特許 5816279 インゲノール−３−アンゲラートの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5816279

(24)【登録日】2015年10月2日

(45)【発行日】2015年11月18日

(54)【発明の名称】インゲノール−３−アンゲラートの製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 67/08 20060101AFI20151029BHJP

   C07C 69/533 20060101ALI20151029BHJP

   C07B 51/00 20060101ALN20151029BHJP

【ＦＩ】

   C07C67/08

   C07C69/533

   !C07B51/00 B

   !C07B51/00 F

【請求項の数】30

【全頁数】53

(21)【出願番号】特願2013-519965(P2013-519965)

(86)(22)【出願日】2011年7月8日

(65)【公表番号】特表2013-532637(P2013-532637A)

(43)【公表日】2013年8月19日

(86)【国際出願番号】DK2011000081

(87)【国際公開番号】WO2012010172

(87)【国際公開日】20120126

【審査請求日】2014年6月24日

(31)【優先権主張番号】61/366,018

(32)【優先日】2010年7月20日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】513014798

【氏名又は名称】レオ・ラボラトリーズ・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＬＥＯ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100062144

【弁理士】

【氏名又は名称】青山 葆

(74)【代理人】

【識別番号】100101454

【弁理士】

【氏名又は名称】山田 卓二

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(72)【発明者】

【氏名】トマス・ヘーグバリ

(72)【発明者】

【氏名】グナー・グルー−セレンセン

(72)【発明者】

【氏名】リアン・シーフー

(72)【発明者】

【氏名】アン・マリー・ホルネマン

(72)【発明者】

【氏名】アナス・クラースコフ・ペーターセン

【審査官】 品川 陽子

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００４−５０５１１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００９／０１６３５８７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２０１３−５２５３００（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭５９−０２０２４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０９−２３５２４９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０４６３１２９２（ＵＳ，Ａ）

【文献】 DAISUKE UEMURA，ISOLATION AND STRUCTURES OF IRRITANT SUBSTANCES OBTAINED FROM EUPHORBIA SPECIES (EUPHORBIACEAE)，TETRAHEDRON LETTERS，１９７３年 １月 １日，V14 N11，P881-884

【文献】 Drugs of the Future,2005,Vol.30,No.10,p.1003-1005

【文献】 H.J.Opferkuch ET.AL.，ZUR CHEMIE DES INGENOLS, Ｉ Ingenol und einige seiner Derivate，ZEITSCHRIFT FUER NATURFORSCHUNG, TEIL B: ANORGANISCHE CHEMIE, ORGANISCHE CHEMIE，１９８１年，36b，P878-887

【文献】 BERND SORG，ZUR CHEMIE DES INGENOLS, II [1] ESTER DES INGENOLS UND DES DELTA7,8-ISOINGENOLS，ZEITSCHRIFT FUER NATURFORSCHUNG, TEIL B: ANORGANISCHE CHEMIE, ORGANISCHE CHEMIE，ドイツ，VERLAG DER ZEITSCHRIFT 以下備考，１９８２年 １月 １日，V37B，P748-756，FUER NATURFORSCHUNG. TUEBINGEN

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｂ ５１／００

Ｃ０７Ｃ ６７／２９７

Ｃ０７Ｃ ６９／５３３

Ｃ０７Ｃ ４９／７５３

Ｃ０７Ｄ ３１９／０８

Ｃ０７Ｆ ７／１８

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

インゲノール−３−アンゲラート(２−メチル−２(Ｚ)−ブテン酸(１ａＲ,２Ｓ,５Ｒ,５ａＳ,６Ｓ,８ａＳ,９Ｒ,１０ａＲ)−５,５ａ−ジヒドロキシ−４−(ヒドロキシメチル)−１,１,７,９−テトラメチル−１１−オキソ−１ａ,２,５,５ａ,６,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２,８ａ−メタノシクロペンタ[ａ]シクロプロパ[ｅ]シクロデセン−６−イルエステル)(Ｉ)をインゲノール(II)

【化1】

から製造する方法であって、次の工程：
(ａ) インゲノールの５位および２０位の１つまたは両方のヒドロキシル基を同一または異なる適切なヒドロキシル保護剤と反応させて、一般式(III)または(IV)

【化2】

〔式中、
Ｒ_１は水素またはヒドロキシル保護基であり、Ｒ_２は水素またはヒドロキシル保護基であり、ただし、Ｒ_１およびＲ_２の両方が水素である場合はなく、またはＤはジヒドロキシル保護基である。〕
の化合物を得て、
(ｂ) 化合物(III)または(IV)の３位のヒドロキシル基をエステル化して、一般式(Ｖ)または(VI)

【化3】

〔式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＤは上述したとおりである。〕
の化合物を得て、そして
(ｃ) 化合物(Ｖ)または(VI)から、ヒドロキシル保護基Ｒ_１またはＲ_２、またはＲ_１およびＲ_２、またはＤを除去して、インゲノール−３−アンゲラート(Ｉ)を得る
工程を含む方法。

【請求項2】

Ｒ_１が水素、またはエーテル、アセタール、ケタール、シリルエーテル、エステル、カルボナートもしくはスルフェナート誘導ヒドロキシル保護基であり、Ｒ_２が水素、またはエーテル、アセタール、ケタール、シリルエーテル、エステル、カルボナートもしくはスルフェナート誘導ヒドロキシル保護基である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｄがアセタール、ケタール、ジアセタール、ジケタール、オルトエステル、シリル、ボロナートまたはカルボナート誘導ジヒドロキシル保護基である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

Ｒ_１が水素および[(３,４−ジメトキシベンジル)オキシ]メチル、グアイアコールメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、アリル、プレニル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、アセチル、クロロアセチル、フェノキシアセチルおよびアンゲロイルからなる群から選択される請求項１または２に記載の方法。

【請求項5】

Ｒ_２が水素および[(３,４−ジメトキシベンジル)オキシ]メチル、グアイアコールメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、アリル、プレニル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、アセチル、クロロアセチル、フェノキシアセチルおよびアンゲロイルからなる群から選択される、請求項１、２または４に記載の方法。

【請求項6】

Ｄがイソプロピリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、メトキシメチレン、２−オキサシクロペンチリデン、２,３−ジメトキシブタン−２,３−ジ−イル、１,２−ジメトキシシクロヘキサン−１,２−ジ−イル、オクタヒドロ[２,２’]−ビピラン−２,２’−ジ−イル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリレン、１,３−(１,１,３,３−テトライソプロピルジシロキサニリデン)、フェニルボロナート、３−ペンチリデン、２,４−ジメチル−３−ペンチリデン、２,６−ジメチル−４−ヘプチリデン、３,３−ジメチル−２−ブチリデン、１−フェニル−１−エチリデン、ベンジリデン、２,４−ジメトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、２,４,６−トリメチルベンジリデン、２,２−ジメチル−１−プロピリデン、エトキシメチレンおよびイソプロポキシメチレンからなる群から選択される、請求項１または３に記載の方法。

【請求項7】

Ｒ_１がヒドロキシル保護基であり、Ｒ_２が水素である、請求項１、２または４に記載の方法。

【請求項8】

工程(ｂ)が、Ｒ_１、Ｒ_２およびＤが上述の通りである化合物(III)または(IV)をアンゲリカ酸と、カップリング剤または酵素の存在下で反応させることを含む、請求項１、２、３、４、５、６または７に記載の方法。

【請求項9】

工程(ｂ)が、Ｒ_１、Ｒ_２およびＤが上述の通りである化合物(III)または(IV)をアンゲリカ酸と、カップリング剤の存在下で反応させることを含む、請求項１、２、３、４、５、６または７に記載の方法。

【請求項10】

工程(ｂ)が、Ｒ_１、Ｒ_２およびＤが上述の通りである化合物(III)または(IV)をアンゲリカ酸と、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドまたは２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムアイオダイドの存在下で反応させることを含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、８または９に記載の方法。

【請求項11】

工程(ｂ)が、Ｒ_１、Ｒ_２およびＤが上述の通りである化合物(III)または(IV)をアンゲリカ酸の活性化誘導体と反応させることを含む、請求項１、２、３、４、５、６または７に記載の方法。

【請求項12】

工程(ｂ)が、Ｒ_１、Ｒ_２およびＤが上述の通りである化合物(III)または(IV)を、メチルアンゲラート、アンゲロイルクロライド、アンゲリカ酸無水物、[(Ｚ)−２−メチルブト−２−エノイル]２,４,６−トリクロロベンゾエートまたはアンゲロイル４−ニトロベンゾイル無水物と反応させることを含む、請求項１、２、３、４、５、６、７または１１に記載の方法。

【請求項13】

工程(ｂ)が、Ｒ_１、Ｒ_２およびＤが上述の通りである化合物(III)または(IV)を、アンゲリカ酸無水物と反応させることを含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、１１または１２に記載の方法。

【請求項14】

工程(ｂ)が、Ｒ_１、Ｒ_２およびＤが上述の通りである化合物(III)または(IV)を、アンゲリカ酸ハライドまたはアンゲリカ酸無水物または混合アンゲリカ酸無水物と反応させることを含む、請求項１、２、３、４、５、６または７に記載の方法。

【請求項15】

工程(ｂ)が、Ｒ_１、Ｒ_２およびＤが上述の通りである化合物(III)または(IV)を、アンゲロイルクロライド、アンゲリカ酸無水物、[(Ｚ)−２−メチルブト−２−エノイル]２,４,６−トリクロロベンゾエートまたはアンゲロイル４−ニトロベンゾイル無水物と反応させることを含む、請求項１、２、３、４、５、６、７または１４に記載の方法。

【請求項16】

工程(ｂ)が、Ｒ_１、Ｒ_２およびＤが上述の通りである化合物(III)または(IV)を、アンゲリカ酸無水物と反応させることを含む、請求項１、２、３、４、５、６、７、１４または１５に記載の方法。

【請求項17】

一般式(Ｖ)

【化4】

〔式中、Ｒ_１は水素またはヒドロキシル保護基であり、Ｒ_２は水素またはヒドロキシル保護基であり；
ただし、Ｒ_１およびＲ_２の両方が水素である場合はなく：
Ｒ_１およびＲ_２はアセチルではなく；
Ｒ_１およびＲ_２は２−[(２−アミノベンゾイル)アミノ]ベンゾイルではなく；
Ｒ_１はデカノイルではなく；
Ｒ_１は３−フェニル−２−プロペノイルではない。〕
の化合物。

【請求項18】

Ｒ_１が水素、またはエーテル、アセタール、ケタール、シリルエーテル、エステル、カルボナートもしくはスルフェナート誘導ヒドロキシル保護基であり、Ｒ_２が水素、またはエーテル、アセタール、ケタール、シリルエーテル、エステル、カルボナートもしくはスルフェナート誘導ヒドロキシル保護基である、請求項１７に記載の化合物。

【請求項19】

Ｒ_１およびＲ_２が独立して水素、または[(３,４−ジメトキシベンジル)オキシ]メチル、グアイアコールメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、アリル、プレニル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、クロロアセチルもしくはフェノキシアセチルである、請求項１７または１８に記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ_１がヒドロキシル保護基であり、Ｒ_２が水素である、請求項１７、１８または１９に記載の化合物。

【請求項21】

インゲノール−２０−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)−エーテル−３−アンゲラートからなる群から選択される、請求項１７、１８、１９または２０に記載の化合物。

【請求項22】

一般式(VI)

【化5】

〔式中、Ｄはジヒドロキシル保護基であり；ただし、Ｄはイソプロピリデンではない。〕
の化合物。

【請求項23】

Ｄがアセタール、ケタール、ジアセタール、ジケタール、オルトエステル、シリル、ボロナートまたはカルボナート誘導ジヒドロキシル保護基である、請求項２２に記載の化合物。

【請求項24】

Ｄがシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、メトキシメチレン、２−オキサシクロペンチリデン、２,３−ジメトキシブタン−２,３−ジ−イル、１,２−ジメトキシシクロヘキサン−１,２−ジ−イル、オクタヒドロ[２,２’]−ビピラン−２,２’−ジ−イル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリレン、１,３−(１,１,３,３−テトライソプロピルジシロキサニリデン)、フェニルボロナート、３−ペンチリデン、２,４−ジメチル−３−ペンチリデン、２,６−ジメチル−４−ヘプチリデン、３,３−ジメチル−２−ブチリデン、１−フェニル−１−エチリデン、ベンジリデン、２,４−ジメトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、２,４,６−トリメチルベンジリデン、２,２−ジメチル−１−プロピリデン、エトキシメチレンまたはイソプロポキシメチレンである、請求項２２または２３に記載の化合物。

【請求項25】

インゲノール−５,２０−(ジ(ｔｅｒｔ−ブチル)シリレン)−エーテル−３−アンゲラートからなる群から選択される、請求項２２、２３または２４に記載の化合物。

【請求項26】

一般式(III)

【化6】

〔式中、Ｒ_１およびＲ_２は独立して水素、またはエーテル、アセタール、ケタール、シリルエーテルもしくはスルフェナート誘導ヒドロキシル保護基であり；
ただし、Ｒ_１およびＲ_２の両方が水素である場合はなく；
Ｒ_１はトリフェニルメチルではなく；
Ｒ_１はｔ−ブチルジメチルシリルではない。〕
の化合物。

【請求項27】

一般式(IV)

【化7】

〔式中、Ｄはジヒドロキシル保護基であり；
ただし、Ｄは、イソプロピリデンおよび＝ＣＯではない。〕
の化合物。

【請求項28】

Ｄがアセタール、ケタール、ジアセタール、ジケタール、オルトエステル、シリル、ボロナートまたはカルボナート誘導ジヒドロキシル保護基である、請求項２７に記載の化合物。

【請求項29】

Ｄがシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、メトキシメチレン、２−オキサシクロペンチリデン、２,３−ジメトキシブタン−２,３−ジ−イル、１,２−ジメトキシシクロヘキサン−１,２−ジ−イル、オクタヒドロ[２,２’]−ビピラン−２,２’−ジ−イル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリレン、１,３−(１,１,３,３−テトライソプロピルジシロキサニリデン)、フェニルボロナート、３−ペンチリデン、２,４−ジメチル−３−ペンチリデン、２,６−ジメチル−４−ヘプチリデン、３,３−ジメチル−２−ブチリデン、１−フェニル−１−エチリデン、ベンジリデン、２,４−ジメトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、２,４,６−トリメチルベンジリデン、２,２−ジメチル−１−プロピリデン、エトキシメチレンまたはイソプロポキシメチレンである、請求項２７または２８に記載の化合物。

【請求項30】

インゲノール−５,２０−(３−ペンチリデン)−ケタール、
インゲノール−５,２０−(２,４−ジメチル−３−ペンチリデン)−ケタール、
インゲノール−５,２０−(２,６−ジメチル−４−ヘプチリデン)−ケタール、
インゲノール−５,２０−シクロペンチリデン−ケタール、
インゲノール−５,２０−シクロヘキシリデン−ケタール、
インゲノール−５,２０−(３,３−ジメチル−２−ブチリデン)−ケタール、
インゲノール−５,２０−(１−フェニル−１−エチリデン)−ケタール、
インゲノール−５,２０−ベンジリデン−アセタール、
インゲノール−５,２０−(４−メトキシベンジリデン)−アセタール、
インゲノール−５,２０−(２,４−ジメトキシベンジリデン)−アセタール、
インゲノール−５,２０−(４−ニトロベンジリデン)−アセタール、
インゲノール−５,２０−(２,４,６−トリメチルベンジリデン)−アセタール、
インゲノール−５,２０−(２,２−ジメチル−１−プロピリデン)−アセタール、
インゲノール−５,２０−メチル−オルトホルメート、
インゲノール−５,２０−エチル−オルトホルメート、
インゲノール−５,２０−(プロパ−２−イル)−オルトホルメートおよび
インゲノール−５,２０−(ジ(ｔｅｒｔ−ブチル)シリレン)−エーテル
からなる群から選択される請求項２７、２８または２９に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、インゲノール−３−アンゲラート(２−メチル−２(Ｚ)−ブテン酸(１ａＲ,２Ｓ,５Ｒ,５ａＳ,６Ｓ,８ａＳ,９Ｒ,１０ａＲ)−５,５ａ−ジヒドロキシ−４−(ヒドロキシメチル)−１,１,７,９−テトラメチル−１１−オキソ−１ａ,２,５,５ａ,６,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２,８ａ−メタノシクロペンタ[ａ]シクロプロパ[ｅ]シクロデセン−６−イルエステル；ＰＥＰ００５、インゲノールメブテート)をインゲノールから製造する方法に関連する。さらに本発明は、新規な中間体およびインゲノール−３−アンゲラートの製造に有用な中間体の合成方法を提供する。

【背景技術】

【0002】

インゲノール−３−アンゲラート(ＰＥＰ００５、インゲノールメブテート)は、光線性角化症の処置について第III相臨床開発段階にあるタンパク質キナーゼＣアクティベーターである。この薬物候補は、非黒色腫皮膚癌についてまた第II相段階である[Ogbourne, S. M.;Anti-cancer Drugs, (2007), 18, 357-62]。

【0003】

化合物インゲノール−３−アンゲラート(ＰＥＰ００５)[Sayed, M. D. et.al.;Experienta, (1980), 36, 1206-1207]は、米国特許第７４４９４９２号に記載されているように、種々のトウダイグサ(Euphorbia)属、および特にユーフォルビア・ペプルス(Euphorbia peplus)[Hohmann, J. et. al;Planta Med., (2000), 66, 291-294]およびユーフォルビア・ドラモンディ(Euphorbia drummondii)から、抽出と、その後のクロマトグラフィーにより単離できる。この工程によると、新鮮なユーフォルビア・ペプルス１７kgの抽出で粗油状物７ｇが得られ、続いて純粋なインゲノール−３−アンゲラートを得るにはＨＰＬＣにより精製しなければならない。本精製方法は、そうしなければインゲノール−３−アンゲラートに共遊走するクロロフィルを最終精製工程前に抽出物から除去しなければならないので、理想的には大規模生産には適していない。このように、ユーフォルビア・ペプルスからの抽出とその後のクロマトグラフィーによるインゲノール−３−アンゲラートの収率は、きわめて低い。それゆえ、大規模生産にも適したインゲノール−３−アンゲラートの別の製造方法が望まれる。

【0004】

インゲノールは、容易に入手できるユーフォルビア・ラチリス(Euphorbia lathyris)の種子から容易に抽出される天然産物である[Appendino, G. et. al., J. Nat. Prod.(1999), 62, 76-79]。抽出工程の一環として、存在する種々のインゲノールエステルを加水分解し、そうして、単離されるインゲノールの容量を上げ、インゲノール−３−アンゲラートよりもインゲノールがより容易に入手できるようにする[Appendino, G.et. al., J. Nat. Prod.(1999), 62, 76-79;Girin, M.A.et. al., J.Chromatogr., (1993), 637, 206-208]。

【0005】

インゲノールまたはインゲノールエステルは、他のトウダイグサ属にも見られ、例えば、ユーフォルビア・アクルレンシス(E. acrurensis)、ユーフォルビア・アンティコルム(E. antiquorum)、ユーフォルビア・ビグランデュローサ(E. biglandulosa)、ユーフォルビア・カナリエンシス(E. canariensis)、ユーフォルビア・コーペリ(E. cooperi)、ユーフォルビア・コティニフォリア(E. cotinifolia)、ユーフォルビア・デイトーニ(E. deightonii)、ユーフォルビア・デスモンジ(E. desmondi)、ユーフォルビア・ドラピフェラ(E. drupifera)、ユーフォルビア・エブラクテオラータ(E. ebracteolata)、ユーフォルビア・エスラ(E. esula)、ユーフォルビア・ヘリオスコピア(E. helioscopia)、ユーフォルビア・ヘルメンチアナ(E. hermentiana)、ユーフォルビア・イベリカ(E. iberica)、ユーフォルビア・インゲンス(E. ingens)、ユーフォルビア・ジョルキニ(E. jolkini)、ユーフォルビア・カメルニカ(E. kamerunica)、ユーフォルビア・カンスイ(E. kansui)、ユーフォルビア・ロイコノイラ(E. leuconeura)、ユーフォルビア・メタベレンシス(E. matabelensis)、ユーフォルビア・メガランタ(E. megalantha)、ユーフォルビア・ミリ(E. millii)、ユーフォルビア・ミルシニテス(E. myrsinites)、ユーフォルビア・ネマトサイファ(E. nematocypha)、ユーフォルビア・ヌビカ(E. nubica)、ユーフォルビア・パルストリス(E. palustris)、ユーフォルビア・ペプルス(E. peplus)、ユーフォルビア・ペチオラータ(E. petiolata)、ユーフォルビア・ピローサ(E. pilosa)、ユーフォルビア・クアドリアラータ(E. quadrialata)、ユーフォルビア・キンケコスタータ(E. quinquecostata)、ユーフォルビア・レシニフェラ(E. resinifera)、ユーフォルビア・ロイレアナ(E. royleana)、ユーフォルビア・セギエリアナ(E. seguieriana)、ユーフォルビア・セラータ(E. serrata)、ユーフォルビア・シエボルディアナ(E. sieboldiana)、ユーフォルビア・チルカリ(E. tirucalli)、ユーフォルビア・トリアングラリス(E. triangularis)、ユーフォルビア・トリゴナ(E. trigona)に見られる。
さらに、インゲノールは、例えば、LC Laboratories、165 New Boston Street, Woburn, MA 01801, USAから商業的に入手可能である。

【0006】

インゲノールは、以前は、インゲノール−３−エステル[Sorg, B. et. al, Z. Naturforsch., (1982), 37B, 748-756]およびインゲノール−３−エステル誘導体[Appendino et. al., Eur. J. Org. Chem. (1999), 3413;Opferkuch et.al., Z. Naturforschung, (1981), 36B, 878]の半合成の出発点として用いられてきた。しかし、インゲノールからのインゲノール−３−アンゲラートおよびインゲノール−３−アンゲラート誘導体の製造は述べられていない。アンゲラートエステルの製造は、アンゲリカ酸およびアンゲラートエステルが塩基の存在下または非存在下のいずれにおいても、二重結合の異性化を起こしてチグリン酸エステルを形成しやすいために容易ではない[Beeby, P., Tetrahedron Lett. (1977), 38, 3379-3382, Hoskins, W.M., J.Chem.Soc. Perkin Trans. 1, (1977), 538-544, Bohlmann, F. et. al., Chem. Ber. (1970), 103, 561-563]。さらに、インゲノール誘導体は、酸の存在下で分解することが知られている[Appendino et. al., Eur. J. Org. Chem. (1999), 3413]。また、インゲノール−３−エステルは、容易に転位して、インゲノール−５−エステルおよびインゲノール−２０−エステルとなる。これは特に、短鎖カルボン酸のエステルの場合に起こる[Sorg, B. et. al, Z. Naturforsch., (1982), 37B, 748-756]。以前、転位副生成物を避けるためにインゲノール−３−エステルの精製について記載された精製方法は、インゲノール−３−エステルの大規模製造には適していない[Sorg, B. et. al, Z. Naturforsch., (1982), 37B, 748-756]。

【発明の概要】

【0007】

本発明の目的は、インゲノールから出発してインゲノール−３−アンゲラート(ＰＥＰ００５)を合成するための大規模に実現可能な方法を提供することである。
本発明は、インゲノールからのインゲノール−３−アンゲラートの新規な製造方法を提供する。さらに本発明は、インゲノール−３−アンゲラートの製造における新規な中間体を提供する。

【0008】

それゆえ、ある面として、本発明は、インゲノール(II)からインゲノール−３−アンゲラート(Ｉ)を製造する方法に関連する。

【0009】

異なる面において、本発明は、インゲノール−３−アンゲラート(２−メチル−２(Ｚ)−ブテン酸(１ａＲ,２Ｓ,５Ｒ,５ａＳ,６Ｓ,８ａＳ,９Ｒ,１０ａＲ)−５,５ａ−ジヒドロキシ−４−(ヒドロキシメチル)−１,１,７,９−テトラメチル−１１−オキソ−１ａ,２,５,５ａ,６,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２,８ａ−メタノシクロペンタ[ａ]シクロプロパ[ｅ]シクロデセン−６−イルエステル)(Ｉ)をインゲノール(II)

【化1】

から製造する方法に関連し、それは次の：
(ａ) インゲノールの５位および２０位の一方または両方のヒドロキシル基を同一または異なる適切なヒドロキシ保護剤で保護して一般式(III)または(IV)の化合物を得て、すなわち、インゲノールの５位および２０位の一方または両方のヒドロキシル基を保護基で保護して、一般式(III)または(IV)

【化2】

〔式中、
Ｒ_１は水素またはヒドロキシル保護基であり、Ｒ_２は水素またはヒドロキシル保護基であるか、またはＲ_１はヒドロキシル保護基であり、Ｒ_２は水素またはヒドロキシル保護基であるか、またはＤはジヒドロキシル保護基である。〕
の化合物を得て、

【0010】

(ｂ) 化合物(III)または(IV)をエステル化して、一般式(Ｖ)または(VI)の化合物を得て、すなわち、化合物(III)または(IV)を３位のヒドロキシル基でエステル化して、一般式(Ｖ)または(VI)

【化3】

〔式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＤは上述したとおりである。〕
の化合物を得て、そして

【0011】

(ｃ) 化合物(Ｖ)または(VI)からヒドロキシル保護基Ｒ_１、またはＲ_１とＲ_２、またはＤを除去してインゲノール−３−アンゲラート(Ｉ)を得る
工程を含む。

【0012】

他の面において、本発明は、インゲノール−３−アンゲラート(２−メチル−２(Ｚ)−ブテン酸(１ａＲ,２Ｓ,５Ｒ,５ａＳ,６Ｓ,８ａＳ,９Ｒ,１０ａＲ)−５,５ａ−ジヒドロキシ−４−(ヒドロキシメチル)−１,１,７,９−テトラメチル−１１−オキソ−１ａ,２,５,５ａ,６,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２,８ａ−メタノシクロペンタ[ａ]シクロプロパ[ｅ]シクロデセン−６−イルエステル)(Ｉ)をインゲノール(II)

【化4】

から製造する方法に関し、それは次の：
(ｄ) インゲノール(II)をエステル化して式(VII)

【化5】

〔式中、Ｒ_３は水素またはアンゲロイルである。〕
の化合物を得て、すなわち、インゲノール(II)の３−および２０−ヒドロキシル基をエステル化し、そして場合により５−ヒドロキシル基をエステル化して式(VII)の化合物を得て、そして

【0013】

(ｅ) 化合物(VII)の２０位、または５位と２０位のアンゲラートエステルを開裂して、インゲノール−３−アンゲラート(Ｉ)を得る
工程を含む。

【0014】

更なる面において、本発明は、インゲノール−３−アンゲラート(２−メチル−２(Ｚ)−ブテン酸(１ａＲ,２Ｓ,５Ｒ,５ａＳ,６Ｓ,８ａＳ,９Ｒ,１０ａＲ)−５,５ａ−ジヒドロキシ−４−(ヒドロキシメチル)−１,１,７,９−テトラメチル−１１−オキソ−１ａ,２,５,５ａ,６,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２,８ａ−メタノシクロペンタ[ａ]シクロプロパ[ｅ]シクロデセン−６−イルエステル)(Ｉ)をインゲノール(II)：

【化6】

から製造する方法する方法に関連し、それは次の：
(ｆ) 化合物(II)の３−ヒドロキシ基を選択的エステル化して、インゲノール−３−アンゲラート(Ｉ)を得る
工程を含む。

【0015】

異なる面において、本発明は、
Ｒ_１は、水素またはヒドロキシル保護基であり、Ｒ_２は水素またはヒドロキシル保護基であるが；
ただし、Ｒ_１およびＲ_２の両方が水素である場合はなく；
Ｒ_１およびＲ_２が、アセチルではなく；
Ｒ_１およびＲ_２が、２−[(２−アミノベンゾイル)アミノ]ベンゾイルではなく；
Ｒ_１がデカノイルではなく；
Ｒ_１が３−フェニル−２−プロペノイルではない、
一般構造(Ｖ)の化合物に関連する。

【0016】

異なる面としては、本発明は、Ｄがジヒドロキシル保護基であるが；ただし、Ｄは、イソプロピリデンではない、一般構造(VI)の化合物に関する。

【0017】

異なる面としては、本発明は、
Ｒ_１およびＲ_２が独立して水素、またはエーテル、アセタール、ケタール、シリルエーテル、またはスルフェナート誘導ヒドロキシル保護基であるが；
ただし、Ｒ_１およびＲ_２の両方が水素である場合はなく；
Ｒ_１はトリフェニルメチルではなく；
Ｒ_１はｔ−ブチルジメチルシリルではない、
一般式(III)の化合物に関する。

【0018】

異なる面において、本発明は、
Ｄがジヒドロキシル保護基であるが；
ただし、Ｄは、イソプロピリデンではない、
一般式(IV)の化合物に関する。

【0019】

定義
全ての用語は、当業者に理解されるであろうとおりに、理解されることを意図する。

【0020】

用語“ヒドロキシル保護剤”は、適切な条件下、ヒドロキシル保護基を形成するために、ヒドロキシル基と反応する薬剤を意図する。

【0021】

用語“ヒドロキシル保護基”は、後に該ヒドロキシル保護基が場合により選択的に除去できる、計画される反応に安定である、ヒドロキシル基の誘導体を形成するあらゆる基を含むことを意図する。該ヒドロキシル誘導体は、ヒドロキシル保護剤とヒドロキシル基の選択的反応により得ることができる。
用語“ヒドロキシル保護性基(hydroxyl protecting group)”は、用語“ヒドロキシル保護基(hydroxyl protective group)”と同じ意味を有することを意図する。

【0022】

エーテル誘導体、例えば、アリルエーテル、プレニルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、トリフェニルメチルエーテル、２−トリメチルシリルエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シンナミルエーテル、プロパルギルエーテル、ｐ−メトキシフェニルエーテル、ベンジルエーテル、３,４−ジメトキシベンジルエーテル、２,６−ジメトキシベンジルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ニトロベンジルエーテル、４−(トリメチルシリルメチル)−ベンジルエーテル、２−ナフチルメチルエーテル、ジフェニルメチルエーテル、(４−メトキシフェニル)−フェニルメチルエーテル、(４−フェニル−フェニル)−フェニルメチルエーテル、ｐ,ｐ’−ジニトロベンズヒドリルエーテル、５−ジベンゾスベリルエーテル、トリス(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)メチルエーテル、(α−ナフチル)−ジフェニルメチルエーテル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルエーテル、ジ(ｐ−メトキシフェニル)フェニルメチルエーテル、トリ(ｐ−メトキシフェニル)メチルエーテルまたは９−(９−フェニル)キサンテニルエーテルは、ヒドロキシル保護基の例である。

【0023】

エーテル誘導ヒドロキシル保護基はまたアルコキシアルキルエーテル(アセタールおよびケタール)も含み、例えば１−エトキシエチルエーテル、１−メチル−１−メトキシエチルエーテル、[(３,４−ジメトキシベンジル)オキシ]メチルエーテル、グアイアコールメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロフラニルエーテル、メトキシメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル、ｐ−ニトロベンジルオキシメチルエーテル、ｏ−ニトロベンジルオキシメチルエーテル、(４−メトキシフェノキシ)メチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチルエーテル、４−ペンテニルオキシメチルエーテル、シロキシメチルエーテル、１−メトキシシクロヘキシルエーテル、４−メトキシテトラヒドロピラニルエーテル、１−[(２−クロロ−４−メチル)フェニル]−４−メトキシピペリジン−４−イルエーテル、１−(２−フルオロフェニル)−４−メトキシピペリジン−４−イルエーテル、１−(４−クロロフェニル)−４−メトキシピペリジン−４−イルエーテルまたは１−メチル−１−ベンジルオキシエチルエーテルがある。

【0024】

エーテル誘導ヒドロキシル保護基はまたチオアセタールおよびチオケタールも含み、例えば、テトラヒドロチオピラニルエーテル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテル、テトラヒドロチオフラニルエーテルまたは１,３−ベンゾジチオラン−２−イルエーテルがある。

【0025】

ヒドロキシル保護基はまたシリルエーテル誘導体も含み、例えば、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ジメチルイソプロピルシリルエーテル、ジエチルイソプロピルシリルエーテル、ジフェニルメチルシリルエーテル、トリフェニルシリルエーテル、ジメチルｔヘキシルシリルエーテル、２−ノルボロニルジメチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、(２−ヒドロキシスチリル)ジメチルシリルエーテル、(２−ヒドロキシスチリル)ジイソプロピルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリルエーテルがある。

【0026】

ヒドロキシル保護基はまたヒドロキシル基のエステルも含み、例えば、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−ペンテン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル、ピバル酸(pivaloate)エステル、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、アンゲリカ酸エステル、安息香酸エステルまたはｐ−フェニルベンゾエート安息香酸エステルがある。

【0027】

ヒドロキシル保護基は、ヒドロキシル基の炭酸エステルも含み、例えば、メトキシメチル炭酸エステル、９−フルオレニルメチル炭酸エステル、メチル炭酸エステル、エチル炭酸エステル、２,２,２−トリクロロエチル炭酸エステル、２−(トリメチルシリル)エチル炭酸エステル、ビニル炭酸エステル、アリル炭酸エステルまたはｐ−ニトロフェニル炭酸エステルがある。

【0028】

ヒドロキシル保護基は、ヒドロキシル基のスルフェナートも含み、例えば、２,４−ジニトロフェニルスルフェナートがある。

【0029】

ジヒドロキシル保護基は、該ジヒドロキシル保護基をその後場合により選択的に除去できる計画される反応に安定である、ジオールの誘導体を形成するあらゆる基を含むことを意図する。該ジヒドロキシル誘導体は、ジヒドロキシル保護剤とジオールの選択的反応により得られる。

【0030】

ケタール誘導体、例えば、イソプロピリデンケタール(アセトニド)、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンゾフェノンケタール、１−ｔｅｒｔ−ブチルエチリデンケタールまたは１−フェニルエチリデンケタール、３−ペンチリデンケタール、２,４−ジメチル−３−ペンチリデンケタール、２,６−ジメチル−４−ヘプチリデンケタール、３,３−ジメチル−２−ブチリデンケタール；およびアセタール誘導体、例えば、ベンジリデンアセタール、２,４−ジメトキシベンジリデンアセタール、４−ニトロベンジリデンアセタール、２,４,６−トリメチルベンジリデンアセタール、２,２−ジメチル−１−プロピリデンアセタール、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、ｔｅｒｔ−ブチルメチリデンアセタール、３−(ベンジルオキシ)プロピリデンアセタール、アクロレインアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メシチレンアセタールまたは２−ナフトアルデヒドアセタールは、ジヒドロキシル保護基の例である。

【0031】

他のジヒドロキシル保護基は、環状オルトエステルまたはオルトエステルを含み、例えば、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステルまたはイソプロポキシメチレンアセタールがある。

【0032】

他のジヒドロキシル保護基は、ビスアセタール誘導体を含み、例えば、ブタン２,３−ビスアセタールまたはシクロヘキサン−１,２−ジアセタール；またはジスピロケタール、例えばオクタヒドロ[２,２’]−ビピラニルケタールがある。

【0033】

他のジヒドロキシル保護基は、シリル誘導体を含み、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリレン、ジアルキルシリレン、１,３−(１,１,３,３−テトライソプロピルジシルオキシラニデン)、１,１,３,３−テトラ−ｔｅｒｔ−ブトキシジシルオキシラニデン、メチレン−ビス−(ジイソプロピルシラノキサニリデン、または１,１,４,４−テトラフェニル−１,４−ジシルオキシラニデン誘導体がある。

【0034】

ジヒドロキシル保護基は、環状炭酸エステルも含む。
他のジヒドロキシル保護基は、環状ボロン酸誘導体、例えば、フェニルボロナート、メチルボロナートまたはエチルボロナートを含む。

【0035】

ヒドロキシル保護基およびジヒドロキシル保護基は、固相支持保護基も含む。固相支持保護基の導入のための固相支持反応材は、例えば、固相支持トリチル保護基の導入にはポリマー結合−２−クロロトリチルクロライドを含み、または固相支持ケタール保護基の製造にはアセチルポリスチレン樹脂または４−(４−ヒドロキシフェニル)ブタン−２−オン−ベースの樹脂を含み得る。

【0036】

すべて本発明の範囲に含まれるヒドロキシル保護基およびジヒドロキシル保護基の非限定的な例は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 4^th ed.P.G.M.Wuts;T.W.Greene, John Wiley, 2007, page 16-366, およびP.J.Kocienski,“Protecting Groups”, 3^rd ed.G.Thieme, 2003に見ることができ、これはここに参照として組み込まれる。

【0037】

アンゲリカ酸は２−メチル−２(Ｚ)−ブテン酸である。
チグリン酸は、２−メチル−２(Ｅ)−ブテン酸である。

【0038】

用語“アルキル”は、炭化水素から１個の水素原子を除去したときに得られる基を示すことを意図する。該アルキルは、１−２０個、好ましくは１−１２個、例えば１−６個の炭素原子を含む。本用語は、サブクラスである、ノルマルアルキル(ｎ−アルキル)、二級および三級アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびイソペンチルを含む。

【0039】

用語“アルケニル”は、少なくとも１個のＣ＝Ｃ二重結合を含む炭化水素から１個の水素原子を除去したときに得られる基を示すことを意図する。該アルケニルは、３−１２個、好ましくは３−６個の炭素原子、例えばアリルを含む。

【0040】

用語アルキルハライドは、一般式Ｒ−Ｘ(ここで、Ｒは上に定義した場合により置換されていてよいアルキル基であり、Ｘはクロロ、ブロモまたはヨードのようなあらゆるハロゲン置換基である)の分子を示すことを意図する。

【0041】

用語アルケニルハライドは、一般式Ｒ−Ｘ(ここで、Ｒは上に定義した場合により置換されていてよいアルケニル基であり、Ｘはクロロ、ブロモまたはヨードのようなあらゆるハロゲン置換基である)の分子を示すことを意図する。用語“アルコキシ”は、式−ＯＲ’(ここで、Ｒ’は、上に定義したアルキルである)の基を示すことを意図し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどである。

【0042】

用語“アルコキシアルキル”は、上に定義したアルコキシ基で置換されている、上に定義したアルキル基を示すことを意図し、すなわち、Ｒ’−Ｏ−Ｒ’−(ここで、各Ｒ’は同一または異なる上に定義したアルキルである)、例えば、メトキシメチル、エトキシメチルである。

【0043】

用語“アルコキシアルキルハライド”は、一般式Ｒ’−Ｏ−Ｒ’−Ｘ(ここで、各Ｒ’は同一または異なる上に定義したアルキルであり、Ｘはクロロ、ブロモまたはヨードのようなあらゆるハロゲン置換基である)の分子を示すことを意図し、例えば、メトキシメチルクロライド、エトキシメチルクロライドである。

【0044】

用語“アルキルカルボニル”は、式−Ｃ(Ｏ)−Ｒ’(ここで、Ｒ’は上に定義したアルキル、例えばアセチルである)の基を示すことを意図する。

【0045】

用語“アルケニルカルボニル”は、式−Ｃ(Ｏ)−Ｒ’(ここで、Ｒ’は上に定義したアルケニルる)の基を示すことを意図し、例えばアンゲロイルである。

【0046】

用語“アリール”は、非局在(４ｎ＋２)π電子系を有する化合物を含有する環状炭素から１個の水素原子を除去したときに得られる式Ａｒ−の基を示すことを意図する。ｎは＞０の整数であり、好ましくは１または２である。Ａｒ−の例は、フェニル、２,４,６−トリクロロフェニル、４−ニトロフェニルである。

【0047】

用語“アリールアルキル”は、式Ａｒ−Ｒ”−(ここで、Ａｒ−Ｒ”−は芳香族性基で置換された、上に定義したアルキル基である)の基を示すことを意図し、例えばベンジルである。

【0048】

用語“酸ハライド”は、一般式Ｒ’−Ｃ(Ｏ)−ＸまたはＡｒ−Ｃ(Ｏ)−Ｘ(ここで、Ｒ’は上に定義した場合により置換されていてよいアルキルまたはアルケニルであり、Ａｒは上に定義した場合により置換されていてよいアリールであり、Ｘはここに定義するクロロ、ブロモまたはヨードのようなハロゲンである)の分子を示すことを意図する。酸ハライドの例は、アセチルクロライド、クロロアセチルクロライド、フェノキシアセチルクロライド、ベンゾイルクロライド、２,４,６−トリクロロベンゾイルクロライド、４−ニトロベンゾイルクロライドまたはアンゲロイルクロライドである。

【0049】

用語“酸無水物”は、一般式Ｒ’−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ’またはＡｒ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ａｒ(ここで、Ｒ’は上に定義した場合により置換されていてよいアルキルまたはアルケニルであり、Ａｒは上に定義した場合により置換されていてよいアリールである)の分子を示すことを意図する。酸無水物の例は、酢酸無水物、アンゲリカ酸無水物、安息香酸無水物または２,４,６−トリクロロ安息香酸無水物である。

【0050】

用語“混合無水物”は、一般式Ｒ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ”またはＡｒ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ’(ここで、Ｒ−およびＲ’−は異なり、Ｒ’およびＲ”は上に定義した場合により置換されていてよいアルキルまたはアルケニルであり、Ａｒは上に定義した場合により置換されていてよいアリールである)の分子を示すことを意図する。“混合無水物”の例は、アンゲロイル２,４,６−トリクロロベンゾイル無水物またはアンゲロイル４−ニトロベンゾイル無水物である。

【0051】

用語“アルコキシカルボニル”は、式Ｒ’−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(ここで、Ｒ’は上に定義したアルキルである)の基を示すことを意図し、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがある。

【0052】

用語“アリールスルフェニル”は、式Ａｒ−Ｓ(Ｏ)−(ここで、Ａｒ−は上に定義したとおりである)の基を示すことを意図し、例えば２,４−ジニトロフェニルスルフェニルがある。

【0053】

用語“ジオール”は、２個以上のヒドロキシル基を含有し、ここで、その２個のヒドロキシル基が同じ炭素原子に結合していない分子を示すことを意図する。一般に、ジオール保護基は、１,２−ジオールおよび／または１,３−ジオールの保護のために用いられる。“ジオール”の例は、インゲノールまたはインゲノール−３−アンゲラートである。

【0054】

用語“活性酸誘導体”は、選択された反応条件下、アルコールと対応する酸よりも容易に反応してエステルを形成する、酸の誘導体を示すことを意図する。“活性酸誘導体”の例は、酸ハライド、酸無水物、“混合無水物”、メチルアンゲラートまたはビニルアンゲラートである。

【0055】

用語“カップリング剤”は、水の形式的な結合により酸とアルコールからのエステルの形成を促進する反応材を示すことを意図する。“カップリング剤”の例は、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、１−メチル−２−クロロ−ピリジニウムアイオダイド、ＨＢＴＵ(Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)、ＤＭＴＭＭ(４−(４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウムクロライド)、ＨＡＴＵ(Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−(７−アザンゾトリアゾール−１−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート)、ＥＤＣＩ(Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド)である。

【0056】

用語“アクティベーター”は、反応混合物から酸を除去することにより、酸または活性酸誘導体とアルコールからエステルの形成を促進する反応材を示すことを意図する。“アクティベーター”の例は、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはルチジンである。

【0057】

用語“触媒”は、準化学量論または化学量論量、または過剰量で、それ自体が消費されることなく反応を促進する化合物を示すことを意図する。触媒の例は、ＤＭＡＰ(４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン)または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。

【0058】

用語“酵素的触媒”は、酵素と呼ばれる特殊なタンパク質による化学反応の触媒を示すことを意図する。酵素の例は、リパーゼ、エステラーゼ、プロテアーゼまたはクチナーゼである。

【0059】

用語“エステラーゼ”は、エステルを酸およびアルコールに開裂を触媒することのできる酵素を示すことを意図する。

【0060】

用語“リパーゼ”は、脂質の加水分解を触媒することのできる酵素を示すことを意図する。リパーゼは、しばしば脂質でないエステルを加水分解することができる。リパーゼの例は、カンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)リパーゼＢである。

【0061】

用語“アンゲラート”は、アンゲリカ酸のエステルを示すことを意図する。

【0062】

用語“エステル化”は、適切な反応条件下、ヒドロキシル基を適切な反応剤と組み合わせて、すなわち、カルボン酸またはカルボン酸誘導体と組み合わせてエステルを形成する反応を示すことを意図する。

【0063】

用語“エーテル誘導ヒドロキシル保護基”は、保護されるヒドロキシル基がエーテル基の一部となるヒドロキシル保護基を示すことを意図する。

【0064】

用語“エステル誘導ヒドロキシル保護基”は、保護されるヒドロキシル基がエステル基の一部となるヒドロキシル保護基を示すことを意図する。

【0065】

用語“アセタール誘導ヒドロキシル保護基”は、保護されるヒドロキシル基がアセタール基の一部となるヒドロキシル保護基を示すことを意図する。

【0066】

用語“ケタール誘導ヒドロキシル保護基”は、保護されるヒドロキシル基がケタール基の一部となるヒドロキシル保護基を示すことを意図する。

【0067】

用語“シリルエーテル誘導ヒドロキシル保護基”は、保護されるヒドロキシル基がシリルエーテル基の一部となるヒドロキシル保護基を示すことを意図する。

【0068】

用語“スルフェナート誘導ヒドロキシル保護基”は、保護されるヒドロキシル基がスルフェナート基の一部となるヒドロキシル保護基を示すことを意図する。

【0069】

用語“ボロナート誘導ヒドロキシル保護基”は、保護されるヒドロキシル基がボロナート基の一部となるヒドロキシル保護基を示すことを意図する。

【0070】

用語“カルボナート誘導ヒドロキシル保護基”は、保護されるヒドロキシル基がカルボナート基の一部となるヒドロキシル保護基を示すことを意図する。

【0071】

態様
一つの態様において、本発明は、１個以上のヒドロキシル基がヒドロキシル保護基またはジヒドロキシル保護基により保護されたインゲノール(II)からのインゲノール−３−アンゲラート(Ｉ)の製造方法に関する。

【0072】

一つの態様において、本発明は、インゲノール−３−アンゲラート(２−メチル−２(Ｚ)−ブテン酸(１ａＲ,２Ｓ,５Ｒ,５ａＳ,６Ｓ,８ａＳ,９Ｒ,１０ａＲ)−５,５ａ−ジヒドロキシ−４−(ヒドロキシメチル)−１,１,７,９−テトラメチル−１１−オキソ−１ａ,２,５,５ａ,６,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２,８ａ−メタノシクロペンタ[ａ]シクロプロパ[ｅ]シクロデセン−６−イルエステル)(Ｉ)をインゲノール(II)

【化7】

から製造する方法する方法に関連し、それは次の：
(ａ) インゲノールの５位および２０位の一方または両方のヒドロキシル基を保護して、一般式(III)または(IV)

【化8】

〔式中、Ｒ_１は、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ_２は、水素またはヒドロキシル保護基であるか、またはＤは、ジヒドロキシル保護基である。〕
の化合物を得て、

【0073】

(ｂ) 化合物(III)または(IV)をエステル化を得て、一般式(Ｖ)または(VI)

【化9】

〔式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＤは、上に示したとおりである。〕
の化合物を得て、そして
(ｃ) 化合物(Ｖ)または(VI)からヒドロキシル保護基Ｒ_１、またはＲ_１およびＲ_２、またはＤを除去してインゲノール−３−アンゲラート(Ｉ)を得る
工程を含む。

【0074】

異なる態様において、本発明はインゲノール−３−アンゲラート(２−メチル−２(Ｚ)−ブテン酸(１ａＲ,２Ｓ,５Ｒ,５ａＳ,６Ｓ,８ａＳ,９Ｒ,１０ａＲ)−５,５ａ−ジヒドロキシ−４−(ヒドロキシメチル)−１,１,７,９−テトラメチル−１１−オキソ−１ａ,２,５,５ａ,６,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２,８ａ−メタノシクロペンタ[ａ]シクロプロパ[ｅ]シクロデセン−６−イルエステル)(Ｉ)をインゲノール(II)

【化10】

から製造する方法する方法に関連し、それは次の：
(ｄ) インゲノール(II)をエステル化して式(VII)

【化11】

〔式中、Ｒ_３は、水素またはアンゲロイルである。〕
の化合物を得て、そして
(ｅ) 化合物(VII)の２０位、または５位と２０位のアンゲラートエステルを開裂して、インゲノール−３−アンゲラート(Ｉ)を得る
工程を含む。

【0075】

異なる態様において、本発明は、インゲノール−３−アンゲラート(２−メチル−２(Ｚ)−ブテン酸(１ａＲ,２Ｓ,５Ｒ,５ａＳ,６Ｓ,８ａＳ,９Ｒ,１０ａＲ)−５,５ａ−ジヒドロキシ−４−(ヒドロキシメチル)−１,１,７,９−テトラメチル−１１−オキソ−１ａ,２,５,５ａ,６,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−２,８ａ−メタノシクロペンタ[ａ]シクロプロパ[ｅ]シクロデセン−６−イルエステル)(Ｉ)をインゲノール(II)

【化12】

から製造する方法する方法に関連し、それは次の：
(ｆ) 化合物(II)の３−ヒドロキシ基を選択的エステル化して、インゲノール−３−アンゲラート(Ｉ)を得る
工程を含む。

【0076】

一つの態様において、Ｒ_１は、水素であっても、またはＲ_１は、エーテル、アセタール、ケタール、シリルエーテル、エステル、カルボナート、またはスルフェナート誘導ヒドロキシル保護基であり、Ｒ_２は、水素またはエーテル、アセタール、ケタール、シリルエーテル、エステル、カルボナート、またはスルフェナート誘導ヒドロキシル保護基であってもよい。

【0077】

例えば、Ｒ_１は、水素、[(３,４−ジメトキシベンジル)オキシ]メチル、グアイアコールメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、アリル、プレニル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、アセチル、クロロアセチル、フェノキシアセチルまたはアンゲロイルからなる群から選択される。

【0078】

Ｒ_２は、例えば、水素または[(３,４−ジメトキシベンジル)オキシ]メチル、グアイアコールメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、アリル、プレニル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、アセチル、クロロアセチル、フェノキシアセチルまたはアンゲロイルからなる群から選択され得る。

【0079】

異なる態様において、Ｄは、アセタール、ケタール、ジアセタール、ジケタール、オルトエステル、シリル、ボロナートまたはカルボナート誘導ジヒドロキシル保護基であり得る。例えば、Ｄは、イソプロピリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、メトキシメチレン、２−オキサシクロペンチリデン、２,３−ジメトキシブタン−２,３−ジ−イル、１,２−ジメトキシシクロヘキサン−１,２−ジ−イル、オクタヒドロ[２,２’]−ビピラン−２,２’−ジ−イル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリレン、１,３−(１,１,３,３−テトライソプロピルジシロキサニリデン)、フェニルボロナート、３−ペンチリデン、２,４−ジメチル−３−ペンチリデン、２,６−ジメチル−４−ヘプチリデン、３,３−ジメチル−２−ブチリデン、１−フェニル−１−エチリデン,ベンジリデン、２,４−ジメトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、２,４,６−トリメチルベンジリデン、２,２−ジメチル−１−プロピリデン、エトキシメチレンまたはイソプロポキシメチレンからなる群から選択され得る。
特定の態様において、Ｒ_１は、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ_２は、水素である。

【0080】

異なる特定の態様において、Ｒ_３は、水素である。
異なる態様において、本発明は、工程(ｂ)が、Ｒ_１、Ｒ_２およびＤが上に定義したとおりである化合物(III)または(IV)を、カップリング剤または酵素の存在下、アンゲリカ酸と反応させることを含む方法に関する。

【0081】

異なる態様において、本発明は、工程(ｂ)が、Ｒ_１、Ｒ_２およびＤが上に定義したとおりである。化合物(III)または(IV)を、カップリング剤の存在下、アンゲリカ酸と反応させることを含む方法に関する。

【0082】

一つの態様において、カップリング剤は、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩまたは２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムアイオダイドからなる群から選択される。

【0083】

異なる態様において、本発明は、工程(ｂ)が、Ｒ_１、Ｒ_２およびＤが上に定義したとおりである化合物(III)または(IV)を、アンゲリカ酸の活性化誘導体と反応させることを含む方法に関する。

【0084】

一つの態様において、アンゲリカ酸の活性化誘導体は、メチルアンゲラート、アンゲロイルクロライド、アンゲリカ酸無水物、[(Ｚ)−２−メチルブト−２−エノイル]２,４,６−トリクロロベンゾエートまたはアンゲロイル４−ニトロベンゾイル無水物からなる群から選択される。

【0085】

異なる態様において、本発明は、工程(ｂ)が、Ｒ_１、Ｒ_２およびＤが上に定義したとおりである化合物(III)または(IV)とアンゲリカ酸ハライドまたはアンゲリカ酸無水物または混合アンゲリカ酸無水物と反応させることを含む方法に関する。
一つの態様において、アンゲリカ酸ハライドはアンゲロイルクロライドである。

【0086】

一つの態様において、混合アンゲリカ酸無水物は、[(Ｚ)−２−メチルブト−２−エノイル]２,４,６−トリクロロベンゾエートまたはアンゲロイル４−ニトロベンゾイル無水物である。

【0087】

一つの態様において、本発明は、Ｒ_１が水素またはエーテル、アセタール、ケタール、シリルエーテル、エステル、カルボナート、またはスルフェナート誘導ヒドロキシル保護基であり、Ｒ_２が水素またはエーテル、アセタール、ケタール、シリルエーテル、エステル、カルボナート、またはスルフェナート誘導ヒドロキシル保護基である一般式(Ｖ)の化合物に関する。

【0088】

一つの態様において、本発明は、Ｒ_１およびＲ_２が独立して、水素または[(３,４−ジメトキシベンジル)オキシ]メチル、グアイアコールメチル、２−メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、アリル、プレニル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、クロロアセチルまたはフェノキシアセチルである一般式(Ｖ)の化合物に関する。

【0089】

一つの態様において、本発明は、Ｒ_１がヒドロキシル保護基であり、Ｒ_２が水素である一般式(Ｖ)の化合物に関する。

【0090】

一つの態様において、本発明は、インゲノール−２０−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)−エーテル−３−アンゲラートからなる群から選択される化合物に関する。

【0091】

一つの態様において、本発明は、Ｄがアセタール、ケタール、ジアセタール、ジケタール、オルトエステル、シリル、ボロナートまたはカルボナートジヒドロキシル保護基である一般式(VI)の化合物に関する。

【0092】

一つの態様において、本発明は、Ｄがシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、メトキシメチレン、２−オキサシクロペンチリデン、２,３−ジメトキシブタン−２,３−ジ−イル、１,２−ジメトキシシクロヘキサン−１,２−ジ−イル、オクタヒドロ[２,２’]−ビピラン−２,２’−ジ−イル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリレン、１,３−(１,１,３,３−テトライソプロピルジシロキサニリデン)、フェニルボロナート、３−ペンチリデン、２,４−ジメチル−３−ペンチリデン、２,６−ジメチル−４−ヘプチリデン、３,３−ジメチル−２−ブチリデン、１−フェニル−１−エチリデン,ベンジリデン、２,４−ジメトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、２,４,６−トリメチルベンジリデン、２,２−ジメチル−１−プロピリデン、エトキシメチレンまたはイソプロポキシメチレンである一般式(VI)の化合物に関する。

【0093】

一つの態様において、インゲノール−５,２０−(ジ(ｔｅｒｔ−ブチル)シリレン)−エーテル−３−アンゲラートからなる群から選択される化合物に関する。

【0094】

一つの態様において、本発明は、Ｄがアセタール、ケタール、ジアセタール、ジケタール、オルトエステル、シリル、ボロナートまたはカルボナート誘導ジヒドロキシル保護基である一般式(IV)の化合物に関する。

【0095】

一つの態様において、本発明は、Ｄがシクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、メトキシメチレン、２−オキサシクロペンチリデン、２,３−ジメトキシブタン−２,３−ジ−イル、１,２−ジメトキシシクロヘキサン−１,２−ジ−イル、オクタヒドロ[２,２’]−ビピラン−２,２’−ジ−イル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリレン、１,３−(１,１,３,３−テトライソプロピルジシロキサニリデン)、フェニルボロナート、３−ペンチリデン、２,４−ジメチル−３−ペンチリデン、２,６−ジメチル−４−ヘプチリデン、３,３−ジメチル−２−ブチリデン、１−フェニル−１−エチリデン,ベンジリデン、２,４−ジメトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、２,４,６−トリメチルベンジリデン、２,２−ジメチル−１−プロピリデン、エトキシメチレンまたはイソプロポキシメチレンである一般式(IV)の化合物に関する。

【0096】

一つの態様において、本発明は、
インゲノール−５,２０−(３−ペンチリデン)−ケタール、
インゲノール−５,２０−(２,４−ジメチル−３−ペンチリデン)−ケタール、
インゲノール−５,２０−(２,６−ジメチル−４−ヘプチリデン)−ケタール、
インゲノール−５,２０−シクロペンチリデン−ケタール、
インゲノール−５,２０−シクロヘキシリデン−ケタール、
インゲノール−５,２０−(３,３−ジメチル−２−ブチリデン)−ケタール、
インゲノール−５,２０−(１−フェニル−１−エチリデン)−ケタール、
インゲノール−５,２０−ベンジリデン−アセタール、
インゲノール−５,２０−(４−メトキシベンジリデン)−アセタール、
インゲノール−５,２０−(２,４−ジメトキシベンジリデン)−アセタール、
インゲノール−５,２０−(４−ニトロベンジリデン)−アセタール、
インゲノール−５,２０−(２,４,６−トリメチルベンジリデン)−アセタール、
インゲノール−５,２０−(２,２−ジメチル−１−プロピリデン)−アセタール、
インゲノール−５,２０−メチル−オルトホルメート、
インゲノール−５,２０−エチル−オルトホルメート、
インゲノール−５,２０−(プロパ−２−イル)−オルトホルメート、または
インゲノール−５,２０−(ジ(ｔｅｒｔ−ブチル)シリレン)−エーテル
からなる群から選択される化合物に関する。

【0097】

一つの態様において、本発明は、Ｒ_３が水素またはアンゲロイルである一般構造(VII)の化合物に関する。
一つの態様において、インゲノール−３−アンゲラートの製造における中間体としての一般式(III)、(IV)、(Ｖ)または(VI)の化合物の使用に関する。

【0098】

合成方法
一般式(III)および(IV)の化合物は、例えば、化合物(II)と、ヒドロキシル保護剤またはジヒドロキシル保護剤を反応させることにより、当業者によく知られた方法、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”, 4^th ed.P.G.M.Wuts;T.W.Greene, John Wiley, 2007またはP.J.Kocienski, “Protecting Groups”, 3^rd ed.G.Thieme, 2003、およびそこに引用されている参考文献に記載されている方法により合成できる。

【0099】

例えば、Ｒ_１がトリフェニルメチルであり、Ｒ_２が水素またはトリフェニルメチルである化合物(III)は、化合物(II)と、トリフェニルメチル反応材、例えば、トリフェニルメチルピリジニウムフルオロボレートまたはトリフェニルメチルクロライドを、適切な溶媒、例えばピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、塩基の存在下または非存在下で反応させることにより合成できる[例えば、Opferkuch et.al., Z.Naturforschung, (1981), 36B, 878]。

【0100】

Ｒ_１がアリールアルキルまたはアルケニル、例えばｐ−メトキシベンジルまたはアリルであり、Ｒ_２は、が水素またはアリールアルキルまたはアルケニルである化合物(III)は、例えば、化合物(II)と、アルキルハライドまたはアルケニルハライド、例えば、ｐ−メトキシベンジルハライドまたはアリルハライドを、適切な溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、場合により適切な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で反応させることにより合成できる。

【0101】

Ｒ_１がアルコキシアルキル、例えば、メトキシメチルまたは２−メトキシエトキシメチルであり、Ｒ_２が水素またはアルコキシアルキル、例えば、メトキシメチルまたは２−メトキシエトキシメチルである化合物(III)は、例えば、化合物(II)と、アルコキシアルキルハライド、例えば、メトキシメチルクロライドまたは２−メトキシエトキシメチルクロライドを、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中、場合により適切な塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させることにより合成できる。

【0102】

Ｒ_１が２−テトラヒドロピラニルであり、Ｒ_２が水素または２−テトラヒドロピラニルである化合物(III)は、例えば、化合物(II)と、ジヒドロピランを、適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはアセトニトリル中、適切な酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下で反応させることにより合成できる。

【0103】

Ｒ_１がシリルであり、Ｒ_２が水素またはシリルである化合物(III)は、例えば、化合物(II)と、シリルクロライド、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライドまたはトリイソプロピルシリルクロライドを、適切な溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル中、場合により適切な塩基、例えばイミダゾール、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジンまたは２,６−ルチジンの存在下で反応させることにより、または化合物(II)と、シリルトリフラート、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートを、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、場合により適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させることにより、合成できる。

【0104】

Ｒ_１がアルキルカルボニルまたはアルケニルカルボニル、例えば、アセチル、クロロアセチルまたはフェノキシアセチルまたはアンゲロイルであり、Ｒ_２が水素またはアルキルカルボニルまたはアルケニルカルボニルである化合物(III)は、例えば、化合物(II)と、対応する酸クロライド、例えば、アセチルクロライド、クロロアセチルクロライドまたはフェノキシアセチルクロライドまたはアンゲロイルクロライドを反応させることにより、または化合物(II)と、酸無水物、例えば酢酸無水物、クロロ酢酸無水物またはフェノキシ酢酸無水物またはアンゲリカ酸無水物を、適切な溶媒、例えば、ピリジンまたはジクロロメタン中、場合により適切な塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジンの存在下反応させることにより、または化合物(II)をアシル供与体、例えば、ビニルアセテートまたはクロロ酢酸無水物またはビニルアンゲラートと、場合により触媒として酵素の存在下で反応させることにより合成できる。

【0105】

Ｒ_１がアルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニルであり、Ｒ_２は、が水素またはアルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニルである化合物(III)は、例えば、化合物(II)と、対応するアルキルクロロホルメートを、適切な溶媒、例えば、ピリジンまたはジクロロメタン中、場合により適切な塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチレンジアミン存在下反応させることにより合成できる。

【0106】

Ｒ_１がアリールスルフェニル、例えば、２,４−ジニトロフェニルスルフェニルであり、Ｒ_２が水素またはアリールスルフェニル、例えば２,４−ジニトロフェニルスルフェニルである化合物(III)は、例えば、化合物(II)と、場合により置換されていてよいスルフェニルクロライド、例えば２,４−ジニトロフェニルスルフェニルクロライドを、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、場合により適切な塩基、例えばピリジンの存在下で反応させることにより合成できる。

【0107】

Ｄがアセタール、例えば、ベンジリデンアセタールである化合物(IV)は、例えば、化合物(II)と、アルデヒド、例えばベンズアルデヒドまたはジメトキシアセタール、例えばベンズアルデヒドジメチルアセタールを、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＴＨＦ中、適切な酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸存在下反応させることにより合成できる；またはベンジリデンアセタールは、例えば、化合物(II)を、α,α−ジ−ハロ−トルエン誘導体、例えば、α,α−ジブロモトルエンまたはα,α−(ビスピリジニウム)トルエンジブロマイドと、適切な溶媒、例えばピリジン、ＤＭＦまたはＴＨＦ中、適切な塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３またはＬｉＨＭＤＳ存在下で反応させることにより合成できる。

【0108】

Ｄがケタール、例えば、イソプロピリデンケタールである化合物(IV)は、例えば、化合物(II)を、ケトン、例えば、アセトンまたはジメトキシケタール、例えば２,２−ジメトキシプロパンと、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＴＨＦ中、適切な酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸の存在下で反応させることにより合成できる。アセトンおよび２,２−ジメトキシプロパンは、溶媒としても作用できる。

【0109】

Ｄがビス−アセタール、例えば、ブタン２,３−ビスアセタールまたはシクロヘキサン−１,２−ジアセタールまたはジスピロケタール、例えば、オクタヒドロ[２,２’]−ビピラニルケタールである化合物(IV)は、例えば、化合物(II)を、２,２,３,３−テトラメトキシブタンまたはシクロヘキサン−１,２−ジオンおよびトリメチルオルトホルメートと、適切な酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸存在下、適切な溶媒、例えば、メタノール中反応させることにより、またはビスジヒドロピランと、適切な酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸存在下、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中反応させることにより合成できる。

【0110】

Ｄが環状オルトエステル、例えば、メトキシメチレンアセタールまたは２−オキサシクロペンチリデンオルトエステルである化合物(IV)は、例えば、化合物(II)を、オルトエステル、例えばトリメチルオルトホルメートと、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸存在下反応させることにより；または化合物(II)をジハロメチルアルコキシエーテル、例えば、ジクロロメチルメチルエーテルと、適切な溶媒、例えばＤＭＦまたはＴＨＦ中、適切な塩基、例えばＬｉＨＭＤＳまたはＫ_２ＣＯ_３存在下で反応させることにより合成できる。

【0111】

Ｄがシリル、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリレンである化合物(IV)は、例えば、化合物(II)を、ジアルキルシリルジクロライドまたはジアルキルシリルジトリフラート、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリルジトリフラートと、溶媒、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、場合により、塩基、例えばトリエチルアミンまたは２,６−ルチジン存在下反応させることにより合成できる。

【0112】

Ｄがカルボニルである化合物(IV)は、例えば、化合物(II)を、ホスゲンまたはＮ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと、ピリジン中で反応させることにより合成することができる。

【0113】

Ｄがボロナート、例えばフェニルボロナートである化合物(IV)は、例えば、化合物(II)を、フェニルボロン酸と、ピリジン中で反応させることにより合成することができる。

【0114】

化合物(II)からの一般式(III)および(IV)の化合物の合成は、バッチ式反応装置およびフロー式反応装置のいずれにおいても行われ、例えば、Alfa Laval ART^{(登録商標)} Plate Reactor 37において行われる。

【0115】

ヒドロキシル保護基Ｒ_１、Ｒ_２またはＤを導入するための反応材は、固相支持反応材、例えば、ポリマー結合２−クロロトリチルクロライド、アセチルポリスチレン樹脂または４−(４−ヒドロキシフェニル)ブタン−２−オン−ベースの樹脂であり得る。

【0116】

一般式(III)および(IV)の化合物を、一般式(Ｖ)および(VI)の化合物を得るために、化合物(III)または(IV)を、アンゲリカ酸とカップリング剤の存在下または活性化アンゲリカ酸誘導体と反応させることにより、３位をエステル化できる。化合物(II)は、一般式(VII)の化合物を得るために、化合物(II)を、アンゲリカ酸とカップリング剤の存在下または活性化アンゲリカ酸誘導体と反応させることによりエステル化できる。本化合物は、本明細書に組み込む“Esterification” by J. Otera, Wiley-VCH, 2003およびそこに引用された参考文献に記載されたエステル化法により、製造され得る。

【0117】

例えば、化合物(Ｖ)、(VI)または(VII)は、化合物(III)、(IV)または(II)を、活性化アンゲリカ酸誘導体、例えばアンゲロイルハライド、例えばアンゲロイルクロライドと反応させることにより合成できる。アンゲロイルクロライドとの反応によるエステル化は、アクティベーターなしで、または塩基、例えばピリジンまたはトリエチルアミン、ＬｉＨＭＤＳまたはＤＭＡＰの存在下、適切な溶媒、例えばピリジンまたはＴＨＦ中で行うことができる。アンゲロイルクロライドを用いたアンゲリカ酸エステルの合成の例は、例えば、Beeby, P.J., Tetrahedron Lett., (1977), 38, 3379-3382に見ることができる。

【0118】

化合物(Ｖ)、(VI)または(VII)は、例えば、化合物(III)、(IV)または(II)を活性化アンゲリカ酸誘導体、例えば、アンゲリカ酸無水物と反応させることにより合成できる。アンゲリカ酸無水物との反応によるエステル化は、触媒なしに、または例えば過塩素酸またはルイス酸、例えばスカンジウム(III)トリフラートまたはビスマス(III)トリフラートを用いた酸触媒の存在下、または塩基、例えば炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミン、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ピリジン、炭酸セシウムまたはＤＭＡＰの存在下、適切な溶媒、例えばＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ピリジンまたはＭＴＢＥ中で行われる。アンゲリカ酸無水物を用いたアンゲリカ酸エステルの合成の例は、Hartmann, B.et. al.;Tetrahedron Lett., (1991), 32, 5077-5080または特開第２００８−１２７２８７号公報に見ることができる。

【0119】

化合物(Ｖ)、(VI)または(VII)は、例えば、化合物(III)、(IV)または(II)を、活性化アンゲリカ酸誘導体、例えば、混合無水物、例えば、アンゲロイルトリクロロベンゾイル無水物、例えば、アンゲロイル２,４,６−トリクロロベンゾイル無水物と反応させることにより合成できる。混合無水物との反応によるエステル化は、触媒なしで、または酸、例えば過塩素酸またはルイス酸、例えば、スカンジウム(III)トリフラートまたはビスマス(III)トリフラートを用いた酸触媒の存在下、または塩基、例えば炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミンの存在下、溶媒、例えばトルエン中で行われる。アンゲロイルトリクロロベンゾイル無水物を用いたアンゲリカ酸エステルの合成の例は、例えばHartmann, B.et. al.;Tetrahedron Lett.(1991), 32, 5077-5080またはBall, B., Org.Lett., (2007), 9, 663-666に見ることができる。

【0120】

化合物(Ｖ)、(VI)または(VII)は、例えば、化合物(III)、(IV)または(II)を、アンゲリカ酸とカップリング剤の存在下で反応させることにより合成できる。アンゲリカ酸は、カップリング剤、例えば、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＥＤＣＩ(Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド)存在下、触媒、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下または非存在下、エステル化できる。触媒の存在下または非存在下における、ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いたアンゲリカ酸エステルの合成の例は、Hoskins, W.M., J.Chem.Soc.Perkin Trans.1, (1977), 538-544に見ることができる。エステル化のための他のカップリング剤は、例えば、２−ハロ−１−アルキルピリジニウム塩類、例えば１−メチル−２−クロロ−ピリジニウムアイオダイド、またはヒドロキシ−ベンゾトリアゾール誘導体、例えば、ＨＢＴＵ(Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)、またはＨＡＴＵ(Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート)、またはトリアジン誘導体、例えばＤＭＴＭＭ(４−(４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウムクロライドがある。適切な溶媒は、塩化メチレン、トルエン、ＤＭＦまたはＴＨＦである。また、固相支持カップリング剤も、エステル化工程に用いることができる[ここに参照として組み込まれるNam, N.-H., Journal of Combinatorial Chemistry, (203), 5, 479-545または“Esterification”J.Otera, Wiley-VCH, 2003]。

【0121】

化合物(Ｖ)、(VI)、(VII)または(Ｉ)は、例えば、化合物(III)、(IV)または(II)を、アンゲロイル供与体、例えば、アンゲリカ酸無水物、アンゲリカ酸エステル、例えば、ビニルアンゲラート、またはアンゲリカ酸チオエステルと、酵素、例えばリパーゼまたはエステラーゼ存在下に反応させることにより合成できる。リパーゼにより触媒されるインゲノール誘導体のエステル化は、ここに参照として組み込まれるTeng, R.W., Fitoterapia, (2009), 80, 233-236に見ることができる。

【0122】

一般式(III)および(IV)の化合物からの一般式(Ｖ)および(VI)の化合物の合成は、バッチ式反応装置およびフロー式反応装置のいずれにおいても行われ得る。

【0123】

一般式(III)および(IV)の化合物からの一般式(Ｖ)および(VI)の化合物の合成のための反応材は、固相支持反応材であり得る。

【0124】

インゲノール−３−アンゲラート(Ｉ)は、本明細書に組み込む“Protective Groups in Organic Synthesis”, 4^th ed.P.G.M.Wuts;T.W.Greene, John Wiley, 2007, またはP.J.Kocienski,“Protecting Groups”, 3^rd ed.G.Thieme, 2003およびそこに引用される参考文献に記載された方法のような、ヒドロキシルまたはジヒドロキシル保護基の脱保護について当業者によく知られた方法に従い、一般構造(Ｖ)または(VI)の化合物からの保護基、Ｒ_１およびＲ_２またはＤの選択的除去により合成できる。

【0125】

インゲノール−３−アンゲラート(Ｉ)は、一般構造(VII)の化合物の２０位、または５位と２０位からのアンゲロイル基の選択的除去により合成できる。

【0126】

化合物(Ｉ)は、例えば、Ｒ_１が水素またはアルキル、例えば、トリフェニルメチルであり、Ｒ_２が水素またはトリフェニルメチルである化合物(Ｖ)から、化合物(Ｖ)を適切な酸、例えばギ酸またはトリフルオロ酢酸と、適切な溶媒、例えばエーテル、メタノールまたはジクロロメタン中で反応させることにより合成できる。

【0127】

化合物(Ｉ)は、例えば、Ｒ_１が水素またはアルキル、例えばｐ−メトキシベンジルメチルまたはアリルであり、Ｒ_２が水素またはｐ−メトキシベンジルメチルまたはアリルである化合物(Ｖ)から、化合物(Ｖ)を、２,５−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン(ＤＤＱ)とジクロロメタン中で反応させることにより合成される。またアリル基は、遷移金属触媒、例えばウィルキンソン触媒(ロジウム(Ｉ)トリス(トリフェニルホスフィン)クロライド)との反応による、オレフィンからビニルエーテルへの異性化、続く水存在下でのビニルエーテルの開裂により除去することができる。

【0128】

化合物(Ｉ)は、例えばＲ_１が水素またはアルコキシアルキル、例えば、２−メトキシエトキシメチルであり、Ｒ_２が水素またはアルコキシアルキル、例えば、２−メトキシエトキシメチルである化合物(Ｖ)から、溶媒、例えばジクロロメタン中、例えば、ルイス酸、例えば臭化亜鉛(II)または塩化チタニウム(IV)による酸触媒開裂によるＲ_１および／またはＲ_２のアセタール部分の開裂により合成できる。

【0129】

化合物(Ｉ)は、例えば、Ｒ_１が水素またはアルコキシアルキル、例えば、２−テトラヒドロピラニルであり、Ｒ_２が水素またはアルコキシアルキル、例えば、２−テトラヒドロピラニルである化合物(Ｖ)から、Ｒ_１および／またはＲ_２のアセタール部分の開裂により、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール中、適切な酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下、酸触媒開裂により合成される。

【0130】

化合物(Ｉ)は、例えば、Ｒ_１が水素またはシリル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ_２が水素またはシリル、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである化合物(Ｖ)から、化合物(Ｖ)を、適切な酸、例えば、塩化水素と、適切な溶媒、例えばメタノール中で、またはフルオライド源、例えば、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオライドまたはテトラフルオロシランと、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル中で反応させることにより合成できる。

【0131】

化合物(Ｉ)は、例えば、Ｒ_１が水素またはアルキルカルボニル、例えば、アセチルまたはクロロアセチルであり、Ｒ_２が水素またはアルキルカルボニル、例えば、アセチルまたはクロロアセチルである化合物(Ｖ)から、Ｒ_１および／またはＲ_２のエステル部分を酵素、例えばリパーゼを用いた酵素触媒により加水分解することにより、またはＲ_１および／またはＲ_２のエステル部分を適切な溶媒、例えば、メタノールまたは水中で、適切な塩基、例えば炭酸カリウムまたは適切な酸、例えば塩化水素の存在下で、加水分解することにより合成できる。

【0132】

化合物(Ｉ)は、例えば、Ｒ_１が水素またはアルコキシカルボニル、例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニルであり、Ｒ_２が水素またはアルコキシカルボニル、例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニルである化合物(Ｖ)から、Ｒ_１および／またはＲ_２のカルボナート部分を、適切な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、適切な溶媒、例えばピリジン中で開裂することにより合成できる。

【0133】

化合物(Ｉ)は、例えば、Ｒ_１が水素または２,４−ジニトロフェニルスルフェニルであり、Ｒ_２が水素または２,４−ジニトロフェニルスルフェニルである化合物(Ｖ)から、Ｒ_１および／またはＲ_２のスルフェナート部分を、求核剤、例えば、シアン化ナトリウムにより、適切な溶媒、例えばメタノール中で開裂することにより合成できる。

【0134】

化合物(Ｉ)は、例えば、Ｄがアセタール、例えば、ベンジリデンアセタールである化合物(VI)から、適切な酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸の存在下、適切な溶媒、例えば水、ジクロロメタンまたはメタノール中で、アセタール部分を開裂することにより合成できる。

【0135】

化合物(Ｉ)は、例えば、Ｄがケタール、例えば、イソプロピリデンケタールである化合物(VI)から、適切な酸、例えば塩化水素水溶液、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、固相支持ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、リン酸またはギ酸の存在下、適切な溶媒、例えばメタノール、ＴＨＦまたはイソプロパノール中、ケタール部分の開裂により合成できる。

【0136】

化合物(Ｉ)は、例えば、Ｄが環状オルトエステル、例えばメトキシメチレンアセタールである化合物(VI)から、適切な酸、例えば塩化水素水溶液または酢酸の存在下、適切な溶媒、例えば、ジオキサンまたは水中で、オルトエステル部分を開裂することにより合成できる。

【0137】

化合物(Ｉ)は、例えば、Ｄがシリル、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリレンである化合物(VI)から、化合物(VI)を、フルオライド源、例えば、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオライドまたはテトラフルオロシランと、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル中で反応させることにより合成できる。

【0138】

化合物(Ｉ)は、例えば、Ｄがカルボニルである化合物(VI)から、適切な塩基、例えばピリジン存在下、適切な溶媒、例えば水中で、カルボナート部分を開裂することにより、または酵素、例えば、リパーゼまたはエステラーゼの存在下、酵素触媒加水分解により合成できる。

【0139】

化合物(Ｉ)は、例えば、Ｄがボロナート、例えば、フェニルボロナートである化合物(VI)から、ジオール、例えば、１,３−プロパンジオールを用いるトランスエステル化により合成できる。

【0140】

化合物(Ｉ)の合成は、一般式(Ｖ)および(VI)の化合物から、バッチ式反応装置およびフロー式反応装置のいずれにおいても行われ得る。

【0141】

一般式(Ｖ)および(VI)の化合物からの化合物(Ｉ)の合成の反応材は固相支持反応材であり得る。

【0142】

化合物(Ｉ)は、Ｒ_３がアンゲロイルまたは水素である化合物(VII)から、酵素、例えばリパーゼまたはエステラーゼの存在下、２０位、または５位と２０位のエステル部分の酵素触媒加水分解により合成できる。

【0143】

更なる面において、本発明は、Ｒ_１がヒドロキシル保護基であり、Ｒ_２は、水素またはヒドロキシル保護基である一般構造(Ｖ)の化合物、またはＤがジヒドロキシル保護基である一般構造(VI)の化合物、またはＲ_３が水素またはアンゲロイルである一般構造(VII)の化合物に関する。

【実施例】

【0144】

一般
すべての出発物質は、特に記載しない限り、市販されている。プロトン核磁気共鳴(^１Ｈ ＮＭＲ)スペクトルについては、化学シフト値(δ)(ppm)は、内部標準テトラメチルシラン(δ＝０.００)と対比して引用される。二重項(ｄ)、三重項(ｔ)、四重項(ｑ)または範囲(ｍ)により規定する多重項の値を記載する。すべての有機溶媒は特に断らない限り無水である。

【0145】

フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲルを用いて行った。特に断らない限り、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノール、石油エーテル(沸点４０−６０℃)、およびヘプタンの適切な混合物を溶離剤として用いた。

【0146】

略語
Ｂｕ_３Ｎ：トリブチルアミン
ＣＤＩ：１,１’−カルボニルジイミダゾール
Ｃｓ_２ＣＯ_３：炭酸セシウム
ＤＣＣ：Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−(ジメチルアミノ)ピリジン
ＥＤＣＩ：Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド
ＨＡＴＵ：Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ：塩酸
ＨＯＡｔ：３Ｈ−[１,２,３]−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−オール
Ｋ_２ＣＯ_３：炭酸カリウム
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラジド
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭＳＡ：メタンスルホン酸
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＣＤＣｌ_３：ジュウテロクロロホルム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＩＰＡ：２−プロパノール(イソプロピルアルコール)
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＴＨＦ：２−メチルテトラヒドロフラン
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＰｈＭｅ：トルエン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｉ：インゲノール
Ｉ−３−Ａｎｇ：インゲノール−３−アンゲラート
Ｉ−３−Ｔｉｇ：インゲノール−３−チグラート
Ｉ−３,４−Ａ：インゲノール−３,４−アセトニド
Ｉ−５,２０−Ａ：インゲノール−５,２０−アセトニド
Ｉ−３,４：５,２０−Ａ：インゲノール−３,４：５,２０−ジアセトニド
Ｉ−５,２０−Ａ−３−Ａｎｇ：インゲノール−５,２０−アセトニド−３−アンゲラート
Ｉ−５,２０−Ａ−３−Ｔｉｇ：インゲノール−５,２０−アセトニド−３−チグラート
Ｉ−３,４−Ｘ：インゲノール−３,４−アセタール／ケタール
Ｉ−５,２０−Ｘ：インゲノール−５,２０−アセタール／ケタール
Ｉ−３,４：５,２０−Ｘ：インゲノール−３,４：５,２０−ジアセタール／ジケタール
ＡｎｇＯＨ：アンゲリカ酸
Ａｎｇ_２Ｏ：アンゲリカ酸無水物
ＡｎｇＯＭｅ：メチルアンゲラート
ＡｎｇＣｌ：アンゲロイルクロライド
ＡｎｇＩｍ：アンゲロイルイミダゾリド
ＡｎｇＯＡｔ：アンゲロイルＨＯＡｔエステル
ＡｎｇＯＴｉｇ：アンゲロイルチグラート
ＴｉｇＯＨ：チグリン酸
Ｔｉｇ_２Ｏ：チグリン酸無水物
ＴｉｇＯＭｅ：メチルチグラート
ＴｉｇＣｌ：チグロイルクロライド
^１Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｅｑｕｉｖ.：当量
Ｎ／Ａ：該当なし

【0147】

【化13】

インゲノール−５,２０−アセトニド(化合物１)の製造

【0148】

実施例１
インゲノール(１.００ｇ、２.３０mmol)を、アセトン中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物溶液(０.４７mg／mL、２２.５mL)に溶解した。溶液を室温で２５分撹拌した。この溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(０.２mL)を加えた。得られた混合物を、真空下濃縮した。残渣を塩水に取り込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル１９：１→ヘプタン／酢酸エチル０：１)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(６１６mg、６９％)。
Opferkuch, H.J.et al., Z.Naturforsch.1981, 36b, 878-887(化合物４)も参照されたい。
¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 5.91(q, J=1.5 Hz, 1H), 5.82-5.77 (m, 1H), 4.25 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.20-4.07 (m, 3H), 3.93 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.57-2.41 (m, 2H), 2.25 (ddd, J=15.7, 8.4, 2.9 Hz, 1H), 1.85 (d, J=1.5 Hz, 3H), 1.77 (dt, J=15.8, 5.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00-0.87 (m, 4H), 0.70 (td, J=8.4, 6.4 Hz, 1H)。

【0149】

実施例２
インゲノール(７.０ｇ、２０.１mmol)を、アセトン中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物溶液(０.２mg／mL、２００mL)に溶解した。溶液を、室温で１.５時間撹拌した(ＴＬＣコントロール)。この溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２.０mL)を加えた。得られた混合物をろ過した。濾液を真空下濃縮した。残渣を酢酸エチル(２０mL)に取り込んだ。この溶液に、石油エーテル(４０mL)を加えた。混合物を２時間静置した。結晶を濾過し、乾燥させ、表題化合物４.５ｇを得た。母液をクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル２：１〜０：１)により精製し、さらに表題化合物１.２ｇおよび未反応インゲノール０.６ｇを得た。総収率は７３％、または回収インゲノールに基づき８１％であった。

【0150】

実施例３
乾燥インゲノール(１５.００ｇ、９０％、３８.７５mmol)を、撹拌下、アセトン(６３０mL)に溶解し、溶液を４５℃に加熱した。メタンスルホン酸(０.７４５ｇ、７.７５mmol)のアセトン溶液(１０mL)を５秒かけて加えた。溶液を４５℃で、さらに９５秒撹拌し、トリエチルアミン(１.３５mL、０.９８ｇ、９.６９mmol)のアセトン溶液(１０mL)を５秒かけて加えた。混合物を２０℃に冷却し、酢酸エチル(５００mL)を加えた。ほとんどの反応溶媒(６５０mL)を、真空下蒸発させた。残った溶液に水(２００mL)を加え、混合物を２分間撹拌した。水層を除去し、水による洗浄をもう１回繰り返し、有機相を真空下濃縮した。粗生成物は、^１Ｈ ＮＭＲ分光学により決定して、表題化合物８４％を含有した。残渣を、トルエン(７５mL)中還流温度で加熱し、続いて、ゆっくりと５℃に冷却した。４時間静置した後、生成した結晶を濾過し、５℃のトルエン(２×５mL)で洗浄し、定常重量になるまで２０℃で真空下濃縮した。１８時間後、インゲノール−５,２０−アセトニド(８.９７ｇ)を得た。

【0151】

【化14】

実施例４
[(Ｚ)−２−メチルブト−２−エノイル]２,４,６−トリクロロベンゾエートの製造
アルゴン雰囲気下、アンゲリカ酸(６０１mg、６.０mmol)をジクロロメタン(３.０mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(１.２３mL、７.２０mmol)を、５−１０℃で、１分で加えた。この溶液に、２,４,６−トリクロロベンゾイルクロライド(１.１２mL、７.２０mmol)を、３−６℃で、４分かけて加えた。反応溶液を、２℃で４５分撹拌した後、石油エーテル(９.０mL)を加えた。得られた懸濁液を、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル／ジクロロメタン３：１)により精製し、表題化合物を白色固体として得た(６０５mg、３３％)。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.40 (s, 2H), 6.42 (qq, J=7.4, 1.5 Hz, 1H), 2.09 (dq, J=7.4, 1.5 Hz, 3H), 1.97 (p, J=1.5 Hz, 3H (¹H NMRデータ:Matthew, B et al.;Org Lett.2007, 9, 663-666も参照)。

【0152】

【化15】

実施例５
アンゲリカ酸無水物の製造
アンゲリカ酸(５ｇ、５０mmol)のジクロロメタン溶液(１００mL)に、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(８.６mL、６０％キシレン中、２５mmol)を室温で加えた。反応混合物を、この温度で１時間撹拌した。沈殿を濾過した。濾液を真空下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル１０：１)により精製し、表題化合物４.３ｇを油状物として得た(９４％)。
¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 6.37-6.25 (m, 2H), 2.06 (dq, J=7.4, 1.5 Hz, 6H), 1.97-1.93 (m, 6H)。

【0153】

【化16】

インゲノール−５,２０−アセトニド−３−アンゲラート(化合物２)の製造

【0154】

実施例６
インゲノール−５,２０−アセトニド(２３３mg、０.６０mmol)、[(Ｚ)−２−メチルブト−２−エノイル]２,４,６−トリクロロベンゾエート(２３１mg、０.７５mmol)、および炭酸水素ナトリウム^＊(７５.６mg、０.９０mmol)のトルエン(２.５mL)中の混合物を、１００℃で２２時間撹拌した。続いて混合物を濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を真空下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル１９：１→ヘプタン／酢酸エチル３：２)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(２１５mg、収率７６％)。
^＊炭酸水素ナトリウムの非存在下では、得られた生成物は、インゲノール−５,２０−アセトニド−３−チグラートを２−３％含有した。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.13-6.03 (m, 2H), 5.81-5.75 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.27-4.08 (m, 3H), 4.02 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.68-2.53 (m, 1H), 2.27 (ddd, J=15.8, 9.1, 3.0 Hz, 1H), 2.02-1.95 (m, 3H), 1.94-1.87 (m, 3H), 1.81-1.68 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.90 (dd, J=11.9, 8.4 Hz, 1H), 0.69 (td, J=8.7, 6.4 Hz, 1H)。

【0155】

実施例７
インゲノール−５,２０−アセトニド(１.３２ｇ、３.４０mmol)、アンゲリカ酸無水物(０.７２ｇ、３.９４mmol)、および炭酸セシウム(１.６６ｇ、５.１０mmol)のアセトニトリル(２６mL)中の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物は、ジクロロメタン(３０mL)に取り込み、水で洗浄した。水相を３回ジクロロメタン(３×４mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル８：１)により精製し、表題化合物１.４６ｇ(９１％)を白色固体として得た。

【0156】

実施例８
インゲノール−５,２０−アセトニド(１０.００ｇ、２５.７４mmol)を、撹拌下、テトラヒドロフラン(１００mL)に溶解し、溶液を１０−１５℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液(１.０Ｍ、２９.６mL、２９.６mmol)を、１０分間かけて加えた。続いて、アンゲリカ酸無水物(５.５１mL、５.６２ｇ、３０.８mmol)のテトラヒドロフラン溶液(７０mL)を１５分間かけて加えた。酢酸エチル(２００mL)を加え、反応溶媒(２００mL)のほとんどを、真空下留去した。残存溶液に水(７５mL)を加え、混合物を２分間撹拌した。水層を除去し、水による洗浄を１回繰り返し、有機相を真空下濃縮した。残渣をメタノール(６１mL)に還流温度で溶解し、続いてゆっくりと５℃に冷却した。４時間静置した後、生成した結晶を濾過し、５℃のメタノール(２×５mL)で洗浄し、定常重量になるまで、２０℃で真空下乾燥させた。１８時間後、インゲノール−５,２０−アセトニド−３−アンゲラート(８.７８ｇ)を得た。

【0157】

【化17】

インゲノール−３−アンゲラート(化合物３)の製造

【0158】

実施例９
１％濃塩化水素水溶液を含有する、インゲノール−５,２０−アセトニド−３−アンゲラート(７mg、０.０１５mmol)のメタノール溶液を、室温で１時間撹拌した。溶液をエチルエーテルで希釈した。水を加えた。相分離後、水相をエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル１：１)により精製し、目的物を得た(４mg、収率６３％)。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.17 (qq, J=7.3, 1.4 Hz, 1H), 6.08-6.02 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 4.29 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.22-4.01 (m, 4H), 3.48 (s, 1H), 2.60-2.46 (m, 1H), 2.40-2.17 (m, 2H), 2.02 (dq, J=7.2, 1.4 Hz, 3H), 1.95-1.91 (m, 3H), 1.83-1.68 (m, 4H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.01-0.82 (m, 4H), 0.77-0.61 (m, 1H)。

【0159】

実施例１０
０.５％濃塩化水素水溶液を含有する、インゲノール−５,２０−アセトニド−３−アンゲラート(１.４６ｇ、３.１０mmol)のメタノール(３０mL)溶液を、室温で１時間撹拌した。続いて、溶液をトルエンで希釈し、水で洗浄した。水相を、エチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空下濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル／酢酸エチル１：１〜０：１)、２％インゲノール−３−チグラートを含有する、生成物を得た(１.２０ｇ、９０％)。
分取用ＨＰＬＣ／ＭＳによるインゲノールアンゲラートとインゲノールチグラートの分離：
分取用ＨＰＬＣ／ＭＳは、２個のＰＰ１５０分取用ポンプおよびThermo MSQ Plus質量分光計を有するDionex APS-systemで行った。
カラム：XTerra C-18、１５０×１９mm、５μm；
負荷：アセトニトリル０.３５mL中、インゲノールアンゲラート５０mg；
溶媒系：溶離剤Ａ：０.１％ＨＣＯＯＨのＨ_２Ｏ溶液、溶離剤Ｂ：０.１％ＨＣＯＯＨのアセトニトリル溶液
流速：１８mL／分；ラン：４０％Ａ／６０％Ｂ；定組成で２０分。
分画は、関連するイオンのイオン追跡(MS-detector:DionexのMSQ)およびＰＤＡシグナル(２４０−４００nm；検出器：DionexのUVD 340 U)に基づいて集めた。

【0160】

実施例１１
アルゴン雰囲気下、インゲノール−５,２０−アセトニド−３−アンゲラート(４７.１ mg、０.１０mmol)を、テトラヒドロフラン(０.４７mL)に溶解した。氷冷下、塩化水素水溶液(４Ｍ、４.７μL)を加えた。溶液を室温で２４時間撹拌した。溶液を真空下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで(ヘプタン／酢酸エチル５：１→ヘプタン／酢酸エチル１：１)精製し、出発物質(６.１mg、１３％)以外に、表題化合物(３０.８mg、収率７２％)を得た。

【0161】

実施例１２
インゲノール−５,２０−アセトニド−３−アンゲラート(６.００ｇ、１２.７５mmol)を２−プロパノール(１５２mL)に懸濁させ、２０℃で撹拌した。リン酸(１５.００ｇ、１５３mmol)の水溶液(８mL)を加え、懸濁液を３０−３５℃に加熱した。生成した透明な溶液を７日間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(５００mL)で希釈した。水(１００mL)を加え、混合物を２分間撹拌した。水層を除去し、水による洗浄を４回繰り返し、有機相を真空下濃縮した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(２００mL)を加え、続いて濃縮した。粗生成物は、＞９５％のインゲノール−３−アンゲラートを含有した。残渣をアセトニトリル(２０mL)中、還流温度で加熱することにより溶解した。溶液を５℃に冷却した。２４時間、５℃で静置し、沈殿した生成物を濾過し、５℃のアセトニトリル(２×５mL)で洗浄し、真空下、２０℃で、定常重量になるまで乾燥させた。１８時間後、インゲノール−３−アンゲラート(３.９１ｇ)を得た。

【0162】

インゲノールからの一般式(IV)の化合物の製造：
実施例１３
対称性ケタールの製造
インゲノール−５,２０−アセトニドの合成について実施例１に記載した工程を、アセトンを、３−ペンタノン、２,４−ジメチル−３−ペンタノン、２,６−ジメチル−４−ヘプタノン、シクロペンタノンまたはシクロヘキサノンに置き換えて、インゲノール２５−５０mgの規模、対称性ケタールの製造に用いた。
生成物の分布を表１Ａに示す。
生成物を表１Ｂに示す。

【0163】

【表1】

^ａ 生成物分布は、^１Ｈ ＮＭＲおよび／またはＴＬＣデータから推定した。

【0164】

【表2】

【0165】

実施例１４
非対称性ケタールの製造
実施例１５に記載の一般工程を用いて、アセタール／アルデヒドを３,３−ジメチル−２−ブタノン、アセトフェノンまたは(１,１−ジメトキシエチル)ベンゼンに置き換えて、インゲノール２５−５０mgの規模で非対称性ケタールを製造した。
生成物分布を、表２Ａに示す。
生成物を、表２Ｂに示す。

【0166】

【表3】

^ａ 生成物分布は、^１Ｈ ＮＭＲおよび／またはＴＬＣデータから推定した。

【0167】

【表4】

【0168】

実施例１５(一般工程)
アセタールの製造
インゲノール(２５mg、７２μmol)を２０℃でテトラヒドロフラン(６２２μL)に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物のテトラヒドロフラン溶液(５０mg／mL、０.２６Ｍ、９６μL、２５μmol)を、撹拌下加えた。アルデヒド／アセタール(８６μmol)を加え、反応の進行をＴＬＣでモニターした。提供するデータは、反応から２１時間後に得られた。
生成物分布を、表３Ａに示す。
生成物を、表３Ｂに示す。

【0169】

【表5】

^ａ 生成物分布は、^１Ｈ ＮＭＲおよび／またはＴＬＣデータから推定した。

【0170】

【表6】

【表7】

【0171】

実施例１６(一般工程)
ベンジリデンアセタールの合成
インゲノール(２５mg、７２μmol)を、２０℃において、撹拌下、溶媒(６２２μL)に溶解した。ピリジン中で行った反応については、更なる塩基を加えなかった。アセトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行った反応については、炭酸カリウム(１５８μmol)を加えた。テトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフラン中で行った反応については、リチウムヘキサメチルジシラジド(１５８μmol)を、テトラヒドロフラン溶液(１.０Ｍ)として加えた。溶媒(９６μL)中、反応材(７９μmol)の溶液／懸濁液を滴下した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。遅い反応については、温度を２０℃から５０℃および最終的には、溶媒の沸点まで上昇させた。インゲノールとα,α−ジブロモトルエンのピリジン中での反応は、１００℃で３時間行われた。インゲノールとα,α−ビス(ピリジニウム)トルエンジブロマイドのテトラヒドロフラン中での反応は、５０℃で１時間行われた。
生成物分布を、表４Ａに示す。
生成物を、表４Ｂに示す。

【0172】

【表8】

^ａ 生成物分布は、^１Ｈ ＮＭＲおよび／またはＴＬＣデータから推定した。
^ｂ 製造：Acta Chem. Scand. 1972, 26, 3895-3901およびJ. Org. Chem. 2007, 72, 9854-9856(スキーム２における化合物１)を参照
^ｃ アセトン(２０mL)中、還流下１時間、α,α−ジブロモトルエン(１０ｇ、０.０４mmol)を、４−(ジメチルアミノ)ピリジン(１０.７８ｇ、０.０８８mmol)で処理することにより製造。

【0173】

実施例１７
オルトホルメートの合成
実施例１５に記載の一般工程を用いて、アルデヒド／アセタールをトリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメートまたはトリ(プロパ−２−イル)オルトホルメートに置き換えて、インゲノール２５−１００mgの規模でオルトホルメートを製造した。
生成物分布を、表５Ａに示す。
生成物を、表５Ｂに示す。

【0174】

【表9】

^ａ 生成物分布は、^１Ｈ ＮＭＲおよびＴＬＣデータから推定した。

【0175】

【表10】

【0176】

実施例１８
メチルオルトホルメート(メトキシメチレンアセタール)の合成
実施例１６に記載の工程を用い、ジクロロメチルメチルエーテルを反応材として、およびリチウムヘキサメチルジシラジドをテトラヒドロフラン中で用いた。反応は、テトラヒドロフラン中、２０℃で３０分間行った。

【0177】

【表11】

^ａ 生成物分布は、ＴＬＣデータから推定した。

【0178】

一般式(VI)の化合物の合成
アンゲリカ酸(ＡｎｇＯＨ)を用いたインゲノール−５,２０−アセトニド−３−アンゲラートの合成
実施例１９Ａ(一般工程)
インゲノール−５,２０−アセトニド(１０.０mg、２６μmol)およびアンゲリカ酸(２.６mg、２６μmol)を、２０℃において撹拌下、溶媒(１７５μL)に溶解した。塩基の存在下に行われる反応については、４−(ジメチルアミノ)ピリジン(６.３mg、５２μmol)またはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(９μL、６.７mg、５２μmol)を加え、溶媒(７５μL)中のカップリング剤の溶液／懸濁液(２６−５２μmol)を滴下した。反応の進行をＴＬＣおよび^１Ｈ ＮＭＲ分光学によりモニターした。

【0179】

実施例１９Ｂ
インゲノール−５,２０−アセトニド(２５.０mg、６４μmol)、アンゲリカ酸(６.４mg、６４μmol)および２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムアイオダイド(１９.７mg、７７μmol)(向山試薬)をトルエン(１０８μL)に懸濁させた。トリブチルアミン(３７μL、２９mg、１５５μmol)を加え、混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよび^１Ｈ ＮＭＲ分光学によりモニターした。
実施例１９Ａおよび１９Ｂの生成物の分布および反応条件を表７Ａに示す。
生成物を表７Ｂに示す。
(Ｅ)／(Ｚ)比は、チグラート／アンゲラート比である。

【0180】

【表12】

^ａ,ｂ 収率および(Ｅ)／(Ｚ)比は、^１Ｈ ＮＭＲおよびＴＬＣデータから推定した。
^ｂ ＡｎｇＯＨにおいて０.５−１ ％ ＴｉｇＯＨを含有するため(Ｅ)／(Ｚ)≧１：９９である。
(Ｅ)／(Ｚ)比は、Ｉ−５,２０−Ａ−３−Ｔｉｇ／Ｉ−５,２０−Ａ−３−Ａｎｇ比である。

【0181】

【表13】

【0182】

アンゲリカ酸無水物を用いたインゲノール−５,２０−アセトニド−３−アンゲラートの合成
実施例２０Ａ
実施例８に記載したインゲノール−５,２０−アセトニド−３−アンゲラートの合成のための工程を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中リチウムヘキサメチルジシラジド、テトラヒドロフラン中リチウムヘキサメチルジシラジド、テトラヒドロフラン中ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびテトラヒドロフラン中カリウムヘキサメチルジシラジドで、インゲノール−５,２０−アセトニド２５mg−１０ｇの規模で使用した。

【0183】

実施例２０Ｂ
炭酸セシウムを用いたインゲノール−５,２０−アセトニド−３−アンゲラートの合成のための実験工程が実施例７に記載されている。

【0184】

実施例２０Ｃ(一般工程)
インゲノール−５,２０−アセトニド(１５.０mg、３９μmol)を、２０℃で撹拌下、ピリジン(３８６μL)またはテトラヒドロフラン(３８６μL)に溶解した。ピリジン中で行う反応には、アンゲリカ酸無水物(１０.６mg、５８μmol)を加えた。テトラヒドロフラン中で行う反応には、４−(ジメチルアミノ)ピリジン(７.１mg、５８μmol)を加え、アンゲリカ酸無水物(１０.６mg、５８μmol)を加えた。反応の進行をＴＬＣおよび^１Ｈ ＮＭＲ分光学によりモニターした。
実施例２０Ａおよび２０Ｂの生成物の分布および反応条件を表８Ａに示す。
生成物を表７Ｂに示す。
(Ｅ)／(Ｚ)比は、Ｉ−５,２０−Ａ−３−Ｔｉｇ／Ｉ−５,２０−Ａ−３−Ａｎｇ比である。

【0185】

【表14】

^ａ,ｂ 収率および(Ｅ)／(Ｚ)比は、^１Ｈ ＮＭＲおよびＴＬＣデータから推定した。
^ｂ Ａｎｇ_２Ｏ中１.５−２％ ＡｎｇＯＴｉｇ含量のため(Ｅ)／(Ｚ)≧２：９８である。
(Ｅ)／(Ｚ)比は、Ｉ−５,２０−Ａ−３−Ｔｉｇ／Ｉ−５,２０−Ａ−３−Ａｎｇ比である。

【0186】

アンゲロイルクロライドを用いたインゲノール−５,２０−アセトニド−３−アンゲラートの合成
実施例２１Ａ
アンゲリカ酸無水物について実施例８に記載された工程を、テトラヒドロフラン中リチウムヘキサメチルジシラジドを用いて、アンゲロイルクロライドとインゲノール−５,２０−アセトニドの反応に用いた。実験はインゲノール−５,２０−アセトニド２５mgの規模で行った。

【0187】

実施例２１Ｂ
アンゲリカ酸無水物のために実施例２０Ｃに記載された工程を用い、アンゲリカ酸無水物をアンゲロイルクロライドに置き換え、アンゲロイルクロライドとインゲノール−５,２０−アセトニドの反応では、エチルエーテル中で塩基なしで、テトラヒドロフラン中で塩基なしで、ピリジンおよびテトラヒドロフラン中で４−(ジメチルアミノ)ピリジン(１.５当量)を加えて行った。実験はインゲノール−５,２０−アセトニド１５−５０mgの規模で行った。
実施例２１Ａおよび２１Ｂの生成物の分布および反応条件を表９Ａに示す。
生成物を表７Ｂに示す。
(Ｅ)／(Ｚ)比は、Ｉ−５,２０−Ａ−３−Ｔｉｇ／Ｉ−５,２０−Ａ−３−Ａｎｇ比である。

【0188】

【表15】

^ａ,ｂ 収率および(Ｅ)／(Ｚ)比は、^１Ｈ ＮＭＲおよびＴＬＣデータから推定した。
^ｂ 保存中にＡｎｇＣｌからＴｉｇＣｌへ異性化するため(Ｅ)／(Ｚ)≧３：９７である。
(Ｅ)／(Ｚ)比は、Ｉ−５,２０−Ａ−３−Ｔｉｇ／Ｉ−５,２０−Ａ−３−Ａｎｇ比である。
^ｃ 製造：Tetrahedron Letters 1977, 38, 3379-3382(化合物２)を参照。

【0189】

メチルアンゲラートを用いたインゲノール−５,２０−アセトニド−３−アンゲラートの合成
実施例２２
アンゲリカ酸無水物について実施例８に記載された工程を、テトラヒドロフラン中リチウムヘキサメチルジシラジドを用いて、メチルアンゲラートとインゲノール−５,２０−アセトニドの反応に用いた。本実験はインゲノール−５,２０−アセトニド２５mgの規模にて行った。

【0190】

【表16】

^ａ,ｂ 収率および(Ｅ)／(Ｚ)比は、^１Ｈ ＮＭＲおよびＴＬＣデータから推定した。
^ｂ ＡｎｇＯＭｅ中に０.５−１ ％ ＴｉｇＯＭｅを含有するため(Ｅ)／(Ｚ)＝１：９９。
(Ｅ)／(Ｚ)比は、Ｉ−５,２０−Ａ−３−Ｔｉｇ／Ｉ−５,２０−Ａ−３−Ａｎｇ比である。
^ｃ (トリメチルシリル)ジアゾメタンのエチルエーテル溶液(２.０Ｍ、１８.８mL、３８mmol)を、１７５分かけて２０℃で、撹拌下、アンゲリカ酸(３.０ｇ、３０.０mmol)のジクロロメタン／メタノール＝３：２溶液(３０mL)に滴下することにより製造した。反応混合物を濃縮し、メチルアンゲラートを真空蒸留により精製した。J. Org. Chem. 1950, 15, 680-684も参照。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.06 (qq, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.98 (dq, 3H), 1.89 (quintet, 3H)。

【0191】

実施例２３(一般工程)
インゲノール−５,２０−アセトニド−３−アンゲラートからのインゲノール−３−アンゲラートの製造
インゲノール−５,２０−アセトニド−３−アンゲラート(１５mg、３５μmol)を２０℃で有機溶媒(３３１μL)に溶解／懸濁した。触媒の水溶液(１７μL)を、撹拌下加え、インゲノール−５,２０−アセトニド−３−アンゲラートに関して０.１Ｍの濃度とした。ギ酸／水(９５：５)、酢酸／水(９５：５)およびトリフルオロ酢酸／水(９５：５)については、インゲノール−５,２０−アセトニド−３−アンゲラートは、溶媒混合物に溶解した。反応の進行をＴＬＣおよび^１Ｈ ＮＭＲ分光学でモニターした。
実施例２３の生成物の分布および反応条件を表１１Ａに示す。
生成物を表１１Ｂに示す。

【0192】

【表17】

^ａ (Ｅ)／(Ｚ)比は、^１Ｈ ＮＭＲ分光学により推定した。
^ａ Ｉ−５,２０−Ａ−３−Ａｎｇ中１−２％Ｉ−５,２０−Ａ−３−Ｔｉｇ含量のために(Ｅ)／(Ｚ)≧２：９８。
^ｂ Ｉ−５,２０−Ａ−３−Ａｎｇに対する触媒のモル数。
^ｃ 触媒とインゲノール２０位におけるエステル形成。
^ｄ 分解
(Ｅ)／(Ｚ)比は、Ｉ−３−Ｔｉｇ／Ｉ−３−Ａｎｇ比である。

【0193】

【表18】

【0194】

【化18】

【0195】

実施例２４
インゲノール−５,２０−(ジ(ｔｅｒｔ−ブチル)シリレン)−エーテル(化合物２０)
インゲノール(５０.４mg、０.１４５mmol)および２,６−ルチジン(４６.７mg、０.４３６mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(０.２５mL)にジ(ｔｅｒｔ−ブチル)シリルビス(トリフルオロメタンスルホネート)(７６.６mg、０.１７４mmol)を０℃で加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応停止させた。続いて、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル１：０→１：１)で精製し、表題化合物(３５.７mg、５０％)を白色泡状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.02 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.96 (q, J=1.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.33-4.18 (m, 4H), 3.89 (s, 1H), 2.57-2.30 (m, 2H), 1.87 (d, J=1.5 Hz, 3H), 1.76 (ddd, J=15.8, 6.3, 3.9 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02-0.95 (m, 22H), 0.90 (dd, J=11.8, 8.4 Hz, 1H), 0.75-0.61 (m, 1H)。

【0196】

Ｃ_２８Ｈ_４４Ｏ_５Ｓｉ

【化19】

【0197】

実施例２５
インゲノール−５,２０−(ジ(ｔｅｒｔ−ブチル)シリレン)−エーテル−３−アンゲラート(化合物２１)
インゲノール−５,２０−(ジ(ｔｅｒｔ−ブチル)シリレン)−エーテル(３５.５mg、０.０７３mmol)、[(Ｚ)−２−メチルブト−２−エノイル]２,４,６−トリクロロベンゾエート(２９.７mg、０.０９７mmol)、および炭酸水素ナトリウム(１０.２mg、０.１２mg)のトルエン混合物(０.３mL)を、アルゴン雰囲気下、１００℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を真空下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル１：０→４：１)で精製し、表題化合物(２３.４mg、５６％)を白色泡状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.10-5.96 (m, 3H), 5.67 (s, 1H), 4.49 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.35-4.21 (m, 3H), 3.64 (s, 1H), 2.64-2.52 (m, 1H), 2.46-2.27 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 3H), 1.91 (dq, J=3.0, 1.5 Hz, 3H), 1.82-1.65 (m, 4H), 1.10-1.04 (m, 15H), 1.03-0.95 (m, 12H), 0.94-0.84 (m, 1H), 0.67 (ddd, J=10.1, 8.4, 6.4 Hz, 1H)。

【0198】

Ｃ_３３Ｈ_５０Ｏ_６Ｓｉ

【化20】

【0199】

実施例２６
インゲノール−３−アンゲラート
インゲノール−５,２０−(ジ(ｔｅｒｔ−ブチル)シリレン)−エーテル−３−アンゲラート(１０.３mg、０.０１８mmol)のテトラヒドロフラン溶液(０.１mL)にテトラブチルアンモニウムフルオライド(１Ｍテトラヒドロフラン中、０.０５４mmol)をアルゴン雰囲気下、−２０℃で加えた。溶液を同じ温度で１５分撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル４：１→１：１)により精製し、表題化合物(２.２mg、２９％)を得た。

【0200】

【化21】

【0201】

実施例２７
インゲノール−２０−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)−エーテル(化合物２２)
インゲノール(６６.２mg、０.１５mmol)および２,６−ルチジン(４８.２mg、０.４５mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(０.２５mL)にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(２７.１mg、０.１８mmol)を加えた。溶液を同じ温度で３０分撹拌した。反応は完全ではなかった。２,６−ルチジン(１６.１mg、０.１５mmol)およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(１８.１mg、０.１２mmol)を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液に取り込み、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル３：１)で精製し、不純生成物を得た。この不純生成物をさらにクロマトグラフィー精製(ジクロロメタン／酢酸エチル１９：１→１０：１)に付し、表題化合物を白色泡状物として得た(６５.８mg、９５％)。
以下も参照：Opferkuch, H.J.et al., Z.Naturforsch.1981, 36b, 878-887(化合物１０)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.11-5.94 (m, 1H), 5.96-5.84 (m, 1H), 4.44 (broad s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.29-4.07 (m, 3H), 4.01 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 2.57-2.39 (m, 1H), 2.32 (ddd, J=15.6, 9.1, 3.0 Hz, 1H), 1.85 (d, J=1.4 Hz, 3H), 1.75 (ddd, J=15.7, 6.2, 4.8 Hz, 1H), 1.11 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.96 (dd, J=7.6, 5.3 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.88-0.80 (m, 1H), 0.78-0.60 (m, 1H), 0.08 (d, J=1.3 Hz, 6H)。

【0202】

Ｃ_３６Ｈ_４２Ｏ_５Ｓｉ

【化22】

【0203】

実施例２８
インゲノール−２０−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)−エーテル−３−アンゲラート(化合物２３)
インゲノール−２０−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)−エーテル(６１.６mg、０.１３３mmol)、[(Ｚ)−２−メチルブト−２−エノイル]２,４,６−トリクロロベンゾエート(５４.４mg、０.１７７mmol)、および炭酸水素ナトリウム(１６.８mg、０.２０mmol)のトルエン混合物(０.５５mL)をアルゴン雰囲気下、１００℃で１７時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を真空下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル８９：１１→７８：２２)で精製し、表題化合物(１４.４mg、２３％)を白色泡状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.08 (qd, J=7.2, 1.4 Hz, 1H), 6.03 (q, J=1.5 Hz, 1H), 5.96 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.29-4.07 (m, 3H), 4.01 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.69-2.51 (m, 1H), 2.33 (ddd, J=15.6, 9.6, 3.0 Hz, 1H), 2.03-1.95 (m, 3H), 1.97-1.85 (m, 3H), 1.82-1.65 (m, 4H), 1.07 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.96 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.93-0.80 (m, 10H), 0.67 (td, J=9.4, 6.4 Hz, 1H), 0.07 (s, 6H)。

【0204】

Ｃ_３１Ｈ_４８Ｏ_６Ｓｉ

【化23】

【0205】

実施例２９
インゲノール−３−アンゲラート
インゲノール−２０−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)−エーテル−３−アンゲラート(１４.４mg、０.０２６mmol)をテトラヒドロフラン(０.０７mL)に溶解した。この溶液に塩酸メタノール(１２.５ｍＭ、０.０７mL)を０℃で加えた。溶液を室温で６.５時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル２：１→１：１)に付し、表題化合物(４.６mg、４０％)および出発物質を得た(４.４mg)。