関連出願の参照
本願は、参照によって本明細書に全体が組みこまれる、２００７年１２月１０日出願の“Ｓｌｏｐｅ−Ｂａｓｅｄ Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ”と題する米国仮出願番号６１／０１２，７１６の恩典を主張する。 背景技術
バイオセンサシステムは、全血、血清、血漿、尿、唾液、間質液、または細胞内液などの、生体液の分析を提供する。通常、該システムは、センサストリップ内に存在する試料を分析する測定装置を含む。試料は通常、液体状態であり、そして生体液であるのに加えて、抽出液、希釈液、濾液、または再構成沈殿物などの、生体液の派生物であってもよい。バイオセンサシステムが実行する分析は、生体液中の、アルコール、グルコース、尿酸、乳酸、コレステロール、ビリルビン、遊離脂肪酸、トリグリセリド、タンパク質、ケトン、フェニルアラニン、または酵素など、１つ以上の被分析物の存在および／または濃度を判定する。分析は、生理学的異常の診断および治療に役立つかも知れない。例えば、糖尿病患者は、食餌療法および／または投薬の調整のために全血中のグルコースレベルを判定するために、バイオセンサシステムを使用してもよい。 バイオセンサシステムは、１つ以上の被分析物を分析するように設計されていてもよく、異なる量の生体液を使用してもよい。いくつかのシステムは、０．２５〜１５μリットル（μＬ）などの量の、一滴の全血を分析する。バイオセンサシステムは、ベンチトップ型、携帯型などの測定装置を使用して実行されてもよい。携帯型測定装置は、手持ち式であってもよく、試料中の１つ以上の被分析物の識別および／または定量化を可能にする。携帯型測定システムの例は、ニューヨーク州タリタウンにあるバイエルヘルスケア社のＡｓｃｅｎｓｉａ（登録商標）、Ｂｒｅｅｚｅ（登録商標）およびＥｌｉｔｅ（登録商標）を含み、一方ベンチトップ型測定システムは、テキサス州オースティンにあるＣＨ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社から入手可能な電気化学ワークステーションを含む。 バイオセンサシステムは、光学的および／または電気化学的方法を用いて生体液を分析してもよい。いくつかの光学システムでは、被分析物あるいは被分析物と反応する化学指示薬から形成される反応または生成物などの、光識別可能な種と相互作用したかまたは光識別可能な種によって吸収された光を測定することによって、被分析物濃度が判定される。その他の光学システムでは、励起ビームで照射されたときに、被分析物に応じて、化学指示薬が蛍光または光を発する。光は、電流または電位などの電気出力信号に変換され、電気化学的方法からの出力信号と同様に処理されてもよい。いずれの光学システムでも、システムは試料の被分析物濃度を測定し、これを光と相互に関連付ける。 光吸収光学システムでは、化学指示薬は、光を吸収する反応生成物を生成する。ジアホラーゼなどの酵素と共に、テトラゾリウムなどの化学指示薬が使用されてもよい。テトラゾリウムは通常、被分析物のレドックス反応に応じてホルマザン（クロマゲン）を形成する。光源からの入射入力ビームは、試料に向けられる。光源は、レーザ、発光ダイオードなどであってもよい。入射ビームは、反応生成物による吸収のために選択された波長を有していてもよい。入射ビームが試料を通過すると、反応生成物が入射ビームの一部を吸収し、従って入射ビームの強度を減衰または減少させる。入射ビームは、試料から検出器へ反射または透過されてもよい。検出器は、減衰した入射ビーム（出力信号）を集めて測定する。反応生成物によって減衰された光量は、試料中の被分析物濃度を示すものである。 発光光学システムでは、被分析物レドックス反応に応じて、化学物質検出器が蛍光または光を発する。検出器は、発生した光（出力信号）を集めて測定する。化学指示薬によって発生させられた光量は、試料中の被分析物濃度を示すものである。 電気化学バイオセンサシステムでは、試料の酸化／還元すなわちレドックス反応によって生成された電気信号、あるいは試料に入力信号が印加された時に被分析物に反応する種から、被分析物濃度が判定される。入力信号は、電位または電流であってもよく、一定、可変、またはＡＣ信号がＤＣ信号オフセットと共に印加される場合のように、その組み合わせであってもよい。入力信号は、単一パルス、多重パルス、連続パルス、または周期パルスとして印加されてもよい。レドックス反応の間に第一の種から第二の種への電子移動を促進するために、酵素または類似の種が試料に加えられてもよい。酵素または類似の種は、１つの被分析物と反応してもよく、従って生成された出力信号の一部に特異性を与える。酵素の酸化状態を維持するために、メディエータを使用してもよい。 電気化学バイオセンサシステムは通常、センサストリップ内の導電体に接続する電気接点を有する測定装置を含む。導電体は、固体金属、金属ペースト、導電性カーボン、導電性カーボンペースト、導電性ポリマーなどの、導電性物質から作られていてもよい。導電体は通常、作用、対、基準、および／または試料リザーバ内に延在するその他の電極に接続する。電極によって提供されない機能を提供するために、１つ以上の導電体も試料リザーバ内に延在してもよい。 測定装置は、電気接点を通じてセンサストリップの導電体に入力信号を印加する。導電体は、電極を通じて試料リザーバの中にある試料内に入力信号を伝達する。被分析物のレドックス反応は、入力信号に応じて電気出力信号を生成する。ストリップからの電気出力信号は、電流（アンペロメトリまたはボルタンメトリによって生成）、電位（電位差測定／ガルバノメトリによって生成）、または蓄積電荷（クーロメトリによって生成）であってもよい。測定装置は、出力信号を測定し、そして生体液中の１つ以上の被分析物の存在および／または濃度と相互に関連づける処理能力を有してもよい。 クーロメトリでは、被分析物を完全に酸化または還元するために、試料に電位が印加される。クーロメトリを利用するバイオセンサシステムは、米国特許第６，１２０，６７６号に記載されている。アンペロメトリでは、測定される出力信号は電流であるが、定電位（電圧）の電気信号がセンサストリップの導電体に印加される。アンペロメトリを利用するバイオセンサシステムは、米国特許第５，６２０，５７９号；第５，６５３，８６３号；第６，１５３，０６９号；および第６，４１３，４１１号に記載されている。ボルタンメトリでは、可変電位が生体液の試料に印加される。ゲートアンペロメトリおよびゲートボルタンメトリでは、それぞれ国際公開公報第２００７／０１３９１５号および国際公開公報第２００７／０４０９１３号に記載されているように、パルス入力が使用される。 多くのバイオセンサシステムでは、センサストリップは、生体の外部、内部、または部分的に内部での使用に適合していてもよい。生体外で使用する場合、生体液の試料が、センサストリップの試料リザーバの中に導入されてもよい。センサストリップは、分析用試料の導入の前、後、または最中に、測定装置に配置されてもよい。生体の内部または部分的に内部の場合、センサストリップが継続的に試料に浸されるか、または試料が断続的にストリップに導入されてもよい。センサストリップは、試料の量を部分的に隔離するリザーバを含んでもよく、あるいは試料に対して開放されていてもよい。開放の場合、ストリップは、生体液と接触して配置される繊維またはその他の構造の形態を取ってもよい。同様に、試料は分析のため、継続的監視などのためにストリップを通じて継続的に流れてもよく、あるいは断続的監視などのために中断されてもよい。 バイオセンサシステムの測定性能は、確度および／または精度に関して定義される。確度および／または精度の向上は、測定性能、偏りの低下、およびシステムにおける改善を提供する。確度は、基準被分析物測定値と比較したセンサシステムの被分析物測定値の偏りとして表され、偏りの値が大きいと、確度が低いことを示す。精度は、中間値に対する複数の被分析物測定値の間の偏りの分布または分散として表される。偏りは、バイオセンサシステムから判定された１つ以上の値と、生体液中の被分析物濃度のための１つ以上の許容基準値との差である。このように、測定された分析における１つ以上の誤差が、結果的にバイオセンサシステムの判定された被分析物濃度の偏りとなる。偏りは、「絶対偏り」または「百分率偏り」として表されてもよい。絶対偏りは、ｍｇ／ｄＬなどの測定単位で表されてもよく、一方百分率偏りは、基準値を上回る絶対偏りの値の百分率として表されてもよい。許容基準値は、オハイオ州イエロースプリングスのＹＳＩ社から入手可能なＹＳＩ ２３００ ＳＴＡＴ ＰＬＵＳ（商標）などの基準装置から取得してもよい。 バイオセンサシステムは、１つまたは複数の誤差を含む生体液の分析中に出力信号を提供してもよい。これらの誤差は、１カ所または複数箇所または出力信号全体が試料の被分析物濃度に反応しないかまたは不適切に反応する場合など、異常出力信号に反映されてもよい。これらの誤差は、試料の物理的特性、試料の環境的側面、システムの動作条件、妨害物質など、１つ以上の要因に起因するかも知れない。試料の物理的特性は、ヘマトクリット（赤血球）濃度などを含む。試料の環境的側面は、温度などを含む。システムの動作条件は、サンプルサイズが十分に大きくない場合の条件不足、試料の供給遅延、試料とセンサストリップ内の１つ以上の電極との間の間欠電気接触、被分析物と相互作用する試薬の劣化、などを含む。誤差を起す要因またはその組み合わせは、他にもあるかも知れない。 多くのバイオセンサシステムは、分析に関連する誤差を修正するための１つ以上の方法を含む。誤差を含む分析から得られた濃度値は、正確ではない可能性がある。従って、これらの不正確な分析を修正する能力は、得られた濃度値の確度を向上する可能性がある。誤差修正システムは、基準温度または基準ヘマトクリット含有量とは異なる、試料温度または試料ヘマトクリット含有量などの、１つ以上の誤差を補正するかも知れない。例えば、従来のバイオセンサシステムは、試料の実際のヘマトクリット含有量に関わりなく、全血に対するヘマトクリット含有量を４０％（ｖ／ｖ）と仮定して、グルコース濃度を報告するように構成されているかも知れない。これらのシステムでは、４０％より多いかまたは少ないヘマトクリットを含有する血液試料で行われたいかなるグルコース測定も誤差を含むことになり、従ってヘマトクリット効果に起因する偏りを有することになる。 いくつかのバイオセンサシステムは、試料中の異なるヘマトクリット濃度を補正する、誤差修正システムを有する。グルコース測定におけるヘマトクリット効果の偏りを減らすために、様々な方法および手法が提案されてきた。いくつかの方法は、ヘマトクリット効果を補正するために、正または逆電位パルスからの電流比率を利用する。電極面から赤血球を濾過するためにシリカ粒子を使用すること、またはセンサストリップ全体に血液を行き渡らせるためにメッシュ層と組み合わせて広い電極間隔を使用することなど、ヘマトクリット効果の偏りを減らすための他の方法も提案されてきた。 いくつかのバイオセンサシステムは、温度を補正する誤差修正システムを有する。そのような誤差修正システムは、一般的に器機または試料温度に応じて、具体的な基準温度で定められた被分析物濃度を変更する。多くのバイオセンサシステムは、相関式から被分析物濃度を計算する前に出力信号を修正することによって、温度を補正する。その他のバイオセンサシステムは、相関式によって計算された被分析物濃度を修正することによって、温度を補正する。一般的に、従来の温度補正方法は、誤差が分析の偏りに与える全体的な効果ではなく、特定のパラメータに対する温度効果を対象としている。試料温度のための誤差検出および／または補正システムを有するバイオセンサシステムは、米国特許第４，４３１，００４号；第４，７５０，４９６号；第５，３６６，６０９号；第５，３９５，５０４号；第５，５０８，１７１号；第６，３９１，６４５号；および第６，５７６，１１７号に記載されている。 いくつかのバイオセンサシステムは、干渉物質およびその他の要因を補正する誤差修正システムを有している。このような誤差修正システムは一般的に、作用電極信号からバックグラウンド干渉物質信号を減じることができるようにするため、１つ以上の作用電極試薬が欠落している電極を使用する。 従来の誤差補正システムは様々な長所と欠点のバランスを取っているが、理想的なものはない。従来のシステムは通常、温度またはヘマトクリットのいずれか特定のタイプの誤差を検出し、その誤差に反応するように方向付けられている。このようなシステムは一般的に、複数の誤差源を補正する能力を持たない。これらのシステムは大抵、特定の試料からの出力信号に基づいて誤差の補正を変更する能力も欠落している。その結果、従来のバイオセンサシステムは、所望の性能限界を超えた被分析物濃度を判定した分析結果を提供するかも知れない。 従って、改良型バイオセンサシステム、特に試料中の被分析物の濃度のさらに正確および／または精密な判定結果を提供するバイオセンサシステムの需要が、今なお存在する。本発明のシステム、装置、および方法は、従来のバイオセンサシステムに関連する欠点の少なくとも１つを克服する。 発明の概要
本発明は、判定された被分析物濃度に偏りをかける可能性のある１つ以上の誤差に反応する１つ以上のＩｎｄｅｘ関数を有する出力信号から生体試料の被分析物濃度を判定するために関係を調整する、バイオセンサシステムを提供する。偏りは、勾配の差ΔＳ値、および１つ以上の誤差パラメータから得られた正規化勾配の差によって表されてもよい。ΔＳ値は、誤差パラメータから１つ以上のＩｎｄｅｘ関数を用いて決められた勾配の差を表す。Ｉｎｄｅｘ関数は、出力信号から抽出される。 試料中の被分析物濃度を判定する方法であって、試料の被分析物の濃度に応じて出力信号値が生成される。少なくとも１つの誤差パラメータから少なくとも１つのΔＳ値が決定され、少なくとも１つの出力信号値は、試料中の被分析物濃度を判定するために、少なくとも１つの基準相関および少なくとも１つのΔＳ値で補正される。少なくとも１つのΔＳ値は、Ｉｎｄｅｘ関数ｆ（Ｉｎｄｅｘ）から決定されてもよい。ｆ（Ｉｎｄｅｘ）は、少なくとも１つの誤差パラメータをΔＳ値に関連づける。この反応は、電気化学的なレドックス反応であってもよい。 誤差パラメータからＩｎｄｅｘ関数を決定する方法であって、試料中の判定された被分析物濃度での百分率偏りに反応する少なくとも１つの誤差パラメータが決定される。少なくとも１つの誤差パラメータは、少なくとも１つのＩｎｄｅｘ関数によって少なくとも１つのΔＳ値に関連づけられており、少なくとも１つのΔＳ値は、基準相関からの勾配と、偏りのない試料中の被分析物濃度を提供するであろう出力信号値のための直線の仮想勾配との、勾配の差を表す。 試料中の被分析物濃度を判定するためのバイオセンサシステムは、測定装置およびセンサストリップを含む。測定装置は、センサインターフェースおよび記憶媒体に接続されたプロセッサを有する。センサストリップは、ストリップによって形成されたリザーバに隣接する試料インターフェースを有する。プロセッサは、センサインターフェースからの試料中の被分析物の濃度に応じて出力信号値を決定する。プロセッサは、誤差パラメータから少なくとも１つのΔＳ値を決定し、そして少なくとも１つのΔＳ値および記憶媒体の中に存在する少なくとも１つの基準相関で、出力信号値を補正する。 バイオセンサシステムは、誤差パラメータに応じて、少なくとも１つのΔＳ値で、被分析物濃度と出力信号との間の相関関係を調整する。プロセッサは、試料インターフェースからの出力信号に応じて、勾配調整された相関関係から、被分析物濃度を判定する。 試料中の被分析物濃度を判定する別の方法では、試料から１つ以上の出力信号が生成される。１つ以上のＩｎｄｅｘ関数が決定される。Ｉｎｄｅｘ関数が少なくとも１つの誤差パラメータに反応するところである。試料中の被分析物濃度は、Ｉｎｄｅｘ関数に応じて出力信号から判定される。 試料中の被分析物濃度を判定するさらなる方法では、１つ以上の電位シーケンスが試料に印加される。１つ以上の出力信号が、試料から記録される。１つ以上のＩｎｄｅｘ関数が決定される。試料中の被分析物濃度は、１つのＩｎｄｅｘ関数に応じて出力信号から判定される。 本発明のその他のシステム、方法、特徴、および利点は、以下の図面および詳細な説明を調べることにより、当業者には明白となるであろう。このような付加的なシステム、方法、特徴、および利点が本明細書に含まれ、本発明の範囲内にあり、添付の請求項によって保護されることを、目的とする。

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