特許 5799022 細菌接着のアンタゴニストとしてのマンノース誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5799022

(24)【登録日】2015年8月28日

(45)【発行日】2015年10月21日

(54)【発明の名称】細菌接着のアンタゴニストとしてのマンノース誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07H 15/04 20060101AFI20151001BHJP

   A61K 31/7034 20060101ALI20151001BHJP

   A61K 31/7042 20060101ALI20151001BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20151001BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20151001BHJP

【ＦＩ】

   C07H15/04 BCSP

   C07H15/04 C

   A61K31/7034

   A61K31/7042

   A61P13/02

   A61P31/04

【請求項の数】6

【全頁数】89

(21)【出願番号】特願2012-543637(P2012-543637)

(86)(22)【出願日】2010年12月13日

(65)【公表番号】特表2013-513637(P2013-513637A)

(43)【公表日】2013年4月22日

(86)【国際出願番号】EP2010069436

(87)【国際公開番号】WO2011073112

(87)【国際公開日】20110623

【審査請求日】2013年10月7日

(31)【優先権主張番号】09179007.1

(32)【優先日】2009年12月14日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】512154932

【氏名又は名称】ウニヴェルズィテート・バーゼル

【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＡＴ ＢＡＳＥＬ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(74)【代理人】

【識別番号】100078662

【弁理士】

【氏名又は名称】津国 肇

(74)【代理人】

【識別番号】100131808

【弁理士】

【氏名又は名称】柳橋 泰雄

(74)【代理人】

【識別番号】100135873

【弁理士】

【氏名又は名称】小澤 圭子

(74)【代理人】

【識別番号】100116528

【弁理士】

【氏名又は名称】三宅 俊男

(74)【代理人】

【識別番号】100122736

【弁理士】

【氏名又は名称】小國 泰弘

(74)【代理人】

【識別番号】100122747

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 洋子

(74)【代理人】

【識別番号】100173912

【弁理士】

【氏名又は名称】塩見 敦

(74)【代理人】

【識別番号】100116919

【弁理士】

【氏名又は名称】齋藤 房幸

(72)【発明者】

【氏名】エルンスト，ベアト

(72)【発明者】

【氏名】ヘーロルト，ヤンノ

【審査官】 東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】 中国特許出願公開第１０１２３００７９（ＣＮ，Ａ）

【文献】 特開２００１−１３９５９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０１−２１１６００（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０９−５１２５６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Chem.Eur.J.，１９９９年，Vol.5, No.2，pp.587-598

【文献】 Tetrahedron Letters，１９９４年，Vol.35, No.46，pp.8569-8572

【文献】 The Journal of Biological Chemistry，２００５年，Vol.280, No.10，pp.8640-8646

【文献】 Eur.J.Org.Chem.，２００２年，pp.3966-3973

【文献】 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，１９９６年，Vol.6, No.5，pp.569-572

【文献】 IRANI R.K.，STANNIC CHLORIDE PROMOTED SYNTHESIS OF MANNOSIDES，INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, SECTION B: ORGANIC INCL. MEDICAL. COUNCIL OF以下備考，IN，１９９１年 ５月 １日，V30B，P519-521，SCIENTIFIC AND INDUSTRIAL RESEARCH

【文献】 J.Med.Chem.，１９９５年，Vol.38，pp.4976-4984

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｈ １５／０４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化32】

［式中、
ｎが、０であり；
Ｒ^１が、式（Ｉ）のフェニル環に（ＣＨ_２）_ｎに対してメタ又はパラ位で結合している式（Ａ）：

【化33】

［式中、
Ｒ^４は、トリフルオロメチル、シクロプロピル、パラ−ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、アミノ、得られた置換基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されている、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシメチルアミノもしくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ、パラ−カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロであり；
そして、式（Ａ）のフェニル環は、クロロ又はフルオロでさらに置換されていてよい］の残基であるか、又は
Ｒ^１が、式（Ｂ）もしくは（Ｃ）：

【化34】

［式中、
Ｒ^５は、水素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、アミノ、得られた置換基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されている、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシメチルアミノもしくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロである］又は
式（Ｄ）：

【化35】

［式中、
Ｒ^６は、水素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、アミノ、得られた置換基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されている、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシメチルアミノもしくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロである］又は
式（Ｅ）もしくは（Ｆ）：

【化36】

［式中、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル（ここで、フェニルカルボニルのフェニルは、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、ハロ、シアノ又はニトロからなる群より選択される置換基によって場合により置換されている）又は得られたアシル基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルである］又は
式（Ｇ）：

【化37】

［式中、
Ｒ^８は、カルボキシ又はＣ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルであり；ＸもしくはＹもしくはＺ、又はＸ及びＺ、又はＹ及びＺは、窒素原子であり、そしてその他の原子Ｘ、Ｙ及びＺは、炭素原子である］又は
式（Ｈ）：

【化38】

［式中、
Ｒ^９は、カルボキシ又はＣ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルである］の残基であり、
Ｒ^２及びＲ^３が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、シクロプロピル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、得られた置換基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されている、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシメチルアミノもしくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ；カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、ハロ、シアノ又はニトロである］で示される化合物ならびにそのプロドラッグ（マンノース環の４個全てのヒドロキシ基はアセチル化されている）及び薬学的に許容しうる塩。

【請求項2】

Ｒ^１が、式（Ｉ）のフェニル環に（ＣＨ_２）_ｎに対してメタ又はパラ位で結合している式（Ａ）：

【化39】

［式中、
Ｒ^４は、パラ−ヒドロキシ、アミノスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、パラ−カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロであり；そして
式（Ａ）のフェニル環は、クロロ又はフルオロでさらに置換されていてよい］の残基であるか、又は
Ｒ^１が、式（Ｂ）もしくは（Ｃ）：

【化40】

［式中、
Ｒ^５は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロである］又は
式（Ｄ）：

【化41】

［式中、
Ｒ^６は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロである］又は
式（Ｅ）もしくは（Ｆ）：

【化42】

［式中、
Ｒ^７は、水素又はＣ_１−Ｃ_４−アルキルである］又は
式（Ｇ）：

【化43】

［式中、
Ｒ^８は、カルボキシ又はＣ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルであり；ＸもしくはＹもしくはＺ、又はＸ及びＺ、又はＹ及びＺは、窒素原子であり、そしてその他の原子Ｘ、Ｙ及びＺは、炭素原子である］又は
式（Ｈ）：

【化44】

［式中、
Ｒ^９は、カルボキシ又はＣ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルである］の残基であり、
Ｒ^２及びＲ^３が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、又はハロである、
式（Ｉ）で示される請求項１記載の化合物ならびにそのプロドラッグ（マンノース環の４個全てのヒドロキシ基はアセチル化されている）及び薬学的に許容しうる塩。

【請求項3】

Ｒ^１が、式（Ｉ）のフェニル環に（ＣＨ_２）_ｎに対してメタ又はパラ位で結合している式（Ａ）：

【化45】

［式中、
Ｒ^４は、パラ−ヒドロキシ、アミノスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、パラ−カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロであり；そして
式（Ａ）のフェニル環は、クロロ又はフルオロでさらに置換されていてよい］の残基である、式（Ｉ）で示される請求項１記載の化合物ならびにそのプロドラッグ（マンノース環の４個全てのヒドロキシ基はアセチル化されている）及び薬学的に許容しうる塩。

【請求項4】

メチル３’−クロロ−４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボキシラート、
３’−クロロ−４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボン酸、
メチル２’−クロロ−４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボキシラート、
２’−クロロ−４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボン酸、
メチル３’，５’−ジクロロ−４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボキシラート、
メチル２’，６’−ジクロロ−４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボキシラート、
メチル４’−クロロ−３’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボキシラート、
４’−クロロ−３’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボン酸、
メチル３’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボキシラート、
３’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボン酸、
２−クロロ−４’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニルα−Ｄ−マンノピラノシド、
４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボン酸
から選択される、請求項１記載の化合物ならびにそのプロドラッグ（マンノース環の４個全てのヒドロキシ基はアセチル化されている）及び薬学的に許容しうる塩。

【請求項5】

［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−イル］（モルホリノ）メタノン、
３，５−ジフルオロ−４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−オール、
４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−Ｎ−メチル−ビフェニル−４−スルホンアミド、
４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−４−（メチルスルホニル）−ビフェニル、
５−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−テトラゾール、
［３’−クロロ−４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−イル］（モルホリノ）メタノン
から選択される、請求項１記載の化合物ならびにそのプロドラッグ（マンノース環の４個全てのヒドロキシ基はアセチル化されている）及び薬学的に許容しうる塩。

【請求項6】

請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、細菌接着のアンタゴニストとして有用なα−Ｄ−マンノピラノシドの誘導体ならびに細菌感染症を予防及び治療する際のそれらの使用に関する。

【0002】

発明の背景
尿路感染症（ＵＴＩ）は、尿路のいずれの部分にも発症する、炎症性であり、病原体が引き起こす疾患である。ＵＴＩは、軽度の刺激性排尿（排尿障害）、頻繁排尿（頻尿）又は恥骨上の圧痛から、潜在的に局所及び遠隔の細菌播種（膿瘍）、多臓器不全又は死さえ伴う、細菌の腎臓への侵入（急性腎盂腎炎）又は血液循環への侵入（尿性敗血症）に至る広範囲の症状によって特徴付けられる（B. Foxman, Dis. Mon. 2003, 49, 53-70）。

【0003】

ＵＴＩは、一般にそしていかなる臓器系のうちで最も蔓延している感染性疾患の１つである。その規模は、米国内で、受診数（約８００万人／年）又は退院診断数（約１５０万人／年）により推定することができる。特に発症するのが女性で、女性は一生涯の間でいつか症候性ＵＴＩを経験する危険性４０〜５０％に直面している；それらの半数以上が、６か月以内に続発性感染を経験することになる。女性の約３〜５％では、ＵＴＩの多発性再発が、その後何年にもわたって発生する。頻繁な性交、ペッサリー使用及び性交後の排尿の不足が、ＵＴＩの危険因子であり、この部分母集団においてＵＴＩの罹患率はさらに増加する。

【0004】

ＵＴＩにおける主要な病原体は、正常な尿路を有し、かつ全身性素因を有しない、他の点では健常な人々において全ての感染の＞８０％を引き起こす尿路病原性大腸菌（ＵＰＥＣ）である（単純性ＵＴＩ）。これらの株は、多くのよく研究されたＵＴＩの病原性因子（例えば、線毛及び毒素）を発現し、それらが、尿路に対する及び尿路内でのトロピズム、細菌残存率及び炎症の程度を定める。

【0005】

ＵＴＩは、宿主の免疫系及び抗菌因子の両方が、もはや細菌増殖を制御することができない「生理的炎症」の不均衡として説明することができる。健常な個人において、大部分の尿路病原体は、直腸微生物相から生じて、そして尿道を通って、正常は無菌の膀胱に入り、そこで感染（膀胱炎）を誘発することができる。細菌侵入が、免疫系反応又は迅速な処置によって制御されない場合、細菌は、尿管をさかのぼって腎臓に達する場合があり、そうして腎盂腎炎が発症する。ＵＴＩの不十分又は遅延処置は、命を脅かす尿性敗血症、腎瘢痕又はまれに末期腎疾患及び高血圧のような重篤な合併症をもたらすこともある。

【0006】

いったん尿路に入ったら、病原体は、常に宿主防御機構を回避する必要がある。宿主防御は、主に以下の３つの要素からなる：第１に、細菌からの尿路の浄化を支援する尿の一方向流。第２に、物理的障壁を形成する、上皮細胞；そして第３に、細菌を認識し、そして捕捉するため、又はそれらの付着する能力を妨げるための、炎症性メディエーター及び抗菌性タンパク質の局所産生（P. Chowdhury, S.H. Sacks, N.S. Sheerin, Kidney Int. 2004, 66, 1334-1344)。これらの保護要素を克服するために、細菌は、線毛接着分子を介して尿路上皮に付着する（H. Connell, M. Hedlund, W. Agace, C. Svanborg, Adv. Dent. Res. 1997, 11, 50-58）。それらは、いったん結合すると、恐らく食作用と同様の能動的過程において内部に取り入れられる。

【0007】

全ての症候性ＵＴＩは、潜在的な破滅的合併症を防ぐために、抗生物質で処置されるべきである。単純性ＵＴＩは、原因となっている病原体の感受性に応じて、フルオロキノロン（例えば、シプロフロキサシン又はノルフロキサシン）、コトリモキサゾール又はアモキシシリン／クラバヌレート（clavanulate）などの経口抗生物質で効果的に処置することができる。しかしながら、後の抗生物質曝露を伴う再発性感染は、しばしば処置失敗につながり、かつ治療選択肢の幅を減らす、抗菌剤耐性の出現につながることがある。

【0008】

それゆえ、公衆衛生のために、抗菌剤耐性を促進することなくＵＴＩの予防及び治療の両方を行うための効率的で、費用効果的そして安全な非抗生物質療法を開発する、切迫した必要性がある。膀胱上皮への１型線毛介在細菌付着の阻害が、この目的を達成するために非常に有望なアプローチである。

【0009】

大腸菌の１型線毛の先端上のレクチンＦｉｍＨは、尿路の上皮細胞上に位置するオリゴマンノシドに結合する。この特異的結合は、ＵＴＩの進行において重要な役割を果たす。大腸菌は、特異的に尿路上皮の表面上のウロプラキン受容体の末端マンノース部分に接着する。

【0010】

２０年以上前に、Sharon及び協力者は、１型線毛介在特異的細菌接着のためのアンタゴニストとして種々のマンノシド及びオリゴマンノシドを調査している（I. Ofek, D.L. Hasty, N. Sharon, FEMS Immunol Med Microbiol 2003, 38, 181-191）。しかしながら、種々のマンノシドに対する結合親和性が、ＥＬＩＳＡフォーマットにおいて試験されたとき、ミリモルからマイクロモル範囲のＩＣ_５０値を有する弱い相互作用しか観察されなかった。親和性を改善する試みは、２つの異なるアプローチに従った：（ｉ）多価炭水化物リガンドの設計、及び（ii）ＦｉｍＨの結晶構造から得られた情報によって導かれたリガンドの合理的設計（A. Imberty, Y.M. Chabre, R. Roy, Chem. Eur J .2008, 14, 7490-7499）。

【0011】

細菌感染症の予防及び治療のための抗接着α−Ｄ−マンノピラノシド誘導体は、WO 2005/089733に記載されている。チオ−α−Ｌ−フコピラノシドなどのさらなる抗接着サッカリド誘導体は、WO 98/21220に記載されている。

【0012】

発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ^１は、メタ又はパラ位で式（Ｉ）のフェニル環に結合しており、かつ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル（alkinyl）、シクロヘキシル、シクロプロピル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル；
パラ−ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ；
メルカプト、アルキルメルカプト、ヒドロキシスルフィニル、アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル（ここで、アミノは、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル及び場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、あるいは窒素上の２個の置換基が、その窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する）；
低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル及びジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で、又は１個の置換基、シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール、アルキルカルボニル、場合により置換されているフェニルカルボニル、場合により置換されているピリジルカルボニル、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルで、場合により置換されているか、あるいは窒素上の２個の置換基が、その窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する、アミノ；
得られた置換基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているカルボキシメチルアミノ又は低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ；
低級アルキルカルボニル、ハロ−低級アルキルカルボニル、パラ−カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル；アミノカルボニル（ここで、アミノは、非置換であるか、又は１個のヒドロキシもしくはアミノ基又は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル及び場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、あるいは、窒素上の２個の置換基が、その窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する）；
シアノ、ハロゲン及びニトロからなる群より選択される１、２又は３個の置換基で置換されている、フェニルであり；そして
互いに対してオルト位にある２個の置換基は、１もしくは２個の酸素原子及び／又は１もしくは２個の窒素原子（ここで、この窒素原子は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルキルカルボニルで場合により置換されている）を含有する５又は６員複素環を形成することができるか；あるいは
Ｒ^１は、場合により置換されているフェニル以外のアリール、ヘテロアリール、５個以上の原子を有するヘテロシクリルであり、そして
Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ；メルカプト、アルキルメルカプト、ヒドロキシスルフィニル、アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、（低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルから選択される１又は２個の置換基で場合により置換されている）アミノ；得られた置換基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されている、低級アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピリジニルカルボニルアミノ、カルボキシメチルアミノ又は低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ；カルボキシ、低級アルキルカルボニル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、ピリミジンカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（ここで、アミノは、非置換であるか、あるいは１個のヒドロキシもしくはアミノ基、又は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルもしくは低級アルコキシ−低級アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されている）；テトラゾリル、シアノ、ハロゲン又はニトロであるか；あるいは、互いに対してオルト位にある２個の置換基は、１もしくは２個の酸素原子及び／又は１もしくは２個の窒素原子（ここで、この窒素原子は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルキルカルボニルで場合により置換されている）を含有する５又は６員複素環を形成する］で示される化合物ならびにそのプロドラッグ及び塩に関する。

【0013】

さらに、本発明は、感染性疾患、例えば、大腸菌の毒性株により引き起こされる感染性疾患、特に尿路感染症の予防及び治療における使用のための、式（Ｉ）［式中、
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ^１は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；そして
Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ；メルカプト、アルキルメルカプト、ヒドロキシスルフィニル、アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、（低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルから選択される１又は２個の置換基で場合により置換されている）アミノ；得られた置換基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されている、低級アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピリジニルカルボニルアミノ、カルボキシメチルアミノ又は低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ；カルボキシ、低級アルキルカルボニル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、ピリミジンカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（ここで、アミノは、非置換であるか、あるいは１個のヒドロキシもしくはアミノ基、又は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルもしくは低級アルコキシ−低級アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されている）；テトラゾリル、シアノ、ハロゲン又はニトロであるか；あるいは、互いに対してオルト位にある２個の置換基は、１もしくは２個の酸素原子及び／又は１もしくは２個の窒素原子（ここで、この窒素原子は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルキルカルボニルで場合により置換されている）を含有する５又は６員複素環を形成する］で示される化合物ならびにそのプロドラッグ及び塩に関する。

【0014】

さらに、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物の製造方法、細菌感染症、特に尿路感染症の予防及び治療のための本化合物の使用、ならびにそのような細菌感染症の予防及び治療の方法に関する。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】感染の３時間後のＵＴＩマウスモデルにおける、５０mg／kgの投与量での参照化合物（ＨＭ、ヘプチルα−Ｄ−マンノピラノシド）及び３個のＦｉｍＨアンタゴニスト（８ｆ、８ａ及び７ａ、ＦｉｍＨ＝線毛先端接着の受容体結合ドメイン）の治効を、６時間感染研究（ｎ＝６、対照）と比較した。ＨＭ、８ｆ及び８ａを、尾静脈内にi.v.適用するが、一方で、７ａを、経口的に適用した。ベースライン（基準）として、３時間感染の平均カウントを、試験されたアンタゴニスト及び６時間対照グループの結果から引いた。全ての処置された動物において、細菌数は、腎臓においてほんのわずかに減少しただけであった。このＦｉｍＨアンタゴニストでの処置に対するより低い反応は、恐らく、膀胱及び腎臓での異なる細菌接着メカニズムが原因である。膀胱接着においては、Ｉ型線毛により介在されるが（ＦｉｍＨのＣＲＤを介して）、Ｐ線毛依存相互作用は、腎臓内での接着にとって重大である。Ｐ値を、処置グループを３時間対照グループと比較することによって計算した。（*）Ｐ＜０．０５、（**）Ｐ＜０．０１、（***）Ｐ＜０．００１、（-）有意でない（マン・ホイットニーの検定によって決定）。Ｃ＝対照；Ｕ＝尿；Ｂ＝膀胱；Ｋ＝腎臓；ΔＬｏｇ１０ ＣＦＵ＝ΔＬｏｇ１０ ＣＦＵ／mL（尿）又はΔＬｏｇ１０ ＣＦＵ／臓器（膀胱、腎臓２つ）。

【0016】

発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：

【化2】

［式中、
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ^１は、メタ又はパラ位で式（Ｉ）のフェニル環に結合しており、かつ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、シクロヘキシル、シクロプロピル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル；
パラ−ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ；
メルカプト、アルキルメルカプト、ヒドロキシスルフィニル、アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル（ここで、アミノは、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル及び場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、あるいは窒素上の２個の置換基が、その窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する）；
低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル及びジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で、又は１個の置換基、シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール、アルキルカルボニル、場合により置換されているフェニルカルボニル、場合により置換されているピリジルカルボニル、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルで、場合により置換されているか、あるいは窒素上の２個の置換基が、その窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する、アミノ；
得られた置換基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているカルボキシメチルアミノ又は低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ；
低級アルキルカルボニル、ハロ−低級アルキルカルボニル、パラ−カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル；アミノカルボニル（ここで、アミノは、非置換であるか、又は１個のヒドロキシもしくはアミノ基又は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル及び場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、あるいは、窒素上の２個の置換基が、その窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する）；
シアノ、ハロゲン及びニトロからなる群より選択される１、２又は３個の置換基で置換されている、フェニルであり；そして
互いに対してオルト位にある２個の置換基は、１もしくは２個の酸素原子及び／又は１もしくは２個の窒素原子（ここで、この窒素原子は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルキルカルボニルで場合により置換されている）を含有する５又は６員複素環を形成することができるか；あるいは
Ｒ^１は、場合により置換されているフェニル以外のアリール、ヘテロアリール、５個以上の原子を有するヘテロシクリルであり、そして
Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ；メルカプト、アルキルメルカプト、ヒドロキシスルフィニル、アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、（低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルから選択される１又は２個の置換基で場合により置換されている）アミノ；得られた置換基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されている、低級アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピリジニルカルボニルアミノ、カルボキシメチルアミノ又は低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ；カルボキシ、低級アルキルカルボニル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、ピリミジンカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（ここで、アミノは、非置換であるか、あるいは１個のヒドロキシもしくはアミノ基、又は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルもしくは低級アルコキシ−低級アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されている）；テトラゾリル、シアノ、ハロゲン又はニトロであるか；あるいは、互いに対してオルト位にある２個の置換基は、１もしくは２個の酸素原子及び／又は１もしくは２個の窒素原子（ここで、この窒素原子は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルキルカルボニルで場合により置換されている）を含有する５又は６員複素環を形成する］で示される化合物ならびにそのプロドラッグ及び塩に関する。

【0017】

さらに、本発明は、感染性疾患、例えば、大腸菌の毒性株により引き起こされる感染性疾患、特に尿路感染症の予防及び治療における使用のための、式（Ｉ）［式中、
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ^１は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；そして
Ｒ^２及びＲ^３は、先に示した意味を有する］で示される化合物ならびにそのプロドラッグ及び塩に関する。

【0018】

マンノース特異的（１型）線毛は、腸内細菌中に最も一般的に見出されるレクチンのうちの１つである。そのようなレクチンにより介在される、病原生物の宿主組織への接着は、細菌感染における重要な初期事象であると見なされている。細菌表面レクチンにより認識されている可溶性炭水化物は、相補的組織への接着を阻害し、結果として感染を開始する能力の欠如をもたらす。本発明は、ＦｉｍＨアンタゴニスト（ＦｉｍＨ＝線毛先端接着の受容体結合ドメイン）として成功裏に適用することができる、マンノシド誘導体の特に活性な群に関する。本発明の化合物は、これまで知られているマンノシドよりも大幅に高い活性を示す。

【0019】

本発明のさらなる態様は、感染性疾患、特に尿路感染症の予防及び治療のための薬剤としての、本発明の化合物の使用である。最先端の抗生物質を上回る本発明のマンノシド誘導体の利点は、炭水化物に対する耐性の形成は変異レクチンをもたらし、それら自体を宿主組織への接着に対して無効性にするという事実である。

【0020】

本明細書の上記及び下記で使用される一般用語は、好ましくは、特に断りない限り、本開示の文脈内において、以下の意味を有する：

【0021】

接頭語「低級」は、７個までかつ最大７個を含み、とりわけ４個までかつ最大４個を含む炭素原子を有する基を示し、問題となっている基は、直鎖又は単一もしくは複数の分岐を有する分岐鎖のいずれかである。

【0022】

複数形が化合物、塩等に使用されている場合、これは、単一の化合物、塩等をも意味するように解釈される。

【0023】

二重結合は、原則として、Ｅ又はＺ立体配置を有することができる。したがって、本発明の化合物は、異性体混合物又は単一異性体として存在してよい。特記されていない場合、両方の異性体が意図されている。

【0024】

いかなる不斉炭素原子も、（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）立体配置で、好ましくは（Ｒ）又は（Ｓ）立体配置で存在してよい。したがって、本化合物は、異性体の混合物として、又は純粋な異性体として、好ましくはエナンチオマー純粋なジアステレオマーとして存在してよい。

【0025】

本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物の可能な互変異性体に関する。

【0026】

アルキルは、１〜１２個、好ましくは１〜７個の炭素原子を有し、そして直鎖又は分岐鎖である。アルキルは、好ましくは低級アルキルである。

【0027】

低級アルキルは、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、そしてブチル（例えば、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなど）、プロピル（例えば、ｎ−プロピル又はイソプロピルなど）、エチル又はメチルである。好ましくは、低級アルキルは、メチル又はエチルである。Ｃ_２−Ｃ_７−アルキルは、少なくとも２個の炭素原子を有する低級アルキル、例えば、エチル、プロピル又はブチルである。

【0028】

シクロアルキルは、好ましくは、３〜７個の環炭素原子を有し、そして非置換であるか、又は例えば、低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されていてよい。シクロアルキルは、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル又はシクロプロピル、特にシクロプロピルである。

【0029】

アリールは、場合により置換基を保持する、５〜１０個の炭素原子を有する単又は二環式縮合環芳香族基、例えば、フェニル、１−ナフチル又は２−ナフチルを表し、あるいはフェニル基を含む部分的に飽和した二環式縮合環、例えば、全て場合により置換されている、インダニル、ジヒドロ−又はテトラヒドロナフチルをも表す。好ましくは、アリールは、フェニル又はインダニルもしくはテトラヒドロナフチル、特にフェニルである。

【0030】

用語「置換基を保持するアリール」は、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル；アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル（ここで、アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロプロピル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、テトラゾリル、カルボキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから選択される３個までの置換基で置換されている）；ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリールオキシ−低級アルキル、ヘテロアリールオキシ−低級アルキル、アリール−低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル；アミノアルキル（ここで、アミノは、非置換であるか、あるいは低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル及びアミノ−低級アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で、又は１個の置換基、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル及びアミノカルボニルで置換されているか、あるいは窒素上の２個の置換基は、その窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する）；場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール−低級アルコキシ、アリールオキシ−低級アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−低級アルコキシ、ヘテロアリールオキシ−低級アルコキシ、場合により置換されているアルケニルオキシ、場合により置換されているアルキニルオキシ（alkinyloxy）、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ；アルキルメルカプト、ヒドロキシスルフィニル、アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル；アミノスルホニル（ここで、アミノは、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール及び場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、あるいは、窒素上の２個の置換基が、その窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する）；低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、シクロアルキル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル及び場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で、又は１個の置換基、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール、アルキルカルボニル、場合により置換されているフェニルカルボニル、場合により置換されているピリジルカルボニル、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルで、場合により置換されており、そしてここで、各々の場合、アルキル又は低級アルキルは、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリールもしくは場合により置換されているアミノで置換されていてよいか、又は窒素上の２個の置換基は、その窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する、アミノ；得られた置換基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているカルボキシメチルアミノ又は低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ；低級アルキルカルボニル、ハロ−低級アルキルカルボニル、場合により置換されているフェニルカルボニル、場合により置換されているヘテロアリールカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル；アミノカルボニル（ここで、アミノは、非置換であるか、又は１個のヒドロキシもしくはアミノ基で又は低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルキル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル及び場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、あるいは窒素上の２個の置換基は、その窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する）；シアノ、ハロゲン及びニトロから独立して選択される４個までの置換基で置換されているアリールを表し、そしてここで、互いに対してオルト位にある２個の置換基は、５、６又は７員炭素環あるいは１、２もしくは３個の酸素原子、１もしくは２個の窒素原子及び／又は１個の硫黄原子（ここで、窒素原子は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルキルカルボニルで場合により置換されている）を含有する複素環を形成することができる。

【0031】

特に、この置換基は、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、シクロヘキシル、シクロプロピル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、フェノキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ；アルキルメルカプト、ヒドロキシスルフィニル、アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル；アミノスルホニル（ここで、アミノは、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル及び場合により置換されているフェニル−低級アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、あるいは窒素上の２個の置換基は、その窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する）；低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、シクロアルキルから選択される１もしくは２個の置換基で、又は１個の置換基、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール、アルキルカルボニル、場合により置換されているフェニルカルボニル、場合により置換されているピリジルカルボニル、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルで場合により置換されているか、あるいは窒素上の２個の置換基が、その窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する、アミノ；得られた置換基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているカルボキシメチルアミノ又は低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ；低級アルキルカルボニル、ハロ−低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル；アミノカルボニル（ここで、アミノは、非置換であるか、又は１個のヒドロキシもしくはアミノ基又は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル及び場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、あるいは窒素上の２個の置換基が、その窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する）；シアノ、ハロゲン及びニトロから独立して選択されてよく；そしてここで、互いに対してオルト位にある２個の置換基は、１もしくは２個の酸素原子及び／又は１もしくは２個の窒素原子（ここで、この窒素原子は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルキルカルボニルで場合により置換されている）を含有する、５又は６員複素環を形成することができる。

【0032】

場合により置換されているフェニルにおいて、置換基は、好ましくは、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、ハロ、シアノ又はニトロ、特にカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル又はアミノスルホニルである。

【0033】

ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族基を表し、そして置換基を場合により保持する単又は二環式である。単環式ヘテロアリールは、窒素、硫黄及び酸素から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する５又は６員ヘテロアリール基を含む。二環式ヘテロアリールは、９又は１０員縮合環ヘテロアリール基を含む。ヘテロアリールの例は、全て場合により置換されている、ピロリル、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びそのような単環式ヘテロアリール基のベンゾ又はピリダゾ縮合誘導体、例えば、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピロロピリジン、イミダゾピリジン又はプリニルなどを含む。好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル（pyrimdinyl）、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジン又はイミダゾピリジン；特に、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ピロロピリジン又はイミダゾピリジンである。

【0034】

用語「置換基を保持するヘテロアリール」は、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリールオキシ−低級アルキル、ヘテロアリールオキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル；アミノアルキル（ここで、アミノは、非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル及びアミノカルボニルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されている）；場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、シクロアルキル；アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル（ここで、アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから選択される３個までの置換基で置換されている）；ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール−低級アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−低級アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルメルカプト、アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル（ここで、アミノは、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール及び場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、あるいは窒素上の２個の置換基が、その窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する）；低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル又はアミノカルボニルから選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されており、そしてここで、各々の場合、アルキル又は低級アルキルは、ハロゲン、低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール又は場合により置換されているアミノで置換されていてよいか、又は窒素上の２個の置換基は、その窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する、アミノ；低級アルキルカルボニル、ハロ−低級アルキルカルボニル、場合により置換されているフェニルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル；アミノカルボニル（ここで、アミノは、非置換であるか、又は１個のヒドロキシもしくはアミノ基で又は低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール及び場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、あるいは窒素上の２個の置換基が、その窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する）；シアノ、ハロゲン及びニトロから独立して選択される３個までの置換基で置換されている、ヘテロアリールを表す。

【0035】

特に、ヘテロアリール上の置換基は、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルメルカプト、アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル（ここで、アミノは、非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−低級アルキル、場合により置換されているヘテロアリール及び場合により置換されているヘテロアリール−低級アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、あるいは窒素上の２個の置換基が、その窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する）；低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル又はアミノカルボニルから選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されており、そしてここで、各々の場合、アルキル又は低級アルキルは、低級アルコキシ又は場合により置換されているアミノで置換されてよく、あるいは窒素上の２個の置換基が、その窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する、アミノ；低級アルキルカルボニル、ハロ−低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル；アミノカルボニル（ここで、アミノは、非置換であるか、又は１個のヒドロキシもしくはアミノ基又は低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又はシクロアルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、あるいは窒素上の２個の置換基は、その窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する）；シアノ、ハロゲン及びニトロから独立して選択されてよい。

【0036】

場合により置換されているヘテロアリールにおいて、置換基は、好ましくは、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、メチレンジオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、アミノスルホニル、ハロ、シアノ又はニトロである。

【0037】

アルケニルは、１個以上、例えば、２個又は３個の二重結合を含有し、そして好ましくは、低級アルケニル、例えば、１−もしくは２−ブテニル、１−プロペニル、アリル又はビニルなどである。

【0038】

アルキニルは、好ましくは、低級アルキニル、例えば、プロパルギル又はアセチレニルである。

【0039】

場合により置換されているアルケニル又はアルキニルにおいて、置換基は、好ましくは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり、そしてアルケニル又はアルキニルの飽和又は不飽和炭素原子に結合している。

【0040】

ヘテロシクリルとは、好ましくは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む４〜１０個の原子を含有する飽和、部分的に飽和、又は不飽和の単環式もしくは二環式環を示し、これは、特に断りない限り炭素又は窒素が結合していてよい（ここで、環窒素原子は、低級アルキル、アミノ−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル及びアシルから選択される基で場合により置換されていてよく、そして環炭素原子は、低級アルキル、アミノ−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール、低級アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソで置換されていてよい）か、あるいは場合により置換されているベンゾ環と縮合していてよい。置換ベンゾとして考えられる置換基は、場合により置換されているアリールについてで先に述べたものである。ヘテロシクリルの例は、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニル、ならびに、そのような単環式ヘテロシクリルの場合により置換されているベンゾ縮合誘導体、例えば、インドリニル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル及びベンゾジヒドロフリルである。

【0041】

アシルとは、例えば、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール−低級アルキルカルボニル又はヘテロアリールカルボニルを示す。低級アシルは、好ましくは、低級アルキルカルボニル、特にプロピオニル又はアセチルである。

【0042】

ヒドロキシアルキルは、とりわけヒドロキシ−低級アルキル、好ましくはヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル又は２−ヒドロキシ−２−プロピルである。

【0043】

シアノアルキルとは、好ましくは、シアノメチル及びシアノエチルを示す。

【0044】

ハロアルキルは、好ましくは、フルオロアルキル、とりわけトリフルオロメチル、３，３，３−トリフルオロエチル又はペンタフルオロエチルである。

【0045】

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。

【0046】

低級アルコキシは、とりわけメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ又はtert−ブチルオキシである。

【0047】

アリールアルキルは、上記で定義したとおりのアリール及びアルキルを含み、そして例えば、ベンジル、１−フェネチル又は２−フェネチルである。

【0048】

ヘテロアリールアルキルは、上記で定義したとおりのヘテロアリール及びアルキルを含み、そして例えば、２−、３−もしくは４−ピリジルメチル、１−もしくは２−ピロリルメチル、１−ピラゾリルメチル、１−イミダゾリルメチル、２−（１−イミダゾリル）エチル又は３−（１−イミダゾリル）プロピルである。

【0049】

置換アミノにおいて、その置換基は、好ましくは、上記で置換基として述べたものである。特に、置換アミノは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合により置換されているアリールアミノ、場合により置換されているアリールアルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ又は場合により置換されているアミノカルボニルアミノである。

【0050】

プロドラッグは、とりわけ、式（Ｉ）で示される化合物の−ＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２基が、直鎖又は分岐鎖のアルキル、ヒドロキシアルキル、メトキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル及びフェネチルエステルとして誘導体化されている、化合物である。最も典型的には、アルキル、ヒドロキシアルキル、メトキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜７個、又はより好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する。

【0051】

本発明のさらなるプロドラッグは、マンノース環の１個以上、例えば、１、２、３もしくは４個のヒドロキシ基及び／又は残基Ｒ^１、Ｒ^２もしくはＲ^３のうちの１つにおけるヒドロキシ基が、限定するものではないが、リン酸エステル、アセタート、フルオロアセタート、クロロアセタート、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート又はホスホリルオキシ−メトキシカルボニル基などの基への変換によって誘導体化されている、化合物である。ヒドロキシ基のカルバマートプロドラッグも、ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルと同様に、含まれる。ヒドロキシ基は、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエステルとして誘導体化され、ここで、アシル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノ及び／又はカルボキシで場合により置換されている低級アルキルカルボニルである。より特定の例は、低級アルカノイルオキシメチル、１−（低級アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（低級アルカノイルオキシ）エチル、低級アルコキシカルボニルオキシメチル、低級アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、低級アルカノイル、ハロ−低級アルカノイル、α−アミノ−低級アルカノイル、アリールカルボニル、置換α−アミノアセチル又はα−（α−アミノアセチルアミノ）アセチルなどの基での、ヒドロキシ基の水素原子の置き換えを含み、ここで、各置換α−アミノアセチル基は、天然のＬ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（低級アルコキシ）_２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシ基の除去により得られた基）から独立して誘導される。

【0052】

特定のプロドラッグは、マンノース環の４個全てのヒドロキシ基がアセチル化されている、式（Ｉ）で示される化合物である。

【0053】

塩は、とりわけ、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容しうる塩である。

【0054】

そのような塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する式（Ｉ）で示される化合物から、好ましくは有機又は無機酸を用いて酸付加塩として、とりわけ薬学的に許容しうる塩として形成される。適切な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸などである。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸又はスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸（例えば、グルタミン酸又はアスパラギン酸など）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−もしくは４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−又はＮ−プロピル−スルファミン酸あるいは他の有機プロトン酸（例えば、アスコルビン酸など）である。

【0055】

酸性官能基を有する、例えば、カルボキシで置換されている式（Ｉ）で示される化合物から、適切なカチオンを用いて、とりわけ薬学的に許容しうるカチオンを用いて、塩を形成してよい。適切なカチオンは、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はアンモニウムカチオンであるか、あるいはまた、例えば、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル又はヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル基を含有する一級、二級又は三級アミン、例えば、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルジメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ジ（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルジメチルアンモニウム又はジ（２−ヒドロキシエチル）メチルアンモニウムから、また、対応する置換環式二級及び三級アミン、例えば、Ｎ−メチルピロリジニウム、Ｎ−メチルピペリジニウム、Ｎ−メチルモルホリニウム、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピロリジニウム、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジニウム又はＮ−２−ヒドロキシエチルモルホリニウム等から、プロトン化により誘導されたカチオンである。

【0056】

単離又は精製目的のために、薬学的に許容され得ない塩、例えば、ピクリン酸塩又は過塩素酸塩を使用することも可能である。治療的使用のためには、薬学的に許容しうる塩又は遊離化合物のみが利用され（この場合、医薬製剤の形態で適用可能）、したがって、これらは好ましい。

【0057】

遊離形態にある新規化合物と、塩の形態にある新規化合物（例えば、新規化合物の精製又は同定において、中間体として使用され得るそれらの塩を含む）との間の密接な関係を考慮すると、上記及び下記の遊離化合物へのいかなる言及も、必要に応じて、また便宜的に、対応する塩にも言及しているとして理解されるべきである。

【0058】

式（Ｉ）で示される化合物は、貴重な薬理学的特性を有する。本発明は、また、医薬としての使用のための、上記で定義したとおりの、式（Ｉ）で示される化合物、それらのプロドラッグ及び塩に関する。本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、とりわけ細菌感染症に対して、特に、一般的に温血生物体の大腸で発見されるグラム陰性菌である大腸菌（E. coli）により引き起こされる感染症に対して、予防的及び治療的効果を示す。大部分の大腸菌株は、無害で、そして腸の正常細菌叢の一部であるが、本発明の化合物は、大腸菌の毒性株によって引き起こされる感染症の処置に、特に大腸菌株によって引き起こされる胃腸炎、下痢、食中毒、尿路感染症、腎盂腎炎及び新生児髄膜炎の処置に、また、毒性大腸菌株によって引き起こされるまれな感染症の処置に、特に大腸菌によって引き起こされる溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、腹膜炎、乳腺炎、敗血症及び肺炎の処置に、有用である。

【0059】

特に好ましいのは、大腸菌によって引き起こされる尿路感染症の予防及び治療のための医薬としての、本発明の式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグ又は塩の使用である。

【0060】

式（Ｉ）で示される化合物は、単独又は１つ以上の他の治療剤と組合せて投与することができ、固定配合剤（fixed combination）の形態をとる併用療法、又は本発明の化合物及び１つ以上の他の治療剤が交互すなわち互いに独立して与えられる投与、又は固定配合剤及び１つ以上の他の治療剤の併用投与が可能である。

【0061】

可能な併用のための治療剤は、とりわけ、トリメトプリム／スルファメトキサゾール（コ−トリモキサゾール）、フルオロキノロン（例えば、シプロフロキサシン、レボフロキサシン又はノルフロキサシン）、アモキシシリン（amoxicilin）／クラブラン酸及びニトロフラントインである。

【0062】

下記で述べる式（Ｉ）で示される好ましい化合物の基について、上記で述べた一般定義からの置換基の定義を合理的に使用して、例えば、より一般的な定義をより特定の定義で、又はとりわけ、好ましいとして特徴付けられている定義で置き換えることができる。

【0063】

特に、本発明は、ｎが、０又は１、好ましくは０である、式（Ｉ）で示される化合物に言及する。

【0064】

置換メタ又はパラフェニルの意味を有するＲ^１のための好ましい置換基は、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロプロピル、パラ−ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、ジ−低級アルキルアミノスルホニル（di-lower alkyaminosulfonyl）、低級アルキルスルホニル、アミノ、得られた置換基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されている、低級アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、カルボキシメチルアミノもしくは低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ；パラ−カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、ハロ、シアノ又はニトロである。

【0065】

別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ^１が、場合により置換されているフェニル以外のアリール、ヘテロアリール、５個以上の原子を有するヘテロシクリルである、式（Ｉ）で示される化合物に言及する。

【0066】

場合により置換されているフェニル以外のアリールは、好ましくは、場合により置換されている１−ナフチル、場合により置換されている２−ナフチル、場合により置換されているインダニル又は場合により置換されているジヒドロ−もしくはテトラヒドロナフチルである。好ましくは、場合により置換されているフェニル以外のアリールの意味を有するＲ^１は、場合により置換されているインダニル又は場合により置換されているテトラヒドロナフチルである。

【0067】

感染性疾患の予防及び治療における使用のために特許請求されている式（Ｉ）で示される化合物中のアリールＲ^１は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている１−ナフチル、場合により置換されている２−ナフチル、場合により置換されているインダニル又は場合により置換されているジヒドロ−もしくはテトラヒドロナフチルである。好ましくは、そのようなＲ^１は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているインダニル又は場合により置換されているテトラヒドロナフチルである。特に、そのようなＲ^１は、場合により置換されているフェニル、例えば、非置換フェニルであり、あるいはまた、式（Ｉ）のフェニル環にオルト位で結合しているフェニル、オルトもしくはメタ−ヒドロキシで置換されているフェニル又はオルト−もしくはメタ−カルボキシで置換されているフェニルである。

【0068】

ヘテロアリールＲ^１は、好ましくは、全て場合により置換されている、ピロリル、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ピリドピロリル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はプリニルである。そのような基Ｒ^１は、通常、炭素結合しているが、ヘテロアリール基の窒素が水素を保持している場合、窒素結合していてもよい。好ましくは、Ｒ^１は、全て場合により置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリドピロリル又はピリドイミダゾリル、特に、全て場合により置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリドピロリル又はピリドイミダゾリルである。特に好ましいのは、全て場合により置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリドピロリル又はピリドイミダゾリルである。

【0069】

述べたヘテロアリール基の意味を有するＲ^１について考えられる好ましい置換基は、アルキル、ハロ−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、場合により置換されているアルケニル、場合により置換されているアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、低級アルキルメルカプト、ヒドロキシスルフィニル、低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル；低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル及びジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルから選択される１もしくは２個の置換基；又は１個の置換基、シクロアルキル、低級アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルで場合により置換されており、そしてここで、各々の場合、アルキルもしくは低級アルキルは、低級アルコキシもしくは場合により置換されているアミノで置換されていてよい、アミノ；得られた置換基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているカルボキシメチルアミノ又は低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基で置換されているアミノメチルカルボニルアミノ；（あるいは、ここで、窒素上の２個の置換基が、その窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する）；低級アルキルカルボニル、ハロ−低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル；アミノが、非置換であるか、又は１個のヒドロキシもしくはアミノ基又は低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルもしくはシクロアルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されているか、あるいはここで、窒素上の２個の置換基が、その窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する、アミノカルボニル；シアノ、ハロゲン及びニトロである。

【0070】

述べた好ましいヘテロアリール基の意味を有するＲ^１について考えられる好ましい置換基は、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、アミノ、得られた置換基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されている、低級アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、カルボキシメチルアミノもしくは低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ；カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、ハロ、シアノ又はニトロである。最も好ましい置換基は、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、テトラゾリル、シアノ及びニトロである。

【0071】

５個以上の原子を有するヘテロシクリルＲ^１は、好ましくは、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル又はベンゾジヒドロフリルであり、ここで、そのような基Ｒ^１は、炭素結合又は可能であれば窒素結合していてよく、環窒素原子は、低級アルキル、アミノ−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル及びアシルから選択される基で場合により置換されていてよく、そして環炭素原子は、低級アルキル、アミノ−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール、低級アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソで置換されていてよいか、あるいは、ベンゾ環は、存在する場合、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、メチレンジオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、アミノスルホニル、ハロ、シアノ又はニトロで場合により置換されている。

【0072】

より好ましくは、Ｒ^１は、ピロリジニル、オキサゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル又はベンゾジヒドロフリル、特にインドリニルであり、ここで、そのような基Ｒ^１は、炭素結合又は可能であれば窒素結合していてよく、環窒素原子は、低級アルキル、アリール−低級アルキル又はアシルで場合により置換されていてよく、そして環炭素原子は、低級アルキル、アミノ−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール、低級アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソで置換されていてよいか、あるいは、ベンゾ環は、存在する場合、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、メチレンジオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、アミノスルホニル、ハロ、シアノ又はニトロで、より好ましくはハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、テトラゾリル、シアノ又はニトロで、場合により置換されている。

【0073】

Ｒ^２及びＲ^３として好ましいのは、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシスルフィニル、ヒドロキシスルホニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、（低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されている）アミノ；得られた置換基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されている、低級アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピリジニルカルボニルアミノ、カルボキシメチルアミノもしくは低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ；カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、アミノスルホニル、ハロ、シアノ又はニトロである。

【0074】

特に好ましい置換基Ｒ^２及びＲ^３は、水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シクロプロピル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、得られた置換基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されている、低級アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノアミノ、カルボキシメチルアミノもしくは低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ；カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、ハロ、シアノ又はニトロである。

【0075】

最も好ましい置換基Ｒ^２及びＲ^３は、水素、メトキシなどの低級アルコキシならびにクロロ及びフルオロなどのハロである。

【0076】

好ましくは、本発明は、Ｒ^１が、式（Ｉ）のフェニル環にメタ又はパラ位で結合している、式（Ａ）：

【化3】

［式中、
Ｒ^４は、トリフルオロメチル、シクロプロピル（cylcopropyl）、パラ−ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、ジ−低級アルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、アミノ、得られた置換基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されている、低級アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシメチルアミノもしくは低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ、パラ−カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロ；
好ましくは、パラ−ヒドロキシ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、ジ−低級アルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、アミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、パラ−カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロであり；そして
式（Ａ）のフェニル環は、クロロ又はフルオロでさらに置換されていてよい］又は
式（Ｂ）もしくは（Ｃ）：

【化4】

［式中、
Ｒ^５は、水素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、アミノ、得られた置換基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されている、低級アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシメチルアミノもしくは低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロ；
好ましくは、水素、トリフルオロメチル、メトキシなどの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロである］又は
式（Ｄ）：

【化5】

［式中、
Ｒ^６は、水素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、アミノ、得られた置換基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されている、低級アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシメチルアミノもしくは低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロ；
好ましくは、水素、トリフルオロメチル、メトキシなどの低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロである］又は
式（Ｅ）：

【化6】

［式中、
Ｒ^７は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキルカルボニル、場合により置換されているフェニルカルボニル、又は得られたアシル基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニル；
好ましくは、水素、又はメチルなどの低級アルキルである］又は
式（Ｇ）：

【化7】

［式中、
Ｒ^８は、カルボキシ又は低級アルコキシカルボニルであり；ＸもしくはＹもしくはＺ、又はＸ及びＺ、又はＹ及びＺは、窒素原子であり、そしてその他の原子Ｘ、Ｙ及びＺは、炭素原子である］又は
式（Ｈ）：

【化8】

［式中、
Ｒ^９は、カルボキシ又は低級アルコキシカルボニルである］の残基である、式（Ｉ）で示される化合物ならびにそのプロドラッグ及び塩に言及する。

【0077】

また、好ましいのは、感染性疾患、例えば、大腸菌の毒性株によって引き起こされる感染性疾患、特に尿路感染症の予防及び治療における使用のための、Ｒ^１が、式（Ａ）：

【化9】

［式中、
Ｒ^４は、水素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、アミノ、得られた置換基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されている、低級アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシメチルアミノもしくは低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロである］又は
式（Ｂ）もしくは（Ｃ）：

【化10】

［式中、
Ｒ^５は、水素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、アミノ、得られた置換基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されている、低級アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシメチルアミノ又は低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロである］又は
式（Ｄ）：

【化11】

［式中、
Ｒ^６は、水素、トリフルオロメチル、シクロプロピル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、アミノ、得られた置換基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されている、低級アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルボキシメチルアミノもしくは低級アルコキシカルボニルメチルアミノ、得られたアシル基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、テトラゾリル、ニトロ、シアノ又はハロである］又は
式（Ｅ）：

【化12】

［式中、
Ｒ^７は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキルカルボニル、場合により置換されているフェニルカルボニル、又は得られたアシル基が２０個の天然の標準アミノ酸のうちの１つに対応するようにメチル基において置換されているアミノメチルカルボニルである］の残基である、式（Ｉ）で示される化合物ならびにそのプロドラッグ及び塩である。

【0078】

好ましいプロドラッグは、テトラアセタートである。

【0079】

最も好ましいのは、実施例、特に実施例１〜７１の化合物である。

【0080】

本発明の化合物は、これまでは本発明の新化合物には適用されていないが、それ自体は公知である方法、特に、α−Ｄ−マンノピラノシドのヒドロキシ官能基が保護され、かつＲ^１がハロゲンである、式（Ｉ）で示される化合物を、ハロゲンをアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルによって置き換える試薬を用いて縮合し、保護基を除去し、そしてそのように所望される場合、式（Ｉ）で示される得ることができる化合物を、式（Ｉ）で示される別の化合物に変換し、式（Ｉ）で示される化合物を、プロドラッグに変換し、式（Ｉ）で示される遊離化合物を、塩に変換し、式（Ｉ）で示される化合物の得ることができる塩を、遊離化合物もしくは別の塩に変換し、かつ／あるいは、式（Ｉ）で示される異性化合物の混合物を、個々の異性体に分離する方法によって、調製することができる。

【0081】

ハロゲンＲ^１をアリール、炭素結合したヘテロアリール又は炭素結合したヘテロシクリルによって置き換えるための適切な試薬は、例えば、パラジウム触媒の存在下でのボロン酸であり、反応はスズキ反応の名前の下で知られている。使用することができる他の試薬は、例えば、M. Rubens, S.L. Buchwald, Accounts Chem. Res. 2008, 41, 1461-1473に記載されている。

【0082】

代替的に、ハロゲンＲ^１を、シアノにより置き換えて、そしてそのシアノ官能基への付加反応により出発して、付加及びさらなる環合成によって、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基を構築してもよい。例えば、N.A. Bokach, V.Y. Kukushkin, Russ. Chem. Bull. 2006, 55, 1869-1882を参照されたい。

【0083】

ハロゲンＲ^１を窒素結合したヘテロアリール又は窒素結合したヘテロシクリルによって置き換えるための適切な試薬は、例えば、強塩基そして場合により触媒の存在下における、対応するヘテロアリール又はヘテロシクリル化合物であり、ここで、ハロゲンＲ^１は、好ましくはヨウ素である。

【0084】

保護基は、前駆体中にすでに存在していてもよく、そして望ましくない二次反応、例えば、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解及び同様の反応などに対して懸念される官能基を保護すべきである。保護基は、典型的には加溶媒分解、還元、光分解によって、又は例えば生理学的条件と同様の条件下での酵素活性によっても、容易に、すなわち不所望の二次反応なく、除去するのに適しており、かつ最終生成物中には存在しないということが、保護基の特徴である。専門家は、どの保護基が言及されている反応に適するかを熟知しているか、又は容易に確立することができる。

【0085】

そのような保護基によるそのような官能基の保護、保護基それ自体及びそれらの除去反応は、例えば、ペプチド合成のための標準的参考書及びT.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 3^rd edition 1999などの保護基についての専門書に記載されている。

【0086】

追加的方法工程において、所望なように実施するには、反応に関与すべきでない出発化合物の官能基は、非保護形態で存在してもよいし、あるいは例えば、「保護基」の下、上記で述べた１個以上の保護基によって保護されていてよい。次に、保護基は、そこに記載されている方法のうちの１つに従って全体的又は部分的に除去される。

【0087】

式（Ｉ）で示される得ることができる化合物の式（Ｉ）で示される別の化合物への変換において、アミノ基を、アルキル化又はアシル化して、対応する置換化合物を得ることができる。アルキル化は、ハロゲン化アルキル又は活性アルキルエステルを用いて実施してもよい。メチル化については、ジアゾメタンが使用されてよい。アルキル化は、還元条件下、アルデヒドを用いて実施されてもよい。アシル化のためには、対応する塩化アシルが好ましい。代替的に、酸無水物が使用されてもよく、あるいはアシル化は、それ自体はペプチド化学で公知のアミド形成のために使用される条件下で遊離酸を用いて、例えば、場合により適切な触媒又は共試薬の存在下、カルボキシ基のための活性化剤、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを用いて、達成することもできる。さらに、アミンは、ヘテロアリール及びヘテロシクリルに、そのような環化に典型的な反応条件下で、変換することもできる。

【0088】

ヒドロキシ基は、アミノ基について記載した手順に関連する手順で、アルキル化（エーテル化）又はアシル化（エステル化）して対応する置換化合物を得ることもできる。アルキル化は、ハロゲン化アルキル又は活性アルキルエステルを用いて実施することもできる。メチル化については、ジアゾメタンが使用されてよい。アシル化については、対応する塩化アシル又は酸無水物が使用されてよく、あるいはアシル化は、遊離酸及び適切な活性化剤を用いて達成することもできる。

【0089】

ニトロ−置換アリール又はヘテロアリール基中のニトロ基を還元して対応するアミノ基を得ることは、例えば、アルコール中の鉄粉を用いるか、又は他の還元剤を用いて行われる。

【0090】

カルボキシ−置換アリール又はヘテロアリール基中のカルボキシ基は、それ自体はペプチド化学で公知のアミド形成のために使用される条件下、例えば、場合により適切な触媒又は共試薬の存在下で、対応するアミン、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのカルボキシ基のための活性化剤を用いて、アミド化されてよい。

【0091】

アリール又はヘテロアリール基中のクロロ、ブロモもしくはヨード置換基は、先に記載したようなスズキ反応において適切なフェニルボロン酸を用いた反応によってフェニル又はフェニル誘導体によって置き換えられ得る。

【0092】

式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、それ自体公知の方法で、特に標準的なエステル化反応によって調製される。アセチル基も、糖化学において慣例上保護基であるので、テトラアセタートは、通常、中間体の段階ですでに形成されている。この場合において、ベンジルエステルを、それらの選択的脱保護を可能にするために、アグリコン中で使用する。

【0093】

塩形成基による式（Ｉ）で示される化合物の塩は、それ自体公知の方法で調製することもできる。ゆえに、式（Ｉ）で示される化合物の酸付加塩は、酸を用いた、又は適切なアニオン交換試薬を用いた処理によって得ることもできる。

【0094】

塩は、通常、例えば、適切な塩基性剤を用いて、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩又はアルカリ金属水酸化物、典型的には炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムを用いて処理することによって、遊離化合物に変換することができる。

【0095】

この章で述べた変換に類似する反応も、適切な中間体のレベルで行われてよいということが強調されるべきである。

【0096】

ここで記載した全ての方法工程は、公知の反応条件下、好ましくは特に述べられた条件下で、好ましくは使用される試薬に対して不活性で、かつこれらを溶解することができるような溶媒又は希釈剤の非存在下又は通常は存在下で、反応及び／又は反応物の種類に応じて、触媒、縮合剤又は中和剤、例えばイオン交換体、典型的には、例えばＨ＋型であるカチオン交換体の非存在下又は存在下で、低下温度、常温又は昇温で、例えば、−１００℃〜約１９０℃、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃の範囲内、例えば、−８０〜＋６０℃で、−２０〜＋４０℃で、室温で、又は使用される溶媒の沸点で、大気圧下又は密閉容器内、適切な場合には圧力下及び／又は不活性雰囲気下、例えばアルゴンもしくは窒素下で、実施することができる。

【0097】

塩は、全ての出発化合物及び一過性物（これらが塩形成基を含有する場合）中に存在してよい。塩は、また、そのような化合物の反応の間に、それによってその反応が妨害されないならば、存在してよい。

【0098】

全ての反応段階で、生じる異性体混合物を、それら個々の異性体、例えば、ジアステレオマーもしくはエナンチオマーに、又は異性体の任意の混合物、例えば、ラセミ体もしくはジアステレオマー混合物に、分離することができる。

【0099】

本発明は、また、一過性物として任意の段階で得ることができる化合物から出発して、そして除外工程を実施するか、又は方法を任意の段階で中断するか、又は反応条件下で出発物質を形成するか、又は反応性誘導体もしくは塩の形態にある前記出発物質を使用するか、又は本発明の方法により得ることができる化合物を生成し、そしてさらに前記化合物をインサイチューで処理する、方法の形態に関する。好ましい実施態様において、本方法は、上記で好ましいとして、特に、とりわけ好ましい、第一に好ましい及び／又は何よりも好ましいとして、記載された化合物をもたらす出発物質から出発する。

【0100】

好ましい実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、実施例で定義する方法及び方法工程に従うか、又はそれらと同様にして調製される。

【0101】

式（Ｉ）で示される化合物（それらの塩を含む）は、また、水和物の形態で得ることができ、あるいはそれらの結晶は、例えば、結晶化のために使用される溶媒を含むことができ、すなわち、溶媒和物として存在することができる。

【0102】

新しい出発物質及び／又は中間体、ならびにそれらの調製のための方法は、同様に、本発明の主題である。好ましい実施態様において、そのような出発物質が使用され、そして反応条件は、好ましい化合物が得られるように選択される。

【0103】

式（Ｉ）の出発物質は、公知で、市販されているか、又は当技術分野において公知である方法と同様に、もしくはそれに従って合成することができる。特に、Ｒ^１がハロゲンである、式（Ｉ）で示される化合物は、適切に活性化され、かつ保護されたα−Ｄ−マンノピラノシド、例えば、対応するトリクロロアセトイミダート、又は１−ハログリコシドもしくはチオグリコシドと、それぞれフェノール、ベンジルアルコール又はフェニルエタノールとの反応で得られ、それは適切な置換基Ｒ^２及びＲ^３ならびにハロゲンとしてのＲ^１を有する。

【0104】

本発明は、また、活性成分として式（Ｉ）で示される化合物を含み、そしてとりわけ、冒頭で述べた感染症の処置に使用され得る、医薬組成物に関する。温血動物、とりわけヒトへの、経腸投与、例えば、経鼻、頬側、直腸、尿管又はとりわけ経口投与など、及び非経口投与、例えば、静脈内、筋肉内もしくは皮下投与などのための組成物が、とりわけ好ましい。本組成物は、活性成分を単独で、又は好ましくは薬学的に許容しうる担体と一緒に含む。活性成分の投与量は、処置されるべき疾患によって、そして種、その年齢、体重及び個々の状態、個々の薬物動態データならびに投与方法によって決まる。

【0105】

本発明は、とりわけ、式（Ｉ）で示される化合物、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容しうる塩、又はその水和物もしくは溶媒和物、及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。

【0106】

本発明は、また、人体もしくは動物体の予防的又はとりわけ治療的管理のための方法における、特に、感染症、とりわけ上記で述べた疾患を処置する方法における、使用のための医薬組成物に関する。

【0107】

本発明は、また、活性要素（活性成分）としての式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬製剤の調製のための、方法及びその式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。

【0108】

温血動物、とりわけヒトの感染症の予防的又はとりわけ治療的管理のための医薬組成物であって、前記疾患に対して予防的又はとりわけ治療的に活性な量で、活性成分としての式（Ｉ）で示される新規化合物を含む、医薬組成物が同様に好ましい。

【0109】

本医薬組成物は、約１％〜約９５％の活性成分の単一用量投与形態を含み、好ましい実施態様において、約２０％〜約９０％の活性成分及び単一用量タイプではない形態を含み、好ましい実施態様において、約５％〜約２０％の活性成分を含む。単位用量形態は、例えば、コーティング及び非コーティング錠、アンプル、バイアル、坐薬又はカプセル剤である。さらなる剤形は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、フォーム剤、チンキ剤、リップスティック、点滴剤、スプレー剤、分散剤等である。例は、活性成分 約０．０５ｇ〜約１．０ｇを含有するカプセル剤である。

【0110】

本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法で、例えば、従来の混合、顆粒化、コーティング、溶解又は凍結乾燥方法によって調製される。

【0111】

好ましいのは、活性成分の溶液そしてまた懸濁液もしくは分散液の使用、とりわけ例えば、活性成分を単独で又は担体、例えばマンニトールと一緒に含む凍結乾燥組成物の場合、使用前に作成され得る等張水溶液、分散液もしくは懸濁液の使用である。本医薬組成物は、滅菌されてよく、かつ／あるいは、賦形剤、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩、及び／又は、緩衝剤を含んでよく、そしてそれ自体公知の方法で、例えば、従来の溶解及び凍結乾燥方法によって調製される。前記溶液又は懸濁液は、粘度上昇剤、典型的にはナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン又はゼラチン、あるいはまた、可溶化剤、例えば、Tween 80（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート）を含んでよい。

【0112】

油中懸濁液は、油成分として、注射目的に慣習的な植物油、合成油又は半合成油を含む。そのようなものに関して、８〜２２個、とりわけ１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を酸成分として含有する液体脂肪酸エステルについて特に言及することができる。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、そして一価又は多価、例えば、一、二又は三価アルコール、とりわけグリコール及びグリセリンである。脂肪酸エステルの混合物として、植物油、例えば、綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油及び落花生油などが、とりわけ有用である。

【0113】

注射用製剤の製造は、通常、例えばアンプル又はバイアル内への充填及び容器の密封の場合、無菌条件下で実施される。

【0114】

適切な担体は、とりわけ、充填剤、例えば、糖類（例えば、乳糖、ショ糖、マンニトール又はソルビトール）、セルロース調製物及び／又はリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム）など、そしてまた、結合剤、例えば、デンプン（例えば、トウモロコシ、小麦デンプン、米又はジャガイモデンプン）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドンなど、及び／又は、所望であれば、崩壊剤、例えば、先に述べたデンプン、また、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）などである。追加的な賦形剤は、とりわけ、滑沢剤及び潤滑剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸もしくはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムなど）及び／又はポリエチレングリコールあるいはこれらの誘導体である。

【0115】

錠剤核に、中でも、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／もしくは二酸化チタンを含んでよい濃縮糖溶液、又は適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のコーティング溶液、あるいは腸溶性コーティングの調製のために、適切なセルロース調製物の溶液、例えば、フタル酸酢酸セルロース又はフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを使用することにより、適切な、場合により腸溶性のコーティングを提供することができる。色素又は顔料を、例えば、識別目的のため、あるいは異なる用量の活性成分を示すために、錠剤又は錠剤コーティングに加えてよい。

【0116】

経口投与のための医薬組成物は、また、ゼラチンからなる硬カプセル剤、そしてまた、ゼラチン及びグリセリン又はソルビトールなどの可塑剤からなる密封した軟カプセル剤を含む。硬カプセル剤は、活性成分を顆粒の形態で、例えば、充填剤（例えば、トウモロコシデンプンなど）、結合剤及び／又は流動促進剤（例えば、タルク又はステアリン酸マグネシウムなど）そして場合により安定剤との混合物として、含有することもできる。軟カプセル剤において、活性成分は、好ましくは、適切な液体賦形剤、例えば、脂肪油、パラフィン油もしくは液体ポリエチレングリコール、又はエチレンもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルなどに溶解又は懸濁され、それに、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル系の安定剤及び洗浄剤を加えてもよい。

【0117】

直腸投与に適する医薬組成物は、例えば、活性成分及び坐剤基剤の組み合わせからなる坐薬である。適切な坐薬基剤は、例えば、天然もしくは合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールである。

【0118】

非経口投与について、水溶性型の活性成分、例えば水溶性塩の水溶液あるいは粘度上昇物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール及び／又はデキストラン、そして所望の場合、安定剤を含有する水性注射用懸濁液が、とりわけ適切である。活性成分は、場合により賦形剤と一緒になって、凍結乾燥物の形態にあることもでき、そして非経口投与前に適切な溶媒を加えることによって溶液にすることができる。

【0119】

例えば、非経口投与に使用されるような溶液は、輸液として利用することもできる。

【0120】

好ましい防腐剤は、例えば、アスコルビン酸などの酸化防止剤又はソルビン酸もしくは安息香酸などの殺菌剤である。

【0121】

本発明は、さらに、感染症の予防及び治療のための方法であって、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩（ここで、基及び記号は、式（Ｉ）について先に定義したとおりの意味を有する）を前記疾患に対して有効な量で、そのような処置を必要としている温血動物に投与することを含む、方法に関する。式（Ｉ）で示される化合物は、それ自体として又はとりわけ医薬組成物の形態で、予防的もしくは治療的に好ましい前記疾患に対して有効な量で、そのような処置を必要としている温血動物、例えばヒトに投与することができる。約７０kgの体重を有する個人の場合、本発明の化合物の投与される一日用量は、約０．０１ｇ〜約１ｇ、好ましくは約０．０５ｇ〜約０．１ｇである。

【0122】

以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を例示するのに役立つものである。

【0123】

実施例
一般的方法
市販試薬は、Fluka, Aldrich, Merck, AKSci, ASDI又はAlfa Aesarから購入した。メタノールを、ナトリウムメトキシドから蒸留により乾燥させた。ジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）を、Ａｌ_２Ｏ_３（Fluka、塩基性；０．０５〜０．１５mm）を通す濾過により乾燥させた。トルエンを、ナトリウム／ベンゾフェノンから蒸留により乾燥させた。

【0124】

旋光度を、２０℃で、Perkin Elmer 341偏光計上、路長１dmで測定した。濃度は、ｇ／１００mLで示した。

【0125】

ＮＭＲスペクトルを、Bruker Avance 500 UltraShield分光計上、５００．１３MHz（^１Ｈ）又は１２５．７６MHz（^１３Ｃ）で得た。化学シフトは、ppmで示し、そして残留溶媒ピークに、又は内部標準としてテトラメチルシランに対して、較正した。多重度は、s（一重線）、d（二重線）、dd（二重線の二重線）、t（三重線）、q（四重線）又はm（多重線）として特定する。^１Ｈ及び^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルの帰属は、二次元法を使用して達成した（ＣＯＳＹ、ＨＳＱＣ）。

【0126】

微量分析は、スイス国、バーゼル大学、化学部（the Department of Chemistry, University of Basel, Switzerland）で実施した。ＥＳＩ質量スペクトルを、Waters micromass ZQ機器上で記録した。高分解能質量スペクトルを、TOF ６重極検出器（TOF hexapole detector）を備えたESI Bruker Daltonics micrOTOF分光計上で得た。

【0127】

マイクロ波支援反応（Microwave-assisted reactions）を、CEM Discover及びExplorerを用いて実施した。反応を、シリカゲル60 F₂₅₄でコーティングされたガラスプレートを使用したＴＬＣにより監視し、そしてＵＶ光線を使用することによって及び／又はモリブデン酸塩溶液（１０％ Ｈ_２ＳＯ_４水溶液中の硫酸アンモニウムセリウム二水和物及びモリブデン酸アンモニウム四水和物の０．０２M溶液）を１４０℃に５分間加熱して焦がすことによって、視覚化した。

【0128】

カラムクロマトグラフィーを、RediSep順相使い捨てフラッシュカラム（シリカゲル）を使用したCombiFlash Companion（ISCO, Inc.）上で実施した。逆相クロマトグラフィーを、LiChroprep（登録商標）RP-18（Merck、４０〜６３μm）上で実施した。

【0129】

Ｒ^１が、４−メトキシカルボニルフェニル又は４−カルボキシフェニルである、式（Ｉ）で示される化合物の調製のために（実施例１〜２１）、以下の手順を使用した：ルイス酸触媒下、異なるハロゲン化フェノール４ａ〜ｆのトリクロロアセトイミダート（trichloracetimidate）３（アセチル化α−Ｄ−マンノピラノシド１から、選択的脱アセチル化により、続いて２のトリクロロアセトニトリル（trichloracetonitrile）との縮合によって得ることができる）とのグリコシル化により、マンノシル化フェニルハライド５ａ〜ｄ（スキーム１）及び５ｅ〜ｆ（スキーム２）を得た。以下のパラジウム触媒スズキカップリングにおいて、マンノシル化フェニルハライド５ａ〜ｆ及び４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を、マイクロ波条件下、パラ置換ビフェニル６ａ〜ｄ（スキーム１）に、及びメタ置換ビフェニル６ｅ〜ｆ（スキーム２）に変換した。化合物７ａ〜ｄ（スキーム１）及び７ｅ〜ｆ（スキーム２）を、Zemplen脱保護によって得た。メチルエステルのけん化により、最終的に、ナトリウム塩８ａ〜ｂ（スキーム１）及び８ｅ〜ｆ（スキーム２）を得た。

【0130】

【化13】

スキーム１．パラ系のビフェニルマンノシドの合成。（ｉ）ＴＭＳＯＴｆ、ＰｈＭｅ、室温、５時間；（ii）４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ジオキサン、１２０℃、８．３時間；（iii）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、室温、２４時間；（iv）ＮａＯＨ／Ｈ_２Ｏ、室温、２４時間。

【0131】

【化14】

スキーム２．メタ系のビフェニルマンノシドの合成。（ｉ）ＴＭＳＯＴｆ、ＰｈＭｅ、室温、５時間；（ii）４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ジオキサン、１２０℃、８．３時間；（iii）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、室温、２４時間；（iv）ＮａＯＨ／Ｈ_２Ｏ、室温、２４時間。

【0132】

実施例１： ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノース（２）
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（１、１０ｇ、２５．６mmol）を、ＤＭＦ（５５mL）に溶解した。ヒドラジンアセタート（３．５４mg、３８．５mmol）を加え、そしてこの混合物を、アルゴン下、室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を、酢酸エチル（８０mL）に溶解した。有機層を、水（２×１００mL）及びブライン（１×１００mL）で洗浄した。水層を、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、そして合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、そして得られた残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４：１〜１：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２）を得た（７．９ｇ、８９％）。

【0133】

実施例２： ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルトリクロロアセトイミダート（３）
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノース（２、７．８０ｇ、２２．４mmol）を、乾燥ジクロロメタン（５０mL）に溶解した。トリクロロアセトニトリル（１１．２５mL）及び炭酸セシウム（７３０mg、２．２４mmol）を加え、そして反応物をアルゴンでフラッシュした。この混合物を、室温で３．５時間撹拌した。減圧下で蒸発させることによる溶媒の除去により、残留物が残り、それを石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１９：１〜１：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３を得た（１０．６ｇ、９６％）。

【0134】

実施例３： ４−ブロモ−２−クロロフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（５ａ）
アルゴン下、トルエン（２０mL）中の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルトリクロロアセトイミダート３（２．３８ｇ、４．８４mmol、１．０当量）及び４−ブロモ−２−クロロフェノール（４ａ、１．２０ｇ、５．８０mmol、１．２当量）の撹拌した溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（１０７mg、０．４８４mmol、０．１当量）を、シリンジを介して滴下した。反応物を、室温で５時間撹拌し、そして次に、トルエン（１５mL）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５mL）でクエンチした。層を分離し、そして水層をトルエン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１９：１〜１．５：１）により精製して、５ａ（５３８mg、８５％）を白色の固体として得た。
[α]_D²⁰ +60.6 (c = 0.40, CHCl₃)；¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.02 (s, 3H, OAc), 2.02 (s, 3H, OAc), 2.04 (s, 3H, OAc), 2.18 (s, 3H, OAc), 4.05 (dd, J = 2.3 Hz, 12.2 Hz, 1H, H-6a), 4.10 (ddd, J = 2.7 Hz, 5.3 Hz, 7.6 Hz, 1H, H-5), 4.24 (dd, J = 5.4 Hz, 12.2 Hz, 1H, H-6b), 5.35 (t, J = 10.1 Hz, 1H, H-4), 5.48 (m, 2H, H-1, H-2), 5.56 (dd, J = 3.2 Hz, 10.1 Hz, 1H, H-3), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H, C₆H₃), 7.30 (dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H, C₆H₃), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H, C₆H₃)；¹³C-NMR (CDCl₃)：δ 20.9, 21.1 (4C, 4OAc), 62.3 (C-6), 65.9 (C-4), 68.9 (C3), 69.4 (C-2), 70.1 (C-5), 96.9 (C-1), 115.9 (Ar-Cⁱ), 118.4 (Ar-C), 125.7 (Ar-Cⁱ), 130.8 (Ar-C), 133.3 (Ar-C), 150.6 (Ar-Cⁱ), 169.9, 170.0, 170.1, 170.7 (4C=O)；ESI-MS C₂₀H₂₂BrClO₁₀ [M+Na]⁺の計算値：559.0；実測値 559.0；分析：C₂₀H₂₂BrClO₁₀の計算値：C 44.67, H 4.12；実測値 C 45.08, H 4.14。

【0135】

実施例４： ４−ブロモ−３−クロロフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（５ｂ）
化合物３（９００mg、１．８３mmol）を、実施例３、５ａのための手順に従って、トルエン（９mL）中の４−ブロモ−３−クロロフェノール（４ｂ、４５５mg、２．１９mmol）及びＴＭＳＯＴｆ（４１mg、０．１８mmol）で処理した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１９：１〜１．５：１）により精製して、５ｂ（５８０mg、５９％）を白色の泡状物として得た。
[α]_D²⁰ +76.9 (c = 1.00, CHCl₃)；¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.01 (s, 3H, OAc), 2.02 (s, 3H, OAc), 2.03 (s, 3H, OAc), 2.17 (s, 3H, OAc), 4.01 (ddd, J = 2.3 Hz, 6.0 Hz, 9.8 Hz, 1H, H-5), 4.05 (dd, J = 2.3 Hz, 12.2 Hz, 1H, H-6a), 4.25 (dd, J = 6.0 Hz, 12.2 Hz, 1H, H-6b), 5.32 (t, J = 10.1 Hz, 1H, H-4), 5.39 (dd, J = 1.9 Hz, 3.5 Hz, 1H, H-2), 5.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-1), 5.48 (dd, J = 3.5 Hz, 10.0 Hz, 1H, H-3), 6.87 (dd, J = 2.8 Hz, 8.9 Hz, 1H, C₆H₃), 7.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H, C₆H₃), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H, C₆H₃)；¹³C-NMR (CDCl₃)：δ 20.9, 21.1 (4C, 4OAc), 62.3 (C-6), 66.0 (C-4), 68.8 (C3), 69.2 (C-2), 69.7 (C-5), 96.2 (C-1), 116.0 (Ar-Cⁱ), 116.9 (Ar-C), 118.8 (Ar-C), 134.3 (Ar-C), 135.3 (Ar-Cⁱ), 155.3 (Ar-Cⁱ), 169.9, 170.1, 170.1, 170.7 (4C=O)；ESI-MS C₂₀H₂₂BrClO₁₀ [M+Na]⁺の計算値：561.0；実測値 561.0；分析：C₂₀H₂₂BrClO₁₀の計算値：C 44.67、H 4.12；実測値 C 44.79、H 4.10。

【0136】

実施例５： ４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（５ｃ）
化合物３（９００mg、１．８３mmol）を、実施例３、５ａのための手順に従って、トルエン（９mL）中の４−ブロモ−２，６−ジクロロフェノール（４ｃ、５３０mg、２．１９mmol）及びＴＭＳＯＴｆ（４１mg、０．１８mmol）で処理した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１９：１〜１．５：１）により精製して、５ｃ（４３８mg、４２％）を白色の泡状物として得た。
[α]_D²⁰ +58.2 (c = 1.07, CHCl₃)；¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.01 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H, OAc), 2.07 (s, 3H, OAc), 2.16 (s, 3H, OAc), 4.15 (dd, J = 2.3 Hz, 12.4 Hz, 1H, H-6a), 4.27 (dd, J = 5.1 Hz, 12.4 Hz, 1H, H-6b), 4.67 (ddd, J = 2.2 Hz, 5.0 Hz, 10.2 Hz, 1H, H-5), 5.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H, H-1), 5.37 (t, J = 10.2 Hz, 1H, H-4), 5.56 (dd, J = 3.3 Hz, 10.1 Hz, 1H, H-3), 5.75 (dd, J = 2.0 Hz, 3.3 Hz, 1H, H-2), 7.46 (s, 2H, C₆H₂)；¹³C-NMR (CDCl₃)：δ 20.9, 21.0, 21.1 (4C, 4OAc), 62.4 (C-6), 65.9 (C-4), 68.7 (C3), 69.4 (C-2), 71.0 (C-5), 101.3 (C-1), 117.9, 130.0, 132.1, 149.2 (6C, 6Ar-C), 169.9, 170.0, 170.1, 170.8 (4C=O)；ESI-MS C₂₀H₂₁BrCl₂O₁₀[M+Na]⁺の計算値：595.0；実測値 594.9；分析：C₂₀H₂₁BrCl₂O₁₀の計算値：C 41.98、H 3.70；実測値 C 42.22、H 3.73。

【0137】

実施例６： ４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（５ｄ）
化合物３（９０７mg、１．８４mmol）を、実施例３、５ａのための手順に従って、トルエン（９mL）中の４−ブロモ−３，５−ジクロロフェノール（４ｄ、５３５mg、２．２１mmol）及びＴＭＳＯＴｆ（４１mg、０．１８mmol）で処理した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１９：１〜１．５：１）により精製して、５ｄ（８０７mg、７７％）を白色の泡状物として得た。
[α]_D²⁰ +76.3 (c = 1.00, CHCl₃)；¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.02 (s, 3H, OAc), 2.04 (2s, 6H, 2OAc), 2.18 (s, 3H, OAc), 3.99 (m, 1H, H-5), 4.05 (dd, J = 2.2 Hz, 12.2 Hz, 1H, H-6a), 4.25 (dd, J = 6.4 Hz, 12.3 Hz, 1H, H-6b), 5.31 (t, J = 10.1 Hz, 1H, H-4), 5.38 (dd, J = 1.9 Hz, 3.4 Hz, 1H, H-2), 5.45 (m, 2H, H-1, H-3), 7.19 (s, 2H, C₆H₂)；¹³C-NMR (CDCl₃)：δ 20.8, 20.9, 21.0 (4C, 4OAc), 62.4 (C-6), 65.9 (C-4), 68.7 (C3), 69.1 (C-2), 69.8 (C-5), 96.3 (C-1), 117.3, 117.5, 137.0, 154.8 (6C, 6Ar-C), 170.0, 170.1, 170.7 (4C, 4C=O)；ESI-MS C₂₀H₂₁BrCl₂O₁₀[M+Na]⁺の計算値：595.0；実測値 595.0；分析：C₂₀H₂₁BrCl₂O₁₀の計算値：C 41.98、H 3.70；実測値 C 41.64、H 3.69。

【0138】

実施例７： ５−ブロモ−２−クロロフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（５ｅ）
化合物３（９００mg、１．８３mmol）を、実施例３、５ａのための手順に従って、トルエン（９mL）中の５−ブロモ−２−クロロフェノール（４ｅ、４５５mg、２．１９mmol）及びＴＭＳＯＴｆ（４１mg、０．１８mmol）で処理した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１９：１〜１．５：１）により精製して、５ｅ（６５４mg、６７％）を白色の泡状物として得た。
[α]_D²⁰ +52.2 (c = 0.96, CHCl₃)；¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.02 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 3H, OAc), 2.18 (s, 3H, OAc), 4.10 (m, 2H, H-5, H-6a), 4.26 (dd, J = 6.2 Hz, 12.1 Hz, 1H, H-6b), 5.33 (t, J = 10.1 Hz, 1H, H-4), 5.49 (m, 2H, H-1, H-2), 5.56 (m, 1H, H-3), 7.14 (dd, J = 2.1 Hz, 8.5 Hz, 1H, C₆H₃), 7.24 (m, 1H, C₆H₃), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H, C₆H₃)；¹³C-NMR (CDCl₃)：δ 20.9, 21.1 (4C, 4OAc), 62.4 (C-6), 66.0 (C-4), 68.8 (C3), 69.3 (C-2), 70.0 (C-5), 96.9 (C-1), 120.6 (Ar-Cⁱ), 120.7 (Ar-C), 123.6 (Ar-Cⁱ), 127.2 (Ar-C), 131.6 (Ar-C), 152.0 (Ar-Cⁱ), 170.0, 170.1, 170.8 (4C, 4C=O)；ESI-MS C₂₀H₂₂BrClO₁₀ [M+Na]⁺の計算値：561.0；実測値 561.0；分析：C₂₀H₂₂BrClO₁₀の計算値：C 44.67、H 4.12；実測値 C 45.18、H 4.21。

【0139】

実施例８： ３−ブロモフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（５ｆ）
化合物３（９００mg、１．８３mmol）を、実施例３、５ａのための手順に従って、トルエン（９mL）中の３−ブロモフェノール（４ｆ、３７９mg、２．１９mmol）及びＴＭＳＯＴｆ（４１mg、０．１８mmol）で処理した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１９：１〜１．５：１）により精製して、５ｆ（６４５mg、７０％）を白色の泡状物として得た。
[α]_D²⁰ +66.8 (c = 1.08, CHCl₃)；¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.01 (s, 3H, OAc), 2.03 (2s, 6H, 2OAc), 2.18 (s, 3H, OAc), 4.05 (m, 2H, H-5, H-6a), 4.25 (dd, J = 6.4 Hz, 12.6 Hz, 1H, H-6b), 5.32 (t, J = 10.0 Hz, 1H, H-4), 5.40 (dd, J = 1.9 Hz, 3.5 Hz, 1H, H-2), 5.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-1), 5.50 (dd, J = 3.5 Hz, 10.0 Hz, 1H, H-3), 7.00 (ddd, J = 1.3 Hz, 2.3 Hz, 7.9 Hz, 1H, C₆H₄), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H, C₆H₄), 7.18 (dt, J = 1.4 Hz, 7.9 Hz, 1H, C₆H₄), 7.29 (t, J = 2.0 Hz, 1H, C₆H₄)；¹³C-NMR (CDCl₃)：δ 20.9, 21.1 (4C, 4OAc), 62.4 (C-6), 66.1 (C-4), 68.9 (C3), 69.4 (C-2), 69.5 (C-5), 95.9 (C-1), 115.7 (Ar-C), 120.1 (Ar-C), 123.0 (Ar-Cⁱ), 126.4 (Ar-C), 130.9 (Ar-C), 156.4 (Ar-Cⁱ), 169.9, 170.1, 170.2, 170.8 (4C=O)；ESI-MS C₂₀H₂₃BrO₁₀[M+Na]⁺の計算値：525.0；実測値 525.1；分析：C₂₀H₂₃BrO₁₀の計算値：C 47.73、H 4.61；実測値 C 47.81、H 4.56。

【0140】

実施例９： メチル４’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−クロロ−ビフェニル−４−カルボキシラート（６ａ）
マイクロ波管に、５ａ（７２０mg、１．３４mmol、１当量）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２８９mg、１．６１mmol、１．２当量）、炭酸セシウム（１．３１ｇ、４．０２mmol、３当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７７．４mg、０．０６７mmol、０．０５当量）を入れた。この管を密閉し、針を介して排気し、そしてアルゴンでフラッシュした。すでに３０分間脱気し、そしてさらに２０分間アルゴンでフラッシュしたジオキサン（１５mL）を加えた。密閉した管を、超音波浴内で１５分間脱気し、再び２０分間アルゴンでフラッシュし、そして、１２０℃の制御された温度で５００分間マイクロ波照射に曝露した。溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL）に溶解し、ブライン（２×１０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１〜０．５：１）により精製して、６ａ（３３３mg、４２％）を白色の泡状物として得た。
[α]_D²⁰ +66.3 (c = 1.06, CHCl₃)；¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.03 (2s, 6H, 2OAc), 2.06 (s, 3H, OAc), 2.20 (s, 3H, OAc), 3.92 (s, 3H, OCH₃), 4.08 (dd, J = 2.4 Hz, 12.3 Hz, 1H, H-6a), 4.17 (m, 1H, H-5), 4.28 (dd, J = 5.4 Hz, 12.3 Hz, 1H, H-6b), 5.39 (t, J = 10.6 Hz, 1H, H-4), 5.54 (dd, J = 1.9 Hz, 3.4 Hz, 1H, H-2), 5.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H, H-1), 5.62 (dd, J = 3.5 Hz, 10.1 Hz, 1H, H-3), 7.24 (s, 1H, C₆H₃), 7.44 (dd, J = 2.2 Hz, 8.5 Hz, 1H, C₆H₃), 7.57 (AA'BB'のA, A', J = 8.5 Hz, 2H, C₆H₄), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H, C₆H₃), 8.08 (AA'BB'のB, B', J = 8.5 Hz, 2H, C₆H₄)；¹³C-NMR (CDCl₃)；δ 20.9, 21.0, 21.1 (4C, 4OAc), 52.5 (OCH₃), 62.3 (C-6), 66.0 (C-4), 69.0 (C-3), 69.5 (C-2), 70.0 (C-5), 96.8 (C-1), 117.4, 126.7, 126.9, 129.5, 129.5, 130.5 (9C, 7Ar-C, 2Ar-Cⁱ), 136.4 (Ar-Cⁱ), 143.6 (Ar-Cⁱ), 151.3 (Ar-Cⁱ), 167.0, 169.9, 170.0, 170.2, 170.7 (5C=O)；ESI-MS C₂₈H₂₉ClO₁₂[M+Na]⁺の計算値：615.1；実測値 615.2；分析：C₂₈H₂₉ClO₁₂の計算値：C 56.71、H 4.93；実測値 C 56.79、H 4.92。

【0141】

実施例１０： メチル４’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−２’−クロロ−ビフェニル−４−カルボキシラート（６ｂ）
５ｂ（５０mg、０．０９mmol）を、実施例９、６ａのための手順に従って、ジオキサン（１mL）中の４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２０mg、０．１１mmol）、炭酸セシウム（９１mg、０．２８mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５．４mg、０．００６mmol）で処理した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１〜０．５：１）により精製して、６ｂ（４１mg、７４％）を白色の固体として得た。
[α]_D²⁰ +78.1 (c = 0.98, CHCl₃)；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.98 (s, 3H, OAc), 2.00 (2s, 6H, 2OAc), 2.14 (s, 3H, OAc), 3.87 (s, 3H, OCH₃), 4.04 (m, 2H, H-5, H-6a), 4.23 (dd, J = 6.2 Hz, 12.8 Hz, 1H, H-6b), 5.30 (t, J = 10.0 Hz, 1H, H-4), 5.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H, H-2), 5.48 (m, 2H, H-1, H-3), 7.01 (dd, J = 2.4 Hz, 8.5 Hz, 1H, C₆H₃), 7.22 (m, 2H, C₆H₃), 7.41 (AA'BB'のA, A', J = 2.2 Hz, 2H, C₆H₄), 8.02 (AA'BB'のB, B', J = 2.2 Hz, 2H, C₆H₄)；¹³C-NMR (CDCl₃)；δ 20.9, 21.1 (4C, 4OAc), 52.4 (OCH₃), 62.2 (C-6), 66.1 (C-4), 68.9 (C-3), 69.4 (C-2), 69.6 (C-5), 96.2 (C-1), 115.7, 118.3, 129.4, 129.6, 129.8, 132.8 (8C, 7Ar-C, Ar-Cⁱ), 133.2 (Ar-Cⁱ), 134.6 (Ar-Cⁱ), 143.4 (Ar-Cⁱ), 155.8 (Ar-Cⁱ), 167.1, 169.9, 170.1, 170.2, 170.7 (5C=O)；ESI-MS C₂₈H₂₉ClO₁₂ [M+Na]⁺の計算値：615.1；実測値 615.2；分析：C₂₈H₂₉ClO₁₂の計算値：C 56.71、H 4.93；実測値 C 56.59、H 4.94。

【0142】

実施例１１： メチル４’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボキシラート（６ｃ）
５ｃ（５０mg、０．０９mmol）を、実施例９、６ａのための手順に従って、ジオキサン（１mL）中の４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１９mg、０．１０mmol）、炭酸セシウム（８５mg、０．２６mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５．１mg、０．００４mmol）で処理した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１〜０．５：１）により精製して、６ｃ（２６mg、３０％）を白色の泡状物として得た。
[α]_D²⁰ +60.6 (c = 1.00, CHCl₃)；¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.03 (s, 3H, OAc), 2.07 (2s, 6H, 2OAc), 2.17 (s, 3H, OAc), 3.92 (s, 3H, OCH₃), 4.19 (dd, J = 2.0 Hz, 12.4 Hz, 1H, H-6a), 4.29 (dd, J = 5.0 Hz, 12.4 Hz, 1H, H-6b), 4.75 (ddd, J = 2.0 Hz, 4.7 Hz, 10.1 Hz, 1H, H-5), 5.40 (m, 2H, H-1, H-4), 5.61 (dd, J = 3.3 Hz, 10.1 Hz, 1H, H-3), 5.80 (s, 1H, H-2), 7.55 (s, 2H, C₆H₂), 7.56 (AA'BB'のA, A', J = 9.5 Hz, 2H, C₆H₄), 8.09 (AA'BB'のB, B', J = 8.3 Hz, 2H, C₆H₄)；¹³C-NMR (CDCl₃)：δ 20.9, 21.0, 21.1 (4C, 4OAc), 52.4 (OCH₃), 62.5 (C-6), 65.9 (C-4), 68.9 (C-3), 69.5 (C-2), 71.0 (C-5), 101.4 (C-1), 127.1 (2C, 2Ar-C), 128.1 (2C, 2Ar-C), 129.6 (2C, 2Ar-Cⁱ), 130.2 (Ar-Cⁱ), 130.6 (2C, 2Ar-C), 138.6 (Ar-Cⁱ), 142.3 (Ar-Cⁱ), 149.4 (Ar-Cⁱ), 166.8, 169.9, 170.0, 170.1, 170.9 (5 C=O)；ESI-MS C₂₈H₂₈Cl₂O₁₂ [M+Na]⁺の計算値：649.1；実測値 649.2；分析：C₂₈H₂₈Cl₂O₁₂の計算値：C 53.60、H 4.50；実測値 C 52.90、H 4.53。

【0143】

実施例１２： メチル４’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボキシラート（６ｄ）
５ｄ（５０mg、０．０９mmol）を、実施例９、６ａのための手順に従って、ジオキサン（１mL）中の４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１９mg、０．１０mmol）、炭酸セシウム（８５mg、０．２６mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５．０mg、０．００４mmol）で処理した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１〜０．５：１）により精製して、６ｄ（２４mg、２８％）を白色の泡状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.03 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H, OAc), 2.18 (s, 3H, OAc), 3.92 (s, 3H, OCH₃), 4.08 (m, 2H, H-5, H-6a), 4.29 (dd, J = 6.3 Hz, 12.4 Hz, 1H, H-6b), 5.34 (t, J = 10.1 Hz, 1H, H-4), 5.42 (dd, J = 1.9 Hz, 3.4 Hz, 1H, H-2), 5.50 (m, 2H, H-1, H-3), 7.21 (s, 2H, C₆H₂), 7.30, 8.10 (AA'BB'のA, A'及びB, B', J = 8.5 Hz, 4H, C₆H₄)；¹³C-NMR (CDCl₃)：δ 20.9, 21.1 (4C, 4OAc), 52.5 (OCH₃), 62.4 (C-6), 65.9 (C-4), 68.7 (C-3), 69.2 (C-2), 69.7 (C-5), 96.3 (C-1), 116.9 (2C, 2Ar-C), 129.7 (2C, 2Ar-C), 130.1 (Ar-Cⁱ), 130.3 (2C, 2Ar-C), 133.7 (Ar-Cⁱ), 135.4 (2C, 2Ar-Cⁱ), 141.2 (Ar-Cⁱ), 155.5 (Ar-Cⁱ), 167.0, 169.9, 170.1, 170.2, 170.7 (5C=O)；ESI-MS C₂₈H₂₈Cl₂O₁₂ [M+Na]⁺の計算値：649.1；実測値 649.1；分析：C₂₈H₂₈Cl₂O₁₂の計算値：C 53.60、H 4.50；実測値 C 53.74、H 4.52。

【0144】

実施例１３： メチル３’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−４’−クロロ−ビフェニル−４−カルボキシラート（６ｅ）
５ｅ（３５５mg、０．６６mmol）を、実施例９、６ａのための手順に従って、ジオキサン（１２mL）中の４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１４３mg、０．７９mmol）、炭酸セシウム（６４５mg、１．９８mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３８．２mg、０．０３３mmol）で処理した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１〜０．５：１）により精製して、９ｅ（１７９mg、４６％）を白色の泡状物として得た。
[α]_D²⁰ +64.8 (c = 0.37, CHCl₃)；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.85 (s, 3H, OAc), 2.03 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 3H, OAc), 2.19 (s, 3H, OAc), 3.92 (s, 3H, OCH₃), 4.06 (m, 1H, H-6a), 4.19 (m, 1H, H-5), 4.26 (dd, J = 5.8 Hz, 12.1 Hz, 1H, H-6b), 5.37 (t, J = 10.1 Hz, 1H, H-4), 5.55 (s, 1H, H-2), 5.62 (m, 2H, H-1, H-3), 7.26 (dd, J = 1.4 Hz, 8.2 Hz, 1H, C₆H₃), 7.42 (s, 1H, C₆H₃), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H, C₆H₃), 7.59, 8.07 (AA'BB'のA, A'及びB, B', J = 8.2 Hz, 4H, C₆H₄)；¹³C-NMR (CDCl₃)：δ 20.7, 20.9, 21.1 (4C, 4OAc), 52.4 (OCH₃), 62.4 (C-6), 66.0 (C-4), 68.9 (C-3), 69.5 (C-2), 70.0 (C-5), 96.7 (C-1), 115.9 (Ar-C), 122.9 (Ar-C), 124.5 (Ar-Cⁱ), 127.1 (2C, 2Ar-C), 129.7 (Ar-Cⁱ), 130.4 (2C, 2Ar-C), 131.2 (Ar-C), 140.2 (Ar-Cⁱ), 144.0 (Ar-Cⁱ), 151.7 (Ar-Cⁱ), 166.9, 170.0, 170.0, 170.2, 170.7 (5 C=O)；ESI-MS C₂₈H₂₉ClO₁₂[M+Na]⁺の計算値：615.1；実測値：615.2。

【0145】

実施例１４： メチル３’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボキシラート（６ｆ）
５ｆ（４８mg、０．１０mmol）を、実施例９、６ａのための手順に従って、ジオキサン（１mL）中の４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２１mg、０．１１mmol）、炭酸セシウム（９３mg、０．２９mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５．５mg、０．００６mmol）で処理した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１〜０．５：１）により精製して、６ｆ（２９．６mg、５６％）を白色の固体として得た。
[α]_D²⁰ +69.8 (c = 1.01, CHCl₃)；¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.02 (2s, 6H, 2OAc), 2.04 (s, 3H, OAc), 2.19 (s, 3H, OAc), 3.92 (s, 3H, OCH₃), 4.09 (m, 2H, H-5, H-6a), 4.26 (dd, J = 5.5 Hz, 12.2 Hz, 1H, H-6b), 5.36 (t, J = 10.1 Hz, 1H, H-4), 5.46 (dd, J = 1.8 Hz, 3.5 Hz, 1H, H-2), 5.57 (dd, J = 3.5 Hz, 10.1 Hz, 1H, H-3), 5.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H, H-1), 7.10 (dd, J = 1.6 Hz, 8.1 Hz, 1 H, C₆H₄), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H, C₆H₄), 7.35 (m, 1H, C₆H₄), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H, C₆H₄), 7.63 (AA'BB'のA, A', J = 8.5 Hz, 2H, C₆H₄), 8.08 (AA'BB'のB, B', J = 8.5 Hz, 2H, C₆H₄)；¹³C-NMR (CDCl₃)：δ 20.8, 20.9, 21.1 (4C, 4OAc), 52.4 (OCH₃), 62.4 (C-6), 66.1 (C-4), 69.0 (C-3), 69.5 (C-5), 69.6 (C-2), 96.1 (C-1), 115.5, 116.3, 122.2, 127.3, 129.5, 130.3 (9C, 8Ar-C, Ar-Cⁱ), 141.9 (Ar-Cⁱ), 144.9 (Ar-Cⁱ), 156.2 (Ar-Cⁱ), 167.1, 170.0, 170.2, 170.2, 170.7 (5C=O)；ESI-MS C₂₈H₃₀O₁₂ [M+Na]⁺の計算値：581.2；実測値: 581.1；分析：C₂₈H₃₀O₁₂の計算値：C 60.21、H 5.41；実測値 C 59.78、H 5.48。

【0146】

実施例１５： メチル３’−クロロ−４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボキシラート（７ａ）
ＭｅＯＨ（２０mL）中の６ａ（７６４mg、１．２９mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ中の３M ＮａＯＭｅ（１１０μL）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、この混合物をＭｅＯＨ（４０mL）で希釈し、Dowex 50 x 8（Ｈ^＋）で中和し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（水／ＭｅＯＨ、１：０〜１：１）により精製して、７ａ（６９mg、１２％）を白色の固体として得た。
[α]_D²⁰ +97.4 (c = 1.01, MeOH)；¹H NMR (CD₃OD)：δ 3.64 (m, 1H, H-5), 3.72 (m, 1H, H-6a), 3.78 (m, 2, H-4, H-6b), 3.91 (s, 3H, OCH₃), 4.00 (dd, J = 3.4 Hz, 9.5 Hz, 1H, H-3), 4.11 (dd, J = 1.8 Hz, 3.1 Hz, 1H, H-2), 5.60 (d, J = 1.1 Hz, 1H, H-1), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H, C₆H₄), 7.58 (dd, J = 2.2Hz, 8.6 Hz, 1H, C₆H₃), 7.69 (AA'BB'のA, A', J = 8.4 Hz, 2H, C₆H₄), 7.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H, C₆H₃), 8.08 (AA'BB'のB, B', J = 8.4 Hz, 2H, C₆H₄)；¹³C-NMR (CD₃OD)：δ 52.7 (OCH₃), 62.8 (C-6), 68.3 (C-4), 71.9 (C-2), 72.5 (C-3), 76.2 (C-5), 100.8 (C-1), 118.7 (Ar-C), 125.58 (Ar-Cⁱ), 127.8 (2C, 2Ar-C), 127.9 (Ar-C), 129.9 (Ar-C), 130.3 (Ar-Cⁱ), 131.3 (2C, 2Ar-C), 136.4 (Ar-Cⁱ), 145.3 (Ar-Cⁱ), 153.5 (Ar-Cⁱ), 168.4 (C=O)；HR-MS C₂₀H₂₁ClO₈ [M+Na]⁺の計算値：447.0823；実測値 447.0820。

【0147】

実施例１６： ナトリウム３’−クロロ−４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボキシラート（８ａ）
ＭｅＯＨ（１０mL）中の６ａ（３８０mg、０．６４１mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ中の３M ＮａＯＭｅ（１００μL）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、０．５M ＮａＯＨ（１８mL）を加え、そして撹拌をさらに２４時間続けた。この溶液を真空下で濃縮し、そして残留物を、逆相クロマトグラフィー（水／ＭｅＯＨ、１：０〜１：１）により精製して、８ａ（２２２mg、８０％）を白色の固体として得た。
[α]_D²⁰ +61.6 (c = 1.00, H₂O)；¹H NMR (D₂O)：δ 3.66 (m, 1H, H-5), 3.73 (m, 2H, H-6a, H-6b), 3.79 (t, J = 9.8 Hz, 1H, H-4), 4.07 (dd, J = 3.4 Hz, 9.8 Hz, 1H, H-3), 4.14 (d, J = 1.4 Hz, 1H, H-2), 5.47 (bs, 1H, H-1), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H, C₆H₃), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H, C₆H₃), 7.37 (AA'BB'のA, A', J = 8.1 Hz, 2H, C₆H₄), 7.41 (bs, 1H, C₆H₃), 7.86 (AA'BB'のB, B', J = 8.1 Hz, 2H, C₆H₄)；¹³C-NMR (D₂O)：δ 60.6 (C-6), 66.5 (C-4), 69.0 (C-2), 70.5 (C-3), 73.9 (C-5), 98.6 (C-1), 117.5 (Ar-Cⁱ), 123.9 (Ar-Cⁱ), 126.2 (2C, 2Ar-C), 126.4 (Ar-C), 128.4 (Ar-C), 129.6 (2C, 2Ar-C), 135.2 (Ar-Cⁱ), 135.3 (Ar-Cⁱ), 141.0 (Ar-C), 150.4 (Ar-Cⁱ), 175.0 (C=O)；HR-MS C₁₉H₁₈ClNaO₈ [M+H]⁺の計算値：433.0666；実測値 433.0670。

【0148】

実施例１７： メチル２’−クロロ−４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボキシラート（７ｂ）及びナトリウム２’−クロロ−４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボキシラート（８ｂ）
ＭｅＯＨ（１０．５mL）中の６ｂ（２４０mg、０．４０４mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ中の３M ＮａＯＭｅ（３５μL）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、混合物を分けた（１：１）。一方の部分を、ＭｅＯＨ（４０mL）で希釈し、Dowex 50 x 8（Ｈ^＋）で中和し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（水／ＭｅＯＨ、１：０〜１：１）により精製して、７ｂ（７４mg、８６％）を白色の固体として得た。もう一方の部分を、０．５M ＮａＯＨ水溶液（６mL）と混合し、そしてさらに２４時間撹拌し、そして次に、真空下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（水／ＭｅＯＨ、１：０〜１：１）により精製して、８ｂ（８２．２mg、９４％）を白色の固体として得た。

【0149】

メチル２’−クロロ−４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボキシラート（７ｂ）
[α]_D²⁰ +109.2 (c = 1.02, MeOH)；¹H NMR (CD₃OD)：δ 3.58 (ddd, J = 2.4 Hz, 5.4 Hz, 9.8 Hz, 1H, H-5), 3.73 (m, 2H, H-4, H-6a), 3.79 (dd, J = 2.4 Hz, 12.0 Hz, 1H, H-6b), 3.90 (dd, J = 3.4 Hz, 9.5 Hz, 1H, H-3), 3.92 (s, 3H, OCH₃), 4.02 (dd, J = 1.9 Hz, 3.4 Hz, 1H, H-2), 5.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-1), 7.17 (dd, J = 2.5 Hz, 8.5 Hz, 1H, C₆H₃), 7.32 (m, 2H, C₆H₃), 7.51 (AA'BB'のA, A', J = 8.5 Hz, 2H, C₆H₄), 8.06 (AA'BB'のB, B', J = 8.5 Hz, 2H, C₆H₄)；¹³C-NMR (CD₃OD)：δ 52.9 (OCH₃), 62.8 (C-6), 68.3 (C-4), 71.9 (C-2), 72.5 (C-3), 75.7 (C-5), 100.4 (C-1), 116.9, 119.3, 130.3, 131.0, 133.1 (9C, 7Ar-C, 2Ar-Cⁱ), 133.8 (Ar-Cⁱ), 134.8 (Ar-Cⁱ), 145.4 (Ar-Cⁱ), 158.2 (Ar-Cⁱ), 168.4 (C=O)；HR-MS C₂₀H₂₁ClO₈ [M+Na]⁺の計算値：447.0823；実測値 447.0823。

【0150】

ナトリウム２’−クロロ−４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボキシラート（８ｂ）
[α]_D²⁰ +74.6 (c = 1.01, H₂O)；¹H NMR (D₂O)：δ 3.65 (ddd, J = 2.5 Hz, 5.1Hz, 9.9 Hz, 1H, H-5), 3.75 (m, 3H, H-4, H-6a, H-6b), 4.03 (dd, J = 3.5 Hz, 9.6 Hz, 1H, H-3), 4.12 (dd, J = 1.8 Hz, 3.4 Hz, 1H, H-2), 5.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H, H-1), 7.08 (dd, J = 2.5 Hz, 8.6 Hz, 1H, C₆H₃), 7.28 (m, 2H, C₆H₃), 7.44 (AA'BB'のA, A', J = 8.3 Hz, 2H, C₆H₄), 7.90 (AA'BB'のB, B', J = 8.3 Hz, 2H, C₆H₄)；¹³C-NMR (D₂O)：δ 61.2 (C-6), 67.1 (C-4), 70.4 (C-2), 71.0 (C-3), 74.1 (C-5), 98.7 (C-1), 116.3, 118.8, 129.3, 130.0, 132.7 (7C, 7Ar-C), 132.8 (Ar-Cⁱ), 134.3 (Ar-Cⁱ), 135.9 (Ar-Cⁱ), 141.9 (Ar-Cⁱ), 155.9 (Ar-Cⁱ), 175.8 (C=O)；HR-MS C₁₉H₁₈ClNaO₈ [M+H]⁺の計算値：433.0666；実測値 433.0666。

【0151】

実施例１８： メチル３’，５’−ジクロロ−４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボキシラート（７ｃ）
ＭｅＯＨ（１０mL）中の６ｃ（２０８mg、０．１３１mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ中の３M ＮａＯＭｅ（４０μL）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、混合物を、ＭｅＯＨ（２０mL）で希釈し、Dowex 50 x 8（Ｈ^＋）で中和し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（水／ＭｅＯＨ、１：０〜１：１）により精製して、７ｃ（３３mg、７０％）を白色の固体として得た。
[α]_D²⁰ +98.9 (c = 1.01, MeOH)；¹H NMR (CD₃OD)：δ 3.79 (d, J = 3.4 Hz, 2H, H-6a, H-6b), 3.83 (t, J = 9.8 Hz, 1H, H-4), 3.89 (s, 3H, OCH₃), 3.95 (dd, J = 3.3 Hz, 9.6 Hz, 1H, H-3), 4.24 (dt, J = 3.3 Hz, 9.8 Hz, 1H, H-5), 4.34 (dd, J = 1.8 Hz, 3.1 Hz, 1H, H-2), 5.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H, H-1), 7.68 (AA'BB'のA, A', J = 8.7 Hz, 2H, C₆H₄), 7.69 (s, 2H, C₆H₂), 8.05 (AA'BB'のB, B', J = 8.4 Hz, 2H, C₆H₄)；¹³C-NMR (MeOD)：δ 52.9 (OCH₃), 62.6 (C-6), 67.9 (C-4), 72.1 (C-2), 72.3 (C-3), 77.0 (C-5), 106.4 (C-1), 113.0 (Ar-Cⁱ), 128.2 (2C, 2Ar-C), 129.1 (2C, 2Ar-C), 130.9 (Ar-Cⁱ), 131.1 (Ar-Cⁱ), 131.4 (2C, 2Ar-C), 139.2 (Ar-Cⁱ), 143.6 (Ar-Cⁱ), 151.5 (Ar-Cⁱ), 168.2 (C=O)；HR-MS C₂₀H₂₀Cl₂O₈ [M+Na]⁺の計算値：481.0433；実測値 481.0430。

【0152】

実施例１９： メチル２’，６’−ジクロロ−４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボキシラート（７ｄ）
ＭｅＯＨ（１０mL）中の６ｄ（５１mg、０．０６５mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ中の３M ＮａＯＭｅ（４０μL）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、混合物をＭｅＯＨ（２０mL）で希釈し、Dowex 50 x 8（Ｈ^＋）で中和し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（水／ＭｅＯＨ、１：０〜１：１）により精製して、７ｄ（２９mg、７７％）を白色の固体として得た。
[α]_D²⁰ +96.7 (c = 1.01, MeOH)；¹H NMR (CD₃OD)：δ 3.54 (m, 1H, H-5), 3.70 (m, 2H, H-4, H-6a), 3.78 (dd, J = 2.3 Hz, 12.1 Hz, 1H, H-6b), 3.85 (dd, J = 3.4 Hz, 9.5 Hz, 1H, H-3), 3.91 (s, 3H, OCH₃), 4.00 (dd, J = 1.8 Hz, 3.2 Hz, 1H, H-2), 5.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H, H-1), 7.28 (s, 2H, C₆H₂), 7.31 (AA'BB'のA, A', J = 8.3 Hz, 2H, C₆H₄), 8.06 (AA'BB'のB, B', J = 8.3 Hz, 2H, C₆H₄)；¹³C-NMR (MeOD)：δ 52.9 (OCH₃), 62.7 (C-6), 68.3 (C-4), 71.8 (C-2), 72.4 (C-3), 76.1 (C-5), 100.6 (C-1), 118.0 (2C, Ar-C), 130.6 (2C, 2Ar-C), 131.1 (Ar-Cⁱ), 131.7 (2C, 2Ar-C), 133.8 (Ar-Cⁱ), 136.0 (2C, 2Ar-Cⁱ), 143.1 (Ar-Cⁱ), 158.0 (Ar-Cⁱ), 168.4 (C=O)；HR-MS C₂₀H₂₀Cl₂O₈ [M+Na]⁺の計算値：481.0433；実測値 481.0432。

【0153】

実施例２０： メチル４’−クロロ−３’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボキシラート（７ｅ）及びナトリウム４’−クロロ−３’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボキシラート（８ｅ）
ＭｅＯＨ（１０mL）中の６ｅ（１６７mg、０．２８２mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ中の３M ＮａＯＭｅ（３５μL）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、混合物を分けた（１：１）。一方の部分を、ＭｅＯＨ（２０mL）で希釈し、Dowex 50 x 8（Ｈ^＋）で中和し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（水／ＭｅＯＨ、１：０〜１：１）により精製して、７ｅ（４０mg、６７％）を白色の固体として得た。もう一方の部分を、０．５M ＮａＯＨ水溶液（２．８mL）と混合し、さらに２４時間撹拌し、そして次に真空下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（水／ＭｅＯＨ、１：０〜１：１）により精製して、８ｅ（５８mg、９５％）を白色の固体として得た。

【0154】

メチル４’−クロロ−３’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボキシラート（７ｅ）
[α]_D²⁰ +122.5 (c = 0.99, MeOH)；¹H NMR (CD₃OD)：δ 3.75 (m, 3H, H-4, H-5, H-6a), 3.84 (m, 1H, H-6b), 3.95 (s, 3H, OCH₃), 4.03 (dd, J = 3.4 Hz, 9.0 Hz, 1H, H-3), 4.16 (dd, J = 1.8 Hz, 3.2 Hz, 1H, H-2), 5.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H, H-1), 7.36 (dd, J = 2.0 Hz, 8.3 Hz, 1H, C₆H₃), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H, C₆H₃), 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H, C₆H₃), 7.77 (A, A' of AA'BB', J = 8.4 Hz, 2H, C₆H₄), 8.10 (AA'BB'のB, B', J = 8.4 Hz, 2H, C₆H₄)；¹³C-NMR (CD₃OD)：δ 52.8 (OCH₃), 62.8 (C-6), 68.5 (C-4), 72.0 (C-2), 72.5 (C-3), 76.1 (C-5), 101.2 (C-1), 117.6 (Ar-C), 123.2 (Ar-C), 125.3 (Ar-Cⁱ), 128.4 (2C, 2Ar-C), 130.6 (Ar-Cⁱ), 131.3 (2C, 2Ar-C), 131.8 (Ar-C), 141.4 (Ar-Cⁱ), 145.8 (Ar-Cⁱ), 153.9 (Ar-Cⁱ), 168.4 (C=O)；HR-MS C₂₀H₂₁ClO₈ [M+Na]⁺の計算値：447.0823；実測値 447.0821。

【0155】

ナトリウム４’−クロロ−３’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボキシラート（８ｅ）
[α]_D²⁰ +108.3 (c = 1.00, H₂O)；¹H NMR (D₂O)：δ 3.77 (m, 4H, H-4, H-5, H-6a, H-6b), 4.11 (dd, J = 3.2 Hz, 8.5 Hz, 1H, H-3), 4.23 (bs, 1H, H-2), 5.59 (s, 1H, H-1), 7.24 (d, J = 8.2, 1H, C₆H₃), 7.40 (s, 1H, C₆H₃), 7.42 (d, J = 4.6, 1H, C₆H₃), 7.57 (AA'BB'のA, A', J = 8.2 Hz, 2H, C₆H₄), 7.91 (AA'BB'のB, B', J = 8.1 Hz, 2H, C₆H₄)；¹³C-NMR (D₂O)：δ 60.7 (C-4), 66.6 (C-6), 69.8 (C-2), 70.5 (C-3), 74.0 (C-5), 100.0 (C-1), 116.4 (Ar-C), 122.6 (Ar-C), 123.5 (Ar-Cⁱ), 126.6 (2C, 2Ar-C), 129.5 (2C, 2Ar-C), 130.6 (Ar-C), 135.6 (Ar-Cⁱ), 139.9 (Ar-Cⁱ), 141.5 (Ar-Cⁱ), 151.0 (Ar-Cⁱ), 175.2 (C=O)；HR-MS C₁₉H₁₈ClNaO₈ [M+H]⁺の計算値：433.0666；実測値 433.0665。

【0156】

実施例２１： メチル３’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボキシラート（７ｆ）及びナトリウム３’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボキシラート（８ｆ）
ＭｅＯＨ（１０mL）中の６ｆ（１９５mg、０．３４９mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ中の３M ＮａＯＭｅ（４０μL）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、混合物を分けた（１：１）。一方の部分を、ＭｅＯＨ（３０mL）で希釈し、Dowex 50 x 8（Ｈ^＋）で中和し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＬＣ−ＭＳ（水＋０．２％ ＨＣＯＯＨ／ＭｅＣＮ＋０．２％ ＨＣＯＯＨ、２．３：１〜１：１）により精製して、７ｆ（３５mg、５２％）を白色の固体として得た。もう一方の部分を、０．５M ＮａＯＨ水溶液（３．５mL）と混合し、さらに２４時間撹拌し、そして次に真空下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（水／ＭｅＯＨ、１：０〜１：１）により精製して、８ｆ（５１．９mg、７５％）を白色の固体として得た。

【0157】

メチル３’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボキシラート（７ｆ）
[α]_D²⁰ +79.8 (c = 0.96, MeCN/H₂O, 4:1)；¹H NMR (DMSO-d⁶)：δ 3.47 (m, 3H, H-4, H-5, H-6a), 3.61 (m, 1H, H-6b), 3.71 (bs, 1H, H-3), 3.87 (m, 4H, H-2, OCH₃), 4.51 (bs, 1H, OH-6), 4.79 (bs, 1H, OH-3), 4.86 (bs, 1H, OH-4), 5.05 (bs, 1H, OH-2), 5.47 (s, 1H, H-1), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H, C₆H₄), 7.41 (m, 3H, C₆H₄), 7.84 (AA'BB'のA, A', J = 8.1 Hz, 2H, C₆H₄), 8.02 (AA'BB'のB, B', J = 8.1 Hz, 2H, C₆H₄)；¹³C-NMR (DMSO-d⁶)：δ 52.2 (OCH₃), 61.1 (C-6), 66.7 (C-4), 70.1 (C-2), 70.6 (C-3), 75.0 (C-5), 99.0 (C-1), 115.4 (Ar-C), 116.9 (Ar-C), 120.7 (Ar-C), 127.1 (2C, 2Ar-C), 128.5 (Ar-Cⁱ), 129.7 (2C, 2Ar-C), 130.2 (Ar-C), 140.2 (Ar-Cⁱ), 144.4 (Ar-Cⁱ), 156.9 (Ar-Cⁱ), 166.0 (C=O)；HR-MS C₂₀H₂₂O₈ [M+Na]⁺の計算値：413.1212；実測値 413.1217。

【0158】

ナトリウム３’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボキシラート（８ｆ）
[α]_D²⁰ +76.0 (c = 1.00, H₂O)；¹H NMR (D₂O)：δ 3.78 (m, 4H, H-4, H-5, H-6a, H-6b), 4.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-3), 4.19 (s, 1H, H-2), 5.64 (s, 1H, H-1), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H, C₆H₄), 7.39 (bs, 2H, C₆H₄), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H, C₆H₄), 7.67 (AA'BB'のA, A', J = 8.0 Hz, 2H, C₆H₄), 7.94 (AA'BB'のB, B', J = 8.0 Hz, 2H, C₆H₄)；¹³C-NMR (D₂O)：δ 60.8 (C-4), 66.7 (C-6), 70.0 (C-2), 70.5 (C-3), 73.5 (C-5), 98.4 (C-1), 115.9 (Ar-C), 116.5 (Ar-C), 121.7 (Ar-C), 126.9 (2C, 2Ar-C), 129.6 (2C, 2Ar-C), 130.4 (Ar-C), 135.5 (Ar-Cⁱ), 141.7 (Ar-Cⁱ), 142.5 (Ar-Cⁱ), 156.0 (Ar-Cⁱ), 175.4 (C=O)；HR-MS C₁₉H₁₉NaO₈ [M+H]⁺の計算値：399.1056；実測値 399.1055。

【0159】

Ｒ^１が、４−シアノフェニル及び４−テトラゾリルフェニルである、式（Ｉ）で示される化合物の調製のために（実施例２２〜２４）、以下の手順を使用した：

【化15】

スキーム３．テトラゾール１１の合成。（ｉ）４−シアノフェニルボロン酸、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ジオキサン、１２０℃、８．３時間；（ii）ＴＭＳＮ_３、ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、８５℃、２日；（iii）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、室温、２４時間。

【0160】

実施例２２： ４’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−クロロ−ビフェニル−４−カルボニトリル（９）
化合物５ａ（６０mg、０．１１mmol）を、実施例９、６ａのための手順に従って、ジオキサン（２mL）中の４−シアノフェニルボロン酸（２０mg、０．１３mmol）、炭酸セシウム（１０９mg、０．３４mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６．５mg、０．００６mmol）で処理した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１〜０．５：１）により精製して、９（２２mg、３５％）を白色の泡状物として得た。
[α]_D²⁰ +75.1 (c = 1.02, CHCl₃)；¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.02 (s, 3H, OAc), 2.03 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 3H, OAc), 2.20 (s, 3H, OAc), 4.08 (dd, J = 2.4 Hz, 12.3 Hz, 1H, H-6a), 4.15 (ddd, J = 2.2 Hz, 5.1 Hz, 10.1 Hz, 1H, H-5), 4.27 (dd, J = 5.1 Hz, 12.3 Hz, 1H, H-6b), 5.39 (t, J = 10.1 Hz, 1H, H-4), 5.53 (dd, J = 1.9 Hz, 3.3 Hz, 1H, H-2), 5.61 (m, 2H, H-1, H-3), 7.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H, C₆H₃), 7.41 (dd, J = 2.3 Hz, 8.6 Hz, 1H, C₆H₃), 7.60 (AA'BB'のA, A', J = 8.5 Hz, 2H, C₆H₄), 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H, C₆H₃), 7.71 (AA'BB'のB, B', J = 8.4 Hz, 2H, C₆H₄)；¹³C-NMR (CDCl₃)：δ 20.9, 21.1 (4C, 4OAc), 62.2 (C-6), 65.9 (C-4), 68.9 (C-3), 69.5 (C-2), 70.1 (C-5), 96.8 (C-1), 111.5 (Ar-Cⁱ), 117.4 (Ar-C), 118.9 (CN), 125.3 (Ar-Cⁱ), 126.7 (Ar-C), 127.6 (2C, 2Ar-C), 129.5 (Ar-C), 133.0 (2C, 02Ar-C), 135.4 (Ar-Cⁱ), 143.7 (Ar-Cⁱ), 151.8 (Ar-Cⁱ), 169.9, 170.0, 170.2, 170.7 (4C=O)；ESI-MS C₂₇H₂₆ClNO₁₀ [M+Na]⁺の計算値：582.1；実測値 582.2；分析：C₂₇H₂₆ClNO₁₀の計算値：C 57.91、H 4.68, N 2.50；実測値 C 58.47、H 4.96、N 2.32

【0161】

実施例２３： ５−［４’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−クロロ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−テトラゾール（１０）
マグネチックスターラーを備えた反応バイアルに、９（４０mg、０．０７mmol、１当量）、トリメチルシリルアジド（１２mg、０．１０５mmol、１．５当量）、及びＴＨＦ中の１M フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（９．２mg、０．０３５mmol、０．５当量）を加えた。得られた混合物を、撹拌下、８５℃で３日間加熱した。粗反応混合物を、酢酸エチル（１０mL）に溶解し、そして有機相を１M ＨＣｌ水溶液（３×５mL）で洗浄することによって、ＴＢＡＦを除去した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１：０〜４：１）により精製して、１０（２８mg、６７％）を白色の固体として得た。
[α]_D²⁰ +59.0 (c = 1.00, CHCl₃)；¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.04 (s, 3H, OAc), 2.07 (s, 3H, OAc), 2.09 (s, 3H, OAc), 2.21 (s, 3H, OAc), 4.10 (dd, J = 1.8 Hz, 12.1 Hz, 1H, H-6a), 4.18 (ddd, J = 1.9 Hz, 4.7 Hz, 9.9 Hz, 1H, H-5), 4.29 (dd, J = 5.2 Hz, 12.3 Hz, 1H, H-6b), 5.41 (t, J = 10.1 Hz, 1H, H-4), 5.56 (m, 1H, H-2), 5.60 (s, 1H, H-1), 5.63 (dd, J = 3.4 Hz, 10.1 Hz, 1H, H-3), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H, C₆H₃), 7.42 (dd, J = 1.9 Hz, 8.5 Hz, 1H, C₆H₃), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H, C₆H₃), 7.64 (AA'BB'のA, A', J = 8.3 Hz, 2H, C₆H₄), 8.16 (AA'BB'のB, B', J = 8.2 Hz, 2H, C₆H₄)；¹³C-NMR (CDCl₃)：δ 21.0, 21.1 (4C, 4OAc), 62.3 (C-6), 65.9 (C-4), 69.3 (C-3), 69.5 (C-2), 70.0 (C-5), 96.7 (C-1), 117.4 (Ar-C), 123.5 (Ar-Cⁱ), 125.1 (Ar-Cⁱ), 126.6 (Ar-C), 127.8 (2C, 2Ar-C), 128.1 (2C, 2Ar-C), 129.3 (Ar-C), 136.1 (Ar-Cⁱ), 142.1 (Ar-Cⁱ), 151.2 (2C, 2Ar-Cⁱ), 170.1, 170.5, 170.9, 171.0 (4C=O)；ESI-MS C₂₇H₂₇ClN₄O₁₀[M+Na]⁺の計算値：625.1；実測値 625.2。

【0162】

実施例２４： ５−［３’−クロロ−４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−テトラゾール（１１）
ＭｅＯＨ（２mL）中の１０（２２mg、０．０３６mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ中の３M ＮａＯＭｅ（１００μL）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、混合物を、ＭｅＯＨ（１０mL）で希釈し、Dowex 50 x 8（Ｈ^＋）で中和し，濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、１：０〜１：１）により精製して、１１（９mg、５４％）を白色の固体として得た。
[α]_D²⁰ +59.0 (c = 1.42, DMSO)；¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 3.45 (m, 2H, H-5, H-6a), 3.54 (t, J = 9.4 Hz, 1H, H-4), 3.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H, H-6b), 3.76 (dd, J = 3.1 Hz, 9.3 Hz, 1H, H-3), 3.91 (bs, 1H, H-2), 4.54, 4.82, 4.86, 5.18 (4bs, 4H, 4 OH), 5.55 (s, 1H, H-1), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H, C₆H₃), 7.69 (dd, J = 2.0 Hz, 8.6 Hz, 1H, C₆H₃), 7.83 (AA'BB'のA, A', J = 8.3 Hz, 2H, C₆H₄), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H, C₆H₃), 8.10 (AA'BB'のB, B', J = 8.2 Hz, 2H, C₆H₄)；¹³C-NMR (DMSO-d₆)：δ 60.9 (C-6), 66.5 (C-4), 69.9 (C-3), 70.6 (C-2), 75.5 (C-5), 99.3 (C-1), 117.6 (Ar-C), 123.5 (2C, 2Ar-Cⁱ), 126.4 (Ar-C), 126.9 (2C, 2Ar-C), 127.0 (2C, 2Ar-C), 127.8 (Ar-C), 134.2 (Ar-Cⁱ), 139.0 (Ar-Cⁱ), 151.3 (Ar-Cⁱ), 157.2 (Ar-Cⁱ)；ESI-MS C₁₉H₁₉ClN₄O₆[M+Na]⁺の計算値：457.1；実測値 457.3。

【0163】

合成の代替方法において、α−Ｄ−マンノースペンタアセタートを、４−ブロモフェニル誘導体に直接変換し、それを同様に反応させて、Ｒ^１が、４−メトキシカルボニルフェニル及び４−カルボキシフェニルである、式（Ｉ）で示されるさらなる化合物を得た（実施例２５〜２７）：

【化16】

スキーム４．（ｉ）４−ブロモフェノール（４ｇ）、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ、トルエン、３０℃、３０時間；（ii）４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｓ−Ｐｈｏｓ、ジオキサン／トルエン、８０℃、１４〜１３４時間；（iii）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｈ_２Ｏ、室温、７日。

【0164】

実施例２５： ４−ブロモフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（１２）
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（α−Ｄマンノースペンタアセタート１、５００mg、１．２８mmol、１．０当量）を、乾燥トルエン（５mL）に溶解し、４−ブロモフェノール（４ｇ、２６６mg、１．５３mmol、１．２当量）を加え、そしてＢＦ_３エーテラート（３０μL、０．２４mmol、０．２当量）を、シリンジを介して順次加えた。この混合物を、３０℃で３０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、そしてトルエン（２０mL）に溶解した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０mL）及びブライン（２×３０mL）で順次洗浄した。水層をトルエン（２×４０mL）で抽出した。有機層を合わせ、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。減圧下で蒸発させることによる溶媒の除去により、残留物が残り、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：０．５〜０：１０）により精製して、１２（２４８mg、３８．５％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.06 (s, 9H, 3 OAc), 2.19 (s, 3H, OAc), 4.06 (m, 2H, H-5, H-6a), 4.27 (dd, J = 5.6 Hz, 12.4 Hz, 1H, H-6b), 5.36 (t, J = 10.2 Hz, 1H, H-4), 5.43 (dd, J = 1.8 Hz, 3.5 Hz, 1H, H-2), 5.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-1), 5.53 (dd, J = 3.5 Hz, 10.1 Hz, 1H, H-3), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H, C₆H₄), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H, C₆H₄)；¹³C-NMR (CDCl₃)：δ 20.71, 20.73, 20.74, 20.91 (4 OAc), 62.10 (C-6), 65.85 (C-4), 68.77 (C-3), 69.26 (C-2), 69.32 (C-5), 95.88 (C-1), 115.59, 118.31, 132.56, 154.65 (6C, C₆H₄), 170.01 (4 C=O)。

【0165】

実施例２６： メチル４’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボキシラート（１３）
Ｃｓ_２ＣＯ_３（１７６mg、０．５４mmol）を、乾燥シュレンク管に加えた。排気及びその後アルゴンでフラッシュした後、４’−ブロモフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（１２、７９mg、０．１５mmol、１．０当量）及び４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（４２．３mg、０．２３mmol、１．５当量）を、その管に加えた。ジオキサン（２mL）を注入し、そしてその管を、超音波浴内で１０分間脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．６mg、０．００１５mmol、０．０１当量）及びＳ−Ｐｈｏｓ（３．２mg、０．００７５mmol、０．０５当量）を加えた。赤色から橙色への色の変化が、活性化触媒の形成を示した。反応混合物を撹拌し、そして８０℃で１４時間保持した。反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０mL）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０mL）、続いてブライン（２×３０mL）で洗浄した。分離した水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×３０mL）で抽出した。有機層を合わせ、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させた後、得られた粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：２〜１０：４）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１３（６０．７mg、６９％）を白色の固体として得た。
[α]_D²⁰ +80.8 (c = 1, CHCl₃)；¹H NMR (CDCl3)：δ 2.02 (s, 3H, OAc), 2.03 (s, 3H, OAc), 2.04 (s, 3H, OAc), 2.19 (s, 3H, OAc), 3.91 (s, 3H, CH₃), 4.08 (m, 2H, H-5, H-6a), 4.27 (dd, J = 5.2 Hz, 12.2 Hz, 1H, H-5), 5.37 (t, J = 10.1 Hz, 1H, H-4), 5.45 (dd, J = 1.8 Hz, 3.4 Hz, 1H, H-2), 5.56 (m, 2H, H-1, H-2), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H, H ar), 7.57 (dd, J = 8.6 Hz, 18.0 Hz, 4H, H ar), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H, H ar)；¹³C-NMR (CDCl₃)：δ 20.74, 20.75, 20.77, 20.95 (4 OAc), 52.19 (CH₃), 62.11 (C-6), 65.90 (C-4) 68.87 (C-3), 69.29, 69.37 (C-2, C-5), 95.79 (C-1), 116.91, 126.70, 128.54, 128.69, 130.18, 134.84, 144.75, 155.70 (12C, C ar), 167.00, 169.78, 170.02, 170.05, 170.57 (5 C=O)；MS (ESI) C₂₈H₃₀NaO₁₂ [M+Na]⁺の計算値：581.2；実測値 581.0。

【0166】

実施例２７： ４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボン酸（１４）
化合物１３（５７mg、０．１mmol）を、乾燥メタノール（５mL）に溶解し、新たに調製したナトリウムメトキシドの溶液（０．３mL）を加えて、そして反応混合物を室温で撹拌した。９５時間後、水（１０mL）を、その反応物に加えた。ＬｉＯＨ（１００mg）を加えた。反応の開始の７日後、混合物を、イオン交換樹脂（Dowex 50 x 8）で中和し、濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、そして得られた残留物を、逆相クロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ、１０：０〜１０：４）により精製して、１４（１４．３mg、３７％）を白色の固体として得た。
[α]_D²⁰ +103 (c = 0.1, MeOH)；¹H NMR (500 MHz, MeOD)：δ3.60 (m, 1H, H-5), 3.72 (m, 3H, H-6a, H-6b, H-4), 3.89 (dd, J = 3.4 Hz, 9.5 Hz, 1H, H-3), 4.00 (dd, J = 1.8 Hz, 3.3 Hz, 1H, H-2), 5.51 (s, 1H, H-1), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H, C₆H₄), 7.60 (dd, J = 8.6 Hz, 11.8 Hz, 2H, C₆H₄), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H, C₆H₄), 8.46 (s, 2H, C₆H₄)；¹³C-NMR (MeOD)：δ 63.24 (C-6), 68.90 (C-4), 72.56 (C-2), 72.99 (C-3), 76.06 (C-5), 100.70 (C-1), 118.74, 128.00, 129.93, 131.83 (12C, C₆H₄)；MS (ESI) C₁₉H₂₀O₈ [M]^-の計算値：376.12；実測値 376.12。

【0167】

Ｒ^１が、３−（５−ニトロインドリン−１−イル）である、式（Ｉ）で示される化合物の調製のために（実施例２８〜３０）、以下の手順を使用した：

【化17】

スキーム５．（ｉ）３−ヨードフェノール（４ｈ）、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ、トルエン、４０℃、９０時間；（ii）５−ニトロインドリン、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、ジオキサン、Ａｃ_２Ｏ、ピリジン、８０℃、５３時間；（iii）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、室温、２３時間。

【0168】

実施例２８： ３−ヨードフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（１５）
加熱そして排気したフラスコに、α−Ｄ−マンノースペンタアセタート（１、２．００ｇ、５．１２mmol、１．０当量）及び３−ヨードフェノール（４ｈ、１．３６ｇ、６．１５mmol、１．２当量）を入れた。試薬を、撹拌下かつアルゴン雰囲気下で、乾燥トルエンに溶解した。次に、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１２５μL、１．０２mmol、０．２当量）を滴下した。反応混合物を、４０℃で９０時間撹拌した。氷冷ＮａＯＨ溶液（１M、４０mL）及びトルエン（５０mL）を、反応混合物に加え、そして相を分離した。有機層を、ブライン（２×５０mL）で洗浄し、そして水層を、トルエン（２×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。減圧下で蒸発させることによる溶媒の除去により、残留物が残り、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１．５〜２：１）により精製して、１５（１．５７ｇ、５６％）を得た。
[α]_D²⁰ +110.1 (c = 1, CHCl₃)；¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.02, 2.16 (s, 12H, OAc), 4.04 (m, 2H, H-5, H-6a), 4.25 (m, 1H, H-6b), 5.32 (t, J = 10.0 Hz, 1H, H-4), 5.39 (dd, J = 1.9 Hz, 3.5 Hz, 1H, H-2), 5.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H, H-1), 5.50 (dd, J = 3.5 Hz, 10.0 Hz, 1H, H-3), 7.02 (m, 2H, C₆H₄), 7.38 (d, J = 1.4 Hz, 7.3 Hz, 1H, C₆H₄), 7.47 (s, 1H, C₆H₄)；¹³C-NMR (CDCl₃)：δ 20.90, 20.99, 21.06 (4 OAc), 62.36 (C-6), 66.07 (C-4), 68.90 (C-3), 69.40, 69.51 (2C, C-2, C-5), 95.98 (C-1), 116.33, 125.80, 131.16, 132.44, 156.16 (6C, C₆H₄), 169.93, 170.11, 170.15, 170.77 (4 C=O)；MS (ESI) C₂₀H₂₃INaO₁₀[M+Na]⁺の計算値：573.0；実測値 572.9。

【0169】

実施例２９： ３−（５−ニトロインドリン−１−イル）フェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（１６）
乾燥シュレンク管に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２６６mg、０．８１６mmol、３当量）を入れた。この管を、３０分間排気し、そして次に、アルゴンガスでフラッシュし、そして３−ヨードフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド１５（１５０mg、０．２７２mmol、１当量）を、この管に加え、続いてＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２．８mg、０．００２７mmol、０．０１当量）及びＸ−Ｐｈｏｓ（６．５mg、０．０１３６mmol、０．０５当量）を加えた。混合物を、乾燥ジオキサン（５mL）に溶解した。溶媒を、超音波浴内で２０分間脱気した。次に、５−ニトロインドリン（６７．３mg、０．４１mmol、１．５当量）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、そして５３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ３：１）及び質量分析が、反応を監視するのを助け、そして反応の進行の間、部分的に脱アセチル化したマンノシドの形成を示した。その理由のために、乾燥ピリジン（２mL）及び乾燥無水酢酸（１mL）を、反応開始の５０時間後に加えて、完全に保護したマンノシドを回復させた。次に、ＥｔＯＡｃ（３０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０mL）を、反応混合物に加えた。層を分離し、そして有機相を、ブライン（２×５０mL）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１〜１：１の勾配）により精製した。化合物１６（１２８mg、８０％）を、橙色の固体として得た。
[α]_D²⁰ + 59.3 (c = 1, CHCl₃)；¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.02 (m, 9H, OAc), 2.20 (s, 3H, OAc), 3.21 (t, J = 8.5 Hz, 2H, CH₂), 4.11 (m, 4H, CH₂, H-6a, H-5), 4.26 (dd, J = 7.3 Hz, 1H, H-6b), 5.37 (t, J = 9.9 Hz, 1H, H-4), 5.43 (s, 1H, H-2), 5.53 (m, 2H, H-1, H-3), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H, C₆H₄), 6.98 (m, 3H, C₆H₄, C₆H₃), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H, C₆H₄), 8.00 (s, 1H, C₆H₃), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H, C₆H₃)；¹³C-NMR (CDCl₃)：δ 20.89, 20.92, 20.94, (3 OAc), 21.12 (OAc), 27.29 (CH₂), 53.36 (CH₂), 62.30 (C-6), 66.07 (C-4), 69.01 (C-3), 69.54, 69.56 (2C, C-2, C-5), 96.00 (C-1), 106.66, 107.96, 111.47, 114.09, 121.37, 126.13,130.70 (8C, arom. C), 143.38 (1C, arom. C-O) 152.64, (1C, arom. C-N), 169.92, 170.23, 170.25, 170.71 (4 C=O)；MS (ESI) C₂₈H₃₁N₂O₁₂ [M+H]⁺の計算値：587.2；実測値 587.2。

【0170】

実施例３０： ３−（５−ニトロインドリン−１−イル）フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド（１７）
アセチル化化合物１６（１２７mg、０．２１mmol）を、乾燥メタノール（５mL）に溶解し、新たに調製したナトリウムメトキシドの溶液（０．２mL）を加え、そして反応混合物を、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ４：１）が出発物質の消失を示すまで、室温で撹拌した（２３時間）。氷酢酸を使用して、反応混合物を中和した。混合物を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ、１００：０〜６０：４０の勾配）により精製して、非保護マンノシド１７（６８mg、６０％）を得た。
[α]_D²⁰ +105.5 (c = 1, MeOH)；¹H NMR (MeOD)：δ 3.07 (t, J = 8.6 Hz, 2H, CH2), 3.53 (m, 1H, H-5), 3.66 (m, 3H, H-6a, H-6b, H-4), 3.81 (dd, J = 3.3 Hz, 9.4 Hz, 1H, H-3), 3.92 (dd, J = 1.72 Hz, 3.1 Hz, 1H, H-2), 4.00 (t, J = 8.9 Hz, 2H, CH₂), 5.40 (s, 1H, H-1), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H, C₆H₄), 6.88 (m, 2H, C₆H₄, C₆H₃), 6.98 (s, 1H, C₆H₄), 7.22 (t, J = 8.2 Hz, 1H, C₆H₄), 7.85 (s, 1H, C₆H₃), 7.89 (d, 1H, C₆H₃)；¹³C-NMR (MeOD)：δ 27.88 (1C, CH₂), 54.34 (1C, CH₂), 62.73 (C-6), 68.38 (C-4), 71.98 (C-2), 72.42 (C-3), 75.55 (C-5), 100.27 (C-1), 107.33 , 109.34, 113.37 (3C, C₆H₄), 114.68, 121.91, 126.81 (3C, C₆H₃), 131.45 (1C, C₆H₄), 133.70, 144.43 (2C, arom. C-N), 154.32 (1C, arom. C-O), 158.89 (1C, arom. C-N)；MS (ESI) C₂₀H₂₂N₃O₈ [M+Na]⁺の計算値：441.1；実測値 441.2。

【0171】

合成の代替方法において、Ｒ^１が、４−（５−ニトロインドリン−１−イル）である、式（Ｉ）で示される化合物（実施例３１〜４０）を調製した：

【化18】

スキーム６：（ｉ）ＴＭＳＯＴｆ、ＰｈＭｅ、室温；（ii）Ｃｓ_２ＣＯ_３、５−ニトロインドリン又はインドリン、ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｈＭｅ、８０℃；（iii）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ。

【0172】

実施例３１： ４−ヨードフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（１８）
乾燥フラスコ内で、３（１．０ｇ、２．０３mmol）及び４−ヨードフェノール（４ｉ、５３６mg、２．４４mmol）を、アルゴンの雰囲気下、乾燥トルエン（６mL）に溶解した。ＴＭＳＯＴｆ（４５．１mg、０．２０３mmol）を加え、そして混合物を、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００mL）で希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして溶媒を、減圧下で蒸発させることによって、除去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中５％〜２０％ ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、生成物１８（２．７ｇ、１００％）を白色の固体として得た。
[α]_D²⁰ +72 (c = 1, CHCl₃)；¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.02 (s, 3H, OAc), 2.04 (s, 6H, 2OAc), 2.18 (s, 3H, OAc), 4.02 (m, 2H, H-5, H-6a), 4.23 (dd, J = 5.6, 12.5 Hz, 1H, H-6b), 5.32 (t, J = 10.2 Hz, 1H, H-4), 5.39 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H, H-2), 5.45 (s, 1H, H-1), 5.49 (dd, J = 3.5, 10.1 Hz, 1H, H-3), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 2H, C₆H₄), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H, C₆H₄)；¹³C-NMR (CDCl₃)：δ 20.86, 20.88, 21.05, (4C, 4OAc), 62.24 (C-6), 66.00 (C-4), 68.92 (C-3), 69.41, 69.48 (C-2, C-5), 86.01 (C₆H₄-I), 95.91 (C-1), 118.95, 138.69, (4C, C₆H₄), 155.57 (C₆H₄-O), 169.89, 170.11, 170.13, 170.67 (4 C=O )；ESI-MS C₂₀H₂₃INaO₁₀ [M+Na]の計算値：573.02；実測値 573.02。

【0173】

実施例３２： ２−クロロ−４−ヨードフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（１９）
１８の合成のための実施例３１の手順に従って、トリクロロアセトイミダート３（５００mg、１．０１mmol）及び２−クロロ−４−ヨードフェノール（４ｊ、３０９mg、１．２２mmol）を、アルゴンの雰囲気下、乾燥（無水）トルエン（７mL）に溶解した。ＴＭＳＯＴｆ（２２．５６mg、０．１mmol）を加え、そして混合物を、室温で２．５時間撹拌した。処理後、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中、ＥｔＯＡｃの５〜３０％勾配）により精製して、１９（４３０mg、７３％）を白色の固体として得た。
[α]_D²⁰ +60.2 (c = 0.5, CH₂Cl₂)；¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.02 (s, 3H, OAc), 2.02 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 3H, OAc), 2.18 (s, 3H, OAc), 4.05 (dd, J = 2.3, 12.2 Hz 1H, H-6a), 4.09 (ddd, J = 2.3, 5.3, 10.2 Hz, 1H, H-5), 4.25 (dd, J = 5.3, 12.2 Hz, 1H, H-6b), 5.35 (t, J = 10.1 Hz, 1H, H-4), 5.48 (dd, J = 1.9, 3.4 Hz, 1H, H-2), 5.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-1), 5.55 (dd, J = 3.4, 10.1 Hz, 1H, H-3), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H, C₆H₃), 7.48 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H, C₆H₃), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H, C₆H₃)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 20.90, 20.92, 21.08 (4C, 4OAc), 62.24 (C-6), 65.90 (C-4), 68.85 (C-3), 69.38 (C-2), 70.04 (C-5), 85.77 (1C, C₆H₃), 96.72 (C-1), 118.78, 125.80, 136.85, 138.96, 151.42 (5C, C₆H₃), 169.95, 169.97, 170.14, 170.66 (4 C=O)。ESI-MS C₂₀H₂₂ClIO₁₀ [M+Na]⁺の計算値：607.47；実測値 606.94。

【0174】

実施例３３： ４−（５−ニトロインドリン−１−イル）フェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（２０）
アルゴン下、シュレンク管内の４−ヨードフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（１８、２００mg、０．３７mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３６４mg １．１２mmol）及び５−ニトロインドリン（９１．６mg、０．５６mmol）の混合物に、乾燥トルエン（３．５mL）中、４０℃で１５分間予め撹拌しておいた、ｘ−Ｐｈｏｓ（９．１mg、０．０１９mmol）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３．８５mg、０．００３７mmol）を加えた。反応混合物を、超音波浴内で脱気し、そして８０℃で１４０時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０mL）中に希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×５０〜１００mL）及びブライン（５０〜１００mL）で洗浄した。水層を、それぞれＥｔＯＡｃ（２×５０〜１００mL）で抽出し、そして合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。２０（１６３mg、７５％）を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中、ＥｔＯＡｃの５〜４０％勾配）後、橙色の固体として得た。
[α]_D²⁰ +55 (c = 1, CHCl₃)；¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.02 (s, 3H, OAc), 2.04 (s, 6H, 2OAc), 2.18 (s, 3H, OAc), 2.20 (s, 3H, OAc), 3.19 (t, J = 8.6 Hz, 2H, CH₂), 4.08 (m, 4H, CH₂, H-6a, H-5), 4.28 (dd, J = 5.2, 12.5 Hz, 1H, H-6b), 5.38 (t, J = 10.1Hz, 1H, H-4), 5.44 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H, H-2), 5.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H, H-1), 5.55 (dd, J = 3.5, 10.1 Hz, 1H, H-3), 6.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H, C₆H_4, C₆H₃ ) 7.13 (m, 3H, C₆H₄, C₆H₃ ), 7.21 (m, 1H, C₆H_4, C₆H₃)_, 7.95 (s, 1H, C₆H_3, C₆H₄ ), 7.98 (dd, J = 2.3 Hz, 8.9 Hz, 1H, C₆H_3, C₆H₄ )；¹³C-NMR (CDCl₃)：δ 20.90, 20.92, 21.09, 21.65 (4OAc), 27.27 (CH₂), 53.85 (CH₂), 62.28 (C-6), 66.03 (C-4), 68.98 (C-3), 69.40 (C-2), 69.53 (C-5), 96.36 (C1), 105.52 (C₆H₄), 117.81,117.92 (C₆H₄, C₆H₃), 121.32 (C₆H₃), 122.03 (C₆H₄), 126.27 (C₆H₃), 128.40 (C₆H₃), 137.21 (Car-N) , 169.90, 170.19, 170.23, 170.70 (C=O)；ESI-MS C₂₈H₃₁N₂O₁₂ [M+H]⁺の計算値：587.19；実測値 587.29。

【0175】

実施例３４： ４−（５−ニトロインドリン−１−イル）フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド（２１）
アセチル化化合物２０（２１８mg、０．３７mmol）を、乾燥ＭｅＯＨ（２mL）に溶解した。新たに調製したナトリウムメトキシドの溶液（１M、１mL）を加え、そして反応物を、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ４：１）によって観察した限り出発物質が完全に消費されるまで、室温で撹拌した。反応混合物を、酢酸で中和し、濃縮し、そして残留物を、逆相クロマトグラフィー（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ、１００％〜８０％ Ｈ_２Ｏの勾配）により精製して、非保護マンノシド２１（７７．７mg、５０％）を得た。
[α]_D²⁰ +57 (c = 0.1, MeOH)；¹H NMR (CD₃OD)：δ 3.21 (t, J = 8.6 Hz, 2H, CH₂), 3.62 (m, 1H, H-5), 3.75 (m, 3H, H-6a, H-6b, H-4), 3.90 (dd, J = 3.4, 9.5 Hz, 1H, H-3), 4.01 (t, J = 4.8, 13.1 Hz, 2H, CH₂), 5.48 (m, 1H, H-1), 6.77 (m, 1H, C₆H₃), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H, C₆H₄), 7.3 (d, J = 9.0 Hz, 2H, C₆H₄), 7.99 (m, 2H, C₆H₃ )；¹³C-NMR (CD₃OD)：δ 28.03, 55.07, (2CH₂), 62.86 (C-6), 68.50 (C-4), 72.13 (C-2), 72.54 (C-3), 75.62 (C-5), 100.69 (C-1), 106.41 (C₆H₃), 119.08 (2C, C₆H₄), 122.02 (C₆H₃), 123.52 (2C, C₆H₄), 127.14 (C₆H₃), 137.95 (Car-N), 154.98 (C=O)；ESI-MS C₂₀H₂₃N₂O₈ [M+H]⁺の計算値：419.14；実測値 419.17。

【0176】

実施例３５： ４−（インドリン−１−イル）フェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（２２）
実施例３３の手順に従って、化合物１８（２００mg、０．３７mmol）を、シュレンク管内で、トルエン（３．５mL）中、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３６４mg １．１２mmol）、ｘ−Ｐｈｏｓ（９．１mg、０．０１９mmol）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３．８５mg、０．００３７mmol）及びインドリン（９１．６mg、０．５６mmol）と１４０時間反応させた。化合物２２（９４．３mg、４７％）を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃの５〜２０％勾配）後、白色の固体として得た。
[α]_D²⁰ +39.3 (c = 1, CH₂Cl₂)；¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.02 (s, 3H, OAc), 2.04 (s, 3H, OAc), 2.04 (s, 3H, OAc), 2.18 (s, 3H, OAc), 3.10 (t, J = 8.4 Hz, 2H, CH₂), 3.87 (t, J = 9.4 Hz, 2H, CH₂), 4.09 (dd, J = 2.2, 12.2 Hz, 1H, H-6a), 4.14 (dd, J = 5.3, 10.1 Hz, 1H, H-5), 4.28 (dd, J = 5.3, 12.2 Hz, 1H, H-6b), 5.36 (t, J = 10.1 Hz, 1H, H-4), 5.43 (dd, J = 1.8, 3.4 Hz, 1H, H-2), 5.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H, H-1), 5.55 (dd, J = 3.4, 10.0 Hz, 1H, H-3), 6.71 (t, J = 7.3 Hz, 1H, C₆H_3, C₆H₄), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H, C₆H_3, C₆H₄), 7.00 - 7.08 (m, 3H, C₆H_3, C₆H₄), 7.11 - 7.17 (m, 3H, C₆H_3, C₆H₄)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 20.96, 21.14 (4C, OAc), 28.42 (CH₂), 52.90 (CH₂), 62.41 (C-6), 66.23 (C-4), 69.14 (C-5), 69.27 (C-3), 69.70 (C-2), 96.62 (C-1), 107.80, 108.70, 110.20, 117.69, 118.88, 119.82, 125.22, 127.32 (12C, C₆H_3, C₆H₄), 169.99, 170.19, 170.25, 170.3 (4 C=O)；ESI-MS C₂₈H₃₁NO₁₀ [M+Na]⁺の計算値：564.55；実測値 564.29。

【0177】

実施例３６： ４−（インドリン−１−イル）フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド（２３）
化合物２２を、乾燥ＭｅＯＨ（３mL）に溶解し、実施例３４で記載したようにＮａＯＭｅで処理し、そして室温で一晩撹拌して、脱保護した化合物２３（５８mg、３７％）を得た。
[α]_D²⁰ +125.6 (c = 0.5, MeOH)；¹H NMR (CD₃OD)：δ 2.99 (t, J = 8.4 Hz, 2H, CH₂), 3.64 (ddd, J = 2.4, 5.1, 9.8 Hz, 1H, H-5), 3.68 - 3.82 (m, 5H, H-6a, H-6b, H-4, CH₂), 3.89 (dd, J = 3.4, 9.4 Hz, 1H, H-3), 3.99 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H, H-2), 5.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H, H-1), 6.58 - 6.67, 6.78 - 6.87, 6.88 - 6.99, 7.01 - 7.17 (m, 7H, C₆H_3, C₆H₄)；¹³C NMR (CD₃OD)：δ 29.18 (CH₂), 54.02 (CH₂), 62.81 (C-6), 68.50 (C-4), 72.21 (C-2), 72.56 (C-3), 75.38 (C-5), 100.91 (C-1), 108.61, 118.96, 119.67, 121.13, 125.97, 126.80, 128.08, 132.24, 141.00, 149.39, 152.84 (12C, C₆H_3, C₆H₄)；ESI-MS C₂₀H₂₃NO₆ [M+Na]⁺の計算値：396.4；実測値 396.08。

【0178】

実施例３７： ２−クロロ−４−（５−ニトロインドリン−１−イル）フェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（２４）
実施例３３の手順に従うが、加熱の代わりにマイクロ波照射を使用して、２−クロロ−４−ヨードフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド１９（６０mg、０．１mmol）を、トルエン（１mL）中、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１００．２mg０．３mmol）、ｘ−Ｐｈｏｓ（４．９mg、０．０１mmol）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２．２１mg、０．００２mmol）及び５−ニトロインドリン（５０．５mg、０．３mmol）と共に、マイクロ波照射した。化合物２４（３６mg、５６％）を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃの０〜３５％勾配）後、橙色の固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃)：δ 2.03 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H, OAc), 2.19 (s, 3H, OAc), 3.20 (t, J = 8.6 Hz, 2H, CH₂), 4.06 (t, J = 9.0 Hz, 2H, CH₂), 4.10 (dd, J = 2.2, 12.3 Hz, 1H, H-6a), 4.21 (m, 1H, H-5), 4.28 (dd, J = 5.1, 12.2 Hz, 1H, H-6b), 5.39 (t, J = 10.1 Hz, 1H, H-4), 5.46 - 5.54 (m, 2H, H-2, H-1), 5.59 (dd, J = 3.4, 10.1 Hz, 1H, H-3), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H, C₆H₃), 7.08 - 7.26 (m, 2H, C₆H₃), 7.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H, C₆H₃), 7.99 (m, 1H, C₆H₃), 8.03 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H, C₆H₃)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 20.92, 20.94, 21.11 (4C, 4OAc), 27.31 (CH₂), 53.70 (CH₂), 62.31 (C-6), 65.99 (C-4), 68.90 (C-5), 69.53 (C-2), 70.00 (C-3), 97.42 (C-1), 106.00, 118.45, 119.52, 121.42, 122.33, 125.72, 128.43, 129.24, 131.61, 138.24, 147.91, 152.91 (12C, 2C₆H₃), 169.94, 170.04, 170.21, 170.69 (4 C=O)。

【0179】

実施例３８： ２−クロロ−４−（５−ニトロインドリン−１−イル）フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド（２５）
実施例３４に従って、化合物２４（３６mg、０．０５８mmol）を、ＮａＯＭｅ（４７５μL）／ＭｅＯＨ（１mL）で処理し、そして一晩撹拌して、脱保護した化合物２５（１６．５mg、６３％）を得た。
¹H NMR (CD₃OD)：δ 3.19 (t, J = 8.6 Hz, 2H, CH₂), 3.60 - 3.82 (m, 6H, CH₂, H-4, H-5, H-6), 3.94 (dd, J = 3.3, 9.4 Hz, 1H, H-3), 4.08 (dd, J = 5.2, 13.5 Hz, 1H, H-2), 5.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H-1), 6.80 (m, 1H, C₆H₃), 7.21 (m, 1H, C₆H₃), 7.30 - 7.43 (m, 2H, C₆H₃), 7.79 - 8.05 (m, 2H, C₆H₃)；¹³C NMR (CD₃OD)：δ 27.93 (CH₂), 54.74 (CH₂), 62.73 (C-6), 68.27 (C-4), 71.88 (C-2), 72.40 (C-3), 76.04 (C-5), 101.25 (C-1), 106.72, 119.65, 121.31, 121.97, 123.31, 126.83, 129.03, 130.67, 132.87, 133.05, 134.69 (12C, 2C₆H₃)；ESI-MS C₂₀H₂₁ClN₂O₈ [M+Na]⁺の計算値：475.8；実測値 474.96。

【0180】

実施例３９： ２−クロロ−４−（インドリン−１−イル）フェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（２６）
実施例３４の手順に従って、化合物１９（６０mg、０．１mmol）を、トルエン（１mL）中、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１００．２mg ０．３mmol）、ｘ−Ｐｈｏｓ（４．９mg、０．０１mmol）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２．２１mg、０．００２mmol）及びインドリン（３６．７mg、０．３mmol）と共にマイクロ波照射した。化合物２６（２５．６mg、４３．３％）を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中ＥｔＯＡｃの０〜２５％勾配）後、橙色の固体として得た。
[α]_D²⁰ +42.6 (c = 1, MeOH)；¹H NMR (CDCl₃)：δ 1.97 (s, 3H, OAc), 2.00 (s, 3H, OAc), 2.01 (s, 3H, OAc), 2.14 (s, 3H, OAc), 3.06 (t, J = 8.4 Hz, 2H, CH₂), 3.82 (t, J = 8.5 Hz, 2H, CH₂), 4.05 (dd, J = 6.6, 12.2 Hz, 1H, H-6a), 4.14 - 4.28 (m, 2H, H-5, H-6b), 5.32 (t, J = 10.0 Hz, 1H, H-4), 5.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H, H-1), 5.48 (dd, J = 1.8, 3.4 Hz, 1H, H-2), 5.55 (dd, J = 3.4, 10.0 Hz, 1H, H-3), 6.67 - 6.74, 6.94 - 7.19 (m, 7H, C₆H_3, C₆H₄)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 20.93, 20.96, 20.96, 21.13 (4OAc), 28.31 (CH₂), 52.60 (CH₂), 62.44 (C-6), 66.16 (C-4), 69.03 (C-3), 69.64 (C-2), 69.84 (C-5), 97.73 (C-1), 108.14, 117.18, 118.87, 119.53, 119.78, 125.38, 125.49, 127.37, 131.30, 140.98, 145.58, 146.82 (12C, C₆H_3, C₆H₄), 170.01, 170.02, 170.19, 170.76 (4 C=O)。

【0181】

実施例４０： ２−クロロ−４−（インドリン−１−イル）フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド（２７）
実施例３４の手順に従って、化合物２６（２６mg、０．０４５mmol）を、ＮａＯＭｅ（３７０μL）／ＭｅＯＨ（１mL）で処理し、そして一晩撹拌して、脱保護化合物２７（１４．１mg、７７％）を得た。
[α]_D²⁰ +87.8 (c = 0.55, MeOH)；¹H NMR (CD₃OD)：δ 3.05 (t, J = 8.4 Hz, 2H, CH₂), 3.59 - 3.88 (m, 6H, CH₂, H-4, H-5, H-6), 3.94 (dd, J = 3.9, 8.3 Hz, 1H, H-3), 4.08 (dd, J = 1.8, 3.2 Hz, 1H, H-2), 5.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H, H-1), 6.68, 6.85- 7.02, 7.05 - 7.16, 7.19, 7.31 (m, 7H, C₆H_3, C₆H₄)；¹³C NMR (CD₃OD)：δ 29.29 (CH₂), 53.92 (CH₂), 63.02 (C-6), 68.60 (C-4), 72.26 (C-2), 72.70 (C-3), 76.16 (C-5), 101.97 (C-1), 109.11, 119.08, 120.50, 120.58, 120.87, 126.38, 128.35, 128.88, 130.59, 132.75, 142.02, 147.98. (12C, C₆H₃)
ESI-MS C₂₀H₂₂ClNO₆ [M+Na]⁺の計算値：430.84；実測値 430.74。

【0182】

Ｒ^１が、４−（１−インドリル）である、式（Ｉ）で示される化合物の調製のために（実施例４１〜５８）、以下の手順を使用した：

【化19】

スキーム７．（ｉ）（ａ）ＣｕＩ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｌ−プロリン、ＤＭＳＯ、９０℃、一晩又はＣｕＩ、Ｋ_３ＰＯ_４、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン、ジオキサン、１０６℃、一晩、（ｂ）Ａｃ_２Ｏ／ピリジン、ＤＭＡＰ、２〜４時間；（ii）０．５M ＣＨ_３ＯＮａ／ＭｅＯＨ、室温。

【0183】

実施例４１： ２−クロロ−４−（インドール−１−イル）フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド（２９ａ）
実施例３２に従って、再密閉可能なシュレンク管に、化合物１９（１４６mg、０．２５mmol）、ＣｕＩ（１０mg、０．０５mmol）、インドール（３５mg、０．３mmol）、Ｋ_２ＣＯ_３（８６mg、０．６２５mmol）、Ｌ−プロリン（１１．５mmol、０．１mmol）及び撹拌子を加えて、そしてこの反応容器に、ゴム製セプタムを取り付けた。容器を、２回排気し、そしてアルゴンでフラッシュした。次に、ＤＭＳＯを、アルゴン流下で加えた。反応管を、すばやく密閉し、そして内容物を、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてセライトのプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして得られた粗混合物をＡｃ_２Ｏ／ピリジン（ＤＭＡＰ）でアセチル化した。反応を、メタノールの添加によってクエンチし、混合物を濃縮し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ４：１〜１：１）により精製して、２−クロロ−４−（インドール−１−イル）フェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド２８ａ（４０mg、２８％）を得た。
２８ａ（４０mg、０．０７mmol）を、乾燥メタノールに溶解し、そして反応の終了まで室温で、０．５M ＣＨ_３ＯＮａ／ＭｅＯＨ（１４μL）で処理した。反応混合物を、amberlyst-15で中和し、濾過し、濾液を濃縮し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、所望の化合物２９ａ（２０mg、７０％）を白色の固体として得た。
[α]²⁰_D +171.6 (c = 0.18, MeOH)；¹H NMR (CD₃OD)：δ 7.62-7.54 (m, 3H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.18 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.61 (s, 1H, H-1), 4.14 (m, 1H, H-2), 4.01 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H, H-3), 3.81-3.69 (m, 4H, H-6a, H-4, H-6b, H-5)；¹³C NMR (CD₃OD)：δ 151.81, 137.30, 136.22, 130.81, 128.98, 127.04, 125.58, 124.98, 123.49, 122.06, 121.42, 119.23, 111.00, 104.71 (Ar-C), 101.03 (C-1), 76.11 (C-5), 72.38 (C-3), 71.84 (C-2), 68.22 (C-4), 62.70 (C-6)；ESI-MS C₂₀H₂₀ClNO₆[M+Na]⁺の計算値：428.09、実測値 428.04。

【0184】

実施例４２： ２−クロロ−４−（５−ニトロインドール−１−イル）フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド（２９ｂ）
実施例４１の手順に従って、１９（１１７mg、０．２mmol）から出発するが、インドールを５−ニトロインドールに置き換えて、化合物２９ｂ（５４mg、６０％）を、黄色の固体として得た。
[α]_D²⁰ +85.7 (c = 0.25, MeOH)；¹H NMR (CD₃OD)：δ 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 4H), 7.48 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H, H-1), 4.14 (m, 1H, H-2), 4.01 (dd, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H, H-3), 3.83-3.72 (m, 3H, H-6a, H-4, H-6b), 3.66 (m, 1H, H-5)；¹³C NMR (CD₃OD)：δ 152.73, 143.52, 140.14, 134.75, 132.99, 130.01, 127.65, 125.75, 125.57, 119.11, 118.95, 118.79, 111.51, 106.68 (Ar-C), 100.90 (C-1), 76.19 (C-5), 72.37 (C-3), 71.78 (C-2), 68.18 (C-4), 62.69 (C-6)；ESI-MS C₂₀H₁₉ClN₂O₈[M+Na]⁺の計算値：473.07、実測値 473.03。

【0185】

実施例４３： メチル１−［３−クロロ−４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート（２９ｃ）
再密閉可能なシュレンク管に、化合物１９（１１７mg、０．２mmol）、ＣｕＩ（３．０５mg、０．０１６mmol）、ベンジルインドール−５−カルボキシラート（５５mg、０．２２mmol）、Ｋ_３ＰＯ_４（１５９mg、０．７２mmol）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（６．８５mg、０．０６mmol）及び撹拌子を加え、そしてこの反応容器にゴム製セプタムを取り付けた。容器を、２回排気し、そしてアルゴンでフラッシュした。次に、１，４−ジオキサンを、アルゴン流下で加えた。反応管をすばやく密閉し、そして内容物を、１０５℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてセライトのプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして得られた粗混合物をＡｃ_２Ｏ／ピリジン（ＤＭＡＰ）でアセチル化した。反応を、メタノールの添加によってクエンチし、混合物を濃縮し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ４：１〜１：１）により精製して、２８ｃ（５７mg、４０％）を得た。

【0186】

２８ｃ（１９mg、０．０２７mmol）を、乾燥ＭｅＯＨに溶解し、そして反応の終了まで室温で、０．５M ＣＨ_３ＯＮａ／ＭｅＯＨ（０．１５mL）で処理した。反応混合物を、amberlyst-15で中和し、濾過し、濾液を濃縮し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、所望のメチルエステル２９ｃ（１０mg、８０％）をオフホワイトの固体として得た。
¹H NMR (DMSO)：δ 8.36 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 6.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H, H-1), 3.93 (m, 1H, H-2), 3.87 (s, 3H, OCH₃), 3.77 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H, H-3), 3.63 (m, 1H, H-6a), 3.54 (t, J = 9.0 Hz, 1H, H-4), 3.50-3.44 (m, 2H, H-6b, H-5)；ESI-MS C₂₂H₂₂ClNO₈[M+Na]⁺の計算値：486.09、実測値 486.10。

【0187】

実施例４４： ２−クロロ−４−（５−メトキシインドール−１−イル）フェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（２８ｄ）
実施例４３に従って、１９（１００mg、０．１７mmol）から出発するが、ベンジルインドール−５−カルボキシラートの代わりに５−メトキシインドールを使用して、化合物２８ｄ（５６mg、５３％）を、白色の固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃)：δ 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H, H-3), 5.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H, H-1), 5.57 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, H-2), 5.42 (t, J = 10.0 Hz, 1H, H-4), 4.31 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H, H-6a), 4.23 (ddd, J = 10.0, 5.0, 2.0 Hz, 1H, H-5), 4.13 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H, H-6b), 3.87 (s, 3H, OMe), 2.22 (s, 3H, OAc), 2.09 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 6H, 2OAc)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 170.47, 169.97, 169.80, 169.74 (4C, CH₃CO), 154.68, 149.53, 135.79, 130.96, 129.78, 128.08, 126.07, 125.24, 123.20, 117.77, 112.74, 110.90, 103.73, 102.78 (Ar-C), 96.94 (C-1), 69.82 (C-3), 69.26 (C-2), 68.68 (C-4), 65.74 (C-6), 55.80 (OCH₃), 20.87, 20.70, 20.69, 20.68 (4C, CH₃CO)。

【0188】

実施例４５： ２−クロロ−４−（５−メトキシインドール−１−イル）フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド（２９ｄ）
アセチル化グリコシド２８ｄ（５０mg、０．０８mmol）を、乾燥メタノールに溶解し、そしてＴＬＣコントロールが反応の終了を示すまで、室温で、０．５M ＣＨ_３ＯＮａ／ＭｅＯＨ（１７μL）で処理した。反応混合物を、amberlyst-15で中和し、濾過し、濾液を濃縮し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、２９ｄ（２５mg、６９％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (CD₃OD)：δ 7.55-7.52 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H, H-1), 4.14 (m, 1H, H-2), 4.01 (dd, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H, H-3), 3.82 (s, 3H, OCH₃), 3.81-3.67 (m, 4H, H-6a, H-4, H-6b, H-5)；¹³C NMR (CD₃OD)：δ 156.06, 151.61, 136.41, 132.45, 131.45, 129.37, 126.65, 125.59, 124.59, 119.28, 113.47, 111.78, 104.55, 103.81 (ArC), 101.04 (C-1), 76.08 (C-5), 72.38 (C-3), 71.84 (C-2), 68.22 (C-4), 62.69 (C-6), 56.13 (OCH₃)；ESI-MS C₂₁H₂₂ClNO₇ [M+Na]⁺の計算値：458.10、実測値 458.11。

【0189】

実施例４６： ２−クロロ−４−（４−ベンジルオキシインドール−１−イル）フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド（２９ｅ）
実施例４３に従って、１９（７２mg、０．１２２mmol）から出発するが、インドール−５−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに４−ベンジルオキシインドールを使用して、２９ｅ（２０mg、３４％）を、オフホワイトの固体として得た。
¹H NMR (CD₃OD)：δ 7.76-7.26 (m, 9H), 7.07 (m, 2H), 6.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.5 Hz,1H), 5.61 (s, 1H, H-1), 5.22 (s, 2H, OCH₂Ph), 4.14 (s, 1H, H-2), 4.01 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H, H-3), 3.83-3.67 (m, 4H, H-6a, H-4, H-6b, H-5)；¹³C NMR (CD₃OD)：δ 153.85, 151.82, 139.06, 138.75, 136.30, 129.49, 128.79, 128.48, 127.49, 127.05, 125.53, 124.99, 124.43, 121.52, 119.17, 104.69, 103.09, 102.06 (ArC), 101.01 (C-1), 76.08 (C-5), 72.38 (C-3), 71.83 (C-2), 71.01 (OCH₂OPh), 68.22 (C-4), 62.69 (C-6)；ESI-MS C₂₇H₂₆ClNO₇[M+Na]⁺の計算値：534.13、実測値 534.10。

【0190】

実施例４７： １−［３−クロロ−４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２９ｆ）
実施例４３の手順に従って、２８ｆ（２３mg、０．０３３mmol）から出発するが、脱アシル化のためにナトリウムメトキシドの代わりに２N ＮａＯＨ水溶液を使用して、２９ｆ（１０mg、６８％）を、オフホワイトの固体として得た。
¹H NMR (CD₃OD)：δ 8.16 (s, 1H, H-1), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.64 (s, 1H, H-1), 4.15 (s, 1H, H-2), 4.02 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H, H-3), 3.83-3.73 (m, 3H, H-6a, H-4, H-6b), 3.68 (m, 1H, H-5)；¹³C NMR (CD₃OD)：δ 173.12 (C=O), 152.27 136.87, 135.55, 134.00, 132.23, 127.42, 125.71, 125.36, 122.69, 121.52, 119.21, 113.29, 104.84 (ArC), 101.02 (C-1), 76.14 (C-5), 72.39 (C-3), 71.82 (C-2), 68.22 (C-4), 62.70 (C-6)；ESI-MS C₂₁H₂₀ClNO₈[M+Na]⁺の計算値：472.08、実測値 472.04。

【0191】

実施例４８： ２−クロロ−４−（５−トリフルオロメチルインドール−１−イル）フェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（２８ｇ）
実施例４３の手順に従って、１９（１４６mg、０．２５mmol）から出発するが、５−メトキシインドールの代わりに５−トリフルオロメチルインドールを使用して、２８ｇ（１４０mg、８７％）を、オフホワイトの泡状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃)：δ 7.98 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H, H-3), 5.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-1), 5.57 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H, H-2), 5.43 (t, J = 10.0 Hz, 1H, H-4), 4.31 (dd, J =12.0, 5.0 Hz, 1H, H-6a), 4.23 (ddd, J =10.0, 5.0, 2.5 Hz, 1H, H-5), 4.15 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H, H-6b), 2.23 (s, 3H, OAc), 2.09 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 6H, OAc)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 170.42, 169.97, 169.79, 169.71 (4 CO), 150.37, 137.23, 134.86, 129.51, 128.50, 126.85, 125.49, 125.10 (q, J = 269.87 Hz), 123.20, 122.94, 119.42 (q, J = 3.5 Hz), 119.00 (q, J = 4.4 Hz,), 117.78, 110.41, 104.75, 96.97 (C-1), 69.95 (C-5), 69.28 (C-2), 68.66 (C-3), 65.76 (C-4), 62.10 (C-6), 20.85, 20.68, 20.67 (4C, CH₃CO)。

【0192】

実施例４９： ２−クロロ−４−（５−トリフルオロメチルインドール−１−イル）フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド（２９ｇ）
アセチル化グリコシド２８ｇ（１１０mg、０．１７mmol）を、乾燥メタノールに溶解し、そして室温で、０．５M ＣＨ_３ＯＮａ／ＭｅＯＨ（３４μL、０．０１７mmol）で処理した。反応混合物を、amberlyst-15で中和し、濾過し、濾液を濃縮し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、２９ｇ（７０mg、８７％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (CD₃OD)：δ 7.97 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 4H), 7.45 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H, H-1), 4.15 (m, 1H, H-2), 4.01 (dd, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H, H-3), 3.83-3.73 (m, 3H, H-6a, H-4, H-6b), 3.66 (m, 1H, H-5)；¹³C NMR (CD₃OD) δ 152.41, 138.75, 135.32, 131.37, 130.14, 127.49, 126.75 (q, J = 268.75 Hz), 125.73, 125.41, 123.64, 120.03 (q, J = 3.5 Hz), 119.65 (q, J = 4.13 Hz), 119.20, 111.73, 105.43, 100.99 (C-1), 76.16 (C-5), 72.20 (C-3), 71.81 (C-2), 68.23 (C-4), 62.71 (C-6)；ESI-MS C₂₁H₁₉ClF₃NO₆[M+Na]⁺の計算値：496.08、実測値 496.05。

【0193】

【化20】

スキーム８．（ｉ）４Å ＭＳ、ＴＭＳＯＴｆ、トルエン、２−フルオロ−４−ヨードフェノール（４ｋ）、室温、２時間；（ii）（ａ）ＣｕＩ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｌ−プロリン、ＤＭＳＯ、９０℃、一晩、（ｂ）（Ａｃ）_２Ｏ／ピリジン、ＤＭＡＰ、２〜４時間；（iii）０．５M ＣＨ_３ＯＮａ／ＭｅＯＨ、室温。

【0194】

実施例５０： ２−フルオロ−４−ヨードフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（３０）
乾燥トルエン中のイミダート３（４．０５ｇ、８．２２mmol）、２−フルオロ−４−ヨードフェノール（４ｋ、２．４０ｇ、１０．０８mmol）及び４Åモレキュラーシーブの混合物を、室温で１５分間撹拌し、次にＴＭＳＯＴｆ（１６０μL、０．８４mmol）を、室温で加えた。この混合物を、２時間撹拌し、次に濾過した。濾液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ４：１〜２：１）により精製して、化合物３０（４．４４ｇ、９４％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃)：δ 7.46 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H, H-3), 5.49 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H, H-2), 5.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-1), 5.35 (t, J = 10.0 Hz, 1H, H-4), 4.25 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 1H, H-6a), 4.15 (ddd, J = 10.0, 5.5, 2.0 Hz, 1H, H-5), 4.07 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H, H-6b), 2.19 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H, OAc), 2.031 (s, 3H, OAc), 2.026 (s, 3H, OAc)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 170.46, 169.90, 169.77, 169.71 (4 C=O), 153.12 (d, ArC-2, ¹J_CF =252.12 Hz), 143.37 (d, ²J_CF=10.75 Hz, ArC-1), 133.59 (d, J=4.0 Hz, ArC), 125.98 (d, ²J_CF =20.6 Hz, ArC-3), 120.61 (ArC), 97.29 (C-1), 85.26 (d, ³J_CF=6.8 Hz, ArC-4), 69.70 (C-5), 69.09 (C-2), 68.55 (C-3), 65.70 (C-4), 62.02 (C-6), 20.83, 20.67, 20.65 (4C, CH₃CO)。

【0195】

実施例５１： ２−フルオロ−４−（インドール−１−イル）フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド（３２）
実施例４３の手順に従って、３０（１４２mg、０．２５mmol）から出発して、ヨード基を、インドールで置き換え、そしてテトラアセタート３１を加水分解して、化合物３２（２２．３mg、２３％）を白色の固体として得た。
[α]_D²⁰ +125.7 (c = 0.19, MeOH)；¹H NMR (CD₃OD)：δ 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H, H-1), 4.12 (dd, J = 3.0, 1.5 Hz, 1H, H-2), 3.95 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H, H-3), 3.77-3.72 (m, 4H, H-6a, H-4, H-6b, H-5)；¹³C NMR (CD₃OD) δ 154.70 (d, ¹J_CF =245.88 Hz), 143.96 (d, J=10.88 Hz), 137.22, 136.46 (d, J=8.88 Hz), 130.87, 128.97, 123.51, 122.06, 121.44, 121.35 (d, J=3.38 Hz), 121.00 (d, J=2.0 Hz), 113.74 (d, J=21.3 Hz), 111.08, 104.74 (ArC), 101.78 (C-1), 76.05 (C-5), 72.31 (C-3), 71.83 (C-2), 68.21 (C-4), 62.70 (C-6)；ESI-MS C₂₀H₂₀FNO₆[M+Na]⁺の計算値：412.12、実測値 411.97。

【0196】

実施例５２： ２−フルオロ−４−（５−ニトロインドール−１−イル）フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド（３４）
実施例４３の手順に従って、３０（１１４mg、０．２mmol）から出発して、ヨード基を、５−ニトロインドールで置き換え、そしてテトラアセタート３３を加水分解して、化合物３４（４５mg、５２％）を黄色の固体として得た。
[α]_D²⁰+54.0 (c 0.44, MeOH)；¹H NMR (CD₃OD) δ 8.63 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.44 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H, H-1), 4.12 (m, 1H, H-2), 3.95 (dd, J = 9.0, 3.5Hz, 1H, H-3), 3.84-3.69 (m, 4H, H-6a, H-4, H-6b, H-5)；¹³C NMR (CD₃OD) δ 154.62 (d, ¹J_CF =252.12 Hz), 145.01 (d, J=10.63 Hz), 143.54, 140.08, 134.79 (d, J=8.88 Hz), 132.98, 130.06, 122.03 (d, J=3.50 Hz), 120.89 (d, J=1.88 Hz), 118.95, 118.81, 114.42 (d, J=21.25 Hz), 111.60, 106.71 (ArC), 101.61 (C-1), 76.13 (C-5), 72.30 (C-3), 71.77 (C-2), 68.18 (C-4), 62.70 (C-6)；ESI-MS C₂₀H₁₉FN₂O₈[M+Na]⁺の計算値：457.10、実測値 457.15。

【0197】

【化21】

スキーム９．（ｉ）４Å ＭＳ、ＴＭＳＯＴｆ、ＤＣＭ、４−ヨード−２−メトキシフェノール（４ｌ）、室温、２時間；（ii）（ａ）ＣｕＩ、Ｋ_３ＰＯ_４、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン、ジオキサン、５−ニトロインドール、１０６℃、一晩、（ｂ）（Ａｃ）_２Ｏ／ピリジン、ＤＭＡＰ、２〜４時間；（iii）０．５M ＣＨ_３ＯＮａ／ＭｅＯＨ、室温。

【0198】

実施例５３： ４−ヨード−２−メトキシフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（３５）
実施例５０の手順に従って、イミダート３（８０５mg、１．６４mmol）を、（トルエンの代わりに）乾燥ジクロロメタン中、４−ヨード−２−メトキシフェノール（４ｌ）、４Åモレキュラーシーブ及びＴＭＳＯＴｆと反応させて、化合物３５（８４３mg、８９％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.21-7.17 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H, H-3), 5.51 (dd, J = 3.5, 1.5 Hz, 1H, H-2), 5.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H, H-1), 5.34 (t, J = 10.0 Hz, 1H, H-4), 4.28-4.23 (m, 2H, H-6a, H-5), 4.07 (m, 1H, H-6b), 3.82 (s, 3H, OCH₃), 2.18 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H, OAc), 2.03 (s, 3H, OAc), 2.02 (s, 3H, OAc)；¹³C NMR (CDCl₃) δ 170.54, 169.93, 169.84, 169.76 (4 CO), 151.54, 144.80, 129.81, 121.74, 120.81 (ArC), 97.42 (C-1), 69.46 (C-5), 69.37 (C-2), 68.81 (C-3), 66.08 (C-4), 62.27 (C-6), 56.06 (OCH₃), 20.88, 20.70, 20.68, 20.67 (COCH₃)；ESI-MS C₂₁H₂₅IO₁₁[M+Na]⁺の計算値：603.03、実測値 603.16。

【0199】

実施例５４： ２−メトキシ−４−（５−ニトロインドール−１−イル）フェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（３６）
実施例４３に従って、化合物３５（８４mg、０．１４５mmol）から出発し、そしてベンジルインドール−５−カルボキシラートを５−ニトロインドールで置き換えて、化合物３６（７８mg、８８％）を、黄色の固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 3.0, 0.5 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H, H-3), 5.57 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H, H-2), 5.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-1), 5.40 (t, J = 10.0 Hz, 1H, H-4), 4.34 (m, 1H, H-5), 4.31 (m, 1H, H-6a), 4.15 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H, H-6b), 3.90 (s, 3H, OCH₃), 2.21 (s, 3H, OAc), 2.08 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 3H, OAc)；¹³C NMR (CDCl₃) δ170.48, 169.98, 169.89, 169.72 (4 CO), 151.72, 144.39, 142.18, 138.88, 134.80, 131.35, 128.27, 119.76, 118.29, 117.98, 116.95, 110.34, 109.58, 105.50 (ArC), 97.76 (C-1), 69.59 (C-5), 69.41 (C-2), 68.78 (C-3), 66.06 (C-4), 62.28 (C-6), 56.16 (OCH₃), 21.01, 20.88, 20.70, 20.68 (COCH₃)；ESI-MS C₂₉H₃₀N₂O₁₃[M+Na]⁺の計算値：637.16、実測値 637.15。

【0200】

実施例５５： ２−メトキシ−４−（５−ニトロインドール−１−イル）フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド（３７）
化合物３６（６７mg、０．１０９mmol）を、乾燥メタノールに溶解し、そして反応の終了まで、室温で、０．５M ＣＨ_３ＯＮａ／ＭｅＯＨ（３３μL）で処理した。反応混合物を、amberlyst-15で中和し、濾過し、濾液を濃縮し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、化合物３７（４２mg、８６％）を黄色の固体として得た。
¹H NMR (CD₃OD) δ 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H, H-1), 4.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H, H-2), 3.97 (dd, J = 9.0, 3.5 Hz, 1H, H-3), 3.90 (s, 3H, OMe), 3.83-3.73 (m, 4H, H-5, H-4, H-6a, H-6b)；¹³C NMR (CD₃OD) δ152.99, 146.56, 143.35, 140.30, 135.37, 133.22, 129.90, 120.56, 118.89, 118.58, 118.09, 111.70, 110.72, 106.26 (ArC), 101.74 (C-1), 75.82 (C-5), 72.41 (C-2), 71.97 (C-3), 68.37 (C-4), 62.77 (C-6), 56.76 (OCH₃)；ESI-MS C₂₁H₂₂N₂O₉ [M+Na]⁺の計算値：469.12、実測値 469.19。

【0201】

【化22】

スキーム１０．（ｉ）４Å ＭＳ、ＴＭＳＯＴｆ、ＤＣＭ、２，６−ジクロロ−４−ヨードフェノール（４ｍ）、室温、２時間；（ii）（ａ）ＣｕＩ、Ｋ_３ＰＯ_４、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン、ジオキサン、５−ニトロインドール、１０６℃、一晩、（ｂ）（Ａｃ）_２Ｏ／ピリジン、ＤＭＡＰ、２時間；（iii）０．５M ＣＨ_３ＯＮａ／ＭｅＯＨ、室温。

【0202】

実施例５６： ２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（３８）
実施例５０の手順に従って、イミダート３（１．３７ｇ、２．８５mmol）を、乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２中、２，６−ジクロロ−４−ヨードフェノール（４ｍ、９８８mg、３．４２mmol）、４Åモレキュラーシーブ及びＴＭＳＯＴｆ（７７μL、０．４２８mmol）と反応させて、化合物３８（６４７mg、３７％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.46 (s, 2H), 5.76 (dd, J = 3.0, 2.0 Hz, 1H, H-2), 5.58 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H, H-3), 5.41-5.36 (m, 2H, H-4, H-1), 4.68 (ddd, J = 10.0, 5.0, 2.5 Hz, 1H, H-5), 4.28 (dd, J = 12.5, 5.0 Hz, 1H, H-6a), 4.17 (dd, J = 12.5, 2.5 Hz, 1H, H-6b), 2.18 (s, 3H, OAc), 2.08 (s, 6H, OAc), 2.03 (s, 3H, OAc)；¹³C NMR (CDCl₃) δ 170.60, 169.82, 169.71, 169.65 (4 CO), 149.64, 137.61, 129.84 (ArC), 101.04 (C-1), 70.84 (C-5), 69.20 (C-2), 68.60 (C-3), 65.68 (C-4), 62.25 (C-6), 20.82, 20.72, 20.71, 20.65 (COCH₃)；ESI-MS C₂₀H₂₁Cl₂IO₁₀[M+Na]⁺の計算値：640.95、実測値 641.06。

【0203】

実施例５７： ２，６−ジクロロ−４−（５−ニトロインドール−１−イル）フェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（３９）
実施例４３に従って、３８（１２４mg、０．２mmol）から出発し、そしてベンジルインドール−５−カルボキシラートを５−ニトロインドールで置き換えて、３９（７４mg、５７％）を、黄色の固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ 8.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 3.0, 0.5 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H, H-2), 5.64 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H, H-3), 5.47-5.42 (m, 2H, H-1, H-4), 4.76 (ddd, J = 10.0, 5.0, 2.5 Hz, 1H, H-5), 4.32 (dd, J = 12.5, 5.0 Hz, 1H, H-6a), 4.24 (dd, J = 12.5, 2.5 Hz, 1H, H-6b), 2.21 (s, 3H, OAc), 2.11 (s, 3H, OAc), 2.10 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H, OAc)；¹³C NMR (CDCl₃) δ 170.59, 169.89, 169.72, 169.71 (4 CO), 148.95, 142.68, 138.38, 135.99, 130.60, 130.27, 128.68, 125.23, 118.60, 118.43, 110.16, 106.73 (ArC), 101.40 (C-1), 71.00 (C-5), 68.58 (C-2), 65.68 (C-3), 62.26 (C-4), 60.37 (C-6), 20.84, 20.74, 20.72, 20.66 (COCH₃)；ESI-MS C₂₈H₂₆Cl₂N₂O₁₂[M+Na]⁺の計算値：675.08、実測値 675.13。

【0204】

実施例５８： ２，６−ジクロロ−４−（５−ニトロインドール−１−イル）フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド（４０）
化合物３９（５７．２mg、０．０８７５mmol）を、乾燥メタノール（４mL）に溶解し、そして反応の終了まで室温で、Ｋ_２ＣＯ_３（１２mg、０．０８７５mmol）で処理した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、化合物４０（２１mg、５０％）を黄色の固体として得た。
¹H NMR (CD₃OD) δ 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.68 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H, H-1), 4.39 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H, H-2), 4.27 (dt, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H, H-5), 3.99 (dd, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H, H-3), 3.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H, H-4), 3.83 (m, 2H, H-6a, H-6b)；¹³C NMR (CD₃OD) δ 150.84, 143.85, 139.87, 136.99, 132.73, 131.30, 130.34, 126.57, 119.15, 118.98, 111.58, 107.35 (ArC), 106.48 (C-1), 77.06 (C-5), 72.22 (C-3), 71.93 (C-2), 67.79 (C-4), 62.58 (C-6)；ESI-MS [M+Na]⁺の計算値：507.03、実測値 507.16。

【0205】

Ｒ^１が、４−（７−アザ−５−クロロインドール−１−イル）であり、そして４−（７−アザ−５−シアノインドール−１−イル）である、式（Ｉ）で示される化合物の調製のために（実施例５９〜６２）、以下の手順を使用した：

【化23】

スキーム１１．（ｉ）（ａ）ＣｕＩ、Ｋ_３ＰＯ_４、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン、ジオキサン、アザインドール、１０５℃、１８時間、（ｂ）（Ａｃ）_２Ｏ／ピリジン、ＤＭＡＰ、２時間；（ii）０．５M ＣＨ_３ＯＮａ／ＭｅＯＨ、室温。

【0206】

実施例５９： ２−クロロ−４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（４１ａ）
再密閉可能なシュレンク管に、化合物１９（８８mg、０．１５mmol）、ＣｕＩ（２．３mg、０．０１２mmol）、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２７mg、０．１８mmol）、Ｋ_３ＰＯ_４（１３３mg、０．６mmol）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（７．０mg、０．０６mmol）及び撹拌子を加え、そしてこの反応容器に、ゴム製セプタムを取り付けた。容器を、２回排気し、そしてアルゴンでフラッシュした。次に、１，４−ジオキサン（１．５mL）を、アルゴン流下で加えた。反応管をすばやく密閉し、そして内容物を、１０５℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトのプラグを通して濾過し、追加の酢酸エチルで溶離した。濾液を濃縮し、そして得られた粗混合物を、Ａｃ_２Ｏ／ピリジン（ＤＭＡＰ）でアセチル化した。反応を、メタノールの添加によってクエンチし、濃縮し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ４：１〜１：１）により精製して、４１ａ（７４．５mg、８２％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃)：δ 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H, H-3), 5.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H, H-1), 5.56 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H, H-2), 5.41 (t, J = 10.0 Hz, 1H, H-4), 4.31 (dd, J = 12.5, 5.0 Hz, 1H, H-6b), 4.21 (ddd, J = 10.0, 5.0, 2.0 Hz, 1H, H-5), 4.11 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H, H-6b), 2.22 (s, 3H, OAc), 2.08 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 3H, OAc)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 170.49, 169.94, 169.77, 169.73 (4 CO), 149.75, 145.60, 142.32, 133.84, 128.98, 128.37, 125.49, 125.02, 124.88, 123.09, 122.20, 117.46, 101.63, 96.88 (C-1), 69.85 (C-5), 69.29 (C-2), 68.73 (C-3), 65.77 (C-4), 62.06 (C-6), 20.85, 20.69, 20.68, 20.66 (COCH₃)；ESI-MS C₂₇H₂₆Cl₂N₂O₁₀[M+Na]⁺の計算値：631.09ｋ実測値 631.32。

【0207】

実施例６０： １−［４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３−クロロフェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４１ｂ）
再密閉可能なシュレンク管に、１９（１４６．２mg、０．２５mmol）、ＣｕＩ（３．８１mg、０．０２mmol）、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３９mg、０．０．２７５mmol）、Ｋ_３ＰＯ_４（２２１mg、１．０mmol）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（８．６mg、０．０７５mmol）及び撹拌子を加え、そしてこの反応容器に、ゴム製セプタムを取り付けた。容器を、２回排気し、そしてアルゴンでフラッシュした。次に、１，４−ジオキサン（２．０mL）を、アルゴン流下で加えた。反応管を、すばやく密閉し、そして内容物を、１０５℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてセライトのプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして得られた粗混合物を、Ａｃ_２Ｏ／ピリジン（ＤＭＡＰ）でアセチル化した。反応を、メタノールの添加によってクエンチし、混合物を濃縮し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ２：１〜３：２）により精製して、４１ｂ（１２０mg、８０％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃)：δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H, H-3), 5.60 (s, 1H, H-1), 5.54 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H, H-2), 5.41 (t, J = 10.0 Hz, 1H, H-4), 4.29 (dd, J = 12.0, 5.0 Hz, 1H, H-6b), 4.18 (ddd, J = 10.0, 5.0, 2.0 Hz, 1H, H-5), 4.10 (m, 1H, H-6b), 2.21 (s, 3H, OAc), 2.07 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 3H, OAc), 2.04 (s, 3H, OAc)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 170.39, 169.88, 169.72, 169.64 (4 CO), 150.26, 147.74, 146.25, 133.19, 132.92, 130.19, 126.36, 125.06, 123.46, 120.64, 118.26, 117.32, 102.77, 102.28, 96.76 (C-1), 69.86 (C-5), 69.18 (C-2), 68.63 (C-3), 65.66 (C-4), 61.98 (C-6), 20.79, 20.63, 20.61, 20.60 (COCH₃)；ESI-MS C₂₈H₂₆ClN₃O₁₀[M+Na]⁺の計算値：622.12、実測値 622.10。

【0208】

実施例６１： ２−クロロ−４−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド（４２ａ）
乾燥メタノール（２mL）中の４１ａ（７４．５mg、０．１２２mmol）の溶液に、０．５M ＣＨ_３ＯＮａ／ＭｅＯＨ（２４μL）を、室温で加え、そして次に、２時間撹拌した。反応混合物を、amberlyst-15で中和し、濾過し、濾液を濃縮し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、４２ａ（３４mg、６３％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (CD₃OD)：δ 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H, H-1), 4.14 (dd, J = 3.0, 1.5 Hz, 1H, H-2), 4.01 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H, H-3), 3.82-3.72 (m, 3H, H-6a, H-4, H-6b), 3.68 ( m, 1H, H-5)；¹³C NMR (CD₃OD)：δ 151.88, 146.85, 142.64, 134.37, 131.20, 129.67, 126.78, 125.81, 125.22, 124.44, 124.08, 118.82, 102.61, 101.02 (C-1), 76.06 (C-5), 72.40 (C-3), 71.84 (C-2), 68.22 (C-4), 62.67 (C-6)；ESI-MS C₁₉H₁₈Cl₂N₂O₆[M+Na]⁺の計算値：463.04、実測値 463.02。

【0209】

実施例６２： １−［３−クロロ−４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４２ｂ）
乾燥メタノール（４mL）中の４１ｂ（１１２mg、０．１８７mmol）の溶液に、０．５M ＣＨ_３ＯＮａ／ＭｅＯＨ（４０μL）を、室温で加え、そして次に、２時間撹拌した。反応混合物を、amberlyst-15で中和し、濾過し、濾液を濃縮し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、４２ｂ（７３mg、９１％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (CD₃OD)：δ 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H, H-1), 4.14 (dd, J =3.5, 2.0 Hz, 1H, H-2), 4.01 (dd, J =9.5, 3.5 Hz, 1H, H-3), 3.82-3.72 (m, 3H, H-6a, H-4, H-6b), 3.66 (ddd, J = 10.0, 5.5, 2.5 Hz, 1H, H-5)；¹³C NMR (CD₃OD)：δ 152.28, 149.09, 147.03, 134.69, 133.72, 132.29, 127.15, 125.23, 124.83, 122.49, 119.27, 118.72, 103.79, 103.20, 100.97 (C-1), 76.10 (C-5), 72.40 (C-3), 71.81 (C-2), 68.21 (C-4), 62.67 (C-6)；ESI-MS C₂₀H₁₈ClN₃O₆[M+Na]⁺の計算値：454.08、実測値 454.07。

【0210】

Ｒ^１が、４−（７−アザ−５−インドール−５−イル）である、式（Ｉ）で示される化合物の調製のために（実施例６３〜６４）、以下の手順を使用した：

【化24】

スキーム１２．（ｉ）Ｋ_３ＰＯ_４、ジオキサン、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４、１００℃、一晩；（ii）０．５M ＣＨ_３ＯＮａ／ＭｅＯＨ、室温。

【0211】

実施例６３： ２−クロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（４３）
再密閉可能なシュレンク管に、化合物１９（８８mg、０．１５mmol）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）（５．２mg、０．００４５mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン（４０．３mg、０．１６５mmol）、Ｋ_３ＰＯ_４（４９．８mg、０．２２５mmol）及び撹拌子を加え、そしてこの反応容器に、ゴム製セプタムを取り付けた。容器を、２回排気し、そしてアルゴンでフラッシュした。次に、ジオキサン（１．５mL）を、アルゴン流下で加えた。反応管を、すばやく密閉し、そして内容物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてセライトのプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ３：１〜１：１）により精製して、４３（４８mg、５６％）を黄色の固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃)：δ 9.74 (s, 1H, NH), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 3.5, 2.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 3.5, 2.5 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H, H-3), 5.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H, H-1), 5.57 (dd, J = 3.5, 1.5 Hz, 1H, H-2), 5.41 (t, J = 10.0 Hz, 1H, H-4), 4.31 (dd, J = 12.0, 5.0 Hz, 1H, H-6b), 4.24 (ddd, J = 12.0, 5.0, 2.0 Hz, 1H, H-5), 4.13 (m, 1H, H-6b), 3.08 (s, 3H, NHAc), 2.22 (s, 3H, OAc), 2.08 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 3H, OAc), 2.04 (s, 3H, OAc)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 170.49, 169.97, 169.78 (4 CO), 150.37, 148.15, 141.99, 128.54, 128.44, 127.85, 127.10, 126.51, 125.91, 124.86, 120.19, 117.51, 101.32, 96.77 (C-1), 69.77 (C-5), 69.36 (C-2), 68.79 (C-3), 65.86 (C-4), 62.13 (C-6), 21.03, 20.86, 20.70, 20.67 (COCH₃)。

【0212】

実施例６４： ２−クロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド（４４）
乾燥メタノール（２mL）中の４３（５０mg、０．０８７mmol）の溶液に、０．５M ＣＨ_３ＯＮａ／ＭｅＯＨ（０．１８mL）を、室温で加え、そして次に、さらに２．５時間撹拌した。反応混合物を、amberlyst-15で中和し、濾過し、濾液を濃縮し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ １０：１〜７：１）により精製して、４４（１４．８mg、４２％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (CD₃OD)：δ 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H, H-1), 4.13 (m, 1H, H-2), 4.01 (dd, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H, H-3), 3.82-3.72 (m, 3H, H-6a, H-4, H-6b), 3.69 ( m, 1H, H-5)；¹³C NMR (CD₃OD)：δ 152.52, 148.84, 142.00, 136.19, 129.73, 129.09, 128.33, 127.94, 127.76, 125.39, 122.32, 118.93, 101.79, 100.89 (C-1), 75.97 (C-5), 72.42 (C-3), 71.90 (C-2), 68.25 (C-4), 62.68 (C-6)；ESI-MS C₁₉H₁₉ClN₂O₆[M+Na]⁺の計算値：429.08、実測値 429.04、[M+H]⁺ の計算値 407.10、実測値 407.01。

【0213】

Ｒ^１が、４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）である、式（Ｉ）で示される化合物の調製のために（実施例６５〜６６）、以下の手順を使用した：

【化25】

スキーム１３．（ｉ）Ｋ_３ＰＯ_４、ＤＭＦ、３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、１００℃、一晩；（ii）０．５M ＣＨ_３ＯＮａ／ＭｅＯＨ、室温。

【0214】

実施例６５： ２−クロロ−４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド４５
再密閉可能なシュレンク管に、化合物１９（８８mg、０．１５mmol）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３．６７mg、０．００４５mmol）、３−メチル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４２．８mg、０．１６５mmol）、Ｋ_３ＰＯ_４（４９．８mg、０．２２５mmol）及び撹拌子を加え、そしてこの反応容器に、ゴム製セプタムを取り付けた。容器を、２回排気し、そしてアルゴンでフラッシュした。次に、ＤＭＦ（０．９mL）を、アルゴン流下で加えた。反応管を、すばやく密閉し、そして内容物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてセライトのプラグを通して濾過し、追加の酢酸エチルで溶離した。濾液を濃縮し、そして残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ２０：１〜１５：１を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４５（８５mg、９６％）を褐色の固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃)：δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H, H-3), 5.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-1), 5.56 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H, H-2), 5.40 (t, J = 10.0 Hz, 1H, H-4), 4.29 (dd, J = 12.0, 5.0 Hz, 1H, H-6b), 4.21 (ddd, J = 10.0, 5.0, 2.0 Hz, 1H, H-5), 4.11 (m, 1H, H-6b), 3.95 (s, 3H, NCH₃), 2.21 (s, 3H, OAc), 2.07 (s, 3H, OAc), 2.04 (s, 3H, OAc), 2.03 (s, 3H, OAc)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 170.45, 169.94, 169.76, 169.75 (4 CO), 150.70, 147.11, 145.53, 143.32, 135.41, 135.03, 130.37, 129.47, 126.74, 126.01, 124.96, 117.51, 96.68 (C-1), 69.78 (C-5), 69.30 (C-2), 68.75 (C-3), 65.81 (C-4), 62.09 (C-6), 29.87 (NCH₃), 20.84, 20.68, 20.65, 20.64 (COCH₃)；ESI-MS C₂₇H₂₈ClN₃O₁₀[M+Na]⁺の計算値：612.14、実測値 612.20、[M+H]⁺の計算値 590.15、実測値 590.15。

【0215】

実施例６６： ２−クロロ−４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド（４６）
乾燥メタノール（２mL）中の４５（１０５mg、０．１７８mmol）の溶液に、０．５M ＣＨ_３ＯＮａ／ＭｅＯＨ（３５μL）を、室温で加え、そして次に、さらに２時間撹拌した。反応混合物を、amberlyst-15で中和し、濾過し、濾液を濃縮し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ １０：１〜６：１）により精製して、４６（２８mg、３７％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (CD₃OD)：δ 8.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H, H-1), 4.13 (dd, J = 3.5, 1.5 Hz, 1H, H-2), 4.01 (dd, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H, H-3), 3.96 (s, 3H, NCH₃), 3.82-3.72 (m, 3H, H-6a, H-4, H-6b), 3.67 ( m, 1H, H-5)；¹³C NMR (CD₃OD)：δ 152.96, 147.98, 144.37, 136.09, 134.95, 130.02, 128.14, 126.37, 125.43, 118.96, 100.83 (C-1), 76.12 (C-5), 72.39 (C-3), 71.81 (C-2), 68.20 (C-4), 62.64 (C-6), 30.29 (NCH₃)；ESI-MS C₁₉H₂₀ClN₃O₆[M+Na]⁺の計算値：444.09、実測値 444.04、[M+H]⁺の計算値 422.11、実測値 422.08。

【0216】

Ｒ^１が、４−（１−インドリル）である、式（Ｉ）で示される化合物の調製のために（実施例６７〜７１）、以下の手順を使用した：

【化26】

スキーム１４．（ｉ）ＰｔＯ_２／モルホリン（触媒的）、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、Ｈ_２、１atm、定量；（ii）４−クロロベンゾイルクロリド又はメタンスルホニルクロリド、Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、室温、１時間；（iii）ＣＨ_３ＯＮａ／ＭｅＯＨ、室温、２時間。

【0217】

実施例６７： ４−（５−アミノインドール−１−イル）−２−クロロフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（４７）
メタノール／酢酸エチル（１：１、４mL）中の２８ｂ（１６６mg、０．２６８mmol）の溶液に、ＰｔＯ_２（１６mg）及びモルホリン（１２μL、０．１３６mmol）を加えた。反応混合物を、１atm水素下、室温で１時間撹拌し、次にセライトパッドを通して濾過し、そして酢酸エチルで充分に洗浄した。濾液を、真空下で濃縮して、化合物４７（１５８mg、定量）をオフホワイトの泡状物として得た。それを、次の工程に更に精製しないで使用した。
¹H NMR (CDCl₃)：δ 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.17 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H, H-3), 5.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-1), 5.56 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H, H-2), 5.41 (t, J = 10.0 Hz, 1H, H-4), 4.30 (dd, J =12.0, 5.0 Hz, 1H, H-6a), 4.23 (ddd, J =10.0, 5.5, 2.0 Hz, 1H, H-5), 4.13 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H, H-6b), 2.22 (s, 3H, OAc), 2.08 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 6H, OAc)；ESI-MS C₂₈H₂₉ClN₂O₁₀[M+H]⁺の計算値：589.16、実測値 589.15、[M+Na]⁺の計算値：611.14、実測値 611.23。

【0218】

実施例６８： ２−クロロ−４−［５−（４−クロロベンズアミド）インドール−１−イル］フェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（４８ａ）
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５mL）中の４７（７１mg、０．１２mmol）の溶液に、トリエチルアミン（３３μL、０．２４mmol）及び４−塩化クロロベンゾイル（１７μL、０．１３mmol）を、室温で加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。メタノール（１００μL）でクエンチした後、溶媒を、真空下で除去し、そして残留物を、クロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ３：１〜２：１）により精製して、化合物４８ａ（８２mg、９４％）を白色の泡状物として得た。
[α]_D²⁰ +52.91 (c = 0.565, CHCl₃)。¹H NMR (CDCl₃)：δ 8.03 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.36-7.30 (m 2H), 7.27 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H, H-3), 5.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-1), 5.57 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H, H-2), 5.42 (t, J = 10.0 Hz, 1H, H-4), 4.31 (dd, J =12.0, 5.5 Hz, 1H, H-6a), 4.23 (ddd, J =10.0, 5.5, 2.0 Hz, 1H, H-5), 4.14 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H, H-6b), 3.70 (brs, 1H, NHCO), 2.22 (s, 3H, OAc), 2.08 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 3H, OAc)；¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃)：δ 170.44, 169.96, 169.79, 169.72, 164.69 (5 CO), 149.82, 137.85, 135.47, 133.58, 133.40, 131.01, 129.52, 128.95, 128.85, 128.66, 128.63, 128.48, 126.35, 125.36, 123.42, 117.84, 116.99, 113.44, 110.43, 104.30, 96.99 (C-1), 69.89 (C-5), 69.29 (C-2), 68.70 (C-3), 65.78 (C-4), 62.11 (C-6), 20.85, 20.68, 20.66 (4C, CH₃CO)；ESI-MS C₃₅H₃₂Cl₂N₂O₁₁[M+H]⁺の計算値：727.15、実測値 727.19。

【0219】

実施例６９： ２−クロロ−４−［５−（４−クロロベンズアミド）インドール−１−イル］フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド（４９ａ）
乾燥メタノール（２mL）中の４８ａ（８０mg、０．１１mmol）の溶液に、０．５M ＣＨ_３ＯＮａ／ＭｅＯＨ（２２μL）を、室温で加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を、amberlyst-15で中和し、濾過し、濾液を濃縮し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して、４９ａ（５２mg、８５％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (CD₃OD+CDCl₃)：δ 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 6H), 7.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H, H-1), 4.16 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H, H-2), 4.02 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H, H-2), 3.83-3.76 (m, 3H, H-6a, H-4, H-6b), 3.70 (ddd, J = 9.5, 5.0, 2.0 Hz, 1H, H-5)；¹³C NMR (CD₃OD+CDCl₃)：δ 167.40 (CO), 151.53, 138.55, 135.69, 134.65, 134.56, 132.20, 130.45, 129.96, 129.61, 129.48, 126.75, 125.43, 118.81, 118.57, 115.09, 110.99, 104.70, 100.62 (C-1), 75.45 (C-5), 72.07 (C-3), 71.45 (C-2), 67.85 (C-4), 62.33 (C-6)；ESI-MS C₂₇H₂₄Cl₂N₂O₇ [M+H]⁺の計算値：559.10、実測値. 559.12。

【0220】

実施例７０： ２−クロロ−４−（５−メチルスルホンアミドインドール−１−イル）フェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（４８ｂ）
化合物４８ｂを、実施例６９、化合物４８ａと同様の手順で調製した。４７（５９mg、０．１mmol）から出発して、４８ｂ（５５mg、８２％）を、白色の固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃)：δ 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H, NHSO₂Me, ArH), 7.29 (d, J = 3.5 Hz, 1H),7.13 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.64 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H, H-3), 5.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-1), 5.56 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H, H-2), 5.43 (t, J = 10.0 Hz, 1H, H-4), 4.31 (dd, J =12.0, 5.5 Hz, 1H, H-6a), 4.23 (ddd, J =10.0, 5.5, 2.0 Hz, 1H, H-5), 4.14 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H, H-6b), 2.98 (s, 3H, CH₃SO₂NH), 2.22 (s, 3H, OAc), 2.09 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 3H, OAc)；¹³C NMR (CDCl₃)：δ 170.45, 170.00, 169.83, 169.73 (4 CO), 150.09, 135.16, 134.39, 129.77, 129.44, 129.19, 126.54, 125.42, 123.59, 119.04, 117.81, 115.92, 111.08, 104.11, 96.98 (C-1), 69.91 (C-5), 69.28 (C-2), 68.67 (C-3), 65.76 (C-4), 62.10 (C-6), 38.82 (CH₃SO₂NH), 20.85, 20.69, 20.67 (4C, CH₃CO)；ESI-MS C₂₉H₃₁ClN₂O₁₂S [M+Na]⁺の計算値：689.12、実測値 689.18。

【0221】

実施例７１： ２−クロロ−４−（５−メチルスルホンアミドインドール−１−イル）フェニルα−Ｄ−マンノピラノシド（４９ｂ）
化合物４９ｂを、化合物４９ａ（実施例６９）と同様の手順で調製した。４８ｂ（５５mg、０．０８２mmol）から出発して、４９ｂ（３４mg、８２％）を、白色の泡状物として得た。
¹H NMR (CD₃OD)：δ 7.57-7.54 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 3.0, 0.5 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H, H-1), 4.14 (dd, J = 3.5, 1.5 Hz, 1H, H-2), 4.01 (dd, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H, H-2), 3.82 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1H, H-6a), 3.78 (t, J = 10.0 Hz, 1H, H-4), 3.74 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 1H, H-6b), 3.68 (ddd, J = 10.0, 5.5, 2.0 Hz, 1H, H-5), 2.90 (s, 3H, CH₃SO₂NH)；¹³C NMR (CD₃OD)：δ 151.97, 135.90, 135.43, 132.01, 121.23, 130.36, 127.03, 125.67, 124.95, 119.76, 119.26, 116.29, 111.75, 104.73, 101.02 (C-1), 76.10 (C-5), 72.39 (C-3), 71.82 (C-2), 68.24 (C-4), 62.70 (C-6), 38.55 (CH₃SO₂NH)；ESI-MS C₂₁H₂₃ClN₂O₈S [M+Na]⁺の計算値：521.08、実測値 521.12。

【0222】

Ｒ^１が、４−（ピリジル−２−カルボキシラート）又は４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル−４−カルボキシラート）である、式（Ｉ）で示される化合物の調製のために（実施例７２〜７８）、以下の手順を使用した：

【化27】

スキーム１５．（ｉ）ＨＦ−ピリジン、ＣＨ_２Ｃｌ_２、４０℃、一晩、８７％；（ii）メチル５−（４−ヒドロキシフェニル）−ピリジン−２−カルボキシラート又はエチル１−（４−ヒドロキシルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、０℃、３時間、５１については４０％、５２については７９％；（iii）ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＨ、室温、４時間、５３については３６％、５４については７４％；（iv）０．２N ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ水溶液、室温、一晩、amberlyst-15（Ｈ^＋）、ｐＨ３〜４、５５については３１％、５６については２９％。

【0223】

実施例７２： ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルフルオリド（５０）
化合物５０を、文献［Carbohydr. Res. 1999, 317, 210-216］に従って、調製した。

【0224】

実施例７３： メチル５−［４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−ピコリネート（５１）
乾燥ＤＣＭ（５mL）中のメチル５−（４−ヒドロキシフェニル）−ピリジン−２−カルボキシラート（１００mg、０．４４mmol）及び５０（３０４mg、０．８７mmol）の氷冷溶液に、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（０．３３mL、２．６２mmol）を加え、そして混合物を、０℃で３時間撹拌した。次に、反応を、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５０mL）でクエンチし、塩化メチレン（５０mL）で抽出し、そして有機層を、０．５N ＮａＯＨ水溶液（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。有機層を回収し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ４：１〜１：１）により精製して、５１（０．１０ｇ、４０％）を無色の油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃)：δ 8.93 (dd, J = 0.5, 2.2 Hz, 1H, Ar), 8.20 (dd, J = 0.6, 8.2 Hz, 1H, Ar), 7.99 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H, Ar), 7.61-7.58 (m, 2H, Ar), 7.25-7.23 (m, 2H, Ar), 5.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H, H-1), 5.59 (dd, J = 3.6, 10.1 Hz, 1H, H-3), 5.48 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H, H-2), 5.41 (t, J = 10.1 Hz, 1H, H-4), 4.30 (dd, J = 5.0, 12.4 Hz, 1H, H-6b), 4.11-4.08 (m, 2H, H-5, H-6a), 4.04 (s, 3H, COOCH₃), 2.23 (s, 3H, OAc), 2.07 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 3H, OAc)。

【0225】

実施例７４： メチル１−［４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（５２）
化合物５２を、実施例７３、５１と同様の手順で合成した。乾燥塩化メチレン（８mL）中、５５（４００mg、１．１４mmol）、エチル１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（１７８mg、０．７６mmol）、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（０．４４mL、３．６０mmol）から出発して、化合物５２（３４１mg、７９％）を、無色の油状物として得た。
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)：δ 8.47 (s, 1H, トリアゾール), 7.72-7.70 (m, 2H, Ar), 7.29-7.27 (m, 2H, Ar), 5.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-1), 5.56 (dd, J = 3.0, 10.0 Hz, 1H, H-3), 5.48 (dd, J = 1.9, 3.0 Hz, 1H, H-2), 5.40 (t, J = 10.0 Hz, 1H, H-4), 4.47 (dd, J = 7.2, 14.2 Hz, 2H, CH₂), 4.29 (dd, J = 5.4, 12.4 Hz, 1H, H-6b), 4.11-4.07 (m, 2H, H-5, H-6a), 2.22 (s, 3H, OAc), 2.07 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 3H, OAc), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH₃)。

【0226】

実施例７５： メチル５−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−ピコリネート（５３）
乾燥ＭｅＯＨ（５mL）中の５１（６０mg、０．１mmol）の溶液に、０．５M ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ（５０μL）を、室温で加えた。３時間撹拌した後、反応混合物を、amberlyst-15でｐＨ６〜７に中和し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨから結晶化により精製して、５３（１５mg、３６％）を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆)：δ 9.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H, Ar), 8.25 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H, Ar), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Ar), 7.80-7.78 (m, 2H, Ar), 7.26-7.24 (m, 2H, Ar), 5.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H, H-1), 5.09 (m, 1H, OH-2), 4.88 (d, J = 5.8 Hz, 1H, OH-4), 4.82 (d, J = 5.8 Hz, 1H, OH-3), 4.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H, OH-6), 3.91 (s, 3H, COOCH₃), 3.86 (bs, 1H, H-2), 3.73-3.69 (m, 1H, H-3), 3.61 (dd, J = 6.1, 10.3 Hz, 1H, H-6b), 3.53-3.45 (m, 2H, H-4, H-6a), 3.40 (m, 1H, H-5)。

【0227】

実施例７６： メチル１−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシラート（５４）
化合物５４を、実施例７５に記載したのと同様の手順で合成した。５２（５５mg、０．０９mmol）から出発して、化合物５４（２８mg、７４％）を、白色の固体として得た。
¹H NMR (CD₃OD)：δ 8.94 (s, 1H, Ar), 7.72-7.69 (m, 2H, Ar), 7.25-7.23 (m, 2H, Ar), 5.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-1), 3.94(dd, J = 1.9, 3.4 Hz, 1H, H-2), 3.85 (s, 3H, COOCH₃), 3.81 (dd, J = 3.5, 9.5 Hz, 1H, H-3), 3.70-3.60 (m, 3H, H-4, H-6b, H-6a), 3.48 (ddd, J = 2.4, 5.5, 9.7 Hz, 1H, H-5)。

【0228】

実施例７７： ５−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−ピコリン酸（５５）
ＭｅＯＨ（２．５mL）中の５３（１０mg、０．０２６mmol）の溶液に、０．２N ＮａＯＨ水溶液（０．２５mL）を室温で加えた。反応混合物を、２４時間撹拌し、次にamberlyst-15でｐＨ３〜４に中和し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（ＲＰ−１８、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ ３：１）により精製して、５５（３mg、３１％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (D₂O)：δ 8.63 (s, 1H, Ar), 7.96-7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.82 (d, J = 6.6 Hz, 1H, Ar), 7.56-7.54 (m, 2H, Ar), 7.13-7.11 (m, 2H, Ar), 5.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H, H-1), 4.07 (s, 1H, H-2), 3.96 (dd, J = 3.5, 9.2 Hz, H-3), 3.70-3.58 (m, 4H, H-4, H-5, H-6a, H-6b)。

【0229】

実施例７８： １−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（５６）
化合物５６を、実施例７７、化合物５５と同様の手順で合成した。化合物５４（１８mg、０．０５mmol）から出発して、化合物５６（５mg、２９％）を、白色の固体として得た。
¹H NMR (D₂O)：δ 8.40 (s, 1H, Ar), 7.58-7.56 (m, 2H, Ar), 7.18-7.16 (m, 2H, Ar), 5.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H, H-1), 4.08 (dd, J = 1.9, 3.4 Hz, 1H, H-2), 3.95 (dd, J = 3.5, 9.5 Hz, 1H, H-3), 3.73-3.57 (m, 4H, H-4, H-5, H-6b, H-6a)。

【0230】

Ｒ^１が、４−（ピリミジル−２−カルボキシラート）、４−（ピリジル−３−カルボキシラート）及び４−（ピラジニル−２−カルボキシラート）である、式（Ｉ）で示される化合物の調製のために（実施例７９〜８８）、以下の手順を使用した：

【化28】

スキーム１６．（ｉ）ビス（ピナコラト）ジボロン、Ｐｄ（Ｃｌ_２）ｄｐｐｆ・ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＫＯＡｃ、ＤＭＦ、１２０℃ μW、２時間、５０％；（ii）５８については：メチル−５−ブロモ−２−ピリミジンカルボキシラート、Ｐｄ（Ｃｌ_２）ｄｐｐｆ・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｋ_３ＰＯ_４、ＤＭＦ、８０℃、８時間、７８％；５９については：メチル−６−クロロ−３−ピリジンカルボキシラート、Ｐｄ（Ｃｌ_２）ｄｐｐｆ・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｋ_３ＰＯ_４、ＤＭＦ、８５℃、６時間、８０％；６０については：メチル−５−クロロ−２−ピラジンカルボキシラート、Ｐｄ（Ｃｌ_２）ｄｐｐｆ・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｋ_３ＰＯ_４、ＤＭＦ、８０℃、１２時間、６８％；（iii）ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＨ、室温、４時間、６１については８６％、６２については２４％、６３については３６％；（iv）０．２N ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ水溶液、室温、一晩、amberlyst-15、ｐＨ３〜４、定量。

【0231】

実施例７９： ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（５７）
マイクロ波管に、化合物１８（２４０mg、０．５５mmol）、ＫＯＡｃ（１６１mg、１．６５mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５２mg、０．６０mmol）及びＰｄ（Ｃｌ_２）ｄｐｐｆ・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１３mg、０．０１７mmol）を入れた。次に、この管を密閉し、排気し、そしてアルゴンでフラッシュした。ＤＭＦ（１mL）の添加後、この溶液を脱気し、そして５分間アルゴンでフラッシュした。管を、１２０℃に２時間、マイクロ波照射によって加熱した。反応混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｈ_２Ｏ（５０mL／５０mL）で抽出した。有機層を、Ｈ_２Ｏ（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、化合物５７（０．１２ｇ、５０％）を無色の油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃)：δ 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar), 5.58-5.55 (m, 2H), 5.45 (dd, J = 1.9, 3.4 Hz, 1H, H-2), 5.37 (t, J = 10.0 Hz, 1H, H-4), 4.28 (dd, J = 5.0, 12.0 Hz, 1H. H-6b), 4.05-4.02 (m, 2H, H-6a, H-5), 2.20 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 3H, OAc), 2.03 (s, 6H, OAc), 1.33 (s, 12H, 4CH₃)。

【0232】

実施例８０： メチル５−［４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボキシラート（５８）
二口フラスコに、化合物５７（５５mg、０．１mmol）、メチル５−ブロモピリミジン−２−カルボキシラート（２０mg、０．０９mmol）、Ｐｄ（Ｃｌ_２）ｄｐｐｆ・ＣＨ_２Ｃｌ_２（２mg、０．００２７mmol）及びＫ_３ＰＯ_４（２９mg、０．１３５mmol）を入れ、排気し、そしてアルゴンでフラッシュし、次にＤＭＦ（１mL）を加えた。反応混合物を、メチル５−ブロモピリミジン−２−カルボキシラートがほぼ消費されるまで（ＴＬＣにより監視した）、８０℃に加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、そしてＨ_２Ｏ（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、そして残留物を、クロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ２：１〜１：２）により精製して、化合物５８（４０mg、７８％）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃)：δ 9.10 (s, 2H, Ar), 7.64-7.61 (m, 2H, Ar), 7.30-7.28 (m, 2H, Ar), 5.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-1), 5.58 (dd, J = 3.5, 10.0 Hz, 1H, H-3), 5.49 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H, H-2), 5.42 (t, J = 10.0 Hz, 1H, H-4), 4.30 (dd, J = 5.6, 12.9 Hz, 1H, H-6b), 4.13-4.07 (m, 5H, H-5, H-6a, COOCH₃), 2.23 (s, 3H, OAc), 2.07 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 3H, OAc)。

【0233】

実施例８１： メチル６−［４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−ニコチナート（５９）
化合物５９を、実施例８０、化合物５８について記載した手順に従って、合成した。化合物５７（５０mg、０．０９mmol）及びメチル６−クロロピリジン−３−カルボキシラート（１４mg、０．０８mmol）から出発して、化合物５９（４０mg、８０％）を、黄色の油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃)：δ 9.25 (dd, J = 0.7, 2.2 Hz, 1H, Ar), 8.33 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H, Ar), 8.06-8.03 (m, 2H, Ar), 7.77 (dd, J = 0.6, 8.4 Hz, 1H, Ar), 7.23-7.20 (m, 2H, Ar), 5.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-1), 5.59 (dd, J = 3.6, 10.1 Hz, 1H, H-3), 5.48 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H, H-2), 5.40 (t, J = 10.0 Hz, 1H, H-4), 4.31 (dd, J = 4.8, 12.0 Hz, 1H, H-6b), 4.12-4.06 (m, 2H, H-5, H-6a), 3.97 (s, 3H, COOCH₃), 2.22 (s, 3H, OAc), 2.07 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 3H, OAc), 2.04 (s, 3H, OAc)。

【0234】

実施例８２： メチル５−［４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−ピラジン−２−カルボキシラート（６０）
化合物６０を、実施例８０、化合物５８について記載した手順に従って、合成した。化合物５７（７０mg、０．１３mmol）及びメチル５−クロロ−ピラジン−３−カルボキシラート（２８mg、０．１２mmol）から出発して、化合物６０（４８mg、６８％）を、白色の固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃)：δ 9.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H, Ar), 9.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H, Ar), 8.11-8.09 (m, 2H, Ar), 7.27-7.25 (m, 2H, Ar), 5.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-1), 5.60 (dd, J = 3.6, 10.1 Hz, 1H, H-3), 5.49 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H, H-2), 5.40 (t, J = 10.1 Hz, 1H, H-4), 4.30 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H, H-6b), 4.13-4.07 (m, 5H, H-5, H-6a, COOCH₃), 2.23 (s, 3H, OAc), 2.07 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H, OAc), 2.04 (s, 3H, OAc)。

【0235】

実施例８３： メチル５−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボキシラート（６１）
化合物６１を、実施例７５について記載したのと同様の手順で、合成した。化合物５８（３０mg、０．０５mmol）から出発して、化合物６１（１８mg、８６％）を、白色の固体として得た。
¹H NMR (CD₃OD)：δ 9.10 (s, 2H, Ar), 7.69-7.68 (m, 2H, Ar), 7.24-7.22 (m, 2H, Ar), 5.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H, H-1), 4.52 (s, 1H, H-2), 3.94 (s, 3H, COOCH₃), 3.82 (dd, J = 3.5, 9.5 Hz, 1H, H-3), 3.67-3.62 (m, 3H, H-4, H-6b, H-6a), 3.48 (ddd, J = 2.5, 5.2, 9.5 Hz, 1H, H-5)。

【0236】

実施例８４： メチル６−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−ニコチナート（６２）
化合物６２を、実施例７５に記載したのと同様の手順で、合成した。化合物５９（３６mg、０．０６mmol）から出発して、化合物６２（６mg、２４％）を、白色の固体として得た。
¹H NMR (CD₃OD)：δ 9.04 (dd, J = 0.7, 2.2 Hz, 1H, Ar), 8.28 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H, Ar), 7.96-7.93 (m, 2H, Ar), 7.85 (dd, J = 0.7, 8.4 Hz, 1H, Ar), 7.18-7.16 (m, 2H, Ar), 5.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-1), 3.93 (dd, J = 1.9, 3.4 Hz, 1H, H-2), 3.86 (s, 3H, COOCH₃), 3.82 (dd, J = 3.5, 9.5 Hz, 1H, H-3), 3.67-3.60 (m, 3H, H-4, H-6a, H-6b), 3.49 (ddd, J = 2.7, 5.5, 9.5 Hz, 1H, H-5)。

【0237】

実施例８５： メチル５−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−ピラジン−２−カルボキシラート（６３）
化合物６３を、実施例７５で記載したのと同様の手順で、合成した。化合物６０（２０mg、０．０３mmol）から出発して、化合物６３（５mg、３６％）を、白色の固体として得た。
¹H NMR (CD₃OD)：δ 9.14 (t, J = 1.2 Hz, 1H, Ar), 9.09 (t, J = 1.2 Hz, 1H, Ar), 8.10-8.08 (m, 2H, Ar), 7.21-7.20 (m, 2H, Ar), 5.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H, H-1), 3.94 (dd, J = 1.9, 3.3 Hz, 1H, H-2), 3.92 (s, 3H, COOCH₃), 3.81 (dd, J = 3.5, 9.5 Hz, 1H, H-3), 3.66-3.60 (m, 3H, H-4, H-6b, H-6a), 3.47 (ddd, J = 2.5, 5.2, 9.5 Hz, 1H, H-5)。

【0238】

実施例８６： ５−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−ピリミジン−２−カルボン酸（６４）
化合物６４を、実施例７７に記載したのと同様の手順で、合成した。化合物６１（６mg、０．０１５mmol）から出発して、化合物６４（６mg、定量）を、白色の固体として得た。
¹H NMR (D₂O)：δ 8.91 (bs, 2H, Ar), 7.60-7.58 (m, 2H, Ar), 7.17-7.16 (m, 2H, Ar), 5.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-1), 4.05 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H, H-2), 3.93 (dd, J = 3.5, 9.1 Hz, H-3), 3.66-3.55 (m, 4H, H-4, H-5, H-6a, H-6b)。

【0239】

実施例８７： ５−［４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−ピラジン−２−カルボン酸（６５）
化合物６５を、実施例７７に記載したのと同様の手順で、合成した。化合物６３（６mg、０．０１５mmol）から出発して、化合物６５（６mg、定量）を、白色の固体として得た。
¹H NMR (D₂O)：δ 8.94 (s, 1H, Ar), 8.89 (s, 1H, Ar), 7.85-7.83 (m, 2H, Ar), 7.19-7.17 (m, 2H, Ar), 5.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-1), 4.17 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H, H-2), 4.05 (dd, J = 3.5, 9.4 Hz, H-3), 3.78-3.67 (m, 4H, H-4, H-5, H-6a, H-6b)。

【0240】

Ｒ^１が、４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル、４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル、４−（メチルスルホニル）−フェニル又は４−シアノフェニルである、式（Ｉ）で示される化合物の調製のために（実施例８８〜９６）、以下の手順を使用した：

【化29】

スキーム１７．（ｉ）ボロン酸又はボロン酸エステル、Ｐｄ（Ｃｌ_２）ｄｐｐｆ・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｋ_３ＰＯ_４、ＤＭＦ、８０℃、４時間、５２〜９９％；（ii）ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＨ、室温、４時間、６７ａについては７５％、６７ｂについては７８％、６７ｃについては７６％、６７ｄについては８６％。

【0241】

実施例８８： ［４’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−イル］（モルホリノ）メタノン（６６ａ）
二口フラスコに、化合物１８（１１０mg、０．２mmol）、ピナコール４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロナート（７０mg、０．２２mmol）、Ｐｄ（Ｃｌ_２）ｄｐｐｆ・ＣＨ_２Ｃｌ_２（５mg、０．００６mmol）及びＫ_３ＰＯ_４（６４mg、０．３０mmol）を入れた。この容器を排気し、そしてアルゴンでフラッシュし、次にＤＭＦ（６mL）を加えた。反応混合物を、化合物１８がほぼ消費されるまで（ＴＬＣにより監視した）、８０℃に加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、そしてＨ_２Ｏ（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、そして残留物を、クロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ２：３〜１：４）により精製して、化合物６６ａ（１３９mg、定量）を黄色の油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃)：δ 7.60-7.47 (m, 6H, Ar), 7.19-7.17 (m, 2H, Ar), 5.60-5.58 (m, 2H, H-1, H-3), 5.47 (dd, J = 1.9, 3.4 Hz, H-2), 5.40 (t, J = 10.1 Hz, H-4), 4.30 (dd, J = 5.1, 12.2 Hz, 1H, H-6b), 4.14-4.08 (m, 2H, H-6a, H-5), 3.78-3.45 (m, 8H, 4 CH₂), 2.22 (s, 3H, OAc), 2.09 (s, 3H, OAc), 2.07 (s, 3H, OAc), 2.04 (s, 3H, OAc)。

【0242】

実施例８９： ４’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−オール（６６ｂ）
化合物６６ｂを、実施例８８、化合物６６ａについて記載した手順に従って、合成した。化合物１８（１００mg、０．１８mmol）、ピナコール（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ボロナート（５１mg、０．２０mmol）、Ｐｄ（Ｃｌ_２）ｄｐｐｆ・ＣＨ_２Ｃｌ_２（５mg、０．００６mmol）及びＫ_３ＰＯ_４（５７mg、０．３０mmol）から出発して、化合物６６ｂ（５７mg、５２％）を、無色の油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃)：δ 7.42-7.40 (m, 2H, Ar), 7.14-7.12 (m, 2H, Ar), 7.07-7.05 (m, 2H, Ar), 5.90 (bs, 1H, -OH), 5.59 (dd, J = 3.6, 10.05 Hz, H-3), 5.56 (d, J = 1.8, Hz, 1H, H-1), 5.47 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H, H-2), 5.40 (t, J = 10.1 Hz, H-4), 4.30 (dd, J = 4.8, 12.0 Hz, 1H, H-6b), 4.14-4.08 (m, 2H, H-6a, H-5), 2.22 (s, 3H, OAc), 2.07 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 3H, OAc)。

【0243】

実施例９０： ４’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−Ｎ−メチル−ビフェニル−４−スルホンアミド（６６ｃ）
化合物６６ｃを、実施例８８、化合物６６ａについて記載した手順に従って、合成した。化合物１８（１１６mg、０．２１mmol）、４−（Ｎ−メチルスルファモイル）−フェニルボロン酸（５０mg、０．２３mmol）、Ｐｄ（Ｃｌ_２）ｄｐｐｆ・ＣＨ_２Ｃｌ_２（５mg、０．００６mmol）及びＫ_３ＰＯ_４（６７mg、０．３２mmol）から出発して、化合物６６ｃ（１０５mg、８４％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃)：δ 7.92-7.90 (m, 2H, Ar), 7.70-7.68 (m, 2H, Ar), 7.57-7.55 (m, 2H, Ar), 7.21-7.19 (m, 2H, Ar), 5.60-5.57 (m, 2H, H-1, H-3), 5.48 (dd, J = 1.8, 3.4 Hz, 1H, H-2), 5.40 (t, J =10.0 Hz, 1H, H-4), 4.38 (dd, J = 5.4, 10.8 Hz, 1H, -NH), 4.30 (dd, J = 4.9, 12.3 Hz, 1H, H-6b), 4.13-4.08 (m, 2H, H-5, H-6a), 2.72 (d, 3H, J = 5.4 Hz, NCH₃), 2.22 (s, 3H, OAc), 2.07 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 3H, OAc), 2.04 (s, 3H, OAc)。

【0244】

実施例９１： ４’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−４−（メチルスルホニル）−ビフェニル（６６ｄ）
化合物６６ｄを、実施例８８、化合物６６ａについて記載した手順に従って、合成した。化合物１８（５０mg、０．０９mmol）、４−（メチルスルホニル）フェニル−ボロン酸（２０mg、０．１０mmol）、Ｐｄ（Ｃｌ_２）ｄｐｐｆ・ＣＨ_２Ｃｌ_２（３mg、０．００３mmol）及びＫ_３ＰＯ_４（２９mg、０．１４mmol）から出発して、化合物６６ｄ（２３mg、４４％）を、黄色の固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃)：δ 8.00-7.99 (m, 2H, Ar), 7.74-7.72 (m, 2H, Ar), 7.59-7.56 (m, 2H, Ar), 7.23-7.18 (m, 2H, Ar), 5.60-5.56 (m, 2H, H-1, H-3), 5.47 (dd, J = 1.8, 3.4 Hz, 1H, H-2), 5.40 (t, J =10.0 Hz, 1H, H-4), 4.30 (dd, J = 4.9, 12.0 Hz, 1H, H-6b), 4.13-4.08 (m, 2H, H-5, H-6a), 2.22 (s, 3H, OAc), 2.07 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 3H, OAc), 2.04 (s, 3H, OAc)。

【0245】

実施例９２： ４’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニトリル（６６ｅ）
化合物６６ｅを、実施例８８、化合物６６ａについて記載した手順に従って、合成した。化合物１８（３３０mg、０．６０mmol）、４−シアノフェニルボロン酸（９６mg、０．６６mmol）、Ｐｄ（Ｃｌ_２）ｄｐｐｆ・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５mg、０．００４mmol）及びＫ_３ＰＯ_４（１９２mg、０．９０mmol）から出発して、化合物６６ｅ（１８７mg、５９％）を、無色の油状物として得た。
¹H NMR (CD₃OD)：δ 7.73-7.71 (m, 2H, Ar), 7.65-7.64 (m, 2H, Ar), 7.57-7.53 (m, 2H, Ar), 7.21-7.19 (m, 2H, Ar), 5.60-5.57 (m, 2H, H-1, H-3), 5.47 (dd, J = 1.9, 3.4 Hz, H-2), 5.40 (t, J = 10.1 Hz, H-4), 4.30 (dd, J = 5.1, 12.2 Hz, 1H, H-6b), 4.14-4.08 (m, 2H, H-6a, H-5), 2.22 (s, 3H, OAc), 2.07 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H, OAc), 2.04 (s, 3H, OAc)。

【0246】

実施例９３： ［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−イル］（モルホリノ）メタノン（６７ａ）
乾燥ＭｅＯＨ（５mL）中の６６ａ（５０mg、０．０８mmol）の溶液に、０．５M ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ（５０μL）を、室温で加えた。３時間撹拌した後、反応混合物を、amberlyst-15でｐＨ６〜７に中和し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨから結晶化により精製して、６７ａ（２７mg、７５％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (CD₃OD)：δ 7.71-7.70 (m, 2H, Ar), 7.63-7.63 (m, 2H, Ar), 7.52-7.50 (m, 2H, Ar), 7.25-7.23 (m, 2H, Ar), 5.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-1), 4.05 (dd, J = 1.8, 3.4 Hz, 1H, H-2), 3.95 (dd, J = 3.5, 9.5 Hz, 1H, H-3), 3.78-3.54 (m, 12H, H-4, H-5, H-6b, H-6a, 4CH₂)。

【0247】

実施例９４： ３，５−ジフルオロ−４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−オール（６７ｂ）
化合物６７ｂを、実施例９３に記載したのと同様の手順で、合成した。化合物６６ｂ（４０mg、０．０７mmol）から出発して、化合物６７ｂ（２１mg、７８％）を、白色の固体として得た。
¹H NMR (CD₃OD)：δ 7.52-7.49 (m, 2H, Ar), 7.19-7.14 (m, 4H, Ar), 5.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-1), 4.04 (dd, J = 1.8, 3.4 Hz, 1H, H-2), 3.94 (dd, J = 3.5, 9.5 Hz, 1H, H-3), 3.78-3.73 (m, 3H, H-4, H-6b, H-6a), 3.63 (ddd, J = 2.5, 5.1, 9.8 Hz, 1H, H-5)。

【0248】

実施例９５： ４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−Ｎ−メチル−ビフェニル−４−スルホンアミド（６７ｃ）
化合物６７ｃを、実施例９３に記載したのと同様の手順で、合成した。化合物６６ｃ（４０mg、０．０７mmol）から出発して、化合物６７ｃ（２２mg、７６％）を、白色の固体として得た。
¹H NMR (CD₃OD)：δ 7.90-7.88 (m, 2H, Ar), 7.80-7.79 (m, 2H, Ar), 7.66-7.64 (m, 2H, Ar), 7.26-7.25 (m, 2H, Ar), 5.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-1), 4.06 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H, H-2), 3.96 (dd, J = 3.4, 9.5 Hz, 1H, H-3), 3.79-3.74 (m, 3H, H-4, H-6b, H-6a), 3.63 (ddd, J = 2.5, 5.2, 9.7 Hz, H-5), 2.57 (s, 3H, NCH₃)。

【0249】

実施例９６： ４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−４−（メチルスルホニル）−ビフェニル（６７ｄ）
化合物６７ｄを、実施例９３に記載したのと同様の手順で、合成した。化合物６６ｄ（２０mg、０．０３mmol）から出発して、化合物６７ｄ（１２mg、８６％）を、白色の固体として得た。
¹H NMR (CD₃OD)：δ 7.90-7.88 (m, 2H, Ar), 7.76-7.74 (m, 2H, Ar), 7.58-7.56 (m, 2H, Ar), 7.17-7.15 (m, 2H, Ar), 5.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-1), 3.93 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H, H-2), 3.81 (dd, J = 3.4, 9.5 Hz, 1H, H-3), 3.69-3.61 (m, 3H, H-4, H-6a, H-6b), 3.50 (ddd, J = 2.5, 5.4, 9.7 Hz, 1H, H-5), 3.05 (s, 3H, CH₃)。

【0250】

Ｒ^１が、４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルである、式（Ｉ）で示される化合物の調製のために（実施例９７〜９８）、以下の手順を使用した：

【化30】

スキーム１８．（ｉ）ＴＭＳＮ_３、Ｂｕ_２Ｓｎ（Ｏ）、ＤＭＥ、１５０℃ μW、１０分間、８１％；（ii）ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＨ、室温、４時間、８０％。

【0251】

実施例９７： ５−［４’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−テトラゾール（６８）
マイクロ波管に、化合物６６ｅ（３０mg、０．０６mmol）、トリメチルシリルアジド（１６μL、０．１２mmol）、ジブチルスズオキシド（２mg、０．００６mmol）及びＤＭＥ（１mL）を入れた。反応混合物を、マイクロ波照射により、１５０℃に１０分間加熱し、濃縮し、そして残留物を、クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９：１〜８：１）により精製して、化合物６８（２６mg、８１％）を無色の油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃)：δ 8.18-8.17 (m, 2H, Ar), 7.69-7.67 (m, 2H, Ar), 7.58-7.56 (m, 2H, Ar), 7.18-7.17 (m, 2H, Ar), 5.60-5.57 (m, 2H, H-1, H-3), 5.48 (s, 1H, H-2), 5.39 (t, J = 10.0 Hz, H-4), 4.29 (dd, J = 5.4, 12.5 Hz, H-6b), 4.10-4.08 (m, 2H, H-6a, H-5), 2.21 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 3H, OAc), 2.04 (s, 3H, OAc)。

【0252】

実施例９８： ５−［４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−テトラゾール（６９）
化合物６９を、実施例９３に記載したのと同様の手順で、合成した。化合物６８（２６mg、０．０３mmol）から出発して、化合物６９（１８mg、定量）を、白色の固体として得た。
¹H NMR (CD₃OD)：δ 7.98-7.96 (m, 2H, Ar), 7.72-7.71 (m, 2H, Ar), 7.58-7.54 (m, 2H, Ar), 7.16-7.13 (m, 2H, Ar), 5.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-1), 3.94 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H, H-2), 3.83 (dd, J = 3.4, 9.5 Hz, 1H, H-3), 3.68-3.61 (m, 3H, H-4, H-6a, H-6b), 3.52 (ddd, J = 2.5, 5.4, 9.7 Hz, 1H, H-5)。

【0253】

Ｒ^１が、４−（モルホリノ−４−カルボニル）−フェニルである、式（Ｉ）で示される化合物の調製のために（実施例９９〜１００）、以下の手順を使用した：

【化31】

スキーム１９．（ｉ）４−（モルホリノ−４−カルボニル）フェニルボロン酸、Ｐｄ（Ｃｌ_２）ｄｐｐｆ・ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｋ_３ＰＯ_４、ＤＭＦ、８０℃、４時間、９５％；（ii）ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＨ、室温、４時間、８０％。

【0254】

実施例９９： ［４’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３’−クロロビフェニル−４−イル］（モルホリノ）メタノン（７０）
化合物７０を、実施例８８、化合物６５について記載した手順に従って、合成した。化合物５ａ（１００mg、０．１７mmol）、ピナコール４−（モルホリノ−カルボニル）フェニルボロナート（６０mg、０．１９mmol）、Ｐｄ（Ｃｌ_２）ｄｐｐｆ・ＣＨ_２Ｃｌ_２（４mg、０．００５mmol）及びＫ_３ＰＯ_４（５４mg、０．２６mmol）から出発して、化合物７０（１０５mg、９５％）を、黄色の油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃)：δ 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H, Ar), 7.58-7.56 (m, 2H, Ar), 7.50-7.48 (m, 2H, Ar), 7.43 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H, Ar), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar), 5.64 (dd, J = 3.5, 10.0Hz, 1H, H-3), 5.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-1), 5.56 (dd, J = 1.9, 3.4 Hz, 1H, H-2), 5.41 (t, J = 10.0 Hz, 1H, H-4), 4.30 (dd, J = 5.2, 12.3 Hz, 1H, H-6b), 4.20 (m, H-5), 4.11 (m, 2H, H-6a, モルホリン), 3.79-3.51 (m, 7H, モルホリン), 2.22 (s, 3H, OAc), 2.08 (s, 3H, OAc), 2.05 (s, 3H, OAc), 2.04 (s, 3H, OAc)。

【0255】

実施例１００： ［３’−クロロ−４’−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−ビフェニル−４−イル］（モルホリノ）メタノン（７１）
化合物７１を、実施例９３に記載したのと同様の手順で、合成した。化合物７０（１００mg、０．１５mmol）から出発して、化合物７１（５９mg、８０％）を、白色の固体として得た。
¹H NMR (CD₃OD)：δ 7.58-7.55 (m, 3H, Ar), 7.45-7.33 (m, 4H, Ar), 5.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H, H-1), 4.01 (dd, J = 1.9, 3.4 Hz, 1H, H-2), 3.90 (dd, J = 3.4, 9.5 Hz, 1H, H-3), 3.66-3.48 (m, 10H, H-4, H-6a, H-6b, H-5, モルホリン), 3.39 (bs, 2H, モルホリン)。

【0256】

実施例１０１： 予備凝塊アッセイ
カンジダ・アルビカンス（株 ＡＴＣＣ ６０１９３）及び大腸菌（株 ＲＳ ２１８）の一晩培養物を、寒天プレートからコロニー材料をトリプチケースソイブロス（trypticase soy broth）（ＴＳＢ） １０mLにそれぞれ懸濁することによって調製し、そして３７℃で１６〜１８時間インキュベートし、大腸菌の培養には振盪を用いなかったが、カンジダ・アルビカンスの培養には、水平振盪器上、２００rpmでの撹拌を用いた。各培養物の細胞 ２mLを、遠心分離（２５００×ｇで１０分間）によってリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ） １mLで2回洗浄し、上澄みを廃棄し、そして新たなＰＢＳ中へ細胞ペレットを再懸濁した。最終洗浄工程後、６００nmでの光学密度を測定し、そしてカンジダ・アルビカンスについては（約５×１０^７生存細胞／mLに対応する）５．０に、そして大腸菌については（約５×１０^９生存細胞／mLに相当する）３．０に調整した。試験インヒビター物質及びα−Ｄ−マンノシドの限定溶液を、ＰＢＳ中に、又は溶解度の理由で必要な場合は５％ ＤＭＳＯを含有するＰＢＳ中に調製した。各試験ウェルに、ＰＢＳ又は所望の濃度の試験溶液 ３３μLを供給し、そして大腸菌懸濁液 ３３μLを加え、そして僅かにプレートを叩くことによって混合した。５分後、カンジダ・アルビカンス懸濁液 ３３μLを加えて、ウェル毎に総容量 １００μLを得た。陰性凝集対照として、１つのウェルを、大腸菌を加えずに残した。そのプレートを、水平振盪器上、１５０rpm、３７℃で２０分間インキュベートし、そして、目に見える凝集塊のために拡大鏡を活用してウェルを検査する前に、細胞を、室温で１０分間沈降させた。各物質について、カンジダ・アルビカンス細胞の凝塊を防ぐ最小濃度を、書き留めた。各実験を三重に実施した。以下の結果を得た：

【0257】

【表1】

【0258】

実施例１０２： アグリゴメーターアッセイ
N. Firon, I. Ofek, N. Sharon, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1982, 105, 1426-1432と同様にして、以下のアッセイを行った：大腸菌株ＵＴＩ８９を、ルリア・ベルターニ・ブロス（Luria-Bertani broth）中で２４時間静的にインキュベートし、２回洗浄し、そして６００nmでの光学密度（ＯＤ_６００）を４．０に調整した。モルモット赤血球（ＧＰＥ）に対するＵＴＩ８９の集合体のパーセンテージを、１０００rpmでの撹拌下、３７℃、７４０nmでＡＰＡＣＴ ４００４ アグリゴメーター（Endotell AG, Allschwil, Switzerland）を使用して定量的に測定した。較正のために、まず乏タンパク質血漿（ＰＰＰ）を、１％ ＰＢＳを使用して測定し、そして１００％集合として設定し、続いてＯＤ_６００ ４．０でＧＰＥを使用した多タンパク質血漿（ＰＲＰ）を、０％集合として設定した。較正後、測定を、ＧＰＥ ２５０μL及び細菌懸濁液 ５０μLを使用して、開始した。６００秒の集合段階に続いて、異なる濃度のアンタゴニスト ２５μLを加え、そして離解を、１４００秒にわたって監視した。大腸菌ＵＴＩ８９のＦｉｍＨ欠失変異体を使用して、ＦｉｍＨ特異的ＧＰＥ凝集を証明した。評価のために、離解曲線下面積（ＡＵＣ）を計算し、そして基準、ヘプチルα−Ｄ−マンノピラノシドと比較した（表２を参照）。活性を、基準化合物としてのヘプチルα−Ｄ−マンノピラノシド（ｒＩＣ_５０＝１）との相対ＩＣ_５０（ｒＩＣ_５０）として報告した。ＦｉｍＨ欠失変異体は、ＧＰＥの凝集を示さなかった。

【0259】

実施例１０３： 競合的結合アッセイ
D. Stokmaier, B. Ernst et al., Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 7254-7264によって説明されているように、以下の競合結合アッセイを実施した：平底９６ウェルマイクロタイタープレートを、４℃で一晩、２０mM ＨＥＰＥＳ、１５０mM ＮａＣｌ及び１mM ＣａＣｌ_２、ｐＨ７．４（ＨＢＳ緩衝液）中のＦｉｍＨ−ＣＲＤの１０μg／mL溶液 １００μL／ウェルでコーティングした。コーティング溶液を廃棄し、そしてウェルを、４℃で２時間、ＨＢＳ緩衝液中の３％ ＢＳＡ １５０μL／ウェルでブロックした。ＨＢＳ緩衝液 １５０μL／ウェルでの３回の洗浄工程後、試験化合物溶液（５％ ＤＭＳＯを含有するＨＢＳ緩衝液中０．２nM〜２５０μM） ５０μL／ウェル及び０．５μg／mLのストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ結合トリマンノシド−ＰＡＡポリマー ５０μLを加えた。プレートを、室温で３時間、かつ３５０rpmでインキュベートした。次にプレートを、ＨＢＳ緩衝液 １５０μL／ウェルで注意深く４回洗浄した。ＡＢＴＳ物質 １００μL／ウェルの添加後、比色反応を４分間起こさせた。反応を、２％ シュウ酸水溶液の添加によって停止し、そして光学密度（ＯＤ）を、マイクロプレート読取機上、４１５nmで測定した。二重に試験された本化合物のＩＣ_５０値を、prism software（GraphPad Software, Inc, La Jolla, USA）で計算した。ＩＣ_５０は、トリマンノシド−ＰＡＡポリマーのＦｉｍＨ−ＣＲＤに対する最大特異的結合を５０％減少させる試験化合物のモル濃度を定めた。ヘプチルα−Ｄ−マンノピラノシドについて、それは、７３．０５±７．９nMであった（５つの測定値の平均）。相対ＩＣ_５０（ｒＩＣ_５０）は、試験化合物のＩＣ_５０の、ヘプチルα−Ｄ−マンノピラノシドのＩＣ_５０に対する割合である。

【0260】

【表2】

【0261】

実施例１０４： フローサイトメトリー阻害アッセイ
ＧＦＰ標識した大腸菌株ＵＴＩ８９を、２４時間、ルリア・ベルターニ・ブロス中で静的にインキュベートし、２回洗浄し、そして６００nmでの光学密度（ＯＤ_６００）を２．０〜３．０の間に調整した。ヒト上皮膀胱ガン細胞株５６３７を、２４ウェルプレート内、３７℃、５％ ＣＯ_２で、１０％ ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、１００Ｕ／mL ペニシリン及び１００μg／mL ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ １６４０培地中で成長させた。細胞を、細菌懸濁液 ２００μLで感染させ（１：５０（細胞：細菌）の感染多重度）、異なる濃度のアンタゴニスト ２５μLと予備混合させた。感染を均質化するために、プレートを、室温で３分間、６００ｇで遠心分離した。３７℃で１．５時間のインキュベーション後、感染した細胞を、ＲＰＭＩ １６４０培地で４回洗浄し、そして氷冷ＰＢＳ中で５〜２０分間懸濁した。サンプルを、ＣｙＡｎ ＡＤＰフローサイトメーター（Becton Dickinson, San Jose, CA）で測定し、そして真核細胞での前方散乱（ＦＳＣ）及び側方散乱（ＳＳＣ）に基づくゲーティングによって分析した。合計１０^４個の細胞を、サンプル毎に測定した。データを、ＳＳＣについて線形モードで、そしてＦＳＣ及び緑色蛍光チャネルＦＬ１−Ｈ（例えば、ＧＦＰ）について対数モードで獲得した。ＦＬ１−Ｈの平均蛍光強度（ＭＦＩ）を、細菌の接着性についての代理マーカーとしてカウントした。接着の定量化を、FlowJo software 9.0.1（Tree Star, Inc., Ashland, OR, USA）を用いて評価した。ＩＣ_５０値を、対数モード対ＭＦＩにおけるアンタゴニストの濃度をプロットすることによって、そしてprism softwareを用いて曲線を適合させることによって、決定した（GraphPad、阻害曲線、可変勾配）。相対ＩＣ_５０（ｒＩＣ_５０）は、試験化合物のＩＣ_５０の基準化合物ＨＭ（ｎ−ヘプチルα−Ｄ−マンノピラノシド）のＩＣ_５０に対する割合である。

【0262】

【表3】

【0263】

実施例１０５： 尿路上皮細胞に対する接着性試験
手術標本からのヒト膀胱尿路上皮を、６継代の間、培養し、そしてインビトロで増殖させた。尿路病原性大腸菌株ＨＣ１４３６６を、K. Gupta, M.Y. Chou, A. Howell, C. Wobbe, R. Grady, A.E. Stapleton, J. Urol. 2007, 177, 2357-2360に公開された試験に本質的に一致する接着性試験において、使用した。

【0264】

実施例１０６： インビボ薬物動態及び疾患モデル
本目的は、静脈内（i.v.）又は好ましくは経口（p.o.）適用に適するＦｉｍＨアンタゴニストの同定である。感染研究をマウス疾患モデルにおいて実施する前に、インビボ薬物動態パラメータ（Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ）を、標的器官（膀胱）におけるアンタゴニストの有効性を確実にするために、決定しなければならなかった。単一用量薬物動態研究を、５０mg／kgの濃度でのＦｉｍＨアンタゴニストのi.v.及びp.o.適用、続いて尿及び血漿のサンプリングによって実施した。i.v.適用について、アンタゴニスト（ＨＭ、８ｆ、８ａ）を、ＰＢＳ １００μL中に希釈し、そして尾静脈内に注射した。p.o.適用について、アンタゴニストＨＭを、ＰＢＳ ２００μL中に希釈し、そしてアンタゴニスト８ａ及び７ａを、最初にＤＭＳＯ（２０×）に溶解し、そして次に１％ Tween-80／ＰＢＳ中に、最終濃度（１×）までゆっくりと希釈して、懸濁液を得た。アンタゴニストを、尾静脈内への注射によってi.v.適用し、そして胃管栄養法を使用してp.o.適用し、続いて６分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間及び２４時間後に、血液及び尿のサンプリング（１０μL）を行った。分析前に、血液及び尿サンプル中のタンパク質を、メタノールを使用して沈殿させ、そして１１分間、１３’０００rpmで遠心分離した。上澄みを、９６ウェルプレート内に移し、そしてＬＣ−ＭＳによって分析した。

【0265】

【表4】

【0266】

経口適用された８ａの血漿濃度は、検出レベル未満であり、そしてほんの少量しか、尿中に存在していなかった。しかしながら、プロドラッグ７ａのp.o.適用後、代謝物８ａを、７ａの高速代謝的加水分解に起因して、主に検出した。しかしながら、少量の７ａが依然として、血漿及び尿中で追跡可能であった；n.d. 不検出；（−） 試験せず。

【0267】

実施例１０７： 尿路感染症のマウスモデル
マウスを、先に記載されているように感染させた（J.R. Johnson et al., Infect. Immun. 2005, 73, 965-971; W.J. Hopkins et al., Infec. Dis. 2003, 187, 418-23 and C.K. Garofalo et al., Infect. Immun. 2007, 75, 52-60）。生後９〜１０週の間の雌Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスに、１．１vol％ イソフルラン／酸素混合物で麻酔をし、そして仰向けに置いた。麻酔をしたマウスに、シリンジ（Hamilton Gastight Syringe ５０μL）上に設置した２cmポリエチレン製カテーテルの使用によって、ＵＰＥＣ株ＵＴＩ８９を経尿道的に接種した。このカテーテルが膀胱の先端に達するまで、カテーテルを、尿道を通して徐々に挿入し、続いて、約１０^９〜１０^１０ＣＦＵ／mLの濃度の細菌懸濁液 ５０μLをゆっくり注射した。

【0268】

処置研究のために、感染の１０分前（７ａ、８ａ、８ｆ）又は１時間前（ＨＭ）に、ＦｉｍＨアンタゴニストを、ＰＢＳ １００μL中で、尾静脈内にi.v.適用し、あるいは、胃管栄養法を利用して懸濁液としてp.o.適用した。

【0269】

感染の発症３時間後、尿を、腹部を軽く押すことによって回収し、そして次に、マウスをＣＯ_２で死亡させた。器官を無菌的に除去し、そしてＰＢＳ １mL中で均質化した。尿、膀胱及び腎臓の連続希釈物を、レバイン・エオシン・メチレンブルー寒天プレート（Levine Eosin Methylene Blue Agar）上に載せた。ＣＦＵカウントを、３７℃での一晩インキュベーション後に決定し、そして尿についてはＣＦＵ／mLとして、そして器官についてはＣＦＵ／膀胱及びＣＦＵ／２つの腎臓として表した（図面）。

【図1】