特許 5809379 新規徐放剤形

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5809379

(24)【登録日】2015年9月18日

(45)【発行日】2015年11月10日

(54)【発明の名称】新規徐放剤形

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/38 20060101AFI20151021BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20151021BHJP

   C08B 11/08 20060101ALN20151021BHJP

【ＦＩ】

   A61K47/38

   A61K9/20

   !C08B11/08

【請求項の数】9

【全頁数】22

(21)【出願番号】特願2015-503687(P2015-503687)

(86)(22)【出願日】2013年4月8日

(65)【公表番号】特表2015-512421(P2015-512421A)

(43)【公表日】2015年4月27日

(86)【国際出願番号】US2013035589

(87)【国際公開番号】WO2013154977

(87)【国際公開日】20131017

【審査請求日】2014年9月29日

(31)【優先権主張番号】61/622,751

(32)【優先日】2012年4月11日

(33)【優先権主張国】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】502141050

【氏名又は名称】ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100077517

【弁理士】

【氏名又は名称】石田 敬

(74)【代理人】

【識別番号】100087413

【弁理士】

【氏名又は名称】古賀 哲次

(74)【代理人】

【識別番号】100128495

【弁理士】

【氏名又は名称】出野 知

(74)【代理人】

【識別番号】100173107

【弁理士】

【氏名又は名称】胡田 尚則

(74)【代理人】

【識別番号】100142387

【弁理士】

【氏名又は名称】齋藤 都子

(72)【発明者】

【氏名】マインオルフ・ブラックハーゲン

(72)【発明者】

【氏名】ローラント・アデン

(72)【発明者】

【氏名】オリヴァー・ペーターマン

(72)【発明者】

【氏名】ロバート・エル・ザムラー

(72)【発明者】

【氏名】デイヴィッド・イー・ウォリック

【審査官】 高橋 樹理

(56)【参考文献】

【文献】 特開昭６１−１６５３３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６２−１４９６３２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５４１２７０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／０５１０３５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ４７／３８

Ａ６１Ｋ ９／２０

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ポリマーマトリックスと混和された少なくとも１つの活性成分を含む徐放組成物であって、ここで、該ポリマーマトリックスの少なくとも一部は、少なくとも４０℃の溶解開始温度を有し、１−４結合によって連結された無水グルコース単位を有し、少なくとも１つのセルロースエーテルが０．０５〜１．００のＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有するように置換基としてメチル基、ヒドロキシアルキル基および必要に応じてメチルとは異なるアルキル基を有する、少なくとも１つのセルロースエーテルによって形成され、
無水グルコース単位のヒドロキシル基は、［ｓ２３／ｓ２６−０．２^*ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．３１以下であるようにメチル基で置換され、
式中、ｓ２３は、該無水グルコース単位の２位および３位における２つのヒドロキシル基だけがメチル基で置換されている無水グルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は、該無水グルコース単位の２位および６位における２つのヒドロキシル基だけがメチル基で置換されている無水グルコース単位のモル分率であり、前記少なくとも１つのセルロースエーテルは、水において２重量パーセントの濃度で測定されたとき、少なくとも４０℃の溶解開始温度を有し、
前記少なくとも１つのセルロースエーテルの量は、該組成物の総重量に基づいて少なくとも１０パーセントであり、
前記セルロースエーテルは、ヒドロキシ−Ｃ_1-3−アルキルメチルセルロースである、徐放組成物。

【請求項2】

前記少なくとも１つのセルロースエーテルが、少なくとも４５℃の溶解開始温度を有する、請求項１記載の徐放組成物。

【請求項3】

前記少なくとも１つのセルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１記載の徐放組成物。

【請求項4】

前記少なくとも１つのセルロースエーテルが、１．２〜２．２のＤＳ（メチル）を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の徐放組成物。

【請求項5】

前記少なくとも１つのセルロースエーテルが、１．６０〜２．０５のＤＳ（メチル）を有する、請求項４記載の徐放組成物。

【請求項6】

前記少なくとも１つのセルロースエーテルが、０．２０〜０．４０のＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の徐放組成物。

【請求項7】

前記少なくとも１つのセルロースエーテルが、２０℃および２．５５ｓ^-1の剪断速度においてＨａａｋｅレオメーターで１．５重量％の水溶液として測定されたとき、少なくとも５０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の徐放組成物。

【請求項8】

徐放組成物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
Ｉ．）１つ以上のセルロースエーテル、１つ以上の活性成分および１つ以上の随意の佐剤を混和する工程、および
ＩＩ．）該混和物を組成物に圧縮する工程
を含み、ここで、少なくとも１つのセルロースエーテルは、１−４結合によって連結された無水グルコース単位を有し、
該セルロースエーテルは、０．０５〜１．００のＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有し、
無水グルコース単位のヒドロキシル基は、［ｓ２３／ｓ２６−０．２^*ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．３１以下であるようにメチル基で置換され、
式中、ｓ２３は、該無水グルコース単位の２位および３位における２つのヒドロキシル基だけがメチル基で置換されている無水グルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は、該無水グルコース単位の２位および６位における２つのヒドロキシル基だけがメチル基で置換されている無水グルコース単位のモル分率であり、
前記少なくとも１つのセルロースエーテルは、水において２重量パーセントの濃度で測定されたとき、少なくとも４０℃の溶解開始温度を有し、
前記少なくとも１つのセルロースエーテルの量は、該組成物の総重量に基づいて少なくとも１０パーセントであり、
前記セルロースエーテルは、ヒドロキシ−Ｃ_1-3−アルキルメチルセルロースである、プロセス。

【請求項9】

請求項２〜６のいずれか一項に記載の１つ以上のセルロースエーテルが、１つ以上の活性成分および１つ以上の随意の佐剤と混和される、請求項８記載のプロセス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ある特定のセルロースエーテルを含む新規徐放剤形に関する。

【背景技術】

【0002】

徐放剤形は、種々の技術分野（例えば、パーソナルケアまたは農業用途、水処理、および特に薬学的用途）において幅広い使用法が見出されている。徐放剤形は、長時間にわたって有限量の活性成分を水性環境に放出するようにデザインされている。徐放薬学的剤形は、１回の適用で過剰投与にならずに持続的に用量を送達する方法を提供するので、望ましい。公知の徐放薬学的剤形は、その放出速度がポリマーマトリックスによって制御される医薬またはビタミンを含む。水溶性セルロースエーテルは、ポリマーマトリックスとして有用であると知られている。水溶性セルロースエーテルは、錠剤の外皮上で水和して、ゲル層を形成する。ゲル層の迅速な形成は、内部が湿って錠剤コアが崩壊するのを妨げるのに重要である。いったんゲル層が形成されると、そのゲル層は、錠剤の中にさらに水が浸透するのを制御する。外側のゲル層が、完全に水和し、溶解したら、内側の層が、それに取って代わらなければならず、また、水の流入を遅延させ、薬物の拡散を制御するように十分に凝集性かつ連続的でなければならない。

【0003】

米国特許第４，７３４，２８５号明細書は、固形錠剤において微粒子サイズのヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル組成物を賦形剤として使用することによって、その固形錠剤からの活性成分の放出が延長され得ることを開示している。

【0004】

制御された様式または持続性の様式で固形錠剤から活性成分を放出することができる剤形が薬学的に非常に重要であることに照らして、薬学的剤形からの活性成分の放出を持続させるさらなる方法を見つけることが望ましいだろう。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

したがって、本発明の１つの目的は、ポリマーマトリックスとしてセルロースエーテルを含む新規徐放剤形を提供することである。本発明の好ましい目的は、セルロースエーテルの粒径を小さくすることなく固形錠剤からの活性成分の放出を増加させることができる、ポリマーマトリックスとしてセルロースエーテルを含む新規徐放剤形を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0006】

驚いたことに、ポリマーマトリックスの少なくとも一部がセルロースエーテルによって形成されている場合（ここで、そのエーテル置換基は、特定の分布パターンを有する）、剤形から水性環境への活性成分の放出が延長され得ることが見出されている。

【0007】

したがって、本発明の１つの態様は、ポリマーマトリックスと混和された少なくとも１つの活性成分を含む徐放剤形であり、ここで、そのポリマーマトリックスの少なくとも一部は、１−４結合によって連結された無水グルコース単位を有し、少なくとも１つのセルロースエーテルが０．０５〜１．００のＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有するように置換基としてメチル基、ヒドロキシアルキル基および必要に応じてメチルとは異なるアルキル基を有する、少なくとも１つのセルロースエーテルによって形成され、
無水グルコース単位のヒドロキシル基は、［ｓ２３／ｓ２６−０．２^＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．３１以下であるようにメチル基で置換され、
式中、ｓ２３は、無水グルコース単位の２位および３位における２つのヒドロキシル基だけがメチル基で置換されている無水グルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は、無水グルコース単位の２位および６位における２つのヒドロキシル基だけがメチル基で置換されている無水グルコース単位のモル分率であり、
前記少なくとも１つのセルロースエーテルは、水において２重量パーセントの濃度で測定されたとき、少なくとも４０℃の溶解開始温度を有する。

【0008】

本発明の別の態様は、徐放剤形を調製するためのプロセスであり、そのプロセスは、
Ｉ．）１つ以上のセルロースエーテル、１つ以上の活性成分および１つ以上の随意の佐剤を混和する工程、および
ＩＩ．）その混和物を剤形に圧縮する工程
を含み、ここで、少なくとも１つのセルロースエーテルは、上で定義されたようなセルロースエーテルである。

【0009】

本発明のなおも別の態様は、徐放剤形を調製するための、上で定義されたようなセルロースエーテルの使用である。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】図１は、セルロースエーテルの溶解開始温度を決定する方法のグラフ表示である。

【図2】図２は、本発明の徐放剤形および比較の剤形からの薬物放出のグラフ表示である。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本徐放剤形のポリマーマトリックスの少なくとも一部は、１−４結合によって連結された無水グルコース単位を有し、置換基として、メチル基、ヒドロキシアルキル基および必要に応じてメチルとは異なるアルキル基を有する、少なくとも１つのセルロースエーテルによって形成される。それらのヒドロキシアルキル基は、互いに同じであり得るかまたは異なり得る。好ましくは、そのセルロースエーテルは、１種類または２種類のヒドロキシアルキル基、より好ましくは、１種類以上のヒドロキシ−Ｃ_１−３−アルキル基（例えば、ヒドロキシプロピルおよび／またはヒドロキシエチル）を含む。有用な随意のアルキル基は、例えば、エチルまたはプロピルであり、エチルが好ましい。好ましい三元（ｔｅｒｎａｒｙ）セルロースエーテルは、エチルヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルメチルセルロースまたはヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースである。好ましいセルロースエーテルは、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、特に、ヒドロキシ−Ｃ_１−３−アルキルメチルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシエチルメチルセルロース）である。

【0012】

上記セルロースエーテルの必須の特徴は、［ｓ２３／ｓ２６−０．２^＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．３１以下または０．３０以下または０．２７以下または０．２５以下または０．２３以下または０．２１以下であるような、無水グルコース単位におけるメチル基の独特の分布である。典型的には、［ｓ２３／ｓ２６−０．２^＊ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］は、０．０７以上、より典型的には、０．１０以上、最も典型的には、０．１３以上である。本明細書中で使用されるとき、符号「^＊」は、乗算演算子を表す。

【0013】

比ｓ２３／ｓ２６において、ｓ２３は、無水グルコース単位の２位および３位における２つのヒドロキシル基だけがメチル基で置換されている無水グルコース単位のモル分率であり、ｓ２６は、無水グルコース単位の２位および６位における２つのヒドロキシル基だけがメチル基で置換されている無水グルコース単位のモル分率である。ｓ２３を決定する場合、用語「無水グルコース単位の２位および３位における２つのヒドロキシル基だけがメチル基で置換されている無水グルコース単位のモル分率」は、６位がメチルで置換されていないことを意味し；例えば、６位は、非置換ヒドロキシル基であり得るか、またはヒドロキシアルキル基、メチル化されたヒドロキシアルキル基、メチルとは異なるアルキル基、もしくはアルキル化されたヒドロキシアルキル基で置換され得る。ｓ２６を決定する場合、用語「無水グルコース単位の２位および６位における２つのヒドロキシル基だけがメチル基で置換されている、無水グルコース単位のモル分率」は、３位がメチルで置換されていないことを意味し；例えば、３位は、非置換ヒドロキシル基であり得るか、またはヒドロキシアルキル基、メチル化されたヒドロキシアルキル基、メチルとは異なるアルキル基、もしくはアルキル化されたヒドロキシアルキル基で置換され得る。

【0014】

本明細書中で使用される用語「メチル基で置換されたヒドロキシル基」または「ヒドロキシアルキル基で置換されたヒドロキシル基」は、ヒドロキシル基の水素原子が、メチル基またはヒドロキシアルキル基によって置き換えられていることを意味する。

【0015】

下記の式Ｉは、無水グルコース単位におけるヒドロキシル基のナンバリングを図示している。式Ｉは、単に例証目的で使用されるものであって、本発明のセルロースエーテルを表していない；ヒドロキシアルキル基による置換は、式Ｉに示されていない。

【化1】

【0016】

上記セルロースエーテルは、好ましくは、１．２〜２．２、より好ましくは、１．２５〜２．１０、最も好ましくは、１．４０〜２．０５、特に、１．６０〜２．０５のＤＳ（メチル）を有する。セルロースエーテルのメチル置換の程度であるＤＳ（メチル）は、無水グルコース単位１つあたりの、メチル基で置換されているＯＨ基の平均数である。ＤＳ（メチル）を決定する場合、用語「メチル基で置換されているＯＨ基」は、セルロース骨格の炭素原子に直接結合されたメチル化されたＯＨ基を含むだけでなく、ヒドロキシアルキル化の後に形成されたメチル化されたＯＨ基も含む。

【0017】

上記セルロースエーテルは、０．０５〜１．００、好ましくは、０．０８〜０．８０、より好ましくは、０．１２〜０．７０、最も好ましくは、０．１５〜０．６０、特に、０．２０〜０．４０のＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有する。ヒドロキシアルキル置換の程度は、ＭＳ（モル置換度）によって記載される。ＭＳ（ヒドロキシアルキル）は、無水グルコース単位１モルあたりの、エーテル結合によって結合されているヒドロキシアルキル基の平均数である。ヒドロキシアルキル化中に、複数の置換によって、側鎖が生じ得る。

【0018】

ヒドロキシプロピルメチルセルロースにおける％メトキシルおよび％ヒドロキシプロポキシルの測定は、米国薬局方（ＵＳＰ３２）に従って行われる。得られる値は、％メトキシルおよび％ヒドロキシプロポキシルである。これらは、引き続いて、メチル置換基への置換の程度（ＤＳ）およびヒドロキシプロピル置換基へのモル置換度（ＭＳ）に変換される。この変換では、塩の残留量が考慮されている。ヒドロキシエチルメチルセルロースにおけるＤＳ（メチル）およびＭＳ（ヒドロキシエチル）は、ヨウ化水素によるＺｅｉｓｅｌ切断の後のガスクロマトグラフィーによって行われる（Ｇ．Ｂａｒｔｅｌｍｕｓ ａｎｄ Ｒ．Ｋｅｔｔｅｒｅｒ，Ｚ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．２８６（１９７７）１６１−１９０）。

【0019】

本発明の徐放剤形において使用されるセルロースエーテルの粘度は、コーン・プレートジオメトリー（ＣＰ−６０／２°）を備えたＨａａｋｅ ＲＳ６００レオメーターにおいて、２０℃および２．５５ｓ^−１の剪断速度で１．５重量％の水溶液として測定されたとき、好ましくは、通常、少なくとも５０ｍＰａ・ｓ、好ましくは、５０〜２００，０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは、５００〜１００，０００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは、１０００〜８０，０００、特に、１０００〜６０，０００である。

【0020】

水において２重量パーセントの濃度で測定されたときの、本発明の徐放組成物において使用されるセルロースエーテルの溶解開始温度は、少なくとも４０℃、好ましくは、少なくとも４２℃、より好ましくは、少なくとも４４℃、最も好ましくは、少なくとも４５℃である。本発明の徐放剤形において使用されるセルロースエーテルの溶解開始温度は、水において２重量パーセントの濃度で測定されたとき、好ましくは、最大７０℃、より好ましくは、最大６５℃、最も好ましくは、最大６０℃である。溶解開始温度は、その温度に応じてセルロースエーテルの溶解を判定するためのレオロジー特性化技術である。溶解開始温度は、実施例に記載されるように測定される。

【0021】

上に記載されたセルロースエーテルを生成する方法は、実施例に詳細に記載される。セルロースエーテルを生成するためのプロセスのいくつかの態様は、より一般的な用語で下記に記載される。

【0022】

上に記載されたセルロースエーテルは、多段階のエーテル化プロセスによって得ることができ、そのプロセスは、
ｉ．第１の量のアルカリ化剤でセルロースパルプを処理する工程、および
ｉｉ．そのセルロースパルプに少なくとも１つのメチル化剤を加え、
続いて、その反応混合物を７０℃以上の反応温度に加熱する工程
を含む第１段階、その後、
ｉｉｉ．１分あたり無水グルコース単位１モルあたり０．０４モル当量未満のアルカリ化剤という速度でその反応混合物にさらなる量のアルカリ化剤を加える工程、および必要に応じて、各個別のさらなる段階に対して、
ｉｖ．反応混合物にさらなる量の少なくとも１つのメチル化剤を加える工程
を含む少なくともさらなる１段階
を含み、ここで、第１段階におけるアルカリ化剤の添加前、添加後または添加と同時に、少なくとも１つのヒドロキシアルキル化剤、および必要に応じて、メチル化剤とは異なる少なくとも１つのアルキル化剤が、セルロースパルプに加えられるか、または、セルロースパルプのエーテル化が進んでいるときは、部分的に反応したセルロースパルプに加えられる。

【0023】

本セルロースエーテルを調製するためのセルロース原材料は、典型的には、綿または木材、好ましくは、木材パルプから得られるセルロースパルプである。それは、典型的には、粉末またはチップの形態で提供される。

【0024】

上述のプロセスにおいて、セルロースパルプ、またはセルロースパルプからヒドロキシアルキルメチルセルロースへの反応が進んでいるときは、部分的に反応したセルロースパルプは、アルカリ化剤を含む１つ以上の反応容器において、２つ以上の段階、好ましくは、２段階または３段階でアルキル化される。そのアルカリ化剤は、水溶液として使用される、任意の強塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、好ましくは、水酸化ナトリウム、苛性ソーダもしくは生石灰またはそのような強塩基の２種以上の混合物であり得る。通常、アルカリ金属水酸化物の水溶液の総重量に基づいて、好ましくは、３０〜７０パーセント、より好ましくは、３５〜６０パーセント、最も好ましくは、４８〜５２パーセントのアルカリ金属水酸化物含有率を有するアルカリ金属水酸化物の水溶液が使用される。

【0025】

１つの実施形態において、ジメチルエーテルなどの有機溶媒が、希釈剤および冷却剤として反応容器に加えられる。同様に、反応容器のヘッドスペースには、セルロースエーテル生成物の、酸素によって触媒される脱重合を制御するために、必要に応じて不活性ガス（例えば、窒素）がパージされる。

【0026】

プロセスの第１段階では、セルロースパルプが、第１の量のアルカリ化剤、典型的には、そのセルロースにおける無水グルコース単位１モルあたり１．２〜３．５モル当量のアルカリ化剤で処理される。その処理は、当該分野で公知の任意の手段（例えば、浴もしくは撹拌槽内で浸漬すること、または噴霧すること）によって行われ得る。パルプにおけるアルカリ化剤の均一な膨潤および分布は、混合および撹拌によって達成され得る。第１段階では、セルロースパルプにアルカリ化剤の水溶液を添加する速度は、重大ではない。アルカリ化剤は、数回、例えば、２〜４回に分けて、または連続的に加えられ得る。通常１５〜６０分間続く第１段階のアルキル化では、その温度は、典型的には、４５℃以下で維持される。

【0027】

さらに、塩化メチルまたは硫酸ジメチルなどのメチル化剤が、プロセスの第１段階の間に、第１の量のアルカリ化剤の前に、後に、またはそれと同時に、好ましくは、アルカリ化剤の添加の後に、セルロースパルプに加えられる。メチル化剤は、セルロースに、またはセルロースパルプからヒドロキシアルキルメチルセルロースへの反応が進んでいるときは、部分的に反応したセルロースパルプに、１段階で加えられ得るが、好ましくは、２段階以上、より好ましくは、２段階または３段階で、最も好ましくは、２段階で、加えられる。

【0028】

メチル化剤が、１段階で加えられる場合、そのメチル化剤は、通常、無水グルコース単位１モルあたり３．５〜６モルのメチル化剤の量で加えられるが、いずれにしても、反応混合物を加熱する前の第１段階において加えられるアルカリ化剤と比べて少なくとも等モル量で加えられる。メチル化剤が、１段階で加えられる場合、そのメチル化剤は、好ましくは、１分あたり無水グルコース単位１モルあたり０．２５〜１．０モル当量のメチル化剤という速度で加えられる。第１段階において使用されるメチル化剤は、任意の従来の懸濁化剤と予め混合されていてもよい。この場合、その懸濁化剤および少なくとも１つのメチル化剤の総重量に基づいて２０〜５０％、より好ましくは、３０〜５０％の懸濁化剤を含む混合物が、好ましくは使用される。

【0029】

いったん、セルロースが、第１の量のアルカリ化剤で処理され、好ましくは４５℃以下の温度で行われる、第１段階のメチル化剤およびあり得るさらなる成分の添加が達成されたら、反応混合物は、典型的には、３０〜８０分以内に、少なくとも７０℃、好ましくは、７０〜９０℃の範囲内、より好ましくは、７０〜８０℃の範囲内の反応温度に、加熱される。通常、その後、その反応は、この反応温度において１０〜３０分間進められる。

【0030】

続いて、そのプロセスは、さらなる量のアルカリ化剤を加える工程、および必要に応じて、各個別のさらなる段階に対して、反応混合物にさらなる量のメチル化剤を加える工程を含む少なくともさらなる１段階を含む。少なくともさらなる１段階の間に水溶液として加えられるさらなるアルカリ化剤の総量は、典型的には、無水グルコース単位１モルあたり１．０〜２．９モル当量のアルカリ化剤の範囲である。好ましくは、第１段階において加えられるアルカリ化剤の量と少なくともさらなる１段階において加えられるアルカリ化剤の合計量とのモル当量比は、０．６：１〜３．５：１である。少なくともさらなる１段階では、アルカリ化剤を反応混合物にゆっくり、すなわち、１分あたり無水グルコース単位１モルあたり０．０４モル当量未満、好ましくは、０．０３５モル当量未満、より好ましくは、０．０３モル当量未満のアルカリ化剤という速度で加えることが重要である。第２段階のアルカリ化剤は、通常、５５〜８５℃、好ましくは、６０〜８０℃の温度で加えられる。

【0031】

典型的には、メチル化剤は、無水グルコース単位１モルあたり２〜６モルという範囲内の総量で使用される。メチル化剤が、第１段階だけでなく、その後の少なくともさらなる１段階、好ましくは、さらなる１段階においても加えられる場合、そのメチル化剤は、典型的には、第１段階では、無水グルコース単位１モルあたり２．０〜４．０モルのメチル化剤の量で、および少なくともさらなる１段階では、無水グルコース単位１モルあたり１．５〜３．４モルのメチル化剤の総量で、加えられる。いずれにしても、メチル化剤は、反応混合物中に存在するアルカリ化剤と比べて、少なくとも等モル量で加えられる。したがって、第２段階のメチル化剤（もしあれば）は、セルロース、またはセルロースパルプからヒドロキシアルキルメチルセルロースへの反応が進んでいるときは、部分的に反応したセルロースパルプが、アルカリ化剤と比べて少なくとも等モル当量のメチル化剤と連続的に接触するような様式で、アルカリ化剤を加える第２段階および必要に応じて第３段階の前または最中に、反応混合物に加えられる。

【0032】

メチル化剤が、２段階で加えられる場合、第１段階のメチル化剤は、好ましくは、１分あたり無水グルコース単位１モルあたり０．２５〜０．５モル当量のメチル化剤という速度で加えられる。１段階または第１段階のメチル化剤は、懸濁化剤と予め混合されていてもよい。この場合、懸濁化剤とメチル化剤との混合物は、好ましくは、メチル化剤および懸濁化剤の総重量に基づいて２０〜５０重量パーセント、より好ましくは、３０〜５０重量パーセントの懸濁化剤を含む。

【0033】

メチル化剤が、２段階で加えられる場合、第２段階のメチル化剤は、通常、反応混合物を約７０〜９０℃の温度に１０〜３０分間加熱した後の反応混合物に加えられる。第２段階のメチル化剤は、好ましくは、１分あたり無水グルコース単位１モルあたり０．２５〜０．５モル当量のメチル化剤という速度で加えられる。メチル化剤が２段階で加えられる場合、第１段階のメチル化剤と第２段階のメチル化剤とのモル比は、通常、０．６８：１〜１．３３：１である。少なくともさらなる１段階の各々におけるメチル化剤は、その段階において使用される場合、セルロースが、アルカリ化剤と比べて少なくとも等モル当量の少なくとも１つのメチル化剤と連続的に接触するような様式で、その段階のさらなる量のアルカリ化剤を加える前または加えている間に反応混合物に加えられるべきである。

【0034】

メチル化剤およびアルカリ化剤の各々が２段階で加えられる、上に記載された手順に対する代替物として、第２段階のメチル化剤は、第２段階のアルカリ化剤の一部が加えられた後に反応混合物に加えられ、それに続いて、アルカリ化剤が加えられ得る；すなわち、メチル化剤は、第２段階において加えられ、それに続いて、第３段階のアルカリ化剤が加えられる。そのプロセスのこの実施形態において、第２および第３の段階において加えられる無水グルコース１モルあたりのアルカリ化剤の総量は、通常、無水グルコース単位１モルあたり１．０〜２．９モルであり、好ましくは、そのうちの４０〜６０パーセントが、第２段階において加えられ、６０〜４０パーセントが、第３段階において加えられる。好ましくは、第３段階において使用されるアルカリ化剤は、ゆっくり、すなわち、１分あたり無水グルコース単位１モルあたり０．０４モル当量未満のアルカリ化剤という速度、典型的には、０．０３モル当量未満のアルカリ化剤という速度で加えられる。第３段階のメチル化剤およびアルカリ化剤は、通常、５５〜８５℃、好ましくは、６０〜８０℃の温度において加えられる。

【0035】

１つ以上の、好ましくは、１つまたは２つのヒドロキシアルキル化剤（例えば、エチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシド）もまた、セルロースパルプ、またはセルロースパルプからヒドロキシアルキルメチルセルロースへの反応が進んでいるときは、部分的に反応したセルロースパルプに、第１段階において加えられるアルカリ化剤の前、後、またはそれと同時に、加えられる。単一のヒドロキシアルキル化剤、または２つ以上、好ましくは、ただ１つのヒドロキシアルキル化剤が、使用され得る。ヒドロキシアルキル化剤は、通常、無水グルコース単位１モルあたり０．２〜２．０モルのヒドロキシアルキル化剤の量で加えられる。ヒドロキシアルキル化剤は、反応混合物を反応温度、すなわち、２０〜７０℃、好ましくは、４０〜６０℃の温度に加熱する前に加えられることが有益である。

【0036】

メチル化剤とは異なるさらなるアルキル化剤もまた、第１段階において加えられるアルカリ化剤の前、後、またはそれと同時に、セルロースパルプに加えられ得る。非限定的な例としては、塩化エチル、臭化エチルもしくはヨウ化エチル、硫酸ジエチルおよび／または塩化プロピルが挙げられる。さらなるアルキル化剤は、通常、無水グルコース単位１モルあたり０．５〜６モルのアルキル化剤の量で加えられる。そのアルキル化剤は、反応混合物を反応温度、すなわち、２０〜７０℃、好ましくは、４０〜６０℃の温度に加熱する前に加えられることが有益である。

【0037】

上に記載された多段階のエーテル化が完了した後、得られたセルロースエーテルは、典型的には、さらに精製、乾燥および／または粉砕される。通常、そのセルロースエーテルは、塩および他の反応副産物を除去するために洗浄される。エーテル化反応の副産物として形成された塩が可溶性である任意の溶媒を使用してよいが、通常、水が使用される。セルロースエーテルは、反応容器内で洗浄され得るが、好ましくは、反応容器の下流に配置された別個の洗浄器において洗浄される。洗浄の前または後に、セルロースエーテルは、例えば、残留している揮発性有機化合物の含有量を減少させるために水蒸気に曝露することによって、揮散され得る。

【0038】

セルロースエーテルを乾燥させることにより、セルロースエーテル、水および他の揮発性化合物の重量の合計に基づいて、水分および他の揮発性化合物の含有率を好ましくは、０．５〜１０．０ｗｔ．％、より好ましくは、０．８〜５．０ｗｔ．％の水および他の揮発性化合物にまで減少させることができる。乾燥は、従来の乾燥機、例えば、トレイ乾燥機、流動床乾燥機、フラッシュ乾燥機、撹拌乾燥機またはチューブ乾燥機を使用して行われ得る。水分および他の揮発性化合物の含有率が減少することにより、セルロースエーテルを粒状の形状に粉砕することが可能になる。乾燥されたセルロースエーテルは、当該分野で公知の任意の好適な手段（例えば、ボールミル、衝撃式粉砕機、ナイフグラインダーまたはエアスウェプト式インパクト（ａｉｒ−ｓｗｅｐｔ ｉｍｐａｃｔ）ミル）によって所望のサイズの微粒子に粉砕され得る。所望であれば、乾燥および粉砕を同時に行うことができる。

【0039】

上に記載されたセルロースエーテルは、長時間にわたるその剤形からの活性成分の放出を調節する機能を有することを意味する徐放剤形に対する賦形剤として有用である。用語「徐放」は、長時間放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）；持続放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）；徐放；デポー放出；持効性放出（ｔｉｍｅ ｒｅｌｅａｓｅ）；制御放出；改変放出（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）または長時間作用（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ａｃｔｉｏｎ）という用語に対する同意語として本明細書中で使用される。「徐放」は、生物学的に活性な化合物などの活性成分を、意図される効果を達成するようにデザインされた速度および持続時間で利用可能にするアプローチである。上に記載されたセルロースエーテルは、種々の技術分野、例えば、パーソナルケア、ランドリーケアまたは農業用途、水処理、および特に、ヒトまたは動物のヘルスケア用途、最も明確には、薬学的用途における徐放剤形用のポリマーマトリックスの少なくとも一部を形成するために有用であり、ここで、生物学的に活性な成分は、ビタミン、ハーブおよびミネラルのサプリメントならびに原薬から選択される。例えば、経口制御放出薬物送達系は、所望の血漿プロファイルを達成するために、消化管への薬物の放出を調節することによって、その薬物の吸収速度を制御するデバイスまたは剤形である。これらの剤形は、剤形から全体として活性成分を放出するために、長時間、例えば、４〜３０時間、好ましくは、８〜２４時間の時間枠で、薬物の緩徐な連続的放出を介して、血漿中に一定またはほぼ一定の薬物レベルを小さい変動で提供するようにデザインされている。

【0040】

ポリマーマトリックスの少なくとも一部が少なくとも上に記載されたセルロースエーテルによって形成されている制御放出剤形（例えば、制御放出錠剤）は、長時間、典型的には、少なくとも４時間、より典型的には、少なくとも６時間、および至適条件下では、少なくとも８時間にわたって、実質的な崩壊なしにインタクトなままであることが見出されている。理論に拘束されることを望むものではないが、上に記載されたセルロースエーテルは、水性液体と接触すると、水和して、その剤形の外皮上に強い膨潤層を形成すると考えられている。その強い膨潤層は、その剤形の浸食によって引き起こされる活性成分の放出を最小限にする。その錠剤は、崩壊しない、すなわち、かなりの程度まで崩れないので、活性成分の放出は、上に記載されたセルロースエーテルの水和によって、その剤形の外皮上に形成された膨潤層の緩徐な溶解によって制御される。強い膨潤層は、制御放出剤形への水の浸透も減少させ、それにより、水が拡散して活性成分を溶解させる剤形のゾーン内の水の量が減少することに起因して、水性環境への活性成分、特に、水溶性活性成分の放出がさらに遅延する。徐放剤形用のポリマーマトリックスの少なくとも一部を形成するために、上に記載されたセルロースエーテルの１つ以上を使用するとき、活性成分の放出は、公知の比較可能なセルロースエーテルと比べて、延長され得る。あるいは、より小さくより経口摂取し易い錠剤などの制御放出剤形をもたらす低重量のポリマーマトリックスでは、公知の比較可能なセルロースエーテルと本質的に同じ活性成分の放出が達成され得る。

【0041】

上に記載されたセルロースエーテルの１つ以上および１タイプ以上の活性成分が、剤形を調製するために１つ以上の随意の佐剤と混和され得ることが理解されるべきである。好ましくは、混和プロセスは、ほぼ室温で行われる。好ましくは、１タイプ以上の上に記載されたセルロースエーテルは、ポリマーマトリックスの重量の５０〜１００パーセント、より好ましくは、７５〜１００パーセント、最も好ましくは、８０〜１００パーセントを形成する。１つ以上の上に記載されたセルロースエーテルの量は、通常、その剤形の総重量に基づいて、少なくとも５パーセント、好ましくは、少なくとも１０パーセント、より好ましくは、少なくとも２０パーセント、最も好ましくは、少なくとも２５パーセント、および通常、その剤形の総重量に基づいて、最大７０パーセント、好ましくは、最大６０パーセント、より好ましくは、最大５０パーセント、最も好ましくは、最大４０パーセントである。

【0042】

剤形の意図される最終用途に応じて、多種多様の活性成分が有用である。活性成分は、当該分野で公知であり、それらとしては、とりわけ、ランドリーケア用途に対する洗浄剤もしくは界面活性剤；農業用途において長時間にわたって生物活性物質（ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ）を放出するようにデザインされた製剤における、肥料、除草剤または殺虫剤が挙げられる。幅広い生物学的に活性な成分（例えば、ビタミン類、ハーブおよびミネラルサプリメントならびに薬物）が有用である。用語「薬物」は、動物、特に、ヒトに投与されたとき、有益な予防的および／または治療的特性を有する化合物を意味する従来のものである。活性成分の量は、通常、剤形の総重量に基づいて、少なくとも０．５パーセント、好ましくは、少なくとも１パーセント、より好ましくは、少なくとも５パーセント、最も好ましくは、少なくとも１０パーセント、および通常、剤形の総重量に基づいて、最大７５パーセント、好ましくは、最大６５パーセント、より好ましくは、最大５５パーセント、最も好ましくは、最大４５パーセントである。本発明の１つの態様において、徐放剤形は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、好ましくは、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、または１０〜４０ｍｇ／ｍｌもの高さの水溶解性の薬物、例えば、パラセタモールを含む。本発明の別の態様において、徐放製剤は、水溶解性が低い薬物、すなわち、１ｍｇ／ｍｌ未満、典型的には、０．５ｍｇ／ｍｌ未満もの水溶解性しか有しない薬物を含む。溶解性の低い有用な薬物は、国際特許出願ＷＯ２００５／１１５３３０の１７〜２２頁に列挙されている。水溶解性は、水において、または６〜７のｐＨに調整されたリン酸緩衝食塩水溶液として、２５℃において測定される。有用な随意の佐剤は、当該分野で公知であり、通常、固体、例えば、１つ以上の充填剤、色素、着色料、香料、崩壊剤、結合剤、可塑剤、塩、酸性および塩基性ｐＨ改変剤、酸化防止剤、ならびに／または潤滑剤である。そのような佐剤の例は、アカシア、コーンスターチ、グアーゴム、ジャガイモデンプン、アルギン酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、糖類、ミネラル類、セルロース末またはセルロース繊維である。

【0043】

混和物は、必要に応じて、公知の乾式または湿式造粒プロセスによって造粒された後、徐放剤形（例えば、錠剤、ペレット剤またはカプレット剤）に圧縮される。徐放剤形を調製する圧縮プロセスは、当該分野で公知である。オープンエンドの（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する」および「特徴とする」と同義である。エレメントまたは工程（例えば、成分）の前述のリストについて言及するとき、句「それらの組み合わせ」、「それらの混合物」などは、列挙されたエレメントまたは工程のすべてに至るまでおよびそれらのすべてを含むいずれか２つ以上（少なくとも２つ）を意味する。用語「必要に応じて」は、「有りまたは無しで」を意味する（例えば、「必要に応じて添加物」は、添加物有りまたは無しを意味する）。

【実施例】

【0044】

以下の実施例は、単に例証目的であって、本発明の範囲を限定すると意図されていない。すべてのパーセンテージは、別段特定されない限り、重量基準である。実施例１〜４および比較実施例Ａ〜Ｃの徐放組成物中のセルロースエーテルの特性は、以下のとおり測定される：

【0045】

粘度
均一な（ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ）溶液を得るために、３ｇのセルロースエーテル粉末（セルロースエーテルの含水量を考慮して）を、吊り下げ式の研究室用撹拌機を用いて７００ｒｐｍで１０分間、７０℃の１９７ｇの水に懸濁する。次いで、これらの溶液を５時間にわたって２℃の温度に冷却して、溶解プロセスを完了させる。これらの５時間の間、溶液を５００〜１０００ｒｐｍで撹拌し、蒸発に起因して損失した水を戻す。次いで、これらの溶液を、冷蔵庫内で一晩保管する。解析の前に、この冷たい溶液を１００ｒｐｍで１５分間撹拌する。

【0046】

ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度は、コーン・プレートジオメトリー（ＣＰ−６０／２°）を備えたＨａａｋｅ ＲＳ６００レオメーターにおいて、２０℃および２．５５ｓ^−１の剪断速度において、２０℃の１．５重量％水溶液として測定される。

【0047】

％メトキシルおよび％ヒドロキシプロポキシルの測定
ヒドロキシプロピルメチルセルロースにおける％メトキシルおよび％ヒドロキシプロポキシルの測定は、米国薬局方（ＵＳＰ３２）に従って行われる。得られる値は、％メトキシルおよび％ヒドロキシプロポキシルである。これらは、引き続いて、メチル置換基への置換の程度（ＤＳ）およびヒドロキシプロピル置換基へのモル置換度（ＭＳ）に変換される。この変換では、塩の残留量が考慮されている。

【0048】

ｓ２３／ｓ２６の測定
セルロースエーテルにおけるエーテル置換基の測定は、広く知られており、例えば、Ｂｅｎｇｔ Ｌｉｎｄｂｅｒｇ、Ｕｌｆ ＬｉｎｄｑｕｉｓｔおよびＯｌｌｅ ＳｔｅｎｂｅｒｇによるＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７６（１９８８）１３７−１４４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＤＩＳＴＲＩＢＵＴＩＯＮ ＯＦ ＳＵＢＳＴＩＴＵＥＮＴＳ ＩＮ Ｏ−ＥＴＨＹＬ−Ｏ−（２−ＨＹＤＲＯＸＹＥＴＨＹＬ）ＣＥＬＬＵＬＯＳＥに記載されている。

【0049】

具体的には、ｓ２３／ｓ２６の測定は、以下のとおり行われる：
１０〜１２ｍｇのセルロースエーテルを、４．０ｍＬの分析グレードの乾燥ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ，０．３ｎｍモレキュラーシーブビーズの上に保管されている）に約９０℃において撹拌しながら溶解し、次いで、再度、室温まで冷却する。その溶液を、室温において一晩撹拌したまま放置することにより、完全な可溶化を確実にする。セルロースエーテルの可溶化を含む全反応を、４ｍＬのスクリューキャップバイアル内で乾燥窒素雰囲気を使用して行う。可溶化の後、溶解されたセルロースエーテルを、２２ｍＬのスクリューキャップバイアルに移す。無水グルコース単位のヒドロキシル基１つあたり３０倍モル過剰の試薬水酸化ナトリウムおよびヨウ化エチルで粉末状の水酸化ナトリウム（乳棒ですりつぶされたばかりの、分析グレード、Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびヨウ化エチル（合成用、銀で安定化されている、Ｍｅｒｃｋ−Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ，Ｈｏｈｅｎｂｒｕｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を加え、その溶液を窒素下、暗所において、外界温度で３日間激しく撹拌する。第１の試薬の添加と比べて３倍量の試薬水酸化ナトリウムおよびヨウ化エチルを加え、さらに、室温においてさらに２日間撹拌することによって、過剰エチル化（ｐｅｒｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）を繰り返す。必要に応じて、その反応混合物は、その反応の経過中の良好な混合を確実にするために、最大１．５ｍＬのＤＭＳＯで希釈され得る。その反応混合物に５ｍＬの５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を注ぎ込み、次いで、得られた溶液を、４ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。合わせた抽出物を２ｍＬの水で３回洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム（約１ｇ）で乾燥させる。濾過の後、静かな窒素流中で溶媒を除去し、さらなるサンプル調製までサンプルを４℃で保管する。

【0050】

約５ｍｇの過剰エチル化サンプルの加水分解を、１ｍＬの９０％ギ酸水溶液が入った２ｍＬのスクリューキャップバイアル内の窒素下において、撹拌しながら１００℃で１時間行う。その酸を３５〜４０℃の窒素流中で除去し、撹拌しながら不活性な窒素雰囲気において１２０℃で３時間、１ｍＬの２Ｍトリフルオロ酢酸水溶液による加水分解を繰り返す。完了した後、共蒸留用の約１ｍＬのトルエンを使用して、外界温度における窒素流中で乾燥するまで酸を除去する。

【0051】

加水分解の残渣を、室温において３時間、撹拌しながら、２Ｎアンモニア水溶液（調製されたばかりの）中の０．５ｍＬの０．５Ｍ重水素化ホウ素ナトリウムで還元する。約２００μＬの濃酢酸を滴下することによって、過剰な試薬を消失させる。得られた溶液を、約３５〜４０℃の窒素流中で蒸発乾固し、続いて、室温において１５分間、真空中で乾燥させる。粘稠性の残渣を、メタノール中の０．５ｍＬの１５％酢酸に溶解し、室温において蒸発乾固する。これを５回行い、純粋なメタノールを用いて４回繰り返す。最後の蒸発の後、サンプルを室温において一晩、真空中で乾燥させる。

【0052】

還元の残渣を、９０℃で３時間、６００μＬの無水酢酸および１５０μＬのピリジンでアセチル化する。冷却した後、そのサンプルバイアルをトルエンで満たし、室温の窒素流中で蒸発乾固する。その残渣を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、２ｍＬの水に注ぎ込み、２ｍＬのジクロロメタンで抽出する。この抽出を３回繰り返す。合わせた抽出物を４ｍＬの水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。続いて、乾燥したジクロロメタン抽出物をＧＣ解析にかける。そのＧＣシステムの感度に応じて、抽出物のさらなる希釈が必要であり得る。

【0053】

ガス液体（ＧＬＣ）クロマトグラフィー解析を、１．５バールのヘリウムキャリアガスを用いて運転される、Ｊ＆ＷキャピラリーカラムＤＢ５，３０ｍ，０．２５ｍｍ ＩＤ，０．２５μｍ相層厚（ｐｈａｓｅ ｌａｙｅｒ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）を備えたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５８９０Ａおよび５８９０Ａ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩタイプのガスクロマトグラフを用いて行う。このガスクロマトグラフは、６０℃で１分間一定に保持し、２０℃／分の速度で２００℃まで加熱し、４℃／分の速度で２５０℃までさらに加熱し、２０℃／分の速度で３１０℃までさらに加熱し、その温度でさらに１０分間一定に保持する温度プロファイルでプログラムされている。インジェクターの温度を、２８０℃に設定し、水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）の温度を、３００℃に設定する。１μＬのサンプルを、０．５分のバルブタイム（ｖａｌｖｅ ｔｉｍｅ）において、スプリットレスモードで注入する。ＬａｂＳｙｓｔｅｍｓ Ａｔｌａｓワークステーションを用いて、データを取得し、処理する。

【0054】

定量的なモノマー組成データを、ＦＩＤ検出によるＧＬＣによって測定されたピーク面積から得る。モノマーのモルレスポンス（Ｍｏｌａｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ）は、有効炭素数（ＥＣＮ）の概念に従って計算されるが、下記の表に記載されるように改変される。有効炭素数（ＥＣＮ）の概念は、Ａｃｋｍａｎ（Ｒ．Ｇ．Ａｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，２（１９６４）１７３−１７９およびＲ．Ｆ．Ａｄｄｉｓｏｎ，Ｒ．Ｇ．Ａｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，６（１９６８）１３５−１３８）によって説明されており、Ｓｗｅｅｔら（Ｄ．Ｐ．Ｓｗｅｅｔ，Ｒ．Ｈ．Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｐ．Ａｌｂｅｒｓｈｅｉｍ，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．，４０（１９７５）２１７−２２５）によって、部分的にアルキル化されたアルジトールアセテートの定量的解析に適用されている。

【0055】

ＥＣＮ計算のために使用されたＥＣＮ増分：
［表］

異なるモノマーのモルレスポンスに対して補正するために、ピーク面積を、２，３，６−Ｍｅモノマーに対するレスポンスとして定義されるモルレスポンスファクター（ｍｏｌａｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｆａｃｔｏｒｓ）ＭＲＦモノマーに乗算する。その２，３，６−Ｍｅモノマーは、ｓ２３／ｓ２６の決定において解析されるすべてのサンプル中に存在するので、基準として選択されている。
ＭＲＦモノマー＝ＥＣＮ２，３，６−Ｍｅ／ＥＣＮモノマー

【0056】

それらのモノマーモル分率は、以下の式に従って、補正されたピーク面積を、補正された全ピーク面積で除算することによって計算され、
ｓ２３＝［（２３−Ｍｅ＋２３−Ｍｅ−６−ＨＡＭｅ＋２３−Ｍｅ−６−ＨＡ＋２３−Ｍｅ−６−ＨＡＨＡＭｅ＋２３−Ｍｅ−６−ＨＡＨＡ］；および
ｓ２６＝［（２６−Ｍｅ＋２６−Ｍｅ−３−ＨＡＭｅ＋２６−Ｍｅ−３−ＨＡ＋２６−Ｍｅ−３−ＨＡＨＡＭｅ＋２６−Ｍｅ−３−ＨＡＨＡ］、式中、
ｓ２３は、以下の条件を満たす無水グルコース単位のモル分率の合計である：
ａ）無水グルコース単位の２位および３位における２つのヒドロキシル基はメチル基で置換されているが、６位は置換されていない（＝２３−Ｍｅ）；
ｂ）無水グルコース単位の２位および３位における２つのヒドロキシル基はメチル基で置換されており、６位は、メチル化されたヒドロキシアルキルで置換されている（＝２３−Ｍｅ−６−ＨＡＭｅ）か、または２つのヒドロキシアルキル基を含むメチル化された側鎖で置換されている（＝２３−Ｍｅ−６−ＨＡＨＡＭｅ）；および
ｃ）無水グルコース単位の２位および３位における２つのヒドロキシル基はメチル基で置換されており、６位は、ヒドロキシアルキルで置換されている（＝２３−Ｍｅ−６−ＨＡ）かまたは２つのヒドロキシアルキル基を含む側鎖で置換されている（＝２３−Ｍｅ−６−ＨＡＨＡ）。
ｓ２６は、以下の条件を満たす無水グルコース単位のモル分率の合計である：
ａ）無水グルコース単位の２位および６位における２つのヒドロキシル基はメチル基で置換されているが、３位は置換されていない（＝２６−Ｍｅ）；
ｂ）無水グルコース単位の２位および６位における２つのヒドロキシル基はメチル基で置換されており、３位は、メチル化されたヒドロキシアルキルで置換されている（＝２６−Ｍｅ−３−ＨＡＭｅ）かまたは２つのヒドロキシアルキル基を含むメチル化された側鎖で置換されている（＝２６−Ｍｅ−３−ＨＡＨＡＭｅ）；および
ｃ）無水グルコース単位の２位および６位における２つのヒドロキシル基はメチル基で置換されており、３位は、ヒドロキシアルキルで置換されている（＝２６−Ｍｅ−３−ＨＡ）か、または２つのヒドロキシアルキル基を含む側鎖で置換されている（＝２６−Ｍｅ−３−ＨＡＨＡ）。

【0057】

ＨＡＭＣにおける置換基の測定の結果を、下記の表１および２に列挙する。ＨＰＭＣの場合、ヒドロキシアルキル（ＨＡ）は、ヒドロキシプロピル（ＨＰ）であり、メチル化されたヒドロキシアルキル（ＨＡＭｅ）は、メチル化されたヒドロキシプロピル（ＨＰＭｅ）である。

【0058】

溶解開始温度の測定：
溶解開始温度は、水においてセルロースエーテルのトルク増大を測定することによって、その温度に応じてセルロースエーテルの溶解を測定するためのレオロジー特性化技術である。これらの測定は、Ｈａａｋｅ ＲＳ１ Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ）を用いて行う。羽式（ｗｉｎｇ）撹拌機（撹拌機プレートの直径および高さは、各々３０ｍｍであり；羽のプレートは、直径５ｍｍの穿孔を４つ有する）を備えたＣｕｐ（Ｃｏｕｅｔｔｅ）Ｚ−３４ジオメトリー。水およびセルロースエーテルの量は、２％という最終濃度を達成するように選択される。５８．８ｇの水を、そのカップに加え、７０℃まで加熱する。この温度において１．２ｇのセルロースエーテルをゆっくり加える。この温度において、セルロースエーテルは、不溶性であり、懸濁液を５００ｒｐｍで６０秒間撹拌する。良好な懸濁液が得られたら、３８８ｒｐｍで撹拌しつつ、その温度を１℃／分の固定された冷却速度で低下させる。トルクを、４データポイント／分で記録して（７０℃から開始し、推定される溶解開始温度より少なくとも２０℃低い温度において終了する）、トルク増大曲線を温度の関数として得る。溶解開始温度のさらなる解析のために、データを以下の等式に従って正規化する：

【数1】

式中、Ｍは、特定の温度において測定されたトルクを表し、Ｍ_ｉは、最高温度（すなわち、７０℃）における３００ｒｐｍでのトルクの初期値を表し、Ｍ_ｍａｘは、最低温度（すなわち、２℃）における最終的なトルクを表す。溶解開始温度の解析のために、トルクの値（ｙ軸）を、温度（ｘ軸）に対してプロットする。複数の温度上昇（各上昇は、２．５℃をカバーする）に対して得られたトルク値に対して線形回帰を行う。上昇は、０．１℃毎に開始される。最大傾斜および十分な相関係数（少なくとも９８．０％）を有する線形回帰と温度の軸との交点を、「溶解開始温度」と呼ぶ。図１は、セルロースエーテルの溶解開始温度を決定する方法のグラフ表示である。

【0059】

薬物放出測定
マトリックス錠剤を、活性成分として５０ｗｔ．％の薬物パラセタモール、３０ｗｔ．％の実施例１〜４および比較実施例Ａ〜Ｃのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、１８％ラクトース、１％タルカム、ならびに１％ステアリン酸マグネシウムを含む混和物から作製した。マトリックス錠剤を、ＨＰＭＣをパラセタモールおよびラクトースと１分間混和することによって生成した。次いで、その混和物にタルカムを加え、１分間混和した。最後に、ステアリン酸マグネシウムを、打錠する直前に加え、２分間混和した。直径１０．８ｍｍで厚さ３．９ｍｍのサイズの錠剤を、約５０ｋＮの圧縮力で圧縮した。この打錠条件は、約８０Ｎの錠剤硬度および約４００ｍｇの錠剤重量を達成するように選択した。

【0060】

錠剤溶解試験を、５０ｒｐｍの速度で回転する標準的なＵＳＰ ＩＩパドルを備えたＵＳＰ溶解装置（例えば、Ｅｒｗｅｋａ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｔｅｓｔｅｒ ６２６，Ｅｒｗｅｋａ ＧｍｂＨ）を用いて、３７℃で２２時間、９００ｍＬのｐＨ５．７リン酸緩衝液中、シンカー（ｓｉｎｋｅｒｓ）を用いて行った。各サンプル時間におけるパラセタモールの吸光度を、１０ｍｍ光路キュベット（例えば、Ｈｅｌｌｍａ Ｐｒａｚｉｓｉｏｎｓ Ｋｕｖｅｔｔｅ １７６．７００−ＱＳ，Ｈｅｌｌｍａ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ，Ｍｕｌｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）とともにＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計（例えば、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＶ−１７００，Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ，Ｄｕｉｓｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して測定した。パラセタモールの濃度を、２４３ｎｍの波長における標準的な検量線（０；０．００１４４２；０．００４３２６；０．００７２１０；０．０１４４２０；０．０２８８４０グラムのパラセタモール／１００ｍＬ緩衝液）を使用して計算した。３４．０３ｇのＫＨ２ＰＯ４および０．７２ｇのＮａＯＨをフラスコ内で計量し、５Ｌまで脱イオン（ＤＩ）水で満たし、十分に撹拌して、確実に塩を溶解させ、溶液を均一にすることによって、新鮮緩衝液を調製した。

【0061】

実施例１
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を、以下の手順に従って生成した。細かく粉砕された木材セルロースパルプを、ジャケット付の撹拌反応容器に投入した。その反応容器を真空にし、酸素を除去するために窒素をパージして、次いで、再度真空にした。反応を２段階で行った。第１段階において、水酸化ナトリウムの５０重量パーセント水溶液を、セルロース中の無水グルコース単位１モルあたり２．０モルの水酸化ナトリウムの量でセルロースの上に噴霧し、温度を４０℃に調整した。水酸化ナトリウム水溶液とセルロースとの混合物を４０℃で約２０分間撹拌した後、無水グルコース単位１モルあたり１．５モルのジメチルエーテル、２．５モルの塩化メチルおよび１．４モルのプロピレンオキシドをその反応容器に加えた。次いで、その反応容器の内容物を６０分間で８０℃に加熱した。８０℃に達したら、第１段階の反応を１５分間進めた。

【0062】

無水グルコース単位１モルあたり２．８モル当量の塩化メチルの量で塩化メチルを加えることによって、反応の第２段階を開始した。塩化メチルに対する添加時間は、１０分間だった。次いで、無水グルコース単位１モルあたり２．３モルの水酸化ナトリウムの量における水酸化ナトリウムの５０重量パーセント水溶液を９０分間にわたって加えた。その添加速度は、１分あたり無水グルコース単位１モルあたり０．０２６モルの水酸化ナトリウムだった。第２段階の添加が完了したら、反応容器の内容物を８０℃の温度で１２０分間維持した。

【0063】

その反応の後、反応容器を脱気し、約５０℃に冷却した。反応容器の内容物を取り出し、熱水が入ったタンクに移した。次いで、その粗ＨＰＭＣを、ギ酸で中和し、遊離塩化物（ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｆｒｅｅ）を熱水で洗浄し（ＡｇＮＯ_３フロキュレーション試験によって評価）、室温に冷却し、エアスウェプト式ドライヤーにおいて５５℃で乾燥させた。次いで、その材料を、０．５ｍｍ篩を使用するＡｌｐｉｎｅ ＵＰＺミルを用いて粉砕した。粉砕されたＨＰＭＣの粒径を、ふるい分け（ｓｉｅｖｉｎｇ）によって測定した。所与のメッシュサイズを通過した粒子のパーセンテージは：５６％＜６３μｍ、８０％＜１００μｍ、９７％＜２００μｍ、９９．９％＜３１５μｍだった。

【0064】

実施例２
細かく粉砕された木材セルロースパルプを、ジャケット付の撹拌反応容器に投入した。その反応容器を真空にし、酸素を除去するために窒素をパージして、次いで、再度真空にした。この反応を２段階で行った。第１段階において、水酸化ナトリウムの５０重量パーセント水溶液を、セルロース中の無水グルコース単位１モルあたり２．０モルの水酸化ナトリウムの量でセルロースの上に噴霧し、温度を４０℃に調整した。水酸化ナトリウム水溶液とセルロースとの混合物を４０℃で約２０分間撹拌した後、無水グルコース単位１モルあたり１．５モルのジメチルエーテル、２．０モルの塩化メチルおよび０．８モルのプロピレンオキシドをその反応容器に加えた。次いで、その反応容器の内容物を６０分間で８０℃に加熱した。８０℃に達したら、第１段階の反応を２５分間進めた。

【0065】

次いで、その反応物を２０分以内に６０℃に冷却した。塩化メチルを、無水グルコース単位１モルあたり２．００モル当量の塩化メチルの量で加えることによって、反応の第２段階を開始した。塩化メチルに対する添加時間は、１０分間だった。次いで、無水グルコース単位１モルあたり２．００モルの水酸化ナトリウムの量における水酸化ナトリウムの５０重量パーセント水溶液を６０分間にわたって加えた。その添加速度は、１分あたり無水グルコース単位１モルあたり０．０３３モルの水酸化ナトリウムだった。第２段階の添加が完了したら、反応容器の内容物を２０分以内に８０℃まで加熱し、次いで、８０℃の温度で１２０分間維持した。

【0066】

その反応の後、反応容器を脱気し、約５０℃に冷却した。反応容器の内容物を取り出し、実施例１に記載されたようにさらに処理した。所与のメッシュサイズを通過した粒子のパーセンテージは：８１．４％＜６３μｍ、９８．４％＜１００μｍ、９９．６％＜２００μｍ、９９．９％＜３１５μｍだった。

【0067】

実施例３
実施例３のＨＰＭＣは、第１段階において、水酸化ナトリウムの５０重量パーセント水溶液を、セルロース中の無水グルコース単位１モルあたり３．０モルの水酸化ナトリウムの量でセルロースの上に噴霧したことを除いては、実施例２のＨＰＭＣのように生成した。水酸化ナトリウム水溶液とセルロースとの混合物を４０℃で約２０分間撹拌した後、無水グルコース単位１モルあたり１．５モルのジメチルエーテル、５．０モルの塩化メチルおよび１．７モルのプロピレンオキシドをその反応容器に加えた。反応の第２段階では、塩化メチルを加えなかったが、無水グルコース単位１モルあたり１．００モルの水酸化ナトリウムを６０分間にわたって加えた。その添加速度は、１分あたり無水グルコース単位１モルあたり０．０１７モルの水酸化ナトリウムだった。所与のメッシュサイズを通過した粒子のパーセンテージは：６６．３％＜６３μｍ、９６．５％＜１００μｍ、９９．９％＜２００μｍ、１００％＜３１５μｍだった。

【0068】

実施例４
実施例４のＨＰＭＣは、反応混合物に加えられたプロピレンオキシドの量が、無水グルコース単位１モルあたり１．６モルのプロピレンオキシドだったことを除いては、実施例３のＨＰＭＣのように生成した。所与のメッシュサイズを通過した粒子のパーセンテージは：６８．８％＜６３μｍ、９６．３％＜１００μｍ、９９．８％＜２００μｍ、１００％＜３１５μｍだった。

【0069】

比較実施例Ａ
比較実施例ＡのＨＰＭＣは、Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから商業的に入手可能である。その材料の粒径を、ふるい分けによって測定した。所与のメッシュサイズを通過する粒子のパーセンテージは：６９．５％＜６３μｍ、９９．６＜１５０μｍ、１００．０＜４２０μｍである。

【0070】

比較実施例Ｂ
細かく粉砕された木材セルロースパルプを、ジャケット付の撹拌反応容器に投入した。その反応容器を真空にし、酸素を除去するために窒素をパージして、次いで、再度真空にした。反応を１段階で行った。水酸化ナトリウムの５０重量パーセント水溶液を、セルロース中の無水グルコース単位１モルあたり４．５モルの水酸化ナトリウムの量でセルロースの上に噴霧し、温度を４０℃に調整した。水酸化ナトリウム水溶液とセルロースとの混合物を４０℃で約２０分間撹拌した後、無水グルコース単位１モルあたり２．３５モルのジメチルエーテル、５．００モルの塩化メチルおよび２．０５モルのプロピレンオキシドをその反応容器に加えた。次いで、その反応容器の内容物を８０分間で８０℃に加熱した。８０℃に達したら、その反応を６０分間進めた。

【0071】

その反応の後、反応容器を脱気し、約５０℃に冷却した。反応容器の内容物を取り出し、実施例１に記載されたようにさらに処理した。所与のメッシュサイズを通過した粒子のパーセンテージは：５２．３％＜６３μｍ、８３．６％＜１００μｍ、９９．８％＜２００μｍ、１００％＜３１５μｍだった。

【0072】

比較実施例Ｃ
比較実施例Ｃのヒドロキシプロピルメチルセルロースは、反応混合物に加えられたプロピレンオキシドの量が無水グルコース単位１モルあたり１．１５モルのプロピレンオキシドだったことを除いては、実施例１のヒドロキシプロピルメチルセルロースのように生成した。比較実施例Ｃは、従来技術ではない。所与のメッシュサイズを通過した粒子のパーセンテージは：５５％＜６３μｍ、７８％＜１００μｍ、９７％＜２００μｍ、９９．９％＜３１５μｍだった。

【0073】

実施例１〜４および比較実施例Ａ〜Ｃのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の特性を、下記の表１に列挙する。ｓ２３／ｓ２６測定についての詳細を、下記の表２に列挙する。本発明の徐放剤形（実施例１〜４）および比較剤形（比較実施例Ａ〜Ｃ）からの薬物放出を図２に図示する。

【0074】

【表1】

【0075】

【表2】

【0076】

表１および図２に示されている薬物放出の結果は、ポリマーマトリックスが、上でさらに記載されたようなセルロースエーテルによって形成されているとき、制御放出が達成されることを説明しており、ここで、［ｓ２３／ｓ２６−０．２^*ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］は、０．３１以下であり、そのセルロースエーテルは、水において２重量パーセントの濃度で測定されたとき少なくとも４０℃の溶解開始温度を有する。比較実施例ＡおよびＢにおけるように０．３２以上の［ｓ２３／ｓ２６−０．２^*ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］を有するかまたは４０℃未満の溶解開始温度を有する比較可能なセルロースエーテルを使用したとき、薬物の制御放出は、達成されなかった。実施例３および４は、比較実施例Ａと非常によく似た粒子サイズ分布を有すること、および実施例１は、比較実施例ＢおよびＣと非常によく似た粒子サイズ分布を有することに注意されたい。
本開示は以下も包含する。
［１］ ポリマーマトリックスと混和された少なくとも１つの活性成分を含む徐放剤形であって、ここで、該ポリマーマトリックスの少なくとも一部は、少なくとも４０℃の溶解開始温度を有し、１−４結合によって連結された無水グルコース単位を有し、少なくとも１つのセルロースエーテルが０．０５〜１．００のＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有するように置換基としてメチル基、ヒドロキシアルキル基および必要に応じてメチルとは異なるアルキル基を有する、少なくとも１つのセルロースエーテルによって形成され、
無水グルコース単位のヒドロキシル基は、［ｓ２３／ｓ２６−０．２^*ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．３１以下であるようにメチル基で置換され、
式中、ｓ２３は、該無水グルコース単位の２位および３位における２つのヒドロキシル基だけがメチル基で置換されている無水グルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は、該無水グルコース単位の２位および６位における２つのヒドロキシル基だけがメチル基で置換されている無水グルコース単位のモル分率であり、
前記少なくとも１つのセルロースエーテルは、水において２重量パーセントの濃度で測定されたとき、少なくとも４０℃の溶解開始温度を有する、徐放剤形。
［２］ 前記少なくとも１つのセルロースエーテルが、少なくとも４５℃の溶解開始温度を有する、上記態様１記載の徐放剤形。
［３］ 前記少なくとも１つのセルロースエーテルが、ヒドロキシアルキルメチルセルロースである、上記態様１または２に記載の徐放剤形。
［４］ 前記少なくとも１つのセルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、上記態様３記載の徐放剤形。
［５］ 前記少なくとも１つのセルロースエーテルが、１．２〜２．２のＤＳ（メチル）を有する、上記態様１〜４のいずれか一項に記載の徐放剤形。
［６］ 前記少なくとも１つのセルロースエーテルが、１．６０〜２．０５のＤＳ（メチル）を有する、上記態様５記載の徐放剤形。
［７］ 前記少なくとも１つのセルロースエーテルが、０．２０〜０．４０のＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有する、上記態様１〜６のいずれか一項に記載の徐放剤形。
［８］ 前記少なくとも１つのセルロースエーテルが、２０℃および２．５５ｓ^-1の剪断速度においてＨａａｋｅレオメーターで１．５重量％の水溶液として測定されたとき、少なくとも５０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、上記態様１〜７のいずれか一項に記載の徐放剤形。
［９］ 徐放剤形を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
Ｉ．）１つ以上のセルロースエーテル、１つ以上の活性成分および１つ以上の随意の佐剤を混和する工程、および
ＩＩ．）該混和物を剤形に圧縮する工程
を含み、ここで、少なくとも１つのセルロースエーテルは、１−４結合によって連結された無水グルコース単位を有し、
エーテル置換基は、メチル基、ヒドロキシアルキル基および必要に応じてメチルとは異なるアルキル基であり、
該セルロースエーテルは、０．０５〜１．００のＭＳ（ヒドロキシアルキル）を有し、
無水グルコース単位のヒドロキシル基は、［ｓ２３／ｓ２６−０．２^*ＭＳ（ヒドロキシアルキル）］が０．３１以下であるようにメチル基で置換され、
式中、ｓ２３は、該無水グルコース単位の２位および３位における２つのヒドロキシル基だけがメチル基で置換されている無水グルコース単位のモル分率であり、
ｓ２６は、該無水グルコース単位の２位および６位における２つのヒドロキシル基だけがメチル基で置換されている無水グルコース単位のモル分率であり、
前記少なくとも１つのセルロースエーテルは、水において２重量パーセントの濃度で測定されたとき、少なくとも４０℃の溶解開始温度を有する、
プロセス。
［１０］ 上記態様２〜７のいずれか一項に記載の１つ以上のセルロースエーテルセルロースエーテルが、１つ以上の活性成分および１つ以上の随意の佐剤と混和される、上記態様９記載のプロセス。
［１１］ 徐放剤形を調製するための、上記態様１〜８のいずれか一項に記載のセルロースエーテルの使用。

【図1】

【図2】