特許 5820538 認知症の統合失調症の治療のためのｍＧｌｕ５受容体活性のアロステリックモジュレーターとしての１，２，４−トリアゾール

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5820538

(24)【登録日】2015年10月9日

(45)【発行日】2015年11月24日

(54)【発明の名称】認知症の統合失調症の治療のためのｍＧｌｕ５受容体活性のアロステリックモジュレーターとしての１，２，４−トリアゾール

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/06 20060101AFI20151104BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20151104BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20151104BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20151104BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20151104BHJP

   C07D 513/04 20060101ALI20151104BHJP

   C07D 403/06 20060101ALI20151104BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20151104BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20151104BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20151104BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20151104BHJP

   C07D 495/04 20060101ALI20151104BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20151104BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20151104BHJP

   C07D 491/048 20060101ALI20151104BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20151104BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20151104BHJP

   A61K 31/4196 20060101ALI20151104BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20151104BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20151104BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20151104BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20151104BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20151104BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20151104BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20151104BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20151104BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20151104BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20151104BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20151104BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/06

   C07D401/14CSP

   C07D417/14

   C07D413/14

   C07D487/04 138

   C07D513/04 361

   C07D403/06

   C07D513/04 343

   C07D513/04 325

   C07D405/14

   C07D409/14

   C07D471/04 117N

   C07D487/04 150

   C07D471/04 104H

   C07D498/04 105

   C07D471/04 121

   C07D495/04 105Z

   C07D498/04 108

   C07D471/04 113

   C07D487/04 153

   C07D498/04 103

   C07D417/12

   C07D413/12

   C07D495/04 105

   C07D491/048

   A61K31/496

   A61K31/454

   A61K31/4196

   A61K31/4725

   A61K31/55

   A61K31/437

   A61K31/517

   A61K31/501

   A61K31/519

   A61K31/444

   A61K31/541

   A61P25/18

   A61P25/28

   A61P43/00 111

【請求項の数】15

【全頁数】213

(21)【出願番号】特願2014-545271(P2014-545271)

(86)(22)【出願日】2012年12月7日

(65)【公表番号】特表2015-500265(P2015-500265A)

(43)【公表日】2015年1月5日

(86)【国際出願番号】EP2012074728

(87)【国際公開番号】WO2013083741

(87)【国際公開日】20130613

【審査請求日】2014年8月6日

(31)【優先権主張番号】11192576.4

(32)【優先日】2011年12月8日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】503385923

【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100092093

【弁理士】

【氏名又は名称】辻居 幸一

(74)【代理人】

【識別番号】100082005

【弁理士】

【氏名又は名称】熊倉 禎男

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100179925

【弁理士】

【氏名又は名称】窪田 真紀

(72)【発明者】

【氏名】グラウエルト マティアス

(72)【発明者】

【氏名】ビショフ ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】ダーマン ゲオルク

(72)【発明者】

【氏名】キュルツァー ライムント

(72)【発明者】

【氏名】ルドルフ クラウス

(72)【発明者】

【氏名】ヴェレンツォーン ベルント

【審査官】 早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１１／０８２０１０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０００−５０７６０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／１５６５８０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５１３９６９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

Ｉ
［式中、
Ａ及びＢは、独立してＣＨ又はＮを表し；
Ｒ¹は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_1-8アルキルを表し、後者の５つの基はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ_1-3アルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ²及びＲ³は、独立して−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯ−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-5シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_1-5アルキルを表し、後者の４つの基は１つ以上のフッ素原子により置換されていてもよく；
Ｘは、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

を表し；
Ａｒ₁は、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

を表し；
Ａｒ₂は、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

を表し；
Ｄは、Ｓ又はＯを表し；
Ｒ⁴及びＲ⁵は、独立して−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ₂、Ｃ_1-5アルキル、３−７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ_1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ_1-5アルキル）₂、−Ｏ−Ｃ_1-5アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ_1-5アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ_1-5アルキル)、 −ＣＯＮ（Ｃ_1-5アルキル）₂、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ_1-5アルキル、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ_1-5アルキル）₂、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ_3-5アルケニル、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ_3-5アルケニル）₂、−ＮＨＣＯ− Ｃ_1-5アルキルを表し、後者の１５個の基はハロゲン、−ＯＨから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
又は、
それらが付加している芳香環と一緒に１，３−ジオキソラン環を形成し；
Ｒ⁶は、−Ｈ、Ｃ_1-3アルキルを表す］
又はその塩。

【請求項2】

Ｒ¹が、フェニル、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルを表し、後者の４つの基はフルオロ、Ｃ_1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ_1-3アルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｘが、

【化5】

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を表す、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

Ａｒ₁が、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項5】

Ａｒ₂が、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

を表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

以下の基

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

が、フェニル、２−ピリジルを表し、後者の２つの基はフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_3-5シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ_1-4アルキルから選択される１つ以上の置換基（後者４つの基は１つ以上のフッ素原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ¹が、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

式Ｉの化合物

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

Ｉ
［式中、
Ａ及びＢは、独立してＣＨ又はＮを表し；
Ｒ¹は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_1-8アルキルを表し、後者の５つの基はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ_1-3アルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ²及びＲ³は、独立して−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯ−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-5シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_1-5アルキルを表し、後者の４つの基は１つ以上のフッ素原子により置換されていてもよく；
Ｘが、

【化11】

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を表す］
又はその塩。

【請求項9】

Ａが、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｂが、ＣＨを表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項10】

以下の基

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

が、

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

を表す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項11】

式Ｉの化合物

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ａが、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｂが、ＣＨを表し；
Ｒ¹が、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

を表し、
Ｘが、

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

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を表し、以下の基

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

が、

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

を表す］
又はその塩。

【請求項12】

【化19】

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を含む群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項13】

請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物。

【請求項14】

薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤及び／又は担体が混合された、請求項１〜１２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物又は薬学的に許容可能なその塩含む、医薬組成物。

【請求項15】

統合失調症、統合失調性感情障害及び物質誘発精神障害を含めた精神障害；加齢に伴う学習及び記憶の機能障害又は喪失、脳卒中後認知症、集中力欠如、軽度認知障害、アルツハイマー病における認知機能障害及び統合失調症の認知機能障害を含めた認知障害及び認知症の治療のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は置換トリアゾール及びｍＧｌｕ５受容体活性のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用、それらを含む医薬組成物、ならびに統合失調症などのグルタミン酸（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）機能障害又は認知症や認知機能障害などの認知機能低下と関連する神経障害及び精神障害の治療及び／又は予防のための薬剤としてのそれらの使用方法に関する。

【背景技術】

【0002】

グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系における主要な興奮性アミノ酸である。グルタミン酸により媒介される神経伝達は、学習及び記憶だけでなく知覚に関するシナプス可塑性、長期増強のような多数の生理的過程において重要な意味を有することが明らかになっている（Riedel et al., Behav. Brain Res. 2003, 140:1-47）。さらに、グルタミン酸の神経伝達の不均衡が、さまざまな神経系疾患及び精神疾患の病態生理学において重要な役割を果たすことも実証されている。
グルタミン酸の興奮性神経伝達は、少なくとも２種の異なるクラスの受容体、イオンチャネル型グルタミン酸受容体（ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ及びカイナート)及び代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）により媒介される。イオンチャネル型受容体はリガンド開口型イオンチャネルであり、２つのニューロン間の迅速な神経伝達の制御を担っているものと考えられている。代謝調節型グルタミン酸受容体は、シナプス伝達を仲介するだけでなく、神経伝達物質放出の程度及びシナプス後の受容体活性化を制御すると思われるＧ−タンパク共役受容体（ＧＰＣＲｓ）である。
グルタミン酸作動性神経伝達における異常調節は、例えばグルタミン酸放出又はシナプス後の受容体活性化の変更により、さまざまな神経障害及び精神障害において実証されてきた。ＮＭＤＡ受容体の機能低下は、アルツハイマー病患者において実証されてきただけでなく、次第に統合失調症の推定原因として認められている（Farber et al., Prog. Brain Res., 1998, 116: 421-437, Coyle et al., Cell. and Mol Neurobiol. 2006, 26: 365-384）。このことは、ＮＭＤＡ受容体の拮抗薬が統合失調症患者の症状とは区別できない症状を誘発することを示す臨床研究により支持される（Javitt et al., Am J. Psychiatry, 1991, 148: 1301-1308）。したがって、ＮＭＤＡ受容体のシグナル伝達を増強又は正常化できる手法であれば、神経障害及び精神障害の治療に対する可能性を有する。

【0003】

ｍＧｌｕＲ５は、現在８種が確認されているＩＩＩ型ＧＰＣＲのスーパーファミリーに属し、ＩＩＩ型ＧＰＣＲは、グルタミン酸リガンドが、大きな細胞外アミノ末端タンパク質ドメインに結合するという点で独特である。このスーパーファミリーは、アミノ酸相同性、及びそれらが制御する細胞内シグナル伝達カスケードに基づき、３つの群（Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ群）にさらに分けられる（Schoepp et al., Neuropharma, 1999, 38:1431-1476）。ｍＧｌｕＲ５はＩ群に属し、細胞内のカルシウム動員を制御するホスホリパーゼＣのシグナル伝達カスケードと共役する。
ＣＮＳにおいて、ｍＧｌｕＲ５は主に皮質、海馬、側坐核及び線条体で発現することが明らかになっている。これらの脳領域は、記憶形成及び認知機能だけでなく、情緒反応にも関与することが分かっている。ｍＧｌｕＲ５は、シナプス後部にシナプス後肥厚に近接して局在することが示されている（Lujan et al., Eur. J. Neurosci. 1996, 8: 1488-1500）。ｍＧｌｕＲ５及びＮＭＤＡ受容体の間には、ｍＧｌｕＲ５の活性化によってＮＭＤＡ受容体の活性化状態が増強される、機能上の相互作用も明らかになっている（Mannaioni et al, NeuroSci., 2001, 21:5925-5924, Rosenbrock et al., Eur. J. Pharma., 2010, 639:40-46）。さらに、ｍＧｌｕＲ５の活性化は、前臨床ｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて、認知機能障害に加えて、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬によって誘発された精神病性撹乱の救済となることも実証されている（Chan et al., Psychopharma. 2008, 198:141-148）。したがって、ｍＧｌｕＲ５が活性化され、それによってＮＭＤＡ受容体シグナル伝達の増強又は正常化がなされることは、精神障害及び神経障害の治療になる可能性を秘めた機序である。
ｍＧｌｕＲ５の大部分の作動薬は、オルソステリックなグルタミン酸結合部位に結合する。グルタミン酸結合部位は、ｍＧｌｕＲファミリーメンバー間で保存性が高いので、許容されるＣＮＳ浸透力を備え、ｉｎ ｖｉｖｏ活性を示す選択的ｍＧｌｕＲ５作動薬を開発することは困難となっている。ｍＧｌｕＲファミリーメンバー間で選択性を実現するための、これに代わる手法は、ファミリーメンバー間で保存性がそれほど高くないアロステリック部位に結合する化合物を開発することである。そうしたアロステリック結合性化合物であれば、本来のグルタミン酸結合及びシグナル伝達の妨げとはならず、受容体活性化状態をモジュレートするであろう。
ｍＧｌｕＲ５ポジティブアロステリックモジュレーターは最近になって確認されている（O'Brien et al., Mol. Pharma. 2003, 64: 731-740, Lindsley et al., J. Med. Chem 2004, 47: 5825-5828）。そうした化合物は、結合したグルタミン酸の存在下で、ｍＧｌｕＲ５活性を増強する。結合したグルタミン酸が存在しない場合、こうしたｍＧｌｕＲ５ポジティブモジュレーターは、固有活性を示さない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

そのため、こうした化合物は、不変の不自然な方法で受容体を活性化する作動薬とは対照的に、ｍＧｌｕＲ５の本来のシグナル伝達を増強する。したがって、ｍＧｌｕＲ５ポジティブアロステリックモジュレーターは、ひいては神経障害及び精神障害において検出されるＮＭＤＡ受容体機能低下を増強及び正常化する、ｍＧｌｕＲ５のシグナル伝達を増強する手法となる。

【課題を解決するための手段】

【0005】

（発明の詳細な説明）
本発明は式Ｉの化合物

【化1】

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Ｉ
［式中、
Ａ及びＢは、独立してＣＨ又はＮを表し；
Ｒ¹は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_1-8アルキルを表し、後者の５つの基はハロゲン、−ＣＮ、Ｃ_1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ_1-3アルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ²及びＲ³は、独立して−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯ−Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-5シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_1-5アルキルを表し、後者の４つの基は１つ以上のフッ素原子により置換されていてもよく；

【0006】

Ｘは、

【化2】

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を表し；

【0007】

Ａｒ₁は、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

を表し；

【0008】

Ａｒ₂は、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

を表し；
Ｄは、Ｓ又はＯを表し；
Ｒ⁴及びＲ⁵は、独立して−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ₂、Ｃ_1-5アルキル、３−７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ_1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ_1-5アルキル）₂、−Ｏ−Ｃ_1-5アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ_1-5アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ_1-5アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_1-5アルキル）₂、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ_1-5アルキル、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ_1-5アルキル）₂、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ_3-5アルケニル、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ_3-5アルケニル）₂、−ＮＨＣＯ−Ｃ_1-5アルキルを表し、後者の１５個の基はハロゲン、−ＯＨから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
又は、
それらが付加している芳香環と一緒に１，３−ジオキソラン環を形成し；
Ｒ⁶は、−Ｈ、Ｃ_1-3アルキルを表す］
又はその塩、特に生理学的に許容可能なその塩を対象とする。
別の態様においては、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶は、前記態様のいずれかで定義されたのと同じ意味を有し、
Ｒ¹が、フェニル、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルを表し、後者の４つの基はフルオロ、Ｃ_1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ_1-3アルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。
別の態様においては、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶は、前記態様のいずれかで定義されたのと同じ意味を有し、

【0009】

Ｘが、

【化5】

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を表す。
別の態様においては、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶は、前記態様のいずれかで定義されたのと同じ意味を有し、

【0010】

Ｘが、

【化6】

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を表す。

【0011】

別の態様においては、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ａｒ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶は、前記態様のいずれかで定義されたのと同じ意味を有し、
Ａｒ₁が、

【化7】

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を表す。

【0012】

別の態様においては、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ａｒ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶は、前記態様のいずれかで定義されたのと同じ意味を有し、
Ａｒ₂が、

【化8】

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を表す。
別の態様においては、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、前記態様のいずれかで定義されたのと同じ意味を有し、
Ｒ⁶が、ハロゲン、メチルを表す。
別の態様において、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶は、前記態様のいずれかで定義されたのと同じ意味を有し、
Ｒ⁴及びＲ⁵が、独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ₂、Ｃ_1-3アルキル、３−７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−Ｃ_1-3アルキル、−Ｎ（Ｃ_1-3アルキル）₂、−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ_1-3アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ_1-3アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_1-3アルキル）₂、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ_1-3アルキル、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ_1-3アルキル）₂、−ＮＨＣＯＮＨ−アリル、−ＮＨＣＯ−Ｃ_1-3アルキルを表し、後者の１３個の基は１つ以上のフッ素原子により置換されていてもよく、
又は、
それらが付加している芳香環と一緒に１，３−ジオキソラン環を形成する。

【0013】

別の態様においては、一般式Ｉにおいて、Ｘ、Ｒ¹は前記態様のいずれかで定義されたのと同じ意味を有し、以下の基

【化9】

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が、フェニル、２−ピリジルを表し、後者の２つの基はフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_3-5シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル、−ＣＯＯ−Ｃ_1-4アルキルから選択される１つ以上の置換基（後者の４つの基は１つ以上のフッ素原子により置換されていてもよい）により置換されていてもよい。

【0014】

別の態様においては、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶ は、前記態様のいずれかで定義されたのと同じ意味を有し、
Ｒ¹が、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、

【化10】

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を表す。

【0015】

別の態様においては、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶は、前記態様のいずれかで定義されたのと同じ意味を有し、
Ｘが、

【化11】

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を表す。
別の態様においては、一般式Ｉにおいて、Ｘ、Ｒ¹は、前記態様のいずれかで定義されたのと同じ意味を有し、
Ａが、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｂが、ＣＨを表す。

【0016】

別の態様においては、一般式Ｉにおいて、Ｘ、Ｒ¹は、前記態様のいずれかで定義されたのと同じ意味を有し、以下の基

【化12】

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は、

【化13】

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を表す。

【0017】

本発明の別の態様は、式Ｉの化合物
［式中
Ａが、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｂが、ＣＨを表し；
Ｒ¹が、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、

【化14】

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を表し；

【0018】

Ｘが、

【化15】

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を表し、以下の基

【0019】

【化16】

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は、

【化17】

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を表す］
又はその塩、特に生理学的に許容可能なその塩を含む。

【発明を実施するための形態】

【0020】

（使用する用語及び定義）
一般定義：
本明細書中で具体的に定義されていない用語には、開示及び文脈を考慮して当業者により与えられるような意味が与えられるべきである。しかし本明細書で使用される場合、その反対であると特定されない限り、以下の用語は、指摘された意味を有し、以下の慣例に従う。
以下に定義された基、ラジカル、又は部分において、炭素原子の数は、多くの場合、基に先行して特定され、例えば、Ｃ_1-6−アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、２個以上のサブグループを含む基については、最後に指名されたサブグループがラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ_1-3−アルキル−」は、Ｃ_1-3−アルキル−基に結び付いたアリール基を意味し、その置換基が結合されるコア部又は基にはＣ_1-3−アルキル−基が結び付く。
本発明の化合物が化学名の形態及び式として描写されていて、いずれかの矛盾がある場合には、式が優先されるものとする。
アスタリスクは、下位の式において、定義された通りにコア分子に接続されている結合を示すために使用することができる。

【0021】

置換基の原子の数え方は、その置換基が結合しているコア部又は基に最も近い原子から始まる。
例えば、「３−カルボキシプロピル基」という用語は、以下の置換基

【化18】

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（式中、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に結合している）を表す。「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」又は「シクロプロピルメチル−」基という用語は、以下の基

【化19】

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を表す。
アスタリスクは、定義された通りにコア分子に接続されている結合を示すために下位の式において使用することができる。

【0022】

立体化学／溶媒和物／水和物：
具体的に指摘されていない限り、明細書及び付随する特許請求の範囲全体に渡り、与えられた化学式又は名称は、互変異性体及びすべての立体、光学及び幾何異性体（例えば鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）ならびにそのラセミ体、ならびに別個の鏡像異性体が異なる割合で含まれる混合物、ジアステレオマー混合物、又はこのような異性体及び鏡像異性体が存在する、前述の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容可能なその塩及びその溶媒和物を含めた塩、例えば、遊離化合物の溶媒和物を含めた水和物又は化合物の塩の溶媒和物などを包含するものとする。

【0023】

塩：
「薬学的に許容可能な」という語句は、本明細書中で利用される場合、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、又は他の問題もしくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、ならびに妥当な損益比の釣り合いがとれているような化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指す。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」は、その酸性塩又は塩基性塩を作製することによって親化合物が改質されている開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容可能な塩の例として、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機又は有機酸塩；カルボン酸など酸性残基のアルカリ又は有機塩などが挙げられる。例えば、このような塩として、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２“−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２．２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−樟脳酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、炭酸、ケイヒ酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−二スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸由来の塩が挙げられる。さらに薬学的に許容可能な塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属からの陽イオンを用いて形成することができる（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J． Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19もまた参照されたい）。
本発明の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的手法により塩基性又は酸性の部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的にこのような塩は、水又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル、又はこれらの混合物などの有機希釈剤中で、これらの化合物の遊離酸又は塩基の形態と、十分な量の適当な塩基又は酸とを反応させることによって調製することができる。
例えば、本発明の化合物（例えばトリフルオロ酢酸塩）を精製又は単離するのに有用な上述されたもの以外の酸の塩もまた本発明の一部を構成する。

【0024】

ハロゲン：
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を一般的に意味する。
アルキル：
「Ｃ_1-n−アルキル」（式中、ｎは２〜ｎの整数である）という用語は、単独又は別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、１〜ｎ個のＣ原子を有する、非環式の、飽和した、分枝又は直鎖の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、Ｃ_1-5−アルキルという用語は、ラジカルＨ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−及びＨ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−を包含する。
アルケニル：
「Ｃ_2-n−アルケニル」という用語は、前記基のそれらの炭素原子の少なくとも２つが二重結合により互いに結合している場合、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ_1-n−アルキル」の定義において定義されたような基に用いられる。
シクロアルキル：
「Ｃ_3-n−シクロアルキル」（式中、ｎは、４〜ｎの整数である）という用語は、単独又は別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式の、飽和した、非分枝の炭化水素ラジカルを意味する。例えばＣ_3-7−シクロアルキルという用語として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。

【0025】

アリール：
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、単独又は別のラジカルとの組合せのいずれかにおいて、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族の単環式基を意味し、これら炭素原子は第２の５又は６員の炭素環式基にさらに縮合していてもよく、この第２の炭素環式基は、芳香族、飽和又は不飽和であってもよい。アリールとして、これらに限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。
ヘテロシクリル：
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）_r（式中ｒ＝０、１又は２である）から選択される１個又は複数のヘテロ原子を含有する芳香族環系を含めた、３〜１４個の環原子からなる飽和又は不飽和の単環式又は多環式環系を意味し、このヘテロ原子のどれもが芳香族環の一部ではない。「ヘテロ環」という用語は、すべての可能な異性体の形態を含むことを意図する。
したがって、「ヘテロシクリル」という用語は、適当な原子価が維持されている限り、各形態は共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして描写されていない以下の例示的構造を含む：

【0026】

【化20】

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【0027】

ヘテロアリール：
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）_r（式中、ｒ＝０、１又は２である）から選択される１個又は複数のヘテロ原子を含有する、５〜１４個の環原子からなる、単環式又は多環式の環系を意味し、このヘテロ原子のうちの少なくとも１個は芳香族環の一部である。「ヘテロアリール」という用語は、すべての可能な異性体の形態を含むことを意図する。

【0028】

したがって、「ヘテロアリール」という用語は、適当な原子価が維持されている限り、各形態は、共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして描写されていない以下の例示的構造を含む：

【化21】

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【0029】

上記で与えられた多くの用語は、式又は基の定義において繰り返し用いられてもよく、各場合において互いに独立に上記の意味の１つを有する。

【0030】

（調製の一般的方法）
本発明の化合物は当業者に周知の技術に従って調製することができる。
本発明の化合物はスキーム１に従って合成することができる。

【化22】

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【0031】

ニトリルをＬｉＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳと反応させてベンズアミジンを得た。ベンズアミジンを酸ヒドラジドで溶解し、トリアゾール系を得た。このトリアゾールを塩基性条件下にて２−ブロモ酢酸メチルエステルと結合させ、異なる量の異性体系と共に所望のトリアゾール−１−イル-酢酸メチルエステルを得た。トリアゾール−１−イル-酢酸メチルエステルをＬｉＯＨを用いて加水分解し、対応する酸を得た。異性体はエステルの加水分解の前か後のどちらかで分離した。最後にトリアゾール−１−イル−酢酸を１つ以上のステップのいくつかの反応型で反応させて所望のトリアゾール化合物を得た。

【0032】

（生物学アッセイ）
ｍＧｌｕＲ５のポジティブモジュレーションを、ヒト組換えｍＧｌｕＲ５を発現しているＨＥＫ２９３細胞系において測定し、カルシウムに基づくＦＬＩＰＲアッセイで検出する。細胞を、１０％ＦＣＳ、２μｇ／ｍＬテトラサイクリン、１００μｇ／ｍＬハイグロマイシン及び５００μｇ／ｍＬジェネティシン（ｇｎｅｔｉｃｉｎ）で補充したＤＭＥＭで培養する。細胞培地を、アッセイの３〜７日前にテトラサイクリン不使用の細胞培地と交換する。アッセイの１日前に、細胞培地を、グルタミン及びフェノールレッドなしのＤＭＥＭと交換し、１０％ＦＣＳ、１００μｇ／ｍＬハイグロマイシン及び５００μｇ／ｍＬジェネティシン（ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）を補充する。アッセイ当日、やや集密な培養物の培地を除去し、１７５ｃｍ２培養フラスコあたり２．５ｍｌのＥＤＴＡ（０．０２％）を加えて１分間かけて細胞を分離する。細胞はリンガー溶液（１４０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ；ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整したもの）に再懸濁し、プールし、リンガー液を加えて体積を５０ｍＬに調整する。細胞懸濁液を１５００Ｕ／分（４２５ｇ）で５分間遠心分離する。上清を除去し、細胞を５０ｍｌの新鮮なリンガー液で２回洗浄し、再び前のように遠心分離する。上清を再び除去し、ペレットをリンガー液に再懸濁して１，０００，０００細胞／ｍｌ（１×１０⁶細胞／ｍＬ）とする。細胞を、ＢＤ ＢｉｏＣｏａｔポリ−Ｄ−リシン３８４穴プレートに播く（細胞２０．０００個／ウェル；２０μｌ／ウェル）。次に、ふたを被せたプレートを、３７℃／１０％ＣＯ２で、使用するまでインキュベートする。染料の添加については、２０μｌのカルシウム−４アッセイキット溶液（リンガー液中に、製造者の説明に従って調製したもの）を細胞に加え、プレートを３７℃で８０分間、次に室温で１０分間インキュベートする。

【0033】

対照、化合物希釈及びアッセイ実施：
各アッセイプレートは、「高」及び「低」対照：
低対照 １％ＤＭＳＯ／リンガー液＋基底グルタミン酸活性化（１００％ＣＴＬと定める）
高対照 １０μＭ ＣＤＰＰＢ＋基底グルタミン酸活性化（２００％ＣＴＬと定める）
のウェルを収容した。
試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ希釈して、所望の濃度の１００倍とする。次のステップにおいて、化合物が所望の最終アッセイ濃度の４倍の濃度になるように、化合物をリンガー液に希釈する。最終ＤＭＳＯ濃度は、１％とした。
次に、各化合物溶液２０μｌをアッセイプレートに移し、Ｃａ２＋動態を測定して、固有の化合物活性を明らかにする。ＦＬＩＰＲデバイス中で５分間インキュベートした後、グルタミン酸含有リンガー液（可能な最大グルタミン酸効果のおよそ５％の基底刺激に調整したグルタミン酸濃度）２０μｌによる第２の刺激を加え、モジュレーション効果について、ウェルの動力学的なＣａ２＋反応を測定した。
分析：
Ｃａ放出に関連した蛍光シグナルのピーク高さ（９〜６６）をＥＣ５０に使用する。
モジュレーションのＥＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで非線形回帰により算出する（表１）。

【0034】

表１

【表1】

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【0035】

（治療方法）
本発明は、限定はしないが、精神障害、認知障害及び認知症の治療をはじめとする、ｍＧｌｕＲ５ポジティブモジュレーターの活性が治療利益をなす疾患及び／又は状態の治療において有用である、一般式Ｉの化合物を対象とする。
一般式Ｉの化合物は、統合失調症、統合失調性感情障害及び物質誘発精神障害を含めた精神障害；加齢に伴う学習及び記憶の機能障害又は喪失、脳卒中後認知症、集中力欠如、軽度認知障害、アルツハイマー病における認知機能障害及び統合失調症の認知機能障害を含めた認知障害及び認知症の治療に有用である。
したがって、本発明はまた、医薬としての一般式Ｉの化合物に関する。
本発明の別の態様は、ｍＧｌｕＲ５ポジティブモジュレーターの活性が治療利益をなす疾患及び／又は状態の治療のための、一般式Ｉの化合物の使用に関する。
さらに本発明は、精神障害、認知障害及び認知症の治療のための、一般式Ｉの化合物の使用に関する。
さらに本発明は、統合失調症、統合失調性感情障害及び物質誘発精神障害を含めた精神障害；加齢に伴う学習及び記憶の機能障害又は喪失、脳卒中後認知症、集中力欠如、軽度認知障害、アルツハイマー病における認知機能障害及び統合失調症の認知機能障害を含めた認知障害及び認知症の治療のための、一般式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の別の態様では、本発明は、有効量の一般式Ｉの化合物をヒトに投与することを含む、上記疾患及び状態の治療又は予防のための方法に関する。

【0036】

（用量）
１日あたり適用できる一般式Ｉの化合物の用量範囲は、通常０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、より好ましくは５〜５００ｍｇであり、最も好ましくは１０又は１００ｍｇである。それぞれの用量単位は好都合に０．１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇ含有していてもよい。
当然、実際の薬学的有効量又は治療用量は、患者の年齢及び体重、投与経路ならびに疾患の重症度などの当業者に公知の要因によって決まる。いずれの場合においても、組み合わせは、薬学的に有効な量が患者固有の状態に応じて送達されるような用量及び方法において投与される。
（医薬組成物）
式の化合物を投与するための適切な製剤は当業者に明らかとなり、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、坐剤、ロゼンジ、トローチ、溶液、シロップ、エリキシル剤、匂い袋、注射物質、吸入剤及び粉末などが挙げられる。１つ又は複数の医薬活性物質の含有量は、組成物全体の１〜９９重量％、好ましくは１０〜９０重量％、より好ましくは２０〜７０重量％の範囲にあるべきである。適切な錠剤を、例えば１つ以上の式Ｉの化合物を公知の賦形剤、例えば不活性の希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、バインダー及び／又は潤滑剤と混合することにより得てもよい。錠剤は数層からなってもよい。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体との混合物において含む製剤処方である。

【0037】

（併用療法）
本発明の別の態様は、本発明の活性化合物が別の活性化合物と一緒に投与される併用療法に関する。したがって本発明は、そのうちの一つが本発明の活性化合物である、そのような有効成分の組み合わせを提供する製剤処方にも関する。そのような組み合わせは、固定用量混合薬（組み合わせるべき有効成分が同一の製剤処方に含まれる）又は独立用量混合薬（有効成分が別個の製剤処方に含まれる）であってもよい。
したがって、本発明の別の態様は、本発明のそれぞれの活性化合物、好ましくは少なくとも１つの本発明の活性化合物と、例えば、抗精神病薬、例えばハロペリドール、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール（ａｒｉｐｒｉｐａｚｏｌｅ）及びオランザピン；抗鬱剤、例えば選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び二重セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；気分安定剤、例えばリチウムバルプロエート及びラモトリジン；β−セクレターゼ阻害剤；γ−セクレターゼ阻害剤；γ−セクレターゼ調節薬；アミロイド凝集阻害剤、例えばｓｃｙｌｌｏ−イノシトール；直接的又は間接的作用神経保護的及び／又は疾患修正物質；抗酸化剤、例えばビタミンＥ、イチョウ（ｇｉｎｋｏ ｂｉｌｏｂａ）又はギンコライド（ｇｉｎｋｏｌｉｄｅ）；抗炎症物質、例えばＣｏｘ阻害剤、ＮＳＡＩＤｓ（追加的にＡβ（Ａベータ）低減特性を有する又はＡβ（Ａベータ）低減特性のみを有する）；ＨＭｇ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばスタチン；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えばメマンチン；ＡＭＰＡ受容体作動薬；ＡＭＰＡ受容体のポジティブモジュレーター、ＡＭＰｋｉｎｅｓ、グリシントランスポーター１阻害剤；モノアミン受容体再取り込み阻害剤；神経伝達物質の濃度又は放出を調節する物質；成長ホルモンの分泌を誘導する物質、例えばイブタモレンメシラート（ｉｂｕｔａｍｏｒｅｎ ｍｅｓｙｌａｔｅ）及びカプロモレリン（ｃａｐｒｏｍｏｒｅｌｉｎ）；ＣＢ−１受容体拮抗薬又はインバース作動薬；抗生物質、例えばミノサイクリン又はリファンピシン；ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ９又はＰＤＥ１０阻害剤、ＧＡＢＡＡ受容体インバース作動薬；ＧＡＢＡＡ α５受容体インバース作動薬；ＧＡＢＡＡ受容体拮抗薬；ニコチン受容体作動薬又は部分作動薬又はポジティブモジュレーター；α４β２ニコチン受容体作動薬又は部分作動薬又はポジティブモジュレーター；α７ニコチン受容体作動薬又は部分作動薬；ヒスタミン受容体Ｈ３拮抗薬；５−ＨＴ４受容体作動薬又は部分作動薬；５−ＨＴ６受容体拮抗薬；α２−アドレナリン受容体拮抗薬、カルシウム拮抗薬；ムスカリン受容体Ｍ１作動薬又は部分作動薬又はポジティブモジュレーター；ムスカリン受容体Ｍ２拮抗薬；ムスカリン受容体Ｍ４拮抗薬；ムスカリン受容体Ｍ４のポジティブアロステリックモジュレーター；代謝調節型グルタミン酸受容体５のポジティブアロステリックモジュレーター；代謝調節型グルタミン酸受容体２拮抗薬；代謝調節型グルタミン酸受容体２／３作動薬；代謝調節型グルタミン酸受容体２のポジティブアロステリックモジュレーター、ならびに本発明の活性化合物の効果及び／又は安全性を高め、ならびに／あるいは望ましくない副作用を低減するように、受容体又は酵素を調節する他の物質の群から選択される、別の活性化合物との組み合わせに関する。

【0038】

本発明の活性化合物はまた、上記の疾患及び症状の治療のために、例えばＡβもしくはその一部を用いた能動免疫法、又はヒト化抗Ａβ抗体、ナノ抗体又は抗体断片を用いた受動免疫法などの免疫療法と組み合わせて用いてもよい。
本発明の活性化合物はまた、ハロペリドール、フルペンチキソール、フルスピリレン、クロルプロチキセン、プロチペンジル、レボメプロマジン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、パリペリドン、アミスルプリド（ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ）、ジプラシドン、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌ）、スルピリド、ゾテピン、セルチンドール、フルフェナジン、ペルフェナジン、ペラジン、プロマジン、クロルプロマジン、レボメプロマジン、ベンペリドール、ブロムペリドール、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄ）、メルペロン、ピパンペロン、イロペリドン、アセナピン、ペロスピロン、ブロナンセリン、ルラシドンなどの抗精神病薬と組み合わせてもよい。
本発明の活性化合物はまた、アミトリプチリン・イミプラミン塩酸塩、イミプラミンマレエート、ロフェプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンなどの抗鬱薬と組み合わせてもよい。
あるいは、本発明の活性化合物はまた、セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤、例えば、アラプロクラート、シタロプラム エスシタロプラム、クロミプラミン、デュロキセチン、フェモキセチン、フェンフルラミン、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン、ベンラファキシン、ジメリジン、ビシファジン、デスベンラファキシン、ブラソフェンシン（ｂｒａｓｏｆｅｎｓｍｅ）及びテソフェンシンと組み合わせてもよい。

【0039】

本発明の組み合わせを、同時に１つの同一剤形で、すなわち組み合わせ製剤の形態で、例えば、２成分が１つの錠剤に、例えば、該錠剤の異なる層に組み入れて提供してもよい。組み合わせを別個に、独立した組み合わせの形態で、すなわち、本発明の活性化合物を１つの剤形で提供し、かつ１種以上の上記組み合わせパートナーを別の剤形で提供してもよい。これらの２つの剤形は、同一剤形、例えば２つの錠剤（一方が治療有効量の本発明の活性化合物を含有し、かつ一方が治療有効量の上記組み合わせパートナーを含有する）の同時投与であってもよい。所望により、異なる投与形態を組み合わせてもよい。任意のタイプの適切な投与形態を提供しうる。
本発明の活性化合物又は生理学的に許容可能なその塩は、別の活性物質と組み合わせて、同時に又は時間差であるが特に近接した時間内に一緒に、使用しうる。同時に投与する場合は、２つの活性物質を一緒に患者に与え；時間差で投与する場合は、２つの活性物質を１２時間以内、特には６時間以内の時間内に、連続的に患者に与える。
用量又は投与形態は制限されず、本発明の枠組みにおいて、任意の適切な剤形を使用しうる。例えば、剤形は、固体製剤、例えば、パッチ、錠剤、カプセル剤、丸薬、ペレット剤、糖衣錠、粉末、トローチ、坐剤、液体製剤、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、液滴、シロップ、エリキシル剤、又は気体製剤、例えば、エアロゾル、スプレーなどから選択されうる。
剤形は有利には、用量単位で形成され、各用量単位は、存在する各活性成分の単一用量を供給するように適合される。投与経路及び剤形に依存して、それに応じて成分が選択される。
上記組み合わせパートナーの用量は、便宜上、通常推奨される最低用量の１／５から通常推奨される用量の１／１までとしてもよい。
製剤の性質に応じて、例えば１日に１、２、３又は４回、剤形を患者に投与する。遅延又は持続性放出製剤又は他の医薬製剤の場合、剤形を異なるように（例えば週又は月１回など）投与してもよい。本発明の活性化合物を１日に３回又はそれより少ない回数、より好ましくは１日に１回又は２回投与するのが好ましい。

【0040】

（一般式Ｉの化合物の調製例）
特に指定のない限り、以下に記載される実施例の化合物の１つ以上の互変異性体の形態はその場で調製され及び／又は単離されうる。以下に記載される実施例の化合物のすべての互変異性体の形態が開示されているものと考えられるべきである。
本発明は以下の実施例により説明され、以下の略語が用いられうる。
（略語）
ＲＴ：室温
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＫＯｔＢｕ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＰＦＴＵ：ペンタフルオルフェノール−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐａｔ）
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルアミン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＥｔＯＡＣ：酢酸エチル
ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド
ＴＢＴＵ：［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウム；テトラフルオロボラート
ＨＡＴＵ：（Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）
ｃｏｎｃ.：濃
ｍｉｎ.：分
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＨＣｌ：塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄ ａｃｉｄ）
ＢＩＮＡＰ：２, ２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル（ｂｉｎａｐｈｚｈｙｌ）
ＢＹＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐａｔｅ）
ＣＤＴ ビス−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メタノン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
デス・マーチン（Ｄｅｓｓ− Ｍａｒｔｉｎ）：１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール

【0041】

（分析方法）
以下の実施例において示されるすべての化合物は、理論同位体パターンと合致する正しい質量スペクトルを示した。実際上の理由により、主な同位体ピークの１つのみを質量スペクトルの代表データとして示す。
ＨＰＬＣ分析法の一覧：
方法１：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＩＣ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ
流量：７０ｍｌ／分
移動相：７５％ ＣＯ₂、０．２％ＤＥＡを含む２５％エタノール
波長：２５４

【0042】

方法Ａ：
Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ、Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９０／２６９５ ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ ９９６／２９９６ ダイオードアレイ検出器（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙｄｅｔｅｃｔｏｒ）
溶離液：
Ａ：０．１０％ＴＦＡを含む水
Ｂ：０．１０％ＴＦＡを含むアセトニトリル
グラジエント：

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カラム：Ｍｅｒｃｋ Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）Ｆｌａｓｈ ＲＰ‐１８ｅ、３ｍｍ×１００ｍｍ（温度：２５℃一定)

【0043】

方法Ｂ：
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ ＭＳ、Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９０／２６９５ ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ ９９６／２９９６ ダイオードアレイ検出器（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙｄｅｔｅｃｔｏｒ）
溶離液：
Ａ：０．１０％ＴＦＡを含む水
Ｄ：メタノール
グラジエント：

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カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ３．５μｍ、４．６×２０ｍｍ ＩＳ（商標）（温度：４０℃一定）
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出：２１０−４００ｎｍ

【0044】

方法Ｃ：
ＤＡ及びＭＳ検出器付きＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶離液：
Ａ：０．１０％ＮＨ₃を含む水
Ｄ：メタノール
グラジエント：

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カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ（温度：６０℃一定）

【0045】

方法Ｄ：
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ ２０００ＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１００、バイナリポンプ
溶離液：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：メタノール
グラジエント：

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カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ（温度：４０℃一定）
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出：２１０−５００ｎｍ

【0046】

方法Ｅ：
Ａｇｉｌｅｎｔ １２００システム
溶離液：
Ａ：０．１０％ギ酸を含む水
Ｂ：０．１０％ギ酸を含むアセトニトリル
グラジエント：

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カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳｔａｂｌｅＢｏｎｄ Ｃ１８、３．０×３０ｍｍ、１．８μｍ（温度：２５℃一定）
検出：２５４ｎｍ

【0047】

方法Ｆ：
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ ＭＳ、Ｗａｔｅｒｓ ２６９０／２６９５
溶離液：
Ａ：０．１０％ＮＨ₃を含む水
Ｄ：アセトニトリル
グラジエント：

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カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ３．５μｍ、４．６×２０ｍｍ（温度：２５℃一定）
検出：２１０−５００ｎｍ

【0048】

方法Ｇ：
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ ２０００ＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１００、バイナリポンプ
溶離液：
Ａ：０．０３２％アンモニアを含む水
Ｂ：メタノール
グラジエント

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カラム：ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ（温度４０℃一定）
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出：２１０−５００ｎｍ

【0049】

方法Ｈ：
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ ２０００ＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１００、バイナリポンプ
溶離液：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：メタノール
グラジエント：

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カラム：ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ（温度：６０℃一定）
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出：２１０−５００ｎｍ

【0050】

方法Ｉ：
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ ２０００ＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１００、バイナリポンプ
溶離液：
Ａ：０．１０％ＴＦＡを含む水
Ｂ：メタノール
グラジエント：

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カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ（温度：６０℃一定）
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出：２１０−５００ｎｍ

【0051】

方法Ｊ：
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ ２０００ＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１００、バイナリポンプ
溶離液：
Ａ：０．１０％ＴＦＡを含む水
Ｂ：メタノール
グラジエント：

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カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ（温度：４０℃一定）
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出：２１０−５００ｎｍ

【0052】

方法Ｋ：
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出器及び質量検出器付きＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶離液：
Ａ：０．１０％ＴＦＡを含む水
Ｂ：０．１０％ＴＦＡを含むメタノール
グラジエント：

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カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：６０℃一定）

【0053】

方法Ｌ：
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出器及び質量検出器付きＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ
溶離液：
Ａ：０．１３％ＴＦＡを含む水
Ｂ：０．０８％ＴＦＡを含むメタノール
グラジエント：

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カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１，７μｍ（温度：６０℃一定）

【0054】

方法Ｍ：
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出器付きＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ
溶離液：
Ａ：０．１３％ＴＦＡを含む水
Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含むメタノール
グラジエント：

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カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、２，５μｍ（温度：６０℃一定）

【0055】

方法Ｎ：
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出器及び質量検出器付きＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶離液：
Ａ：０．１０％ＮＨ₃を含む水
Ｄ：０．１０％ＮＨ₃を含むメタノール
グラジエント

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カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ３.５μｍ、４．６×３０ｍｍ（温度：６０℃一定）

【0056】

方法Ｏ：
ＷＡＴＥＲＳ ＺＱ ２０００ＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１００、バイナリポンプ
溶離液：
Ａ：０．０３２％アンモニアを含む水
Ｂ：アセトニトリル
グラジエント：

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カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ（温度：４０℃一定）
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出：２１０−５００ｎｍ

【0057】

方法Ｐ：
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出器及び質量検出器付きＡｇｉｌｉｅｎｔ １１００
溶離液：
Ａ：０．１０％ＴＦＡを含む水
Ｄ：０．１０％ＴＦＡを含むメタノール
グラジエント

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カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ（温度：６０℃一定）

【0058】

方法Ｑ：
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出器及び質量検出器付きＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ
溶離液：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：メタノール
グラジエント：

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カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１，７μｍ（温度：６０℃一定）

【0059】

方法Ｒ：
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出器及び質量検出器付きＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶離液：
Ａ：０．１０％ＴＦＡを含む水
Ｂ：メタノール
グラジエント：

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カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：６０℃一定）

【0060】

方法Ｓ：
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出器及び質量検出器付きＡｃｑｕｉｔｙ
溶離液：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：メタノール
グラジエント：

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カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１，７μｍ（温度：６０℃一定）
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出：２１０−４００ｎｍ

【0061】

方法Ｔ：
Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ ＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＵＰＬＣ
溶離液：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：０．０８％ＴＦＡを含むアセトニトリル
グラジエント：

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カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、２．７μｍ（温度：６０℃一定）
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出：２１０−５００ｎｍ

【0062】

方法Ｕ：
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出器及び質量検出器付きＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ
溶離液：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：０．０８％ＴＦＡを含むメタノール
グラジエント：

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カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１，７μｍ（温度：６０℃一定）

【0063】

方法Ｖ：
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出器付きＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ
溶離液：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：メタノール
グラジエント：

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カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２．１×２０ｍｍ、２，５μｍ（温度：６０℃一定）

【0064】

方法Ｗ：
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出器及び質量検出器付きＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶離液：
Ａ：０．１％アンモニアを含む水
Ｂ：０．１％アンモニアを含むメタノール
グラジエント

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カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：６０℃一定）

【0065】

方法Ｘ：
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出器及び質量検出器付きＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶離液：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：メタノール
グラジエント：

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カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：６０℃一定）

【0066】

方法Ｙ：
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出器及び質量検出器付きＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ
溶離液：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：メタノール
グラジエント：

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カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（温度：６０℃一定）

【0067】

方法Ｚ：
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ ２０００ＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１００、バイナリポンプ
溶離液：
Ａ：０．０１％アンモニアを含む水
Ｂ：メタノール
グラジエント

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カラム：ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ（温度：４０℃一定）
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出：２１０−５００ｎｍ

【0068】

方法ＡＡ：
Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ：ＬＣＭ／ＭＳ ＡＰＩ ２０００、ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
二波長：２２０及び２６０ｎｍ
溶離液：
Ａ：０．０５％ＴＦＡを含む水
Ｂ：アセトニトリル
グラジエント：

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カラム：Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、２．７μｍ（温度：２０℃一定）

【0069】

方法ＡＢ：
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出器及び質量検出器付きＡｇｉｌｉｅｎｔ １２００
溶離液：
Ａ：０．１０％ＴＦＡを含む水
Ｄ；メタノール
グラジエント：

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カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ２．５μｍ、３×３０ｍｍ（温度：６０℃一定）

【0070】

方法ＡＣ：
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出器及び質量検出器付きＡｇｉｌｉｅｎｔ １２００
溶離液：
Ａ：０．１０％ＴＦＡを含む水
Ｄ：メタノール
グラジエント

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カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ ２．５μｍ、３×３０ｍｍ（温度：６０℃一定）

【0071】

方法ＡＤ：
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ ２０００ＭＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１００、バイナリポンプ
溶離液：
Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水
Ｂ：メタノール
グラジエント：

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カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、２．５μｍ（温度：６０℃一定）
ダイオードアレイ（ｄｉｏｄｅｎａｒｒａｙ）検出：２１０−５００ｎｍ

【0072】

（中間体の合成）
６．０１．構築ブロックの合成
６．０１．０１ ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イルアミンヒドロブロミド

【化23】

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６．０１．０１．１ ５−ブロモ−アゼパン−４−オンヒドロブロミド

【化24】

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濃酢酸（５０ｍＬ）中の６２％ＨＢｒ溶液（３２ｍＬ）を濃酢酸（６００ｍＬ）中のヘキサヒドロ−アゼピン−４−オンヒドロクロリド（５０ｇ）に加えた。次に濃酢酸（５０ｍＬ）中の臭素（１７．２ｍＬ）を反応物に滴下した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ／ ＭｅＯＨ（８／２）の混合物から結晶化させて７９ｇの所望の化合物を得た。
（Ｍ＋Ｈ）⁺：１９２

【0073】

６．０１．０１．２ ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イルアミンヒドロブロミド

【化25】

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チオ尿素（１．４４ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−アゼパン−４−オンヒドロブロミド（４ｇ）に加え、８０℃にて３時間及びＲＴにて週末にかけて撹拌した。析出物を濾過して乾燥し、３．８ｇの生成物を得た。
Ｒ_t：０．６１分（方法Ｃ）
（Ｍ＋Ｈ）⁺：１７０
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イルアミンヒドロブロミドと同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表2】

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【0074】

６．０１．０６ ２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン

【化26】

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６．０１．０６．０１ ２−アミノ−４， ５， ７， ８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化27】

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ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ．ブチル−ジカルボナート（５．７ｇ）を０−５℃にてＴＨＦ（７５ｍＬ）中の５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル−アミン（４ｇ）に加えた。反応物をＲＴにて一晩中撹拌した。溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を蒸発させて５．９ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_f：０．５９（ジクロロメタン ７：酢酸エチル ２：メタノール １）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：２７０

【0075】

６．０１．０６．０２ ２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン

【化28】

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亜硝酸ｔｅｒｔ.−ブチル（２３８μｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中の臭化銅(II)（４４７ｍｇ）に加えた。反応物をＲＴにて１０分間撹拌し、次に２−アミノ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］−アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７０ｍｇ）を加えた。反応物を６０℃にて３０分撹拌した。反応物をＨＰＬＣにより精製した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中に溶解し、ＲＴにて１時間撹拌した。混合物をエバポレートして１１２ｍｇの所望の生成物を得た。Ｒ_t：０．９２分（方法Ｉ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：２３３／２３５

【0076】

６．０１．０７ Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル）−アセトアミド

【化29】

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６．０１．０７．０１ ２−アセチルアミノ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化30】

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塩化アセチル（９５ｍｇ）を１５℃にてピリジン（５ｍＬ）中の２−アミノ−４，５，７，８−テトラヒドロ-チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１２ｍｇ）に加えた。反応物をＲＴにて３時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水（１ｍＬ）を加えた。この溶液をＡｌｏｘ（４０ｍＬ）及びＥｘｔｒｅｌｕｔ（１００ｍＬ）で濾過し、エバポレートして、１２７ｍｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋：３１２

【0077】

６．０１．０７．０２ Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル）−アセトアミド

【化31】

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トリフルオロ酢酸（３５ｍｌ）をクロロホルム（８０ｍＬ）中の２−アセチルアミノ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］−アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ）に加えた。反応物をＲＴにて３時間撹拌し、濃縮した。残留物をクロロホルム（７５ｍＬ）に溶解して炭酸カリウム溶液（２．５Ｍ）で塩基性化した。クロロホルム層を分離して濃縮し、１．３ｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１２

【0078】

６．０１．０８ １−メチル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ウレア

【化32】

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【0079】

６．０１．０８．０１ ３−ブロモ-ピペリジン−４−オン ヒドロブロミド

【化33】

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酢酸中の３３％ＨＢｒ（４．７ｍＬ）及び酢酸（３０ｍＬ）中の臭素（１１．４ｇ）を酢酸（６０ｍＬ）中のピペリジン−４−オン（１０ｇ）の撹拌溶液へＲＴにてゆっくり加えた。反応混合物をさらに４５分間周囲温度にて撹拌し、酢酸を減圧下にて完全に除去した。残留物をアセトン（２００ｍＬ）に溶解し、１時間還流させ、冷却、濾過、及びアセトンで洗浄して乾燥し、１５．２ｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋：１８０

【0080】

６．０１．０８．０２ ４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミン ジヒドロブロミド

【化34】

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チオ尿素（４．５５ｇ）をエタノール（１５２ｍＬ）中の３−ブロモ-ピペリジン−４−オン ヒドロブロミド（１５．２ｇ）に加え、２０時間還流させた。反応物を冷却し、固形物を濾過し、エタノールで洗浄して乾燥し、１５．８ｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋：１８４

【0081】

６．０１．０８．０３ ２−アミノ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化35】

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４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン（１５．８ｇ）及びジオキサン（１００ｍＬ）を水（１５８ｍＬ）中の炭酸カリウム（１５．２ｇ）に加えた。ジオキサン（５８ｍＬ）中のジｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１３．１ｇ）を０℃にて加えた。反応混合物を３時間周囲温度にて撹拌した。反応混合物を水で希釈し、固形物をシリカゲルにより濾過し、水で洗浄し(２×５０ｍＬ)、所望の生成物を得た。濾液を濃縮し、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、１１．６ｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．４１（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），３，５６（ｔ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）＋：２５６

【0082】

６．０１．０８．０４ ２−フェノキシカルボニルアミノ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化36】

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ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の炭酸カルシウム（３９ｇ）及びクロロギ酸フェニル（３６．８ｇ）をＴＨＦ（１Ｌ）中の２−アミノ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｇ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を１５時間ＲＴにて撹拌した。反応混合物をシリカゲルにより濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下にて濃縮した。残留物をヘキサン中の酢酸エチル（２０％）で洗浄し、６０ｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．４４（ｓ，９Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，２Ｈ），１１．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ）＋：３７６

【0083】

６．０１．０８．０５ ２−（３−メチル−ウレイド）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化37】

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メチルアミン（２５ｍｇ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２−フェノキシカルボニルアミノ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ−［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）に加えた。反応物を１２時間ＲＴにて撹拌し、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ヘキサン中酢酸エチル（４０％））で精製し、１５１ｍｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋：３１３

【0084】

６．０１．０８．０６ １−メチル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−尿素

【化38】

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クロロホルム（６０ｍｌ）中のＴＦＡ（１０％）をクロロホルム（２８ｍｌ）中の２−（３−メチル−ウレイド）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ−［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ）に加え、２時間ＲＴにて撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をクロロホルムで希釈し、炭酸カリウム水溶液（２．５Ｍ）で塩基性化し、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０％）及びヘキサン（５０％）の混合液で洗浄し、１．５ｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋：２１３
１−メチル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］−ピリジン−２−イル）−尿素と同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表3】

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【0085】

６．０１．１０ ４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン

【化39】

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【0086】

６．０１．１０．０１ １−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド

【化40】

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塩化ベンジル（１０．２ｍＬ）を、ＤＭＦ（２８０ｍＬ）中のピペリジン−４−カルボン酸アミド（１０ｇ）及び炭酸カリウム（２１．６ｇ）に５℃にて加えた。反応物を一晩ＲＴにて撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水及びジクロロメタンに溶解した。有機層を分離してエバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール ９５：５〜９０：１０）で精製し、９．８ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_t：０．９５分（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：２１９

【0087】

６．０１．１０．０２ １−ベンジル−４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン

【化41】

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１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（７ｇ）及び３−クロロブタン−２−オン（１３ｍＬ）を６時間１８０℃にてマイクロ波の条件下にて撹拌した。混合物をメタノール及びｎ−メチルピリジノン中に希釈し、ＨＰＬＣにより精製して、１．４８gの所望の生成物を得た。
Ｒ_t：１．３２分（方法Ｆ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：２７１

【0088】

６．０１．１０．０３ ４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン

【化42】

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１−ベンジル−４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン（１．４８ｇ）をＲＴにて２８時間５０ｐｓｉの水素雰囲気及びパラジウム炭（１５０ｍｇ）の下で撹拌した。混合物を濾過及びエバポレートし、１．１ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_t：０．９１分（方法Ｆ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：１８１

【0089】

６．０１．１１ １−メチル−３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン

【化43】

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【0090】

６．０１．１１．０１ （１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（２−ニトロ−ベンジル）−アミン

【化44】

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２−ニトロベンズアルデヒド（５９５５ｇ）をメタノール（１０Ｌ）中に窒素雰囲気下にて懸濁し、メタノール（５Ｌ）中の４−アミノ−１−ベンジル−ピペラジン（７５００ｇ）を３０分間にわたり加えた。反応物を１時間ＲＴにて撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（６４２５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１０４４ｇ）の冷溶液を１０℃以下の温度に維持する割合で加えた。０℃での１時間及びＲＴでの１時間の撹拌の後、反応物を再び０℃に冷却し、塩酸水溶液（４ｍｏｌ/Ｌ）を加えた。次に反応混合物をＲＴにて３０分間撹拌し、再び０−１０℃に冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｏｌ/Ｌを）ｐＨ＝１４まで加え、反応物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒（ｓｏｌｖｅｎｄ）をエバポレートした。残留物をトルオールに溶解し、濾過し、再び濃縮して１２．８ｋｇの所望の生成物を得た。

【0091】

６．０１．１１．０２ ２−（（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル）−フェニル−アンモニウム ジヒドロクロリド

【化45】

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塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１ｇ）をエタノール（１８ｍＬ）中の（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（２−ニトロ−ベンジル）−アミン（２９０ｍｇ）に加えた。反応物を１５分間還流させた。ＤＭＦを反応物が希釈されるまで加えた。次に、エタノール中のＨＣｌ（５ｍＬ、１０Ｍ）を加え、溶媒を除去し、アセトン（８ｍＬ）を加えて、混合物をＲＴにて撹拌した。沈殿を濾過し、５５０ｍｇの所望の生成物を得た。Ｒ_f：０．３５（ジクロロメタン ９：メタノール １：アンモニア ０．１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：２９６

【0092】

６．０１．１１．０３ ３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン

【化46】

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ジイソプロピルアミン（１１０μＬ）及びＣＤＴ（２２ｍｇ）を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル）−フェニル−アンモニウム ジクロリド（５０ｍｇ）に加えた。反応物をＲＴにて１時間及び８５℃にて４時間撹拌した。次に、ジイソプロピルアミン（５５μＬ）及びＣＤＴ（１７ｍｇ）を加え、反応物を８５℃にて一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：９／１／０．１）により精製し、５０ｍｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_f：０．４５（ジクロロメタン ９：メタノール １：アンモニア ０．１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：３２２

【0093】

６．０１．１１．０４ ３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン

【化47】

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水素化ナトリウム（６０％油分散）（１ｇ）を３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（７ｇ）に０℃で窒素下にて加えた。反応物をＲＴにて１時間撹拌し、メチルヨージド（１．５ｍＬ）を加えた。反応物を１時間ＲＴにて撹拌し、水（６００ｍＬ）に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥及びエバポレートして７．３ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_f：０．８（石油エーテル／酢酸エチル：１／１）ａｌｏｘ、（Ｍ＋Ｈ）⁺：３３６

【0094】

６．０１．１１．０５ １−メチル−３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン

【化48】

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パラジウム炭（２ｇ）をメタノール（１５０ｍＬ）中の３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（７．３ｇ）に加え、５時間５０ｐｓｉの水素雰囲気下にて撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を除去した。ジエチルエーテルを加え、沈殿（ｐｒｅｃｉｐａｔｅ）を濾過し、３．４ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_f：０．６３（ジクロロメタン ９．５：メタノール ０．５）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：２４６

【0095】

６．０１．１２ ４−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン ヒドロクロリド

【化49】

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【0096】

６．０１.１２．０１ （１−ベンジル−５−クロロ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−フェニル−メタノール

【化50】

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ジエチルエーテル（３００ｍＬ）中のブロモベンゾール（１３６．６ｇ）をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のマグネシウム（２１．２ｇ）に加えた。グリニャール反応を少量のヨウ素を用いて開始し、ブロモベンゾール（ｂｒｏｍｅｂｅｎｚｏｌｅ）を加えることにより還流し続け、完了までさらに１５分間撹拌した。次に、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）中の１−ベンジル−５−クロロ−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−カルバルデヒド（２１．２ｇ）を加えた。混合物を２時間５０℃にて撹拌し、０℃のＨＣｌ溶液（２００ｍｌ、６Ｍ）でクエンチした。反応物を濾過し、濾液をジエチルエーテル及び水で洗浄した。濾液を炭酸ナトリウム溶液及びクロロホルム中に溶解した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、エバポレートして８９．９ｇの所望の生成物を得た。
Ｆｐ：１２４℃

【0097】

６．０１.１２．０２ （１−ベンジル−５−クロロ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−フェニル−メタノン

【化51】

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ジクロロメタン（８００ｍＬ）中の（１−ベンジル−５−クロロ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−フェニル−メタノール（８９ｇ）をジクロロメタン（６００ｍＬ）中のピリジニウムクロロクロマート（１１５．４ｇ）に滴下した。反応物を２．５日間ＲＴにて撹拌した。炭酸カリウム溶液を反応物に加え、混合物を２時間ＲＴにて撹拌し、セライトで濾過した。層を分離し、有機層を水で洗浄した。溶媒を除去して残留物をクロマトグラフィーにより精製し、６４．６ｇの所望の化合物を得た。Ｒ_f：０．５（トルオール／ＥＥ：８．５／１．５）

【0098】

６．０１.１２．０３ ７−ベンジル−４−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン

【化52】

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ナトリウム（１６．８ｇ）を１０℃にてエタノール（５００ｍＬ）に加えた。次に、塩酸ホルムアミジン（４８．５ｇ）を加え、反応物を１５分間６℃にて撹拌した。（１−ベンジル−５−クロロ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−フェニル−メタノン（２８ｇ）を加え、反応物をＲＴにて１７時間及び４０℃にて１時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルに溶解した。層を分離し、有機層を水で洗浄してエバポレートした。残留物をジエチルエーテルで結晶化（ｃｒｙｓｔａｌｙｓｅｄ）して１０．７ｇの所望の生成物を得た。Ｆｐ：８１−８２℃

【0099】

６．０１.１２．０４ ４−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン ヒドロクロリド

【化53】

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パラジウム炭をエタノール（２５０ｍＬ）及びＨＣｌ溶液（５４ｍＬ、１Ｍ）中の７−ベンジル−４−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン（１７ｇ）に加えた。反応物を８０℃及び５ｂａｒの水素下にて撹拌した。混合物を濾過及びエバポレートして１３．１ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_f：０．４５（ジクロロメタン ９：メタノール １：アンモニア ０．１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：３２２

【0100】

６．０１．１３ １−メチル−３−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン

【化54】

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【0101】

６．０１.１３．０１ （１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−４−イル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミン

【化55】

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１−フルオル−２−ニトロベンゼン（３．６ｇ）及び炭酸カリウム（８２．７ｇ）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（５．３ｇ）に加え、混合物を１５０℃にて２４時間撹拌した。反応物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をエバポレートし、残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル：９／１）により精製して５．９ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_f：０．１５（ヘプタン／酢酸エチル：８／２）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：３２６

【0102】

６．０１.１３．０２ Ｎ−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミン

【化56】

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鉄（１６８ｍｇ）を水（５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（１６０ｍＬ）に加えた。メタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−４−イル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミン（２４４ｍｇ）の溶液を加え、混合物を７０℃で窒素下にて撹拌した。混合物をセライトで濾過し、水を濾液に加えた。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をエバポレートし、１２１ｍｇの所望の生成物を得た。
（Ｍ＋Ｈ）⁺：２９６

【0103】

６．０１.１３．０３ １−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン

【化57】

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ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（１２１ｍｇ）及びＣＤＩ（７９ｍｇ）の混合物を２４時間ＲＴにて撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して１１９ｍｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺：３２２

【0104】

６．０１.１３．０４ １−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン

【化58】

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メチルヨージド（１７０ｍｇ）を１−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（３２０ｍｇ）及び水素化ナトリウム(６０％油分散)（５０ｍｇ）に加えた。反応物を１時間ＲＴにて撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をエバポレートし、残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミン：１／１／０．０１）により精製して、１５５ｍｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_f：０．３６（ヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミン：１／１／０．０１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：３３６

【0105】

６．０１.１３．０５ １−メチル−３−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン

【化59】

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パラジウム炭（２．５ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）中の１−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−４−イル）−3−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（４．６ｇ）に加えた。反応物を３時間５０℃にて及び３０ｂａｒの水素下にて撹拌した。反応物を濾過及びエバポレートして３ｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺：２４６

【0106】

６．０１．１４ ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イルアミン

【化60】

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尿素（６．６ｇ）を５−ブロモ−アゼパン−４−オン ヒドロブロミド（６ｇ）に加えた。混合物を２４時間７０℃にて撹拌した。反応物をＮａＯＨ（４Ｎ）で塩基性化し、クロロホルム及び酢酸エチルで抽出した。混合有機層をエバポレートし、８００ｍｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２，８２（ｍ，８Ｈ，４/ＣＨ２）、２，３０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）；（Ｍ＋Ｈ）⁺：１５４

【0107】

６．０１．１５ ２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン ヒドロクロリド

【化61】

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【0108】

６．０１.１５．０１ ４−ヒドロキシ−４−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化62】

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ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（９．９ｍＬ、１．６ｍｏｌ/Ｌ）を２−トリブチルスタンナニル（ｓｔａｎｎａｎｙｌ）−ピリミジン（３．８５ｇ）に−７８℃にて加えた。反応物を３０分間−７８℃にて撹拌し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−ピペリドン（２．１ｇ）を加えた。反応混合物を温め、ＲＴにて一晩撹拌した。次に、反応物を０℃に冷却し、水及び続いてＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。有機層を水及び飽和塩化アンモニア溶液で洗浄した。次に、有機層を乾燥及びエバポレートした。残留物をＨＰＬＣにより精製して４４８ｍｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_t：１．２１分（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：２８０

【0109】

６．０１.１５．０２ ４−ピリミジン−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化63】

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４−ヒドロキシ−４−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ）をピリジン（２．５ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．１８ｍｌ）を加えた。反応混合物をＲＴにて１日間撹拌した。反応物を水で分解し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を除去して８４ｍｇの所望の化合物を得た。Ｒ_t：１．３１分（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：２６２

【0110】

６．０１.１６．０１ ３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化64】

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テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５２ｍｇ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中の２−クロロピリジン（１００ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−（１，３，２）ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２７ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（０．８８ｍＬ、２ｍｏｌ/Ｌ）に加えた。反応物を、１５分間１４０℃にて電子レンジ内で撹拌した。水を加え、反応物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥及びエバポレートした。残留物をＨＰＬＣにより精製して１１６ｍｇの所望の生成物を得た。Ｒ_t：１．０３分（方法Ｌ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：２６１
４−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表4】

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【0111】

６．０１．１７．０２ ４−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化65】

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パラジウム炭（１５０ｍｇ）を、メタノール（９０ｍＬ）中の４−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６５ｍｇ）に加えた。反応物を３．５時間、ＲＴ及び３ｂａｒの水素下にて撹拌した。次に、反応物を濾過及びエバポレートして、７６９ｍｇの所望の生成物を得た。Ｒ_t：１．３１分（方法Ｋ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：２９４
４−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表5】

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【0112】

６．０１．１５．０３ ２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン ヒドロクロリド

【化66】

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４−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２９ｍｇ）をジオキサン中のＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）中で５時間撹拌した。混合物をエバポレートした。残留物をイソプロパノール及びジエチルエーテルから結晶化して、２４５ｍｇの所望の生成物を得た。Ｒ_t：１．３１分（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：１６２
２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン ヒドロクロリドと同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表6】

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【0113】

６．０１．２２ ２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ジアゼピン ジヒドロクロリド

【化67】

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【0114】

６．０１．２２．０１ ベンジル−（２，２−ジメトキシ−１−メチル−エチリデン）−アミン

【化68】

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１，１−ジメトキシアセトン（１２．９ｍＬ）を石油エーテル（１００ｍＬ）中のベンジルアミン（ｂｅｎｙｌａｍｉｎｅ）（１０ｍＬ）に加えた。硫酸マグネシウムを加え、反応物を一晩ＲＴにて撹拌した。混合物を濾過及びエバポレートして１８．９ｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺：２０９

【0115】

６．０１．２２．０２ ベンジル−（２，２−ジメトキシ−１−メチル−エチル）−アミン

【化69】

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水素化ホウ素ナトリウム（３．９５ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）中のベンジル−（２，２−ジメトキシ−１−メチル−エチリデン）−アミン（１８．９ｇ）に０−５℃にて加えた。反応物を一晩ＲＴにて撹拌した。溶媒を除去してトルオールに溶解し、水及び飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層をエバポレートし、残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製し、１０．７ｇの所望の生成物を得た。Ｒ_t：１.２６分（方法Ｎ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：２１０

【0116】

６．０１．２２．０３ ２，２−ジメトキシ−１−メチル−エチルアミン

【化70】

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メタノール（１００ｍＬ）中の（ベンジル−（２，２−ジメトキシ−１−メチル−エチル）−アミン（１０．７ｇ）及びパラジウム炭（１．１ｇ、１０％）を３ｂａｒの水素下にて９時間ＲＴで撹拌した。反応物を濾過及びエバポレートして６．１ｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺：１２０

【0117】

６．０１．２２．０４ ５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化71】

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ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３．２６ｇ）、ＤＭＡＰ（１６０．５ｍｇ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２，３，６，７−テトラヒドロ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン−５（４Ｈ）−オンに加えた。反応物を４時間ＲＴにて撹拌し、クエン酸（１０％）、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、エバポレートした。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：１/１）により精製し、ジエチルエーテル／石油エーテル：３／１から結晶化して、７９５ｍｇの所望の生成物を得た。Ｒ_t：０．９８分（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：２１５

【0118】

６．０１．２２．０５ ５−メトキシ−２，３，６，７−テトラヒドロ−（１，４）−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化72】

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トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（７７．５ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中の５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）に０−５℃で加えた。反応混合物を一晩ＲＴにて撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、エバポレートして、１００ｍｇの所望の生成物を得た。Ｒ_t：０．７９分（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：２２９

【0119】

６．０１．２２．０６ ２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］（１，４）ジアゼピン ジヒドロクロリド

【化73】

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２，２−ジメトキシ−１−メチル−エチルアミン（６．１ｇ）を、メタノール（３０ｍＬ）中の５−メトキシ−２，３，６，７−テトラヒドロ−（１，４）ジアゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１ｇ）に加えた。反応物を一晩還流させてエバポレートした。ＨＣＬ（４０ｍＬ、２Ｍ）を残留物に加え、２時間８０℃にて撹拌した。溶媒を除去し、残留物をメタノールから結晶化し、７５０ｍｇの所望の生成物を得た。Ｒ_t：０．６０分（方法Ｎ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：１５２

【0120】

６．０１．２３ ４−（５−イソプロピル−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン

【化74】

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【0121】

６．０．１．２３．０１ ４−ヒドラジノカルボニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化75】

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ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（１００ｍＬ）を加えた。混合物を一晩還流させた。反応物をＲＴまで冷却後、溶媒を真空下にて除去し、９５ｇの所望の生成物を得た。Ｒ_f：０．２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ ４．０８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２７（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），２．３８−２．２９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．７２−１．６８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６３−１．５６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４５（ｓ，９Ｈ，３ＣＨ３）．

【0122】

６．０１．２３．０２ ４−（５−イソプロピル−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化76】

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４−ヒドラジノカルボニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｇ）を１，１，１−トリメトキシ−２−メチル−プロパン（１２５ｍＬ）と共に一晩還流させた。試薬の過剰分を真空下にて除去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製し、１６ｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ４．０８−４．０４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．２０−３．１３（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ），３．０１（ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．０７−２．０３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），１．７５−１．６８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），１．４６（ｓ，９Ｈ，３ＣＨ₃），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ，２ＣＨ₃）．
４−（５−イソプロピル−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表7】

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【0123】

６．０１．２３．０３ ４−（５−イソプロピル−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン

【化77】

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飽和ジオキサン−ＨＣｌ（１００ｍＬ）をジオキサン（１００ｍＬ）中の４−（５−イソプロピル−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６ｇ）に０℃にて加えた。混合物をＲＴにて２時間撹拌した。沈殿を濾過して酢酸エチルで洗浄し、１２．３ｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ３．４９−３．４４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），３．３８−３．３４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．２２−３．１６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ₂／ＣＨ），２．３６−２．３２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ₃）．
４−（５−イソプロピル−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表8】

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【0124】

６．０１．２５ ４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン

【化78】

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【0125】

６．０１．２５．０１ Ｎ−（２−ヒドロキシ−プロピル）−イソニコチンアミド

【化79】

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イソニコチノイルクロリド塩酸塩（２８９ｇ）を、ジクロロメタン（２Ｌ）中の１−アミノ−プロパン−２−オール（１２８ｇ）及びトリエチルアミン（５４９ｍＬ）に０℃にて加えた。反応物を３０分間０℃にて撹拌後、溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルに懸濁し、沈殿を濾過した。濾液を酢酸エチルから再結晶化し、１５４ｇの所望の生成物を得た。Ｒ_f：０．４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：１８１

【0126】

６．０１．２５．０２ Ｎ−（２−オキソ−プロピル）−イソニコチンアミド

【化80】

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ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−プロピル）−イソニコチンアミド（１５４ｇ）をジクロロメタン（１．５Ｌ）中のデス・マーチン試薬（ｒｅａｇｅｎｚ）に０℃で窒素下にて加えた。反応物を０℃にて３０分間及びＲＴにて４時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカでクロマトグラフィーにより精製し、９１ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_f：０．５５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：１７９

【0127】

６．０１．２５．０３ ４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピリジン

【化81】

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Ｎ−（２−オキソ−プロピル）−イソニコチンアミド（２０ｇ）をホスホロキシクロリド（２００ｍＬ）に０℃にて溶解し、混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄して濃縮した。残留物をシリカでクロマトグラフィーにより精製し、１０．５ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_f：０．３５（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：１６１

【0128】

６．０１．２５．０４ １−ベンジル−４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピリジニウム ブロミド

【化82】

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ベンジルブロミド（１４１ｇ）を、アセトン（１．５Ｌ）中の４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピリジン（６６ｇ）に加えた。混合物を一晩還流させた。沈殿を濾過し、１２６ｇの所望の生成物を得た。Ｒ_f：０．００（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：２５２
１−ベンジル−４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンと同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表9】

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【0129】

６．０１．２５．０５ １−ベンジル−４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ-ピリジン

【化83】

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水素化ホウ素ナトリウム（２１．６ｇ）をエタノール（１．５Ｌ）中の１−ベンジル−４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピリジニウム（１３０ｇ）に０℃で窒素下にて加えた。反応物を０℃にて３０分間及びＲＴにて２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水及び酢酸エチルで処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、エバポレートした。残留物をシリカでクロマトグラフィーにより精製し、８１．２ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_f：０．３０（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：２５５
１−ベンジル−４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンと同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表10】

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【0130】

６．０１．２５．０６ ４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン

【化84】

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テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）及びエタノール（２００ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（２５ｇ）及びパラジウム炭（６ｇ）を、ＲＴにて１２時間水素雰囲気下（３０ｐｓｉ）にて撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、１５ｇの所望の生成物を得た。Ｒ_f：０．０５（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：１６７
４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジンと同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表11】

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【0131】

６．０１．２６．０１ （２，２−ジエトキシ−エチル）−ピリジン−４−イルメチレン−アミン

【化85】

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ピリジン−４−カルバルデヒド（ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）（３００ｇ）及び２，２−ジエトキシ−エチルアミン（３７２ｇ）をトルオール（２Ｌ）中で一晩還流させた。混合物をエバポレートして６２１ｇの所望の生成物を得た。残留物をシリカでクロマトグラフィーにより精製して、100gの所望の生成物を得た。
Ｒ_f：０．５０（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：２２３

【0132】

６．０１．２６．０２ ４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピリジン

【化86】

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（２，２−ジエトキシ−エチル）−ピリジン−４−イルメチレン−アミン（３００ｇ）を濃硫酸（１４００Ｌ）に０℃で加え、硫酸（６００ｍＬ）中の五酸化リン（６００ｇ）の混合物へ加えた。混合物を２時間１００℃にて加熱した。その後、反応混合物を冷却してクラッシュアイスに注ぎ、中和して酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄して濃縮した。Ｒ_f：０．４０（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：１４７

【0133】

６．０１．２７ ４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン ヒドロクロリド

【化87】

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クロロギ酸 １−クロロエチル（２０ｇ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（２４ｇ）に０℃にて窒素下で加えた。２時間後溶液を濃縮してメタノール（２００ｍＬ）を加えた。混合物を４時間還流させて濃縮した。残留物をジクロロメタンから結晶化させ、１６ｇの所望の生成物を得た。Ｒ_f：０．０２（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：１６５
４−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジンと同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表12】

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【0134】

６．０１．２９ １−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−ピペラジン ジヒドロクロリド

【化88】

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【0135】

６．０１．２９．０１ ４−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロブロミド

【化89】

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３−ブロム−メチルイソシアナート（１．９４ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ）に加えた。反応物を６時間ＲＴにて撹拌した。ｎ−ヘキサン（２５ｍＬ）を混合物に加え、沈殿を濾過し、３．４ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_t：０．８９分（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：２５６

【0136】

６．０１．２９．０２ １−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−ピペラジン ジヒドロクロリド

【化90】

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４−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロブロミド（４３０ｍｇ）をジオキサン中ＨＣｌ溶液（５ｍＬ、４Ｍ）で２０分間撹拌した。混合物を濾過し、１６５ｍｇの所望の生成物を得た。Ｒ_t：０．８８分（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：１５６
１−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−ピペラジン ジヒドロクロリドと同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表13】

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【0137】

６．０１．３０．０１ ４−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル ジヒドロクロリド

【化91】

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２−クロロエチルイソチオシアナート（３．３ｇ）及び炭酸ナトリウム（１２．５ｇ）をクロロホルム（１００ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ）に加えた。反応物を一晩６０℃にて撹拌した。反応物をシリカゲルで濾過してエバポレートした。Ｒ_t：０．８９分（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：２７２

【0138】

６．０１．３１ ２，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン ヒドロブロミド

【化92】

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【0139】

６．０１．３１．０１ ６−メチルアゼパン−２，４−ジオン

【化93】

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５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１５０ｇ）をメタノール（１．４Ｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン ヒドロクロリド（８２．５ｇ）を加えた。混合物を１．５時間還流下で撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をアセトニトリル（１Ｌ）に溶解して０℃まで冷却した。トリエチルアミンを加え、続いてアセトニトリル（１．１Ｌ）中の４−トルエンスルホニルクロリドの溶液を加えた。混合物を１時間ＲＴにて撹拌し、水（６．７ｍＬ）を加え、混合物をさらに１時間、５５℃まで穏やかに温めながら撹拌した。揮発性物質を真空で除去した。水（２５０ｍＬ）を残留物に加え、ＮａＯＨ（５Ｎ ａｑ．）を用いてｐＨを５に調整し、揮発性物質を真空で除去した。固形物をアセトンで抽出し、真空で濃縮した後、残留物をシリカゲルで酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにより精製し、８２．６ｇの所望の化合物を得た。
（Ｍ＋Ｈ）⁺：１４２

【0140】

６．０１．３１．０２ ６−メチルアゼパン−４−オール

【化94】

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塩化アルミニウムリチウム（５７．２ｇ）をＴＨＦ（７００ｍＬ）中に懸濁し、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（１．４Ｌ）中の６−メチルアゼパン−２，４−ジオン（８２．６ｇ）の溶液を加え、混合物をＲＴにて１時間及び還流下で１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水（５７ｍＬ）を加え、続いて水酸化ナトリウム溶液（５７ｍＬ、１０％ ａｑ．）を加えた。１時間後、混合物をセライトで濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を濃縮して３１．８ｇの所望の化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺：１３０

【0141】

６．０１．３１．０３ ｔｅｒｔ−ブチル ５−ヒドロキシ−３−メチルアゼパン−１−カルボキシラート

【化95】

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６−メチルアゼパン−４−オール（３１．３ｇ）をアセトニトリル（１Ｌ）中に溶解した。ジｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５３．２ｇ）及びＤＭＡＰ（１．７ｇ）を加え、混合物をＲＴにて２時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、５０．６ｇの所望の化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺：２３０

【0142】

６．０１．３１．０４ ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−５−オキソアゼパン−１−カルボキシラート

【化96】

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ＤＭＳＯ（４６ｍＬ）及びジクロロメタン（５００ｍＬ）の混合物を−７８℃まで冷却し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸無水物（６８ｍＬ）の溶液を加えた。次に、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−３−メチルアゼパン−１−カルボキシラート（５０．６ｇ）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、トリエチルアミン（１２８ｍＬ）を加え、混合物をＲＴまで温めた。水（１Ｌ）を加え、層を分離した。水性画分をジクロロメタン（５００ｍＬ）で２回抽出した。複合有機性画分を乾燥し、濾過及び濃縮した。酢酸エチル／ヘプタン（１：４）を用いたシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、１３．７ｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺：２２８

【0143】

６．０１．３１．０５ ６−メチルアゼパン−４−オン 臭化水素酸

【化97】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−オキソアゼパン−１−カルボキシラート（１３．７ｇ）を酢酸（３５０ｍＬ）に溶解し、酢酸中の臭化水素水溶液（９９ｍＬ、３３％）を加えた。混合物を１．５時間ＲＴにて撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をさらなる精製なしに次のステップで用いた。（Ｍ＋Ｈ）⁺：１２８

【0144】

６．０１．３１．０６ ５−ブロモ−６−メチルアゼパン−４−オン 臭化水素酸

【化98】

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６−メチルアゼパン−４−オン臭化水素酸を酢酸（１００ｍＬ）に溶解した。酢酸（１０ｍＬ）中の臭素（３．２ｍＬ）の溶液を加えた。混合物を１．５時間ＲＴにて撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をアセトニトリルで結晶化して、１８．５ｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺：２２８

【0145】

６．０１．３１．０７ ２，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン 臭化水素酸

【化99】

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５−ブロモ−６−メチルアゼパン−４−オン臭化水素酸塩（１８．５ｇ）及びチオアセトアミド（５．０ｇ）をエタノール（１２５ｍＬ）に溶解した。混合物を３時間還流下で加熱した。固形物を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮した。アセトニトリル（１００ｍＬ）を加え、形成された沈殿を濾過により単離し、１５．７ｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３），２．７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．９−３．５（ｍ，６Ｈ，３／ＣＨ２），３．６５（ｔ，１Ｈ，ＣＨ３）．（Ｍ＋Ｈ）⁺：１８５

【0146】

６．０１．３２ ５−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン

【化100】

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【0147】

６．０１．３２．０１ （１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（２−クロロ−６−ニトロ−ベンジル）−アミン

【化101】

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トルオール（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−６−ニトロ−ベンズアルデヒド（１５ｇ）及び４−アミノ−１−ベンジルピペリジンを３時間還流させた。トルオールを除去し、残留物をメタノール（３００ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（６．６ｇ）を加え、反応物を一晩還流させた。溶媒を除去し、水及びジクロロメタンを加え、層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥及び濾過して２９ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_f：０．４５分（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝９：１：０．１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：３６０

【0148】

６．０１．３２．０２ ２−（（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル）−３−クロロ−フェニル−アンモニウム

【化102】

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（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（２−クロロ−６−ニトロ−ベンジル）−アミン（１７ｇ）及び炭上ロジウム（３．４ｇ）を３．５時間ＲＴにて水素雰囲気中(５０ｐｓｉ)で撹拌した。反応物を濾過し、濾液をエバポレートした。残留物をさらなる精製なしに次のステップで用いた。
Ｒ_f：０．３３分（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝９：１：０．１））、（Ｍ＋Ｈ）⁺：３３１

【0149】

６．０１．３２．０３ ３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン

【化103】

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ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２−（（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル）−３−クロロ−フェニル−アンモニウム（１６ｇ）及びＣＤＩ（８．２ｇ）を３時間６０℃にて撹拌した。水及びｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エーテルを加えた。沈殿を濾過し、６．３ｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺：３５６

【0150】

６．０１．３２．０４ ５−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン

【化104】

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（３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（１００ｍｇ）及びラネーニッケル（１５ｍｇ）を１２時間ＲＴにて水素雰囲気中（３０ｐｓｉ）で撹拌した。反応物を濾過し、濾液をエバポレートして、６７ｍｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺：２６６

【0151】

６．０１．３３ ２−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン

【化105】

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【0152】

６．０１．３３．０１ ２−メチル−４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化106】

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２−クロロ-ピリミジン（１００ｍｇ）を２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５ｍｇ）に加え、この混合物を２時間１２０℃にて撹拌し、２４０ｍｇの所望の化合物を得た。Ｒ_t：１．３１分（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：２７９
２−メチル−４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表14】

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【0153】

６．０１．３３．０２ ２−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン

【化107】

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トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−メチル−４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ）に加えた。混合物を２４時間ＲＴにて撹拌した。混合物の溶媒をエバポレートし、残留物をジクロロメタンに溶解して、炭酸水素カリウム水溶液（１０％）で抽出した。有機層をエバポレートし、１５０ｍｇの所望の生成物を得た。Ｒ_t：０．５０分（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：１７９
２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン ヒドロクロリドと同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表15】

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【0154】

６．０１．３５ １−（６−メトキシピリジン−２−イル）−ピペラジン−２−オン

【化108】

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【0155】

６．０１．３５．０１ ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシラート

【化109】

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リン酸カリウム（１０６ｇ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−オキソカルボニル−３−オキソピペラジン（２５ｇ）、Ｎ，Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン（８．８ｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（９．５ｇ）をジオキサン（１．２Ｌ）中の２−ブロム−６−メトキシピリジン（２３．５ｇ）にアルゴン下にて加えた。反応物を１０時間還流させ、濾過し、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：３／２）により精製した。残留物をヘキサンから結晶化させ、２５．１ｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺：３０８、Ｒ_f：０．６９（シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１）

【0156】

６．０１．３５．０２ １−（６−メトキシピリジン−２−イル）−ピペラジン−２−オン

【化110】

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トリフルオロ酢酸（３５ｍＬ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシラート（５．８ｇ）にアルゴン下にて加えた。混合物を１時間撹拌してエバポレートした。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー(１００％ ＭｅＯＨ)により精製し、４．５ｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ７，７１（ｔ，１Ｈ，ａｒ）；７，５２（ｄ，１Ｈ，ａｒ）；６，６５（ｄ，１Ｈ，ａｒ）；４，３２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；４，０９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；３，９３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３，６８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）ｐｐｍ；
（Ｍ＋Ｈ）⁺：２０８、Ｒ_f：０．４８（メタノール）

【0157】

６．０１．３６ ４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイル クロリド

【化111】

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塩化チオニル（１５０ｇ）中の４−フルオロ−３−メチル−安息香酸（１０ｇ）を１時間還流させた。反応物をエバポレートして１１．２ｇの所望の生成物を得た。
４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイル クロリドと同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表16】

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【0158】

６．０１．４２ ４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ヒドロクロリド

【化112】

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【0159】

６．０１．４２．０１ ２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン

【化113】

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６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（５００ｍｇ）及びホスホロキシクロリド（１０ｍＬ）を３０分間１４０℃にてマイクロ波の条件下にて撹拌した。反応物を水に加え、次にジクロロメタンを加えた。混合物を２０分間撹拌した。層を分離し、ジクロロメタンの層をエバポレートし、５８６ｍｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_t：１．２３分（方法Ｐ）
（Ｍ＋Ｈ）⁺：２０８／０９

【0160】

６．０１．４２．０２ ４−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化114】

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エタノール（５ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５４ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンに加えた。反応物をＲＴにて２時間、６０℃にて３時間及びＲＴにて一晩撹拌した。溶媒を除去し、水を残留物に加えた。沈殿を濾過及び乾燥し、０．８３ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_t：２．３３分（方法Ｉ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：３５７／３５９

【0161】

６．０１．４２．０３ ４−（６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化115】

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メタノール（２０ｍＬ）中の４−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）及びラネーニッケル（２００ｍｇ）を６５℃で１０時間水素雰囲気下（４ｂａｒ）にて撹拌した。反応物を濾過し、濾液をエバポレートした。残留物をＨＰＬＣにより精製し、６９ｍｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺：３２３／３２４、Ｒｔ：１．５８分（方法ＡＤ）

【0162】

６．０１．４２．０４ ４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン ヒドロクロリド

【化116】

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４−（６，７−ジヒドロ-チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９ｍｇ）をジオキサン中のＨＣｌ溶液（２ｍＬ、４ｍｏｌ/Ｌ）中で５時間撹拌した。混合物をエバポレートした。残留物をイソプロパノール及びジエチルエーテルから結晶化し、４８ｍｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺：２２３

【0163】

６．０１．４３ ２，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン ジヒドロブロミド

【化117】

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【0164】

６．０１．４３．０１ ５−ブロモ−７−メチル−アゼパン−４−オン ヒドロブロミド／３−ブロモ−７−メチル−アゼパン−４−オン ヒドロブロミド（異性体の混合物）

【化118】

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臭素（９．８ｍＬ）を酢酸（１８０ｍＬ）中の７−メチル−アゼパン−４−オン ヒドロブロミド（３０ｇ）に加えた。反応物を一晩ＲＴにて撹拌した。反応物をエバポレートし、異性体の混合物としての３３ｇの所望の生成物を得た。Ｒ_f：０．４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２０６

【0165】

６．０１．４３．０２ ２，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン ヒドロブロミド ２，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン ヒドロブロミド 異性体混合物

【化119】

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乾燥エタノール（４００ｍＬ）中の５−ブロモ−７−メチル−アゼパン−４−オン ヒドロブロミド及び３−ブロモ−７−メチル−アゼパン−４−オン ヒドロブロミドの混合物（３３ｇ）及びチオアセトアミド（８．６ｇ）を一晩還流させた。反応混合物を濃縮し、３０ｇの所望の生成物を得て、これをさらなる精製なしに次のステップで用いた。Ｒ_f：０．２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１８３

【0166】

６．０１．４３．０３ ２，７−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化120】

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水（３００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の２，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン ヒドロブロミド及び２，６−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン ヒドロブロミドの混合物（３０ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ．ブチル−ジカルボナート（３８．５ｇ）及び水酸化ナトリウム（９．１ｇ）をＲＴにて３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥状態までエバポレートした。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、７．７ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_f：０．６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０/１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２８３

【0167】

６．０１．４３．０４ ２，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン ジヒドロブロミド

【化121】

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酢酸エチル中のＨＣＬ（５４ｍｌ、４ｍｏｌ/Ｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）中の２，７−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．７ｇ）に加えた。反応物を２時間ＲＴにて撹拌し、エバポレートして、６．２ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_f：０．２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０/１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１８３

【0168】

６．０１．４４ Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル）−アセトアミド

【化122】

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【0169】

６．０１．４４．０１ ２−アミノ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化123】

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ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ．ブチル−ジカルボナート（５．７ｇ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）中の５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ−［４，５−ｄ］−アゼピン−２−イルアミン（４ｇ）に０−５℃で加えた。反応物を一晩ＲＴにて撹拌した。溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層をエバポレートし、５．９ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_f：０．５９（ジクロロメタン ７：酢酸エチル ２：メタノール １）；（Ｍ＋Ｈ）⁺：２７０

【0170】

６．０１．４４．０２ ２−アセチルアミノ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化124】

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塩化アセチル（９５ｍｇ）をピリジン（５ｍＬ）中の２−アミノ−４，５，７，８−テトラヒドロ-チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１２ｍｇ）に１５℃で加えた。反応物を３時間ＲＴにて撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水（１ｍＬ）を加えた。溶液をＡｌｏｘ（４０ｍＬ）及びＥｘｔｒｅｌｕｔ（１００ｍＬ）で濾過及びエバポレートし、１２７ｍｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺：３１２

【0171】

６．０１．４４．０３ Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル）−アセトアミド

【化125】

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トリフルオロ酢酸（３５ｍＬ）をクロロホルム（８０ｍＬ）中の２−アセチルアミノ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ）に加えた。反応物を３時間ＲＴにて撹拌し、濃縮した。残留物をクロロホルム（７５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム溶液（２．５Ｍ）で塩基性化した。クロロホルム層を分離及び濃縮して、１．３ｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１２

【0172】

６．０１．４５ ３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，２，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン ジヒドロクロリド

【化126】

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【0173】

６．０１．４５．０１ ４−エトキシカルボニルメチル−５−オキソ−アゼパン−１，４−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４−エチルエステル

【化127】

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炭酸カリウム（６．７ｇ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−オキソ-アゼパン−１，４−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４−エチルエステル（７ｇ）に加え、ＲＴにて撹拌した。３０分後、ブロモ酢酸エチル（６．１ｇ）を加え、反応物をＲＴにて一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル（１５％）)により精製し、５．６ｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３７２

【0174】

６．０１．４５．０２ ４−カルボキシメチル−５−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化128】

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水（２１８ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２３．３ｇ）をＴＨＦ（１５５ｍＬ）中の４−エトキシカルボニルメチル−５−オキソ−アゼパン−１，４−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４−エチルエステル（３８ｇ）に加えた。反応物を一晩ＲＴにて撹拌し、ＴＨＦを除去し、混合物をジクロロメタンで抽出した。水性部分をＨＣｌ（３Ｍ）でｐＨ３まで０℃にて酸性化した。水溶液をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて濃縮し、１８．２ｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２７２

【0175】

６．０１．４５．０３ ３−オキソ−２，３，４，４ａ、５，６，８，９−オクタヒドロ−１，２，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化129】

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酢酸（６０ｍＬ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の４−カルボキシメチル−５−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６ｇ）に５℃にて加えた。ヒドラジン水和物（１４ｍＬ）を反応物に加え、混合物を一晩還流させた。反応完了後、揮発性物質を除去し、残留物を炭酸ナトリウムで塩基性化し、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下にて乾燥及び濃縮し、１１ｇの所望の生成物を得た。
（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２６８

【0176】

６．０１．４５．０４ ３−オキソ−２，３，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−１，２，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸 ｅｒｔ−ブチルエステル

【化130】

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３−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，８，９−オクタヒドロ−１，２，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｇ）をトルエン（７０ｍＬ）中に溶解し、二酸化マンガン（６．７ｇ）を反応混合物に加えた。これを４８時間還流下で加熱した。反応完了後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、５．５ｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２６６

【0177】

６．０１．４５．０５ ３−クロロ−５，６，８，９−テトラヒドロ−１，２，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化131】

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オキシ塩化リン（９０ｍｌ）中の３−オキソ−２，３，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−１，２，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸 ｅｒｔ−ブチルエステル（１１ｇ）を一晩還流させた。オキシ塩化リンを炭酸ナトリウム（８．７ｇ）でｐＨ８までクエンチし、水（１００ｍＬ）を反応混合物に加えた。ジ−ｔｅｒｔ．ブチル−ジカルボナートを反応混合物に加え、一晩撹拌した。溶液をヘキサン中酢酸エチル（５０％）で抽出した。抽出した有機層を乾燥し、減圧下にて濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、８．０ｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２８４

【0178】

６．０１．４５．０６ ３−フェニル−５，６，８，９−テトラヒドロ−１，２，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化132】

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ジオキサン（３０ｍＬ）中のフェニルボロン酸（５ｇ）をジオキサン（５０ｍＬ）中の３−クロロ−５，６，８，９−テトラヒドロ−１，２，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２ｇ）及び(１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノフェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３８８ｍｇ）にアルゴン下にて加えた。反応物を９０℃にて一晩撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。溶媒を除去し、沈殿をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５．５ｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３２５

【0179】

６．０１．４５．０７ ３−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，２，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン ジヒドロクロリド

【化133】

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ジオキサン中の塩化水素（４０ｍＬ）をジオキサン（４０ｍＬ）中の３−フェニル−５，６，８，９−テトラヒドロ−１，２，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．５ｇ）に５℃にて加えた。反応物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチルで同時蒸発し、３．７ｇの所望の生成物を得た。Ｒ_t：４．０９分（方法ＡＥ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：２２６

【0180】

６．０１．４６ ２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン

【化134】

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【0181】

６．０１．４６．０１ ジアゾ−酢酸エチルエステル

【化135】

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水中の亜硝酸ナトリウム（１１．４ｇ）を水（５０ｍＬ）中のアミノ−酢酸エチルエステル ヒドロクロリド（２０ｇ）及び酢酸ナトリウム（５．８８ｇ）に０℃にて加えた。反応物を１０分間ＲＴにて撹拌した。１０％の硫酸（３ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸ナトリウム（１０％）で洗浄し、乾燥及びエバポレートして、９ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_f：０．４０（石油エーテル／酢酸エチル＝６／４）；（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１１６

【0182】

６．０１．４６．０２ ５−オキソ−アゼパン−１，４−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４−エチルエステル

【化136】

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ボロントリフルオリドエーテラート（３ｍＬ）をジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｇ）に−３０℃にて加えた。次に、ジエチルエーテル中のジアゾ−酢酸エチルエステル（３．５ｇ）を同じ温度にて加え、３０分間撹拌した。反応物をアイスウォーターに注ぎ、有機層を分離して炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥及びエバポレートして、３ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_f：０．２０（石油エーテル／酢酸エチル＝６／４）、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２８６

【0183】

６．０１．４６．０３ アゼパン−４−オン ヒドロクロリド

【化137】

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５−オキソ−アゼパン−１，４−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４−エチルエステル（２０ｇ）を、塩酸（２００ｍＬ、６Ｍ）中で一晩１１０℃にて撹拌した。反応物を濃縮し、１１ｇの所望の生成物を得た。Ｒ_f：０．２０（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１１４

【0184】

６．０１．４６．０４ １−ベンジル−アゼパン−４−オン

【化138】

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臭化ベンジル（６ｍＬ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中のアゼパン−４−オン ヒドロクロリド（５ｇ）及び炭酸カリウム（１８．５ｇ）に加えた。混合物を５時間５０℃にて撹拌し、エバポレートし、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層をエバポレートした。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：８／２）により精製し、５ｇの所望の生成物を得た。Ｒ_f：０．４０（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２０４

【0185】

６．０１．４６．０５ １−ベンジル−５−ブロモ−アゼパン−４−オン

【化139】

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濃酢酸中の臭化水素酸（３３％）及び臭素（１．９７ｇ）を濃酢酸（１５ｍＬ）中の１−ベンジル−アゼパン−４−オン（５ｇ）に加えた。反応物を２時間ＲＴにて撹拌し、減圧下にて十分に濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、１時間還流させ、酢酸エチルで結晶化させて、４ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_f：０．４０（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２８２／８４

【0186】

６．０１．４６．０６ ６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イルアミン

【化140】

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チオ尿素（２．７ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）中の１−ベンジル−５−ブロモ−アゼパン−４−オン（５ｇ）に加えた。反応物を５時間還流させて濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、4gの所望の生成物を得た。
Ｒ_f：０．４（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２６２

【0187】

６．０１．４６．０７ ６−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン

【化141】

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塩酸（６ｍＬ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）中の６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イルアミン（６ｇ）に０℃にて加えた。反応物を１５分間撹拌し、亜硝酸ナトリウム（１．９ｇ）を加えた。３０分後、塩化銅（Ｉ）（２．７５ｇ）を加え、混合物を２時間ＲＴにて撹拌した。反応物をエバポレートし、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をエバポレートした。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：９／１）により精製し、４ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_f：０．６（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２８１

【0188】

６．０１．４６．０８ ６−ベンジル−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン

【化142】

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ナトリウムメトキシド（３．８７ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）中の６−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン（４ｇ）に加えた。反応物を封管中で８０℃まで加熱した。反応完了後、溶媒を除去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をエバポレートし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：８／２)により精製し、３ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_f：０．４（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２７７

【0189】

６．０１．４６．０９ ２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸 １−クロロ−エチルエステル

【化143】

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１−クロロエチルクロロギ酸（１２．５ｇ）を酢酸エチル（８０ｍＬ）中の６−ベンジル−２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン（８ｇ）及びＤＩＰＥＡ（２４ｍＬ）に０℃にて加えた。反応物を３時間ＲＴにて撹拌し、エバポレートし、７ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_f：０．６（ヘキサン／酢酸エチル１／１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２９３

【0190】

６．０１．４６．１０ ２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン

【化144】

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メタノール（７０ｍＬ）中の２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸 １−クロロ−エチルエステル（７ｇ）を１５分間４０℃にて加熱し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：６／４）により精製し、４ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_f：０．２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／１）、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１８７

【0191】

６．０１．４７． ５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イルアミン

【化145】

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尿素（６．６ｇ）を５−ブロモ−アゼパン−４−オン ヒドロブロミド（６ｇ）に加え、２４時間７０℃にて加熱した。水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ）を加え、混合物をクロロホルム及び酢酸エチルで抽出した。複合有機層をエバポレートし、８００ｍｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_t：０．３９分（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：１５４

【0192】

６．０１．４８． ２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｄ］アゼピン ヒドロクロリド

【化146】

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【0193】

６．０１．４８．０１ Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ブタ−３−エニル）−ブタ−３−エン−１−アミン

【化147】

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ベンジルアミン（１２ｇ）及び４−ブロモ−１−ブテン（２５ｇ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の炭酸カリウム（４６ｇ）の懸濁液に加え、混合物を５０℃にて１６時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥して濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ５０：１）により精製し、１８．３ ｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺：２３０

【0194】

６．０１．４８．０２ ベンジルジブタ−３−エニルカルバマート

【化148】

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ベンジルクロロホルマート（１１．２ｍＬ）をトルエン（１００ｍＬ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−（ブタ−３−エニル）−ブタ−３−エン−１−アミン（１４ｇ）に０℃にて加えた。７０℃にて３時間加熱した後、反応混合物をＲＴまで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥して濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ２０：１）により精製し、１６．８ｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺：２７４

【0195】

６．０１．４８．０３ ベンジル ２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシラート

【化149】

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グラブス２（Ｇｒｕｂｂ’ｓ ２）触媒（０．１５ｇ）をトルエン（６８０ｍＬ）中のベンジルジブタ−３−エニルカルバマート（８ｇ）の溶液に加え、５０℃にて５時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：５）により精製し、６．６ｇの所望の生成物を得た。
（Ｍ＋Ｈ）⁺：２３２

【0196】

６．０１．４８．０４ ベンジル ８−オキサ−４−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−カルボキシラート

【化150】

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ｍ−クロロ過安息香酸（１８ｇ）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）中のベンジル ２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシラート（１０ｇ）に０℃にて数回部分に分けて加えた。混合物をＲＴまで２時間にわたり温めた。酢酸エチル（１Ｌ）を加え、溶液を重炭酸ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）及びブラインで抽出した。有機層をエバポレートし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：５）により精製し、１０．４ｇの所望の生成物を得た。

【0197】

６．０１．４８．０５ ４−アミノ−５−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル

【化151】

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アンモニア水溶液（７０ｍＬ、３０％）中のベンジル ８−オキサ−４−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−カルボキシラート（３ｇ）を６５℃にて密閉容器中で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮して、３．１ｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺：２６５

【0198】

６．０１．４８．０６ ４−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル

【化152】

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無水酢酸（３ｍＬ）をジクロロメタン（１１５ｍｌ）中のベンジル ４−アミノ−５−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８．４ｇ）に０℃にて加えた。ＲＴにて１時間後、飽和重炭酸ナトリウムを加えた。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。複合有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン ２：１）により精製し、４．５ｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺：３０７

【0199】

６．０１．４８．０７ ４−アセチルアミノ−５−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル

【化153】

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デス・マーチン・ペルヨージナン（１１ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６．２ｇ）に加え、１時間ＲＴにて撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウム溶液（２ｍｏｌ/Ｌ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、５．５ｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺：３０５

【0200】

６．０１．４８．０８ ベンジル ２−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボキシラート

【化154】

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テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４−アセチルアミノ−５−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３ｇ）及び（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド（３．８ｇ）を封管中で７５℃にて１時間加熱した。溶媒をエバポレートし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：２）により精製し、２３ｇの所望の生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺：２８７

【0201】

６．０１．４８．０９ ２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｄ］アゼピン ヒドロクロリド

【化155】

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２−プロパノール（５００ｍｌ）中のベンジル ２−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボキシラート（２５ｇ）の溶液を水素雰囲気下（１ａｔｍ）で、５％のパラジウム／炭４５０ｍｇ(５０％水)の存在下にて、ＲＴで一晩撹拌した。セライトで濾過した後、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタン及びジエチルエーテルの混合物中に希釈し、ジエチルエーテル中の塩酸（２ｍｏｌ/Ｌ）を加えた。沈殿を濾過及び乾燥し、１５．５ｇの所望の生成物を得た。Ｒ_t：０．８６分（方法Ｃ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：１５３

【0202】

６．０２． トリアゾール−１イル−酸の合成
６．０２．０１．０１ Ｎ’−（４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化156】

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４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイル クロリド（１１．２ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のトリエチルアミン（６．１ｇ）及びヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｇ）に加えた。反応物を１時間ＲＴにて撹拌し、水で抽出した。有機層をエバポレートし、残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させ、１３ｇの所望の生成物を得た。Ｒ_t：１．２２分（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：２６９
Ｎ’−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイル）−ヒドラジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表17】

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【0203】

６．０２．０２．０１ ４−フルオロ−３−メチル−安息香酸ヒドラジド

【化157】

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トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のＮ’−（４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ｇ）に加えた。反応物を１時間ＲＴにて撹拌し、溶媒をエバポレートした。残留物を水酸化ナトリウム（１Ｎ）で塩基性化し、飽和塩化ナトリウム溶液及びテトラヒドロフランで抽出した。有機層をエバポレートし、残留物を酢酸エチルから結晶化させ、６．８ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_t：０．８０分（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：１６９
Ｎ’−（４−ブロモ−３−メチル-ベンゾイル)-ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表18】

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【0204】

６．０２．０３．０１ ４−フルオロ−ベンズアミジン

【化158】

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ｎ−ヘキサン中のＬｉＨＭＤＳ溶液（３８０ｍＬ、１Ｎ）をジエチルエーテル（１Ｌ）中の４−フルオロ-ベンゾニトリル（２０ｇ）に加えた。反応物を２時間ＲＴにて撹拌し、ＨＣＬ溶液（１Ｌ、４Ｎ）で０℃にて分解した。水酸化ナトリウム（４Ｎ）をｐＨ１２となるまで加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥及びエバポレートし、６．６ｇの所望の生成物を得た。Ｒ_t：０．３０分（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：１３９
４−フルオロ−ベンズアミジンと同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表19】

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【0205】

６．０２．０３．０５ ４−フルオロ−３−メチル−ベンズイミド酸エチルエステル

【化159】

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塩化水素ガスをエタノール（２５０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（４０ｇ）の溶液に通した。反応物をＲＴにて１時間及び４０℃にて３０分間撹拌した。次に、溶媒をエバポレートし、ジエチルエーテルを加え、沈殿を濾過して窒素下で乾燥した。
ヒドロクロリドをエタノールに溶解し、アンモニアガスを溶液に通した。溶媒を除去し、残留物をｎ−ヘキサンに懸濁した。懸濁液をシリカゲルで濾過し、濾液を濃縮して、３．７ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_t：０．９９分（方法Ｋ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：１８２

【0206】

６．０２．０４．０１ ３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−（１，２，４）トリアゾール

【化160】

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４−フルオロ−ベンズアミジン（４ｇ）を４−フルオロ−安息香酸ヒドラジド（４．５ｇ）と混合し、混合物を溶解させた。次に、混合物を酢酸エチルから結晶化させ、５．３ｇの所望の化合物を得た。Ｒ_t：１．５５分（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：２５８
３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−（１，２，４）トリアゾールと同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表20】

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【0207】

６．０２．０５．０１ （３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル

【化161】

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３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−（１，２，４）トリアゾール（２６．５ｇ）、Ｋ₂ＣＯ₃（６２．６ｇ）及び２−ブロモ酢酸メチルエステル（１５．７ｇ）をアセトン（１Ｌ）中で混合し、２４時間還流下で撹拌した。Ｋ₂ＣＯ₃を濾過し、溶媒を除去して、３０．８ｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_t：１．３５分（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：３３０
（３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−酢酸メチルエステルと同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表21】

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【0208】

６．０２．０６．０１ （３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−酢酸

【化162】

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（３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル（３０．８ｇ）をジオキサン（２５０ｍＬ）に溶解し、水（２５０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２．４ｇ）の溶液を加えた。混合物を２４時間ＲＴにて撹拌した。次に、ＨＣｌ溶液を加え、沈殿を濾過し、２９ｇの所望の生成物を得た。Ｒ_t：１．２８分（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：３１６

【0209】

６．０２．０６．０２ （３−（４−メトキシ−フェニル）−５−フェニル−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−酢酸

【化163】

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（３−（４−メトキシ−フェニル）−５−フェニル−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル（３０．８ｇ）をジオキサン（１４０ｍＬ）に溶解し、水（１４０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．８ｇ）の溶液を加えた。混合物を４時間ＲＴにて撹拌した。混合物をＨＣｌ溶液で酸性化し、沈殿を濾過し、異性体の混合物としての９．０ｇの所望の生成物を得た。これらの異性体をＨＰＬＣキラル（方法１；溶媒 ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１、濃度：９０ｍｇ／ｍＬ）により分離した。Ｒ_t：１．２６分（方法Ａ）及び１．２４分、（Ｍ＋Ｈ）⁺：３１０
同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表22】

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【0210】

６．０２．０７．０１ （３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−アセチルクロリド

【化164】

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塩化チオニル（１５ｍＬ）中の（（３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−酢酸（１．２ｇ）を３０分間６０℃にて撹拌した。溶媒を除去し、１．３ｇの所望の生成物を得た。
（Ｍ＋Ｈ）⁺：３３４
（３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−アセチルクロリドと同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表23】

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【0211】

６．０２．０８ １−（２−ブロモ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル）−２−（５−（４−フルオロ−フェニル）−３−ｐ−トリル−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−エタノン

【化165】

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（３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−酢酸（１５１ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（８４μＬ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解した。ＴＢＴＵ（１５４ｍｇ）をこの溶液に加え、混合物を１０分間ＲＴにて撹拌した。次に、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン（１１２ｍｇ）を加えた。混合物を２時間ＲＴにて撹拌した。反応溶液をＨＰＬＣにより精製し、１９．８ｍｇの所望の化合物を得た。Ｒ_t：２．２１（方法Ｉ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：５３０／３２

【0212】

６．０２．０９ ２−（３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−１−ピペラジン−１−イル−エタノン

【化166】

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【0213】

６．０２．０９．０１ ４−（２−（３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【化167】

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ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−アセチルクロリド（３．２ｇ）及びトリエチルアミン（１ｇ）に加えた。反応物を１日間ＲＴにて撹拌し、溶媒をエバポレートし、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（石油エーテル／ジエチルエーテル：１／１）により精製し、３．１ｇの所望の化合物を得た。Ｒ_t：１．４２分（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：４８４

【0214】

６．０２．０９．０２ ２−（３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−１−ピペラジン−１−イル−エタノン

【化168】

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４−（２−（３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。反応物を２４時間ＲＴにて撹拌し、溶媒をエバポレートした。炭酸カリウム溶液（１０％）を残留物に加え、沈殿を濾過し、アセトニトリル及びイソプロピルエーテルの混合物から結晶化させ、２．３ｇの所望の化合物を得た。（Ｍ＋Ｈ）⁺：３８４

【0215】

７．目的化合物の合成
７．０１．０１． ４−（２−（３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−アセチル）−１−ピリジン−２−イル−ピペラジン−２−オン

【化169】

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１−ピリジン−２−イル−ピペラジン−２−オン ジヒドロクロリド（１６０ｍｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−アセチルクロリド（２１６ｍｇ）及びトリエチルアミン（３００μＬ）に加えた。反応物を１日間ＲＴにて撹拌し、溶媒をエバポレートし、残留物をＨＰＬＣにより精製して、９３ｍｇの所望の生成物を得た。
Ｒ_t：１．２７（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：４７５
４−（２−（３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−アセチル）−１−ピリジン−２−イル−ピペラジン−２−オンと同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表24】

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【0216】

７．０２．０１． １−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペリジン−１−イル）−２−（３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−エタノン

【化170】

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（３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−酢酸（３２ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。ＴＢＴＵ（３２ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２６μＬ）をこの溶液に加え、混合物を５分間ＲＴにて撹拌した。次に、３−ピペリジン−４−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールヒドロクロリド（２４ｍｇ）を加えた。混合物を２時間ＲＴにて撹拌した。反応溶液をＨＰＬＣにより精製し、１９．８ｍｇの所望の化合物を得た。Ｒ_t：２．２４（方法Ｄ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：５００
１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペリジン−１−イル）−２−（３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−エタノンと同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表25】

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【0217】

７．０３．００１ １−（２−アミノ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル）−２−（３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−エタノン

【化171】

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（３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−酢酸（３５０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）をＤＭＦ（４．５ｍＬ）に溶解した。ＰＦＴＵ（５７０ｍｇ）をこの溶液に加え、混合物を７分間ＲＴにて撹拌した。次に、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イルアミン ジヒドロブロミド（３３３ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ）を加え、反応物を一晩ＲＴにて撹拌した。次に、炭酸水素ナトリウム溶液（１０％）及びＣＨ₂ＣＬ₂を加え、有機層を分離し、溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、２５２ｍｇの所望の化合物を得た。
Ｒ_t：１．１６分（方法Ｂ）
（Ｍ＋Ｈ）⁺：４６７
１−（２−アミノ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル）−２−（３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−エタノンと同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表26】

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【0218】

７．０４．０１． ２−［３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−１−（２−ピロリジン−１−イル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル）−エタノン

【化172】

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Ｎ−メチル−ピロリジノン（１ｍＬ）中の１−（２−ブロモ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル）−２−（５−（４−フルオロ−フェニル）−３−ｐ−トリル−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−エタノン（３７ｍｇ）及びピロリジン（２９μｌ）を１０分間１００℃にて電子レンジ内で撹拌した。混合物をＨＰＬＣにより精製し、２６ｍｇの所望の生成物を得た。Ｒ_t：１．７０（方法Ｉ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：５２１
２−［３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−１−（２−ピロリジン−１−イル‐４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル）−エタノンと同じ合成方法を用いることにより、以下の化合物を得た。

【表27】

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【0219】

７．０５．０１ ２−（３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル］−１−［４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−（１，３）チアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン

【化173】

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１−ブロモ−３−イソチオシアナト−プロパン（０．０８ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（３０５ｍｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）中の２−（３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−１−ピペラジン−１−イル−エタノン（２５０ｍｇ）に加えた。反応物を一晩６０℃にて撹拌した。反応物をシリカゲルで濾過し、溶媒をエバポレートした。残留物をジエチルエーテルから結晶化し、２０６ｍｇの所望の化合物を得た。Ｒ_t：１．１７分（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：４８３

【0220】

７．０６．０１． ２−（３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル］−１−（４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル）−エタノン

【化174】

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（３，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−（１，２，４）トリアゾール−１−イル）−酢酸（３２ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（３２ｍｇ）及びトリエチルアミン（１５μL）をこの溶液に加え、混合物を５分間ＲＴにて撹拌した。次に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン（１５ｍｇ）及びトリエチルアミン（１５μＬ）を加えた。混合物を一晩ＲＴにて撹拌した。反応溶液をＨＰＬＣにより精製し、２３ｍｇの所望の化合物を得た。Ｒ_t：０．４４（方法Ｔ）、（Ｍ＋Ｈ）⁺：４５２