特許 5802199 固体薬学的組成物およびそれらの生産のためのプロセス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5802199

(24)【登録日】2015年9月4日

(45)【発行日】2015年10月28日

(54)【発明の名称】固体薬学的組成物およびそれらの生産のためのプロセス

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/16 20060101AFI20151008BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20151008BHJP

   A61K 9/28 20060101ALI20151008BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20151008BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20151008BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20151008BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20151008BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20151008BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20151008BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20151008BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20151008BHJP

   A61K 47/34 20060101ALI20151008BHJP

   A61K 47/44 20060101ALI20151008BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20151008BHJP

【ＦＩ】

   A61K9/16

   A61K9/20

   A61K9/28

   A61K31/55

   A61K47/26

   A61K47/38

   A61K47/36

   A61K47/02

   A61K47/20

   A61K47/14

   A61K47/32

   A61K47/34

   A61K47/44

   A61P35/00

【請求項の数】40

【全頁数】40

(21)【出願番号】特願2012-511813(P2012-511813)

(86)(22)【出願日】2010年5月14日

(65)【公表番号】特表2012-527458(P2012-527458A)

(43)【公表日】2012年11月8日

(86)【国際出願番号】US2010001434

(87)【国際公開番号】WO2010134965

(87)【国際公開日】20101125

【審査請求日】2013年4月16日

(31)【優先権主張番号】61/268,438

(32)【優先日】2009年6月12日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/216,493

(32)【優先日】2009年5月18日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】500287639

【氏名又は名称】ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＭＩＬＬＥＮＮＩＵＭ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ミッタル， ブハビシュヤ

【審査官】 光本 美奈子

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２００７／０１０４７８５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００４−５３３９９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５２２２１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／０５４８０８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０８０６０１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５３７２６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００８／０１６７２９２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１１８３３１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS，２００１年１１月 １日，Vol.52，P.269-277

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ９／００〜９／７２

Ａ６１Ｋ ３１／００〜３１／８０

Ａ６１Ｋ ４７／００〜４７／４８

Ａ６１Ｐ １／００〜４３／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

薬学的組成物を調製する方法であって、
（ａ−１） 湿潤混合物を形成するために、好適な溶媒の存在下で、化合物４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸もしくはその薬学的に許容される塩、またはその結晶形態である少なくとも１つの活性成分、ならびに随意に、界面活性剤、結合剤、および崩壊剤から成る群より独立して選択される、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を湿式造粒するステップと、
（ａ−２） 乾燥顆粒を形成するために、ステップ（ａ−１）からの前記湿潤混合物を乾燥させるステップと、
（ａ−３） 篩にかけられた顆粒を形成するために、ステップ（ａ−２）からの前記乾燥顆粒を篩にかけるステップと、
（ａ−４） 緩衝剤、ならびに随意に、界面活性剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、および流動促進剤から成る群より独立して選択される、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、ステップ（ａ−３）からの前記篩にかけられた顆粒をブレンドするステップと、
を含み、
充填剤が、ステップ（ａ−１）中、ステップ（ａ−４）中、または両方のステップ（ａ−１）および（ａ−４）中に添加され、前記緩衝剤は、重炭酸ナトリウムである、
方法。

【請求項2】

前記方法は、ステップ（ａ−４）からの得られた混合物をカプセルに装填するステップ（ｂ−１）をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

滑沢剤が、ステップ（ａ−４）中に添加され、前記方法は、錠剤を形成するために、ステップ（ａ−４）から得られた混合物を錠剤化するステップ（ｃ−１）をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記方法は、ステップ（ｃ−１）から得られた前記錠剤をコーティングするステップ（ｃ−２）をさらに含む、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記（ｃ−２）のコーティングするステップは、ステップ（ｃ−１）から得られた前記錠剤をフィルムコーティングおよび腸溶コーティングすることを含む、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記湿式造粒するステップは、化合物４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸もしくはその薬学的に許容される塩、またはその結晶形態である少なくとも１つの活性成分、ならびに随意に、界面活性剤、結合剤、崩壊剤、および充填剤から成る群より独立して選択される、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を乾式ブレンドするステップ（ａ−０）によって先行される、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記活性成分は、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム、またはその結晶形態である、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記充填剤は、ステップ（ａ−１）中に添加される、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記充填剤は、ステップ（ａ−４）中に添加される、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記充填剤は、乳糖、微結晶性セルロース、マンニトール、エチルセルロース、ソルビトール、デンプン、スクロース、リン酸カルシウム、粉末セルロース、ケイ化微結晶性セルロースもしくはイソマルト、またはこれらの混合物である、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

ステップ（ａ−１）またはステップ（ａ−４）の前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ポロキサマーもしくはモノオレイン酸グリセリル、またはこれらの混合物である、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

ステップ（ａ−１）またはステップ（ａ−４）の前記結合剤は、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、マルトースアルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸もしくはアルファ化デンプン、またはこれらの混合物である、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

ステップ（ａ−１）および／またはステップ（ａ−４）の前記崩壊剤は、コロイド状二酸化ケイ素、粉末セルロース、ケイ酸カルシウム、クロスポビドン、アルギン酸カルシウム、メチルセルロース、キトサン、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプンもしくはアルファ化デンプン、またはこれらの混合物である、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

前記滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸スクロース、ポリビニルアルコールもしくはラウリル硫酸マグネシウム、またはこれらの混合物である、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

前記充填剤は、微結晶性セルロースである、請求項１０に記載の方法。

【請求項16】

ステップ（ａ−１）またはステップ（ａ−４）の前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１１に記載の方法。

【請求項17】

ステップ（ａ−１）またはステップ（ａ−４）の前記結合剤は、ポリビニルピロリドンである、請求項１２に記載の方法。

【請求項18】

ステップ（ａ−１）および／またはステップ（ａ−４）の前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである、請求項１３に記載の方法。

【請求項19】

前記滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである、請求項１４に記載の方法。

【請求項20】

ステップ（ａ−１）の前記溶媒は、水、エタノールまたはアセトンである、請求項１に記載の方法。

【請求項21】

前記活性成分は、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム一水和物である、請求項７に記載の方法。

【請求項22】

薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、活性成分としての化合物４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸もしくはその薬学的に許容される塩、またはその結晶形態；および緩衝剤を含み、前記活性成分は、顆粒形態であり、前記緩衝剤は、前記活性成分に対して顆粒外であり、前記緩衝剤は、重炭酸ナトリウムである、薬学的組成物。

【請求項23】

前記活性成分が、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウムまたはその結晶形態である、請求項２２に記載の薬学的組成物。

【請求項24】

前記活性成分が、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム一水和物である、請求項２３に記載の薬学的組成物。

【請求項25】

２０％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム緩衝剤を含む、請求項２２〜２４のいずれかに記載の薬学的組成物。

【請求項26】

１０％ｗ／ｗ〜１６％ｗ／ｗの活性成分、２８％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗの緩衝剤、３５％ｗ／ｗ〜４５％ｗ／ｗの充填剤、１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗの滑沢剤、１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗの界面活性剤、３％ｗ／ｗ〜７％ｗ／ｗの結合剤、および５％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗの崩壊剤を含む、請求項２２〜２４のいずれかに記載の薬学的組成物。

【請求項27】

前記充填剤は、乳糖、微結晶性セルロース、マンニトール、エチルセルロース、ソルビトール、デンプン、スクロース、リン酸カルシウム、粉末セルロース、ケイ化微結晶性セルロースもしくはイソマルト、またはこれらの混合物である、請求項２６に記載の薬学的組成物。

【請求項28】

前記充填剤は、微結晶性セルロースである、請求項２７に記載の薬学的組成物。

【請求項29】

前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ポロキサマーもしくはモノオレイン酸グリセリル、またはこれらの混合物である、請求項２６に記載の薬学的組成物。

【請求項30】

前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである、請求項２９に記載の薬学的組成物。

【請求項31】

前記結合剤は、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、マルトースアルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸もしくはアルファ化デンプン、またはこれらの混合物である、請求項２６に記載の薬学的組成物。

【請求項32】

前記結合剤は、ポリビニルピロリドンである、請求項３１に記載の薬学的組成物。

【請求項33】

前記崩壊剤は、コロイド状二酸化ケイ素、粉末セルロース、ケイ酸カルシウム、クロスポビドン、アルギン酸カルシウム、メチルセルロース、キトサン、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプンもしくはアルファ化デンプン、またはこれらの混合物である、請求項２６に記載の薬学的組成物。

【請求項34】

前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである、請求項３３に記載の薬学的組成物。

【請求項35】

前記滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸スクロース、ポリビニルアルコールもしくはラウリル硫酸マグネシウム、またはこれらの混合物である、請求項２６に記載の薬学的組成物。

【請求項36】

前記滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである、請求項３５に記載の薬学的組成物。

【請求項37】

１０％ｗ／ｗ〜１６％ｗ／ｗの活性成分としての４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウムまたはその結晶形態、２８％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗの緩衝剤としての重炭酸ナトリウム、３５％ｗ／ｗ〜４５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム、１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム、３％ｗ／ｗ〜７％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン、および５％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項２２〜２４のいずれかに記載の薬学的組成物。

【請求項38】

前記薬学的組成物が、錠剤の形態であり、前記錠剤がさらにフィルムコーティングおよび腸溶コーティングを含む、請求項２２〜２４のいずれかに記載の薬学的組成物。

【請求項39】

前記フィルムコーティングが、０．５％ｗ／ｗ〜５．５％ｗ／ｗの量で存在し、前記腸溶コーティングが、５％ｗ／ｗ〜１３％ｗ／ｗの量で存在する、請求項３８に記載の錠剤。

【請求項40】

前記フィルムコーティングが、１．０％ｗ／ｗ〜５．０％ｗ／ｗの量で存在し、前記腸溶コーティングが、７％ｗ／ｗ〜１１％ｗ／ｗの量で存在する、請求項３８に記載の錠剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、２００９年５月１８日出願の米国特許仮出願第６１／２１６，４９３号、および２００９年６月１２日出願の米国特許仮出願第６１／２６８，４３８号からの優先権を主張し、それらのそれぞれは、参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【0002】

［優先権主張］
本発明は、上記の組成物の大量生産のための新規の固体薬学的組成物およびプロセスに関する。本発明はまた、癌の治療において該薬学的組成物を使用する方法も提供する。

【背景技術】

【0003】

一般的に、固体薬学的組成物は、活性成分の元来の活性を維持するために適切な量の薬学的に許容される賦形剤と混合される、小分子等の薬学的活性成分を含む。これらの組成物は、典型的には、錠剤またはカプセルの形態で患者に送達される。

【0004】

特定の活性成分の例は、参照により全体として本明細書に組み込まれる、２０１０年２月１９日出願の、特許文献１、特許文献２、特許文献３、および米国出願第６１／３０６，０４７号において見ることができ、それらは、オーロラキナーゼ酵素を阻害する化合物を開示する。これらの出願はさらに、これらの化合物の調製のための方法、これらの化合物を含有する薬学的組成物、ならびに癌等の細胞増殖性疾患を含むがこれに限定されない、オーロラキナーゼの過剰発現および／または増幅と関連付けられる疾病、疾患、または病状の予防および治療のための方法も開示する。

【0005】

固体薬学的組成物の製造中に考慮すべき重要なこととしては、活性成分の結晶形態を保存し、活性成分の化学的および物理的安定性を維持することが挙げられる。製造業者らは、概して、薬学的組成物に対して２〜３年の保存期間を目標とする。

【0006】

したがって、安定し、かつ好ましいバイオアベイラビリティを有する固体薬学的組成物を開発する必要性がある。具体的には、オーロラキナーゼ阻害剤を含む固体薬学的組成物の必要性がある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】米国特許第７，５７２，７８４号明細書

【特許文献2】米国公開第２００８／００４５５０１号明細書

【特許文献3】米国公開第２００８／０１６７２９２号明細書

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明は、本明細書に記載する固体薬学的組成物を調製するための方法を提供する。これらの方法は、従来技術の方法と比較して、バイオアベイラビリティのための緩衝剤を必要とする、湿式造粒に基づく剤形を処理するための代替の方法を提供する。造粒プロセス中の賦形剤の添加順序が、安定性研究のために保管される時の製剤の溶解に影響を及ぼすことがわかっている。

【0009】

別の態様では、本発明は、本明細書に記載される活性成分、緩衝剤、および追加の賦形剤を含む、かかる方法によって調製することができる薬学的組成物を提供する。

【0010】

さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載される薬学的組成物を使用して、疾患を治療するための方法を提供する。

【0011】

本明細書で参照される特許および／または科学文献は、当業者に利用可能である知識を確立する。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、本発明が関連する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本発明の実施または試験において、本明細書に記載するものと同様または同等の方法および材料を使用することができるが、好ましい方法および材料が本明細書に記載される。本明細書で引用される、発行された特許、出願、および参考文献は、それぞれが参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示された場合と同じ程度で、参照により本明細書に組み込まれる。矛盾が生じた場合には、定義を含む本開示が優先される。加えて、材料、方法、および実施例は、例示にすぎず、制限することを意図しない。

【0012】

定義：

【0013】

「活性成分」という用語は、薬学的または生理的に活性である薬学的組成物の構成成分を意味するように本明細書で使用される。

【0014】

「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、受容対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに適合し、薬剤の活性を終わらせることなく、活性薬剤を標的部位に送達するために好適である材料を指すように本明細書で使用される。もしある場合、賦形剤と関連付けられる毒性または副作用は、好ましくは、活性成分の使用目的に対する合理的なリスク便益比に比例する。薬学的に許容される賦形剤の分類としては、界面活性剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、充填剤、および緩衝剤が挙げられるがこれに限定されない。

【0015】

「約」という用語は、およそ、ほぼ、大体、または前後を意味するように本明細書で使用される。「約」という用語が数値範囲と一緒に使用される時、それは、記載される数値の上下の限界を拡張することによって、その範囲を修正する。一般的に、「約」という用語は、数値を、記載された値の上下１０％の差異で修正するために本明細書で使用される。

【0016】

ここで使用される「ｗ／ｗ％」は、個々の構成成分の重量百分率を計算するための基準として使用される総重量の百分率としての重量を意味するように使用される。一例として、バルク組成物に対して、個々の構成成分のｗ／ｗ％は、バルク組成物の構成成分の全ての総重量の百分率として計算されてもよい。別の例として、単回経口投与形態に対して、個々の構成成分のｗ／ｗ％は、単回経口投与形態の構成成分の全ての総重量の百分率として計算されてもよい。例えば、単回経口投与形態がコーティングされた錠剤である時、総重量は、コーティングを含む、コーティングされた錠剤の構成成分の全ての総重量であってもよい。あるいは、総重量は、コーティングを含まない、錠剤の構成成分の全ての総重量であってもよい。

【0017】

ここで使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、「含むがこれに限定されない」を意味する。

【0018】

ここで使用される「対象」は、好ましくは、鳥類、またはヒト等の哺乳動物であるが、獣医治療を必要とする動物、例えば、飼育動物（例えば、犬、猫等）、家畜（例えば、牛、羊、家禽、豚、馬等）、および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）であってもよい。

【0019】

ここで使用される「治療すること」または「治療」は、疾病、疾患、または状態の予防、部分的緩和、または治癒を意味する。

【0020】

ここで使用される「治療有効量」は、所望の治療効果をもたらすために有効である、化合物、組成物、薬剤、または他の活性成分の量を表すよう意図される。

【0021】

ここで使用される「オーロラキナーゼ」という用語は、有糸分裂進行に関与する、関連セリン／トレオニンキナーゼのファミリーのうちの任意の１つを指す。細胞分裂に関与する様々な細胞タンパク質は、ヒストンＨ３、ｐ５３、ＣＥＮＰ−Ａ、ミオシンＩＩ調節軽鎖、タンパク質ホスファターゼ−１、ＴＰＸ−２、ＩＮＣＥＮＰ、スルビビン、トポイソメラーゼＩＩα、ビメンチン、ＭＢＤ−３、ＭｇｃＲａｃＧＡＰ、デスミン、Ａｊｕｂａ、ＸＩＥｇ５（ツメガエルにおける）、Ｎｄｃ１０ｐ（出芽酵母における）、およびＤ−ＴＡＣＣ（ショウジョウバエにおける）を含むがこれに限定されない、オーロラキナーゼ酵素によるリン酸化のための基質である。オーロラキナーゼ酵素はまた、それ自体が、例えば、Ｔｈｒ２８８において、自己リン酸化のための基質である。文脈によって特に指示されない限り、「オーロラキナーゼ」という用語は、オーロラＡ、オーロラＢ、およびオーロラＣ、好ましくは、オーロラＡまたはＢを含むがこれに限定されない、任意の種からの任意のオーロラキナーゼタンパク質を意味する。好ましくは、オーロラキナーゼは、ヒトオーロラキナーゼである。

【0022】

「オーロラキナーゼ阻害剤」または「オーロラキナーゼの阻害剤」という用語は、オーロラキナーゼと相互作用し、その酵素活性を阻害することができる、本明細書で定義する構造を有する化合物を意味するように使用される。オーロラキナーゼ酵素活性の阻害とは、オーロラキナーゼが基質ペプチドまたはタンパク質をリン酸化する能力を低下させることを意味する。様々な実施態様では、オーロラキナーゼ活性のかかる低下は、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％である。様々な実施形態では、オーロラキナーゼ酵素活性を低下させるのに必要なオーロラキナーゼ阻害剤の濃度は、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約５０ｎＭ未満である。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
薬学的組成物を調製する方法であって、
（ａ−１） 湿潤混合物を形成するために、好適な溶媒の存在下で、少なくとも１つの活性成分、ならびに随意に、界面活性剤、結合剤、および崩壊剤から成る群より独立して選択される、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を湿式造粒するステップと、
（ａ−２） 乾燥顆粒を形成するために、ステップ（ａ−１）からの前記湿潤混合物を乾燥させるステップと、
（ａ−３） 粉砕顆粒を形成するために、ステップ（ａ−２）からの前記乾燥顆粒を粉砕するステップと、
（ａ−４） 緩衝剤、ならびに随意に、界面活性剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、および流動促進剤から成る群より独立して選択される、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、ステップ（ａ−３）からの前記粉砕顆粒をブレンドするステップと、
を含み、
充填剤が、ステップ（ａ−１）中、ステップ（ａ−４）中、または両方のステップ（ａ−１）および（ａ−４）中に添加される、
方法。
（項目２）
前記方法は、ステップ（ａ−４）からの得られた混合物をカプセルに装填するステップ（ｂ−１）をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
滑沢剤が、ステップ（ａ−４）中に添加され、前記方法は、錠剤を形成するために、ステップ（ａ−４）から得られた混合物を錠剤化するステップ（ｃ−１）をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記方法は、ステップ（ｃ−１）から得られた前記錠剤をコーティングするステップ（ｃ−２）をさらに含む、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記（ｃ−２）のコーティングするステップは、ステップ（ｃ−１）から得られた前記錠剤をフィルムコーティングおよび腸溶コーティングすることを含む、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記湿式造粒するステップは、少なくとも１つの活性成分、ならびに随意に、界面活性剤、結合剤、崩壊剤、および充填剤から成る群より独立して選択される、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を乾式ブレンドするステップ（ａ−０）によって先行される、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記活性成分は、式（Ａ）の化合物：

【化3】

、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ^ｆ１は、水素であるか、またはＲ^ｆ１およびＲ^ｆ２が、一緒に結合を形成し、
Ｒ^ｆ２は、水素であるか、またはＲ^ｆ２は、Ｒ^ｆ１もしくはＲ^ｘのいずれかと結合を形成し、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、もしくは随意に置換されたＣ_１−６脂肪族であるか、またはＲ^ｘおよびＲ^ｙは、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換された３〜６員脂環式環を形成するか、またはＲ^ｘおよびＲ^ｆ２が、一緒に結合を形成し、
Ｇは、Ｒ^ｆ１が水素である時、水素、随意に置換された脂肪族、または環Ｂであり、Ｇは、Ｒ^ｆ１およびＲ^ｆ２が一緒に結合を形成する時、水素、−ＯＲ^５、−Ｎ（Ｒ^４）_２、ＳＲ^５、随意に置換された脂肪族、または環Ｂであり、
環Ａは、置換された、または非置換の５または６員アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環であり、
環Ｂは、置換された、または非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または脂環式環であり、
環Ｃは、置換された、または非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または脂環式環であり、
Ｒ^ａは、Ｒ^３またはＲ^７から独立して選択される０〜２個の置換基を有する、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯ_２Ｒ^１、−ＳＯ_２Ｒ^１、Ｃ_１−_３脂肪族、または、水素であり、
Ｒ^ｅは、Ｒ^３またはＲ^７で随意に置換された、−ＯＲ^５、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＳＲ^５、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＮＲ^４ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、Ｃ_１−_３脂肪族、または、水素であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１−６脂肪族、または随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ^３は独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−_３アルキル）から成る群より選択され、各Ｒ^４は独立して、水素、または随意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ^４が、前記窒素原子と一緒に、前記窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０〜２個の環のヘテロ原子を有する、随意に置換された５〜６員ヘテロアリールまたは４〜８員ヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ^５は独立して、水素、または随意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ^６は独立して、随意に置換された脂肪族またはアリール基であり、
各Ｒ^７は独立して、随意に置換されたアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基である、
項目１に記載の方法。
（項目８）
前記活性成分は、式（Ｉ）の化合物：

【化4】

、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ^ａは、Ｃ_１−_３脂肪族、Ｃ_１−_３フルオロ脂肪族、−Ｒ^１、−Ｔ−Ｒ^１、−Ｒ^２、および−Ｔ−Ｒ^２から成る群より選択され、
Ｔは、フルオロで随意に置換されたＣ_１−３アルキレン鎖であり、
Ｒ^１は、随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
Ｒ^２は、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^４）_２、および−ＯＲ^５から成る群より選択され、
Ｒ^３は、水素、または随意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ^４は独立して、水素、または随意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ^４が、前記窒素原子と一緒に、前記窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、随意に置換された５〜６員ヘテロアリールまたは４〜８員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ^５は、水素、または随意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
Ｒ^ｂは、フルオロ、クロロ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＯＣＨ_２ＣＦ_３から成る群より選択される、
項目７に記載の方法。
（項目９）
前記活性成分は、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム、またはその結晶形態である、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記充填剤は、ステップ（ａ−１）中に添加される、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記充填剤は、ステップ（ａ−４）中に添加される、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記充填剤は、乳糖、微結晶性セルロース、マンニトール、エチルセルロース、ソルビトール、デンプン、スクロース、リン酸カルシウム、粉末セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、およびイソマルトから成る群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目１３）
ステップ（ａ−１）またはステップ（ａ−４）の前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ポロキサマー、およびモノオレイン酸グリセリルから成る群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目１４）
ステップ（ａ−１）またはステップ（ａ−４）の前記結合剤は、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、マルトースアルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸、およびアルファ化デンプンから成る群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目１５）
ステップ（ａ−１）および／またはステップ（ａ−４）の前記崩壊剤は、コロイド状二酸化ケイ素、粉末セルロース、ケイ酸カルシウム、クロスポビドン、アルギン酸カルシウム、メチルセルロース、キトサン、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、およびアルファ化デンプンから成る群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸スクロース、ポリビニルアルコール、およびラウリル硫酸マグネシウムから成る群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記流動促進剤は、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、タルク、およびデンプンから成る群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記緩衝剤は、重炭酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムから成る群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目１９）
ステップ（ａ−４）の後に産生される前記薬学的組成物は、約１％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの活性成分、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの緩衝剤、および約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの充填剤を含む、項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記薬学的組成物は、約２％ｗ／ｗ〜約２２％ｗ／ｗの前記活性成分を含み、前記活性成分は、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム、またはその結晶形態である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記薬学的組成物は、約１０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの前記緩衝剤を含み、前記緩衝剤は、重炭酸ナトリウムである、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記薬学的組成物は、約２７％ｗ／ｗ〜約５３％ｗ／ｗの前記充填剤を含み、前記充填剤は、微結晶性セルロースである、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
前記薬学的組成物は、約０％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの滑沢剤をさらに含み、前記滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである、項目１９に記載の方法。
（項目２４）
ステップ（ａ−４）の後に産生される前記薬学的組成物は、約０％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの界面活性剤、約０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの結合剤、および約０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの崩壊剤をさらに含む、項目１９に記載の方法。
（項目２５）
前記崩壊剤の総量の約３０％〜約７０％がステップ（ａ−１）中に添加され、前記崩壊剤の総量の約３０％〜約７０％がステップ（ａ−４）中に添加される、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
ステップ（ａ−１）の前記溶媒は、水、エタノール、およびアセトンから成る群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目２７）
前記湿式造粒するステップは、高剪断造粒機において生じる、項目１に記載の方法。
（項目２８）
前記乾燥させるステップは、流動層造粒機において生じる、項目１に記載の方法。
（項目２９）
薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、項目１に記載の方法によって調製される、薬学的組成物。
（項目３０）
前記活性成分は、式（Ａ）の化合物：

【化5】

、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ^ｆ１は、水素であるか、またはＲ^ｆ１およびＲ^ｆ２が、一緒に結合を形成し、
Ｒ^ｆ２は、水素であるか、またはＲ^ｆ２は、Ｒ^ｆ１もしくはＲ^ｘのいずれかと結合を形成し、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、もしくは随意に置換されたＣ_１−_６脂肪族であるか、またはＲ^ｘおよびＲ^ｙは、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換された３〜６員脂環式環を形成するか、またはＲ^ｘおよびＲ^ｆ２が、一緒に結合を形成し、
Ｇは、Ｒ^ｆ１が水素である時、水素、随意に置換された脂肪族、または環Ｂであり、Ｇは、Ｒ^ｆ１およびＲ^ｆ２が一緒に結合を形成する時、水素、−ＯＲ^５、−Ｎ（Ｒ^４）_２、ＳＲ^５、随意に置換された脂肪族、または環Ｂであり、
環Ａは、置換された、または非置換の５または６員アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環であり、
環Ｂは、置換された、または非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または脂環式環であり、
環Ｃは、置換された、または非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または脂環式環であり、
Ｒ^ａは、Ｒ^３またはＲ^７から独立して選択される０〜２個の置換基を有する、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯ_２Ｒ^１、−ＳＯ_２Ｒ^１、Ｃ_１−_３脂肪族、または、水素であり、
Ｒ^ｅは、Ｒ^３またはＲ^７で随意に置換された、−ＯＲ^５、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＳＲ^５、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＮＲ^４ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、Ｃ_１−_３脂肪族、または、水素であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１−６脂肪族、または随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ^３は独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−_３アルキル）から成る群より選択され、各Ｒ^４は独立して、水素、または随意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ^４が、前記窒素原子と一緒に、前記窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０〜２個の環のヘテロ原子を有する、随意に置換された５〜６員ヘテロアリールまたは４〜８員ヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ^５は独立して、水素、または随意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ^６は独立して、随意に置換された脂肪族またはアリール基であり、
各Ｒ^７は独立して、随意に置換されたアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基である、
項目２９に記載の薬学的組成物。
（項目３１）
前記活性成分は、式（Ｉ）の化合物：

【化6】

、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ^ａは、Ｃ_１−_３脂肪族、Ｃ_１−_３フルオロ脂肪族、−Ｒ^１、−Ｔ−Ｒ^１、−Ｒ^２、および−Ｔ−Ｒ^２から成る群より選択され、
Ｔは、フルオロで随意に置換されたＣ_１−_３アルキレン鎖であり、
Ｒ^１は、随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
Ｒ^２は、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^４）_２、および−ＯＲ^５から成る群より選択され、
Ｒ^３は、水素、または随意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ^４は独立して、水素、または随意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ^４が、前記窒素原子と一緒に、前記窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０〜２個の環のヘテロ原子を有する、随意に置換された５〜６員ヘテロアリールまたは４〜８員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ^５は、水素、または随意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
Ｒ^ｂは、フルオロ、クロロ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＯＣＨ_２ＣＦ_３から成る群より選択される、
項目３０に記載の薬学的組成物。
（項目３２）
前記活性成分は、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム、またはその結晶形態である、項目３１に記載の薬学的組成物。
（項目３３）
前記緩衝剤は、重炭酸ナトリウムである、項目２９に記載の薬学的組成物。
（項目３４）
約１％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム、またはその結晶形態、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約０％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム、約０％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム、約０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン、および約０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムを含む、項目２９に記載の薬学的組成物。
（項目３５）
約１３．６％ｗ／ｗの４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム、またはその結晶形態、約３０．０％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム、および約４０．４％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約１．０％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム、約２．０％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム、約５．０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン、および約８．０％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムを含む、項目２９に記載の薬学的組成物。
（項目３６）
前記薬学的組成物は、固体経口薬学的投与形態である、項目３５に記載の薬学的組成物。
（項目３７）
前記固体経口薬学的投与形態は、錠剤である、項目３６に記載の薬学的組成物。
（項目３８）
約１％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム、またはその結晶形態、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約０％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム、約０％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム、約０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン、約０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、約０％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗのフィルムコーティング、および約０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの腸溶コーティングを含む、薬学的組成物。
（項目３９）
約１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム、またはその結晶形態、約３０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム、および約２０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム、約０％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム、約０％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン、約０％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、約０．５％ｗ／ｗ〜約５．５％ｗ／ｗのフィルムコーティング、および約５％ｗ／ｗ〜約１３％ｗ／ｗの腸溶コーティングを含む、薬学的組成物。
（項目４０）
約１１．９％ｗ／ｗの４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム、またはその結晶形態、約２６．１％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム、および約３５．１％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約０．９％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム、約１．７％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム、約４．４％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン、約７．０％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、約３．６％ｗ／ｗのＯｐａｄｒｙ（登録商標）クリアコーティング、および約９．４％ｗ／ｗのＡｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）白色腸溶コーティングを含む、薬学的組成物であって、総重量は、前記コーティングを含む、前記コーティングされた錠剤の全ての前記構成成分を含む、薬学的組成物。

【発明を実施するための形態】

【0023】

一態様では、本発明は、薬学的組成物を調製する方法であって、
（ａ−１） 湿潤混合物を形成するために、好適な溶媒の存在下で、少なくとも１つの活性成分、ならびに随意に、界面活性剤、結合剤、および崩壊剤から成る群より独立して選択される、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を湿式造粒するステップと、
（ａ−２） 乾燥顆粒を形成するために、ステップ（ａ−１）からの湿潤混合物を乾燥させるステップと、
（ａ−３） 粉砕顆粒を形成するために、ステップ（ａ−２）からの乾燥顆粒を粉砕するステップと、
（ａ−４） 緩衝剤、ならびに随意に、界面活性剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、および流動促進剤から成る群より独立して選択される、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、ステップ（ａ−３）からの粉砕顆粒をブレンドするステップと、
を含み、充填剤が、ステップ（ａ−１）中、ステップ（ａ−４）中、または両方のステップ（ａ−１）および（ａ−４）中に添加される、方法を提供する。

【0024】

さらなる実施形態では、本発明の方法はまた、ステップ（ａ−４）からの得られた混合物をカプセルに装填するステップ（ｂ−１）を含む。

【0025】

別のさらなる実施形態では、本発明の方法は、錠剤を形成するために、ステップ（ａ−４）からの得られた混合物を錠剤化するステップ（ｃ−１）を含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ステップ（ａ−４）中に滑沢剤を添加し、次いで、錠剤を形成するために、ステップ（ａ−４）からの得られた混合物を錠剤化するステップ（ｃ−１）を含む。

【0026】

なおさらなる実施形態では、本発明の方法はまた、ステップ（ｃ−１）から得られた錠剤をコーティングするステップ（ｃ−２）を含む。いくつかの実施形態では、錠剤は、フィルムコーティングおよび腸溶コーティングされる。

【0027】

さらなる実施形態では、本発明の方法の湿式造粒するステップ（ａ−１）は、少なくとも１つの活性成分、ならびに随意に、界面活性剤、結合剤、崩壊剤、および充填剤から成る群より独立して選択される、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を乾式ブレンドするステップ（ａ−０）によって先行される。

【0028】

いくつかの実施形態では、ステップ（ａ−４）は、薬学的に許容される賦形剤の全てが一度に添加される、単一のブレンドステップとして実施することができる。他の実施形態では、ステップ（ａ−４）は、薬学的に許容される賦形剤が１つずつ添加される、連続的なブレンドステップとして実施することができる。さらに他の実施形態では、ステップ（ａ−４）中、他の全ての薬学的に許容される賦形剤が添加された後に、１つ以上の滑沢剤が添加されてもよい。

【0029】

本明細書で概説する湿式造粒するステップ（ａ−１）は、任意の従来の造粒システムまたは装置で行うことができる。かかる造粒設備の実施例としては、高剪断造粒機、流動層造粒機、ホットメルト造粒機、ワンポット造粒機、押出造粒機、球形化造粒機、および噴霧乾燥造粒機が挙げられるがこれに限定されない。高剪断造粒機の一実施例は、ＤＩＯＳＮＡ Ｄｉｅｒｋｓ ＆ Ｓoｈｎｅ ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙによって製造されるＤｉｏｓｎａ Ｐ１−６ 高剪断造粒機である。流動層造粒機の一実施例は、Ｇｌａｔｔ Ａｉｒ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｉｎｃ．，ＵＳＡによるＧＰＣＧ−１バッチ流動層造粒機である。

【0030】

いくつかの実施形態では、湿式造粒するステップ（ａ−１）は、約５分〜約６０分かかる。いくつかの実施形態では、湿潤混合物を形成するために、好適な溶媒が造粒システムに導入されながら、少なくとも１つの活性成分、ならびに随意に、界面活性剤、結合剤、および崩壊剤から成る群より独立して選択される、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤が混合される。いくつかの他の実施形態では、湿式造粒するステップは随意に、所望の造粒終点を達成するために、好適な溶媒が造粒システムに導入された後に、追加の混合時間を含む。いくつかの実施形態では、追加の混合時間は、約１５分未満、または約１０分未満、または約５分未満にわたって生じる。いくつかの実施形態では、追加の混合時間は、約１分〜約５分の間、または約１分〜約４分の間、または約１分〜約３分の間、または約１分〜約２分の間生じる。いくつかの実施形態では、追加の混合時間は、約１分、または約２分、または約３分、または約４分、または約５分にわたって生じる。

【0031】

いくつかの実施形態では、湿式造粒するステップ中の含水量は、約１５％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの間であり、総重量は、湿式造粒するステップ中の材料の総量に等しい。いくつかの実施形態では、湿式造粒するステップ中の含水量は、約２０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗの間、または約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの間、または約３０％ｗ／ｗであり、総重量は、湿式造粒するステップ中の材料の総量に等しい。いくつかの他の実施形態では、湿式造粒するステップ中の含水量は、約１５％ｗ／ｗ、または約２０％ｗ／ｗ、または約２５％ｗ／ｗ、または約３０％ｗ／ｗ、または約３５％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗであり、総重量は、湿式造粒するステップ中の材料の総量に等しい。

【0032】

本明細書で概説する乾燥させるステップ（ａ−２）は、任意の従来の乾燥システムまたは装置で行うことができる。かかる乾燥設備の実施例としては、流動層造粒機、ならびにトレイ乾燥、マイクロ波乾燥、および真空乾燥のための装置が挙げられるがこれに限定されない。流動層造粒機の一実施例は、Ｇｌａｔｔ Ａｉｒ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｒａｍｓｅｙ，ＮＪによって製造されるＧＰＣＧ−１である。いくつかの実施形態では、乾燥させるステップは、約５分〜約２４０分かかる。いくつかの他の実施形態では、乾燥させるステップは、約６０分〜約２４０分、または約１８０分〜約２４０分かかる。いくつかの実施形態では、吸気温は、約４０℃〜約８５℃の間である。いくつかの実施形態では、吸気温は、約５０℃〜約８０℃の間、または約６０℃〜約７５℃の間、または約７０℃である。

【0033】

本明細書で概説する粉砕するステップ（ａ−３）は、任意の従来の粉砕システムまたは装置で行うことができる。かかる粉砕設備の例としては、Ｃｏｍｉｌ（登録商標）Ｕ３（Ｑｕａｄｒｏ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＬＰ，Ｗａｔｅｒｌｏｏ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａ）、ＦｉｔｚＭｉｌｌ（登録商標）（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ Ｃｏ．，Ｅｌｍｈｕｒｓｔ，ＩＬ）、および篩を使用した篩がけのための設備が挙げられるがこれに限定されない。いくつかの実施形態では、粉砕するステップは、約２分〜約６０分かかる。

【0034】

本明細書で概説するブレンドするステップ（ａ−４）は、Ｖ−ブレンダ、中間バルクコンテナ（ＩＢＣ）、ドラムブレンダ、トートブレンダ、クロスフローブレンダ、および他の従来のブレンダ等の任意の従来のブレンダで行うことができる。従来のブレンダの一実施例は、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ Ｃｏ．，Ｅａｓｔ Ｓｔｒｏｕｄｓｂｕｒｇ，ＰＡによって製造されるＰＫブレンダである。いくつかの実施形態では、ブレンドするステップは、約５分〜約１２０分かかる。いくつかの実施形態では、ブレンド速度は、約１０ｒｐｍ〜約６０ｒｐｍの間である。

【0035】

本明細書で概説する乾式ブレンドするステップ（ａ−０）は、Ｖ−ブレンダ、中間バルクコンテナ（ＩＢＣ）、ドラムブレンダ、トートブレンダ、クロスフローブレンダ、および他の従来のブレンダ等の任意の従来のブレンダで行うことができる。従来のブレンダの一実施例は、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ Ｃｏ．，Ｅａｓｔ Ｓｔｒｏｕｄｓｂｕｒｇ，ＰＡによって製造されるＰＫブレンダである。いくつかの実施形態では、ブレンドするステップは、約５分〜約１２０分かかる。いくつかの実施形態では、ブレンド速度は、約１０ｒｐｍ〜約６０ｒｐｍの間である。

【0036】

本明細書で概説するカプセルに装填するステップ（ｂ−１）は、任意の従来のカプセル充填システムまたは装置で行うことができる。いくつかの実施形態では、カプセル充填システムは、半自動化され、小バッチサイズを処理することができる。かかるカプセル充填システムの一実施例は、Ｉｎ−Ｃａｐ（Ｉｓｏｐａｋ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｌｉｎｃｏｌｎｓｈｉｒｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）として販売されている。いくつかの実施形態では、カプセル充填システムは、手動である。かかるカプセル充填装置の一実施例は、ＰｒｏＦｉｌｌ １００（Ｔｏｒｐａｃ，Ｉｎｃ．，Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ，ＮＪ，ＵＳＡ）として販売されている。商業用カプセル化装置の一実施例は、Ｉ．Ｍ．Ａ．Ｉｎｄｕｓｔｒｉａ Ｍａｃｃｈｉｎｅ Ａｕｔｏｍａｔｉｃｈｅ Ｓ．ｐ．Ａ．，Ｃａｓｔｅｎａｓｏ，Ｉｔａｌｙによって製造される間欠運動カプセル充填機、Ｚａｎａｓｉ ７０Ｃである。

【0037】

本明細書で概説する錠剤化するステップ（ｃ−１）は、任意の従来の錠剤プレスで行うことができる。錠剤化設備の一実施例は、ＳＭＩ Ｉｎｃ，Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＪによって製造されるＰｉｃｃｏｌａ ＰＬＣ ８ステーションＰＫブレンダＳＭＩ Ｉｎｃ，Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＪである。いくつかの実施形態では、錠剤化速度は、約１０ｒｐｍ〜約１００ｒｐｍの間である。

【0038】

本明細書で概説するコーティングするステップ（ｃ−２）は、任意の従来の錠剤コーティングシステムで行うことができる。従来の錠剤コーティング設備の一実施例は、Ｌａｂｃｏａｔ Ｉ（Ｏ’Ｈａｒａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ Ｈｉｌｌ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａ）として販売されている。いくつかの実施形態では、コーティング速度は、約１０ｒｐｍ〜約１００ｒｐｍの間である。いくつかの実施形態では、コーティング噴霧速度は、約５ｇ／分〜約１００ｇ／分の間である。

【0039】

好適な充填剤としては、乳糖、微結晶性セルロース、マンニトール、エチルセルロース、ソルビトール、デンプン、スクロース、リン酸カルシウム、粉末セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、イソマルト、およびそれらの混合物が挙げられるがこれに限定されない。いくつかの実施形態では、充填剤は、ケイ化微結晶性セルロース、微結晶性セルロース、またはそれらの混合物である。いくつかの他の実施形態では、充填剤は、微結晶性セルロースである。

【0040】

好適な界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ ２０およびＴｗｅｅｎ ８０等）、ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ３３５およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７等）、モノオレイン酸グリセリル、およびそれらの混合物が挙げられるがこれに限定されない。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。

【0041】

好適な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、マルトースアルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ステアリン酸、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられるがこれに限定されない。いくつかの実施形態では、結合剤は、ＨＰＭＣ、ポリビニルピロリドン、またはそれらの混合物である。他の実施形態では、結合剤は、ポリビニルピロリドンである。

【0042】

好適な崩壊剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、粉末セルロース、ケイ酸カルシウム、クロスポビドン、アルギン酸カルシウム、メチルセルロース、キトサン、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられるがこれに限定されない。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、またはそれらの混合物である。他の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。

【0043】

好適な滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸スクロース、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸マグネシウム、およびそれらの混合物が挙げられるがこれに限定されない。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、またはそれらの混合物である。他の実施形態では、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。

【0044】

好適な流動促進剤としては、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、タルク、デンプン、およびそれらの混合物が挙げられるがこれに限定されない。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、またはそれらの混合物である。他の実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。

【0045】

湿式造粒するステップ（ａ−１）のための好適な溶媒としては、水、エタノール、アセトン、およびそれらの混合物が挙げられるがこれに限定されない。

【0046】

本発明の方法は、緩衝剤を用いて固体形態で製剤化するために好適な任意の活性成分を含む、固体薬学的組成物の調製のために使用することができる。当業者は、塩基性部分を有する活性成分が酸性緩衝剤を用いて最適に製剤化され得ること、および酸性部分を有する活性成分が塩基性緩衝剤を用いて最適に製剤化され得ることを認識するであろう。したがって、本発明で使用するために好適な緩衝剤は、酸性および塩基性緩衝剤の両方を含む。例えば、いくつかの実施形態では、緩衝剤の水溶液は、約７．０未満のｐＨを有する。他の実施形態では、緩衝剤の水溶液は、少なくとも約７．０のｐＨを有する。かかる緩衝剤の例は、当業者に既知であり、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（５^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ），ＡＰｈＡ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓにおいて見られる。

【0047】

いくつかの実施形態では、緩衝剤の水溶液は、約７．０未満のｐＨを有する。いくつかの他の実施形態では、緩衝剤の水溶液は、約１．０〜約６．０の間、または約２．０〜約６．０の間、または約３．０〜約６．０の間、または約４．０〜約６．０の間、または約５．０〜約６．０の間のｐＨを有する。水溶液中で約７．０未満のｐＨを有する好適な緩衝剤としては、クエン酸ニナトトリウム、クエン酸三ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸一カリウム、リン酸一ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられるがこれに限定されない。

【0048】

いくつかの実施形態では、緩衝剤の水溶液は、少なくとも約７．０のｐＨを有する。いくつかの他の実施形態では、緩衝剤の水溶液は、約８．０〜約１３．０の間、または約８．０〜約１２．０の間、または約８．０〜約１１．０の間、または約８．０〜約１０．０の間、または約８．０〜約９．０の間のｐＨを有する。

【0049】

水溶液中で少なくとも約７．０のｐＨを有する好適な緩衝剤としては、重炭酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸二カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、およびそれらの混合物が挙げられるがこれに限定されない。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、またはそれらの混合物である。他の実施形態では、緩衝剤は、重炭酸ナトリウムである。

【0050】

いくつかの実施形態では、活性成分は、酸部分を含有する。いくつかの他の実施形態では、活性成分は、式（Ａ）の化合物：

【化1】

、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ^ｆ１は、水素であるか、またはＲ^ｆ１およびＲ^ｆ２が、一緒に結合を形成し、
Ｒ^ｆ２は、水素であるか、またはＲ^ｆ２は、Ｒ^ｆ１もしくはＲ^ｘのいずれかと結合を形成し、
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙのそれぞれは独立して、水素、フルオロ、もしくは随意に置換されたＣ_１−６脂肪族であるか、またはＲ^ｘおよびＲ^ｙは、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換された３〜６員脂環式環を形成するか、またはＲ^ｘおよびＲ^ｆ２が、一緒に結合を形成し、
Ｇは、Ｒ^ｆ１が水素である時、水素、随意に置換された脂肪族、または環Ｂであり、Ｇは、Ｒ^ｆ１およびＲ^ｆ２が一緒に結合を形成する時、水素、−ＯＲ^５、−Ｎ（Ｒ^４）_２、ＳＲ^５、随意に置換された脂肪族、または環Ｂであり、
環Ａは、置換された、または非置換の５または６員アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環であり、
環Ｂは、置換された、または非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または脂環式環であり、
環Ｃは、置換された、または非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または脂環式環であり、
Ｒ^ａは、Ｒ^３またはＲ^７から独立して選択される０〜２個の置換基を有する、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、−ＣＯ_２Ｒ^１、−ＳＯ_２Ｒ^１、Ｃ_１−_３脂肪族、または、水素であり、
Ｒ^ｅは、Ｒ^３またはＲ^７で随意に置換された、−ＯＲ^５、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＳＲ^５、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、−ＮＲ^４ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^４）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、Ｃ_１−_３脂肪族、または、水素であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１−６脂肪族、または随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ^３は独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^４）_２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−３アルキル）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−_３アルキル）から成る群より選択され、
各Ｒ^４は独立して、水素、または随意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ^４が、窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０〜２個の環のヘテロ原子を有する、随意に置換された５〜６員ヘテロアリールまたは４〜８員ヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ^５は独立して、水素、または随意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ^６は独立して、随意に置換された脂肪族またはアリール基であり、
各Ｒ^７は独立して、随意に置換されたアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基である。

【0051】

なおさらなる実施形態では、活性成分は、式（Ｉ）の化合物：

【化2】

、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ^ａは、Ｃ_１−_３脂肪族、Ｃ_１−_３フルオロ脂肪族、−Ｒ^１、−Ｔ−Ｒ^１、−Ｒ^２、および−Ｔ−Ｒ^２から成る群より選択され、
Ｔは、フルオロで随意に置換されたＣ_１−３アルキレン鎖であり、
Ｒ^１は、随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
Ｒ^２は、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^４）_２、および−ＯＲ^５から成る群より選択され、
Ｒ^３は、水素、または随意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ^４は独立して、水素、または随意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ^４が、窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０〜２個の環のヘテロ原子を有する、随意に置換された５〜６員ヘテロアリールまたは４〜８員ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ^５は、水素、または随意に置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
Ｒ^ｂは、フルオロ、クロロ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＯＣＨ_２ＣＦ_３から成る群より選択される。

【0052】

式（Ａ）および式（Ｉ）の化合物の置換基の定義は、それぞれが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５７２，７８４号および米国公開第２００８／０１６７２９２号において見ることができる。特に指定のない限り、本明細書で図示される構造はまた、図示された化合物の溶媒和および水和物形態を含むよう意図される。式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、ならびにかかる塩の溶媒和および水和物形態を含む、組成物もまた、本発明の範囲内に含まれる。

【0053】

式（Ａ）の化合物の薬学的に許容される塩が本発明の組成物で利用される場合、塩は、好ましくは、無機または有機酸または塩基から得られた。好適な塩の再考察のために、例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００を参照されたい。

【0054】

好適な酸付加塩の限定されない例としては、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、およびウンデカン酸塩。

【0055】

好適な塩基付加塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩およびカリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩等）、有機塩基（ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ｔ−ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、およびコリン等）を有する塩、ならびにアミノ酸（アルギニン、リジン等）を有する塩等が挙げられるがこれに限定されない。例えば、環Ｃが−ＣＯ_２Ｈで置換される、式（Ａ）の化合物は、対応する塩基付加塩、例えば、対応するナトリウム塩として製剤化されてもよい。

【0056】

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が本発明の組成物で利用される場合、塩は、好ましくは、塩基付加塩である。好適な塩基付加塩は、式（Ａ）の化合物に関して上記に記載される通りである。いくつかの実施形態では、活性成分は、式（Ｉ）の化合物、またはそのナトリウム塩もしくはカリウム塩である。

【0057】

いくつかの実施形態では、活性成分は、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物の結晶形態である。いくつかの他の実施形態では、活性成分は、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の結晶形態である。式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、およびその結晶形態のいくつかの例は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１０年２月１９日出願の、米国特許第７，５７２，７８４号、米国公開第２００８／０１６７２９２号、および米国出願第６１／３０６，０４７号で見ることができる。

【0058】

なおさらなる実施形態では、活性成分は、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム（化合物１）、またはその結晶形態である。別の実施形態では、活性成分は、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム（化合物１）一水和物である。別の実施形態では、活性成分は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１０年２月１９日出願の、米国公開第２００８／０１６７２９２号および米国出願第６１／３０６，０４７号に記載されるような、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム（化合物１）多形体形態２である。

【0059】

ステップ（ｃ−２）において錠剤をフィルムコーティングするために使用され得る好適な材料としては、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）（ヒドロキシプロピルメチルセルロースＰＥＧ）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ（ポリビニルアルコール、ＰＥＧ、タルク、および二酸化チタン）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ｆｘ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂ、ならびにそれらの混合物が挙げられるがこれに限定されない。いくつかの実施形態では、フィルムコーティング材料は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ、またはそれらの混合物である。他の実施形態では、フィルムコーティング材料は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩである。

【0060】

ステップ（ｃ−２）において錠剤を腸溶コーティングするために使用され得る好適な材料としては、Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）（メタクリル酸共重合体、タルク、ＳＬＳ、二酸化チタン、重炭酸ナトリウム、シリカ、クエン酸トリエチル）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、アクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（酢酸コハク酸ヒプロメロース）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体、およびそれらの混合物が挙げられるがこれに限定されない。

【0061】

いくつかの実施形態では、ステップ（ａ−４）の後に産生される薬学的組成物は、約１％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの活性成分、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの緩衝剤、および約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの充填剤を含む。さらなる実施形態では、薬学的組成物は、約２％ｗ／ｗ〜約２２％ｗ／ｗの化合物１、またはその結晶形態を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約３％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗの化合物１、またはその結晶形態を含む。いくつかの他の実施形態では、薬学的組成物は、約１３．６％ｗ／ｗの化合物１、またはその結晶形態を含む。

【0062】

いくつかのさらなる実施形態では、薬学的組成物は、重炭酸ナトリウム緩衝剤を含み、重炭酸ナトリウム緩衝剤は、約１０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウム緩衝剤は、約２０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの他の実施形態では、重炭酸ナトリウム緩衝剤は、約３０％ｗ／ｗの量で存在する。

【0063】

なおさらなる実施形態では、薬学的組成物は、微結晶性セルロース充填剤を含み、微結晶性セルロース充填剤は、約２７％ｗ／ｗ〜約５３％ｗ／ｗの量で存在する。

【0064】

なおさらなる実施形態では、バルク組成物は、フマル酸ステアリルナトリウム滑沢剤を含み、フマル酸ステアリルナトリウム滑沢剤は、約０％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの量で存在する。

【0065】

なおさらなる実施形態では、ステップ（ａ−４）の後に産生される薬学的組成物は、約０％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの界面活性剤、約０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの結合剤、および約０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの崩壊剤を含む。

【0066】

なおさらなる実施形態では、崩壊剤の総量の約３０％〜約７０％がステップ（ａ−１）中に添加され、崩壊剤の総量の約３０％〜約７０％がステップ（ａ−４）中に添加される。

【0067】

別の態様では、本発明は、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、本明細書に記載する方法によって調製されてもよい。いくつかの他の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、バルク組成物である。

【0068】

一実施形態では、バルク組成物は、活性成分、緩衝剤、および充填剤を含む。別の実施形態では、バルク組成物は、活性成分、緩衝剤、充填剤、ならびに随意に、滑沢剤、界面活性剤、結合剤、崩壊剤、および流動促進剤から成る群より独立して選択される、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。さらに別の実施形態では、バルク組成物は、活性成分、緩衝剤、充填剤、滑沢剤、界面活性剤、結合剤、および崩壊剤を含む。

【0069】

一実施形態では、バルク組成物は、約１％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの活性成分、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの緩衝剤、および約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの充填剤を含む。別の実施形態では、バルク組成物は、約１％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの活性成分、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの緩衝剤、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの充填剤、約０％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの滑沢剤、約０％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの界面活性剤、約０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの結合剤、約０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの崩壊剤、および約０％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの流動促進剤を含む。

【0070】

別の実施形態では、バルク組成物は、約１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの活性成分、約３０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの緩衝剤、および約２０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの充填剤、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの滑沢剤、約０％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの界面活性剤、約０％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの結合剤、約０％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗの崩壊剤、および約０％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの流動促進剤を含む。

【0071】

別の実施形態では、バルク組成物は、約１０％ｗ／ｗ〜約１６％ｗ／ｗの活性成分、約２８％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗの緩衝剤、約３５％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの充填剤、約１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの滑沢剤、約１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの界面活性剤、約３％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗの結合剤、約５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの崩壊剤、および約０％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの流動促進剤を含む。

【0072】

別の実施形態では、バルク組成物は、約１３．６％ｗ／ｗの活性成分、約３０．０％ｗ／ｗの緩衝剤、および約４０．４％ｗ／ｗの充填剤、約１．０％ｗ／ｗの滑沢剤、約２．０％ｗ／ｗの界面活性剤、約５．０％ｗ／ｗの結合剤、および約８．０％ｗ／ｗの崩壊剤を含む。

【0073】

好適な充填剤としては、乳糖、微結晶性セルロース、マンニトール、エチルセルロース、ソルビトール、デンプン、スクロース、リン酸カルシウム、粉末セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、イソマルト、およびそれらの混合物が挙げられるがこれに限定されない。いくつかの実施形態では、充填剤は、ケイ化微結晶性セルロース、微結晶性セルロース、またはそれらの混合物である。いくつかの他の実施形態では、充填剤は、微結晶性セルロースである。

【0074】

いくつかの実施形態では、充填剤は、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの量で存在する。他の実施形態では、充填剤は、約２０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、または約２５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、または約３０％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗ、または約３５％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、充填剤は、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、または約６５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの他の実施形態では、充填剤は、約４０．４％ｗ／ｗの量で存在する。

【0075】

いくつかの実施形態では、充填剤が、ステップ（ａ−１）中に添加される、第１の充填剤と、ステップ（ａ−４）中に添加される、第２の充填剤とを含み、それらは、同じであっても、異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、第１の充填剤および第２の充填剤は、同じである。いくつかの他の実施形態では、第１の充填剤のみが存在する。さらにいくつかの他の実施形態では、第２の充填剤のみが存在する。

【0076】

いくつかの実施形態では、第１の充填剤および第２の充填剤は、それぞれ、乳糖、微結晶性セルロース、マンニトール、エチルセルロース、ソルビトール、デンプン、スクロース、リン酸カルシウム、粉末セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、イソマルト、およびそれらの混合物から成る群より独立して選択される。いくつかの他の実施形態では、第１の充填剤および第２の充填剤は、それぞれ、ケイ化微結晶性セルロース、微結晶性セルロース、またはそれらの混合物から成る群より独立して選択される。ある特定の実施形態では、第１の充填剤および第２の充填剤は両方とも、微結晶性セルロースである。

【0077】

いくつかの実施形態では、第１の充填剤および第２の充填剤は、それぞれ同量で存在し、ただし、充填剤の総量は、約８０％ｗ／ｗ以下である。他の実施形態では、第１の充填剤および第２の充填剤は、それぞれ異なる量で存在し、ただし、充填剤の総量は、約８０％ｗ／ｗ以下である。いくつかの他の実施形態では、第１の充填剤および第２の充填剤は、それぞれ独立して、約０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの量で存在し、ただし、充填剤の総量は、約８０％ｗ／ｗ以下である。いくつかの他の実施形態では、第１の充填剤および第２の充填剤は、それぞれ独立して、約５％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの他の実施形態では、第１の充填剤および第２の充填剤は、それぞれ独立して、約１０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの他の実施形態では、第１の充填剤および第２の充填剤は、それぞれ独立して、約１０％ｗ／ｗ、または約１５％ｗ／ｗ、または約２０％ｗ／ｗ、または約２５％ｗ／ｗ、または約３０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの他の実施形態では、第１の充填剤および第２の充填剤は、それぞれ独立して、約２０％ｗ／ｗの量で存在する。

【0078】

好適な界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ ２０およびＴｗｅｅｎ ８０等）、ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ３３５およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７等）、モノオレイン酸グリセリル、およびそれらの混合物が挙げられるがこれに限定されない。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。

【0079】

いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約０％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量で存在する。他の実施形態では、界面活性剤は、約０％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの量で存在する。他の実施形態では、界面活性剤は、約１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの他の実施形態では、界面活性剤は、約０．５％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ、または約１．５％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗ、または約２．５％ｗ／ｗ、または約３％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの他の実施形態では、界面活性剤は、約２％ｗ／ｗの量で存在する。

【0080】

いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ステップ（ａ−１）中に添加される、第１の界面活性剤と、ステップ（ａ−４）中に添加される、第２の界面活性剤とを含み、それらは、同じであっても、異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、第１の界面活性剤および第２の界面活性剤は、同じである。いくつかの他の実施形態では、第１の界面活性剤のみが存在する。さらにいくつかの他の実施形態では、第２の界面活性剤のみが存在する。

【0081】

いくつかの実施形態では、第１の界面活性剤および第２の界面活性剤は、それぞれ、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ ２０およびＴｗｅｅｎ ８０等）、ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ３３５およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７等）、モノオレイン酸グリセリル、およびそれらの混合物から成る群より独立して選択される。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物である。いくつかの他の実施形態では、第１の界面活性剤および第２の界面活性剤は両方とも、ラウリル硫酸ナトリウムである。

【0082】

いくつかの実施形態では、第１の界面活性剤および第２の界面活性剤は、それぞれ同量で存在し、ただし、界面活性剤の総量は、約５％ｗ／ｗ以下である。他の実施形態では、第１の界面活性剤および第２の界面活性剤は、それぞれ異なる量で存在し、ただし、界面活性剤の総量は、約５％ｗ／ｗ以下である。いくつかの他の実施形態では、第１の界面活性剤および第２の界面活性剤は、それぞれ独立して、約０％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量で存在し、ただし、界面活性剤の総量は、約５％ｗ／ｗ以下である。いくつかの他の実施形態では、第１の界面活性剤および第２の界面活性剤は、それぞれ独立して、約０．５％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ、または約１．５％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗ、または約２．５％ｗ／ｗ、または約３％ｗ／ｗの量で存在し、ただし、界面活性剤の総量は、約５％ｗ／ｗ以下である。いくつかの他の実施形態では、第１の界面活性剤および第２の界面活性剤は、それぞれ独立して、約１％ｗ／ｗの量で存在する。

【0083】

好適な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、マルトースアルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ステアリン酸、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられるがこれに限定されない。いくつかの実施形態では、結合剤は、ＨＰＭＣ、ポリビニルピロリドン、またはそれらの混合物である。他の実施形態では、結合剤は、ポリビニルピロリドンである。

【0084】

いくつかの実施形態では、結合剤は、約０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの量で存在する。他の実施形態では、結合剤は、約０％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの他の実施形態では、結合剤は、約１％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗ、または約３％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗ、または約６％ｗ／ｗ、または約７％ｗ／ｗ、または約８％ｗ／ｗ、または約９％ｗ／ｗ、または約１０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの他の実施形態では、結合剤は、約１％ｗ／ｗ〜約９％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗ、または約３％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの他の実施形態では、結合剤は、約５％の量で存在する。

【0085】

いくつかの実施形態では、結合剤は、ステップ（ａ−１）中に添加される、第１の結合剤と、ステップ（ａ−４）中に添加される、第２の結合剤とを含み、それらは、同じであっても、異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、第１の結合剤および第２の結合剤は、同じである。いくつかの他の実施形態では、第１の結合剤のみが存在する。さらにいくつかの他の実施形態では、第２の結合剤のみが存在する。

【0086】

いくつかの実施形態では、第１の結合剤および第２の結合剤は、それぞれ、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、マルトースアルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ステアリン酸、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物から成る群より独立して選択される。いくつかの他の実施形態では、第１の結合剤および第２の結合剤は、それぞれ、ＨＰＭＣ、ポリビニルピロリドン、およびそれらの混合物から成る群より独立して選択される。ある特定の実施形態では、第１の結合剤および第２の結合剤は両方とも、ポリビニルピロリドンである。

【0087】

いくつかの実施形態では、第１の結合剤および第２の結合剤は、それぞれ同量で存在し、ただし、結合剤の総量は、約２０％ｗ／ｗ以下である。他の実施形態では、第１の結合剤および第２の結合剤は、それぞれ異なる量で存在し、ただし、結合剤の総量は、約２０％ｗ／ｗ以下である。いくつかの他の実施形態では、第１の結合剤および第２の結合剤は、それぞれ独立して、約０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの量で存在し、ただし、結合剤の総量は、約２０％ｗ／ｗ以下である。いくつかの他の実施形態では、第１の結合剤および第２の結合剤は、それぞれ独立して、約０％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの他の実施形態では、第１の結合剤および第２の結合剤は、それぞれ独立して、約０％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの他の実施形態では、第１の結合剤および第２の結合剤は、それぞれ独立して、約０．５％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ、または約１．５％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗ、または約２．５％ｗ／ｗ、または約３％ｗ／ｗ、または約３．５％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ、または約４．５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの他の実施形態では、第１の結合剤および第２の結合剤は、それぞれ独立して、約２．５％ｗ／ｗの量で存在する。

【0088】

好適な崩壊剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、粉末セルロース、ケイ酸カルシウム、クロスポビドン、アルギン酸カルシウム、メチルセルロース、キトサン、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられるがこれに限定されない。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、またはそれらの混合物である。他の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。

【0089】

いくつかの実施形態では、崩壊剤は、約０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの量で存在する。他の実施形態では、崩壊剤は、約０％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、約１％ｗ／ｗ〜約１４％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗ〜約１３％ｗ／ｗ、または約３％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ〜約１１％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、または約６％ｗ／ｗ〜約９％ｗ／ｗ、または約７％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの他の実施形態では、崩壊剤は、約４％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗ、または約６％ｗ／ｗ、または約７％ｗ／ｗ、または約８％ｗ／ｗ、または約９％ｗ／ｗ、または約１０％ｗ／ｗ、または約１１％ｗ／ｗ、または約１２％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの他の実施形態では、崩壊剤は、約８％ｗ／ｗの量で存在する。

【0090】

いくつかの実施形態では、崩壊剤は、ステップ（ａ−１）中に添加される、第１の崩壊剤と、ステップ（ａ−４）中に添加される、第２の崩壊剤とを含み、それらは、同じであっても、異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、第１の崩壊剤および第２の崩壊剤は、同じである。いくつかの他の実施形態では、第１の崩壊剤のみが存在する。さらにいくつかの他の実施形態では、第２の崩壊剤のみが存在する。

【0091】

いくつかの実施形態では、第１の崩壊剤および第２の崩壊剤は、それぞれ、コロイド状二酸化ケイ素、粉末セルロース、ケイ酸カルシウム、クロスポビドン、アルギン酸カルシウム、メチルセルロース、キトサン、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物から成る群より独立して選択される。いくつかの他の実施形態では、第１の崩壊剤および第２の崩壊剤は、それぞれ、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、およびそれらの混合物から成る群より独立して選択される。ある特定の実施形態では、第１の崩壊剤および第２の崩壊剤は両方とも、クロスカルメロースナトリウムである。

【0092】

いくつかの実施形態では、第１の崩壊剤および第２の崩壊剤は、それぞれ同量で存在し、ただし、崩壊剤の総量は、約２０％ｗ／ｗ以下である。他の実施形態では、第１の崩壊剤および第２の崩壊剤は、それぞれ異なる量で存在し、ただし、崩壊剤の総量は、約２０％ｗ／ｗ以下である。いくつかの他の実施形態では、第１の崩壊剤および第２の崩壊剤は、それぞれ独立して、約０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの量で存在し、ただし、崩壊剤の総量は、約２０％ｗ／ｗ以下である。いくつかの他の実施形態では、第１の崩壊剤および第２の崩壊剤は、それぞれ独立して、約０％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの他の実施形態では、第１の崩壊剤および第２の崩壊剤は、それぞれ独立して、約１％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗ、または約３％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗ、または約６％ｗ／ｗ、または約７％ｗ／ｗ、または約８％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの他の実施形態では、第１の崩壊剤および第２の崩壊剤は、それぞれ独立して、約４％ｗ／ｗの量で存在する。

【0093】

いくつかの実施形態では、第１の崩壊剤および第２の崩壊剤は、それぞれ独立して、崩壊剤の総量の約３０％〜約７０％を含む。他の実施形態では、第１の崩壊剤および第２の崩壊剤は、それぞれ独立して、崩壊剤の総量の約４０％〜約６０％を含む。いくつかの他の実施形態では、第１の崩壊剤および第２の崩壊剤は、それぞれ独立して、崩壊剤の総量の約４０％、または約５０％、または約６０％を含む。いくつかの他の実施形態では、第１の崩壊剤および第２の崩壊剤は、それぞれ独立して、崩壊剤の総量の約５０％を含む。

【0094】

好適な滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸スクロース、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸マグネシウム、およびそれらの混合物が挙げられるがこれに限定されない。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、またはそれらの混合物である。他の実施形態では、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。

【0095】

いくつかの実施形態では、滑沢剤は、約０％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの滑沢剤の量で存在する。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、約１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの滑沢剤の量で存在する。いくつかの他の実施形態では、滑沢剤は、約０．５％ｗ／ｗ〜約４．５％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗ〜約３．５％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの量で存在する。他の実施形態では、滑沢剤は、約０％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの他の実施形態では、滑沢剤は、約１％ｗ／ｗの量で存在する。

【0096】

好適な流動促進剤としては、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、タルク、デンプン、およびそれらの混合物が挙げられるがこれに限定されない。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、またはそれらの混合物である。他の実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。

【0097】

いくつかの実施形態では、流動促進剤は、約０％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量で存在する。他の実施形態では、流動促進剤は、約０％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗの量で存在する。他の実施形態では、流動促進剤は、約０．３％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、または約０．８％ｗ／ｗ〜１．５％ｗ／ｗの量で存在する。他の実施形態では、流動促進剤は、約０．５％ｗ／ｗ、または約０．７％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ、または約１．２％ｗ／ｗ、または約１．５％ｗ／ｗ、または約１．７％ｗ／ｗ、または約２％ｗ／ｗの量で存在する。他の実施形態では、流動促進剤は、約１％ｗ／ｗの量で存在する。

【0098】

湿式造粒するステップ（ａ−１）のための好適な溶媒としては、水、エタノール、アセトン、およびそれらの混合物が挙げられるがこれに限定されない。

【0099】

いくつかの実施形態では、湿式造粒するステップ（ａ−１）において存在する溶媒の量は、約１０％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗである。他の実施形態では、溶媒は、約１５％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、または約２８％ｗ／ｗの量で存在する。

【0100】

上記のように、本発明で使用するために好適な緩衝剤は、酸性および塩基性緩衝剤の両方を含む。例えば、いくつかの実施形態では、緩衝剤の水溶液は、約７．０未満のｐＨを有する。他の実施形態では、緩衝剤の水溶液は、少なくとも約７．０のｐＨを有する。かかる緩衝剤の例は、当業者に既知であり、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（５^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ），ＡＰｈＡ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓにおいて見られる。

【0101】

いくつかの実施形態では、緩衝剤の水溶液は、約７．０未満のｐＨを有する。いくつかの他の実施形態では、緩衝剤の水溶液は、約１．０〜約６．０の間、または約２．０〜約６．０の間、または約３．０〜約６．０の間、または約４．０〜約６．０の間、または約５．０〜約６．０の間のｐＨを有する。水溶液中で約７．０未満のｐＨを有する好適な緩衝剤としては、クエン酸ニナトトリウム、クエン酸三ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸一カリウム、リン酸一ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられるがこれに限定されない。

【0102】

いくつかの実施形態では、緩衝剤の水溶液は、少なくとも約７．０のｐＨを有する。いくつかの他の実施形態では、緩衝剤の水溶液は、約８．０〜約１３．０の間、または約８．０〜約１２．０の間、または約８．０〜約１１．０の間、または約８．０〜約１０．０の間、または約８．０〜約９．０の間のｐＨを有する。

【0103】

水溶液中で少なくとも約７．０のｐＨを有する好適な緩衝剤としては、重炭酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸二カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム炭酸カリウム、およびそれらの混合物が挙げられるがこれに限定されない。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、またはそれらの混合物である。他の実施形態では、緩衝剤は、重炭酸ナトリウムである。

【0104】

いくつかの実施形態では、緩衝剤は、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの量で存在する。他の実施形態では、緩衝剤は、約１５％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの他の実施形態では、緩衝剤は、約２０％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、または約２２％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗ、または約２５％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗ、または約２８％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの他の実施形態では、緩衝剤は、約３０％ｗ／ｗの量で存在する。

【0105】

本発明の一実施形態では、本発明の方法によって調製される薬学的組成物は、約３０％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム緩衝剤を含む。

【0106】

いくつかの実施形態では、活性成分は、上記のように、酸部分を含有する。いくつかの他の実施形態では、活性成分は、上記のように、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。なおさらなる実施形態では、活性成分は、上記のように、式（Ｉ）化合物の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

【0107】

いくつかの実施形態では、活性成分は、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物の結晶形態である。いくつかの他の実施形態では、活性成分は、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の結晶形態である。式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、およびその結晶形態のいくつかの例は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１０年２月１９日出願の、米国公開第２００８／０１６７２９２号および米国出願第６１／３０６，０４７号で見ることができる。

【0108】

なおさらなる実施形態では、活性成分は、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム（化合物１）、またはその結晶形態である。別の実施形態では、活性成分は、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム（化合物１）一水和物である。別の実施形態では、活性成分は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１０年２月１９日出願の、米国公開第２００８／０１６７２９２号および米国出願第６１／３０６，０４７号に記載されるような、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム（化合物１）多形体形態２である。

【0109】

いくつかの実施形態では、活性成分は、約１％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの他の実施形態では、活性成分は、約１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの他の実施形態では、活性成分は、約５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗ、または約１０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、または約１１％ｗ／ｗ〜約１８％ｗ／ｗ、または約１２％ｗ／ｗ〜約１６％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの他の実施形態では、活性成分は、約１０％ｗ／ｗ、または約１１％ｗ／ｗ、または約１２％ｗ／ｗ、または約１３％ｗ／ｗ、または約１４％ｗ／ｗ、または約１５％ｗ／ｗ、または約１６％ｗ／ｗの量で存在する。いくつかの他の実施形態では、活性成分は、約１３．６％ｗ／ｗの量で存在する。

【0110】

別の実施形態では、バルク組成物は、約１％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの化合物１、またはその結晶形態、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約０％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム、約０％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム、約０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン、および約０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムを含む。

【0111】

別の実施形態では、バルク組成物は、約１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの化合物１、またはその結晶形態、約３０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム、および約２０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム、約０％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム、約０％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン、および約０％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムを含む。

【0112】

別の実施形態では、バルク組成物は、約１０％ｗ／ｗ〜約１６％ｗ／ｗの化合物１、またはその結晶形態、約２８％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム、約３５％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム、約１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム、約３％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン、および約５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムを含む。

【0113】

別の実施形態では、バルク組成物は、約１３．６％ｗ／ｗの化合物１、またはその結晶形態、約３０．０％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム、および約４０．４％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約１．０％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム、約２．０％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム、約５．０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン、および約８．０％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムを含む。

【0114】

さらなる実施形態では、本発明は、単位投与形態に製剤化されてもよい薬学的組成物を提供する。ここで使用される「単位投与形態」という表現は、治療される対象に適切な薬剤の物理的に不連続な単位を指す。いくつかの実施形態では、単位投与形態は、固体経口薬学的投与形態である。固体経口薬学的投与形態の例としては、錠剤、カプセル、ピル、粉末、および顆粒が挙げられるがこれに限定されない。いくつかの実施形態では、固体経口薬学的投与形態は、錠剤である。いくつかの実施形態では、錠剤は、フィルムコーティングされるか、もしくは腸溶コーティングされるか、またはその両方である。いくつかの他の実施形態では、錠剤は、腸溶コーティングされる。

【0115】

本発明の固体経口薬学的投与形態で使用され得る、緩衝剤、充填剤、滑沢剤、界面活性剤、結合剤、および崩壊剤を含む、好適な賦形剤は、上記に示される。

【0116】

いくつかの実施形態では、固体経口薬学的投与形態の活性成分は、上記のように、酸部分を含有する。いくつかの他の実施形態では、活性成分は、上記のように、式（Ａ）の化合物、式（Ｉ）の化合物、または式（Ａ）もしくは式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩である。

【0117】

いくつかの実施形態では、固体経口薬学的投与形態の活性成分は、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物の結晶形態である。いくつかの他の実施形態では、固体経口薬学的投与形態の活性成分は、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の結晶形態である。式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、およびその結晶形態のいくつかの例は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１０年２月１９日出願の、米国公開第２００８／０１６７２９２号および米国出願第６１／３０６，０４７号で見ることができる。

【0118】

なおさらなる実施形態では、固体経口薬学的投与形態の活性成分は、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム（化合物１）、またはその結晶形態である。別の実施形態では、固体経口薬学的投与形態の活性成分は、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム（化合物１）一水和物である。別の実施形態では、固体経口薬学的投与形態の活性成分は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１０年２月１９日出願の、米国公開第２００８／０１６７２９２号および米国出願第６１／３０６，０４７号に記載されるような、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウム（化合物１）多形体形態２である。

【0119】

フィルムコーティングとして使用され得る好適な材料としては、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）（ヒドロキシプロピルメチルセルロースＰＥＧ）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ（ポリビニルアルコール、ＰＥＧ、タルク、および二酸化チタン）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ｆｘ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂ、およびそれらの混合物が挙げられるがこれに限定されない。いくつかの実施形態では、フィルムコーティング材料は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ、またはそれらの混合物である。他の実施形態では、フィルムコーティング材料は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩである。

【0120】

いくつかの実施形態では、フィルムコーティング材料は、約０％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの量で、固体経口薬学的投与形態中に存在し、総重量は、コーティングを含むコーティングされた錠剤の全ての構成成分を含む。他の実施形態では、フィルムコーティング材料は、約０％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗの量で、固体経口薬学的投与形態中に存在し、総重量は、コーティングを含むコーティングされた錠剤の全ての構成成分を含む。他の実施形態では、フィルムコーティング材料は、約０％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗ〜５．５％ｗ／ｗ、または約１．０％ｗ／ｗ〜５．０％ｗ／ｗ、または約１．５％ｗ／ｗ〜４．５％ｗ／ｗ、または約２．０％ｗ／ｗ〜４．０％ｗ／ｗの量で、固体経口薬学的投与形態中に存在し、総重量は、コーティングを含むコーティングされた錠剤の全ての構成成分を含む。他の実施形態では、フィルムコーティング材料は、約３．６％ｗ／ｗの量で、固体経口薬学的投与形態中に存在し、総重量は、コーティングを含むコーティングされた錠剤の全ての構成成分を含む。

【0121】

腸溶コーティングとして使用され得る好適な材料としては、Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）（メタクリル酸共重合体、タルク、ＳＬＳ、二酸化チタン、重炭酸ナトリウム、シリカ、クエン酸トリエチル）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、アクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（酢酸コハク酸ヒプロメロース）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体、およびそれらの混合物が挙げられるがこれに限定されない。

【0122】

いくつかの実施形態では、腸溶コーティング材料は、約０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの量で、固体経口薬学的投与形態中に存在し、総重量は、コーティングを含むコーティングされた錠剤の全ての構成成分を含む。他の実施形態では、腸溶コーティング材料は、約０％ｗ／ｗ〜約１８％ｗ／ｗの量で、固体経口薬学的投与形態中に存在し、総重量は、コーティングを含むコーティングされた錠剤の全ての構成成分を含む。他の実施形態では、腸溶コーティング材料は、約０％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗ〜１３％ｗ／ｗ、または約７％ｗ／ｗ〜約１１％ｗ／ｗの量で、固体経口薬学的投与形態中に存在し、総重量は、コーティングを含むコーティングされた錠剤の全ての構成成分を含む。他の実施形態では、腸溶コーティング材料は、約９．４％ｗ／ｗの量で、固体経口薬学的投与形態中に存在し、総重量は、コーティングを含むコーティングされた錠剤の全ての構成成分を含む。

【0123】

別の実施形態では、固体経口薬学的投与形態は、約１％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの化合物１、またはその結晶形態、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約０％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム、約０％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム、約０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン、約０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、約０％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗのフィルムコーティング、および約０％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの腸溶コーティングを含む。

【0124】

別の実施形態では、固体経口薬学的投与形態は、約１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの化合物１、またはその結晶形態、約３０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム、および約２０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム、約０％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム、約０％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン、約０％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、約０．５％ｗ／ｗ〜約５．５％ｗ／ｗのフィルムコーティング、および約５％ｗ／ｗ〜約１３％ｗ／ｗの腸溶コーティングを含む。

【0125】

別の実施形態では、固体経口薬学的投与形態は、約１０％ｗ／ｗ〜約１６％ｗ／ｗの化合物１、またはその結晶形態、約２８％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム、約３５％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム、約１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム、約３％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン、約５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム 約２％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗのフィルムコーティング、および約７％ｗ／ｗ〜約１１％ｗ／ｗの腸溶コーティングを含む。

【0126】

別の実施形態では、固体経口薬学的投与形態は、約１１．９％ｗ／ｗの化合物１、またはその結晶形態、約２６．１％ｗ／ｗの重炭酸ナトリウム、および約３５．１％ｗ／ｗの微結晶性セルロース、約０．９％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム、約１．７％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム、約４．４％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン、約７．０％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、約３．６％ｗ／ｗのＯｐａｄｒｙ（登録商標）クリアコーティング、および約９．４％ｗ／ｗのＡｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）白色腸溶コーティングを含み、総重量は、コーティングを含むコーティングされた錠剤の全ての構成成分を含む。

【0127】

式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および化合物１、またはその結晶形態を含む、本発明の薬学的組成物は、有糸分裂キナーゼ媒介性疾病、疾患、または病状、特に、オーロラキナーゼ媒介性疾病、疾患、または病状に関連する治療用途において、特に有用である。有糸分裂キナーゼ活性の阻害は、癌を含む、細胞生存、増殖、および遊走を伴う多数の疾病、ならびに他の細胞増殖性疾患を治療するのに役立ち得る。

【0128】

したがって、本発明の一態様は、本発明の治療有効量の薬学的組成物を投与することによって、
オーロラキナーゼ媒介性疾患を治療するための方法を提供する。ここで使用される「オーロラキナーゼ媒介性疾患」という用語は、オーロラキナーゼ発現もしくは活性の増加によって引き起こされるか、もしくは特徴付けられる、またはオーロラキナーゼ活性を必要とする、任意の疾患、疾病、または病状を含む。「オーロラキナーゼ媒介性疾患」という用語はまた、オーロラキナーゼ活性の阻害が有益である、任意の疾患、疾病、または病状も含む。オーロラキナーゼ媒介性疾患は、増殖性疾患を含む。増殖性疾患の限定されない例としては、慢性炎症性増殖性疾患、例えば、乾癬および関節リウマチ；増殖性眼疾患、例えば、糖尿病性網膜症；良性増殖性疾患、例えば、血管腫；ならびに癌が挙げられる。癌の限定されない例としては、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、前立腺癌、および膵臓癌が挙げられる。

【0129】

経口薬学的投与形態の物理的および化学的安定性は、従来の方法、例えば、溶解もしくは崩壊時間または含水量の測定、あるいは異なる時間にわたって異なる温度で保管した後の活性成分または分解産物に対する検定で試験され得る。

【0130】

本発明の方法に従って調製される薬学的組成物は、疾病を治療するために有効な任意の量を使用して投与されてもよい。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、感染の重症度、特定の活性成分、その投与方法等に応じて、対象によって異なる。薬学的組成物は、好ましくは、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、経口薬学的単位投与形態で製剤化される。ここで使用される「単位投与形態」という表現は、治療される対象に適切な薬剤の物理的に不連続な単位を指す。しかしながら、本発明の薬学的組成物の１日の総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることを理解されたい。任意の特定の対象に対する特定の有効量レベルは、治療されている疾病および疾病の重症度；採用される特定の化合物の活性；採用される特定の組成物；対象の年齢、体重、全身の健康、性別、および食習慣；投与時間、および採用される特定の化合物の排泄率；治療期間；採用される特定の化合物と併用される、または同時に使用される薬物、ならびに医療技術分野においてよく知られている同様の要因を含む、様々な要因によって左右される。

【0131】

いくつかの実施形態では、単位投与形態は、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、単位投与形態は、約５ｍｇ〜約２００ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、単位投与形態は、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇの活性成分を含む。さらにいくつかの他の実施形態では、単位投与形態は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含む。

【0132】

本発明をより十分に理解するために、以下の調製実施例を記載する。これらの実施例は、特定の組成物をどのように作製または試験するのかを例示し、いかなる方法によっても本発明の範囲を制限するものと解釈されるものではない。

【実施例】

【0133】

４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸ナトリウムナトリウム（化合物１）、およびその結晶形態は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１０年２月１９日出願の、米国公開第２００８／０１６７２９２号および米国出願第６１／３０６，０４７号に記載されるような合成方法に従って調製されてもよい。化合物１が以下の実施例で使用される場合、該用語は、化合物１、またはその結晶形態を指すと理解される。

【0134】

本発明の方法を使用して調製され得る薬学的組成物の実施例を、以下の実施例に示す。

【実施例1】

【0135】

薬学的組成物を以下の表１に示す。

【表1】

【実施例2】

【0136】

薬学的組成物を以下の表２に示す。

【表2】

【実施例3】

【0137】

実施例３：薬学的組成物を以下の表３に示す。

【表3】

【実施例4】

【0138】

以下のプロセスによって、１．０ｋｇのバッチ顆粒を製造した。化合物１（０．０６ｋｇ）を篩にかけ、Ｄｉｏｓｎａ Ｐ１−６高剪断湿式造粒機で、微結晶性セルロース（０．７９ｋｇ）とブレンドした。ポリビニルピロリドン（０．０８ｋｇ）およびクロスカルメロースナトリウム（０．０８ｋｇ）を篩にかけ、造粒機に添加した。蠕動ポンプを使用して、造粒液体（水）を５０ｇ／分の所与の噴霧速度で噴霧した。いったん湿式造粒材料の近似含水量が３８．５％で終点に達すると、得られた湿潤顆粒を篩にかけ、続いて、ＧＰＣＧ−１流動層乾燥機を使用して乾燥させた。得られた乾燥顆粒を篩にかけ、計量した。得られた重量に基づき、顆粒外構成成分の適当量を決定するために計算を行った。次いで、重炭酸ナトリウム（３０％ｗ／ｗ）、クロスカルメロースナトリウム（３％ｗ／ｗ）、およびフマル酸ステアリルナトリウム（１％ｗ／ｗ）を、篩にかけた乾燥顆粒とブレンドし、表４に示す組成物を有するバッチを得た。

【表4】

【実施例5】

【0139】

実施例５：以下のプロセスによって、０．６５ｋｇのバッチ顆粒を製造した。化合物１（０．１３ｋｇ）を篩にかけ、Ｄｉｏｓｎａ Ｐ１−６高剪断湿式造粒機で、微結晶性セルロース（０．４０ｋｇ）とブレンドした。ラウリル硫酸ナトリウム（０．０２ｋｇ）、ポリビニルピロリドン（０．０５ｋｇ）、およびクロスカルメロースナトリウム（０．０５ｋｇ）を篩にかけ、造粒機に添加した。蠕動ポンプを使用して、造粒液体（水）を３５ｇ／分の所与の噴霧速度で噴霧した。いったん湿式造粒材料の近似含水量が３７．５％で終点に達すると、得られた湿潤顆粒を篩にかけ、続いて、ＧＰＣＧ−１流動層乾燥機を使用して乾燥させた。得られた乾燥顆粒を篩にかけ、計量した。得られた重量に基づき、顆粒外構成成分の適当量を決定するために計算を行った。次いで、重炭酸ナトリウム（３０％ｗ／ｗ）、クロスカルメロースナトリウム（３％ｗ／ｗ）、およびフマル酸ステアリルナトリウム（１％ｗ／ｗ）を、篩にかけた乾燥顆粒とブレンドし、表５に示す組成物を有するバッチを得た。

【表5】

【実施例6】

【0140】

以下のプロセスによって、４．８ｋｇのバッチ顆粒を製造した。化合物１（０．６４ｋｇ）を、１４メッシュスクリーンを通して篩にかけ、ＰＭＡ２５／６５高剪断湿式造粒機で、微結晶性セルロース（１．９５ｋｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（０．１ｋｇ）、ポリビニルピロリドン（０．２４ｋｇ）、およびクロスカルメロースナトリウム（０．２４ｋｇ）とブレンドした。蠕動ポンプを使用して、精製水を１８０〜２３５ｇ／分の所与の噴霧速度で噴霧した。このプロセスで、合計で１ｋｇの精製水を噴霧した。いったん湿式造粒材料の近似含水量が２５％で終点に達すると、得られた湿潤顆粒を篩にかけ、続いて、ＧＰＣＧ−１流動層乾燥機を使用して乾燥させた。得られた乾燥顆粒を篩にかけ、計量した。得られた重量に基づき、顆粒外構成成分の適当量を決定するために計算を行った。次いで、重炭酸ナトリウム（３０％ｗ／ｗ）、クロスカルメロースナトリウム（３％ｗ／ｗ）、およびフマル酸ステアリルナトリウム（１％ｗ／ｗ）を、篩にかけた乾燥顆粒とブレンドし、表５に示す組成物を有するバッチを得た。

【実施例7】

【0141】

以下のプロセスによって、４．８ｋｇのバッチ顆粒を製造した。化合物１（０．６４ｋｇ）を、１４メッシュスクリーンを通して篩にかけ、ＰＭＡ２５／６５高剪断湿式造粒機で、微結晶性セルロース（１．９５ｋｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（０．１ｋｇ）、ポリビニルピロリドン（０．２４ｋｇ）、およびクロスカルメロースナトリウム（０．２４ｋｇ）とブレンドした。蠕動ポンプを使用して、精製水を２４２ｇ／分の所与の噴霧速度で噴霧した。このプロセスで、合計で０．８ｋｇの精製水を噴霧した。本実施例において、水を噴霧した後、湿式塊状化を２分間実施した。いったん湿式造粒材料の近似含水量が２０％で終点に達すると、得られた湿潤顆粒を篩にかけ、続いて、ＧＰＣＧ−１流動層乾燥機を使用して乾燥させた。得られた乾燥顆粒を篩にかけ、計量した。得られた重量に基づき、顆粒外構成成分の適当量を決定するために計算を行った。次いで、重炭酸ナトリウム（３０％ｗ／ｗ）、クロスカルメロースナトリウム（３％ｗ／ｗ）、およびフマル酸ステアリルナトリウム（１％ｗ／ｗ）を、篩にかけた乾燥顆粒とブレンドし、表５に示す組成物を有するバッチを得た。

【実施例8】

【0142】

以下のプロセスによって、４．８ｋｇのバッチ顆粒を製造した。化合物１（０．６４ｋｇ）を、１４メッシュスクリーンを通して篩にかけ、ＰＭＡ２５／６５高剪断湿式造粒機で、微結晶性セルロース（１．９５ｋｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（０．１ｋｇ）、ポリビニルピロリドン（０．２４ｋｇ）、およびクロスカルメロースナトリウム（０．２４ｋｇ）とブレンドした。蠕動ポンプを使用して、精製水を２００ｇ／分〜２５４ｇ／分の所与の噴霧速度で噴霧した。このプロセスで、合計で０．８ｋｇの精製水を噴霧した。いったん湿式造粒材料の近似含水量が２０％で終点に達すると、得られた湿潤顆粒を篩にかけ、続いて、ＧＰＣＧ−１流動層乾燥機を使用して乾燥させた。得られた乾燥顆粒を篩にかけ、計量した。得られた重量に基づき、顆粒外構成成分の適当量を決定するために計算を行った。次いで、重炭酸ナトリウム（３０％ｗ／ｗ）、クロスカルメロースナトリウム（３％ｗ／ｗ）、およびフマル酸ステアリルナトリウム（１％ｗ／ｗ）を、篩にかけた乾燥顆粒とブレンドし、表５に示す組成物を有するバッチを得た。

【実施例9】

【0143】

実施例５から得られた最終ブレンド顆粒を、７／３２インチの標準丸凹型工具を有する、Ｐｉｃｃｏｌａ １０ステーション錠剤プレスに装填した。顆粒を圧縮し、１錠剤当たり８０ｍｇの総重量を有する錠剤を製造した（１回分１０ｍｇの化合物１）。得られた錠剤を、Ｖｅｃｔｏｒ ＬＤＣＳ有孔パンコータを使用して、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）クリアコーティングの第１のコーティング、続いて、Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）白色腸溶コーティングの第２のコーティングでコーティングした。得られた腸溶コーティングされた錠剤の組成物を以下の表６に示す。実施例５から得られた最終ブレンド顆粒はまた、以下の表７および８に示す錠剤組成物を形成するために使用されてもよい。

【表6】

【実施例10】

【0144】

錠剤の組成物を表７に示す

【表7】

【実施例11】

【0145】

錠剤の組成物を表８に示す

【表8】

【実施例12】

【0146】

以下のプロセスによって、１．０ｋｇのバッチ顆粒を製造した。化合物１（０．０４ｋｇ）を篩にかけ、４クオートＰＫブレンダで、微結晶性セルロース（０．５５ｋｇ）、重炭酸ナトリウム（０．３２ｋｇ）、およびクロスカルメロースナトリウム（０．０５ｋｇ）とブレンドした。次いで、ブレンド混合物をＧＰＣＧ−１流動層造粒機に移した。ポリビニルピロリドン（０．０５ｋｇ）を水（０．３ｋｇ）と混合し、結合剤溶液を作った。蠕動ポンプを使用して、結合剤溶液を２１ｇ／分の所与の噴霧速度で噴霧した。このプロセスで、合計で０．８ｋｇの精製水を噴霧した。いったん結合剤溶液がＧＰＣＧ−１流動層造粒機の中へ全て噴霧されると、所与の生成物および排気温度が得られるまで、ＧＰＣＧ−１流動層造粒機において乾燥プロセスが継続された。得られた乾燥顆粒を篩にかけ、計量した。得られた重量に基づき、顆粒外構成成分の適当量を決定するために計算を行った。次いで、クロスカルメロースナトリウム（３％ｗ／ｗ）およびフマル酸ステアリルナトリウム（１％ｗ／ｗ）を、篩にかけた乾燥顆粒とブレンドし、表９に示す組成物を有するバッチを得た。

【表9】

【0147】

本発明の多数の実施形態を記載したがで、これらの基本的な実施例が、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変更されてもよいことは明らかである。したがって、本発明の範囲が、一例として示された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるものであることが理解されるであろう。