが挙げられる。

【0021】

上記眼用薬物は、薬学的に受容可能な塩の形態で存在し得る。

【0022】

上記眼用組成物はまた、重量オスモル濃度上昇剤を含む。上記重量オスモル濃度上昇剤は、塩、弱塩基、これらの組み合わせなどから構成され得る。上記重量オスモル濃度上昇剤は、代表的には、少なくとも１４０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、より代表的には、少なくとも１６０ｍＯｓｍ／Ｋｇおよびさらにより代表的には、少なくとも１８０ｍＯｓｍ／Ｋｇとして、上記眼用組成物の全体的な重量オスモル濃度に寄与する。このような実施形態において、上記眼用組成物は、上記重量オスモル濃度上昇剤が水と置き換えられ、かつ必要であれば、ｐＨが、水酸化ナトリウムもしくは塩化水素を使用することによって上記眼用組成物のものと同じ値にされることを除いて、上記眼用組成物と正確に同じ成分を含むコントロール組成物の重量オスモル濃度より少なくとも１４０ｍＯｓｍ／Ｋｇ、より代表的には、少なくとも１６０ｍＯｓｍ／Ｋｇおよびさらにより代表的には、少なくとも１８０ｍＯｓｍ／Ｋｇ大きい重量オスモル濃度を、代表的には有する。１つの好ましい実施形態において、上記重量オスモル濃度上昇剤は、クエン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、トロメタミンもしくはこれらの任意の組み合わせから構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ）か、これらから本質的になるか、もしくはこれらからなる。非常に好ましい実施形態において、上記重量オスモル濃度上昇剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、トロメタミンもしくはこれらの任意の組み合わせから構成されるか、これらから本質的になるか、もしくはこれらからなる。特に好ましい実施形態において、上記重量オスモル濃度上昇剤は、実質的に完全に（すなわち、少なくとも７０重量％）、もしくは完全に塩化ナトリウムである。

【0023】

本発明の組成物は、代表的には、少なくとも約７０ｍｍｏｌ、より代表的には、少なくとも８０ｍｍｏｌ、さらにより代表的には、少なくとも約９０ｍｍｏｌおよびさらにおそらく少なくとも約１１０ｍｍｏｌの重量オスモル濃度上昇剤を含む。上記組成物は、代表的には、約２５０ｍｍｏｌ以下およびより代表的には、約２００ｍｍｏｌ以下、およびさらにより代表的には、約１８０ｍｍｏｌ以下の重量オスモル濃度上昇剤を含む。上記重量オスモル濃度上昇剤が、実質的に完全に（すなわち、少なくとも７０重量％）もしくは完全に塩化ナトリウムである場合、上記組成物は、代表的には、少なくとも５０ｍｍｏｌおよびさらにより代表的には、少なくとも８５ｍｍｏｌの塩化ナトリウム、およびさらにおそらく少なくとも約１００ｍｍｏｌの塩化ナトリウムを含む。上記組成物は、代表的には、２５０ｍｍｏｌ以下、およびさらにより代表的には、２００ｍｍｏｌ以下、およびなおより代表的には、１８０ｍｍｏｌ以下の塩化ナトリウムを含む。

【0024】

本発明の組成物はまた、代表的には、ボレートおよびポリオールを含む。本明細書で使用される場合、用語「ボレート」とは、ホウ酸、ホウ酸の塩、ホウ酸エステル誘導体および他の薬学的に受容可能なホウ酸エステル、またはこれらの組み合わせに言及するものとする。最も適切なのは、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸カルシウム、ホウ酸マグネシウム、ホウ酸マンガン、および他のこのようなホウ酸塩である。本明細書で使用される場合、用語「ポリオール」は、互いに対してトランス配置にはない２個の隣り合う炭素原子の各々の上に少なくとも１個のヒドロキシル基を有する任意の化合物を含む。上記ポリオールは、得られる錯体が水溶性でありかつ薬学的に受容可能である限りにおいて、直鎖状もしくは環式の、置換もしくは置換されていない、またはこれらの混合物であり得る。このような化合物の例としては、糖、糖アルコール、糖酸およびウロン酸が挙げられる。好ましいポリオールは、糖、糖アルコール、および糖酸であり、これらとしては、マンニトール、グリセリン、キシリトール、ソルビトールおよびプロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。マンニトールは、本明細書中に含まれる実施例で例示されるように、特に好ましいポリオールである。このように、好ましい実施形態において、上記組成物のポリオールは、完全にもしくは実質的に完全に（すなわち、少なくとも７０重量％）マンニトールである。

【0025】

公知であるように、ボレートは、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールおよびマンニトール）と相互作用して、ボレートポリオール錯体を形成する。このような錯体のタイプおよび比率は、互いに対してトランス配置にはない隣り合う炭素原子上のポリオールのＯＨ基の数に依存する。成分であるポリオールおよびボレートの重量／体積％が、錯体の一部であろうとそうでなかろうと、それらの量を含み得ることは理解されるものとする。

【0026】

ポリオールは、上記組成物のうちの代表的には、少なくとも０．００５ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも０．０５ｗ／ｖ％、およびさらにおそらく少なくとも０．０９ｗ／ｖ％である。ポリオールは、上記組成物のうちの代表的には、２．０ｗ／ｖ％以下、より代表的には、１．０ｗ／ｖ％以下、およびさらにおそらく０．２ｗ／ｖ％以下である。好ましい実施形態において、上記ポリオールは、マンニトールを含むか、または完全にもしくは実質的に完全にマンニトールであり、マンニトールの量は、上記組成物のうちの少なくとも０．０３ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも０．０７ｗ／ｖ％、およびさらにおそらく少なくとも０．０９ｗ／ｖ％であり、代表的には、上記組成物のうちの１．５ｗ／ｖ％以下、より代表的には、１．０ｗ／ｖ％以下、およびさらにおそらく０．１３ｗ／ｖ％以下である。

【0027】

ボレートは、特に、上記ボレートが完全にもしくは実質的に完全にホウ酸である場合、上記組成物のうちの代表的には、少なくとも０．０５ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも０．１８ｗ／ｖ％、およびさらにおそらく少なくとも０．２７ｗ／ｖ％であり、上記組成物のうちの代表的には、１．０ｗ／ｖ％以下、より代表的には、０．５ｗ／ｖ％以下、さらにより代表的には、０．４ｗ／ｖ％以下、およびさらにおそらく０．３５ｗ／ｖ％以下もしくは０．３３ｗ／ｖ％である。

【0028】

本発明の組成物は、代表的には、保存剤を含む。潜在的な保存剤としては、過酸化水素、塩素含有保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）などが挙げられるが、これらに限定されない。しかし、好ましい局面によれば、本発明の眼用組成物は、いかなる塩素含有保存剤をも実質的に含まず、特に、塩化ベンザルコニウムを実質的に含まない。上記眼用組成物中に含まれる最も好ましい保存剤は、ポリマー性４級アンモニウム化合物である。

【0029】

本明細書で使用される場合、語句「〜を実質的に含まない」とは、上記眼用組成物の成分に言及する場合、上記眼用液剤が、その特定の成分を完全に欠いているか、またはその特定の成分の名目上の量を含むに過ぎないかのいずれかであり得ることを企図することを意味する。

【0030】

本発明の組成物において有用な上記ポリマー性４級アンモニウム化合物は、抗菌効果を有しかつ眼に受容可能であるものである。このタイプの好ましい化合物は、米国特許第３，９３１，３１９号；同第４，０２７，０２０号；同第４，４０７，７９１号；同第４，５２５，３４６号；同第４，８３６，９８６号；同第５，０３７，６４７号および同第５，３００，２８７号；ならびにＰＣＴ出願 ＷＯ ９１／０９５２３（Ｄｚｉａｂｏら）に記載されている。最も好ましいポリマーアンモニウム化合物は、２，０００〜３０，０００の間の数平均分子量を有するポリクオタニウム１（さもなければ、ＰＯＬＹＱＵＡＤ．ＲＴＭもしくはＯＮＡＭＥＲＭ．ＲＴＭとして公知）である。好ましくは、上記数平均分子量は、３，０００〜１４，０００の間である。

【0031】

上記ポリマー性４級アンモニウム化合物は、上記眼用組成物のうちの約０．００００１ｗ／ｖ％より多い、より代表的には、約０．０００３ｗ／ｖ％より多い、およびさらにおそらく約０．０００４ｗ／ｖ％より多いかもしくはさらに０．０００７ｗ／ｖ％である量で、本発明の組成物中に一般に使用される。さらには、上記ポリマー性４級アンモニウム化合物は、一般に、上記眼用組成物のうちの約０．０１ｗ／ｖ％未満、より代表的には、約０．００３ｗ／ｖ％未満、さらにより代表的には、約０．００１５ｗ／ｖ％未満、およびさらにおそらく約０．０００７ｗ／ｖ％未満である量で、本発明の組成物中に使用される。

【0032】

上記に加えて、本発明の組成物はまた、種々のタイプの薬学的賦形剤（例えば、界面活性剤、粘度改変剤（例えば、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくはこれらの組み合わせ）などを含み得る。しかし、前述のさらなる賦形剤のうちの１種もしくは全てを回避することは、本発明の組成物の望ましい利点であり得る。１つの好ましい実施形態において、本発明の組成物は、いかなる界面活性剤をも実質的に含まない（すなわち、０．０５ｗ／ｖ％未満、より好ましくは、０．０１ｗ／ｖ％未満の界面活性剤を含む）か、またはいかなる界面活性剤をも完全に含まない。

【0033】

有利なことには、本発明の組成物は、複数の望ましい属性のうちの１つもしくは組み合わせを示し得る。上記組成物は、比較的低濃度で、高度の保存効力を達成しながらなお、ポリオール（例えば、マンニトール）、保存剤（例えば、ポリクオタニウム−１）および／もしくはボレート（例えば、ホウ酸）の組み合わせを使用し得る。次に、本発明の組成物は、代表的には、ヒトの眼に滴下した際に、眼と、より大きな生体適合性を示す。さらには、このような比較的低濃度のポリオール、保存剤および／もしくはボレートは、しばしば、上記組成物内でより高い濃度の重量オスモル濃度上昇剤の存在を許容し得、このような重量オスモル濃度上昇剤（特に、塩化ナトリウム）は、アニオン性薬物を含む組成物に対して望ましいおよび／もしくは必要とされる透明性および物理的安定性を提供し得る。特定の実施形態において、これら組み合わせは、別の方法では、類似の組成物に存在し得る濁度を回避し得る。好ましくは、上記組成物の濁度は、３ ＮＴＵ（ネフェロ分析濁度ユニット）未満、より代表的には、２ ＮＴＵ未満、およびさらにおそらく１．５ ＮＴＵ未満である。

【0034】

本発明は、上記組成物が米国局方保存効力要件、ならびに水性薬学的組成物についての他の保存効力基準を満たすことを可能にするために十分な抗菌活性を有する複数用量の眼用組成物の提供に特に関する。

【0035】

米国および他の国／地域における複数用量の眼用液剤についての上記保存効力基準は、以下の表に示される：

【0036】

【表1】

米国薬局方２７について上記で同定される基準は、米国薬局方の以前の版に示される要件と実質的に同一である。

【0037】

本発明の組成物は、一般に、滅菌水性液剤として処方される。本発明の組成物はまた、眼および／もしくは上記組成物で処置されるべき他の組織と適合性であるように処方される。眼への直接適用が意図された上記眼用組成物は、眼と適合性のｐＨおよび張度を有するように処方される。上記組成物が、懸濁物もしくは他のタイプの液剤であり得ることもまた、企図される。

【0038】

上記組成物は、代表的には、４〜９、好ましくは、５．５〜８．５、および最も好ましくは、５．５〜８．０の範囲にあるｐＨを有する。特に望ましいｐＨ範囲は、６．０〜８．０であり、より具体的には、６．４〜７．８である。シロミラストが上記アニオン性薬物として含まれる場合、そのｐＨは、好ましくは、６．８〜８．０、より好ましくは、６．８〜７．９、およびさらにより好ましくは、７．２〜７．９の範囲にある。上記組成物は、代表的には、少なくとも２００ミリオスモル／キログラム（ｍＯｓｍ／ｋｇ）、より代表的には、少なくとも２４０ｍＯｓｍ／ｋｇおよびさらにより代表的には、少なくとも２６０ｍＯｓｍ／ｋｇである重量オスモル濃度を有する。上記組成物は、代表的には、３８０ｍＯｓｍ／ｋｇ以下、より代表的には、３６０ｍＯｓｍ／ｋｇ以下、およびさらにより代表的には、３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ以下である重量オスモル濃度を有する。

【0039】

出願人は、本開示において全ての引用される参考文献の全内容を具体的に援用する。さらに、量、濃度、または他の値もしくはパラメーターが、範囲、好ましい範囲、もしくは上側の好ましい値と下側の好ましい値のリストのいずれかとして提供される場合、これは、範囲が別個に開示されているか否かに拘わらず、任意の上側の範囲の上限もしくは好ましい値と任意の下側の範囲加減もしくは好ましい値との任意の対から形成されるすべての範囲を具体的に開示すると理解されるべきである。数値範囲が本明細書に記載される場合、別段示されなければ、上記範囲は、そのエンドポイント、ならびに上記範囲内の全ての整数および有理数を含むことが意図される。本発明の範囲が、範囲をきていする場合に記載される特定の値に限定されることは、意図されない。

【0040】

本発明の他の実施形態は、本明細書および本明細書中に開示される本発明の実施を考慮すれば、当業者に明らかである。本明細書および実施例は、以下の特許請求の範囲およびその等価物によって示される本発明の範囲および趣旨とともに、例示に過ぎないとみなされることが意図される。

【0041】

以下の表Ａは、本発明の眼用組成物の例示的な好ましい処方物に適した例示的成分およびそれらの成分についての望ましい重量／体積％のリストを提供する。

【表A】

【0042】

表Ａ中の重量／体積％は、それら重量／体積％のうちの±１０％、±２０％、±３０％、±９０％だけ変動し得、それら分散が、本発明の成分についての範囲を作り出すために具体的に使用され得ることが理解される。例えば、１０％の成分の重量／体積％と分散±２０％は、上記成分が、８〜１２ｗ／ｖ％の重量／体積％範囲を有し得ることを意味する。

【0043】

以下の実施例は、本発明の選択された実施例をさらに例示するために示される。その実施例に示される処方物は、眼用の薬学的組成物の分野において当業者に周知である手順を使用して調製した。

【実施例】

【0044】

実施例Ａ〜Ｙの処方物は、本発明の望ましい状況の例示として提供される。上記実施例は、本発明の眼用組成物の抗菌活性および／もしくは保存効力、ならびに他の望ましいその属性を例示する。実施例Ａ〜Ｙにおける成分のパーセンテージは、重量／体積％である。

【0045】

（実施例Ａ〜Ｄ）
表Ｂは、処方物Ａ〜Ｄ、およびそれら処方物に関するデータを提供する。

【表B】

【0046】

上記４つの実施例Ａ〜Ｄは、本発明の例示的組成物の保存効力を示す。上記実施例は、特に、本発明の組成物において使用される場合、マンニトールの保存効力を示す。認められ得るように、マンニトールを含む上記組成物は、Ａ．Ｎｉｇｅｒについて欧州薬局方Ｂ基準を満たした。

【0047】

（実施例Ｅ〜Ｊ）
表Ｃは、組成物Ｅ〜Ｊ、およびそれら処方物に関するデータを提供する。

【表C】

【0048】

上記６つの実施例Ｅ〜Ｊは、本発明の教示に従う組成物の高度の保存効力を示す。実施例Ｅ〜Ｊの上記組成物は、欧州薬局方Ｂ基準を満たす。

【0049】

本発明の図１を参照すると、０．４％（６８ｍｍｏｌ）以上の濃度の塩化ナトリウムを含む本発明の組成物が、どのように、別の方法ではこのようなシロミラスト含有組成物と関連し得る濁度、曇りを回避するかを示す。図２のグラフは、シロミラストとともに、より低濃度のポリクオタニウム−１の使用が、固定濃度の塩化ナトリウムでのより低い濁度を生じることを示す。

【0050】

（実施例Ｋ〜Ｏ）
表Ｄは、組成物Ｋ〜Ｏ、およびそれら組成物に関するデータを提供する。

【表D】

【0051】

上記５つの実施例Ｋ〜Ｏは、ポリオールがＡ．Ｎｉｇｅｒに対する保存を高めるとして本発明において上記ポリオールとして使用される場合、マンニトールが優れていることを示す。

【0052】

（実施例Ｐ〜Ｔ）
表Ｅは、組成物Ｐ〜Ｔ、およびそれら組成物に関するデータを提供する。

【表E】

【0053】

上記５つの実施例Ｐ〜Ｔもまた、ポリオールがＡ．Ｎｉｇｅｒに対する保存を高めるとして、本発明において上記ポリオールとして使用される場合に、マンニトールが優れていることを示す。

【0054】

（実施例Ｕ〜Ｘ）
表Ｆは、組成物Ｕ〜Ｘ、およびそれら組成物に関するデータを提供する。これら組成物は、約２９０ｍＯｓｍ／Ｋｇの重量オスモル濃度を有する。

【表F】

【0055】

上記５つの実施例Ｕ〜Ｘは、本発明の組成物がより低濃度のポリクオタニウム−１で所望の保存効力を示す能力を示す。

【0056】

（実施例Ｙ）
表Ｇは、組成Ｙおよびその組成物に関するデータを提供する。

【表G】

【0057】

本発明の組成物は、表Ｇで示されるように、クエン酸ナトリウム（例えば、クエン酸ナトリウム二水和物）によって提供される重量オスモル濃度から利益を得ることができるが、クエン酸ナトリウムはまた、特定の処方物において保存効力にいくらかの望ましくない影響を有し得る。

【0058】

以下の表Ｈは、０．３ｗ／ｖ％シロミラストおよび０．００１ｗ／ｖ％ ポリクオタニウム−１を含む水性組成物の濁度に対する種々の賦形剤の影響を示す。

【表H】

【図1】

【図2】