特許 5809368 レボノルゲストレルの結晶多形β及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5809368

(24)【登録日】2015年9月18日

(45)【発行日】2015年11月10日

(54)【発明の名称】レボノルゲストレルの結晶多形β及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07J 1/00 20060101AFI20151021BHJP

   A61K 31/567 20060101ALI20151021BHJP

   A61P 15/18 20060101ALI20151021BHJP

【ＦＩ】

   C07J1/00CSP

   A61K31/567

   A61P15/18

【請求項の数】4

【全頁数】14

(21)【出願番号】特願2014-561676(P2014-561676)

(86)(22)【出願日】2014年4月23日

(86)【国際出願番号】JP2014061365

(87)【国際公開番号】WO2014175304

(87)【国際公開日】20141030

【審査請求日】2015年2月6日

(31)【優先権主張番号】特願2013-90927(P2013-90927)

(32)【優先日】2013年4月24日

(33)【優先権主張国】JP

【早期審査対象出願】

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】000002990

【氏名又は名称】あすか製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100090686

【弁理士】

【氏名又は名称】鍬田 充生

(72)【発明者】

【氏名】岩下 茂樹

(72)【発明者】

【氏名】林 博之

(72)【発明者】

【氏名】中川 隆義

(72)【発明者】

【氏名】宮崎 宏一

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００９／０３５５２７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１２／１１０９４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 川口洋子ら，医薬品と結晶多形，生活工学研究，２００２年，Vol.4, No.2，p.310-317

【文献】 新医薬品の規格及び試験方法の設定について，医薬審発第５６８号，２００１年

【文献】 大島寛，結晶多形・擬多形の析出挙動と制御，PHARM STAGE，２００７年 １月１５日，Vol.6, No.10，p.48-53

【文献】 高田則幸，創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択，PHARM STAGE，２００７年 １月１５日，Vol.6, No.10，p.20-25

【文献】 山野光久，医薬品のプロセス研究における結晶多形現象への取り組み，有機合成化学協会誌，２００７年 ９月 １日，Vol.65, No.9，p.907(69)-913(75)

【文献】 Helvetica Chimica Acta，１９９５年，７８，１３４５−１３９１

【文献】 Bulletin des Societes Chimiques Belges，１９８３年，９２，２７５−２８７

【文献】 Acta Crystallographica, Section B: Structural Crystallography and Crystal Chemistry，１９７５年，Ｂ３１，２０４０−２０４３

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｊ １／００

Ａ６１Ｋ ３１／５６７

Ａ６１Ｐ １５／１８

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度２θが、２θ＝１３．９°±０．２°，１４．５°±０．２°，２１．３°±０．２°，２４．９°±０．２°及び２８．２°±０．２°の角度に回折ピークを有し、２θ＝１８．６°±０．２°の角度に回折ピークを実質的に示さず、２θ＝１３．９°±０．２°での回折ピークの強度をＸ_１、２θ＝１４．５°±０．２°での回折ピークの強度をＸ_２、２θ＝２１．３°±０．２°での回折ピークの強度をＸ_３、２θ＝２４．９°±０．２°での回折ピークの強度をＸ_４、２θ＝２８．２°±０．２°での回折ピークの強度をＸ_５としたとき、Ｘ_１及びＸ_２が、Ｘ_３、Ｘ_４及びＸ_５よりも強く現れるレボノルゲストレルの結晶多形β。

【請求項2】

プレート状（板状）又は針状結晶である請求項１に記載の結晶多形β。

【請求項3】

レボノルゲストレル溶液と析出溶媒とを混合することにより、レボノルゲストレルの結晶多形βを析出させ、請求項１又は２に記載の結晶多形βを製造する方法であって、
レボノルゲストレルのジオキサン溶液を、冷却下、析出溶媒としてのヘキサンに添加して混合する、製造方法。

【請求項4】

請求項１又は２に記載の結晶多形βを含む固形製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、緊急避妊薬などとして有用なレボノルゲストレルの新規結晶多形β及びその製造方法、並びに医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

レボノルゲストレル（１７β−ヒドロキシ−１８ａ−ホモ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン）は、主に排卵抑制作用により避妊効果を示すステロイド化合物として知られており、日本や米国、欧州を含む世界各国において緊急避妊薬として販売されている。

【0003】

ＷＯ２００９／０３５５２７号公報（特許文献１）には、粉末Ｘ線回折チャートで特定されたレボノルゲストレル結晶が開示されている。この文献には、還流温度のメタノールにレボノルゲストレルを溶解した溶液に、水をゆっくりと加え、その後冷却することにより、レボノルゲストレルの結晶を製造する方法が開示されている。また、レボノルゲストレルの酢酸エチル溶液にｎ−ヘプタンを加えて冷却する方法や、レボノルゲストレルのメタノール溶液を冷却する方法によりレボノルゲストレルの結晶を製造することについても開示されている。

【0004】

また、上記結晶と同一のレボノルゲストレル結晶を含む医薬品として、「ノルレボ（登録商標）錠０．７５ｍｇ」が販売されている。この医薬品のインタビューフォーム（非特許文献１）には、上記結晶の融点が２３２〜２３９℃であり、上記結晶には結晶多形を認めないことが開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】：ＷＯ２００９／０３５５２７号公報（特許請求の範囲、実施例、図４）

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】：医薬品インタビューフォーム「ノルレボ（登録商標）錠０．７５ｍｇ」（ＩＩＩ．有効成分に関する項目）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

従って、本発明の目的は、緊急避妊薬などとして有用なレボノルゲストレルの新規結晶多形及びその製造方法、並びに医薬組成物を提供することにある。

【0008】

本発明の他の目的は、溶解性及び安定性に優れ、バイオアベイラビリティを向上できるレボノルゲストレルの新規結晶多形及びその製造方法、並びに医薬組成物を提供することにある。

【0009】

本発明のさらに他の目的は、流動性に優れたレボノルゲストレルの新規結晶多形及びその製造方法、並びに医薬組成物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明者らは、前記課題を達成するため、レボノルゲストレルの結晶化条件について鋭意検討した結果、結晶多形を認めないと認識されていたにも拘わらず、特定の結晶化条件により、従来の結晶とは結晶構造の異なる新規なレボノルゲストレル結晶を調製できること、この新規な結晶多形は、溶解性及び安定性に優れ、バイオアベイラビリティを向上でき、優れた粉体流動性を有することを見いだし、本発明を完成した。

【0011】

すなわち、本発明のレボノルゲストレルの結晶多形βは、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ＝１３．９°±０．２°，１４．５°±０．２°，２１．３°±０．２°，２４．９°±０．２°及び２８．２°±０．２°の角度に回折ピークを有し、２θ＝１８．６°±０．２°の角度に回折ピークを実質的に示さない。また、前記結晶多形βは、プレート状（板状）又は針状結晶であってもよい。

【0012】

本発明には、レボノルゲストレル溶液と析出溶媒とを混合することにより、レボノルゲストレルの結晶多形βを析出させ、前記レボノルゲストレルの結晶多形βを製造する方法も含まれる。前記レボノルゲストレル溶液は、ヘテロ原子として２つの酸素原子を含む飽和５又は６員環化合物を溶媒として含む。前記析出溶媒は、Ｃ_４−１０アルカン及びＣ_４−１０シクロアルカンから選択される少なくとも１つの貧溶媒、又はこの貧溶媒とヘテロ原子として２つの酸素原子を含む飽和５又は６員環化合物との混合溶媒であってもよい。この製造方法では、レボノルゲストレルのジオキサン溶液と析出溶媒としてのヘキサンとを混合し、レボノルゲストレルの結晶多形βを析出させてもよい。

【0013】

また、本発明は、前記レボノルゲストレルの結晶多形βを含む医薬組成物も包含する。

【発明の効果】

【0014】

本発明のレボノルゲストレルの結晶多形βは、従来の結晶形と比較して溶解性が高く、安定性に優れ、バイオアベイラビリティを向上できる。また、前記結晶多形βは、粉体流動性も高く、製剤中の薬物含有量のバラツキを抑制できる。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】図１は、実施例１のレボノルゲストレルの結晶多形βの粉末Ｘ線回折スペクトルを示すグラフである。

【図2】図２は、実施例１のレボノルゲストレルの結晶多形βの示差走査熱量スペクトルを示すグラフである。

【図3】図３は、実施例１で得られたレボノルゲストレルの結晶多形βの顕微鏡写真である。

【図4】図４は、レボノルゲストレル（比較原体）の顕微鏡写真である。

【図5】図５は、薬物動態試験１の結果を示すグラフである。

【図6】図６は、薬物動態試験２の結果を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0016】

［結晶多形β］
本発明のレボノルゲストレルの結晶多形βは、回折角度２θが、２θ＝１３．９°±０．２°，１４．５°±０．２°，２１．３°±０．２°，２４．９°±０．２°及び２８．２°±０．２°の角度に回折ピークを有する。また、結晶多形βは、２θ＝１８．６°±０．２°の角度に回折ピークを実質的に示さない。

【0017】

各回折角度２θでの回折ピークの強度（高さ）を以下のようにＸ_１〜Ｘ_５としたとき、
Ｘ_１：２θ＝１３．９°±０．２°
Ｘ_２：２θ＝１４．５°±０．２°
Ｘ_３：２θ＝２１．３°±０．２°
Ｘ_４：２θ＝２４．９°±０．２°
Ｘ_５：２θ＝２８．２°±０．２°
結晶多形βの回折ピークの強度（回折ピークの高さ）の順序は、次のような関係を示してもよい。結晶多形βでは、通常、Ｘ_１及びＸ_２がＸ_３〜Ｘ_５と比較して強く（回折ピークが最も高く）現れる。Ｘ_１はＸ_２より強く（高く）てもよく、弱く（低く）てもよく、同等の強度（高さ）でもよい。Ｘ_３は、Ｘ_４及びＸ_５より強く（高く）てもよく、Ｘ_４とＸ_５とはほぼ同等の強度（高さ）であってもよい。すなわち、Ｘ_１〜Ｘ_５の順序は、Ｘ_１，Ｘ_２＞Ｘ_３＞Ｘ_４≒Ｘ_５の関係を示していてもよい。

【0018】

なお、Ｘ_１〜Ｘ_５の順序は必ずしもこの順序に限定されず、例えば、Ｘ_４がＸ_３より強く（高く）てもよい。

【0019】

Ｘ_１〜Ｘ_５のそれぞれの強度比（高さの比）は、Ｘ_４を基準として、以下のようであってもよい。例えば、Ｘ_１／Ｘ_４又はＸ_２／Ｘ_４＝２００／１００〜４００００／１００、好ましくは２５０／１００〜３００００／１００（例えば、３００／１００〜１５０００／１００）程度であってもよい。また、Ｘ_３／Ｘ_４＝１００／１００〜２０００／１００、好ましくは２００／１００〜１５００／１００（例えば、４００／１００〜１０００／１００）程度であってもよい。また、Ｘ_５／Ｘ_４＝１０／１００〜１０００／１００、好ましくは２０／１００〜５００／１００（例えば、４０／１００〜２５０／１００）程度であってもよい。また、Ｘ_１とＸ_２との強度比は、例えば、Ｘ_１／Ｘ_２＝５／１００〜２０００／１００、好ましくは２０／１００〜１５００／１００（例えば、８０／１００〜１０００／１００）程度であってもよい。

【0020】

また、前記結晶多形βは、上述の回折ピークの他に、２θ＝１９．９°±０．２°、２２．６°±０．２°、３１．４°±０．２°、３５．３°±０．２°及び／又は４３．３°±０．２°の角度での回折ピークを有していてもよい。

【0021】

結晶多形βは、示差走査熱量（ＤＳＣ）スペクトルにおいて、２３８〜２４５℃、好ましくは２４０〜２４３℃、より好ましくは２４１〜２４２℃程度に吸熱ピークを有し、ＤＳＣの補外開始温度（ＤＳＣチャートにおける外接交点）で表される融点は、２３９．４℃±１℃（特に、２３９．４℃±０．５℃）程度である。

【0022】

結晶多形βは、単結晶、双晶、多結晶のいずれであってもよいが、通常単結晶である場合が多い。結晶の形態（外形）は、プレート状（板状）又は針状結晶であってもよい。

【0023】

また、結晶多形βの粒子サイズは、特に制限されず、例えば、レーザー回折法に基づいて、平均粒子径が０．０１〜５００μｍ、好ましくは０．１〜３００μｍ（例えば、１〜２５０μｍ）程度であってもよく、さらに好ましくは２〜２００μｍ（例えば、５〜１００μｍ）、通常、０．１〜５０μｍ（例えば、０．５〜１０μｍ）程度であってもよい。

【0024】

結晶多形βは、粉体流動性が高い。そのため、有効成分の含有量が低い製剤の調製においても、少量のロットで自動計算により調製できる。なお、従来のレボノルゲストレルは粉体流動性が低いため、微量の有効成分を含む製剤の調製において、有効成分の含有量のバラツキが大きくなる。また、結晶多形βは、造粒工程を必要としない直接打錠法などの製造法を使用しても、有効成分の含有量のバラツキの少ない製剤を得ることができる。この結晶多形βの安息角（°）は、温度２１℃、湿度３７％の条件下において、例えば２０〜４５（例えば、２５〜４２）、好ましくは３０〜４０、さらに好ましくは３５〜３９程度であってもよい。なお、安息角の測定は、実施例の方法により測定できる。

【0025】

また、結晶多形βは、溶解速度が高いため吸収されやすく、バイオアベイラビリティに優れている。そのため、結晶多形βは、従来のレボノルゲストレルよりも使用量が少量であっても、レボノルゲストレルの活性を有効に発現できる。例えば、酸性液（ｐＨ１．２）での溶解速度は、温度３７℃において、従来のレボノルゲストレルは７２．５ｎｇ／ｍＬ／ｈｒであり、結晶多形βは８３．１ｎｇ／ｍＬ／ｈｒである。なお、溶解速度の測定は、実施例の方法により測定できる。

【0026】

また、本発明のレボノルゲストレルの結晶多形βは、安定性に優れており、熱や光、湿度に対して安定である。例えば、室温の環境下で１箇月以上、好ましくは２箇月以上、より好ましくは６箇月以上の間、結晶として安定に存在できる。

【0027】

さらに、本発明のレボノルゲストレルの結晶多形βは、摩擦に対しても安定性が高いため、粉砕などにより摩擦力を作用させても、結晶形を維持して安定に存在できる。
［製造方法］
本発明のレボノルゲストレルの結晶多形βは、例えば、ヘテロ原子として２つの酸素原子を含む飽和５又は６員環化合物からなる良溶媒に、レボノルゲストレルを溶解して調製されるレボノルゲストレル溶液と、析出溶媒とを混合して、レボノルゲストレルの結晶多形βを析出させることにより製造できる。前記良溶媒（前記５又は６員環化合物）としては、例えば、ジオキサン、ジオキソランなどが使用され、単独で又は２種以上を使用してもよい。また、前記良溶媒のうち、ジオキサンが好ましい。

【0028】

前記レボノルゲストレルとしては、慣用の方法、例えば、Synthetic Communications, 26, 1461(2010)に記載の方法などにより製造できる。

【0029】

上記レボノルゲストレル溶液中のレボノルゲストレルの濃度は、例えば、０．１〜２０重量％（例えば、０．５〜１０重量％）、好ましくは０．５〜７重量％、より好ましくは１〜５重量％（例えば、２〜４重量％）程度であってもよい。上記レボノルゲストレル溶液は、結晶多形βを効率的に析出させるために高濃度が望ましく、析出系の温度（例えば、冷却下）でレボノルゲストレルが過飽和であってもよい。高濃度のレボノルゲストレル溶液は、例えば、３０〜７０℃、好ましくは３５〜６０℃、より好ましくは３５〜５０℃程度で加温して調製してもよい。

【0030】

上記析出溶媒は、貧溶媒単独であってもよく、貧溶媒と良溶媒との混合溶媒であってもよい。貧溶媒としては、例えば、Ｃ_４−１０アルカン（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなど）、Ｃ_４−１０シクロアルカン（シクロペンタン、シクロヘキサンなど）などが使用され、単独で又は２種以上を使用してもよい。好ましい貧溶媒はヘキサンである。混合溶媒中の良溶媒としては、前記と同様に、ヘテロ原子として２つの酸素原子を含む飽和５又は６員環化合物（例えば、ジオキサン、ジオキソラン）などが使用され、単独で又は２種以上を使用してもよい。また、混合溶媒中の良溶媒の種類は、レボノルゲストレルの良溶媒と異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。

【0031】

なお、上記混合溶媒において、貧溶媒（例えば、ヘキサン）と良溶媒（例えば、ジオキサン）との重量比は、例えば、貧溶媒／良溶媒＝５０／５０〜９７／３、好ましくは６０／４０〜９５／５、さらに好ましくは７０／３０〜９３／７（例えば、７５／２５〜９０／１０）程度であってもよい。

【0032】

析出系での上記貧溶媒と上記良溶媒との重量比は、例えば、貧溶媒／良溶媒＝５０／５０〜９９／１、好ましくは５５／４５〜９８／２、さらに好ましくは６０／４０〜９７／３程度であってもよい。上記貧溶媒が少なすぎると、レボノルゲストレルの結晶多形βを効果的に析出できず、多すぎると、大量の貧溶媒が必要となり、経済性が悪くなる。

【0033】

上記レボノルゲストレル溶液と上記析出溶媒とは、時間をかけて徐々に混合するのが好ましい。混合方法としては、例えば、上記析出溶媒を上記レボノルゲストレル溶液中に添加してもよいが、操作が容易であることから、上記レボノルゲストレル溶液を上記析出溶媒中に添加するのがより好ましい。添加方法としては、例えば、上記レボノルゲストレル溶液に上記貧溶媒または混合溶媒を滴下する方法などにより行ってもよい。また、レボノルゲストレル溶液は加温した高濃度の溶液であってもよく、上記レボノルゲストレル溶液を、上記析出溶媒と混合してもよい。

【0034】

混合速度は上記レボノルゲストレル溶液の濃度などにより選択され、例えば、上記レボノルゲストレル溶液全体の重量を１００重量部としたとき、上記レボノルゲストレル溶液が０．０１〜５０重量部／分、好ましくは０．１〜１０重量部／分、特に０．５〜５重量部／分であってもよい。

【0035】

さらに、析出系を攪拌し、析出系から結晶多形βを析出させてもよい。攪拌時間は特に限定されず、例えば、１分〜１日程度であってもよく、１０分〜３時間程度（例えば、１０分〜１時間）が好ましい。

【0036】

上記析出は、通常、冷却下で行うことができ、例えば、−１０〜２５℃、好ましくは−１０〜１５℃、特に−５〜１０℃程度の温度条件下（例えば、氷冷下）にて行ってもよい。温度が高すぎると、レボノルゲストレルの結晶多形βを効果的に析出できないことがある。

【0037】

上記混合物中に析出した結晶多形βは、濾過などの方法により上記混合物から分離して、単離することができる。さらに、結晶多形βを洗浄し、乾燥させてもよい。

【0038】

上記分離方法は、例えば、自然濾過、真空濾過などであってもよいが、結晶多形βに圧力が作用しない方法、例えば、自然濾過（濾布上から溶液を自然落下させ、濾布上に固体を分離する方法）により行うのが好ましい。分離された結晶多形βを炭化水素類（ヘキサンなどの脂肪族、脂環族又は芳香族炭化水素類）などの貧溶媒で洗浄した後、例えば、自然乾燥、真空乾燥、加熱乾燥などにより乾燥してもよいが、自然乾燥により乾燥させるのが好ましい。

【0039】

［用途および医薬組成物］
本発明のレボノルゲストレルの結晶多形βは、緊急避妊薬として好適に用いられ、単独で医薬として用いてもよく、担体（薬理学的又は生理学的に許容可能な担体など）と組み合わせて医薬組成物（又は製剤）として用いてもよい。

【0040】

本発明の医薬組成物において、担体は、医薬組成物（又は製剤）の形態（すなわち、剤形）、投与形態、用途などに応じて、適宜選択される。剤形は特に制限されず、固形製剤（粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、ピル、錠剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤など）、ドライシロップ剤、坐剤など）、半固形製剤（クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、グミ剤、フィルム状製剤、シート状製剤など）などであってもよい。

【0041】

また、前記粉剤などのスプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。なお、カプセル剤は、液体充填カプセルであってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、本発明の製剤は、薬剤の放出速度が制御された製剤（徐放性製剤、速放性製剤）であってもよい。また、製剤は経口投与製剤（顆粒剤、散剤、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠など）、カプセル剤、フィルム製剤など）であってもよく、非経口投与製剤（吸入剤、経皮投与製剤、経鼻投与製剤など）であってもよい。さらに、製剤は局所投与製剤（軟膏剤、貼付剤、パップ剤など）であってもよい。

【0042】

前記担体は、例えば、日本薬局方（局方）の他、（１）医薬品添加物ハンドブック、丸善（株）、（１９８９）、（２）「医薬品添加物事典２００７」（薬事日報社、２００７年７月発行）、（３）薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂（１９９７）、及び（４）医薬品添加物規格２００３（薬事日報社、２００３年８月）などに収載されている成分（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など）の中から、投与経路及び製剤用途に応じて選択できる。例えば、固形製剤の担体としては、賦形剤、結合剤および崩壊剤から選択された少なくとも一種の担体を使用する場合が多い。また、医薬組成物は脂質を含んでいてもよい。

【0043】

前記賦形剤としては、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプンなどのデンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）などの多糖類；軽質無水ケイ酸などの酸化ケイ素又はケイ酸塩などが例示できる。結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン；アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウムなどの多糖類；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの合成高分子；メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースエーテル類などが例示できる。崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。これらの担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。

【0044】

なお、前記コーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体、オイドラギット（メタクリル酸・アクリル酸共重合物）などが用いられる。コーティング剤は、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体などの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートなどの塩基性成分を含むポリマー（オイドラギットなど）で構成された胃溶性成分であってもよい。また、製剤は、これらの腸溶性成分や胃溶性成分を剤皮に含むカプセル剤であってもよい。

【0045】

製剤においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用することができる。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤、崩壊補助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、安定剤、防腐剤又は保存剤、殺菌剤又は抗菌剤、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤、着色剤、矯臭剤又は香料、清涼化剤、消泡剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。

【0046】

なお、本発明の医薬組成物（又は医薬製剤）は、必要に応じて、他の生理活性成分又は薬理活性成分（例えば、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エストラジオール安息香酸エステル、エストリオール、エストリオール酢酸エステル安息香酸エステルなどの卵胞ホルモン剤など）を含んでいてもよい。

【0047】

本発明の医薬組成物は、有効成分の他、担体成分、必要により添加剤などを用いて、慣用の製剤化方法、例えば、第十六改正日本薬局方記載の製造法又はこの製造方法に準じた方法により調製できる。

【0048】

本発明のレボノルゲストレルの結晶多形βは、毒性も低く、その安全性も優れており、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サルなど）の雌に対して、安全に投与される。投与量は、投与対象の種、年齢、体重、及び状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、投与時間、剤形、投与方法などに応じて、選択できる。例えば、ヒトに対する投与量（１日用量）は、例えば、０．０１〜５０ｍｇ／日、好ましくは０．０５〜１０ｍｇ／日（例えば、０．５〜５ｍｇ／日）程度である。

【0049】

投与方法は、経口投与であってもよく、局所投与又は非経口投与（例えば、皮下投与、筋肉内投与、直腸投与、膣投与など）であってもよい。

【0050】

投与回数は、特に制限されず、例えば、１日１回であってもよく、必要に応じて１日複数回（例えば、２〜３回）であってもよい。

【実施例】

【0051】

以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。

【0052】

［粉末Ｘ線回折スペクトル］
粉末Ｘ線回折スペクトルは、線源：Ｃｕ Ｋ（α１）、管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ、サンプリング間隔：０．０１°、スキャン速度１０°／分の条件で測定した。なお、粉末Ｘ線回折チャートにおいて、回折ピークは、ピーク幅の閾値を０．１°として、二次微分法によりサーチした。

【0053】

［示差走査熱量スペクトル］
示差走査熱量スペクトルは、示差走査熱量計（型式：ＤＳＣ８２３０Ｌ）を用いて、昇温速度１０℃／分の条件で測定した。

【0054】

実施例１
レボノルゲストレル（Industriale Chimica社製）７００ｍｇをジオキサンに溶かし、２５ｍＬのレボノルゲストレル溶液とした。この溶液を氷冷下、７４分かけてヘキサン１Ｌに滴下し、２０分間撹拌後、自然ろ過して得られた湿結晶をヘキサンで洗浄した。前記湿結晶を３０℃で１８時間通風乾燥して、レボノルゲストレルの結晶多形β６２９ｍｇを得た。

【0055】

得られたレボノルゲストレルの結晶多形βの粉末Ｘ線回折スペクトルの測定結果を図１に、示差走査熱量スペクトルの測定結果を図２に示す。図２より、ＤＳＣの補外開始温度（融点）は、２３９．４℃であった。

【0056】

比較例１
レボノルゲストレル（Industriale Chimica社製）２００ｍｇをアセトニトリル１２ｍＬに添加し、還流温度に加熱してレボノルゲストレルを溶解させた後、得られたレボノルゲストレル溶液を室温で一晩放置した。この溶液中に析出した結晶をろ取して、レボノルゲストレル結晶１８３ｍｇを得た。

【0057】

得られたレボノルゲストレル結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定したところ、ＷＯ２００９／０３５５２７号公報で公知の結晶であり、本発明の結晶多形βは得られなかった。

【0058】

比較例２
レボノルゲストレル（Industriale Chimica社製）２００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３ｍＬに溶かし、得られたレボノルゲストレル溶液を室温で攪拌下、水３ｍＬを添加した。この溶液中に析出した結晶をろ取して、レボノルゲストレルの湿結晶２４９ｍｇを得た。

【0059】

得られたレボノルゲストレル結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定したところ、ＷＯ２００９／０３５５２７号公報で公知の結晶であり、本発明の結晶多形βは得られなかった。

【0060】

比較例３
レボノルゲストレル（Industriale Chimica社製）２００ｍｇをクロロホルム５ｍＬに溶かし、レボノルゲストレル溶液とした。この溶液を室温で３日間放置して溶媒を自然蒸発させ、レボノルゲストレル結晶１８８ｍｇを得た。

【0061】

得られたレボノルゲストレル結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを測定したところ、ＷＯ２００９／０３５５２７号公報で公知の結晶であり、本発明の結晶多形βは得られなかった。

【0062】

［結晶形状］
実施例１で得られた結晶多形βの顕微鏡（（株）島津製作所製、「ＢＡ２００」、対物レンズ倍率１０倍）写真を図３に示し、レボノルゲストレル（Industriale Chimica社製：以下、比較原体という）の顕微鏡写真を図４に示す。図４に示されるように、比較原体は明確な結晶形状を示さなかったが、図３に示されるように、結晶多形βは長辺／短辺＝３〜１０程度のプレート状（板状）又は針状結晶であることがわかった。

【0063】

［流動性試験］
ロートの下端から堆積面までの高さを４．５ｃｍに固定し、実施例１で得られた結晶多形β又は比較原体の粉末状試料をロートの下端から堆積面に落下させ、堆積面から円錐状の稜線への角度（安息角）を温度２１℃、湿度３７％の条件下で測定した。その結果を表１に示す。なお、日本薬局方参考情報（Ｇ２ 物性関連 粉体の流動性；Ｃａｒｒ，Ｒ．Ｌ．：Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｆｌｏｗ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｓｏｌｉｄｓ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．１９６５；７２：１６３−１６８．）に基づき、流動性の程度を記載した。

【0064】

【表1】

【0065】

表１に示されるように、実施例１で得られた結晶多形βは、比較原体と比べ、粉体流動性に優れている。

【0066】

［溶解速度］
実施例１で得られた結晶多形β又は比較原体を、５ｍｍ径杵を用いて、圧力１０ｋＮで３秒間圧縮して、一定形状に固形化し、ペレットを得た。このペレット製剤５０ｍｇを、Ｔｗｅｅｎ８０を１％の濃度で含む以下の溶出溶媒９００ｍLに加えて試験サンプルを得た。この試験サンプルを３７℃、５０ｒｐｍの条件下で１５分撹拌した後、その一部を取り、固形分を濾別し、高性能液体クロマトグラフィー（装置：（株）島津製作所製「ＬＣ−２０１０ＡＨＴ」、カラム：ウォーターズ社製「ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ」、カラム温度：３５℃、溶離液：アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液混液（体積比３：２）、流量：１．０ｍＬ／分、検出：ＵＶ２４０ｎｍ）により定量し、溶解速度（ｎｇ／ｍＬ／ｈｒ）を算出した。結果を表２に示す。

【0067】

（溶出溶媒）
１．溶出試験第１液（ｐＨ１．２）
塩化ナトリウム２．０ｇ及び塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとした溶液
２．精製水

【0068】

【表2】

【0069】

表２に示されるように、実施例１で得られた結晶多形βは、比較原体と比べて溶解速度が高いため、吸収されやすい。

【0070】

［薬物動態試験１］
２匹の雌性ラット（１１週齢）を用意し、一方に実施例１で得られた結晶多形βを適用し、他方に比較原体を適用した。すなわち、各ラットに、ゼリー剤として６．７ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与し、０．５、１、２、３、４、６、８時間後の血漿中未変化体濃度（血中レボノルゲストレル濃度）を測定した。なお、ゼリー剤はＭｅｄｉＧｅｌ Ｓｕｃｒａｌｏｓｅ（Ｃｌｅａｒ Ｈ_２Ｏ社製）１０ｍＬ中、実施例１で得られた結晶多形β又は比較原体が６．７ｍｇとなるよう混合して調製した。血漿中の未変化体濃度の推移を図５に示す。また、薬物動態学的パラメータを表３に示す。

【0071】

【表3】

【0072】

表中、Ｃ_ｍａｘは最大血漿濃度、Ｔ_ｍａｘは投与からＣ_ｍａｘに至るまでの時間、ＡＵＣ_０−８は濃度−時間曲線下面積、ＭＲＴ_０−８は平均滞留時間を示す。
［薬物動態試験２］
２匹の雌性イヌ（４歳齢）を用意し、一方に実施例１で得られた結晶多形βを適用し、他方に比較原体を適用した。すなわち、各イヌに、０．６７ｍｇ／ｋｇの用量でカプセルに充填して単回経口投与し、０．５、１、２、３、４、６、８時間後の血漿中未変化体濃度（血中レボノルゲストレル濃度）を測定した。血漿中の未変化体濃度の推移を図６に示す。また、薬物動態学的パラメータを表４に示す。

【0073】

【表4】

【0074】

表中、Ｃ_ｍａｘは最大血漿濃度、Ｔ_ｍａｘは投与からＣ_ｍａｘに至るまでの時間、ＡＵＣ_０−８は濃度−時間曲線下面積、ＭＲＴ_０−８は平均滞留時間、ｔ_１／２は半減期を示す。

【0075】

表３、表４及び図５、図６に示されるように、実施例１で得られた結晶多形βは、比較原体と比べて優れたバイオアベイラビリティを示す。

【産業上の利用可能性】

【0076】

本発明のレボノルゲストレルの結晶多形βは、従来の結晶形と比較して溶解性が極めて高く、安定性にも優れており、バイオアベイラビリティを向上できるため、緊急避妊剤などとして好適に用いられる。

【図5】

【図6】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】