特許 5816259 腫瘍治療用の新規なｐａｎ−ＣＤＫ阻害剤の使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5816259

(24)【登録日】2015年10月2日

(45)【発行日】2015年11月18日

(54)【発明の名称】腫瘍治療用の新規なｐａｎ−ＣＤＫ阻害剤の使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/505 20060101AFI20151029BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20151029BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20151029BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20151029BHJP

   C07D 239/47 20060101ALN20151029BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/505

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P43/00 111

   !C07D239/47 Z

【請求項の数】16

【全頁数】35

(21)【出願番号】特願2013-501789(P2013-501789)

(86)(22)【出願日】2011年3月28日

(65)【公表番号】特表2013-523680(P2013-523680A)

(43)【公表日】2013年6月17日

(86)【国際出願番号】EP2011054733

(87)【国際公開番号】WO2011120922

(87)【国際公開日】20111006

【審査請求日】2014年3月27日

(31)【優先権主張番号】102010014426.6

(32)【優先日】2010年4月1日

(33)【優先権主張国】DE

(73)【特許権者】

【識別番号】512137348

【氏名又は名称】バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング

【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100151448

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 孝博

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100185959

【弁理士】

【氏名又は名称】今藤 敏和

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】ウルリッヒ・リュッキング

(72)【発明者】

【氏名】ゲルハルト・ジーマイスター

(72)【発明者】

【氏名】アンツェ・マルグレート・ヴェングナー

【審査官】 牧野 晃久

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／０４６０３５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００５／０３７８００（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／１４０９５７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０７１４５５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 独国特許出願公開第０４０２９６５０（ＤＥ，Ａ１）

【文献】 国際公開第９９／０１９３０５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第０１／０１４３７５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第０２／００４４２９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第００／０３９１０１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第０２／０９６８８８（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００− ３１／８０

Ａ６１Ｐ ３５／００− ３５／０４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−を表し、
Ｒ^１はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を表し、
Ｒ^２およびＲ^３は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチル基を表し、および
Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル環を表す］
の化合物またはその生理学的に許容される塩またはジアステレオマーを含む、腫瘍を治療するための医薬組成物。

【請求項2】

一般式（Ｉ）にて、
Ｘが−Ｏ−または−ＮＨ−を表し、
Ｒ^１がメチル基を表し、
Ｒ^２がメチル基を表し、
Ｒ^３が水素またはメチル基を表し、および
Ｒ^４がメチルまたはエチル基を表すか、またはシクロプロピル環を表す、請求項１記載の医薬組成物。

【請求項3】

− （ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド
− （ＲＳ）−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド
− （ＲＳ）−Ｓ−（４−｛［４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド
− （ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド
− （ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド
− （ＲＳ）−Ｓ−エチル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド
− （ＲＳ）−Ｓ−エチル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド
− （ＲＳ）−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド
− （ＲＳ）−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド
またはその生理学的に許容される塩またはジアステレオマーを含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

腫瘍が、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、小細胞気管支癌、非小細胞気管支癌、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、白血病またはリンパ腫である、請求項１ないし３のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項5】

腫瘍が、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、小細胞気管支癌、または子宮頸癌である、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

（ＲＳ）−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドまたはその生理学的に許容される塩またはジアステレオマーを含む、多剤耐性の子宮頸癌、結腸直腸、小細胞気管支癌、乳癌、およびシスプラチン耐性の卵巣癌を治療するための医薬組成物。

【請求項7】

（ＲＳ）−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミドまたはその生理学的に許容される塩またはジアステレオマーを含む、腫瘍を治療するための医薬組成物。

【請求項8】

（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミドを含む、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項9】

（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミドを含む、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項10】

（Ｓ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミドを含む、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項11】

（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミドまたはその生理学的に許容される塩またはジアステレオマーを含む、腫瘍を治療するための医薬組成物。

【請求項12】

（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミドまたはその生理学的に許容される塩またはジアステレオマーを含む、腫瘍を治療するための医薬組成物。

【請求項13】

（Ｓ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミドまたはその生理学的に許容される塩またはジアステレオマーを含む、腫瘍を治療するための医薬組成物。

【請求項14】

（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミドまたはその生理学的に許容される塩またはジアステレオマーを含む、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、小細胞気管支癌、非小細胞気管支癌、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、白血病またはリンパ腫を治療するための医薬組成物。

【請求項15】

（Ｒ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミドまたはその生理学的に許容される塩またはジアステレオマーを含む、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、小細胞気管支癌、非小細胞気管支癌、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、白血病またはリンパ腫を治療するための医薬組成物。

【請求項16】

（Ｓ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミドまたはその生理学的に許容される塩またはジアステレオマーを含む、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、小細胞気管支癌、非小細胞気管支癌、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、白血病またはリンパ腫を治療するための医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願発明は腫瘍治療用の新規なｐａｎ−ＣＤＫ阻害剤の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

新規なｐａｎ−ＣＤＫ阻害剤はスルホンアミド置換のアニリノピリミジン誘導体より選択される。

【0003】

新規なｐａｎ−ＣＤＫ阻害剤およびその製造方法がＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７２４７に記載されており、本願にて言及されているその開示は出典を明示することにより本願明細書の一部とされる。

【0004】

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は細胞周期の調節にて重要な役割を果たしている一連の酵素であるため、該酵素は小型阻害分子を開発するための特に関心のある標的である。ＣＤＫの選択的阻害剤は癌または細胞増殖の障害により惹起される他の障害を治療するのに使用され得る。

【0005】

ピリミジンおよびアナログが、活性化合物として、例えば、２−アニリノピリミジン（ＤＥ４０２９６５０）が殺真菌剤として、または置換ピリミジン誘導体（ＷＯ９９／１９３０５）が神経学的障害または神経変性障害を治療するものとして既に記載されている。高多様性のピリミジン誘導体、例えば２-アミノ-４-置換のピリミジン（ＷＯ０１／１４３７５）、プリン（ＷＯ９９／０２１６２）、５-シアノピリミジン（ＷＯ０２／０４４２９）、アニリノピリミジン（ＷＯ００／１２４８６）および２-ヒドロキシ-３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノプロポキシピリミジン（ＷＯ００／３９１０１）がＣＤＫ阻害剤として記載されている。

【0006】

ＷＯ０２／０９６８８８およびＷＯ０３／０７６４３７は、特に、ＣＤＫに関して阻害活性を有するピリミジン誘導体を開示する。

【0007】

フェニルスルホンアミド基を含有する化合物は、ヒトカルボアンヒドラーゼ（特に、カルボアンヒドラーゼ−２）として知られており、とりわけ緑内障を治療するための利尿剤として使用される。スルホンアミドの窒素原子および酸素原子が水素結合を介してカルボアンヒドラーゼ−２の活性中心にあるＺｎ^２＋イオンおよびアミノ酸Ｔｈｒ１９９に結合し、そうしてその酵素機能を遮断する（A. Casini、F. Abbate、A. Scozzafava、C.T. Supuran、Bioorganic. Med. Chem. Lett. 2003, 1, 2759）。フェニルスルホンアミド基を含有するＣＤＫ阻害剤の臨床的使用は、カルボアンヒドラーゼを阻害し、副作用スペクトルをもたらす可能性があるため、制限され得る。

【0008】

活性なスルホキシイミン化合物の例が、殺真菌剤としてのスルホンイミドイル修飾トリアゾール（H. Kawanishi、H. Morimoto、T. Ｎakano、T. Watanabe、K. Oda、K. Tsujihara、Heterocycles 1998, 49, 181）または除草剤および農薬としてのアリールアルキルスルホキシイミン（Shell International Research, Ger. P. 2129678）である。

【0009】

ＷＯ２００５／０３７８００はサイクリン依存性キナーゼの阻害剤として有効なスルホキシイミン置換のアニリノピリミジン誘導体を開示する。例示として、ピリミジンの５位が置換されていないか、またはハロゲンで、特に臭素で置換されている構造式が挙げられている。具体的に開示されている構造式はいずれも５−トリフルオロメチル置換基を有しなかった。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本願発明の目的は、この従来技術をベースとして、ＣＤＫを強く阻害するだけでなく、腫瘍増殖を効果的に阻害する化合物を提供することである。強力なＣＤＫ阻害は、腫瘍を効果的に阻害するための必須条件であるが、十分な前提条件ではない。腫瘍の阻害には、構造上のさらなる特性、例えば腫瘍細胞内に浸透する能力が必要となる。

【課題を解決するための手段】

【0011】

この度、一般式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−を表し、
Ｒ^１はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を表し、
Ｒ^２およびＲ^３は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチル基を表し、および
Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル環を表す］
で示される化合物およびその生理学的に許容される塩、ジアステレオマーおよびエナンチオマーが、ＣＤＫを強力に阻害するだけでなく、腫瘍増殖を特に効果的に阻害することが見出された。

【0012】

Ｘが−Ｏ−を表す化合物は、簡単には、式（Ｉａ）：

【化2】

で示される。

【0013】

Ｘが−ＮＨ−を表す化合物は、簡単には、式（Ｉｂ）：

【化3】

で示される。

【発明を実施するための形態】

【0014】

本願は、以下の定義に基づく：

【0015】

Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル
Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基は、各場合において、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルまたはヘキシル基などの直鎖または分岐したアルキル基として定義される。

【0016】

Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル
Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル環はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環として定義される。

【0017】

一般式（Ｉ）において、Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−を表してもよい。

【0018】

好ましくは、Ｘは−Ｏ−を表す。

【0019】

一般式（Ｉ）において、Ｒ^１はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を表してもよい。

【0020】

好ましくは、Ｒ^１はメチル基を表す。

【0021】

一般式（Ｉ）において、Ｒ^２およびＲ^３は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチル基を表してもよい。

【0022】

好ましくは、Ｒ^２およびＲ^３は、相互に独立して、水素またはメチル基を表してもよい。

【0023】

特に好ましくは、Ｒ^２はメチル基を表し、Ｒ^３は水素またはメチル基を表す。

【0024】

一般式（Ｉ）において、Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_６−アルキル基またはＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキル環を表す。

【0025】

好ましくは、Ｒ^４はメチルまたはエチル基を表すか、またはシクロプロピル環を表す。

【0026】

一般式（Ｉ）で示される好ましい下位群の化合物は、
Ｘが−Ｏ−または−ＮＨ−を表し、
Ｒ^１がメチル基を表し、
Ｒ^２がメチル基を表し、
Ｒ^３が水素またはメチル基を表し、
Ｒ^４がメチルまたはエチル基を表すか、またはシクロプロピル環を表す。
化合物およびその生理学的に許容される塩、ジアステレオマーおよびエナンチオマーである。

【0027】

以下の個々の化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび生理学的に許容される塩を本願発明に従って使用することが最も好ましい：
−（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド、
−（ＲＳ）−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド、
−（ＲＳ）−Ｓ−（４−｛［４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド、
−（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド、
−（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド、
−（ＲＳ）−Ｓ−エチル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド、
−（ＲＳ）−Ｓ−エチル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド、
−（ＲＳ）−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド、
−（ＲＳ）−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド。

【0028】

本願発明はまた、該化合物の生理学的に許容される塩の使用を包含する。

【0029】

本願発明の化合物の生理学的に許容される塩として、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が挙げられる。

【0030】

本願発明の化合物の生理学的に許容される塩はまた、一例として、好ましくは、アルカリ金属塩（例、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアあるいは、一例として、好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンなどの１ないし１６個のＣ原子を有する有機アミンより誘導されるアンモニウム塩などの通常の塩基の塩を包含する。

【0031】

本願発明はさらには少なくとも１つの本願発明の化合物および少なくとも１または複数のさらなる活性化合物を含む、特に腫瘍障害の治療および／または予防のための医薬を提供する。

【0032】

本願発明の化合物は全身的および／または局所的に作用しうる。この目的のために、該化合物は、例えば、経口的に、非経口的に、経肺的に、経鼻的に、舌下的に、舌側に、頬側に、直腸的に、皮膚を介して、経皮的に、接続的に、経眼的になどの、あるいは移植片またはステントとして、適当な方法にて投与され得る。

【0033】

これらの投与経路では、本願発明の化合物は適当な投与形態にて投与され得る。

【0034】

従来技術に従って作用し、本願発明の化合物を迅速に、および／または修飾された形態にて放出する投与形態であって、本願発明の化合物を結晶形態、および／または非晶質形態および／または溶解形態にて含む、例えば、錠剤（被覆されていない、または被覆された錠剤、例えば本願発明の化合物の放出を制御するのに、腸溶性、徐溶性または不溶性コーティング剤で被覆された錠剤）、口腔にて速やかに崩壊する錠剤またはフィルム／ウェハー、フィルム／凍結乾燥体、カプセル（例えば、ハードゼラチンカプセルまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、散剤、エマルジョン、懸濁液、エアロジルまたは液剤が、経口投与に適する。

【0035】

非経口投与は、吸収工程を迂回して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または脊椎内にて）、または吸収工程を伴って（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内にて）行われうる。非経口投与では、適当な投与形態は、とりわけ、液剤、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥体または滅菌散剤の形態の注射および注入製剤である。

【0036】

他の投与経路には、例えば、吸入用の医薬形態（とりわけ、散剤吸入装置、噴霧装置）、点鼻剤、点鼻液、鼻腔用スプレー；舌側に、舌下的に、または頬側に適用される錠剤、フィルム／ウェハーまたはカプセル、坐剤、耳または眼用調製物、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪ローション）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮性治療システム（例えば、パッチなど）、乳液、ペースト、泡沫剤、散布剤、移植片またはステントが適している。

【0037】

本願発明の化合物は上記した投与形態に変換され得る。このことは、不活性な、非毒性の医薬上許容される補助剤と混合することにより、自体公知の方法にて行われてもよい。これらの補助剤は、とりわけ、担体（例、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシスルビタン）、結合剤（例、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例、アルブミン）、安定化剤（例、例えばアスコルビン酸などの酸化防止剤）、着色剤（例、例えば酸化鉄などの顔料）および矯味矯臭剤を包含する。

【0038】

本願発明はさらには、本願発明の少なくとも１つの化合物と、通常、１または複数の不活性な非毒性の医薬的に適当な補助剤とを含む医薬、およびその上記した目的のための使用を提供する。

【0039】

本願発明の医薬品を得るための処方は、活性な化合物を製薬技術にて一般的に使用される賦形剤と一緒に所望の投与形態に変換することにより自体公知の方法にて行われる。

【0040】

この関連にて利用され得る補助剤は、例えば、担体物質、増量剤、崩壊剤、結合剤、保湿剤、平滑剤、吸収剤および吸着剤、希釈剤、溶媒、共溶媒、乳化剤、可溶化剤、マスキングフレーバー、着色剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、浸透圧を改変するための塩または緩衝剤である。

【0041】

この関連において、Remington's Pharmaceutical Science、第１５版、Mack Publishing Company、East Pennsylvania （1980）を参酌すべきである。

【0042】

医薬処方は、
例えば、錠剤、コート錠、ピル、坐剤、カプセル、経皮システムのような固体形態、または
例えば、軟膏、クリーム、ゲル、坐剤、エマルジョンのような半固体形態、または
例えば、液剤、チンキ剤、懸濁液または乳化液のような液体形態
であってもよい。

【0043】

本願発明の関連での補助剤は、例えば、塩、糖類（単糖、二糖、三糖、オリゴ糖および／または多糖類）、蛋白、アミノ酸、ペプチド、脂肪、ワックス、油、炭化水素およびその誘導体であってもよく、その補助剤は天然起源であってもよく、あるいは合成で、または一部合成であってもよい。

【0044】

特に、錠剤、コート錠、カプセル、ピル、散剤、顆粒、トローチ、懸濁液、エマルジョンまたは液剤が経口投与に適する。

【0045】

特に、懸濁液、エマルジョン、とりわけ液剤が非経口投与に適する。

【0046】

本願発明は腫瘍障害を予防および治療するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

【0047】

式（Ｉ）の化合物は、特に細胞増殖および／または細胞分裂の阻害または減少、および／またはアポトーシスの誘発のために使用され得る。

【0048】

本願発明の化合物は、特に、例えば、
−乾癬、
−ケロイドおよび他の皮膚過形成、
−良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、
−充実性腫瘍、および
−血液系腫瘍
などの過増殖性障害の治療に適する。

【0049】

本願発明に従って治療され得る充実性腫瘍は、例えば、乳房、呼吸器、脳、生殖器、胃腸管、尿生殖器、眼、肝臓、皮膚、頭頚部、甲状腺、副甲状腺、骨および結合組織の腫瘍、およびこれら腫瘍の転移癌である。

【0050】

本願発明に従って治療され得る血液学的腫瘍は、例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫または白血病である。

【0051】

治療され得る乳房腫瘍は、例えば：
−ホルモン受容体反応が陽性である乳癌
−ホルモン受容体反応が陰性である乳癌
−Ｈｅｒ−２陽性乳癌
−ホルモン受容体およびＨｅｒ−２が陰性の乳癌
−ＢＲＣＡ関連の乳癌
−炎症性乳癌
である。

【0052】

治療され得る呼吸器腫瘍は、例えば、
−非小細胞気管支癌
−小細胞気管支癌
である。

【0053】

治療され得る脳の腫瘍は、例えば、
−神経膠腫
−膠芽細胞腫
−星状細胞腫
−髄膜腫
−髄芽細胞腫
である。

【0054】

治療され得る男性生殖器の腫瘍は、例えば、
−前立腺癌
−悪性精巣腫瘍
−陰茎癌
である。

【0055】

治療され得る女性生殖器の腫瘍は、例えば、
−子宮内膜癌
−子宮頸癌
−卵巣癌
−膣癌
−外陰癌
である。

【0056】

治療され得る胃腸管の腫瘍は、例えば、
−結腸直腸癌
−肛門癌
−胃癌
−膵臓癌
−食道癌
−胆嚢癌
−小腸癌
−唾液腺癌
−神経内分泌腫瘍
−消化管間質腫瘍
である。

【0057】

治療され得る尿生殖器の腫瘍は、例えば、
−膀胱癌
−腎細胞癌
−腎盂および下部尿路癌
である。

【0058】

治療され得る眼腫瘍は、例えば、
−網膜芽細胞腫
−眼内黒色腫
である。

【0059】

治療され得る肝臓の腫瘍は、例えば、
−肝細胞癌
−胆管細胞癌
である。

【0060】

治療され得る皮膚の腫瘍は、例えば、
−悪性黒色腫
−基底細胞腫
−棘細胞癌
−カポジ肉腫
−メルケル細胞癌
である。

【0061】

治療され得る頭頚部の腫瘍は、例えば、
−咽頭癌
−咽頭および口腔の癌
である。

【0062】

治療され得る肉腫は、例えば、
−軟部組織の肉腫
−骨肉腫
である。

【0063】

治療され得るリンパ腫は、例えば、
−非ホジキンリンパ腫
−ホジキンリンパ腫
−皮膚リンパ腫
−マントル細胞リンパ腫
−中枢神経系のリンパ腫
−ＡＩＤＳ関連リンパ腫
である。

【0064】

治療され得る白血病は、例えば、
−急性骨髄性白血病
−慢性骨髄性白血病
−急性リンパ性白血病
−慢性リンパ性白血病
−ヘアリー細胞白血病
である。

【0065】

有利には、式（Ｉ）の化合物は、乳癌、特にホルモン受容体陰性の、ホルモン受容体陽性の、またはＢＲＣＡ関連の乳癌、およびまた膵臓癌、腎臓癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、小細胞気管支癌、非小細胞気管支癌、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、白血病またはリンパ腫の治療に用いられ得る。

【0066】

式（Ｉ）の化合物は、乳癌、特にエストロゲン受容体陰性乳癌、卵巣癌、特にシスプラチン耐性卵巣癌、結腸直腸癌、小細胞気管支癌または子宮頸癌、特に多剤耐性子宮頸癌の治療に用いることができ、特に有利である。

【0067】

これらの障害は、人間にて十分に特徴付けられるが、他の哺乳動物でも生じている。

【0068】

本願発明は腫瘍の治療用医薬として本願発明の一般式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0069】

本願発明はさらには、本願発明の一般式（Ｉ）の化合物の、腫瘍治療用医薬の調製のための使用を提供する。

【0070】

本願発明はさらには、本願発明の化合物の、増殖性工程に付随する障害を治療するための使用を提供する。

【0071】

本願発明の化合物は、それ自体で、または要すれば、１または複数の他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて、この組み合わせが望ましくない、および許容できない副作用に至らない限り、利用され得る。したがって、本願発明はさらには、本願発明の少なくとも１つの化合物と、上記した疾患の治療および／または予防のための、１または複数のさらに活性な化合物を含む医薬を提供する。

【0072】

例えば、本願発明の化合物は、癌障害の治療のための既知の抗過増殖性、細胞増殖抑制性または細胞傷害性物質と合わせられ得る。本願発明の化合物と、癌療法にて慣用的に使用される他の物質、あるいはまた放射線療法との併用が特に示される。

【0073】

例示として言及され得る適当な組み合わせの活性化合物が：
アブラキサン、アフィニトール、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメット、アラネスプ、アルグラビン、アルセニックトリオキシド、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、ベータメタゾンアセテート、ベータメタゾンナトリウムホスフェート、ベキサロテン、ブレマイシンサルフェート、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブソルファン、カルシトニン、カムパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム、デカドロン、デカドロンホスフェート、デレストゲン、デニロイキンジフチトックス、デポメドロール、デストレリン、デキスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポチン−アルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミソール、エストレース、エストラジオール、エストラムスチンナトリウムホスフェート、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン、フィルグラスチム、フィナステリドフリグラスチム、フロクリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、５−フルオルウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタアミド、フルメスタン、ホステアビン、ホテムスチン、フルベストラン、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グレーベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンヒドロクロリド、ヒストレリン、ヒカムチン、ヒドロコルトン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウレキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−アルファ−２、インターフェロン−アルファ−２α、インターフェロン−アルファ−２β、インターフェロン−アルファ−ｎ１、インターフェロン−アルファ−ｎ３、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ−１α、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、キトリル、ラパチニブ、レンチナンサルフェート、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、ロイプロリドアセテート、レバミソール、レボ葉酸カルシウム塩、レボチロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、メトビックス、ミルテホシン、ミトシクリン、ミトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モデレナール、マイオセット、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポジェン、ニルタアミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロンヒドロクロリド、オラプレッド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレッド、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニル、ピロカルピンヒドロクロリド、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィメルナトリウム、プレドニムスチン、プレドニソロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリト、ラルチトレックスド、ＲＤＥＡ１１９、レビフ、レニウム−１８６エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチン、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル−メドロール、ストレプトゾシン、ストロンチウム−８９クロリド、シントロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテル、テセロイキン、テモドロミド、テニポシド、テストステロンプロピオネート、テストレッド、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、タスツズマブ、トレオサルファン、トレチノイン、トレキサール、トリメチルメラミン、トリメトレキセート、トリプトレリンアセテート、トリプトレリンパモエート、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ジネカード、ジノスタチン−スチマラマー、ゾフラン；ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクチムン、アフィニタック、アミノプテリン、アルドキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、シプロテロンアセテート、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、ヅタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エクサテカン、フェンレチニド、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロン−ガンマ、イントロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ、ラナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、メソルビシン、ネオバスタット、ノラトレキシド、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデン、パクリタキセルポリグルタメート、パミドロネートジナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナス、１３−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、テルセバ、タキソプレキシン、チモシン−アルファ−１、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポドール、バプレオチド、バタラニブ、ボルテポルフィン、ベンフルニン、Ｚ−１００、ドレドロン酸およびこれらの混合物
である。

【0074】

好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、一例としてであって、以下の一群：
アブラキサン、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、２',２'−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エポチロンおよびその誘導体、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、エトポシド、フルダラビンホスフェート、５−フルオロdeオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、５−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イダルビシン、イフォスファミド、インターフェロン、イリノテカン、ロイコボリン、ロミスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、ミトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチルＬ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、セムスチン、ストレプトゾシン、タモシキフェン、テニポシド、テストステロンプロピオネート、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トリメチルメラミン、ウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン
に含まれない、過剰増殖拮抗剤と組み合わせることができる。

【0075】

本願発明の化合物はまた、極めて有望な方法にて、抗体（例、アバスチン、リツキサン、エルビタックス、ヘルカプチン、セツキシマブ）および組換え蛋白などの生物学的治療薬と合わせることもできる。

【0076】

本願発明の化合物はまた、例えば、アバスチン、アキシチニブ、レゴラフェニブ、レセンチン、ソラフェニブまたはスニチニブなどの血管形成に拮抗する他の治療法と組み合わせて陽性作用を達成してもよい。プロテオソームの、およびｍＴＯＲの阻害剤、およびアンチホルモンおよびステロイド代謝性酵素阻害剤との組み合わせが、その副作用の特性が好ましい点で特に適している。

【0077】

一般に、本願発明の化合物と、細胞増殖抑制または細胞傷害性作用を有する他の薬剤と組み合わせて、以下の目的：
・ 腫瘍の成長を鈍化させる活性、その大きさを縮小する活性、あるいは個々の活性化合物での処置と比較して完全に排除する活性の改善；
・ 単剤療法での投与量よりもより低い用量を用いる化学療法を用いる可能性；
・ 単剤投与と比べて副作用の少ないより耐性な療法の可能性；
・ 広域スペクトルの腫瘍疾患の治療の可能性；
・ 療法に対してより速い応答速度の達成；
・ 現在の標準的な療法と比べて患者の生存期間の長期化
が追求されうる。

【0078】

その上さらに、本願発明の化合物は、放射線療法および／または外科的介入と組み合わせて利用され得る。

【0079】

本願発明の化合物の調製
本願発明の化合物の調製は、ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７２４７に包括的に記載されており、その開示は本願明細書にて言及されており、出典明示により本願明細書の一部とされる。

【0080】

調製の原理：
式（Ｉａ）の化合物（４−Ｏ誘導体）の調製

【0081】

本願発明の化合物は、以下の工程：
ａ）式（ＩＶｄ）の化合物を酸化して、式（ＩＶｃ）のスルホキシドを得、

【化4】

ｂ_１）式（ＩＶｃ）のスルホキシドを直接イミノ化して、式（ＩＶａ）の保護されたスルホキシイミンを得るか、または

【化5】

ｂ_２）式（ＩＶｃ）のスルホキシドをイミノ化して、式（ＩＶｂ）の保護されていないスルホキシイミンを得、その後で保護基を導入して、式（ＩＶａ）の化合物を得、

【化6】

ｃ）式（ＩＶａ）の化合物を還元し、式（ＩＶ）の化合物を得、

【化7】

ｄ）式（ＶＩ）のモノ保護された（ＰＧ＝保護基）ジオールと反応させることで、２,４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（ＶＩＩ）の４−位に官能基を導入し、式（Ｖａ）の中間体を形成させ、

【化8】

ｅ）５−ＣＦ_３中間体（Ｖ）を調製し、

【化9】

ｆ）式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物をカップリングさせて、式（ＩＩＩ）の中間体を得、

【化10】

ｇ）保護基（ＰＧ）を除去して式（ＩＩ）の化合物とし、

【化11】

ｈ）スルホキシイミン上の保護基を除去して、式（Ｉａ）の化合物とし、

【化12】

ここで、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は一般式（Ｉ）の記載と同意義である、
により特徴付けられる方法により調製され得る。

【0082】

一般式（Ｉｂ）の化合物（４−Ｎ誘導体）の調製

【0083】

本願発明の化合物は、以下の工程：
ａ）式（ＩＶｄ）の化合物を酸化して、式（ＩＶｃ）のスルホキシドを得、

【化13】

ｂ_１）式（ＩＶｃ）のスルホキシドを直接イミノ化して、式（ＩＶａ）の保護されたスルホキシイミンを得るか、または

【化14】

ｂ_２）式（ＩＶｃ）のスルホキシドをイミノ化して、式（ＩＶｂ）の保護されていないスルホキシイミンを得、その後で保護基を導入して、式（ＩＶａ）の化合物を得、

【化15】

ｃ）式（ＩＶａ）の化合物を還元し、式（ＩＶ）の化合物を得、

【化16】

ｄ）式（ＶＩａ）のアミンと反応させることで、２,４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（ＶＩＩｂ）の４−位に官能基を導入し、式（Ｖｂ）の中間体を形成させ、

【化17】

ｅ）式（Ｖｂ）および（ＩＶ）の化合物をカップリングさせて、式（ＩＩｂ）の中間体を得、

【化18】

ｆ）スルホキシイミン上の保護基を除去して、式（Ｉｂ）の化合物とし、

【化19】

ここで、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は一般式（Ｉ）の記載と同意義である、工程により調製され得る。

【0084】

実施例１
（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド

【化20】

【0085】

実施例１の調製はＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７２４７の実施例１に従って実施される。

【0086】

ジアステレオマー混合物を分取性ＨＰＬＣに付して純粋な立体異性体に分離した：
カラム：キラルパックＩＡ ５μ ２５０ｘ３０ｍｍ
移動相：ヘキサン／エタノール ８：２
流速：４０.０ｍｌ／分
検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ
温度：室温
保持時間：１０.８−１３.４分；立体異性体１（＝実施例１−ＳＩ−１）
１３.６−１８.５分；立体異性体２（＝実施例１−ＳＩ−２）

【0087】

実施例２
（ＲＳ）−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド

【化21】

【0088】

実施例２の調製はＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７２４７の実施例２に従って実施される。

【0089】

ジアステレオマー混合物を分取性ＨＰＬＣに付して純粋な立体異性体に分離した：
カラム：キラルパックＩＣ ５μ ２５０ｘ２０ｍｍ
移動相：ヘキサン／エタノール ８：２
緩衝液：ヘキサン／０.１％ＤＥＡ
流速：２５.０ｍｌ／分
検出器：ＵＶ ２８０ｎｍ
温度：室温
保持時間：９.５−１２.１分；立体異性体１（＝実施例２−ＳＩ−１）
１３.１−１６.０分；立体異性体２（＝実施例２−ＳＩ−２）

【0090】

実施例３
（ＲＳ）−Ｓ−（４−｛［４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド

【化22】

【0091】

実施例３の調製はＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７２４７の実施例３に従って実施される。

【0092】

残渣をＨＰＬＣに付して精製した。この操作により３１ｍｇ（０.０７ミリモル；收率：１４％）の生成物を得た。

【0093】

実施例４
（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド

【化23】

【0094】

実施例４の調製はＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７２４７の実施例４に従って実施される。

【0095】

ジアステレオマー混合物を分取性ＨＰＬＣに付して純粋な立体異性体に分離した：
カラム：キラルパックＩＡ ５μ ２５０ｘ２０ｍｍ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール ５０：５０
緩衝液：ヘキサン／０.１％ＤＥＡ
流速：１５.０ｍｌ／分
検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ
温度：室温
保持時間：５.９−６.６分；立体異性体１（＝実施例４−ＳＩ−１）
７.１−８.８分；立体異性体２（＝実施例４−ＳＩ−２）

【0096】

実施例５
（ＲＳ）−Ｓ−シクロプロピル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド

【化24】

【0097】

実施例５の調製はＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７２４７の実施例５に従って実施される。

【0098】

ジアステレオマー混合物を分取性ＨＰＬＣに付して純粋な立体異性体に分離した：
カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ ５μ ２５０ｘ２０ｍｍ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール ６０：４０
緩衝液：ヘキサン／０.１％ＤＥＡ
流速：２０.０ｍｌ／分
検出器：ＵＶ ２８０ｎｍ
温度：室温
保持時間：５.１−６.３分；立体異性体１（＝実施例５−ＳＩ−１）
８.０−１０.８分；立体異性体２（＝実施例５−ＳＩ−２）

【0099】

実施例６
（ＲＳ）−Ｓ−エチル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ アミノ｝フェニル）スルホキシイミド

【化25】

【0100】

実施例６の調製はＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７２４７の実施例６に従って実施される。

【0101】

ジアステレオマー混合物を分取性ＨＰＬＣに付して純粋な立体異性体に分離した：
カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ ５μ ２５０ｘ２０ｍｍ
移動相：ヘキサン／２−プロパノール ６０：４０
緩衝液：ヘキサン／０.１％ＤＥＡ
流速：２０.０ｍｌ／分
検出器：ＵＶ ２８０ｎｍ
温度：室温
保持時間：６.２−６.８分；立体異性体１（＝実施例６−ＳＩ−１）
７.２−８.９分；立体異性体２（＝実施例６−ＳＩ−２）

【0102】

実施例７
（ＲＳ）−Ｓ−エチル−Ｓ−（４−｛［４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）スルホキシイミド

【化26】

【0103】

実施例７の調製はＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７２４７の実施例７に従って実施される。

【0104】

ジアステレオマー混合物を分取性ＨＰＬＣに付して純粋な立体異性体に分離した：
カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ ５μ ２５０ｘ２０ｍｍ
移動相：Ａ：ヘキサン Ｂ：２−プロパノール
緩衝液：ヘキサン／０.１％ＤＥＡ
勾配：２０→４０％Ｂ（２０'）＋４０％Ｂ（５'）
流速：１０.０ｍｌ／分
検出器：ＵＶ ２８０ｎｍ
温度：室温
保持時間：１７.５−１９.８分；立体異性体１（＝実施例７−ＳＩ−１）
２０.１−２２.０分；立体異性体２（＝実施例７−ＳＩ−２）

【0105】

実施例８
（ＲＳ）−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド

【化27】

【0106】

実施例８の調製はＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７２４７の実施例８に従って実施される。

【0107】

ジアステレオマー混合物を分取性ＨＰＬＣに付して純粋な立体異性体に分離した：
カラム：キラルパックＩＣ ５μ ２５０ｘ２０ｍｍ
移動相：ヘキサン／エタノール ５０：５０
緩衝液：ヘキサン／０.１％ＤＥＡ
流速：２０.０ｍｌ／分
検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ
温度：室温
保持時間：５.１−５.８分；立体異性体１（＝実施例８−ＳＩ−１）
６.１−６.７分；立体異性体２（＝実施例８−ＳＩ−２）

【0108】

実施例９
（ＲＳ）−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１,２−ジメチルプロピル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチルスルホキシイミド

【化28】

【0109】

実施例９の調製はＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７２４７の実施例９に従って実施される。

【0110】

ジアステレオマー混合物を分取性ＨＰＬＣに付して純粋な立体異性体に分離した：
カラム：キラルパックＩＣ ５μ ２５０ｘ２０ｍｍ
移動相：ヘキサン／エタノール ８０：２０
流速：３０.０ｍｌ／分
検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ
温度：室温
保持時間：６.０−６.７分；立体異性体１（＝実施例９−ＳＩ−１）
７.１−８.９分；立体異性体２（＝実施例９−ＳＩ−２）

【0111】

実施例１０
１０.１ アッセイ１：ＣＤＫ１／ＣｙｃＢキナーゼアッセイ

【0112】

バキュロウイルス感染の昆虫細胞（Ｓｆ９）より精製された組換えＣＤＫ１およびＣｙｃＢ−ＧＳＴ融合蛋白を、ProQinase GmbH, Freiburg, Germanyより購入した。キナーゼ基質として使用されるヒストンＩＩＩＳはSigma社が販売している。

【0113】

ＣＤＫ１／ＣｙｃＢ（２００ｎｇ／測定点）を、アッセイ緩衝液［５０ｍＭ トリス／ＨＣｌ ｐＨ８.０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０.１ｍＭ Ｎａオルト−バナデート、１.０ｍＭ ジチオスレイトール、０.５μＭ アデノシントリホスフェート（ＡＴＰ）、１０μｇ／測定点のヒストンＩＩＩＳ、０.２μＣｉ／測定点の^３３Ｐ−ガンマＡＴＰ、０.０５％ＮＰ４０、１.２５％ジメチルスルホキシド］中、種々の濃度の試験物質（０μＭ、および０．０１−１００μＭの範囲内）の存在下、２２℃で１０分間インキュベートした。ＥＤＴＡ溶液（２５０ｍＭ、ｐＨ８.０、１５μｌ／測定点）を添加して反応を停止させた。

【0114】

各反応混合物から、１５μｌの混合物をＰ３０フィルターストリップ（Wallac社製）に加え、取り込まれていない^３３Ｐ−ＡＴＰを、０．５％リン酸にて、各１０分間で３回、該フィルターストリップを洗浄することで取り除いた。フィルターストリップを７０℃で１時間乾燥させた後、該フィルターストリップをシンチレーターストリップ（Wallac社製、MeltiLex（登録商標））でカバーし、９０℃で１時間加熱処理した。取り込まれた^３３Ｐ（基質リン酸化）の量をガンマ線測定装置（Wallac）でシンチレーション測定を行うことで決定した。決定されたデータを０％阻害（阻害剤なしでの酵素反応）および１００％阻害（酵素を除くすべてのアッセイ成分）に標準化した。自社のソフトウェアを用いる４−パラメータフィットによりＩＣ_５０値を決定した。

【0115】

１０.２ アッセイ２：ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ

【0116】

バキュロウイルス感染の昆虫細胞（Ｓｆ９）より精製された組換えＣＤＫ２およびＣｙｃＥ−ＧＳＴ融合蛋白を、ProQinase GmbH, Freiburg, Germanyより購入した。キナーゼ基質として使用されるヒストンＩＩＩＳはSigma社が販売している。

【0117】

ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ（５０ｎｇ／測定点）を、アッセイ緩衝液［５０ｍＭ トリス／ＨＣｌ ｐＨ８.０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０.１ｍＭ Ｎａオルト−バナデート、１.０ｍＭ ジチオスレイトール、０.５μＭ アデノシントリホスフェート（ＡＴＰ）、１０μｇ／測定点のヒストンＩＩＩＳ、０.２μＣｉ／測定点の^３３Ｐ−ガンマＡＴＰ、０.０５％ＮＰ４０、１.２５％ジメチルスルホキシド］中、種々の濃度の試験物質（０μＭ、および０．０１−１００μＭの範囲内）の存在下、２２℃で１０分間インキュベートした。ＥＤＴＡ溶液（２５０ｍＭ、ｐＨ８.０、１５μｌ／測定点）を添加して反応を停止させた。

【0118】

各反応混合物から、１５μｌの混合物をＰ３０フィルターストリップ（Wallac社製）に加え、取り込まれていない^３３Ｐ−ＡＴＰを、０．５％リン酸にて、各１０分間で３回、該フィルターストリップを洗浄することで取り除いた。フィルターストリップを７０℃で１時間乾燥させた後、該フィルターストリップをシンチレーターストリップ（Wallac社製、MeltiLex（登録商標））でカバーし、９０℃で１時間加熱処理した。取り込まれた^３３Ｐ（基質リン酸化）の量をガンマ線測定装置（Wallac）でシンチレーション測定を行うことで決定した。決定されたデータを０％阻害（阻害剤なしでの酵素反応）および１００％阻害（酵素を除くすべてのアッセイ成分）に標準化した。自社のソフトウェアを用いる４−パラメータフィットによりＩＣ_５０値を決定した。

【0119】

１０.３ アッセイ３：ＶＥＧＦ受容体−２キナーゼアッセイ

【0120】

組換えＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ−２を、バキュロウイルス感染の昆虫細胞（Ｓｆ９）からのＧＳＴ融合蛋白として精製した。キナーゼ基質として用いられるポリ−（Ｇｌｕ４Ｔｙｒ）をSigma社より購入した。

【0121】

ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ（９０ｎｇ／測定点）を、３０μｌのアッセイ緩衝液［４０ｍＭ トリス／ＨＣｌ ｐＨ５.５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＭｎＣｌ_２、３μＭ Ｎａオルト−バナデート、１.０ｍＭ ジチオスレイトール、８μＭ アデノシントリホスフェート（ＡＴＰ）、０，９６μｇ／測定点のポリ−（Ｇｌｕ４Ｔｙｒ）、０.２μＣｉ／測定点の^３３Ｐ−ガンマＡＴＰ、１.４％ジメチルスルホキシド］中、種々の濃度の試験物質（０μＭ、および０．００１−３０μＭの範囲内）の存在下、２２℃で１０分間インキュベートした。ＥＤＴＡ溶液（２５０ｍＭ、ｐＨ８.０、１５μｌ／測定点）を添加して反応を停止させた。

【0122】

各反応混合物から、１５μｌの混合物をＰ３０フィルターストリップ（Wallac社製）に加え、取り込まれていない^３３Ｐ−ＡＴＰを、０．５％リン酸にて、各１０分間で３回、該フィルターストリップを洗浄することで取り除いた。フィルターストリップを７０℃で１時間乾燥させた後、該フィルターストリップをシンチレーターストリップ（Wallac社製、MeltiLex（登録商標））でカバーし、９０℃で１時間加熱処理した。取り込まれた^３３Ｐ（基質リン酸化）の量をガンマ線測定装置（Wallac）でシンチレーション測定を行うことで決定した。決定されたデータを０％阻害（阻害剤なしでの酵素反応）および１００％阻害（酵素を除くすべてのアッセイ成分）に標準化した。自社のソフトウェアを用いる４−パラメータフィットによりＩＣ_５０値を決定した。

【0123】

１０.４ アッセイ４：増殖アッセイ

【0124】

例１：増殖アッセイ

【0125】

培養されたヒト腫瘍細胞（初めにＡＴＣＣより入手、ＨｅＬａ−ＭａＴｕおよびＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、初めにEpo GmbH、Berlin、Germanyより入手）を、細胞株の増殖速度に応じて、２００μｌの増殖培地（ＤＭＥＭ／ＨＡＭＳ Ｆ１２、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１０％ウシ胎仔血清）中、９６ウェルプレートにて、１０００〜５０００細胞／測定点の密度でプレートに付した。２４時間後、一のプレート（ゼロポイントプレート）では細胞をクリスタルバイオレットで染色し（下記参照）、それに対して他のプレートでは培地を新たな培地（２００μｌ）と置き換え、そこに試験物質を種々の濃度（０μＭ、および０.０１−３０μＭの範囲；溶媒、ジメチルスルホキシドの最終濃度は０.５％であった）で添加した。該細胞を試験物質の存在下で４日間インキュベートした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することで細胞増殖を測定し：２０μｌ／測定点の１１％グルタルデヒド溶液を室温で１５分間添加することで細胞を固定した。該固定細胞を水で３回洗浄した後、該プレートを室温で乾燥させた。１００μｌ／測定点の０.１％クリスタルバイオレット溶液（酢酸を添加してｐＨを３に調節）を添加して細胞を染色した。染色した細胞を水で３回洗浄した後、該プレートを室温で乾燥させた。１００μｌ／測定点の１０％酢酸溶液を添加することで染料を溶解させた。５９５ｎｍの波長でその消滅を測光的に測定した。細胞増殖における変化の割合を、測定された値をゼロポイントプレートの消滅値（＝０％）および未処理（０μＭ）細胞の消滅値（＝１００％）に標準化させることで計算した。測定データは０％阻害（阻害剤なしでの細胞培養）および１００％阻害（ゼロポイントプレート）に標準化された。自社のソフトウェアを用いる４−パラメータフィットによりＩＣ_５０値を決定した。

【0126】

例示にて、表示される適応症を表す、以下の細胞株にて物質を試験した：

【0127】

【表1】

【0128】

１０.５ インビボ実験

【0129】

細胞培養にて増殖した腫瘍細胞を雌および雄のＮＭＲＩヌードマウスの横腹に皮下的に移植した。腫瘍が約２０ｍｍ^２の大きさまで成長すると同時に処理を開始した。該群の一にて腫瘍が約１５０ｍｍ^２の大きさに達すると同時に研究を終えた。

【0130】

次の試験群を用いた：

【0131】

ビヒクル群：可溶化剤 （４０％ＰＥＧ４００／６０％水）での処理
処理群：１０.８で具体的に示されている処理

【0132】

該研究はヒト腫瘍実験の実施例化合物２−ＳＩ−２での処理に対する初期応答を測定するために設計された。腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）％は、以下の式：１００ｘ［１−（処理群の腫瘍重量／ビヒクル群の腫瘍重量）］を用いて、研究の終わりに腫瘍重量（ＴＧＩ_ＴＷ）から計算するか、またはビヒクル群が終了となる日に、以下の式：１００ｘ［１−（測定の日の処理群の腫瘍面積−処理前の処理群の腫瘍面積）／（測定の日のビヒクル群の腫瘍面積−処理前のビヒクル群の腫瘍面積）を用いて腫瘍面積（ＴＧＩ_ＴＡ）より計算される。５０％より大きい腫瘍増殖阻害の場合、該処理は効果的であると考えられた。

【0133】

実施例化合物２−ＳＩ−２を、表示される適応症を表す、以下のインビボ腫瘍実験にて試験した：

【表2】

【0134】

１０.６ 酵素アッセイの結果

【表3】

【0135】

１０.７ 増殖アッセイの結果

【表4】

【0136】

増殖アッセイの結果は、実施例化合物が、公表されている一定の特性を有する、多数の異なるヒト腫瘍細胞にて効能があることを明らかにする。これらのデータは、充実性ならびに種々の組織型の血液学的腫瘍障害に対して実施例化合物が広範囲に適用可能であることを示す。

【0137】

１０.８ インビボ腫瘍実験の結果

【0138】

１０.８.１ 子宮頸癌実験

【0139】

研究：
ＨｅＬａ−Ｍａｔｕヒト子宮頸癌異種移植片実験における効能

【0140】

試験システム：
雌ＮＭＲＩヌードマウスに移植されたＨｅＬａ−Ｍａｔｕヒト子宮頸癌細胞

【0141】

投与形態：
経口（胃管）

【0142】

処方
ａ） 水中４０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００中、０.０５ｍｇ／ｍｌ、０.１０ｍｇ／ｍｌ、０.１５ｍｇ／ｍｌ、０.２ｍｇ／ｍｌの実施例２−ＳＩ−２
ｂ） 水中４０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００中、０.１５ｍｇ／ｍｌ、０.２ｍｇ／ｍｌ、０.２５ｍｇ／ｍｌの実施例２−ＳＩ−２

【0143】

投与量および処置プロトコル：
ａ） ０.５〜２.０ｍｇ／ｋｇ（１.５〜６.０ｍｇ／ｍ^２）、一日当たり１回
ｂ） １.５〜２.５ｍｇ／ｋｇ（４.５〜７.５ｍｇ／ｍ^２）、連続して２日間、つづいて処置のない日を５日間、一日当たり２回

【0144】

有意な結果
ａ） ＴＧＩ_ＴＷ ：２.０ｍｇ／ｋｇで９７％
ｂ） ＴＧＩ_ＴＷ：２.５ｍｇ／ｋｇで９８％、腫瘍退行の徴候

【0145】

１０.８.２ 多剤耐性子宮頸癌実験

【0146】

研究：
ＨｅＬａ−Ｍａｔｕ−ＡＤＲ Ｒｅｓ．異種移植片実験における効能

【0147】

試験システム：
雌ＮＭＲＩヌードマウスに移植されたＨｅＬａ−Ｍａｔｕ−ＡＤＲ多剤耐性ヒト子宮頸癌細胞

【0148】

投与形態：
経口（胃管）

【0149】

処方
ａ） 水中４０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００中、０.１５ｍｇ／ｍｌ、０.２０ｍｇ／ｍｌの実施例２−ＳＩ−２
ｂ） 水中４０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００中、０.２０ｍｇ／ｍｌ、０.２５ｍｇ／ｍｌの実施例２−ＳＩ−２

【0150】

投与量および処置プロトコル：
ａ） １.５および２.０ｍｇ／ｋｇ（４.５および６.０ｍｇ／ｍ^２）、一日当たり１回
ｂ） ２.０および２.５ｍｇ／ｋｇ（６.０および７.５ｍｇ／ｍ^２）、連続して２日間、つづいて処置のない日を５日間、一日当たり２回

【0151】

有意な結果
ａ） ＴＧＩ_ＴＷ ：２.０ｍｇ／ｋｇで９７％
ｂ） ＴＧＩ_ＴＷ：２.５ｍｇ／ｋｇで９０％、腫瘍退行の徴候

【0152】

１０.８.３ 結腸癌実験

【0153】

研究：
ＨＣＴ１１６ヒト結腸直腸異種移植片実験の効能

【0154】

試験システム：
雌ＮＭＲＩヌードマウスに移植されたＨＣＴ１１６ヒト結腸直腸腫瘍細胞

【0155】

投与形態：
経口（胃管）

【0156】

処方
ａ） 水中４０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００中、０.１５ｍｇ／ｍｌ、０.２０ｍｇ／ｍｌの実施例２−ＳＩ−２
ｂ） 水中４０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００中、０.２０ｍｇ／ｍｌ、０.２５ｍｇ／ｍｌの実施例２−ＳＩ−２
ｃ） 水中４０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００中、０.４０ｍｇ／ｍｌ、０.５０ｍｇ／ｍｌ、０.６０ｍｇ／ｍｌの実施例２−ＳＩ−２

【0157】

投与量および処置プロトコル：
ａ） １.５および２.０ｍｇ／ｋｇ（４.５および６.０ｍｇ／ｍ^２）、一日当たり１回
ｂ） ２.０および２.５ｍｇ／ｋｇ（６.０および７.５ｍｇ／ｍ^２）、連続して２日間、つづいて処置のない日を５日間、一日当たり２回
ｃ） ４.０〜６.０ｍｇ／ｋｇ（１２〜１８ｍｇ／ｍ^２）、連続して２日間、つづいて処置のない日を５日間、一日当たり１回

【0158】

有意な結果
ａ） ＴＧＩ_ＴＷ：２.０ｍｇ／ｋｇで６７％
ｂ） ＴＧＩ_ＴＷ：２.５ｍｇ／ｋｇで５７％、腫瘍退行の徴候
ｃ） ＴＧＩ_ＴＷ：５.０ｍｇ／ｋｇ８３％

【0159】

１０.８.４ 小細胞肺癌実験

【0160】

研究：
ＮＣＩ−Ｈ６９ヒト小細胞肺癌実験における効能

【0161】

試験システム：
雌ＮＭＲＩヌードマウスに移植されたＮＣＩ−Ｈ６９ヒト小細胞肺腫瘍細胞

【0162】

投与形態：
経口（胃管）

【0163】

処方
ａ） 水中４０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００中、０.２０ｍｇ／ｍｌの実施例２−ＳＩ−２
ｂ） 水中４０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００中、０.２５ｍｇ／ｍｌの実施例２−ＳＩ−２

【0164】

投与量および処置プロトコル：
ａ） ２.０ｍｇ／ｋｇ（６.０ｍｇ／ｍ^２）、一日当たり１回
ｂ） ２.５ｍｇ／ｋｇ（７.５ｍｇ／ｍ^２）、連続して２日間、つづいて処置のない日を５日間、一日当たり２回

【0165】

有意な結果
ａ） ＴＧＩ_ＴＡ（ビヒクル群が終わった日に測定）：２.０ｍｇ／ｋｇで９９％
ｂ） ＴＧＩ_ＴＡ：２.５ｍｇ／ｋｇで１１０％

【0166】

１０.８.５ 小細胞肺癌実験

【0167】

研究：
ＮＣＩ−Ｈ１４６ヒト小細胞肺癌実験における効能

【0168】

試験システム：
雌ＮＭＲＩヌードマウスに移植されたＮＣＩ−Ｈ１４６ヒト小細胞肺癌細胞

【0169】

投与形態：
経口（胃管）

【0170】

処方
ａ） 水中４０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００中、０.２０ｍｇ／ｍｌの実施例２−ＳＩ−２
ｂ） 水中４０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００中、０.２０ｍｇ／ｍｌの実施例２−ＳＩ−２

【0171】

投与量および処置プロトコル：
ａ） ２.０ｍｇ／ｋｇ（６.０ｍｇ／ｍ^２）、一日当たり１回.
ｂ） ２.０ｍｇ／ｋｇ（６.０ｍｇ／ｍ^２）、連続して２日間、つづいて処置のない日を５日間、一日当たり２回

【0172】

有意な結果
ａ） ＴＧＩ_ＴＷ：２.０ｍｇ／ｋｇで９５％
ｂ） ＴＧＩ_ＴＷ：２.０ｍｇ／ｋｇで８２％

【0173】

１０.８.６ 小細胞肺癌実験

【0174】

研究：
ＮＣＩ−Ｈ８２ヒト小細胞肺腫瘍実験における効能

【0175】

試験システム：
雌ＮＭＲＩヌードマウスに移植されたＮＣＩ−Ｈ８２ヒト小細胞肺腫瘍細胞

【0176】

投与形態：
経口（胃管）

【0177】

処方
ａ） 水中４０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００中、０.１７ｍｇ／ｍｌの実施例２−ＳＩ−２

【0178】

投与量および処置プロトコル：
ａ） １.７ｍｇ／ｋｇ（５.１ｍｇ／ｍ^２）、連続して３日間、つづいて処置のない日を４日間、一日当たり２回

【0179】

有意な結果
ａ） ＴＧＩ_ＴＷ：１.７ｍｇ／ｋｇで８６％

【0180】

１０.８.７ 小細胞肺癌実験

【0181】

研究：
ＮＣＩ−Ｈ５２６ヒト小細胞肺腫瘍実験における効能

【0182】

試験システム：
雌ＮＭＲＩヌードマウスに移植されたＮＣＩ−Ｈ５２６ヒト小細胞肺腫瘍細胞

【0183】

投与形態：
経口（胃管）

【0184】

処方
ａ） 水中４０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００中、０.２０ｍｇ／ｍｌの実施例２−ＳＩ−２
ｂ） 水中４０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００中、０.２０ｍｇ／ｍｌの実施例２−ＳＩ−２
ｃ） 水中４０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００中、０.１５ｍｇ／ｍｌの実施例２−ＳＩ−２
ｄ） 水中４０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００中、０.１７ｍｇ／ｍｌの実施例２−ＳＩ−２

【0185】

投与量および処置プロトコル：
ａ） ２.０ｍｇ／ｋｇ（６.０ｍｇ／ｍ^２）、一日当たり１回
ｂ） ２.０ｍｇ／ｋｇ（６.０ｍｇ／ｍ^２）、連続して２日間、つづいて処置のない日を５日間、一日当たり２回
ｃ） １.５ｍｇ／ｋｇ（４.５ｍｇ／ｍ^２）、連続して３日間、つづいて処置のない日を４日間、一日当たり２回
ｄ） １.７ｍｇ／ｋｇ（５.１ｍｇ／ｍ^２）、連続して３日間、つづいて処置のない日を４日間、一日当たり２回

【0186】

有意な結果
ａ） ＴＧＩ_ＴＷ：２.０ｍｇ／ｋｇで９８％
ｂ） ＴＧＩ_ＴＷ：２.０ｍｇ／ｋｇで７２％
ｃ） ＴＧＩ_ＴＷ：１.５ｍｇ／ｋｇで７９％
ｄ） ＴＧＩ_ＴＷ：１.７ｍｇ／ｋｇで８８％

【0187】

１０.８.８ 乳癌実験

【0188】

研究：
ＭＤＡ−ＭＢ２３１ヒト乳房腫瘍実験における効能

【0189】

試験システム：
雌ＮＭＲＩヌードマウスに移植されたＭＤＡ−ＭＢ２３１ヒト乳房腫瘍細胞

【0190】

投与形態：
経口（胃管）

【0191】

処方
ａ） 水中４０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００中、０.２０ｍｇ／ｍｌの実施例２−ＳＩ−２
ｂ） 水中４０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００中、０.２５ｍｇ／ｍｌの実施例２−ＳＩ−２
ｃ） 水中４０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００中、０.１５ｍｇ／ｍｌの実施例２−ＳＩ−２
ｄ） 水中４０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００中、０.１７ｍｇ／ｍｌの実施例２−ＳＩ−２

【0192】

投与量および処置プロトコル：
ａ） ２.０ｍｇ／ｋｇ（６.０ｍｇ／ｍ^２）、一日当たり１回
ｂ） ２.５ｍｇ／ｋｇ（７.５ｍｇ／ｍ^２）、連続して２日間、つづいて処置のない日を５日間、一日当たり２回
ｃ） １.５ｍｇ／ｋｇ（４.５ｍｇ／ｍ^２）、連続して３日間、つづいて処置のない日を４日間、一日当たり２回
ｄ） １.７ｍｇ／ｋｇ（５.１ｍｇ／ｍ^２）、連続して３日間、つづいて処置のない日を４日間、一日当たり２回

【0193】

有意な結果
ａ） ＴＧＩ_ＴＡ（ビヒクル群の終了の日に測定）：２.０ｍｇ／ｋｇで９２％
ｂ） ＴＧＩ_ＴＡ：２.５ｍｇ／ｋｇで７６％
ｃ） ＴＧＩ_ＴＡ：１.５ｍｇ／ｋｇで７０％
ｄ） ＴＧＩ_ＴＡ：１.７ｍｇ／ｋｇで７０％

【0194】

１０.８.９ 卵巣癌実験

【0195】

研究：
Ａ２７８０−シスヒト卵巣腫瘍実験における効能

【0196】

試験システム：
雌ＮＭＲＩヌードマウスに移植されたＡ２７８０−シスプラチン耐性ヒト卵巣腫瘍細胞

【0197】

投与形態：
経口（胃管）

【0198】

処方
ａ） 水中４０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００中、０.２０ｍｇ／ｍｌの実施例２−ＳＩ−２
ｂ） 水中４０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００中、０.１５ｍｇ／ｍｌの実施例２−ＳＩ−２
ｃ） 水中４０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００中、０.１７ｍｇ／ｍｌの実施例２−ＳＩ−２

【0199】

投与量および処置プロトコル：
ａ） ２.０ｍｇ／ｋｇ（６.０ｍｇ／ｍ^２）、一日当たり１回
ｂ） １.５ｍｇ／ｋｇ（４.５ｍｇ／ｍ^２）、連続して３日間、つづいて処置のない日を４日間、一日当たり２回
ｃ） １.７ｍｇ／ｋｇ（５.１ｍｇ／ｍ^２）、連続して３日間、つづいて処置のない日を４日間、一日当たり２回

【0200】

有意な結果
ａ） ＴＧＩ_ＴＷ：２.０ｍｇ／ｋｇで８５％
ｂ） ＴＧＩ_ＴＷ：１.５ｍｇ／ｋｇで８８％
ｃ） ＴＧＩ_ＴＷ：１.７ｍｇ／ｋｇで９２％

【0201】

実施例化合物２−ＳＩ−２を用いる単剤療法での治療実験の結果は、ヒト子宮頚部腫瘍、小細胞気管支腫瘍、結腸直腸腫瘍、乳房腫瘍および卵巣腫瘍の動物実験における実施例化合物の腫瘍増殖阻害活性を確認するものである。実施例化合物は、一日１回および一日に複数回の投与を含め、治療のない期間からなるか、または常に治療しながら管理する、種々の投与プロトコルにてその効能を示す。意外にも、該化合物は、臨床的使用が承認されている細胞増殖抑制薬の処置に対して、仮にあったとしてもあまり応答しない腫瘍実験に対してさえ効能がある。