【実施例】
【0378】
化合物を、一般にC18−材料上の高速勾配におけるHPLC−MSを介して記録される質量分析(エレクトロスプレーイオン化(ESI)モード)により特性決定した。
【0379】
調製実施例
全ての最終化合物は、特に記載のない限り、テトラヒドロナフタレンコアにおけるシス配置を有する。
【0380】
(実施例1)
[7−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステル
1.1 1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン
【0381】
【化46】
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7−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン15g(85mmol)を、無水MeOH200ml中で窒素下で溶解させた。次いで、ピロリジン6.66g(94mmol)をゆっくり滴加し、変色した。混合物を1時間撹拌する。溶媒を真空下で低減し、残留物をMeCN中で溶解させた。5℃において、MeCN中で溶解させた22.5g(94mmol)の4−(ブロモメチル)−1,2−ジクロロベンゼンを添加し、混合物を室温において一晩撹拌した。溶媒を真空下で低減し、残留物をMeOH/CH
2Cl
2/H
2O 1:1:1(50ml、50ml、50ml)と混合し、氷酢酸10mlを添加した。混合物を一晩撹拌した。後処理:反応混合物を氷水上に置き、CH
2Cl
2により3回抽出した。合わせた有機層をNaHCO
3溶液により1回、飽和NaCl溶液により1回洗浄した。有機相をMgSO
4で脱水させ、溶媒を蒸発させた。残留物(31.5g)をヘプタン/EtOAc 2:1によるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物24.1g(71.7mmol、84%)を得た。
【0382】
ESI−MS[M+H
+]=335.1 C
18H
16Cl
2O
2の計算値=334.05。
【0383】
1.2 1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン塩酸塩
【0384】
【化47】
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MeOH中の1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン5.2g(15.5mmol)に、反応物質の酢酸アンモニウム(12.0g、155mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.46g、23.3mmol)を窒素下で添加した。混合物を室温において4日間撹拌した。溶媒を真空下で低減し、水を添加した後にEtOAcにより抽出した。有機層をNaClにより洗浄し、MgSO
4で脱水させ、溶媒を除去した。残留物をiPrOH中で溶解させ、iPrOH中HCl(6N)を添加した。一晩結晶化させた後、HCl塩を母液から分離し、NaOH(1N)により遊離塩基に転換した。油状物を得、HClにより処理した後、結晶化後にシス生成物(1.95g、5.80mmol、37.4%)を生じさせた。母液は、生成物のシス/トランス混合物を含有した。
【0385】
ESI−MS[M+H
+]=336.2 C
18H
19Cl
2NOの計算値=336.26。
【0386】
1.3 エチル 1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート
ピリジン10ml中の1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン塩酸塩(1.95g、5.80mmol))に、エチルクロロホルマート(1.00g、9.28mmol)を窒素下でゆっくり添加した。混合物を室温において一晩撹拌した。溶媒を真空下で低減し、HCl(1N)を添加した後にCH
2Cl
2により抽出した。有機層をHCl(1N)、NaHCO
3溶液、およびNaCl溶液により洗浄し、次いでMgSO
4で脱水させ、溶媒を除去した。生成物を、数時間後に沈殿する橙色油状物(2.10g、5.14mmol、89%)として得た。
【0387】
【化48】
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ESI−MS[M+H
+]=408.2 C
21H
23ClN
2O
3の計算値=407.11。
【0388】
1.4 エチル 1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート
【0389】
【化49】
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エチル 1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(2.1g、5.14mmol)を、CH
2Cl
2(50ml)中で溶解させ、BBr
3(3.87g、15.4mmol)を−10℃において添加した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、2時間撹拌した。反応混合物を氷水に添加し、CH
2Cl
2により抽出した。有機層をNaHCO
3溶液およびNaCl溶液により洗浄し、次いでMgSO
4で脱水させ、溶媒を除去した。生成物を褐色油状物(2.05g、5.14mmol、100%)として得た。
【0390】
ESI−MS[M+H
+]=394.1 C
20H
21Cl
2NO
3の計算値=393.09。
【0391】
1.5 7−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステル
【0392】
【化50】
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NaH(パラフィン中55%、34.5mmol)をDMA(80ml)中で懸濁させ、DMA(40ml)中で溶解させたエチル 1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(6.80g、17.3mmol)を添加した。混合物をさらに時間撹拌した。次いで、臭化物を分けて添加し、混合物を室温において3日間撹拌した。反応混合物を半濃縮NaClに添加し、EtOAcにより抽出した。有機層をH
2O、NaCl溶液により洗浄し、次いでMgSO
4で脱水させ、溶媒を除去した。一部のDMAをオイルポンプ上で除去した。残留物をシリカゲルおよびCH
2Cl
2/MeOH 98:2を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、数時間後に固体になる黄色油状物(9.27g、17.3mmol、100%)として得た。
【0393】
ESI−MS [M+H
+]=481.1 C
27H
34Cl
2N
2O
5の計算値=536.18
【0394】
(実施例2)
エチル 1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド)エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート
2.1 エチル 7−(2−アミノエトキシ)−1−(3,4−ジクロロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート塩酸塩
【0395】
【化51】
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実施例1の[7−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステル(9.27g、17.3mmol)をCH
2Cl
2(200ml)中で溶解させ、iPrOH中HCl(6N)を添加した。反応物を室温において一晩撹拌し、この後に固体が沈殿する。反応混合物にジエチルエーテルを添加し、沈殿するHCl塩を濾過により分離して最終生成物を固体(5.85g、12.3mmol、72%)として生じさせた。
ESI−MS[M+H
+]=437.1 C
22H
26Cl
2N
2O
3の計算値=436.13
【0396】
2.2 エチル 1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド)エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート
【0397】
【化52】
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エチル 7−(2−アミノエトキシ)−1−(3,4−ジクロロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート塩酸塩(100mg、0.229mmol)およびDMAP(27.9mg、0.229mmol)をCH
2Cl
2(15ml)中で溶解させ、CH
2Cl
2(15ml)中で溶解させた1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリド(41.3mg、0.229mmol)を添加した。反応混合物を室温において一晩撹拌した。H
2Oを添加した後、相を分離し、水相をCH
2Cl
2により抽出した。有機層をHCl(1N)、NaHCO
3溶液およびNaCl溶液により洗浄し、次いでMgSO
4で脱水させ、溶媒を除去した。残留物にEtOAc/ジエチルエーテル(1:1)を添加し、撹拌し、沈殿物を濾過により分離して生成物の褐色固体(100mg)を得た。
【0398】
ESI−MS[M+H
+]=581.5 C
26H
30Cl
2N
4O
5Sの計算値=580.13
【0399】
(実施例3)
N−(2−(7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩
【0400】
【化53】
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実施例2のエチル 1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド)エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(1.00g、1.72mmol)をEtOH/20%KOH25g中で2時間還流させた。反応混合物に、半濃縮NaCl溶液を添加し、混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、NaCl溶液により洗浄し、次いでMgSO
4で脱水させ、溶媒を除去した。顕著な量がMgSO
4上で結合していることが見出されたので、H
2O/CH
2Cl
2による追加の分離/抽出およびNa
2SO
4による乾燥により黄色油状物(830mg)を得た。この残留物を少量のMeOH中で溶解させ、HCl(1N)を添加し、最終生成物(650mg、1.19mmol、69%)を濾過により分離した。
【0401】
ESI−MS[M+H
+]=509.1 C
23H
26Cl
2N
4O
3Sの計算値=508.11
【0402】
(実施例4)
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0403】
【化54】
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1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩を、実施例3と同様に、1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリドを1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0404】
ESI−MS[M+H
+]=509.1 C
23H
26Cl
2N
4O
3Sの計算値=508.11
【0405】
(実施例5)
ピリジン−3−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0406】
【化55】
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ピリジン−3−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩を、実施例3と同様に、ピリジル−3−スルホニルクロリドを1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0407】
ESI−MS[M+H
+]=506.1 C
24H
25Cl
2N
3O
3Sの計算値=505
【0408】
(実施例6)
【化56】
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N−(2−(7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)プロパン−1−スルホンアミド(実施例8)(66.0mg、0.140mmol)、パラホルムアルデヒド(7.63mg、0.254mmol)、およびギ酸(21.6mg、0.469mmol)をエタノール(5ml)中で溶解させ、4時間還流させた。溶媒を低減し、残留物にNaOH(1N)を添加した。CH
2Cl
2により抽出した後、有機層を水および飽和NaCl溶液により洗浄し、次いでNa
2SO
4により乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(CH
2Cl
2/MeOH 97:7→95:5)により精製した。最終生成物(15.0mg、0.028mmol、20%)を、イソプロパノール中HCl(6N)により処理したイソプロパノールから褐色の固体HCl塩として得た。
【0409】
ESI−MS[M+H
+]=499.1 C
24H
32Cl
2N
2O
3Sの計算値=498
【0410】
(実施例7)
1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−[2−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【0411】
【化57】
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{1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−[2−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステルを、実施例実施例3と同様に、プロパン−1−スルホニルクロリドを1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0412】
ESI−MS[M+H
+]=543.2 C
25H
32Cl
2N
2O
5Sの計算値=542
【0413】
(実施例8)
プロパン−1−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0414】
【化58】
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プロパン−1−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩を、実施例3と同様に、プロパン−1−スルホニルクロリドを1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0415】
ESI−MS[M+H
+]=471.1 C
22H
28Cl
2N
2O
3Sの計算値=470
【0416】
(実施例9)
{1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【0417】
【化59】
[この文献は図面を表示できません]
{1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステルを、実施例3と同様に、1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリドを1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0418】
ESI−MS[M+H
+]=581.2 C
26H
30Cl
2N
4O
5Sの計算値=580
【0419】
(実施例10)
{1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−[2−(ピリジン−3−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【0420】
【化60】
[この文献は図面を表示できません]
{1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−[2−(ピリジン−3−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステルを、実施例3と同様に、ピリジン−3−スルホニルクロリドを1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0421】
ESI−MS[M+H
+]=578.2 C
27H
29Cl
2N
3O
5Sの計算値=577
【0422】
(実施例11)
N−(2−(7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−N−メチルプロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
11.1 N−(1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(2−(プロピルスルホンアミド)エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
【0423】
【化61】
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N−(2−(7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)プロパン−1−スルホンアミド(実施例3、150mg、0.318mmol)およびトリエチルアミン(32.2mg、0.318mmol)をTHF(10ml)中で溶解させ、無水トリフルオロ酢酸(66.8mg、0.318mmol)を添加した。混合物を室温において48時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水により抽出し、次いでNaHCO
3溶液および飽和NaCl溶液により洗浄した。MgSO
4により乾燥させ、溶媒を除去した後、CH
2Cl
2/MeOH 98:2を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残留物を精製して最終生成物をしばらくして固体になる無色油状物(80.0mg、0.141mmol、44%)として生じさせた。
【0424】
11.2 N−(2−(7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−N−メチルプロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【0425】
【化62】
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NaH(3.38mg、0.078mmol、油中55%)をDMA(5ml)中で懸濁させ、DMA(4ml)中で溶解させたN−(1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(2−(プロピルスルホンアミド)エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(40mg、0.07mmol)を滴加した。1時間撹拌した後、DMA(1ml)中で溶解させたヨードメタン(10.5mg、0.074mmol)を添加した。さらに14時間撹拌した後、反応混合物をNaClの半濃縮溶液に添加した。酢酸エチルにより抽出し、有機層を水および飽和NaCl溶液により洗浄し、次いでNa
2SO
4により乾燥させることにより、残留物を生じさせ、この残留物をジイソプロピルエーテルにより洗浄した。残留物を水中で濃縮NaOHと撹拌し、続いて酢酸エチルにより抽出することによりアミド結合の開裂を達成した。有機層をMgSO
4により乾燥させ、蒸発させた。残留物を分取HPLC(RP−18、アセトニトリル/水、0.01%のTFA)により精製した。生成物をHCl塩に転換した後、黄色固体(11.0mg、0.021mmol、30%)を得た。
【0426】
ESI−MS[M+H
+]=485.2 C
23H
30Cl
2N
2O
3Sの計算値=484
【0427】
(実施例12)
[1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−(2−メタンスルホニルアミノ−エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステル
【0428】
【化63】
[この文献は図面を表示できません]
[1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−(2−メタンスルホニルアミノ−エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステルを、実施例3と同様に、メチルスルホニルクロリドを1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0429】
ESI−MS[M+H
+]=515.1 C
23H
28Cl
2N
2O
5Sの計算値=514
【0430】
(実施例13)
[7−(2−ベンゼンスルホニルアミノ−エトキシ)−1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステル
【0431】
【化64】
[この文献は図面を表示できません]
[7−(2−ベンゼンスルホニルアミノ−エトキシ)−1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステルを、実施例3と同様に、フェニルスルホニルクロリドを1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0432】
ESI−MS[M+H
+]=577.2 C
28H
30Cl
2N
2O
5Sの計算値=576
【0433】
(実施例14)
{1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−[2−(チオフェン−2−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【0434】
【化65】
[この文献は図面を表示できません]
{1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−[2−(チオフェン−2−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステルを、実施例3と同様に、フェニルスルホニルクロリドを1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0435】
ESI−MS[M+H
+]=583.1 C
26H
28Cl
2N
2O
5S
2の計算値=582
【0436】
(実施例15)
N−{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−メタンスルホンアミド塩酸塩
【0437】
【化66】
[この文献は図面を表示できません]
N−{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−メタンスルホンアミドを、実施例3と同様に、メチルスルホニルクロリドを1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0438】
ESI−MS[M+H
+]=443.1 C
20H
24Cl
2N
2O
3Sの計算値=442
【0439】
(実施例16)
N−{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【0440】
【化67】
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N−{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−ベンゼンスルホンアミドを、実施例3と同様に、フェニルスルホニルクロリドを1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0441】
ESI−MS[M+H
+]=505.1 C
25H
26Cl
2N
2O
3Sの計算値=504
【0442】
(実施例17)
チオフェン−2−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0443】
【化68】
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チオフェン−2−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミドを、実施例3と同様に、チオフェンスルホニルクロリドを1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0444】
ESI−MS[M+H
+]=511.1 C
23H
24Cl
2N
2O
3S
2の計算値=510
【0445】
(実施例18)
N−{1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
【0446】
【化69】
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N−{1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドを、実施例11と同様に、実施例3の生成物を実施例8の生成物に代用して調製した。
【0447】
ESI−MS[M+H
+]=605.1 C
25H
25Cl
2F
3N
4O
4Sの計算値=604
【0448】
(実施例19)
ピロリジン−3−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0449】
【化70】
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ピロリジン−3−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩を、実施例3と同様に、ベンジル 3−(クロロスルホニル)ピロリジン−1−カルボキシラート(WO2008075070に記載の合成)を1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0450】
ESI−MS[M+H
+]=498.2 C
23H
29Cl
2N
3O
3Sの計算値=497
【0451】
(実施例20)
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸{2−[8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−ホルミルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド
【0452】
【化71】
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エチル 1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド)エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(実施例3、60.0mg、0.103mmol)をTHF(5ml)中で溶解させ、LiAlH
4(7.83mg、0.206mmol)を室温において添加した。残留物を2NのNaOHに添加し、ジクロロメタンにより抽出した。有機層を飽和NaHCO
3溶液、次いで飽和NaCl溶液により洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。生成物をイソプロパノール中6NのHClおよびイソプロピルエーテルからHCl塩として沈殿させて生成物を白色塩(36mg、61%)として得た。
【0453】
ESI−MS[M+H
+]=537.1 C
24H
26Cl
2N
4O
4Sの計算値=536
【0454】
(実施例21)
1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−[2−(4−メチル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【0455】
【化72】
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1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−[2−(4−メチル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステルを、実施例3と同様に、4−メチルチオフェン−2−スルホニルクロリドを1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0456】
ESI−MS[M+H
+]=597.1 C
27H
30Cl
2N
2O
5S
2の計算値=596
【0457】
(実施例22)
{1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−[2−(3−フルオロ−プロパン−1−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【0458】
【化73】
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{1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−[2−(3−フルオロ−プロパン−1−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステルを、実施例3と同様に、3−フルオロプロパン−1−スルホニルクロリドを1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0459】
ESI−MS[M+H
+]=561.2 C
25H
31Cl
2FN
2O
5Sの計算値=560
【0460】
(実施例23)
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸{2−[8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−エチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド
【0461】
【化74】
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エチル 1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド)エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(実施例3、60.0mg、0.103mmol)をジクロロメタン(5ml)中で溶解させ、アセトアルデヒド(5.45mg、0.124mmol μl)およびmolsieve3Åを添加し、混合物を3時間撹拌した。酢酸(7.07mg、0.118mmol)を添加し、混合物をさらに3時間撹拌した。MeOH(5ml)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(14.8mg、0.236mmol)を添加し、混合物をさらに14時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンにより抽出した。有機層を飽和NaHCO
3溶液により洗浄し、洗浄し、蒸発させた。SiO
2およびCH
2Cl
2/MeOH 95:5→90:10を使用するカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物をイソプロパノール中6NのHClおよびイソプロピルエーテルからHCl塩として沈殿させて生成物を白色塩(17mg、25%)として得た。
【0462】
ESI−MS[M+H
+]=537.2 C
25H
30Cl
2N
4O
3Sの計算値=536
【0463】
(実施例24)
4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0464】
【化75】
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4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩を、実施例3と同様に、4−メチルチオフェン−2−スルホニルクロリドを1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0465】
ESI−MS[M+H
+]=525.1 C
24H
26Cl
2N
2O
3S
2の計算値=524
【0466】
(実施例25)
N’−(2−{[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−N,N−ジメチル硫酸ジアミド塩酸塩
【0467】
【化76】
[この文献は図面を表示できません]
N’−(2−{[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−N,N−ジメチル硫酸ジアミド塩酸塩を、実施例3と同様に、ジメチルスルファモイルクロリドを1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0468】
ESI−MS[M+H
+]=472.1 C
21H
27Cl
2N
3O
3Sの計算値=471
【0469】
(実施例26)
{1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−[2−(3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【0470】
【化77】
[この文献は図面を表示できません]
{1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−[2−(3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステルを、実施例3と同様に、ジメチルスルファモイルクロリドを1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0471】
ESI−MS[M+H
+]=597.1 C
25H
29Cl
2F
3N
2O
5Sの計算値=596
【0472】
(実施例27)
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(4−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0473】
【化78】
[この文献は図面を表示できません]
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(4−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩を、実施例3と同様に、1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドを1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドに代用し、4−(ブロモメチル)−1−ジクロロベンゼンを4−(ブロモメチル)−1,2−ジクロロベンゼンに代えて使用して調製した。
【0474】
ESI−MS[M+H
+]=475.1 C
23H
27ClN
4O
3Sの計算値=474
【0475】
(実施例28)
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(4−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0476】
【化79】
[この文献は図面を表示できません]
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(4−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩を、実施例3と同様に、1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリドを1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドに代用し、4−(ブロモメチル)−1−ジクロロベンゼンを4−(ブロモメチル)−1,2−ジクロロベンゼンに代えて使用して調製した。
【0477】
ESI−MS[M+H
+]=475.1 C
23H
27ClN
4O
3Sの計算値=474
【0478】
(実施例29)
7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリルトリフルオロアセタート
29.1 8−(3,4−ジクロロベンジル)−7−[(エトキシカルボニル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルトリフルオロメタンスルホナート
【0479】
【化80】
[この文献は図面を表示できません]
エチル 1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(700mg、1.775mmol、実施例3d参照)および1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(761mg、2.13mmol)を、ジクロロメタン(30mL)中で溶解させた。反応混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.495mL、3.55mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液を滴加した。反応混合物を室温に加温しておき、撹拌を一晩継続した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン、シリカゲル)により精製した。収量:934mg(100%)。
ESI−MS[M+H
+]=526 C
21H
20Cl
2F
3NO
5Sの計算値=525。
【0480】
29.2 エチル [7−シアノ−1−(3,4−ジクロロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート
【0481】
【化81】
[この文献は図面を表示できません]
ジメチルホルムアミド(5mL)中の8−(3,4−ジクロロベンジル)−7−[(エトキシカルボニル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルトリフルオロメタンスルホナート(250mg、0.475mmol)、シアン化亜鉛(139mg、1.187mmol)およびテトラキストリフェニルパラジウム(82mg、0.071mmol)を、マイクロ波中で120℃(100W)において撹拌しながら35分間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製生成物を酢酸エチル(40mL)と水(30mL)とに分別した。水層を酢酸エチルによりさらに1回抽出し(20mL)、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na
2SO
4)、真空中で濃縮した。粗製生成物(460mg)をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタンからジクロロメタン:メタノール=100:1、シリカゲル)により精製した。収量:109mg(0.270mmo、57%、無色固体)。
ESI−MS[M+H
+]=403 C
21H
20Cl
2N
2O
2の計算値=402。
【0482】
29.3 7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリルトリフルオロアセタート
【0483】
【化82】
[この文献は図面を表示できません]
エチル [7−シアノ−1−(3,4−ジクロロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート(50mg、0.124mmol)を、エタノール中10%の水酸化カリウム(1.5mL)中で溶解させ、反応混合物を80℃において2.5時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗製生成物に塩水(5mL)および2N塩酸をpH7に到達するまで添加した。水層をジクロロメタンにより3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na
2SO
4)、真空中で濃縮した。粗製生成物(60mg)を分取HPLC(xTerra prep MS C18カラム、19×150mm、5μm;勾配:水、アセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸を有する。)、流量:20mL/分)により精製した。収量:6mg(0.013mmol、11%)。
【0484】
ESI−MS[M+H
+]=331 C
18H
16Cl
2N
2の計算値=330。
【0485】
(実施例30)
7−アミノ−8−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル塩酸塩
30.1 7−アミノ−8−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール
【0486】
【化83】
[この文献は図面を表示できません]
1−(4−クロロベンジル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン(13.18g、43.7mmol、1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミンと同様に調製、実施例3参照)を、ジクロロメタン(200mL)中で溶解させた。溶液を−10℃に冷却し、三臭化ホウ素のジクロロメタン中1M溶液(131mL、131mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温に加温しておき、撹拌を2時間継続した。反応混合物を氷水上に注ぎ、水酸化ナトリウムをpH8に到達するまで添加した。水層をジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na
2SO
4)、真空中で濃縮した。粗製生成物をさらに精製することなく次の段階に使用した。収量:8.89g(30.9mmol、71%、無色固体)。
【0487】
ESI−MS[M+H
+]=288 C
17H
18ClNOの計算値=287。
【0488】
30.2 tert−ブチル [1−(4−クロロベンジル)−7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート
【0489】
【化84】
[この文献は図面を表示できません]
7−アミノ−8−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール(2.0g、6.95mmol)を、無水テトラヒドロフラン中で溶解させ、ジ−tertiarブチルカルボナート(1.517g、6.95mmol)およびトリエチルアミン(2.91mL、20.85mmol)を添加した。反応混合物を室温において3時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。水を添加し、水層をジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na
2SO
4)、真空中で濃縮した。粗製生成物をn−ヘキサンから再結晶させた。収量:2.2g(5.67mmol、82%)。
【0490】
ESI−MS[M−イソブテン+H
+]=332 C
22H
26ClNO
3の計算値=387。
【0491】
30.3 7−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルトリフルオロメタンスルホナート
【0492】
【化85】
[この文献は図面を表示できません]
tert−ブチル [1−(4−クロロベンジル)−7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート(850mg、2.191mmol)および1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(939mg、2.63mmol)を、ジクロロメタン(45mL)中で溶解させた。薄黄色溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.611mL、4.38mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液を滴加した。反応混合物を室温に加温しておき、撹拌を一晩継続した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン、シリカゲル)により精製した。収量:1.03g(1.981mmol、90%、無色固体)。
【0493】
ESI−MS[M−イソブテン+CH
3CN+H
+]=505 C
23H
25ClF
3NO
5Sの計算値=519。
【0494】
30.4 tert−ブチル [1−(4−クロロベンジル)−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート
【0495】
【化86】
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DPPF(8.1mg、0.015mmol)およびPd
2dba
3(3.35mg、0.00365mmol)をジメチルホルムアミド(0.4mL)中で懸濁させ、室温において窒素の不活性雰囲気下で20分間撹拌した後、7−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルトリフルオロメタンスルホナート(38mg、0.073mmol)およびシアン化亜鉛(12.87mg、0.110mmol)を添加した。反応混合物を90℃において1時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。水(10mL)を粗製生成物に添加し、水層を酢酸エチルにより抽出した(10mLにより2回)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na
2SO
4)、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン、シリカゲル)により精製した。収量:16mg(0.040mmol、55%)。
【0496】
ESI−MS[M−イソブテン+CH
3CN+H
+]=382 C
23H
25ClN
2O
2の計算値=396。
【0497】
30.5 7−アミノ−8−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル塩酸塩
【0498】
【化87】
[この文献は図面を表示できません]
tert−ブチル [1−(4−クロロベンジル)−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート(15mg、0.038mmol)をジクロロメタン(1.5mL)中で溶解させ、イソプロパノール中5Mの塩酸(0.3mL)を添加した。反応混合物を室温において3時間撹拌した。溶媒および過剰の塩酸を真空中で蒸発させた。収量:11mg(0.033mmol、87%、無色固体)。
【0499】
ESI−MS[M+H
+]=297 C
18H
17ClN
2の計算値=296。
(実施例31)
【0500】
N−[(7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メチル]−3−フルオロプロパン−1−スルホンアミドトリフルオロアセタート
31.1 tert−ブチル [7−(アミノメチル)−1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート
【0501】
【化88】
[この文献は図面を表示できません]
tert−ブチル [1−(4−クロロベンジル)−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート(52mg、0.131mmol、実施例30d参照)を、メタノール(5mL)中で溶解させた。Raneyニッケル(約30mg)を添加し、反応混合物を室温において水素の雰囲気下で4時間撹拌した。触媒を濾過により除去した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗製生成物をさらに精製することなく次の段階に使用した。収量:32mg(0.087mmol、67%)。
【0502】
ESI−MS[M−イソブテン+H
+]=311 C
23H
30N
2O
2の計算値=366。
【0503】
31.2 tert−ブチル [1−ベンジル−7−({[(3−フルオロプロピル)スルホニル]アミノ}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート
【0504】
【化89】
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tert−ブチル [7−(アミノメチル)−1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート(32mg、0.87mmol)をジクロロメタン(15mL)中で溶解させ、4−ジメチルアミノピリジン(12mg、0.096mmol)および3−フルオロプロパン−1−スルホニルクロリド(14mg、0.087mmol)を添加した。反応混合物を室温において一晩撹拌した。粗製生成物のジクロロメタン溶液を1N水性塩酸およびNaHCO
3水溶液により連続的に洗浄し、乾燥させ(Na
2SO
4)、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン、メタノール、シリカゲル)により精製した。収量:9.3mg(0.019mmol、22%)。
【0505】
ESI−MS[M−イソブテン+H
+]=435 C
26H
35FN
2O
4Sの計算値=490。
【0506】
31.3 N−{[7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−3−フルオロプロパン−1−スルホンアミドトリフルオロアセタート
【0507】
【化90】
[この文献は図面を表示できません]
tert−ブチル [1−ベンジル−7−({[(3−フルオロプロピル)スルホニル]アミノ}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート(9.3mg、0.019mmol)をジクロロメタン(10mL)中で溶解させ、トリフルオロ酢酸(過剰)を添加した。反応混合物を室温において4時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン、メタノール)により精製した。収量:4mg(0.0079mmol、42%)。
【0508】
ESI−MS[M+H
+]=391 C
21H
27FN
2O
2Sの計算値=390。
【0509】
(実施例32)
エチル [7−シアノ−1−(3,4−ジクロロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート
【0510】
【化91】
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実施例29b参照。
【0511】
ESI−MS[M+H
+]=403 C
21H
20Cl
2N
2O
2の計算値=402。
【0512】
(実施例33)
1−(3−クロロベンジル)−7−[2−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン塩酸塩
【0513】
【化92】
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ESI−MS[M+H
+]=435 C
22H
27ClN
2O
3Sの計算値=434。
【0514】
(実施例34)
tert−ブチル [7−シアノ−1−(3,4−ジクロロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート
34.1 7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール
【0515】
【化93】
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1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン(10g、26.8mmol、実施例3.2参照を、ジクロロメタン(240mL)中で溶解させた。懸濁液を−10℃に冷却し、三臭化ホウ素のジクロロメタン中1M溶液(80mL、80mmol)。溶液を室温に加温しておき、撹拌を3時間継続した。反応混合物を氷(1L)上に注いだ。水層を2Nの水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ性(pH10)にした。層を分離した。水層をジクロロメタンにより抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO
3溶液および水により洗浄した。有機層を乾燥させ(Na
2SO
4)、真空中で濃縮した。粗製生成物をさらに精製することなく次の段階に使用した。収量:10.8g
ESI−MS[M+H
+]=322 C
17H
17Cl
2NOの計算値=321。
【0516】
34.2 tert−ブチル [1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート
【0517】
【化94】
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7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール(10.8g)およびトリエチルアミン(14.01mL、101mmol)を、無水テトラヒドロフラン(200mL)中で溶解させた。ジ−tert−ブチルカルボナート(7.31g、33.5mmol)を室温において小分けにして添加した。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(300mL)中で溶解させ、水(2×200mL)により洗浄した。粗製生成物の酢酸エチル溶液を乾燥させた(Na
2SO
4)。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製生成物をさらに精製することなく次の段階に使用した。収量:12.2g。
【0518】
ESI−MS[M−イソブテン+CH3CN+H
+]=407 C
22H
25Cl
2NO
3の計算値=421。
【0519】
34.3 7−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルトリフルオロメタンスルホナート
【0520】
【化95】
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tert−ブチル [1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート(4.06g、9.66mmol)および1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(4.14g、11.59mmol)を、ジクロロメタン(190mL)中で溶解させた。淡褐色溶液を0℃に冷却し、ジクロロメタン(10mL)中のトリエチルアミン(2.69mL、19.32mmol)を滴加した。反応混合物を室温に加温しておき、撹拌を一晩継続した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン、シリカゲル)により精製した。収量:3.2g(5.77mmol、60%)。
【0521】
34.4 tert−ブチル [7−シアノ−1−(3,4−ジクロロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート
【0522】
【化96】
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ジフェニルホスフィノフェロセン(100mg、0.18mmol)およびジパラジウムトリスジベンジリデンアセトン(41mg、0.045mmol)を、アルゴンの雰囲気下で無水ジメチルホルムアミド(5mL)中で懸濁させた。室温において40分間撹拌した後、7−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルトリフルオロメタンスルホナート(0.5g、0.902mmol)を添加し、反応混合物を90℃に加熱した。30分間にわたりシアン化亜鉛(159mg、1.353mmol)を小分けにして添加した。添加が完了した後、撹拌を90℃において2時間継続した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(50mL)により希釈し、飽和NaHCO
3(3×10mL)により洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO
4)、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン、シリカゲル)により精製した。収量:97mg(0.225mmol、25%)。
【0523】
ESI−MS[M+Na
+]=453 C
23H
24Cl
2N
2O
2の計算値=430。
【0524】
(実施例35)
7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オールトリフルオロアセタート(塩)
【0525】
【化97】
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実施例34a参照。
【0526】
ESI−MS[M+H
+]=322 C
17H
17Cl
2NOの計算値=321。
【0527】
(実施例36)
1−(4−クロロベンジル)−7−(ジフルオロメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン塩酸塩
36.1 tert−ブチル [1−(4−クロロベンジル)−7−(ジフルオロメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート
【0528】
【化98】
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tert−ブチル [1−(4−クロロベンジル)−7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート(180mg、0.464mmol、tert−ブチル [1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマートと同様に調製、実施例34.2参照および水酸化カリウム(1.4g、25mmol)を、アセトニトリル(4mL)中で懸濁させた。2相系を室温において45分間撹拌した後、反応混合物を−15℃に冷却し、2−クロロ−2,2−ジフルオロ−1−フェニルエタノン(442mg、2.32mmol)のアセトニトリル(1mL)中溶液を30分間にわたり滴加した。反応混合物を室温に加温しておき、次いで80℃において2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルにより希釈した。水層を酢酸エチルにより抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO
4)、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン、シリカゲル)により精製した。収量:30mg(0.069mmol、15%)。
【0529】
ESI−MS[M−イソブテン+CH3CN+H
+]=423 C
23H
26ClF
2NO
3の計算値=437。
【0530】
36.2 1−(4−クロロベンジル)−7−(ジフルオロメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン塩酸塩
【0531】
【化99】
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tert−ブチル [1−(4−クロロベンジル)−7−(ジフルオロメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート(30mg、0.069mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中で溶解させた。5Nのイソプロパノール性塩酸(0.3mL)を添加し、反応混合物を室温において3時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。収量:26mg(0.069mmol、100%、無色固体)。
【0532】
ESI−MS[M+H
+]=338 C
18H
18ClF
2NOの計算値=337。
【0533】
(実施例37)
ベンジル [1−(4−クロロベンジル)−7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート
【0534】
【化100】
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tert−ブチル [1−(4−クロロベンジル)−7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート(2g、6.95mmol、tert−ブチル [1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマートと同様に調製、実施例34.2参照を、ジメチルホルムアミド(40mL)中で懸濁させた。トリエチルアミン(0.969mL、6.95mmol)およびベンジルカルボノクロリダート(1.186g、6.95mmol)を添加した。反応混合物を室温において一晩撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗製生成物に、酢酸エチルおよび水を添加した。水層を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO
4)、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン、メタノール)により精製した。収量:393mg(0.931mmol、13.4%、無色泡状物)。
【0535】
ESI−MS[M+H
+]=422 C
25H
24ClNO
3の計算値=421。
【0536】
(実施例38)
tert−ブチル [7−(アミノメチル)−1−(3,4−ジクロロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート
【0537】
【化101】
[この文献は図面を表示できません]
tert−ブチル [7−シアノ−1−(3,4−ジクロロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート(30mg、0.07mmol、実施例34d参照)を、メタノール(3mL)中で溶解させた。Raneyニッケル(10mg)を添加し、反応混合物を室温において水素の雰囲気下で4時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、メタノールを真空中で蒸発させた。収量:18mg(0.041mmol、59%)。
【0538】
ESI−MS[M+H
+]=435 C
23H
28Cl
2N
2O
2の計算値=434。
【0539】
(実施例39)
tert−ブチル [1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−{[(プロピルスルホニル)アミノ]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート
【0540】
【化102】
[この文献は図面を表示できません]
tert−ブチル [7−(アミノメチル)−1−(3,4−ジクロロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート(120mg、0.276mmol、実施例38参照)を、ジクロロメタン(5mL)中で溶解させた。4−ジメチルアミノピリジン(35mg、0.289mmol)を添加した。室温において5分間撹拌した後、プロパン−1−スルホニルクロリド(39mg、0.031mmol)を添加し、撹拌を一晩継続した。反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、0.5Nの塩酸(2×2mL)および飽和NaHCO
3(1×2mL)により連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO
4)、真空中で濃縮した。粗製生成物をさらに精製することなく次の段階に使用した。収量:125mg(0.231mmol、84%)。
【0541】
ESI−MS[M+Na
+]=563 C
26H
34Cl
2N
2O
4Sの計算値=540。
【0542】
(実施例40)
N−{[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【0543】
【化103】
[この文献は図面を表示できません]
tert−ブチル [1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−{[(プロピルスルホニル)アミノ]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート(120mg、0.222mmol、実施例39参照)を、5Nのイソプロパノール性塩酸(2mL)中で溶解させた。反応混合物を室温において1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を真空中で乾燥させた。収量:101mg(0.211mmol、95%)。
【0544】
ESI−MS[M+H
+]=441 C
21H
26Cl
2N
2O
2Sの計算値=440。
【0545】
(実施例41)
N−{[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−3−フルオロプロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【0546】
【化104】
[この文献は図面を表示できません]
化合物を、実施例40と同様に、3−フルオロプロパン−1−スルホニルクロリドをn−プロパン−1−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0547】
ESI−MS[M+H
+]=459 C
21H
25Cl
2FN
2O
2Sの計算値=458。
【0548】
(実施例42)
N−{[7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}プロパン−1−スルホンアミドトリフルオロアセタート
【0549】
【化105】
[この文献は図面を表示できません]
N−{[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩(40mg、0.084mmol、実施例40参照)を、メタノール(4mL)中で溶解させ、H−cubeにおいて水素化した(1時間、40℃、30bar、20%のPd/C)。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を分取HPLC(xTerra prep MS C18カラム、19×150mm、5μm;勾配:水、アセトニトリル(0.1%のトリフルオロ酢酸を有する。)、流量:20mL/分)により精製した。収量:4.9mg(0.0102mmol、12%)。
【0550】
ESI−MS[M+H
+]=373 C
21H
28N
2O
2Sの計算値=372。
【0551】
(実施例43)
N−{[シス−7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}シクロブタンスルホンアミド塩酸塩
【0552】
【化106】
[この文献は図面を表示できません]
化合物を、実施例40と同様に、シクロブチルスルホニルクロリドをn−プロパン−1−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0553】
ESI−MS[M+H
+]=385 C
22H
28N
2O
2Sの計算値=384。
【0554】
(実施例44)
N−{[シス−7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩
【0555】
【化107】
[この文献は図面を表示できません]
化合物を、実施例40と同様に、シクロプロピルメタンスルホニルクロリドをn−プロパン−1−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0556】
ESI−MS[M+H
+]=385 C
22H
28N
2O
2Sの計算値=384。
【0557】
(実施例45)
N−{[シス−7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−N−メチルプロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【0558】
【化108】
[この文献は図面を表示できません]
tert−ブチル−1−ベンジル−7−(プロピルスルホンアミドメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(35mg、0.074mmol、実施例40と同様に調製)を、アセトニトリル(1mL)中で溶解させた。炭酸セシウム(29mg、0.09mmol))およびヨウ化メチル(12μL、0.19mmol)を連続的に添加し、反応混合物をマイクロ波中で100℃に3時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をジクロロメタンにより処理し、水により洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO
4)、濃縮した。粗製生成物をイソプロパノール中で溶解させ、イソプロパノール中5Mの塩酸により処理した。溶媒を真空中で蒸発させて最終生成物を無色固体としてもたらした。収量:18mg(0.043mmol、58%)。
【0559】
ESI−MS[M+H
+]=387 C
22H
30N
2O
2Sの計算値=386。
【0560】
(実施例46)
{1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
46.1 7−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−1−(3−クロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステル
【0561】
【化109】
[この文献は図面を表示できません]
7−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−1−(3−クロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステルを、実施例1と同様に、1−ブロモメチル−3−クロロ−ベンゼンを4−(ブロモメチル)−1,2−ジクロロベンゼンに代用して調製した。
ESI−MS[M+H
+]=503 C
27H
35ClN
2O
5の計算値=502
【0562】
46.2 {1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【0563】
【化110】
[この文献は図面を表示できません]
{1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステルを、実施例2と同様に、前段階からの7−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−1−(3−クロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステルから出発して、1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリドを1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0564】
ESI−MS[M+H
+]=547 C
26H
31ClN
4O
5の計算値=546
【0565】
(実施例47)
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0566】
【化111】
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1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩を、実施例3と同様に、{1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル(実施例46)から出発して調製した。
【0567】
ESI−MS[M+H
+]=475 C
23H
27ClN
4O
3Sの計算値=474
【0568】
(実施例48)
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0569】
【化112】
[この文献は図面を表示できません]
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩を、実施例47と同様に、7−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−1−(3−クロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステルから3段階において、1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドを使用して調製した。
【0570】
ESI−MS[M+H
+]=475 C
23H
27ClN
4O
3Sの計算値=474
【0571】
(実施例49)
{1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【0572】
【化113】
[この文献は図面を表示できません]
実施例46と同様に、7−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−1−(3−クロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステルから2段階において、2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホニルクロリドを使用して調製した。
【0573】
ESI−MS[M+H
+]=578 C
27H
32ClN
3O
5S
2の計算値=577
【0574】
(実施例50)
{1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(チオフェン−2−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【0575】
【化114】
[この文献は図面を表示できません]
実施例46と同様に、7−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−1−(3−クロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステルから2段階において、チオフェン−2−スルホニルクロリドを使用して調製した。
【0576】
ESI−MS[M+H
+]=549 C
26H
29ClN
2O
5S
2の計算値=548
【0577】
(実施例51)
{1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【0578】
【化115】
[この文献は図面を表示できません]
実施例46と同様に、7−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−1−(3−クロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステルから2段階において、5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルクロリドを使用して調製した。
【0579】
ESI−MS[M+H
+]=583 C
26H
28Cl
2N
2O
5S
2の計算値=582
【0580】
(実施例52)
{1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(2−メチル−3H−イミダゾール−4−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【0581】
【化116】
[この文献は図面を表示できません]
実施例46と同様に、7−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−1−(3−クロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステルから2段階において、2−メチル−3H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドを使用して調製した。
【0582】
ESI−MS[M+H
+]=547 C
26H
31ClN
4O
5Sの計算値=546
【0583】
(実施例53)
{1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(5−メチル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【0584】
【化117】
[この文献は図面を表示できません]
実施例46と同様に、7−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−1−(3−クロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステルから2段階において、5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリドを使用して調製した。
【0585】
ESI−MS[M+H
+]=563 C
27H
31ClN
2O
5S
2の計算値=562
【0586】
(実施例54)
{1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(4−メチル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【0587】
【化118】
[この文献は図面を表示できません]
実施例46と同様に、7−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−1−(3−クロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステルから2段階において、4−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリドを使用して調製した。
【0588】
ESI−MS[M+H
+]=563 C
27H
31ClN
2O
5S
2の計算値=562
【0589】
(実施例55)
プロパン−1−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0590】
【化119】
[この文献は図面を表示できません]
実施例48と同様に、7−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−1−(3−クロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステルから3段階において、プロパン−1−スルホニルクロリドを使用して調製した。
【0591】
ESI−MS[M+H
+]=437 C
22H
29ClN
2O
3Sの計算値=436
【0592】
(実施例56)
チオフェン−2−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド
【0593】
【化120】
[この文献は図面を表示できません]
実施例48と同様に、{1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(チオフェン−2−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステルから1段階において調製した。
【0594】
ESI−MS[M+H
+]=477 C
23H
25ClN
2O
3S
2の計算値=476
【0595】
(実施例57)
2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド
【0596】
【化121】
[この文献は図面を表示できません]
実施例48と同様に、{1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル(実施例49)から1段階において調製した。
【0597】
ESI−MS[M+H
+]=506 C
24H
28ClN
3O
3S
2の計算値=505
【0598】
(実施例58)
2−メチル−3H−イミダゾール−4−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド
【0599】
【化122】
[この文献は図面を表示できません]
実施例48と同様に、{1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(2−メチル−3H−イミダゾール−4−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル(実施例52)から1段階において調製した。
【0600】
ESI−MS[M+H
+]=475 C
23H
27ClN
4O
3Sの計算値=474
【0601】
(実施例59)
5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド
【0602】
【化123】
[この文献は図面を表示できません]
実施例48と同様に、{1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル(実施例51)から1段階において調製した。
【0603】
ESI−MS[M+H
+]=511 C
23H
24Cl
2N
2O
3S
2の計算値=510
【0604】
(実施例60)
{1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(2,5−ジメチル−チオフェン−3−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【0605】
【化124】
[この文献は図面を表示できません]
実施例46と同様に、7−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−1−(3−クロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステルから2段階において、2,5−ジメチル−チオフェン−3−スルホニルクロリドを使用して調製した。
【0606】
ESI−MS[M+H
+]=577 C
28H
33ClN
2O
5S
2の計算値=576
【0607】
(実施例61)
{1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【0608】
【化125】
[この文献は図面を表示できません]
実施例46と同様に、7−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−1−(3−クロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステルから2段階において、1−エチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリドを使用して調製した。
【0609】
ESI−MS[M+H
+]=561 C
27H
33ClN
4O
5Sの計算値=560
【0610】
(実施例62)
{1−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−7−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【0611】
【化126】
[この文献は図面を表示できません]
実施例46に記載の通り、1−ブロモメチル−2,4−ジクロロ−ベンゼンを4−(ブロモメチル)−3−クロロベンゼンに代用して調製した。
【0612】
ESI−MS[M+H
+]=581 C
26H
30Cl
2N
4O
5Sの計算値=580
【0613】
(実施例63)
{1−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−7−[2−(チオフェン−2−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【0614】
【化127】
[この文献は図面を表示できません]
実施例62に記載の通り、チオフェン−2−スルホニルクロリドを1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0615】
ESI−MS[M+H
+]=583 C
26H
28Cl
2N
4O
5S
2の計算値=582
【0616】
(実施例64)
{1−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−7−[2−(5−メチル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【0617】
【化128】
[この文献は図面を表示できません]
実施例62に記載の通り、5−メチル−チオフェン−2−スルホニルクロリドを1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0618】
ESI−MS[M+H
+]=597 C
27H
30Cl
2N
2O
5S
2の計算値=596
【0619】
(実施例65)
[1−(3−クロロ−ベンジル)−7−(2−エタンスルホニルアミノ−エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステル
【0620】
【化129】
[この文献は図面を表示できません]
実施例46と同様に、7−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−1−(3−クロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステルから2段階において、エタン−スルホニルクロリドを使用して調製した。
【0621】
ESI−MS[M+H
+]=495 C
24H
31ClN
2O
5Sの計算値=494
【0622】
(実施例66)
1−エチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0623】
【化130】
[この文献は図面を表示できません]
実施例48と同様に、{1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル(実施例61)から1段階において調製した。
【0624】
ESI−MS[M+H
+]=489 C
24H
29ClN
4O
3Sの計算値=488
【0625】
(実施例67)
4−メチル−チオフェン−2−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0626】
【化131】
[この文献は図面を表示できません]
実施例48と同様に、{1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(2−メチル−3H−イミダゾール−4−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル(実施例53)から1段階において調製した。
【0627】
ESI−MS[M+H
+]=491 C
24H
27ClN
2O
3S
2の計算値=490
【0628】
(実施例68)
5−メチル−チオフェン−2−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0629】
【化132】
[この文献は図面を表示できません]
実施例48と同様に、{1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(5−メチル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル(実施例53)から1段階において調製した。
【0630】
ESI−MS[M+H
+]=491 C
24H
27ClN
2O
3S
2の計算値=490
【0631】
(実施例69)
2,5−ジメチル−チオフェン−3−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0632】
【化133】
[この文献は図面を表示できません]
実施例48と同様に、{1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(2,5−ジメチル−チオフェン−3−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル(実施例60)から1段階において調製した。
【0633】
ESI−MS[M+H
+]=505 C
25H
29ClN
2O
3S
2の計算値=504
【0634】
(実施例70)
エタンスルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0635】
【化134】
[この文献は図面を表示できません]
実施例48と同様に、[1−(3−クロロ−ベンジル)−7−(2−エタンスルホニルアミノ−エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステル(実施例65)から1段階において調製した。
【0636】
ESI−MS[M+H
+]=423 C
21H
27ClN
2O
3Sの計算値=422
【0637】
(実施例71)
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0638】
【化135】
[この文献は図面を表示できません]
実施例48と同様に、{1−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−7−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル(実施例62)から1段階において調製した。
【0639】
ESI−MS[M+H
+]=509 C
23H
26Cl
2N
4O
3Sの計算値=508
【0640】
(実施例72)
チオフェン−2−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0641】
【化136】
[この文献は図面を表示できません]
実施例48と同様に、{1−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−7−[2−(チオフェン−2−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル(実施例63)から1段階において調製した。
【0642】
ESI−MS[M+H
+]=511 C
23H
24Cl
2N
2O
3S
2の計算値=510
【0643】
(実施例73)
5−メチル−チオフェン−2−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0644】
【化137】
[この文献は図面を表示できません]
実施例48と同様に、{1−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−7−[2−(5−メチル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル(実施例64)から1段階において調製した。
【0645】
ESI−MS[M+H
+]=525 C
24H
26Cl
2N
2O
3S
2の計算値=524
【0646】
(実施例74)
{1−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−7−[2−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【0647】
【化138】
[この文献は図面を表示できません]
実施例62に記載の通り、プロパン−1−スルホニルクロリドを1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0648】
ESI−MS[M+H
+]=543 C
25H
32Cl
2N
2O
5Sの計算値=542
【0649】
(実施例75)
プロパン−1−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0650】
【化139】
[この文献は図面を表示できません]
実施例48と同様に、{1−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−7−[2−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル(実施例74)から1段階において調製した。
【0651】
ESI−MS[M+H
+]=471 C
22H
28Cl
2N
2O
3Sの計算値=470
【0652】
(実施例76)
(1−(4−クロロ−ベンジル)−7−{2−[メチル−(プロパン−1−スルホニル)−アミノ]−エトキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸エチルエステル
76.1 2−(N−メチルプロピルスルホンアミド)エチルプロパン−1−スルホナート
【0653】
【化140】
[この文献は図面を表示できません]
2−(メチルアミノ)エタノール(8.56ml、107mmol)の100mlのDCM中冷却溶液(0−5℃)に、プロパン−1−スルホニルクロリド(13.1ml、117mmol)の50mlのDCM中溶液を1時間の期間にわたり滴加した。得られた混合物を室温において一晩撹拌した。水および10%のクエン酸を添加し、次いでDCMにより抽出し、MgSO
4で脱水し、濾過し、蒸発させて黄色/橙色油状物(13,6g)を得た。クロマトグラフィーにより、生成物2.75gを得た。
【0654】
76.2 (1−(4−クロロ−ベンジル)−7−{2−[メチル−(プロパン−1−スルホニル)−アミノ]−エトキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸エチルエステル
【0655】
【化141】
[この文献は図面を表示できません]
N
2下のエチル 1−(4−クロロベンジル)−7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(0.128g、0.355mmol)のDMF中溶液を、水素化ナトリウム(0.014g、0.568mmol)により処理し、反応物を室温において30分間撹拌した。2−(N−メチルプロピルスルホンアミド)エチルプロパン−1−スルホナート(0.102g、0.355mmol)(段階1を参照のこと)のDMF中溶液を添加し、反応混合物を周囲温度において一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分別した。有機層を水により洗浄し、乾燥させ(MgSO
4)、濾過し、蒸発させて褐色/白色結晶を得た。数滴の酢酸エチル/シクロヘキサン(1:4)を添加した後、白色沈殿が形成した。収量43mg
ESI−MS[M+H
+]=523 C
26H
35ClN
2O
5Sの計算値=522
【0656】
(実施例77)
プロパン−1−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(4−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−メチル−アミド塩酸塩
【0657】
【化142】
[この文献は図面を表示できません]
実施例48と同様に、(1−(4−クロロ−ベンジル)−7−{2−[メチル−(プロパン−1−スルホニル)−アミノ]−エトキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸エチルエステル(実施例76)から1段階において調製した。
【0658】
ESI−MS[M+H
+]=451 C
23H
31ClN
2O
3Sの計算値=450
【0659】
(実施例78)
(1−(3−クロロ−ベンジル)−7−{2−[メチル−(プロパン−1−スルホニル)−アミノ]−エトキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸エチルエステル
【0660】
【化143】
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実施例77に記載の通り、[1−(3−クロロ−ベンジル)−7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステルから調製した。
【0661】
ESI−MS[M+H
+]=523 C
26H
35ClN
2O
5Sの計算値=522
【0662】
(実施例79)
プロパン−1−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−メチル−アミド塩酸塩
【0663】
【化144】
[この文献は図面を表示できません]
実施例48と同様に、(1−(3−クロロ−ベンジル)−7−{2−[メチル−(プロパン−1−スルホニル)−アミノ]−エトキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸エチルエステル(実施例78)から1段階において調製した。
【0664】
ESI−MS[M+H
+]=451 C
23H
31ClN
2O
3Sの計算値=450
【0665】
(実施例80)
{1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【0666】
【化145】
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実施例46と同様に、7−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−1−(3−クロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステルから2段階において1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドを使用して調製した。
【0667】
ESI−MS[M+H
+]=547 C
26H
31ClN
4O
5Sの計算値=546
【0668】
(実施例81)
{1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【0669】
【化146】
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実施例46と同様に、7−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−1−(3−クロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステルから2段階において、1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリドを使用して調製した。
【0670】
ESI−MS[M+H
+]=583 C
26H
29ClF
2N
4O
5Sの計算値=582
【0671】
(実施例82)
1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[(R)−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−2−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミン塩酸塩
82.1 (プロパン−1−スルホン酸(R)−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−2−イルメチルエステル
【0672】
【化147】
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2−(N−メチルプロピルスルホンアミド)エチルプロパン−1−スルホナート(実施例76、段階1に記載の通り、(R)−1−ピロリジン−2−イル−メタノールを2−(メチルアミノ)エタノールに代えて使用して調製した。
【0673】
82.2 1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[(R)−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−2−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミン塩酸塩
【0674】
【化148】
[この文献は図面を表示できません]
実施例77に記載の通り、(プロパン−1−スルホン酸(R)−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−2−イルメチルエステル(前段階を参照のこと)およびエチル 1−(4−クロロベンジル)−7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートから2段階において調製した。
【0675】
ESI−MS[M+H
+]=477 C
25H
33ClN
2O
3Sの計算値=476
【0676】
(実施例83)
1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[1−(プロパン−1−スルホニル)−アゼチジン−3−イルオキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミン塩酸塩
【0677】
83.1 1−(プロパン−1−スルホニル)−アゼチジン−3−オール
【0678】
【化149】
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ジイソプロピルエチルアミン(2.391ml、13.69mmol)を含有するアゼチジン−3−オール塩酸塩(1g、9.13mmol)の10mlのジクロロメタン中冷却溶液(0−5℃)に、プロパン−1−スルホニルクロリド(1.126ml、10.04mmol)を5mlのジクロロメタン中で溶解させた溶液を1時間の期間にわたり滴加した。混合物を室温まで加温しておき、一晩撹拌した。クエン酸(10%)を添加し、ジクロロメタンにより抽出し、MgSO
4で脱水し、濾過し、溶媒を蒸発させて黄色油状物597mgを得、この油状物をクロマトグラフィーにより精製した(収量470mg)。
【0679】
83.2 メタンスルホン酸1−(プロパン−1−スルホニル)−アゼチジン−3−イルエステル
【0680】
【化150】
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1−(プロパン−1−スルホニル)−アゼチジン−3−オール(236mg、1.317mmol)のピリジン中溶液に、メタンスルホニルクロリド(205μl,2.63mmol)を0℃において滴加した。混合物を室温まで加温しておき、3時間撹拌した。ジクロロメタンを添加した。混合物を水、飽和NaHCO
3および塩水により続けて洗浄し、乾燥させ(MgSO
4)、濾過した。溶媒を蒸発させて粗製生成物293mgを得、この生成物をさらに精製することなく使用した。
【0681】
83.3 1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[1−(プロパン−1−スルホニル)−アゼチジン−3−イルオキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミン塩酸塩
【0682】
【化151】
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実施例77に記載の通り、メタンスルホン酸1−(プロパン−1−スルホニル)−アゼチジン−3−イルエステル(前段階を参照のこと)およびエチル 1−(4−クロロベンジル)−7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートから2段階において調製した。
【0683】
ESI−MS[M+H
+]=449 C
23H
29ClN
2O
3Sの計算値=448
【0684】
(実施例84)
1−(3−クロロ−ベンジル)−7−(3−エタンスルホニル−プロポキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミン塩酸塩
【0685】
【化152】
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実施例77と同様に、1−クロロ−3−エタンスルホニル−プロパン(Synthetic Communications,19(9−10),1583−91;1989を参照のこと)およびエチル 1−(4−クロロベンジル)−7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートから2段階において調製した。
【0686】
ESI−MS[M+H
+]=422 C
22H
28ClNO
3Sの計算値=421
【0687】
(実施例85)
シクロヘキサンスルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0688】
【化153】
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シクロヘキサンスルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩を、実施例3と同様に、シクロヘキシル−スルホニルクロリドを1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドに代用して調製した。
【0689】
ESI−MS[M+H
+]=511 C
25H
32Cl
2N
2O
3Sの計算値=510
【0690】
(実施例86)
2−トリメチルシラニル−エタンスルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0691】
【化154】
[この文献は図面を表示できません]
2−トリメチルシラニル−エタンスルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩を、実施例3と同様に調製した。
【0692】
ESI−MS[M+H
+]=529 C
24H
34Cl
2N
2O
3SSiの計算値=528
【0693】
(実施例87)
N−{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−C−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−メタンスルホンアミド塩酸塩
【0694】
【化155】
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N−{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−C−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−メタンスルホンアミド塩酸塩を、実施例3と同様に調製した。
【0695】
ESI−MS[M+H
+]=524 C
24H
27Cl
2N
3O
4Sの計算値=523
【0696】
(実施例88)
シクロブタンスルホン酸{2−[8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0697】
【化156】
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88.1 1−(1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピロリジン
【0698】
【化157】
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1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(5.5g、16.4mmol、実施例1)、ピロリジン(1.40g、19.7mmol)、およびp−トルエンスルホン酸一水和物(31.0mg、0.164mmol)をトルエン(100ml)中で溶解させ、Dean−Stark縮合器を使用して2時間還流させた。溶媒を除去し、MeOH(50ml)およびシアノ水素化ナトリウム(1.57g、24.6mmol)を添加した後、混合物を室温において窒素下で4日間撹拌した。水を添加し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl溶液により洗浄し、MgSO
4で脱水し、濃縮して残留物を得、この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/CH
2Cl
2 3:97→5:95)により精製した。ベージュ色固体生成物(1.6g、25%)を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル(1:1)中の沈殿から得た。
【0699】
88.2 8−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール
【0700】
【化158】
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1−(1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピロリジン(1.6g、4.10mmol)をCH
2Cl
2(100ml)中で溶解させ、BBr
3(CH
2Cl
2中1モーラー、12.3ml、12.3mmol)を−10℃において添加した。このピロリジンおよびBBr
3を2時間撹拌し、この時間の後に温度が室温に上昇した。氷水を添加し、有機相を分離し、水相をCH
2Cl
2により抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO
3およびNaCl溶液により洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濃縮して残留物を得た。ベージュ色固体生成物(1.2g、78%)を酢酸エチル中の沈殿から得た。
【0701】
88.3 tert−ブチル 2−(8−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチルカルバマート
【0702】
【化159】
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パラフィン中NaH(0.278g、6.38mmol、パラフィン中55%)をn−ヘキサンにより洗浄し、DMA(30ml)中で懸濁させた。DMA(20ml)中の8−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール(1.2g、3.19mmol)を添加した。室温において1時間撹拌した後、tert−ブチル 2−ブロモエチルカルバマート(2.14g、6.38mmol)を分けて添加し、混合物を48時間撹拌した。水を添加し、水相を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl溶液により洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濃縮して残留物を得、この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/CH
2Cl
2 3:97)により精製した。生成物(1.6g、97%)を黄色油状物として得た。
【0703】
88.4 2−(8−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エタンアミン塩酸塩
【0704】
【化160】
[この文献は図面を表示できません]
tert−ブチル 2−(8−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチルカルバマート(1.6g、3.08mmol)をCH
2Cl
2(70ml)中で溶解させ、iPrOH中HClを添加した。このカルバマートおよびHClを室温において14時間撹拌し、この時間の後、温度が室温に上昇した。溶媒を除去して白色塩(1.2g、85%)を得た。
【0705】
88.5 シクロブタンスルホン酸{2−[8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0706】
【化161】
[この文献は図面を表示できません]
2−(8−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エタンアミン(120mg、0.286mmol)、パラ−(N,Nジメチルアミノ)ピリジン(1.40g、19.7mmol)、およびシクロブタンスルホニルクロリド(46.5mg、0.30mmol)をCH
2Cl
2(20ml)中で溶解させ、室温において14時間撹拌した。0.5NのHClを添加し、有機相を分離し、水相をCH
2Cl
2により抽出した。合わせた有機層を水,NaHCO
3溶液、および飽和NaCl溶液により洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濃縮して残留物を得、この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/CH
2Cl
2 3:97→5:95)により精製した。白色固体生成物(164mg、32%)をHCl塩に転換し、ジイソプロピルエーテルから沈殿させた。
【0707】
ESI−MS[M+H
+]=537 C
27H
34Cl
2N
2O
3Sの計算値=536
【0708】
(実施例89)
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸{2−[8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−メチル−アミド塩酸塩
【0709】
【化162】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−(8−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド塩酸塩(41mg、0.068mmol、実施例91、ヨードメタン(11.6mg、0.082mmol)、炭酸セシウム(49.0mg、0.150mmol)をアセトニトリル(3ml)中で溶解させ、マイクロ波中で100℃において1時間撹拌した。さらにヨードメタン(11.6mg、0.082mmol)および炭酸セシウム(49.0mg、0.150mmol)を添加した後、マイクロ波中で100℃においてさらに1時間撹拌した。水およびCH
2Cl
2を添加し、有機相を分離し、水相をCH
2Cl
2により抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl溶液により洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濃縮して残留物を得、この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/CH
2Cl
2 3:97→5:95)により精製した。白色固体生成物(42mg、38%)をHCl塩に転換し、ジイソプロピルエーテルから沈殿させた。ESI−MS[M+H
+]=577 C
28H
34Cl
2N
4O
3Sの計算値=576
【0710】
(実施例90)
ブタン−1−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0711】
【化163】
[この文献は図面を表示できません]
ブタン−1−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩を、実施例3と同様に調製した。
【0712】
ESI−MS[M+H
+]=485 C
23H
30Cl
2N
2O
3Sの計算値=484
【0713】
(実施例91)
プロパン−2−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0714】
【化164】
[この文献は図面を表示できません]
プロパン−2−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩を、実施例3と同様に調製した。
【0715】
ESI−MS[M+H
+]=471 C
22H
28Cl
2N
2O
3Sの計算値=470
【0716】
(実施例92)
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸{2−[8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0717】
【化165】
[この文献は図面を表示できません]
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸{2−[8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩を、実施例88と同様に調製した。
【0718】
ESI−MS[M+H
+]=563 C
27H
32Cl
2N
4O
3Sの計算値=562
【0719】
(実施例93)
2−エトキシ−エタンスルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0720】
【化166】
[この文献は図面を表示できません]
2−エトキシ−エタンスルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩を、実施例3と同様に調製した。
【0721】
ESI−MS[M+H
+]=501 C
23H
30Cl
2N
2O
4Sの計算値=500
【0722】
(実施例94)
シクロブタンスルホン酸{2−[8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−メチル−アミド塩酸塩
【0723】
【化167】
[この文献は図面を表示できません]
シクロブタンスルホン酸{2−[8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−メチル−アミド塩酸塩を、実施例89と同様に、N−(2−(8−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)シクロブタンスルホンアミド塩酸塩(実施例88)から調製した。
【0724】
ESI−MS[M+H
+]=551 C
28H
36Cl
2N
2O
3Sの計算値=550
【0725】
(実施例95)
N−{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−C−シクロプロピル−メタンスルホンアミド塩酸塩
【0726】
【化168】
[この文献は図面を表示できません]
N−{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−C−シクロプロピル−メタンスルホンアミド塩酸塩を、実施例3と同様に調製した。
【0727】
ESI−MS[M+H
+]=483 C
23H
28Cl
2N
2O
3Sの計算値=482
【0728】
(実施例96)
プロパン−1−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(4−メトキシ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0729】
【化169】
[この文献は図面を表示できません]
プロパン−1−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(4−メトキシ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩を、実施例3と同様に調製した。
【0730】
ESI−MS[M+H
+]=433 C
23H
32N
2O
4Sの計算値=432
【0731】
(実施例97)
N−[2−(7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−メタンスルホンアミド塩酸塩
【0732】
【化170】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−(7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)メタンスルホンアミド塩酸塩(50.0mg、0.104mmol)、Pd−C10%(1.10mg)、およびヒドラジン一水和物(522mg、10.4mmol)をエタノール(5ml)中で懸濁させ、還流下で4時間撹拌した。水およびCH
2Cl
2を添加し、混合物を濾過し、濾液をCH
2Cl
2により抽出した。合わせた有機層を水、飽和NaCl溶液により洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濃縮して残留物を得、この残留物をジイソプロピルエーテルからの沈殿により精製した。残留物をHCl塩に転換し、最終的に生成物を白色固体(31mg、72%)として生じさせた。
【0733】
ESI−MS[M+H
+]=375 C
20H
26N
2O
3Sの計算値=374
【0734】
(実施例98)
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸[2−(7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−メチル−アミド塩酸塩
【0735】
【化171】
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1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸[2−(7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−メチル−アミド塩酸塩を、実施例3および89と同様に調製した。
【0736】
ESI−MS[M+H
+]=455 C
24H
30N
4O
3Sの計算値=454
【0737】
(実施例99)
N−[2−(7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【0738】
【化172】
[この文献は図面を表示できません]
N−[2−(7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩を、実施例3および97と同様に、N−{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(実施例16)から調製した。
【0739】
ESI−MS[M+H
+]=437 C
25H
28N
2O
3Sの計算値=436
【0740】
(実施例100)
3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−スルホン酸[2−(7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−アミド塩酸塩
【0741】
【化173】
[この文献は図面を表示できません]
3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−スルホン酸[2−(7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−アミド塩酸塩を、実施例3および97と同様に調製した。
【0742】
ESI−MS[M+H
+]=457 C
22H
27F
3N
2O
3Sの計算値=456
【0743】
(実施例101)
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸[2−(8−ベンジル−7−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−メチル−アミド塩酸塩
【0744】
【化174】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−N,1−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩(98)、1,4−ジブロモブタン(49.9mg、0.231mmol)、およびトリエチルアミン(31.2mg、0.308mmol)をアセトニトリル(3ml)中で溶解させ、マイクロ波中で130℃において2時間撹拌した。水および酢酸エチルを添加し、有機相を分離した。水相を酢酸エチルにより抽出した後、合わせた有機層を飽和NaCl溶液により洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濃縮して残留物残留物を得、この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/CH
2Cl
2 5:95)により精製した。残留物をHCl塩に転換し、ジイソプロピルエーテルからの沈殿後に最終的に生成物を白色固体(8.5mg、10%)として生じさせた。
【0745】
ESI−MS[M+H
+]=509 C
28H
36N
4O
3Sの計算値=508
【0746】
(実施例102)
シクロプロパンスルホン酸[2−(7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−アミド塩酸塩
【0747】
【化175】
[この文献は図面を表示できません]
シクロプロパンスルホン酸[2−(7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−アミド塩酸塩を実施例3および97と同様に調製した。
【0748】
ESI−MS[M+H
+]=401 C
22H
28N
2O
3Sの計算値=400
【0749】
(実施例103)
N−[2−(7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−プロピオンアミド塩酸塩
【0750】
【化176】
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エチル 7−(2−アミノエトキシ)−1−(3,4−ジクロロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート塩酸塩(実施例2.1、100mg、0.229mmol)およびN,N−ジメチルアミノピリジン(30.7mg、0.252mmol)をCH
2Cl
2(20ml)中で溶解させ、塩化プロピオニル(30.7mg、0.252mmol)を室温において添加した。室温において14時間撹拌した後、0.5NのHClを添加し、混合物をCH
2Cl
2により抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO
3およびNaCl溶液により洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濃縮して残留物を得た。白色固体エチル 1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(2−プロピオンアミドエトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(98mg、87%)を酢酸エチル中の沈殿から得た。実施例2および97と同様のさらなる変形により、最終的にN−[2−(7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−プロピオンアミド塩酸塩を生じさせた。
【0751】
ESI−MS[M+H
+]=353 C
22H
28N
2O
2の計算値=352
【0752】
(実施例104)
1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド
【0753】
【化177】
[この文献は図面を表示できません]
1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミドを、実施例3と同様に調製した。
【0754】
ESI−MS[M+H
+]=510 C
22H
25Cl
2N
5O
3Sの計算値=509
【0755】
(実施例105)
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸[2−(7−アゼチジン−1−イル−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−メチル−アミド
【0756】
【化178】
[この文献は図面を表示できません]
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸[2−(7−アゼチジン−1−イル−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−メチル−アミドを、実施例101と同様に調製した。
【0757】
ESI−MS[M+H
+]=495 C
27H
34N
4O
3Sの計算値=494
【0758】
(実施例106)
N−{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−C−シクロブチル−メタンスルホンアミド塩酸塩
【0759】
【化179】
[この文献は図面を表示できません]
N−{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−C−シクロブチル−メタンスルホンアミド塩酸塩を、実施例3と同様に調製した。
【0760】
ESI−MS[M+H
+]=497 C
24H
30Cl
2N
2O
3Sの計算値=496
【0761】
(実施例107)
プロパン−1−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0762】
【化180】
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プロパン−1−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩を、実施例3と同様に調製した。
【0763】
ESI−MS[M+H
+]=421 C
22H
29FN
2O
3Sの計算値=420
【0764】
(実施例108)
N−{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−C−シクロプロピル−N−メチル−メタンスルホンアミド塩酸塩
【0765】
【化181】
[この文献は図面を表示できません]
N−{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−C−シクロプロピル−N−メチル−メタンスルホンアミド塩酸塩を、実施例11と同様に調製した。
【0766】
ESI−MS[M+H
+]=497 C
24H
30Cl
2N
2O
3Sの計算値=496
【0767】
(実施例109)
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[2−(7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−メチル−アミド
【0768】
【化182】
[この文献は図面を表示できません]
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[2−(7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−メチル−アミドを、実施例3および89と同様に調製した。
【0769】
ESI−MS[M+H
+]=455 C
24H
30N
4O
3Sの計算値=454
【0770】
(実施例110)
N−(2−(7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−N−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド
【0771】
【化183】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−(7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−N−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミドを、実施例11と同様に調製した。
【0772】
ESI−MS[M+H
+]=537 C
25H
30Cl
2N
4O
3Sの計算値=536
【0773】
(実施例111)
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[2−(8−ベンジル−7−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−メチル−アミド塩酸塩
【0774】
【化184】
[この文献は図面を表示できません]
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[2−(8−ベンジル−7−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−メチル−アミド塩酸塩を、実施例50と同様に調製した。
【0775】
ESI−MS[M+H
+]=509 C
28H
36N
4O
3Sの計算値=508
【0776】
(実施例112)
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[2−(7−アゼチジン−1−イル−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−メチル−アミド塩酸塩
【0777】
【化185】
[この文献は図面を表示できません]
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[2−(7−アゼチジン−1−イル−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−メチル−アミド塩酸塩を、実施例50と同様に調製した。
【0778】
ESI−MS[M+H
+]=495 C
27H
34N
4O
3Sの計算値=494
【0779】
(実施例113)
N−(2−(7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−N−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド塩酸塩
【0780】
【化186】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−(7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−N−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド塩酸塩を、実施例3および89と同様に調製した。
【0781】
ESI−MS[M+H
+]=469 C
25H
32N
4O
3Sの計算値=468
【0782】
(実施例114)
N−(2−(7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)ペンタン−1−スルホンアミド塩酸塩
【0783】
【化187】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−(7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)ペンタン−1−スルホンアミド塩酸塩を、実施例3と同様に調製した。
【0784】
ESI−MS[M+H
+]=499 C
24H
32Cl
2N
2O
3Sの計算値=498
【0785】
(実施例115)
N−(2−(8−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩
【0786】
【化188】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−(8−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩を、実施例88と同様に合成した。
【0787】
ESI−MS[M+H
+]=536 C
27H
32Cl
2N
4O
3Sの計算値=535
【0788】
(実施例116)
N−(2−(8−ベンジル−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩
【0789】
【化189】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−(8−ベンジル−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩を、実施例97と同様に、N−(2−(8−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド(実施例115)から調製した。
【0790】
ESI−MS[M+H
+]=495 C
27H
34N
4O
3Sの計算値=494
【0791】
(実施例117、118)
(116のエナンチオマー1および2)
【0792】
【化190】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−(8−ベンジル−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩のラセミ体(実施例116)を、Chiracel AD(n−ヘプタン/エタノール 35:65、0.1%のTEA、9ml/分)上でのキラルクロマトグラフィーにより分離して(塩形態に転換した後)(−)−N−(2−(8−ベンジル−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩(MeOH中の[α]=−76.0°、c=1.040g/100ml[実施例117])および(+)−N−(2−(8−ベンジル−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩(MeOH中の[α]=−77.7°、c=0.382g/100ml 実施例118])を生じさせた。
【0793】
ESI−MS[M+H
+]=495 C
27H
34N
4O
3Sの計算値=494
【0794】
(実施例119)
N−(2−(8−ベンジル−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド塩酸塩
【0795】
【化191】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−(8−ベンジル−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド塩酸塩を、実施例97と同様に、N−(2−(8−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド(実施例114)から調製した。
【0796】
ESI−MS[M+H
+]=495 C
27H
34N
4O
3Sの計算値=494
【0797】
(実施例120)
N−(2−{[7−アミノ−8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【0798】
【化192】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[7−アミノ−8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩を、実施例3と同様に調製した。
【0799】
ESI−MS[M+H
+]=455 C
22H
28ClFN
2O
3Sの計算値=454
【0800】
(実施例121)
N−(2−{[7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩
【0801】
【化193】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩を、実施例3と同様に調製した。
【0802】
ESI−MS[M+H
+]=415 C
23H
30N
2O
3Sの計算値=414
【0803】
(実施例122)
N−(2−{[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−2−シクロプロピルアセトアミド塩酸塩
【0804】
【化194】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−2−シクロプロピルアセトアミド塩酸塩を、実施例103と同様に合成した。
【0805】
ESI−MS[M+H
+]=447 C
24H
28Cl
2N
2O
2の計算値=446
【0806】
(実施例123)
N−(2−{[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)ベンズアミド塩酸塩
【0807】
【化195】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)ベンズアミド塩酸塩を、実施例103と同様に合成した。
【0808】
ESI−MS[M+H
+]=469 C
26H
26Cl
2N
2O
2の計算値=468
【0809】
(実施例124)
N−(2−{[8−ベンジル−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−N−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド塩酸塩
【0810】
【化196】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[8−ベンジル−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−N−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド塩酸塩を、実施例97と同様に、N−(2−(7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−N−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド塩酸塩(実施例113)から合成した。
【0811】
ESI−MS[M+H
+]=523 C
29H
38N
4O
3Sの計算値=522
【0812】
(実施例125)
N−(2−{[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−2−シクロプロピルエタンスルホンアミド塩酸塩
【0813】
【化197】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−2−シクロプロピルエタンスルホンアミド塩酸塩を、実施例3と同様に調製した。
【0814】
ESI−MS[M+H
+]=497 C
24H
30Cl
2N
2O
3Sの計算値=496
【0815】
(実施例126)
C−シクロプロピル−N−{2−[8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−N−メチル−メタンスルホンアミド塩酸塩
【0816】
【化198】
[この文献は図面を表示できません]
C−シクロプロピル−N−{2−[8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−N−メチル−メタンスルホンアミド塩酸塩を、実施例89、97、101と同様に合成した。
【0817】
ESI−MS[M+H
+]=551 C
28H
36Cl
2N
2O
3Sの計算値=550
【0818】
(実施例127)
N−(2−{[8−ベンジル−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピル−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
【0819】
【化199】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[8−ベンジル−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピル−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩を、実施例97と同様に、1−シクロプロピル−N−(2−{[8−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩から合成した。
【0820】
ESI−MS[M+H
+]=483 C
28H
38N
2O
3Sの計算値=482
【0821】
(実施例128)
N−(2−{[7−アミノ−8−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩
【0822】
【化200】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[7−アミノ−8−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩を、実施例3と同様に調製した。
【0823】
ESI−MS[M+H
+]=449 C
23H
29ClN
2O
3Sの計算値=448
【0824】
(実施例129)
N−(2−{[7−アミノ−8−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピル−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
【0825】
【化201】
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N−(2−{[7−アミノ−8−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピル−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩を、実施例3と同様に調製し、N−メチル化を89に従って実施した。
【0826】
ESI−MS[M+H
+]=463 C
24H
31ClN
2O
3Sの計算値=462
【0827】
(実施例130)
N−[2−(7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−C−シクロプロピル−N−メチル−メタンスルホンアミド塩酸塩
【0828】
【化202】
[この文献は図面を表示できません]
N−[2−(7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−C−シクロプロピル−N−メチル−メタンスルホンアミド塩酸塩を、実施例97と同様に、N−(2−{[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピル−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩(実施例108)から調製した。
【0829】
ESI−MS[M+H
+]=429 C
24H
32N
2O
3Sの計算値=428
【0830】
(実施例131)
N−(2−{[7−アミノ−8−(3,4−ジフルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩
【0831】
【化203】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[7−アミノ−8−(3,4−ジフルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩を、実施例3と同様に調製した。
【0832】
ESI−MS[M+H
+]=451 C
23H
28F
2N
2O
3Sの計算値=450
【0833】
(実施例132)
C−シクロプロピル−N−{2−[8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−メタンスルホンアミド塩酸塩
【0834】
【化204】
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C−シクロプロピル−N−{2−[8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−メタンスルホンアミド塩酸塩を、実施例88と同様に調製した。
【0835】
ESI−MS[M+H
+]=537 C
27H
34Cl
2N
2O
3Sの計算値=536
【0836】
(実施例133)
N−(2−{[8−ベンジル−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩
【0837】
【化205】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[8−ベンジル−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩を、実施例97と同様に、C−シクロプロピル−N−{2−[8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−7−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−メタンスルホンアミド塩酸塩(実施例132)から調製した。
【0838】
ESI−MS[M+H
+]=469 C
27H
36N
2O
3Sの計算値=468
【0839】
(実施例134)
1−シクロプロピル−N−[2−({8−(3,4−ジクロロベンジル)−7−[3−フルオロピロリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル}オキシ)エチル]メタンスルホンアミド
【0840】
【化206】
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7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール(691mg、2.146mmol、実施例34)、1,4−ジブロモ−2−フルオロブタン2当量、およびトリエチルアミン3当量をアセトニトリル(10ml)中で溶解させ、マイクロ波中で2時間加熱した。水を酢酸エチルとともに添加し、有機相を飽和NaHCO
3、NaClにより洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH
2Cl
2/MeOH 95:5)により8−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール(330mg、39%)を生じさせた。エチレンスルホンアミド側鎖を実施例1、7、8と同様に添加して1−シクロプロピル−N−[2−({8−(3,4−ジクロロベンジル)−7−[3−フルオロピロリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル}オキシ)エチル]メタンスルホンアミドを生じさせた。
【0841】
ESI−MS[M+H
+]=555 C
27H
33Cl
2FN
2O
3Sの計算値=554
【0842】
(実施例135)
N−(2−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド
【0843】
【化207】
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N−(2−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミドを、実施例320と同様に調製した。
【0844】
ESI−MS[M+H
+]=523 C
26H
32Cl
2N
2O
3Sの計算値=522
【0845】
(実施例136)
N−[2−({8−ベンジル−7−[3−フルオロピロリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル}オキシ)エチル]−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩
【0846】
【化208】
[この文献は図面を表示できません]
N−[2−({8−ベンジル−7−[3−フルオロピロリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル}オキシ)エチル]−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩を、実施例97と同様に1−シクロプロピル−N−[2−({8−(3,4−ジクロロベンジル)−7−[3−フルオロピロリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル}オキシ)エチル]メタンスルホンアミド(実施例134)から合成した。
【0847】
ESI−MS[M+H
+]=487 C
27H
35FN
2O
3Sの計算値=486
【0848】
(実施例137)
N−(2−{[8−ベンジル−7−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩
【0849】
【化209】
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合成を、エチル 1−ベンジル−7−(2−(シクロプロピルメチルスルホンアミド)エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(実施例3と同様に合成)から出発して実施し、このカルバマートをTHF(50ml)中で溶解させ、この後にLiAlH
4を室温において添加し、混合物を還流下で8時間撹拌した。2N水性NaOHを添加し、CH
2Cl
2により抽出し、有機層を飽和NaHCO
3溶液および飽和NaCl溶液により洗浄し、溶媒を蒸発させることにより、残留物を生じさせ、この残留物をiPrOH/HClにより処理し、この後に生成物を沈殿させた。濾過後に白色塩(287mg、58%)を得た。
【0850】
ESI−MS[M+H
+]=429 C
24H
32N
2O
3Sの計算値=428
【0851】
(実施例138)
1−シクロプロピル−N−(2−{[8−(3−フルオロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)メタンスルホンアミド塩酸塩
【0852】
【化210】
[この文献は図面を表示できません]
1−シクロプロピル−N−(2−{[8−(3−フルオロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)メタンスルホンアミド塩酸塩を、実施例264/88と同様に合成した。
【0853】
ESI−MS[M+H
+]=487 C
27H
35FN
2O
3S=486
【0854】
(実施例139)
N−(2−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−(3−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩
【0855】
【化211】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−(3−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩を、実施例320と同様に合成した。
【0856】
ESI−MS[M+H
+]=473 C
26H
33FN
2O
3S=472
【0857】
(実施例140)
N−(2−{[8−(3−フルオロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩
【0858】
【化212】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[8−(3−フルオロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩を、実施例264/88と同様に合成した。
【0859】
ESI−MS[M+H
+]=513 C
27H
33FN
4O
3S=512
【0860】
(実施例141)
N−(2−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−(3−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩
【0861】
【化213】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−(3−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩を、実施例320と同様に合成した。
【0862】
ESI−MS[M+H
+]=499 C
26H
31FN
4O
3S=498
【0863】
(実施例142)
N−(2−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩
【0864】
【化214】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩を、実施例320と同様に合成した。
【0865】
ESI−MS[M+H
+]=455 C
26H
34N
2O
3S=454
【0866】
(実施例143、144)
(実施例142のエナンチオマー1および2)
【0867】
【化215】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩(実施例142)のラセミ体を、Chiracel AD(n−ヘプタン/エタノール 35:65、0.1%のTEA、9ml/分)上でのキラルクロマトグラフィーにより分離して(塩形態に転換した後)(−)−N−(2−(7−(アゼチジン−1−イル)−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド(MeOH中の[α]=−103.0°、c=0.461g/100ml[実施例143])および(+)−N−(2−(7−(アゼチジン−1−イル)−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミドスクシナート(MeOH中の[α]=+57.0°、c=0.508g/100ml[実施例144])を生じさせた。
【0868】
ESI−MS[M+H
+]=455 C
26H
34N
2O
3S=454
【0869】
(実施例145)
N−(2−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
【0870】
【化216】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミドを、実施例320と同様に合成した。
【0871】
ESI−MS[M+H
+]=481 C
26H
32N
4O
3S=480
【0872】
(実施例146)
【化217】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド(145)のラセミ体を、キラルクロマトグラフィーにより分離して(塩形態に転換した後)(−)−N−(2−((7S,8R)−7−(アゼチジン−1−イル)−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミドフマラート(MeOH中の[α]=−81.4°、c=0.409g/100ml)を生じさせることができる。
【0873】
ESI−MS[M+H
+]=481 C
27H
34N
4O
3Sの計算値=480
【0874】
(実施例147)
N−(2−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)シクロブタンスルホンアミド
【0875】
【化218】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)シクロブタンスルホンアミドを、実施例320と同様に合成した。
【0876】
ESI−MS[M+H
+]=455 C
26H
34N
2O
3S=454
【0877】
(実施例148)
プロパン−1−スルホン酸[2−(7−アゼチジン−1−イル−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−アミド
【0878】
【化219】
[この文献は図面を表示できません]
プロパン−1−スルホン酸[2−(7−アゼチジン−1−イル−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−アミドを、実施例320と同様に合成した。
【0879】
ESI−MS[M+H
+]=443 C
25H
34N
2O
3S=442
【0880】
(実施例149)
N−(2−{[8−(3−フルオロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−ピロール−3−スルホンアミド塩酸塩
【0881】
【化220】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[8−(3−フルオロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−ピロール−3−スルホンアミド塩酸塩を、実施例264/88と同様に合成した。
【0882】
ESI−MS[M+H
+]=512 C
28H
34FN
3O
3S=511
【0883】
(実施例150)
N−(2−{[7−アミノ−8−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩
【0884】
【化221】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[7−アミノ−8−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩を、実施例3と同様に合成した。
【0885】
ESI−MS[M+H
+]=467 C
23H
28ClFN
2O
3S=466
【0886】
(実施例151)
N−(2−{[7−アミノ−8−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩
【0887】
【化222】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[7−アミノ−8−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩を、実施例3と同様に合成した。
【0888】
ESI−MS[M+H
+]=493 C
23H
26ClFN
4O
3S=492
【0889】
(実施例152)
N−[2−({8−ベンジル−7−[3−フルオロピロリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル}オキシ)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩
【0890】
【化223】
[この文献は図面を表示できません]
N−[2−({8−ベンジル−7−[3−フルオロピロリジン−1−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル}オキシ)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩を、264/88と同様に合成した。
【0891】
ESI−MS[M+H
+]=513 C
27H
33FN
4O
3S=512
【0892】
(実施例153)
N−(2−{[8−(3−シアノベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
【0893】
【化224】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[8−(3−シアノベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミドを、264/88と同様に合成した。
【0894】
ESI−MS[M+H
+]=520 C
28H
33N
5O
3S=519
【0895】
(実施例154)
N−(2−{[8−(3−シアノベンジル)−7−(プロパン−2−イルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩
【0896】
【化225】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[8−(3−シアノベンジル)−7−(プロパン−2−イルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩を、実施例88と同様に合成した。
【0897】
ESI−MS[M+H
+]=508 C
27H
33N
5O
3S=507
【0898】
(実施例155)
N−(2−{[8−(3−シアノベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩
【0899】
【化226】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[8−(3−シアノベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩を、実施例264/88と同様に合成した。
【0900】
ESI−MS[M+H
+]=494 C
28H
35N
3O
3S=493
【0901】
(実施例156)
N−(2−{[8−(3−シアノベンジル)−7−(プロパン−2−イルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩
【0902】
【化227】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[8−(3−シアノベンジル)−7−(プロパン−2−イルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩を、実施例88と同様に合成した。
【0903】
ESI−MS[M+H
+]=482 C
27H
35N
3O
3S=481
【0904】
(実施例157)
N−(2−{[7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【0905】
【化228】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩を、実施例97と同様に、プロパン−1−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩(実施例8)から合成した。
【0906】
ESI−MS[M+H
+]=403 C
22H
30N
2O
3S=402
【0907】
(実施例158)
N−(2−{[8−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−7−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩
【0908】
【化229】
[この文献は図面を表示できません]
合成を、エチル 1−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−7−(2−(シクロプロピルメチルスルホンアミド)エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(実施例3と同様に合成)から出発して実施し、このカルバマートをTHF(50ml)中で溶解させ、この後にLiAlH
4を室温において添加し、混合物を還流下で8時間撹拌した。2Nの水性NaOHを添加し、CH
2Cl
2により抽出し、有機層を飽和NaHCO
3溶液および飽和NaCl溶液により洗浄し、溶媒を蒸発させることにより残留物を生じさせ、この残留物をiPrOH/HClにより処理し、この後に生成物を沈殿させた。濾過後に白色塩(134mg、39%)を得た。
【0909】
ESI−MS[M+H
+]=481 C
24H
30ClFN
2O
3Sの計算値=480
【0910】
(実施例159)
N−(2−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド(2E)−ブタ−2−エンジオアート
【0911】
【化230】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド(2E)−ブタ−2−エンジオアートを、実施例320と同様に合成した。
【0912】
ESI−MS[M+H
+]=507 C
26H
32ClFN
2O
3S=506
【0913】
(実施例160)
N−(2−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド(2E)−ブタ−2−エンジオアート
【0914】
【化231】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド(2E)−ブタ−2−エンジオアートを、実施例320と同様に合成した。
【0915】
ESI−MS[M+H
+]=533 C
26H
30ClFN
4O
3S=532
【0916】
(実施例161)
1−シクロプロピル−N−(2−{[8−(4−フルオロベンジル)−7−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)メタンスルホンアミド
【0917】
【化232】
[この文献は図面を表示できません]
合成を、エチル 7−(2−(シクロプロピルメチルスルホンアミド)−エトキシ)−1−(4−フルオロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(実施例3と同様に合成)から出発して実施し、このカルバマートをTHF(5ml)中で溶解させ、この後にLiAlH
4を室温において添加し、混合物を還流下で8時間撹拌した。2Nの水性NaOHを添加し、CH
2Cl
2により抽出し、有機層を飽和NaHCO
3溶液および飽和NaCl溶液により洗浄し、溶媒を蒸発させることにより残留物を生じさせ、この残留物をiPrOH/HClにより処理し、この後に生成物を沈殿させた。濾過後に白色塩(89mg、76%)を得た。
【0918】
ESI−MS[M+H
+]=447 C
24H
31FN
2O
3S=446
【0919】
(実施例162)
(−)−N−(2−(8−ベンジル−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩
【0920】
【化233】
[この文献は図面を表示できません]
合成を、(−)−エチル 1−ベンジル−7−(2−(シクロプロピルメチル−スルホンアミド)エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(137)から出発して実施し、このカルバマートをTHF(50ml)中で溶解させ、この後にLiAlH
4を室温において添加し、混合物を還流下で8時間撹拌した。2Nの水性NaOHを添加し、CH
2Cl
2により抽出し、有機層を飽和NaHCO
3溶液および飽和NaCl溶液により洗浄し、溶媒を蒸発させることにより残留物を生じさせ、この残留物をiPrOH/HClにより処理し、この後に生成物を沈殿させた。濾過後に白色塩(102mg、79%)を得た。ラセミ体をChiracel AD(n−ヘプタン/エタノール/tert−ブタノール 800:150:50)上でのキラルクロマトグラフィーにより分離して(塩形態に転換した後)(−)−N−(2−(8−ベンジル−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩(MeOH中の[α]=−80.5°、c=0.191g/100ml)を生じさせた。
【0921】
ESI−MS[M+H
+]=429 C
24H
32N
2O
3S=428
【0922】
(実施例163)
1−メチル−N−(2−{[8−(3−メチルベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
【0923】
【化234】
[この文献は図面を表示できません]
1−メチル−N−(2−{[8−(3−メチルベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1H−イミダゾール−4−スルホンアミドを、264/88と同様に合成した。
【0924】
ESI−MS[M+H
+]=509 C
28H
36N
4O
3S=508
【0925】
(実施例164)
N−(2−{[8−(3−メトキシベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩
【0926】
【化235】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−{[8−(3−メトキシベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩を、実施例264/88と同様に合成した。
【0927】
ESI−MS[M+H
+]=525 C
28H
36N
4O
4S=524
【0928】
(実施例165)
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【0929】
【化236】
[この文献は図面を表示できません]
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩を、実施例3と同様に合成した。
【0930】
ESI−MS[M+H
+]=509 C
24H
27F
3N
4O
3S=508
【0931】
以下の実施例を、実施例40と同様に調製した:
【0932】
(実施例166)
N−{[7−アミノ−8−(3−クロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【0933】
【化237】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=407 C
21H
27ClN
2O
2Sの計算値=406
【0934】
(実施例167)
N−[(7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メチル]メタンスルホンアミド塩酸塩
【0935】
【化238】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=345 C
19H
24N
2O
2Sの計算値=344
【0936】
(実施例168)
N−[(7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メチル]ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【0937】
【化239】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=407 C
24H
26N
2O
2Sの計算値=406
【0938】
(実施例169)
N−{[7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩のエナンチオマー2
【0939】
【化240】
[この文献は図面を表示できません]
化合物を、キラルクロマトグラフィー(Chiralpak AD−H 30mm ID×250mm、n−ヘキサン/EtOH/MeOH/ジエチルアミン=20/40/40/0.1)によりラセミ化合物(実施例42)から第1の溶出ピークとして得た。旋光度=−50°(589nm、25℃、メタノール中のc=0.1)。
【0940】
ESI−MS[M+H
+]=373 C
21H
28N
2O
2Sの計算値=372
【0941】
(実施例170)
N−{[7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩のエナンチオマー1
【0942】
【化241】
[この文献は図面を表示できません]
化合物を、キラルクロマトグラフィー(Chiralpak AD−H 30mm ID×250mm、n−ヘキサン/EtOH/MeOH/ジエチルアミン=20/40/40/0.1)によりラセミ化合物(実施例42)から第2の溶出ピークとして得た。旋光度=+49°(589nm、25℃、メタノール中のc=0.1)。
【0943】
ESI−MS[M+H
+]=373 C
21H
28N
2O
2Sの計算値=372
【0944】
(実施例171)
N−{[7−アミノ−8−(3−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【0945】
【化242】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=391 C
21H
27FN
2O
2Sの計算値=390
【0946】
(実施例172)
N−[(7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド塩酸塩
【0947】
【化243】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=411 C
22H
26N
4O
2Sの計算値=410
【0948】
(実施例173)
N−[(7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩
【0949】
【化244】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=411 C
22H
26N
4O
2Sの計算値=410
【0950】
(実施例174)
N−{[7−アミノ−8−(4−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}シクロブタンスルホンアミド塩酸塩
【0951】
【化245】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=403 C
22H
27FN
2O
2Sの計算値=402
【0952】
(実施例175)
N−{[7−アミノ−8−(4−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【0953】
【化246】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=391 C
21H
27FN
2O
2Sの計算値=390
【0954】
(実施例176)
N−{[7−アミノ−8−(4−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩
【0955】
【化247】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=429 C
22H
25FN
4O
2Sの計算値=428
【0956】
(実施例177)
N−{[7−アミノ−8−(3−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩
【0957】
【化248】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=429 C
22H
25FN
4O
2Sの計算値=428
【0958】
(実施例178)
N−{[7−アミノ−8−(3−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド塩酸塩
【0959】
【化249】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=429 C
22H
25FN
4O
2Sの計算値=428
【0960】
(実施例179)
N−{[7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−3−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【0961】
【化250】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=421 C
25H
28N
2O
2Sの計算値=420
【0962】
(実施例180)
N−{[7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−1−メチル−1H−ピロール−3−スルホンアミド塩酸塩
【0963】
【化251】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=410 C
23H
27N
3O
2Sの計算値=409
【0964】
(実施例181)
N−{[7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}ピリジン−3−スルホンアミド二塩酸塩
【0965】
【化252】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=408 C
23H
25N
3O
2Sの計算値=407
【0966】
(実施例182)
N−{[7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド塩酸塩
【0967】
【化253】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=479 C
23H
25F
3N
4O
2Sの計算値=478
【0968】
(実施例183)
N−{[7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホンアミド塩酸塩
【0969】
【化254】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=411 C
22H
26N
4O
2Sの計算値=410
【0970】
(実施例184)
N−{[7−アミノ−8−(3−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}シクロブタンスルホンアミド塩酸塩
【0971】
【化255】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=403 C
22H
27FN
2O
2Sの計算値=402
【0972】
(実施例185)
N−{[7−アミノ−8−(3,4−ジフルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩
【0973】
【化256】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=421 C
22H
26F
2N
2O
2Sの計算値=420
【0974】
(実施例186)
N−{[7−アミノ−8−(3,4−ジフルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}シクロブタンスルホンアミド塩酸塩
【0975】
【化257】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=421 C
22H
26F
2N
2O
2Sの計算値=420
【0976】
(実施例187)
N−{[8−ベンジル−7−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【0977】
【化258】
[この文献は図面を表示できません]
実施例39と同様に調製したtert−ブチル [1−ベンジル−7−{[(プロピルスルホニル)アミノ]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート(1240mg、2.62mmol)を、テトラヒドロフラン(50mL)中で溶解させた。水素化リチウムアルミニウム溶液(テトラヒドロフラン中1M、7.87mL、7.87mmol)を室温において滴加した。次いで、反応混合物を60℃に1時間加熱した。水により後処理し、抽出生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン、メタノール)により精製し、エタノール中1.25Mの塩酸により処理し、次いで真空中で濃縮することにより、所望生成物を生じさせた。収量:590mg(1.4mmol、53%)。
【0978】
ESI−MS[M+H
+]=425 C
22H
30N
2O
2Sの計算値=424
【0979】
実施例187と同様に、以下の実施例を調製した:
【0980】
(実施例188)
N−{[8−ベンジル−7−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}シクロブタンスルホンアミド塩酸塩
【0981】
【化259】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=400 C
23H
30N
2O
2Sの計算値=399
【0982】
(実施例189)
N−{[8−ベンジル−7−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−3−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【0983】
【化260】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=435 C
26H
30N
2O
2Sの計算値=434
【0984】
(実施例190)
N−{[8−ベンジル−7−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−1−メチル−1H−ピロール−3−スルホンアミド塩酸塩
【0985】
【化261】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=424 C
24H
29N
3O
2Sの計算値=423
【0986】
(実施例191)
N−{[8−ベンジル−7−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホンアミド塩酸塩
【0987】
【化262】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=425 C
23H
28N
4O
2Sの計算値=424
【0988】
(実施例192)
N−{[8−ベンジル−7−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩のエナンチオマー1
【0989】
【化263】
[この文献は図面を表示できません]
キラルビルディングブロック、即ち、tert−ブチル (1−ベンジル−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバマートのエナンチオマー
【0990】
【化264】
[この文献は図面を表示できません]
を合成に使用した。
【0991】
tert−ブチル (1−ベンジル−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバマートは、実施例34に記載のジクロロ誘導体と同様に調製することができる。シス異性体は、キラルクロマトグラフィー(Daicel、Chiralpak IC、250×4.6mm ID、5μ、n−ヘプタン/エタノール=1/9、0.1%のトリエチルアミンを有する。)によりエナンチオマーに分離することができる。第2の溶出エナンチオマーを上記合成に使用した。
【0992】
ESI−MS[M+H
+]=387 C
22H
30N
2O
2Sの計算値=386
【0993】
(実施例193)
N−{[8−ベンジル−7−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}シクロブタンスルホンアミド塩酸塩のエナンチオマー1
【0994】
【化265】
[この文献は図面を表示できません]
実施例192に記載のtert−ブチル (1−ベンジル−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバマートのエナンチオマーを、合成用のキラルビルディングブロックとした。
【0995】
ESI−MS[M+H
+]=399 C
23H
30N
2O
2Sの計算値=398
【0996】
(実施例194)
N−{[トランス−8−ベンジル−7−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【0997】
【化266】
[この文献は図面を表示できません]
【0998】
【化267】
[この文献は図面を表示できません]
の再結晶における副生物として得られたトランス誘導体から調製した(実施例1参照)。
【0999】
ESI−MS[M+H
+]=387 C
22H
30N
2O
2Sの計算値=386
【1000】
(実施例195)
N−{[8−ベンジル−7−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩
【1001】
【化268】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=425 C
23H
28N
4O
2Sの計算値=424
【1002】
(実施例196)
N−(1−ベンジル−7−{[(プロピルスルホニル)アミノ]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド
【1003】
【化269】
[この文献は図面を表示できません]
N−{[7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}プロパン−1−スルホンアミド(実施例42参照)を、エチルジイソプロピルアミンの存在下で塩化アセチルによりジクロロメタン中で室温においてアセチル化した。
【1004】
ESI−MS[M+H
+]=415 C
23H
30N
2O
3Sの計算値=414
【1005】
(実施例197)
N−[(1−(4−フルオロベンジル)−7−({[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]アミノ}メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]アセトアミド
【1006】
【化270】
[この文献は図面を表示できません]
この化合物は、実施例196と同様に調製した。
【1007】
ESI−MS[M+H
+]=471 C
24H
27FN
4O
3Sの計算値=470
【1008】
(実施例198)
N−{[8−ベンジル−7−(エチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【1009】
【化271】
[この文献は図面を表示できません]
N−(1−ベンジル−7−{[(プロピルスルホニル)アミノ]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド(実施例196、153mg、0.37mmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)中で溶解させた。1Mのボラン硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中溶液(852μL、8.52mmol)を添加し、反応混合物を室温において一晩撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンにより抽出した(3回)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO
4)、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン、メタノール)により精製した。過剰のイソプロパノール中6Mの塩酸を添加した。溶媒を蒸発させ、生成物を真空中で乾燥させた。収量:70mg(0.16mmol、36%)。
【1010】
ESI−MS[M+H
+]=401 C
23H
32N
2O
2Sの計算値=400
以下の実施例を、実施例198と同様に調製した:
【1011】
(実施例199)
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸[7−エチルアミノ−8−(4−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル]−アミド塩酸塩
【1012】
【化272】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=457 C
24H
29FN
4O
2Sの計算値=456
【1013】
(実施例200)
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[7−エチルアミノ−8−(3−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル]−アミド塩酸塩
【1014】
【化273】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=457 C
24H
29FN
4O
2Sの計算値=456
【1015】
(実施例201)
N−{3−[7−アミノ−8−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
201.1 tert−ブチル [1−(4−クロロベンジル)−7−{3−[(プロピルスルホニル)アミノ]プロピル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート
【1016】
【化274】
[この文献は図面を表示できません]
9−BBNの溶液(テトラヒドロフラン中0.5M、8.85mL、4.42mmol)に、N−アリルプロパン−1−スルホンアミド(1152mg、7.06mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)中溶液を0℃において滴加した。0℃から5℃において3.5時間撹拌した後、ジオキサン(25mL)を添加し、次いで7−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−8−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルトリフルオロメタンスルホナート(1000mg、1.923mmol、実施例34.3と同様に調製)、酢酸パラジウム(43.2mg、0.192mmol)、トリフェニルホスフィン(101mg、0.385mmol)および炭酸セシウム(1253mg、3.85mmol)を添加した。黄色反応混合物を還流下で3時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(60mL)により希釈し、水(2×40mL)により洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン、メタノール)により精製した。収量:854mg(1.596mmol、83%)。
【1017】
201.2 N−{3−[7−アミノ−8−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【1018】
【化275】
[この文献は図面を表示できません]
tert−ブチル [1−(4−クロロベンジル)−7−{3−[(プロピルスルホニル)アミノ]プロピル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート(150mg、0.281mmol)を、ジクロロメタン(3mL)中で溶解させ、塩酸の溶液(0.5mL、イソプロパノール中5M)を添加した。室温において2時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。水を添加し(15mL)、水性飽和重炭酸ナトリウムによりpHを9に調整し、混合物をジクロロメタン(3×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン、メタノール)により精製した。生成物をジクロロメタン(2mL)中で溶解させ、塩酸のエタノール中溶液(1.25M)を添加した。溶媒を真空中で除去した。収量:31.4mg(0.187mmol、36%)。
【1019】
ESI−MS[M+H
+]=435 C
23H
31ClN
2O
2Sの計算値=434
以下の実施例を、実施例201と同様に調製した:
【1020】
(実施例202)
N−{3−[7−アミノ−8−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩
【1021】
【化276】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=447 C
24H
31ClN
2O
2Sの計算値=446
【1022】
(実施例203)
N−{3−[7−アミノ−8−(3,4−ジクロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【1023】
【化277】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=469 C
23H
30Cl
2N
2O
2Sの計算値=468
【1024】
(実施例204)
N−{3−[7−アミノ−8−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−プロピル}−C−シクロプロピル−メタンスルホンアミド塩酸塩
【1025】
【化278】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=449 C
24H
30F
2N
2O
2Sの計算値=448
【1026】
(実施例205)
N−{3−[7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【1027】
【化279】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=401 C
23H
32N
2O
2Sの計算値=400
【1028】
(実施例206)
N−{3−[7−アミノ−8−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【1029】
【化280】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=437 C
23H
30F
2N
2O
2Sの計算値=436
【1030】
(実施例207)
N−{3−[7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}−1−シクロプロピルメタンスルホンアミドトリフルオロアセタート
【1031】
【化281】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=413 C
24H
32N
2O
2Sの計算値=412
【1032】
(実施例208)
N−{3−[7−アミノ−8−(4−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩
【1033】
【化282】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=431 C
24H
31FN
2O
2Sの計算値=430
【1034】
(実施例209)
N−{3−[7−アミノ−8−(3−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【1035】
【化283】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=419 C
23H
31FN
2O
2Sの計算値=418
【1036】
(実施例210)
N−{3−[7−アミノ−8−(3−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩
【1037】
【化284】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=431 C
24H
31FN
2O
2Sの計算値=430
【1038】
(実施例211)
N−{3−[7−アミノ−8−(2−クロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【1039】
【化285】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=435 C
23H
31ClN
2O
2Sの計算値=434
【1040】
(実施例212)
N−{3−[7−アミノ−8−(2−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−プロピル}−C−シクロプロピル−メタンスルホンアミド塩酸塩
【1041】
【化286】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=447 C
24H
31ClN
2O
2Sの計算値=446
【1042】
(実施例213)
N−{3−[7−アミノ−8−(4−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【1043】
【化287】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=419 C
23H
31FN
2O
2Sの計算値=418
【1044】
(実施例214)
N−[1−(3−フルオロベンジル)−7−{3−[(プロピルスルホニル)アミノ]プロピル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]アセトアミド
【1045】
【化288】
[この文献は図面を表示できません]
N−(3−(7−アミノ−8−(3−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)プロピル)プロパン−1−スルホンアミド(実施例209参照:45mg、0.108mmol)およびトリエチルアミン(15μL、0.108mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中で溶解させた。塩化アセチル(7.64μL、0.108mmol)を添加した。反応混合物を室温において12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、塩酸、水および飽和塩化ナトリウム溶液により連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン、メタノール)により精製した。収量:37mg(0.08mmol、75%)。
【1046】
ESI−MS[M+H
+]=461 C
25H
33FN
2O
3Sの計算値=460
【1047】
実施例214を同様に、以下の実施例を調製した:
【1048】
(実施例215)
N−[1−(4−フルオロベンジル)−7−{3−[(プロピルスルホニル)アミノ]プロピル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]アセトアミド
【1049】
【化289】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=461 C
25H
33FN
2O
3Sの計算値=460
【1050】
(実施例216)
N−[1−ベンジル−7−(3−{[(シクロプロピルメチル)スルホニル]アミノ}プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]アセトアミド
【1051】
【化290】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=455 C
26H
34N
2O
3Sの計算値=454
【1052】
(実施例217)
N−[1−ベンジル−7−{3−[(プロピルスルホニル)アミノ]プロピル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]アセトアミド
【1053】
【化291】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=443 C
25H
34N
2O
3Sの計算値=442
【1054】
(実施例218)
N−[7−(3−{[(シクロプロピルメチル)スルホニル]アミノ}プロピル)−1−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]アセトアミド
【1055】
【化292】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=473 C
26H
33FN
2O
3Sの計算値=472
【1056】
(実施例219)
プロパン−1−スルホン酸{3−[7−エチルアミノ−8−(3−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−プロピル}−アミド塩酸塩
【1057】
【化293】
[この文献は図面を表示できません]
N−(1−(3−フルオロベンジル)−7−(3−(プロピルスルホンアミド)プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド(実施例214参照、19.5mg、0.042mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)中で溶解させ、ボラン硫化ジメチル(106μL、0.212mmol)を添加した。反応混合物を50℃において5時間撹拌した。室温に冷却した後、水性塩酸を添加した。混合物を重炭酸ナトリウムの添加によりアルカリ性にし、ジクロロメタンにより数回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO
4)、真空中で濃縮し、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン、メタノール)により精製した。過剰のエーテル中1Mの塩酸を精製生成物に添加し、エーテルを留去した。収量:7mg(0.016mmol、37%)。
【1058】
ESI−MS[M+H
+]=447 C
25H
35FN
2O
2Sの計算値=446
【1059】
以下の実施例を、実施例219と同様に調製した:
【1060】
(実施例220)
N−{3−[7−(エチルアミノ)−8−(4−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【1061】
【化294】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=447 C
25H
35FN
2O
2Sの計算値=446
【1062】
(実施例221)
C−シクロプロピル−N−{3−[7−エチルアミノ−8−(3−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−プロピル}−メタンスルホンアミド塩酸塩
【1063】
【化295】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=459 C
26H
35FN
2O
2Sの計算値=458
【1064】
(実施例222)
プロパン−1−スルホン酸{3−[8−(2−クロロ−ベンジル)−7−エチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−プロピル}−アミド塩酸塩
【1065】
【化296】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=463 C
25H
35ClN
2O
2Sの計算値=462
【1066】
(実施例223)
N−{3−[8−ベンジル−7−(エチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【1067】
【化297】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=429 C
25H
36N
2O
2Sの計算値=428
【1068】
(実施例224)
N−{3−[8−ベンジル−7−(エチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩
【1069】
【化298】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=441 C
26H
36N
2O
2Sの計算値=440
【1070】
(実施例225)
N−{3−[8−(3,4−ジフルオロベンジル)−7−(エチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}プロパン−1−スルホンアミドトリフルオロアセタート
【1071】
【化299】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=465 C
25H
34F
2N
2O
2Sの計算値=464
【1072】
(実施例226)
1−シクロプロピル−N−{3−[8−(3,4−ジフルオロベンジル)−7−(エチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}メタンスルホンアミドトリフルオロアセタート
【1073】
【化300】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=477 C
26H
34F
2N
2O
2Sの計算値=476
【1074】
(実施例227)
N−{3−[7−アミノ−8−(3−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}−N−メチルプロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【1075】
【化301】
[この文献は図面を表示できません]
tert−ブチル (1−(3−フルオロベンジル)−7−(3−(プロピルスルホンアミド)プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(209および201a参照、65mg、0.125mmol)を、アセトニトリル(800μL)およびヨウ化メチル(24μL、0.376mmol)中で溶解させ、炭酸セシウム(0.102g、0.313mmol)を添加した。反応混合物を密封容器中で80℃に24時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルにより希釈した。酢酸エチル溶液を、水および飽和塩化ナトリウム溶液により連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗製生成物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン、メタノール)により精製した。得られたtert−ブチル 1−(3−フルオロベンジル)−7−(3−(N−メチルプロピルスルホンアミド)プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(65mg、0.122mmol)をイソプロパノール中4Mの塩酸中で溶解させ、室温において4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。ジエチルエーテルを添加し、沈殿物を濾過により取り出し、乾燥させた。収量:22mg(0.047mmol、38%)。
【1076】
ESI−MS[M+H
+]=433 C
24H
33FN
2O
2Sの計算値=432
【1077】
以下の実施例を、実施例227と同様に調製した:
【1078】
(実施例228)
N−{3−[7−アミノ−8−(2−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−プロピル}−C−シクロプロピル−N−メチル−メタンスルホンアミド塩酸塩
【1079】
【化302】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=461 C
25H
33ClN
2O
2Sの計算値=460
【1080】
(実施例229)
プロパン−1−スルホン酸{3−[7−アミノ−8−(2−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−プロピル}−メチル−アミド塩酸塩
【1081】
【化303】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=449 C
24H
33ClN
2O
2Sの計算値=448
【1082】
(実施例230)
N−{3−[7−アミノ−8−(3−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}−1−シクロプロピル−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
【1083】
【化304】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=445 C
25H
33FN
2O
2Sの計算値=444
【1084】
(実施例231)
N−{3−[7−アミノ−8−(4−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}−1−シクロプロピル−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
【1085】
【化305】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=445 C
25H
33FN
2O
2Sの計算値=444
【1086】
(実施例232)
N−{3−[7−アミノ−8−(4−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}−N−メチルプロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【1087】
【化306】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=433 C
24H
33FN
2O
2Sの計算値=432
【1088】
(実施例233)
N−{3−[7−アミノ−8−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}−1−シクロプロピル−N−メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
【1089】
【化307】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=461 C
25H
33ClN
2O
2Sの計算値=460
【1090】
(実施例234)
N−{3−[7−アミノ−8−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}−N−メチルプロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【1091】
【化308】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=449 C
24H
33ClN
2O
2Sの計算値=448
【1092】
実施例235を、実施例47と同様に調製した:
N−(2−{[7−アミノ−8−(3−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩
【1093】
【化309】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=433 C
23H
29FN
2O
3Sの計算値=432
【1094】
以下の実施例を、実施例46と同様に調製した:
【1095】
(実施例236)
エチル [1−(3,5−ジフルオロベンジル)−7−(2−{[(1−メチル−1H−ピロール−3−イル)スルホニル]アミノ}エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート
【1096】
【化310】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=548 C
27H
31F
2N
3O
5Sの計算値=547
【1097】
(実施例237)
エチル [7−(2−{[(シクロプロピルメチル)スルホニル]アミノ}エトキシ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート
【1098】
【化311】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=523 C
26H
32F
2N
2O
5Sの計算値=522
【1099】
実施例238を、実施例47と同様に調製した:
N−(2−{[7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩のエナンチオマー1
【1100】
【化312】
[この文献は図面を表示できません]
最終化合物または中間体のキラルクロマトグラフィーにより分離することができた。
【1101】
ESI−MS[M+H
+]=441 C
23H
28N
4O
3Sの計算値=440
【1102】
以下の実施例を、実施例137と同様に調製した:
【1103】
(実施例239)
C−シクロプロピル−N−{2−[8−(3−フルオロ−ベンジル)−7−メチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−メタンスルホンアミド塩酸塩のエナンチオマー2
【1104】
【化313】
[この文献は図面を表示できません]
C−シクロプロピル−N−{2−[8−(3−フルオロ−ベンジル)−7−メチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−メタンスルホンアミド(Daicel、Chiralpak IC、250×4.6mm ID、5μ、メチルt−ブチルエーテル/ジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミン=900/50/50/1)。第2の溶出エナンチオマーを最終化合物の合成に使用した。
【1105】
ESI−MS[M+H
+]=447 C
24H
31FN
2O
3Sの計算値=446
【1106】
(実施例240)
1−シクロプロピル−N−(2−{[8−(3−フルオロベンジル)−7−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)メタンスルホンアミド塩酸塩のエナンチオマー1
【1107】
【化314】
[この文献は図面を表示できません]
エチル 7−(2−(シクロプロピルメチルスルホンアミド)エトキシ)−1−(3−フルオロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートを、キラルクロマトグラフィー(Daicel、Chiralpak IC、250×4.6mm ID、メチルt−ブチルエーテル/ジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミン=900/50/50/1)により分離した。第1の溶出エナンチオマーを最終化合物の合成に使用した。
【1108】
ESI−MS[M+H
+]=447 C
24H
31FN
2O
3Sの計算値=446
【1109】
(実施例241)
N−(2−{[8−(3,5−ジフルオロベンジル)−7−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−ピロール−3−スルホンアミド塩酸塩のエナンチオマー1
【1110】
【化315】
[この文献は図面を表示できません]
エチル 1−(3,5−ジフルオロベンジル)−7−(2−(1−メチル−1H−ピロール−3−スルホンアミド)エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートを、キラルクロマトグラフィー(Daicel、Chiralpak AD,250×20mm ID、10μ、n−ヘプタン/エタノール/トリエチルアミン=35/65/1)により分離した。第2の溶出エナンチオマーを最終化合物の合成に使用した。最終化合物または中間体のキラルクロマトグラフィーにより分離することができる。
【1111】
ESI−MS[M+H
+]=490 C
25H
29F
2N
3O
3Sの計算値=489
【1112】
(実施例242)
N−(2−{[8−(3,5−ジフルオロベンジル)−7−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−ピロール−3−スルホンアミド塩酸塩のエナンチオマー2
【1113】
【化316】
[この文献は図面を表示できません]
エチル 1−(3,5−ジフルオロベンジル)−7−(2−(1−メチル−1H−ピロール−3−スルホンアミド)エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートを、キラルクロマトグラフィー(Daicel、Chiralpak AD、250×20mm ID、10μ、n−ヘプタン/エタノール/トリエチルアミン=35/65/1)により分離した。第1の溶出エナンチオマーを最終化合物の合成に使用した。
【1114】
ESI−MS[M+H
+]=490 C
25H
29F
2N
3O
3Sの計算値=489
【1115】
(実施例243)
1−シクロプロピル−N−(2−{[8−(3,5−ジフルオロベンジル)−7−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)メタンスルホンアミド塩酸塩
【1116】
【化317】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=465 C
24H
30F
2N
2O
3Sの計算値=464
【1117】
(実施例244)
1−シクロプロピル−N−(2−{[8−(3,5−ジフルオロベンジル)−7−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)メタンスルホンアミド塩酸塩のエナンチオマー2
【1118】
【化318】
[この文献は図面を表示できません]
エチル 7−(2−(シクロプロピルメチルスルホンアミド)エトキシ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートを、キラルクロマトグラフィー(Daicel、Chiralpak AD、250×20mm ID、10μ、n−ヘプタン/エタノール/t−ブタノール=800/150/50)により分離した。第1の溶出エナンチオマーを最終化合物の合成に使用した。
【1119】
ESI−MS[M+H
+]=465 C
24H
30F
2N
2O
3Sの計算値=464
【1120】
(実施例245)
1−シクロプロピル−N−(2−{[8−(3,5−ジフルオロベンジル)−7−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)メタンスルホンアミド塩酸塩のエナンチオマー1
【1121】
【化319】
[この文献は図面を表示できません]
エチル 7−(2−(シクロプロピルメチルスルホンアミド)エトキシ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートを、キラルクロマトグラフィー(Daicel、Chiralpak AD、250×20mm ID、10μ、n−ヘプタン/エタノール/t−ブタノール=800/150/50)により分離した。第2の溶出エナンチオマーを最終化合物の合成に使用した。
【1122】
ESI−MS[M+H
+]=465 C
24H
30F
2N
2O
3Sの計算値=464
【1123】
(実施例246)
N−(2−{[8−(3,5−ジフルオロベンジル)−7−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−ピロール−3−スルホンアミド塩酸塩
【1124】
【化320】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=490 C
25H
29F
2N
3O
3Sの計算値=489
【1125】
(実施例247)
1−シクロプロピル−N−(2−{[8−(3−フルオロベンジル)−7−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)メタンスルホンアミド塩酸塩
【1126】
【化321】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=447 C
24H
31FN
2O
3Sの計算値=446
【1127】
(実施例248)
N−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
248.1 7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル
【1128】
【化322】
[この文献は図面を表示できません]
tert−ブチル 1−ベンジル−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(1.1g、3.03mmol)をジクロロメタン(20mL)中で溶解させ、イソプロパノール中5Mの塩酸(2mL)を添加した。反応混合物を室温において12時間撹拌し、次いで35℃において4時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。水(30mL)を添加し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を使用してpHをpH9に調整した。水層をジクロロメタンにより抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO
4)、溶媒を真空中で蒸発させた。収量:790mg(3.03mmol、100%)。
【1129】
248.2 7−(アゼチジン−1−イル)−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル
【1130】
【化323】
[この文献は図面を表示できません]
7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル(790mg、3.03mmol)、1,3−ジブロモプロパン(0.4mL、3.93mmol)およびトリエチルアミン(0.914mL、6.56mmol)をアセトニトリル(8mL)中で溶解させ、反応混合物をマイクロ波中で120℃に2時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。水(30mL)および酢酸エチル(40mL)を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO
4)、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン、メタノール)により精製した。収量:346mg(1.14mmol、37.6%)。
【1131】
248.3 1−[7−(アゼチジン−1−イル)−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メタンアミン
【1132】
【化324】
[この文献は図面を表示できません]
7−(アゼチジン−1−イル)−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル(340mg、1.12mmol)を、窒素雰囲気下で無水メタノール(20mL)中で溶解させた。Raneyニッケル(900mg、3.36mmol)を窒素下で添加し、反応混合物を室温において水素の雰囲気下で48時間撹拌した。メタノール(20mL)およびジクロロメタン(30mL)を添加した。室温において20分間撹拌した後、触媒を濾過により除去し、溶媒を真空中で蒸発させた。収量:338mg(1.10mmol、98%)。
【1133】
248.4 N−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
【1134】
【化325】
[この文献は図面を表示できません]
(7−(アゼチジン−1−イル)−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メタンアミン(250mg、0.816mmol)およびN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(199mg、1.632mmol)を、ジクロロメタン(18mL)中で溶解させた。ジクロロメタン(2mL)中で溶解させた1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリド(147mg、0.816mmol)を滴加した。反応混合物を室温において12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(20mL)により希釈し、飽和塩化アンモニウム(3×15mL)および水(2×10mL)により連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO
4)、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン、メタノール)により精製した。収量:64mg(0.142mmol、17%)。
【1135】
ESI−MS[M+H
+]=451 C
25H
30N
4O
2Sの計算値=450
【1136】
以下の実施例を、248と同様に調製した:
【1137】
(実施例249)
N−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}プロパン−1−スルホンアミド
【1138】
【化326】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=413 C
24H
32N
2O
2Sの計算値=412
【1139】
(実施例250)
N−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド
【1140】
【化327】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=451 C
25H
30N
4O
2Sの計算値=450
【1141】
(実施例251)
N−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−1−メチル−1H−ピロール−3−スルホンアミドトリフルオロアセタート
【1142】
【化328】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=450 C
26H
31N
3O
2Sの計算値=449
【1143】
(実施例252)
N−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミドのエナンチオマー1
【1144】
【化329】
[この文献は図面を表示できません]
実施例192に記載のtert−ブチル (1−ベンジル−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバマートのエナンチオマーを、合成用キラルビルディングブロックとして使用した。
【1145】
ESI−MS[M+H
+]=451 C
25H
30N
4O
2Sの計算値=450
【1146】
(実施例253)
N−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}ピリジン−2−スルホンアミドのエナンチオマー1
【1147】
【化330】
[この文献は図面を表示できません]
実施例192に記載のtert−ブチル (1−ベンジル−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバマートのエナンチオマーを合成用キラルビルディングブロックとして使用した。
【1148】
ESI−MS[M+H
+]=448 C
26H
29N
3O
2Sの計算値=447
【1149】
(実施例254)
N−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミドのエナンチオマー1
【1150】
【化331】
[この文献は図面を表示できません]
実施例192に記載のtert−ブチル (1−ベンジル−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバマートのエナンチオマーを合成用キラルビルディングブロックとして使用した。
【1151】
ESI−MS[M+H
+]=451 C
25H
30N
4O
2Sの計算値=450
【1152】
(実施例255)
N−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}チオフェン−2−スルホンアミドのエナンチオマー1
【1153】
【化332】
[この文献は図面を表示できません]
実施例192に記載のtert−ブチル (1−ベンジル−7−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバマートのエナンチオマーを合成用キラルビルディングブロックとして使用した。
【1154】
ESI−MS[M+H
+]=453 C
25H
28N
2O
2S
2の計算値=452
【1155】
(実施例256)
N−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−(3−フルオロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド塩酸塩
【1156】
【化333】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=469 C
25H
29FN
4O
2Sの計算値=468
【1157】
(実施例257)
N−{[8−ベンジル−7−(モルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
【1158】
【化334】
[この文献は図面を表示できません]
この化合物を、実施例248と同様に、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタンを1,3−ジブロモプロパンに代用して調製した。
【1159】
ESI−MS[M+H
+]=481 C
26H
32N
4O
3Sの計算値=480
【1160】
以下の実施例を、257と同様に調製した:
【1161】
(実施例258)
N−{[8−ベンジル−7−(モルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド
【1162】
【化335】
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ESI−MS[M+H
+]=481 C
26H
32N
4O
3Sの計算値=480
【1163】
(実施例259)
N−{[8−ベンジル−7−(モルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド
【1164】
【化336】
[この文献は図面を表示できません]
ESl−MS[M+H
+]=455 C
26H
34N
2O
3Sの計算値=454
【1165】
(実施例260)
N−{[8−ベンジル−7−(モルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}プロパン−1−スルホンアミド
【1166】
【化337】
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ESl−MS[M+H
+]=443 C
25H
34N
2O
3Sの計算値=442
【1167】
(実施例261)
N−{[8−ベンジル−7−(モルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}シクロブタンスルホンアミド
【1168】
【化338】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=455 C
26H
34N
2O
3Sの計算値=454
【1169】
(実施例262)
N−{[8−ベンジル−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
【1170】
【化339】
[この文献は図面を表示できません]
この化合物を、実施例248と同様に、1,4−ジブロモブタンを1,3−ジブロモプロパンに代用して調製した。
【1171】
ESI−MS[M+H
+]=465 C
26H
32N
4O
2Sの計算値=464
【1172】
(実施例263)
N−{[8−ベンジル−7−(2−オキソピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
【1173】
【化340】
[この文献は図面を表示できません]
N−((7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド(271mg、0.66mmol、173参照)を、ジクロロメタン(10mL)中で溶解させた。ピリジン(0.191mL、2.357mmol)を添加した。4−クロロブタノイルクロリド(0.116mL、1.038mmol)を滴加した。2時間後、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(46mg、0.378mmol)を添加し、撹拌を一晩継続した。1Nの水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物をジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO
4)、真空中で濃縮した。粗製生成物を無水テトラヒドロフラン中で懸濁させ、水素化ナトリウム(油中60%、179mg、添加前にペンタンにより2回洗浄)のテトラヒドロフラン(3mL)中懸濁液を添加した。反応混合物を45℃に1時間加熱した。水を添加し、混合物をジクロロメタン(3×20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO
4)、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン、メタノール)により精製した。収量:98mg(0.205mmol、46%)。
【1174】
ESI−MS[M+H
+]=479 C
26H
30N
4O
3Sの計算値=478
【1175】
(実施例264)
N−{3−[8−(3−クロロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
264.1 1−[1−(3−クロロベンジル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ピロリジン
【1176】
【化341】
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1−(3−クロロベンジル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン(6g、19.88mmol)を、アセトニトリル(150mL)中で溶解させた。1,4−ジブロモブタン(2.61mL、21.87mmol)およびトリエチルアミン(6.1mL、43.7mmol)を添加し、反応混合物を還流下で3時間加熱した。反応混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機抽出物を水および塩水により連続的に洗浄し、乾燥させ(MgSO
4)、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製生成物(6.6g)をさらに精製することなく次の段階に使用した。
【1177】
264.2 8−(3−クロロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール
【1178】
【化342】
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1−(1−(3−クロロベンジル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)ピロリジン(6.6g、18.54mmol)を、ジクロロメタン(100mL)中で溶解させた。三臭化ホウ素(bortribromide)のジクロロメタン中1M溶液(55.6mL、55.6mmol)を冷却下で滴加し、反応混合物を室温に維持した。反応混合物を室温において2時間撹拌した。反応物を氷上に注ぎ、水酸化ナトリウムによりアルカリ性にした。水相を酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウムおよび塩水により連続的に洗浄した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO
4)、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製生成物(5.5g)をさらに精製することなく次の段階に使用した。
【1179】
264.3 8−(3−クロロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルトリフルオロメタンスルホナート
【1180】
【化343】
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8−(3−クロロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール(5.5g、16.09mmol)を、ジクロロメタン(150mL)中で溶解させた。1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(6.9g、19.31mmol)を0℃において添加し、次いでトリエチルアミン(4.48mL、32.2mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液を添加した。反応混合物を室温に加温しておき、撹拌を一晩継続した。反応物を氷上に注ぎ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた抽出物を、塩化アンモニウム溶液、水および塩水により連続的に洗浄した。抽出物を乾燥させ(Na
2SO
4)、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン、メタノール)により精製した。収量:6.33g(13.36mmol、83%)。
【1181】
264.4 N−{3−[8−(3−クロロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【1182】
【化344】
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N−アリルプロパン−1−スルホンアミド(0.238g、1.456mmol)を、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(0.185g、1.519mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)中溶液に添加した。反応混合物を室温において2時間撹拌した。テトラヒドロフラン(2mL)中で溶解させた(7R,8S)−8−(3−クロロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルトリフルオロメタンスルホナート(0.3g、0.633mmol)、水酸化ナトリウム(0.06mLの水中0.063g、1.582mmol)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.073g、0.063mmol)を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、1Mの水酸化ナトリウム溶液により洗浄した。水相を酢酸エチルによりさらに2回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水により洗浄し、乾燥させ(MgSO
4)、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製生成物を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン、メタノール)により精製した。生成物をジクロロメタン中で溶解させた。過剰のエタノール中5Nの塩酸を添加した。溶媒を蒸発させ、生成物を真空中で乾燥させた。収量:53mg(0.108mmol、17%)。
【1183】
ESI−MS[M+H
+]=489 C
27H
37ClN
2O
2Sの計算値=488
以下の実施例を、264と同様に調製した:
【1184】
(実施例265)
プロパン−1−スルホン酸[3−(8−ベンジル−7−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−プロピル]−アミド塩酸塩
【1185】
【化345】
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ESI−MS[M+H
+]=455 C
27H
38N
2O
2Sの計算値=454
【1186】
(実施例266)
N−{3−[8−ベンジル−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩
【1187】
【化346】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=467 C
28H
38N
2O
2Sの計算値=466
【1188】
(実施例267)
N−(2−{[8−(3−フルオロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−ピロール−3−スルホンアミド
267.1 8−(3−フルオロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール
【1189】
【化347】
[この文献は図面を表示できません]
8−(3−フルオロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オールを、8−(3−クロロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール(264参照)と同様に調製した。
【1190】
267.2 2−{[8−(3−フルオロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エタンアミン
【1191】
【化348】
[この文献は図面を表示できません]
2−{[8−(3−フルオロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エタンアミンを、実施例1および2と同様に、8−(3−フルオロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オールから調製した。
【1192】
267.3 N−(2−{[8−(3−フルオロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−ピロール−3−スルホンアミド
【1193】
【化349】
[この文献は図面を表示できません]
2−(8−(3−フルオロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エタンアミン(50mg、0.136mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中で溶解させた。N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(49.7mg、0.407mmol)および1−メチル−1H−ピロール−3−スルホニルクロリド(24.4mg、0.136mmol)を連続的に添加した。反応混合物を室温において一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンにより希釈し、水により洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO
4)、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン、メタノール)により精製した。収量:31mg(0.061mmol、45%)。
【1194】
ESI−MS[M+H
+]=512 C
28H
34FN
3O
3Sの計算値=511
【1195】
以下の実施例を、267と同様に調製した:
【1196】
(実施例268)
N−(2−{[7−(アゼチジン−1−イル)−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−ピロール−3−スルホンアミド
【1197】
【化350】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=480 C
27H
33N
3O
3Sの計算値=479
【1198】
(実施例269)
1−メチル−1H−ピロール−3−スルホン酸{2−[7−アゼチジン−1−イル−8−(3−フルオロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド
【1199】
【化351】
[この文献は図面を表示できません]
ESI−MS[M+H
+]=498 C
27H
32FN
3O
3Sの計算値=497
【1200】
(実施例270)
N−{1−ベンジル−7−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−プロピオンアミドのエナンチオマー1
【1201】
【化352】
[この文献は図面を表示できません]
N−{1−ベンジル−7−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−プロピオンアミドを、実施例2と同様に、塩化プロピオニルをエチルクロロホルマートに代用して調製した。
【1202】
最終化合物または中間体のキラルクロマトグラフィーにより分離することができた。
【1203】
ESI−MS[M+H
+]=497 C
26H
32N
4O
4Sの計算値=496
【1204】
(実施例271)
N−(2−{[8−(3,5−ジフルオロベンジル)−7−(ホルミルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−ピロール−3−スルホンアミド
271.1 エチル [1−(3,5−ジフルオロベンジル)−7−(2−{[(1−メチル−1H−ピロール−3−イル)スルホニル]アミノ}エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート
【1205】
【化353】
[この文献は図面を表示できません]
エチル [1−(3,5−ジフルオロベンジル)−7−(2−{[(1−メチル−1H−ピロール−3−イル)スルホニル]アミノ}エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマートを、実施例2と同様に調製した。
【1206】
271.2 N−(2−{[8−(3,5−ジフルオロベンジル)−7−(ホルミルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]オキシ}エチル)−1−メチル−1H−ピロール−3−スルホンアミド
【1207】
【化354】
[この文献は図面を表示できません]
エチル [1−(3,5−ジフルオロベンジル)−7−(2−{[(1−メチル−1H−ピロール−3−イル)スルホニル]アミノ}エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマート(200mg、0.365mmol)を、テトラヒドロフラン(16mL)中で溶解させた。水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン中1M溶液(0.73mL、0.73mmol)を、室温において滴加した。反応混合物を50℃に2時間加熱した。冷却下で2Nの水酸化ナトリウム溶液(3mL)を滴加した。水(30mL)および酢酸エチル(30mL)を添加した。水相を、酢酸エチルにより2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO
4)、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン、メタノール)により精製した。収量:61mg(0.116mmol、32%)。
【1208】
ESI−MS[M+H
+]=504 C
25H
27F
2N
3O
4Sの計算値=503
【1209】
(実施例272)
N−{3−[8−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(プロパン−2−イルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}プロパン−1−スルホンアミド
272.1 1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−メトキシ−N−(プロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【1210】
【化355】
[この文献は図面を表示できません]
1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−メトキシ−N−(プロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミンを、イソプロパノールからの1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン塩酸塩の再結晶において少量の副生物として単離した。
【1211】
272.2 N−{3−[8−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(プロパン−2−イルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}プロパン−1−スルホンアミド
【1212】
【化356】
[この文献は図面を表示できません]
N−{3−[8−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(プロパン−2−イルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}プロパン−1−スルホンアミドを、実施例264と同様に、1−(3,4−ジクロロベンジル)−7−メトキシ−N−(プロパン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミンを1−[1−(3−クロロベンジル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ピロリジンに代用して調製した。
【1213】
ESI−MS[M+H
+]=511 C
25H
32Cl
2N
2O
3Sの計算値=510
【1214】
(実施例273)
N−{3−[8−ベンジル−7−(プロパン−2−イルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩
【1215】
【化357】
[この文献は図面を表示できません]
N−{3−[8−(3,4−ジクロロベンジル)−7−(プロパン−2−イルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}プロパン−1−スルホンアミド(70mg、0.137mmol)を、メタノール(1.5mL)中で溶解させ、水酸化パラジウム(30mg、0.214mmol)を添加した。反応混合物を還流下で水素の雰囲気下で6時間加熱した。触媒を濾過により除去し、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン、メタノール)により精製した。得られたアミンをジクロロメタン(2mL)中で溶解させ、イソプロパノール中5Nの塩酸(0.3mL)を添加した。溶媒を蒸発させ、生成物を真空中で乾燥させた。収量:30mg(0.63mmol、46%)。
【1216】
ESI−MS[M+H
+]=443 C
26H
38N
2O
2Sの計算値=442
【1217】
(実施例274)
N−{3−[8−(4−クロロベンジル)−7−(ジエチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩
274.1 N−{3−[7−アミノ−8−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド
【1218】
【化358】
[この文献は図面を表示できません]
N−{3−[7−アミノ−8−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド(202参照)。
【1219】
274.2 N−{3−[8−(4−クロロベンジル)−7−(ジエチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]プロピル}−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド塩酸塩
【1220】
【化359】
[この文献は図面を表示できません]
N−(3−(7−アミノ−8−(4−クロロベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)プロピル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド(49mg、0.11mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中で溶解させた。酢酸(7μL、0.11mmol)を添加し、次いでジクロロメタン(2mL)中アセトアルデヒド(18μL、0.322mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(34mg、0.16mmol)を添加した。反応混合物を室温において2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(20mL)により希釈し、水(2×10mL)により洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO
4)、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン、メタノール)により精製した。アミンをジクロロメタン(3mL)中で溶解させ、過剰のエタノール中塩酸を添加した。溶媒を蒸発させ、生成物を真空中で乾燥させた。収量:22mg(0.041mmol、38%)。
【1221】
ESI−MS[M+H
+]=503 C
28H
39ClN
2O
2Sの計算値=502
【1222】
(実施例275)
N−{[8−ベンジル−7−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−N−メチルプロパン−1−スルホンアミドトリフルオロアセタート
【1223】
【化360】
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この化合物は、実施例227と同様に、tert−ブチル [(1S,2R)−1−ベンジル−7−{[(プロピルスルホニル)アミノ]メチル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバマートをtert−ブチル 1−(3−フルオロベンジル)−7−(3−(プロピルスルホンアミド)プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートに代用して調製することができた(スルホンアミドのアルキル化)。次いで、実施例187の通りtert−ブチルカルバマートを水素化リチウムアルミニウムにより還元することができた。
【1224】
ESI−MS[M+H
+]=401 C
23H
32N
2O
2Sの計算値=400
【1225】
(実施例276)
N−[1−ベンジル−7−{3−[(プロピルスルホニル)アミノ]プロパ−1−イン−1−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]アセトアミド
【1226】
【化361】
[この文献は図面を表示できません]
ジオキサン(3mL)中の7−アセトアミド−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルトリフルオロメタンスルホナート(100mg、0.234mmol;8−(3,4−ジクロロベンジル)−7−[(エトキシカルボニル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルトリフルオロメタンスルホナート、実施例29と同様に調製)、N−(プロパ−2−イニル)プロパン−1−スルホンアミド(75mg、0.468mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(54mg、0.047mmol)、ヨウ化銅(I)(35.6mg、0.187mmol)およびトリエチルアミン(65μL、0.468mmol)を、還流下で16時間加熱した。水(15mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(3×20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO
4)、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン、メタノール)により精製した。収量:56mg(0.132mmol、57%)。
【1227】
ESI−MS[M+H
+]=439 C
25H
30N
2O
3Sの計算値=438
【1228】
(実施例277)
N−(2−(8−ベンジル−7−(オキセタン−3−イルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド
【1229】
【化362】
[この文献は図面を表示できません]
N−(2−(7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)エチル)−1−シクロプロピルメタンスルホンアミド(50mg、0.121mmol)を、メタノール中で溶解させた。オキセタン−3−オン(87mg、1.21mmol)、塩化亜鉛(66mg、0.482mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(23mg、0.362mmol)を、0℃において添加した。次いで、反応混合物を40℃に5時間加熱した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、水層を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機抽出物を塩水により洗浄し、乾燥させ(MgSO
4)、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン、メタノール)により精製した。収量:3mg(6.4μmol、5%)。
【1230】
ESI−MS[M+H
+]=471 C
26H
34N
2O
4Sの計算値=470
【1231】
(実施例278)
プロパン−1−スルホン酸(8−ベンジル−7−シクロプロピルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル)−アミド塩酸塩
【1232】
【化363】
[この文献は図面を表示できません]
メタノール(1.5mL)中のN−((7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)メチル)プロパン−1−スルホンアミド(51mg、0.137mmol)、(1−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(26mg、0.151mmol)、酢酸(0.078mL、1.37mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(26mg、0.411mmol)およびモレキュラーシーブ(50mg)を、マイクロ波中で100℃において25分間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン、メタノール)により精製し、塩酸塩に変換した。収量:18mg(0.04mmol、29%)。
【1233】
ESI−MS[M+H
+]=413 C
24H
32N
2O
2Sの計算値=412
【1234】
(実施例279)
(1−(4−クロロ−ベンジル)−7−{2−[メチル−(プロパン−1−スルホニル)−アミノ]−エトキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸エチルエステル
279.1 プロパン−1−スルホン酸シクロプロピルアミド
【1235】
【化364】
[この文献は図面を表示できません]
シクロプロピルアミン(1.2ml、17.5mmol)の100mlのCH
2Cl
2中溶液およびDMAP(2.4g、17.5mmol)に、プロパン−1−スルホニルクロリド(2.3ml、19.2mmol)の50mlのCH
2Cl
2中溶液を滴加した。得られた混合物を室温において一晩撹拌し、CH
2Cl
250mlにより希釈した。混合物を水、1MのHCl、および塩水により続けて抽出し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、溶媒を蒸発させて生成物(油状物)2.8gを得、この生成物をさらに精製することなく次の段階において使用した。
【1236】
279.2 酢酸2−[シクロプロピル−(プロパン−1−スルホニル)−アミノ]−エチルエステル
【1237】
【化365】
[この文献は図面を表示できません]
プロパン−1−スルホン酸シクロプロピルアミド(1.3g、8mmol)、K2CO3(2.4g、14.4mmol)および酢酸2−ブロモ−エチルエステル(9.5g、16mmol)mmol)の10mlアセトン中混合物を、マイクロ波(Biotage)中で120℃に6時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて生成物1.7gを油状物として得、この生成物をさらに精製することなく次の段階において使用した。
【1238】
279.3 プロパン−1−スルホン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
【1239】
【化366】
[この文献は図面を表示できません]
酢酸2−[シクロプロピル−(プロパン−1−スルホニル)−アミノ]−エチルエステル(1.7g、6.8mmol)およびKOH(0.57g、10.2mmol)の30mlメタノール中混合物を、室温において一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中で溶解させ、続いて水および1MのKOHにより抽出し、Na
2SO
4で脱水し、溶媒を蒸発させて生成物0.46gを得、この生成物をクロマトグラフィーにより精製して使用した(無色油状物253.5mg)。
【1240】
279.4 プロパン−1−スルホン酸2−[シクロプロピル−(プロパン−1−スルホニル)−アミノ]−エチルエステル
【1241】
【化367】
[この文献は図面を表示できません]
プロパン−1−スルホン酸シクロプロピル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(150mg、0.8mmol)のCH
2Cl
2中溶液およびDMAP(97mg、0.8mmol)に、プロパン−1−スルホニルクロリド(97mg、0.8mmol)のCH
2Cl
2中溶液を滴加した。得られた混合物を室温において一晩撹拌し、CH
2Cl
250mlにより希釈し、水、1MのHCl、および塩水により続けて抽出し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、溶媒を蒸発させて生成物197.5mgを得、この生成物をさらに精製することなく次の段階において使用した。
【1242】
279.5 1−(3−クロロ−ベンジル)−7−{2−[シクロプロピル−(プロパン−1−スルホニル)−アミノ]−エトキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸エチルエステル
【1243】
【化368】
[この文献は図面を表示できません]
実施例76と同様に、エチル 1−(3−クロロベンジル)−7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(実施例1dと同様に調製)およびプロパン−1−スルホン酸2−[シクロプロピル−(プロパン−1−スルホニル)−アミノ]−エチルエステルから1段階において調製した。
【1244】
ESI−MS[M+H
+]=549 C
28H
37ClN
2O
5Sの計算値=548
【1245】
(実施例280)
1−ベンジル−7−{2−[シクロプロピル−(プロパン−1−スルホニル)−アミノ]−エトキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸エチルエステル
【1246】
【化369】
[この文献は図面を表示できません]
実施例76と同様に、エチル 1−ベンジル−7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(実施例1dと同様に調製)およびプロパン−1−スルホン酸2−[シクロプロピル−(プロパン−1−スルホニル)−アミノ]−エチルエステルから1段階において調製した。
【1247】
ESI−MS[M+H
+]=515 C
28H
38N
2O
5Sの計算値=514
【1248】
(実施例281)
プロパン−1−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−シクロプロピル−アミド塩酸塩
【1249】
【化370】
[この文献は図面を表示できません]
実施例3と同様に、1−(3−クロロ−ベンジル)−7−{2−[シクロプロピル−(プロパン−1−スルホニル)−アミノ]−エトキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸エチルエステル(実施例279)実施例から1段階において調製した。
【1250】
ESI−MS[M+H
+]=477 C
25H
33ClN
2O
3Sの計算値=476
【1251】
(実施例282)
プロパン−1−スルホン酸[2−(7−アミノ−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−シクロプロピル−アミド塩酸塩
【1252】
【化371】
[この文献は図面を表示できません]
実施例3と同様に、1−ベンジル−7−{2−[シクロプロピル−(プロパン−1−スルホニル)−アミノ]−エトキシ}−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−カルバミン酸エチルエステル(実施例280)から1段階において調製した。
【1253】
ESI−MS[M+H
+]=443 C
25H
34N
2O
3Sの計算値=442
【1254】
(実施例283)
1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[1−(プロパン−1−スルホニル)−アゼチジン−3−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミン塩酸塩
283.1 3−[8−(3−クロロ−ベンジル)−7−エトキシカルボニルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
【1255】
【化372】
[この文献は図面を表示できません]
乾燥フラスコ中の亜鉛粉末(152mg、2.3mmol)の1mlのDMA中懸濁液を、N
2下で65−70℃に加熱した。TMS−Cl(28mg、0.26mmol)および1,2−ジブロモエタン(49mg、0.26mmol)の混合物を滴加し、30分間撹拌し、次いで1mlのDMA中の3−ヨード−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(510mg、1.8mmol)をゆっくりと(15分間)添加した。反応物をゆっくりと(3時間)室温に冷却し、70℃に予熱した8−(3,4−クロロベンジル)−7−[(エトキシカルボニル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルトリフルオロ−メタンスルホナート(633mg、1.3mmol、実施例29と同様に調製)、CuI(74mg、0.39mmol)およびPdCl
2(dppf)(63mg、0.08mmol)の4mlのDMA中混合物に添加し、70℃において7時間撹拌した。水およびMTB(1:1 20ml)を添加し、得られた混合物を濾過した。有機層を分離し、乾燥させ(Na
2SO
4)、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィーにより精製することにより、生成物(白色泡状物)560mgを得た。
【1256】
283.2 1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[1−(プロパン−1−スルホニル)−アゼチジン−3−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミン塩酸塩
【1257】
【化373】
[この文献は図面を表示できません]
実施例46/47と同様に、3−[8−(3−クロロ−ベンジル)−7−エトキシカルボニルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから3段階において調製した。
【1258】
Boc−基の開裂をギ酸中で行った。
【1259】
ESI−MS[M+H
+]=433 C
23H
29ClN
2O
2Sの計算値=432
【1260】
(実施例284)
1−ベンジル−7−[1−(プロパン−1−スルホニル)−アゼチジン−3−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミン塩酸塩
【1261】
【化374】
[この文献は図面を表示できません]
実施例283と同様に調製した。
【1262】
ESI−MS[M+H
+]=399 C
23H
30N
2O
2Sの計算値=398
【1263】
(実施例285)
{1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[1−(プロパン−1−スルホニル)−アゼチジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
285.1 1−(プロパン−1−スルホニル)−アゼチジン−3−カルボン酸メチルエステル
【1264】
【化375】
[この文献は図面を表示できません]
標準的手順により、アゼチジン−3−カルボン酸メチルエステルおよびプロパン−1−スルホニルクロリドから調製した(例えば、実施例279)。
【1265】
285.2 [1−(プロパン−1−スルホニル)−アゼチジン−3−イル]−メタノール
【1266】
【化376】
[この文献は図面を表示できません]
1−(プロパン−1−スルホニル)−アゼチジン−3−カルボン酸メチルをTHF中で室温から50℃においてLiAlH4により還元することにより調製した(例えば、実施例300)。
【1267】
285.3 メタンスルホン酸1−(プロパン−1−スルホニル)−アゼチジン−3−イルメチルエステル
【1268】
【化377】
[この文献は図面を表示できません]
標準的手順により、[1−(プロパン−1−スルホニル)−アゼチジン−3−イル]−メタノールおよびメタン−1−スルホニルクロリドから調製した(例えば、実施例40)。
【1269】
285.4 {1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[1−(プロパン−1−スルホニル)−アゼチジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【1270】
【化378】
[この文献は図面を表示できません]
実施例315と同様に、1−(3−クロロベンジル)−7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートおよびメタンスルホン酸1−(プロパン−1−スルホニル)−アゼチジン−3−イルメチルエステルから調製した。
【1271】
ESI−MS[M+H
+]=536 C
27H
35ClN
2O
5Sの計算値=535
【1272】
(実施例286)
1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[1−(プロパン−1−スルホニル)−アゼチジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミン塩酸塩
【1273】
【化379】
[この文献は図面を表示できません]
実施例3と同様に、{1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[1−(プロパン−1−スルホニル)−アゼチジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステルから調製した。
【1274】
ESI−MS[M+H
+]=463 C
24H
31ClN
2O
3Sの計算値=462
【1275】
(実施例287)
[1−(3−クロロ−ベンジル)−7−(2−シクロプロピルメタンスルホニルアミノ−エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステル
【1276】
【化380】
[この文献は図面を表示できません]
実施例3と同様に調製した。
【1277】
ESI−MS[M+H
+]=521 C
26H
33ClN
2O
5Sの計算値=520
【1278】
(実施例288)
N−{2−[7−アミノ−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−C−シクロプロピル−メタンスルホンアミド塩酸塩
【1279】
【化381】
[この文献は図面を表示できません]
実施例3と同様に、[1−(3−クロロ−ベンジル)−7−(2−シクロプロピルメタンスルホニルアミノ−エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステルから調製した。
【1280】
ESI−MS[M+H
+]=449 C
23H
29ClN
2O
3Sの計算値=448
【1281】
(実施例289)
[1−(3−クロロ−ベンジル)−7−(1−シクロプロピルメタンスルホニル−アゼチジン−3−イルメトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステル
【1282】
【化382】
[この文献は図面を表示できません]
実施例315と同様に、1−(3−クロロベンジル)−7−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマートおよびメタンスルホン酸メタンスルホン酸1−シクロプロピルメタンスルホニル−アゼチジン−3−イルメチルエステル(実施例285と同様に調製)から調製した。
【1283】
ESI−MS[M+H
+]=547 C
28H
35ClN
2O
5Sの計算値=546
【1284】
(実施例290)
{1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(シクロプロピルメタンスルホニル−メチル−アミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【1285】
【化383】
[この文献は図面を表示できません]
実施例45と同様に、[1−(3−クロロ−ベンジル)−7−(2−シクロプロピルメタンスルホニルアミノ−エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステルから調製した。
【1286】
ESI−MS[M+H
+]=535 C
27H
35ClN
2O
5Sの計算値=534
【1287】
(実施例291)
N−{2−[7−アミノ−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−C−シクロプロピル−N−メチル−メタンスルホンアミド
【1288】
【化384】
[この文献は図面を表示できません]
実施例3と同様に、{1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(シクロプロピルメタンスルホニル−メチル−アミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
ESI−MS[M+H
+]=463 C
24H
31ClN
2O
3Sの計算値=462
【1289】
(実施例292)
1−ベンジル−7−[1−(プロパン−1−スルホニル)−アゼチジン−3−イルメトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミン塩酸塩
【1290】
【化385】
[この文献は図面を表示できません]
実施例46と同様に調製した。
【1291】
ESI−MS[M+H
+]=429 C
24H
31ClN
2O
3Sの計算値=428
【1292】
(実施例293)
プロパン−1−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(2−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【1293】
【化386】
[この文献は図面を表示できません]
実施例3と同様に調製した。
【1294】
ESI−MS[M+H
+]=437 C
22H
29ClN
2O
3Sの計算値=436
【1295】
(実施例294)
シクロプロパンスルホン酸{2−[7−アミノ−8−(2−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【1296】
【化387】
[この文献は図面を表示できません]
実施例3と同様に調製した。
【1297】
ESI−MS[M+H
+]=435 C
22H
27ClN
2O
3Sの計算値=434
【1298】
(実施例295)
N−{2−[7−アミノ−8−(2−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−C−シクロプロピル−メタンスルホンアミド塩酸塩
【1299】
【化388】
[この文献は図面を表示できません]
実施例3と同様に調製した。
【1300】
ESI−MS[M+H
+]=449 C
23H
29ClN
2O
3Sの計算値=448
【1301】
(実施例296)
N−{3−[7−アミノ−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−プロピル}−C−シクロプロピル−メタンスルホンアミド塩酸塩
296.1 [7−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル)−1−(3−クロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステル
【1302】
【化389】
[この文献は図面を表示できません]
窒素下のtert−ブチルアリルカルバマート(297mg、1.9mmol)の無水THF中溶液を、THF中で溶解させた9−BBN(0.5M、2.3ml、1.2mmol)に0℃において滴加し、4時間撹拌した。続いて、混合物を8−(3,4−クロロベンジル)−7−[(エトキシカルボニル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルトリフルオロメタンスルホナート(250mg、0.5mmol)、酢酸パラジウム(II)(11.5mg、0.05mmol)、トリフェニルホスフィン(27mg、0.1mmol)および炭酸セシウム(333mg、1mmol)により処理し、この後に混合物を2時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中で溶解させ、水により抽出し、乾燥させた(Na
2SO
4)。溶媒を蒸発させることにより、褐色油状物0.51gを生じさせ、この油状物をジイソプロピルエーテルにより処理して帯褐色粉末91mgを得た。
【1303】
296.2 N−{3−[7−アミノ−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−プロピル}−C−シクロプロピル−メタンスルホンアミド塩酸塩
【1304】
【化390】
[この文献は図面を表示できません]
実施例3と同様に、[7−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル)−1−(3−クロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステルから調製した。
【1305】
ESI−MS[M+H
+]=447 C
24H
31ClN
2O
2Sの計算値=446
【1306】
(実施例297)
プロパン−1−スルホン酸{3−[7−アミノ−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−プロピル}−アミド塩酸塩
【1307】
【化391】
[この文献は図面を表示できません]
実施例296と同様に調製した。
【1308】
ESI−MS[M+H
+]=435 C
23H
31ClN
2O
2Sの計算値=434
【1309】
(実施例298)
{1−(2−クロロ−ベンジル)−7−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【1310】
【化392】
[この文献は図面を表示できません]
実施例3と同様に調製した。
【1311】
ESI−MS[M+H
+]=547 C
26H
31ClN
4O
5Sの計算値=546
【1312】
(実施例299)
{1−(2−クロロ−ベンジル)−7−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルアミノ)−エトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【1313】
【化393】
[この文献は図面を表示できません]
実施例3と同様に調製した。
【1314】
ESI−MS[M+H
+]=547 C
26H
31ClN
4O
5Sの計算値=546
【1315】
(実施例300)
N−{2−[8−(3−クロロ−ベンジル)−7−メチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−C−シクロプロピル−メタンスルホンアミド塩酸塩
【1316】
【化394】
[この文献は図面を表示できません]
LiAlH
4のTHF中溶液(1M、1.5ml、1.5mmol)を、無水THF100ml中で溶解させた[1−(3−クロロ−ベンジル)−7−(2−シクロプロピルメタンスルホニルアミノ−エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステル(523mg、1mmol、実施例287)に滴加した。混合物を1時間加熱還流し、2NのNaOHにより処理し、CH
2Cl
2により抽出した。有機層を飽和NaHCO
3および塩水により抽出し、乾燥させ(Na
2SO
4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィーにより精製することにより、生成物324mgを無色油状物として得、この生成物をHClのイソプロパノール中混合物中で塩酸塩に変形した。(325mg、白色粉末)
ESI−MS[M+H
+]=463 C
24H
31ClN
2O
3Sの計算値=462
【1317】
(実施例301)
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(2−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【1318】
【化395】
[この文献は図面を表示できません]
実施例3と同様に調製した。
【1319】
ESI−MS[M+H
+]=475 C
23H
27ClN
4O
3Sの計算値=474
【1320】
(実施例302)
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸{2−[8−(2−クロロ−ベンジル)−7−メチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【1321】
【化396】
[この文献は図面を表示できません]
実施例3/300と同様に調製した。
【1322】
ESI−MS[M+H
+]=489 C
24H
29ClN
4O
3Sの計算値=488
【1323】
(実施例303)
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸{2−[8−(2−クロロ−ベンジル)−7−メチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【1324】
【化397】
[この文献は図面を表示できません]
実施例3/300と同様に調製した。
【1325】
ESI−MS[M+H
+]=489 C
24H
29ClN
4O
3Sの計算値=488
【1326】
(実施例304)
プロパン−1−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−エチル}−アミド塩酸塩
304.1 [7−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル)−1−(3−クロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステル
【1327】
【化398】
[この文献は図面を表示できません]
N
2下のカリウム(2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル)トリフルオロボラート(1.130g、3.96mmol)、炭酸セシウム(2.58g、7.93mmol)、8−(3−クロロベンジル)−7−(エトキシカルボニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルトリフルオロメタンスルホナート(1.3g、2.64mmol)、Pd(OAc)
2(0.030g、0.132mmol)および2−ジシクロヘキシホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ1,1’−ビフェニル(0.130g、0.264mmol)のトルエン/水3:1(15ml)中混合物を、13時間加熱還流した。反応物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーにより精製して生成物1.04gを無色油状物として得た。
【1328】
304.2 [7−(2−アミノ−エチル)−1−(3−クロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステル
【1329】
【化399】
[この文献は図面を表示できません]
[7−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル)−1−(3−クロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステル(500mg、0.960mmol)に、酢酸中33%のHBr8mlを室温において添加した。2時間後、混合物をCH
2Cl
2により希釈し、NaHCO
3により2回洗浄し、乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて生成物を黄色油状物(392mg)として得、この生成物をさらに精製することなく使用した。
【1330】
304.3 プロパン−1−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−エチル}−アミド塩酸塩
【1331】
【化400】
[この文献は図面を表示できません]
実施例3と同様に、[7−(2−アミノ−エチル)−1−(3−クロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステルから調製した。
【1332】
ESI−MS[M+H
+]=421 C
22H
29ClN
2O
2Sの計算値=420
【1333】
(実施例305)
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(2−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【1334】
【化401】
[この文献は図面を表示できません]
実施例3と同様に調製した。
【1335】
ESI−MS[M+H
+]=475 C
23H
27ClN
4O
3Sの計算値=474
【1336】
(実施例306)
N−[1−(3−クロロ−ベンジル)−7−(2−シクロプロピルメタンスルホニルアミノ−エトキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−アセトアミド
【1337】
【化402】
[この文献は図面を表示できません]
実施例214と同様に調製した。
【1338】
ESI−MS[M+H
+]=491 C
25H
31ClN
2O
4Sの計算値=490
【1339】
(実施例307)
N−{2−[8−(3−クロロ−ベンジル)−7−エチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−C−シクロプロピル−メタンスルホンアミド塩酸塩
【1340】
【化403】
[この文献は図面を表示できません]
実施例300と同様に調製した。
【1341】
ESI−MS[M+H
+]=477 C
25H
33ClN
2O
3Sの計算値=476
【1342】
(実施例308)
プロパン−1−スルホン酸{3−[8−(3−クロロ−ベンジル)−7−メチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−プロピル}−アミド塩酸塩
【1343】
【化404】
[この文献は図面を表示できません]
実施例297/300と同様に調製した。
【1344】
ESI−MS[M+H
+]=449 C
24H
33ClN
2O
2Sの計算値=448
【1345】
(実施例309)
プロパン−1−スルホン酸{2−[8−(3−クロロ−ベンジル)−7−メチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−エチル}−アミド
【1346】
【化405】
[この文献は図面を表示できません]
実施例304/300と同様に調製した。
【1347】
ESI−MS[M+H
+]=435 C
23H
31ClN
2O
2Sの計算値=434
【1348】
(実施例310)
N−{2−[7−アミノ−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−エチル}−C−シクロプロピル−メタンスルホンアミド塩酸塩
【1349】
【化406】
[この文献は図面を表示できません]
実施例304と同様に調製した。
【1350】
ESI−MS[M+H
+]=433 C
23H
29ClN
2O
2Sの計算値=432
【1351】
(実施例311)
プロパン−1−スルホン酸{2−[8−(2−フルオロ−ベンジル)−7−メチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【1352】
【化407】
[この文献は図面を表示できません]
実施例3/300と同様に調製した。
【1353】
ESI−MS[M+H
+]=435 C
23H
31FN
2O
3の計算値=434
【1354】
(実施例312)
C−シクロプロピル−N−{2−[8−(2−フルオロ−ベンジル)−7−メチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−メタンスルホンアミド塩酸塩
【1355】
【化408】
[この文献は図面を表示できません]
実施例3/300と同様に調製した。
【1356】
ESI−MS[M+H
+]=447 C
24H
31FN
2O
3Sの計算値=446
【1357】
(実施例313)
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸{2−[8−(3−クロロ−ベンジル)−7−メチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−エチル}−アミド
【1358】
【化409】
[この文献は図面を表示できません]
実施例304/300と同様に調製した。
【1359】
ESI−MS[M+H
+]=473 C
24H
29ClN
4O
2Sの計算値=472
【1360】
(実施例314)
プロパン−1−スルホン酸[2−(8−シクロヘキシルメチル−7−メチルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−アミドトリフルオロアセタート
【1361】
【化410】
[この文献は図面を表示できません]
実施例3/300と同様に調製した。
【1362】
ESI−MS[M+H
+]=423 C
23H
38N
2O
3Sの計算値=422
【1363】
(実施例315)
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸{2−[8−(2−クロロ−ベンジル)−7−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
315.1 1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸{2−[8−(2−クロロ−ベンジル)−7−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド
【1364】
【化411】
[この文献は図面を表示できません]
実施例263と同様に調製した。
【1365】
315.2 1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸{2−[8−(2−クロロ−ベンジル)−7−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【1366】
【化412】
[この文献は図面を表示できません]
300と同様に、前段階の化合物からLiAlH
4による還元により調製した。
【1367】
ESI−MS[M+H
+]=529 C
27H
33ClN
4O
3Sの計算値=528
【1368】
(実施例316)
1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸{2−[7−アミノ−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【1369】
【化413】
[この文献は図面を表示できません]
実施例3と同様に調製した。
【1370】
ESI−MS[M+H
+]=489 C
24H
29ClN
4O
3Sの計算値=488
【1371】
(実施例317)
N−{2−[8−(3−クロロ−ベンジル)−7−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−C−シクロプロピル−メタンスルホンアミド塩酸塩
【1372】
【化414】
[この文献は図面を表示できません]
実施例264/88と同様に調製した。
【1373】
ESI−MS[M+H
+]=503 C
27H
35ClN
2O
3Sの計算値=502
【1374】
(実施例318)
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸{2−[8−(3−クロロ−ベンジル)−7−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【1375】
【化415】
[この文献は図面を表示できません]
実施例264/88と同様に調製した。
【1376】
ESI−MS[M+H
+]=529 C
27H
33ClN
4O
3Sの計算値=528
【1377】
(実施例319)
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸{2−[8−(3−クロロ−ベンジル)−7−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【1378】
【化416】
[この文献は図面を表示できません]
実施例264/88と同様に調製した。
【1379】
ESI−MS[M+H
+]=529 C
27H
33ClN
4O
3Sの計算値=528
【1380】
(実施例320)
N−{2−[7−アゼチジン−1−イル−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−C−シクロプロピル−メタンスルホンアミド
320.1 1−[1−(3−クロロ−ベンジル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−アゼチジン
【1381】
【化417】
[この文献は図面を表示できません]
実施例264と同様に、1,3−ジブロモプロパンを1,4−ジブロモブタンに代えて使用して調製した。
【1382】
320.2 N−{2−[7−アゼチジン−1−イル−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−C−シクロプロピル−メタンスルホンアミド
【1383】
【化418】
[この文献は図面を表示できません]
実施例88と同様に前段階の化合物から調製した。
【1384】
ESI−MS[M+H
+]=489 C
26H
33ClN
2O
3Sの計算値=488
【1385】
(実施例321)
1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸{2−[7−アゼチジン−1−イル−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【1386】
【化419】
[この文献は図面を表示できません]
実施例320と同様に調製した。
【1387】
ESI−MS[M+H
+]=515 C
26H
31ClN
4O
3Sの計算値=514
【1388】
(実施例322)
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸{2−[7−アゼチジン−1−イル−8−(3−クロロ−ベンジル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【1389】
【化420】
[この文献は図面を表示できません]
実施例320と同様に調製した。
【1390】
ESI−MS[M+H
+]=515 C
26H
31ClN
4O
3Sの計算値=514
【1391】
(実施例323)
プロパン−1−スルホン酸{2−[8−(3−クロロ−ベンジル)−7−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ]−エチル}−アミド塩酸塩
【1392】
【化421】
[この文献は図面を表示できません]
実施例264/88と同様に調製した。
【1393】
ESI−MS[M+H
+]=491 C
26H
35ClN
2O
3Sの計算値=490
【1394】
(実施例324)
1−メチル−1H−ピラゾール−4−スルホン酸[2−(7−アゼチジン−1−イル−8−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−エチル]−アミド塩酸塩
【1395】
【化422】
[この文献は図面を表示できません]
実施例320と同様に調製した。
【1396】
ESI−MS[M+H
+]=481 C
26H
32N
4O
3Sの計算値=480
【1397】
(実施例325)
1−ベンジル−7−[2−(プロパン−1−スルホニル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミン塩酸塩
325.1 [1−(3−クロロ−ベンジル)−7−ビニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステル
【1398】
【化423】
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Organic Letters;2002,Vol4;p.107−109と同様に合成を実施した。
【1399】
カリウムトリフルオロ(ビニル)ボラート(1.000g、7.46mmol)、PdCl
2(dppf)−CH
2Cl
2アダクト(0.102g、0.124mmol)、8−(3−クロロベンジル)−7−(エトキシカルボニルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルトリフルオロメタンスルホナート(3.06g、6.22mmol)およびトリエチルアミン(0.867ml、6.22mmol)の100mlのn−BuOH中溶液を、N
2下で85−90℃において4時間撹拌し、次いで室温に冷却した。
【1400】
水を添加し、次いでエーテルにより抽出した。エーテル溶液を塩水により洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて褐色油状物を得た。クロマトグラフィーにより生成物1.55gを薄黄色固体として得た。
【1401】
325.2 [1−(3−クロロ−ベンジル)−7−(2−ヒドロキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステル
【1402】
【化424】
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BH
3・DMS(THF中1M、0.838ml、0.838mmol)を、エチル 1−(3−クロロベンジル)−7−ビニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(1.55g、4.19mmol)の20ml無水THF中溶液に添加した。反応物を60℃において1時間撹拌し、室温に冷却した。いくぶんの水を添加して過剰のボラン錯体を破壊し、得られた混合物を30%のH
2O
2(8.56ml、84mmol)および2NのNaOH(9.74ml、19.49mmol)と1時間還流させた。反応混合物をCH
2Cl
2により抽出し、水および塩水により洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて薄褐色固体(1.7g)を得、この固体をクロマトグラフィーにより精製して生成物854mgを白色固体として得た。
【1403】
325.3 [7−(2−ブロモ−エチル)−1−(3−クロロ−ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステル
【1404】
【化425】
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0℃に冷却した[1−(3−クロロ−ベンジル)−7−(2−ヒドロキシ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステル(554mg、1.428mmol)の15ml無水CH
2Cl
2中溶液に、トリフェニルホスフィン(562mg、2.142mmol)および四臭化炭素(0.208ml、2.142mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌し、この後に溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製して生成物277mgを白色固体として得た。
【1405】
325.4 [1−(3−クロロ−ベンジル)−7−(2−プロピルスルファニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステル
【1406】
【化426】
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N
2下のNaH(4.73mg、0.177mmol)の3ml無水DMF中懸濁液に、1−プロパンチオール(0.012ml、0.133mmol、1mlの無水DMF中で溶解)を添加した。反応物を室温において2時間撹拌し、次いでトリエチルアミン(0.019ml、0.133mmol)およびエチル 7−(2−ブロモエチル)−1−(3−クロロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(40mg、0,089mmol、2mlの無水DMF中で溶解)を添加した。混合物を室温において一晩撹拌し,溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中で再溶解させ、水、クエン酸、NaHCO
3および塩水により洗浄し、濾過した。溶媒を蒸発させてオフホワイト色固体31mgを得、この固体をさらに精製することなく使用した。
【1407】
325.5 {1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(プロパン−1−スルホニル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−カルバミン酸エチルエステル
【1408】
【化427】
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エチル 1−(3−クロロベンジル)−7−(2−(プロピルチオ)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(31.4mg、0.070mmol)の2ml酢酸エチル中冷却混合物(0℃)に、m−CPBA(33.4mg、0.155mmol)を添加した。反応物を2時間撹拌し、室温まで加温しておいた。混合物を酢酸エチルにより希釈し、NaHCO
3、水および塩水により洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて白色固体を得、この固体をクロマトグラフィーにより精製した(27mg)。
【1409】
325.6 [1−ベンジル−7−(2−プロピルスルファニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステル
【1410】
【化428】
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エチル 1−(3−クロロベンジル)−7−(2−(プロピルスルホニル)エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバマート(27.1mg、0.057mmol)およびギ酸アンモニウム(71.5mg、1.134mmol)を、5mlのMeOH中で溶解させた。Pd/C(0.845mg、7.94μmol)を添加し、80℃において4時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中で再溶解させ、水、NaHCO
3および塩水により続けて洗浄し、乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて白色固体を得、この固体をクロマトグラフィーにより精製して生成物12.7mgを白色固体として得た。
【1411】
325.7 1−ベンジル−7−[2−(プロパン−1−スルホニル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミン塩酸塩
【1412】
【化429】
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実施例3と同様に、[1−ベンジル−7−(2−プロピルスルファニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−カルバミン酸エチルエステルから調製した。
【1413】
ESI−MS[M+H
+]=372 C
22H
29NO
2Sの計算値=371
【1414】
(実施例326)
1−(3−クロロ−ベンジル)−7−[2−(プロパン−1−スルホニル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミン塩酸塩
【1415】
【化430】
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実施例325と同様に調製し、脱塩素化段階を省略した。
【1416】
ESI−MS[M+H
+]=406 C
22H
28ClNO
2Sの計算値=405
【1417】
生物学的試験
1.ヒトGlyT1を発現する組換えCHO細胞中への[
3H]−グリシン取り込み:
ヒトGlyT1cを発現する組換えhGlyT1c_5_CHO細胞を、96ウェルのCytostar−Tシンチレーションマイクロプレート(Amersham Biosciences)中で20000個の細胞/ウェルにおいて平板培養し、24時間培養してサブコンフルエントとした。グリシン取り込みアッセイのため、培養培地を吸引し、5mMのL−アラニン(Merck#1007)を有するHBSS(Gibco BRL、#14025−050)100μlにより細胞を1回洗浄した。80μlのHBSS緩衝液を添加し、次いで10μlの阻害剤またはビヒクル(10%のDMSO)および10μlの[
3H]−グリシン(TRK71、Amersham Biosciences)を添加して最終濃度200nMとしてグリシン取り込みを開始した。プレートをWallac Microbeta(Perkin Elmer)中に入れ、最大3時間の間、固相シンチレーション分光測定により連続的にカウントした。10μMのOrg24598の存在下で、非特異的取り込みを測定した。60分から120分の間の[
3H]−グリシン組み込みの線形増加の範囲内での測定を使用する4パラメーターロジスティック非線形回帰分析(GraphPad Prism)により、IC
50の計算を行った。
【1418】
2.ヒトGlyT1を発現する組換えCHO細胞膜を使用する放射性リガンド結合アッセイ
Mezler et al.,Molecular Pharmacology 74:1705−1715,2008に記載の通り、ヒトGlyT1cトランスポーターを発現する膜への放射性リガンド結合を実施した。
【1419】
実施例に開示の化合物について、以下の結果を得た:
【1420】
【表1】
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