特許 5864562 患者の経肺圧を決定可能な呼吸装置及びコンピュータ可読媒体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5864562

(24)【登録日】2016年1月8日

(45)【発行日】2016年2月17日

(54)【発明の名称】患者の経肺圧を決定可能な呼吸装置及びコンピュータ可読媒体

(51)【国際特許分類】

   A61B 5/087 20060101AFI20160204BHJP

   A61M 16/00 20060101ALI20160204BHJP

【ＦＩ】

   A61B5/08 200

   A61M16/00 355

   A61M16/00 343

【請求項の数】9

【全頁数】32

(21)【出願番号】特願2013-515843(P2013-515843)

(86)(22)【出願日】2011年6月20日

(65)【公表番号】特表2013-534844(P2013-534844A)

(43)【公表日】2013年9月9日

(86)【国際出願番号】EP2011060264

(87)【国際公開番号】WO2011157855

(87)【国際公開日】20111222

【審査請求日】2014年6月17日

(31)【優先権主張番号】61/469,100

(32)【優先日】2011年3月30日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/356,589

(32)【優先日】2010年6月19日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】10166587.5

(32)【優先日】2010年6月19日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】513067277

【氏名又は名称】ザ ラング バロメトリ スウェーデン アクチエボラグ

(74)【代理人】

【識別番号】100108833

【弁理士】

【氏名又は名称】早川 裕司

(72)【発明者】

【氏名】オラ ステンクヴィスト

【審査官】 福田 裕司

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００３−０６１９３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５２９７０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５２３５０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５０４０６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０７−２６５４２７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１０−１４２５９４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 丸山 一男 他，”急性肺障害における呼吸と肺循環”，人工呼吸 第２６巻 第２号，２００９年，36〜41頁

【文献】 Hopital Calmette et al，"Characterization of respiratory mechanics in mechanically ventilated neonates by using inflation and interrupter methods"，Engineering in Medicine and Biology Society, 1992 14th Annual International Conference of the IEEE(volume:6)，１９９２年１０月２９日，pp.2413-2414

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｂ ５／０８７

Ａ６１Ｍ １６／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

吸気弁（１１０）、呼気弁（１３０）及び制御ユニット（１０５）を有する呼吸装置（１）であって、前記制御ユニットは患者が前記呼吸装置に接続されたときに前記患者における経肺圧を決定するように構成され、前記制御ユニットは、
前記吸気弁（１１０）及び前記呼気弁（１３０）を制御することによって第１の呼気終末陽圧（ＰＥＥＰ）レベルで前記患者を換気するための第１モードの動作に前記呼吸装置を設定することと、
前記吸気弁（１１０）及び前記呼気弁（１３０）を制御することによって、前記第１のＰＥＥＰレベルから始まる第２のＰＥＥＰレベルであって前記第１のＰＥＥＰレベルとは異なる目標ＰＥＥＰレベルに基づく第２のＰＥＥＰレベルで前記患者を換気するための第２モードの動作に前記呼吸装置を設定することとが可能であり、
前記制御ユニットは、吸気流量トランスデューサ（１１２）及び呼気流量トランスデューサ（１３２）からの測定値に基づいて前記第１のＰＥＥＰレベル及び前記第２のＰＥＥＰレベルでの呼気終末肺容量（ＥＥＬＶ）の差から呼気終末肺容量の変化（ΔＥＥＬＶ）を決定し、
呼気終末肺容量の前記変化（ΔＥＥＬＶ）と呼気圧センサ（１３３）により測定された前記第１のＰＥＥＰレベル及び前記第２のＰＥＥＰレベルの差（ΔＰＥＥＰ）とに基づき前記経肺圧を決定するように構成されていることを特徴とする呼吸装置。

【請求項2】

前記制御ユニットは、平衡が確立されるような前記目標ＰＥＥＰレベルの所定の圧力範囲内に前記第２のＰＥＥＰレベルが達したときに前記経肺圧を決定するように動作する請求項１に記載の装置。

【請求項3】

前記第１のＰＥＥＰレベルは環境気圧であり且つ前記第２のＰＥＥＰレベルは前記第１のＰＥＥＰレベルよりも高く、又は
前記第１のＰＥＥＰレベルは環境気圧よりも高く且つ前記第２のＰＥＥＰレベルは前記第１のＰＥＥＰレベルよりも高く、又は
前記第１のＰＥＥＰレベルは環境気圧よりも高く且つ前記第２のＰＥＥＰレベルは前記第１のＰＥＥＰレベルよりも低い請求項１又は２に記載の装置。

【請求項4】

前記第２モードの動作に前記呼吸装置を設定することは前記呼吸装置のユーザインタフェースから選択可能であり、前記制御ユニットは当該ユーザ開始に際して前記経肺圧を自動的に決定するように構成され、当該自動的決定は前記装置による前記患者の支援された且つ／又は制御された換気の間になされる請求項１〜３のいずれかに記載の装置。

【請求項5】

前記制御ユニットは前記経肺圧の決定の後に前記第１のＰＥＥＰレベルで支援され制御された換気のＰＥＥＰレベルで前記第１モードの動作に戻るように構成されている請求項１〜４のいずれかに記載の装置。

【請求項6】

前記制御ユニットは、段階的に得られたΔＥＥＬＶの合計（ΣΔＥＥＬＶ）が前記第１のＰＥＥＰレベルでの１回換気量に実質的に等しくなるまでＰＥＥＰを段階的に前記第１のＰＥＥＰレベルから増大させるように構成されている請求項１〜５のいずれかに記載の装置。

【請求項7】

前記制御ユニットは、前記第１及び第２のＰＥＥＰレベルの初期の差よりも小さいＰＥＥＰレベル変化を繰り返すことにより及び／又は全コンプライアンス（ＣＴＯＴ）若しくは肺コンプライアンス（ＣＬ）の偏向点若しくは変曲点を検出するために１回換気量を減少させることにより、非線形肺コンプライアンス（ＣＬ）及び／又は胸壁コンプライアンス（ＣＣＷ）を決定するように構成されている請求項１〜６のいずれかに記載の装置。

【請求項8】

前記制御ユニットは、肺を損傷から保護するための第１のスレッショルド値を下回る経肺圧が検出されたときに、前記装置により前記患者に提供される機械的換気におけるＰＥＥＰをより低いレベルに制限することによって、前記決定された経肺圧に基づくＰＥＥＰレベルを調節するように更に動作する請求項１〜７のいずれかに記載の装置。

【請求項9】

コンピュータにより処理するためのコンピュータプログラムが記録されたコンピュータ可読媒体であって、前記コンピュータプログラムは呼吸装置に接続された患者における経肺圧を決定するための複数のコードセグメントを備え、前記複数のコードセグメントは、
第１の呼気終末陽圧（ＰＥＥＰ）レベルを確立するための第１のコードセグメント（３３）と、
目標ＰＥＥＰレベルを前記第１のＰＥＥＰレベルから前記第１のＰＥＥＰレベルとは異なる第２のＰＥＥＰレベルへ変化させるための第２のコードセグメント（３４）と、前記第１のＰＥＥＰレベルから始まる前記第２のＰＥＥＰレベルを確立するための第３のコードセグメント（３５）と、
前記第１のＰＥＥＰレベル及び前記第２のＰＥＥＰレベルでの呼気終末肺容量（ＥＥＬＶ）の差から呼気終末肺容量の変化（ΔＥＥＬＶ）を決定するための第４のコードセグメント（３６）と、
呼気終末肺容量の前記変化（ΔＥＥＬＶ）と前記第１のＰＥＥＰレベル及び前記第２のＰＥＥＰレベルの差（ΔＰＥＥＰ）とに基づいて前記経肺圧を決定するための第５のコードセグメント（３７）と、を備えるコンピュータ可読媒体。

【発明の詳細な説明】

【関連出願】

【0001】

本出願は、全て「呼吸装置に接続された患者の経肺圧の決定のためのシステム及び方法」の表題での２０１０年６月１９日出願の米国仮特許出願第６１／３５６，５８９号及び欧州特許出願ＥＰ１０１６６５８７並びに２０１１年３月３０日出願の米国仮特許出願第６１／４６９，１００号の優先権を主張し、それらの全ては全ての目的で参照によりここに組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

集中治療室内での人工呼吸器処置を必要とする急性呼吸不全(acute respiratory failure)の患者は、呼吸器系の大きく変化する病態生理学的状態を呈する。急性肺損傷(acute lung injury)（ＡＬＩ）及び更に深刻な急性呼吸促迫症候群(acute respiratory distress syndrome)（ＡＲＤＳ）の不均質性に関して、潜在的に回復可能な肺の割合、即ち虚脱したが高圧膨張により開通可能な肺組織の割合は約６０％である。不均質性の１つの重要な根拠は、患者が肺由来又は肺外由来のどちらのＡＲＤＳを有しているのか、つまり主として罹患しているのが肺それ自身であるのか又は胸壁及び横隔膜であるかというところにある。多くの呼吸不全の場合、肺の両機械的状態、換言すれば肺の剛性（エラスタンス＝Ｅ）（Ｅｌ）と収容壁(containing wall)即ち胸壁及び横隔膜の剛性（Ｅｃ）との両者が重要な役割をなす。

【0003】

人工呼吸器処置の間、呼吸器系全体の機械的特性は、直列的に機能している肺の剛性及び胸壁／横隔膜の剛性の結合された効果によってこれまで決定されていた。肺は別の柔軟ユニット(compliant unit)内、即ち胸壁及び横隔膜内の柔軟ユニットである。処置の危険性と恩恵のバランスがとれた最適な人工呼吸器処置のために、肺の剛性に関連する胸壁の剛性に関する知見が最重要である。

【0004】

例えば人工呼吸器処置により繊細な肺組織への損傷を誘発する危険性は、肺が大きな剛性を有しており且つ肺壁／横隔膜が極めて柔軟である場合に増大し、この場合、吸気に際して人工呼吸器により生成される気道内圧の大部分は肺にのみ作用し、即ち高い経肺圧が存在する。人工呼吸器により患者に与えられる圧力の殆どは、周囲の胸壁及び横隔膜には伝達されない。

【0005】

一方、例えば横隔膜下の高い圧力をもたらす腹部炎症により胸壁及び特に横隔膜の剛性が増大させられる場合、肺はその拡張を胸壁及び横隔膜の剛性により制限されることがあり、そして経肺圧は小さくなる。人工呼吸器により誘発される肺損傷の危険性は低減されることになる。このことは、食道内圧により導かれるＡＲＤＳ患者における機械的換気の無作為研究(a randomised study on oesophageal pressure guided mechanical ventilation in ARDS patients)においてタルモール等により示された（Talmor et al NEJM 2008; 359(20): 2095-2104)。

【0006】

経肺圧の測定は困難であるから、胸腔内圧を直接的に測定する代わりに食道内圧の測定が胸腔内圧の代替として用いられる。食道内圧は、支援され制御された換気(assisted controlled ventilation)の間に肺を経由して胸壁及び横隔膜までどれくらいの気道内圧が移るかの間接的な測定として用いられる。これにより、食道内圧に基づく胸壁／横隔膜の剛性の推定が可能になる。

【0007】

肺及び胸壁／横隔膜の剛性の結合、即ち呼吸器系の全剛性（Ｅｔｏｔ）は、肺剛性と胸壁／横隔膜剛性の総和である。従って、肺の剛性は、ＥｃをＥｔｏｔから減算することによって間接的に決定することができる。胸壁及び肺のコンプライアンス(compliance)の計算は、呼気終末及び吸気終末の食道内圧及び気道内圧における換気差(tidal difference in end-expiratory and inspiratory oesophageal and airway pressures)（ΔＰｏｅｓ，ΔＰａｗ）に基づく。

【0008】

しかし、食道内圧測定を行う上では実用上の困難さがある。食道内圧は、米国特許第４，２１４，５９３号等に開示されるようなカテーテル状長尺圧力監視デバイスにより測定される。このデバイスは、食道バルーンカフ(oesophageal balloon cuff)を備えた経鼻胃管(nasogastric tube)からなる。

【0009】

特に食道を経由して胃管が通された５人の患者において、食道内での食道バルーンカテーテルの正確な配置が極めて困難であることが示された。この動作は、枝分かれした管構造内に柔らかいスパゲッティをこの動作の間に視覚無しで進めることに匹敵する。

【0010】

また、食道内圧の伝達装置としての食道バルーンの性能は、どれだけ予め膨張させられるのかということ、及びどれだけの縦隔重量、即ち心臓の重量がバルーン上に重畳されるかということである。更に、食道内圧は胸腔内圧の代替測定であり、胸腔内圧は重力及び横隔膜に近いことに起因して場所により異なり、腹圧及び横隔膜剛性が大きく影響するので、測定の信頼性も問われてきている。

【0011】

加えて、食道バルーン測定は、測定がなされる水平面に対してのみ圧力測定を提供する。例えば、重力が患者の身体、特に肺に直接的に又は患者の胸部内の他の臓器の重量を介して間接的に作用することにより、患者内における位置に応じて異なる測定値が得られてしまう。患者の身体に作用する重力等の因子の影響を回避して、位置にかかわらず全経肺圧を表す測定を提供する必要がある。

【0012】

従って、カテーテル及びその使用のコストに加えて、実用上の位置決めの困難性及び得られた測定値の信頼性が疑わしいことにより、そのような食道バルーンカテーテルの臨床用途は極めて限定されていた。

【0013】

他の重要な問題は、胸腔空間が通常は極めて小さく、また肺を穿刺してしまう危険性が高くこれはなんとしても避けるべきであるから、肺を包囲している胸腔内の胸腔内圧を直接的に測定することが実際上不可能なことである。胸腔内圧を測定することは、肺を穿刺する可能性により極めて危険である。そのため、上述したように、食道内圧が代替的に用いられてきたのである。

【0014】

従って、呼吸装置に接続された患者における経肺圧を測定し又は決定する新規な又は代替的な方法が求められている。

【0015】

欧州特許公開ＥＰ１２９５６２０は呼吸器系の肺機能の検査に用いられる呼吸装置を開示している。

【0016】

タルモールダニエル等による「急性肺損傷において食道内圧により導かれる機械的換気」、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディスン、第３５９巻、第２０号、２００８年１１月（２００８−１１）、２０９５−２１０４頁（TALMOR DANIEL ET AL: "Mechanical Ventilation Guided by Esophageal Pressure in Acute Lung Injury", NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE vol. 359, no. 20, November 2008 (2008-11), pages 2095-2104）は、食道内圧の測定（食道内圧により導かれる群）に従い又は急性呼吸促迫症候群ネットワーク標準治療勧告に従い調節されたＰＥＥＰでの機械的換気を受けた、急性肺損傷又はＡＲＤＳを伴う無作為に割り当てられた患者に関する研究を開示している。

【0017】

ＰＣＴ国際公開２００７／０８２３８４号は、機械的換気支援を受けている自発呼吸患者における呼吸器特徴を動的に決定するための方法を開示している。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0018】

本発明の目的は、食道内圧測定の使用なしでの経肺圧の直接的な決定であると考えられてよい。

【0019】

食道内圧測定等の間接的な測定の使用なしでの経肺圧の決定のための改良された又は代替的なシステム、コンピュータプログラム及び／又は方法が有用であろう。また、既存の呼吸装置を用いるときの柔軟性の増大を可能にし、経肺圧決定に必要な追加的な器具の購入及び使用を回避することによるコスト効率性を可能にするそのようなシステム、コンピュータプログラム及び／又は方法を提供することが有用であろうし、またそれらのユーザ利便性も有用であろう。更に、そのような測定又は決定が経肺圧の平均値を提供したとすれば、即ち例えば患者の身体に作用する重力によらずに経肺圧の位置にかかわらず全ての経肺圧を表す測定値を提供したとすれば、これも有用であろう。

【課題を解決するための手段】

【0020】

従って、本発明の実施形態は、添付の特許請求の範囲に従う呼吸装置、コンピュータプログラム及び方法を提供することによって、例えば上述した従来技術における１つ以上の欠点、不都合又は問題を単独で又は組み合わせて望ましくは軽減し、緩和し又は排除しようとする。

【0021】

本発明のある態様によると、吸気用の圧力センサ及び流量センサ、呼気用の圧力センサ及び流量センサ、吸気用の弁、呼気用の弁並びに制御ユニットを有する呼吸装置が提供され、制御ユニットは、患者が呼吸装置に接続されたときに患者における経肺圧を決定するように構成される。制御ユニットは、ａ）第１の呼気終末陽圧（ＰＥＥＰ）レベルで患者を換気するための第１モードの動作に呼吸装置を設定することと、ｂ）第１のＰＥＥＰレベルから始まる第２のＰＥＥＰレベルであって第１のＰＥＥＰレベルとは異なる目標ＰＥＥＰレベルに基づく第２のＰＥＥＰレベルで患者を換気するための第２モードの動作に呼吸装置を設定することと、ｃ）第１のＰＥＥＰレベル及び第２のＰＥＥＰレベルでの呼気終末肺容量（ＥＥＬＶ）の差から呼気終末肺容量の変化（ΔＥＥＬＶ）を決定することと、呼気終末肺容量の変化（ΔＥＥＬＶ）と第１のＰＥＥＰレベル及び第２のＰＥＥＰレベルの差（ΔＰＥＥＰ）とに基づき経肺圧（Ｐｔｐ）を決定することと、の動作が可能である。

【0022】

本発明の更なる態様によると、コンピュータにより処理するためのコンピュータプログラムが記録されたコンピュータ可読媒体が提供される。コンピュータプログラムは呼吸装置に接続された患者における経肺圧（Ｐｔｐ）を決定するための複数のコードセグメントを備える。複数のコードセグメントは、第１の呼気終末陽圧（ＰＥＥＰ）レベルを確立するための第１のコードセグメントと、目標ＰＥＥＰレベルを第１のＰＥＥＰレベルから第１のＰＥＥＰレベルとは異なる第２のＰＥＥＰレベルへ変化させるための第２のコードセグメントと、第１のＰＥＥＰレベルから始まる第２のＰＥＥＰレベルを確立するための第３のコードセグメントと、第１のＰＥＥＰレベル及び第２のＰＥＥＰレベルでの呼気終末肺容量（ＥＥＬＶ）の差から呼気終末肺容量の変化（ΔＥＥＬＶ）を決定するための第４のコードセグメントと、呼気終末肺容量の変化（ΔＥＥＬＶ）と第１のＰＥＥＰレベル及び第２のＰＥＥＰレベルの差（ΔＰＥＥＰ）とに基づいて経肺圧（ΔＰｔｐ）を決定するための第５のコードセグメントと、を備える。

【0023】

本発明の別の態様によると、呼吸装置に接続された患者における経肺圧（Ｐｔｐ）を決定するために、呼吸装置における方法が提供される。方法は、第１の呼気終末陽圧（ＰＥＥＰ）レベルを確立することと、目標ＰＥＥＰレベルを第１のＰＥＥＰレベルから第１のＰＥＥＰレベルとは異なる第２のＰＥＥＰレベルへ変化させることと、第１のＰＥＥＰレベルから始まる第２のＰＥＥＰレベルを確立することと、第１のＰＥＥＰレベル及び第２のＰＥＥＰレベルでの呼気終末肺容量（ＥＥＬＶ）の差から呼気終末肺容量の変化（ΔＥＥＬＶ）を決定することと、呼気終末肺容量の変化（ΔＥＥＬＶ）と第１のＰＥＥＰレベル及び第２のＰＥＥＰレベルの差（ΔＰＥＥＰ）とに基づいて経肺圧（ΔＰｔｐ）を決定することと、を備える。

【0024】

上記コンピュータプログラムは、望ましくは上記方法の実施を可能にするために提供される。

【0025】

本発明の更なる実施形態は従属請求項において定義され、本発明の第２の及びそれに続く態様は、第１の態様に関して読み代えて援用される。

【0026】

本発明の実施形態は、食道内圧測定に基づく等の経肺圧の間接測定の使用を回避する。

【0027】

本発明の実施形態はまた、ユーザの使い易い経肺圧決定方法を提供する。

【0028】

本発明の実施形態は、追加的なセンサユニットを装置に付加することなしに既存の呼吸装置で実施することができる。

【0029】

本発明の実施形態は、胸腔内圧を測定する必要のない経肺圧の測定を提供する。

【0030】

本発明の実施形態は、経肺圧を決定する上で患者に安全で且つ危険のない方法を提供する。

【0031】

本発明の実施形態は、経肺圧の自動化された決定を提供する。

【0032】

本発明の実施形態は、非線形コンプライアンスでの偏向点を提供する。下部変曲点及び／又は上部偏向点が決定され得る。

【0033】

実施形態においては、経肺圧は、患者の支援された且つ／又は制御された換気の間に決定される。患者は自発呼吸していない。

【0034】

幾つかの実施形態は、患者が例えば呼吸管類及び顔マスクを介して呼吸装置に非侵襲的に(non-invasively)接続されるときに、システム及び方法における経肺圧の決定を提供する。漏れは最小に保たれるべきであり、あるいは本明細書を読めば当業者が使用を知るに至る方法において容量及び圧力について漏れを検出し且つ適切に補償することができる。

【0035】

そのような実施形態により決定された経肺圧は、患者の換気戦略を適応させるために用いられてよい。換気戦略の適応は、ユーザ選択に際して、決定された経肺圧に基づく自動化された方法においてなされてよい。従って、患者の肺損傷を効果的に回避することができる。

【0036】

経肺圧（Ｐｔｐ）は、拡張された状態に肺が膨らまされて胸壁及び横隔膜の内側に抗して伸長させられるときに肺を保つ圧力として定義することができる。経肺圧（Ｐｔｐ）は、肺圧（Ｐｌ）とも称される気管内の圧力と胸壁の内側且つ肺の外側に位置する胸膜内の胸腔圧（Ｐｃｗ）との差である。

【0037】

実施形態により決定される経肺圧は経肺圧のための平均値であり、従って以下Ｐｔｐと示されるものはＰｔｐ（平均）である。これは肺に関する経肺圧の位置にかかわらない全ての経肺圧の有利な測定表現である。

【0038】

要約すると、ΔＥＥＬＶ／ΔＰＥＥＰはＣＬのための計算値を提供する。これは、あるＰＥＥＰステップが行われる圧力／容量範囲のために提供される。最も有利な測定は、入ってくる計算パラメータのスパイロメトリ決定(spirometric determination)に基づく。小さなＰＥＥＰステップ及び容量で、値は最適になる。この関係において小さなＰＥＥＰステップは３ｃｍＨ_２ＯのΔＰＥＥＰ以下である。臨床的に望ましい範囲は２〜３ｃｍＨ_２Ｏである。小さな容量は、ゼロＰＥＥＰで全１回換気量(total tidal volume)の範囲内にあるΔＥＥＬＶを含む。これは絶対尺度において例えば６ｍｌ／ｋｇであり、成人患者に対する予想体重で言うと７０ｋｇ成人に対して約４００ｍｌである。これにより、肺保護戦略を提供しつつＰｔｐの最も正確な決定が提供される。

【0039】

尚、用語「〜備える、〜備えている、〜からなる(comprises/comprising)」は、本出願書類において用いられるとき、記載される特徴、完全体(integers)、ステップ又は要素の存在を特定するためのものであり、１つ以上の他の特徴、完全体、ステップ、要素又はそれらの群の存在又は付加を排除しない。

【図面の簡単な説明】

【0040】

本発明の実施形態が可能なこれらの及び他の態様、特徴及び効果は、以下の添付図面を参照する本発明の実施形態の下記の説明から明らかになるはずである。

【0041】

【図1】図１は呼吸装置１の実施形態の模式図である。

【図2】図２は方法の実施形態のフローチャートである。

【図3】図３はコンピュータプログラムの実施形態の模式図である。

【図4】図４はＰＥＥＰの変化及び結果としての経時的な容量変化を示すグラフである。

【図5A】図５Ａは呼吸装置で行われる方法の実施形態の種々の段階を示す圧力／容量グラフ（その１）である。

【図5B】図５Ｂは呼吸装置で行われる方法の実施形態の種々の段階を示す圧力／容量グラフ（その２）である。

【図5C】図５Ｃは呼吸装置で行われる方法の実施形態の種々の段階を示す圧力／容量グラフ（その３）である。

【図5D】図５Ｄは呼吸装置で行われる方法の実施形態の種々の段階を示す圧力／容量グラフ（その４）である。

【図5E】図５Ｅは呼吸装置で行われる方法の実施形態の種々の段階を示す圧力／容量グラフ（その５）である。

【図5F】図５Ｆは呼吸装置で行われる方法の実施形態の種々の段階を示す圧力／容量グラフ（その６）である。

【図6】図６は非線形コンプライアンス状態を伴う患者の例の模式的な圧力／容量グラフである。

【図7】図７は異なるＰＥＥＰレベルでの呼吸器系及び胸壁全体の圧力／容量グラフである。

【図8】図８は方法の検証のための動物研究の間の呼気終末肺容量の呼吸毎増加（ΔＥＥＬＶ）を示すグラフ８である。

【図9】図９はＰＥＥＰを増加させた後の第１の呼気の後の呼気終末容量増加に関する相関を示すグラフ９である。

【図10】図１０は相関プロット１０である。

【図11】図１１はＰＥＥＰステップの間の容量及び駆動圧のグラフ１１，１２である。

【図12】図１２は肺モデルの模式図１３である。

【図13】図１３は経肺圧の変化を比較する略図１４，１５である。

【図14】図１４は異なる設定における経肺圧の変化を示す幾つかのグラフ１６，１７，１８，１９である。

【発明を実施するための形態】

【0042】

添付の図面を参照して本発明の特定の実施形態を以下に説明する。しかし、本発明は種々の形態で実施されてよく、また、ここに説明される実施形態に限定して解釈されるべきではなく、むしろ、本開示が詳細且つ完璧で且つ本発明の範囲を当業者に完全に伝えるようにこれらの実施形態が提供される。添付の図面に示される実施形態の詳細な説明において用いられる用語は、本発明の限定を意図していない。図面において同様の数字は同様の要素を参照する。

【0043】

以下の説明では、呼吸装置に適用可能な、特に圧縮ガス源に接続して使用する呼吸器用人工呼吸器に適用可能な実施形態が示される。しかし、本発明はこの適用に限定されず、例えばファン駆動呼吸装置を含む多くの他の呼吸装置に適用されてよいことが理解されるはずである。説明される実施形態は、集中治療呼吸器用人工呼吸器の形態にある。しかし、他の実施形態は、本発明から逸脱することなく、呼吸装置に接続される麻酔吸入器、呼吸サークル(breathing circles)等を備えていてよい。本発明は、成人／小児患者又は新生児患者を含む全ての患者群に適している。

【0044】

図１は呼吸装置１の実施形態の模式図である。本実施形態では、入力ガスを呼吸装置１に、通常はハウジング１００に供給するために、空気等のための第１の圧縮ガス源１０１と、酸素及び／又は亜酸化窒素等のための随意的な更なる圧縮ガス源１０２と、が配置される。１つ以上の吸気ガス弁１１０により適切に混合されたガスは、吸気分岐１１６を介して患者１２５へと制御可能に送られる。

【0045】

吸気分岐１１６は、Ｙピース１２０と顔マスク、喉頭マスク、気管カニューレ又は気管内チューブ等の患者接続１２１とを介して吸気フェーズの間に混合ガスを患者１２５へと運ぶための適切な管類を備える。吸気圧は、圧力トランスデューサ１１３により例えば吸気サンプリング点１１１で測定される。患者への吸気流量は、吸気流量トランスデューサ１１２により測定される。

【0046】

呼気分岐１２６は、Ｙピース１２０からのガスを運ぶための適切な管類を備える。呼気分岐内のガスは、呼気フェーズの間の患者１２５からの呼気ガス及び／又は患者１２５には入らずに直接Ｙピース１２０を通過する吸気分岐１１６からのバイアス流からなるであろう。呼気弁１３０は、呼気分岐内のガス流量を制御する。吸気の間、呼気弁１３０は通常は閉じられる。呼気圧は、圧力トランスデューサ１３３により例えば呼気サンプリング点１３１で測定される。呼気弁１３０への呼気流量は、呼気流量トランスデューサ１３２により測定される。呼気弁１３０を通過するガスは、排気管１４０を介して周囲環境へ又は排気システム１４１へ更に運ばれる。

【0047】

制御ユニット１０５は、吸気フェーズの間の患者１２５への吸気呼吸パターン及び呼気フェーズの間の患者からの患者ガスの放出の呼気制御を提供する。制御ユニットには、吸気及び呼気のための圧力メータ及び流量メータからの信号がそれぞれ線１１４、１１５、１３４及び１３５を介して供給される。

【0048】

制御ユニット１０５は、呼吸装置１に接続された患者１２５における経肺圧Ｐｔｐを決定するように構成される。制御ユニット１０５は、吸気弁１１０及び呼気弁１３０を制御することによって、呼吸装置を適切に制御するように構成される。吸気の流量及び圧力並びに呼気の流量及び圧力のフィードバック及び測定が、それぞれ圧力トランスデューサ１１３，１３３及び流量トランスデューサ１１２，１３２によって提供される。測定値は、制御ユニット１０５がアクセスするためのメモリ回路（図示せず）内に集められて記憶される。Ｐｔｐが次いで後で更に詳細に説明されるように計算される。得られたＰｔｐ値は、患者１２５の継続的な換気戦略を適応させるために用いられ得る。

【0049】

このように制御されて、呼吸装置１は、初期の第１の呼気終末陽圧(Positive End Expiratory Pressure)（ＰＥＥＰ）レベルを確立する。第１のＰＥＥＰレベルは、環境気圧であってよく、即ち環境気圧と相対的に「０」又は環境気圧より高い陽圧であってよい。この第１のＰＥＥＰ圧は、Ｐｔｐを決定するための測定値を提供すべく今や開始された操作のための開始ＰＥＥＰ圧である。

【0050】

目標ＰＥＥＰレベルは第１のＰＥＥＰレベルから第２のＰＥＥＰレベルへと変化させられ、第２のＰＥＥＰレベルは第１のＰＥＥＰレベルとは異なる。この目標ＰＥＥＰレベルに基づき続く吸気フェーズ及び呼気フェーズが調節されて、第１のＰＥＥＰレベルから始まる第２のＰＥＥＰレベルが確立される。この遷移は図４、図５Ａ〜５Ｆ及び図６を参照して後で更に詳細に明らかにされる。

【0051】

第１のＰＥＥＰレベル及び第２のＰＥＥＰレベルでの呼気終末肺容量(end-expiratory lung volume)（ＥＥＬＶ）の差から、呼気終末肺容量の変化ΔＥＥＬＶが決定される。

【0052】

経肺圧Ｐｔｐは、呼気終末肺容量の変化ΔＥＥＬＶと第１のＰＥＥＰレベル及び第２のＰＥＥＰレベルの差ΔＰＥＥＰとに基づいて決定される。いずれのＰＥＥＰレベルでも呼気終末圧平衡が存在し、呼気終末圧平衡はΔＰＥＥＰがΔＰｔｐに等しいことを意味し、このことはＣＬがΔＰＥＥＰで除されたΔＥＥＬＶであることを暗示している。この決定は後で更に詳細に明らかにされる。

【0053】

従って、Ｐｔｐは、食道内圧測定の必要性なしに、あるいはその間接的な測定のために別のセンサが患者の胸腔内に挿入される必要性なしに決定される。Ｐｔｐは呼吸装置内に一般に存在するトランスデューサのみから決定される。前述したＰＥＥＰレベル変化操作の決定段階でのその測定値が処理され、そしてＰｔｐの値は更なる処理に提供される。

【0054】

呼吸装置１の換気モード及び経肺圧決定の両方を制御するための統合型制御ユニット１０５に代えて、各々が専用の特定のタスクを有しそれぞれ動作可能に接続される幾つかの制御ユニットが設けられてもよい。

【0055】

本発明の適用のための更なる例が、方法２のフローチャートにおいて図２に示される。方法２は、呼吸装置に接続された患者における経肺圧Ｐｔｐを決定する方法である。この方法は幾つかのステップを備える。先ず第１の呼気終末陽圧（ＰＥＥＰ）レベルが既存のＰＥＥＰレベルとして決定され、あるいはステップ２３において所望の第１のＰＥＥＰレベルに確立される。次いでステップ２４では、目標ＰＥＥＰレベルが第１のＰＥＥＰレベルからこれとは異なる第２のＰＥＥＰレベルへと変化させられる。この目標ＰＥＥＰレベルに基づき、第１のＰＥＥＰレベルから始まる第２のＰＥＥＰレベルがステップ２５において確立される。

【0056】

第１のＰＥＥＰレベル及び第２のＰＥＥＰレベルでの呼気終末肺容量ＥＥＬＶの差から、呼気終末肺容量の変化ΔＥＥＬＶがステップ２６で計算される。次いで経肺圧ΔＰｔｐが、呼気終末肺容量の変化ΔＥＥＬＶと第１のＰＥＥＰレベル及び第２のＰＥＥＰレベルの差ΔＰＥＥＰとに基づいてステップ２７で計算される。

【0057】

図３に従う本発明の別の実施形態において、制御ユニット１０５等の処理デバイスによって実行するためのコンピュータ可読媒体３０に記憶されるコンピュータプログラム３が示されている。このコンピュータプログラムは、呼吸装置に接続された患者における経肺圧（Ｐｔｐ）を決定するための複数のコードセグメントを備える。これらのコードセグメントは、第１の呼気終末陽圧（ＰＥＥＰ）レベルを確立するための第１のコードセグメント３３と、目標ＰＥＥＰレベルを第１のＰＥＥＰレベルからこれとは異なる第２のＰＥＥＰレベルへ変化させるための第２のコードセグメント３４と、第１のＰＥＥＰレベルから始まる第２のＰＥＥＰレベルを確立するための第３のコードセグメント３５と、第１のＰＥＥＰレベル及び第２のＰＥＥＰレベルでの呼気終末肺容量（ＥＥＬＶ）の差から呼気終末肺容量の変化（ΔＥＥＬＶ）を決定するための第４のコードセグメント３６と、呼気終末肺容量の変化（ΔＥＥＬＶ）と第１のＰＥＥＰレベル及び第２のＰＥＥＰレベルの差（ΔＰＥＥＰ）とに基づいて経肺圧（ΔＰｔｐ）を決定するための第５のコードセグメント３７と、を備える。

【0058】

前述したＰＥＥＰ遷移操作を次に更に詳細に説明する。操作は方法として説明される。この方法は、前述の呼吸装置１及びその制御ユニット１０５並びに／又はコンピュータプログラムによって実施されてよいことが理解される。

【0059】

呼気終末圧（ＰＥＥＰ）変化に追随する呼気終末容量変化の大きさがＰＥＥＰ変化の大きさ及び肺のコンプライアンス(compliance)によって決定される、即ちＰＥＥＰ変化の間の経肺圧Ｐｔｐ変化がＰＥＥＰ変化に等しいとの仮定に基づいて、経肺圧の直接的測定の方法を次に説明する。

【0060】

呼気終末圧レベルの段階的変化（ΔＰＥＥＰ）は、呼気終末肺容量の変化ΔＥＥＬＶをもたらす。

【0061】

この関係において、優先的な方法は、第１及び第２のＰＥＥＰレベルの間での吸気１回換気量及び呼気１回換気量の累積差を測定することによるΔＥＥＬＶのスパイロメトリ決定(spirometric determination)を用いることであり、即ち等しい吸気及び呼気容量の第１のＰＥＥＰレベルから第２のＰＥＥＰレベルまで、吸気１回換気量及び呼気１回換気量の平衡が達する。これは、呼吸装置１の吸気流量トランスデューサ１１２及び呼気流量トランスデューサからの測定信号を用いることによって実施される。

【0062】

図４はＰＥＥＰのそのような変化及び結果としての経時的な容量変化の例を示すグラフ４である。図示される例においては、第２のＰＥＥＰレベルは第１のＰＥＥＰレベルよりも低い。模式的なグラフ４は、時間ｔの経過に伴う吸気（実線）及び呼気（破線）１回換気量測定１０１を示している。曲線セグメントａ〜ｆは、次の呼吸周期の呼気フェーズの呼気流セグメントのための参照符号である。ＰＥＥＰ変化に先立ち呼気フェーズａが示されている。ＰＥＥＰの放出（図においてＰＥＥＰ矢印で示される）の後の呼気フェーズは、呼吸装置１の支援された且つ／又は制御された機械的な換気、ここでは容量制御された換気の間の曲線セグメントｂ、ｃ、ｄ、ｅ及びｆで示されている。

【0063】

ＰＥＥＰ放出の後呼気容量が新たな平衡で安定化するまでの呼気容量の増加の和（ｂ−ａ＋ｃ−ａ＋ｄ−ａ＋ｆ−ａ）は、（ａ）でのＰＥＥＰ放出の前の呼気容量と実質的に同じである。この和は、２つのＰＥＥＰレベルの間での呼気終末肺容量ＥＥＬＶの差に等しい。

【0064】

ＰＥＥＰを第１のレベルからこれよりも高い第２のレベルまで増加させた場合のＥＥＬＶの増加は、対応して計算される。

【0065】

代替的に又はこれに加えて、ΔＥＥＬＶは多くの他の方法によって決定することができ、例えばＰＥＥＰ変化の前後でのＣＴスキャン、ＰＥＥＰ変化の前後での不活性ガス希釈技術による、呼吸器インダクタンスプレチスモグラフィー(respiratory inductive plethysmography)（ＲＩＰ）による若しくは電気インピーダンストモグラフィ(electric impedance tomography)（ＥＩＴ）によるＦＲＣ／ＥＥＬＶ測定、又は任意の他の適切な方法がある。

【0066】

ＰＥＥＰ変化の後の第１の呼吸の後の呼気終末容量増加は
ΔＰＥＥＰ×ＣＴＯＴ＝ΔＶ１
であり、ここでＣＴＯＴは肺のコンプライアンスＣＬ及び胸壁／横隔膜のコンプライアンスＣＣＷの合計のコンプライアンスであり、対応する新たな呼気終末経肺圧は
ΔＰＥＥＰ×ＣＴＯＴ／ＣＬ＝ΔＰ１
である。

【0067】

ＰＥＥＰ変化の後の第２の呼吸の後の呼気終末容量増加は
（ΔＰＥＥＰ−ΔＰ１）×ＣＴＯＴ＝ΔＶ２
であり、ΔＰ１からの対応する呼気終末平均経肺圧増加は
ΔＶ２／ＣＬ＝ΔＰ２
である。

【0068】

続く呼吸の間、肺容量の変化及び呼気終末圧の変化が同様に続き、また呼吸毎の容量及び圧力の変化は、呼気終末経肺圧がΔＰＥＥＰ増えるまで漸近的に減少する。

【0069】

次に、ＰＥＥＰにおけるステップ増加に追随する肺充填の経過の種々の段階を示す圧力／容量グラフである図５Ａ〜５Ｆを参照して、ＰＥＥＰの第２のレベルを増大させる例を論じる。

【0070】

例においては、患者のＣＴＯＴは４０、ＣＣＷは９５、ＣＬは６７ｍｌ／ｃｍＨ_２Ｏである。図５Ａ〜５Ｆにおいて、呼吸器系全体の経過はＣＴＯＴにて線５０により示されており、胸壁経過はＣＣＷにて線５１により示されており、肺経過はＣＬにて線５２により示されている。

【0071】

図５Ａを参照すると、１回換気量が４００ｍｌ、気道内圧が１０ｃｍＨ_２Ｏ、呼気終末圧（ＰＥＥＰ）が０ｃｍＨ_２Ｏでの換気が示されている。換気胸壁圧変化（ΔＰＣＷ）は４ｃｍＨ_２Ｏより僅かに大きく、結果として換気経肺圧の差（ΔＰｔｐ）は６ｃｍＨ_２Ｏより僅かに小さい。

【0072】

図５Ｂを参照すると、人工呼吸器において第１のＰＥＥＰレベル０ｃｍＨ_２Ｏから第２のＰＥＥＰレベル６ｃｍＨ_２ＯまでＰＥＥＰレベルを変化させた後の第１の吸気は、肺を６×４０＝２４０ｍｌ（ΔＰＥＥＰ×ＣＴＯＴ）だけ膨らませ、また肺圧の変化は肺コンプライアンスで除された肺容量の変化２４０／６７＝３．６であるから、肺圧を３．６ｃｍＨ_２Ｏだけ増加させる。経肺圧は肺圧と同じレベルに増加する。

【0073】

図５Ｃを参照すると、第２の吸気は肺を（６−３．６）×４０＝９６ｍｌだけ膨らませる（次のＰＥＥＰレベル平衡まで経肺圧として残る）。経肺圧は９６／６７＝１．４ｃｍＨ_２Ｏだけ増えることになる。

【0074】

図５Ｄを参照すると、新たな平衡に達するまで、即ち肺のコンプライアンス（６７ｍｌ／ｃｍＨ_２Ｏ）及びＰＥＥＰ増加の大きさ（６ｃｍＨ_２Ｏ）によって決定されるだけの容量、この例では４００ｍｌが加えられるまで、続く複数回の呼吸が肺を膨らませ続けることになる。

【0075】

図５Ｅを参照すると、新たなＰＥＥＰレベル６ｃｍＨ_２Ｏで容量／圧力平衡に達した後の第１の呼吸が示されている。当該ＰＥＥＰレベルでの全経肺圧はΔＰｔＰ＋ＰＥＥＰであり大気圧よりも高い。

【0076】

図５Ｆを参照すると、新たな肺容量レベルでの換気が示されており、第２及び第１の肺容量の肺容量差と第２及び第１のＰＥＥＰレベルの呼気終末圧差との比は、ΔＥＥＬＶ／ΔＰＥＥＰであることが示されており、これは肺コンプライアンスＣＬに対応する。

【0077】

このように肺コンプライアンスＣＬはΔＥＥＬＶ／ΔＰＥＥＰとして決定される。
機械的換気の間の全呼吸器系駆動圧（ΔＰａｗ）は、吸気終末休止の間の気道内圧Ｐａｗと呼気終末圧との差である。
Ｐａｗ−ＰＥＥＰ＝ΔＰａｗ …（１）
吸気の終末及び呼気の終末の経肺圧の差（ΔＰｔｐ）は、吸気の終末及び呼気の終末の間での全呼吸器系駆動圧（ΔＰａｗ）と胸壁圧差（ΔＰＣＷ）との差である。
ΔＰｔｐ＝ΔＰａｗ−ΔＰＣＷ …（２）
全呼吸器系コンプライアンス（ＣＴＯＴ）は、全呼吸器系駆動圧、即ち上述の気道圧差ΔＰａｗに対する１回換気量ＶＴの比である。
ＣＴＯＴ＝ＶＴ／ΔＰａｗ …（３）
胸壁コンプライアンス（ＣＣＷ）は、複数／胸壁圧差ΔＰＣＷに対する１回換気量ＶＴの比である。
ＣＣＷ＝ＶＴ／ΔＰＣＷ …（４）
肺コンプライアンス（ＣＬ）は、経肺圧の差に対する１回換気量ＶＴの比である。
ＣＬ＝ＶＴ／ΔＰｔｐ …（５）
剛性、エラスタンス（Ｅ）はコンプライアンスの逆数である。
ＥＴＯＴ＝１／ＣＴＯＴ …（６）
ＥＣＷ＝１／ＣＣＷ …（７）
ＥＬ＝１／ＣＬ …（８）
肺エラスタンスは全呼吸器系エラスタンスと胸壁エラスタンスの差である。
ＥＬ＝ＥＴＯＴ−ＥＣＷ …（９）

【0078】

換気呼吸の間、安定したＰＥＥＰレベルでは、肺のエラスタンス又はコンプライアンスは、食道内圧を測定することなしには決定することはできないし、そして次いで全呼吸器系剛性と胸壁／横隔膜剛性の差として単に間接的に計算されるだけである。

【0079】

〔経肺圧〕
第２のＰＥＥＰレベルのＣＴＯＴに等しい第１のＰＥＥＰレベルでのＣＴＯＴは、肺コンプライアンスが既存の圧力範囲において線形であることを示すので、経肺圧は次のように計算することができる。
ΔＰｔｐ＝ΔＰａｗ×ＥＬ／ＥＴＯＴ …（１０）
通常、特に肺の機械的特性、更には胸壁及び横隔膜の機械的特性は、第１及び第２のＰＥＥＰレベルの間でのＣＴＯＴの変化によって示されるように、２つのＰＥＥＰレベルの間で変化し得る。そのような変化が第１及び第２のＰＥＥＰレベルの間でＣＴＯＴに検出されると、変曲点及び偏向点(inflection and deflection points)を以下のようにして決定又は計算することができる。
具体例において、所定の１回換気量では、２つのＰＥＥＰレベルの間での経肺圧の差は次のようにして計算され得る。
ΔＰｔｐ＝（ΔＰａｗ１＋ΔＰａｗ２）／２×ＥＬ／ＥＴＯＴ …（１１）
ここで、ΔＰａｗ１は吸気プラトー圧から第１のＰＥＥＰレベルでの呼気終末圧を減じたものであり、またΔＰａｗ２は吸気プラトー圧から第２のＰＥＥＰレベルでの呼気終末圧を減じたものである。
従って、ＰＥＥＰにおけるステップ変化に続く呼吸毎の容量増大の合計が、ＰＥＥＰ変化に等しい経肺圧の増大に起因する全肺容積変化であり、肺コンプライアンスは次のようになる。
ＣＬ＝ΔＥＥＬＶ／ΔＰＥＥＰ …（１２）

【0080】

ΔＰＥＥＰは第１及び第２のＰＥＥＰレベルでの呼気圧トランスデューサ１３３の測定から直接的に決定される。ΔＥＥＬＶもまた、望ましくは呼吸装置の流量トランスデューサの測定に基づくスパイロメトリによる上述したスパイロメトリ測定から決定可能である。従って、（１２）式から決定されるＣＬを用いて、ΔＰｔｐが（１０）式から決定される。実施形態において、ΔＰａｗは、呼吸装置、即ち吸気圧トランスデューサ１１３の測定から有利に決定される。また（３）及び（６）式を参照すると、ＥＴＯＴは、呼吸装置、即ち吸気流量トランスデューサ１１２及び呼気圧トランスデューサ１１３の測定から決定される。このように、ΔＰｔｐは、食道内圧を測定する必要性なしに、これらの計算に基づいて決定される。（１２）式による等のＣＬの決定及びこれに伴うΔＰｔｐの決定は、従来は、このように有利で、便利で、患者に安全で且つコスト効率的な方法では不可能であった。

【0081】

〔非線形Ｐ／Ｖ曲線の下部及び上部変曲点の識別〕
上述したように、ＰＥＥＰを変化させた後のＰＥＥＰレベルでのＣＴＯＴが、当該変化前の第１のＰＥＥＰレベルでのＣＴＯＴから変化した場合、このことは、肺及び／又は胸壁のコンプライアンスが非線形であることを示している。コンプライアンスの変化のレベルのより正確な識別、即ち第２のＰＥＥＰレベルＣＴＯＴが増加した下側変曲点のより正確な識別は、より小さいＰＥＥＰレベル変化をもたらすこと及び／又は１回換気量を低減することにより行われてよい。第２のＣＴＯＴが第１のＰＥＥＰレベルに対して減少した上側偏向点は、同様にしてより正確に識別され得る。小さいＰＥＥＰステップ及び／又は小さい１回換気量を（１１）式と組み合わせることにより、全肺気量(total lung capacity)にわたり肺に対する圧力・容量曲線を識別することが可能である。

【0082】

実施形態において、ＰＥＥＰレベル間でＣＴＯＴが変化する場合、即ち非線形条件が存在する場合、第１のＰＥＥＰレベルでの経肺圧（Ｖｔ_{ＰＥＥＰ１}）は、段階的に得られるΔＥＥＬＶの合計（ΣΔＥＥＬＶ）が第１のＰＥＥＰレベルでの１回換気量（Ｖｔ_{ＰＥＥＰ１}）に等しくなるか又は近くなるまで、即ちΣΔＥＥＬＶ＝Ｖｔ_{ＰＥＥＰ１}になるまで、ＰＥＥＰにおける段階的増加が行われる手順によって識別される。このΣΔＥＥＬＶが得られるＰＥＥＰレベルを肺コンプライアンスＰＥＥＰ（ＰＥＥＰ_ＣＬ）と称する。第１のＰＥＥＰでの１回換気量に対する肺コンプライアンスＣＬ_{ＶｔＰＥＥＰ１}は、
ＣＬ_{ＶｔＰＥＥＰ１}＝ΣΔＥＥＬＶ／（ＰＥＥＰ_ＣＬ−ＰＥＥＰ１）
として計算され、また第１のＰＥＥＰレベルでの１回換気量の経肺圧は、
ΔＰｔｐ_{ＶｔＰＥＥＰ１}＝ΔＰａｗ×ＥＬ_{ＶｔＰＥＥＰ１１}／ＥＴＯＴ_{ＶｔＰＥＥＰ１} …（１３）
として計算される。

【0083】

バロ・ボロトラウマ(baro- and volotrauma)を回避する制限等、患者の安全性の面から使用が可能とみなされる最高ＰＥＥＰレベル（ＰＥＥＰ_ＰＥＡＫ）での１回換気量では、このＰＥＥＰレベルを超えるＣＬ（ＣＬ_ＰＥＡＫ）それ自体は測定することができない。しかし、２番目に高いＰＥＥＰレベルでのＣＴＯＴ（ＣＴＯＴ_ＳＨ）が、吸気終末容量差に関連する最高ＰＥＥＰレベルでの１回換気量におけるＣＴＯＴ（ＣＴＯＴ_ＰＥＡＫ）として２番目に高いＰＥＥＰレベルと最高ＰＥＥＰレベルとの間で測定されるΔＥＥＬＶに関係するとの前提に基づき、吸気終末肺容量の差（ΔＥＩＬＶ）を推定することができ、即ち
ＣＴＯＴ_ＳＨ／ΔＥＥＬＶ＝ＣＴＯＴ_ＰＥＡＫ／ΔＥＩＬＶ
であり、この式は
ΔＥＩＬＶ＝ＣＴＯＴ_ＰＥＡＫ×ΔＥＥＬＶ／ＣＴＯＴ_ＳＨ …（１４）
と変形され、また、ＣＬ_ＰＥＡＫは、ＰＥＥＰ_ＰＥＡＫ及びＰＥＥＰ_ＳＨでのΔＰａｗの差（ΔＰａｗ_{ＰＥＡＫ−ＳＨ}）を、ＰＥＥＰ変化により得られる経肺圧における対応する変化とみなすことによって計算することができ、即ち
ＣＬ_ＰＥＡＫ＝ΔＥＩＬＶ／ΔＰａｗ_{ＰＥＡＫ−ＳＨ} …（１５）
又は
ＣＬ_ＰＥＡＫ＝ΔＥＩＬＶ／ΔＰＥＥＰ_{ＰＥＡＫ−ＳＨ}
であり、ここではΔＰａｗ_{ＰＥＡＫ−ＳＨ}又はΔＰＥＥＰ_{ＰＥＡＫ−ＳＨ}の最大圧力差が計算のために選ばれる。次いで最高ＰＥＥＰレベルでの経肺圧Ｐｔｐ_ＰＥＡＫは、（１０）式により次のように計算される。
Ｐｔｐ_ＰＥＡＫ＝ΔＰａｗ_ＰＥＡＫ×ＥＬ_ＰＥＡＫ／ＥＴＯＴ_ＰＥＡＫ …（１６）

【0084】

図６は非線形コンプライアンス条件を伴う患者の例の模式的な圧力／容量グラフであり、上述したシステム及び方法を実施する場合の例示として示されている。

【0085】

図６は線形の胸壁コンプライアンス（ここでは１００ｍｌ／ｃｍＨ_２Ｏ）及び非線形の肺コンプライアンスを伴う患者の模式的なグラフ７を示しており、非線形の肺コンプライアンスに関して、５ｃｍＨ_２Ｏ未満ではＣＬは２６ｍｌ／ｃｍＨ_２Ｏ、下側変曲点７０があり、５〜１５ｃｍＨ_２ＯではＣＬは６６ｍｌ／ｃｍＨ_２Ｏ、また１５ｃｍＨ_２Ｏを超えるとＣＬは２６ｍｌ／ｃｍＨ_２Ｏ、そして上側変曲点７１がある。対応する全コンプライアンス値は３つの範囲でそれぞれ２０、４０及び２０ｍｌ／ｃｍＨ_２Ｏである。

【0086】

ゼロＰＥＥＰでの１回換気量の間の経肺圧の正確な決定のために、ＰＥＥＰは、ΔＥＥＬＶが１回換気量（４５０ｍｌ）に等しくなるまで増大させられるべきであり、このことは、この例ではＰＥＥＰを９ｃｍＨ_２Ｏよりも僅かに大きくすることによって達成されている。最高安全ＰＥＥＰレベルでは、経肺圧は、７及び１２ｃｍＨ_２Ｏでの１回換気量の間での吸気終末肺容量差（ΔＥＩＬＶ）の決定により計算することができ、これは（１４）式に従って次のように計算される。
ΔＥＩＬＶ＝２６×３４０／４０＝２２１ｍｌ（＝ＣＴＯＴ×ΔＥＥＬＶ／ＣＴＯＴ）
この容量変化の原因となる経肺圧の変化は、ＰＥＥＰにおける１２及び７ｃｍＨ_２Ｏでの１回換気量のΔＰａｗにおける差＝１７．５−１１．４＝６．１ｃｍＨ_２Ｏである。
最高ＰＥＥＰレベルでの１回換気量のＣＬは、（１５）式に従い次のように計算される。
２２１／６．１＝３６ｍｌ／ｃｍＨ_２Ｏ （ＣＬ＝ΔＥＩＬＶ／ΔＰＥＥＰ）
当該１回換気量の経肺圧は、（１６）式に従い次のように計算される。
１７．５ｃｍＨ_２Ｏ×２６／３６＝１２．６ｃｍＨ_２Ｏ （Ｐｔｐ＝ΔＰａｗ_{ＰＥＥＰ１２}×ＥＬ_{ＰＥＥＰ１２}／ＥＴＯＴ_{ＰＥＥＰ１２}）

【0087】

〔胸壁／横隔膜エラスタンス（ＥＣＷ）の間接的決定〕
全呼吸器系剛性ＥＴＯＴ及び肺剛性ＥＬは両方とも上述した方法により決定され、胸壁／横隔膜の剛性は、
ＥＣＷ＝ＥＴＯＴ−ＥＬ …（１７）
として間接的に決定され得る。
この計算は、ＥＴＯＴの過小評価がＥＬの過大評価をもたらすので、ＥＴＯＴが得られた条件に敏感である。これを避けるために、ＥＴＯＴは真の静的条件下で測定されてよく、即ち吸気終末圧及び呼気終末圧は両方とも、粘弾性力を解放して本来のＰＥＥＰを識別するための相当時間（＞４秒）の吸気終末／呼気終末休止の後に測定されるべきである。

【0088】

図７は異なるＰＥＥＰレベルでの呼吸器系（ＣＴＯＴ）及び胸壁（ＣＣＷ）全体の圧力／容量グラフ６である。呼吸器系及び胸壁全体の換気Ｐ／Ｖ曲線の模式的なグラフ６が０、１０、２０及び３０ｃｍＨ_２ＯのＰＥＥＰで示されている。肺のＰ／Ｖ曲線は呼吸器系及び胸壁全体のＰ／Ｖ曲線の差からなるので、換気Ｐ／Ｖ曲線の始点は肺のＰ／Ｖ曲線に沿って位置する。肺コンプライアンスはΔＥＥＬＶ／ΔＰＥＥＰとして決定され、この例では７５０／１０＝７５である。

【0089】

上述した方法に従い決定された経肺圧（Ｐｔｐ）に基づきＰＥＥＰレベルをオンライン調節する方法は、肺を損傷から保護するためのより低い経肺圧の場合にＰＥＥＰをより低く制限することを備える。

【0090】

不健全な肺においては、多少の肺胞が虚脱していることがある。そのような虚脱した肺胞においては、ガスが肺胞に入り又はそこから出ることができないので、虚脱した肺胞を通してのガス交換が阻害される。人工呼吸器１は、血液への適切な酸素供給を提供するために、より高濃度の酸素を供給することができる。加えて又は代替的に、人工呼吸器１は、気道開口を維持するために、上述のように決定された経肺圧に基づく調節された呼気終末陽圧（ＰＥＥＰ）を供給することができる。例えば経肺圧を増大させることによって、虚脱した肺胞は回復を開始することになる。虚脱した肺胞が開通し始めると、それらは再び肺胞ガス交換に利用可能になり、そして回復が生じる圧力は臨界開口圧と称される。ＰＥＥＰレベルは、上述したように下側変曲点を識別することによって、呼気の間の虚脱を抑えるように選択される。過膨張が回避されるような経肺圧に増大することが防止される。過膨張は不所望な肺組織の損傷を生じさせる可能性があるので、過膨張は患者にとって危険であることがある。

【0091】

従って、上述したＰＥＥＰのステップ操作を繰り返すことによって、所望の経肺圧に調節し、これを制御することができる。

【0092】

前記呼吸装置を第２モードの動作（ＰＥＥＰステップ）に設定することは、前記呼吸装置のユーザインタフェースから選択可能であってよい。制御ユニットは、当該ユーザ開始に際して前記経肺圧を自動的に決定するように構成されてよい。更に、当該自動的決定は、前記装置による前記患者の支援された且つ／又は制御された換気の間になされてよい。この自動的決定は、前記支援された且つ／又は制御された換気の間に間欠的になされてよい。前記操作は所定の時間間隔でなされてよい。

【0093】

経肺圧を決定することが可能になる前の第２モードの動作における呼吸サイクルの数は、少なくとも１である。ＰＥＥＰがそれ自身を望ましいＰＥＥＰに調節して平衡に近づけば近づくほど、決定される値は正確になる。従って、第２モードの動作においては、特定の状況下では１回の呼吸で十分なことがある。通常、第２モードの動作は、経肺圧が計算され若しくは決定され又はそれにより提供される前に複数の呼吸サイクルで行われることになる。

【0094】

〔換気のための動物研究〕
ここに説明される経肺圧決定の実現可能性、効果及び効率を実証するために、動物研究が行われた。ＰＥＥＰの段階的な増大の肺容量及び食道内圧に対する効果が呼吸毎に解析された。測定原理の実証に加えて、ＰＥＥＰによる肺及び胸壁の機構の肺膨張への影響が解析された。経肺圧決定の効果及び効率の根拠となる生理学的及び解剖学的関係の説明も以下になされる。測定のための生理学的背景は、内側及び外側胸膜の間での結束により肺がその萎縮に抗して胸腔の内側容量へ引き出され且つ胸壁が釣り合いのとれた圧力／容量レベルまで引き込まれるという現象であると見出されている。大気圧の呼気終末圧では、気道内圧がゼロにもかかわらず、陽経肺圧がもたらされる。上述したように、肺コンプライアンスはＤＥＥＬＶ／ＤＰＥＥＰとして決定され、また経肺圧は気道内圧と全呼吸器コンプライアンスの積を肺コンプライアンスで除すことで計算される。以下、この方法を「肺バロメトリ(Lung Barometry)」と称する。

【0095】

研究は麻酔され犠牲になったブタに対して行われ、また生体外で(ex vivo)行われた。気管内圧及び食道内圧は、スパイロメトリにより累積吸気・呼気１回換気量差として決定された呼気終末肺容量において測定され、そして変化させられた。研究は、腹部負荷を変化させながら異なるＰＥＥＰステップ及び体位で行われた。

【0096】

研究は、スウェーデン、ヨーテボリにある動物実験倫理審査委員会(the Committee for Ethical Review of Animal Experiments in Gothenburg, Sweden)によって承認され、国立衛生研究所(National Institutes of Health)ガイドラインに従って行われた。１４匹のブタ（２８〜３３ｋｇ）が研究された。麻酔のため、被験動物は、１５ｍｇ／ｋｇケタミン（カテラー、パークデイビス、スウェーデン(Ketalar, Park-Davis, Sweden)）及び０．３ｍｇ／ｋｇミダゾラム（ドルミカム、ロッシュ、スイス(Dormicum, Roche, Switzerland)）を用いて筋肉注射で前投与された。全身麻酔が６ｍｇ／ｋｇペントバルビタールナトリウム（アポテクスボラゲ、スウェーデン(Apoteksbolaget, Sweden)）で誘発された後、４ｍｇ／ｋｇ及び２５μｇ／ｋｇフェンタニル（フェンタニルファーマリンク、ファーマリンク、スウェーデン(Fentanyl Pharmalink, Pharmalink, Sweden)）の点滴が１時間毎になされた。筋肉弛緩は０．１５ｍｇ／ｋｇパンクロニウム（パビュロン、オルガノン、スウェーデン(Pavulon, Organon, Sweden)）の急速静注により達成された。ブタは８ｍｍ気管内チューブ(endotracheal tube)（ＥＴＴ）を挿管された。機械的換気は、サーボ３００人工呼吸器（シーメンス・エレーマ、スウェーデン）(Servo 300 ventilator (Siemens-Elema, Sweden))を用いて容量制御モード(volume-controlled mode)（ＶＣＶ）、ＴＶ１０ｍｌ／ｋｇ及び吸気酸素割合０．２１で行われた。

【0097】

気管気道及び食道内圧はＥＴＴを経由して導入される圧力線を介して測定され、圧力線は血管内測定用の標準圧力レセプタ（ＰＶＢメディジンテクニーク、ドイツ(PVB Medizintechnik, Germany)）に接続された。食道内圧は、食道の下部に位置決めされたバルーンカテーテルで測定された。正確な位置決めは、「食道バルーン技術の有効性を評価するための方法」(Baydur A, Behrakis PK, Zin WA, Jaeger M, Milic-Emili J. A simple method for assessing the validity of the esophageal balloon technique, Am Rev Respir Dis. 1982 Nov;126(5):788-91)に従う胸郭圧縮試験により検証された。換気の流量及び容量は、ＡＳ／３マルチモジュールモニタ（ＧＥヘルスケア、ヘルシンキ、フィンランド(GE Healthcare, Helsinki, Finland)）に接続されたＤライト・サイド・ストリーム・スパイロメータ(D-lite side stream spirometer)を伴うＹピースで測定された。

【0098】

電気インピーダンストモグラフィ（ＥＩＴ）のために、１６個の電極を伴う弾性ベルトが胸壁の周りに配置され、ＥＩＴデバイス（ドレイガー、ドイツ(Drager, Germany)）に接続された。５ｍＡ、５０ｋＨｚの電流の適用によりＥＩＴデータが生成され、隣接電極対間の電位差が逐次巡回処理で測定され、全スキャンは２５Ｈｚでサンプリングされた。スキャンスライスは５〜１０ｃｍの推定厚みを有している。電極は第５肋間間隙に対応するレベルに位置決めされた。このレベルは、インピーダンス変化の換気振幅がＰＥＥＰの増大に最も影響を受けにくいレベルとして、以前の発見に従って選ばれた。グローバル電気インピーダンス呼気終末レベルは、Ｎ_２ウォッシュイン／ウォッシュアウト(washin/washout)技術で測定されたＦＲＣに対して較正された。換気インピーダンス変化は、１回換気量を１００〜２００ｍｌずつ変化させることにより較正された。

【0099】

呼気終末肺容量（ＥＥＬＶ）は、「標準モニタリング装置を用いた臨床での機能残余容量の推定：呼気酸素割合の小変化を要する改良窒素ウォッシュアウト／ウォッシュイン技術」(Olegard C et al, "Estimation of functional residual capacity at the bedside using standard monitoring equipment: a modified nitrogen washout/washin technique requiring a small change of the inspired oxygen fraction.", Anesth Analg. 2005 Jul;101(1):206-12)に従う窒素ウォッシュアウト／ウォッシュインのための改良技術を用いて測定された。

【0100】

ＰＥＥＰステップ（ΔＰＥＥＰ）に追従する呼気終末肺容量増加（ΔＥＥＬＶ）は、新たなＰＥＥＰレベルを確立するために必要な呼吸の吸気・呼気１回換気量差の差の付加によりスパイロメトリ的に決定された。この決定はサーボ３００スパイロメトリを用いて行われた。また、ΔＥＥＬＶは、ＰＥＥＰステップに追従する呼気終末インピーダンス（ΔＺ）の変化を用いて決定された。インピーダンスの変化は、第１及び第２のＰＥＥＰレベルでのΔＺ／ｍｌの平均値を用いることによって、ｍｌへ変換された。

【0101】

食道内圧における換気変化(tidal variation in esophageal pressure)（ΔＰＥＳ）は、ＰＥＳＥＩＰ−ＰＥＳＥＥとして決定され、ここでＰＥＳＥＩＰは吸気終末食道内プラトー圧、ＰＥＳＥＥは呼気終末食道内圧である。換気経肺圧変化(tidal transpulmonary pressure variation)（ΔＰＴＰ）はΔＰＡＷ−ΔＰＥＳとして計算された。

【0102】

全呼吸器系コンプライアンス（ＣＴＯＴ）は、ＶＴを１回換気量差とするときに、ＶＴ／ΔＰＡＷとして計算された。全呼吸器系エラスタンス（ＥＴＯＴ）は１／ＣＴＯＴとして計算された。胸壁コンプライアンス（ＣＣＷ）はＶＴ／ΔＰＥＳ）として計算された。胸壁エラスタンス（ＥＣＷ）は１／ＣＣＷとして計算された。肺エラスタンス（ＥＬ）はＥＴＯＴ−ＥＣＷとして計算され、肺コンプライアンスは１／ＥＬとして計算された。

【0103】

呼吸器系のＰＥＥＰステップ誘起の膨張に関連する駆動圧（ΔＰＡＷΔＰＥＥＰ）は、ΔＥＥＬＶ×ＥＴＯＴとして計算された。呼吸器系のＰＥＥＰステップ誘起の膨張に関連する食道内圧の呼気終末増大（ΔＰＥＳΔＰＥＥＰ）は、ΔＥＥＬＶ×ＥＣＷとして計算された。呼吸器系のＰＥＥＰステップ誘起の膨張に関連する経肺圧の呼気終末増大（ΔＰＴＰΔＰＥＥＰ）は、ΔＥＥＬＶ×ＥＴＯＴ−ΔＥＥＬＶ×ＥＣＷとして計算された。

【0104】

予測されるΔＥＥＬＶは、ΔＰＥＥＰ／ＥＬ、ΔＰＥＥＰ／ＥＣＷとして、及びΔＰＥＥＰ／ＥＴＯＴとして計算された。

【0105】

《実験手順》
〔生体内(In vivo)〕
換気は容量制御モードに設定され、体重当たり１回換気量は１０〜１２ｍｌ／ｋｇ、呼吸速度は１０、吸気時間は３０％、吸気終末休止は１０％であった。ＰＥＥＰのステップ増加は０ｃｍＨ_２Ｏから１２ｃｍＨ_２Ｏで行われた。呼気１回換気量がゼロＰＥＥＰレベルに戻った後、又は８０秒より多く経過した後、ＰＥＥＰは１ステップでゼロｃｍＨ_２Ｏまで減少させられた。

【0106】

この研究の主たる目的は呼吸機構を調べることでありガス交換ではないので、被験動物は次いでペントバルビタールの過剰投与により犠牲にされた。これにより、圧力信号における心臓関連の圧力変化が排除され、生体外呼吸機構肺モデルがもたらされた。

【0107】

〔生体外(Ex vivo)〕
生体外実験手順の継続時間は約１２０分であった。
１．段階的に１回換気量を基準線２５０ｍｌから３００、５００及び７００ｍｌまで変化させることによるＥＩＴ較正。
２．水平仰臥位にブタを配置。
２：１．ＥＩＴの１回換気量較正。
２：２．ＰＥＥＰを０から４ｃｍＨ_２Ｏに上げ、０ｃｍＨ_２Ｏに戻す。
２：３．ＰＥＥＰを０から８ｃｍＨ_２Ｏに上げ、０ｃｍＨ_２Ｏに戻す。
２：４．ＰＥＥＰを０から１２ｃｍＨ_２Ｏに上げ、０ｃｍＨ_２Ｏに戻す。
３．水平仰臥位にブタを配置。
３：１．砂袋加重８ｋｇでの腹部への負荷。
３：２．ＥＩＴの１回換気量較正。
３：３．ＰＥＥＰを０から４ｃｍＨ_２Ｏに上げ、０ｃｍＨ_２Ｏに戻す。
３：４．ＰＥＥＰを０から８ｃｍＨ_２Ｏに上げ、０ｃｍＨ_２Ｏに戻す。
３：５．ＰＥＥＰを０から１２ｃｍＨ_２Ｏに上げ、０ｃｍＨ_２Ｏに戻す。
３：６．加重除去。
４．水平仰臥位にブタを配置。
４：１．手術台を角度３０°で逆トレンデレンブルグ体位に(positioned reverse Trendelenburg)。
４：２．ＥＩＴの１回換気量較正。
４：３．ＰＥＥＰを０から４ｃｍＨ_２Ｏに上げ、０ｃｍＨ_２Ｏに戻す。
４：４．ＰＥＥＰを０から８ｃｍＨ_２Ｏに上げ、０ｃｍＨ_２Ｏに戻す。
４：５．ＰＥＥＰを０から１２ｃｍＨ_２Ｏに上げ、０ｃｍＨ_２Ｏに戻す。
４：６．手術台を水平位置に戻す。
５．ＥＩＴの１回換気量較正。
６．ＰＥＥＰを０から１２ｃｍＨ_２Ｏに上げ、０ｃｍＨ_２Ｏに戻す。

【0108】

《結果》
表１は水平位置における基準線での１３生体外ブタ実験に対する肺及び胃壁機構を示す。

【0109】

【表1】

【0110】

図８を参照すると、水平位置にあるブタ生体外ＰＥＥＰ増加に追随する肺の連続的な膨張が示されている。図８においては、ゼロＰＥＥＰ、逆トレンデレンブルグで全呼吸器系エラスタンス４１．７ｃｍＨ_２Ｏ／Ｌ、胸壁コンプライアンス２０．４ｃｍＨ_２Ｏ／Ｌ、肺コンプライアンス２０ｃｍＨ_２Ｏ／Ｌ及び１回換気量２５０ｍｌのブタについて、ＰＥＥＰの変化に追随する呼気終末肺容量の呼吸毎増加（ΔＥＥＬＶ）が、０から約１２ｃｍＨ_２Ｏに増大させられる。尚、肺容量の第１の呼気ビルドアップは、１回換気量２５０ｍｌに等しい。これに対して、肺容量における計算された第１の呼気増加は、ΔＰＥＥＰ／ＥＴＯＴ、即ち１１／０．０４２＝２６４ｍｌであるべきであった。

【0111】

図９を参照すると、ＰＥＥＰ増加に追随する第１の呼吸の後のＥＥＬＶの増加は、ＰＥＥＰステップに先立ち０ｃｍＨ_２Ｏで測定された全呼吸器エラスタンスをＥＴＯＴ_{ｚｅｒｏＰＥＥＰ}とするときに、ΔＰＥＥＰ／ＥＴＯＴ_{ｚｅｒｏＰＥＥＰ}とｒ^２＝０．９０で密接に相関した。図９はＰＥＥＰを増加させた後の第１の呼気の後の呼気終末容量増加に関する相関を示している。

【0112】

図１０を参照すると、ＰＥＥＰ変化に追随して生じたΔＥＥＬＶに最も近い１回換気量でのＰＥＥＰ変化の前に行われた較正呼吸から得られた気道内圧及び食道内圧において換気量変化から計算される肺エラスタンスをＥＬ_{ｃａｌＶＴ}とするときに、スパイロメトリを用いて測定されたΔＥＥＬＶとΔＰＥＥＰ／ＥＬ_{ｃａｌＶＴ}から予測されるΔＥＥＬＶとの間の相関は、ｒ^２＝０．７０、ｙ＝１．１３ｘであった。図１０は、スパイロメトリを用いて測定された呼気終末肺容量変化と肺エラスタンス及びＰＥＥＰ変化から計算された呼気終末肺容量変化（ΔＰＥＥＰ／ＥＬ）との相関プロットである。

【0113】

ＰＥＥＰステップに追随するΔＥＥＬＶの予測が全エラスタンス（ＥＴＯＴ）の値から行われたとすると、ΔＰＥＥＰ／ＥＴＯＴによる予測値は、スパイロメトリ的に測定されたΔＥＥＬＶの約０．７３倍である（ｒ^２＝０．８４、ｙ＝０．７３ｘ）。胸壁エラスタンス（ＥＣＷ）を用いるΔＥＥＬＶの予測、即ちΔＰＥＥＰ／ＥＣＷによると、予測肺容量変化は、測定されたΔＥＥＬＶの約２．３倍である（ｒ^２＝０．６１、ｙ＝２．３１ｘ）。

【0114】

〔ＰＥＥＰ誘起呼吸器系膨張の駆動圧〕
呼吸器系のＰＥＥＰ誘起膨張の駆動圧は、ΔＥＥＬＶ×ＥＴＯＴとして計算された。この累積的な駆動圧は、図１１に示されるように新たな呼気終末圧力・容量平衡を確立することに関与する各呼吸の先行する吸気の間に与えられると考えられてよい。図１１は仰臥のブタ８におけるＰＥＥＰステップ１２ｃｍＨ_２Ｏの間の容量及び駆動圧のグラフである。図１１における上側パネルは、呼吸毎の肺容量増大のスパイロメトリ出力波形(spirometric tracing)を示す。図１１の下側パネルにおいて、駆動圧は、吸気気道内圧増加の太線バーによって示されており、これは各呼吸のための肺容量の増大に相関している。

【0115】

〔ＰＥＥＰステップの間の食道内圧の変化〕
ＰＥＥＰステップの前後での食道内圧の変化（ΔＰＥＳ）は実質的に変化せず、ゼロＰＥＥＰで５．８±２．２ｃｍＨ_２Ｏ、そして４、８及び１２ｃｍＨ_２ＯのＰＥＥＰでそれぞれ５．５±２．２ｃｍＨ_２Ｏ、５．１±１．７ｃｍＨ_２Ｏ及び５．１±１．６ｃｍＨ_２Ｏであった。呼気終末食道内圧（ＰＥＳＥＥ）増加は、第１の呼気終末肺容量増大及び胸壁エラスタンスΔＥＥＬＶ１×ＥＣＷに密接に相関した（ｒ^２＝０．８０、ｙ＝０．８７ｘ）。

【0116】

第１の呼気の後、呼気終末肺容量の継続的な増大にもかかわらず、ＰＥＳＥＥの更なる増加はなかった。水平位置、ΔＰＥＥＰ１２ｃｍＨ_２Ｏ、ΔＥＥＬＶ５８０ｍｌであった。呼気終末食道内圧は、肺容量の継続的な増大にもかかわらず、第１の呼気の後に増加しなかった。

【0117】

〔腹部負荷〕
上腹部への８ｋｇの加重の印加の結果、呼気終末食道内圧（ＰＥＳＥＥ）は、−１．８±２．１ｃｍＨ_２Ｏから−１．２２±３．０ｃｍＨ_２Ｏに増加した。腹部負荷の結果、肺エラスタンス及び胸壁エラスタンスの両方がそれぞれ５０．１±３６．５及び１７．１±４．５ｃｍＨ_２Ｏ／Ｌから６５．３±３３．８及び２９．２±８．９ｃｍＨ_２Ｏ／Ｌに増大した。全呼吸器系エラスタンスに対する肺エラスタンスの比（ＥＬ／ＥＴＯＴ）は、腹部負荷の前に０．７８±０．１４、後に０．７０±０．１４であった。

【0118】

負荷に続いて呼気終末気道内圧の変化はなかったが、ＰＥＥＰ増加に追随して即座に増加した呼気終末食道内圧は、実験シーケンスの間、負荷前レベルまで徐々に戻った。

【0119】

〔逆トレンデレンブルグ効果〕
ブタ頭部を上げる３０°の傾斜の結果、呼気終末食道内圧（ＰＥＳＥＥ）は−５．１±２．２ｃｍＨ_２Ｏに低下した。肺エラスタンスは５０．１±３６．５から４４．５±２３．１ｃｍＨ_２Ｏ／Ｌに低下した。胸壁エラスタンスは１７．１±４．５から１９．９±４．０ｃｍＨ_２Ｏ／Ｌに低下した。傾斜の後の全呼吸器系エラスタンスに対する肺エラスタンスの比（ＥＬ／ＥＴＯＴ）は０．７１±０．１であった。

【0120】

逆トレンデレンブルグ配置に続いて呼気終末気道内圧の変化はなかったが、即座に増加した呼気終末食道内圧は、実験シーケンスの間、傾斜前レベルまで徐々に戻った。

【0121】

《考察》
この呼吸器機構の生体外研究においては、呼気終末圧を段階的に上昇させることによる肺容量増大ΔＥＥＬＶは、結果として得られるΔＥＥＬＶが１回換気量より小さい場合であっても、幾つかの呼吸を伴うことが示された。新たな呼気終末圧力・容量平衡を確立することに関与する呼吸の吸気フェーズの間、肺を膨張させ且つ胸壁を押し出すのに必要な駆動圧が与えられ、そして駆動圧は、容量変化の大きさ及び全呼吸器系のエラスタンスからΔＥＥＬＶ／ＥＴＯＴとして計算することができる。呼気終末圧食道内圧は、呼気終末肺容量が増大し続けたとしても、ＰＥＥＰを増加させた後の第１の呼気の後に更に増加することはなく、そして呼気終末食道内圧は、１２ｃｍＨ_２ＯのＰＥＥＰでも陰圧又は最小の陽圧であった。ＰＥＥＰが増加させられると、胸壁Ｐ／Ｖ曲線は連続的に左にシフトさせられた。ＰＥＥＰ増加に追随するΔＥＥＬＶは、ＰＥＥＰ増加の程度ΔＰＥＥＰ及び肺エラスタンスからΔＰＥＥＰ／ＥＬとして予測可能であると思われる。

【0122】

〔呼気終末圧及び容量の呼吸毎ビルドアップ〕
呼吸器系のＰＥＥＰ誘起膨張は、肺を膨張させ且つ胸壁をその新たな呼気終末圧力・容量平衡まで押すのに必要な力で示される。この力、即ち駆動圧は、新たな呼気終末圧及び肺容量平衡のビルドアップに関与する呼吸の各々に先立つ吸気の間に与えられる。このことは特にＰＥＥＰを増加させた後の第１の呼気に関して明白であり、この場合、容量はΔＰＥＥＰ／ＥＴＯＴに密接に関係する。

【0123】

呼気終末肺容量増大は呼吸毎に継続し、そして各呼吸は、吸気及び呼気の１回換気量の差の駆動圧、即ち肺及び胸壁のエラスタンスの換気ΔＥＥＬＶ倍の駆動圧を有する。従って、新たな圧力・容量平衡を確立するのに必要な駆動圧は、全呼吸器エラスタンスの呼気終末肺容量倍における全変化に等しい。ＰＥＥＰステップの駆動圧は、呼気終末肺容量の変化に等しい容量を伴う通常の換気吸気の気道内圧とみなすことができる。

【0124】

ＰＥＥＰ増加は、呼気終末肺容量のビルドアップを連続的に減少させる多呼吸(multi-breath)をもたらす。容量制御換気が用いられた本研究では、吸気１回換気量は、ＰＥＥＰ変化の前から新たな平衡に達するまで一定である。これに対し、呼気の１回換気量は、ＰＥＥＰ増加の経過の間に変化する。ＰＥＥＰ増加の後の第１の呼気１回換気量は、先行する吸気よりも小さく、そして全呼吸器系エラスタンス（ＥＴＯＴ）で除されたΔＰＥＥＰに等しい。続く呼気は、呼気１回換気量が吸気１回換気量に等しくなり且つ新たな呼気終末圧力・容量平衡に達するまで連続的に増加することになる。

【0125】

〔応力適合(stress adaptation)〕
研究前膨張は用いられず、そして生体外継続中換気の間にガス交換なしで応力適合が研究された。従って、１５〜３０分にわたり極めて時間のかかる適合を研究することができた。特に、呼気終末食道内圧が減少した逆トレンデレンブルグ配置の後及び呼気終末食道内圧が増加した腹部加重印加の後に、呼吸器系の明白な可塑性が示されている（図８ａ，ｂ参照）。１回換気量較正並びにＰＥＥＰの増加及び減少を伴う続く実験手順の経過の間（１０〜２０分）、呼気終末食道内圧は、被験動物が傾斜させられ又は腹部加重が印加される前の基準線までゆっくりと戻った。

【0126】

〔ＰＥＥＰ上昇の間の食道内圧の変化〕
仰臥配置での絶対食道内圧測定は、食道測定バルーン上への縦隔組織重量の影響によりミスリードする可能性がある。食道内圧は胸腔内圧の代替測定であるから、ゼロＰＥＥＰでの呼気終末食道内圧トレースは、平均胸腔内圧として通常報告されている−５ｃｍＨ_２Ｏに移行した。１２ｃｍＨ_２ＯのＰＥＥＰでも、移行した呼気終末食道内圧は陰圧のままであった。

【0127】

ＰＥＥＰの増加は呼気終末食道内圧レベルを僅かに変化させただけであり、また食道内圧の絶対増加は、ＰＥＥＰ増加の後の第１の呼気に限定されていた。肺容量の増大及びその結果として胸腔容量の増大は第１の呼気の後の何回かの呼吸の間に継続するので、これは驚くべき発見である。このように呼吸器系容量の増大進行中における呼気終末食道内圧の更なる増加がないことは、胸郭及びその筋肉、横隔膜並びに腹腔壁及びその内容物を含む広い意味での胸腔包囲物の特性が、単に降伏することによる容量膨張に適合すること、即ち応力適合に起因していそうである。

【0128】

腹部は、仰臥配置では約１５ｃｍの腹背両面高さ(ventro-dorsal height)を有する約１０リットルの容量を伴う液体充填容器とみなすことができる。腹部容器の腹部「表面」面積(abdominal the “surface” area)は約７ｄｍ^２である。ＰＥＥＰを増加させることにより呼気終末肺容量を０．５ｌ増大させることで、表面レベルは０．７ｃｍ上昇し、また呼気終末食道内圧は約０．７ｃｍＨ_２Ｏ増加する。

【0129】

腹部壁応力適合は腹部表面積の更なる増大をもたらすと思われるので、呼気終末食道内圧は更に小さくなるであろう。腹圧５ｍｍＨｇでのＰＥＥＰのゼロ及び３ｃｍＨ_２Ｏにおける呼気終末食道内圧の極めて小さい増加があり、そして腹圧を１０ｍｍＨｇまで増加しても呼気終末食道内圧の更なる増加はなかった。このパターンは本研究における８ｃｍＨ_２ＯのＰＥＥＰで更に明白であり、腹圧５ｍｍＨｇのときに適度な呼気終末食道内圧が結果としてもたらされた。腹圧が１０ｍｍＨｇに増大させられても呼気終末食道内圧は更には増加せず、このことは、腹部壁が降伏してしまい腹圧が胸腔までは伝達されなかったことを示している。

【0130】

〔横隔膜の役割〕
ＰＥＥＰ誘起呼気終末肺容量膨張の結果、横隔膜及び腹腔内容物が極めて小さい胸壁エラスタンスの変化で尾方向及び横方向に変位する。本研究では、食道の換気圧力・容量変化は、ＰＥＥＰステップの増加に伴って胸壁Ｐ／Ｖ曲線が連続的に左に平行シフトさせられ、また各ＰＥＥＰレベルのＰ／Ｖ曲線は腹部壁の応力適合に完全に従う概ね同じ傾斜を有していることを示した。このことは、横隔膜筋が自発呼吸の間には維持されていたその基本的呼気終末張力を失い、陽圧換気の間に受動的構造に変わるという事実によって更に支持される。呼気終末張力は、制御された換気の間における胸郭の直径、横隔膜の長さ及び静腹圧によって決定される。自発呼吸の間、横隔膜筋張力、場合によっては特に脚（背）部は、たとえ通常位置から仰臥に位置を変えるときに横隔膜全体が頭蓋方向に変位させられたとしても、従属している横隔膜を腹腔内容物が頭蓋方向へ押すのを防止する。この動きは、自発呼吸している被験体において非従属及び従属領域で概ね等しい。

【0131】

制御された換気が開始されると、横隔膜の呼気終末張力は失われ、腹部からの静水圧の力により横隔膜が受動的に伸ばされるのに従って、横隔膜は頭部に向かって動き、また胸郭の腹背両面直径は減少する。頭部に向けた横隔膜の動きは、腹部の静水圧に最もさらされている背部従属領域で最も顕著になるはずであり、そして呼気終末肺容量は主として従属肺領域において減少する。

【0132】

〔胸郭の役割〕
胸郭は、呼吸筋、肋間部及び横隔膜の活動のための胸腔及びレバーの弾性的な骨格である。ＦＲＣでは、胸郭はＦＲＣより大きい約７００ｍｌの静止位置に向けて外に弾性的に戻ろうとする。一方、ＦＲＣでの肺は、その残留容量を下回る約５００ｍｌ（ＦＲＣより小さい）まで萎縮しようとする（ナンの応用呼吸生理学、第４版、第３章、４８頁、バターワース、ハイネマン、１９９５(Nunn^'s Applied respiratory physiology. 4^th edition, chapter 3, page 48. Butterworth, Heinemann, 1995)）。これら２つの反対方向の力は、胸腔内平均陰圧に等しい平均陽経肺圧をもたらし、これは通常約５ｃｍＨ_２Ｏである。肺胞と周囲室の間に圧力勾配がないとしても、肺全体はＦＲＣにあっても広がる。従って、肺は胸腔内で吊るされた状態であり、呼気終末圧の増加により呼気終末肺容量が変化すると、「ＦＲＣコンプライアンス」はΔＥＥＬＶ／ΔＰＥＥＰとして決定することができる。これは、ゼロより大きい呼気終末圧のどのレベルにおいても、肺が萎縮するのを阻む唯一の力は、人工呼吸器により維持される呼気終末圧であるということに関連している。このことはまた、増加させられたＰＥＥＰレベルでも胸壁及び横隔膜が肺にもたれること又は肺を圧迫することを防止するフレームとして胸郭が作用していることを暗示している。ＰＥＥＰ起因の呼気終末肺容量の増大は、胸郭と頭部方向に押し込まれる横隔膜との間に分配されることになるから、胸郭が外に弾性的に戻ろうとする力は、４リットルを超える呼気終末肺容量のレベル以下に存在すると推定することができる。ＦＲＣが２．５ｌの場合、最大で４リットルの肺容量の増大は、胸郭を約０．７ｌ拡大させ、残りの容量は横隔膜を変位させることになる。制御された換気の間、呼気終末肺容量は、仰臥している健康人において０．５ｌ減少する一方で呼吸器不全の患者ではそれ以上減少し、このことは、胸郭の「外に弾性的に戻る力(spring out force)」を喪失することなしにＰＥＥＰが顕著に増加させられ得ることを意味している。我々は、移行した呼気終末食道内圧が僅かな例でのみ高ＰＥＥＰでも大気圧レベルに達したことを見出した。このことは、呼気終末では肺は胸郭の外に弾性的に戻る力によって吊るされており、また肺が萎縮するのを阻む唯一の力は人工呼吸器の呼気終末圧であることを更に強調している。従って、呼気終末では、胸壁は肺に圧力を与えているとは思われず、人工呼吸器により維持される呼気終末気道内圧のみが肺の萎縮を防いでいる。

【0133】

受動的呼気は、単一区分現象ではなく、急速初期流及び低速最終流を伴う２区分現象(two compartment phenomenon)である。呼気の初期フェーズは伸ばされた組織の萎縮により受動的であるが、後の部分では呼気はゆっくりになり、このことは、呼気の最後の部分の間に胸郭が外に向けて弾性的に戻り又はより大きな容量で停止することによって説明され得る。胸郭直径の増大は横隔膜の受動的な伸びをもたらし、この伸びは腹腔内容物の頭部に向かう動きに対抗することになる。結果として、呼気流量は呼気終末の間に減少してゆき、そして呼気終末での静止状態では、胸郭は外に向けて弾性的に戻る状態になり、また横隔膜は伸ばされ、増加させられたＰＥＥＰレベルにおいても陰である胸腔内圧が保たれることになる。

【0134】

〔ＰＥＥＰ上昇の間における呼気終末圧変化（ΔＰＥＥＰ）と肺容量変化（ΔＥＥＬＶ）の関係〕
ＰＥＥＰ増加に追随する呼気終末肺容量の増大は、ＰＥＥＰステップの大きさ及び全呼吸器系コンプライアンスからは予測し得ないということがよく知られている。本研究において全呼吸器系エラスタンスで除した呼気終末圧の変化（ΔＰＥＥＰ／ＥＴＯＴ）として計算されるΔＥＥＬＶの予測は、ＰＥＥＰステップに追随するスパイロメトリ的に測定されたΔＥＥＬＶのたった約半分である予測された容量をもたらした。胸壁エラスタンスで除した呼気終末圧の変化（ΔＰＥＥＰ／ＥＣＷ）として計算される呼気終末肺容量の変化の予測は、測定されたΔＥＥＬＶの２倍の予測された容量をもたらした。肺壁エラスタンスで除した呼気終末圧の変化（ΔＰＥＥＰ／ＥＬ）として計算される呼気終末肺容量の変化の予測は、測定されたΔＥＥＬＶにかなり近い予測された容量をもたらし（ｒ^２＝０．７０）、このことは、第１の呼気の後に新たな呼気終末圧力・容量平衡に達するまでにも呼気終末経肺圧が呼吸毎に増加し続けているらしいことを示しており、この場合、呼気終末経肺圧の増加は呼気終末気道内圧の変化（ΔＰＥＥＰ）に等しい。

【0135】

要約すると、ＰＥＥＰステップに続く１０〜３０分の持続時間を伴うプロセスである応力適合による肺容量の変化を胸壁及び腹部が受け入れるので、ＰＥＥＰステップは呼気終末食道内圧の最低限のビルドアップを結果としてもたらす。約１２ｃｍＨ_２Ｏのかなり高いＰＥＥＰレベルでも、呼気終末食道内圧は陰圧のままである。肺の萎縮に対抗する胸郭の吸気終末の外に弾性的に戻る力の結果として、胸壁及び横隔膜は、広範囲のＰＥＥＰレベルにわたって、呼気終末圧力・容量平衡では肺に圧力を与えないし、与えても極めて限定されたものである。胸郭の外に弾性的に戻る力は、呼気の最後の部分を保つと共に横隔膜を伸ばし、これにより、従属的な肺への静腹圧の影響が制限される。

【0136】

〔肺モデルアナログ〕
本研究で述べたような呼吸器系の挙動を網羅する肺モデルは、収縮を伴う肺、外に弾性的に戻る力を伴う胸郭、並びに構造的弾力性を有する壁を伴う高速及び低速な腹部水圧区分を包含する必要がある。図１２にはそのような肺モデルが示されている。図１２は萎縮を伴う肺とＦＲＣで開いた肺を保つ外に弾性的に戻る力を伴う胸郭とを有する模式的な肺モデルを示している。呼気終末肺容量が増大すると、胸郭の垂直直径は増大し横隔膜は伸ばされ、それにより張力が増大し、また腹腔内容物が肺、特に背側部に直接的に押し付けられることが防止される。低速腹部区分の表面は約７ｄｍ^２であり、０．５Ｌに対応する尾側の変位は表面を１ｃｍ未満上昇させ、そしてそのような横隔膜の変位に追随して呼気終末食道内圧（胸腔内圧）は最小限増加することになる。低速区分の体液及び臓器の慣性は、ＰＥＥＰ変化に追随することのみに関与するので、食道内圧の換気変化は高速区分を反映することになる。

【0137】

〔臨床上の意義〕
呼吸器系に関する本研究の成果は、３０秒未満の肺活量動員処置(vital capacity recruitment maneuvers)で十分であるとみなされていた従来の想定よりも、動員がもっと時間のかかるプロセスであるということを示している。また、動員処置は胸壁に大きな程度で影響し、肺が動員されるだけでなく、限定された食道内圧増加で胸腔容量を増大させることを可能にする可塑性を有する胸壁もまた、かなりの程度で動員されると言うことができる。ＰＥＥＰ増加は、胸腔が開くことをもたらし、即ち非従属的な肺の拡大のための余地を作る優先的な非従属的部分である横隔膜の尾側の変位をもたらしていると思われる。この意味において、ＰＥＥＰ増加は、先に虚脱した従属的な肺の開口を主としてもたらすのではなく、むしろ既に開いている非従属の肺の拡張をもたらす。

【0138】

潜在的に重要な他の臨床上の意義は、ＰＥＥＰ増加に追随するＥＥＬＶの増加がＰＥＥＰの変化の大きさ及び肺エラスタンスからΔＰＥＥＰ／ＥＬとして予測され得るという発見である。相関係数は（ｒ^２＝０．７０）であり、直線の等式は１に近い（ｙ＝１．１３ｘ）。応力適合は、ＰＥＥＰステップの大きさに関係していたし、また特に８及び１２ｃｍＨ_２ＯのＰＥＥＰステップで結果の大きなばらつきをもたらした。しかし、我々の結果では、経肺圧におけるＰＥＥＰ増加誘起の変化は、図１３及び図１４に示されるように、ＰＥＥＰ誘起のΔＥＥＬＶと同じ大きさの１回換気量の換気経肺圧変化に密接に関連するので、肺コンプライアンスは、呼気終末肺容量の変化を測定しそれを呼気終末圧の変化で除することによって、即ちΔＥＥＬＶ／ΔＰＥＥＰによって、食道内圧測定なしに決定可能であることが示された。

【0139】

図１３はＰＥＥＰ変化に追随するΔＥＥＬＶと同じ大きさの１回換気量の経肺圧の変化とＰＥＥＰ変化とを比較する略図である。

【0140】

図１４はＰＥＥＰ変化に追随するΔＥＥＬＶと同じ大きさの１回換気量の経肺圧の変化と比較される幾つかのグラフである。腹腔の体液及び臓器の慣性は横隔膜の急速な変位を阻むので、腹部負荷の間、従来の経肺圧はΔＰＥＥＰよりも小さい。これに対して、腹腔の体液及び臓器は重力によって尾部方向に変位するので、従来測定された経肺圧は、逆トレンデレンブルグの間ΔＰＥＥＰよりも大きい。

【0141】

既に公にされた研究からのデータを用いて、我々は、肺が健康な患者並びに中程度の及び深刻な呼吸器不全を有する患者において従来決定された（食道内圧測定使用）肺コンプライアンスのΔＥＥＬＶ／ΔＰＥＥＰの決定との比較を行い、以下の表２に示されるように、極めて良好な相関（ｒ^２＝０．９６）を見出した。

【0142】

表２（下記）はＡＬＩを伴う患者における肺コンプライアンス及びＰＥＥＰの影響を示しており、急性呼吸不全の間における動員及び脱動員の実験的研究(Pelosi et al. Recruitment and derecruitment during acute respiratory failure: an experimental study. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Jul 1 ;164(1 ):122-30)からのデータに基づいている。

【0143】

【表2】

【0144】

下記の表３を参照すると、肺ＡＲＤＳ及び肺外ＡＲＤＳを伴う患者からのデータとの経肺圧の比較もまた、ｒ^２＝０．９９１での良好な相関を示した。

【0145】

【表3】

【0146】

表３（上掲）は、「肺疾患及び肺外疾患による急性呼吸促迫症候群。異なる症候群？("Acute respiratory distress syndrome caused by pulmonary and extrapulmonary disease. Different syndromes?" Am J Respir Crit Care Med. 1998 Jul;158(1 ):3-11)」からのデータに基づく従来の及び肺バロメトリによる経肺圧（ＰＴＰ）を示している。

【0147】

本研究を要約すると、ＰＥＥＰの増加に追随して新たなＥＥＬＶの連続的なビルドアップがあった。これは数呼吸にわたって生じるプロセスであった。研究の結果、経肺圧決定の実現可能性、効果及び効率が確認された。ＰＥＥＰ増加は呼気終末肺容量のビルドアップを連続的に減少させる多呼吸をもたらすことが分かった。この容量に達するのに必要な呼吸の回数は、胸壁機構及び肺機構の関係に依存する。より高い肺対胸壁エラスタンスで顕著に少ない呼吸が必要とされる。呼気終末圧が増加し続けたとしても、ＰＥＥＰ増加（ステップ）に追随する第１の呼気の後に呼気終末食道内圧が更に増加することはなかった。

【0148】

肺エラスタンスと胸壁エラスタンスの釣り合いが、呼吸器系の膨張に含まれるＰＥＥＰに明らかな影響を有していると結論付けられる。呼気終末肺容量の増大は、肺エラスタンスで除されたＰＥＥＰステップの大きさにかなり比例することが観察された。加えて、ＰＥＥＰ増加は予想されるよりも小さな食道内圧の増加をもたらし、このことは、胸壁及び腹部が、応力適合により及び広範囲のＰＥＥＰレベルにわたり肺の萎縮に対抗する前述した胸郭の呼気終末の外に弾性的に戻る力により、肺容量の変化を徐々に受け入れ可能であることを示している。

【0149】

これらの効果は、経肺圧の決定を促し、また人工呼吸器において利用可能なデータのみを用いて臨床設定における肺機構及び胸壁機構を別けるものとして、驚くほどに有利であり注目に値する。

【0150】

以上、特定の実施形態を参照して本発明が説明されてきた。しかし、上述以外の実施形態も本発明の範囲内において同様に可能である。方法をハードウエア又はソフトウエアにより実行する上述とは異なる方法ステップが本発明の範囲内で提供されてよい。本発明の種々の特徴及びステップが、説明される以外の組み合わせで組み合わされてよい。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図5E】

【図5F】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】