特許 5860197 ウイルス感染症を処置するための治療用化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B1)

(11)【特許番号】5860197

(24)【登録日】2015年12月25日

(45)【発行日】2016年2月16日

(54)【発明の名称】ウイルス感染症を処置するための治療用化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/14 20060101AFI20160202BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20160202BHJP

   C07D 513/04 20060101ALI20160202BHJP

   A61K 31/395 20060101ALI20160202BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20160202BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/14CSP

   C07D471/14 101

   C07D487/04 157

   C07D513/04 391

   A61K31/395

   A61P31/18

【請求項の数】17

【全頁数】95

(21)【出願番号】特願2015-551872(P2015-551872)

(86)(22)【出願日】2014年1月9日

(86)【国際出願番号】US2014010937

(87)【国際公開番号】WO2014110296

(87)【国際公開日】20140717

【審査請求日】2015年8月26日

(31)【優先権主張番号】61/750,759

(32)【優先日】2013年1月9日

(33)【優先権主張国】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ボンディ， スティーブン エス．

(72)【発明者】

【氏名】カニッツァーロ， カリーナ イー．

(72)【発明者】

【氏名】チョウ， チェン−ハン

(72)【発明者】

【氏名】フー， ユンフェン エリック

(72)【発明者】

【氏名】リンク， ジョン オー．

(72)【発明者】

【氏名】リュ， チー

(72)【発明者】

【氏名】シュローダー， スコット ディー．

(72)【発明者】

【氏名】ツェ， ウィンストン シー．

(72)【発明者】

【氏名】ジャン， ジェニファー アール．

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５３２３５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５３３７０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５３１１９９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡＰＬＵＳ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物

【化53】

［式中、
Ａは、（Ｃ_６〜Ｃ_１２）アリールまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−であり、Ａの任意のアリールまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−は、１、２、３、４または５個のＺ^１基により必要に応じて置換されており、
Ｂは、単環式または二環式のヘテロアリールであり、Ｂの前記ヘテロアリールは、２〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有し、そして１、２、３、４または５個のＺ^２基により必要に応じて置換されており、ＱおよびＷは、Ｂの隣接する環原子に結合されており、
Ｃは、フェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、Ｃの任意のフェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールは、１、２、３、または４個のＺ^３基により必要に応じて置換されており、Ｃの前記５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールは、１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、そして単環式であり、ＱおよびＹは、Ｃの隣接する環原子に結合されており、またはＱおよびＹは、Ｃの３個の連続する環原子の第１の原子および第３の原子に結合されており、
各Ｑは、独立に、−Ｃ（Ｒ^２ａ）_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^１ａ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）_２−から選択され、または２つの隣接するＱ基は、一緒になって、−ＣＲ^２ｂ＝ＣＲ^２ｂ−になることができ、
Ｗは、−ＣＨ_２−であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、−ＣＨ_２−であり、
ｎは、１、２、３、４または５であり、
Ｒ^１は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、および（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択され、
Ｒ^１ａは、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、各Ｒ^２ａは、独立に、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、各Ｒ^２ｂは、独立に、Ｈもしくは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、または１つのＲ^２ａは、隣接するＱ基と一緒になって、３員の炭素環を形成し、
各Ｚ^１は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ_ｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｑ１Ｒ_ｒ１、−ＳＲ_ｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｐ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｐ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｑ１Ｒ_ｒ１、−ＮＲ_ｑ１Ｒ_ｒ１、−ＮＲ_ｎ１ＣＯＲ_ｐ１、−ＮＲ_ｎ１ＣＯ_２Ｒ_ｐ１、−ＮＲ_ｎ１ＣＯＮＲ_ｑ１Ｒ_ｒ１、−ＮＲ_ｎ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｐ１、−ＮＲ_ｎ１Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ_ｐ１、−ＮＲ_ｎ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｑ１Ｒ_ｒ１、ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｎ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｑ１Ｒ_ｒ１から選択され、Ｚ^１の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ^１ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ^１ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ_ｎ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｐ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｑ２Ｒ_ｒ２、−ＳＲ_ｎ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｐ２、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｐ２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｑ２Ｒ_ｒ２、−ＮＲ_ｑ２Ｒ_ｒ２、−ＮＲ_ｎ２ＣＯＲ_ｐ２、−ＮＲ_ｎ２ＣＯ_２Ｒ_ｐ２、−ＮＲ_ｎ２ＣＯＮＲ_ｑ２Ｒ_ｒ２、−ＮＲ_ｎ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｐ２、−ＮＲ_ｎ２Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ_ｐ２、−ＮＲ_ｎ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｑ２Ｒ_ｒ２、ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｎ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｎ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｑ２Ｒ_ｒ２から選択され、
各Ｚ^１ｂは、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、
各Ｒ_ｎ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、Ｒ_ｎ１の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ^１ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒ_ｐ１は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、Ｒ_ｐ１の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ^１ａ基により必要に応じて置換されており、
Ｒ_ｑ１およびＲ_ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、Ｒ_ｑ１またはＲ_ｒ１の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ^１ａ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲ_ｑ１およびＲ_ｒ１は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６または７員の複素環を形成し、前記５、６または７員の複素環は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、そして１、２、３、４もしくは５個のＺ^１ａまたはＺ^１ｂ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒ_ｎ２は、独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、および（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルから選択され、
各Ｒ_ｐ２は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、および（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルから選択され、
Ｒ_ｑ２およびＲ_ｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、および（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルから選択され、またはＲ_ｑ２およびＲ_ｒ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成し、前記５、６もしくは７員の複素環は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、
各Ｚ^２は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ_ｎ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｐ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｑ３Ｒ_ｒ３、−ＳＲ_ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｐ３、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｐ３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｑ３Ｒ_ｒ３、−ＮＲ_ｑ３Ｒ_ｒ３、−ＮＲ_ｎ３ＣＯＲ_ｐ３、−ＮＲ_ｎ３ＣＯ_２Ｒ_ｐ３、−ＮＲ_ｎ３ＣＯＮＲ_ｑ３Ｒ_ｒ３、−ＮＲ_ｎ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｐ３、−ＮＲ_ｎ３Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ_ｐ３、−ＮＲ_ｎ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｑ３Ｒ_ｒ３、ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｎ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｑ３Ｒ_ｒ３から選択され、Ｚ^２の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ^２ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ^２ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ_ｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｑ４Ｒ_ｒ４、−ＳＲ_ｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｐ４、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｐ４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｑ４Ｒ_ｒ４、−ＮＲ_ｑ４Ｒ_ｒ４、−ＮＲ_ｎ４ＣＯＲ_ｐ４、−ＮＲ_ｎ４ＣＯ_２Ｒ_ｐ４、−ＮＲ_ｎ４ＣＯＮＲ_ｑ４Ｒ_ｒ４、−ＮＲ_ｎ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｐ４、−ＮＲ_ｎ４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ_ｐ４、−ＮＲ_ｎ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｑ４Ｒ_ｒ４、ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｎ４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｑ４Ｒ_ｒ４から選択され、
各Ｚ^２ｂは、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、
各Ｒ_ｎ３は、独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、Ｒ_ｎ３の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ^２ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒ_ｐ３は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、Ｒ_ｐ３の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ^２ａ基により必要に応じて置換されており、
Ｒ_ｑ３およびＲ_ｒ３は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、Ｒ_ｑ３またはＲ_ｒ３の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ^２ａ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲ_ｑ３およびＲ_ｒ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６または７員の複素環を形成し、前記５、６または７員の複素環は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、そして１、２、３、４もしくは５個のＺ^２ａまたはＺ^２ｂ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒ_ｎ４は、独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、および（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルから選択され、
各Ｒ_ｐ４は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、および（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルから選択され、
Ｒ_ｑ４およびＲ_ｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、および（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルから選択され、またはＲ_ｑ４およびＲ_ｒ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成し、前記５、６もしくは７員の複素環は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、
各Ｚ^３は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ_ｎ５、−ＮＲ_ｎ５ＣＯＲ_ｐ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｎ５、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｑ５Ｒ_ｒ５から選択され、
各Ｒ_ｎ５は、独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、および（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルから選択され、
各Ｒ_ｐ５は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、および（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルから選択され、
Ｒ_ｑ５およびＲ_ｒ５は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、および（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルから選択され、またはＲ_ｑ５およびＲ_ｒ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成し、前記５、６もしくは７員の複素環は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される選択される１〜３個のヘテロ原子を有する］
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

各Ｑが、独立に、−ＣＨ_２−、−Ｓ−および−Ｓ（＝Ｏ）_２−から選択され、または２つの隣接するＱ基が、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−になる、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

ｎが、２、３または４である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｑ_ｎが、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２ＳＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２Ｓ（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２Ｓ（＝Ｏ）_２（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２Ｓ−，−ＣＨ_２Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＳＣＨ_２−または−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２−である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｘが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｃが、フェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、Ｃの任意のフェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールが、１、２、３、または４個のＺ^３基により必要に応じて置換されており、ＱおよびＹが、Ｃの隣接する環原子に結合されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

式Ｉｃの化合物

【化54】

［式中、フェニルＣは、１、２、３、または４個のＺ^３基により必要に応じて置換されている］
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

各Ｚ^３が、フルオロである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^１が、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

各Ｚ^１が、独立に、ハロゲンおよび−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ａが、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニルまたはベンジルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｂが、二環式ヘテロアリールであり、前記二環式ヘテロアリールが、２〜１０個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、そして１、２、３、４もしくは５個のＺ^２基により必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

各Ｚ^２が、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから選択され、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルが、１、２、３、４もしくは５個のハロゲンにより必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｂが、

【化55】

から選択され、波線が、Ｂと、式Ｉの化合物のＷおよびＱとの結合点を示す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

【化56】

【化57】

【化58】

【化59】

【化60】

から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。

【請求項17】

請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、哺乳動物のＨＩＶ感染症を処置するための組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本出願は、２０１３年１月９日に出願された米国仮特許出願第６１／７５０，７５９号の利益および優先権を主張し、この米国仮特許出願の開示内容は、その全体が本明細書に参考として援用される。

【背景技術】

【0002】

背景
Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅファミリーを含むプラス一本鎖ＲＮＡウイルスには、サブファミリーであるＯｒｔｈｏｒｅｔｒｏｖｉｒｉｎａｅ、ならびにＡｌｐｈａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｂｅｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｇａｍａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｄｅｌｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｅｐｓｉｌｏｎｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ属およびＳｐｕｍａｖｉｒｕｓ属のプラス一本鎖ＲＮＡウイルスが含まれ、これらは、ヒトおよび動物の多くの疾患を引き起こす。Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓの中でも、ヒトのＨＩＶ−１感染症は、ヘルパーＴ細胞の枯渇および免疫機能障害をもたらし、免疫不全および日和見感染症に対する脆弱性を生じる。高活性抗レトロウイルス治療（ＨＡＡＲＴ）によるＨＩＶ−１感染症の処置は、ウイルス負荷を低減し、疾患の進行を著しく遅延させるのに有効であることが証明されている（Ｈａｍｍｅｒ， Ｓ．Ｍ．ら；ＪＡＭＡ ２００８年、３００巻：５５５〜５７０頁）。しかし、これらの処置は、現在の治療に耐性であるＨＩＶ株を実際に出現させる（Ｔａｉｗｏ， Ｂ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２００９年、１３巻：５５２〜５５９頁；Ｓｍｉｔｈ， Ｒ． Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０年、３２７巻：６９７〜７０１頁）。したがって、出現する薬物耐性ＨＩＶ変異体に対して活性な、新しい抗レトロウイルス剤を発見する差し迫った必要性がある。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0003】

【非特許文献1】Ｔａｉｗｏ， Ｂ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２００９年、１３巻：５５２〜５５９頁

【非特許文献2】Ｓｍｉｔｈ， Ｒ． Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０年、３２７巻：６９７〜７０１頁

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

要旨
本明細書では、ウイルス感染症を処置するための化合物および方法が提供される。一実施形態は、式Ｉの化合物

【化1】

［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−またはヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−であり、Ａの任意のアリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−またはヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^１基により必要に応じて置換されており、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｂの任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^２基により必要に応じて置換されており、ＱおよびＷは、Ｂの隣接する環原子に結合されており、
Ｃは、フェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、Ｃの任意のフェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、または４つ）のＺ^３基により必要に応じて置換されており、ＱおよびＹは、Ｃの隣接する環原子に結合されており、またはＱおよびＹは、Ｃの３個の連続する環原子の第１の原子および第３の原子に結合されており、
各Ｑは、独立に、−Ｃ（Ｒ^２ａ）_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^１ａ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）_２−から選択され、または２つの隣接するＱ基は、一緒になって、−ＣＲ^２ｂ＝ＣＲ^２ｂ−になることができ、
Ｗは、−ＣＨ_２−であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、−ＣＨ_２−であり、
ｎは、１、２、３、４または５であり、
Ｒ^１は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−およびヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−から選択され、
Ｒ^１ａは、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、各Ｒ^２ａは、独立に、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、各Ｒ^２ｂは、独立に、Ｈもしくは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、または１つのＲ^２ａは、隣接するＱ基と一緒になって、３員の炭素環を形成し、
各Ｚ^１は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ_ｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｑ１Ｒ_ｒ１、−ＳＲ_ｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｐ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｐ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｑ１Ｒ_ｒ１、−ＮＲ_ｑ１Ｒ_ｒ１、−ＮＲ_ｎ１ＣＯＲ_ｐ１、−ＮＲ_ｎ１ＣＯ_２Ｒ_ｐ１、−ＮＲ_ｎ１ＣＯＮＲ_ｑ１Ｒ_ｒ１、−ＮＲ_ｎ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｐ１、−ＮＲ_ｎ１Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ_ｐ１、−ＮＲ_ｎ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｑ１Ｒ_ｒ１、ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｎ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｑ１Ｒ_ｒ１から選択され、Ｚ^１の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^１ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ^１ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ_ｎ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｐ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｑ２Ｒ_ｒ２、−ＳＲ_ｎ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｐ２、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｐ２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｑ２Ｒ_ｒ２、−ＮＲ_ｑ２Ｒ_ｒ２、−ＮＲ_ｎ２ＣＯＲ_ｐ２、−ＮＲ_ｎ２ＣＯ_２Ｒ_ｐ２、−ＮＲ_ｎ２ＣＯＮＲ_ｑ２Ｒ_ｒ２、−ＮＲ_ｎ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｐ２、−ＮＲ_ｎ２Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ_ｐ２、−ＮＲ_ｎ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｑ２Ｒ_ｒ２、ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｎ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｎ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｑ２Ｒ_ｒ２から選択され、
各Ｚ^１ｂは、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、
各Ｒ_ｎ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、Ｒ_ｎ１の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^１ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒ_ｐ１は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、Ｒ_ｐ１の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^１ａ基により必要に応じて置換されており、
Ｒ_ｑ１およびＲ_ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、Ｒ_ｑ１またはＲ_ｒ１の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^１ａ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲ_ｑ１およびＲ_ｒ１は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６または７員の複素環を形成し、５、６または７員の複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^１ａまたはＺ^１ｂ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒ_ｎ２は、独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒ_ｐ２は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ_ｑ２およびＲ_ｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルから選択され、またはＲ_ｑ２およびＲ_ｒ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成し、
各Ｚ^２は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ_ｎ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｐ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｑ３Ｒ_ｒ３、−ＳＲ_ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｐ３、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｐ３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｑ３Ｒ_ｒ３、−ＮＲ_ｑ３Ｒ_ｒ３、−ＮＲ_ｎ３ＣＯＲ_ｐ３、−ＮＲ_ｎ３ＣＯ_２Ｒ_ｐ３、−ＮＲ_ｎ３ＣＯＮＲ_ｑ３Ｒ_ｒ３、−ＮＲ_ｎ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｐ３、−ＮＲ_ｎ３Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ_ｐ３、−ＮＲ_ｎ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｑ３Ｒ_ｒ３、ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｎ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｑ３Ｒ_ｒ３から選択され、Ｚ^２の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^２ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ^２ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ_ｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｑ４Ｒ_ｒ４、−ＳＲ_ｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｐ４、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｐ４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｑ４Ｒ_ｒ４、−ＮＲ_ｑ４Ｒ_ｒ４、−ＮＲ_ｎ４ＣＯＲ_ｐ４、−ＮＲ_ｎ４ＣＯ_２Ｒ_ｐ４、−ＮＲ_ｎ４ＣＯＮＲ_ｑ４Ｒ_ｒ４、−ＮＲ_ｎ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｐ４、−ＮＲ_ｎ４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ_ｐ４、−ＮＲ_ｎ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｑ４Ｒ_ｒ４、ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｎ４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｑ４Ｒ_ｒ４から選択され、
各Ｚ^２ｂは、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、
各Ｒ_ｎ３は、独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、Ｒ_ｎ３の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^２ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒ_ｐ３は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、Ｒ_ｐ３の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^２ａ基により必要に応じて置換されており、
Ｒ_ｑ３およびＲ_ｒ３は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、Ｒ_ｑ３またはＲ_ｒ３の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^２ａ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲ_ｑ３およびＲ_ｒ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６または７員の複素環を形成し、５、６または７員の複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^２ａまたはＺ^２ｂ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒ_ｎ４は、独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環（ｈａｌｏｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒ_ｐ４は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ_ｑ４およびＲ_ｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルから選択され、またはＲ_ｑ４およびＲ_ｒ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成し、
各Ｚ^３は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ_ｎ５、−ＮＲ_ｎ５ＣＯＲ_ｐ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｎ５、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｑ５Ｒ_ｒ５から選択され、
各Ｒ_ｎ５は、独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒ_ｐ５は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ_ｑ５およびＲ_ｒ５は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルから選択され、またはＲ_ｑ５およびＲ_ｒ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成する］
またはその塩を提供する。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。

【0005】

一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。
一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）を処置する方法を提供する。

【0006】

一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨＩＶウイルスの増殖を阻害し、ＡＩＤＳを処置し、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延させる方法を提供する。

【0007】

一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨＩＶ感染症を処置する方法を提供する。

【0008】

一実施形態は、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染症の処置を必要としている哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨＩＶ感染症を処置する方法を提供する。

【0009】

一実施形態は、医学的治療に使用するための（例えば、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）またはＨＩＶウイルスもしくはＡＩＤＳの増殖の処置、あるいは哺乳動物（例えば、ヒト）のＡＩＤＳまたはＡＲＣ症状の発症の遅延に使用するための）、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0010】

一実施形態は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）またはＨＩＶウイルスもしくはＡＩＤＳの増殖を処置し、あるいは哺乳動物（例えば、ヒト）のＡＩＤＳまたはＡＲＣ症状の発症を遅延する医薬の製造に使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0011】

一実施形態は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス、ＨＩＶウイルスもしくはＡＩＤＳの増殖の予防上もしくは治療上の処置に使用するため、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延する治療上の処置に使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0012】

一実施形態は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）の予防上または治療上の処置に使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0013】

一実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）のＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。

【0014】

一実施形態は、式Ｉの化合物またはその塩を調製するのに有用な、本明細書に開示のプロセスおよび中間体を提供する。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。

【0015】

他の実施形態、目的、特色および利点は、以下の実施形態の詳細な説明に記載されており、その説明から部分的に明らかになり、または特許請求される本発明を実施することによって知ることができる。これらの目的および利点は、記載の説明および本発明の特許請求の範囲において特に示されるプロセスおよび組成物によって実現され、達成されよう。上の概要は、本明細書に開示の実施形態のいくつかをまとめたものおよびそれらの全般的な要約とみなされるべきであるという了解の下で記載されたものであり、読者の利益および利便性のためだけに提供され、添付の特許請求の範囲が適法に権利を得られる範囲または等価物の範囲を、いかなる方式でも制限するものではない。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物

【化45】

［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−またはヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−であり、Ａの任意のアリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−またはヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−は、１つまたは複数のＺ^１基により必要に応じて置換されており、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｂの任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＺ^２基により必要に応じて置換されており、ＱおよびＷは、Ｂの隣接する環原子に結合されており、
Ｃは、フェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、Ｃの任意のフェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールは、１つまたは複数のＺ^３基により必要に応じて置換されており、ＱおよびＹは、Ｃの隣接する環原子に結合されており、またはＱおよびＹは、Ｃの３個の連続する環原子の第１の原子および第３の原子に結合されており、
各Ｑは、独立に、−Ｃ（Ｒ^２ａ）_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^１ａ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）_２−から選択され、または２つの隣接するＱ基は、一緒になって、−ＣＲ^２ｂ＝ＣＲ^２ｂ−になることができ、
Ｗは、−ＣＨ_２−であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、−ＣＨ_２−であり、
ｎは、１、２、３、４または５であり、
Ｒ^１は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−およびヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−から選択され、
Ｒ^１ａは、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、各Ｒ^２ａは、独立に、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、各Ｒ^２ｂは、独立に、Ｈもしくは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、または１つのＲ^２ａは、隣接するＱ基と一緒になって、３員の炭素環を形成し、
各Ｚ^１は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ_ｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｑ１Ｒ_ｒ１、−ＳＲ_ｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｐ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｐ１、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｑ１Ｒ_ｒ１、−ＮＲ_ｑ１Ｒ_ｒ１、−ＮＲ_ｎ１ＣＯＲ_ｐ１、−ＮＲ_ｎ１ＣＯ_２Ｒ_ｐ１、−ＮＲ_ｎ１ＣＯＮＲ_ｑ１Ｒ_ｒ１、−ＮＲ_ｎ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｐ１、−ＮＲ_ｎ１Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ_ｐ１、−ＮＲ_ｎ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｑ１Ｒ_ｒ１、ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｎ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｑ１Ｒ_ｒ１から選択され、Ｚ^１の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ^１ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ^１ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ_ｎ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｐ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｑ２Ｒ_ｒ２、−ＳＲ_ｎ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｐ２、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｐ２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｑ２Ｒ_ｒ２、−ＮＲ_ｑ２Ｒ_ｒ２、−ＮＲ_ｎ２ＣＯＲ_ｐ２、−ＮＲ_ｎ２ＣＯ_２Ｒ_ｐ２、−ＮＲ_ｎ２ＣＯＮＲ_ｑ２Ｒ_ｒ２、−ＮＲ_ｎ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｐ２、−ＮＲ_ｎ２Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ_ｐ２、−ＮＲ_ｎ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｑ２Ｒ_ｒ２、ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｎ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｎ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｑ２Ｒ_ｒ２から選択され、
各Ｚ^１ｂは、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、
各Ｒ_ｎ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、Ｒ_ｎ１の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ^１ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒ_ｐ１は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、Ｒ_ｐ１の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ^１ａ基により必要に応じて置換されており、
Ｒ_ｑ１およびＲ_ｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、Ｒ_ｑ１またはＲ_ｒ１の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ^１ａ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲ_ｑ１およびＲ_ｒ１は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６または７員の複素環を形成し、前記５、６または７員の複素環は、１つまたは複数のＺ^１ａまたはＺ^１ｂ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒ_ｎ２は、独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒ_ｐ２は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ_ｑ２およびＲ_ｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルから選択され、またはＲ_ｑ２およびＲ_ｒ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成し、
各Ｚ^２は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ_ｎ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｐ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｑ３Ｒ_ｒ３、−ＳＲ_ｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｐ３、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｐ３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｑ３Ｒ_ｒ３、−ＮＲ_ｑ３Ｒ_ｒ３、−ＮＲ_ｎ３ＣＯＲ_ｐ３、−ＮＲ_ｎ３ＣＯ_２Ｒ_ｐ３、−ＮＲ_ｎ３ＣＯＮＲ_ｑ３Ｒ_ｒ３、−ＮＲ_ｎ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｐ３、−ＮＲ_ｎ３Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ_ｐ３、−ＮＲ_ｎ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｑ３Ｒ_ｒ３、ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｎ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｑ３Ｒ_ｒ３から選択され、Ｚ^２の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ^２ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ^２ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ_ｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｑ４Ｒ_ｒ４、−ＳＲ_ｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_ｐ４、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｐ４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｑ４Ｒ_ｒ４、−ＮＲ_ｑ４Ｒ_ｒ４、−ＮＲ_ｎ４ＣＯＲ_ｐ４、−ＮＲ_ｎ４ＣＯ_２Ｒ_ｐ４、−ＮＲ_ｎ４ＣＯＮＲ_ｑ４Ｒ_ｒ４、−ＮＲ_ｎ４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｐ４、−ＮＲ_ｎ４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ_ｐ４、−ＮＲ_ｎ４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_ｑ４Ｒ_ｒ４、ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｎ４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｑ４Ｒ_ｒ４から選択され、
各Ｚ^２ｂは、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルおよび（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、
各Ｒ_ｎ３は、独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、Ｒ_ｎ３の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ^２ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒ_ｐ３は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、Ｒ_ｐ３の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ^２ａ基により必要に応じて置換されており、
Ｒ_ｑ３およびＲ_ｒ３は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルから選択され、Ｒ_ｑ３またはＲ_ｒ３の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルまたは（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ^２ａ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲ_ｑ３およびＲ_ｒ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６または７員の複素環を形成し、前記５、６または７員の複素環は、１つまたは複数のＺ^２ａまたはＺ^２ｂ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒ_ｎ４は、独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒ_ｐ４は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ_ｑ４およびＲ_ｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルから選択され、またはＲ_ｑ４およびＲ_ｒ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成し、
各Ｚ^３は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ_ｎ５、−ＮＲ_ｎ５ＣＯＲ_ｐ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｎ５、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｑ５Ｒ_ｒ５から選択され、
各Ｒ_ｎ５は、独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒ_ｐ５は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ_ｑ５およびＲ_ｒ５は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）ヘテロアルキルから選択され、またはＲ_ｑ５およびＲ_ｒ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成する］
またはその塩。
（項目２）
各Ｒ^１ａが、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、各Ｒ^２ａが、Ｈであり、各Ｒ^２ｂが、Ｈである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
各Ｑが、独立に、−ＣＨ_２−、−Ｓ−および−Ｓ（＝Ｏ）_２−から選択され、または２つの隣接するＱ基が、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−になる、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ｎが、２、３または４である、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｑ_ｎが、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２ＳＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２Ｓ（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２Ｓ（＝Ｏ）_２（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２Ｓ−，−ＣＨ_２Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＳＣＨ_２−または−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２−である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｘが、ＣＨである、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｃが、フェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、Ｃの任意のフェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ^３基により必要に応じて置換されており、ＱおよびＹが、Ｃの隣接する環原子に結合されている、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｃが、フェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、Ｃの任意のフェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ^３基により必要に応じて置換されており、ＱおよびＹが、Ｃの３個の連続する環原子の第１の原子および第３の原子に結合されている、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
式Ｉｃの化合物

【化46】

［式中、フェニルＣは、１つまたは複数のＺ^３基により必要に応じて置換されている］
である、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目１０）
各Ｚ^３が、ハロゲンである、項目１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
各Ｚ^３が、フルオロである、項目１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ^１が、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ^１が、メチルである、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ａが、アリールまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−であり、Ａの任意のアリールまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−が、１つまたは複数のＺ^１基により必要に応じて置換されている、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ａが、アリールまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−であり、アリールまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−の前記アリールが、アリール環中に６〜１２個の炭素原子を有しており、Ａの任意のアリールまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−が、１つまたは複数のＺ^１基により必要に応じて置換されている、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ａが、フェニルまたはベンジルであり、Ａの任意のフェニルまたはベンジルが、１つまたは複数のＺ^１基により必要に応じて置換されている、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ａが、アリールであり、アリールが、１つまたは複数のＺ^１基により必要に応じて置換されている、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ａが、アリールであり、アリールが、アリール環中に６〜１２個の炭素原子を有しており、アリールが、１つまたは複数のＺ^１基により必要に応じて置換されている、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ａが、１つまたは複数のＺ^１基により必要に応じて置換されているフェニルである、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
各Ｚ^１が、独立に、ハロゲンおよび−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから選択される、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
各Ｚ^１が、独立に、クロロおよび−ＯＭｅから選択される、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ａが、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニルまたはベンジルである、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｂが、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ^２基により必要に応じて置換されている、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｂが、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、ヘテロアリール環系中に２〜１０個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ^２基により必要に応じて置換されている、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｂが、二環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ^２基により必要に応じて置換されている、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｂが、二環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールが、二環式ヘテロアリール環系中に４〜１０個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、二環式ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ^２基により必要に応じて置換されている、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｂが、インドリル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはピラゾリルであり、Ｂの任意のインドリル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはピラゾリルが、１つまたは複数のＺ^２基により必要に応じて置換されている、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
各Ｚ^２が、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲンおよび−ＯＲ_ｎ３から選択され、Ｚ^２の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルが、１つまたは複数のＺ^２ａ基により必要に応じて置換されている、項目１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
各Ｒ_ｎ３が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、Ｒ_ｎ３の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルが、１つまたは複数のＺ^２ａ基により必要に応じて置換されている、項目１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
各Ｒ_ｎ３が、Ｈまたはメチルである、項目１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
各Ｚ^２が、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから選択され、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルが、１個または複数のハロゲンにより必要に応じて置換されている、項目１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
各Ｚ^２が、独立に、トリフルオロメチル、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシから選択される、項目１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｂが、

【化47】

から選択され、波線が、Ｂと、式Ｉの化合物のＷおよびＱとの結合点を示す、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）

【化48】

【化49】

【化50】

【化51】

【化52】

から選択される、項目１に記載の化合物およびその塩。
（項目３５）
項目１〜３４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
（項目３６）
治療有効量の項目１〜３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物に投与するステップを含む、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症を処置する方法。
（項目３７）
前記ウイルス感染症が、ＨＩＶ感染症である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
項目１〜３４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、哺乳動物に投与するステップを含む、前記哺乳動物のＨＩＶ感染症を処置する方法。
（項目３９）
医学的治療に使用するための、項目１〜３４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４０）
Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の予防上または治療上の処置に使用するための、項目１〜３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４１）
前記ウイルス感染症が、ＨＩＶ感染症である、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
哺乳動物におけるＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症を処置する医薬を製造するための、項目１〜３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
（項目４３）
前記ウイルス感染症が、ＨＩＶ感染症である、項目４２に記載の使用。
（項目４４）
本明細書に記載の化合物または方法。

【発明を実施するための形態】

【0016】

詳細な説明
本発明は、様々な形態で具体化され得るが、いくつかの実施形態の以下の説明は、本開示が特許請求される主題の一例とみなされるべきであるという了解の下で記載され、添付の特許請求の範囲を、例示の具体的な実施形態に限定するものではない。本開示を通して使用される見出しは、単に便宜上、提示されたものであり、いかなる方式でも特許請求の範囲を制限すると解釈されるべきではない。任意の見出しの下に例示した実施形態は、任意の他の見出しの下に例示した実施形態と組み合わせることができる。

【0017】

定義
別段記載されない限り、以下の用語および句は、本明細書で使用される場合、以下の意味を有するものとする。

【0018】

商標が本明細書で使用されている場合、出願人らは、商標製品およびその商標製品の活性な医薬品成分（複数可）を独立に含むことを企図している。

【0019】

「アルキル」は、直鎖または分岐の飽和炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜８個の炭素原子（すなわち、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル）または１〜６個の炭素原子（すなわち、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）または１〜４個の炭素原子を有することができる。適切なアルキル基の例として、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、およびオクチル（−（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0020】

「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、例えば、炭素−炭素、ｓｐ^２二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル）または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例として、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）および５−ヘキセニル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0021】

「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキン）または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル）を有することができる。適切なアルキニル基の例として、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0022】

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。

【0023】

用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１個または複数の水素原子が、ハロ置換基によってそれぞれ置き換えられている、本明細書で定義のアルキルを指す。例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキルは、水素原子の１個または複数が、ハロ置換基によって置き換えられた（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。このような範囲は、アルキル基のハロゲン化を完了するために、１つのハロ置換基をアルキル基上に含む。

【0024】

用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用される場合、アルキルの炭素原子の１個または複数が、Ｏ、ＳまたはＮＲ_ｑ（各Ｒ_ｑは、独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）によって置き換えられている（または置き換えられる炭素原子が、ＯＨ、ＳＨもしくはＮＲ_ｑ２を有する末端炭素である場合）、本明細書で定義のアルキルを指す。

【0025】

用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、環の少なくとも１つが芳香族である、すべて炭素の単一芳香族環またはすべて炭素の複数縮合環系を指す。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有することができる。アリールは、フェニルラジカルを含む。またアリールは、少なくとも１つの環が芳香族であり、他の環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい（すなわち、炭素環）、約９〜２０個の炭素原子を有する複数縮合環系（例えば、２、３または４つの環を含む環系）を含む。このような複数縮合環系は、複数縮合環系の任意の炭素環構成部分上において、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）のオキソ基により必要に応じて置換されていてもよい。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに結合され得る。上に定義した複数縮合環系の結合点は、環の芳香族または炭素環構成部分を含めた環系の任意の位置に存在し得ることを理解されたい。典型的なアリール基として、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0026】

「アリールアルキル」は、炭素原子に結合した水素原子の１個が、本明細書に記載のアリールラジカル（すなわち、アリール−アルキル部分）で置き換えられている、本明細書で定義のアルキルラジカルを指す。「アリールアルキル」のアルキル基は、典型的に、１〜６個の炭素原子（すなわちアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）である。アリールアルキル基として、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、１−フェニルプロパン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0027】

用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、環中に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一芳香族環を指し、その原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される。またこの用語は、少なくとも１つのこのような芳香族環を有する複数縮合環系を含み、複数縮合環系は、以下にさらに記載される。したがってこの用語は、環中、約１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子を有する単一芳香族環を含む。硫黄および窒素原子はまた、環が芳香族であるならば、酸化形態で存在することができる。このような環として、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリルが挙げられるが、これらに限定されない。またこの用語は、上に定義のヘテロアリール基が、ヘテロアリール（例えばナフチリジニル、例えば１，８−ナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニル、例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）およびアリール（例えばインダゾリルを形成する）から選択される１つまたは複数の環と縮合して、複数縮合環系を形成することができる、複数縮合環系（例えば、２、３または４つの環を含む環系）を含む。したがって、ヘテロアリール（単一芳香族環または複数縮合環系）は、ヘテロアリール環中に約１〜２０個の炭素原子および約１〜６個のヘテロ原子を有する。このような複数縮合環系は、縮合環の炭素環または複素環構成部分上において、１つまたは複数（例えば、１、２、３または４つ）のオキソ基により必要に応じて置換されていてもよい。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに結合され得る。複数縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で結合され得ることを理解されたい。複数縮合環系（ヘテロアリールについて上に定義されている通り）の結合点は、複数縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリールまたは炭素環構成部分を含めた複数縮合環系の任意の位置、ならびに炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含めた複数縮合環系の任意の適切な原子に存在し得ることも理解されたい。例示的なヘテロアリールとして、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルおよびチアナフテニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0028】

用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、本明細書で使用される場合、環中に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一の飽和または部分的に不飽和の環を指し、その原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される。またこの用語は、少なくとも１つのこのような飽和または部分的に不飽和の環を有する複数縮合環系を含み、複数縮合環系は、以下にさらに記載される。したがってこの用語は、環中、約１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約１〜３個のヘテロ原子を有する単一の飽和または部分的に不飽和の環（例えば、３員、４員、５員、６員または７員環）を含む。環は、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）のオキソ基で置換されていてもよく、硫黄および窒素原子は、それらの酸化形態で存在することもできる。このような環として、アゼチジニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。また、用語「複素環」は、単一の複素環（上に定義の通り）が、複素環（例えばデカヒドロナフチリジニル（ｄｅｃａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）を形成する）、炭素環（例えばデカヒドロキノリルを形成する）およびアリールから選択される１つまたは複数の基と縮合して、複数縮合環系を形成することができる、複数縮合環系（例えば、２、３または４つの環を含む環系）を含む。したがって、複素環（単一の飽和もしくは単一の部分的に不飽和の環、または複数縮合環系）は、複素環中に約２〜２０個の炭素原子および１〜６個のヘテロ原子を有する。このような複数縮合環系は、複数縮合環の炭素環または複素環構成部分上において、１つまたは複数（例えば、１、２、３または４つ）のオキソ基により必要に応じて置換されていてもよい。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに結合され得る。複数縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で結合され得ることを理解されたい。複数縮合環系（複素環について上に定義されている通り）の結合点は、環の複素環、アリールおよび炭素環構成部分を含めた複数縮合環系の任意の位置に存在し得ることも理解されたい。複素環または複素環の複数縮合環系の結合点は、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含めた複素環または複素環の複数縮合環系の任意の適切な原子に存在し得ることも理解されたい。例示的な複素環として、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、および１，４−ベンゾジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0029】

「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子に結合した水素原子の１個が、本明細書に記載のヘテロアリールラジカル（すなわち、ヘテロアリール−アルキル部分）で置き換えられている、本明細書で定義のアルキルラジカルを指す。「ヘテロアリールアルキル」のアルキル基は、典型的に、１〜６個の炭素原子（すなわちヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）である。ヘテロアリールアルキル基として、ヘテロアリール−ＣＨ_２−、ヘテロアリール−ＣＨ（ＣＨ_３）−、ヘテロアリール−ＣＨ_２ＣＨ_２−、２−（ヘテロアリール）エタン−１−イル等が挙げられるが、これらに限定されず、「ヘテロアリール」構成部分は、上記のヘテロアリール基のいずれかを含む。また当業者は、得られる基が化学的に安定であるならば、ヘテロアリール基が、ヘテロアリールアルキルのアルキル構成部分に、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって結合し得ることを理解されよう。ヘテロアリールアルキルの例として、例えば、５員の硫黄、酸素および／または窒素含有ヘテロアリール、例えばチアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチル等、６員の硫黄、酸素および／または窒素含有ヘテロアリール、例えばピリジニルメチル、ピリジジルメチル（ｐｙｒｉｄｉｚｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ピリミジルメチル、ピラジニルメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0030】

「ヘテロシクリルアルキル」は、炭素原子に結合した水素原子の１個が、本明細書に記載のヘテロシクリルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルキル部分）で置き換えられている、本明細書で定義のアルキルラジカルを指す。「ヘテロシクリルアルキル」のアルキル基は、典型的に、１〜６個の炭素原子（すなわちヘテロシクリル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）である。典型的なヘテロシクリルアルキル基として、ヘテロシクリル−ＣＨ_２−、ヘテロシクリル−ＣＨ（ＣＨ_３）−、ヘテロシクリル−ＣＨ_２ＣＨ_２−、２−（ヘテロシクリル）エタン−１−イル等が挙げられるが、これらに限定されず、「ヘテロシクリル」構成部分は、上記のヘテロシクリル基のいずれかを含む。また当業者は、得られる基が化学的に安定であるならば、ヘテロシクリル基が、ヘテロシクリルアルキルのアルキル構成部分に、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって結合し得ることを理解されよう。ヘテロシクリルアルキルの例として、例えば、５員の硫黄、酸素および／または窒素含有複素環、例えばテトラヒドロフラニルメチルおよびピロリジニルメチル（ｐｙｒｒｏｌｄｉｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）等、ならびに６員の硫黄、酸素および／または窒素含有複素環、例えばピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0031】

用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、３〜７個の炭素原子を有する、単一の飽和（すなわち、シクロアルキル）または単一の部分的に不飽和（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等）のすべて炭素の環（すなわち（Ｃ_３〜Ｃ_７）炭素環）を指す。また、用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、複数の縮合、飽和および部分的に不飽和のすべて炭素の環系（例えば、２、３または４つの炭素環式環を含む環系）を含む。したがって、炭素環は、多環式炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｌｅ）、例えば二環式炭素環（例えば、約６〜１２個の炭素原子を有する二環式炭素環、例えばビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびビシクロ［２．１．１］ヘキサン）、および多環式炭素環（例えば、約２０個までの炭素原子を有する三環式および四環式炭素環）を含む。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに結合され得る。例えば、多環式炭素環は、単一の炭素原子を介して互いに結合して、スピロ結合を形成し（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デカン等）、２個の隣接する炭素原子を介して互いに結合して、縮合結合を形成し（例えば、炭素環、例えばデカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカラン）、または２個の隣接していない炭素原子を介して互いに結合して、架橋結合を形成することができる（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等）。また、「炭素環」または「カルボシクリル」は、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）のオキソ基により必要に応じて置換されていてもよい。単環式炭素環の非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニルおよび１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。

【0032】

「カルボシクリルアルキル」は、炭素原子に結合した水素原子の１個が、本明細書に記載のカルボシクリルラジカル（すなわち、カルボシクリル−アルキル部分）で置き換えられている、本明細書で定義のアルキルラジカルを指す。「カルボシクリルアルキル」のアルキル基は、典型的に、１〜６個の炭素原子（すなわちカルボシクリル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）である。典型的なカルボシクリルアルキル基として、カルボシクリル−ＣＨ_２−、カルボシクリル−ＣＨ（ＣＨ_３）−、カルボシクリル−ＣＨ_２ＣＨ_２−、２−（カルボシクリル）エタン−１−イル等が挙げられるが、これらに限定されず、「カルボシクリル」構成部分は、上記のカルボシクリル基のいずれかを含む。

【0033】

用語「ハロアリール」は、本明細書で使用される場合、アリールの１個または複数の水素原子が、ハロ置換基によってそれぞれ独立に置き換えられている、本明細書で定義のアリールを指す。このような範囲は、アリール基のハロゲン化を完了するために、１つのハロ置換基をアリール基上に含む。

【0034】

用語「ハロヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリールの１個または複数の水素原子が、ハロ置換基によってそれぞれ独立に置き換えられている、本明細書で定義のヘテロアリールを指す。このような範囲は、ヘテロアリール基のハロゲン化を完了するために、１つのハロ置換基をヘテロアリール基上に含む。

【0035】

用語「ハロ複素環」は、本明細書で使用される場合、複素環の１個または複数の水素原子が、ハロ置換基によってそれぞれ独立に置き換えられている、本明細書で定義の複素環を指す。このような範囲は、複素環基のハロゲン化を完了するために、１つのハロ置換基を複素環基上に含む。

【0036】

当業者は、容認できるほど安定な医薬組成物に製剤化され得る薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定な化合物を提供するために、式Ｉの化合物の置換基および他の部分を選択すべきであることを認識されよう。このような安定性を有する式Ｉの化合物は、本発明の範囲に含まれることが企図される。

【0037】

量に関連して使用される修飾語「約」は、記述されている値の全てを含み、文脈によって定められた意味を有する（例えば、特定量の測定に関連する誤差の程度を含む）。用語「約」は、化学測定の文脈では、「〜」によって記号により表すこともできる（例えば、〜５０ｍｇまたはｐＨ〜７）。

【0038】

用語「処置」または「処置する」は、疾患または状態に関する程度において、疾患もしくは状態の発生の防止、疾患もしくは状態の阻害、疾患もしくは状態の排除、ならびに／または疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の軽減を含む。

【0039】

立体異性体
本明細書で使用される立体化学の定義および慣習は、一般に、Ｓ． Ｐ． Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４年）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ， Ｅ．およびＷｉｌｅｎ， Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４年）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。

【0040】

用語「キラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、用語「アキラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子を指す。

【0041】

用語「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なっている化合物を指す。

【0042】

「ジアステレオマー」は、分子が互いに鏡像ではない、キラリティーの２個以上の中心または軸を有する立体異性体を指す。ジアステレオマーは、典型的に、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法およびクロマトグラフィーなどの高分解能の分析手順下で分離することができる。

【0043】

「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。

【0044】

本明細書に開示の化合物は、キラル中心、例えばキラル炭素原子を有することができる。したがって、このような化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含めたすべての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本明細書に開示の化合物は、任意のまたはすべての不斉キラル原子において富化または分割された光学異性体を含む。このような組成物はまた、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含めたすべての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本明細書に開示の組成物は、任意のまたはすべての不斉キラル原子において富化または分割された光学異性体を含む。換言すれば、描写から明らかなキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに鏡像異性のパートナーまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まない単離または合成された個々の光学異性体は、すべて本発明の範囲に含まれる。ラセミ混合物は、例えば、形成されたジアステレオマー塩を、光学的に活性な補助剤、例えば酸または塩基を用いて分離した後、光学的に活性な物質に変換して戻すなどの周知の技術によって、それらの実質的に光学的に純粋な個々の異性体に分離することができる。また、所望の光学異性体は、所望の出発材料の適切な立体異性体で始めて、立体特異的反応により合成することができる。

【0045】

本明細書に開示の化合物について、結合が非立体化学的な方式（例えば平坦）で図示されている場合、該結合が添えられている原子は、すべての立体化学的に可能性のあるものを含むことを理解されたい。また、結合が立体化学的な方式（例えば太字、太字のくさび形、破線または破線のくさび形）で図示されている場合、立体化学的な結合が添えられている原子は、別段示されない限り、示されている立体化学を有することを理解されたい。したがって、一実施形態では、本明細書に開示の化合物は、５０％超が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも８０％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９０％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９８％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９９％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、５０％超が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも８０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９８％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９９％が単一のジアステレオマーである。

【0046】

したがって、一実施形態では、本明細書に開示の組成物は、５０％超が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも８０％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９０％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９８％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９９％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、５０％超が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも８０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９８％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９９％が単一のジアステレオマーである。

【0047】

互変異性体
本明細書に開示の化合物は、ある特定の場合には互変異性の異性体として存在することもできる。わずか１つの非局在化共鳴構造が図示され得るが、すべてのこのような形態が、本発明の範囲に含まれることが企図される。例えば、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール系では、エン−アミン互変異性体が存在することができ、それらの可能なすべての互変異性体の形態は、本発明の範囲に含まれる。

【0048】

保護基
「保護基」は、官能基の特性または化合物の特性を全体的にマスクするまたは変更する化合物の部分を指す。保護／脱保護のための化学的保護基および戦略は、当技術分野で周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１年参照。保護基は、ある特定の官能基の反応性をマスクして、所望の化学反応の効率を補助し、例えば規則正しくかつ計画された様式で化学結合を生成し、破壊するためにしばしば利用される。化合物の官能基の保護により、保護された官能基の反応性に加えて、他の物理的特性、例えば極性、親油性（疎水性）、および一般的な分析ツールによって測定できる他の特性が変わる。化学的に保護された中間体は、それら自体が生物学的に活性または不活性になり得る。

【0049】

塩および水和物
本明細書に開示の化合物の薬学的に許容される塩の例として、適切な塩基、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ_４^＋（Ｘは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである）から導出された塩が挙げられる。窒素原子またはアミノ基の薬学的に許容される塩として、例えば有機カルボン酸、例えば酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸；有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸；ならびに無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が挙げられる。化合物のヒドロキシ基の薬学的に許容される塩として、適切なカチオン、例えばＮａ^＋およびＮＸ_４^＋（各Ｘは、独立に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基から選択される）と組み合わされる前記化合物のアニオンが挙げられる。

【0050】

薬学的に許容される塩は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する（または有する形態に変換し得る）、化合物の塩を指し得る。本明細書に開示の化合物の「薬学的に許容される塩」の例として、適切な塩基、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ_４^＋（Ｘは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである）から導出された塩が挙げられる。窒素原子またはアミノ基の薬学的に許容される塩として、例えば有機カルボン酸、例えば酢酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、マンデル酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、コハク酸、２−ナフタレンスルホン酸（２−ｎａｐｔｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸およびトリメチル酢酸；有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸；ならびに無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が挙げられる。化合物のヒドロキシ基の薬学的に許容される塩として、適切なカチオン、例えばＮａ^＋およびＮＸ_４^＋（Ｘは、独立に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基から選択される）と組み合わされる前記化合物のアニオンが挙げられる。また、薬学的に許容される塩として、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンのいずれかによって置き換えられるか、または有機塩基、例えばジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等と配位結合する場合に形成される塩が挙げられる。また、この定義には、アンモニウム、および置換または四級化されたアンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的な一覧は、Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉ．、６６巻（１号）、１〜１９頁（１９７７年）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｒ． Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ編、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、（２００５年）、７３２頁、表３８−５に見出すことができ、両方の文献は、本明細書において参照によって本明細書に組み込まれる。

【0051】

治療上の使用のために、本明細書に開示の化合物の活性成分の塩は、典型的に、薬学的に許容され、すなわち生理学的に許容される酸または塩基から導出された塩である。しかし例えば、式Ｉの化合物または本明細書に開示の別の化合物の調製または精製では、薬学的に許容されない酸または塩基の塩を使用することもできる。生理学的に許容される酸または塩基から導出されたか否かに関わらず、あらゆる塩が本発明の範囲に含まれる。

【0052】

金属塩は、典型的に、金属水酸化物と本明細書に開示の化合物を反応させることによって調製される。このようにして調製される金属塩の例は、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋およびＫ^＋を含有する塩である。可溶性の低い金属塩は、適切な金属化合物を添加することによって、可溶性がより高い塩の溶液から沈殿させることができる。

【0053】

さらに塩は、ある特定の有機および無機酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４または有機スルホン酸を、塩基の中心、例えばアミンに酸付加することによって形成され得る。最後に、本明細書の組成物は、本明細書に開示の化合物を、それらの非イオン化形態、ならびに双性イオン形態、および水和物でのように化学量論量の水との組合せで含むことを理解されたい。

【0054】

しばしば、結晶化によって、本発明の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の１つまたは複数の分子と、溶媒の１つまたは複数の分子とを含む凝集体を指す。溶媒は、水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等を含めた水和物として、ならびに対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物は、真の溶媒和物であってもよく、一方、他の場合には、本発明の化合物は、単に偶発的な（ａｄｖｅｎｔｉｔｉｏｕｓ）水を保持することができ、または水および偶発的ないくらかの溶媒との混合物であってもよい。

【0055】

同位体
本発明はまた、任意のまたはすべての原子において、天然に存在する同位体比を超えて１つまたは複数の同位体、例えば限定されるものではないが重水素（^２ＨまたはＤ）が富化され得る、特許請求される任意の化合物を含むことが、当業者には理解される。非限定的な例として、−ＣＨ_３基は、−ＣＤ_３で置換され得る。

【0056】

本発明の実施形態のラジカル、置換基および範囲に関して以下に列挙する具体的な値は、単に例示的なものであり、ラジカルおよび置換基について定義された他の値、またはラジカルおよび置換基について定義された範囲に含まれる他の値は排除されない。

【0057】

式Ｉの化合物
式Ｉの化合物の具体的な群は、式Ｉａの化合物

【化2】

またはその塩である。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。

【0058】

式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式Ｉｂの化合物

【化3】

またはその塩である。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。

【0059】

式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式Ｉｃの化合物

【化4】

［式中、フェニルＣは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^３基により必要に応じて置換されている］またはその塩である。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。

【0060】

式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式Ｉｄの化合物

【化5】

［式中、フェニルＣは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^３基により必要に応じて置換されている］またはその塩である。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。

【0061】

式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式Ｉｅの化合物

【化6】

［式中、フェニルＣは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^３基により必要に応じて置換されている］またはその塩である。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。

【0062】

式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式Ｉｆの化合物

【化7】

［式中、フェニルＣは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^３基により必要に応じて置換されている］またはその塩である。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。

【0063】

以下に列挙した具体的な値は、式Ｉの化合物、ならびに式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅおよびＩｆの化合物に関する値である。

【0064】

式Ｉの化合物の具体的な群は、各Ｒ^１ａが、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、各Ｒ^２ａが、Ｈであり、各Ｒ^２ｂが、Ｈである化合物である。

【0065】

Ｒ^１ａの具体的な値は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである。

【0066】

Ｒ^２ａの具体的な値は、Ｈである。

【0067】

Ｒ^２ｂの具体的な値は、Ｈである。

【0068】

ｎの具体的な値は、２、３または４である。

【0069】

ｎの別の具体的な値は、１、２、３または４である。

【0070】

式Ｉの化合物の具体的な群は、各Ｑが、独立に、−ＣＨ_２−、−Ｓ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）_２−であり、または２つの隣接するＱ基が、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−になる化合物である。

【0071】

式Ｉの化合物の具体的な群は、各Ｑが、独立に、−ＣＨ_２−、−Ｓ−または−Ｓ（＝Ｏ）_２−である化合物である。

【0072】

Ｑ_ｎの具体的な値は、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２ＳＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２Ｓ（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２Ｓ（＝Ｏ）_２（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２Ｓ（＝Ｏ）_２−、−ＳＣＨ_２−または−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２−である。

【0073】

式Ｉの化合物の具体的な群は、各Ｑが、独立に、−Ｃ（Ｒ^２ａ）_２−、−Ｏ−、−ＮＲ^１−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）_２−から選択され、または２つの隣接するＱ基が、一緒になって、−ＣＲ^２ｂ＝ＣＲ^２ｂ−になることができ、ただし、−Ｏ−、−ＮＲ^１−および−Ｓ−から選択される２つの基が、互いに隣接していない化合物である。

【0074】

一実施形態では、−Ｏ−、−ＮＲ^１−および−Ｓ−から選択される２つのＱ基は、互いに隣接することができない。

【0075】

Ｘの具体的な値は、ＣＨである。

【0076】

Ｃの具体的な値は、フェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、Ｃの任意のフェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^３基により必要に応じて置換されている。

【0077】

Ｃの具体的な値は、フェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、Ｃの任意のフェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^３基により必要に応じて置換されており、ＱおよびＹは、Ｃの隣接する環原子に結合されている。

【0078】

Ｃの具体的な値は、フェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、Ｃの任意のフェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^３基により必要に応じて置換されており、ＱおよびＹは、Ｃの３個の連続する環原子の第１の原子および第３の原子に結合されている。

【0079】

Ｃの具体的な値は、フェニルであり、Ｃの任意のフェニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^３基により必要に応じて置換されている。

【0080】

Ｃの具体的な値は、フェニルであり、Ｃの任意のフェニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^３基により必要に応じて置換されており、ＱおよびＹは、Ｃの隣接する環原子に結合されている。

【0081】

Ｃの具体的な値は、フェニルであり、Ｃの任意のフェニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^３基により必要に応じて置換されており、ＱおよびＹは、Ｃの３個の連続する環原子の第１の原子および第３の原子に結合されている。

【0082】

Ｚ^３の具体的な値は、ハロゲンまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである。

【0083】

Ｚ^３の具体的な値は、ハロゲンである。

【0084】

Ｚ^３の具体的な値は、フルオロである。

【0085】

Ｒ^１の具体的な値は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである。

【0086】

Ｒ^１の具体的な値は、メチルである。

【0087】

Ａの具体的な値は、アリールまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−であり、Ａの任意のアリールまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^１基により必要に応じて置換されている。

【0088】

Ａの具体的な値は、アリールまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−であり、アリールまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−のアリールは、アリール環中に６〜１２個の炭素原子を有しており、Ａの任意のアリールまたはアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^１基により必要に応じて置換されている。

【0089】

Ａの具体的な値は、フェニルまたはベンジルであり、Ａの任意のフェニルまたはベンジルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^１基により必要に応じて置換されている。

【0090】

Ａの具体的な値は、アリールであり、アリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^１基により必要に応じて置換されている。

【0091】

Ａの具体的な値は、アリールであり、アリールは、アリール環中に６〜１２個の炭素原子を有しており、アリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^１基により必要に応じて置換されている。

【0092】

Ａの具体的な値は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^１基により必要に応じて置換されているフェニルである。

【0093】

各Ｚ^１の具体的な値は、独立に、ハロゲンおよび−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから選択される。

【0094】

各Ｚ^１の具体的な値は、独立に、クロロおよび−ＯＭｅから選択される。

【0095】

各Ｚ^１の具体的な値は、独立に、クロロおよび−ＯＭｅから選択される。

【0096】

Ａの具体的な値は、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニルまたはベンジルである。

【0097】

Ｚ^１の具体的な値は、ハロゲンまたは−ＯＲ_ｎ１である。

【0098】

Ｒ_ｎ１の具体的な値は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである。

【0099】

Ｂの具体的な値は、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^２基により必要に応じて置換されている。

【0100】

Ｂの具体的な値は、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ヘテロアリール環系中に２〜１０個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子（ｈｅｔｅｒａｔｏｍ）を有しており、ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^２基により必要に応じて置換されている。

【0101】

Ｂの具体的な値は、二環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^２基により必要に応じて置換されている。

【0102】

Ｂの具体的な値は、二環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールは、二環式ヘテロアリール環系中に４〜１０個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、二環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^２基により必要に応じて置換されている。

【0103】

Ｂの具体的な値は、インドリル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはピラゾリルであり、Ｂの任意のインドリル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはピラゾリルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^２基により必要に応じて置換されている。

【0104】

各Ｚ^２の具体的な値は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲンおよび−ＯＲ_ｎ３から選択され、Ｚ^２の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^２ａ基により必要に応じて置換されている。

【0105】

各Ｒ_ｎ３の具体的な値は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、Ｒ_ｎ３の任意の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ^２ａ基により必要に応じて置換されている。

【0106】

各Ｒ_ｎ３の具体的な値は、Ｈまたはメチルである。

【0107】

各Ｚ^２の具体的な値は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから選択され、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のハロゲンにより必要に応じて置換されている。

【0108】

各Ｚ^２の具体的な値は、独立に、トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈｙｌ）、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシから選択される。

【0109】

Ｂの具体的な値は、

【化8】

から選択され、波線は、Ｂと、式Ｉの化合物のＷおよびＱの結合点を示す。

【0110】

Ａの具体的な値は、本明細書で以下に記載した例のいずれかまたはすべてに図示されているＡに関する値である。

【0111】

Ｂの具体的な値は、本明細書で以下に記載した例のいずれかまたはすべてに図示されているＢに関する値である。

【0112】

Ｃの具体的な値は、本明細書で以下に記載した例のいずれかまたはすべてに図示されているＣに関する値である。

【0113】

Ｑの具体的な値は、本明細書で以下に記載した例のいずれかまたはすべてに図示されているＱに関する値である。

【0114】

Ｘの具体的な値は、本明細書で以下に記載した例のいずれかまたはすべてに図示されているＸに関する値である。

【0115】

Ｒ^１の具体的な値は、本明細書で以下に記載した例のいずれかまたはすべてに図示されているＲ^１に関する値である。

【0116】

一実施形態は、本明細書で以下に記載した例のいずれかまたはすべてに記載の式Ｉの化合物を提供する。

【0117】

一実施形態は、本明細書で以下に記載した例のいずれかまたはすべてに記載の式Ｉの化合物の異性体（例えば、立体異性体、例えば鏡像異性体またはジアステレオマー）を提供する。

【0118】

一実施形態は、本明細書で以下に記載した例のいずれかまたはすべてに記載の式Ｉの化合物のラセミ混合物を提供する。

【0119】

一実施形態では、ヘテロアリールは、１、２、３または４つの環を有する環系である。

【0120】

一実施形態では、ヘテロアリールは、１、２または３つの環を有する環系である。

【0121】

一実施形態では、ヘテロアリールは、１または２つの環を有する環系である。

【0122】

一実施形態では、複素環は、２、３または４つの環を有する環系である。

【0123】

一実施形態では、複素環は、１、２、３または４つの環を有する環系である。

【0124】

一実施形態では、複素環は、１、２または３つの環を有する環系である。

【0125】

一実施形態では、複素環は、１または２つの環を有する環系である。

【0126】

一実施形態では、複素環は、２、３または４つの環を有する環系である。

【0127】

一実施形態では、式Ｉの化合物は、

【化9】

【化10】

【化11】

【化12】

【化13】

およびその塩から選択される。

【0128】

組合せ治療
一実施形態では、本発明は、治療有効量の本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶ感染症を処置するのに適した治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染症の処置を必要としている患者に投与するステップを含む、ＨＩＶ感染症を処置する方法を提供する。

【0129】

一実施形態では、治療有効量の本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせてヒトに投与するステップを含む、感染症を有しているまたは感染症を有する危険性があるヒトのＨＩＶ感染症を処置または防止する方法が提供される。

【0130】

一実施形態では、本発明は、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１つの追加の治療剤、および薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて含む医薬組成物を提供する。例えば、本明細書に開示の化合物と組み合わせて使用される治療剤は、いかなる抗ＨＩＶ剤であってもよい。

【0131】

一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて含む、組合せの医薬品が提供される。

【0132】

一実施形態は、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１つの追加の治療剤、および薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、追加の治療剤は、抗ＨＩＶ剤であり得る。例えば、一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤）、ＨＩＶの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤（例えば、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤（すなわち、縮合阻害剤）およびＣＤ４付着阻害剤）、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、カプシド重合阻害剤またはカプシド撹乱化合物、例えばＵＳ２０１３／０１６５４８９（ペンシルベニア大学）およびＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）に開示のもの、薬物動態増進剤、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。

【0133】

さらなる実施形態では、追加の治療剤は、
（１）アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５およびＡＧ１８５９からなる群から選択されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；
（２）カプラビリン、エミビリン、デラビリジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｅｎｅ）、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、レルシビリン（ＵＫ−４５３０６１）、ＲＤＥＡ８０６、ＫＭ０２３およびＭＫ−１４３９からなる群から選択される逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤；
（３）ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、±−ＦＴＣ、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ホジブジンチドキシル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、ＧＳ−９１３１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびホサルブジンチドキシル（以前はＨＤＰ９９．０００３）からなる群から選択されるＨＩＶのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；
（４）テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、テノホビルアラフェナミド（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳ−７３４０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳ−９１４８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ＣＭＸ−００１（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）またはＣＭＸ−１５７（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）からなる群から選択されるＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；
（５）クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ＡＲ−１７７、Ｌ−８７０８１２およびＬ−８７０８１０、ラルテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ０１１、エルビテグラビル、ドルテグラビルおよびＧＳＫ−７４４からなる群から選択されるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤；
（６）限定されるものではないが、ＢＩ−２２４４３６、ＣＸ０５１６、ＣＸ０５０４５、ＣＸ１４４４２、それぞれその全体が参照によって本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示されている化合物を含めた、ＨＩＶ非触媒部位またはアロステリックインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）；
（７）エンフビルチド、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、アルブビルチド（ａｌｂｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４からなる群から選択されるｇｐ４１阻害剤；
（８）ＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ−０７０；
（９）侵入阻害剤ＳＰ０１Ａ；
（１０）ｇｐ１２０阻害剤ＢＭＳ−４８８０４３；
（１１）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤イムニチン（ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ）；
（１２）アプラビロク、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロク、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群から選択されるＣＣＲ５阻害剤；
（１３）イバリズマブ（ＴＭＢ−３５５）およびＢＭＳ−０６８（ＢＭＳ−６６３０６８）からなる群から選択されるＣＤ４付着阻害剤；
（１４）コビシスタットおよびＳＰＩ−４５２からなる群から選択される薬物動態増進剤；ならびに
（１５）ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ））、ＨＲＧ２１４、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群から選択される、ＨＩＶを処置するための他の薬物
の１つまたは複数から選択される。

【0134】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、２種、３種、４種もしくはそれより多くの追加の治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、２種の追加の治療剤と組み合わされる。他の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、３種の追加の治療剤と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、４種の追加の治療剤と組み合わされる。２種、３種、４種もしくはそれより多くの追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択された異なる治療剤であってよく、または異なるクラスの治療剤から選択され得る。具体的な一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤と組み合わされる。別の具体的な実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、および薬物動態増進剤と組み合わされる。

【0135】

一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物の１つまたは複数は、患者に同時または逐次投与するための単位剤形で、１種または複数の他の活性な治療剤と組み合わされる。組合せ治療は、同時または逐次的レジメンとして投与され得る。逐次投与される場合、組合せは、２回以上の投与で投与され得る。

【0136】

一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物の１つまたは複数は、１種または複数の他の活性な治療剤と共投与される。本明細書に開示の化合物と１種または複数の他の活性な治療剤との共投与とは、一般に、本明細書に開示の治療有効量および１種または複数の他の活性な治療剤の両方が、患者体内に存在するように、本明細書に開示の化合物および１種または複数の他の活性な治療剤を同時または逐次投与することを指す。

【0137】

さらに別の実施形態では、本願は、治療有効量の本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、上に開示したものなどの治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染症の処置を必要としている患者に投与するステップを含む、ＨＩＶ感染症を処置する方法を提供する。

【0138】

医薬製剤
本明細書に開示の化合物は、通常の実務に従って選択される従来のキャリア（例えば、不活性成分または添加剤材料）を用いて製剤化される。錠剤は、流動促進剤、充填剤、結合剤等を含めた添加剤を含有する。水性製剤は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達を企図される場合には、一般に等張である。あらゆる製剤が、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６年）に記載のものなどの添加剤を、必要に応じて含有する。添加剤として、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えばＥＤＴＡ、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等が挙げられる。一実施形態は、製剤を、固体経口剤形を含めた固体剤形として提供する。製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、普通は約７〜１０である。

【0139】

活性成分は、単独で投与することが可能であるが、医薬製剤（組成物）として存在することが好ましい場合がある。動物およびヒトの両方に使用するための本発明の製剤は、上に定義の少なくとも１つの活性成分を、１種または複数の許容されるキャリア、および必要に応じて他の治療成分と一緒に含む。キャリア（複数可）は、製剤の他の成分と適合性があり、製剤のレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で「許容される」ものでなければならない。

【0140】

製剤には、上述の投与経路に適したものが含まれる。製剤は、好都合には、単位剤形で存在することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、ペンシルベニア州、イーストン）に見出される。このような方法は、活性成分を、１種または複数の補助成分を構成する不活性成分（例えば、キャリア、医薬添加剤等）と会合させるステップを含む。一般に製剤は、活性成分を、液体キャリアまたは微紛化固体キャリアまたはその両方と、均一かつ十分に会合させ、次に、必要な場合、生成物を成形することによって調製される。

【0141】

経口投与に適した本発明の製剤は、限定されるものではないが、所定量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤を含めた別個の単位として提供され得る。

【0142】

本発明による医薬製剤は、本明細書に開示の１つまたは複数の化合物を、１種または複数の薬学的に許容されるキャリアまたは添加剤、および必要に応じて他の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する医薬製剤は、企図された投与方法に適した任意の形態であり得る。経口使用のために使用される場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤が調製され得る。経口使用を企図された組成物は、医薬組成物の製造分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、美味な調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含めた１種または複数の剤を含有し得る。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される添加剤との混和物中に活性成分を含有する錠剤は、許容される。これらの添加剤は、例えば、不活性賦形剤、例えば炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えばセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管内での崩壊および吸着を遅延させ、それによって長期間にわたって持続作用をもたらすためのマイクロカプセル化を含めた公知の技術によってコーティングすることができる。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルを単独で用いることができ、またはワックスと共に用いることができる。

【0143】

剤形を生成するために不活性成分と組み合わされる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変わる。例えば、一部の実施形態では、ヒトに経口投与するための剤形は、適切な好都合な量のキャリア材料（例えば、不活性成分または添加剤材料）を用いて製剤化される、およそ１〜１０００ｍｇの活性材料を含有する。ある特定の実施形態では、キャリア材料は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わる。

【0144】

本発明の製剤は、特に上に述べた成分に加えて、問題の製剤のタイプを考慮して、当技術分野で通常の他の薬剤を含むことができ、例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含み得ることを理解されたい。

【0145】

本発明はさらに、上に定義の少なくとも１つの活性成分を、動物用のキャリアと一緒に含む、動物用の組成物を提供する。

【0146】

動物用のキャリアは、組成物を投与する目的に有用な材料であり、獣医学分野において別段不活性であるかまたは許容され、活性成分と適合性がある、固体、液体または気体の材料であり得る。これらの動物用の組成物は、経口、非経口または任意の他の望ましい経路によって投与され得る。

【0147】

活性成分の有効用量は、少なくとも、処置を受ける状態の性質、毒性、化合物が予防のために（より低用量で）使用されるかどうか、送達方法、および医薬製剤に応じて決まり、慣習的な用量漸増研究を使用して臨床医によって決定される。

【0148】

投与経路
本明細書に開示の１つまたは複数の化合物（本明細書では活性成分と呼ばれる）は、処置される状態に適した任意の経路によって投与される。適切な経路として、経口、直腸、鼻、局所（頬側および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）等が挙げられる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態と共に変わり得ることを理解されよう。本明細書に開示の化合物の利点は、経口で生体利用可能であり、経口投与できるということである。

【0149】

本発明の化合物の抗ウイルス特性は、下記の試験Ａを使用して決定することができる。

【0150】

試験Ａ：ＭＴ４細胞における抗ウイルスアッセイ
抗ウイルスアッセイでは、１０％ＦＢＳを含む培養培地中、１×試験濃度の３倍連続希釈化合物４０μＬを、４通りで３８４−ウェルプレートの各ウェルに添加した（１０種類の濃度）。次に、ＭＴ−４細胞をｍ．ｏ．ｉ０．００３でＨＩＶ−ＩＩＩｂと１時間混合し、その直後、ウイルス／細胞混合物３５μＬ（２０００個の細胞）を、希釈化合物４０μＬを含有する各ウェルに添加した。次に、プレートを３７℃で５日間インキュベートした。５日間インキュベートした後、２倍濃縮ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬（カタログ番号Ｇ７５７１、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ウイスコンシン州、マディソン）２５μｌを、ＭＴ−４細胞を含有する各ウェルに添加した。細胞の溶解を、室温で１０分間インキュベートすることによって実施し、次に化学発光を読み取った。ＥＣ５０値は、ＨＩＶ−１複製の尺度である発光シグナルの５０％低下を引き起こした化合物濃度として定義した。

【0151】

試験Ｂ：細胞傷害性アッセイ
化合物の細胞傷害性および対応するＣＣ５０値を、非感染細胞を使用したことを除き、抗ウイルスアッセイ（試験Ａ）に記載したものと同じプロトコルを使用して決定した。

【0152】

本明細書に開示の化合物により、以下の表に示されている通りの抗ウイルス活性が実証される（試験Ａ）。したがって、本明細書に開示の化合物は、ＨＩＶウイルス感染症を処置し、ＡＩＤＳを処置し、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延するのに有用となり得る。表には、２ｕＭの試験化合物の存在下でのウイルス誘発性の細胞死滅の阻害百分率および化合物の細胞傷害性に対応する値（ＣＣ５０）が示されている。

【表1】

【0153】

一実施形態では、化合物により、２μＭで＞１０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、２μＭで＞３０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、２μＭで＞５０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、２μＭで＞７０％の阻害が実証される。本明細書に開示の化合物は、上記の通り、それらの阻害％に従って分類できることを理解されたい。

【0154】

観測される具体的な薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物、または医薬キャリアが存在するかどうか、ならびに用いられる製剤のタイプおよび投与様式に従って、かつ、それらに応じて変わり得、結果におけるこのような予期される変動または差異は、本発明の実施により想定される。

【0155】

本明細書に提供される実施例では、本明細書に開示の化合物、ならびに化合物を調製するために使用される中間体の合成を記載する。本明細書に記載の個々のステップは、組み合わせられ得ることを理解されたい。また、化合物の別個のバッチは、組み合わされ、次に、次の合成ステップに持ち越され得ることを理解されたい。

【実施例】

【0156】

（実施例１〜４）化合物１〜４の調製

【化14】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヨードフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの合成
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−ヨードフェニル）プロパン酸（３．８ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、４．４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．５ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（１．５９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、終夜室温で激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。油性の粗製生成物を、シリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１５〜３８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（４．６３ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）、９４％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0157】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アリルフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヨードフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（２．６５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６ｍｌ、０．４Ｍ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のトルエン７８ｍｌ懸濁液を、６時間加熱還流させ、冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（１．７５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、７９％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0158】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）プロパ−１−エニル）−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アリルフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２９７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（４３５ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ４ｍｌ懸濁液を、１２５℃に終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、次にセライトで濾過した。濾液を濃縮し、粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｈｅｘａｎｓ））によって精製して、所望の生成物（１７８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４７％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0159】

（Ｓ）−２−（２−（３−（３−（２−アミノ−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸の合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）プロパ−１−エニル）−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１３４ｍｇ、１０％）のエタノール２．５ｍｌおよびＥｔＯＡｃ２．５ｍｌ懸濁液を、窒素で脱気した。反応物を、Ｈ_２の雰囲気下で１気圧において、室温で３時間撹拌した。懸濁液を窒素でパージし、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、粗製生成物をさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。粗製生成物を、テトラヒドロフラン１ｍｌに再溶解させ、その溶液に、メタノール１ｍｌおよび２Ｎ（水溶液）水酸化リチウム２ｍｌを添加した。溶液を６０℃で２時間加熱した。溶液を氷浴中で冷却し、１Ｎ（水溶液）ＨＣｌで酸性にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＴＦＡ（２ｍｌ）を粗製生成物に添加した。２０分後、溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させた。粗製生成物を、さらなる精製なしに使用した。粗製生成物の収量は、（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）であった。ＭＳ（ｍ／ｚ）５００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0160】

（４Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（１）の合成
（Ｓ）−２−（２−（３−（３−（２−アミノ−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６５ｍｌ）溶液に、ＤＭＦ２ｍｌに入れたジフェニルホスホリルアジド（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を終夜室温で撹拌した。酢酸１ｍｌおよびメタノール５ｍｌを、その混合物に添加して、反応をクエンチした。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。精製した生成物のＤＭＦ溶液を濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８５％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製して（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）、所望の生成物を得た。収量は、ＴＦＡ塩２３ｍｇであった。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0161】

また、（４Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（１）を調製するために使用した手順を使用して、実施例２、３および４の化合物２、３および４を調製した。実施例２のベンジル保護基を、オレフィン中間体の水素化分解中に同時に除去した。

【化15】

【0162】

中間体Ｉ−１Ａ

【化16】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ブタ−３−エニル）フェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヨードフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（５１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０ｍｏｌ％）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ブタ−３−エニルマグネシウムブロミド（８ｍｌ、４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加した。次いで、溶液を終夜加熱還流させた。溶液を冷却し、塩化アンモニア（水溶液）でクエンチし、セライトで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（２７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、６２％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。中間体Ｉ−１Ａを、実施例４の合成で使用した。

【0163】

中間体Ｉ−１Ｂ

【化17】

中間体Ｉ−１Ｂの合成は、実施例１の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アリルフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの合成に類似していた。収率＝９９％、ＭＳ（ｍ／ｚ）４１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。中間体Ｉ−１Ｂを、実施例３の合成で使用した。

【0164】

中間体Ｉ−２ＡおよびＩ−２Ｂ

【化18】

ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２Ａ）の合成
エチル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ２５ｍｌ溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．３８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で添加した。混合物を室温に温め、６時間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート（１０．７４ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８．６ｍｌ、４９．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒）を、その混合物に添加した。反応物を終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ（０．５Ｎ、２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、シリカによるカラムクロマトグラフィー（５〜２０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物６．３ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0165】

また、エチルｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−２Ａ）を合成する手順を使用して、中間体Ｉ−２Ｂを調製した。

【化19】

【0166】

（実施例５〜１４）化合物５〜１４の調製

【化20】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソ−３−（３−ビニルフェニル）プロパン−２−イルカルバメートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（６．３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４ｍｌ、０．４Ｍ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ５０ｍｌ懸濁液を、終夜加熱還流させた。懸濁液を冷却し、セライトで濾過した。濾液をブラインで洗浄し、セライトで濾過した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１５〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（５．４７ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）、９４％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0167】

（Ｓ）−Ｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェネチルエタンチオエートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソ−３−（３−ビニルフェニル）プロパン−２−イルカルバメート（２．９ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（５ｍｌ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液に、アゾビスイソブチロニトリル（３．２ｍｌ、トルエン中０．２Ｍ）を滴下添加した。溶液を、窒素でパージすることによって３０分間脱気した。パージが完了した後、反応物を１００℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。有機物を重炭酸ナトリウム（３×）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（２．８ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、８１．４％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0168】

（Ｓ）−エチル２−（２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェネチルチオ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテートの合成
（Ｓ）−Ｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェネチルエタンチオエート（２．８ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（０．６４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、その溶液に、エチル２−（１−アセチル−２−（ブロモメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（２．２ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を１Ｎ（水溶液）ＨＣｌで中和し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（３〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物（２．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、５２．３％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0169】

（Ｓ）−２−（２−（（３−（２−アミノ−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェネチルチオ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸の合成
（Ｓ）−エチル２−（２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェネチルチオ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（２．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３ｍｌおよびメタノール３ｍｌ溶液に、２Ｎ水酸化リチウム６ｍｌを添加した。反応物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を１Ｎ（水溶液）ＨＣｌで酸性にし、次にＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＴＦＡ（５ｍｌ）を粗製生成物に添加した。２０分後、溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させた。粗製生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８５％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製して（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）、所望の生成物（３８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0170】

（１１Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１３−オキソ−３，４，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−１Ｈ−９，５−（メテノ）［１，７］チアザシクロヘキサデシノ［３，４−ｂ］インドール−１１−カルボキサミドの合成
（Ｓ）−２−（２−（（３−（２−アミノ−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェネチルチオ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（３８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２３ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２３６ｍｌ）溶液に、ＤＭＦ５ｍｌに入れたジフェニルホスホリルアジド（９７６ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を終夜室温で撹拌し、次に酢酸１ｍｌおよびメタノール５ｍｌを添加して、反応をクエンチした。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。精製した生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８５％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。収量は、ＴＦＡ塩２４０ｍｇであった。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0171】

（１１Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１３−オキソ−３，４，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−１Ｈ−９，５−（メテノ）［１，７］チアザシクロヘキサデシノ［３，４−ｂ］インドール−１１−カルボキサミド２，２−ジオキシドの合成
（１１Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１３−オキソ−３，４，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−１Ｈ−９，５−（メテノ）［１，７］チアザシクロヘキサデシノ［３，４−ｂ］インドール−１１−カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（２１０ｍｇ、７７％、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、次にＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。収量は２５０ｍｇであった。ＭＳ（ｍ／ｚ）５４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0172】

Ｅ異性体：（４Ｓ，１２Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１４−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミドおよびＺ異性体（４Ｓ，１２Ｚ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１４−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミドの合成
微粉化ＫＯＨ（４４８ｍｇ、８ｍｍｏｌ、２０当量）を、ＣＣｌ_４／ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ_２Ｏの混合物（５／５／１、４ｍＬ／４ｍＬ／０．８ｍＬ）に入れた（１１Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１３−オキソ−３，４，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−１Ｈ−９，５−（メテノ）［１，７］チアザシクロヘキサデシノ［３，４−ｂ］インドール−１１−カルボキサミド２，２−ジオキシドの一部（２１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で一度に添加した。得られたスラリーを、８０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。次に、有機層を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８５％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。収量は、ＺおよびＥ異性体の混合物としてのＴＦＡ塩９ｍｇであった。再精製することによって、純粋なＥ異性体２ｍｇおよび純粋なＺ異性体３．６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0173】

また、（１１Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１３−オキソ−３，４，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−１Ｈ−９，５−（メテノ）［１，７］チアザシクロヘキサデシノ［３，４−ｂ］インドール−１１−カルボキサミド（実施例５）を調製するために使用した手順を使用して、対応する中間体Ｉ−４ＢおよびＩ−４Ｃを使用して実施例６および７の化合物を調製した。

【化21】

【0174】

また、（１１Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１３−オキソ−３，４，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−１Ｈ−９，５−（メテノ）［１，７］チアザシクロヘキサデシノ［３，４−ｂ］インドール−１１−カルボキサミド２，２−ジオキシドを調製するために使用した手順を使用して、実施例９および１０の化合物を調製した。

【化22】

【0175】

また、（４Ｓ，１２Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１４−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミドおよび（４Ｓ，１２Ｚ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１４−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（１１）を調製するために使用した手順を使用して、実施例１２、１３および１４の化合物を調製した。

【化23】

【0176】

中間体Ｉ−３ＡおよびＩ−３Ｂ

【化24】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの合成：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−ブロモフェニル）プロパン酸（６６０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、８０３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４３ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（３１６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。油性の粗製生成物を、シリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１５〜３８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（７７０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、８６．５％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0177】

また、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−３Ａ）を合成するために使用した手順を使用して、中間体Ｉ−３Ｂを調製した。

【化25】

【0178】

中間体Ｉ−４Ａ、Ｉ−４ＢおよびＩ−４Ｃ

【化26】

エチル２−（１−アセチル−２−（ブロモメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテートの合成
エチル２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の無水酢酸３０ｍｌ溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（触媒）を添加した。反応物を８０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、無水酢酸を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解し、重炭酸ナトリウム（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（２０〜４０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３ｇ（１１．５４ｍｍｏｌ）の生成物を得た。生成物を四塩化炭素（２４ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．０５ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）を、その溶液に添加した。反応物を３０分間加熱還流させた。溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（３０〜５０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３ｇ（８．８８ｍｍｏｌ）の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0179】

また、エチル２−（１−アセチル−２−（ブロモメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（Ｉ−４Ａ）を合成するために使用した手順を使用して、中間体Ｉ−４ＢおよびＩ−４Ｃを調製した。

【化27】

【0180】

（実施例１５〜１７）化合物１５〜１７の調製

【化28】

エチル２−（１−アセチル−２−（アセチルチオメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテートの合成
エチル２−（１−アセチル−２−（ブロモメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（Ｉ−４Ａ、６４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液に、カリウムエタンチオエート（１．３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間加熱還流させた。溶液を冷却し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（２×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１０〜３０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５３３ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ、８４％）の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0181】

（Ｓ）−エチル２−（２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ベンジルチオ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテートの合成
２−（１−アセチル−２−（アセチルチオメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（３９２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（０．１３ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（クロロメチル）フェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（５０７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、その溶液に添加した。反応物を２時間撹拌し、次に１Ｎ（水溶液）ＨＣｌで中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（３〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物（６５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、８５％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0182】

（Ｓ）−２−（２−（（３−（２−アミノ−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ベンジルチオ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸の合成
（Ｓ）−エチル２−（２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ベンジルチオ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（６５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液に、メタノール１ｍｌおよび２Ｎ（水溶液）ＬｉＯＨ２ｍｌを添加した。反応物を６０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次に１Ｎ（水溶液）ＨＣｌで酸性にした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＴＦＡ（５ｍｌ）を粗製生成物に添加した。２０分後、溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させた。粗製生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８５％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製して（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）、所望の生成物（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0183】

（１０Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１２−オキソ−９，１０，１１，１２，１３，１８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−８，４−（メテノ）［１，７］チアザシクロペンタデシノ［３，４−ｂ］インドール−１０（３Ｈ）−カルボキサミドの合成
（Ｓ）−２−（２−（（３−（２−アミノ−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ベンジルチオ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５４ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に、ＤＭＦ３ｍｌに入れたジフェニルホスホリルアジド（４１０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を終夜室温で撹拌し、次に酢酸１ｍｌおよびメタノール５ｍｌを添加して、反応をクエンチした。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８０％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。収量は、ＴＦＡ塩７６ｍｇであった。ＭＳ（ｍ／ｚ）５００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0184】

（１０Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１２−オキソ−９，１０，１１，１２，１３，１８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−８，４−（メテノ）［１，７］チアザシクロペンタデシノ［３，４−ｂ］インドール−１０（３Ｈ）−カルボキサミド２，２−ジオキシドの合成
（１０Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１２−オキソ−９，１０，１１，１２，１３，１８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−８，４−（メテノ）［１，７］チアザシクロペンタデシノ［３，４−ｂ］インドール−１０（３Ｈ）−カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（２２ｍｇ、７７％、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次にＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈した。溶液を、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８０％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。収量は、ＴＦＡ塩１７ｍｇであった。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0185】

（４Ｓ，１１Ｚ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，５，１３−ヘキサヒドロ−６，１０−（メテノ）アザシクロテトラデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミドの合成
微粉化ＫＯＨ（１４０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、２２当量）を、ＣＣｌ_４／ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ_２Ｏの混合物（５／５／１、１ｍＬ／１ｍＬ／０．２ｍＬ）に入れた（１０Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１２−オキソ−９，１０，１１，１２，１３，１８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−８，４−（メテノ）［１，７］チアザシクロペンタデシノ［３，４−ｂ］インドール−１０（３Ｈ）−カルボキサミド２，２−ジオキシドの一部（６０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で一度に添加した。次に、得られたスラリーを８０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８０％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。収量は、ＺおよびＥ異性体混合物としてのＴＦＡ塩４ｍｇであった。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【化29】

【0186】

中間体Ｉ−５

【化30】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ホルミルフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−シアノフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（２．７ｇ、６．６０ｍｍｏｌｅ）を、ピリジン（１８．６ｍｌ）および酢酸（９．３ｍｌ）に溶解した。ラネーニッケル（Ｈ_２Ｏ中スラリー２．７ｇ）を添加し、得られた懸濁液を４６℃で終夜撹拌した。反応が完了したことを、逆相ＨＰＬＣ／ＭＳによって確認した。反応物を室温に冷却し、次にセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次にＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を、Ｈ_２Ｏ（２×）およびブライン（２×）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、高真空下で終夜乾燥させ、さらなる精製なしに使用した。収量は、２．７０ｇであった。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0187】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ホルミルフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（２．７１ｇ、６．５８ｍｍｏｌｅ）を、メタノール（６６ｍｌ）に溶解した。溶液を氷浴中で０℃に冷却した。その冷却溶液にＮａＢＨ_４を添加し、得られた反応混合物を３０分間撹拌した。反応が完了したことを、ｔｌｃおよびＨＰＬＣ／ＭＳによって確認した。反応物を減圧下で濃縮し、次にＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物を、Ｈ_２Ｏ（２×）およびブライン（２×）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュカラムによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製した。収量＝１．３ｇ。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0188】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（クロロメチル）フェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１．．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌｅ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（６６６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌｅ）を添加した後、Ｎ−クロロスクシンイミド（３５５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌｅ）を添加した。激しい反応が弱まった後、ＴＬＣによって、約１０％の未反応の出発材料が残っていたことが示された。３００ｍｇのさらなるＮ−クロロスクシンイミドを添加した。ＴＬＣによって、反応が完了したことが示された。反応混合物を、後処理なしにフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量＝１．０ｇ。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0189】

（実施例１８〜１９）化合物１８〜１９の調製

【化31】

（Ｓ）−Ｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニルエタンチオエートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（４６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、カリウムエタンチオエート（１７１．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）溶液を、マイクロ波反応器内で１５０℃において２０分間加熱した。混合物をセライトで濾過し、セライトをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（２０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、６５％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0190】

（Ｓ）−エチル２−（２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニルチオ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテートの合成
（Ｓ）−Ｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニルエタンチオエート（３３５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（８２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、エチル２−（１−アセチル−２−（ブロモメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（Ｉ−４Ａ、２７２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、次に１Ｎ（水溶液）ＨＣｌで中和し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物（３４７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、７５．３％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0191】

（Ｓ）−２−（２−（（３−（２−アミノ−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニルチオ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸の合成
（Ｓ）−エチル２−（２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニルチオ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（３４７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌ溶液に、２ＮのＬｉＯＨ４ｍｌを添加した。反応物を６０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却し、１Ｎ（水溶液）ＨＣｌで酸性にした。ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（５ｍｌ）を、粗製生成物に添加した。２０分後、溶媒を除去し、残渣を高真空で乾燥させた。粗製生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８０％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製して（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）、所望の生成物（１１１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0192】

（９Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１１−オキソ−８，９，１０，１１，１２，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−７，３−（メテノ）［１，７］チアザシクロテトラデシノ［３，４−ｂ］インドール−９−カルボキサミドの合成
（Ｓ）−２−（２−（（３−（２−アミノ−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニルチオ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１１１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３８ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍｌ）溶液に、ＤＭＦ３ｍｌに入れたジフェニルホスホリルアジド（２９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を終夜室温で撹拌し、次に酢酸１ｍｌおよびメタノール５ｍｌを添加して、反応をクエンチした。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８０％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。収量は、ＴＦＡ塩７０ｍｇであった。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0193】

（９Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１１−オキソ−８，９，１０，１１，１２，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−７，３−（メテノ）［１，７］チアザシクロテトラデシノ［３，４−ｂ］インドール−９−カルボキサミド２，２−ジオキシドの合成
（９Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１１−オキソ−８，９，１０，１１，１２，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−７，３−（メテノ）［１，７］チアザシクロテトラデシノ［３，４−ｂ］インドール−９−カルボキサミド（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（２７．５ｍｇ、７７％、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次にＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈した。溶液を、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８０％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。収量は、ＴＦＡ塩２２ｍｇであった。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【化32】

【0194】

（実施例２０〜２１）化合物２０〜２１の調製

【化33】

エチル２−（２−（アセチルチオ）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、カリウムエタンチオエート（２００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、キサントホス（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）溶液を、マイクロ波反応器内で１５０℃で２０分間加熱した。ＴＦＡ（５ｍｌ）をその混合物に添加し、Ｂｏｃ脱保護が完了するまで１時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（１９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、５２．８％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0195】

（Ｓ）−エチル２−（２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ベンジルチオ）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテートの合成
エチル２−（２−（アセチルチオ）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（３８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（クロロメチル）フェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−５、６０５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、その溶液に添加した。反応物を２時間撹拌し、次に１Ｎ（水溶液）ＨＣｌで中和し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物（７９６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、９０％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0196】

（Ｓ）−２−（２−（３−（２−アミノ−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ベンジルチオ）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸の合成
（Ｓ）−エチル２−（２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ベンジルチオ）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（７９６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌ溶液に、２ＮのＬｉＯＨの４ｍｌを添加した。反応物を６０℃で２時間加熱した。冷却した反応物を１Ｎ（水溶液）ＨＣｌで酸性にし、次にＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＴＦＡ（５ｍｌ）を粗製生成物に添加した。２０分後、溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させた。粗製生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８０％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製して（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）、所望の生成物（６００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0197】

（９Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１１−オキソ−８，９，１０，１１，１２，１７−ヘキサヒドロ−７，３−（メテノ）［１，６］チアザシクロテトラデシノ［２，３−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
（Ｓ）−２−（２−（３−（２−アミノ−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ベンジルチオ）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（６００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３９０ｍｌ）溶液に、ＤＭＦ７ｍｌに入れたジフェニルホスホリルアジド（１．５８ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を終夜撹拌し、次に酢酸２ｍｌおよびメタノール１０ｍｌを添加して、反応をクエンチした。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８０％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。収量は、ＴＦＡ塩３８０ｍｇであった。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0198】

（９Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１１−オキソ−８，９，１０，１１，１２，１７−ヘキサヒドロ−７，３−（メテノ）［１，６］チアザシクロテトラデシノ［２，３−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
（９Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１１−オキソ−８，９，１０，１１，１２，１７−ヘキサヒドロ−７，３−（メテノ）［１，６］チアザシクロテトラデシノ［２，３−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（７４ｍｇ、７７％、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、次にＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８０％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。収量は、ＴＦＡ塩４０ｍｇであった。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【化34】

【0199】

（実施例２２）化合物２２の調製

【化35】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−３−（２−（３−（３−ヨードフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヨードフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（５５６ｍｇ、１．０９ｍｍｌ）のＴＦＡ（３ｍｌ）溶液を、１０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。２−（２−アリル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（３４３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３８ｍｌ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、４１４．４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解した。１０分後、溶液をＴＦＡ塩に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。油性の粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（６２０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0200】

（４Ｓ，１１Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１３，１４−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミドの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−３−（２−（３−（３−ヨードフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６２０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３のＴＥＡ（６ｍｌ）およびＡＣＮ（４２ｍｌ）溶液を、終夜加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（３１３ｍｇ）を得た。生成物をＴＦＡ（２ｍｌ）に溶解した。１０分間撹拌した後、溶媒を除去した。粗製生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８０％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。収量は、ＴＦＡ塩６１ｍｇであった。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0201】

（実施例２３）化合物２３の調製

【化36】

ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの調製
エチル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（１５ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７５０ｍＬ）に溶解した。周囲温度で、ＮＢＳ（１３．１５ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）を、およそ２分間隔てて５回で反応混合物に添加した。ＮＢＳの最後の添加の後、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（２８ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり添加し、５分間撹拌した。Ｂｏｃ_２Ｏ（３３．８ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＭＡＰ（９００ｍｇ）を添加した。１６時間撹拌した後、反応物をＤＣＭとＨ_２Ｏの間で分配した。有機物を１ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１６．３ｇ、５８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0202】

ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの調製
アルゴンを、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３．６８ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液中に１時間吹き込んだ。アリルトリブチルスズ（３ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．１ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加した。反応物を８０℃で６時間加熱し、次にＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈した。全溶液をセライトで濾過し、その溶質に２０％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液を添加した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２．５２ｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0203】

２−（２−アリル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．９４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１７０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５ｍＬ）溶液を添加した。溶液を２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと２０％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液の間で分配した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、２−（２−アリル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（９００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0204】

（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジンの調製
ＴＨＦ（９０ｍＬ）に入れた（Ｒ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジン（２ｍＬ、１１．０３ｍｍｏｌ）に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、７．５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れた１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゼン（２．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加した。温度を−７８℃で３０分間維持し、次に周囲温度に温めた。１６時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加した後、ＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈した。ＴＨＦを真空中で除去し、残りの有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン（３．１７ｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0205】

（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロパノエート塩酸塩の調製
撹拌した（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン（１．２１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を、０．３ＮのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で処理した。反応物を２時間撹拌し、次に１ＮのＮａＯＨ水溶液を添加して中和した。アセトニトリルを真空中で除去し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で除去して、（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロパノエート塩酸塩（７２０ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0206】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−３−（２−（３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの調製
２−（２−アリル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（８５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロパノエート塩酸塩（７２０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１３ｍＬ）中で合わせ、ＨＡＴＵ（１．４９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（１．１３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間撹拌した後、反応物をＤＣＭとＨ_２Ｏの間で分配した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−３−（２−（３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．９８ｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0207】

２３Ｇ、２３Ｈ、２３Ｉの調製
アルゴンを、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−３−（２−（３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートのアセトニトリル（３５０ｍＬ）およびＴＥＡ（５０ｍＬ）溶液中で３０分間吹き込んだ。Ｘ−Ｐｈｏｓ（８２ｍｇ、１５ｍｏｌ％）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５２ｍｇ、５ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を３時間加熱還流させた。進行に欠けるので、反応物を周囲温度に冷却し、セライトで濾過し、アルゴンを、得られた溶質中で吹き込んだ。Ｘ−Ｐｈｏｓ（４１ｍｇ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２６ｍｇ）を反応物に添加し、再度、３時間加熱還流させた。周囲温度に冷却した後、反応物をセライトで濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた粗製物を、ＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏの間で分配した。有機物を分離し、０．５ＮのＨＣＬ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オレフィン異性体の２つの混合物を得た。混合物Ａは、１４−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（４Ｓ，１１Ｚ）−８−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４，５，１３−ヘキサヒドロ−１４Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４，１４−ジカルボキシレート（２３Ｇ）および１４−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（４Ｓ，１２Ｅ）−８−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４，５，１１−ヘキサヒドロ−１４Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４，１４−ジカルボキシレート（２３Ｈ）（４５ｍｇ、約５：１の比）を含有していた；ＭＳ（ｍ／ｚ）４９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。混合物Ｂは、オレフィン異性体の複雑な混合物（３７５ｍｇ）を含有していた；ＭＳ（ｍ／ｚ）４９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0208】

（４Ｓ）−１４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−フルオロ−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボン酸の調製
先のステップから得た混合物Ｂ（３７５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）で処理した。反応物をＨ_２の雰囲気下に置き、６時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ＴＨＦ（４．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（４４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１．４ｍＬ）溶液で処理した。周囲温度で３時間撹拌した後、反応物を２０％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、（４Ｓ）−１４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−フルオロ−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボン酸を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0209】

（４Ｓ）−８−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミドの調製
（４Ｓ）−１４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−フルオロ−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボン酸（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液に、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．０１６ｍＬ）を添加した。周囲温度で１６時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏの間で分配した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３０分後、溶媒を真空中で除去し、粗製生成物をＲＰ ＨＰＬＣによって精製して、（４Ｓ）−８−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ： ＣＤ３ＯＤ δ ７．４８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄ， １Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｄ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄ， １Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ｍ／ｚ）５００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0210】

（実施例２４）化合物２４の調製

【化37】

化合物２４を、実施例２３の合成の最終ステップで提示した方法に従って、４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンを使用して調製して、（４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ： ＣＤ３ＯＤ δ ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄ， １Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， １Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ｍ／ｚ）５０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0211】

（実施例２５）化合物２５の調製

【化38】

化合物２５を、実施例２３の合成の最終ステップで提示した方法に従って、４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリンの代わりにＮ−ベンジルメチルアミンを使用して調製して、（４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−８−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミドを得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0212】

（実施例２６〜２７）化合物２６〜２７の調製

【化39】

実施例２６および実施例２７を、実施例２３の合成について提示した方法に従って、２３Ｇおよび２３Ｈの混合物Ａを利用し、Ｐｄ／Ｃを省いて調製した。最終ステップの精製によって、２種の生成物を得た。

【0213】

化合物２６：（４Ｓ，１１Ｚ）−８−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１３，１４−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ： ＣＤ３ＯＤ δ ７．３３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｍ， ｘＨ）， ６．９４ （ｍ， ｘＨ）， ６．８７ （ｍ， ｘＨ）， ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｄ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄ， １Ｈ）， ３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．５６ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0214】

化合物２７：（４Ｓ，１２Ｅ）−８−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１４−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ： ＣＤ３ＯＤ δ ７．４２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ （ｍ， １Ｈ， 溶媒により不明確）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0215】

（実施例２８）化合物２８の調製

【化40】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−１−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの調製
Ｂｏｃ−Ｌ−３−ブロモＰｈｅ（５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍＬに溶解し、それに４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（２．１ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．６ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、それにＨＡＴＵ（６．６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌し、次に酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、５％ＬｉＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。次に、混合物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−１−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート５．６ｇを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ保持時間４．３９分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。

【0216】

ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートの調製
エチル２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテート（１．０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、氷水浴で０℃に冷却した。ＮＢＳ（７６０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を１時間かけて少量ずつ添加した。反応混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。次に、反応混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８６ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１．８６ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。さらなる塩化メチレンを添加し、水および半（ｈａｌｆ）ブラインで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって（トルエンで搭載し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）、次にＲＰ ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水で溶出して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート４５５ｍｇおよび副生成物１３１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間４．６８分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。

【0217】

ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−５−メトキシ−２−ビニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（２０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリブチルビニルスズ（１７５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍＬ中で合わせ、混合物を８５℃に終夜加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、５％ＬｉＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをＲＰ ＨＰＬＣによってアセトニトリルおよび水で溶出して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−５−メトキシ−２−ビニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート１２０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間４．６９分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。

【0218】

（Ｓ）−エチル２−（２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）スチリル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートの調製
窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−５−メトキシ−２−ビニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−１−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（２２．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６８μＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を、マイクロ波容器内で混合し、それを封止し、Ｎ_２でパージした。バイアルを１２０℃に終夜加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、５％ＬｉＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチルおよびヘキサンで溶出して精製して、（Ｓ）−エチル２−（２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）スチリル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテート１７０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間４．３８分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。

【0219】

（Ｓ）−２−（２−（３−（２−アミノ−３−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェネチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸の調製
（Ｓ）−エチル２−（２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）スチリル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテート（１７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル５０ｍＬに溶解し、窒素でパージした。ロジウム（アルミナ粉末担持５重量％、６０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素でパージし、水素バルーンの下で終夜周囲温度において撹拌した。反応の完了後、混合物を濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮して、（Ｓ）−エチル２−（２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェネチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートを得、それをＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（３／２／１）５ｍＬに溶解し、それにＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（５５ｍｇ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次にＲＰ ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、（Ｓ）−２−（２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェネチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸を得た。化合物を、１０％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２３ｍＬに溶解し、周囲温度で２時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ピリジン０．３ｍＬでクエンチした。溶媒を除去し、残渣をＲＰ ＨＰＬＣによってアセトニトリルおよび水で溶出して精製して、（Ｓ）−２−（２−（３−（２−アミノ−３−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェネチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸１０６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間２．０５分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。

【0220】

（１４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−１６−オキソ−５，６，７，１３，１４，１５，１６，１７−オクタヒドロ−１２，８−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロテトラデシン−１４−カルボキサミドの調製
（Ｓ）−２−（２−（３−（２−アミノ−３−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェネチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸（１０６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１００ｍＬに溶解し、それにジフェニルホスホリルアジド（１１２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１日撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＲＰ ＨＰＬＣによってアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、（１４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−１６−オキソ−５，６，７，１３，１４，１５，１６，１７−オクタヒドロ−１２，８−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロテトラデシン−１４−カルボキサミド１９ｍｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ， ｐｐｍ） δ ７．６４ （ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５−６．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ＝１６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間２．７３分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。

【0221】

（実施例２９）化合物２９の調製

【化41】

（１４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２，１６−ジオキソ−１，２，５，６，７，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１２，８−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロテトラデシン−１４−カルボキサミドの調製
（１４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−１６−オキソ−５，６，７，１３，１４，１５，１６，１７−オクタヒドロ−１２，８−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロテトラデシン−１４−カルボキサミド（１９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、酢酸１ｍＬに溶解し、それにＫＩ（２４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、次に周囲温度に冷却した。溶媒を除去し、残渣をＲＰ ＨＰＬＣによってアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、（１４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２，１６−ジオキソ−１，２，５，６，７，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１２，８−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロテトラデシン−１４−カルボキサミド１．３ｍｇを得、出発材料３．２ｍｇを回収した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ， ｐｐｍ） δ ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ （ ｍ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２−２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ＝１１．９Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間２．８１分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。

【0222】

（実施例３０）化合物３０の調製

【化42】

（Ｓ）−メチル３−（３−アリルフェニル）−２−アミノプロパノエート塩酸塩の調製
Ｂｏｃ−Ｌ−３−ブロモＰｈｅ（５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、それにメタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．３ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、それにＨＡＴＵを少しずつ添加した（６．６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌し、次に酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、５％ＬｉＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。次に、それをＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製して、Ｂｏｃ−Ｌ−３−ブロモＰｈｅ−ＯＭｅ４．９ｇを得た。

【0223】

先のＢｏｃ−Ｌ−３−ブロモＰｈｅ−ＯＭｅ（５．５８ｍｍｏｌ）２ｇを、ＤＭＦ６０ｍＬに溶解した。この系を脱気し、窒素でパージした。アリルトリブチルスタンナン（２．６ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で１日撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエチルエーテルに溶解し、それに水（１５０μＬ、８．３７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．２５ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、得られた沈殿物を濾別した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製して、Ｂｏｃ−Ｌ−３−アリルＰｈｅ−ＯＭｅ９０６ｍｇを得た。

【0224】

Ｂｏｃ−Ｌ−３−アリルＰｈｅ−ＯＭｅ（７７０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、メタノール５ｍＬに溶解し、それに１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２．４ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を除去して、（Ｓ）−メチル３−（３−アリルフェニル）−２−アミノプロパノエート塩酸塩を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間１．７２分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。

【0225】

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（３−アリルフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（３／２／１）１２ｍＬに溶解し、それにＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１１６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次にＲＰ ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水で溶出して精製して、２−（２−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸２２０ｍｇを得た。先の酸（０．７ｍｍｏｌ）２００ｍｇおよび（Ｓ）−メチル３−（３−アリルフェニル）−２−アミノプロパノエート塩酸塩（１９７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍＬに溶解し、それにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６６μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、それにＨＡＴＵ（３１９ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、次に周囲温度で２０分間撹拌した。反応混合物を、ＲＰ ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、（Ｓ）−メチル３−（３−アリルフェニル）−２−（２−（２−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド）プロパノエート２１０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を得、それをＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。それにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１１３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次に酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固させた。それを、シリカゲルクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（３−アリルフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート２３０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間４．８６分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。

【0226】

メチル（６Ｅ，１５Ｓ）−２−メトキシ−１７−オキソ−８，１４，１５，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１３，９−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロペンタデシン−１５−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（３−アリルフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８．３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（２５．２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０９μＬ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５０ｍＬ）を混合し、Ｎ_２でパージした。反応混合物を１２０℃に５時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、次に溶媒のほとんどを除去した。次に酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、５％ＬｉＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをＲＰ ＨＰＬＣによってアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、メチル（６Ｅ，１５Ｓ）−２−メトキシ−１７−オキソ−８，１４，１５，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１３，９−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロペンタデシン−１５−カルボキシレート５０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間２．３９分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。

【0227】

（６Ｅ，１５Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−１７−オキソ−８，１４，１５，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１３，９−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロペンタデシン−１５−カルボキサミドの調製
メチル（６Ｅ，１５Ｓ）−２−メトキシ−１７−オキソ−８，１４，１５，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１３，９−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロペンタデシン−１５−カルボキシレート（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（３／２／１）２ｍＬに溶解し、それにＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌し、次にＲＰ ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、酸（０．０６ｍｍｏｌ）２４ｍｇを得た。それをＤＭＦ１ｍＬに溶解し、それに４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（８．２μＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、それにＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。それを周囲温度で終夜撹拌し、次にＲＰ ＨＰＬＣによってアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、（６Ｅ，１５Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−１７−オキソ−８，１４，１５，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１３，９−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロペンタデシン−１５−カルボキサミド２２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間３．０２分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。

【0228】

（１５Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２，１７−ジオキソ−１，５，６，７，８，１４，１５，１６，１７，１８−デカヒドロ−２Ｈ−１３，９−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロペンタデシン−１５−カルボキサミドの調製
（６Ｅ，１５Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−１７−オキソ−８，１４，１５，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１３，９−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロペンタデシン−１５−カルボキサミド（２０ｍｇ）を、酢酸エチル１０ｍＬに溶解し、窒素でパージした。ロジウム（アルミナ粉末担持５重量％、１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素でパージし、水素バルーンの下で周囲温度において終夜撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、ＲＰ ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、生成物１０ｍｇを得、それを酢酸１ｍＬに溶解し、それにＫＩ（１２ｍｇ）を添加した。反応混合物を１００℃にまで２時間加熱し、次に周囲温度に冷却した。溶媒を除去し、残渣をＲＰ ＨＰＬＣによってアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、（１５Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２，１７−ジオキソ−１，５，６，７，８，１４，１５，１６，１７，１８−デカヒドロ−２Ｈ−１３，９−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロペンタデシン−１５−カルボキサミド２．３ｍｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ， ｐｐｍ） δ ８．０１ （ｄ， Ｊ＝１０．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ＝９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間２．８９分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。

【0229】

（実施例３１）化合物３１の調製

【化43】

１−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルヒドラジンカルボキサミド塩酸塩の調製
トリホスゲン（５９３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン１３ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。それに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）ヒドラジンカルボキシレート（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１３ｍＬ溶液を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、それに４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（７２６μＬ、６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４ｍＬ溶液を添加した。得られた混合物を周囲温度で３日間撹拌した。それを塩化メチレンで希釈し、１ＮのＨＣｌ、半飽和ＮａＨＣＯ_３および半ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチルおよびヘキサンで溶出して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−２−（（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）ヒドラジンカルボキシレート（０．７４ｍｍｏｌ）３５９ｍｇを得た。次に、それをメタノール２ｍＬに溶解し、それに１，４−ジオキサンに入れた４ＮのＨＣｌ（０．９ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を除去して、１−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルヒドラジンカルボキサミド塩酸塩を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ保持時間３．８８分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。

【0230】

ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−３−（２−（２−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−２−（（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（３／２／１）６ｍＬに溶解し、それにＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ（水溶液）ＨＣｌで酸性にした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮して、２−（２−アリル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸２６０ｍｇを得た。先のステップから得た酸（２６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４ｍＬに溶解し、それに１−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルヒドラジンカルボキサミド塩酸塩（０．７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２７μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（３４３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、５％ＬｉＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−３−（２−（２−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−２−（（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート４１８ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間５．１４分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。

【0231】

Ｎ−（４−クロロフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，１１，１２，１３，１４−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）［１，２］ジアザシクロペンタデシノ［６，５−ｂ］インドール−４（５Ｈ）−カルボキサミドの調製
窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−３−（２−（２−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−２−（（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（５ｍｇ）、トリエチルアミン（１３ｍＬ）およびアセトニトリル（９０ｍＬ）を、圧力反応容器内で混合し、１１０℃に１時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、０．５ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをＲＰ ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１１Ｚ）−４−［（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル］−８−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４，５，１３−ヘキサヒドロ−１４Ｈ−６，１０−（メテノ）［１，２］ジアザシクロペンタデシノ［６，５−ｂ］インドール−１４−カルボキシレート４５．５ｍｇを得た。

【0232】

ｔｅｒｔ−ブチル（１１Ｚ）−４−［（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル］−８−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４，５，１３−ヘキサヒドロ−１４Ｈ−６，１０−（メテノ）［１，２］ジアザシクロペンタデシノ［６，５−ｂ］インドール−１４−カルボキシレート２０ｍｇを、ＥｔＯＡｃ１０ｍＬに溶解し、窒素でパージした。ロジウム（アルミナ粉末担持５重量％、１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素でパージし、水素バルーンの下で周囲温度において終夜撹拌した。反応の完了後、混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、生成物を１０％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２２ｍＬに溶解し、精製し、周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、Ｎ−（４−クロロフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，１１，１２，１３，１４−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）［１，２］ジアザシクロペンタデシノ［６，５−ｂ］インドール−４（５Ｈ）−カルボキサミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３， ｐｐｍ） δ ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−６．９４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７０ （ｔ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．２３ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．８５ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．７３−１．９６ （ｍ， ６Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間４．０１分（２〜９８％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。

【0233】

（実施例３２）化合物３２の調製

【化44】

メチル２−（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテートの合成
２−（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテートの調製
５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、メチル２−ブロモアセテート（８６５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。次に、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによってジクロロメタン／ヘキサンで溶出して精製して、メチル２−（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（４２０ｍｇ、３２％）を透明油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間２．９３分（２〜９８％アセトニトリル：０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水）。

【0234】

メチル２−（５−アリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテートの調製
メチル２−（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（４２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルアリルスズ（７２９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液をアルゴンで１０分間脱気し、次に１２０℃で終夜加熱した。溶液を室温に冷却した後、揮発物を真空下で除去した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（トルエンで搭載し、ジクロロメタン／ヘキサンで溶出）によって精製して、メチル２−（５−アリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（１４０ｍｇ、３８％）を透明油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間３．５１分（２〜９８％アセトニトリル：０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水）。

【0235】

２−（５−アリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸の調製
メチル２−（５−アリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に、水（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）に入れた水酸化リチウム一水和物（７０ｍｇ）を添加した。得られた溶液を、終夜室温で撹拌した。反応が完了したら、生成物を、逆相ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、２−（５−アリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（１１０ｍｇ、９９％）を油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間３．０３分（２〜９８％アセトニトリル：０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水）。

【0236】

（Ｓ）−２−（２−（５−アリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド）の調製
メチル２−（５−アリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（１９４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了したら、生成物を、逆相ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、（Ｓ）−２−（２−（５−アリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（６８ｍｇ、２４％）を固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間４．５２分（２〜９８％アセトニトリル：０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水）。

【0237】

ピラゾールマクロ環（ｍａｃｒｏｃｙｃｌｅ）の調製
窒素雰囲気下で、（Ｓ）−２−（２−（５−アリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（４５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（５．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８５μＬ）およびＤＭＦ（２７ｍＬ）を、マイクロ波容器内で混合し、それを封止し、Ｎ_２でパージした。バイアルを１２０℃に終夜加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、生成物を、逆相ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して立体異性体の混合物として精製して、それを次のステップで使用した。最終ステップから得た生成物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＲｄ／Ａｌ（１０ｍｇ）を添加し、反応物を１気圧のＨ_２下で室温において撹拌した。反応が完了したら、揮発物を真空中で除去し、生成物を逆相ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、ピラゾールマクロ環（５．９ｍｇ、２つのステップで１５％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ＝１６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｄ， Ｊ＝１１．６Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間４．２１分（２〜９８％アセトニトリル：０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水）。

【0238】

（実施例３３）
以下は、ヒトにおける治療上または予防上の使用のための、式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）を含有する代表的な医薬剤形を示す。
（ｉ）錠剤１ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝ １００．０
ラクトース ７７．５
ポビドン １５．０
クロスカルメロースナトリウム １２．０
微結晶性セルロース ９２．５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
３００．０
（ｉｉ）錠剤２ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝ ２０．０
微結晶性セルロース ４１０．０
デンプン ５０．０
デンプングリコール酸ナトリウム １５．０
ステアリン酸マグネシウム ５．０
５００．０
（ｉｉｉ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル
化合物Ｘ＝ １０．０
コロイド状二酸化ケイ素 １．５
ラクトース ４６５．５
アルファ化デンプン １２０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
６００．０
（ｉｖ）注射１（１ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態） １．０
二塩基性リン酸ナトリウム １２．０
一塩基性リン酸ナトリウム ０．７
塩化ナトリウム ４．５
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ７．０〜７．５に調整） 適量
注射用水 １ｍＬまでの適量
（ｖ）注射２（１０ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態） １０．０
一塩基性リン酸ナトリウム ０．３
二塩基性リン酸ナトリウム １．１
ポリエチレングリコール４００ ２００．０
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ７．０〜７．５に調整） 適量
注射用水 １ｍＬまでの適量
（ｖｉ）エアロゾル剤 ｍｇ／缶
化合物Ｘ＝ ２０．０
オレイン酸 １０．０
トリクロロモノフルオロメタン ５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン １０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン ５，０００．０

【0239】

上の製剤を、医薬分野で周知の従来の手順によって得ることができる。

【0240】

刊行物、特許および特許書類を含めたあらゆる参考文献は、あたかも参照によって個々に組み込まれるように、参照によって本明細書に組み込まれる。様々な具体的な好ましい実施形態および技術を参照することによって、本発明を記載してきた。しかし、本発明の精神および範囲に含まれる多くの変形および改変が加えられ得ることを理解されたい。

【0241】

本開示の文脈（特に以下の特許請求の範囲の文脈）における用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」ならびに類似の参照用語の使用は、本明細書で別段指定されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書に記載のあらゆる方法は、本明細書で別段指定されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書に提供される任意のおよびすべての例、または例示的な用語（例えば、好ましい、好ましくはなど）の使用は、単に、本開示の内容をさらに例示するためのものであり、特許請求の範囲を制限しない。本明細書の用語は、特許請求されていない任意の要素が、本開示の実施に必須であることを示すものと解釈されるべきでない。

【0242】

本明細書には、特許請求される本発明を実施するのに本発明者らに公知の最良の様式を含めた、特許請求される本開示の代替の実施形態が記載されている。これらの中でも、上記の開示を読むことにより、当業者には、開示の実施形態の変形形態が明らかになろう。本発明者らは、当業者がこのような変形形態を適宜用いる（例えば、特色または実施形態を変えるまたは組み合わせる）ことを予期しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されているもの以外の方法で本発明が実施されることを企図する。

【0243】

したがって本発明は、適用される法令によって許される、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載の主題のあらゆる改変物および等価物を含む。さらに、そのあらゆる可能な変形形態における上記の要素の任意の組合せは、本明細書で別段指定されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明によって網羅される。

【0244】

個々の数値の使用は、あたかもその値に用語「約」または「およそ」が先行しているかのように、近似として記述されている。同様に、本願で特定される様々な範囲における数値は、別段明確に示されない限り、あたかも、記述されている範囲内の最小値および最大値の両方に用語「約」または「およそ」が先行しているかのように、近似として記述されている。このようにして、記述されている範囲を超える変動およびその範囲未満の変動は、範囲内の値と実質的に同じ結果を達成するために使用され得る。本明細書で使用される場合、用語「約」および「およそ」は、数値に言及する場合、開示の主題が最も密接に関係する分野、または問題となっている範囲もしくは要素に関連する分野の当業者にとって明らかな、通常の意味を有するものとする。厳密な数値境界からの広がりの量は、多くの因子に応じて決まる。例えば、考慮され得る因子の一部として、要素の重要度（ｃｒｉｔｉｃａｌｉｔｙ）および／または効果が挙げられ、所与の量の変動は、特許請求される主題の性能、ならびに当業者に公知の他の考察にかかっている。本明細書で使用される場合、異なる数値に関する異なる量の有効桁の使用は、用語「約」または「およそ」の使用が、特定の数値または範囲をどのような方法で広げるように働くかを制限することを意味しない。したがって一般的な事柄として、「約」または「およそ」により、数値が広げられる。また、範囲の開示は、最小値と最大値の間の全値を含む連続的な範囲と、用語「約」または「およそ」の使用によって付与される範囲の広がりとして企図される。したがって、本明細書の値の範囲の列挙は、単に、本明細書では別段指定されない限り、その範囲内に含まれるそれぞれ別個の値に個々に言及する略記法として働くことを企図し、それぞれ別個の値は、あたかも本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。

【0245】

本明細書に開示のデータのいずれかによって形成され得るまたはそれらから導出され得る任意の範囲、比および比の範囲は、本開示のさらなる実施形態を表し、あたかもそれらが明確に記載されているかのように本開示の一部として含まれることを理解されたい。このことには、有限の上限および／または下限の境界を含みまたは含まずに形成され得る範囲が含まれる。したがって、特定の範囲、比または比の範囲の最も密接に関係する分野の当業者は、このような値が、本明細書に提示のデータから一義的に導出できることを理解されよう。

【要約】

式Ｉの化合物

またはその塩が開示される。また、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、式Ｉの化合物を調製するプロセス、式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体、およびＨＩＶウイルスによって引き起こされる感染症を含めたＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症を処置するための治療方法が開示される。一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨＩＶウイルスの増殖を阻害し、ＡＩＤＳを処置し、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延させる方法を提供する。