特許 5799117 ウラシル誘導体からなる医薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5799117

(24)【登録日】2015年8月28日

(45)【発行日】2015年10月21日

(54)【発明の名称】ウラシル誘導体からなる医薬

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/506 20060101AFI20151001BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20151001BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20151001BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20151001BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20151001BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20151001BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20151001BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20151001BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20151001BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20151001BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20151001BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20151001BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20151001BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20151001BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20151001BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20151001BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20151001BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20151001BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20151001BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20151001BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20151001BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20151001BHJP

   C07D 403/04 20060101ALN20151001BHJP

   C07D 401/14 20060101ALN20151001BHJP

   C07D 405/14 20060101ALN20151001BHJP

   C07D 413/14 20060101ALN20151001BHJP

   C07D 409/14 20060101ALN20151001BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/506ZNA

   A61P43/00 111

   A61P29/00

   A61P11/00

   A61P11/06

   A61P1/18

   A61P13/12

   A61P1/16

   A61P29/00 101

   A61P19/02

   A61P17/06

   A61P1/02

   A61P9/10

   A61P37/06

   A61P15/00

   A61P31/04

   A61P1/04

   A61P27/02

   A61P25/00

   A61P35/00

   A61P13/10

   A61K31/5377

   A61K31/541

   !C07D403/04

   !C07D401/14

   !C07D405/14

   !C07D413/14

   !C07D409/14

【請求項の数】23

【全頁数】295

(21)【出願番号】特願2014-19893(P2014-19893)

(22)【出願日】2014年2月5日

(65)【公開番号】特開2014-169285(P2014-169285A)

(43)【公開日】2014年9月18日

【審査請求日】2014年6月6日

(31)【優先権主張番号】特願2013-20426(P2013-20426)

(32)【優先日】2013年2月5日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002912

【氏名又は名称】大日本住友製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100068526

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 恭生

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(74)【代理人】

【識別番号】100124637

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 まゆみ

(74)【代理人】

【識別番号】100136272

【弁理士】

【氏名又は名称】堀川 環

(74)【代理人】

【識別番号】100152467

【弁理士】

【氏名又は名称】伊藤 幸紀

(72)【発明者】

【氏名】城 智也

(72)【発明者】

【氏名】戸邊 雅則

(72)【発明者】

【氏名】久保田 克巳

(72)【発明者】

【氏名】▲高▼梨 洋輔

(72)【発明者】

【氏名】中村 智昭

(72)【発明者】

【氏名】曽根 俊彦

【審査官】 砂原 一公

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００６−５１３２６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／０１８８０４（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

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[式中、
Ｒ¹は、水素原子、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-6アルケン、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和若しくは４〜６員の不飽和の脂肪族環基を示し、
Ｒ¹における該アルキルおよび該アルケンは、置換可能な位置にて、
置換基リスト１：
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ_1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または４〜６員の不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_1-6アルキルチオ（該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または４〜６員の不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（６）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは
−ＮＲ^cＲ^d
で置換されていてもよい）、
（７）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和若しくは４〜６員の不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
Ｃ_1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^dまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−ＮＲ^cＲ^dまたは
オキソで置換されていてもよい）、
（８）−ＮＲ^aＲ^e、
（９）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^g、
（１２）チオール、
（１３）ニトロおよび
（１４）−ＯＲ^e
からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ¹における該３〜６員の飽和または４〜６員の不飽和の脂肪族環基は、置換可能な位置において、
置換基リスト２：
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ_1-6アルキルチオ（該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（７）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは
−ＮＲ^cＲ^d
で置換されていてもよい）、
（８）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−ＮＲ^cＲ^dまたは
オキソで置換されていてもよい）、
（９）−ＮＲ^aＲ^e、
（１０）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f、
（１２）−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^g、
（１３）チオール、
（１４）オキソ、
（１５）ニトロ、
（１６）−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
（１７）−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
（１８）−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
（１９）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^bおよび
（２０）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d
からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ₃）₂又はＣ_1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、−ＮＲ^cＲ^d、−ＯＲ^a、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^aで置換されていてもよい）を示し、
Ａｒ¹は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^h、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１箇所以上置換されている）を示し、
Ｌは、窒素原子を１〜２個含んでいてもよい６員の無置換芳香族環基、下記式Ｐｙｒ−１又は下記式Ｔｒｉ−１：

【化2】

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（各基中、結合１はウラシル環と結合していることを表し、結合２はＡｒ²と結合していることを表し、Ｚ^１およびＺ^２はそれぞれ独立して、シアノ基、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ2、−ＣＨＯ、ニトロ基、水酸基、−ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、水素原子、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^ｃ2Ｒ^ｄ2、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ3、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ4、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^aＲ^ｂ3、−Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^ｇ2、−Ｓ−Ｒ^ｇ3、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、または、−ＮＲ^aＲ^ｂで置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-6アルケン（該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^h、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^aで置換されていてもよい））を表し、
Ａｒ²は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基、シアノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^h、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１箇所以上置換されている）を示し、
Ｒ^aは、水素原子、またはＣ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ^bは、水素原子、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいベンジル、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキルを示し、
Ｒ^ｂ2は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、−ＮＲ^aＲ^b若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）、ベンジル（該ベンジルは、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよい）、またはＣ_3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ^ｂ3は、水素原子、フェニル（該フェニルはハロゲン原子で置換されてもよい）、Ｃ_1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)、またはＣ_3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ^ｂ4は、水素原子、フェニル（該フェニルはハロゲン原子で置換されてもよい）、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ_3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）、または２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルを示し、
Ｒ^cおよびＲ^dは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキルを示すか、或いは一緒になって、結合するＮを含み、さらにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、−ＮＲ^aＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｈ、若しくは−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^hで置換されていてもよい）、Ｃ_1-3アルコキシ、−ＮＲ^aＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｈ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、水酸基、ハロゲン原子またはオキソで置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ^ｃ2およびＲ^ｄ2は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_1-３アルキル（該アルキルは、メトキシで置換されてもよいフェニル、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^a（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^h、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、Ｃ_1-3アルコキシ、シアノ、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）を示すか、或いは一緒になって、結合するＮを含み、さらにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、−ＮＲ^aＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｈ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、水酸基、ハロゲン原子、またはオキソで置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ^eは、
水素原子、
Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
−Ａ、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ、
Ｃ_1-6アルキルカルボニル（該アルキルカルボニルのアルキル部分は水酸基、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ₁₋₃アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
Ｃ_1-6アルコキシカルボニル（該アルコキシカルボニルのアルキル部分は水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^dまたは
−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bを示し、
Ｒ^fは、
水素原子、
水酸基、
Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ₁₋₃アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
Ｃ_1-3アルコキシ（該アルコキシは、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいフェニル、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ₁₋₃アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
−Ａまたは
−ＮＲ^aＲⁱを示し、
Ｒ^gは、
水酸基、
クロロ原子、
Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ₁₋₃アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
−Ａまたは
−ＮＲ^aＲⁱを示し、
Ｒ^ｇ２は、
水酸基、
クロロ原子、
Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、または
−Ａ
を示し、
Ｒ^ｇ３は、
Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシ、若しくは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、または
−Ａを示し、
Ｒ^hは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを示し、
Ｒⁱは、
水素原子、
Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_3-6シクロアルキル若しくは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
−Ａ、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｈ、
−Ｃ（＝Ｏ）Ａ、または
Ｃ_1-6アルキルカルボニル（該アルキルカルボニル基のアルキル部分は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_1-3アルコキシ若しくは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）
を示し、
Ａは、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）または、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または４〜６員の不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）を示し、
ｍは、１または２の整数を示し、そして
ｎは、０〜２の整数を示す]
で示される化合物またはその生理的に許容される塩からなる医薬。

【請求項2】

Ｚ^１およびＺ^２が、それぞれ独立して、シアノ基、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ2、−ＣＨＯ、ニトロ基、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、水素原子、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^ｃ2Ｒ^ｄ2、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ3、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ4、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^aＲ^ｂ3、−Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^ｇ2、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａで置換されていてもよい）、またはＣ_1-6アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^h、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^aで置換されていてもよい）を表す、請求項１に記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【請求項3】

Ａｒ¹が、ベンゼン環あるいはピリジン環（該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１〜３箇所置換されている）を表し、
Ａｒ²が、ベンゼン環あるいはピリジン環（該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１〜３箇所置換されている）を表す、請求項１または２に記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【請求項4】

Ａｒ¹が、下記式Ａｒ¹−１：

【化3】

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（基中、Ｋ^１、Ｋ^２、Ｋ^３およびＫ^４は、ベンゼン環の場合は全て炭素原子を示し、ピリジン環の場合は１つのみ窒素原子を、その他は炭素原子を示し、Ｘは水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^h又は−ＮＲ^cＲ^dを表し、
該ベンゼン環およびピリジン環は、Ｋ^１〜Ｋ^４の置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１〜２箇所置換されていてもよい）
を示し、
Ａｒ²が、下記式Ａｒ²−１：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

（基中、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３およびＬ^４は、ベンゼン環の場合は全て炭素原子を示し、ピリジン環の場合は１つのみ窒素原子を、その他は炭素原子を示し、Ｙは水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^h又は−ＮＲ^cＲ^dを表し、
該ベンゼン環およびピリジン環は、Ｌ^１〜Ｌ^４の置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１〜２箇所置換されていてもよい）
を示す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【請求項5】

Ｒ²が、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ₃）₂又はＣ_1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、−ＮＲ^cＲ^d、−ＯＲ^a、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^aで置換されていてもよい）を表す、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【請求項6】

Ｒ^aが、水素原子、又は水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを示し、
Ｒ^bが、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを示し、
Ｒ^ｂ2は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、−ＮＲ^aＲ^ｂ若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、又はＣ_3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ^ｂ3は、水素原子、フェニル（該フェニルは、フッ素原子若しくはクロロ原子で置換されてもよい）、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、又はＣ_3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ^ｂ4は、水素原子、フェニル（該フェニルは、フッ素原子若しくはクロロ原子で置換されてもよい）、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｃ_3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、または２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルを示し、
Ｒ^cおよびＲ^dは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_1-3アルキル（該アルキルは、Ｃ_1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）を示すか、或いは一緒になって、結合するＮを含み、さらにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、−ＮＲ^aＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｈ、若しくは−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^hで置換されていてもよい）、Ｃ_1-3アルコキシ、−ＮＲ^aＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、水酸基、フッ素原子、またはオキソで置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^ｃ2およびＲ^ｄ2は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_1-３アルキル（該アルキルは、メトキシで置換されてもよいフェニル、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^a（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^h、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、Ｃ_1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）を示すか、或いは一緒になって、結合するＮを含み、さらにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、−ＮＲ^aＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｈ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、水酸基、フッ素原子、またはオキソで置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^eが、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ａ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル（該アルキルカルボニル基のアルキル部分は水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい）、又は−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^bを示し、
Ｒ^fが、水酸基、−Ａ、又は−ＮＲ^aＲⁱを示し、
Ｒ^gが、水酸基、Ｃ_1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、フッ素原子、若しくは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、クロロ原子、−Ａ、又は−ＮＲ^aＲⁱを示し、
Ｒ^ｇ2が、水酸基、Ｃ_1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、またはフッ素原子で置換されていてもよい）、クロロ原子、又は−Ａを示し、
Ｒ^ｇ３は、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、フッ素原子、若しくは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
を示し、
Ｒ^hが、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキルを示し、
Ｒⁱが、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、Ｃ_1-3アルコキシ、若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、又は−Ａを示し、
Ａが、フェニル、ピリジル及びテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、または、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）を示し、
ｍが、１又は２の整数を表す、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【請求項7】

Ｒ¹が、Ｃ_1-10アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、
置換基リスト８：
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（７）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^cＲ^d又は
オキソ
で置換されていてもよい）、
（８）−ＮＲ^aＲ^e、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^g及び
（１２）チオール、
からなる群から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）又は、
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
置換基リスト９：
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f、
（１２）−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^gおよび
（１４）オキソ
からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を表す、
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【請求項8】

Ｒ¹が、Ｃ_1-10アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、
置換基リスト１０：
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（７）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^b又はオキソで置換されていてもよい）、
（８）−ＮＲ^aＲ^e及び
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^g
からなる群から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）又は、
Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
置換基リスト１１：
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（４）Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（９）−ＮＲ^aＲ^e、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f及び
（１４）オキソ
からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を表す、
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【請求項9】

Ｌが式Ｐｙｒ−１を表す、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【請求項10】

式（Ｉ）が、下記式（Ｉ’’’）：

【化5】

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（式中、Ｚ^１は、シアノ基、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ2、水素原子、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃ2Ｒ^ｄ2、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ3、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ4、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^aＲ^ｂ3または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｇ
を表し、
Ｘは１又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル或いはニトロ基を表し、
Ｙはシアノ基、クロロ原子又はニトロ基を表す）
を表す、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【請求項11】

Ｚ^１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃ2Ｒ^ｄ2、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａ2Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ3、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ4、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^aＲｂ^b3、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｇ、ヨウ素原子、ブロモ原子又はクロロ原子を表し、
Ｒ²が、水酸基で置換されてもよいＣ_1-3アルキルを表す、請求項１０に記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【請求項12】

以下の群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬：
４−［５−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル、
４−［５−［６−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル、
４−（５−（３−エチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル)−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
４−［５−［１−（３−クロロフェニル）−３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル、
４−（５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−ｍ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
４−（５−（３−イソプロピル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
４−（５−（６−エチル−３−メチル−２,４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−４−（５−（３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル-２，４-ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル)−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
４−（４−（３−イソプロピル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−４−（５−（２，４−ジオキソ−３−（５−オキソピロリジン−３−イル）１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
１−（４−シアノフェニル）−５−（３−イソプロピル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
４−（ジメチルアミノ）ブチル １−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、
（±）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸、
（＋）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸、
（−）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸、
（±）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、
（−）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、
（＋）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、
（＋）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドの０．５ＩＰＡ和物、
（±）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３−エチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、
（＋）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３−エチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）ピバルアミン、
ブチル １−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニルカルバメート、
Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）ベンズアミド、
１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−Ｎ−（エチルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、
（±）−４−（５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
（＋）−４−（５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
（±）−４−（５−（３−イソプロピル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
４−（５−（３−エチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−４−（５−（６−メチル−２，４−ジオキソ−３−（ピロリジン−３−イル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
４−（５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
４−（４−クロロ−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル、
（Ｒ）−４−（５−（６−メチル−３−（メタンスルホニル）プロパン−２−イル）−２，４−ジオキソ−３−（１−オキソプロパン−２−イル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−２−（５−（１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
及び
５−（４−シアノフェニル）−４−（３−エチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。

【請求項13】

４−［５−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル
である、請求項１に記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【請求項14】

１−（４−シアノフェニル）−５−（３−イソプロピル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
である、請求項１に記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【請求項15】

（＋）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
である、請求項１に記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【請求項16】

（＋）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３−エチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
である、請求項１に記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【請求項17】

（＋）−４−（５−（３、６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
である、請求項１に記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【請求項18】

有効成分としての請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩および製剤用担体を含有する医薬組成物。

【請求項19】

請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有するエラスターゼ阻害剤。

【請求項20】

請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはそれらの生理的に許容される塩を含有する炎症疾患の治療または予防剤。

【請求項21】

請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物又はそれらの生理的に許容される塩を含有するエラスターゼの阻害活性が必要とされる疾患の治療または予防剤。

【請求項22】

炎症疾患の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物もしくはその生理的に許容される塩の使用。

【請求項23】

炎症疾患の治療または予防において使用するための、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物もしくはその生理的に許容される塩、またはそれらを有効成分として含有する医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、エラスターゼ阻害活性を有する医薬として有用な新規なウラシル誘導体からなる医薬に関する。より詳しくは、炎症性疾患等のエラスターゼが関与する疾患の予防剤及び／又は治療剤として有用な新規なウラシル誘導体からなる医薬に関する。

【背景技術】

【0002】

ヒト好中球エラスターゼ（以下、単にエラスターゼということもある）は、分子量が約３０KDaのセリンプロテアーゼの一種であり、好中球のアズール顆粒に貯蔵されている。生理的状態においてエラスターゼは、好中球内では、貪食された細菌や異物を速やかに消化および分解する働きを担い、好中球外では、肺、軟骨、血管壁、皮膚などの生体内結合組織の間質を構成するエラスチン、コラーゲン（III型、IV型）、プロテオグリカン、フィブロネクチンなどを分解し、組織の恒常性維持に働いている。

【0003】

生体内において、内因性のエラスターゼ阻害蛋白質が存在している。その中で最もよく知られているのが、α１−アンチトリプシン（α１−ＡＴ）であり、遺伝的α１−ＡＴ欠損患者は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）様の症状を呈することが知られている（非特許文献１）。このように、内因性エラスターゼ阻害蛋白質とエラスターゼのアンバランスが生じている場合や、炎症等に起因する病的状態により過剰なエラスターゼが放出されている場合には、エラスターゼが正常な組織を積極的に破壊することで、様々な病態を誘発していると考えられている。

【0004】

エラスターゼの病態への関与が示唆されている疾患としては、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性肺線維症、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、特発性肺線維症（ＩＩＰ）、慢性間質性肺炎、慢性気管支炎、慢性気道感染、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝不全、慢性関節リウマチ、関節硬化症、変形性関節症、乾癬、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、早期破水、水疱症、ショック、敗血症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病、播種性血管内凝固症（ＤＩＣ）、虚血−再灌流時の組織障害、角膜はん痕組織の形成、脊髄炎、肺扁平上皮癌、肺腺癌、非小細胞肺癌などの肺癌、乳癌、肝臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、皮膚癌、膵臓癌、神経膠腫などが知られている。従って、エラスターゼに対する阻害活性を示す薬剤は、これらエラスターゼが関与する疾患の治療または予防に有益である。

【0005】

かかる期待のもとに、様々なエラスターゼ阻害剤が報告されている。たとえば、特許文献１には、好中球エラスターゼ阻害剤としての２−ピリドン誘導体が開示されている。例えば、特許請求の範囲の第１項には、次に一般式（Ａ−１）（同公報における式Ｉ）で表される化合物が記載されている。

【0006】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

【0007】

[式中、ＸはＯ・・・を表し；
Ｙ¹はＮ・・・を表し；そしてＲ¹がＯＨを表すときには、Ｙ¹は、互変異性型において、ＮＲ⁶をまた表し得て；
Ｙ²はＣＲ³を表し；
Ｒ¹は・・・Ｙ¹がＮを表すときには、Ｒ¹はＯＨをまた表し得て；
・・・]
と定義されている。

【0008】

上記のＸ、Ｙ¹、Ｙ²、Ｒ¹の定義を前記（Ａ−１）式に代入すれば、この式は、次のとおり（Ａ−２）に書き換えることができ、ウラシル骨格を有する場合があるが、後述の本発明に係る化合物とは明らかに構造的に異なる。

【0009】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

【0010】

また、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有する化合物として、特許文献２及び特許文献３の特許請求の範囲の第１項には、次の一般式（Ａ−３）（同公報における式Ｉ）で表される化合物が記載されている。

【0011】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、環Ａはさらに置換基を有していてもよい、異原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含む５員の単環式複素環を表し、環Ｂは置換基を有していてもよい少なくとも１個の窒素原子を含む複素環を表し、環Ｄは置換基を有していてもよい環状基を表し、環Ｅは置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｒ¹は塩基性を有する窒素原子を含有する置換基を表す]（特許文献２）
[式中、環Ａは、さらに置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含む５員の単環複素環を表し、環Ｂは、置換基を有していてもよい、表記の窒素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１ないし３個の原子を含んでいてもよい複素環を表し、環Ｄは、置換基を有していてもよい環状基を表し、環Ｅは、置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｒ¹は、酸素原子および／または硫黄原子を含有する中性基または酸性基を表す]（特許文献３）
しかしながら、特許文献２および３に具体的に記載の化合物は、５員環の環Ａに置換する置換基Ｒ¹の位置が、環Ｂ、環Ｄに結合する位置から順に数えて４位であるのに対して、本発明に係るの化合物は環Ａ（本願明細書中式（Ｉ）におけるＬ）が無置換である点、および環Ａ（本願明細書中式（Ｉ）におけるＬ）における置換基の位置が、５位である点について構造が異なる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0012】

【特許文献1】国際公開第２００４／０４３９２４号パンフレット

【特許文献2】国際公開第２００６／０５１８２６号パンフレット

【特許文献3】国際公開第２００７／０４０２０８号パンフレット

【非特許文献】

【0013】

【非特許文献1】Eur. Respir. J. 2009, 33, 1345-1353

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0014】

本発明が解決しようとする課題は、エラスターゼが関与する各種炎症疾患の治療剤を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0015】

発明者らは、鋭意研究した結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物がエラスターゼ阻害作用を示すことを見出し、本発明を完成した。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるウラシル誘導体（以下、「本発明に係るの化合物」と称することもある）からなる医薬が提供される。

【0016】

[項１]
式（Ｉ）：

【0017】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【0018】

[式中、
Ｒ¹は、水素原子、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-6アルケン、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和若しくは４〜６員の不飽和の脂肪族環基を示し、
Ｒ¹における該アルキルおよび該アルケンは、置換可能な位置にて、
置換基リスト１：
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ_1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または４〜６員の不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_1-6アルキルチオ（該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または４〜６員の不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（６）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは
−ＮＲ^cＲ^d
で置換されていてもよい）、
（７）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和若しくは４〜６員の不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
Ｃ_1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^dまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−ＮＲ^cＲ^dまたは
オキソで置換されていてもよい）、
（８）−ＮＲ^aＲ^e、
（９）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^g、
（１２）チオール、
（１３）ニトロおよび
（１４）−ＯＲ^e
からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ¹における該３〜６員の飽和または４〜６員の不飽和の脂肪族環基は、置換可能な位置において、
置換基リスト２：
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ_1-6アルキルチオ（該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（７）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは
−ＮＲ^cＲ^d
で置換されていてもよい）、
（８）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−ＮＲ^cＲ^dまたは
オキソで置換されていてもよい）、
（９）−ＮＲ^aＲ^e、
（１０）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f、
（１２）−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^g、
（１３）チオール、
（１４）オキソ、
（１５）ニトロ、
（１６）−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
（１７）−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
（１８）−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
（１９）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^bおよび
（２０）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d
からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ₃）₂又はＣ_1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、−ＮＲ^cＲ^d、−ＯＲ^a、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^aで置換されていてもよい）を示し、
Ａｒ¹は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^h、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１箇所以上置換されている）を示し、
Ｌは、窒素原子を１〜４個含んでいてもよい６員の芳香族環基、下記式Ｐｙｒ−１、下記式Ｔｒｉ−１又は下記式Ｉｍｉ−１：

【0019】

【化5】

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【0020】

（各基中、結合１はウラシル環と結合していることを表し、結合２はＡｒ²と結合していることを表し、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、ニトロ基、水酸基、−ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、水素原子、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-6アルケンを表し、ここにおいて該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^dまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^aで置換されていてもよい）
を表し、
ここにおいて、Ｌが６員の芳香族環基の場合は、置換可能な位置にて、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、水酸基、−ＮＲ^cＲ^d、ニトロ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_2-6アルケンで置換されていてもよく、ここにおいて該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^dまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^aで置換されていてもよく、
Ａｒ²は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基、シアノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^h、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１箇所以上置換されている）を示し、
Ｒ^aは、水素原子、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを示し、
Ｒ^bは、水素原子、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいベンジル、又は水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキルを示し、
Ｒ^cおよびＲ^dは、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキルを示すか、或いは一緒になって、結合するＮを含み、さらにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、Ｃ_1-6アルキル、水酸基、ハロゲン原子またはオキソで置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ^eは、
水素原子、
Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
−Ａ、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ、
Ｃ_1-6アルキルカルボニル（該アルキルカルボニルのアルキル部分は水酸基、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_1-3アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
Ｃ_1-6アルコキシカルボニル（該アルコキシカルボニルのアルキル部分は水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^dまたは
−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bを示し、
Ｒ^fは、
水素原子、
水酸基、
Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
Ｃ_1-3アルコキシ（該アルコキシは、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいフェニル、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
−Ａまたは
−ＮＲ^aＲⁱを示し、
Ｒ^gは、
水酸基、
Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
−Ａまたは
−ＮＲ^aＲⁱを示し、
Ｒ^hは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを示し、
Ｒⁱは、
水素原子、
Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_3-6シクロアルキル若しくは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
−Ａ、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）Ａ、または
Ｃ_1-6アルキルカルボニル（該アルキルカルボニル基のアルキル部分は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_1-3アルコキシ若しくは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）
を示し、
Ａは、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）または、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または４〜６員の不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）を示し、
ｍは、１または２の整数を示し、そして
ｎは、０〜２の整数を示す]
で示される化合物またはその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0021】

[項２]
Ｒ¹が、水素原子、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-6アルケン、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和若しくは４〜６員の不飽和の脂肪族環基を示し、
Ｒ¹における該アルキルおよび該アルケンが、置換可能な位置にて、
置換基リスト３：
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ_1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_1-6アルキルチオ（該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（６）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは
−ＮＲ^cＲ^d
で置換されていてもよい）、
（７）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−ＮＲ^cＲ^dまたは
オキソで置換されていてもよい）、
（８）−ＮＲ^aＲ^e、
（９）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^gおよび
（１２）チオール
からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ¹における該３〜６員の飽和または４〜６員の不飽和の脂肪族環基が、置換可能な位置において、
置換基リスト４：
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ_1-6アルキルチオ（該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（７）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは
−ＮＲ^cＲ^d
で置換されていてもよい）、
（８）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^ｄ、
−ＮＲ^cＲ^dまたは
オキソで置換されていてもよい）、
（９）−ＮＲ^aＲ^e、
（１０）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f、
（１２）−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^g、
（１３）チオールおよび
（１４）オキソ
からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ₃）₂又はＣ_1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、−ＮＲ^cＲ^d、−ＯＲ^a、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^aで置換されていてもよい）を示し、
Ａｒ¹が、ベンゼン環あるいはピリジン環（該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^h、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１箇所以上置換されている）を示し、
Ｌが、窒素原子を１〜４個含んでいてもよい６員の芳香族環基、下記式Ｐｙｒ−１、下記式Ｔｒｉ−１又は下記式Ｉｍｉ−１：

【0022】

【化6】

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【0023】

（各基中、結合１はウラシル環と結合していることを表し、結合２はＡｒ²と結合していることを表し、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、ニトロ基、水酸基、−ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、水素原子、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-6アルケンを表し、ここにおいて該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^dまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^aで置換されていてもよい）
を表し、
ここにおいて、Ｌが６員の芳香族環基の場合は、置換可能な位置にて、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、水酸基、−ＮＲ^cＲ^d、ニトロ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_2-6アルケンで置換されていてもよく、ここにおいて該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^dまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^aで置換されていてもよく、
Ａｒ²が、ベンゼン環あるいはピリジン環（該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^h、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１箇所以上置換されている）を示し、
Ｒ^aが、水素原子、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを示し、
Ｒ^bが、水素原子、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、またはメトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいベンジルを示し、
Ｒ^cおよびＲ^dが、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキルを示すか、或いは一緒になって、結合するＮを含み、さらにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、Ｃ_1-6アルキル、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ^eが、
水素原子、
Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
−Ａ、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ、
Ｃ_1-6アルキルカルボニル（該アルキルカルボニルのアルキル部分は水酸基、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ₁₋₃アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
Ｃ_1-6アルコキシカルボニル（該アルコキシカルボニルのアルキル部分は水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^dまたは
−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bを示し、
Ｒ^fが、
水素原子、
水酸基、
Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
Ｃ_1-3アルコキシ（該アルコキシは、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいフェニル、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
−Ａまたは
−ＮＲ^aＲⁱを示し、
Ｒ^gが、
水酸基、
Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
−Ａまたは
−ＮＲ^aＲⁱを示し、
Ｒ^hが、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを示し、
Ｒⁱが、
水素原子、
Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシ若しくは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
−Ａ、
−Ｃ（＝Ｏ）Ａまたは
Ｃ_1-6アルキルカルボニル（該アルキルカルボニル基のアルキル部分は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_1-3アルコキシ若しくは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）
を示し、
Ａが、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）または、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）を示し、
ｍが、１または２の整数を示し、そして、
ｎは、０〜２の整数を示す、
項１に記載の化合物またはその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0024】

[項３]
Ｒ¹が、Ｃ_1-10アルキル（該基は置換基リスト３に記載の１又は複数の置換基により置換されてもよい）、Ｃ_2-6アルケン（該基は置換基リスト３に記載の１又は複数の置換基により置換されてもよい）、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和若しくは４〜６員の不飽和の脂肪族環基（該基は置換基リスト４に記載の１又は複数の置換基により置換されてもよい）を示す、項１又は項２に記載の化合物またはその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0025】

[項４]
Ｒ²が、水素原子、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ₃）₂又はＣ_1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、−ＮＲ^cＲ^d、−ＯＲ^a、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^aで置換されていてもよい）を表す、項１〜項３のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0026】

[項５]
Ａｒ¹が、ベンゼン環あるいはピリジン環（該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１〜３箇所置換されている）を表す、項１〜項４のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0027】

[項６]
Ａｒ¹が、下記式Ａｒ¹−１：

【0028】

【化7】

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【0029】

（基中、Ｋ^１、Ｋ^２、Ｋ^３およびＫ^４は、ベンゼン環の場合は全て炭素原子を示し、ピリジン環の場合は１つのみ窒素原子を、その他は炭素原子を示し、Ｘは水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^h又は−ＮＲ^cＲ^dを表し、
該ベンゼン環およびピリジン環は、Ｋ^１〜Ｋ^４の置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１〜２箇所置換されていてもよい）
を示す、項１〜項５のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0030】

[項７]
Ａｒ²が、ベンゼン環あるいはピリジン環（該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１〜３箇所置換されている）を表す、項１〜項６のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0031】

[項８]
Ａｒ²が、下記式Ａｒ²−１：

【0032】

【化8】

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【0033】

（基中、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３およびＬ^４は、ベンゼン環の場合は全て炭素原子を示し、ピリジン環の場合は１つのみ窒素原子を、その他は炭素原子を示し、Ｙは水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^h又は−ＮＲ^cＲ^dを表し、
該ベンゼン環およびピリジン環は、Ｌ^１〜Ｌ^４の置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１〜２箇所置換されていてもよい）
を示す、項１〜項７のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0034】

[項９]
式（Ｉ）が、下記式（Ｉ’）：

【0035】

【化9】

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【0036】

（式中、Ｌがベンゼン環又はピリジン環をあらわし、
該ベンゼン環およびピリジン環とウラシル環が結合している位置が、該ベンゼン環およびピリジン環とＡｒ²が結合している位置のオルト位であり、
該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、
ハロゲン原子、水酸基、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^dおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^aからなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−ＮＲ^cＲ^d、ニトロまたは−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^bで置換されていてもよい）
で表される、項１〜項８のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0037】

[項１０]
Ｌが、無置換のベンゼン環又は無置換のピリジン環である、項１〜項９のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0038】

[項１１]
Ｌが、Ｐｙｒ−１、Ｔｒｉ−１またはＩｍｉ−１を表し、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３が、水素原子を表す、項１〜項８のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0039】

[項１２]
Ｌが、Ｐｙｒ−１、Ｔｒｉ−１またはＩｍｉ−１を表し、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３が、それぞれ独立して、−ＮＲ^cＲ^dまたはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁₋₆アルキル、ハロゲン原子、−ＮＲ^cＲ^d、あるいはニトロを表す、項１〜項８のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0040】

[項１３]
Ｌが、Ｐｙｒ−１、Ｔｒｉ−１またはＩｍｉ−１を表し、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３が、それぞれ独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよいＣ₁₋₆アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、または−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^bを表す、項１〜項８のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0041】

[項１４]
Ｌが、Ｐｙｒ−１、Ｔｒｉ−１またはＩｍｉ−１を表し、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３が、それぞれ独立して、水酸基または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^aで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^aを表す、項１〜項８のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0042】

[項１５]
Ｒ¹が、置換可能な位置にて、置換基リスト３に記載の１又は複数の置換基により置換されてもよいＣ_1-10アルキル、あるいは置換可能な位置にて、置換基リスト４に記載の１又は複数の置換基により置換されてもよいＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和の脂肪族環基を表す、項１〜項１４のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0043】

[項１６]
Ｒ¹が、Ｃ_1-10アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、
置換基リスト５：
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ_1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノまたは
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_1-6アルキルチオ（該アルキルチオは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノまたは
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（６）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは
−ＮＲ^cＲ^d
で置換されていてもよい）、
（７）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^e、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^cＲ^dまたは
オキソ
で置換されていてもよい）、
（８）−ＮＲ^aＲ^e、
（９）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^g及び
（１２）チオール
からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を表す、項１〜項１５のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0044】

[項１７]
Ｒ¹が、Ｃ₁₋₁₀アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、
置換基リスト６：
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（６）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ₁₋₃アルキル、
水酸基およびハロゲン原子からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ₁₋₃アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは
−ＮＲ^cＲ^d
で置換されていてもよい）、
（７）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁₋₃アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁₋₃アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^cＲ^dまたは
オキソ
で置換されていてもよい）、
（８）−ＮＲ^aＲ^e及び
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f
からなる群から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）を表す、項１〜項１６のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0045】

[項１８]
Ｒ¹が、置換可能な位置にて、置換基リスト４に記載の１又は複数の置換基により置換されてもよいＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基を表す、項１〜項１５のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0046】

[項１９]
Ｒ¹が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
置換基リスト７：
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ₁₋₆アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁₋₃アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁₋₃アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁₋₃アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁₋₃アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁₋₃アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁₋₃アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（７）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁₋₃アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁₋₃アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは
−ＮＲ^cＲ^d
で置換されていてもよい）、
（８）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁₋₃アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁₋₃アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−ＮＲ^cＲ^dまたは
オキソ
で置換されていてもよい）、
（９）−ＮＲ^aＲ^e、
（１０）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f、
（１２）−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^gおよび
（１４）オキソ
からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を表す、
項１〜項１５、および項１８のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0047】

[項２０]
Ｒ¹が、置換基リスト７に記載の１又は複数の置換基により置換されてもよいＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基であり、該脂肪族環基がＣ₃₋₆飽和炭素環、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン又はピペラジンである項１〜項１５、項１８および項１９のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0048】

[項２１]
Ｒ^aが、水素原子、又は水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ₁₋₆アルキルを示し、
Ｒ^bが、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ₁₋₆アルキルを示し、
Ｒ^cおよびＲ^dが、それぞれ独立して、水素原子、又は水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ₁₋₃アルキルを示すか、或いは一緒になって、結合するＮを含み、さらにＯを含んでもよい、４〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ^eが、Ｃ₁₋₆アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子、Ｃ₁₋₃アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、−Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ、Ｃ₁₋₆アルキルカルボニル（該アルキルカルボニル基のアルキル部分は水酸基、フッ素原子、シアノ、Ｃ₁₋₃アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d又は−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bを示し、
Ｒ^fが、水酸基、Ｃ₁₋₃アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子または−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）又は−ＮＲ^aＲⁱを示し、
Ｒ^gが、水酸基、Ｃ₁₋₃アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子または−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）又は−ＮＲ^aＲⁱを示し、
Ｒ^hが、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−３アルキルを示し、
Ｒⁱが、Ｃ₁₋₆アルキル（該アルキルは、フッ素原子または−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、−Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ又はＣ₁₋₆アルキルカルボニル（該アルキルカルボニル基のアルキル部分は、フッ素原子若しくは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）を示し、
Ａが、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、或いはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）を示し、そして
ｍが、１又は２を表す、
項１〜項２０のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0049】

[項２２]
式（Ｉ）が、下記式（Ｉ’’）：

【0050】

【化10】

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【0051】

［式中、Ｌがベンゼン環（該ベンゼン環とウラシル環が結合している位置が、該ベンゼン環とＡｒ²が結合している位置のオルト位であり、該ベンゼン環は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁₋₆アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されていてもよい）、あるいは下記式Ｐｙｒ−１又はＴｒｉ−１：

【0052】

【化11】

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【0053】

（各基中、結合１はウラシル環と結合していることを表し、結合２はＡｒ²と結合していることを表し、Ｚ^１およびＺ^２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されていてもよいＣ₁₋₆アルキル、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ^cＲ^d又は水素原子を表す）を表し、
Ｒ¹が、Ｃ₁₋₁₀アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（４）Ｃ_1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されていてもよい）或いは
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（６）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子又は
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ
で置換されていてもよい）、
（７）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ₁₋₃アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^b又はオキソで置換されていてもよい）及び
（８）−ＮＲ^aＲ^e
からなる群から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）または、
Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（９）−ＮＲ^aＲ^e、
（１０）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f、
（１２）−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^g及び
（１４）オキソ
からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ²が、ハロゲン原子、−ＮＲ^cＲ^d、または−ＯＲ^a若しくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^aで置換されていてもよいＣ₁₋₃アルキルを表し、
Ｘが１又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル或いはニトロ基を表し、
Ｙがシアノ基、クロロ原子又はニトロ基を表し、
Ｒ^aが、水素原子、又は水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキルを示し、
Ｒ^bが、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ₁₋₃アルキルを示し、
Ｒ^cおよびＲ^dが、それぞれ独立して、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル又は水素原子を示すか、或いは一緒になって、結合するＮと共にピロリジン又はピペリジンを示し、
Ｒ^eが、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、フッ素原子または−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、−Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル（該アルキルカルボニル基のアルキル部分はフッ素原子または−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）又は−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ^bを示し、
Ｒ^fが、水酸基又は−ＮＲ^aＲⁱを示し、
Ｒ^gが、Ｃ₁₋₃アルキル基を示し、
Ｒ^hが、フッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキルを示し、
Ｒⁱが、Ｃ_1-3アルキル（該アルキルは、フッ素原子若しくは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）又は−Ａを示し、
Ａが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）を示し、そして
ｍが２を表す］
で表される項１〜項８、項１５、および項２１のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0054】

[項２３]
Ｚ^１およびＺ^２が水素原子を表す項１〜項８、項１５、項２１〜項２２のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0055】

[項２４]
式（Ｉ）：

【0056】

【化12】

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【0057】

[式中、
Ｒ¹は、水素原子、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-6アルケン、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和若しくは４〜６員の不飽和の脂肪族環基を示し、
Ｒ¹における該アルキルおよび該アルケンは、置換可能な位置にて、
置換基リスト１：
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ_1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または４〜６員の不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_1-6アルキルチオ（該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または４〜６員の不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（６）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは
−ＮＲ^cＲ^d
で置換されていてもよい）、
（７）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和若しくは４〜６員の不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
Ｃ_1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^dまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−ＮＲ^cＲ^dまたは
オキソで置換されていてもよい）、
（８）−ＮＲ^aＲ^e、
（９）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^g、
（１２）チオール、
（１３）ニトロおよび
（１４）−ＯＲ^e
からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ¹における該３〜６員の飽和または４〜６員の不飽和の脂肪族環基は、置換可能な位置において、
置換基リスト２：
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ_1-6アルキルチオ（該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（７）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは
−ＮＲ^cＲ^d
で置換されていてもよい）、
（８）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−ＮＲ^cＲ^dまたは
オキソで置換されていてもよい）、
（９）−ＮＲ^aＲ^e、
（１０）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f、
（１２）−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^g、
（１３）チオール、
（１４）オキソ、
（１５）ニトロ、
（１６）−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
（１７）−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
（１８）−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
（１９）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^bおよび
（２０）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d
からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ²は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ₃）₂又はＣ_1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、−ＮＲ^cＲ^d、−ＯＲ^a、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^aで置換されていてもよい）を示し、
Ａｒ¹は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^h、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１箇所以上置換されている）を示し、
Ｌは、窒素原子を１〜４個含んでいてもよい６員の芳香族環基、下記式Ｐｙｒ−１、下記式Ｔｒｉ−１又は下記式Ｉｍｉ−１：

【0058】

【化13】

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【0059】

（各基中、結合１はウラシル環と結合していることを表し、結合２はＡｒ²と結合していることを表し、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３はそれぞれ独立して、シアノ基、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ2、−ＣＨＯ、ニトロ基、水酸基、−ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、水素原子、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^ｃ2Ｒ^ｄ2、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ3、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ4、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^aＲ^ｂ3、−Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^ｇ2、−Ｓ−Ｒ^ｇ3、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-6アルケンを表し、ここにおいて該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^hまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^aで置換されていてもよく、該飽和脂肪族環基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、または、−ＮＲ^aＲ^ｂで置換されていてもよい）
を表し、
ここにおいて、Ｌが６員の芳香族環基の場合は、置換可能な位置にて、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、水酸基、−ＮＲ^cＲ^d、ニトロ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_2-6アルケンで置換されていてもよく、ここにおいて該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^dまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^aで置換されていてもよく、
Ａｒ²は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基、シアノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^h、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１箇所以上置換されている）を示し、
Ｒ^aは、水素原子、またはＣ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ^bは、水素原子、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいベンジル、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキルを示し、
Ｒ^ｂ2は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、−ＮＲ^aＲ^b若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）、ベンジル（該ベンジルは、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよい）、またはＣ_3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ^ｂ3は、水素原子、フェニル（該フェニルはハロゲン原子で置換されてもよい）、Ｃ_1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)、またはＣ_3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ^ｂ4は、水素原子、フェニル（該フェニルはハロゲン原子で置換されてもよい）、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ_3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）、または２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルを示し、
Ｒ^cおよびＲ^dは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキルを示すか、或いは一緒になって、結合するＮを含み、さらにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、−ＮＲ^aＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｈ、若しくは−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^hで置換されていてもよい）、Ｃ_1-3アルコキシ、−ＮＲ^aＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｈ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、水酸基、ハロゲン原子またはオキソで置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ^ｃ2およびＲ^ｄ2は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_1-３アルキル（該アルキルは、メトキシで置換されてもよいフェニル、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^a（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^h、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、Ｃ_1-3アルコキシ、シアノ、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）を示すか、或いは一緒になって、結合するＮを含み、さらにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、−ＮＲ^aＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｈ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、水酸基、ハロゲン原子、またはオキソで置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ^eは、
水素原子、
Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
−Ａ、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ、
Ｃ_1-6アルキルカルボニル（該アルキルカルボニルのアルキル部分は水酸基、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ₁₋₃アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
Ｃ_1-6アルコキシカルボニル（該アルコキシカルボニルのアルキル部分は水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^dまたは
−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bを示し、
Ｒ^fは、
水素原子、
水酸基、
Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ₁₋₃アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
Ｃ_1-3アルコキシ（該アルコキシは、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいフェニル、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ₁₋₃アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
−Ａまたは
−ＮＲ^aＲⁱを示し、
Ｒ^gは、
水酸基、
クロロ原子、
Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ₁₋₃アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
−Ａまたは
−ＮＲ^aＲⁱを示し、
Ｒ^ｇ２は、
水酸基、
クロロ原子、
Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、または
−Ａ
を示し、
Ｒ^ｇ３は、
Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシ、若しくは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、または
−Ａを示し、
Ｒ^hは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを示し、
Ｒⁱは、
水素原子、
Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_3-6シクロアルキル若しくは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
−Ａ、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｈ、
−Ｃ（＝Ｏ）Ａ、または
Ｃ_1-6アルキルカルボニル（該アルキルカルボニル基のアルキル部分は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_1-3アルコキシ若しくは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）
を示し、
Ａは、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）または、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または４〜６員の不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）を示し、
ｍは、１または２の整数を示し、そして
ｎは、０〜２の整数を示す]
で示される化合物またはその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0060】

[項２５]
Ｌが、
窒素原子を１〜２個含んでいてもよい６員の無置換芳香族環基、下記式Ｐｙｒ−１又は下記式Ｔｒｉ−１：

【0061】

【化14】

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【0062】

（各基中、結合１はウラシル環と結合していることを表し、結合２はＡｒ²と結合していることを表し、Ｚ^１およびＺ^２はそれぞれ独立して、シアノ基、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ2、−ＣＨＯ、ニトロ基、水酸基、−ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、水素原子、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^ｃ2Ｒ^ｄ2、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ3、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ4、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^aＲ^ｂ3、−Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^ｇ2、−Ｓ−Ｒ^ｇ3、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、または、−ＮＲ^aＲ^ｂで置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-6アルケン（該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^h、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^aで置換されていてもよい））を表す項２４に記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0063】

[項２６]
Ｚ^１およびＺ^２が、それぞれ独立して、シアノ基、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ2、−ＣＨＯ、ニトロ基、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、水素原子、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^ｃ2Ｒ^ｄ2、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ3、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ4、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^aＲ^ｂ3、−Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^ｇ2、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａで置換されていてもよい）、またはＣ_1-6アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^hまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^aで置換されていてもよい）を表す項２４または項２５に記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0064】

[項２７]
Ａｒ¹が、ベンゼン環あるいはピリジン環（該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１〜３箇所置換されている）を表し、
Ａｒ²が、ベンゼン環あるいはピリジン環（該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１〜３箇所置換されている）を表す、項２４〜項２６のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0065】

[項２８]
Ａｒ¹が、下記式Ａｒ¹−１：

【0066】

【化15】

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【0067】

（基中、Ｋ^１、Ｋ^２、Ｋ^３およびＫ^４は、ベンゼン環の場合は全て炭素原子を示し、ピリジン環の場合は１つのみ窒素原子を、その他は炭素原子を示し、Ｘは水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^h又は−ＮＲ^cＲ^dを表し、
該ベンゼン環およびピリジン環は、Ｋ^１〜Ｋ^４の置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１〜２箇所置換されていてもよい）
を示し、
Ａｒ²が、下記式Ａｒ²−１：

【0068】

【化16】

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【0069】

（基中、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３およびＬ^４は、ベンゼン環の場合は全て炭素原子を示し、ピリジン環の場合は１つのみ窒素原子を、その他は炭素原子を示し、Ｙは水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^h又は−ＮＲ^cＲ^dを表し、
該ベンゼン環およびピリジン環は、Ｌ^１〜Ｌ^４の置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１〜２箇所置換されていてもよい）
を示す、項２４〜項２７のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0070】

[項２９]
Ｒ²が、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ₃）₂又はＣ_1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、−ＮＲ^cＲ^d、−ＯＲ^a、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^aで置換されていてもよい）を表す、項２４〜項２８のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0071】

[項３０]
Ｒ^aが、水素原子、又は水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを示し、
Ｒ^bが、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを示し、
Ｒ^ｂ2は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、−ＮＲ^aＲ^ｂ若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、又はＣ_3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ^ｂ3は、水素原子、フェニル（該フェニルは、フッ素原子若しくはクロロ原子で置換されてもよい）、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、又はＣ_3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ^ｂ4は、水素原子、フェニル（該フェニルは、フッ素原子若しくはクロロ原子で置換されてもよい）、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｃ_3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、または２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルを示し、
Ｒ^cおよびＲ^dは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_1-3アルキル（該アルキルは、Ｃ_1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）を示すか、或いは一緒になって、結合するＮを含み、さらにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、−ＮＲ^aＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｈ、若しくは−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^hで置換されていてもよい）、Ｃ_1-3アルコキシ、−ＮＲ^aＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、水酸基、フッ素原子、またはオキソで置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^ｃ2およびＲ^ｄ2は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_1-３アルキル（該アルキルは、メトキシで置換されてもよいフェニル、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^a（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^h、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、Ｃ_1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）を示すか、或いは一緒になって、結合するＮを含み、さらにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、−ＮＲ^aＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｈ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、水酸基、フッ素原子、またはオキソで置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^eが、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ａ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル（該アルキルカルボニル基のアルキル部分は水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい）、又は−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^bを示し、
Ｒ^fが、水酸基、−Ａ、又は−ＮＲ^aＲⁱを示し、
Ｒ^gが、水酸基、Ｃ_1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、フッ素原子、若しくは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、クロロ原子、−Ａ、又は−ＮＲ^aＲⁱを示し、
Ｒ^ｇ2が、水酸基、Ｃ_1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、またはフッ素原子で置換されていてもよい）、クロロ原子、又は−Ａを示し、
Ｒ^ｇ３は、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、フッ素原子、若しくは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
を示し、
Ｒ^hが、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキルを示し、
Ｒⁱが、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、Ｃ_1-3アルコキシ、若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、又は−Ａを示し、
Ａが、フェニル、ピリジル及びテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、または、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）を示し、
ｍが、１又は２の整数を表す、
項２４〜項２９のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0072】

[項３１]
Ｒ¹が、Ｃ_1-10アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、
置換基リスト８：
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（７）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^cＲ^d又は
オキソ
で置換されていてもよい）、
（８）−ＮＲ^aＲ^e、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^g及び
（１２）チオール、
からなる群から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）又は、
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
置換基リスト９：
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f、
（１２）−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^gおよび
（１４）オキソ
からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を表す、
項２４〜項３０のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0073】

[項３２]
Ｒ¹が、Ｃ_1-10アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、
置換基リスト１０：
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（７）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^b又はオキソで置換されていてもよい）、
（８）−ＮＲ^aＲ^e及び
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^g
からなる群から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）又は、
Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
置換基リスト１１：
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（４）Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（９）−ＮＲ^aＲ^e、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f及び
（１４）オキソ
からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を表す、
項２４〜項３１のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0074】

[項３３]
Ｌが式Ｐｙｒ−１を表す、項２４〜項３２のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0075】

[項３４]
式（Ｉ）が、下記式（Ｉ’’’）：

【0076】

【化17】

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（式中、Ｚ^１は、シアノ基、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ2、水素原子、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃ2Ｒ^ｄ2、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ3、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ4、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^aＲ^ｂ3または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｇ
を表し、
Ｘは１又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル或いはニトロ基を表し、
Ｙはシアノ基、クロロ原子又はニトロ基を表す）
を表す、項２４〜項３３のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0077】

[項３５]
Ｚ^１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃ2Ｒ^ｄ2、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａ2Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ3、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ4、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^aＲ^b3、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｇ、ヨウ素原子、ブロモ原子又はクロロ原子を表し、
Ｒ²が、水酸基で置換されてもよいＣ_1-3アルキルを表す、項３４に記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬。

【0078】

[項３６]
以下の群から選択される、項１又は２４に記載の化合物又はその生理的に許容される塩からなる医薬：
４−［５−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル、
４−［５−［６−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル、
４−（５−（３−エチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾール-１−イル)ベンゾニトリル、
４−［５−[１−（３−クロロフェニル）−３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル、
４−（５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−ｍ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾニトリル、
４−（５−（３−イソプロピル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾニトリル、
４−（５−（６−エチル−３−メチル−２,４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
(Ｒ)−４−（５−（３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル-２，４-ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル)−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
４−（４−（３−イソプロピル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−４−（５−（２，４−ジオキソ−３−（５−オキソピロリジン−３−イル）１−（３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
１−（４−シアノフェニル）−５−（３−イソプロピル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
４−（ジメチルアミノ）ブチル １−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、
(±)−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸、
(＋)−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸、
(−)−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸、
(±)−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、
(−)−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、
(＋)−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、
(＋)−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドの０．５ＩＰＡ和物、
(±)−１−（４−シアノフェニル）−５−（３-エチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、
(＋)−１−（４−シアノフェニル）−５−（３-エチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）ピバルアミン、
ブチル １−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニルカルバメート、
Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）ベンズアミド、
１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−Ｎ−（エチルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、
(±)−４−（５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
(＋)−４−（５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
(±)−４−（５−（３−イソプロピル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
４−（５−（３−エチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
(Ｒ)−４−（５−（６−メチル−２，４−ジオキソ−３−（ピロリジン−３−イル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
４−（５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
４−（４−クロロ−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル、
(Ｒ)−４−（５−（６−メチル−３−（メタンスルホニル）プロパン−２−イル）−２，４−ジオキソ−３−（１−オキソプロパン−２−イル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
(Ｒ)−２−（５−（１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
及び
５−（４−シアノフェニル）−４−（３−エチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。

【0079】

[項３７]
有効成分としての項１〜項３６のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩および製剤用担体を含有する医薬組成物。

【0080】

[項３８]
項１〜項３６のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有するエラスターゼ阻害剤。

【0081】

[項３９]
項１〜項３６のいずれかに記載の化合物またはそれらの生理的に許容される塩を含有する炎症疾患の治療または予防剤。

【0082】

[項４０]
項１〜項３６いずれかに記載の化合物又はそれらの生理的に許容される塩を含有するエラスターゼの阻害活性が必要とされる疾患の治療または予防剤。

【0083】

また、本願は下記の態様をも提供する。

【0084】

[項４１]
炎症疾患の治療または予防のための医薬の製造における、項１〜３６のいずれかに記載の化合物もしくはその生理的に許容される塩の使用。

【0085】

[項４２]
炎症疾患の治療または予防において使用するための、項１〜３６のいずれかに記載の化合物もしくはその生理的に許容される塩、またはそれらを有効成分として含有する医薬組成物。

【0086】

[項４３]
項１〜３６のいずれかに記載の化合物もしくはその生理的に許容される塩の治療的有効量をそれを必要とする患者に投与することを特徴とする、炎症疾患の治療または予防のための方法。

【発明の効果】

【0087】

本発明によれば、エラスターゼ阻害活性を有する化合物からなる医薬を提供できるので、炎症性疾患等のエラスターゼが関与する疾患の治療剤または予防剤を提供することができる。エラスターゼの病態への関与が示唆されている疾患としては、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性肺線維症、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、特発性肺線維症（ＩＩＰ）、慢性間質性肺炎、慢性気管支炎、慢性気道感染、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝不全、慢性関節リウマチ、関節硬化症、変形性関節症、乾癬、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、早期破水、水疱症、ショック、敗血症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病、播種性血管内凝固症（ＤＩＣ）、虚血−再灌流時の組織障害、角膜はん痕組織の形成、脊髄炎、肺扁平上皮癌、肺腺癌、非小細胞肺癌などの肺癌、乳癌、肝臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、皮膚癌、膵臓癌、神経膠腫などが挙げられる。

【発明を実施するための形態】

【0088】

以下、本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物について、さらに説明する。

【0089】

式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される酸付加塩、または構造中に塩基との塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される塩基との塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、およびリン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびトリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、ならびにグルタミン酸塩、およびアスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。塩基との塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩のような有機塩基との塩、およびリジン、アルギニン等のアミノ酸との塩が挙げられる。

【0090】

式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物もまた本発明に係る化合物に包含される。即ち、「本発明に係る化合物」には、上記式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの生理的に許容される塩に加えて、これらの水和物および／または溶媒和物が含まれる。

【0091】

また、式（Ｉ）の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティ（アトロプ異性体）を生じることがあるので、数種の立体異性体として存在しうる。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物およびラセミ体は本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物に包含される。

【0092】

また、式（Ｉ）で表される化合物は、1つ以上の同位元素（例えば、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ等）で標識されていてもよい。また、式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つまたは２つ以上の^１Ｈを^２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体もこれら各一般式で表される化合物に包含される。

【0093】

なお、本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、特に限定がない場合であっても、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、置換基の数が複数の場合、それぞれの置換基は、互いに同一または異なっていてもよい。具体的には、「該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^h、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１箇所以上置換されている」とは、例えば「該芳香族環基が、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基、ハロゲン原子およびシアノで置換されている」等を意味し、上記文言は、「該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^h、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hおよび−ＮＲ^cＲ^dからなる群から選択される１以上の同一または異なる置換基により置換されている」と書き換えることができる。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。

【0094】

本明細書における用語について以下に説明する。

【0095】

「アルキル」とは、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ_1-3アルキル」、「Ｃ_1-6アルキル」および「Ｃ_1-10アルキル」とは、それぞれ炭素原子数が１〜３、１〜６および１〜１０の基を意味する。その具体例として、「Ｃ_1-3アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が、「Ｃ_1-6アルキル」としては、前記に加えて、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が、「Ｃ_1-10アルキル」としては、前記に加えて、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられ、該アルキルは直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。好ましくは、「Ｃ_1-3アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルが、「Ｃ_1-6アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、およびヘキシルが、「Ｃ_1-10アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペプチル、オクチル、およびノニルが挙げられる。

【0096】

「Ｃ_1-6アルキルチオ」のアルキル部分は、前記「Ｃ_1-6アルキル」と同義であり、「Ｃ_1-6アルキルチオ」の具体例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、tert-ブチルチオ等が挙げられ、好ましくは、メチルチオ、およびエチルチオが挙げられる。

【0097】

「Ｃ_1-6アルキルカルボニル」のアルキル部分は、前記「Ｃ_1-6アルキル」と同義であり、「Ｃ_1-6アルキルカルボニル」の具体例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル（ピバロイル）等が挙げられ、好ましくは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、およびtert-ブチルカルボニルが挙げられる。

【0098】

「Ｃ_3-6シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜６の環状の飽和または不飽和の炭化水素基を意味し、好ましくは、環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロヘキサンの基が挙げられる。好ましくは、シクロプロパン、シクロブタン、およびシクロペンタンが挙げられる。

【0099】

「Ｃ_3-6飽和炭素環」とは、炭素原子数が３〜６の環状の飽和炭化水素を意味し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロヘキサンが挙げられる。好ましくは、シクロプロパン、シクロブタン、およびシクロペンタンが挙げられる。

【0100】

「Ｃ_2-6アルケン」とは、炭素原子数が２〜６の直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エテン、１−プロピレン、２−プロピレン、イソプロピレン、１−ブテン、２−ブテン、３−ブテン、１−ペンテン、２−ペンテン、３−ペンテン、４−ペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、４−ヘキセン、５−ヘキセン、２−メチル−３−ブテン、２−メチル−２−ペンテン、３−メチル−２−ペンテン等が挙げられる。好ましくは、エテン、２−プロピレン、およひ２−ブテンが挙げられる。

【0101】

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。好ましくは、フッ素原子、塩素原子、および臭素原子が挙げられる。

【0102】

「アルコキシ」とはアルキルが酸素原子に結合した基であり、「アルキル」部分は、前記「アルキル」と同義である。「Ｃ_1-3アルコキシ」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシが、「Ｃ_1-6アルコキシ」としては、前記に加え、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、およびn-ブトキシが挙げられる。

【0103】

「Ｃ_1-6アルコキシカルボニル」とはＣ_1-6アルコキシがカルボニルに結合した基であり、「Ｃ_1-6アルコキシカルボニル」の具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボオニル、イソプロポシキカルボニル、ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等が挙げられ、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポシキカルボニル、およびtert-ブトキシカルボニルが挙げられる。

【0104】

「Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基」としては、フェニル、および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子並びに炭素原子からなる単環性の５〜６員の芳香族複素環式基を意味する。具体的には、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、トリアゾリル等が挙げられる。好ましくは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。

【0105】

「Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基」としては、フェニル、および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子並びに炭素原子からなる単環性の５〜６員の芳香族複素環式基を意味し、「Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基」の例示に加え、テトラゾリル等が挙げられる。好ましくは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。

【0106】

「窒素原子を１〜４個含んでいてもよい６員の芳香族環基」としては、フェニル、および、１〜４個の窒素原子並びに炭素原子からなる単環性の６員の芳香族複素環式基を意味し、具体的には、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、テトラジニル等が挙げられる。好ましくは、フェニルおよびピリジルが挙げられる。

【0107】

「窒素原子を１〜２個含んでいてもよい６員の芳香族環基」としては、フェニル、および、１〜２個の窒素原子並びに炭素原子からなる単環性の６員の芳香族複素環式基を意味し、具体的には、フェニル、ピリジル、ピリミジニルが挙げられる。好ましくは、フェニルおよびピリジルが挙げられる。

【0108】

「Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基」としては、炭素原子数が３〜６の単環の飽和炭化水素脂肪族環基、並びに、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の１〜２個の原子を有する３〜６員の単環の飽和ヘテロ脂肪族環基が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、およびテトラヒドロフラニルが挙げられる。

【0109】

「Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜６員の不飽和脂肪族環基」としては、炭素原子数が４〜６の単環の不飽和炭化水素脂肪族環基、並びに、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の１〜２個の原子を有する４〜６員の不飽和ヘテロ脂肪族環基が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。具体的には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル等が挙げられる。好ましくは、シクロブテニル、シクロペンテニル、ジヒドロピラニル、およびテトラヒドロピリジルが挙げられる。

【0110】

「一緒になって、結合するＮを含み、さらにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜６員の飽和脂肪族環基」としては、窒素原子を１個含み、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜６員の飽和へテロ脂肪族環基が挙げられる。具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等が挙げられる。好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられる。

【0111】

「一緒になって、結合するＮを含み、さらにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜６員の不飽和脂肪族環基」としては、窒素原子を１個含み、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜６員の不飽和へテロ脂肪族環基が挙げられる。具体的には、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピロリル等が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロピリジルが挙げられる。

【0112】

「Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基」としては、炭素原子数が３〜６の単環の飽和炭化水素脂肪族環基、および窒素原子および酸素原子から選択される１〜２個のヘテロ原子有する３〜６員の飽和へテロ脂肪族環基が挙げられる。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル等が挙げられる。好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられる。

【0113】

「アルキルで置換されている飽和脂肪族環基」とは、上記飽和脂肪族環基の１または２個以上（例えば、１〜３個）の水素原子が上記アルキルで置換されたものをいう。具体的には、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルアゼチジニル、メチルピロリジニル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルモルホリニル等が挙げられる。好ましくは、ジメチルシクロブチル、ジメチルシクロペンチル、メチルアゼチジニル、メチルピロリジニル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルモルホリニル等が挙げられる。

【0114】

「アルキルで置換されている不飽和脂肪族環基」とは、上記飽和脂肪族環基の１または２個以上（例えば、１〜３個）の水素原子が上記アルキルで置換されたものをいう。具体的には、メチルシクロブテニル、ジメチルシクロブテニル、メチルシクロペンテニル、ジメチルシクロペンテニル、メチルテトラヒドロピリジル、エチルテトラヒドロピリジル、プロピルテトラヒドロピリジル、等が挙げられる。好ましくは、メチルシクロペンテニル、メチルテトラヒドロピリジル、エチルテトラヒドロピリジル等が挙げられる。

【0115】

「一緒になって、結合するＮを含み、さらにＯを含んでもよい４〜６員の飽和脂肪族環基」としては、窒素原子を１個含み、さらに酸素原子を含んでもよい４〜６員の飽和へテロ脂肪族環基が挙げられる。具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニルが挙げられる。

【0116】

「ハロゲン原子で置換されているアルキル」とは、上記アルキルの１または２個以上（例えば、１〜５個、好ましくは、１〜３個）の水素原子がハロゲン原子で置換されたものをいう。具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１−メチル−２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、クロロブチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ブロモブチル、ヨードメチル、ヨードエチル、ヨードプロピル、ヨードブチル等が挙げられる。好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、および１，１−ジフルオロエチルが挙げられる。

【0117】

「ハロゲン原子で置換されているアルコキシ」とは、上記アルコキシの１または２個以上（例えば、１〜５個、好ましくは、１〜３個）の水素原子がハロゲン原子で置換されたものをいう。具体的には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、１−メチル−２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、クロロメトキシ、クロロエトキシ、クロロプロポキシ、クロロブトキシ、ブロモエトキシ、ブロモプロポキシ、ブロモブトキシ、ヨードエトキシ、ヨードプロポキシ、ヨードブトキシ等が挙げられる。好ましくは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、および１，１−ジフルオロエトキシが挙げられる。

【0118】

「ハロゲン原子で置換されているアルキルチオ」とは、上記アルキルチオの１または２個以上（例えば、１〜５個、好ましくは、１〜３個）の水素原子がハロゲン原子で置換されたものをいう。具体的には、トリフルオロメチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、２−フルオロエチルチオ、３−フルオロプロピルチオ、３，３，３−トリフルオロプロピルチオ等が挙げられ、好ましくは、トリフルオロメチルチオ、および２，２，２−トリフルオロエチルチオが挙げられる。

【0119】

「ハロゲン原子で置換されているアルキルカルボニル」とは、上記アルキルカルボニルの１または２個以上（例えば、１〜５個、好ましくは、１〜３個）の水素原子がハロゲン原子で置換されたものをいう。具体的には、トリフルオロメチルカルボニル、２−フルオロエチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニル、３，３，３−トリフルオロプロピルカルボニル等が挙げられ、好ましくは、トリフルオロメチルカルボニル、２−フルオロエチルカルボニル、および２，２，２−トリフルオロエチルカルボニルが挙げられる。

【0120】

「ハロゲン原子で置換されているアルコキシカルボニル」とは、上記アルコキシカルボニルの１または２個以上（例えば、１〜５個、好ましくは、１〜３個）の水素原子がハロゲン原子で置換されたものをいう。具体的には、トリフルオロメトキシカルボニル、２−フルオロエトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、３，３，３−トリフルオロプロポキシカルボニル等が挙げられ、好ましくは、トリフルオロメトキシカルボニル、２−フルオロエトキシカルボニル、および２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルが挙げられる。

【0121】

「ハロゲン原子で置換されている芳香族環基」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換された上記芳香族環基を意味する。

【0122】

「ハロゲン原子で置換されている飽和脂肪族環基」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換された単環性の飽和脂肪族環基を意味する。具体例としては、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル、ジフルオロシクロブチル、クロロシクロブチル、ジクロロシクロブチル、フルオロシクロペンチル、ジフルオロシクロペンチル、クロロシクロペンチル、フルオロシクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキシル、フルオロアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、ジフルオロピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ジフルオロモルホリニル等が挙げられる。好ましくは、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル、ジフルオロシクロブチル、ジフルオロシクロペンチル、ジフルオロアゼチジニル、およびジフルオロピロリジニルが挙げられる。

【0123】

「ハロゲン原子で置換されている不飽和脂肪族環基」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換された単環性の４〜６員の不飽和脂肪族環基を意味する。具体例としては、フルオロシクロブテニル、ジフルオロシクロブテニル、クロロシクロブテニル、ジクロロシクロブテニル、フルオロシクロペンテニル、ジフルオロシクロペンテニル、クロロシクロペンテニル、フルオロシクロヘキセニル、ジフルオロシクロヘキセニル、ジフルオロテトラヒドロピリジル等が挙げられる。好ましくは、フルオロシクロブテニル、ジフルオロシクロブテニル、およびジフルオロシクロペンテニルが挙げられる。

【0124】

「水酸基で置換されているアルキル」とは、上記アルキルの１または２個以上（例えば、１〜５個、好ましくは、１〜２個）の水素原子が水酸基で置換されたものをいう。具体的には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、２，４−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシペンチル、３−ヒドロキシペンチル、４−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、２，５−ジヒドロキシペンチル、３，５−ジヒドロキシペンチル、２−ヒドロキシヘキシル、３−ヒドロキシヘキシル、４−ヒドロキシヘキシル、５−ヒドロキシヘキシル、６−ヒドロキシヘキシル、２，６−ジヒドロキシヘキシル、３，６−ジヒドロキシヘキシル、４，６−ジヒドロキシヘキシル、２−ヒドロキシイソプロピル、２−ヒドロキシｓｅｃ−ブチル、３−ヒドロキシｓｅｃ−ブチル、２−ヒドロキシｔｅｒｔ−ブチル、３−メチル−５−ヒドロキシペンチル、３−メチル−３−ヒドロキシペンチル、４−メチル−５−ヒドロキシペンチル、４−メチル−４−ヒドロキシペンチル、４−メチル−３−ヒドロキシペンチル等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−２−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、および１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルが挙げられる。

【0125】

「水酸基で置換されているアルコキシ」とは、上記アルコキシの１または２個以上（例えば、１〜５個、好ましくは、１〜２個）の水素原子が水酸基で置換されたものをいう。具体的には、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、１，３−ジヒドロキシプロポキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシブトキシ、３−ヒドロキシブトキシ、４−ヒドロキシブトキシ、２，３−ジヒドロキシブトキシ、３，４−ジヒドロキシブトキシ、２，４−ジヒドロキシブトキシ、２−ヒドロキシペンチロキシ、３−ヒドロキシペンチルオキシ、４−ヒドロキシペンチルオキシ、５−ヒドロキシペンチルオキシ、２，５−ヒドロキシペンチルオキシ、３，５−ヒドロキシペンチロキシ、２−ヒドロキシヘキシルオキシ、３−ヒドロキシヘキシルオキシ、４−ヒドロキシヘキシルオキシ、５−ヒドロキシヘキシルオキシ、６−ヒドロキシヘキシルオキシ、２，６−ジヒドロキシヘキシルオキシ、３，６−ジヒドロキシヘキシルオキシ、４，６−ジヒドロキシヘキシルオキシ、１−ヒドロキシ−２−プロポキシ、２−ヒドロキシ−２−ブトキシ、３−ヒドロキシ−２−ブトキシ、３−メチル−５−ヒドロキシペンチルオキシ、３−メチル−３−ヒドロキシペンチルオキシ、４−メチル−５−ヒドロキシペンチルオキシ、４−メチル−４−ヒドロキシペンチルオキシ、４−メチル−３−ヒドロキシペンチルオキシ等が挙げられる。好ましくは、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、１−ヒドロキシ−２−プロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、および１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシが挙げられる。

【0126】

「水酸基で置換されているアルキルチオ」とは、上記アルキルチオの１または２個以上（例えば、１〜５個、好ましくは、１〜２個）の水素原子が水酸基で置換されたものをいう。具体的には、２−ヒドロキシエチルチオ、２−ヒドロキシ−１−プロピルチオ、３−ヒドロキシ−１−プロピルチオ、１−ヒドロキシ−２−プロピルチオ等が挙げられ、好ましくは、２−ヒドロキシエチルチオ、３−ヒドロキシ−１−プロピルチオ、および１−ヒドロキシ−２−プロピルチオが挙げられる。

【0127】

「水酸基で置換されているアルキルカルボニル」とは、上記アルキルカルボニルの１または２個以上（例えば、１〜５個、好ましくは、１〜２個）の水素原子が水酸基で置換されたものをいう。具体的には、ヒドロキシメチルカルボニル、ヒドロキシエチルカルボニル、ヒドロキシプロピルカルボニル、ヒドロキシイソプロピルカルボニル、ヒドロキシブチルカルボニル等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシメチルカルボニル、ヒドロキシエチルカルボニル、ヒドロキシプロピルカルボニル、およびヒドロキシブチルカルボニルが挙げられる。

【0128】

「水酸基で置換されているアルコキシカルボニル」とは、上記アルコキシカルボニルの１または２個以上（例えば、１〜５個、好ましくは、１〜２個）の水素原子が水酸基で置換されたものをいう。具体的には、ヒドロキシエトキシカルボニル、ヒドロキシプロポキシカルボオニル、ヒドロキシイソプロポシキカルボニル、ヒドロキシブトキシカルボニル等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシエトキシカルボニル、ヒドロキシプロポキシカルボニル、およびヒドロキシイソプロポシキカルボニルが挙げられる。

【0129】

「水酸基で置換されている芳香族環基」とは、上記芳香族環基の１または２個以上（例えば、１〜２個）の水素原子が水酸基で置換されたものをいう。

【0130】

「水酸基で置換されている飽和脂肪族環基」とは、上記飽和脂肪族環基の１または２個以上（例えば、１〜２個）の水素原子が水酸基で置換されたものをいう。具体例としては、ヒドロキシシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロペンチル、ヒドロキシシクロヘキシル、ヒドロキシアゼチジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシピペリジニル等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロペンチル、ヒドロキシアゼチジニル、およびヒドロキシピロリジニルが挙げられる。

【0131】

「水酸基で置換されている不飽和脂肪族環基」とは、上記不飽和脂肪族環基の１または２個以上（例えば、１〜２個）の水素原子が水酸基で置換されたものをいう。具体例としては、ヒドロキシシクロブテニル、ヒドロキシシクロペンテニル、ヒドロキシシクロヘキセニル、ヒドロキシテトラヒドロピリジル等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシシクロペンテニル、およびヒドロキシシクロヘキセニルが挙げられる。

【0132】

「アルキルで置換されている芳香族環基」とは、上記芳香族環基の１または２個以上（例えば、１〜２個）の水素原子がアルキルで置換されたものをいう。

【0133】

「シアノで置換されている芳香族環基」とは、上記芳香族環基の１または２個以上（例えば、１〜２個）の水素原子がシアノで置換されたものをいう。

【0134】

「シアノで置換されているアルキル」とは、上記アルキルの１または２個以上（例えば、１〜２個）の水素原子がシアノで置換されたものをいう。具体的には、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル、シアノイソプロピル、シアノブチル、シアノイソブチル、シアノペンチル、シアノヘキシル、シアノオクチル、シアノノニル、シアノデシル等が挙げられる。より好ましくは、シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−２−プロピル、および４−シアノブチルが挙げられる。

【0135】

「シアノで置換されているアルコキシ」とは、上記アルコキシの１または２個以上（例えば、１〜２個）の水素原子がシアノで置換されたものをいう。具体的には、シアノメトキシ、シアノエトキシ、シアノプロポキシ、シアノイソプロポキシ、シアノブトキシ、シアノペンチルオキシ、シアノヘキシルオキシ、シアノオクチルオキシ、シアノノニルオキシ、シアノデシルオキシ等が挙げられる。より好ましくは、シアノメトキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、１−シアノ−２−プロポキシ、および４−シアノブトキシが挙げられる。

【0136】

「シアノで置換されているアルキルチオ」とは、上記アルキルチオの１または２個以上（例えば、１〜２個）の水素原子がシアノで置換されたものをいう。具体的には、２−シアノエチルチオ、２−シアノ−１−プロピルチオ、３−シアノ−１−プロピルチオ、１−シアノ−２−プロピルチオ等が挙げられ、好ましくは、２−シアノエチルチオ、３−シアノ−１−プロピルチオ、および１−シアノ−２−プロピルチオが挙げられる。

【0137】

「シアノで置換されているアルキルカルボニル」とは、上記アルキルカルボニルの１または２個以上（例えば、１〜２個）の水素原子がシアノで置換されたものをいう。具体的には、シアノメチルカルボニル、シアノエチルカルボニル、シアノプロピルカルボニル、シアノイソプロピルカルボニル、シアノブチルカルボニル、シアノペンチルカルボニル、シアノヘキシルカルボニル等が挙げられ、好ましくは、シアノメチルカルボニル、シアノエチルカルボニル、シアノプロピルカルボニル、シアノイソプロピルカルボニル、およびシアノブチルカルボニルが挙げられる。

【0138】

「シアノで置換されている飽和脂肪族環基」とは、上記飽和脂肪族環基の１または２個以上（例えば、１〜２個）の水素原子がシアノで置換されたものをいう。具体的には、シアノシクロブチル、シアノシクロペンチル、シアノシクロヘキシル、シアノピロリジニル、シアノピペリジニル、シアノピペラジニル、シアノモルホリニル、シアノテトラヒドロフラニル等が挙げられる。より好ましくは、シアノシクロブチル、シアノシクロペンチル、シアノシクロヘキシル、シアノピロリジニル、およびシアノピペリジニルが挙げられる。

【0139】

「シアノで置換されている不飽和脂肪族環基」とは、上記不飽和脂肪族環基の１または２個以上（例えば、１〜２個）の水素原子がシアノで置換されたものをいう。具体的には、シアノシクロブテニル、シアノシクロペンテニル、シアノシクロヘキセニル、シアノジヒドロピラニル、シアノジヒドロフラニル、シアノジヒドロピリジル、シアノテトラヒドロピリジル等が挙げられる。好ましくは、シアノシクロペンテニル、シアノシクロヘキセニル、シアノジヒドロピリジル、およびシアノテトラヒドロピリジルが挙げられる。

【0140】

「アルコキシで置換されているアルキル」とは、上記アルキルの１または２個以上（例えば、１〜３個）の水素原子が上記アルコキシで置換されたものをいう。具体的には、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、プロポキシプロピル、イソプロポキシプロピル、メトキシイソプロピル、エトキシイソプロピル、プロポキシイソプロピル、イソプロポキシイソプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロポキシブチル、イソプロポキシブチル、メトキシイソブチル、エトキシイソブチル、プロポキシイソブチル、イソプロポキイソシブチル等が挙げられる。好ましくは、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、メトキシプロピル、およびエトキシプロピルが挙げられる。

【0141】

「アルコキシで置換されている芳香族基」とは、上記芳香族基の１または２個以上（例えば、１〜３個）の水素原子が上記アルコキシで置換されたものをいう。

【0142】

「アルコキシで置換されているアルキルカルボニル」とは、上記アルキルカルボニルの１または２個以上（例えば、１〜３個）の水素原子が上記アルコキシで置換されたものをいう。具体的には、メトキシメチルカルボニル、エトキシメチルカルボニル、メトキシエチルカルボニル、エトキシエチルカルボニル、メトキシプロピルカルボニル、メトキシイソプロピルカルボニル等が挙げられる。好ましくは、メトキシメチルカルボニル、エトキシメチルカルボニル、メトキシエチルカルボニル、およびエトキシエチルカルボニルが挙げられる。

【0143】

「アルコキシで置換されている飽和脂肪族環基」とは、上記飽和脂肪族環基の１または２個以上（例えば、１〜３個）の水素原子が上記アルコキシで置換されたものをいう。具体的には、メトキシシクロプロピル、エトキシシクロプロピル、メトキシシクロブチル、エトキシシクロブチル、メトキシシクロペンチル、メトキシシクロヘキシル、メトキシテトラヒドロピラニル、メトキシピロリジニル、メトキシピペリジニル、メトキシテトラヒドロフラニル、メトキシアゼチジニル、エトキシアゼチジニル、メトキシピロリジニル、エトキシピロリジニル、メトキシピペリジニル等が挙げられる。好ましくは、メトキシシクロプロピル、エトキシシクロプロピル、メトキシシクロブチル、エトキシシクロブチル、メトキシシクロペンチル、メトキシシクロヘキシル、およびメトキシアゼチジニルが挙げられる。

【0144】

「アルコキシで置換されている不飽和脂肪族環基」とは、上記不飽和脂肪族環基の１または２個以上（例えば、１〜３個）の水素原子が上記アルコキシで置換されたものをいう。具体的には、メトキシシクロブテニル、メトキシシクロペンテニル、メトキシシクロヘキセニル、エトキシシクロブテニル、エトキシシクロペンテニル、エトキシシクロヘキセニル、メトキシジヒドロピラニル、メトキシジヒドロフラニル、メトキシテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。

【0145】

「置換されていてもよい芳香族環基で置換されているアルキル」とは、上記アルキルの１または２個以上の水素原子が“置換されていてもよい芳香族環基”で置換されたものをいう。具体的には、置換されてもよいフェニル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル等の芳香族環基により、炭素数１〜６のアルキルのいずれかの水素原子が置換されたアルキルであり、該置換されてもよい芳香族環基の置換基の具体例としては、メトキシ、メタンスルホニル、ジメチルアミノ、シアノ等が挙げられる。

【0146】

「置換されていてもよい芳香族環基で置換されているアルコキシ」とは、上記「置換されていてもよい芳香族環基で置換されたアルキル」が酸素原子に結合した基である。

【0147】

「置換されていてもよい芳香族環基で置換されているアルキルチオ」とは、上記「置換されていてもよい芳香族環基で置換されたアルキル」が硫黄原子に結合した基である。

【0148】

「オキソで置換されている飽和脂肪族環基」としては、上記飽和脂肪族環基の水素原子が１〜２個のオキソ基で置換されたものであり、例えば、２−オキソシクロペンチル、３−オキソシクロペンチル、２−オキソシクロヘキシル、３−オキソシクロヘキシル、４−オキソシクロヘキシル、２−オキソピロリジニル、３−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、３−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニル、２，６−ジオキソピペリジニル、２−オキソピペラジニル、３−オキソピペラジニル、２−オキソモルホリニル、２−オキソチオモルホリニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル等が挙げられる。好ましくは、４−オキソシクロヘキシル、２−オキソピロリジニル、３−オキソピロリジニル、２−オキソピペラジニル、および３−オキソピペラジニルが挙げられる。

【0149】

「オキソで置換されている不飽和脂肪族環基」としては、上記不飽和脂肪族環基の水素原子が１〜２個のオキソ基で置換されたものをいい、例えば、オキソシクロペンテニル、オキソシクロヘキセニル、オキソピロリニル、オキソイミダゾリニル、オキソオキサゾリニル、オキソチアゾリニル、オキソジヒドロピリジニル、オキソテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。好ましくは、オキソピロリニル、オキソイミダゾリニル、オキソジヒドロピリジニル、およびオキソテトラヒドロピリジニルが挙げられる。

【0150】

その他の基についても、上記例示から、同様に定義され、例示される。また、脂肪族環基とは、脂環式基を意味する。

【0151】

本発明における各基について、説明する。

【0152】

以下、式（Ｉ）中の基について説明する。
Ｒ^aは、水素原子、または水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-６アルキルを表し、好ましくは、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-３アルキルを表し、より好ましくは水素原子、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチルを表す。

【0153】

Ｒ^bは水素原子、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいベンジル、又は水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_３-6シクロアルキルを表し、好ましくは、水素原子、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、またはメトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいベンジルを表し、より好ましくは、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-３アルキルを表す。
また、好ましくはＲ^bは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを示し、より好ましくは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-３アルキルを表す。

【0154】

Ｒ^ｂ2は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、−ＮＲ^aＲ^b若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）、ベンジル（該ベンジルは、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよい）、またはＣ_3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し、好ましくは、水素原子、Ｃ_1-6アルキル(該アルキルは、水酸基、−ＮＲ^aＲ^ｂ若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、またはＣ_3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、より好ましくは、水素原子、またはＣ_1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくは−ＮＲ^aＲ^ｂで置換されていてもよい)を示す。

【0155】

Ｒ^ｂ3は、水素原子、フェニル（該フェニルはハロゲン原子で置換されてもよい）、Ｃ_1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい)、またはＣ_3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し、好ましくは、水素原子、フェニル（該フェニルはフッ素原子若しくはクロロ原子で置換されてもよい）、Ｃ_1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、またはＣ_3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
より好ましくは、Ｃ_1-6アルキル(該アルキルは、水酸基で置換されていてもよい)、またはＣ_3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、水酸基で置換されていてもよい）を示す。

【0156】

Ｒ^ｂ4は、水素原子、フェニル（該フェニルはハロゲン原子で置換されてもよい）、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ_3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい）、または２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルを表し、好ましくは、水素原子、フェニル（該フェニルはフッ素原子若しくはクロロ原子で置換されてもよい）、Ｃ_1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、Ｃ_3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）または２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルを示し、より好ましくは、フェニル（該フェニルはフッ素原子若しくはクロロ原子で置換されてもよい）、Ｃ_1-6アルキル(該アルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)、またはＣ_3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、さらにより好ましくは、Ｃ_1-6アルキル(該アルキルは、水酸基で置換されていてもよい)、またはＣ_3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、水酸基で置換されていてもよい）を示す。

【0157】

Ｒ^cおよびＲ^dは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-３アルキルを示すか、或いは一緒になって、結合するＮを含み、さらにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、−ＮＲ^aＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｈ、若しくは−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^hで置換されていてもよい）、Ｃ_1-3アルコキシ、−ＮＲ^aＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｈ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、水酸基、ハロゲン原子またはオキソで置換されていてもよい）を表し、好ましくは、Ｒ^cおよびＲ^dが、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-３アルキルを示すか、或いは一緒になって、Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、４〜６員の飽和ヘテロ脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にてＣ_1-３アルキル、水酸基、フッ素原子またはオキソで置換されていてもよい）を表し、より好ましくは、Ｒ^cおよびＲ^dが、それぞれ独立して、水素原子、または水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-３アルキルを示すか、或いは一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンからなる群から選択される飽和ヘテロ脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にてＣ_1-３アルキル、水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい）を表す。
また、Ｒ^cおよびＲ^dは好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_1-3アルキル（該アルキルは、Ｃ_1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）を示すか、或いは一緒になって、結合するＮを含み、さらにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、―ＮＲ^aＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｈ、若しくは−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^hで置換されていてもよい）、Ｃ_1-3アルコキシ、―ＮＲ^aＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｈ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、水酸基、フッ素原子またはオキソで置換されていてもよい）を表し、
より好ましくは、Ｒ^cおよびＲ^dは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_1-3アルキル（該アルキルは、メトキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）を示すか、或いは一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンからなる群から選択される飽和ヘテロ脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、―ＮＲ^aＲ^ｂ、若しくは−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^hで置換されていてもよい）、メトキシ、―ＮＲ^aＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、水酸基、フッ素原子またはオキソで置換されていてもよい）を表す。

【0158】

Ｒ^ｃ2およびＲ^ｄ2は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_1-３アルキル（該アルキルは、メトキシで置換されてもよいフェニル、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^a（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^h、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、Ｃ_1-3アルコキシ、シアノ、水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）を示すか、或いは一緒になって、結合するＮを含み、さらにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜６員の飽和または不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、−ＮＲ^aＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｈ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、水酸基、ハロゲン原子、またはオキソで置換されていてもよい）を表し、
好ましくは、Ｒ^ｃ2およびＲ^ｄ2は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_1-３アルキル(該アルキルは、メトキシで置換されてもよいフェニル、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^a（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^h、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、Ｃ_1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、結合するＮを含み、さらにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、−ＮＲ^aＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｈ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、水酸基、フッ素原子、またはオキソで置換されていてもよい）を表し、
より好ましくは、Ｒ^ｃ2およびＲ^ｄ2は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_1-３アルキル(該アルキルは、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、メトキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい)を示すか、或いは一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、オキサゾリジン、またはイミダゾリジンからなる群から選択される飽和ヘテロ脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、メトキシ、−ＮＲ^aＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、水酸基、フッ素原子、またはオキソで置換されていてもよい）を表す。

【0159】

Ｒ^eは、水素原子、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、−Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル（該アルキルカルボニルのアルキル部分は水酸基、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_1-3アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル（該アルコキシカルボニルのアルキル部分は水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^dまたは−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bを表し、好ましくは、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子、Ｃ_1-3アルコキシ、若しくは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、−Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル（該アルキルカルボニルのアルキル部分は水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^dまたは−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^ｂを表し、より好ましくは、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ａ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル（該アルキルカルボニル基のアルキル部分は水酸基またはフッ素原子で置換されていてもよい）、又は−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^bを示す。

【0160】

Ｒ^fは、水素原子、水酸基、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、Ｃ_1-3アルコキシ（該アルコキシは、メトキシ若しくはニトロで置換されていてもよいフェニル、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ₁₋₃アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、−Ａまたは−ＮＲ^aＲⁱを表し、好ましくは、水素原子、水酸基、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、−Ａまたは−ＮＲ^aＲⁱを表し、より好ましくは、、水酸基、−Ａ、又は−ＮＲ^aＲⁱを示す。

【0161】

Ｒ^gは、水酸基、クロロ原子、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、−Ａまたは−ＮＲ^aＲⁱを表し、好ましくは、クロロ原子、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ａまたは−ＮＲ^aＲⁱを表し、より好ましくは、Ｃ_1-3アルキル（該アルキルは、シアノ若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ａまたは−ＮＲ^aＲⁱを表す。
また、Ｒ^gは好ましくは、水酸基、Ｃ_1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、フッ素原子、若しくは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、クロロ原子、−Ａ、又は−ＮＲ^aＲⁱを示す。

【0162】

Ｒ^ｇ２は、水酸基、クロロ原子、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、または−Ａを表し、好ましくは、水酸基、Ｃ₁₋₃アルキル（該アルキルは、水酸基、またはフッ素原子で置換されていてもよい）、クロロ原子、又は−Ａを示し、より好ましくは、水酸基、Ｃ₁₋₃アルキル（該アルキルは、水酸基、またはフッ素原子で置換されていてもよい）を示す。

【0163】

Ｒ^ｇ３は、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシ、若しくは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、または−Ａを表し、好ましくは、Ｒ^ｇ３は、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、フッ素原子、若しくは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）を示す。

【0164】

Ｒ^hは、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを表し、好ましくは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキルを示し、より好ましくはメチル、エチルまたはトリフルオロエチルを表す。

【0165】

Ｒⁱは、水素原子、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_3-6シクロアルキル若しくは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、−Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^b、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^h、−Ｃ（＝Ｏ）Ａ、またはＣ_1-6アルキルカルボニル（該アルキルカルボニル基のアルキル部分は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_1-3アルコキシ若しくは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）を表し、好ましくは、水素原子、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、シアノ、フッ素原子、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_3-6シクロアルキル、若しくは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）または−Ａを表し、より好ましくは、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、Ｃ_1-3アルコキシ、若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、又は−Ａを示す。

【0166】

Ａは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または４〜６員の不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）を表し、
好ましくは、置換されていてもよい、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基（該芳香族環基は、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、或いは置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ジヒドロピリジニルおよびテトラヒドロピリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基を表し（該脂肪族環基は、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）、
より好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される芳香族複素環式基（該芳香族複素環式基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、或いはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ^cＲ^d、またはオキソで置換されていてもよい）を表し、
さらにより好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、または−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）を表す。
また、好ましくはＡは、フェニル、ピリジル及びテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、または、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）を示す。

【0167】

上記各基の組合せの好ましい１態様としては、
Ｒ^aが、水素原子、又は水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを示し、
Ｒ^bが、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルを示し、
Ｒ^ｂ2は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、−ＮＲ^aＲ^ｂ若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、又はＣ_3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ^ｂ3は、水素原子、フェニル（該フェニルは、フッ素原子若しくはクロロ原子で置換されてもよい）、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、又はＣ_3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ^ｂ4は、水素原子、フェニル（該フェニルは、フッ素原子やクロロ原子で置換されてもよい）、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｃ_3-6シクロアルキル（該シクロアルキルは、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、またはメントール残基を示し、
Ｒ^cおよびＲ^dは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_1-3アルキル（該アルキルは、Ｃ_1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）を示すか、或いは一緒になって、結合するＮを含み、さらにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、−ＮＲ^aＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｈ、若しくは−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^hで置換されていてもよい）、Ｃ_1-3アルコキシ、−ＮＲ^aＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、水酸基、フッ素原子、またはオキソで置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ^ｃ2およびＲ^ｄ2は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ_1-３アルキル（該アルキルは、メトキシで置換されてもよいフェニル、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^a（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^h、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、Ｃ_1-3アルコキシ、シアノ、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）を示すか、或いは一緒になって、結合するＮを含み、さらにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、−ＮＲ^aＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｈ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、水酸基、フッ素原子、またはオキソで置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ^eが、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、またはフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ａ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル（該アルキルカルボニル基のアルキル部分は水酸基、フッ素原子で置換されていてもよい）、又は−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^bを示し、
Ｒ^fが、水酸基、−Ａ、又は−ＮＲ^aＲⁱを示し、
Ｒ^gが、水酸基、Ｃ_1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、フッ素原子、若しくは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、クロロ原子、−Ａ、又は−ＮＲ^aＲⁱを示し、
Ｒ^ｇ2が、水酸基、Ｃ_1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、またはフッ素原子で置換されていてもよい）、クロロ原子、又は−Ａを示し、
Ｒ^ｇ３は、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、フッ素原子、若しくは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、を示し、
Ｒ^hが、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキルを示し、
Ｒⁱが、Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、水酸基、Ｃ_1-3アルコキシ、若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、又は−Ａを示し、
Ａが、フェニル、ピリジル及びテトラゾリルからなる群から選択される芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよい）、または、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、水酸基、フッ素原子、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）を示し、
ｍが、１又は２の整数を表す。

【0168】

Ｒ¹は、水素原子、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-6アルケン、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和若しくは４〜６員の不飽和の脂肪族環基を表し、
ここにおいて、該アルキルおよび該アルケンは、置換可能な位置にて、
置換基リスト１：
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ_1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または４〜６員の不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_1-6アルキルチオ（該アルキルチオは、置換可能な位置にて
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または４〜６員の不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（６）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは
−ＮＲ^cＲ^d
で置換されていてもよい）、
（７）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和若しくは４〜６員の不飽和の脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
Ｃ_1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^dまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−ＮＲ^cＲ^dまたは
オキソで置換されていてもよい）、
（８）−ＮＲ^aＲ^e、
（９）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^g、
（１２）チオール、
（１３）ニトロおよび
（１４）−ＯＲ^e
からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここにおいて、該飽和または不飽和の脂肪族環基は、置換可能な位置において、
置換基リスト２：
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ_1-6アルキルチオ（該アルキルチオは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（７）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは
−ＮＲ^cＲ^d
で置換されていてもよい）、
（８）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^ｄ、
−ＮＲ^cＲ^dまたは
オキソで置換されていてもよい）、
（９）−ＮＲ^aＲ^e、
（１０）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f、
（１２）−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^g、
（１３）チオール、
（１４）オキソ、
（１５）ニトロ、
（１６）−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
（１７）−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
（１８）−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
（１９）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^bおよび
（２０）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d
からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく、

【0169】

Ｒ¹は、好ましくは、Ｃ_1-10アルキルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和または４〜６員の不飽和の脂肪族環基であり、
ここにおいて、該アルキルは、置換可能な位置において、置換基リスト１の（１）〜（１４）からなる群から選択される１又は３以下の複数の置換基で置換されていてもよく、
ここにおいて、該飽和または不飽和の脂肪族環基は、置換可能な位置において、置換基リスト２の（１）〜（２０）からなる群から選択されるから選択される１又は３以下の複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ¹は、より好ましくは、Ｃ_1-10アルキルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和の脂肪族環基であり、
ここにおいて、該アルキルは、置換可能な位置において、置換基リスト１の（１）〜（４）、（６）〜（１０）からなる群から選択される１又は３以下の複数の置換基で置換されていてもよく、
ここにおいて、該飽和の脂肪族環基は、置換可能な位置において、置換基リスト２の（１）〜（４）、（７）〜（１２）、（１４）、（１９）、（２０）からなる群から選択される１又は３以下の複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ¹は、さらにより好ましくは、Ｃ_1-10アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、
（１）水酸基、
（２）フッ素原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ₁₋₆アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、
水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^dまたは
−ＮＲ^cＲ^d
で置換されていてもよい）、
（６）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、
水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^dまたは
−ＮＲ^cＲ^d
で置換されていてもよい）、
（７）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
Ｃ_1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、フッ素原子、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）、
水酸基若しくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、
フッ素原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−ＮＲ^cＲ^dまたは
オキソで置換されていてもよい）、
（８）−ＮＲ^aＲ^e、および
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f
からなる群から選択される１又は３以下の複数の置換基で置換されていてもよい）
或いは、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和の脂肪族環基（該飽和の脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（７）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、
−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは
−ＮＲ^cＲ^d
で置換されていてもよい）、
（８）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、
水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−ＮＲ^cＲ^dまたは
オキソで置換されていてもよい）、
（９）−ＮＲ^aＲ^e、
（１０）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f、
（１２）−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^g、
（１４）オキソ、
（１９）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、および
（２０）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d
からなる群から選択される１又は３以下の複数の置換基で置換されていてもよい）
を表す。

【0170】

また、Ｒ¹は好ましくは、Ｃ_1-10アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、
置換基リスト８：
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（７）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^b、
−ＮＲ^cＲ^d又は
オキソ
で置換されていてもよい）、
（８）−ＮＲ^aＲ^e、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^g及び
（１２）チオール、
からなる群から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）又は、
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
置換基リスト９：
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ_1-6アルコキシ（該アルコキシは、置換可能な位置にて、
水酸基、
ハロゲン原子、
シアノ、
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d、−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^bまたは−ＮＲ^cＲ^dで置換されていてもよい）或いは
Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^cＲ^dまたはオキソで置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f、
（１２）−Ｓ（＝Ｏ）_mＲ^gおよび
（１４）オキソ
からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を表す。

【0171】

Ｒ¹は、より好ましくは、Ｃ_1-10アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、
置換基リスト１０：
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（７）Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^b又はオキソで置換されていてもよい）、
（８）−ＮＲ^aＲ^e及び
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^g
からなる群から選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい）又は、
Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該脂肪族環基は、置換可能な位置にて、
置換基リスト１１：
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（４）Ｃ_1-6アルキル（該アルキルは、置換可能な位置にて、水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（９）−ＮＲ^aＲ^e、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^f及び
（１４）オキソ
からなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）を表す。

【0172】

Ｒ²は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ₃）₂又はＣ_1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、−ＮＲ^cＲ^d、−ＯＲ^a、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^aで置換されていてもよい）を表す。

【0173】

Ｒ²は、好ましくは、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ₃）₂又はＣ_1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、−ＮＲ^cＲ^d、−ＯＲ^a、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^aで置換されていてもよい）を表す。

【0174】

Ｒ²は、より好ましくは、水素原子、アミノ又はＣ_1-3アルキル（該アルキルは、水酸基、ハロゲン原子、−ＮＲ^cＲ^d、−ＯＲ^a、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^aで置換されていてもよい）を表し、より一層好ましくは水素原子、アミノ、メチル、ヒドロキシメチルを表す。

【0175】

ｍは、１または２の整数を表し、好ましくは、２を表す。

【0176】

ｎは、０〜２の整数を表し、好ましくは、２を表す。

【0177】

Ｌは、窒素原子を１〜４個含んでいてもよい６員の芳香族環基（該基は、置換可能な位置にて、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、水酸基、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ニトロ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、Ｃ₁₋₆アルキルまたはＣ_２−6アルケンで置換されていてもよく、ここにおいて該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^dまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^aで置換されていてもよい）、下記式Ｐｙｒ−１、下記式Ｔｒｉ−１又は下記式Ｉｍｉ−１：

【0178】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

（各基中、結合１はウラシル環と結合していることを表し、結合２はＡｒ²と結合していることを表し、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３はそれぞれ独立して、シアノ基、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ2、−ＣＨＯ、ニトロ基、水酸基、−ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、水素原子、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^ｃ2Ｒ^ｄ2、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ3、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ4、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^aＲ^ｂ3、−Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^ｇ2、−Ｓ−Ｒ^ｇ3、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-6アルケンを表し、ここにおいて該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^hまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^aで置換されていてもよく、該飽和脂肪族環基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、または、−ＮＲ^aＲ^ｂで置換されていてもよい）
を表す。）

【0179】

また１態様として、
各基中、結合１はウラシル環と結合していることを表し、結合２はＡｒ²と結合していることを表し、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、ニトロ基、水酸基、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、水素原子、Ｃ₁₋₆アルキル又はＣ_２−6アルケンを表し、ここにおいて該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^dまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^aで置換されていてもよい）を表す。

【0180】

好ましくは、Ｌは、
窒素原子を１〜２個含んでいてもよい６員の無置換芳香族環基、下記式Ｐｙｒ−１又は下記式Ｔｒｉ−１：

【0181】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【0182】

（各基中、結合１はウラシル環と結合していることを表し、結合２はＡｒ²と結合していることを表し、Ｚ^１およびＺ^２はそれぞれ独立して、シアノ基、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ2、−ＣＨＯ、ニトロ基、水酸基、−ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、水素原子、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^ｃ2Ｒ^ｄ2、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ3、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ4、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^aＲ^ｂ3、−Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^ｇ2、−Ｓ−Ｒ^ｇ3、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、または、−ＮＲ^aＲ^ｂで置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_2-6アルケン（該アルキルおよびアルケンはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、−ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^h、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^aで置換されていてもよい））を表す。

【0183】

好ましくは、Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ独立して、シアノ基、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ2、−ＣＨＯ、ニトロ基、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、水素原子、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^ｃ2Ｒ^ｄ2、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ3、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ4、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^aＲ^ｂ3、−Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^ｇ2、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員の飽和脂肪族環基（該飽和脂肪族環基は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａで置換されていてもよい）、またはＣ_1-6アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^h、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^aで置換されていてもよい）を表す。

【0184】

Ｌが、窒素原子を１〜４個含んでいてもよい６員の芳香族環基を表す場合、該芳香族環の好ましい結合位置は、下記式（Ｉ'）：

【0185】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

で表されるように、ウラシル骨格とＡｒ²が芳香族環の隣接した炭素原子に結合した形であり、
Ｌは、好ましくは、ベンゼン環基、ピリジン環基、式Ｐｙｒ−１、式Ｔｒｉ−１又は式Ｉｍｉ−１であり、さらに好ましくは、Ｌがベンゼン環基、ピリジン環基、式Ｐｙｒ−１、または式Ｔｒｉ−１である。さらに一層好ましくは、Ｌが式Ｐｙｒ−１である。

【0186】

Ａｒ¹は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^h、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１箇所以上置換されている）を表し、

【0187】

好ましくは、Ａｒ¹は、ベンゼン環あるいはピリジン環（該ベンゼン環およびピリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置にて、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１〜３箇所置換されている）を表し、

【0188】

より好ましくは、下記式Ａｒ¹−１で表されるベンゼン環またはピリジン環：

【0189】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

（基中、Ｋ^１、Ｋ^２、Ｋ^３およびＫ^４は、ベンゼン環の場合は全て炭素原子を示し、ピリジン環の場合は１つのみ窒素原子を、その他は炭素原子を示し、Ｘは水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^h又は−ＮＲ^cＲ^dを表し、
該ベンゼン環およびピリジン環は、Ｋ^１〜Ｋ^４の置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１〜２箇所置換されていてもよい）を表し、

【0190】

より好ましくは、下記Ａｒ¹−１０：

【0191】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｘは、１から３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル、塩素原子、シアノまたはニトロを表す）を表す。

【0192】

Ａｒ²は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員の芳香族環基（該芳香族環基は、置換可能な位置にて、水酸基、シアノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^h、−ＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^h、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１箇所以上置換されている）を表し、

【0193】

好ましくは、下記Ａｒ²−１で表されるベンゼン環またはピリジン環：

【0194】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

（基中、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３およびＬ^４は、ベンゼン環の場合は全て炭素原子を示し、ピリジン環の場合は１つのみ窒素原子を、その他は炭素原子を示し、Ｙは水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^h又は−ＮＲ^cＲ^dを表し、
該ベンゼン環およびピリジン環は、Ｌ^１〜Ｌ^４の置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１〜２箇所置換されていてもよい）を表し、より好ましくは、Ｌ^２の位置が無置換であるか、或いはＣ₁₋₆アルキル、Ｃ₁₋₃アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、または−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hで置換されていている構造であり、

【0195】

さらに好ましくは、下記Ａｒ²−１０：

【0196】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｙは、シアノ、クロロ原子又はニトロを表す）を表す。

【0197】

Ａｒ¹およびＡｒ²の好ましい組合せの１態様としては、
Ａｒ¹が、下記式Ａｒ¹−１：

【0198】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【0199】

（基中、Ｋ^１、Ｋ^２、Ｋ^３およびＫ^４は、ベンゼン環の場合は全て炭素原子を示し、ピリジン環の場合は１つのみ窒素原子を、その他は炭素原子を示し、Ｘは水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^h又は−ＮＲ^cＲ^dを表し、
該ベンゼン環およびピリジン環は、Ｋ^１〜Ｋ^４の置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１〜２箇所置換されていてもよい）
を示し、
Ａｒ²が、下記式Ａｒ²−１：

【0200】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

【0201】

（基中、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３およびＬ^４は、ベンゼン環の場合は全て炭素原子を示し、ピリジン環の場合は１つのみ窒素原子を、その他は炭素原子を示し、Ｙは水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^h又は−ＮＲ^cＲ^dを表し、
該ベンゼン環およびピリジン環は、Ｌ^１〜Ｌ^４の置換可能な位置に、さらに水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^a、−Ｓ（＝Ｏ）_nＲ^hまたは−ＮＲ^cＲ^dで１〜２箇所置換されていてもよい）
を示す。

【0202】

式（Ｉ）で表されるウラシル誘導体の好ましい化合物の例として、
式（Ｉ）が、下記式（Ｉ’’’）：

【0203】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｚ^１は、シアノ基、ハロゲン原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ2、水素原子、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃ2Ｒ^ｄ2、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ3、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ4、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^aＲ^ｂ3または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｇ
を表し、
Ｘは１又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル或いはニトロ基を表し、
Ｙはシアノ基、クロロ原子又はニトロ基を表す）
を表す、化合物又はその生理的に許容される塩を挙げられる。

【0204】

上記式（Ｉ’’’）中、
Ｚ^１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｃ2Ｒ^ｄ2、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ａ2Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ3、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ4、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^aＲｂ^b3、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｇ、ヨウ素原子、ブロモ原子又はクロロ原子を表し、
Ｒ²が、水酸基で置換されてもよいＣ_1-3アルキルを表す、
化合物又はその生理的に許容される塩は、アトロプ異性体として存在し得る。

【0205】

本発明に係る化合物の製造方法
式（Ｉ）で表される本発明に係る化合物又はその生理的に許容される塩は、新規化合物であり、例えば、以下に述べる製造法、後述する製造例又は公知の方法に準じた方法によって製造することができる。

【0206】

下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよい。

【0207】

［製造法Ａ］
式（Ｉ）の化合物は、下記製造法によって製造される。

【0208】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0209】

（式中、Ｒ^１、Ａｒ¹、Ｌ、Ａｒ^２およびＲ²は、前記の定義に同じであり、Ｘ¹は、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子またはアミノ基を表す）。
[Ａ−１]
化合物（ＩＩa）のＸ¹がハロゲン原子を表す場合、化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩa）とＺ^１−Ｌ−Ａｒ^２（Ｚ^１はＬの環内の炭素原子上の置換基であって、ボロン酸、ボロン酸エステル、有機スズ、亜鉛ハライド、マグネシウムハライド、有機ケイ素、リチウム等の金属置換基を表す）とを、常法に従いカップリング反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＩＩa）とＺ^１−Ｌ−Ａｒ^２を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒、ヨウ化銅に代表される銅触媒、ニッケルクロリド−1,2-ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン錯体に代表されるニッケル触媒、亜鉛試薬及び鉄キレート試薬等の存在下、場合によっては、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフタレン、２−（ジ−ｔ−ブチル）ホスフィノビフェニル等に代表されるリン配位子を加えて、クロスカップリング反応を行うことで達成される。これらカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、リン酸アルカリ金属（リン酸カリウム等）、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）、ハロゲン化アルカリ金属（塩化リチウム、フッ化セシウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム等）、金属アルコキシド（t-ブトキシカリウム等）等の共存下で行う場合もある。

【0210】

[Ａ−２]
また、化合物（ＩＩa）のＸ¹がハロゲン原子を表す場合、化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩa）のＸ¹をホウ素化体、亜鉛ハライド体、マグネシウムハライド体等のカップリング試薬に変換したのち、該化合物とＺ^２−Ｌ−Ａｒ^２（Ｚ^２はＬの環内の炭素原子上の置換基であって、ハロゲン原子を表す）とを、常法に従いカップリング反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＩＩａ）と、ビス（ピナコラト）ジボロン試薬に代表されるホウ素試薬とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒を反応させることによりホウ素化体を、化合物（ＩＩａ）と、亜鉛粉末やアルキルマグネシウム試薬を反応させることで亜鉛ハライド体を、あるいは化合物（ＩＩａ）と、マグネシウム粉末を反応させることでマグネシウムハライド体を調製し、Ｚ^２−Ｌ−Ａｒ^２と、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムやビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロライド等に代表されるパラジウム触媒やヨウ化銅に代表される銅触媒、ニッケルクロリド−1,2-ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン錯体に代表されるニッケル触媒、亜鉛試薬や鉄キレート試薬等の存在下、場合によっては、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフタレン、２−（ジ−ｔ−ブチル）ホスフィノビフェニル等に代表されるリン配位子、あるいは、有機砒素等の配位子化合物を加えて、クロスカップリング反応を行うことで達成される。これらカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、リン酸アルカリ金属（リン酸カリウム等）、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）、ハロゲン化アルカリ金属（塩化リチウム、フッ化セシウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム等）、金属アルコキシド（t-ブトキシカリウム等）等の共存下で行う場合もある。

【0211】

[Ａ−３]
また、化合物（ＩＩa）のＸ¹がアミノ基を表す場合、化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩa）とＡｒ^２のカルボヒドラジド体（Ａｒ^２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ_２）とを、常法に従い環化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中もしくは無溶媒中で、化合物（ＩＩa）とＡｒ^２のカルボヒドラジド体等とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと酢酸存在下で反応させることで達成される。例えば、Org. Lett. 2004, 17(6), 2969-2971.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。（製造例６２参照）

【0212】

[Ａ−４]
Ｚ^１−Ｌ−Ａｒ^２は、常法に従い、Ｚ^３−Ｌ−Ａｒ^２（Ｚ^３はＬの環内の炭素原子上の置換基であって、ハロゲン原子または水素原子を表す）を、各種金属原子に置換することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、Ｚ^３−Ｌ−Ａｒ²とビス（ピナコラト）ジボロン試薬等のジボロン試薬とをテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒存在下で反応させるか、ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬とを反応させたのち、トリメチルボレート試薬等のトリアルコキシボラン試薬を反応させることによりホウ素試薬を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、Ｚ^３−Ｌ−Ａｒ^２とブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬を反応させたのち、トリブチル塩化スズ等の塩化スズ試薬と反応させることにより有機スズ試薬を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、Ｚ^３−Ｌ−Ａｒ²と亜鉛粉末やジエチル亜鉛等を反応させることで有機亜鉛試薬を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、Ｚ^３−Ｌ−Ａｒ²とマグネシウム粉末を反応させることで有機マグネシウム試薬を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、Ｚ^３−Ｌ−Ａｒ²とブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬を反応させたのち、塩化トリメチルシラン等のケイ素試薬と反応させることにより有機ケイ素試薬を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、Ｚ^３−Ｌ−Ａｒ²とブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬を反応させることで有機リチウム試薬を製造することができる。または、Ｚ^１−Ｌ−Ａｒ²は、例えばＷＯ２００７/１２９９６２等に記載の方法、あるいはこれに準じた方法に従うことでも製造することができる。

【0213】

[Ａ−５]
Ｚ^１−Ｌ−Ａｒ²、Ｚ^２−Ｌ−Ａｒ²及びＺ^３−Ｌ−Ａｒ²は、対応する市販原料を用い、製造法Ａ−１と同様の方法で環Ｌと環Ａｒ²をカップリングして製造することができる。

【0214】

[Ａ−６]
また、Ｚ^１−Ｌ−Ａｒ²、Ｚ^２−Ｌ−Ａｒ²及びＺ^３−Ｌ−Ａｒ²は、Ｚ^１−Ｌ−Ａｒ²、Ｚ^２−Ｌ−Ａｒ²及びＺ^３−Ｌ−Ａｒ²において、環Ｌと環Ａｒ²の結合がＮ−Ｃ結合の場合、置換反応を行って製造することができる。例えば、適当な溶媒中又は無溶媒下で、環内にＮＨ基を有する環Ｌと置換基としてハロゲン原子を有する環Ａｒ²を、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、リン酸アルカリ金属（リン酸カリウム等）、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）、ハロゲン化アルカリ金属（塩化リチウム、フッ化セシウム等）または水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム等）等の共存下で反応させることで達成される。また、環ＬとＺ⁴−Ａｒ²（Ｚ⁴はＡｒ²の環内の炭素原子上の置換基であって、ボロン酸、ボロン酸エステル、ハロゲン原子を表す）を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムや酢酸パラジウムに代表されるパラジウム触媒、ヨウ化銅に代表される銅触媒、又は亜鉛試薬や鉄キレート試薬等の存在下、場合によっては２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフタレン、２−（ジ−ｔ−ブチル）ホスフィノビフェニル等に代表されるリン触媒や、１，２−ジアミノシクロヘキサン等に代表されるジアミン試薬を加えて、クロスカップリング反応を行うことでも達成される。また、これらカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、リン酸アルカリ金属（リン酸カリウム等）、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）、ハロゲン化アルカリ金属（塩化リチウム、フッ化セシウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム等）、金属アルコキシド（t-ブトキシカリウム等）等の共存下で行う場合もある。例えば、J.Am.Chem.Soc. 1998, 120, 827-828.や、J.Am.Chem.Soc. 2001, 123, 7727-7729.や、J.Org.Chem. 2002,67,1699-1702.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。

【0215】

また、Ｚ^１−Ｌ−Ａｒ²、Ｚ^２−Ｌ−Ａｒ²及びＺ^３−Ｌ−Ａｒ²は、Ｚ^１−Ｌ−Ａｒ²、Ｚ^２−Ｌ−Ａｒ²及びＺ^３−Ｌ−Ａｒ²において、環Ｌと環Ａｒ²の結合がＣ−Ｎ結合の場合、市販品として購入可能な環内にＮＨ基を有する環Ａｒ²と、市販品として購入可能な置換基としてハロゲン原子を有する環Ｌとを、常法に従い置換反応を行うことで製造することができる。本反応は、製造法Ａ−６と同様の方法に従い達成される。

【0216】

製造法Ａにおける各反応の溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。

【0217】

［製造法Ｂ］
式（Ｉ）の化合物は、下記製造法によっても製造される。

【0218】

【化29】

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【0219】

（式中、Ｒ¹、Ａｒ¹、Ｌ、Ａｒ²およびＲ²は、前記の定義に同じであり、Ｘ²は、ヨウ素原子、臭素原子等のハロゲン原子を表し、Ｚ^５は、水素原子、アミノ基またはハロゲン原子を表す）。

【0220】

［工程１］：化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩｂ）とＺ^１−Ｌ−Ｚ⁵（Ｚ^１は上記に同じであって、Ｚ⁵は、水素原子またはハロゲン原子を示す）を、常法に従いカップリング反応を行うことで製造することができる。本反応は、製造法Ａ−１と同様の方法に従い達成される。（参考例１８９〜１９１参照）

【0221】

また、化合物（ＩＩＩ）は、製造法Ａ−２と同様の方法に従い、化合物（ＩＩｂ）のＸ²を、ホウ素化体、亜鉛ハライド体、マグネシウムハライド体等のカップリング試薬に変換し、Ｚ²−Ｌ−Ｚ^５（Ｚ²、Ｚ^５は上記に同じである）とカップリング反応を行うことでも製造することができる。

【0222】

［工程２］：化合物（ＩＩＩ）におけるＺ⁵が、ハロゲン原子を示す場合、化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩＩ）とＺ^１−Ａｒ²（Ｚ^１は上記と同じ）を、常法に従いカップリング反応を行うことで製造することができる。本反応は、製造法Ａ−１と同様の方法に従い達成される。（製造例５９−６１参照）

【0223】

また、化合物（ＩＩＩ）におけるＺ⁵が、水素原子を示す場合、化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩＩ）のＬ基をハロゲン化したのち、Ｚ^１−Ａｒ²とのカップリング反応を行うことで製造することができる。例えば、このハロゲン化反応は、適当な溶媒中もしくは無溶媒中で、化合物（ＩＩＩ）とＮ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ヨウ素、臭素等のハロゲン化剤と反応させることで達成され、カップリング反応は、製造法Ａ−１と同様の方法に従い達成される。

【0224】

また、化合物（ＩＩＩ）におけるＺ⁵が、ハロゲン原子を示す場合、化合物（Ｉ）は、Ｚ^５を、製造法Ａ−２と同様の方法に従い、ホウ素化体、亜鉛ハライド体、マグネシウムハライド体等のカップリング試薬に変換し、ハロゲン原子が置換された環Ａｒ²とカップリング反応させることでも製造することができる。

【0225】

また、化合物（ＩＩＩ）のＺ⁵が、アミノ基を示す場合、化合物（Ｉ）は、Ｚ⁵を、常法に従いザンドマイヤー反応により臭素やヨウ素等のハロゲン原子に変換したのち、これとＺ^１−Ａｒ²を、製造法Ａ−１と同様の方法に従い、カップリング反応させることでも製造することができる。例えば、このザンドマイヤー反応は、適当な溶媒中もしくは無溶媒中で、化合物（ＩＩＩ）と亜硝酸ナトリウムに代表される亜硝酸塩と臭化銅やヨウ化銅に代表されるハロゲン化銅とを反応させることで達成される。

【0226】

また、化合物（ＩＩＩ）のＬ基が環内にＮＨ基を有する場合、すなわち、Ｌを構成する基としてＮＨ基が含まれる場合、化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩＩ）とＺ^４−Ａｒ²（Ｚ^４は上記と同じ）とを、常法に従い置換反応若しくはカップリング反応を行うことで製造することができる。本反応は、製造法Ａ−６と同様の方法に従い達成される。

【0227】

当製造法における、Ａｒ²とＬのカップリング反応（工程２）は、Ｒ¹の各種置換基におけるハロゲン原子やＡｒ¹のハロゲン原子のカップリング反応においても用いることができる。

【0228】

製造法Ｂの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。

【0229】

［製造法Ｃ］
式（Ｉ）の化合物は、下記製造法によっても製造される。

【0230】

【化30】

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【0231】

（式中、Ｒ¹、Ａｒ¹、Ｌ、Ａｒ²およびＲ²は、前記の定義に同じであり、Ｘ²は、ハロゲン原子を表し、Ｒ^xは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ（ＯＲ^ｊ）₂を表し、Ｒ^ｊは炭素原子数１〜６のアルキル基を表す）。

【0232】

［工程１］：化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩｂ）とアセチレン試薬とを、常法に従いカップリング反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＩＩｂ）と各種アセチレン試薬を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒、ヨウ化銅に代表される銅触媒、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、リン酸アルカリ金属（リン酸カリウム等）、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）、ハロゲン化アルカリ金属（塩化リチウム、フッ化セシウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム等）、金属アルコキシド（t-ブトキシカリウム等）等の共存下でクロスカップリング反応を行うことで達成される。（参考例６１、参考例１２０−１６２参照）

【0233】

［工程２］：化合物（ＩＶ）のＲ^xが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ（ＯＲ^ｊ）₂を表す場合、Ｌがピラゾール環を表す化合物（Ｉ）は、常法に従い化合物（ＩＶ）の環化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＩＶ）とＡｒ²−ＮＨ−ＮＨ_２を反応させることで達成される。前記ヒドラジン化合物は塩酸等の塩でもよく、場合によっては塩酸等の酸存在下において行う場合もある。（製造例１−２９参照）
また、この反応は、反応中間体として生成する下記の構造式（IV）-1に示すようなヒドラゾン化合物を単離し、この環化反応を行うことでも達成される。例えば、この環化反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、塩酸や硫酸等の酸や塩化金等のルイス酸の存在下で達成される。（製造例３０参照）

【0234】

【化31】

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【0235】

また、Ｌがピラゾール環を表す化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＶ）とヒドラジンとを、常法に従い環化反応を行ったのち、製造法［Ａ−６］と同様の方法に従い、Ｚ^４−Ａｒ²（Ｚ^４は上記と同じ）とのカップリング反応を行うことで製造することができる。本反応で用いるヒドラジンは、水和物や塩酸等の塩でもよく、場合によっては塩酸等の酸や塩化金（III）等の遷移金属触媒存在下において行う場合もある。

【0236】

Ａｒ²−ＮＨ−ＮＨ_２は、Ａｒ²が置換基としてアミノ基を有する場合、常法に従い、そのアミノ基をヒドラジン基へと変換することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、塩酸等の酸存在下、亜硝酸ナトリウムや亜硝酸エステルと反応させた後、塩化スズ（ＩＩ）等の還元剤と反応させることで達成される。（参考例１９８参照）

【0237】

製造法Ｃの各工程における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。

【0238】

［製造法Ｄ］
式（Ｉ）中、Ｒ¹が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）_mＯＨで置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ₂₋₆アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基である化合物［下記式（Ｉｂ）の化合物］、Ｒ¹がＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^ｃＲ^ｄ 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂで置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基である化合物［下記式（Ｉｃ）の化合物］は、下記製造法によっても製造される。

【0239】

【化32】

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【0240】

（式中、Ａｒ¹、Ｌ、Ａｒ²およびＲ²は、前記の定義に同じであり、Ｒ^1aは、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^b、またはＳ（＝Ｏ）_mＯＲ^bで置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ₂₋₆アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基を表し、Ｒ^1bは、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）_mＯＨで置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ₂₋₆アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基を表し、Ｒ^1cは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^d、Ｓ（＝Ｏ）_mＮＲ^cＲ^d 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^bで置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ₂₋₆アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基を表し、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｍは、前記の定義に同じである）。

【0241】

［工程１］：化合物（Ｉｂ）は、常法に従い、化合物（Ｉａ）の加水分解反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ性条件下、もしくは、塩酸等の酸性条件下で加水分解反応を行うことで達成される。（製造例７３、７４参照）

【0242】

また、化合物（Ｉａ）のＲ^bが、ニトロ基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジル基を表す場合、化合物（Ｉｂ）は、常法に従い、化合物（Ｉａ）の還元反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等の接触還元試薬を水素添加状態もしくは蟻酸アンモニウム存在下で反応させるか、またはトリフルオロ酢酸等の酸存在下で反応させるか、または、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−パラ−ベンゾキノン等の酸化剤の存在下で反応させることで達成される。（製造例７２参照）

【0243】

［工程２］：化合物（Ｉｃ）は、常法に従い、化合物（Ｉｂ）をアミド化又はエステル化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（Ｉｂ）を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、各種アミン又は各種アルコールと反応させることで得られる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４，５−トリクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、２−ピリジルチオールエステル、Ｎ−メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、イソ吉草酸等との混合酸無水物が挙げられる。

【0244】

また、化合物（Ｉｃ）は、常法に従い、化合物（Ｉｂ）と各種アミン及び各種アルコールとを、縮合剤の存在下で反応させることによっても製造することができる。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。（製造例７５−８２参照）

【0245】

当製造法で示したエステル基の加水分解反応やアミド化反応又はエステル化反応の方法は、Ａｒ¹、Ｌ、Ａｒ²等のエステル基をカルボキシル基やアミド基、エステル基に変換する場合にも用いることができる。（製造例１０３−１０６、製造例１４２−１４５参照）

【0246】

製造法Ｄの各工程における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。

【0247】

［製造法Ｅ］
式（Ｉ）中、Ｒ¹がＮＨＲ^aで置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ₂₋₆アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基である化合物［下記式（Ｉｅ）の化合物］、Ｒ¹がＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^dまたはＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^bで置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基である化合物［下記式（Ｉｆ）の化合物］は、下記製造法によっても製造される。

【0248】

【化33】

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【0249】

（式中、Ａｒ¹、Ｌ、Ａｒ²およびＲ²は、前記の定義に同じであり、Ｒ^1dは、ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＯＲ^bで置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基を表し、Ｒ^1eは、ＮＨＲ^aで置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基を表し、Ｒ^1fは、ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^b、ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）ＮＲ^cＲ^dまたはＮＲ^aＳ（＝Ｏ）_mＲ^bで置換されたＣ_1-10アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基を表し、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｍは、前記の定義に同じである）。

【0250】

［工程１］：化合物（Ｉｅ）は、常法に従い、化合物（Ｉｄ）の加水分解反応もしくは還元反応により、カルバメート基を脱保護することで製造することができる。例えば、この反応は、製造法Ｄの［工程１］と同様の方法に従い達成される。（製造例８５参照）

【0251】

［工程２］：化合物（Ｉｆ）は、常法に従い、化合物（Ｉｅ）のアミド化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（Ｉｅ）とカルボン酸誘導体及びスルホン酸誘導体から誘導される活性エステル、酸無水物、酸ハライド等と反応させることで達成される。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４，５−トリクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、２−ピリジルチオールエステル、Ｎ−メチルイミダゾールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられる。混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、イソ吉草酸等との混合酸無水物が挙げられる。（製造例８６、製造例１１３参照）

【0252】

また、化合物（Ｉｆ）は、常法に従い、化合物（Ｉｅ）と各種カルボン酸及びスルホン酸とを縮合剤の存在下で反応させることによっても製造することができる。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジメチルアミノスルホン酸クロリド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又はこれら縮合剤とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。

【0253】

また、化合物（Ｉｆ）は、常法に従い、化合物（Ｉｅ）をウレア化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（Ｉｅ）と各種置換イソシアネート化合物等を反応させることで製造することができる。また、化合物（Ｉｆ）は、常法に従い、化合物（Ｉｅ）を反応性誘導体（例えば、活性カルバメート等）に変換し、各種アミンと反応させることでも製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（Ｉｅ）とクロロギ酸フェニル、カルボジイミダゾール等を反応させたのち、各種アミンを反応させることで達成される。これらウレア化反応は、場合によっては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金属試薬、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基の存在下で行うこともある。

【0254】

当製造法で示したカルバメート基の脱保護反応、アミド化反応、ウレア化反応は、Ａｒ¹、Ｌ、Ａｒ²やこの上記に含まれないＲ¹のカルバメート基の脱保護反応、アミド化反応、ウレア化反応においても用いることができる。（製造例１１２参照）

【0255】

製造法Ｅにおける溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。

【0256】

［製造法Ｆ］
式（Ｉ）中、Ｒ¹が水酸基で置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基である化合物［下記式（Ｉｈ）の化合物］は、下記製造法によっても製造される。

【0257】

【化34】

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【0258】

（式中、Ａｒ¹、Ｌ、Ａｒ²およびＲ²は、前記の定義に同じであり、Ｒ^1gは、ＣＯ₂Ｒ^bで置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基を表し、Ｒ^1hは、水酸基で置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基を表し、Ｒ^bは、前記の定義に同じである）。
化合物（Ｉｈ）は、常法に従い、化合物（Ｉｇ）の還元反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中で、化合物（Ｉｇ）と、ボランテトラヒドロフラン錯体、リチウムアルミニウムヒドリド等の還元剤とを反応させることで達成される、あるいはＲ^ｂが水素原子の場合、化合物（Ｉｇ）と酸無水物、酸ハライド等と反応させることで誘導される混合酸無水物を水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で処理することで達成される。（製造例８３、８４、１２２参照）

【0259】

当製造法で示した、エステル基やカルボキシル基の還元反応は、Ａｒ¹、ＬおよびＡｒ²のエステル基やカルボキシル基を還元する場合においても用いることができる。（製造例１３８参照）

【0260】

製造法Ｆにおける溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。

【0261】

［製造法Ｇ］
式（Ｉ）中、Ｒ¹が水酸基で置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基である化合物［下記式（Ｉｈ）の化合物］は、下記製造法によっても製造される。

【0262】

【化35】

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【0263】

（式中、Ａｒ¹、Ｌ、Ａｒ²およびＲ²は、前記の定義に同じであり、Ｒ¹ⁱは、ＯＣＯＲ^aで置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基を表し、Ｒ^1hは、水酸基で置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基を表し、Ｒ^aは、前記の定義に同じである）。
化合物（Ｉｈ）は、常法に従い、化合物（Ｉｉ）の還元反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中で、化合物（Ｉｉ）と、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド等の還元剤とを反応させることで達成される。

【0264】

また、化合物（Ｉｈ）は、常法に従い、化合物（Ｉｉ）の加水分解反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中で、化合物（Ｉｉ）と、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基を用いる塩基性条件下あるいは塩酸等の酸を用いる酸性条件下で加水分解することで達成される。（製造例１０９−１１０参照）

【0265】

製造法Ｇにおける溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。

【0266】

［製造法Ｈ］
式（Ｉ）中、Ｒ¹が水素原子である化合物［下記式（Ｉｋ）の化合物］、および式（Ｉ）の化合物は、下記製造法によっても製造される。

【0267】

【化36】

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【0268】

（式中、Ａｒ¹、Ｌ、Ａｒ^２、Ｒ¹およびＲ²は、前記の定義に同じであり、Ｒ^1jは、ニトロ若しくはメトキシで置換されてもよいベンジルを表す）。

【0269】

［工程１］：化合物（Ｉｋ）は、常法に従い、化合物（Ｉｊ）の還元反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（Ｉｊ）を、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等の接触還元試薬と水素添加状態もしくは蟻酸アンモニウム存在下で反応させるか、トリフルオロ酢酸等の酸存在下で反応させるか、或いは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−パラ−ベンゾキノン等の酸化剤の存在下で反応させることで得られる。

【0270】

［工程２］：化合物（Ｉ）は、常法に従い、化合物（Ｉｋ）のアルキル化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（Ｉｋ）を、水素化ナトリウム等の水素化金属試薬、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属試薬、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属試薬、トリエチルアミン等の有機塩基試薬、塩化リチウム等のハロゲン化アルカリ金属試薬、水酸化アルカリ金属（水酸化ナトリウム等）、金属アルコキシド（t-ブトキシカリウム等）等の存在下、各種アルキルハライド試薬と反応させることで達成される。

【0271】

また、化合物（Ｉ）は、常法に従い、化合物（Ｉｋ）と対応するアルコールとの光延化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（Ｉｋ）と対応するアルコールとを、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルエステル等の縮合剤存在下で反応させることで達成される。

【0272】

製造法Ｈにおける溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。

【0273】

［製造法Ｉ］
式（Ｉ）中、Ｌの置換基の一部分であるＢ^bが、−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂである化合物［下記式（Ｉｍ）の化合物］は、下記製造法によっても製造される。

【0274】

【化37】

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【0275】

（式中、Ｒ¹、Ａｒ¹、Ｌ、Ａｒ^２およびＲ²は、前記の定義に同じであり、Ｂ^aは−ＮＲ^a−、Ｂ^bは−ＮＲ^aＣ（＝Ｏ）−を表す。Ｒ^a、およびＲ^bは、前記の定義に同じである）

【0276】

化合物（Ｉｍ）は、化合物（Ｉｌ）を製造法Ｅの［工程２］と同様の方法に従い、アミド化することで製造することができる。

【0277】

製造法Ｉにおける溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。

【0278】

［製造法Ｊ］
式（Ｉ）中、Ｌの置換基の一部分であるＢ^cが、−Ｏ−、−ＮＲ^c−である化合物［下記式（Ｉｏ）の化合物］は、下記製造法によっても製造される。

【0279】

【化38】

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【0280】

（式中、Ｒ¹、Ａｒ¹、Ｌ、Ａｒ^２およびＲ²は、前記の定義に同じであり、Ｂ^cは、−Ｏ−、−ＮＲ^c−を表し、Ｒ^dは、前記の定義に同じである）。

【0281】

化合物（Ｉｏ）は、化合物（Ｉｎ）を製造法Ｈの［工程２］と同様の方法で、あるいは還元的アミノ化反応によりアルキル化反応を行うことで製造することができる。（製造例１４１参照）

【0282】

製造法Ｊにおける溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。

【0283】

［製造法Ｋ］
式（Ｉ）中、Ｌの置換基の一部分であるＢ^ｅが、ハロゲン原子である化合物［下記式（Ｉｑ）の化合物］、Ｂ^ｆが、−Ｃ（＝Ｏ）−である化合物［下記式（Ｉｒ）および（Ｉｓ）の化合物］、Ｂ^ｇが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^c−である化合物［下記式（Ｉｔ）の化合物］は、下記製造法によっても製造される。

【0284】

【化39】

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【0285】

（式中、Ｒ¹、Ａｒ¹、Ｌ、Ａｒ^２およびＲ²は、前記の定義に同じであり、Ｂ^ｄは、水素原子を表し、Ｂ^eは、ハロゲン原子を表し、Ｂ^ｆは、−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、Ｂ^ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^c−を表し、Ｒ^aおよびＲ^dは、前記の定義に同じである）。

【0286】

［工程１］：化合物（Ｉｑ）は、化合物（Ｉｐ）を製造法Ｂの［工程２］と同様の方法に従い、ハロゲン化反応を行うことで製造することができる。（製造例９３〜１０１参照）また、Ｂ^eがフッ素原子を示す化合物（Ｉｑ）は、常法に従い、化合物（Ｉｐ）をフッ素化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（１）をセレクトフルオロ等のフッ素化剤と反応させることで達成される。（製造例３５８参照）

【0287】

［工程２］：化合物（Ｉｒ）は、化合物（Ｉｑ）をアルコール存在下での一酸化炭素挿入反応を行うことで製造することができる。（製造例１３４参照）

【0288】

［工程３］：化合物（Ｉｓ）は、化合物（Ｉｒ）を製造法Ｄの［工程１］と同様の方法に従い、加水分解反応若しくは還元反応を行うことで製造することができる。

【0289】

［工程４］：化合物（Ｉｓ）は、化合物（Ｉｑ）を製造法Ｋの［工程２］と同様の方法に従い、水存在下での一酸化炭素挿入反応を行うことで製造することができる。（製造例１３２〜１３３参照）

【0290】

［工程５］：化合物（Ｉｔ）は、化合物（Ｉｓ）を製造法Ｄの［工程２］と同様の方法に従い、アミド化反応を行うことで製造することができる。（製造例１４２〜１４５参照）

【0291】

製造法Ｋの各工程における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。

【0292】

［製造法Ｌ］
式（Ｉ）中、Ｌの置換基の一部分であるＢ^ｈが、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケン、あるいはシアノ基である化合物［下記式（Ｉｕ）の化合物］は、下記製造法によっても製造される。

【0293】

【化40】

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【0294】

（式中、Ｒ¹、Ａｒ¹、Ｌ、Ａｒ^２およびＲ²は、前記の定義に同じであり、Ｂ^eは、ハロゲン原子を表し、Ｂ^ｈは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケン、あるいは、シアノ基を表す）。

【0295】

［工程１］：化合物（Ｉu）は、化合物（Ｉｑ）のカップリング反応を行うことで製造することができる。本反応は、製造法Ａ−１と同様の方法に従い達成される。また、シアノ化反応は、シアン化亜鉛やシアン化銅等のシアノカップリング剤を用いることで達成される（製造例１２６〜１３１、３６３参照）

【0296】

製造法Ｌの各工程における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。

【0297】

［製造法Ｍ］
式（Ｉ）中、Ｒ¹がアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基である化合物［下記式（Ｉｗ）の化合物］は、下記製造法によっても製造される。

【0298】

【化41】

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【0299】

（式中、Ａｒ¹、Ｌ、Ａｒ^２およびＲ²は、前記の定義に同じであり、Ｒ^1qは、水酸基、チオール基、アミノ基、モノアルキルアミノ基で置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基を表し、Ｒ^1kは、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基を表す）。

【0300】

化合物（Ｉｗ）は、化合物（Ｉｖ）を製造法Ｈの［工程２］と同様の方法に従い、アルキル化することで製造することができる。

【0301】

当製造法で示したアルキル化反応の方法は、Ａｒ¹、ＬおよびＡｒ^２のＯＨ、ＳＨ、ＮＨ₂、ＮＨＲ^aをアルキル化する場合においても用いることができる。

【0302】

製造法Ｍにおける溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。

【0303】

［製造法Ｎ］
式（Ｉ）中、Ｒ¹がアルデヒドで置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基である化合物［下記式（Ｉｙ）の化合物］、およびＲ¹がモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基である化合物［下記式（Ｉｚ）の化合物］は、下記製造法によっても製造される。

【0304】

【化42】

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【0305】

（式中、Ａｒ¹、Ｌ、Ａｒ^２、Ｒ²は、前記の定義に同じであり、Ｒ^1lは、アセタール基（ＣＨ（ＯＲ^ｊ）_２）で置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基を表し、Ｒ^1mは、アルデヒドで置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基を表し、Ｒ¹ⁿは、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基を表し、Ｒ^ｊは、上記の定義に同じである）。

【0306】

［工程１]：化合物（Ｉｙ）は、常法に従い、化合物（Ｉｘ）のアセタール基を脱保護することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（Ｉｘ）とｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等の酸を反応させることで達成される。（製造例６８参照）

【0307】

［工程２]：化合物（Ｉｚ）は、常法に従い、化合物（Ｉｙ）の還元的アミノ化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（Ｉｙ）とモノアルキルアミンまたはジアルキルアミンを、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素化ナトリウム等のヒドリド試薬および酢酸、塩酸等の酸共存下で反応させることで達成される。（製造例６９〜７０参照）

【0308】

当製造法の工程１で示したアセタール基の脱保護反応は、Ａｒ¹、ＬおよびＡｒ^２のアセタール基からアルデヒド基への変換反応においても用いることができる。

【0309】

製造法Ｎにおける溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。

【0310】

［製造法Ｏ］
式（Ｉ）中、Ｒ¹がアルデヒド、オキソ、カルボキシル、スルホニル、スルホキシドで置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基である化合物［下記式（Ｉｂ’）の化合物］は、下記製造法によっても製造される。

【0311】

【化43】

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【0312】

（式中、Ａｒ¹、Ｌ、Ａｒ^２、Ｒ²は、前記の定義に同じであり、Ｒ^1oが、水酸基、アルデヒド、チオール、アルキルチオまたはスルホキシドで置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基を表し、Ｒ^1pがアルデヒド、オキソ、カルボキシル、スルホキシド、スルホニルで置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基を表す）。

【0313】

化合物（Ｉa’）のＲ^1oが、水酸基またはアルデヒドで置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基を表す場合、常法に従い、化合物（Ｉa’）を酸化することで、Ｒ^1pが、オキソまたはカルボキシルで置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基を表す化合物（Ｉｂ’）を製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（Ｉa’）とデス・マーチン試薬、ニクロム酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ジョーンズ試薬、ニクロム酸ピリジニウム等の酸化剤とを反応させることで達成される。

【0314】

また、化合物（Ｉa’）のＲ^1oが、チオールまたはスルホキシドで置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基を表す場合、常法に従い、化合物（Ｉa’）を酸化することで、Ｒ^1pが、スルホキシドまたはスルホニルで置換されたＣ₁₋₁₀アルキル、Ｃ_2−６アルケン又はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含んでいてもよい３〜６員の飽和あるいは４〜６員不飽和の脂肪族環基を示す化合物（Ｉｂ’）を製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中で、化合物（Ｉa’）と、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素等の過酸化剤を反応させることで達成される。

【0315】

当製造法で示した酸化反応の方法は、Ａｒ¹、ＬおよびＡｒ²の置換基であるメチルアルコール、メチルチオール、アルデヒド、スルホキシドの酸化反応にも用いることができ、それらは、アルデヒド、カルボン酸、スルホキシド、スルホニルに変換することができる。

【0316】

製造法Ｏの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。

【0317】

［製造法Ｐ］
式（Ｉ）の化合物は、下記製造法によっても製造される。

【0318】

【化44】

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【0319】

（式中、Ａｒ¹、Ｌ、Ａｒ²、Ｒ¹およびＲ²は、前記の定義に同じであり、Ｘ²は、ヨウ素原子、臭素原子等のハロゲン原子を表す）。

【0320】

［工程１］：化合物（Ｉｄ’）は、常法に従い、化合物（Ｉｃ’）をハロゲン化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（Ｉｃ’）をＮ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ヨウ化カリウムと硝酸セリウムアンモニウム、ヨウ素、臭素等のハロゲン化剤と反応させることで達成される。

【0321】

［工程２］
化合物（Ｉ）のＲ²がアルキル基を示す場合、化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉｄ’）とＺ^１−Ｒ²（Ｚ^１は上記定義に同じ）とを、常法に従いカップリング反応を行うことで製造することができる。本反応は、製造法Ａ−１と同様の方法に従い達成される。

【0322】

また、化合物（Ｉ）のＲ²がアミノ基を示す場合、化合物（Ｉ）は、常法に従い、化合物（Ｉｄ’）をアミノ化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（Ｉｄ’）とアンモニア、アンモニウム塩、アルキルアミン試薬、ジアルキルアミン試薬等のアミノ化剤とを反応させることで達成される。また、化合物（Ｉｄ’）と各種アミン試薬を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒や、ヨウ化銅に代表される銅触媒、又は亜鉛試薬や鉄キレート試薬等の存在下、場合によっては、２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフタレン、２−（ジ−ｔ−ブチル）ホスフィノビフェニル等に代表されるリン触媒を加えて、アミノ化反応を行うことでも達成できる。

【0323】

また、化合物（Ｉ）のＲ²がシアノ基を示す場合、化合物（Ｉ）は、常法に従い、化合物（Ｉｄ’）をシアノ化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（Ｉｄ’）とシアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化銅等のシアノ化剤とを反応させることで達成される。また、反応において、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒や、ヨウ化銅に代表される銅触媒、又は亜鉛試薬や鉄キレート試薬等の存在下、場合によっては、２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフタレン、２−（ジ−ｔ−ブチル）ホスフィノビフェニル等に代表されるリン触媒を加えることによっても達成される。

【0324】

製造法Ｐにおける溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。

【0325】

［製造法Ｑ］
次に、前記製造法Ａ〜Ｃにおいて使用する原料化合物（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）は、公知化合物であるか、又は例えば下記反応式で示される方法に従って製造される。ここにおいて、化合物（ＩＩａ）は、Ｘ³がハロゲン原子である下記化合物（ＶＩＩ）及びＸ³がアミノ基である下記化合物（ＶＩＩＩ）を表し、化合物（ＩＩｂ）は、Ｘ³がハロゲン原子である下記化合物（ＶＩＩ）を表す。

【0326】

【化45】

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【0327】

（式中、Ａｒ¹、Ｒ¹およびＲ²は、前記の定義に同じであり、Ｘ³は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはニトロ基を表す）。

【0328】

化合物（Ｖ）は、公知化合物であるか、又は公知の化合物の製法に準じて製造することができる。例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47(7), 1617-1630.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。

【0329】

［工程１］：Ｒ²がメチル基を示す化合物（ＶＩ）は、公知化合物であるか、又は化合物（Ｖ）を用い公知の製法に準じて製造することができる。例えば、Heterocycles, 1993, 36(2), 307-314.、J. Med. Chem. 2008, 51, 7478.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。

【0330】

また、Ｒ²がアミノ基を示す化合物（ＶＩ）は、公知化合物であるか、又は化合物（Ｖ）を用い公知の製法に準じて製造することができる。例えば、Chemical&Pharmaceutical Bulletin 1989, 37(8), 2008-2011.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。

【0331】

また、Ｒ²が水素である化合物（ＶＩ）は、公知化合物であるか、又は化合物（Ｖ）を用い公知の製法に準じて製造することができる。例えば、Synthesis 1986, (12), 1041-1044.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。

【0332】

Ｒ²が−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ₃）₂を示す化合物（ＶＩ）および化合物（ＶＩＩ）は、Ｒ²がＮＨ₂を示す化合物（ＶＩ）および化合物（ＶＩＩ）を常法に従い、適当な溶媒中又は無溶媒下で、該化合物とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させることで製造することができる。
また、Ｒ²が−Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ₃）₂を示す化合物（ＶＩ）および化合物（ＶＩＩ）は、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸性条件下、もしくは、水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ性条件下で、脱保護反応を行うことで、Ｒ²がＮＨ₂を示す化合物（ＶＩ）および化合物（ＶＩＩ）に変換することができる。（参考例５２、製造例５７、５８参照）

【0333】

［工程２］：化合物（ＶＩＩ）は、常法に従い、化合物（ＶＩ）のハロゲン化反応またはニトロ化反応を行うことによって製造することができる。例えば、ハロゲン化反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＶＩ）とＮ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ヨウ化カリウムとセリウムアンモニウムナイトレート、ヨウ素、臭素等のハロゲン化剤とを反応させることで達成され、ニトロ化反応の場合には、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＶＩ）と発煙硝酸等のニトロ化剤とを反応させることで達成される。（参考例６０、６２−９４、１９２参照）

【0334】

［工程３］：化合物（ＶＩＩ）のＸ³がニトロ基を表す場合、化合物（ＶＩＩＩ）は、常法に従い、化合物（ＶＩＩ）を還元することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（ＶＩＩ）と、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル、還元鉄等の金属試薬を、水素添加状態若しくは塩化アンモニウム共存状態等で反応させることで達成される。（参考例１９３、１９７参照）

【0335】

また、化合物（ＶＩＩ）のＸ³がハロゲン原子を表す場合、化合物（ＶＩＩＩ）は、常法に従い、化合物（ＶＩＩ）をアミノ化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、アンモニア、アンモニウム塩等のアミン試薬と反応させることで達成される。

【0336】

製造法Ｐの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。

【0337】

［製造法Ｒ］
また、前記製造法ＱにおいてＲ²が水素である化合物（ＶＩ）は、下記反応式で示される方法に従っても製造できる。ここにおいて、上記化合物（ＶＩ）は、（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）を表す。

【0338】

【化46】

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【0339】

（式中、Ａｒ¹、Ｒ¹は、前記の定義に同じであり、Ｒ¹¹¹、Ｒ²²²は、それぞれ独立して炭素原子数１〜６のアルキル基を表す）。

【0340】

化合物（ＩＸ）は、公知化合物であるか、又は公知の化合物の製法に準じて製造することができる。例えば、Chemcal & Pharmaceutical Bulletin, 1972, 20 (7), 1380-1388.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。

【0341】

［工程１］：化合物（ＸＩ）は、公知化合物であるか、又は化合物（ＩＸ）と化合物（Ｘ）を用い公知の製法に準じて製造することができる。例えば、Chemcal & Pharmaceutical Bulletin, 1972, 20 (7), 1380-1388.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。（参考例１１１、１１５参照）

【0342】

［工程２］：化合物（ＸＩＩ）は、公知化合物であるか、又は公知の製法に準じて、化合物（ＸＩ）を環化することにより製造することができる。例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006, 14 (7), 3399-3404.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。（参考例１１２、１１６参照）

【0343】

［工程３］：化合物（ＸＩＩＩ）は、公知化合物であるか、又は公知の製法に準じて化合物（ＸＩＩ）のシアノ基を水素に変換することにより製造することができる。例えば、Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1972, 20 (7), 1389-1396.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。（参考例１１３、１１７参照）

【0344】

［工程４］：化合物（ＸＩＶ）は、塩基の存在下、化合物（ＸＩＩＩ）とハロゲン化アルキルやカーバメートなどの吸電子試剤との反応や、化合物（ＸＩＩＩ）とアルコールとの光延反応等によって製造することができる。塩基としては水素化ナトリウム等の金属水素化物や炭酸カリウム等のアルカリ金属やアルカリ土類金属の炭酸塩、トリエチルアミン等の３級アミンを用いることが出来る。（参考例１００、１０１参照）

【0345】

製造法Ｒの各反応における溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１５０℃であり、場合によっては、加圧条件下で反応を行っても良い。

【0346】

［製造法Ｓ］
また、前記製造法Ｒにおける化合物（ＸＩＩＩ）は、下記反応式で示される方法に従っても製造できる。

【0347】

【化47】

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【0348】

（式中、Ａｒ¹は、前記の定義に同じである）。

【0349】

［工程１］：化合物（ＸＶ）は、公知化合物であるか、又は公知の製法に準じて化合物（Ｘ）とアクリル酸とを反応させることにより製造することができる。例えば、WO2009/39127 A1等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。（参考例９５参照）

【0350】

［工程２］：化合物（ＸＶＩ）は、公知化合物であるか、又は公知の製法に準じて化合物（ＸＶ）と尿素とを反応させることにより製造することができる。例えば、WO2009/39127 A1等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。（参考例９６参照）

【0351】

［工程３］：化合物（ＸＩＩＩ）は、公知の製法に準じて、化合物（ＸＶＩ）と臭素とを反応させ、さらに塩化リチウム等のルイス酸あるいは塩基を作用させることにより製造することができる。例えば、Journal of Organic Chemistry, 2002, 67 (5), 1480-1489やJournal of the American Chemical Society, 1956, 78, 1612-1614等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。（参考例９８参照）

【0352】

製造法Ｓにおける溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば水、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃であり、場合によっては加圧条件下で反応を行ってもよい。

【0353】

［製造法Ｔ］
また、前記製造法Ｓにおける化合物（ＸＩＩＩ）は、下記反応式で示される方法に従っても製造できる。

【0354】

【化48】

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【0355】

（式中、Ａｒ¹は、前記の定義に同じである）。

【0356】

化合物（ＸＩＩＩ）は、常法に従い、化合物（ＸＶＩＩ）をアリール化することで製造することができる。例えば、Helvetica Chimica Acta, 2008, 91 (6), 1008-1014等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。（参考例９９参照）

【0357】

製造法Ｔにおける溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば水、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃である。

【0358】

［製造法Ｕ］
また、前記製造法における化合物（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、(ＩＩＩ)、（ＩＶ）、（ＩＩ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）、（Ｉｔ）、（Ｉｕ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｃ’）、（Ｉｄ’）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）あるいは（ＶＩＩＩ）においてＲ^１が水素原子の場合、すなわち（ＸＶＩＩＩ）として表される場合は、下記反応式で示される方法に従って水素原子以外のＲ^１の導入が可能であり、対応する化合物（ＸＩＸ）に変換することができる。

【0359】

【化49】

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【0360】

（式中、Ａｒ¹、Ｒ^１およびＲ^２は、前記の定義に同じであり、Ｌ^１は、水素原子、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ａｒ^２―Ｌ―、Ｚ^５―Ｌ―、あるいは

【0361】

【化50】

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【0362】

で表される置換基を表し、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｌ、Ａｒ²、Ｚ^５、Ｒ^Ｘ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｄ、Ｂ^ａ、Ｂ^ｂ、Ｂ^ｃ、Ｂ^ｄ、Ｂ^ｅ、Ｂ^ｆおよびＢ^ｇは前記に同じである）。

【0363】

化合物（ＸＩＸ）は、常法に従い塩基の存在下化合物（ＸＶＩＩＩ）とハロゲン化アルキルなどの脱離基を持ったアルキルとの反応や、化合物（ＸＶＩＩＩ）とアルコールとの光延反応によって製造することができる。塩基としては水素化ナトリウム等の金属水素化物や、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどの金属アルコキシド、炭酸カリウム等のアルカリ金属やアルカリ土類金属の炭酸塩、トリエチルアミン等の３級アミンを用いることが出来る。また、光延反応の条件としては、アゾジカルボン酸 ジイソプロピルエステル等とトリフェニルホスフィン等を用いることが出来る。（参考例１００、１０１、１０４、１０５、１１９、製造例８８−９２参照）

【0364】

製造法Ｕにおける溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃である。

【0365】

［製造法Ｖ］
式（２）、式（３）、式（４）、式（６）、式（７）および式（８）の化合物は、下記製造法によっても製造される。

【0366】

【化51】

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【0367】

（式中、Ａｒ¹、Ｒ¹、Ｒ^２、Ａｒ^２、Ｒ^ｃ２、Ｒ^ｄ２、Ｒ^ｇ３は、前記の定義に同じであり、Ｘ²は、ヨウ素原子、臭素原子等のハロゲン原子を表す。）

【0368】

［工程１］：化合物（２）は、常法に従い、化合物（１）をスルホン化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（１）を硫酸やクロロスルホン酸等と反応させることで達成される。（製造例１９１参照）

【0369】

［工程２］：化合物（３）は、常法に従い、化合物（２）を酸クロリド化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（２）をオキシ塩化リンやオギザリルクロリドや五塩化リン等と反応させることで達成される。これら酸クロリド化反応は、場合によっては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基の存在下で行うこともある。（製造例２０４参照）

【0370】

［工程３］：化合物（４）は、常法に従い、化合物（３）をスルホンアミド化することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（３）をアミン試薬と反応させることで達成される。これらスルホンアミド化反応は、場合によっては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金属試薬、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基の存在下で行うこともある。
また、化合物（４）のＲ^ｃ２とＲ^ｄ２のどちらか一方が、（Ｒ）または（Ｓ）-１−フェネチル基、もしくは、（Ｒ）または（Ｓ）−２−フェニルエタノール等の不斉炭素を有するアルキル基の場合、化合物（４）はジアステレオマー化合物となるため、アトロプ異性体を分割することができる。
（製造例２０５、２１２、２１７−２５９参照）

【0371】

［工程４］：化合物（７）は、常法に従い、化合物（３）のクロロ基をメチル基に変換することで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（３）を、ヨウ化メチル、亜硫酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムと反応させることで達成される。例えば、Ｊ. Med. Chem. 2003, 46(23), 4955.等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。（製造例２６５参照）

【0372】

［工程５］：化合物（６）は、常法に従い、化合物（５）のカップリング反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（５）と硫黄試薬とを反応させることで達成される。また、化合物（５）と各種硫黄試薬を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒や、ヨウ化銅に代表される銅触媒、又は亜鉛試薬や鉄キレート試薬等の存在下、場合によっては、２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフタレン、２−（ジ−ｔ−ブチル）ホスフィノビフェニル等に代表されるリン触媒を加えて、反応を行うことでも達成できる。（製造例２６９参照）

【0373】

［工程６］：化合物（２）と（７）は、常法に従い、対応する化合物（６）の酸化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素等の過酸化剤を反応させることで達成される。（製造例２７０参照）

【0374】

［工程７］：アトロプ異性体のスルホンアミド誘導体を得るため、Ｒ^ｃ２とＲ^ｄ２のどちらか一方が、（Ｒ）または（Ｓ）−１−フェネチル基、もしくは、（Ｒ）または（Ｓ）−２−フェニルエタノール等のベンジル基の化合物（４）を、常法に従い、ジアステレオマー分割を行ない、ベンジル基の脱保護反応を行うことでアトロプ異性体の一方の化合物（８）を製造することができる。例えば、この脱保護反応は、製造法Ｈの工程１と同様の方法に従うことで達成される。（製造例２６２、２６３参照）

【0375】

［工程８］：化合物（７）は、常法に従い、化合物（５）のカップリング反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、ナトリウムメタンスルフィネート等のアルキルスルフィネート塩を用い、［工程５］と同様の方法に従うことで達成される。（製造例２７５参照）

【0376】

［製造法Ｗ］
式（１１）の化合物は、下記製造法によっても製造される。

【0377】

【化52】

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（式中、Ａｒ¹、Ｒ^２、Ｌ、Ａｒ^２は、前記の定義に同じであり、Ｒ¹¹は、水酸基で置換されたＣ_1-6アルキルまたは３〜６員の脂肪族環基、Ｒ¹²は、ヨウ素基またはトシラート基で置換されたＣ_1-6アルキルあるいは３〜６員の脂肪族環基、Ｒ¹³は、チオール、アルキルチオまたはアミノで置換されたＣ_1-6アルキルあるいは３〜６員の脂肪族環基を表す。）

【0378】

［工程１］：化合物（１０）は、常法に従い、化合物（９）のハロゲン化やトシル化反応を行うことで製造することができる。例えば、このハロゲン化反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（９）とヨウ素や臭素等のハロゲン化試薬とを反応させることで達成される。これらハロゲン化反応は、イミダゾールやトリフェニルホスフィン等の存在下で行われることもある。また、このトシル化反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（９）とトシルクロリドとを反応させることで達成される。このトシル化反応は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基の存在下で行うこともある。（製造例３７４参照）

【0379】

［工程２］：化合物（１１）は、常法に従い、化合物（１０）への求核反応を行うことで製造することができる。例えば、この求核反応のうち、チオール化反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（１０）と水硫化ナトリウムとを反応させることで達成される。また、チオウレアと反応させた後に、二亜硫酸ナトリウムと反応させることでも達成される。また、このチオアルキル化反応やアミノ化反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物（１０）とアルキルチオ試薬やアミノ試薬とを反応させることで達成される。これら求核反応は、場合によっては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金属試薬、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基の存在下で行うこともある。（製造例３７４参照）

【0380】

製造法Ｗは、下記式（１２）の化合物（式中、Ａｒ¹、Ｒ^２、Ｌ、Ａｒ^２は、前記の定義に同じであり、Ｚ^aは、水酸基で置換されたＣ_1-6アルキルや３〜６員の脂肪族環基）におけるＺ^aにおいても適応される。

【0381】

【化53】

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【0382】

［製造法Ｘ］
式（１６）の化合物は、下記製造法によっても製造される。

【0383】

【化54】

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【0384】

（式中、Ａｒ¹、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａｒ^２は、前記の定義に同じであり、Ｚ^２は、置換されてもよいＣ_1-6アルキルまたは３〜６員の脂肪族環基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ２を表す。）

【0385】

［工程１］：化合物（１４）は、常法に従い、化合物（１３）のアミド化反応を行うことで製造することができる。この反応は、製造法Ｄの工程２と同様の方法に従うことで達成される。（参考例２４０、２４３参照）

【0386】

［工程２］：化合物（１５）は、常法に従い、化合物（１４）のチオアミド化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、ローソン試薬等の硫黄化剤を反応させることで達成される。（参考例２４４参照）

【0387】

［工程３］：化合物（１６）は、常法に従い、化合物（１５）の環化反応を行うことで製造することができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、Ａｒ^２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ_２、トリメチルシリルトリフラート等のルイス酸、トリフルオロ酢酸銀等の金属酸化合物を反応させることで達成される。ただし、化合物（１５）のＺ^２が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｂ２の場合は、環化反応の前に、アミノ化反応により、これを−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄに変換することが望ましい。（参考例４０９参照）

【0388】

式（Ｉ）で表される本発明に係る化合物、その中間体またはその原料化合物が、官能基を有している場合、必要に応じて変換する例をいくつか取り上げた。しかしながら、取り上げた例に限らず、当業者の常法に従い、置換基導入反応または官能基変換反応などを行うことができる。これらについては「実験化学講座(日本化学会編、丸善)」、または「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ パブリッシャーズ,Ｉｎｃ、１９８９）」などに記載された方法などを用いることができる。例えば、官能基変換反応としては、フリーデル-クラフツ（Friedel-Crafts）反応やウィッティヒ（Wittig）反応などの炭素−炭素結合形成反応、還元的アミノ化反応もしくはアミンのアルキル化反応などの炭素−窒素結合形成反応、酸化もしくは還元反応などが挙げられる。

【0389】

また、式（Ｉ）で表される本発明に係る化合物、またはその中間体が、アミノ基、カルボキシル基、水酸基またはオキソ基などの官能基を有している場合、必要に応じて保護または脱保護を行なうことができる。好適な保護基、保護する方法および脱保護する方法としては、「Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition (John Wiley & Sons, Inc.；2007)」などに詳細に記載されている。

【0390】

前記各製法により生成する式（Ｉ）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法により単離・精製することができる。また、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩には、軸不斉が生じる場合（アトロプ異性体）または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明に係る化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものを含む。そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、光学活性カラムを用いたクロマトグラフィーによる光学分割方法、優先晶出法、ジアステレオマー法や光学分割法が挙げられる。

【0391】

光学分割法としては、本発明に係る化合物またはその中間体が塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸などのスルホン酸類）と塩を形成させることもできる。

【0392】

また、本発明に係る化合物またはその中間体がカルボキシル基やスルホン酸等の酸性置換基を有する場合は、光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ、cis-2-ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール、アミノ酸等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる。塩を形成させる温度としては、室温から溶媒（水を含む）の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
式（Ｉ）の化合物は、構造式中の存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件により、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られるが、常法に従って式（Ｉ）の化合物に変換することができる。一方、式（Ｉ）の化合物は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。

【0393】

本発明に係るウラシル誘導体は、後述のとおり、強力な好中球エラスターゼ阻害活性を有することから、好中球エラスターゼの阻害活性が望まれる、及び／又は必要とされる疾患に対する有用な医薬品となることが期待できる。本発明に係る化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜３０００ｍｇ、さらに好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。

【0394】

本発明に係る化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明に係る化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。

【0395】

剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。さらに、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。

【0396】

本発明に係る化合物またはその生理的に許容される塩は、エラスターゼ阻害活性を有し、エラスターゼ阻害剤としてまたはエラスターゼが関与する疾患の治療剤若しくは予防剤として使用することができる。エラスターゼの病態への関与が示唆されている疾患としては、炎症疾患、具体的には例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性肺線維症、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、特発性肺線維症（ＩＩＰ）、慢性間質性肺炎、慢性気管支炎、慢性気道感染、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝不全、慢性関節リウマチ、関節硬化症、変形性関節症、乾癬、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、早期破水、水疱症、ショック、敗血症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病、播種性血管内凝固症（ＤＩＣ）、虚血−再灌流時の組織障害、角膜はん痕組織の形成、脊髄炎、肺扁平上皮癌、肺腺癌、非小細胞肺癌などの肺癌、乳癌、肝臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、皮膚癌、膵臓癌、神経膠腫などが挙げられる。

【0397】

エラスターゼ阻害活性が必要とされる上記疾患の処置のために、本発明に係る化合物又はその生理的に許容される塩（または薬学的に許容される塩）、または本発明に係る化合物を含む医薬組成物または製剤は、下記の治療または予防剤と併用して投与してもよい。

【0398】

併用してもよい治療または予防剤の具体例を以下に示す。短時間型または長時間型のムスカリン受容体（サブタイプＭ１、Ｍ２及びＭ３）アンタゴニストとしては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム等が挙げられ、短時間型または長時間型のβ受容体（サブタイプβ１、β２、β３及びβ４）アゴニストとしては、例えば、フェノテロール臭化水素酸塩、サルブタモール硫酸塩、サルメテロールキシナホ酸、フォルモテロールフマル酸塩等が挙げられ、吸入または経口ステロイドとしては、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、ブデソニド等が挙げられ、β受容体アゴニストと吸入ステロイドの配合剤としては、例えば、サルメテロールキシナホ酸塩とフルチカゾンプロピオン酸エステルの配合剤等が挙げられ、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤としては、例えば、テオフィリン、アミノフィリンを含むメチルキサンタニン等のＰＤＥ４阻害剤等が挙げられ、去痰薬としては、例えば、カルボシステイン等が挙げられ、抗生物質としては、例えば、エリスロマイシンやクラリスロマイシン等が挙げられる。
本発明に係る化合物又はその生理的に許容される塩を、上記併用してもよい治療または予防剤の投与の前、同時に、またはその後に、ヒト又は哺乳動物に投与することができる。

【実施例】

【0399】

以下に参考例、製造例及び試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。

【0400】

明細書の記載を簡略化するために参考例、製造例及び製造例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。

【0401】

置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｈはフェニル基、ＣＮはシアノ基、Ｂｎはベンジル基、ＮＯ_２はニトロ基、^ｎＰｒはノーマルプロピル基、^ｉＰｒはイソプロピル基、^ｃＰｒはシクロプロピル基、^ｔＢｕはｔｅｒｔブチル基、Ａｃはアセチル基、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基、Ｂｏｃはｔｅｒｔブチルオキシカルボニル基、ＴＢＤＰＳはｔｅｒｔブチルジフェニルシリル基、Ｍｓはメタンスルホニル基、ＩＰＡはイソプロピルアルコールを意味する。また、ユートマー（略語「e」）とは生理活性の高い光学異性体を、ディストマー（略語「d」）とは生理活性の低い光学異性体を意味する。また、鏡像体過剰率を表す記号としては、eeを用い、ジアステレオマー過剰率を表す記号としては、deを用いる。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、quinは五重線、septは七重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線、ｂｒｔは幅広い三重線及びＪは結合定数を意味する。

【0402】

ＮＭＲの測定条件は、以下の通りである。
測定条件１：３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃
測定条件２：３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆
測定条件３：３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ
測定条件４：４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃
測定条件５：４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆
測定条件６：４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通り（測定条件７、８および９）であり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。

【0403】

測定条件７：
検出機器：LC/MS-2010EV（SHIMAZU社製）
ＨＰＬＣ：LC/MS-2010C HT（SHIMAZU社製）
カラム：CAPCELL PAK、C18 MGII（SHISEIDO社製）（Ｓ−３μｍ、 ４．６×３５ｍｍ）
溶媒：Ａ液；アセトニトリル、Ｂ液；０．０５％トリフルオロ酢酸／水
溶出条件：
０．０−５．０（分）；Ａ／Ｂ ＝ １０：９０ → ９９：１
５．０−７．０（分）；Ａ／Ｂ ＝ ９９：１
７．０１−１０．０（分）；Ａ／Ｂ ＝ １０：９０
流速：０．３５ｍｌ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃

【0404】

測定条件８：
MS 検出機器：Waters micromass ZQ
ＨＰＬＣ：Waters2790 separations module
カラム：Impact Cadenza CD-C18 2.0mm × 20mm
流速：１．０ｍｌ／分
測定波長：２５４ｎｍ
移動層：Ａ液；水
Ｂ液；アセトニトリル
Ｃ液；２％ギ酸アセトニトリル溶液
溶出条件：
0.0 -0.1（分）；A液：Ｂ液：Ｃ液＝95 : 2 : 3
0.1 -3.1（分）；A液：Ｂ液：Ｃ液＝95 : 2 : 3 → 1 : 96 : 3
3.1 -3.5（分）；A液：Ｂ液：Ｃ液＝1 : 96 : 3

【0405】

測定条件９：
MS検出器 : ACQUITY（登録商標）SQ Detector (Waters)
HPLC : ACQUITY UPLC（登録商標）
カラム : ACQUITY UPLC（登録商標）BEH C18 1.7μm 2.1×30 mm Column
流速 : 0.8 ml/min
測定波長 : 254 nm
移動層 : A ; 0.06%ギ酸 水
B ; 0.06%ギ酸 アセトニトリル
溶出条件 :
0-1.3 min ; A:B=98:2→A:B=4:96
1.3-1.5 min ; A:B=4:96→A:B=98:2

【0406】

参考例１−１８：
Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47(7), 1617-1630等に記載の製法に準じて、下記表に示す化合物１ａ（参考例１−１８）を製造した。

【0407】

【化55】

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【0408】

【表1】

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【0409】

【表2】

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【0410】

参考例１９：
参考例１８の化合物を用いて、公知の方法により酢酸 2-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)エチルエステルを得た。

【0411】

【化56】

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¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
2.07 (d, 3H, J=3.3Hz), 3.51-3.54 (m, 2H), 4.20 (dt, 2H, J=5.1, 3.0Hz), 7.27 (d, 1H, J=9.9Hz), 7.38 (dt, 1H, J=7.5, 3.6Hz), 7.51 (d, 1H, J=2.5Hz), 5.60 (s, 1H)

【0412】

参考例２０−５１：
参考例１−１９の化合物または既知化合物を用いて、Heterocycles 1993, 36(2), 307-314に記載の製法に準じて下記表に示す化合物１ｂ（参考例２０−５１）を得た。

【0413】

【化57】

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【0414】

【表3】

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【0415】

【表4】

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【0416】

【表5】

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【0417】

【表6】

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【0418】

参考例５２−５３：

【0419】

【化58】

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【0420】

〔工程１〕：参考例５２
Bioorganic & Medicinal Chemistry 2003, 11(23), 4933-4940に記載の方法で合成した、６−アミノ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３．０ｇ）のメタノール（７５．０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．９ｇ）を加えて、加熱還流下で２時間撹拌した。析出した固体をメタノールからろ取することで、Ｎ’−[２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル]−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１．８ｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
2.62 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 5.09 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.41 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.49 (s, 1H), 7.53 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.85 (s, 1H)

【0421】

〔工程２〕：参考例５３
Ｎ’−[２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル]−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（６００．０ｍｇ）、炭酸カリウム（５０８．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）溶液に、ヨウ化メチル（３４０μｌ）を加えて、８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、析出した固体を水からろ取することで、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−[１−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル]ホルムイミドアミド（５５０．０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
2.61 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 5.18 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.47 (s, 1H), 7.52 (t, 1H, J=7.7Hz), 7.58-7.61 (m, 2H)

【0422】

参考例５４：
対応する原料化合物を用い、参考例５３に記載の方法と同様に反応・処理して下記化合物を得た。

【0423】

【化59】

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【0424】

¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
0.85 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.50-1.59 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.73 (t, 2H, J=7.4Hz), 5.32 (s, 1H), 7.67-7.74 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J=7.6Hz)

【0425】

参考例５５−５７：

【0426】

【化60】

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【0427】

〔工程１〕：参考例５５
Crescent Chemical Co., Inc社で購入可能な１−メチル−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア（４．０３ｇ）とマロン酸（２．１１ｇ）を無水酢酸（１２ｍｌ）に懸濁させ、８０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に飽和重曹水を加え酢酸エチルで洗浄した。水層に濃塩酸を加え酸性にし、酢酸エチル（５０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、１−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（２．７５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)（δ PPM）：
3.15 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 7.57 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.66 (s, 1H), 7.74 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.82 (d, 1H, J=7.9Hz)

【0428】

〔工程２〕：参考例５６
参考例５５で得られた１−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（２．７４ｇ）のオキシ塩化リン（２２ｍｌ）溶液に水（０．５５ｍｌ）をゆっくり加え、加熱還流下１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後０℃に冷却し、撹拌しながら残留物に水（５０ｍｌ）をゆっくり加えた。酢酸エチル（５０ｍｌ×３回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、６−クロロ−３−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．５４ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)（δ PPM）：
3.18 (s, 3H), 6.29 (s, 1H), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.89 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.99 (s, 1H)

【0429】

〔工程３〕：参考例５７
参考例５６で得られた６−クロロ−３−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．１２ｇ）のＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（３０ｍｌ）溶液に窒素気流下、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１８８ｍｇ）、ジエチル亜鉛（１．１Ｍヘキサン溶液、１０ｍｌ）を加え室温で２０分撹拌した。反応液を１規定塩酸に加え、酢酸エチル（５０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、６−エチル−３−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．９４ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
1.08 (t, 3H, J=7.3Hz), 2.06 (q, 2H, J=7.3Hz), 3.37 (s, 3H), 5.79 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.53 (s, 1H), 7.67 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.82 (d, 1H, J=7.9Hz)

【0430】

参考例５８：

【0431】

【化61】

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【0432】

参考例５６で得られた６−クロロ−３−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１４９ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）とＮ−メチルピロリジノン（０．５ｍｌ）の混合溶液に、窒素気流下アセチルアセトナート鉄（III）（２６ｍｇ）、塩化イソプロピルマグネシウム（２Ｍ ＴＨＦ溶液、１．０ｍｌ）を加え室温で２．５時間撹拌した。反応液を１規定塩酸に加え、酢酸エチル（２０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、６−イソプロピル−３−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
1.07 (d, 3H, J=6.7Hz), 1.09 (d, 3H, J=6.7Hz), 2.30 (sept, 1H, J=6.7Hz), 3.36 (s, 3H), 5.81 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.53 (s, 1H), 7.68 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.77 (d, 1H, J=7.9Hz)

【0433】

参考例５９：

【0434】

【化62】

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【0435】

参考例５６で得られた６−クロロ−３−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３０１ｍｇ）のイソプロピルアルコール（１０ｍｌ）懸濁液に５０％ジメチルアミン水溶液（０．５ｍｌ）を加え、８０℃で２．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に水、メタノールを加え撹拌した。析出した固体を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄することで、６−（ジメチルアミノ）−３−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２２０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)（δ PPM）：
2.41 (s, 6H), 3.13 (s, 3H), 5.22 (s, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.85 (s, 1H)

【0436】

参考例６０−６１：

【0437】

【化63】

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【0438】

〔工程１〕：参考例６０
参考例２０で得られた３、６−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（８００．０ｍｇ）の酢酸（１３．０ｍL）溶液に、水浴下、Ｎ−ヨードスクシンイミド（７８４．５ｍｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物に、水（２０ｍｌ）を加えて３０分間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて３０分間撹拌した。析出した固体をろ取し水で洗浄することで、５−ヨード−３，６−ジメチル−1−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，3Ｈ）−ジオン（８１９．３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
2.22 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 7.43 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.49 (s, 1H), 7.67 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.1Hz)

【0439】

〔工程２〕：参考例６１
参考例６０で得られた５−ヨード−３，６−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２０．０ｍｇ）、プロパギルアルデヒドジエチルアセタール（６２．５ｍｇ）、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（５．６ｍｇ）、ヨウ化銅（１．０ｍｇ）、トリエチルアミン（６８μL）、のテトラヒドロフラン（１．０ｍL）溶液を、窒素気流下、室温にて１２時間攪拌した。反応混合物に、水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、５−（３，３−ジエトキシプロピ−１−イニル）−３、６−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２１６．０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.23 (t, 6H, J=7.2Hz), 2.09 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.60-3.66 (m, 2H), 3.75-3.81 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.49 (s, 1H), 7.67 (t, 1H, J=8.1Hz), 7.78 (d, 1H, J=7.8Hz)

【0440】

参考例６２−９２：
参考例２１−５１の化合物を用いて、参考例６０に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物Ｉｃ（参考例６２−９２）を得た。

【0441】

【化64】

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【0442】

【表7】

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【0443】

【表8】

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【0444】

【表9】

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【0445】

【表10】

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【0446】

参考例９３−９４：
参考例５３−５４の化合物を用いて、参考例６０に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物１ｄ（参考例９３−９４）を得た。

【0447】

【化65】

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【0448】

【表11】

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【0449】

参考例９５−９８：

【0450】

【化66】

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【0451】

〔工程１〕：参考例９５
３−トリフルオロメチルフェニルアニリン（５．０ｇ）の水（１５．０ｍｌ）溶液に、アクリル酸（３．２ｍｌ）を加えて、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物に５規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチル（１００ｍｌ×２回）で抽出した。得られた水層に５規定塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチル（１００ｍｌ×２回）で抽出した。得られた有機層を、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、３−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）プロパン酸（８．４ｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
2.68 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.48 (t, 2H, J=6.2Hz), 6.74 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.80 (s, 1H), 6.94 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.22-7.27 (m, 1H)

【0452】

〔工程２〕：参考例９６
参考例９５で得られた３−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）プロパン酸（２．０ｇ）、尿素（１．０ｇ）の酢酸（２０．０ｍｌ）溶液を、加熱還流下にて７時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（３０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を水（２０ｍｌ×２）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．５ｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
2.86 (t, 2H, J=6.6Hz), 3.91 (t, 2H, J=6.7Hz), 7.50-7.54 (m, 4H), 7.80 (brs, 1H)

【0453】

〔工程３〕：参考例９７、９８
参考例９６で得られた１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７７０．０ｍｇ）の酢酸（１０．０ｍｌ）溶液に、臭素（０．１８ｍｌ）を加えて、加熱還流下にて２時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍｌ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて、析出した固体を水でろ取し、５−ブロモ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２、４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、５，５−ジブロモ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、５−ブロモ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを含む混合物（８００．０ｍｇ）を得た。得られた混合物（８００．０ｍｇ）、塩化リチウム（１２２．３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）溶液を、１２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（２０ｍｌ×２回）で抽出し、有機層を水（２０ｍｌ×２）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、５−ブロモ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４７３．１ｍｇ）、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１３５．８ｍｇ）を得た。
５−ブロモ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（参考例９７）
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
7.52 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.58 (s, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.68 (d, 1H, J=7.9Hz), 8.50 (brs, 1H)
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（参考例９８）
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
5.83 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.29 (d, 1H, J=6.8Hz), 7.50-7.66 (m, 4H), 9.27 (brs, 1H)

【0454】

参考例９９：

【0455】

【化67】

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【0456】

ウラシル（８．９ｇ）、酢酸銅（II）（９．６ｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン（１０．２ｍｌ）のメタノール/ジメチルホルムアミド/水（５００/１００/１００ｍｌ）溶液に、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１０．０g）を加えて、室温下にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することでメタノールを除去し、水（１００ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍｌ×３回）で抽出し、有機層を水（１００ｍｌ×２回）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２、４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（６５０．０ｍｇ）を得た。

【0457】

参考例１００：

【0458】

【化68】

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【0459】

参考例９８あるいは９９で得られた１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１３５．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）溶液に、室温下で水素化ナトリウム（２５．３ｍｇ）、ヨウ化イソプロピル（２６５μｌ）を加えて、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０．０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（２０ｍｌ×２回）で抽出し、有機層を水（２０ｍｌ×２回）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、３−イソプロピル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１２２．５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.43 (d, 6H, J=7.0Hz), 5.12-5.22 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.17 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.48-7.64 (m, 4H)

【0460】

参考例１０１−１０３：

【0461】

【化69】

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【0462】

〔工程１〕：参考例１０１
参考例９８あるいは９９で得られた１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７４０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−１−（tert-ブチルジフェニルシリロキシ）プロパン−２−オール（１．８２ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．５ｇ）、アゾジカルボン酸 ジエチルエステル（２．７ｍｌ：２．２Ｍトルエン溶液）を加えて、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（３０ｍｌ×２回）で抽出し、有機層を水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、（Ｒ）−３−［１−（tert-ブチルジフェニルシリロキシ）プロパン−２−イル］−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９６９．８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
0.98 (s, 9H), 1.36 (d, 3H, J=7.1Hz), 3.77 (dd, 1H, J=9.9, 5.9Hz), 4.30 (t, 1H, J=9.5Hz), 5.26-5.40 (m, 1H), 5.86 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.33-7.70 (m, 14H)

【0463】

〔工程２〕：参考例１０２
参考例１０１で得られた（Ｒ）−３−［１−（tert-ブチルジフェニルシリロキシ）プロパン−２−イル］−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７．１ｇ）のエタノール（５０．０ｍｌ）溶液に、１規定塩酸（６４．０ｍｌ）を加えて、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒は酢酸エチル／メタノール）で精製することで、（Ｒ）−３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．６ｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.45 (d, 3H, J=7.0Hz), 3.01 (brd, 1H, J=10.8Hz), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.99-4.09 (m, 1H), 5.21-5.27 (m, 1H), 5.90 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.27 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.56 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.69 (t, 1H, J=8.4Hz)

【0464】

〔工程３〕：参考例１０３
参考例１０２で得られた（Ｒ）−３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．３ｇ）のクロロホルム（２０．０ｍｌ）溶液に、塩化ヨウ素（１２．４ｍｌ：１Ｍのジクロロメタン溶液）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、（Ｒ）−３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−ヨード−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．４ｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.44 (d, 3H, J=7.3Hz), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.76-4.82 (m, 1H), 7.40 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.49 (s, 1H), 7.60 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.68 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.90 (s, 1H)

【0465】

参考例１０４：

【0466】

【化70】

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【0467】

参考例９７で得られた５−ブロモ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０．０ｍｇ）、炭酸カリウム（１８１．６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）溶液に、室温下でヨウ化メチル（０．０４２ｍｌ）を加えて、７０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０．０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（２０ｍｌ×２回）で抽出し、有機層を水（２０ｍｌ×２回）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、５−ブロモ−３−メチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５３．６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
3.41 (s, 3H), 7.50 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.57-7.62 (m, 3H), 7.67 (d, 1H, J=7.7Hz)

【0468】

参考例１０５：

【0469】

【化71】

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【0470】

参考例１０４と同様の方法で合成した。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.38 (s, 9H), 1.52 (d, 3H, J=7.2Hz), 5.41 (q, 1H, J=7.0Hz), 5.17-5.26 (m, 1H), 7.50 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.56-7.67 (m, 4H)

【0471】

参考例１０６−１１０：
参考例５７−５９、９９−１００の化合物を用いて、参考例６０に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物１ｅ（参考例１０６−１１０）を得た。

【0472】

【化72】

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【0473】

【表12】

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【0474】

参考例１１１−１１４：

【0475】

【化73】

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【0476】

〔工程１〕：参考例１１１
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９７２，２０，１３８０−１３８８に記載の方法で得たエチル ２−シアノ−３−エトキシアクリロイルカーバメート（２０．０ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に懸濁させ、３−（トリフルオロメチル）アニリン（１２．３６ｍｌ）を加え室温で１９時間撹拌した。析出した固体を濾取、エタノール洗浄しエチル ２−シアノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）アクリロイルカーバメートを得た。さらに濾液を濃縮、エタノールを加え固体を濾取、エタノール洗浄を３回繰り返し、目的物（２６．２ｇ）を得た。
¹H-NMR （400 MHz, CDCl₃）（δ PPM）：
1.34 (t, 3H, J=6.8Hz), 4.28 (q, 2H, J=6.9Hz), 7.38 (d, 1H, J=5.7Hz), 7.44 (s, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.26-8.30 (m, 1H), 8.57-8.63 (m, 1H)

【0477】

〔工程２〕：参考例１１２
参考例１１１で得た２−シアノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）アクリロイルカーバメート（２６．２ｇ）のアセトニトリル（３００ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（１１１ｍｌ）を加え、加熱還流下６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に１Ｍ塩酸を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、２,４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル（２２．７ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)（δ PPM）：
7.75-7.83 (m, 2H), 7.87 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.96 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 12.25 (s, 1H)

【0478】

〔工程３〕：参考例１１３
参考例１１２で得た２,４-ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン-５-カルボニトリル（２２．７ｇ）を臭化水素酸（４８％、２２０ｍｌ）に懸濁させ、加熱還流下１０時間撹拌した。０℃に冷却後、反応液に２８％アンモニア水（１４５ｍｌ）を滴下し、析出した固体を濾取、水洗し１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン（１７．８ｇ）を得た。

【0479】

〔工程４〕：参考例１１４
参考例１１３で得た１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン（５．０９ｇ）のアセトニトリル（７５ｍｌ）懸濁液にヨウ素（３．０３ｇ）と硝酸セリウムアンモニウム（６．５４ｇ）を加え、８０℃で３０分撹拌した。０℃に冷却後、酢酸エチル（１５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）、５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え分層した。水層をさらに酢酸エチルで抽出後、有機層を５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）とヘキサン（１００ｍｌ）を加え１５分撹拌後、析出した固体を濾取し、ヘキサンで洗浄後、５−ヨード−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン（７．３４ｇ）を得た。

【0480】

参考例１１５−１１９：

【0481】

【化74】

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【0482】

〔工程１〕：参考例１１５
参考例１１１と同様の方法により、目的物(Z)-エチル 2-シアノ-3-(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)アクリロイルカーバメートを得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
1.35 (t, 3H, J=7.1Hz), 2.46 (s, 3H), 4.29 (q, 2H, J=7.1Hz), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J=13.0Hz), 11.76 (d, 1H, J=12.6Hz)

【0483】

〔工程２〕：参考例１１６
参考例１１２と同様の方法により、目的物1-(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボニトリルを得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)（δ PPM）：
2.25 (s, 3H), 7.64 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.80 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.92 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.27 (s, 1H)

【0484】

〔工程３〕：参考例１１７
参考例１１３と同様の方法により、目的物1-(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
2.32 (s, 3H), 5.87 (dd, 1H, J=1.2, 7.9Hz), 7.18 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H, J=1.1, 8.1Hz), 8.57 (s, 1H)

【0485】

〔工程４〕：参考例１１８
参考例１１４と同様の方法により、目的物5-ヨード-1-(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
2.33 (s, 3H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=8.1Hz), 8.46 (s, 1H)

【0486】

〔工程５〕：参考例１１９
参考例１１８で得た5-ヨード-1-(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン（６４５ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、イソプロピルアルコール（０．２５ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（８５５ｍｇ）、ジエチル アゾジカルボキシレート（２．２Ｍ トルエン溶液、１．４８ｍｌ）を加え室温で２５分撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製し、５−ヨード−３−イソプロピル−１−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン（５４８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
1.49-1.56 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 5.24-5.29 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=7.8Hz)

【0487】

参考例１２０−１５１：
参考例６２−９２の化合物または既知化合物を用いて、参考例６１に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物１ｆ（参考例１２０−１５１）を得た。

【0488】

【化75】

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【0489】

【表13】

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【0490】

【表14】

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【0491】

【表15】

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【0492】

【表16】

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【0493】

【表17】

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【0494】

参考例１５２−１５３：
参考例９３−９４の化合物または既知化合物を用いて、参考例６１に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物１ｇ（参考例１５２−１５３）を得た。

【0495】

【化76】

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【0496】

【表18】

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【0497】

参考例１５４−１６２：
参考例１０３−１１０、１１９の化合物または既知化合物を用いて、参考例６１に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物１ｈ（参考例１５４−１６２）を得た。

【0498】

【化77】

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【0499】

【表19】

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【0500】

【表20】

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【0501】

参考例１６３：

【0502】

【化78】

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【0503】

tert−ブチル ５−［５−（３，３−ジエトキシプロピ−１−イニル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ペンチルカルバメート（４５．３ｍｇ）と４−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩（１４．５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液を、４０℃にて２．５時間攪拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を水（１０ｍｌ×２回）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、（Ｚ）−tert−ブチル ５−［５−［３−［２−（４−シアノフェニル）ヒドラゾノ］プロピ−１−イニル］−４−メチル−２，６−ジヒドロ−３−（３−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ペンチルカルバメート（２３．７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.38-1.42 (m, 11H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.65-1.77 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 3.06-3.14 (m, 2H), 4.05 (t, 3H, J=7.4Hz), 4.52 (brs, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.47 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.53-7.56 (m, 3H), 7.70 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.79 (d, 1H, J=7.9 Hz), 10.35 (s, 1H)

【0504】

参考例１６４−１７３：
対応する原料化合物を用い、参考例１６３に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物１ｉ（参考例１６４−１７３）を得た。

【0505】

【化79】

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【0506】

【表21】

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【0507】

参考例１７４：

【0508】

【化80】

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【0509】

５−（３，３−ジエトキシプロピ−１−イニル）−３−エチル−６−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．４０ｇ）のアセトニトリル（７２ｍL）溶液に４−シアノフェニルヒドラジン（１．１１ｇ）、濃硫酸（０．３０ｍL）を加え、室温にて３０分攪拌した。０℃に冷却後、反応混合物に水（１４０ｍＬ）を滴下し、固体を濾取、水洗し、（Ｚ）−４−（２−（３−（３−エチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）プロピ−２−インイリデン）ヒドラジニル）ベンゾニトリル（２．５０ｇ）を褐色固体として得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.27 (t, 3H, J=7.2Hz), 2.08 (s, 3H), 4.08 (q, 2H, J=7.2Hz), 6.54 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J=9.0Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.48-7.51 (m, 3H), 7.65 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.75 (d, 1H, J=7.8Hz), 10.33 (s, 1H)

【0510】

参考例１７５−１８２：
対応する原料化合物を用い、参考例１７４に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物１ｊ（参考例１７５−１８２）を得た。

【0511】

【化81】

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【0512】

【表22】

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【0513】

参考例１８３−１８８：
対応する原料化合物を用い、参考例１７４に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物１ｋ（参考例１８３−１８８）を得た。

【0514】

【化82】

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【0515】

【表23】

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【0516】

参考例１８９：

【0517】

【化83】

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【0518】

参考例８５で得られた５−ヨード−３−イソプロピル−６−メチル−1−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン（６００ｍｇ）と２−ブロモ−３−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（８７８ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）に溶解させた。窒素気流下、水（６ｍｌ）、炭酸ナトリウム（２９０ｍｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（５７．６ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１６ｍｇ）を加え加熱還流下４．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に水を加え酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、５−（２−ブロモピリジン−３−イル)−３−イソプロピル−６−メチル−１−（３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−２，４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（１３４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
1.52 (d, 6H, J=6.9Hz), 1.68 (s, 3H), 5.23 (sept, 1H, J=6.9Hz), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.77 (d, 1H, J=7.9Hz), 8.40 (dd, 1H, J=2.2, 4.7Hz)

【0519】

参考例１９０：

【0520】

【化84】

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【0521】

対応する原料化合物を用い、参考例１８９に記載の方法と同様に反応・処理して化合物を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.84 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 7.08 (dd, 1H, J=5.0, 1.3Hz), 7.25 (dd, 1H, J=3.0, 1.3Hz), 7.38 (dd, 1H, J=5.0, 3.0Hz), 7.51 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.59 (s, 1H), 7.69 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.77 (d, 1H, J=7.8Hz)

【0522】

参考例１９１：

【0523】

【化85】

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【0524】

対応する原料化合物を用い、参考例１８９に記載の方法と同様に反応・処理して化合物を得た。
ＬＣ−Ｍａｓｓ：３９６（ＭＨ＋）／７．６０（ｍｉｎ）（測定条件７）

【0525】

参考例１９２−１９３：

【0526】

【化86】

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【0527】

〔工程１〕：参考例１９２
氷浴下、濃硫酸（２．０ｍｌ）に発煙硝酸（０．２ｍｌ）、参考例２１で得られた６−メチル−３−プロピル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００．０ｍｇ）を加えて、氷欲下で３時間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、析出した固体を水でろ取することで、６−メチル−５−ニトロ−３−プロピル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２１９．０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:400MHz）（δ PPM）：
0.97 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.66-1.76 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 3.95 (t, 2H, J=7.4Hz), 7.49 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.57 (s, 1H), 7.74 (t, 1H, J=7.9Hz), 7.49 (d, 1H, J=7.9Hz)

【0528】

〔工程２〕：参考例１９３
６−メチル−５−ニトロ−３−プロピル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００．０ｍｇ）のメタノール（１０．０ｍｌ）溶液に、水酸化パラジウム（２０．０ｍｇ）を加えて、室温下、接触水素添加で１２時間撹拌した。反応混合物を脱気後、セライトろ過を行い、減圧濃縮することで５−アミノ−６−メチル−３−プロピル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１９０．０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:400MHz）（δ PPM）：
0.96 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 3.32 (brs, 2H), 3.97 (t, 2H, J=7.4Hz), 7.45 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.51 (s, 1H), 7.65 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.73 (d, 1H, J=7.8Hz)

【0529】

参考例１９４−１９６：
対応する原料化合物を用い、参考例１９２に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物１ｌ（参考例１９４−１９６）を得た。

【0530】

【化87】

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【0531】

【表24】

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【0532】

参考例１９７：
対応する原料化合物を用い、参考例１９３に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物１ｍ（参考例１９７）を得た。

【0533】

【化88】

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【0534】

【表25】

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【0535】

参考例１９８：

【0536】

【化89】

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【0537】

４−アミノ−３−（メチルチオ）ベンゾニトリル（７１．１ｍｇ）、５規定塩酸水溶液（２．０ｍL）のエタノール（０．５ｍL）溶液に、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（３２．５ｍｇ）を加え、１．５時間攪拌した。反応混合物に塩化スズ（II）（１０１．４ｍｇ）を加え、０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物をろ過した後、母液を炭酸カリウムにて塩基性（ｐＨ＝約10）とした後、クロロホルム（３０ｍL）で３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮することで４−ヒドラジニル−３−（メチルチオ）ベンゾニトリル（５７．７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
2.28 (s, 3H), 3.69 (brs, 2H), 6.59 (brs, 1H), 7.12 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.50 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.41 (ddd, 1H, J=8.7, 2.7, 0.6Hz)
J=1.8Hz)

【0538】

参考例１９９：

【0539】

【化90】

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【0540】

参考例６０で得られた５−ヨード−３，６−ジメチル−1−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（６０.０ｍｇ）、２−チオフェンボロン酸（８４．６ｍｇ）、炭酸ナトリウム（８４．６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）/ 水（０．３ｍｌ）溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２５．２ｍｇ）を加えて、加熱還流下で５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、３，６−ジメチル−５−（チオフェン−３−イル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２７．３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.84 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 7.08 (dd, 1H, J=5.0, 1.3Hz), 7.25 (dd, 1H, J=3.0, 1.3Hz), 7.38 (dd, 1H, J=5.0, 3.0Hz), 7.51 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.59 (s, 1H), 7.69 (t, 1H, J=7.8Hz), 7.77 (d, 1H, J=7.8Hz)

【0541】

参考例２００：

【0542】

【化91】

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【0543】

参考例１９９で得られた３，６−ジメチル−５−（チオフェン−３−イル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３０．７ｍｇ）の酢酸（１．５ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２０．２ｍｇ）を加えて、室温下で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ml×２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、５−（２−ブロモチオフェン−３−イル）−３，６−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１７．４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.77 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 6.92 (dd, 1H, J=5.7, 3.3Hz), 7.34 (dd, 1H, J=5.7, 1.5Hz), 7.51 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.59 (brd, 1H, J=10.0Hz), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.78 (d, 1H, J=7.8Hz)

【0544】

参考例２０１−２０２：
対応する原料化合物を用い、参考例１９９に記載の方法と同様に反応・処理して下記表に示す化合物１ｎ（参考例２０１−２０２）を得た。

【0545】

【化92】

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【0546】

【表26】

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【0547】

参考例２０３：
４−［３−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］チオフェン−２−イル］ベンゾニトリル

【0548】

【化93】

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【0549】

参考例２００で得られた、５−（２−ブロモチオフェン−３−イル）−３，６−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１７．０ｍｇ）、４−シアノフェニルボロン酸（１１．２ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２０．２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）/ 水（０．２ｍｌ）溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４．４ｍｇ）を加えて、加熱還流下で１２時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−［３−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］チオフェン−２−イル］ベンゾニトリル（１６．４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.43 (s, 1.5H), 1.45 (s, 1.5H), 3.43 (s, 1.5H), 3.44 (s, 1.5H), 7.05 (d, 0.5H, J=3.4Hz), 7.07 (d, 0.5H, J=3.4Hz), 7.16 (d, 0.5H, J=8.5Hz), 7.21 (s, 0.5H), 7.46-7.55 (m, 4H), 7.61-7.74 (m, 4H)

【0550】

参考例２０４：
４−［２−［６−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］シクロペント−１−エニル］ベンゾニトリル

【0551】

【化94】

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【0552】

対応する原料化合物を用い、参考例２０３に記載の方法と同様に反応・処理して目的化合物を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
0.96 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.44 (s, 1.5H), 1.46 (s, 1.5H), 1.66-1.76 (m, 2H), 2.04-2.20 (m, 2H), 2.40-2.52 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.96 (brt, 2H, J=6.6Hz), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.31-7.46 (m, 3H), 7.52-7.65 (m, 3H), 7.71 (d, 1H, J=8.1Hz)

【0553】

参考例２０５：
４−［２−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］ベンゾニトリル

【0554】

【化95】

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【0555】

参考例２０１で得られた、３，６−ジメチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２０．０ｍｇ）、４−シアノヨウ化ベンゼン（３９．４ｍｇ）、ヨウ化銅（I）（１．０ｍｇ）、シクロヘキシルジアミン（０．６ｍｇ）、リン酸カリウム（３６．４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）溶液を、加熱還流下で１５時間撹拌し、さらに４−シアノヨウ化ベンゼン（３９．４ｍｇ）、ヨウ化銅（I）（１．０ｍｇ）、シクロヘキシルジアミン（０．６ｍｇ）、リン酸カリウム（３６．４ｍｇ）を加えて、加熱還流下で４時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／アセトン／メタノール）で精製することで、４−［２−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］ベンゾニトリル（８．２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.68 (s, 1.5H), 1.72 (s, 1.5H), 3.30 (s, 1.5H), 3.32 (s, 1.5H), 6.31-6.34 (m, 1H), 6.41-6.44 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.26-7.38 (m, 3H), 7.46 (d, 0.5H, J=8.1Hz), 7.56 (s, 0.5H), 7.63-7.77 (m, 4H)

【0556】

参考例２０７−２１０：
対応する原料化合物を用い、参考例１−１８に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（参考例２０７−２１０）を得た。

【0557】

【化96】

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【0558】

【表27】

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【0559】

参考例２１１−２１６：
対応する原料化合物を用い、参考例２０−５１に記載の方法か、J. Med. Chem. 2008, 51, 7478.に記載の方法と同様に反応・処理し、下記表の化合物（参考例２１１−２１６）を得た。

【0560】

【化97】

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【0561】

【表28】

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【0562】

参考例２１７−２２３：
対応する原料化合物を用い、参考例６０に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（参考例２１７−２２３）を得た。

【0563】

【化98】

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【0564】

【表29】

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【0565】

参考例２２４−２３０：
対応する原料化合物を用い、参考例６１に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（参考例２２４−２３０）を得た。

【0566】

【化99】

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【0567】

【表30】

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【0568】

参考例２３１−２３７：
対応する原料化合物を用い、参考例１７４に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（参考例２３１−２３７）を得た。

【0569】

【化100】

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【0570】

【表31】

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【0571】

参考例２３８−２３９：

【0572】

【化101】

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【0573】

［工程１］参考例２３８
対応する原料化合物を用い、参考例１９２に記載の方法と同様に反応・処理して上記ニトロ化合物を得た。UPLC/MS 344 (M+H)/ 0.987 min. (測定条件9)

【0574】

［工程２］参考例２３９
対応する原料化合物を用い、参考例１９３に記載の方法と同様に反応・処理して上記アミノ化合物を得た。UPLC/MS 314 (M+H)/ 0.759 min. (測定条件9)

【0575】

参考例２４０：

【0576】

【化102】

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【0577】

参考例２３９で得られた５−アミノ−３−エチル−６−メチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ）、３−メトキシプロピオン酸（０．１５ｍｌ）、ＨＡＴＵ（４８７ｍｇ）、ＨＯＡＴ（１７４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液を、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、上記Ｎ−（３−エチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２、３、４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−３−メトキシプロパンアミド（２２２ｍｇ）を得た。UPLC/MS 400 (M+H)/ 0.754 min. (測定条件9)

【0578】

対応する原料化合物を用い、参考例２４０に記載の方法と同様に反応・処理して以下の表に示す化合物（参考例２４１−２４２）を得た。

【0579】

【化103】

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【0580】

【表32】

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【0581】

参考例２４３−２４９：

【0582】

【化104】

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【0583】

［工程１］参考例２４３
参考例２３９で得た化合物（３１６ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶かし、０℃で塩化グリオキシル酸メチル（０．３１ｍｌ）を加え、２０分撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）、クロロホルム（３０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出、有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、上記メチル ２−（３−エチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−２−オキソアセテート（４１０ｍｇ）を得た。UPLC/MS 400 (M+H)/ 0.77 min. (測定条件9)

【0584】

［工程２］参考例２４４
参考例２４３で得た化合物（４１０ｍｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶かし、ローソン試薬（６２４ｍｇ）を加え８０℃で１時間撹拌した。析出物を濾別し、濾液を減圧濃縮後、水（３０ｍｌ）、酢酸エチル/ヘキサン＝２/1（３０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、上記メチル ２−（３−エチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−２−チオキソアセテート（４１３ｍｇ）を得た。UPLC/MS 416 (M+H)/ 0.89 min. (測定条件9)

【0585】

対応する原料化合物を用い、参考例２４４に記載の方法と同様に反応・処理して以下の表に示す化合物（参考例２４５−２４７）を得た。

【0586】

参考例２４５：

【0587】

【化105】

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【0588】

【表33】

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【0589】

［工程３］参考例２４８
参考例２４４で得た化合物（５４９ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かし、２８％アンモニア水（４．７９ｍｌ）を加え４０分撹拌した。反応液に酢酸エチル（１５ｍｌ）と２０％クエン酸水（１５ｍｌ）を加え、さらに酢酸エチル（３０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、上記２−（３−エチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イルアミノ）−２−オキソアセトアミド（３１８ｍｇ）を得た。 UPLC/MS 401 (M+H)/ 0.82 min. (測定条件9)

【0590】

参考例２４９:
対応する原料化合物を用い、参考例２４８に記載の方法と同様に反応・処理して以下に示す化合物を得た。

【0591】

【化106】

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【0592】

UPLC/MS 429 (M+H)/ 0.810 min. (測定条件9)

【0593】

参考例２５０−２５４：

【0594】

【化107】

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【0595】

［工程１］参考例２５０
参考例４９で得られた化合物（１．０ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５．４ｍｌ）を加えて、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、上記(Ｒ)−３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（８８０ｍｇ）を得た。
UPLC/MS 329 (M+H)/ 0.759 min.(測定条件9)

【0596】

［工程２］参考例２５１
参考例２５０で得られた化合物（２．０ｇ）、イミダゾール(４５６ｍｇ)、トリフェニルホスフィン(１．７ｇ)のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、ヨウ素（１．７ｇ）を加えて、室温にて１５時間攪拌した。反応混合物に１０％ハイポ水（３０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、上記(Ｒ)−３−（１−ヨードプロパン−２−イル）−６−メチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．０ｇ）を得た。UPLC/MS 439 (M+H)/ 1.038 min. (測定条件9)

【0597】

［工程３］参考例２５２
参考例２５１で得られた化合物（４．０ｇ）のアセトン（５０ｍｌ）溶液に、チオウレア（９２９ｍｇ）を加えて、７０℃にて２時間攪拌した(上記中間体の(Ｒ)−２−（４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル）プロピル カルバミドチオエートの生成を確認：UPLC/MS 387 (M+H)/ 0.665 min.)。反応混合物を減圧濃縮し、二亜硫酸ナトリウム（１．７ｇ）、ジクロロメタン/水（５０ｍｌ/１０ｍｌ）を加えた後に、加熱還流下で１．５時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（３０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、上記(Ｒ)−３−（１−メルカプトプロパン−２−イル）−６−メチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．５ｇ）を得た。UPLC/MS 345 (M+H)/ 0.907 min. (測定条件9)

【0598】

［工程４］参考例２５３
参考例２５２で得られた化合物（３．０ｇ）のギ酸（２０ｍｌ）溶液に、０℃にて３０％過酸化水素水（０．９８ｍｌ）を加えて、室温にて３時間攪拌した。反応混合物に１０％ハイポ水（５０ｍｌ）、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた後、不溶物をろ過で除去し、酢酸エチル（２０ｍｌ×２回）で水層を洗浄した。水層にクロロホルム/エタノール（１０ｍｌ/１．０ｍｌ×１０回）を加え目的物を有機層に抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、上記(Ｒ)−２−（４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル）プロパン−１−スルホン酸（１．２ｇ）を得た。
UPLC/MS 393 (M+H)/ 0.602 min. (測定条件9)

【0599】

［工程５］参考例２５４
参考例２５３で得られた化合物（１．０ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に、オキシ塩化リン（１．３ｍｌ）を加えて、６０℃にて３時間攪拌した（上記中間体の(Ｒ)−２−（４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル）プロパン−１−スルホニルクロリドの生成を確認：UPLC/MS 413 (M+H)/ 0.980 min.) 。反応溶液を０℃とし、アンモニア水（５．０ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、上記(Ｒ)−２−（４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル）プロパン−１−スルホンアミド（５６０ｍｇ）を得た。UPLC/MS 392 (M+H)/ 0.753 min. (測定条件9)

【0600】

製造例１：
４−［５−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル

【0601】

【化108】

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【0602】

参考例６１で得られた、５−（３，３−ジエトキシプロピ−１−イニル）−３,６−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと４−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩（２７．９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液を、１３０℃にて７時間攪拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を水（１０ｍｌ×２回）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−［５−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル（１７．９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.63 (s, 1.5H), 1.68 (s, 1.5H), 3.30 (s, 1.5H), 3.35 (s, 1.5H), 6.46 (dd, 1H, J=7.5, 1.8Hz), 7.30 (d, 0.5H, J=7.8Hz), 7.38 (s, 0.5H), 7.48 (d, 0.5H, J=7.8Hz), 7.55-7.59 (m, 2.5H), 7.63-7.79 (m, 4H), 7.80 (t, 1H, J=1.8Hz)

【0603】

製造例２−１８：
対応する原料化合物を用い、製造例１に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例２−１８）を得た。
製造例２：４−［５−［６−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル
製造例３：２−［５−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル］−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸 エチルエステル
製造例４：３−［５−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル］−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］プロパン酸 エチルエステル
製造例５：４−［５−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル］−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ブタン酸 エチルエステル
製造例６：２−［５−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル］−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸 ベンジルエステル
製造例７：４−［５−［３−（２，２−ジメトキシエチル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル
製造例８：tert−ブチル ５−［５−[１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル]−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ペンチルカルバメ−ト
製造例９：４−［５−［３−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル
製造例１０：３−［５−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル］−３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］ベンゾニトリル
製造例１１：４−［５−[１−（３−フルオロフェニル）−３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル
製造例１２：４−［５−[１−（３−メトキシフェニル）−３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル
製造例１３：４−［５−[１−（４−フルオロ−３−トリフルオロフェニル）−３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル
製造例１４：４−［５−（１−フェニル−３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル
製造例１５：４−［５−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル
製造例１６：４−［５−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル
製造例１７：４−［５−[１−（３−クロロフェニル）−３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル
製造例１８：４−［５−[１−（３−ニトロフェニル）−３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル

【0604】

【化109】

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【0605】

【表34】

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【0606】

【表35】

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【0607】

【表36】

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【0608】

参考例２０６：
製造例１８の製造において、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）による精製により、製造例１８の位置異性体である、４−［４−[３，６−ジメチル−１−（３−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリルを得た。

【0609】

【化110】

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¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.96 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 3.40 (s, 3H), 6.85 (d, 0.5H, J=3.0Hz), 6.89 (d, 0.5H, J=3.0Hz), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 0.5H), 7.64-7.67 (m, 0.5H), 7.74 (d, 0.5H, J=8.8Hz), 7.79 (d, 0.5H, J=8.8Hz), 8.14 (t, 0.5H, J=2.1Hz), 8.19 (t, 0.5H, J=2.1Hz), 8.38-8.41 (m, 1H)

【0610】

製造例２０−２３：
対応する原料化合物を用い、製造例１に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例２０−２３）を得た。
製造例２０：３，６−ジメチル−５−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
製造例２１：５−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル］−３，６−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
製造例２２：５−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル］−３，６−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
製造例２３：５−［５−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ピコリノニトリル

【0611】

【化111】

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【0612】

【表37】

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【0613】

製造例２４−２７：
対応する原料化合物を用い、製造例１に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例２４−２７）を得た。
製造例２４：5-(1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-イソプロピル-6-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
製造例２５：5-(5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピコリノニトリル
製造例２６：4-(5-(3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル）フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン−5−イル）−1H−ピラゾール−1−イル）ベンゾニトリル
製造例２７：tert-ブチル 2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル）フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピオネート

【0614】

【化112】

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【0615】

【表38】

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【0616】

製造例２８−２９：
対応する原料化合物を用い、製造例１に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例２８−２９）を得た。
製造例２８：Ｎ’−［５−[１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル]−１−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
製造例２９：Ｎ’−［５−[１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル]−３−（３−ニトロフェニル）−２，６−ジオキソ−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド

【0617】

【化113】

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【0618】

【表39】

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【0619】

製造例３０：
tert−ブチル ５−［５−[１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ペンチルカルバメート

【0620】

【化114】

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【0621】

参考例１６３で得られた、tert−ブチル ５−［５−［３−［２−（４−シアノフェニル）ヒドラゾノ］プロピ−１−イニル］−４−メチル−２，６−ジヒドロ−３−（３−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ペンチルカルバメート（２３．７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液を、１２０℃で２時間撹拌後、１５０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）と飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、tert−ブチル ５−［５−[１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ペンチルカルバメート（１４．１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR:製造例８に同じ。

【0622】

製造例３１−４０：
対応する原料化合物を用い、製造例３０に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例３１−４０）を得た。
製造例３１：４−［５−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル
製造例３２：３−［５−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル］−３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］安息香酸 メチルエステル
製造例３３：４−［５−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル
製造例３４：４−［５−[１−（３−ブロモフェニル）−３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル
製造例３５：３−［５−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル
製造例３６：４−［５−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］−３−（メチルチオ）ベンゾニトリル
製造例３７：4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-m-トリル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
製造例３８：4-(5-(1-(3-tert-ブチルフェニル)-3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
製造例３９：4-(5-(3,6-ジメチル-1-(3-(メチルスルフォニル)フェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
製造例４０：5-(1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾ−ル−５−イル)-3,6-ジメチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン

【0623】

【化115】

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【0624】

【表40】

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【0625】

【表41】

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【0626】

製造例４１−４９：
対応する原料化合物を用い、製造例３０に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例４１−４９）を得た。
製造例４１：4-(5-(3-エチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
製造例４２：4-(5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
製造例４３：4-(5-(3-シクロプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
製造例４４：4-(5-(3-シクロブチル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
製造例４５：ベンジル 3-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
製造例４６：(S)- エチル 2-(5-(1-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)- イル)プロパノエート
製造例４７：酢酸 (R)-2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-yl)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニ)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピルエステル
製造例４８：(S)-4-(5-(6-メチル-2,4-ジオキソ-3-(1-フェニルエチル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
製造例４９：酢酸 2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)エチルエステル

【0627】

【化116】

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【0628】

【表42】

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【0629】

【表43】

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【0630】

製造例５０−５６：
対応する原料化合物を用い、製造例３０に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例５０−５６）を得た。
製造例５０：４-(５-(６-エチル-3-メチル-２，４-ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
製造例５１：４-(５-(６-イソプロピル-3-メチル-２，４-ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
製造例５２：４-(５-(６-(ジメチルアミノ)-３-メチル-２，４-ジオキソ-１-(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
製造例５３：４−（５−（２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
製造例５４：４−（５−（３−イソプロピル−２,４−ジオキソ−１−（３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
製造例５５：(Ｒ)-４-(５-(３-(１-ヒドロキシプロパン-２-イル)-６-メチル-２，４-ジオキソ-１-(３-(トリフルオロメチル）フェニル)-１,２,３,４-テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
製造例５６：４−（５−（３−イソプロピル−１−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル

【0631】

【化117】

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【0632】

【表44】

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【0633】

【表45】

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【0634】

製造例５７：
４−［５−［６−アミノ−１−（３−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル

【0635】

【化118】

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【0636】

製造例２９で得られたＮ’−［５−[１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル]−３−（３−ニトロフェニル）−２，６−ジオキソ−１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１１．０ｍｇ）のエタノール（１．０ｍｌ）溶液に、１規定塩酸（２．０ｍｌ）を加えて、加熱還流下で６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液で弱塩基性にした後、水を加えて、酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、４−［５−［６−アミノ−１−（３−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル（７．０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
0.77 (t, 1.5H, J=7.4Hz), 0.79 (t, 1.5H, J=7.4Hz), 1.48-1.52 (m, 2H), 3.64-3.82 (m, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 6.47 (d, 1H, J=9.4Hz), 7.38-7.76 (m, 7H), 8.18 (brs, 0.5H), 8.25 (brs, 0.5H), 8.37 (brd, 1H, J=7.9Hz)

【0637】

製造例５８：
４−［５−［６−アミノ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル

【0638】

【化119】

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【0639】

対応する原料化合物を用い、製造例５７に記載の方法と同様に反応・処理して上記化合物を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
3.21 (s, 1.5H), 3.22 (s, 1.5H), 4.27 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 6.47 (d, 1H, J=5.3Hz), 7.43-7.81 (m, 9H)

【0640】

製造例５９：
４−（３−（３−イソプロピル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル

【0641】

【化120】

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【0642】

参考例１８９で得た５-(２-ブロモピリジン-３-イル)-３-イソプロピル-６-メチル-１-(３-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-２，４(１Ｈ，３Ｈ)-ジオン（１３２ｍｇ）と４−シアノフェニルボロン酸（１６６ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解させた。窒素気流下、水（１ｍｌ）、炭酸ナトリウム（２３９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３３ｍｇ）を加え加熱還流下１．５時間撹拌した。室温に冷却後、水を加え酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒は１回目ヘキサン／酢酸エチル、２回目クロロホルム/メタノール）で精製することで、４−（３−（３−イソプロピル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（１１８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆)（δ PPM）：
1.13 (d, 3H, J=6.9Hz), 1.24 (dd, 3H, J=4.8, 6.8Hz), 1.56 (s, 1.5H), 1.60 (s, 1.5H), 4.78-4.88 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 2.5H), 7.75 (s, 0.5H), 7.78-7.83 (m, 2.5H), 7.87-7.91 (m, 3H), 7.94 (s, 0.5H), 8.71 (dd, 1H, J=0.6, 4.7Hz)

【0643】

製造例６０−６１：
対応する原料化合物を用い、製造例５９に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例６０−６１）を得た。
製造例６０：２−[３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]ビフェニル−４−カルボニトリル
製造例６１：４−［３−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル

【0644】

【化121】

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【0645】

【表46】

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【0646】

製造例６２：
４−［４−［６−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−イル］ベンゾニトリル

【0647】

【化122】

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【0648】

４−シアノベンゾヒドラジド（４６．０ｍｇ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１１０μｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液を、５０℃で３０分間撹拌した後室温に冷却し、参考例１９３で得られた５−アミノ−６−メチル−３−プロピル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２０．０ｍｇ）と酢酸（０．５ｍｌ）を加えて、１３０℃で８時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ml×２回）で抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）×２、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、４−［４−［６−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−イル］ベンゾニトリル（７．８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
0.95 (t, 3H, J=8.5Hz), 1.59 (s, 1.5H), 1.62 (s, 1.5H), 1.66-1.74 (m, 2H), 3.93-4.00 (m, 2H), 7.30 (d, 0.5H, J=6.0Hz), 7.38 (s, 0.5H), 7.49 (d, 0.5H, J=6.0Hz), 7.59 (s, 0.5H), 7.66-7.82 (m, 5H), 8.26 (d, 1H, J=5.5Hz)

【0649】

製造例６３−６４：
対応する原料化合物を用い、製造例６２に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例６３−６４）を得た。
製造例６３：４−（４−（３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾニトリル
製造例６４：４−（４−（３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾニトリル

【0650】

【化123】

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【0651】

【表47】

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【0652】

製造例６５：
４−（４−（３−イソプロピル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾニトリル

【0653】

【化124】

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【0654】

参考例１９５で得られた、３−イソプロピル−６−メチル−５−ニトロ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．６８ｇ）の酢酸エチル/メタノール（２０．０ｍｌ/ ２０．０ｍｌ）溶液に、水酸化パラジウム（５００．０ｍｇ）を加えて、室温下、接触水素添加で４．５時間撹拌した。反応混合物を脱気後、セライトろ過を行い、減圧濃縮することで５−アミノ−３−イソプロピル−６−メチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを含む残留物（８９７．０ｍｇ）を得た。得られた残留物（１５０．０ｍｇ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３４０μｌ）、酢酸（７μｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）溶液を、１１０℃で４５分間撹拌した後室温にし、４−シアノベンゾヒドラジド（２２１．４ｍｇ）、酢酸（６９０μｌ）を加えて、１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（３０ml×２回）で抽出した。有機層を水（３０ｍｌ）×２、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒は酢酸エチル／メタノール）で精製することで、４−（４−（３−イソプロピル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾニトリル（６４．１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.39-1.43 (m, 6H), 1.50 (s, 1.5H), 1.52 (s, 1.5H), 5.40-5.16 (m, 1H), 7.25 (d, 0.5H, J = 7.7 Hz), 7.32 (s, 0.5H), 7.43 (d, 0.5H, J = 7.7 Hz), 7.52 (s, 0.5H), 7.59-7.72 (m, 6H), 8.25 (brs, 1H)

【0655】

製造例６６：
４−（４−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゾニトリル

【0656】

【化125】

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【0657】

対応する原料化合物を用い、製造例６２に記載の方法と同様に反応・処理して目的物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
1.52 (s, 1.5H), 1.55 (s, 1.5H), 3.37 (s, 1.5H), 3.39 (s, 1.5H), 7.23 (s, 0.5H), 7.30 (s, 0.5H), 7.42-7.65 (m, 0.5H), 7.52 (brs, 0.5H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 5H), 8.23 (brs, 1H)

【0658】

製造例６７：
5-(3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-3-イソプロピル-6-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル）フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン

【0659】

【化126】

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【0660】

対応する原料化合物を用い、製造例６５に記載の方法と同様に反応・処理して目的物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
1.43-1.47 (m, 6H), 1.68 (s, 3H), 5.09-5.18 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 1.5H), 7.61 (s, 0.5H), 7.70 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.94-7.97 (m, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.56 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz)

【0661】

製造例６８：
４−［５−［６−メチル−４−オキソ−３−（２−オキソエチル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル

【0662】

【化127】

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【0663】

製造例７で得られた４−［５−［３−（２，２−ジメトキシエチル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル（１０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）／水（０．１ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４０μｌ）を加えて、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中性にした後、水を加えて、酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで、４−［５−［６−メチル−４−オキソ−３−（２−オキソエチル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル（９．１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.60 (s, 1.5H), 1.65 (s, 1.5H), 4.76-4.88 (m, 2H), 6.42 (d, 0.5H, J=6.2Hz), 6.43 (d, 0.5H, J=6.2Hz), 7.28 (d, 0.5H, J=9.6Hz), 7.38 (s, 0.5H), 7.43 (d, 0.5H, J=9.6Hz), 7.50 (s, 0.5H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.69-7.75 (m, 4H), 9.53 (s, 0.5H), 9.55 (s, 0.5H)

【0664】

製造例６９：
４−［５−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−メチル−２、４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル

【0665】

【化128】

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【0666】

製造例６８で得られた４−［５−［６−メチル−４−オキソ−３−（２−オキソエチル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル（１２．８ｍｇ）、ジメチルアミン（１３３μｌ）および酢酸（１０μｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）溶液に、トリアセトキシホウ素化ナトリウム（８．５ｍｇ）を加えて、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、４−［５−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル（７．４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.64 (s, 1.5H), 1.68 (s, 1.5H), 2.23 (s, 6H), 2.42-2.48 (m, 2H), 4.03-4.07 (m, 2H), 6.46 (d, 1H, J=5.1Hz), 7.30-7.79 (m, 9H)

【0667】

製造例７０：
４−［５−［６−メチル−３−（２−メチルアミノエチル）−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル

【0668】

【化129】

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【0669】

対応する原料化合物を用い、製造例６９に記載の方法と同様に反応・処理して上記化合物を得た。
¹H-NMR（CD₃OD:300MHz）（δ PPM）：
1.63 (brs, 3H), 1.69-1.75 (m, 3H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.40-2.54 (m, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 4.02-4.08 (m, 1H), 6.42-6.46 (m, 1H), 7.47-7.79 (m, 9H)

【0670】

製造例７１：
Ｎ−［２−［５−[１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル]−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］エチル］アセトアミド

【0671】

【化130】

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【0672】

製造例６８で得られた４−［５−［６−メチル−４−オキソ−３−（２−オキソエチル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル（１８．０ｍｇ）、アンモニア（０．４ｍｌ：０．５規定のテトラヒドロフラン溶液）および酢酸（４μｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）溶液に、トリアセトキシホウ素化ナトリウム（１１．９ｍｇ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（４８μｌ）と無水酢酸（７８μｌ）を加えて、５５℃で２時間撹拌した。反応混合物に、水（２０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、Ｎ−［２−［５−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル］−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］エチル］アセトアミド（７．６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.54 (s, 1.5H), 1.59 (s, 1.5H), 1.89 (s, 1.5H), 1.90 (s, 1.5H), 4.10-4.20 (m, 4H), 4.34-4.40 (m, 1H), 6.41 (d, 0.5H, J=7.5Hz), 6.42 (d, 0.5H, J=7.5Hz), 7.23 (d, 0.5H, J=6.1Hz), 7.32 (s, 0.5H), 7.42 (d, 0.5H, J=6.1Hz), 7.50 (s, 0.5H), 7.57-7.75 (m, 7H)

【0673】

製造例７２：
２−［５−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル］−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸

【0674】

【化131】

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【0675】

製造例６で得られた２−［５−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸 ベンジルエステル（５０．０ｍｇ）の酢酸エチル（３．０ｍｌ）／メタノール（３．０ｍｌ）溶液に、５％パラジウム／炭素（９．０ｍｇ）を加えて、室温下、水素雰囲気下で６時間撹拌した。反応混合物を脱気後、セライトろ過を行い、減圧濃縮することで、２−［５−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル］−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸（４７．０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.74 (s, 1.5H), 1.77 (s, 1.5H), 4.53 (d, 2H, J=4.2Hz), 6.59 (d, 0.5H, J=4.0Hz), 6.60 (d, 0.5H, J=4.0Hz), 7.76-7.85 (m, 9H).

【0676】

製造例７３：
３−［５−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル］−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］プロパン酸

【0677】

【化132】

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【0678】

製造例４で得られた３−［５−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル］−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］プロパン酸 エチルエステル（３５１．０ｍｇ）のメタノール（１．０ｍｌ）溶液を氷冷し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（３４０μL）を加えた後、室温にて１２時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル３０ｍｌで希釈し、水（３０ｍｌ）を加えた。有機層と水層を分離した後、水層に硫酸水素ナトリウム（５００ｍｇ）を加え、水層を酸性とし、酢酸エチル（５０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られたアモルファスをヘキサン（３０ｍｌ）で洗浄することで、３−［５−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル］−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］プロパン酸（２３９．５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.60 (s, 1.5H), 1.64 (s, 1.5H), 2.64 (q, 2H, J=6.0Hz), 4.25 (t, 2H, J=6.0Hz), 6.46 (dd, 1H, J=6.0, 3.0Hz), 7.26−7.31（m、1.5H）, 7.38 (s, 0.5H), 7.44-7.53 (m, 1H), 7.55-7.66 (m, 2H), 7.68-7.75 (m, 3H), 7.79 (t, 1H, J=1.8Hz)

【0679】

製造例７４：
４−［５−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル］−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ブタン酸

【0680】

【化133】

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【0681】

製造例５で得られた４−［５−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル］−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ブタン酸 エチルエステルを用い、製造例７３に記載の方法と同様に反応・処理して上記化合物を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.55 (s, 0.75H), 1.57 (s, 0.75H), 1.66 (s, 0.75H), 1.70 (s, 0.75H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.31 (brs, 2H), 3.96-4.04 (m, 2H), 6.44 (d, 0.25H, J=1.8Hz), 6.46 (d, 0.75H, J=1.5Hz), 7.30-7.86 (m, 8H), 8.11 (dd, 1H, J=6.9, 5.7Hz)

【0682】

製造例７５：
３−［５−[１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル]−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド

【0683】

【化134】

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【0684】

製造例７３で得られた３−［５−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル］−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］プロパン酸（２６．４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１３．８ｍｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１５．９ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）溶液を氷冷し、ジメチルアミン（０．０５ｍｌ：２Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応混合物に、１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた後酢酸エチル（２０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、３−［５−[１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル]−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（３．１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.64 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.99 (s, 1.5H), 3.01 (s, 1.5H), 4.21-4.26 (m, 2H), 6.47 (dd, 1H, J=6.0, 3.0Hz), 7.38-7.55 (m, 4H), 7.64 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.67 (d, 1H, J=2.7Hz), 7.73-7.79 (m, 3H)

【0685】

製造例７６−８２：
対応する原料化合物を用い、製造例７５に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例７６−８２）を得た。
製造例７６：２−［５−[１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル]−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−アセトアミド
製造例７７：２−［５−[１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル]−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
製造例７８：２−［５−[１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル]−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
製造例７９：３−［５−[１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル]−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−メチルプロパンアミド
製造例８０：４−［５−[１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル]−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−メチルブタンアミド
製造例８１：４−［５−[１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル]−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
製造例８２：(Ｓ)-２-(５-(１-(４-シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル)-４-メチル−２，６−ジオキソ-３-(３-(トリフルオロメチル)フェニル)-２，３-ジヒドロピリミジン-１(６Ｈ)-イル)-Ｎ-(１-フェニルエチル)アセトアミド

【0686】

【化135】

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【0687】

【表48】

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【0688】

製造例８３：
４−［５−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル

【0689】

【化136】

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【0690】

製造例７３で得られた３−［５−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］プロパン酸（３６．２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）溶液に、氷冷下、ボランテトラヒドロフランコンプレックス（０．１ｍｌ：１．０９Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温にて１８時間攪拌した。再度氷冷し、ボランテトラヒドロフランコンプレックス（０．２ｍｌ：１．０９Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、４−［５−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル（２６．２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.66（s、2H）, 1.70 (s, 1H), 1.73-1.81 (m, 2H), 3.23-3.33 (m ,1H), 3.41-3.53 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 2H), 6.40-6.43 (m, 1H), 7.25-2.38 (m, 0.5H), 7.37-7.44 (m, 1.5H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.59-7.71 (m, 3.5H), 7.75 (q, 1H, J=1.8Hz), 8.03-8.08 (m, 0.5H)

【0691】

製造例８４：
４−［５−［３−（４−ヒドロキシブチル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル

【0692】

【化137】

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【0693】

対応する原料化合物を用い、製造例８３に記載の方法と同様に反応・処理して上記化合物を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.50-1.62 (m, 4H), 1.68 (s, 1.5H), 1.73 (s, 1.5H), 3.62 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.94-3.98 (m, 2H), 6.44-6.46 (m, 1H), 7.42-7.79 (m, 8H), 8.10 (t, 1H, J=9.0Hz).

【0694】

製造例８５
４−［５−［３−（５−アミノペンチル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル ヒドロクロリド

【0695】

【化138】

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【0696】

製造例８で得られたｔert−ブチル ５−［５−[１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル]−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ペンチルカルバメ−ト（１２．０ｍｇ）のエタノール（１．０ｍｌ）溶液に、２規定塩酸／エタノール（４０μｌ）を加えて、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することで、４−［５−［３−（５−アミノペンチル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル ヒドロクロリド（１０．４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.26-1.34 (m, 2H), 1.44-1.68 (m, 4H), 1.88 (s, 1.5H), 1.91 (s, 1.5H), 2.86 (t, 2H, J=7.2Hz), 3.80-3.87 (m, 2H), 6.58 (t, 1H, J=1.7Hz), 7.68-7.91 (m, 9H)

【0697】

製造例８６：
Ｎ−［５−［５−[１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル]−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ペンチル］アセトアミド

【0698】

【化139】

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【0699】

製造例８５で得られた４−［５−［３−（５−アミノペンチル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル ヒドロクロリド（６．４ｍｇ）とトリエチルアミン（１０μｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に、氷冷下で塩化アセチル（０．７ｍｇ）を加えて５分間撹拌し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、クロロホルム（１０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、Ｎ−［５−［５−[１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル]−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ペンチル］アセトアミド（３．０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.18-1.24 (m, 2H), 1.42-1.52 (m, 4H), 1.66 (s, 1.5H), 1.71 (s, 1.5H), 1.84 (s, 3H), 3.10-3.18 (m, 2H), 3.80-3.87 (m, 2H), 5.51 (brs, 1H), 6.40 (d, 0.5H, J=7.0Hz), 6.41 (d, 0.5H, J=7.0Hz), 7.31-7.62 (m, 4H), 7.63-7.74 (m, 5H)

【0700】

製造例８７：
Ｎ−［２−［５−[１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル]−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル］ペンチル］メンタンスルホンアミド

【0701】

【化140】

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【0702】

対応する原料化合物を用い、製造例８６に記載の方法と同様に反応・処理して上記化合物を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.21-1.29 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 4H), 1.67 (s, 1.5H), 1.72 (s, 1.5H), 2.87 (s, 3H), 3.01-3.07 (m, 2H), 3.82-3.88 (m, 2H), 4.16 (brs, 1H), 6.42 (d, 0.5H, J=8.3Hz), 6.43 (d, 0.5H, J=8.3Hz), 7.36 (d, 0.5H, J=7.2Hz), 7.45-7.54 (m, 3.5H), 7.62-7.75 (m, 5H)

【0703】

製造例８８：
４−（５−（２，４−ジオキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル

【0704】

【化141】

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【0705】

製造例５３で得た４−（５−（２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．０１４ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（３７ｍｇ）、ジエチル アゾジカルボキシレート（２．２Ｍ トルエン溶液、０．０６５ｍｌ）を加え室温で１５分撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）および逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はＴＦＡ水／アセトニトリル）で精製し、４−（５−（２，４−ジオキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
1.46 (dd, 2H, J=2.2, 11.8Hz), 2.61 (dd, 1H, J=4.7, 12.4Hz), 2.67 (dd, 1H, J=4.7, 12.4Hz), 3.42 (t, 2H, J=11.7Hz), 4.03 (dd, 2H, J=4.4, 11.4Hz), 4.96 (tt, 1H, J=4.0, 12.2Hz), 6.53 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.51 (s, 1H), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.68 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.74 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.76-7.78 (m, 3H)

【0706】

製造例８９−９２：
対応する原料化合物を用い、製造例８８に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例８９−９２）を得た。
製造例８９：４−（５−（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２,４−ジオキソ−１−（３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
製造例９０：（Ｓ）−４−（５−２,４−ジオキソ−３−（５−オキソピロリジン−３−イル）１−（３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
製造例９１：４−（５−（３−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−２,４−ジオキソ−１−（３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
製造例９２：4-(5-(3-(オキセタン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1-（3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル) ベンゾニトリル

【0707】

【化142】

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【0708】

【表49】

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【0709】

製造例９３：
４−（４−ブロモ−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル

【0710】

【化143】

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【0711】

製造例１で得られた４−（５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（６６５ｍｇ）の酢酸（１５ｍL）溶液に臭素（０．７５ｍL）を室温にて滴下した後、室温にて１５分間攪拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍL）を反応混合物に加えて、生成した固体をろ過した後、ヘキサン（５０ｍL）で洗浄、減圧下で乾燥することで４−（４−ブロモ−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（６９２．８ｍｇ）を褐色固体として得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
1.73 (s, 1.5H), 1.78 (s, 1.5H), 3.33 (d, 3H, J=6.0Hz), 7.48 (s, 1H), 7.54-7.58 (m, 3H), 7.71-7.77 (m, 4H), 7.81 (d, 1H, J=1.2Hz)

【0712】

製造例９４−１００：
対応する原料化合物を用い、製造例９３に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例９４−１００）を得た。
製造例９４：４−(４−ブロモ−５−(３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
製造例９５：(R)-2-(5-(4-ブロモ-1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル）フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)- イル)プロピル アセテート
製造例９６：(Ｒ)−４−(４−ブロモ−５−(３−(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)− ２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
製造例９７：４−(４−ブロモ−５−(３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
製造例９８：2-(5-(4-ブロモ-1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル) -4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル）フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)- イル)エチル アセテート
製造例９９：４−(４−ブロモ−５−(６−エチル１−３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
製造例１００：４−(４−ブロモ−５−(３−イソプロピル−６−メチル−２,４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル

【0713】

【化144】

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【0714】

【表50】

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【0715】

製造例１０１：
４-(４-ヨード-５-(３-イソプロピル-６-メチル-２，４-ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル

【0716】

【化145】

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【0717】

製造例４２で得られた４-(５-(３-イソプロピル-６-メチル-２，４-ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（０．８２ｇ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）懸濁液にヨウ素（０．２６ｇ）と硝酸セリウムアンモニウム（０．５６ｇ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチル（５０ｍｌ）、５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）し、４-(４-ヨード-５-(３-イソプロピル-６-メチル-２，４-ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（0.95ｇ）を白色固体として得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
1.36-1.38 (m ,6H), 1.61 (s, 1.5H), 1.66 (s, 1.5H), 4.97-5.08 (m, 1H), 7.33 (d, 0.5H, J=7.8Hz), 7.43-7.55 (m, 3.5H), 7.59 -7.73 (m, 4H), 7.78 (d, 1H, J=1.5H)

【0718】

製造例１０２：
４−［５−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル

【0719】

【化146】

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【0720】

製造例３６で得られた４−［５−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−メチルチオベンゾニトリル（６．５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍｌ）に氷冷下、メタクロロベンゾパーオキシド（７．６ｍｇ）を加え、室温にて攪拌した。４時間後、氷冷下メタクロロベンゾパーオキシド（１．５ｍｇ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム（２０ｍｌ）を加え、飽和重曹水（１０ｍｌ）にて洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残留物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィーにて精製し、４−［５−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４テトラヒドロピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリルを得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.68 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 6.41 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.15-7.45 (m, 2H), 7.57 (t, 1H, J=7.2Hz), 7.77 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.91 (d, 2H, J=1.5Hz), 8.44 (s, 1H)

【0721】

製造例１０３：
３−［５−［１−（４−シアノフェニル）１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル］−３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）イル］フェニル酢酸

【0722】

【化147】

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【0723】

製造例３２で得られた３−［５−［１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル］−３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル酢酸 メチルエステル（２３９．６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）溶液に氷冷下、水酸化ナトリウム（５Ｍ水溶液、１０８μｌ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１５ｍｌ）で洗浄し、水層を硫酸水素カリウムにて酸性（ｐＨ＝約３）とした後、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、３−（５−（１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）安息香酸（６７．２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.52 (s, 1.5H), 1.59 (s, 1.5H), 3.31 (d, 3H, J=2.4Hz), 6.44 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.51-7.57 (m, 3H), 7.66-7.76 (m, 3H), 8.13 (s, 1H)

【0724】

製造例１０４：
３−［５−［１−（４−シアノフェニル）１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル］−３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）イル］ベンズアミド

【0725】

【化148】

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【0726】

製造例１０３で得られた３−［５−［１−（４−シアノフェニル）１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル］−３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）イル］フェニル酢酸、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３０．８ｍｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（８．６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（７６μL）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍｌ）溶液を室温で３０分攪拌した。塩化アンモニウム（１５．７ｍｇ）を加え、室温で２２時間攪拌し、反応混合物に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、３−（５−（１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンズアミド（１８．０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.59 (s, 1.5H), 1.65 (s, 1.5H), 3.28 (s, 1.5H), 3.30 (s, 1.5H), 6.41 (dd, 1H, J=7.5, 1.8Hz), 7.20-7.22 (m, 0.5H), 7.37-7.40 (m, 0.5H), 7.50-7.57 (m, 3H), 7.62-7.71 (m, 3H), 7.73-7.75 (m, 2H)

【0727】

製造例１０５−１０６：
対応する原料化合物を用い、製造例１０４に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例１０５−１０６）を得た。
製造例１０５：３−［５−［１−（４−シアノフェニル）１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル］−３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
製造例１０６：３−［５−［１−（４−シアノフェニル）１Ｈ−ピラゾ−ル−５−イル］−３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド

【0728】

【化149】

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【0729】

【表51】

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【0730】

製造例１０７：
４−（５−（１−（ビフェニル−３−イル）−３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル

【0731】

【化150】

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【0732】

製造例３４で得られた４−［５−[１−（３−ブロモフェニル）−３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル（２．２ｍｇ）、フェニルボロン酸（２．３ｍｇ）、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（２．４ｍｇ）および炭酸ナトリウム（２．２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水＝１／１（１．０ｍｌ）溶液を１００℃にて１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィーで精製し、４−（５−（１−（ビフェニル−３−イル）−３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２．３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.63 (d, 3H, J=1.8Hz), 3.32 (s, 3H), 6.42 (dd, 1H, J=4.2, 1.8Hz), 6.97-7.00 (m, 0.5H), 7.15-7.18 (m, 0.5H), 7.37-7.55 (m, 9H), 7.63-7.69 (m, 3H), 7.75 (t, 1H, J=1.5Hz)

【0733】

製造例１０８：
４−［５−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−エチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル

【0734】

【化151】

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【0735】

製造例３４で得られた４−［５−[１−（３−ブロモフェニル）−３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル（１５．５ｍｇ）とビス（トリ−ｔ−ブチルフォスフィン）パラジウム（１．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）溶液に、ジエチル亜鉛（１．０Ｍ ノルマルヘキサン溶液、０．０６ｍｌ）を加えて６０℃にて３０分攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をプレパラティブ薄層クロマトグラフィーにて精製することで、４−［５−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−エチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル（３．６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.16-1.22 (m, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.61-2.68 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 6.41 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.81 (d, 1H, J=6.6Hz), 6.99 (d, 1H, J=9.0Hz), 7.25 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.23-7.39 (m, 1H), 7.52 (dd, 2H, J=8.4, 3.9Hz), 7.67 (dd, 2H, J=8.4, 3.3Hz), 7. 74 (d, 1H, J=1.8Hz)

【0736】

製造例１０９：
(R)−4−(5−(3−(1−ヒドロキシプロパン-2-イル) −6−メチル−2,4−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル) −1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)- 1H−ピラゾ−ル−１−イル) ベンゾニトリル

【0737】

【化152】

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【0738】

製造例４７で得られた（Ｒ）−２−（５−（１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル）プロピル アセテート（３１．９ｍｇ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液に、氷冷下１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６５．２μＬ）を加え、氷冷下１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、（Ｒ）−４−（５−（３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２４．６ｍｇ）を褐色固体として得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
1.25-1.39 (m, 3H), 1.65 (s, 1.5H), 1.70 (s, 1.5H), 2.57 (brs, 1H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.88-4.01 (m, 1H), 5.08 (brs, 1H), 6.46 (d, 1H, J=7.2Hz), 7.35-7.78 (m, 9H)

【0739】

製造例１１０：
(R)−4−(5−(3−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル) −6−メチル−2,4−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル) −1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル) −4−メチル−1H−ピラゾ−ル−1−イル) ベンゾニトリル

【0740】

【化153】

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【0741】

対応する原料化合物を用い、製造例１０９に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
1.21-1.40 (m, 3H), 1.56 (d, 1.5H, J=1.5Hz), 1.61 (d, 1.5H, J=1.5Hz), 2.02-2.04 (m, 3H), 3.75 (brs, 1H), 3.98 (brs, 1H), 5.13 (brs, 1H), 7.31-7.55 (m, 4H), 7.66-7.78 (m, 5H)

【0742】

製造例１１１：
(R)−4−(5−(3−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル) −2,4−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル) −1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)−1Ｈ−ピラゾ−ル−1−イル) ベンゾニトリル

【0743】

【化154】

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【0744】

対応する原料化合物を用い、参考例１０２に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
1.33 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.30 (brs, 1H), 3.73 (dd, 1H, J = 11.8, 3.8 Hz), 3.98 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 5.07-5.14 (m, 1H), 6.51 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.55-7.68 (m, 5H), 7.71-7.75 (m, 4H)

【0745】

製造例１１２−１１３：

【0746】

【化155】

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【0747】

製造例１１２：4−(5−(3−(アゼチジン−3−イル)−6−メチル−2,4−ジオキソ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)−1H−ピラゾ−ル−1−イル) ベンゾニトリル
製造例４５で得られた原料化合物を用い、製造例７２に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.85 (d, 3H, J=5.7Hz), 4.06-4.47 (m, 4H), 5.33-5.53 (m, 1H), 6.58-6.64 (m, 1H), 7.48-7.88 (m, 9H)

【0748】

製造例１１３：4-(5-(3-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-6-メチル-2,4-ジオキソ)-1H-ピラゾ−ル−1−イル) ベンゾニトリル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン−5−イル
製造例１１２で得られた4-(5-(3-(アゼチジン-3-イル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ−ル-1-イル) ベンゾニトリルを用い、製造例８６に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.66-1.70 (m, 3H), 1.80-1.84 (m,3H), 4.17-4.53 (m, 4H), 5.31-5.42 (m, 1H), 6.45 (dd, 1H, J=5.7, 1.5Hz), 7.32 (d, 1H, J=9.3Hz), 7.39 (s, 0.5H), 7.47 (d, 0.5H, J=8.1Hz), 7.56 (dd, 2H, J=9.0, 2.4Hz), 7.65-7.80 (m, 5H)

【0749】

製造例１１４：
4-(5-(6-メチル-3-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ−ル-1-イル) ベンゾニトリル

【0750】

【化156】

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【0751】

製造例１１２で得られた4-(5-(3-(アゼチジン-3-イル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ−ル-1-イル) ベンゾニトリルとホルムアルデヒドを用い、製造例６９に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.61 (s, 1.5H), 1.65 (s, 1.5H), 2.25 (d, 3H, J=1.5Hz), 2.66-2.78 (m, 1H), 2.95 (t, 1H, J=6.9Hz), 3.82-3.88 (m, 2H), 4.37-4.49 (m, 1H), 6.40 (dd, 1H, J=6.9, 1.5Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.35 (s, 0.5H), 7.40 (d, 0.5H, J=8.4Hz), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 4H)

【0752】

製造例１１５−１１７：

【0753】

【化157】

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【0754】

製造例１１５： 4-(5-(6-(ブロモメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ−ル-1-イル) ベンゾニトリル
製造例１１６： 4-(5-(6-(ジブロモメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン−5−イル)-1H-ピラゾ−ル-1-イル) ベンゾニトリル
製造例１で得られた４−［５−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル（３０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）溶液に、０℃下でリチウムヘキサメチルジシラジド（０．１ｍｌ：１Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を加えた後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４．４ｍｇ）を加えて、０℃にて０．５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−［５−（６，６−ジブロモメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル（５．４ｍｇ）と４−［５−（６−ブロモメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル（６．９ｍｇ）を得た。
4-(5-(6-(ブロモメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-５-イル)-1H-ピラゾ−ル-1-イル) ベンゾニトリル：
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
3.29 (s, 1.5H), 3.30 (s, 1.5H), 3.65 (d, 0.5H, J = 11.0 Hz), 3.68 (d, 0.5H, J = 11.0 Hz), 3.99 (d, 0.5H, J = 11.0 Hz), 4.01 (d, 0.5H, J = 11.0 Hz), 6.60 (d, 0.5H, J = 1.8 Hz), 6.10 (d, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.58-7.74 (m, 7H), 7.80-7.84 (m, 2H)
4-(5-(6-(ジブロモメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-５-イル)-1H-ピラゾ−ル-1-イル) ベンゾニトリル：
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
3.27 (s, 1.5H), 3.28 (s, 1.5H), 3.44 (s, 0.5H), 3.47 (s, 0.5H), 6.68 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.68-7.77 (m, 4H), 7.82 (s, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H)

【0755】

製造例１１７： 4-(5-(6-((ジメチルアミノ)メチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ−ル-1-イル) ベンゾニトリル
製造例１１５で得られた４−［５−（６−ブロモメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル（２０．０ｍｇ）のアセトニトリル（１．０ｍｌ）溶液に、室温下でジメチルアミン（４０μl：１Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を加えて、室温下にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−［５−（６−（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル（５．１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
11.55 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.52-2.61 (m, 2H), 3.34 (s, 1.5H), 3.36 (s, 1.5H), 6.38 (d, 0.5H, J = 1.8 Hz), 6.42 (d, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.50-7.58 (m, 4H), 7.60-7.69 (m, 4H), 7.75 (d, 0.5H, J = 1.8 Hz), 7.76 (d, 0.5H, J = 1.8 Hz)
製造例１１８：
4-(5-(6-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ−ル-1-イル) ベンゾニトリル

【0756】

【化158】

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【0757】

製造例１で得られた４−［５−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル（５０．０ｍｇ）のジオキサン（１．０ｍｌ）溶液に、酢酸（０．５ｍｌ）と二酸化セレン（７４．０ｍｇ）を加えて、加熱還流下で６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−［５−（６−ヒドロキシメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル（３．７ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300 MHz）（δ PPM）：
3.23 (s, 1.5H), 3.25 (s, 1.5H), 3.93 (dd, 1H, J = 11.8, 5.6Hz), 4.15 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 6.46 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 7.46-7.74 (m, 9H)

【0758】

製造例１１９：
(R)-4-(5-(3-(1-メトキシプロパン-2-イル) -2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ−ル-1-イル) ベンゾニトリル

【0759】

【化159】

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【0760】

製造例１１１で得られた（Ｒ）−４−（５−（３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（９５．１ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５０．２μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０．２μＬ）を加え、氷冷下１時間攪拌した。反応混合物にメタノール（５ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、（Ｒ）−４−（５−（３−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（５１．０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300 MHz）（δ PPM）：
1.31 (d, 3H, J=7.2Hz), 3.25 (s, 3H), 3.33 (dd, 1H, J=7.2, 2.5Hz), 3.99 (t, 1H, J=9.9Hz), 5.14-5.25 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.56-7.66 (m, 5H), 7.70-7.74 (m, 4H)

【0761】

製造例１２０：
(R)-2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ−ル-5-イル)-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピル メタンスルホネート

【0762】

【化160】

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【0763】

製造例１１１で得られた（Ｒ）−４−（５−（３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１７．３ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に氷冷下、メタンスルホニルクロリド（５．６μＬ）、トリエチルアミン（１０．０μＬ）を加え、氷冷下１５分間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水（１ｍＬ）を加えた後、反応混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、（Ｒ）−２−（５−（１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，６−ジオキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル）プロピルメタンスルフォネート（２．６ｍｇ）を褐色固体として得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300 MHz）（δ PPM）：
1.39 (d, 3H, J=7.2H), 2.94 (s, 3H), 4.04-4.11 (m, 2H), 5.28-5.32 (m, 1H), 6,51 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.33 (s, 1H), 7.51-7.73 (m, 9H)

【0764】

製造例１２１：
2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾ−ル-5-イル)-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピオン酸

【0765】

【化161】

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【0766】

製造例２６で得られた化合物を用い、製造例８５に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300 MHz）（δ PPM）：
1.45 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 5.38 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.73-7.83 (m, 8H), 7.89 (s, 1H), 8.08 (s, 1H)

【0767】

製造例１２２：
(S)-5-(1-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-メチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン

【0768】

【化162】

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【0769】

製造例４６で得た（Ｓ）−エチル ２−（５−（１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル）プロパノエート（５１．６ｍｇ）のジクロロメタン（０．９ｍＬ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（１．０Ｍ、０．２１ｍＬ）を−７８℃にて加えた後、−７８℃にて７時間攪拌した。反応混合物に２Ｍ酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１ｍＬ）、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、室温にて３０分攪拌した。その後、反応混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４．９ｍｇ）を０℃にて加えた後、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加え、室温にて３０分攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）、飽和重曹水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、（Ｓ）−５−（１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５．０ｍｇ）を無色液体として得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300 MHz）（δ PPM）：
1.27-1.35 (m, 3H), 1.54(d, 3H, J=5.1Hz), 3.65-3.76 (m, 1H), 3.87-3.97 (m, 1H), 5.08 (brs, 1H), 6.40 (dt, 1H, J=4.5, 1.8Hz), 7.23 (dt, 1.5H, J=8.7, 1.5Hz), 7.30 (d, 0.5H, J=5.4Hz), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.47-7.63 (m, 5H), 7.68-7.71 (m, 1H)

【0770】

製造例１２３：
(S)-4-(5-(3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル

【0771】

【化163】

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製造例１２２で得られた（Ｓ）−５−（１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５．０ｍｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液にシアン化亜鉛（１０．３ｍｇ）、亜鉛粉末（１．２ｍｇ）、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（５．３ｍｇ）を加え、１２０℃にて４時間攪拌した。反応混合物をろ過した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、（Ｓ）−４−（５−（３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１．９ｍｇ）を白色固体として得た。
¹H-NMR （CDCl₃:300 MHz）（δ PPM）：
1.30-1.37 (m, 3H), 1.66 (d, 1.5H, J=1.8Hz), 1.70 (d, 1.5H, J=1.8Hz), 3.71-3.81 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 5.10 (brs, 1H), 6.43-6.45 (m, 1H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.49-7.59 (m, 3H), 7.64-7.80 (m, 5H)

【0772】

製造例１２４
6-(5-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ニコチノニトリル

【0773】

【化164】

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【0774】

製造例２４で得られた化合物を用い、製造例１２３に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
¹H-NMR （CDCl₃:300 MHz）（δ PPM）：
1.38 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.45 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.79 (s, 1.5H), 1.80 (s, 1.5H), 5.04-5.13 (m, 1H), 6.42 (d, 0.5H, J = 1.7 Hz), 6.45 (d, 0.5H, J = 1.7 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.68 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.75 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 8.02 (d, 0.5H, J = 2.2 Hz), 8.04 (d, 0.5H, J = 2.2 Hz), 8.01 (d, 0.5H, J = 2.2 Hz), 8.03 (d, 0.5H, J = 2.2 Hz), 8.14 (d, 0.5H, J = 0.8 Hz), 8.17 (d, 0.5H, J = 0.8 Hz), 8.51 (d, 0.5H, J = 2.2 Hz), 8.8.55 (d, 0.5H, J = 2.2 Hz)

【0775】

製造例１２５
4-(4-(3-イソプロピル-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル）フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン−５−イル)-4H-1,2,4-トリアゾール−３−イル) ニコチノニトリル

【0776】

【化165】

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【0777】

製造例６７で得られた化合物を用い、製造例１２３に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
¹H-NMR （CDCl₃:300 MHz）（δ PPM）：
1.45 (t, 6H, J = 6.7 Hz), 1.71 (s, 3H), 5.08-5.17 (m, 1H), 7.49-7.61 (m, 2H), 7.72 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.10 (dd, 1H, J = 8.2, 1.9 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 8.57 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.74-8.78 (m, 1H)

【0778】

製造例１２６：
4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル

【0779】

【化166】

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【0780】

製造例９３で得られた化合物を用い、製造例１０８に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
1.49 (s, 1.5H), 1.55 (s, 1.5H), 1.98 (s, 3H), 3.31 (d, 3H, J=7.2Hz), 7.22-7.42 (m, 1.5H), 7.46-7.50 (m, 2.5H), 7.58-7.73 (m, 5H)

【0781】

製造例１２７−１３１：
対応する原料化合物を用い、製造例１０８に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例１２７−１３１）を得た。
製造例１２７：酢酸 (R)-2-(5-(1-(4-シアノフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-2,6-ジオキソ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロピリミジン-1(6H)-イル)プロピルエステル
製造例１２８：4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン−5−イル)-4-プロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
製造例１２９：(R)-4-(5-(3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン−5−イル)-4-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
製造例１３０：4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
製造例１３１：4-(5-(6-エチル-3-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(tトリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル

【0782】

【化167】

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【0783】

【表52】

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【0784】

製造例１３２：
1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン−５−イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸

【0785】

【化168】

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【0786】

製造例９３で得られた４−（４−ブロモ−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１３９．８ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液にテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（３０．７ｍｇ）、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（４６．８μＬ）、水（０．５ｍＬ）を加え、一酸化炭素気流下１００℃にて４時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）にて精製することで、１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２４．５ｍｇ）を褐色固体として得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
1.66 (s, 1.5H), 1.69 (s, 1.5H), 3.33 (d, 3H, J=7.5Hz), 7.30 (d. 0.5H, J=8.1Hz), 7.42-7.49 (m, 1.5H), 7.56-7,71 (m, 3H), 7.75-7.79 (m, 2H), 8.08 (dd, 1H, J=8.4, 1.2Hz), 8.27 (d, 1H, J=1.2Hz)

【0787】

製造例１３３：
１−（４−シアノフェニル）−５−（３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸

【0788】

【化169】

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【0789】

対応する原料化合物を用い、製造例１３２に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
1.33-1.41 (m, 6H), 1.63 (s, 1.5H), 1.66 (s, 1.5H), 5.00-5.09 (m, 1H), 7.37 (d, 0.5H, J=9.1Hz), 7.46 (d, 1H, J=6.6Hz), 7.55 (s, 0.5H), 7.60-7.68 (m, 3H), 7.73-7.79 (m, 3H), 8.25 (d, 1H, J=2.1Hz)

【0790】

製造例１３４：
1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン−5−イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 メチルエステル

【0791】

【化170】

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【0792】

製造例９３で得られた４−（４−ブロモ−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（５０．４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）溶液にビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフォスフィン）パラジウム（４．９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（３２．０μＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）を加え、一酸化炭素気流下１００℃にて４時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、メチル １−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（９．４ｍｇ）を白色固体として得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
1.63 (s, 1.5H), 1.70 (s, 1.5H), 3.31 (d, 3H, J=9.0Hz), 3.83 (d, 3H, J=3.0Hz), 7.30 (d, 0.5H, J=8.1Hz), 7.43 (s, 0.5H), 7.52-7.78 (m, 7H), 8.18 (d, 1H, J=1.2Hz)

【0793】

製造例１３５：
４-(４-アセチル-５-(３，６-ジメチル-２，４-ジオキソ-１-（３-トリフルオロメチルフェニル）-１，２，３，４-テトラヒドロピリミジン-５-イル)-１Ｈ-ピラゾ−ル-１-イル) ベンゾニトリル

【0794】

【化171】

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【0795】

製造例９３で得られた４−（４−ブロモ−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（５４．６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）溶液にテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（２３．８ｍｇ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１０３．４μＬ）を加え、マイロクウエーブ装置（１２０℃）にて１時間加熱攪拌した。その後、反応混合物に１Ｍ塩酸（１ｍＬ）、酢酸エチル（２ｍＬ）を加えて、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、１０％炭酸カリウム水溶液（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、４−（４−アセチル−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１９．０ｍｇ）を白色固体として得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
1.61 (s, 1.5H), 1.68 (s, 1.5H), 2.50 (s, 3H), 3.26 (s, 1.5H), 3.30 (s, 1.5H), 7.30 (d, 0.5H, J=8.4Hz), 7.44 (s, 0.5H), 7.60-7.63 (m, 4H), 7.73-7.77 (m, 3H), 8.19 (d, 1H, J=0.9Hz)

【0796】

製造例１３６：
４−(４−アセチル−５−(２，４−ジオキソ−３−イソプロピル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル)−１Ｈ-ピラゾ−ル−１−イル) ベンゾニトリル

【0797】

【化172】

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【0798】

対応する原料化合物を用い、製造例１３５に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
1.24 (d, 6H, J=3.3Hz), 2.48 (s, 3H), 4.93 (quin, 1H, J=6.9Hz), 7.57-7.77 (m, 8H), 7.94 (s, 1H), 8.11 (s, 1H)

【0799】

製造例１３７：
4-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(3-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾ−ル-1-イル) ベンゾニトリル

【0800】

【化173】

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【0801】

製造例１３６で得られた４−（４−アセチル−５−（３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２８．２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に氷冷下、メチルマグネシウムクロライド（３．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、２７．８μＬ）を加えた後、氷冷下１時間攪拌した。反応混合物に水（１ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（３−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（４．３ｍｇ）を白色固体として得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
1.29 (s, 3H), 1.39 (dd, 3H, J=12.0, 6.0Hz), 1.55 (s, 6H), 2.98 (s, 1H), 4.93 (quin, 0.33H, J=6.9Hz), 5.11 (quin, 0.67H, J=6.6Hz), 7.38-7.72 (m, 8H), 7.79 (s, 0.33H), 7.92 (s, 0.33H), 8.11 (s, 0.33H)

【0802】

製造例１３８：
４−(５−(３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル) −１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル)−４−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル) ベンゾニトリル

【0803】

【化174】

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【0804】

製造例１３２で得られた1-(4-シアノフェニル)-5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（１００ｍｇ）とＮ-メチルモルフォリン(66μL)のテトラヒドロフラン（２mＬ）溶液に０℃でクロロギ酸イソブチル（７９μL）を加えた。30分後、水素化ホウ素ナトリウム（26.4ｍｇ）を加え、3時間半攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（55.6mg）を加え、さらに30分攪拌した後に、水、飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後に、硫酸ナトリウムで乾燥、エバポレータで濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的とする4-(5-(3，6−ジメチル−2，4−ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン−5−イル)-4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾ−ル−1−イル) ベンゾニトリルを得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
1.36 (s, 1.5H), 1.39 (s, 1.5H), 3.43 (s, 1.5H), 3.44 (s, 1.5H), 4.46 (s, 2H), 7.07 (d, 0.5H, J=8.1H), 7.13 (s, 0.5H), 7.45 (d, 0.5H, J=8.4Hz), 7.52 (dd, 2H, J=8.7, 1.5Hz), 7.57-7.68 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 3.5H), 7.86 (d, 1H, J=2.7Hz)

【0805】

製造例１３９−１４１：

【0806】

【化175】

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【0807】

製造例１３９：４−［５−［３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル]−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル］ベンゾニトリル
対応する原料化合物を用い、参考例１９２に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）（δ PPM）：
1.62 (s, 1.5H), 1.68 (s, 1.5H), 3.27 (s, 1.5H), 3.29 (s, 1.5H), 7.25 (d, 0.5H, J=6.6Hz), 7.37 (s, 0.5H), 7.47 (d, 0.5H, J=7.8Hz), 7.53-7.69 (m, 3.5H), 7.73-7.78 (m, 3H), 8.39 (s, 1H)

【0808】

製造例１４０：４−(４−アミノ−５−(３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル) ベンゾニトリル
対応する原料化合物を用い、参考例１９３に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.49 (s, 1.5H), 1.51 (s, 1.5H), 3.40 (s, 1.5H), 3.41 (s, 1.5H), 7.17 (d, 0.5H, J=8.1Hz), 7.23 (d, 0.5H, J=8.7Hz), 7.43-7.52 (m, 4H), 7.61-7.91 (m, 4H)

【0809】

製造例１４１：４−(５−(３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル) −１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル)−４−(ジメチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル) ベンゾニトリル
対応する原料化合物を用い、製造例６９に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）（δ PPM）：
1.56 (s, 1.5H), 1.62 (s, 1.5H), 2.63 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.30 (s, 1.5H), 3.32 (s, 1.5H), 7.23 (s, 0.5H), 7.33 (s, 0.5H), 7.39 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.45-7.49 (m, 2.5H), 7.53 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.60-7.66 (m, 2.5H), 7.71 (d, 1H, J=7.5Hz)

【0810】

製造例１４２：
１−(４−シアノフェニル)−５−(３,６−ジメチル−２,４-ジオキソ−１−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド

【0811】

【化176】

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【0812】

対応する原料化合物を用い、製造例７５に記載の方法と同様に反応・処理して目的とする化合物を得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
1.55 (s, 1.5H), 1.64 (s, 1.5H), 2.86 (s, 0.75H), 2.88 (s, 0.75H), 2.90 (s, 0.75H), 2.93 (s, 0.75H), 3.32 (s, 1.5H), 3.36 (s, 1.5H), 6.24-6.30 (m, 1H), 7.18 (d, 0.5H, J=8.4Hz), 7.32 (s, 0.5H), 7.53-7.69 (m, 4H), 7.72-7.77 (m, 3H), 7.98 (d, 1H, J=6.9Hz)

【0813】

製造例１４３−１４５：
対応する原料化合物を用い、製造例７５に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例１４３−１４５）を得た。
製造例１４３：１−（４−シアノフェニル）−５−（３−イソプロピル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３− (トリフルオロメチル)フェニル) −１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
製造例１４４：１−（４−シアノフェニル）−５−（３−イソプロピル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３− (トリフルオロメチル)フェニル) −１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−Ｎ-メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
製造例１４５：１−（４−シアノフェニル）−５−（３−イソプロピル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３− (トリフルオロメチル)フェニル) −１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル-１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド

【0814】

【化177】

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【0815】

【表53】

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【0816】

製造例１４６：
4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-５-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル

【0817】

【化178】

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【0818】

製造例１３０で得られた4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリルを用い、製造例７２と同様に反応・処理して目的とする4-(5-(3,6-ジメチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリルを得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
1.15-1.21 (m, 6H), 1.41 (s, 1.5H), 1.46 (s, 1.5H), 1.71 (s, 0.5H), 1.76 (s, 0.5H), 2.61 (q, 1H, J=7.8Hz), 3.81-3.85 (m, 2H), 4.19-4.23 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.59-7.72 (m, 5H)

【0819】

製造例１４７：
4-(5-(3-(2-ヒドロキシエチル)-6-メチル-2,4-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル）フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-イソプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル

【0820】

【化179】

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【0821】

製造例９８で得られた２−（５−（４−ブロモ−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル）エチル アセテート（２２０．３ｍｇ）のジメトキシエタン（４．０ｍL）溶液にイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（６９．０μL）、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（８５．２ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１９４．３ｍｇ）、水（０．４ｍL）を加え、１００℃にて７時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物のメタノール（４ｍＬ）溶液にパラジウムカーボン（２８．７ｍｇ）を加え、水素気流下室温にて６時間攪拌する。反応混合物をセライトろ過した後、減圧濃縮した。残留物のメタノール（５ｍＬ）溶液に１Ｍ炭酸カリウム水溶液（３２９μＬ）を氷冷下加え、氷冷下１時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸（３２９μＬ）を加えた後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はトルエン／酢酸エチル）にて精製することで、４−（５−（３−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（６２．６ｍｇ）を白色固体として得た。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃)（δ PPM）：
1.15-1.21 (m, 6H), 1.41 (s, 1.5H), 1.46 (s, 1.5H), 1.71 (s, 0.5H), 1.76 (s, 0.5H), 2.61 (q, 1H, J=7.8Hz), 3.81-3.85 (m, 2H), 4.19-4.23 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.59-7.72 (m, 5H)

【0822】

製造例１４８−１７９：
対応する原料化合物を用い、製造例１４２に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例１４８−１７９）を得た。

【0823】

【化180】

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【0824】

【表54】

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（表の続き）

【0825】

【表55】

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【0826】

製造例１８０：

【0827】

【化181】

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【0828】

製造例１４３で得られた１−（４−シアノフェニル）−５−（３−イソプロピル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３− (トリフルオロメチル)フェニル) −１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５００ｍｇ）に、ＤＭＳＯ（１．２ｍｌ）を加えて、９０℃で１時間撹拌した後、室温で６時間撹拌した。得られた結晶をDMSOでろ取することで、１−（４−シアノフェニル）−５−（３−イソプロピル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３− (トリフルオロメチル)フェニル) −１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドのDMSO溶媒和物（２４０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（CD₃OD:300MHz）δ:1.27-1.37 (m, 6H), 1.68 (s, 1.5H), 1.73 (s, 1.5H), 2.65 (s, 6H), 4.90-5.03 (m, 1H), 7.61-7.91 (m, 8H), 8.28 (d, 1H, J = 0.6 Hz).

【0829】

製造例１８１−１８６：
製造例１４３、１４８、３６０で得られた化合物（２０ｍｇ）のアトロプ異性体を、キラルカラムにより分割し下記表の化合物（製造例１８１−１８６）を得た。

【0830】

【化182】

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【0831】

〔分割条件〕
検出機器：SPD-6A（SHIMAZU社製）
ＨＰＬＣ：LC-6A（SHIMAZU社製）
カラム：CHIRALCEL OD-H（DAICEL社製）（Ｓ−５μｍ、 ２０×２５０ｍｍ）
溶出条件：
０．０−６０．０（分）；Ａ／Ｂ ＝ １：１
流速：５．０ｍｌ／分
ＵＶ：２５４ｎｍ
カラム温度：２５℃
（ただし、製造例185-186はCHIRAL FLASH ICを用いて分離を行った。）

【0832】

【表56】

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【0833】

製造例１８７：

【0834】

【化183】

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【0835】

製造例１３２で得られた１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５３ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に、４−ジメチルアミノブタノール(０．２１ｍｌ)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１２６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１７７ｍｇ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（１０ｍｌ）、酢酸エチル（２０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、４−（ジメチルアミノ）ブチル １−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１３７ｍｇ）を得た。UPLC/MS 595 (M+H)/ 0.73 min.(測定条件9）

【0836】

製造例１８８−１９０：
対応する原料化合物を用い、製造例１８７に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例１８８−１９０）を得た。

【0837】

【化184】

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【0838】

【表57】

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【0839】

製造例１９１：

【0840】

【化185】

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【0841】

製造例１で得られた化合物（２．０ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）懸濁液に、濃硫酸（１.０８ｍｌ）を加えた後、加熱還流下３時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に水（４０ｍｌ）、酢酸エチル（４０ｍｌ×１回、２０ｍｌ×１回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルム（１０ｍｌ）を加え、６０℃で３０分撹拌した。室温で一晩撹拌後、析出した固体を濾取、クロロホルムで洗浄し、１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２.０６ｇ）を得た。
¹H-NMR（DMSO-ｄ₆:400MHz）δ:1.78 (s, 1.5H), 1.79 (s, 1.5H), 3.10 (s, 1.5H), 3.10 (s, 1.5H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 2.5H), 7.89-7.92 (m, 3H), 8.02 (s, 0.5H).
UPLC/MS 532 (M+H)/ 0.73 min. (測定条件9）

【0842】

製造例１９２−１９４：
対応する原料化合物を用い、製造例１９１に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例１９２−１９４）を得た。

【0843】

【化186】

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【0844】

【表58】

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【0845】

製造例１９５−１９６：

【0846】

【化187】

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【0847】

［工程１］：製造例１９５
製造例１９１で得られた１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２０．０ｇ）をメタノール（３００ｍｌ）に溶解させ、減圧濃縮した。ここに、(-)-cis-2-ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール（８．３ｇ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えて、加熱還流下で２時間撹拌した後、室温で１５時間撹拌した。析出した固体をろ取、酢酸エチルで洗浄し、粗結晶（１１．５ｇ、光学純度３５．３％de）を得た。得られた粗結晶をメタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、減圧濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて、加熱還流下で１時間撹拌した後、室温で１５時間撹拌した。析出した固体をろ取、酢酸エチルで洗浄し、１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホン酸の（-）-cis-2-ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール塩（４．２ｇ、光学純度９９．４％de、後ピーク）を得た。
¹H-NMR（CD₃OD:300MHz）δ:1.40-1.60 (m, 4H), 1.78-1.87 (m, 7H), 2.38-2.44 (m, 1H), 3.24 (s, 1.5H), 3.25 (s, 1.5H), 3.32-3.39 (m, 1H), 3.74 (dd, 1H, J = 10.8, 4.4 Hz), 4.05 (dd, 1H, J = 10.8, 9.2 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 4.38 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 7.40-7.47 (m, 5H), 7.49-7.96 (m, 6H), 8.02 (s, 1H).

【0848】

［工程２］：製造例１９６
製造例１９５で得られた結晶に、酢酸エチル（５０ｍｌ）と5規定塩酸（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（５０ｍｌ×３回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで、（+）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホン酸（２．７ｇ、光学純度９９．３％ee、後ピーク、

【0849】

【数1】

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）を得た。UPLC/MS 532 (M+H)/ 0.73 min. (測定条件9）

【0850】

〔製造例195,196等の分析条件〕
UPLC : ACQUITY UPLC（登録商標、waters社製)
検出器：PDA detector(waters社製)
カラム : CHIRALPAK IC（DAICEL社製）（Ｓ−５μｍ,4.6×２５０ｍｍ）
流速 : 1.0 ml/min
測定波長 : 254 nm
移動層 : 0.1%TFA/MeOH
溶出条件 :15 分
前ピーク：7.198（分）
後ピーク：8.299（分）

【0851】

製造例１９７：製造例１９５の化合物は以下の方法でも合成することができる。

【0852】

【化188】

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【0853】

製造例１９１で得られた１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホン酸（３６．０ｇ）と（-）-cis-2-ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール（１４．９ｇ）のメタノール（３６０ｍｌ）溶液を、加熱還流下で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、メタノール（１５．０ｍｌ）を加えて８０℃で撹拌後、酢酸エチル（３６０ｍｌ）を加えて１．５時間撹拌し、室温で１５時間撹拌した。析出した固体をろ取、酢酸エチルで洗浄し、製造例１９７と同じ、（+）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホン酸の（-）-cis-2-ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール塩（１６．６ｇ、光学純度９９．４％de、後ピーク）を得た。

【0854】

製造例１９８−１９９：

【0855】

【化189】

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【0856】

［工程１］：製造例１９８
製造例１９１で得られた１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（７．２ｇ）とキニーネ（４．４ｇ）をメタノール（１２ｍｌ）に溶解させ、加熱還流下で１５分、室温で１時間、０℃で４時間撹拌した。析出した固体をろ取、イソプロパノールで洗浄し、１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホン酸のキニーネ塩（３．６ｇ、光学純度＞９９．８％de、前ピーク）を得た。
¹H-NMR（CD₃OD:300MHz）δ:1.57-1.65 (m, 1H), 1.77 (s, 1.5H), 1.81 (s, 1.5H), 1.90-1.95 (m, 1H), 2.09-2.26 (m, 3H), 2.77 (brs, 1H), 3.22-3.32 (m, 6H), 3.54-3.62 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.17 (brs, 1H), 5.02-5.15 (m, 2H), 5.74-5.87 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 9.3, 2.7 Hz),7.57-7.88 (m, 9H), 7.94-8.03 (m, 2H), 8.72 (d, 1H, J = 4.6 Hz).

【0857】

［工程２］：製造例１９９
製造例２００で得られた結晶（２．０ｇ）に、酢酸エチル（３０ｍｌ）と5規定塩酸（５ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（３０ｍｌ×３回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで、（-）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（１．２ｇ、光学純度＞９９．８％ee、前ピーク）を得た。UPLC/MS 532 (M+H)/ 0.73 min. (測定条件9）

【0858】

製造例１９８の光学分割法は、キニーネ以外の下記表に示すキラルアミンでも行うことができる（製造例２００−２０３）。

【0859】

【表59】

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【0860】

製造例２０４−２０５：

【0861】

【化190】

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【0862】

［工程１］：製造例２０４
製造例１９１で得られた化合物（１０．０ｇ）のアセトニトリル（７０ｍｌ）懸濁液に、オキシ塩化リン（７．０４ｍｌ）を加え９０℃で２時間撹拌した。エバポレーターで減圧濃縮後、残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）、ヘキサン（５０ｍｌ）を加え３０分撹拌した。析出した固体を濾取、酢酸エチル/ヘキサン＝１/１で洗浄し、１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（１０.３ｇ）を得た。UPLC/MS 550 (M+H)/ 1.08 min. (測定条件9）

【0863】

［工程２］：製造例２０５
製造例２０４で得られた化合物（５０．０ｍｇ）のアセトニトリル（２．０ｍｌ）懸濁液を０℃に冷却し、アンモニア水（２８％、５．０ｍｌ）を滴下し、さらに１０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミド（４２．０ｍｇ）を得た。
UPLC/MS 531 (M+H)/ 0.87 min. (測定条件9）

【0864】

製造例２０６−２０８：
対応する原料化合物を用い、製造例２０４、２０５に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例２０６−２０８）を得た。

【0865】

【化191】

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【0866】

【表60】

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【0867】

製造例２０９：

【0868】

【化192】

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【0869】

製造例１９６で得られた(+)-１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホン酸（２.６７ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）懸濁液に、ピリジン（０．８１ｍｌ）、オキシ塩化リン（１．８７ｍｌ）を加え、室温で４５分間撹拌した。生成した１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドを単離せず、反応液を０℃に冷却したアンモニア水（２８％、２０ｍｌ）に滴下し、さらに１０分間撹拌した。反応液に水（４０ｍｌ）、酢酸エチル（４０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を４％アンモニア水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（８ｍｌ）、１規定塩酸（２０ｍｌ×２回）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製し、(+)-１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミド（２．３３ｇ）を得た。
UPLC/MS 531 (M+H)/ 0.87 min. (測定条件9）

【0870】

製造例２１０−２１１：

【0871】

【化193】

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【0872】

［工程１］製造例２１０
製造例１９５で得られた、１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホン酸の（-）-cis-2-ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール塩（６．８３ｇ）のアセトニトリル（４８ｍｌ）懸濁液に、ピリジン（１．４７ｍｌ）、オキシ塩化リン（３．３９ｍｌ）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を０℃に冷却したアンモニア水（２８％、４８ｍｌ）に滴下し、さらに１０分間撹拌した。反応液に水（５０ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を４％アンモニア水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）、１規定塩酸（５０ｍｌ×２回）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製し、製造例２０９と同じ、（+）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミド（４．８４ｇ）を得た。UPLC/MS 531 (M+H)/ 0.87 min. (測定条件9）

【0873】

［工程２］製造例２１１
製造例２１０で得られた（+）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミド（３３１ｍ
ｇ）をイソプロパノール(ＩＰＡ)中で再結晶を行うことで、（+）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミドの０．５ＩＰＡ和物（２９９ｍｇ、

【0874】

【数2】

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）を得た。
¹H-NMR（DMSO-ｄ₆:300MHz）δ: 1.02 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.64 (s, 1.5H), 1.68 (s, 1.5H), 3.12 (s, 1.5H), 3.14 (s, 1.5H), 3.73-3.79 (0.5H, m), 4.43 (d, 0.5H, J = 4.2 Hz), 7.49 (brs, 2H), 7.66-7.72 (m, 3H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.91-8.00 (m, 4H), 8.14 (s, 1H).

【0875】

製造例２１２：

【0876】

【化194】

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【0877】

製造例２０４で得られた１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホン酸クロリド（２．０５ｇ）のクロロホルム（６０ｍｌ）懸濁液に（S）−２−フェニルグリシノール（７６７ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．９９ｍｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、１規定塩酸（３０ｍｌ）、酢酸エチル（６０ｍｌ）を加え目的物を有機層に抽出し、有機層を１規定塩酸（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製し、（S）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−N−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミド（８１３ｍｇ）を得た。
UPLC/MS 651 (M+H)/ 0.98 min. (測定条件9）

【0878】

製造例２１３：

【0879】

【化195】

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【0880】

製造例２０９で得られた（+）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミド（４９ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解し、トリメチル酢酸無水物（０．０８６ｍｌ）と濃硫酸（０．０１ ｍｌ）を加え６０℃で１０分間撹拌した。室温に冷却し、水（３０ｍｌ）、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製した。濃縮後、クロロホルム（０．５ｍｌ）、ヘキサン（２ｍｌ）を加え１時間撹拌した。析出した固体を濾取、クロロホルム/ヘキサン=1/4で洗浄し、N−（１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−イルスルホニル）ピバルアミン（４８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（DMSO-ｄ₆:400MHz）δ: 1.04 (s, 9H), 1.51 (s, 1.5H), 1.64 (s, 1.5H), 3.13 (s, 1.5H), 3.18 (s, 1.5H), 7.64-7.66 (m, 0.5H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.78-7.86 (m, 2H), 7.91-8.00 (m, 4H), 8.28-8.30 (m, 0.5H), 11.54 (s, 1H).
UPLC/MS 615 (M+H)/ 1.16 min. (測定条件9）

【0881】

製造例２１４：

【0882】

【化196】

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【0883】

製造例２０５で得られた１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミド（９９ｍｇ）をアセトン（８ｍｌ）に懸濁させ、塩化ギ酸ブチル（０．０３６ｍｌ）、炭酸カリウム（５２ｍｇ）を加え６０℃で１５時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に１規定塩酸（２０ｍｌ）、酢酸エチル（３０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、ブチル １−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−イルスルホニル）カルバメート（１００ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（DMSO-ｄ₆:400MHz）δ: 0.80 (t, 1.5H, J=7.4Hz), 0.82 (t, 1.5H, J=7.3Hz), 1.17-1.27 (m, 2H), 1.41-1.49 (m, 2H), 1.60 (s, 1.5H), 1.66 (s, 1.5H), 3.14 (s, 1.5H), 3.16 (s, 1.5H), 3.90-3.98 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2.5H), 7.81-7.95 (m, 3H), 7.99-8.01 (m, 2.5H), 8.29-8.31 (m, 1H), 11.88 (s, 0.5H), 11.92 (s, 0.5H). UPLC/MS 631 (M+H)/ 1.07 min. (測定条件9）

【0884】

製造例２１５：

【0885】

【化197】

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【0886】

製造例２０９で得られた（+）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミド（４６ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解し、安息香酸（１３ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２５ｍｇ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液に１規定塩酸（２０ｍｌ）、酢酸エチル（３０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出し、有機層を１規定塩酸（２０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、N-（１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−イルスルホニル）ベンズアミド（５１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（DMSO-ｄ₆:400MHz）δ: 1.55 (s, 3H), 3.02 (s, 1.5H), 3.04 (s, 1.5H), 7.25-7.50 (m, 4H), 7.68-7.78 (m, 4H), 7.82-7.95 (m, 6H), 8.15-8.17 (m, 1H), 12.46 (s, 1H).
UPLC/MS 635 (M+H)/ 1.02 min. (測定条件9）

【0887】

製造例２１６：

【0888】

【化198】

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【0889】

製造例２０５で得られた１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミド（９７ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、エチルイソシアナート（０．０４３ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍｌ）を加え５０℃で4時間撹拌した。室温に冷却後、１規定塩酸（２０ｍｌ）、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え目的物を有機層に抽出し、有機層を１規定塩酸（２０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−N−（エチルカルボニル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミド（８８ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（DMSO-ｄ₆:400MHz）δ: 0.86 (t, 1.5H, J=7.1Hz), 0.91 (t, 1.5H, J=7.2Hz), 1.49 (s, 1.5H), 1.58 (s, 1.5H), 2.87-3.00 (m, 2H), 3.16 (s, 1.5H), 3.19 (s, 1.5H), 6.30-6.33 (m, 1H), 7.68-7.83 (m, 4H), 7.89-7.92 (m, 2H), 7.98-8.02 (m, 2H), 8.25-8.27 (m, 2H), 10.79 (s, 1H).
UPLC/MS 602 (M+H)/ 0.93 min. (測定条件9）

【0890】

製造例２１７−２５９：
対応する原料化合物(ラセミ体、光学活性体)を用い、製造例２０４−２０５、２１２−２１６に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例２１７−２５９）を得た。

【0891】

【化199】

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【0892】

【表61】

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（表の続き）

【0893】

【表62】

[この文献は図面を表示できません]

（表の続き）

【0894】

【表63】

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【0895】

以下に、製造例２４３と製造例２４８のNMRデータを示す。

【0896】

製造例２４３:

【0897】

【化200】

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【0898】

¹H-NMR（DMSO-ｄ₆:400MHz）δ: 0.79 (t, 1.5H, J=7.4Hz), 0.82 (t, 1.5H, J=7.3Hz), 1.16-1.24 (m, 2H), 1.35-1.42 (m, 2H), 1.54 (s, 1.5H), 1.63 (s, 1.5H), 2.08-2.17 (m, 2H), 3.16 (s, 1.5H), 3.18 (s, 1.5H), 7.60-7.66 (m, 0.5H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.78-7.86 (m, 2H), 7.92-7.95 (m, 1.5H), 7.98-8.02 (m, 2H), 8.29-8.31 (m, 1H), 11.87 (s, 1H).

【0899】

製造例２４８：

【0900】

【化201】

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【0901】

¹H-NMR（DMSO-ｄ₆:400MHz）δ: 1.07-1.24 (m, 5H), 1.51 (s, 1.5H), 1.55-1.74 (m,5H), 1.63 (s, 1.5H), 1.98-2.06 (m, 1H), 3.15 (s, 1.5H), 3.19 (s, 1.5H), 7.62-7.66 (m, 0.5H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.74-7.86 (m, 2H), 7.95-7.98 (m, 1.5H), 7.98-8.02 (m, 2H), 8.29-8.31 (m, 1H), 11.76 (s, 0.5H), 11.82 (s, 0.5H).

【0902】

製造例２６０：

【0903】

【化202】

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【0904】

製造例２４３で得られた化合物（１３１ｍｇ）をＴＨＦ（２．６ｍｌ）に溶かし、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．０４５ｍｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。溶媒をエバポレーターで減圧留去し、ナトリウム塩化合物（１３５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（DMSO-ｄ₆:400MHz）δ: 0.77 (t, 1.5H, J=7.2Hz), 0.79 (t, 1.5H, J=7.2Hz)
, 1.14-1.19 (m, 2H), 1.30-1.35 (m, 2H), 1.66 (s, 1.5H), 1.73 (s, 1.5H), 1.85-1.92 (m, 2H), 3.11 (s, 1.5H), 3.13 (s, 1.5H), 7.58-7.61 (m, 0.5H), 7.68-7.73 (m, 2.5H), 7.81-7.87 (m, 1.5H), 7.91-7.98 (m, 4.5H).
UPLC/MS 615 (M+H)/ 1.04 min. (測定条件9）

【0905】

製造例２６１：
製造例２６０と同様にして、下記化合物を得た。

【0906】

【化203】

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【0907】

¹H-NMR（DMSO-ｄ₆:400MHz）δ: 1.05-1.21 (m, 5H), 1.23 (s, 1.5H), 1.50-1.85 (m,6H), 1.73 (s, 1.5H), 3.11 (s, 1.5H), 3.13 (s, 1.5H), 7.57-7.61 (m, 0.5H), 7.67-7.74 (m, 2.5H), 7.80-7.87 (m, 1.5H), 7.92-8.02 (m, 4.5H).
UPLC/MS 641 (M+H)/ 1.08 min.(測定条件9)

【0908】

製造例２６２：

【0909】

【化204】

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【0910】

製造例２１２で得られた（S）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−N−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミド（８１３ｍｇ）に水浴（２０℃）下、濃硫酸（３０ｍｌ）を加え１５分間撹拌した。０℃に冷却後、反応液に水（６０ｍｌ）を滴下し、クロロホルム（５０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製し、製造例209と同じ、（+）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミド（４０６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（DMSO-ｄ₆:400MHz）δ: 1.65 (s, 1.5H), 1.69 (s, 1.5H), 3.12 (s, 1.5H), 3.14 (s, 1.5H), 7.51 (brs, 2H), 7.66-7.72 (m, 2.5H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.91-8.00 (m, 3.5H), 8.15 (s, 1H).
UPLC/MS 531 (M+H)/ 0.87 min. (測定条件9)

【0911】

製造例２６３：

【0912】

【化205】

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【0913】

製造例２３３で得られた化合物（１．１０ｇ）に、室温下でトリフルオロ酢酸（５ｍL）を加えて、室温下にて１５分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え希釈し、飽和重曹水（５０ｍL）、飽和食塩水（５０ｍL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、製造例２０９と同じ、（+）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミド（８９６．１ｍｇ）を得た。

【0914】

製造例２６４：
製造例２３５を用い、製造例２６３に記載の方法と同様に反応・処理して下記化合物を得た。

【0915】

【化206】

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【0916】

(+)-１−（４−シアノフェニル）−５−（３-エチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミド．
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）δ:1.23-1.28 (m, 3H), 1.34 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 4.04 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 7.02 (d, 0.5H, J = 8.1 Hz), 7.09 (s, 0.5H), 7.48-7.66 (m, 4H), 7.71 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.78-7.82 (m, 2H), 8.14 (s, 1H).
UPLC/MS 545 (M+H)/ 0.93 min.(測定条件9),

【0917】

【数3】

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【0918】

製造例２６５：

【0919】

【化207】

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【0920】

製造例２０４で得られた化合物（５５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）溶液を、０℃で亜硫酸ナトリウム（２５ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（２５ｍｇ）の水（１．０ｍｌ）溶液に加えた後、同温にて１時間撹拌した。続いて反応溶液にヨウ化メチル（１４２ｍｇ）を加えた後、２５℃にて５０時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、水（１０ｍｌ）、酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−（５−（３、６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル−４−（メチルスルホニル）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（５８ｍｇ）を得た。
UPLC/MS 530 (M+H)/ 0.97 min. (測定条件9)

【0921】

製造例２６６−２６７：

【0922】

【化208】

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【0923】

〔工程１〕製造例２６６
製造例１９６で得られた（+）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホン酸（３１５ｍｇ）のアセトニトリル（２．２ｍｌ）懸濁液に、ピリジン（９４ｍｇ）、オキシ塩化リン（３６５ｍｇ）を加え室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水（５ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホン酸クロリド（３３０ｍｇ）を得た。
UPLC/MS 550 (M+H)/ 1.08 min.(測定条件9)

【0924】

〔工程２〕製造例２６７
製造例２６６で得られた化合物（１．７８ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を、０℃で亜硫酸ナトリウム（７７４ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（７７４ｍｇ）の水（１５ｍｌ）溶液に加えた後、同温にて１時間撹拌した。続いて反応溶液にヨウ化メチル（４．４ｇ）を加えた後、２５℃にて２０時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、水（１０ｍｌ）、酢酸エチル（５０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、(＋)−４−（５−（３、６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル−４−（メチルスルホニル）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１．２５ｇ,

【0925】

【数4】

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）を得た。
UPLC/MS 530 (M+H)/ 0.97 min. (測定条件9)

【0926】

製造例２６８−２６９：

【0927】

【化209】

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【0928】

〔工程１〕製造例２６８
製造例１で得られた化合物を用い、製造例１０１に記載の方法と同様に反応・処理して４−（５−（３−エチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−４−ヨード−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリルを得た。UPLC/MS 578 (M+H)/ 1.0７ min. (測定条件9)

【0929】

〔工程２〕製造例２６９
製造例２６８で得られた４−（５−（３−エチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−４−ヨード−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（９８．１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液にパラジウムジベンリジデンアセトン錯体（１５．９ｍｇ）、１，１’-ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン）（１８．９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３．８μＬ）、ナトリウムメタンチオラート（１３．４ｍｇ）を加え１１０℃にて４時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え希釈した後、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−（５−（３、６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル−４−（メチルチオ）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（５７．４ｍｇ）を得た。
UPLC/MS 498 (M+H)/ 1.04 min. (測定条件9)

【0930】

製造例２７０：

【0931】

【化210】

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【0932】

製造例２６９で得られた４−（５−（３、６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル−４−（メチルチオ）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（５７．４ｍｇ）の酢酸（１．０ｍＬ）溶液に過酸化水素水（６３．４μL）、タングステン酸ナトリウム（３．８ｍｇ）を加え室温にて４時間攪拌した。反応混合物に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え希釈した後、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。有機層を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−（５−（３、６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル−４−（メチルスルホニル）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２９．４ｍｇ）を得た。
UPLC/MS 530 (M+H)/ 0.97 min. (測定条件9)

【0933】

製造例２７１−２７４：
対応する原料化合物を用い、製造例２６９と２７０に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例２７１−２７４）を得た。

【0934】

【化211】

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【0935】

【表64】

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【0936】

製造例２７５：

【0937】

【化212】

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【0938】

製造例２６９で得られた化合物（２．８４ｇ）のジメチルスルホキシド（９．８ｍＬ）溶液にメタンスルフィン酸ナトリウム（２．００ｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅ベンゼン錯体（１．２４ｇ）、N,N-ジメチルエチレンジアミン（５２９μL）を加え、１１０℃で７時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え希釈した後、１０％アンモニア水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍL）にて有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−（５−（３、６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル−４−（メチルスルホニル）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１．２５ｇ）を得た。
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）δ:1.51 (d, 3H, J = 11.7 Hz), 3.12 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 3.40 (d, 3H, J = 2.7 Hz), 7.18 (d, 0.5H, J = 8.4 Hz), 7.31 (s, 0.5H), 7.46 (d, 0.5H, J = 7.5 Hz), 7.53-7.61 (m, 3H), 7.65 (t, 0.5H, J = 3.6 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.80 (dd, 2H, J = 3.6, 6.0 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 0.3 Hz).

【0939】

製造例２７６：
対応する原料化合物を用い、製造例２７５に記載の方法と同様に反応・処理して下記化合物を得た。

【0940】

【化213】

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【0941】

(±)-４−（５−（３−イソプロピル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル−４−（メチルスルホニル）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
UPLC/MS 558 (M+H)/ 1.03.(測定条件9)

【0942】

製造例２７７−２８６：

【0943】

【化214】

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【0944】

［工程１］製造例２７７
製造例２６９で得られたヨウ素体（１．０ｇ）を、対応する臭化亜鉛試薬を用いて、製造例１０８と同様の反応・処理を行うことで、アセタール体（４６７ｍｇ）を得た。
UPLC/MS 538 (M+H)/ 0.968 min. (測定条件9)

【0945】

製造例２７８：
製造例２７７と同様の方法で、対応する臭化亜鉛試薬を用いて、以下の化合物を合成した。

【0946】

【化215】

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【0947】

UPLC/MS 552 (M+H)/ 1.001 min.

【0948】

［工程２］製造例２７９
製造例２７７で得られた化合物（４６７ｍｇ）と１０％塩酸（９．０ｍｌ）のＴＨＦ（９．０ｍｌ）溶液を、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、アルデヒド体（４２９ｍｇ）を得た。
UPLC/MS 494 (M+H)/ 0.995 min. (測定条件9)

【0949】

製造例２８０：
製造例２７９と同様の方法で、以下の化合物を合成した。

【0950】

【化216】

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【0951】

UPLC/MS 508 (M+H)/ 1.007 min. (測定条件9)

【0952】

［工程３］製造例２８１
製造例２７９で得られた化合物（４２９ｍｇ）とリン酸水素ナトリウム（４７４ｍｇ）のアセトニトリル/水（５．０ｍｌ/５．０ｍｌ）溶液に、０℃で亜塩素酸ナトリウム（３１５ｍｇ）を加えて、２０分間攪拌した。反応混合物に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、１０％塩酸（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒は酢酸エチル／メタノール）で精製することで、カルボン酸体（２０７ｍｇ）を得た。
UPLC/MS 510 (M+H)/ 0.913 min. (測定条件9)

【0953】

製造例２８２：
製造例２７９と同様の方法で、以下の化合物を合成した。

【0954】

【化217】

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【0955】

UPLC/MS 524 (M+H)/ 0.937 min. (測定条件9)

【0956】

［工程４］
製造例２８１と２８２で得られたカルボン酸体を、製造例７５と同様の反応・処理を行うことで、以下の表に示す化合物（製造例２８３−２８６）を合成した。

【0957】

【化218】

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【0958】

【表65】

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【0959】

製造例２８７−２８８：

【0960】

【化219】

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【0961】

［工程1］製造例２８７
対応する原料化合物を用い、製造例１０１に記載の方法と同様に反応・処理して上記化合物を得た。UPLC/MS 592 (M+H)/ 1.11 min. (測定条件9)

【0962】

［工程2］製造例２８８
製造例２８７で得られた化合物（４０１．２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）溶液に、−７８℃下でイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム複合体溶液（１．３Ｍのテトラヒドロフラン溶液、０．７８ｍＬ）を加えた後、アセトン（１５０μＬ）を加えて、−７８℃にて５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−（５−（３−エチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１１４．７ｍｇ）を得た。
UPLC/MS 524 (M+H)/ 0.95 min. (測定条件9)

【0963】

対応する原料化合物を用い、製造例２８８に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例２８９−２９３）を得た。ただし、製造例２９３の化合物は、製造例２９０で得られた化合物を、製造例２７１の方法と同様にして合成した。

【0964】

【化220】

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【0965】

【表66】

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【0966】

製造例２９１を用い、製造例８５、８６、７０に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例２９４−２９６）を得た。

【0967】

【化221】

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【0968】

【表67】

[この文献は図面を表示できません]

【0969】

製造例２９７：

【0970】

【化222】

[この文献は図面を表示できません]

【0971】

製造例２８８で得られた４−（５−（３−エチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１１４．７ｍｇ）のクロロホルム（１．０ｍｌ）溶液に、室温下でアジ化ナトリウム（２８．４ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（２００μＬ）を加えて、室温下にて１６時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え希釈し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、残留物を得た。得られた残留物の酢酸（１．０ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（１４３．２ｍｇ）、水（２００μＬ）を加え室温下、８時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え希釈した後、固形物をろ過し、有機層を飽和重曹水（１０ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）−５−（３−エチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（５１．８ｍｇ）を得た。UPLC/MS 523 (M+H)/ 0.73 min. (測定条件9)

【0972】

製造例２９８:
対応する原料化合物を用い、製造例２９７に記載の方法と同様に反応・処理して下記の化合物を得た。

【0973】

【化223】

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【0974】

UPLC/MS 535 (M+H)/ 1.00 min.(測定条件9)

【0975】

製造例２９９：

【0976】

【化224】

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【0977】

製造例１３８で得られた４−（５−（３、６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル−４−ヒドロキシメチル−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１．８０ｇ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（９．００ｇ）を加え室温にて１３時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過、減圧濃縮し、４−（５−（３、６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル−４−ホルミル−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１．７０ｇ）を得た。
UPLC/MS 480 (M+H)/ 0.95 min. (測定条件9)

【0978】

製造例３００−３１３：
製造例２９９で得られたアルデヒド体と対応する原料化合物を用い、製造例６９に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例３００−３１３）を得た。

【0979】

【化225】

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【0980】

【表68】

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【0981】

製造例３１４：

【0982】

【化226】

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【0983】

製造例１４０で得られた４−（４−４アミノ−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（５７６ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（３２２ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（１８１ｍｇ）のＮＭＰ（２．０ｍｌ）溶液を、１２０℃にて３時間攪拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−（４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（９７．１ｍｇ）を得た。UPLC/MS 626 (M+H)/ 0.77 min. (測定条件9)

【0984】

製造例３１５:
対応する原料化合物を用い、製造例３１４に記載の方法と同様に反応・処理して以下に示す化合物を得た。

【0985】

【化227】

[この文献は図面を表示できません]

【0986】

４−（５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−４−モルホリノ−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル.
UPLC/MS 537 (M+H)/ 0.97 min. (測定条件9)

【0987】

製造例３１６：

【0988】

製造例３１４で得られた４−（４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリルを用い、製造例７２に記載の方法と同様に反応・処理して以下に示す化合物を得た。

【0989】

【化228】

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【0990】

４−（５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−４−ピペラジン−１−イル）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル.
UPLC/MS 537 (M+H)/ 0.67 min. (測定条件9)

【0991】

製造例３１７−３１８：

【0992】

製造例３１６で得られた化合物を用い、製造例６９に記載の方法と同様に反応・処理して以下の表に示す化合物（製造例３１７−３１８）を得た。

【0993】

【化229】

[この文献は図面を表示できません]

【0994】

【表69】

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【0995】

製造例３１９−３２８：
対応する原料化合物を用い、製造例１、３０に記載の方法と同様に処理して下記表の化合物（製造例３１９−３２８）を得た。

【0996】

【化230】

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【0997】

【表70】

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【0998】

以下に、製造例３２４のNMRデータを示す。

【0999】

【化231】

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【1000】

（Ｒ）−２−（５−（１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６Ｈ）−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
¹H-NMR（CDCl₃:300MHz）δ: 1.38 (brs, 3H), 1.55 (d, 3H, J=6.6Hz), 3.01-3.10 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 1H), 4.83 (brs, 2H), 5.47-5.69 (m, 1H), 6.44-6.46 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 3H), 7.66-7.72 (m, 3H), 7.75-7.77 (m, 1H).

【1001】

製造例３２９：

【1002】

【化232】

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【1003】

製造例３１９で得られた化合物（５８４．２ｍｇ）のアセトニトリル（５．０ｍｌ）溶液に、室温下でヨウ化ナトリウム（６８３．６ｍｇ）、トリメチルシリルクロライド（５８２μL）を加えて、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え希釈し、有機層を飽和重曹水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、（Ｒ）−４−（５−（６−メチル−２，４−ジオキソ−３−（ピロリジン−３−イル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（４２５．０ｍｇ）を得た。
UPLC/MS 507 (M+H)/ 0.84 min. (測定条件9)

【1004】

製造例３３０−３３３：
対応する原料化合物を用い、製造例３２９に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例３３０−３３３）を得た。

【1005】

【化233】

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【1006】

【表71】

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【1007】

製造例３３４−３５７：
対応する原料化合物を用い、製造例６９、７５、８５に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例３３４−３５７）を得た。

【1008】

【化234】

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【1009】

【表72】

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（表の続き）

【1010】

【表73】

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【1011】

製造例３５８：

【1012】

【化235】

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【1013】

製造例１で得られた４−（５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１．０ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に、セレクトフルオロ（１．２ｇ）を加えて、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物に１０％塩酸（５ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−（５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２３８ｍｇ）を得た。UPLC/MS 470 (M+H)/ 1.023 min. (測定条件9)

【1014】

製造例３５９：
対応する原料化合物を用い、製造例３５８に記載の方法と同様に反応・処理して下記の化合物を得た。

【1015】

【化236】

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UPLC/MS 581 (M+H)/ 0.98 min.

【1016】

製造例３６０：

【1017】

【化237】

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【1018】

製造例１で得られた４−（５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２０５ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、リチウムクロリド(２３ｍｇ)、ヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム（４９８ｍｇ）、酢酸（２．５ｍｌ）を加えて、加熱還流下で５時間撹拌した。反応混合物に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−（４−クロロ−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２３８ｍｇ）を得た。UPLC/MS 486 (M+H)/ 1.13 min.(測定条件9)

【1019】

対応する原料化合物を用い、製造例３６０に記載の方法と同様に反応・処理して以下の表に示す化合物（製造例３６１−３６２）を得た。

【1020】

【化238】

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【1021】

【表74】

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【1022】

製造例３６３：

【1023】

製造例１０１で得られたヨウ素体を用いて、製造例１２３と同様に反応・処理して以下に示す化合物を得た。

【1024】

【化239】

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【1025】

１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル、
UPLC/MS 477 (M+H)/ 0.990 min. (測定条件9)

【1026】

製造例３６４−３６７：

【1027】

【化240】

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【1028】

［工程１］製造例３６４
製造例３１９で得られた化合物に対し、製造例１０１と同様の反応・処理を行うことで、ヨウ素体を得た。UPLC/MS 767 (M+H)/ 1.20 min.(測定条件9)

【1029】

［工程２］製造例３６５
製造例３６４で得られた化合物に対し、製造例３６３と同様の反応・処理を行うことで、シアノ体を得た。UPLC/MS 666(M+H)/ 1.128 min.(測定条件9)

【1030】

［工程３］製造例３６６
製造例３６５で得られた化合物に対し、製造例３２９と同様の反応・処理を行うことで、脱Cbz体を得た。UPLC/MS 533 (M+H)/ 0.71 min.(測定条件9)

【1031】

［工程４］製造例３６７
製造例３６６で得られた化合物に対し、製造例６９と同様の反応・処理を行うことで、メチル化体を得た。UPLC/MS 546 (M+H)/ 1.09 min.(測定条件9)

【1032】

製造例３６８−３７０：

【1033】

【化241】

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【1034】

［工程１］製造例３６８
製造例３２７で得られた化合物に対し、製造例１０１と同様の反応・処理を行うことで、ヨウ素体を得た。UPLC/MS 610(M+H)/ 1.11min.(測定条件9)

【1035】

［工程２］製造例３６９
製造例３６９で得られた化合物に対し、製造例１３２と同様の反応・処理を行うことで、カルボン酸体を得た。UPLC/MS 528(M+H)/ 0.90min.(測定条件9)

【1036】

［工程３］製造例３７０
製造例３６９で得られた化合物に対し、製造例１４２と同様の反応・処理を行うことで、アミド体を得た。UPLC/MS 527(M+H)/ 0.86min.(測定条件9). 融点：261℃

【1037】

製造例３７１−３７２：

【1038】

【化242】

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【1039】

［工程１］製造例３７１
製造例３３４で得られた化合物に対し、製造例１９１と同様の反応・処理を行うことで、スルホン酸体を得た。UPLC/MS 614(M+H)/ 0.708 min.(測定条件9)

【1040】

［工程２］製造例３７２
製造例３７１で得られた化合物に対し、製造例２０５と同様の反応・処理を行うことで、スルホンアミド体を得た。UPLC/MS 615 (M+H)/ 0.672 min.(測定条件9)

【1041】

製造例３７３：

【1042】

【化243】

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【1043】

製造例１１１で得られた化合物（３００ｍｇ）のクロロホルム（４．０ｍｌ）溶液に、室温下で2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 1-オキシル（７８ｍｇ）、ヨードベンゼンジアセテート（３２２ｍｇ）を加えて、室温下にて６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、（Ｒ）−４−（５−（６−メチル−２，４−ジオキソ−３−（１−オキソプロパン−２−イル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（２６０ｍｇ）を得た。UPLC/MS 494 (M+H)/ 1.016 min.(測定条件9)

【1044】

製造例３７４：

【1045】

【化244】

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【1046】

製造例１１１で得られた化合物（２００ｍｇ）、トシルクロリド（１９０ｍｇ）、N-メチルイミダゾール（８０μｌ）、トリエチルアミン（１４０μｌ）のトルエン（６．０ｍｌ）溶液を２５℃にて３時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍｌ）を加えたのち、酢酸エチル（２０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。引き続いて残留物にナトリウムメタンチオレート（２．０ｇ、１５％水溶液）、N,N-ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）を加え、２５℃にて３時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍｌ）を加えたのち、酢酸エチル（２０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、（Ｒ）−４−（５−（６−メチル−３−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１１５ｍｇ）を得た。
UPLC/MS 526 (M+H)/ 1.094 min.(測定条件9)

【1047】

製造例３７５：

【1048】

【化245】

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【1049】

製造例３７４で得られた化合物（１１５ｍｇ）の酢酸（２．０ｍｌ）溶液に、２５℃でタングステン(VI)酸ナトリウム二水和物（５.０ｍｇ）、過酸化水素水（１１０ｍｇ、３１％水溶液）を加えた後、同温にて４時間撹拌した。反応溶液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、２５℃にて１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、（Ｒ）−４−（５−（６−メチル−３−（メタンスルホニル）プロパン−２−イル）−２，４−ジオキソ−３−（１−オキソプロパン−２−イル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１０８ｍｇ）を得た。UPLC/MS 558 (M+H)/ 0.963 min.

【1050】

製造例３７６：

【1051】

【化246】

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【1052】

製造例１１１で得られた化合物（１．５８ｇ）のクロロホルム（２５ｍｌ）溶液に２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（５９８ｍｇ）とジアセトキシヨードベンゼン（２．４７ｇ）を加え１４時間撹拌した。反応液に水（２５ｍｌ）とクロロホルム（２５ｍｌ）を加え目的物を有機層に抽出し、有機層を水（２５ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチル＝１/１（４０ｍｌ）に溶かし、１０％炭酸カリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え目的物を水層に抽出した。水層をヘキサン/酢酸エチル＝１/１（２０ｍｌ）で洗浄後、２０％クエン酸水を加え、水層を酸性にし、酢酸エチル（３０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、（R）−２−（５−（１−（４−シアノフェニル）−１H−ピラゾール−５−イル）−４−メチル−２，６−ジオキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロピリミジン−１（６H）−イル）プロピオン酸（７４９ｍｇ）を得た。
UPLC/MS 510 (M+H)/ 0.94 min.(測定条件9)

【1053】

製造例３７７−３８４：
製造例３７６で得られたカルボン酸体を用いて、製造例１４２に記載の方法と同様に処理して下記表の化合物（製造例３７７−３８４）を得た。

【1054】

【化247】

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【1055】

【表75】

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【1056】

製造例３８５−３９３：
対応する原料化合物を用い、製造例６９に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例３８５−３９３）を得た。

【1057】

【化248】

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【1058】

【表76】

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【1059】

製造例３９４−３９６：

【1060】

【化249】

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【1061】

［工程１］製造例３９４
製造例３７６で得られた化合物に対し、製造例９３と同様の反応・処理を行うことで、ブロモ体を得た。UPLC/MS 590 (M+H)/ 1.023 min.(測定条件9)

【1062】

［工程２］製造例３９５
製造例３９４で得られた化合物に対し、製造例１０８と同様の反応・処理を行うことで、メチル化体を得た。UPLC/MS 524(M+H)/ 0.804min.(測定条件9)

【1063】

［工程３］製造例３９６
製造例３９５で得られた化合物に対し、製造例１４２と同様の反応・処理を行うことで、アミド体を得た。UPLC/MS 523(M+H)/ 0.906min.(測定条件9)

【1064】

製造例３９７：

【1065】

【化250】

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【1066】

（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．７４ｇ）とターシャリーブトキシカリウム（８５３ｍｇ）に、０℃でグライム/ トルエン(１０ｍｌ/１０ｍｌ)を加えて１５分間撹拌した。この反応混合物に、製造例373で得られた（R）−４−（５−（６−メチル−２，４−ジオキソ−３−（１−オキソプロパン−２−イル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ）を０℃で加えた後、室温下で１５時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（３０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、（R）−４−（５−（３−（４−メトキシ−３−ブテン−２−イル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（３５０ｍｇ）を得た。
UPLC/MS 522 (M+H)/ 1.00 min. (測定条件9)

【1067】

製造例３９８：

【1068】

【化251】

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【1069】

製造例３９７で得られた（R）−４−（５−（３−（４−メトキシ−３−ブテン−２−イル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）溶液に、１規定塩酸（１０ｍｌ）を加えて、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、（R）−４−（５−（６−メチル−２，４−ジオキソ−３−（４−オキソブタン−２−イル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（３０９ｍｇ）を得た。UPLC/MS 508 (M+H)/ 1.06 min.(測定条件9)

【1070】

製造例３９９−４０８：

【1071】

【化252】

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【1072】

製造例３９８で得られた化合物を用いて、製造例６９に記載の方法と同様に反応・処理して以下の表に示す化合物（製造例３９９−４０８）を得た。

【1073】

【表77】

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【1074】

製造例４０９：

【1075】

【化253】

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【1076】

参考例２４８で得た化合物（３１８ｍｇ）をプロピオニトリル（３０ｍｌ）に懸濁し、４−シアノベンゾヒドラジド（３８３ｍｇ）、トリフルオロ酢酸銀（２６３ｍｇ）、トリメチルシリルトリフラート（０．２３ｍｌ）を加え、加熱還流下２時間撹拌した。０℃に冷却後、酢酸エチル（５０ｍｌ）、飽和重曹水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）を加え、析出物を濾別した。濾液を減圧濃縮後、酢酸エチル（３０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒は酢酸エチル／メタノール）で精製した。得られた目的物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、５−（４−シアノフェニル）−４−（３−エチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−４H−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（９９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR（MeOH-ｄ₄:400MHz）δ: δ: 1.17 (t, 1.5H, J=7.1Hz), 1.19 (t, 1.5H, J=7.0Hz), 1.64 (s, 1.5H), 1.66 (s, 1.5H), 3.94-4.05 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 0.5H), 7.70-7.78 (m, 2H), 7.81-7.88 (m, 3H), 7.90-7.95 (m, 2.5H).
UPLC/MS 510 (M+H)/ 0.85 min.(測定条件9),融点：256℃.

【1077】

製造例４１０−４１７：
対応する原料化合物を用い、製造例４０９に記載の方法と同様に反応・処理して下記表の化合物（製造例４１０−４１７）を得た。

【1078】

【化254】

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【1079】

【表78】

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【1080】

製造例４１８−４２２：

【1081】

【化255】

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【1082】

［工程１］製造例４１８
製造例４１１で得られた化合物に対し、製造例８５と同様の反応・処理を行うことで、カルボン酸体を得た。UPLC/MS 525(M+H)/ 0.831 min.(測定条件9)

【1083】

［工程２］
製造例４１８で得られたカルボン酸体を用い、製造例１４２の方法に従い、以下の表に示す化合物（製造例４１９−４２２）を合成した。

【1084】

【表79】

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【1085】

製造例４２３−４２５：

【1086】

【化256】

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【1087】

［工程１］製造例４２３
製造例１で得られた化合物（３．０ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）（２．６５ｇ）、ヨウ化メチル（０．８ｍｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸溶液（３０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（３０ｍｌ×２回）を加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、エチル体（２．１ｇ）を得た。UPLC/MS 466(M+H)/ 1.010 min.(測定条件9)

【1088】

［工程２］製造例４２４
製造例４２３で得られた化合物（５００ｍｇ）に対して、製造例１９１と同様の反応・処理を行うことで、スルホン酸体（４９８ｍｇ）を得た。UPLC/MS 546(M+H)/ 0.748 min.(測定条件9)

【1089】

［工程３］製造例４２５
製造例４２４で得られた化合物（３５８ｍｇ）に対して、製造例２０９と同様の反応・処理を行うことで、スルホンアミド体（２３５ｍｇ）を得た。UPLC/MS 546(M+H)/ 0.937 min.(測定条件9)

【1090】

製造例４２６：

【1091】

【化257】

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【1092】

製造例１９９で得られた化合物に対して、製造例２０９と同様の反応・処理を行うことで、(-)-１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミドを得た。UPLC/MS 531 (M+H)/ 0.87 min. (測定条件9）

【1093】

製造例４２７−４２９：

【1094】

【化258】

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【1095】

［工程１］製造例４２７
製造例３９８で得られた化合物）に対して、製造例３７６と同様の反応・処理を行うことで、カルボン酸体（１２８ｍｇ）を得た。UPLC/MS 524(M+H)/ 0.952 min.(測定条件9)

【1096】

［工程２］製造例４２８−４２９
製造例４２７で得られた化合物を用い、製造例１４２の方法に従い、以下の表に示す化合物（製造例４２８−４２９）を合成した。

【1097】

【表80】

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【1098】

製造例４３０−４３７：
製造例２０４、２０５、２０７、２６５で得られた化合物のアトロプ異性体を、キラルカラムにより分割し下記表の化合物（製造例４３０−４３７）を得た。

【1099】

【化259】

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【1100】

〔分割条件〕
検出機器：SPD-10Avp（SHIMAZU社製）
ＨＰＬＣ：LC-10ATvp（SHIMAZU社製）
カラム：CHIRALPAK IC（DAICEL社製）（4.6 mm i.d. × 250 mm）
溶出条件；
溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１
流速：１．０ｍｌ／分
ＵＶ：２５４ｎｍ
分析時間：０．０−２０．０（分）
カラム温度：２５℃

【1101】

【表81】

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【1102】

参考例２５５および実施例４３８−４４２：

【1103】

【化260】

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【1104】

〔工程１〕参考例２５５
参考例６１で得られたアセタール化合物（４．４ｇ）を、アセトニトリル（１２６ｍｌ）に溶解させ、ヨードフェニルヒドラジン（４．４ｇ）、濃硫酸（８１６μｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に水を滴下し、析出した固体を濾取し、水とヘキサンで洗浄することで、ヒドラゾン化合物（７．８ｇ）を得た。UPLC/MS : ５５３ (M+H) / １．３３min. (測定条件９)。
〔工程２〕製造例４３８
参考例２５５で得られたヒドラゾン化合物（７．８ｇ）を、アセトニトリル（１５５ｍｌ）に溶解させ、濃硫酸（２．５ｍｌ）、水（２．８ｍｌ）を加え、加熱還流下にて２時間攪拌した。反応混合物に水（１００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１００ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１/１）で精製し、５−（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジメチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（６．６ｇ）を得た。UPLC/MS : ５５３ (M+H) / １．０７ min. (測定条件９)。
〔工程３〕製造例４３９
製造例４３８で得られた化合物（６．６ｇ）を、製造例１９１と同様の反応・処理を行い、５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル）−１−（４−ヨードフェニル）−１H−ピラゾール−４−スルホン酸（４．６ｇ）を得た。UPLC/MS : ６３３ (M+H) / ０．８７min. (測定条件９)。
〔工程４〕製造例４４０
製造例４３９で得られた化合物（４．６ｇ）を、製造例２０４と同様の反応・処理を行い、５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル）−１−（４−ヨードフェニル）−１H−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（４．０ｇ）を得た。UPLC/MS : ６５１ (M+H) / １．１８min. (測定条件9)。
〔工程５〕製造例４４１
製造例４４０で得られた化合物（４．０ｇ）を、製造例２６５と同様の反応・処理を行い、５−（１−（４−ヨードフェニル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジメチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．４ｇ）を得た。UPLC/MS : ５５３ (M+H) / １．０４min. (測定条件９)。
〔工程６〕製造例４４２
製造例４４１で得られた化合物（５０.０ｍｇ）を光学分割し、光学活性な５−（１−（４−ヨードフェニル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジメチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（前ピーク：２１．９ｍｇ、後ピーク：２２．０mg）をそれぞれ得た。
〔分割条件〕
検出機器：SPD-10Avp（SHIMAZU社製）
ＨＰＬＣ：LC-10ATvp（SHIMAZU社製）
カラム：CHIRALPAK IC（DAICEL社製）（4.6 mm i.d. × 250 mm）
溶出条件；
溶媒：ｎ−ヘキサン：ＴＨＦ＝１７：３
流速：１．０ｍｌ／分
ＵＶ：２５４ｎｍ
分析時間：０．０−２０．０（分）
カラム温度：２５℃
保持時間：
前ピーク；１４．４１（分）
後ピーク；１７．０４（分）

【1105】

実施例４４３‐４４４：

【1106】

【化261】

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【1107】

〔工程1〕製造例４４３
製造例４４０と同様の方法で得られた５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル）−１−（４−ヨードフェニル）−１H−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（３０３．８ｍｇ）を、製造例２０５と同様の反応・処理を行い、５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル）−１−（４−ヨードフェニル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミド体（２９８．６ｍｇ）を得た。UPLC/MS : ６３２ (M+H) / １．０１min. (測定条件９)。
〔工程2〕製造例４４４
製造例４４３で得られた化合物（２９８．６ｍｇ）を光学分割し、光学活性な５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル）−１−（４−ヨードフェニル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミド体（前ピーク：１３１．２ｍｇ、後ピーク：１２１．０mg）をそれぞれ得た。
〔分割条件〕
検出機器：SPD-10Avp（SHIMAZU社製）
ＨＰＬＣ：LC-10ATvp（SHIMAZU社製）
カラム：CHIRALPAK IC（DAICEL社製）（4.6 mm i.d. × 250mm）
溶出条件；
溶媒：ｎ−ヘキサン：イソプロパノール＝１：１
流速：０．５ ｍｌ／分
ＵＶ：２５４ｎｍ
分析時間：０．０−２０．０（分）
カラム温度：２５℃
保持時間；
前ピーク：１４．９１（分）
後ピーク：１６．９４（分）

【1108】

製造例４４５：

【1109】

【化262】

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【1110】

製造例４４２で得られた５−（１−（４−ヨードフェニル）−４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジメチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの前ピーク（２０.０ｍｇ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液に、シアン化カリウム（２．３ｍｇ）、トリスジベンリジデンアセトンジパラジウム錯体（１５．９ｍｇ）、１，１’-ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン）（３．５ｍｇ）を加え、５０℃にて５時間攪拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（＋）−４−（５−（３、６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル−４−（メチルスルホニル）−１H-ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１０．０ｍｇ）を得た。
UPLC/MS ５３０ (M+H)/ ０．９７min. (測定条件9)。

【1111】

製造例４４６

【1112】

【化263】

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【1113】

製造例４４４で得られた５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル）−１−（４−ヨードフェニル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミドの後ピーク（１０ ｍｇ）を、製造例４４５と同様の反応・処理し、（＋）−１−（４−シアノフェニル）−５−（３，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル）−１H−ピラゾール−４−スルホンアミド（７．８ｍｇ）を得た。
UPLC/MS ５３１ (M+H) / 0.８７min (測定条件9)。

【1114】

試験例１ ヒト好中球エラスターゼに対する阻害作用
以下に、本発明に係る代表的化合物における薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。

【1115】

アッセイバッファー（0.4unit/ml HNE(ヒト好中球エラスタ−ゼ、エラスチンプロダクツ社), 200mM HEPES［Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−Ｎ’−(２−エタンスルホン酸)］, pH7.5, 2M NaCl, 0.002% Brij-35）100μl、注射用水40μl、本発明に係る化合物のDMSO(ジメチルスルホキシド)溶液20μl を96穴プレートで混和し、混合溶液を37℃ で5分間、プレインキュベーションした。プレインキュベーション後、あるいは、0.5mMになるように10% DMSO溶液に溶解した蛍光基質であるMeOSuc-AAPV-AMC（メトキシサクシニル−アラニル−アラニル−プロリル−バリル−アミノメチルクマリド（シグマアルドリッチ社）溶液40μlを上記混合溶液に加えて反応を開始し、37℃ で5分間インキュベーションし、AMCの蛍光強度を励起波長380nm、蛍光波長460nmで測定し、阻害率を求めた。

【1116】

製造例化合物について、ヒト好中球エラスターゼを５０％阻害するために必要な化合物の濃度であるＩＣ₅₀値（μＭ）、もしくは、１００μＭでの抑制率（％）を、下記表に示した。

【1117】

【表82】

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【1118】

試験例２ ヒト好中球エラスターゼに対する阻害作用２
以下に、本発明に係る代表的化合物における薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。

【1119】

アッセイバッファー（0.4unit/ml HNE(ヒト好中球エラスタ−ゼ、エラスチンプロダクツ社), 200mM HEPES［Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−Ｎ’−(２−エタンスルホン酸)］, pH7.5, 400mM NaCl, 0.2mg/ml BSA（牛血清アルブミン））100μl、注射用水40μl、本発明に係る化合物の1% DMSO(ジメチルスルホキシド)溶液20μl を96穴プレートで混和し、混合溶液を37℃ で5分間、プレインキュベーションした。プレインキュベーション後、0.5mMになるように0.5% DMSO溶液に溶解した蛍光基質であるMeOSuc-AAPV-AMC（メトキシサクシニル−アラニル−アラニル−プロリル−バリル−アミノメチルクマリド（シグマアルドリッチ社）溶液40μlを上記混合溶液に加えて反応を開始し、37℃ で5分間インキュベーションし、AMCの蛍光強度を励起波長380nm、蛍光波長460nmで測定し、阻害率を求めた。

【1120】

製造例化合物について、ヒト好中球エラスターゼを５０％阻害するために必要な化合物の濃度であるＩＣ₅₀値（ｎＭ）を、下記表に示した。

【1121】

【表83】

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【産業上の利用可能性】

【1122】

本発明に係る化合物は、炎症性疾患等のエラスターゼが関与する疾患の治療剤または予防剤として有用である。エラスターゼの病態への関与が示唆されている疾患としては、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性肺線維症、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、特発性肺線維症（ＩＩＰ）、慢性間質性肺炎、慢性気管支炎、慢性気道感染、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝不全、慢性関節リウマチ、関節硬化症、変形性関節症、乾癬、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、早期破水、水疱症、ショック、敗血症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病、播種性血管内凝固症（ＤＩＣ）、虚血−再灌流時の組織障害、角膜はん痕組織の形成、脊髄炎、肺扁平上皮癌、肺腺癌、非小細胞肺癌などの肺癌、乳癌、肝臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、皮膚癌、膵臓癌、神経膠腫などが挙げられる。

【配列表フリーテキスト】

【1123】

配列番号１：酵素基質

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]