特許 5859436 セフキノム粒子を製造する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5859436

(24)【登録日】2015年12月25日

(45)【発行日】2016年2月10日

(54)【発明の名称】セフキノム粒子を製造する方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 501/46 20060101AFI20160128BHJP

   A61K 31/546 20060101ALN20160128BHJP

   A61P 31/04 20060101ALN20160128BHJP

【ＦＩ】

   C07D501/46

   !A61K31/546

   !A61P31/04 171

【請求項の数】5

【全頁数】14

(21)【出願番号】特願2012-521010(P2012-521010)

(86)(22)【出願日】2010年7月19日

(65)【公表番号】特表2012-533596(P2012-533596A)

(43)【公表日】2012年12月27日

(86)【国際出願番号】EP2010060376

(87)【国際公開番号】WO2011009827

(87)【国際公開日】20110127

【審査請求日】2013年6月25日

(31)【優先権主張番号】09165895.5

(32)【優先日】2009年7月20日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】61/227,195

(32)【優先日】2009年7月21日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】510000976

【氏名又は名称】インターベット インターナショナル ベー． フェー．

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100151448

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 孝博

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】ニーデルマン，ハンス・ペーター

(72)【発明者】

【氏名】ボーテ，ハイコ

【審査官】 谷尾 忍

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２００４／０１１５２６０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開平０８−２０８６６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００３／０６３８７７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００６−５１０６０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０１−２１６９９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 中国特許出願公開第１０１０５０２２０（ＣＮ，Ａ）

【文献】 特開平０２−００９８８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６３−１８３５９０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ５０１／４６

Ａ６１Ｋ ３１／５４６

Ａ６１Ｋ ９／１０

Ａ６１Ｋ ４７／１４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

セフキノム酸付加塩をセフキノムベタイン溶液から沈殿させることによる、セフキノム
酸付加塩の粒子の製造方法であって、
鉱酸が前記ベタイン溶液に添加され、かつ前記鉱酸の添加が４０％から１００％未満の
モル過剰でシングルショットで行われる、方法。

【請求項2】

前記鉱酸が硫酸である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記モル過剰が７０〜９０％である、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記モル過剰が８０〜８５％である、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記鉱酸が、０℃〜３５℃のベタイン溶液の温度で添加される、請求項１〜４のいずれ
か一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、セフキノム酸付加塩の粒子の製造に関する。特に、本発明は、粉砕または微粉化などの高エネルギーの微粉化を行わずに所望の粒度範囲の硫酸セフキノム結晶を製造する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

セフキノムは、ヒトおよび動物に、とりわけウシ呼吸器疾患、ブタのパスツレラ感染症を処置するために、および高い抗菌活性が求められる多くのその他の用途のために使用される抗生物質である。セフキノムは、一般に酸付加塩、好ましくは硫酸塩の形をとる。硫酸セフキノムは、次式の化学構造を有する。

【0003】

【化1】

この構造の化学名は、１−［［６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）グリオキシルアミド］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−３−イル］メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノキノリニウムヒドロキシド、内塩７^２−（Ｚ）−（Ｏ−メチルオキシム）、硫酸塩である。

【0004】

硫酸セフキノムおよびその他の酸付加塩の合成は、例えば、欧州特許第２８０１５７号または米国特許公開第２００６／０１００４２４号から公知である。

【0005】

無菌の硫酸セフキノム粒子を製造するための既存の方法は、硫酸セフキノムの水中懸濁液を準備する段階、アルカリ（一般にＮａＯＨ）を前記硫酸塩に添加し、それに続いて有機溶媒（一般にアセトン）を添加して対応する硫酸塩（Ｎａ_２ＳＯ_４）の沈殿を得、セフキノム遊離塩基（実際にはベタイン）の溶液を保持する段階、ベタイン溶液の濾過滅菌を実施する段階、および、硫酸を添加して無菌の硫酸セフキノム粒子を生成するか、または、任意のその他の酸を添加して任意の対応する無菌のセフキノム塩粒子を生成する段階を含む。

【0006】

薬物は、とりわけ注入用製剤として、一般に懸濁液、例えばオレイン酸エチル中の形態で提示されるか、または、Ｍｉｇｌｙｏｌの商標名で公知の飽和ココナツおよびパーム核油由来のカプリル酸およびカプリン脂肪酸とグリセリンまたはプロピレングリコールのエステルの種類で提示される。国際公開第０３／０６３８７７号に記載されるように、狭い粒度範囲の小型粒子の形態の抗菌剤の使用は、より粗い材料と比較して有利である。かかる小型粒子の実際に実現可能な粒度分布は、例えば、
ｄ（５０）≦７μｍ
ｄ（９０）≦１５μｍ
ｄ（１００）≦５０μｍ
である。

【0007】

ここに、欧州特許第２８０１５７号または米国特許公開第２００６／０１００４２４号に従って調製された前述の無菌の硫酸セフキノム粒子は、粗大すぎるため、高エネルギーの微粉化法によって、一般に粉砕または微粉化によってサイズを縮小する必要がある。

【0008】

セフキノムは一般に安定した生成物を生じるが、セフキノム粒子を物理的安定性の点でさらにもっと改良したい、かつ、特に沈降に対する低い脆弱性に関して、安定したセフキノム懸濁液を提供したいという要望が存在する。さらに、前述の内容は、好ましくは前述の粒度分布を満たすセフキノム粒子に基づいて実現されるべきである。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】欧州特許第２８０１５７号

【特許文献2】米国特許公開第２００６／０１００４２４号

【特許文献3】国際公開第０３／０６３８７７号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0010】

前述の要望の１以上により良く対処するために、本発明は、一態様において、酸がベタイン溶液に添加され、かつ酸、特に硫酸の添加が４０％〜１００％未満のモル過剰でシングルショットで行われる、セフキノム酸付加塩をセフキノムベタイン溶液から沈殿させることによる、セフキノム酸付加塩、好ましくは硫酸セフキノムの粒子の製造のための方法を提示する。

【0011】

本発明は、別の態様では、前述の方法により得ることのできるセフキノム酸付加塩粒子、特に硫酸セフキノム粒子を提示する。

【0012】

なおさらなる態様では、本発明は、好ましくは０．０５μｍ〜１００μｍの範囲の、セフキノム酸付加塩、特に硫酸セフキノムの結晶を提示する。

【0013】

さらにもう一つの態様では、本発明は、ｄ（５０）≦７μｍ、ｄ（９０）≦１５μｍ、およびｄ（１００）≦５０μｍの粒度分布の、セフキノム酸付加塩の粒子、特に硫酸セフキノム粒子を提供し、この際、粒子は粉砕または微粉化されていない。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】巨視的光学走査装置、ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）（Ｆｏｌｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｆｒａｎｃｅにより供給）によって測定される処方物Ａの、測定用セルの中央での４時間の清澄化動態（ｃｌａｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｋｉｎｅｔｉｃ）を表す。

【図2】巨視的光学走査装置、ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）（Ｆｏｌｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｆｒａｎｃｅにより供給）によって測定される処方物Ｂの、測定用セルの中央での４時間の清澄化動態を表す。

【図3】巨視的光学走査装置、ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）（Ｆｏｌｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｆｒａｎｃｅにより供給）によって測定される処方物Ｃの、測定用セルの中央での４時間の清澄化動態を表す。

【図4】巨視的光学走査装置、ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）（Ｆｏｌｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｆｒａｎｃｅにより供給）によって測定されるＣｏｂａｃｔａｎ２．５％の、測定用セルの中央での４時間の清澄化動態を表す。

【発明を実施するための形態】

【0015】

第１の態様において、本発明は、セフキノム酸付加塩の粒子の製造のための方法である。上記の背景に関して、本発明のプロセスは、セフキノム遊離塩基の溶液（すなわちベタイン溶液）に基づく。

【0016】

酸付加塩を調製するために、適した酸をベタイン溶液に添加する。これらの酸は、有機酸であっても無機酸であってもよく、一塩基酸であっても二塩基酸であってもよく、鉱酸が好ましい。

【0017】

適した酸としては、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＦ、Ｈ_２ＮＯ_３、ＨＣｌＯ_４、ＨＳＣＮ、脂肪族モノ−、ジ−もしくはトリカルボン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、または好ましい生理学的に許容される酸、例えば、モノマレイン酸陰イオンＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨＣＯＯ⁻を有する塩を得るためのマレイン酸などが挙げられる。別の適した有機酸はナフトエ酸である。好ましいセフキノム酸付加塩としては、セフキノム二塩酸塩、セフキノム二ヨウ化水素酸塩、硫酸セフキノム、セフキノム−６−ヒドロキシナフトエ酸塩、セフキノム−ナフトエ酸塩、セフキノム２，４ジヒドロキシ安息香酸塩が挙げられる。最も好ましい塩は、硫酸セフキノムである。

【0018】

理論に縛られることを望むものではないが、本発明者らは、酸（例えば好ましい硫酸セフキノムの場合には硫酸）をセフキノムベタイン溶液に付加するための投与計画は、最終的な粒度に予想外の影響を及ぼすと考える。

【0019】

投与は、シングルショットで行われる。これは、このシングルショットが、複数の２またはそれ以上の重複する注入、すなわち、注入と注入の間が途切れることなく、１回目の注入の後に２回目の注入およびまたはさらなる注入の続く注入を含むこともあり得るという事実を排除するものではない。しかし、これは、所望の酸が全て非常に短い時間（１５分未満、好ましくは１０分未満、特に５±２分または５分未満）で添加される一度だけの注入をさし、より多くの時間がかかる方法であり、一定のｐＨとするためにより多くの時間をとる、欧州特許第２８０１５７号に記載されるｐＨ＝１．３への、または米国特許公開第２００６／０１００４２４号に記載されるｐＨ＝１．８へのｐＨの調節とは対照的である。

【0020】

投与は、少なくとも４０％〜１００％未満のモル過剰の状態である。このことは、存在するセフキノムの量に基づいて計算すると、酸（すなわち、硫酸セフキノムを調製する場合には硫酸）が、少なくともその１．４当量〜２．０当量未満で添加されることを意味する。加工性を考えると、この過剰はあまり高くないことが好ましい。好ましくは、特に、最も好ましい粒度分布を満たすセフキノム酸付加塩の粒子、好ましくは硫酸セフキノムを製造することを目的として、酸、好ましくは硫酸は、７０〜９９％または７０〜９０％、より好ましくは７５〜８５％、最も好ましくは８０〜８５％のモル過剰で添加される。従って、酸、好ましくは硫酸を８０〜８５％のモル過剰で直接提供するシングルショットが最も好ましい実施形態である。

【0021】

ベタイン水溶液は、ケトンまたはアルコールのような任意の水混和性有機溶媒中に存在し得る。好ましい溶媒としては、アセトンおよびエチルアルコールが挙げられ、最も好ましくは、アセトンと水の混合物が使用される。本明細書においてこれら２種類の溶媒（溶媒／水）の比は、０〜１．７、好ましくは０．５〜１．５、より好ましくは１〜１．５の範囲で変動し得、最も好ましくはこの溶媒／水の比は１．２である。

【0022】

混合した有機溶媒および水性溶媒の使用は、粒子沈殿（結晶化）のプロセスを操作する際に有利に用いることができる。その上、水の置換洗浄を実施することにより粒度分布を操作することができる。

【0023】

セフキノムベタイン溶液の濃度は、０．１６５〜０．１９６ｍｏｌ／Ｌで変動し得る。好ましくは、セフキノムは、０．１６５〜０．１６６ｍｏｌ／Ｌの濃度で存在する。

【0024】

粒子を製造するために、酸、好ましくは硫酸の添加の後に結晶化が続く。溶媒および温度に応じて、酸、好ましくは硫酸の添加による硫酸塩の形成の結果としてこの結晶化が（好ましいように）自動的に起こることは、当業者には明らかである。このことは、有機溶媒と水性溶媒の好ましい組合せ、最も好ましくはアセトン／水を使用する場合に特にそうである。

【0025】

好ましい粒度を有する粒子を得ることを目的として、結晶化の時の温度を調整する（ｔａｉｌｏｒｅｄ）ことがさらに好ましい。一般に、加工という観点からすれば、酸、好ましくは硫酸は、０℃〜１００℃の広い温度範囲にわたって添加することができる。しかし、酸、好ましくは硫酸は、０℃〜３５℃、好ましくは１５℃〜２１℃の（ベタイン溶液の）温度で、最も好ましくは１９℃〜２１℃の温度で添加されることが好ましい。

【0026】

酸、好ましくは硫酸をベタイン溶液に添加する直接的または間接的結果として、セフキノム酸付加塩、好ましくは硫酸セフキノムの粒子は沈殿する。これらが結晶質、非晶質、または両方の混合物であり得ることを反映するために、本明細書において粒子に言及する。しかし、理論に縛られることを望むものではないが、本発明者らは、本発明に従って製造される粒子は、実際には結晶質であると考える。

【0027】

驚くべきことに、本発明の方法により、既存のセフキノム酸付加塩粒子、特に硫酸塩粒子とは異なる、セフキノム酸付加塩の粒子、好ましくは硫酸セフキノム粒子を製造することができる。後者は、懸濁注入液の良好な注入性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）および再懸濁性のために微粉化により所望の粒度に調節しなければならない粒子となる。

【0028】

本発明の方法は、懸濁注入液の良好な注入性および再懸濁性（物理的安定性）を有する粉砕もしくは微粉砕材料の、前述のＰＳＤに匹敵する粒度分布（ＰＳＤ）を有する粒子をもたらす。

【0029】

驚くべきことに、本発明に従って製造される粒子は、さらに小さな一次粒子の弛く密集した凝集体を含む。これらの一次粒子の粒度は、一般に０．０５〜５０μｍ、好ましくは０．０７〜１０μｍの範囲内であり、少なくとも７５％の粒子は０．０７〜０．３μｍの範囲内、好ましくは０．０８〜０．２７５μｍの範囲内である。

【0030】

本明細書に関連して、本発明には一態様において、前述の方法により得ることのできるセフキノム酸付加塩、好ましくは硫酸セフキノム粒子の新規な粒子が含まれ、それは、前述のＰＳＤ範囲の一次粒子からなる凝集体であり、特に、例えば粒子の懸濁液を単にかき混ぜることによって、または超音波の影響下で凝集を逆転させる能力をさらに特徴とする。

【0031】

超音波は当業者に公知である。本発明の状況において、それは、好ましくはソノトロードを用いて、またフローセルと組み合わせて、超音波処理した懸濁液の冷却によって、例えばＢｒａｎｓｓｏｎソニファイアー２５０、Ｈｉｅｌｓｃｈｅｒ ＵＩＰ１０００、Ｓｏｎｏｒｅｘ Ｓｏｎｏｂｌｏｃを用いて適用される。粒度分布は、かき混ぜまたは超音波処理プロセスの継続時間およびエネルギー入力によって操作することができる。

【0032】

本発明の粒子によって、かき混ぜも超音波処理も同様に、結晶格子および／または粒子表面を損傷することなく凝集体の崩壊をもたらすと考えられる。これは基本的に、粉砕（例えば微粉化）が結晶格子の分裂および非常にでこぼこの粒子表面の発生を引き起こし得る既存の粒子とは異なっている。

【0033】

この点において、本発明は、粒度分布がｄ（５０）≦７μｍ、ｄ（９０）≦１５μｍ、およびｄ（１００）≦５０μｍ（ここで、粒子は微粉化されていない）の、セフキノム酸付加塩の粒子、好ましくは硫酸セフキノム粒子も提供する。

【0034】

前述の新規な粒子を提供することにより、本発明はいくつかの好ましい可能性を開く。１つは、凝集体の形成により、広い範囲内の所望の粒度分布をもつ凝集体を製造するような方法でプロセスを調整することが可能となることである。この下限が、一次粒子の前述のサイズによって決まることは理解される。上限は、一般にほぼ直径１ｍｍ程度である。好ましくは、粒度は、１μｍ〜５００μｍ、より好ましくは５μｍ〜１００μｍで変動する。

【0035】

粒度は、０．１〜３０００μｍの間の粒子の粒度を決定するために最適な選択方法である、レーザー光散乱により決定される。これは、より正確には低角度レーザー光散乱（ＬＡＬＬＳ）と呼ばれる。この方法は、多くの産業において特徴付けおよび品質管理のための好ましい基準となっている。国際標準ＩＳＯ１３３２０−１「Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ−Ｌａｓｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ」には、レーザー回折による粒度分布の決定のための方法が記載されている。ＩＳＯ１３３２０に従って適用可能な範囲は、０．１〜３０００μｍである。この方法は、Ｗｉｎｎａｃｋｅｒ−Ｋｕｃｈｌｅｒ：「Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ」，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎｌ．，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐａｇｅ．４６ ｆｆに従って実施される。

【0036】

粒度、およびその分布は、酸、好ましくは硫酸の過剰量によって影響され得る。これにより、所望のサイズのセフキノム酸付加塩の粒子（好ましくは硫酸セフキノム粒子）を製造しようとする当業者は、酸（好ましくは硫酸）の過剰量を変化させることにより、かつ製造した粒子の簡単な粒度測定を行うことにより、求める粒度を製造するために望ましい条件を選択することができる。

【0037】

既存の微粉化セフキノムの規模の粒度分布を参照すると、モル過剰の酸、好ましくは硫酸は、７０〜９０％、より好ましくは７５〜８５％、最も好ましくは８０〜８５％であることが好ましい。

【0038】

注目すべきは、本発明の新規な粒子が、さらなる特性を提示することであり、それらにより本発明の粒子は既存の硫酸セフキノムとは有利に異なる。例えば、新規な粒子は、動的水蒸気吸着測定装置（ＤＶＳ）により観察できる水との異なる相互作用を示す。

【0039】

この決定は当業者に公知の水蒸気理論に関する。Ｔｉｓｓｅｒａｎｄ，Ｃ ｅｔ ａｌ「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｗｏ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｕｒｆａｃｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａｌｕｍｉｎａ：Ｉｎｖｅｒｓｅ Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ａｔ Ｆｉｎｉｔｅ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ（ＩＧＣ−ＦＣ）ａｎｄ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ（ＤＶＳ）」ｉｎ Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９０，（２００９）ｐａｇｅ ５３−５８を参照されたい。本発明の新規な粒子は、ヒステリシス（前述の理論のＩＩ型特性）の傾向を示さないが、既存の硫酸セフキノム粒子はＩＶ型特性を示す。

【0040】

本発明のセフキノム酸付加塩の粒子、好ましくは硫酸セフキノム粒子は、公知の方法で、特に油性基剤、例えばオレイン酸エチル、ＭＣＴ油（下記参照）または、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）（下記参照）中の懸濁液の形態で使用することができる。本明細書において、本発明は、その利点の一つとして、沈降に対する安定性の増加した懸濁液を提供する。かかる沈降に対する安定性は、ＷＯ０１／１７５０４号に記載されるように、巨視的光学走査装置、ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）（例えばＦｏｌｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｆｒａｎｃｅにより供給）によって測定することができる。ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）機器は、複数の光散乱に基づいて分散系におけるあらゆる変化（例えば、清澄化、沈降など）を検出する。それは、平底の円筒セルに沿って移動し、その間に全てのサンプルの高さを走査する読取ヘッドからなる垂直走査型巨視的分析計である（例えばＭｅｎｇｕａｌ，Ｏ，「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ ｂｙ ａ ｎｅｗ ｏｐｔｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｅｒ：ｔｈｅ ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ ＭＡ １００」，Ｃｏｌｌｏｉｄｓ ａｎｄ Ｓｕｒｆａｃｅｓ Ａ Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ａｓｐｅｃｔｓ １５２（１９９９），ｐａｇｅ １１１−１２３を参照）。

【0041】

基剤は、好ましくは製薬上許容される低粘度油性媒体、例えば中鎖トリグリセリドまたは中鎖トリグリセリドの混合物を含む。中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ油）は、６〜１２炭素原子の脂肪酸鎖を有し、ＭＣＴ油の医学的に精製された等級（ｍｅｄｉｃａｌｌｙ ｒｅｆｉｎｅｄ ｇｒａｄｅｓ）に関して各々の鎖は８〜１０個の炭素原子を有する。ＭＣＴ油は、Ｃ８−Ｃ１０脂肪酸のトリグリセリドか、またはこれらの脂肪酸のプロピレングリコールジエステルまたはトリグリセリドとプロピレングリコールジエステルの両方の混合物を含んでよい。好ましくはこれらのＣ８−Ｃ１０脂肪酸は、完全に飽和している（例えばｎ−カプリル酸およびｎ−カプリン酸など）。これらは、主にＣ８−１０脂肪酸を得るための天然に存在する植物（例えばココナツ）油の工業的精留、それに続いてこれらの酸の選択されたアルコールでのエステル化により、簡便に調製される。所望の組成を有する精留植物油は市販されている。かかる油の商標例は、カプリン酸／カプリル酸トリグリセリドとしてのＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２およびプロピレングリコールジカプリル酸塩／カプリン酸塩としてのＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０である。

【0042】

これらの油の等価物は、例えばＡｌｄｏ（登録商標）ＭＣＴ ＫＦＧ、Ａｌｄｏ（登録商標）ＴＣ、Ｃａｌｇｅｎｅ ＣＣ−３３、Ｃａｌｇｅｎｅ ＣＣ−３３−Ｆ、Ｃａｌｇｅｎｅ ＣＣ−３３−Ｌ、Ｃａｌｇｅｎｅ ＣＣ−３３−Ｓ、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３００、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５、Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＧＴＣＣ、Ｅｓｔａｓａｎ ＧＴ ８−４０ ３５７８、Ｅｓｔａｓａｎ ＧＴ ８−６０ ３５７５、Ｅｓｔａｓａｎ ＧＴ ８−６０ ３５８０、Ｅｓｔａｓａｎ ＧＴ ８−６５ ３５７７、Ｅｓｔａｓａｎ ＧＴ ８−６５ ３５８１、Ｅｓｔａｓａｎ ＧＴ ８−７０ ３５７９、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＬＩＰＯ、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９、Ｌｅｘｏｌ（登録商標）ＧＴ−８５５、Ｌｅｘｏｌ（登録商標）ＧＴ−８６５、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２、Ｍｙｒｉｔｏｌ（登録商標）３１２、Ｍｙｒｉｔｏｌ（登録商標）３１８、Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）１０５３、Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ−５、Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｏ、Ｐｅｌｅｍｏｌ（登録商標）ＣＣＴ、Ｓｔａｎｄａｍｕｌ（登録商標）３１８、Ｓｔａｎｄａｍｕｌ（登録商標）７１０５およびＣａｌｇｅｎｅ ＣＣ−２２、Ｃａｌｇｅｎｅ ＣＣ−２２−Ｓ、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）２００、Ｌｅｘｏｌ（登録商標）ＰＧ−８６５、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０、Ｍｙｒｉｔｏｌ（登録商標）ＰＣ、Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）１０５４、Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ−２０、Ｐｅｌｅｍｏｌ（登録商標）ＰＤＤ、Ｓｔａｎｄａｍｕｌ（登録商標）３０２である。

【0043】

最も好ましいのはＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）等級８１２である。本発明に従う組成は、増粘剤を含む。医薬処方物中の増粘剤は、一般に良好な懸濁性を得るために有用であり、注入性に悪影響を与えることなく組成物の粘度を増加させる。

【0044】

本発明は、酸、好ましくは硫酸をセフキノムベタイン溶液に添加する段階、およびその粒子の形成以外のプロセスの態様を必ずしも変えるものでないことは理解されよう。

【0045】

本発明のセフキノム粒子は、既存のセフキノムと少なくとも同じ方法で使用することができる。用語「セフキノム」には、本明細書において、製薬上許容される塩およびそのエステルが含まれる。

【0046】

セフキノム（ＩＮＮ−国際一般名称）は、獣医学で使用するために開発された最初の第四世代セファロスポリンである。それはセフォタキシムに似た半合成アミノチアゾリルセファロスポリンであるが、Ｃ−３位に二環式ピリジニウム基を含む（Ｉｓｅｒｔ ｅｔ ａｌ，Ｓｅｉｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ，２９ｔｈ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈｏｕｓｔｏｎ，Ｔｅｘａｓ，１９８９）。

【0047】

セフキノムは、注入により投与すると家畜の呼吸器感染症（例えば牛およびブタ、特に牛におけるマンヘミア・ヘモリチカ感染）の治療に特に有用であることが見出されてきた。

【0048】

細菌感染の治療のために様々な結晶性セファロスポリン塩、例えばセフキノム二塩酸塩または硫酸セフキノムあるいは特に低溶解度の結晶性セファロスポリン付加塩、例えばセフキノム−６ヒドロキシナフトエート（セフキノム−ナフトエート）およびセフキノム２，４ジヒドロキシベンゾエート（ヒドロキシ安息香酸セフキノム）が提案されてきた。好ましいのは硫酸セフキノムである。

【0049】

本発明のセフキノム粒子は、一般に、医薬組成物、好ましくは本明細書上文に記載される懸濁液に組み込まれる。本発明に従う典型的な医薬組成物は、２．０〜２０．０重量％のセフキノムを含む。本発明に従う組成物は、動物に、一般に当技術分野で公知の全ての適用形態により適用することができる。一般に、動物への投与は、経口的または非経口的に行われる。本発明に従う医薬組成物は、非経口的に、例えば筋肉もしくは皮下注入によって投与されることが好ましいが、代替経路による治療も可能である。

【0050】

一般に、本発明に従う組成物は、細菌感染の治療または予防を必要とする全ての種類の動物、例えばブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ネコ、イヌ、家禽および魚に投与することができる。

【0051】

あり得る具体的な疾患は、気道の細菌感染、尿生殖路の細菌感染、軟組織感染および皮膚感染ならびに乳腺炎または子宮炎である。

【0052】

特定の治療に必要なセフキノムの特定量は、治療される宿主動物の種、年齢および体重、防護または治療されるべき特定の疾患、ならびに治療に選択された具体的な抗菌剤、投与経路および投与頻度に応じて変化することになる。例えば、ウマ、ヒツジ、ヤギ、家禽および魚の治療のための硫酸セフキノム（またはその他の酸付加塩）の用量は、５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の間である。牛に対しては５ｍｇ／ｋｇ体重の投与量が推奨され、ブタ、イヌおよびネコへの適用に対しては１０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量が推奨される。

【0053】

次の治療における使用が好ましい。
ウシ：パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）およびマンヘミア・ヘモリチカ（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）に起因する呼吸器疾患、趾皮膚炎、感染性眼球壊死（ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｂｕｌｂａｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ）および急性趾間部壊死桿菌症（趾間腐爛）、全身性疾患の徴候のある急性大腸菌乳腺炎。仔ウシ：仔ウシの大腸菌敗血症。ブタ：パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、ヘモフィルス・パラスイス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｓｕｉｓ）、アクチノバチルス・プルロニューモニア（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・スイス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｕｉｓ）およびその他のセフキノム感受性生物に起因する肺および気道の細菌感染の治療のため、大腸菌、スタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）およびその他のセフキノム感受性生物の関与する乳腺炎−子宮炎−無乳症症状群（ＭＭＡ）、仔ブタ：ストレプトコッカス・スイスに起因する髄膜炎の場合の死亡率の低下。別の好ましい使用は、ストレプトコッカス属、大腸菌およびその他のセフキノム感受性生物に起因する関節炎およびスタフィロコッカス・ヒカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｙｉｃｕｓ）に起因する表皮炎（軽度または中程度の病変）の治療においてである。

【0054】

要約すれば、本発明には、セフキノム塩をセフキノムベタイン溶液から沈殿させることによる、セフキノム酸付加塩の粒子、好ましくは硫酸セフキノム粒子の製造のための方法が含まれ、この際、酸、好ましくは硫酸がベタイン溶液に添加される。本発明の一態様によれば、酸、好ましくは硫酸は、非常に短時間（１５分未満）で、４０％〜１００％未満のモル過剰でシングルショットで添加される。結果として、マイクロスケールの一次結晶粒子の凝集体を含む粒子が形成される。これにより、粉砕された、特に微粉化された材料に相応する粒度の、しかしそれと比較すると改良された物理的安定性をもつセフキノム酸付加塩、好ましくは硫酸セフキノムを提供することが可能となる。

【0055】

本発明を、これから以下の限定されない実施例および添付の図面を参照してさらに説明する。
セフキノム粒子の調製：実施例１〜７
［実施例１］

【0056】

２５０．３ｇの硫酸セフキノムを、１０℃よりも低い温度で７４０ｍｌの水に懸濁した後、１５０ｍｌの１６．３％ＮａＯＨ、続いて１０２０ｍｌのアセトンを硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）の沈殿のために−５℃で添加した。塩を３７５ｍｌのアセトン／水＝１．２７／１混合物で濾過および洗浄した後、合した液体を２１ｇの炭で処理することにより脱色した。炭を１５０ｍｌのアセトン／水＝２／１で洗浄した後、合した液体の混合物を１９℃に加熱した後に３８８ｍｌの１５．１％硫酸を５分以内に添加した。反応混合物の攪拌を１９〜２１℃で３５分間継続した後、１２００ｍｌのアセトンを添加した。攪拌下、懸濁液を１２４００ｍｌのアセトンに注入した。濾過および２５００ｍｌのアセトンでの２回の洗浄の後、沈殿物を３２℃で一晩乾燥させて、オレイン酸エチル処方物Ａ、ＢまたはＣの調製に用いる材料２２５ｇを得た。粒度分布（ＰＳＤ）のためのこの材料のサンプルを、硫酸の添加後、アセトンの添加直前に採取した。超音波を６０秒間適用した。
ＰＳＤ：Ｄ（１００）＝１５．１４μｍ、Ｄ（９０）＝６．２５μｍ、Ｄ（５０）＝３．０５。
［実施例２］

【0057】

実施例１に記載される手順と同様に（ｃｏｍｐａｒａｂｌｅ ｔｏ）、１２００ｍｌの水および５００ｇの硫酸セフキノムを、３５０ｇの１６．３％ＮａＯＨおよび１３２５ｍｌのアセトンと５℃で反応させた。塩および１５ｇの炭の両方を、３００ｍｌのアセトン／水＝３／１でそれぞれ洗浄し、それに続いてさらなる炭の洗浄のために２１５ｍｌのアセトン／水＝３．３／１で洗浄し、３４７２ｇの合した液体を得、それを原液として用いた。この原液を、実施例２−１、２−２および２−３で使用するために三等分した。
［実施例２−１］

【0058】

原液の一部の１１５８ｇを１８℃まで加熱した。３３４ｍｌのアセトンを添加した後、２８６ｇの１５．１％硫酸を５分以内に投与した。反応混合物を攪拌した後に、攪拌を継続しながら８００ｍｌのアセトンで希釈した。粒度分布（ＰＳＤ）のためのこの材料のサンプルを、硫酸の添加後、アセトンの添加直前に採取した。超音波を６０秒間適用した。
ＰＳＤ：Ｄ（１００）＝１０４．７１μｍ、Ｄ（９０）＝３６．２４μｍ、Ｄ（５０）＝９．６７μｍ
［実施例２−２］

【0059】

原液の別の一部の１１５９ｇに、９５ｍｌのアセトンを添加し、実施例２−１に記載される手順に従った。６０５ｍｌの懸濁液を１８００ｍｌのアセトンで希釈し、沈殿物を分離し、減圧下３０℃で乾燥させた。粒度分布（ＰＳＤ）のためのこの材料のサンプルを、硫酸の添加後、アセトンの添加直前に採取した。超音波を６０秒間適用した。
ＰＳＤ：Ｄ（１００）＝１５．１４μｍ、Ｄ（９０）＝４．８６μｍ、Ｄ（５０）＝２．５８μｍ
［実施例２−３］

【0060】

原液の残りの一部の１１５５ｇに、実施例２−２に記載される容積と比較してさらなる１４０ｍｌのアセトンを添加し、実施例２−１に記載される硫酸の投与の前に、１１７ｍｌの水を１８℃で行った。６７０ｍｌの懸濁液を２０００ｍｌのアセトンで処理し、沈殿物を分離し、減圧下３０℃で乾燥させた。粒度分布（ＰＳＤ）のためのこの材料のサンプルを、硫酸の添加後、アセトンの添加直前に採取した。超音波を６０秒間適用した。
ＰＳＤ：Ｄ（１００）＝２２．９１μｍ、Ｄ（９０）＝６．９５μｍ、Ｄ（５０）＝２．９８μｍ
［実施例３］

【0061】

原液３を実施例２に従って調製した（３５０５ｇ）。この原液３を三等分した。

【0062】

実施例２−１に記載される手順と同様に、原液３の一部の１１６６ｇを２９℃に加熱した後、実施例２−１に記載される手順に従った。実施例２−１に記載される８００ｍｌのアセトンの添加の前に、懸濁液を３℃に冷却した。１０℃の温度で、７００ｍｌのアセトンを２６６ｍｌのこの懸濁液に添加し、沈殿を分離し、乾燥させた。粒度分布（ＰＳＤ）のためのこの材料のサンプルを、硫酸の添加後、アセトンの添加直前に採取した。超音波を６０秒間適用した。
ＰＳＤ：Ｄ（１００）＝１５．１４μｍ、Ｄ（９０）＝５．９７μｍ、Ｄ（５０）＝２．９２μｍ
［実施例３−２］

【0063】

１１７０ｇの原液３を用いて、実施例３−１に記載される手順に従い、９５ｍｌのアセトンを酸の添加前に５分以内に添加した。沈殿物の分離および乾燥の前に、７２５ｍｌのアセトンを２４０ｍｌの懸濁液に添加した。粒度分布（ＰＳＤ）のためのこの材料のサンプルを、硫酸の添加後、アセトンの添加直前に採取した。超音波を６０秒間適用した。
ＰＳＤ：Ｄ（１００）＝１３．１８μｍ、Ｄ（９０）＝５．５５μｍ、Ｄ（５０）＝２．８７μｍ
［実施例３−３］

【0064】

原液３の一部の１１６９ｇを用いて、実施例３−２に記載される手順に従い、さらなる１３９ｍｌのアセトンおよび１１７ｍｌの水を、酸の添加前に５分以内に添加した。沈殿物の分離および乾燥の前に、８２０ｍｌのアセトンを２６０ｍｌの懸濁液に添加した。粒度分布（ＰＳＤ）のためのこの材料のサンプルを、硫酸の添加後、アセトンの添加直前に採取した。超音波を６０秒間適用した。
ＰＳＤ：Ｄ（１００）＝１３．１８μｍ、Ｄ（９０）＝５．７８μｍ、Ｄ（５０）＝２．９６μｍ
実施例４〜７は、硫酸の変化がＰＳＤに及ぼす影響を実証するためのものである。
［実施例４］

【0065】

炭処理を除いて、一般に５０ｇの硫酸セフキノムと３２ｇの１５％ＮａＯＨを反応させること、およびその後の１０℃よりも低い温度での塩の沈殿のために、実施例１に記載される手順に従った。１〜２分以内に添加された６６ｍｌの１５％硫酸を用いて、硫酸セフキノムを沈殿させた。後処理の後、４５．７ｇの乾燥材料を単離した。粒度分布（ＰＳＤ）のためのこの材料のサンプルを、硫酸の添加後、アセトンの添加直前に採取した。超音波を６０秒間適用した。
ＰＳＤ：Ｄ（１００）＝６０．２６μｍ、Ｄ（９０）＝３５．４０μｍ、Ｄ（５０）＝１８．９１μｍ
［実施例５］

【0066】

１〜２分以内に添加された７０ｍｌの１５％硫酸を用いて、実施例４に記載される手順に従って、４５．８ｇの乾燥材料を単離した。粒度分布（ＰＳＤ）のためのこの材料のサンプルを、硫酸の添加後、アセトンの添加直前に採取した。超音波を６０秒間適用した。
ＰＳＤ：Ｄ（１００）＝３０．２０μｍ、Ｄ（９０）＝１４．７２μｍ、Ｄ（５０）＝６．５６μｍ
［実施例６］

【0067】

１〜２分以内に添加された７５ｍｌの１５％硫酸を用いて、実施例４に記載される手順に従って、４４．８ｇの乾燥材料を単離した。粒度分布（ＰＳＤ）のためのこの材料のサンプルを、硫酸の添加後、アセトンの添加直前に採取した。超音波を６０秒間適用した。
ＰＳＤ：Ｄ（１００）＝１３．１８μｍ、Ｄ（９０）＝６．０４μｍ、Ｄ（５０）＝３．０５μｍ
［実施例７］

【0068】

１〜２分以内に添加された８４ｍｌの１５％硫酸を用いて、実施例４に記載される手順に従って、４５ｇの乾燥材料を単離した。粒度分布（ＰＳＤ）のためのこの材料のサンプルを、硫酸の添加後、アセトンの添加直前に採取した。超音波を６０秒間適用した。
ＰＳＤ：Ｄ（１００）＝１５．１４μｍ、Ｄ（９０）＝７．０５μｍ、Ｄ（５０）＝３．７１μｍ
［実施例８］

【0069】

炭処理を含む実施例６のプロセスを、１０倍スケールアップした。粒度分布（ＰＳＤ）のためのこの材料のサンプルを、硫酸の添加後５分以内にアセトンの添加直前に採取した。１分後および１０分後に、計測器において攪拌しただけのＰＳＤを測定した。
ＰＳＤ（１分攪拌）：Ｄ（１００）＝２３９．９μｍ、ＤＥ（９０）＝６６．９７μｍ、Ｄ（５０）＝４．７８μｍ、
ＰＳＤ（１０分攪拌）：Ｄ（１００）＝１１．４８μｍ、ＤＥ（９０）＝５．９５μｍ、Ｄ（５０）＝３．３４μｍ、
さらに５〜６分の超音波を適用すると、ＰＳＤは次の通りである。
ＰＳＤ（１０分攪拌＋６分の超音波）：Ｄ（１００）＝５．０１μｍ、ＤＥ（９０）＝１．９８μｍ、Ｄ（５０）＝０．１５μｍ
エチルオレイン酸塩処方物の調製
実施例１の硫酸セフキノム粒子を含む処方物Ａ〜Ｃを、次の通り調製した。
処方物Ａ
２Ｌビーカーを、氷浴中に設置した。１２００ｍｌの計算されたバッチサイズに対して、１０２７ｇのオレイン酸エチルを秤量してビーカーの中に入れ、実施例１で製造した３５．７ｇの乾燥硫酸セフキノム材料を添加した。懸濁液を、ＩＫＡ分散攪拌器Ｓ５０Ｎ−Ｇ４５Ｆを備えたＩＫＡ Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ Ｔｙｐ５０ ｂａｓｉｃを用いて１２０分間１００００ｒｐｍの攪拌速度で均質化した。温度は２５℃より下で維持した。９６２ｇの懸濁液を単離した。
処方物Ｂ
２Ｌビーカーを、氷浴中に設置した。１２００ｍｌの計算されたバッチサイズに対して、１０２７ｇのオレイン酸エチルを秤量してビーカーの中に入れ、実施例１で製造した３５．７ｇの乾燥硫酸セフキノム材料を添加した。懸濁液を、ＩＫＡ分散攪拌器Ｓ５０Ｎ−Ｇ４５Ｆを備えたＩＫＡ Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ Ｔｙｐ５０ ｂａｓｉｃを用いて１６５分間１００００ｒｐｍの攪拌速度で均質化した。超音波による凝集体の分解のために、６．５ｍｍ超音波ソノトロードを変換器として備えたＢｒａｎｓｏｎ Ｓｏｎｉｆｉｅｒ ２５０を使用した。超音波エネルギー入力は約１００ワットに調節した。温度は、超音波処理の間隔をあけ、さらなる超音波処理の前に懸濁液を約１０℃に冷却することにより３１℃より下で維持した。９９２ｇの懸濁液を単離した。
処方物Ｃ
処方物Ｂに相当するオレイン酸エチル懸濁液を、実施例１で得た材料の相当量のアセトンおよび２−プロパノールの混合物中の懸濁液を添加することにより調製し、それを５２００ｒｐｍで均質化し、処方物Ｂに関して３５分間超音波処理して計算された量のオレイン酸エチルとした。混合物をさらに５０分間攪拌した。低沸点懸濁液を、一定重量になるまで減圧下で３５℃で除去した。

【0070】

粒度は、Ｆｒａｕｅｎｈｏｆｅｒ法に従って、Ｈｙｄｒｏ ２０００Ｇ測定用セルを備えたＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒ Ｓｉｚｅｒ ＧＭＡＬ０１によって決定した。

【0071】

【表1】

処方物Ａ〜Ｃの物理的安定性
図１〜４は、巨視的光学走査装置、ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）（Ｆｏｌｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｆｒａｎｃｅにより供給）によって測定される処方物Ａ〜ＣおよびＣｏｂａｃｔａｎ２．５％の、測定用セルの中央での４時間の清澄化動態を表す。

【0072】

ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）機器は、複数の光散乱に基づいて分散系におけるあらゆる変化（例えば、清澄化、沈降など）を検出する。それは、平底の円筒セルに沿って移動し、その間に全てのサンプルの高さを走査する読取ヘッドからなる垂直走査型巨視的分析計である。読取ヘッド自体は、パルス近赤外光源および２つの同期検出器からなる。透過検出器は、生成物を通じて透過する光を獲得し、後方散乱検出器は生成物により後方散乱した光を受け取る。読取ヘッドは、透過および後方散乱データを４０μｍごとに最大高さ８０ｍｍで取得する。得られる分布は、生成物の均質性、粒子濃度および平均径を特徴付ける。結果は、サンプル高さ（単位はｍｍ）の関数として、後方散乱または透過光の百分率で表される。次に、生成物に沿った獲得をプログラム可能な頻度で反復して、それらが同一であろうとなかろうと、生成物の安定性または不安定性を特徴付ける生成物の特性評価（ｐｒｏｄｕｃｔ ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔｓ）の重ね合わせを得る。

【0073】

結果 実施例１の硫酸セフキノム粒子を用いて製造したオレイン酸エチル処方物Ａ〜Ｃについて、４時間以内の物理的不安定性（セルの中央での非清澄化、不沈降）は、ＴＵＲＢＩＳＣＡＮ（登録商標）により測定されなかった（図１〜４参照）。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】