特許 5836360 １‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸塩

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5836360

(24)【登録日】2015年11月13日

(45)【発行日】2015年12月24日

(54)【発明の名称】１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸塩

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20151203BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20151203BHJP

   A61P 31/10 20060101ALI20151203BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/04CSP

   A61K31/4709

   A61P31/10

【請求項の数】4

【全頁数】15

(21)【出願番号】特願2013-503005(P2013-503005)

(86)(22)【出願日】2010年4月6日

(65)【公表番号】特表2013-523786(P2013-523786A)

(43)【公表日】2013年6月17日

(86)【国際出願番号】EP2010054506

(87)【国際公開番号】WO2011124249

(87)【国際公開日】20111013

【審査請求日】2013年1月18日

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】501108452

【氏名又は名称】フエルレル インターナショナル，ソシエダッド アノニマ

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】特許業務法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】パロメル、アルベルト

(72)【発明者】

【氏名】アングラーダ、ルイス

【審査官】 榎本 佳予子

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００２−３５６４２６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００５／０９４７８８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 長瀬 博，最新 創薬化学 下巻，株式会社 テクノミック，１９９９年 ９月２５日，p.347-349

【文献】 仲町秀男，医薬品と結晶水，化学と工業，１９８０年，Vol.33, No.9，p.605-607

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４０１／０４

Ａ６１Ｋ ３１／４７０９

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

水に対し０．０５０ｍｇ／ｍＬ以上の溶解度を有する１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸塩酸塩一水和物である製薬上の塩であって、粉末Ｘ線回折パターンで、２θで、９．５、２５．４及び２６．０；又は８．６、９．５、１４．７、１６．７、２０．６、２５．４、２６．０及び２９．８に特徴的なピークを有する、上記製薬上の塩。

【請求項2】

活性成分として請求項１に記載の製薬上の塩を含む医薬組成物。

【請求項3】

医薬として使用するための請求項１に記載の製薬上の塩。

【請求項4】

細菌感染症の治療又は予防に使用するための請求項１に記載の製薬上の塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸のクエン酸塩、ヘミフマル酸塩、マレイン酸塩、Ｌ‐酒石酸塩、メシル酸塩、塩酸塩、カリウム塩、及びナトリウム塩に関する。これらの塩は水溶性が改良されていることが特徴である。

【背景技術】

【0002】

１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸は米国特許第６３３５４４７号に開示されている。この物質はオゼノキサシン（ｏｚｅｎｏｘａｃｉｎ）という国際一般的名称（ＩＮＮ）で知られている。

【0003】

【化1】

オゼノキサシン、Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３（Ｉ）

【0004】

オゼノキサシンは公知の抗菌剤である。オゼノキサシンを含む幾つかの皮膚科用組成物がＪＰ２００２３５６４２６Ａ、ＪＰ２００３２２６６４３Ａ、ＥＰ１７３１１３８Ａ１及びＷＯ２００７０１５４５３Ａ１に開示されている。オゼノキサシンの眼科用組成物がＪＰ２００７１１９４５６Ａ、及びＹａｍａｋａｗａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（２００３），８６（１），１０１−１０３に開示されている。

【0005】

上記の米国特許第６３３５４４７号は概括的に塩に言及しているがデスフルオロキノロン化合物（Ｉ）の特定の塩を開示しているわけではない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

オゼノキサシンは水への低い溶解度を示す。水溶性が極めて低い医薬品はその溶解速度の遅さの故に製剤上の問題を提示していることは周知である。さらに、水溶性の低い医薬品の効率は、全身投与が要求される時には厳しく制限され、吸収の個人間偏差が大きく、溶解性の低い医薬品はしばしば適切に吸収されないのである。

【0007】

従って、この薬剤物質のより良い医薬化合物を供給するために、オゼノキサシンの可溶性塩を発見することが望まれていた。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らはオゼノキサシンの様々な塩を調べ、オゼノキサシンの特定の塩が基剤薬剤よりも高い可溶性を有していることを見出した。

【0009】

第一の態様として本発明は、溶解度が水に対し０．０５０ｍｇ／ｍＬ以上であることを特徴とする、１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸の製薬上の塩に関するものである。

【0010】

第二の態様として本発明は、クエン酸塩、ヘミフマル酸塩、マレイン酸塩、Ｌ‐酒石酸塩、メシル酸塩、塩酸塩、カリウム塩、及びナトリウム塩からなる群から選ばれる、１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸の製薬上の塩に関するものである。

【0011】

第三の態様として本発明は、活性成分として、クエン酸塩、ヘミフマル酸塩、マレイン酸塩、Ｌ‐酒石酸塩、メシル酸塩、塩酸塩、カリウム塩、及びナトリウム塩からなる群から選ばれる、１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸の製薬上の塩を含む医薬組成物に関するものである。

【0012】

第四の態様として本発明は、医薬として使用するための、クエン酸塩、ヘミフマル酸塩、マレイン酸塩、Ｌ‐酒石酸塩、メシル酸塩、塩酸塩、カリウム塩、及びナトリウム塩からなる群から選ばれる、１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸の製薬上の塩に関するものである。

【0013】

第五の態様として本発明は、細菌感染症の治療と予防のための医薬の製造のための、クエン酸塩、ヘミフマル酸塩、マレイン酸塩、Ｌ‐酒石酸塩、メシル酸塩、塩酸塩、カリウム塩、及びナトリウム塩からなる群から選ばれる、１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸の製薬上の塩の使用に関するものである。

【0014】

第六の態様として本発明は、細菌感染症の治療と予防に使用するための、クエン酸塩、ヘミフマル酸塩、マレイン酸塩、Ｌ‐酒石酸塩、メシル酸塩、塩酸塩、カリウム塩、及びナトリウム塩からなる群から選ばれる、１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸の製薬上の塩に関するものである。

【0015】

この発明の他の目的は、クエン酸塩、ヘミフマル酸塩、マレイン酸塩、Ｌ‐酒石酸塩、メシル酸塩、塩酸塩、カリウム塩、及びナトリウム塩からなる群から選ばれる、１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸の製薬上の塩の治療有効量を投与することによる細菌感染症に罹っている又はそのリスクにある対象を治療する新規な方法を提供することである。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】実施例１の化合物のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。

【図2】実施例１の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【図3】実施例２の化合物のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。

【図4】実施例２の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【図5】実施例３の化合物のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。

【図6】実施例３の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【図7】実施例４の化合物のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。

【図8】実施例４の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【図9】実施例５の化合物のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。

【図10】実施例５の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【図11】実施例６の化合物のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。

【図12】実施例６の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【図13】実施例７の化合物のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。

【図14】実施例７の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【図15】実施例８の化合物のＩＲスペクトルを示す。

【図16】実施例８の化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【0017】

ＦＴ−ラマンスペクトルにおいて座標の縦軸は強度を示し、座標の横軸はラマンシフト（ｃｍ^−１）を示す。
ＩＲスペクトルにおいて座標の縦軸は吸収％を示し、座標の横軸は波長（ｃｍ^−１）を示す。
粉末Ｘ線回折パターンにおいて座標の縦軸は回折強度を示し、座標の横軸は回折角（２θ）を示す。

【発明を実施するための形態】

【0018】

好ましい実施態様では、本発明は、水への溶解度が０．０７５ｍｇ/ｍＬ以上であることを特徴とする発明の第一の態様に従った製薬上の塩に関する。

【0019】

好ましくは、本発明は発明の第二の態様に従った製薬上の塩であって、
ａ）１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸クエン酸塩、
ｂ）１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸ヘミフマル酸塩、
ｃ）１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸マレイン酸塩、
ｄ）１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸Ｌ‐酒石酸塩、
ｅ）１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸メシル酸塩、
ｆ）１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸塩酸塩、
ｇ）１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸塩酸塩水和物、
ｈ）１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸塩酸塩一水和物、
ｉ）１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸カリウム塩、及び
ｊ）１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸ナトリウム塩
である上記塩に関する。

【0020】

或る態様によれば、クエン酸塩はラマンスペクトルで、２９３０、１６４０、１３９０、１３７０、１２９０、１２１０、７８０及び６７０（ｃｍ^−１）に特徴的なピークを有する。特に、クエン酸塩は図１に示すラマンスペクトルで特徴付けられる。

【0021】

或る態様によれば、クエン酸塩は粉末Ｘ線回折パターンで、２θで、５．９、６．７、９．８、１２．３、１８．２、２４．１及び２６．５；又は５．９、６．７、８．３、９．８、１１．８、１２．３、１４．０、１５．３、１７．１、１７．４、１８．２、１８．８、１９．４、１９．７、２０．２、２３．０、２３．６、２４．１、２４．５、２５．１、２５．９、２６．５及び２７．３に特徴的なピークを有する。特に、クエン酸塩は図２に示す粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる。

【0022】

或る態様によれば、ヘミフマル酸塩はラマンスペクトルで、３０４２、２９４２、１６３５、１４００及び１３１７（ｃｍ^−１）に特徴的なピークを有する。特に、ヘミフマル酸塩は図３に示すラマンスペクトルで特徴付けられる。

【0023】

或る態様によれば、ヘミフマル酸塩は粉末Ｘ線回折パターンで、２θで、５．５、１２．０、１２．８、１６．２、２０．９、２６．５及び２９．１；又は５．５、１２．０、１２．８、１３．０、１６．２、１６．８、２０．６、２０．９、２３．６、２４．４、２６．５、２７．８及び２９．１に特徴的なピークを有する。特に、ヘミフマル酸塩は図４に示す粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる。

【0024】

或る態様によれば、マレイン酸塩はラマンスペクトルで、６１７（ｃｍ^−１）に特徴的なピークを有する。特に、マレイン酸塩は図５に示すラマンスペクトルで特徴付けられる。

【0025】

或る態様によれば、マレイン酸塩は粉末Ｘ線回折パターンで、２θで、７．７、１２．３、１２．８、１４．０、２１．５、２５．７、２６．３及び２８．２；又は７．７、１２．３、１２．８、１３．６、１４．０、１６．０、１７．９、２１．５、２３．２、２４．９５、２５．７、２６．３、２８．２、２９．８、３０．３、３２．３及び３８．３に特徴的なピークを有する。特に、マレイン酸塩は図６に示す粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる。

【0026】

或る態様によれば、Ｌ-酒石酸塩はラマンスペクトルで、３０６７、３００５、２９６０、１６２５、１４１７、１３６７、１３２５、１２８５、１２４７及び７８３（ｃｍ^−１）に特徴的なピークを有する。特に、Ｌ-酒石酸塩は図７に示すラマンスペクトルで特徴付けられる。

【0027】

或る態様によれば、Ｌ-酒石酸塩は粉末Ｘ線回折パターンで、２θで、５．３、９．４、１２．１、１４．７、１６．０、１８．７、２２．６、２３．１及び２４．５；又は５．３、９．４、１０．７、１２．１、１３．９、１４．７、１５．６、１６．０、１６．７、１８．１、１８．７、１９．８、２０．９、２１．３、２１．７、２２．６、２３．１、２４．５、２５．２、２５．７、２６．４及び３４．９に特徴的なピークを有する。特に、Ｌ-酒石酸塩は図８に示す粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる。

【0028】

或る態様によれば、メシル酸塩はラマンスペクトルで、２９４２、１６０８、１３６５及び１３００（ｃｍ^−１）に特徴的なピークを有する。特に、メシル酸塩は図９に示すラマンスペクトルで特徴付けられる。

【0029】

或る態様によれば、メシル酸塩は粉末Ｘ線回折パターンで、２θで、８．３、１１．２、１７．９、１８．６、２０．８及び２９．９；又は８．３、１１．２、１２．４、１２．８、１３．７、１７．９、１８．６、１９．５、２０．８、２２．４及び２９．９に特徴的なピークを有する。特に、メシル酸塩は図１０に示す粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる。

【0030】

或る態様によれば、塩酸塩一水和物塩はラマンスペクトルで、１６１５、１３８０、１３５０及び１３００（ｃｍ^−１）に特徴的なピークを有する。特に、塩酸塩一水和物塩は図１１に示すラマンスペクトルで特徴付けられる。

【0031】

或る態様によれば、塩酸塩一水和物塩は粉末Ｘ線回折パターンで、２θで、９．５、２５．４及び２６．０；又は８．６、９．５、１４．７、１６．７、２０．６、２５．４、２６．０及び２９．８に特徴的なピークを有する。特に、塩酸塩一水和物塩は図１２に示す粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる。

【0032】

或る態様によれば、カリウム塩はラマンスペクトルで、３０５０、３０１７、２９４０、１６００、１３５８及び１３２５（ｃｍ^−１）に特徴的なピークを有する。特に、カリウム塩は図１３に示すラマンスペクトルで特徴付けられる。

【0033】

或る態様によれば、カリウム塩は粉末Ｘ線回折パターンで、２θで、５．８、１６．２、１９．７及び２５．７；又は５．８、９．９、１４．７、１６．２、１９．７及び２５．７に特徴的なピークを有する。特に、カリウム塩は図１４に示す粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる。

【0034】

或る態様によれば、ナトリウム塩はラマンスペクトルで、３３７０、１６３０、１５８０、１５２０、１４３０、１３９０、１３６０、１２８０及び６３０（ｃｍ^−１）に特徴的なピークを有する。特に、ナトリウム塩は図１５に示すラマンスペクトルで特徴付けられる。

【0035】

或る態様によれば、ナトリウム塩は図１６に示す粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる。

【0036】

酸添加塩はデスフルオロキノロン遊離塩基（Ｉ）の対応する酸との反応により得ることができる。一方、アルカリ塩は（Ｉ）の対応する水酸化物との反応により得ることができる。塩化（ｓａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）プロセスには非常に多種類の溶媒を用いることができる。適切な溶媒の非制限的な例として、酢酸エチル、エタノール、エタノールと水の混合物、ジメチルスルホキシド、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル等、及びこれらの混合物が挙げられる。

【0037】

本発明の化合物は全身投与に適した医薬組成物において適切な賦形剤、担体、及び希釈剤とともに処方することができる。このような組成物には薬剤の有意な血中濃度が要求されるものを含み、ヒト及び動物のいくつかの細菌感染を治療し予防するのに有益である。本発明の化合物は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、顆粒、ピル、懸濁液、乳化液、液体、粉末製剤、坐薬、点眼薬、点鼻薬、点耳薬、包帯、軟膏、又は注射剤の形態で従来の方法に従って経口又は非経口投与によって、投与することができる。投与方法、用量及び投与の回数は、年齢、体重及び患者の症状に応じて適当に選ぶことができる。通常は、本発明の化合物は成人に一度に又は数回の部分に分けて経口又は非経口投与により０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる（例えば、注射、点滴、直腸部への投与）。治療又は予防すべき特定の感染症には、デスフルオロキノロン化合物（Ｉ）に感受性のあるあらゆる種類の細菌によって引き起こされるものが挙げられる。

【0038】

明細書及び特許請求の範囲を通してすべて、「を含む」の用語及びその用語の変化（例えば、「含んでいる」）は他の技術的特徴、添加剤、成分、又は工程を排除することを意図するものではない。発明の更なる目的、利点、及び特徴は、明細書を調べれば当業者に明らかとなるであろうし、発明の実施により習得してもよい。以下の実施例は説明のために提供するものであって、本発明を限定することを意図するものではない。

【実施例】

【0039】

装置
ＦＴ−ラマン。
Ｂｒｕｋｅｒ ＲＦＳ１００
Ｎｄ：ＹＡＧ １０６４ｎｍ励起、３００ｍＷレーザー出力、Ｇｅ検出器、６４スキャン、範囲２５〜３５００ｃｍ^−１、２ｃｍ^−１、分解能。

【0040】

ＩＲ
Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｎｅｘｕｓ。
１５７９８ｃｍ^−１レーザー周波数、ＤＴＧＳ ＫＢｒ検出器、３２スキャン、範囲４００〜４０００ｃｍ^−１、４ｃｍ^−１分解能。

【0041】

粉末Ｘ線回折パターン（図８、１０、１２及び１４）
ＣｕＫα線のＸ線回折計Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ（装置 Ｎｒ．Ｇ．１６．ＳＹＳ．Ｓ０１３）；標準測定条件：管出力３５ｋＶ／４５ｍＡ、ステップサイズ０．０１７°（２θ）、ステップ時間１０５±５秒、スキャン範囲２〜５０°（２θ）、発散スリットは変数Ｖ１２に設定；試料を回転させた；検出器Ｖａｎｔｅｃ１、オープニング角３°、チャンネル数３６０±１０。
試料台：シリコン単結晶
試料の大きさ、深さ／直径：１．０ｍｍ／１２ｍｍ又は０．５ｍｍ／１２ｍｍ又は０．１ｍｍ／〜１２ｍｍ。
回折図のｙ軸（カウント数又はＣＰＳ）は全強度（／秒）ではなく、活性な検出器チャネル数当たりの強度値（／秒）を示す。

【0042】

粉末Ｘ線回折パターン（図１６）
Ｘ線回折計ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ（ＣｕＫα線）；標準測定条件：管出力４５ｋＶ／４０ｍＡ、ステップサイズ０．０１７°（２θ）、ステップ時間３００秒、スキャン範囲２〜５０°（２θ）、スリット０．１９ｍｍ、検出器 Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ。

【0043】

実施例１：１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸クエン酸塩（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３・Ｃ_６Ｈ_８Ｏ_７）
デスフルオロキノロン化合物（Ｉ）(１００．３ｍｇ)及びクエン酸（５２．７ｍｇ）の混合物をボールミル（９０分、３０Ｈｚ）で酢酸エチル（５０μＬ）を添加しながら処理した。得られた粉末を酢酸エチル（０．５ｍＬ）中、温度サイクル（Ｔ１＝２５℃、Ｔ２＝３０℃、５００ｒｐｍ）で振った。一晩後、懸濁液を濾過し、固体を真空乾燥した。
ＦＴスペクトルを図１に示す。
粉末Ｘ線回折パターンを図２に示す。座標の縦軸はＬｉｎ（ｃｐｓ）で表した回折強度を示す。

【0044】

実施例２：１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸ヘミフマル酸塩（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３・０．５Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４）
（Ｉ）(１００ｍｇ)及びフマル酸（３５ｍｇ）の混合物をボールミル（９０分、３０Ｈｚ）で酢酸エチル（５０μＬ）を添加しながら処理した。得られた固体をエタノール（１ｍＬ）中、温度サイクル（Ｔ１＝２５℃、Ｔ２＝３０℃、６００ｒｐｍ）で振った。一晩後、懸濁液を濾過し、固体を真空乾燥した。
ＦＴスペクトルを図３に示す。
粉末Ｘ線回折パターンを図４に示す。座標の縦軸はカウント／秒で表した回折強度を示す。

【0045】

実施例３：１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸マレイン酸塩（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３・Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４）
（Ｉ）(９９．８ｍｇ)及びマレイン酸（３１．９ｍｇ）の混合物をボールミル（９０分、３０Ｈｚ）でエタノール：水（１：１）（５０μＬ）を添加しながら処理した。得られた固体をエタノール（１ｍＬ）中、温度サイクル（Ｔ１＝２５℃、Ｔ２＝３０℃、５００ｒｐｍ）で振った。一晩後、懸濁液を濾過し、固体を真空乾燥した。
ＦＴスペクトルを図５に示す。
粉末Ｘ線回折パターンを図６に示す。座標の縦軸はＬｉｎ（ｃｐｓ）で表した回折強度を示す。

【0046】

実施例４：１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸Ｌ‐酒石酸塩（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３・Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_６）
（Ｉ）(１００．１ｍｇ)及びＬ‐酒石酸（４１．２ｍｇ）の混合物をボールミル（９０分、３０Ｈｚ）で酢酸エチル（５０μＬ）を添加しながら処理した。得られた固体を酢酸エチル（１ｍＬ）中、温度サイクル（Ｔ１＝２５℃、Ｔ２＝３０℃、５００ｒｐｍ）で振った。一晩後、懸濁液を濾過し、固体を真空乾燥した。
ＦＴスペクトルを図７に示す。
粉末Ｘ線回折パターンを図８に示す。座標の縦軸はＬｉｎ（ｃｐｓ）で表した回折強度を示す。

【0047】

実施例５：１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸メシル酸塩（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３・ＣＨ_４Ｏ_３Ｓ）
化合物（Ｉ）(１００ｍｇ)及びメタンスルホン酸（１７．９μＬ）の混合物をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶かした。清澄な溶液を濃縮し、得られた固体をｔ‐ブチルメチルエーテル（２ｍＬ）中、温度サイクル（Ｔ１＝２５℃、Ｔ２＝３０℃、５００ｒｐｍ）で振った。一晩後、懸濁液を濾過し、固体を真空乾燥した。
ＦＴスペクトルを図９に示す。
粉末Ｘ線回折パターンを図１０に示す。座標の縦軸はＬｉｎ（ｃｐｓ）で表した回折強度を示す。

【0048】

実施例６：１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸塩酸塩一水和物塩（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３・ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏ）
化合物（Ｉ）(２００．４ｍｇ)をＨＣｌ（０．１Ｎ）（５．５ｍＬ）及び追加のＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）に溶かした。懸濁液を２時間攪拌し、濾過した。清澄な溶液を濃縮し（Ｎ_２）、得られた黄色の固体を真空乾燥し、次いでｔ‐ブチルメチルエーテル（４ｍＬ）中、温度サイクル（Ｔ１＝２５℃、Ｔ２＝３０℃、５００ｒｐｍ）で振った。一日後、懸濁液を濾過し、固体を真空乾燥した。固体にアセトニトリル（４ｍＬ）を加え、懸濁液を超音波浴（１０分）で処理し、次いで２５℃で振った（３０分）。懸濁液を濾過し真空乾燥した。
ＦＴスペクトルを図１１に示す。
粉末Ｘ線回折パターンを図１２に示す。座標の縦軸はカウント／秒で表した回折強度を示す。

【0049】

実施例７：１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸カリウム塩（Ｃ_２１Ｈ_２０ＫＮ_３Ｏ_３）
化合物（Ｉ）(１００ｍｇ)を水（５ｍＬ）にＫＯＨ（０．０５Ｍ）（５．５ｍＬ）を添加しながら溶かした。溶液を濾過し、濃縮し、非晶質の残渣をアセトニトリル（０．５ｍＬ）中（温度サイクル：Ｔ１＝２５℃、Ｔ２＝３０℃、６００ｒｐｍ）振り、その結果白色の固体が形成された。一日後、追加のアセトニトリル（１ｍＬ）を加え、懸濁液を超音波浴で短時間処理し、次いで前と同じ温度サイクルで振った。２時間後懸濁液を濾過し、固体を真空乾燥した。
ＦＴスペクトルを図１３に示す。
粉末Ｘ線回折パターンを図１４に示す。座標の縦軸はＬｉｎ（ｃｐｓ）で表した回折強度を示す。

【0050】

実施例８：１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸ナトリウム塩（Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_３ＮａＯ_３）
化合物（Ｉ）(２２．８７ｍｇ)を水（１３０ｍＬ）に懸濁させた。ＮａＯＨの水溶液（０．５Ｍ）（１２６ｍＬ）を１時間２０分の間添加した。次いでＮａＯＨの水溶液（１％）（１．３ｍＬ）を添加した。混合物を１時間振った後、ｐＨが１０．９９〜１１．００で安定し、混合物は濁りを示した。次いで２５ｍＬの水を添加し、１５分振った。追加の分量の水（２５ｍＬ）を添加し、混合物を更に１５分振った。溶液を冷却し、固体を得、凍結乾燥した。
ＩＲスペクトルを図１５に示す。
粉末Ｘ線回折パターンを図１６に示す。座標の縦軸はＬｉｎ（ｃｐｓ）で表した回折強度を示す。

【0051】

実施例９：水への溶解度
塩の水への溶解度を決定するため、塩の懸濁液を２時間、２０℃、４００ｒｐｍで振った。塩の量と対応する水の体積を表１にまとめた。その後混合物を濾過し（０．１μｍ遠心フィルター）、濃縮物をＨＰＬＣで決定した。

【0052】

表１

【表1】

ＨＰＬＣで決定した塩の水への溶解度を表２に示す。

【0053】

表２

【表2】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】