特許 5868596 特定の化学的実体、組成物および方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5868596

(24)【登録日】2016年1月15日

(45)【発行日】2016年2月24日

(54)【発明の名称】特定の化学的実体、組成物および方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 473/34 20060101AFI20160210BHJP

   A61K 31/52 20060101ALI20160210BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20160210BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20160210BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20160210BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20160210BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20160210BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20160210BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20160210BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20160210BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20160210BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20160210BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20160210BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20160210BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20160210BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20160210BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20160210BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20160210BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20160210BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20160210BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20160210BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20160210BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20160210BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20160210BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20160210BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20160210BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20160210BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20160210BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20160210BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20160210BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20160210BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160210BHJP

【ＦＩ】

   C07D473/34 361

   C07D473/34CSP

   A61K31/52

   A61K9/06

   A61K9/08

   A61K9/10

   A61K9/12

   A61K9/20

   A61P1/00

   A61P1/04

   A61P1/18

   A61P3/00

   A61P3/10

   A61P5/14

   A61P9/00

   A61P9/10

   A61P11/00

   A61P11/06

   A61P13/08

   A61P13/10

   A61P13/12

   A61P17/00

   A61P17/06

   A61P19/02

   A61P19/08

   A61P25/00

   A61P27/02

   A61P29/00

   A61P29/00 101

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P37/02

   A61P37/08

   A61P43/00 111

【請求項の数】27

【全頁数】157

(21)【出願番号】特願2010-541560(P2010-541560)

(86)(22)【出願日】2009年1月5日

(65)【公表番号】特表2011-509259(P2011-509259A)

(43)【公表日】2011年3月24日

(86)【国際出願番号】US2009000038

(87)【国際公開番号】WO2009088986

(87)【国際公開日】20090716

【審査請求日】2011年12月13日

(31)【優先権主張番号】61/009,971

(32)【優先日】2008年1月4日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/194,294

(32)【優先日】2008年9月26日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/201,146

(32)【優先日】2008年12月5日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】510186720

【氏名又は名称】インテリカイン， エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100097456

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 徹

(72)【発明者】

【氏名】レン， ピンダ

(72)【発明者】

【氏名】リュー， イー

(72)【発明者】

【氏名】ウィルソン， トロイ エドワード

(72)【発明者】

【氏名】チャン， カトリーナ

(72)【発明者】

【氏名】ロメル， クリスチャン

(72)【発明者】

【氏名】リー， リャンシェン

【審査官】 鳥居 福代

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５０８７８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５３７２９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５０９６３５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４７３／３４

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

Ｃ０７Ｄ ５１９／００

Ｃ０７Ｆ ９／６５６１

Ａ６１Ｋ ３１／３３−３３／４４

Ａ６１Ｋ ９／００−９／７２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物

【化1】

または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｂは、式ＩＩの部分であり、

【化2】

式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、かつ
ｑは、０、１、２、３または４の整数であり、
Ｘは、存在しないか、または−（ＣＨ（Ｒ^９））_ｚ−であり、かつｚは、１の整数であり、
Ｙは、−Ｎ（Ｒ^９）−であり、
Ｗｄは、

【化3】

であり、
Ｒ^１は、水素、アルキル、またはハロであり、
Ｒ^２は、アルキル、またはハロであり、
Ｒ^３は、水素、またはアルキルであり、かつ
Ｒ^９の各存在は、独立に、水素、またはアルキルであり；
ここで、該アルキル、アリール、及びシクロアルキルは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２、またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（式中、各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつｔは、１または２である）から選択される１つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されており、
該ヘテロアリールは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ｔは、１または２である）から選択される１つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されており、
該ヘテロシクロアルキルは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ｔは、１または２である）から選択される１つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されている］。

【請求項2】

ｑが０である、請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項3】

Ｒ^１がハロである、請求項２記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項4】

Ｒ^１がＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項２記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項5】

Ｒ^１がメチルである、請求項４記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項6】

Ｒ^３がＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項7】

Ｒ^３がメチルである、請求項６記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項8】

Ｒ^９が水素である、請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項9】

Ｘが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−または−ＣＨ（ＣＨ_３）−である、請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項10】

Ｘ−Ｙが、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−ＮＨ−または−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−である、請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項11】

下記化合物

【化4】

である、請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項12】

下記化合物

【化5】

である、請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項13】

薬学的に許容される賦形剤および請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。

【請求項14】

液体、固体、半固体、ゲルまたはエアゾール形態である、請求項１３記載の組成物。

【請求項15】

ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）を阻害するための組成物であって、有効量の請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、前記組成物。

【請求項16】

前記ＰＩ３キナーゼを含有する細胞と接触されることを特徴とする、請求項１５記載の組成物。

【請求項17】

前記細胞が、Ｔ細胞、Ｂ細胞、肥満細胞、樹状細胞および好中球から選択される、請求項１６記載の組成物。

【請求項18】

前記阻害が、癌、骨疾患、炎症性疾患、免疫疾患、神経疾患、代謝性障害、呼吸器疾患、血栓症または心疾患に罹患している対象で行われる、請求項１６記載の組成物。

【請求項19】

前記阻害が、癌に罹患している対象で行われる、請求項１８記載の組成物。

【請求項20】

前記癌が、リンパ腫または白血病である、請求項１８記載の組成物。

【請求項21】

前記白血病が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、脊髄形成異常症、骨髄増殖性疾患、肥満細胞症、多発性骨髄腫（ＭＭ）または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項２０記載の組成物。

【請求項22】

前記リンパ腫が、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽細胞リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、ヒト白血球ウイルス−タイプ１（ＨＴＬＶ−１）白血病／リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン疾患または非ホジキンリンパ腫である、請求項２０記載の組成物。

【請求項23】

前記疾患が、炎症性疾患または免疫疾患であり、該炎症性疾患または免疫疾患が、喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、紅斑性狼瘡、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、湿疹、強皮症、クローン病または多発性硬化症である、請求項１８記載の組成物。

【請求項24】

疾患を治療するための請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物を含む組成物であって、該疾患が、癌、骨疾患、炎症性疾患、免疫疾患、神経疾患、代謝性障害、呼吸器疾患、血栓症または心疾患である、前記組成物。

【請求項25】

前記疾患が癌である、請求項２４記載の組成物。

【請求項26】

前記疾患が炎症性疾患である、請求項２４記載の組成物。

【請求項27】

疾患を治療するための薬剤の製造における請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用であって、該疾患が、癌、骨疾患、炎症性疾患、免疫疾患、神経疾患、代謝性障害、呼吸器疾患、血栓症または心疾患である、前記使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、２００８年１月４日に出願された米国仮特許出願第６１／００９，９７１号、２００８年９月２６日に出願された米国仮特許出願第６１／１９４，２９４号、２００８年１２月５日に出願された米国仮特許出願第６１／２０１，１４６号、および本明細書とともに出願された代理人整理番号３５２８０−７１４．６０１の下の同時係属中の件の利益を主張し、これらはその全体が本明細書中に参考として援用される。

【背景技術】

【0002】

（発明の背景）
細胞の活性は、細胞内事象を刺激または阻害する外部シグナルによって制御され得る。細胞内反応を誘発するための刺激性または阻害性シグナルが細胞内におよび細胞内で伝達される過程は、シグナル伝達と呼ばれる。過去数十年にわたり、シグナル伝達事象のカスケードが解明され、様々な生物学的反応において中心的な役割を担うことが見出されてきた。シグナル伝達経路の様々な成分の欠陥は、数々の形態の癌、炎症性障害、代謝性障害、血管および神経疾患を含む膨大な数の疾患の原因であることが見出されている（非特許文献１）。

【0003】

キナーゼは、ある種の重要なシグナル伝達分子である。キナーゼは、一般に、タンパク質キナーゼおよび脂質キナーゼに分類することができ、幾つかのキナーゼは二重の特異性を示す。タンパク質キナーゼは、他のタンパク質および／またはそれら自体をリン酸化する（即ち自己リン酸化）酵素である。タンパク質キナーゼは、一般に、それらの基質利用に基づいて以下の主な３つの群：主にチロシン残基上の基質をリン酸化するチロシンキナーゼ（例えば、ｅｒｂ２、ＰＤＧＦ受容体、ＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦ受容体、ｓｒｃ、ａｂｌ）、主にセリンおよび／またはトレオニン残基上の基質をリン酸化するセリン／トレオニンキナーゼ（例えば、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、Ａｋｔ）、ならびにチロシン、セリンおよび／またはトレオニン残基上の基質をリン酸化する二重特異性キナーゼに分類することができる。

【0004】

脂質キナーゼは、脂質のリン酸化を触媒する酵素である。これらの酵素ならびに得られたリン酸化脂質および脂質由来の生物活性のある有機分子は、細胞の増殖、遊走、接着および分化を含む多くの異なる生理学的過程において役割を担っている。幾つかの脂質キナーゼは、膜結合性であり、細胞膜に含有されているまたはそれに結合している脂質のリン酸化を触媒する。かかる酵素の例には、ホスホイノシチド（複数）キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ、ＰＩ４−キナーゼなど）、ジアシルグリセロールキナーゼおよびスフィンゴシンキナーゼが含まれる。

【0005】

ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路は、ヒトの癌において最も高度に突然変異した系の１つである。ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、ヒトの他の多くの疾患における非常に重要な要素でもある。ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病性合併症に関連する障害および急性冠不全症候群などの心臓血管系の炎症性合併症を含む多くの病状に関与している。

【0006】

ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトールまたはホスホイノシチド上の３’−ＯＨ基をリン酸化する細胞内脂質キナーゼの、独特かつ保存されたファミリーのメンバーである。ＰＩ３Ｋファミリーは、明確な基質特異性、発現パターンおよび制御方法（Ｋａｔｓｏら、２００１年）を伴う１５のキナーゼを含む。クラスＩのＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δおよびｐ１１０γ）は、一般に、チロシンキナーゼまたはＧタンパク質結合受容体によって活性化されてＰＩＰ３を産生するが、これはＡｋｔ／ＰＤＫ１経路、ｍＴＯＲ、ＴｅｃファミリーキナーゼおよびＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅにおけるエフェクターなどの下流エフェクターに関与する。クラスＩＩおよびＩＩＩ ＰＩ３−Ｋは、ＰＩ（３）ＰおよびＰＩ（３，４）Ｐ２の合成を介する細胞内輸送において非常に重要な役割を担っている。ＰＩＫＫは、細胞増殖を制御し（ｍＴＯＲＣ１）、またはゲノムの完全性をモニターする（ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫおよびｈＳｍｇ−１）タンパク質キナーゼである。

【0007】

クラスＩのＰＩ３Ｋのデルタ（δ）アイソフォームは、特に、幾つかの疾患および生物学的過程に関与するとされてきた。ＰＩ３Ｋδは、主に、Ｔ細胞、樹状細胞、好中球、肥満細胞、Ｂ細胞およびマクロファージなどの白血球を含む造血細胞内に発現する。ＰＩ３Ｋδは、Ｔ細胞機能、Ｂ細胞活性化、肥満細胞活性化、樹状細胞機能および好中球活性などの哺乳動物の免疫系機能に一体的に関与している。免疫系機能におけるその一体的役割により、ＰＩ３Ｋδは、アレルギー反応などの望ましくない免疫反応、炎症性疾患、炎症媒介性血管形成、関節リウマチ、狼瘡などの自己免疫疾患、喘息、肺気腫および他の呼吸器疾患に関連する幾つかの疾患にも関与している。免疫系機能に関与している他のクラスＩのＰＩ３Ｋには、ＰＩ３Ｋγが含まれるが、これは、白血球のシグナル伝達においてある役割を担っており、炎症、関節リウマチおよび狼瘡などの自己免疫疾患に関与するとされている。

【0008】

ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の下流メディエーターには、Ａｋｔおよびラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）が含まれる。Ａｋｔは、ＰＩＰ３と結合してＡｋｔキナーゼの活性化をもたらすプレクストリン（ｐｌｃｋｓｔｒｉｎ）相同（ＰＨ）ドメインを有する。Ａｋｔは、多くの基質をリン酸化し、多様な細胞反応のＰＩ３Ｋの中心的下流エファクターである。Ａｋｔの重要な一機能は、ＴＳＣ２のリン酸化および他の機構を介してｍＴＯＲの活性を増大させることである。ｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋファミリーの脂質キナーゼに関連するセリン−トレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲは、細胞成長、細胞増殖、細胞運動性および生存を含む多種多様な生理学的過程に関与するとされてきた。ｍＴＯＲ経路の調節異常は、様々な種類の癌において報告されている。ｍＴＯＲは、増殖因子および栄養シグナルを統合して、タンパク質翻訳、栄養摂取、自食作用およびミトコンドリア機能を制御する多機能キナーゼである。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｇａｅｓｔｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７年）１４巻：２２１４〜２２３４頁

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

したがって、キナーゼ、特にＰＩ３Ｋは、薬物開発の主要な標的となっている。薬物開発に適したＰＩ３Ｋ阻害剤が、依然必要とされている。本発明はこの要求に取り組み、新しいクラスのキナーゼ阻害剤を提供することによって関連する利点も得られる。

【課題を解決するための手段】

【0011】

（発明の要旨）
一態様では、本発明は、以下の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、

【0012】

【化1】

Ｗ_ｄは、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｂは、式ＩＩの部分であり、

【0013】

【化2】

式中、Ｗ_ｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、ｑは、０、１、２、３または４の整数であり、
Ｘは、存在しないか、または−（ＣＨ（Ｒ^９））_ｚ−であり、ｚは整数１であり、
Ｙは、存在しないか、または−Ｎ（Ｒ^９）−であり、
Ｒ^１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノまたはニトロであり、
Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ^３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アルコキシカルボニルスルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ^９の各存在は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。

【0014】

別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、

【0015】

【化3】

Ｗ_ｄは、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｂは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキルまたは式ＩＩの部分であり、

【0016】

【化4】

式中、Ｗ_ｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、ｑは、０、１、２、３または４の整数であり、
Ｘは、存在しないか、または−（ＣＨ（Ｒ^９））_ｚ−であり、ｚは、独立に、１、２、３または４の整数であり、
Ｙは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ^９）_ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^９）（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^９）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｒ^９）_２−であり、
Ｒ^１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカーボネートであり、
Ｒ^２は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカーボネートであり、
Ｒ^３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリールまたはニトロであり、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ヘテロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アミド、アミノ、アシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アシルオキシ、アルコキシカルボニル，Ｃ_１〜Ｃ_４スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ^９の各存在は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＣ_２〜Ｃ_１０ヘテロアルキルである。

【0017】

実施形態の幾つかでは、Ｘは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）または−ＣＨ（ＣＨ_３）−である。

【0018】

幾つかの実施形態では、Ｘ−Ｙは、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−ＮＨ−または−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−である。

【0019】

幾つかの実施形態では、Ｗ_ｄは、式ＩＩＩのピラゾロピリミジンであり、

【0020】

【化5】

式中、Ｒ^１１は、Ｈ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｗ_ｄは、式ＩＩＩのピラゾロピリミジンであり、Ｒ^１１は、Ｈ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、Ｒ^１２は、シアノ、アミノ、カルボン酸またはアミドである。

【0021】

幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶの構造を有し、

【0022】

【化6】

式中、Ｒ^１１は、Ｈ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｒ^１１が、Ｈ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、Ｒ^１２が、シアノ、アミノ、カルボン酸またはアミドである式ＩＶの構造を有する。

【0023】

式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ^１１はアミノである。式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ^１２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、アリールまたはヘテロシクロアルキルである。式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ^１２は、シアノ、アミノ、カルボン酸またはアミドである。式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ^１２は、単環式ヘテロアリールである。式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ^１２は、二環式ヘテロアリールである。

【0024】

式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、化合物は、式Ｖの構造を有する。

【0025】

【化7】

式Ｉの実施形態の幾つかでは、Ｘ−Ｙは、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２−またはＮ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−である。式Ｉの実施形態の幾つかでは、化合物は、式ＶＩの構造を有する。

【0026】

【化8】

式Ｉの実施形態の幾つかでは、Ｒ^３は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−Ｃｌまたは−Ｆである。

【0027】

式Ｉの実施形態の幾つかでは、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、水素である。

【0028】

式Ｉの実施形態の幾つかでは、Ｂは、式ＩＩの部分であり、

【0029】

【化9】

式中、Ｗ_ｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、ｑは、０、１、２、３または４の整数である。

【0030】

本発明の別の態様では、式中、
Ｂが、式ＩＩの部分であり、
Ｗ_ｃが、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、ｑが、０、１、２、３または４の整数であり、
Ｘが、存在しないか、または−（ＣＨ（Ｒ^９））_ｚ−であり、ｚが、整数１であり、
Ｙが、存在しないか、または−Ｎ（Ｒ^９）−であり、
Ｙが存在しない場合、Ｗｄは、

【0031】

【化10】

であり、またはＹが存在する場合、Ｗｄは、

【0032】

【化11】

であり、
Ｒ^１が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノまたはニトロであり、
Ｒ^２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ^３が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アルコキシカルボニルスルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ^９が、各場合、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｏｏａｌｋｙｌ）であり、Ｒ^１２が、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである、式Ｉの構造を有する化合物および薬学的に許容されるその塩が提供される。

【0033】

本発明の別の態様では、式中、
Ｂが、アルキル、アミノ、ヘテロアルキルまたは式ＩＩの部分であり、
Ｗ_ｃが、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、ｑが、０、１、２、３または４の整数であり、
Ｘが、存在しないか、または−（ＣＨ（Ｒ^９））_ｚ−であり、ｚが、１、２、３または４の整数であり、
Ｙが、存在しないか、−Ｎ（Ｒ^９）−または−Ｎ（Ｒ^９）−ＣＨ（Ｒ^９）−であり、
Ｗ_ｄが、

【0034】

【化12】

であり、
Ｒ^１が、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカーボネートであり、
Ｒ^２が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロまたはホスフェートであり、
Ｒ^３が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ^９が、各場合、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＣ_２〜Ｃ_１０ヘテロアルキルであり、
Ｒ^１２が、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである、式Ｉの構造を有する化合物および薬学的に許容されるその塩が提供される。

【0035】

幾つかの実施形態では、Ｒ^３は、−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−Ｃｌまたは−Ｆである。他の実施形態では、Ｒ^３は、−ＣＨ_３、−Ｃｌまたは−Ｆである。

【0036】

幾つかの実施形態では、Ｂは、式ＩＩの部分であり、Ｗ_ｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、ｑは、０、１、２、３または４の整数である。幾つかの実施形態では、Ｂは、ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｂは、単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｂは、置換フェニルである。幾つかの実施形態では、Ｂは、置換アルキルである。

【0037】

幾つかの実施形態では、Ｂは、−（ＣＨ_２）_２−ＮＲ^ａＲ^ａであり、各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、あるいは−ＮＲ^ａＲ^ａは、一緒に組み合わさって環状部分を形成する。

【0038】

幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ_３、イソプロピル、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、ニトロまたはホスフェートである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、ホスフェートである。

【0039】

幾つかの実施形態では、Ｒ^２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロであり、ｑは１である。幾つかの実施形態では、Ｒ^２は、ホスフェートであり、ｑは１である。幾つかの実施形態では、Ｒ^２は、アルキルまたはハロであり、ｑは、１または２である。

【0040】

幾つかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）または−ＣＨ（ＣＨ_３）−である。幾つかの実施形態では、Ｘ−Ｙは、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−ＮＨ−または−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−である。幾つかの実施形態では、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２−またはＮ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−である。

【0041】

幾つかの実施形態では、Ｒ^１２は、単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１２は、二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１２は、ヘテロシクロアルキルである。

【0042】

幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶ−Ａの構造を有する。

【0043】

【化13】

幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｖ−Ａの構造を有する。

【0044】

【化14】

幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶ−Ａまたは式Ｖ−Ａの構造を有する。

【0045】

幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｖ−Ｂの構造を有する。

【0046】

【化15】

幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩ−Ａの構造を有する。

【0047】

【化16】

本発明の別の態様では、薬学的に許容される賦形剤ならびに式Ｉ、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、Ｖ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、ＶＩおよびＶＩ−Ａの１つまたは複数の化合物を含む組成物が提供される。幾つかの実施形態では、組成物は、液体、固体、半固体、ゲルまたはエアゾール形態である。

【0048】

本発明の別の態様では、ＰＩ３キナーゼを、有効量の本明細書に開示の１つまたは複数の化合物と接触させるステップを含む、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）を阻害する方法が提供される。例えば、接触ステップは、式Ｉ、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、Ｖ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、ＶＩおよびＶＩ−Ａの１つまたは複数の化合物の使用を含む。幾つかの実施形態では、接触ステップは、前記ＰＩ３キナーゼを含有する細胞を接触させるステップを含む。該方法の幾つかの実施形態では、阻害は、１種または複数種のＰＩ３キナーゼの異常機能を伴う障害に罹患している対象において行われる。１つ以上の型のＰＩ３キナーゼの異常機能に関連する幾つかの例示的疾患は、自己免疫疾患、関節リウマチ、呼吸器疾患、アレルギー性反応、および様々な種類の癌からなる群から選択される。望ましい場合、該方法で使用される化合物は、式ＩＶの構造を有し、Ｒ^１１はアミノであり、Ｒ^１２は置換フェニルである。

【0049】

該方法の幾つかの実施形態では、阻害は、関節リウマチまたは呼吸器疾患に罹患している対象において行われ、該化合物は式ＩＶの構造を有し、Ｒ^１１はアミノであり、Ｒ^１２は二環式ヘテロアリールである。

【0050】

幾つかの実施形態では、該方法は、第２の治療剤を対象に投与するステップを含む。

【0051】

さらに別の態様では、本発明は、望ましくない免疫反応を示す疾患の治療方法を提供する。該方法は、前記望ましくない免疫反応を緩和するのに有効な量の式Ｉ、式ＩＶ、ＩＶ−Ａ、Ｖ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、ＶＩおよびＶＩ−Ａの化合物を含む、本明細書に開示の１つまたは複数の化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む。幾つかの実施形態では、１つまたは複数の化合物は、試験動物に約３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ未満の用量で投与される場合に抗ＴＮＰ ＩｇＧ３の産生を少なくとも約５分の１に低減することでも明らかなように、Ｔ細胞独立性Ｂ細胞活性化を阻害する。

【0052】

幾つかの実施形態では、治療される疾患は、対象の関節の腫れまたは疼痛に関連する。該方法は、１７日後に関節の平均直径を少なくとも約１０％低減すること、および／または例えば７日間の治療後に足首の直径を少なくとも５％低減することを含み、数日から数週間の治療後に足首の直径を少なくとも５〜１０％以上低減することでも明らかなように、１つまたは複数の関節リウマチの症候を緩和するのに有効となり得る。別の実施形態では、望ましくない免疫反応は、抗タイプＩＩコラーゲン抗体の産生の強化によることが明らかであり、１つまたは複数の対象化合物の使用は、血清抗タイプＩＩコラーゲンレベルを約１０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０に低減する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物

【化74】

または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｂは、式ＩＩの部分であり、

【化75】

式中、Ｗ_ｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｑは、０、１、２、３または４の整数であり、
Ｘは、存在しないか、または−（ＣＨ（Ｒ^９））_ｚ−であり、ｚは、整数１であり、
Ｙは、存在しないか、または−Ｎ（Ｒ^９）−であり、
Ｙが存在しない場合、Ｗｄは、

【化76】

であり、またはＹが存在する場合、Ｗｄは、

【化77】

であり、
Ｒ^１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノまたはニトロであり、
Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ^３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アルコキシカルボニルスルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ^９の各存在は、独立に、水素、アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである］。
（項目２）
式Ｉの化合物

【化78】

または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｂは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキルまたは式ＩＩの部分であり、

【化79】

式中、Ｗ_ｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｑは、０、１、２、３または４の整数であり、
Ｘは、存在しないか、または−（ＣＨ（Ｒ^９））_ｚ−であり、ｚは、１、２、３または４の整数であり、
Ｙは、存在しないか、−Ｎ（Ｒ^９）−または−Ｎ（Ｒ^９）−ＣＨ（Ｒ^９）−であり、
Ｗｄは、

【化80】

であり、
Ｒ^１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカーボネートであり、
Ｒ^２は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロまたはホスフェートであり、
Ｒ^３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ^９の各存在は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＣ_２〜Ｃ_１０ヘテロアルキルであり、
Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである］。
（項目３）
Ｒ^３が、−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−Ｃｌまたは−Ｆである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ^３が、−ＣＨ_３、−Ｃｌまたは−Ｆである、項目１または２に記載の化合物。
（項目５）
Ｂが式ＩＩの部分である、項目２に記載の化合物

【化81】

［式中、Ｗ_ｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｑは、０、１、２、３または４の整数である］。
（項目６）
Ｂがヘテロシクロアルキルである、項目１または２に記載の化合物。
（項目７）
Ｂが単環式ヘテロアリールである、項目１または２に記載の化合物。
（項目８）
Ｂが置換フェニルである、項目１または２に記載の化合物。
（項目９）
Ｂが置換アルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目１０）
Ｂが−（ＣＨ_２）_２−ＮＲ^ａＲ^ａであり、各Ｒ^ａが、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、あるいは−ＮＲ^ａＲ^ａが、一緒に組み合わさって環状部分を形成する、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ^１が、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ_３、イソプロピル、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、ニトロまたはホスフェートである、項目１または２に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ^１がホスフェートである、項目２に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ^２が、ハロ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロであり、ｑが１である、項目１または２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ^２がホスフェートであり、ｑが１である、項目２に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ^２が、アルキルまたはハロであり、ｑが、１または２である、項目１または２に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）または−ＣＨ（ＣＨ_３）−である、項目１または２に記載の化合物。
（項目１７）
Ｘ−Ｙが、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−ＮＨ−または−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−である、項目１または２に記載の化合物。
（項目１８）
Ｙが、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２−またはＮ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−である、項目２に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ^１２が単環式ヘテロアリールである、項目１または２に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ^１２が二環式ヘテロアリールである、項目１または２に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ^１２がヘテロシクロアルキルである、項目１または２に記載の化合物。
（項目２２）
式ＩＶ−Ａの構造を有する、項目１に記載の化合物。

【化82】

（項目２３）
式Ｖ−Ａの構造を有する、項目１に記載の化合物。

【化83】

（項目２４）
式ＩＶ−Ａの構造を有する、項目２に記載の化合物。

【化84】

（項目２５）
式Ｖ−Ａの構造を有する、項目２に記載の化合物。

【化85】

（項目２６）
式ＶＩ−Ａの構造を有する、項目２に記載の化合物。

【化86】

（項目２７）
薬学的に許容される賦形剤および項目１に記載の化合物を含む組成物。
（項目２８）
液体、固体、半固体、ゲルまたはエアゾール形態である、項目２７に記載の組成物。
（項目２９）
薬学的に許容される賦形剤および項目２に記載の化合物を含む組成物。
（項目３０）
液体、固体、半固体、ゲルまたはエアゾール形態である、項目２９に記載の組成物。
（項目３１）
ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）を、有効量の項目１または２に記載の化合物と接触させるステップを含む、ＰＩ３キナーゼを阻害する方法。
（項目３２）
前記接触ステップが、前記ＰＩ３キナーゼを含有する細胞を接触させることを含む、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記阻害が、呼吸器疾患に罹患している対象で行われ、前記化合物が、式ＩＶ−Ａの構造を有する、項目３１に記載の方法

【化87】

［式中、Ｒ^１２は、置換フェニルである］。
（項目３４）
前記阻害が、関節リウマチまたは呼吸器疾患に罹患している対象で行われ、前記化合物が、式ＩＶ−Ａの構造を有する、項目３１に記載の方法

【化88】

［式中、Ｒ^１２は、二環式ヘテロアリールである］。
（項目３５）
第２の治療剤を前記対象に投与するステップを含む、項目３１に記載の方法。
（項目３６）
望ましくない免疫反応を現している疾患を治療する方法であって、該望ましくない免疫反応を緩和するのに有効な量で、項目１または２に記載の１つまたは複数の化合物を、該治療を必要としている対象に投与するステップを含む、方法。
（項目３７）
１つまたは複数の化合物が、試験動物に約３０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ未満の量で投与される場合に抗ＴＮＰ ＩｇＧ３の産生を少なくとも約５分の１に低減することで明らかにされるように、Ｔ細胞独立性Ｂ細胞活性化を阻害する、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記疾患が、対象の関節の腫れまたは疼痛に関連する、項目３６に記載の方法。
（項目３９）
前記投与が、１７日後に関節の平均直径を少なくとも約１０％低減すること、および／または７日間の治療後に足首の直径を少なくとも５％低減することで明らかなように、１つまたは複数の関節リウマチの症候を緩和するのに有効である、項目３６に記載の方法。
（項目４０）
前記望ましくない免疫反応が、抗タイプＩＩコラーゲン抗体の生成の強化によって明らかである、項目３６に記載の方法。
（項目４１）
１つまたは複数の化合物が、血清抗タイプＩＩコラーゲンレベルを約１０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０に低減する、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記疾患が自己免疫疾患である、項目３６に記載の方法。
（項目４３）
前記対象に、ＩｇＥの産生を阻害する薬剤を投与するステップを含む、項目３６に記載の方法。

【0053】

参考としての援用
本明細書に列挙されているあらゆる刊行物、特許文書および特許出願文書は、あたかもそれぞれ個々の刊行物、特許文書および特許出願文書が、参考として具体的に個々に援用されることを示すのと同程度に、参考として本明細書に援用される。

【図面の簡単な説明】

【0054】

本発明の新規な特徴を、添付の特許請求の範囲に詳細に示す。本発明の特徴および利点のより良好な理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を示す以下の詳細な説明および以下の添付の図を参照することによって得られよう。

【図1】図１は、インビボでのＴＮＰ特異的抗体のＴ細胞独立性産生の測定のための例示的プロトコルの図である。

【図2】図２は、経口投与した場合に、ビヒクル対照と比較した、式ＩＶの化合物７および５３によって提供された抗原に対するＴＮＰ特異的ＩｇＧ３反応の倍数的減少を示す図である。

【図3】図３は、ラットのコラーゲン誘発型の関節炎進展モデルにおける経時的な足首直径の増大を減少する、式ＩＶの化合物５３の１日２回の経口投与の用量依存効果を示す図である。非関節炎対照ラット、陰性対照ビヒクルを投与した関節炎対照ラット、およびメトトレキサートで１日２回処理した関節炎対照ラットの結果も示す。

【図4】図４は、ラットのコラーゲン誘発型の関節炎進展モデルに投与した場合に、足首の組織病理を改善する、式ＩＶの化合物７および５３の用量依存効果を示す図である。陰性対照ビヒクルまたはメトトレキサートを投与した関節炎対照ラットの結果も示す。

【図5】図５は、ラットのコラーゲン誘発型の関節炎進展モデルに投与した場合に、膝の組織病理を改善する、式ＩＶの化合物７および５３の用量依存効果を示す図である。陰性対照ビヒクルまたは陽性対照メトトレキサートを投与した関節炎対照ラットの結果も示す。

【図6】図６は、コラーゲン誘発型の関節炎進展ラットモデルに投与した場合に、インビボでの抗タイプＩＩコラーゲン抗体のレベルを低減する、式ＩＶの化合物７および５３の用量依存効果を示す図である。陰性対照ビヒクルまたはメトトレキサートを投与した関節炎のラットの結果も示す。

【図7】図７は、ラットのコラーゲン誘発型の関節炎進展モデルに投与した場合に、足首の組織病理の改善に対する、式ＩＶの化合物７の用量依存効果を示す図である。関節炎のビヒクル対照ラットおよびメトトレキサート処理した関節炎ラットの結果も示す。

【図8】図８は、ラットのコラーゲン誘発型の関節炎確立モデルにおける足首の組織病理に対する、毎日投与した式ＩＶの化合物５３の用量依存効果を示す図である。関節炎のビヒクル対照ラットおよびＥｎｂｒｅｌ処理した関節炎ラットの結果も示す。

【図9】図９は、ラットのコラーゲン誘発型の関節炎確立モデルにおける足首の組織病理に対する、毎日２回投与した式ＩＶの化合物５３の用量依存効果を示す図である。関節炎のビヒクル対照ラットおよびＥｎｂｒｅｌ処理した関節炎ラットの結果も示す。

【図10】図１０は、アジュバント誘発性関節炎モデルにおける足の平均体積の増大に対する、式ＩＶの化合物５３の用量依存効果を示す図である。

【図11】図１１は、ラットのアジュバント誘発性関節炎モデルにおけるラットの経時的平均体重に対する、式ＩＶの化合物５３の効果を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0055】

（発明の詳細な説明）
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、記載しているが、かかる実施形態は例示のみによって提供されることが、当業者には明らかとなろう。今回、数々の変動、変化および置換は、本発明から逸脱せずに当業者に明らかとなろう。本明細書に記載の本発明の実施形態の様々な代替が、本発明の実施において使用できることを理解されたい。添付の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲に含まれる方法および構造は、それによって包含されることを企図する。

【0056】

別段定義されない限り、本明細書で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及した全ての特許文書および刊行物は、参照によって組み込まれる。

【0057】

本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈によって別段示されない限り、複数への言及を含む。

【0058】

本明細書で使用される場合、「薬剤」または「生物学的に活性な薬剤」は、生物学的、薬学的または化学的化合物または他の部分を指す。非限定的な例には、簡単なまたは複雑な有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素または化学療法化合物が含まれる。様々な化合物、例えば小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、ならびに様々な核となる構造に基づく合成有機化合物を合成することができる。さらに、植物または動物抽出物などの様々な天然供給源は、スクリーニングのための化合物を提供することができる。当業者には、本発明の薬剤の構造的性質に関して制限がないことが容易に理解され得る。

【0059】

「アゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、標的タンパク質の活性であろうが発現であろうがそれを阻害することによって、その標的タンパク質の生物学的機能を引き起こすまたは増強する能力を有する化合物を指す。したがって、「アゴニスト」という用語は、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈において定義される。本明細書の好ましいアゴニストは、標的と特異的に相互反応（例えば結合）するが、標的ポリペプチドが一メンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互反応によって、標的ポリペプチドの生物学的活性を引き起こすかまたは増強する化合物も、特にこの定義に含まれる。

【0060】

「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、交換可能に使用され、これらは、標的タンパク質の活性であろうが発現であろうがそれを阻害することによって、その標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物を指す。したがって、「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割の文脈において定義される。本明細書の好ましいアンタゴニストは、標的と特異的に相互反応（例えば結合）するが、標的タンパク質が一メンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互反応によって、標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物も、特にこの定義に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的活性は、腫瘍の発症、増殖または拡大、あるいは自己免疫疾患に現れるような望ましくない免疫反応に関連している。

【0061】

「抗癌剤」「抗腫瘍剤」または「化学療法剤」は、腫瘍性状態の治療に有用な任意の薬剤を指す。あるクラスの抗癌剤は、化学療法剤を含む。「化学療法」は、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、経頬もしくは吸入、または坐剤の形態を含む様々な方法によって、１つまたは複数の化学療法薬物および／または他の薬剤を、癌患者に投与することを意味する。

【0062】

「細胞増殖」という用語は、細胞数が、分化の結果として変化している現象を指す。この用語は、増殖シグナルと一致して細胞の形態が変化している（例えば大きさが増大させている）細胞増殖も包含する。

【0063】

本明細書で使用される、「併用投与」、「組み合わせて投与する」という用語およびそれらの文法的等価物は、２つ以上の薬剤を動物に投与して、その結果両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に動物内に存在することを包含する。併用投与は、別個の組成物としての同時投与、別個の組成物としての異なる時間における投与、または両方の薬剤が存在する組成物としての投与を含む。

【0064】

「有効量」または「治療有効量」という用語は、それに限定されるものではないが、以下に定義の疾患の治療を含む企図した適用を行うのに十分な、本明細書に記載の化合物の量を指す。治療有効量は、企図した適用（インビトロまたはインビボ）、または治療を受ける対象および病状、例えば対象の体重および年齢、病状の重症度、投与方式等に応じて変わり得るが、これは当業者によって容易に決定され得る。この用語は、標的細胞において特定の反応を誘発する、例えば血小板粘着および／または細胞遊走を低減する用量にも適用する。具体的な用量は、選択される特定の化合物、それが他の化合物と組み合わせて投与されようとされまいと従うべき投与レジメン、投与のタイミング、化合物が投与される組織および化合物が運搬される身体送達系に応じて変わることになる。

【0065】

本明細書で使用される場合、「治療」または「治療している」または「軽減している」または「緩和している」は、本明細書では交換可能に使用される。これらの用語は、それに限定されるものではないが、治療効果および／または予防効果を含む有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。治療効果とは、治療を受ける基礎疾患の根絶または緩和を意味する。また治療効果は、患者が依然として基礎障害に罹患しているにもかかわらず該患者において改善が観測されるように、基礎障害に関連する生理学的症候の１つまたは複数を根絶または緩和することによって達成される。予防効果のために、組成物を、特定の疾患を発症する危険性のある患者に、または疾患の生理学的症候の１つもしくは複数があると訴えている患者に、この疾患の診断が行われていない場合であっても投与することができる。

【0066】

「治療効果」は、この用語が本明細書で使用される場合、前述の治療効果および／または予防効果を包含する。予防効果には、疾患または状態の発現の遅延または除去、疾患または状態の症候の発症の遅延または除去、疾患または状態の進行の減速、停止または逆行、あるいはそれらの任意の組合せが含まれる。

【0067】

「薬学的に許容される塩」という用語は、当技術分野で周知の様々な有機および無機対イオンから得られる塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。塩を得ることができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。塩を得ることができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基を用いて形成することができる。塩を得ることができる無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が含まれる。塩を得ることができる有機塩基には、例えば、特にイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどの、第１級、第２級および第３級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等が含まれる。幾つかの実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩から選択される。

【0068】

「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」には、任意のあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等が含まれる。薬学的に活性な物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除き、本発明の治療組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分を、組成物に組み込むこともできる。

【0069】

「シグナル伝達」は、刺激または阻害シグナルが、細胞内におよび細胞内で伝達されて、細胞内反応を誘発する過程である。シグナル伝達経路のモジュレーターとは、同じ特異的シグナル伝達経路にマップされた１つまたは複数の細胞タンパク質の活性を調節する化合物を指す。モジュレーターは、シグナル伝達分子の活性を増大（アゴニスト）または抑制（アンタゴニスト）することができる。

【0070】

「選択的阻害」または「選択的に阻害する」という用語は、生物活性のある薬剤に適用される場合、標的との直接的または間接的相互反応を介して、オフターゲットのシグナル伝達活性と比較して標的シグナル伝達活性を選択的に低減する薬物の能力を指す。

【0071】

「Ｂ−ＡＬＬ」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｂ細胞急性リンパ性白血病を指す。

【0072】

「対象」とは、哺乳動物、例えばヒトなどの動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および獣医適用の両方に有用となり得る。幾つかの実施形態では、患者は哺乳動物であり、幾つかの実施形態では、患者はヒトである。

【0073】

「放射線療法」は、当業者に公知の常法および組成物を使用して、患者に、α粒子放出放射性ヌクレオチド（ｒａｄｉｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）（例えばアクチニウムおよびトリウム放射性核種）、低線エネルギー付与（ＬＥＴ）放射体（即ちβ放射体）、転換電子放射体（例えば、ストロンチウム−８９およびサマリウム−１５３−ＥＤＴＭＰ、またはそれに限定されるものではないが、Ｘ線、γ線および中性子を含む高エネルギー放射などの放射体を曝露することを意味する。

【0074】

「プロドラッグ」とは、生理条件下で、または加溶媒分解によって、本明細書に記載の生物活性のある化合物に変換できる化合物を指すことを意味する。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物活性のある化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、対象に投与したときには不活性であり得るが、インビボで、例えば加水分解によって活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳動物の生物内での可溶性、組織相溶性または遅延放出の利点をもたらすことが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５年）、７〜９頁、２１〜２４頁（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）参照。プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ、Ｔ．ら、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、第１４巻およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、編集、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に提示されており、この両方を、参照によって本明細書に完全に組み込む。「プロドラッグ」という用語は、かかるプロドラッグが哺乳動物の対象に投与された場合に活性化合物をインビボで放出する、任意の共有結合した担体を含むことも意味する。活性化合物のプロドラッグは、本明細書で記載の通り、修飾が通例の操作またはインビボのいずれかで親活性化合物に開裂するように、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって、調製することができる。プロドラッグは、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、開裂して、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成する任意の基に、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が結合している化合物を含む。プロドラッグの例には、それに限定されるものではないが、アルコールの酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩誘導体、または活性化合物のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミドおよびベンズアミド誘導体等が含まれる。

【0075】

「インビボ」という用語は、対象の体内で生じる事象を指す。

【0076】

「インビトロ」という用語は、対象の体外で生じる事象を指す。例えばインビトロアッセイは、対象のアッセイの外側で実施される任意のアッセイを包含する。インビトロアッセイは、生存または死滅細胞を使用する細胞系アッセイを包含する。インビトロアッセイは、無傷細胞を使用しない細胞なしのアッセイも包含する。

【0077】

別段の指定がない限り、本明細書に示した構造は、１つまたは複数の同位体に富んだ原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、ジュウテリウムまたはトリチウムによる水素の置換え、または^１３Ｃ−もしくは^１４Ｃ−に富んだ炭素による炭素の置換えを除き、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。

【0078】

本発明の化合物は、かかる化合物を構成する１つまたは複数の原子において、非天然の割合の原子の同位体を含有することもできる。例えば化合物は、例えばトリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）または炭素−１４（^１４Ｃ）などの放射性同位体で標識化することができる。本発明の化合物のあらゆる同位体変化は、それが放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲に包含される。

【0079】

分子量などの物理的性質または化学式などの化学的性質に関して本明細書で範囲が使用される場合、本明細書の範囲および特定の実施形態のあらゆる組合せおよび下位の組合せが含まれることを企図する。「約」という用語は、数値または数値範囲に言及している場合、言及されている数値または数値範囲が、実験的な変動内の（または統計的実験的誤差内の）近似であり、したがってその数値または数値範囲が、例えば記載の数値または数値範囲の１％および１５％の間で変わり得ることを意味する。「含む」という用語（および「（複数が）含む」または「（単数が）含む」または「有している」または「含んでいる」などの関連用語）は、記載の特徴「からなる」または「から実質的になる」ような実施形態、例えば物質の任意の組成、組成物、方法または過程等の実施形態を含む。

【0080】

以下の略語および用語は、全体を通して示した意味を有する。ＰＩ３−Ｋ＝ホスホイノシチド３−キナーゼ、ＰＩ＝ホスファチジルイノシトール、ＰＤＫ＝ホスホノイノシチド依存性キナーゼ、ＤＮＡ−ＰＫ＝デオキシリボース核酸依存性タンパク質キナーゼ、ＰＴＥＮ＝第１０染色体で欠失しているホスファターゼおよびテンシンホモログ、ＰＩＫＫ＝ホスホイノシチドキナーゼ様キナーゼ、ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群、ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス、ＭｅＩ＝ヨウ化メチル、ＰＯＣｌ_３＝オキシ塩化リン、ＫＣＮＳ＝イソチオシアン酸カリウム、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、ＭｅＯＨ＝メタノール、およびＣＨＣｌ_３＝クロロホルム。

【0081】

本明細書で使用した略語は、化学および生物分野のそれらの従来の意味を有する。

【0082】

「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐炭化水素鎖基を指す（例えばＣ_１〜Ｃ_１０アルキル）。本明細書で出現する場合は常に、「１〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「１〜１０個の炭素原子」は、そのアルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、１０を含み最大１０個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本発明の定義は、数値範囲が示されていない「アルキル」という用語の発生も包含する。幾つかの実施形態では、アルキルはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基である。一般的なアルキル基には、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルイソブチル、３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれる。アルキル、例えばメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル等は、単結合によって分子の残りに結合している。本明細書において別段の指定がない限り、アルキル基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは、１または２である）、またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されている。

【0083】

「アルキルアリール」は、アリールおよびアルキルが本明細書に開示の通りであり、アリールおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の置換基の１つまたは複数によって場合によって置換されている−（アルキル）アリール基を指す。

【0084】

「アルキルヘタリール」は、ヘタリールおよびアルキルが本明細書に開示の通りであり、アリールおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の置換基の１つまたは複数によって場合によって置換されている−（アルキル）ヘタリール基を指す。

【0085】

「アルキルヘテロシクロアルキル」は、アルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明細書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の置換基の１つまたは複数によって場合によって置換されている−（アルキル）ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）基を指す。

【0086】

「アルケン」部分は、少なくとも２つの炭素および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも２つの炭素および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる基を指す。アルキル部分は、飽和であろうと不飽和であろうと、分岐、直鎖または環式であってよい。

【0087】

「アルケニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２〜１０個の炭素原子を有する（即ちＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル）、直鎖または分岐炭化水素鎖基を指す。本明細書で出現する場合は常に、「２〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「２〜１０個の炭素原子」は、そのアルケニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、１０を含み最大１０個の炭素原子からなり得ることを意味する。幾つかの実施形態では、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは、２〜５個の炭素原子を含む（例えばＣ_２〜Ｃ_５アルケニル）。アルケニル、例えばエテニル（即ちビニル）、プロパ−１−エニル（即ちアリル）、ブタ−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル等は、単結合によって分子の残りに結合している。本明細書において別段の指定がない限り、アルケニル基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは、１または２である）またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されている。

【0088】

「アルケニル−シクロアルキル」は、アルケニルおよびシクロアルキルが本明細書に開示の通りであり、アルケニルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の置換基の１つまたは複数によって場合によって置換されている−（アルケニル）シクロアルキル基を指す。

【0089】

「アルキニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含有し、２〜１０個の炭素原子を有する（即ちＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル）、直鎖または分岐炭化水素鎖基を指す。本明細書で出現する場合は常に、「２〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「２〜１０個の炭素原子」は、そのアルキニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、１０を含み最大１０個の炭素原子からなり得ることを意味する。幾つかの実施形態では、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは、２〜５個の炭素原子を含む（例えばＣ_２〜Ｃ_５アルキニル）。アルキニル、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等は、単結合によって分子の残りに結合している。本明細書において別段の指定がない限り、アルキニル基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは、１または２である）またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されている。

【0090】

「アルキニル−シクロアルキル」は、アルキニルおよびシクロアルキルが本明細書に開示の通りであり、アルキニルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の置換基の１つまたは複数によって場合によって置換されている−（アルキニル）シクロアルキル基を指す。

【0091】

「カルボキシアルデヒド」は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ基を指す。

【0092】

「カルボキシル」は、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ基を指す。

【0093】

「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。

【0094】

「シクロアルキル」は、炭素および水素のみを含有し、飽和または部分的に不飽和であってよい単環式または多環式基を指す。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有する基を含む（即ちＣ_２〜Ｃ_１０シクロアルキル）。本明細書で出現する場合は常に、「３〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「３〜１０個の炭素原子」は、そのシクロアルキル基が、３個の炭素原子等、１０を含み最大１０個の炭素原子からなり得ることを意味する。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基である。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル基である。シクロアルキル基の例には、それに限定されるものではないが、以下の部分、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニル等が含まれる。本明細書において別段指定されない限り、シクロアルキル基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは、１または２である）またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されている。

【0095】

「シクロアルキル−アルケニル」は、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明細書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の置換基の１つまたは複数によって場合によって置換されている−（シクロアルキル）アルケニル基を指す。

【0096】

「シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル」は、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明細書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の置換基の１つまたは複数によって場合によって置換されている−（シクロアルキル）ヘテロシクリル基を指す。

【0097】

「シクロアルキル−ヘテロアリール」は、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明細書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の置換基の１つまたは複数によって場合によって置換されている−（シクロアルキル）ヘテロアリール基を指す。

【0098】

「アルコキシ」という用語は、酸素を介して親構造に結合している直鎖、分岐、環式構造およびそれらの組合せの、１〜８個の炭素原子を含む基−Ｏ−アルキルを指す。それらの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。「低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を指す。幾つかの実施形態では、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルは、１〜４個の炭素原子の直鎖および分岐鎖両方のアルキルを包含するアルキル基である。

【0099】

「置換アルコキシ」という用語は、アルキル構成成分が置換されているアルコキシを指す（即ち、−Ｏ−（置換アルキル））。本明細書において別段の指定がない限り、アルコキシ基のアルキル部分は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは、１または２である）またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されている。

【0100】

「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ基が示した数の炭素原子を有する、カルボニル炭素を介して結合している式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−の基を指す。したがって、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニルリンカーに結合している、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。「低級アルコキシカルボニル」は、アルコキシ基が低級アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基を指す。幾つかの実施形態では、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシは、１〜４個の炭素原子の直鎖および分岐鎖両方のアルコキシ基を包含するアルコキシ基である。

【0101】

「置換アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル官能基を介して親部分に結合している基（置換アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す。本明細書において別段の指定がない限り、アルコキシカルボニル基のアルキル部分は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは、１または２である）またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されている。

【0102】

「アシル」は、カルボニル官能基を介して親構造に結合している基（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−を指す。幾つかの実施形態では、アシルはＣ_１〜Ｃ_１０アシル基であり、これは、アシルオキシ基のアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部分の鎖または環原子と、アシルのカルボニル炭素、即ち３つの他の環または鎖原子とカルボニルの総数を指す。Ｒ基がヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖原子は、鎖または環原子の総数に寄与する。本明細書において別段の指定がない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは、１または２である）またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されている。

【0103】

「アシルオキシ」は、「Ｒ」が、本明細書に記載のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるＲ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−基を指す。幾つかの実施形態では、アシルオキシはＣ_１〜Ｃ_４アシルオキシ基であり、これは、アシルオキシ基のアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部分の鎖または環原子と、アシルのカルボニル炭素、即ち３つの他の環または鎖原子とカルボニルの総数を指す。Ｒ基がヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖原子は、鎖または環原子の総数に寄与する。本明細書において別段の指定がない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは、１または２である、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは、１または２である）またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されている。

【0104】

「アミノ」または「アミン」は、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２基を指し、本明細書において別段の指定がない限り、各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。−Ｎ（Ｒ^ａ）_２基が、水素以外の２つのＲａを有する場合、それらは窒素原子と組み合わさって、４、５、６または７員環を形成することができる。例えば、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２は、それに限定されるものではないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意味する。本明細書において別段の指定がない限り、アミノ基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは、１または２である）またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されており、これらの部分のそれぞれは、本明細書に定義の通り、場合によって置換されていてもよい。

【0105】

「置換アミノ」という用語は、それぞれ前述の基−ＮＨＲ^ｄおよびＮＲ^ｄＲ^ｄのＮ−オキシドを指す。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば過酸化水素またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸で処理することによって調製できる。当業者には、Ｎ−酸化の実施のための反応条件が周知である。

【0106】

「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学部分を指し、Ｒは、その部分のそれぞれが、それ自体場合によって置換されていてもよい水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合している）からなる基から選択される。幾つかの実施形態では、アミドはＣ_１〜Ｃ_４アミドまたはアミド基であり、これは、基の炭素の総数にアミドカルボニルを含む。アミドの−Ｎ（Ｒ）_２のＲ_２は、場合によって、それが結合する窒素と一緒になって、４、５、６または７員環を形成することができる。本明細書において別段の指定がない限り、アミド基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルについて前述の置換基の１つまたは複数によって、場合によって独立に置換されている。アミドは、式（Ｉ）の化合物に結合し、それによってプロドラッグを形成するアミノ酸またはペプチド分子であってよい。本明細書に記載の化合物上の任意のアミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖は、アミド化することができる。かかるアミドを製造するための手順および特定の基は、当業者に公知であり、その全体が本明細書に参照によって組み込まれるＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３．ｓｕｐ．ｒｄ Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９９９年などの参考文献において容易に見ることができる。

【0107】

「芳香族」または「アリール」は、６〜１０個の環原子を有し（例えば、Ｃ_６〜Ｃ_１０芳香族またはＣ_６〜Ｃ_１０アリール）、炭素環式である共役したπ電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳香族基を指す（例えば、フェニル、フルオレニルおよびナフチル）。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子において自由原子価を有する二価の基は、置換フェニレン基と命名される。自由原子価を有する炭素原子から１つの水素原子を除去することによってその名称が「−イル」で終わる一価の多環式炭化水素基由来の二価の基は、対応する一価の基の名称に「−イデン」を付加することによって命名され、例えば２つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと命名される。本明細書で出現する場合は常に、「６〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「６〜１０個の環原子」は、そのアリール基が、６個の環原子、７個の環原子等、１０を含み最大１０個の環原子からなり得ることを意味する。この用語は、単環式または縮合環多環式（即ち環原子の隣接対を共有する環）基を含む。本明細書において別段の指定がない限り、アリール部分は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは、１または２である）またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されている。

【0108】

「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが本明細書に開示の通りであり、アリールおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の置換基の１つまたは複数によって場合によって置換されている（アリール）アルキル基を指す。

【0109】

「エステル」は、式−ＣＯＯＲの化学基を指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合している）からなる群から選択される。本明細書に記載の化合物上の任意のアミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖は、エステル化することができる。かかるエステルを製造するための手順および特定の基は、当業者に公知であり、その全体が本明細書に参照によって組み込まれるＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３．ｓｕｐ．ｒｄ Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９９９年などの参考文献において容易に見ることができる。本明細書において別段の指定がない限り、エステル基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（ＮＲ^ａ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは、１または２である）またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基によって、場合によって置換されている。

【0110】

「フルオロアルキル」は、先に定義の１つまたは複数のフルオロ基によって置換されている、先に定義のアルキル基、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル等を指す。フルオロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について先に定義の通り、場合によって置換されていてもよい。

【0111】

「ハロ」、「ハロゲン化物」あるいは「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、１つもしくは複数のハロ基またはそれらの組合せで置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造を含む。例えば、「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基をそれぞれ含む。

【0112】

「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、場合によって置換されているアルキル、アルケニルおよびアルキニルを含み、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、リンまたはそれらの組合せから選択される１つまたは複数の骨格鎖原子を有する。数値範囲、例えば合計の鎖長を指すＣ_１〜Ｃ_４ヘテロアルキル（この例では、４つの原子の長さである）を与えることができる。例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３基は「Ｃ_４」ヘテロアルキルと呼ばれ、これは、原子鎖長の記載にヘテロ原子の中心を含む。分子の残りとの結合は、ヘテロアルキル鎖のヘテロ原子または炭素のいずれかを介することができる。ヘテロアルキル基は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは、１または２である）またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。

【0113】

「ヘテロアルキルアリール」は、ヘテロアルキルおよびアリールが本明細書に開示の通りであり、ヘテロアルキルおよびアリールにそれぞれ適した置換基として記載の置換基の１つまたは複数によって場合によって置換されている−（ヘテロアルキル）アリール基を指す。

【0114】

「ヘテロアルキルヘテロアリール」は、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールが本明細書に開示の通りであり、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールにそれぞれ適した置換基として記載の置換基の１つまたは複数によって場合によって置換されている−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール基を指す。

【0115】

「ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールが本明細書に開示の通りであり、ヘテロアルキルおよびヘテロシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の置換基の１つまたは複数によって場合によって置換されている−（ヘテロアルキル）ヘテロシクロアルキル基を指す。

【0116】

「ヘテロアルキルシクロアルキル」は、ヘテロアルキルおよびシクロアルキルが本明細書に開示の通りであり、ヘテロアルキルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の置換基の１つまたは複数によって場合によって置換されている−（ヘテロアルキル）シクロアルキル基を指す。

【0117】

「ヘテロアリール」あるいは「複素環式芳香族」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたは複数の環ヘテロ原子を含み、単環式、二環式、三環式または四環式環系であってよい５〜１８員の芳香族基（例えばＣ_５〜Ｃ_１３ヘテロアリール）を指す。本明細書で出現する場合は常に、「５〜１８」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「５〜１８個の環原子」は、そのヘテロアリール基が、５個の環原子、６個の環原子等、１８を含み最大１８個の環原子からなり得ることを意味する。自由原子価を有する原子から１つの水素原子を除去することによってその名称が「−イル」で終わる一価のヘテロアリール基由来の二価の基は、対応する一価の基の名称に「−イデン」を付加することによって命名され、例えば２つの結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。Ｎ含有「複素環式芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合または非縮合であってよい。ヘテロアリール基のヘテロ原子（複数可）は、場合によって酸化されている。１つまたは複数の窒素原子は、存在する場合、場合によって四級化されている。ヘテロアリールは、環（複数可）の任意の原子を介して分子の残りに結合している。ヘテロアリールの例には、それに限定されるものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、およびチオフェニル（例えばチエニル）が含まれる。本明細書において別段の指定がない限り、ヘテロアリール部分は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは、１または２である）またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。

【0118】

ピリジニルＮ−オキシドなどの置換ヘテロアリールは、１つまたは複数のオキシド（−Ｏ−）置換基で置換されている環系も含む。

【0119】

「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書に記載のアリール部分を有し、本明細書に記載のアルキレン部分に結合しており、分子の残りとの結合がアルキレン基を介する部分を指す。

【0120】

「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２個の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む安定な３〜１８員の非芳香族環基を指す。本明細書で出現する場合は常に、「３〜１８」などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば「３〜１８個の環原子」は、そのヘテロシクロアルキル基が、３個の環原子、４個の環原子等、１８を含み最大１８個の環原子からなり得ることを意味する。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_５〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_４〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである。本明細書において別段の指定がない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環式、二環式、三環式または四環式環系であり、縮合または架橋環系を含み得る。ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよい。１つまたは複数の窒素原子は、存在する場合、場合によって四級化されている。ヘテロシクロアルキル基は、部分的または完全に飽和である。ヘテロシクロアルキルは、環（複数可）の任意の原子を介して分子の残りに結合することができる。かかるヘテロシクロアルキル基の例には、それに限定されるものではないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホルニルが含まれる。本明細書において別段の指定がない限り、ヘテロシクロアルキル部分は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは、１または２である）またはＰＯ_３（Ｒ^ａ）_２（各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）である１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。

【0121】

「ヘテロシクロアルキル」は、通常３〜７個の環原子を有する１つの非芳香族環が、少なくとも２個の炭素原子に加えて、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子、ならびに前述のヘテロ原子の少なくとも１個を含む組合せおよび通常３〜７個の環原子を有する他の環を含有し、場合によって、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、芳香族でない二環式環系も含む。

【0122】

「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間内に配列する方式のみにおいて異なる異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。「（．±．）」という用語は、適切な場合、ラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。絶対配置が公知でない分解された化合物は、それらがナトリウムＤラインの波長において平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と示すことができる。本明細書に記載の化合物の幾つかは、１つまたは複数の不斉中心を含有し、したがって、絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義付けることができるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体の形態を生じることができる。本発明の化学的実体、医薬組成物および方法は、ラセミ混合物を含むかかる全ての可能な異性体、光学的に純粋形態および中間体混合物を含むことを意味する。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来の技術を使用して分解することができる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、別段の指定がない限り、その化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが企図される。

【0123】

「部分」は、分子の特定の部分または官能基を指す。化学部分は、分子に含まれるまたはそれに付加される化学的実体と認識されることが多い。

【0124】

「ニトロ」は、−ＮＯ_２基を指す。

【0125】

「オキサ」は、−Ｏ−基を指す。

【0126】

「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。

【0127】

「互変異性体」は、互変異性化によって相互転換する構造的に異なる異性体である。「互変異性化」は、異性化の形態であり、酸−塩基科学のサブセットとみなされているプロトン回帰性（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）またはプロトン移動互変異性化を含む。「プロトン回帰性互変異性化」または「プロトン移動互変異性化」は、結合次数の変化、しばしば単結合と隣接二重結合の変換が伴うプロトンの遊走を含む。互変異性化が可能な場合（例えば溶液中で）、互変異性体の化学平衡に達することができる。互変異性化の例は、ケト−エノール互変異性化である。ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−２，４−ジオンおよび４−ヒドロキシペント−３−エン−２−オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例は、フェノール−ケト互変異性化である。フェノール−ケト互変異性化の具体例は、ピリジン−４−オールおよびピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体の相互変換である。

【0128】

本発明の化合物は、かかる化合物を構成する１つまたは複数の原子において、非天然の割合の原子の同位体を含有することもできる。例えば化合物は、例えばトリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）または炭素−１４（^１４Ｃ）などの放射性同位体で標識化することができる。本発明の化合物のあらゆる同位体変化は、それが放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲に包含される。

【0129】

「脱離基または原子」は、反応条件下で出発材料から開裂し、したがって特定部位における反応を促進する任意の基または原子である。別段の指定がない限り、かかる基の適切な例は、ハロゲン原子、メシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシ基である。

【0130】

「保護基」は、有機合成においてそれに関連する従来の意味を有し、即ちこの基は、多官能性化合物における１つまたは複数の反応性部位を選択的に遮断し、その結果、化学反応を別の非保護反応性部位上で選択的に行うことができ、選択的反応が完了した後に該基を容易に除去することができる。様々な保護基が、例えばＴ．Ｈ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９年）に開示されている。例えば、ヒドロキシ保護形態は、化合物に存在するヒドロキシ基の少なくとも１つがヒドロキシ保護基で保護されているものである。同様に、アミンおよび他の反応基を保護することもできる。

【0131】

「溶媒和物」は、薬学的に許容される溶媒の１つまたは複数の分子と物理的に結合した化合物（例えば、式Ｉから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩）を指す。「式Ｉの化合物」は、式Ｉの化合物および該化合物の溶媒和物、ならびにそれらの混合物を包含することを理解されよう。

【0132】

「置換されている」は、参照した基が、アシル、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、炭水化物、カーボネート、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、オキソ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、ホスフェート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素ならびに一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにそれらの被保護誘導体から個々に独立に選択される１つまたは複数の追加の基（複数可）で置換されていてもよいことを意味する。二置換アミノ基は、例えばモルホリノなどのアミノ基の窒素と一緒になって環を形成するものを包含する。置換基それら自体が置換されていてもよく、例えばシクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｋｙｌ）置換基は、１つまたは複数の環炭素等において置換されたハロゲン化物を有することができる。先の置換基の保護誘導体を形成することができる保護基は、当業者に公知であり、先のＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓなどの参考文献に見ることができる。

【0133】

「スルファニル」は、以下の基、−Ｓ−（場合によって置換されているアルキル）、−Ｓ−（場合によって置換されているアリール）、−Ｓ−（場合によって置換されているヘテロアリール）および−Ｓ−（場合によって置換されているヘテロシクロアルキル）を指す。

【0134】

「スルフィニル」は、以下の基、−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（場合によって置換されているアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（場合によって置換されているアミノ）、−Ｓ（Ｏ）−（場合によって置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（場合によって置換されているヘテロアリール）および−Ｓ（Ｏ）−（場合によって置換されているヘテロシクロアルキル）を指す。

【0135】

「スルホニル」は、以下の基、−Ｓ（Ｏ_２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ_２）−（場合によって置換されているアルキル）、−Ｓ（Ｏ_２）−（場合によって置換されているアミノ）、−Ｓ（Ｏ_２）−（場合によって置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ_２）−（場合によって置換されているヘテロアリール）および−Ｓ（Ｏ_２）−（場合によって置換されているヘテロシクロアルキル）を指す。

【0136】

「スルホンアミジル」または「スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲＲ基を指し、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合している）からなる群から独立に選択される。−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲＲ基の−ＮＲＲのＲ基は、それが結合する窒素と一緒になって、４、５、６または７員環を形成することができる。幾つかの実施形態では、スルホンアミドは、Ｃ_１〜Ｃ_１０スルホンアミドであり、スルホンアミドの各Ｒは、合計１個の炭素、２個の炭素、３個の炭素または４個の炭素を含有する。スルホンアミド基は、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載した置換基の１つまたは複数によって、場合によって置換されている。

【0137】

「スルホキシル」は、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ基を指す。

【0138】

「スルホネート」は、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＯＲ基を指し、各Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合している）からなる群から選択される。スルホネート基は、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載した置換基の１つまたは複数によって、Ｒ上で場合によって置換されている。

【0139】

置換基が、左から右に書かれたそれらの従来の化学式によって特定されている場合、それらは、右から左の構造を書いたものから得られる化学的に同一の置換基を同様に包含し、例えば−ＣＨ_２Ｏ−は−ＯＣＨ_２−に等しい。

【0140】

本発明の化合物は、例えば多形体、疑似多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、配座多形および化合物の非晶形、ならびにそれらの混合物を含む、それらの化合物の結晶形および非晶形も含む。「結晶形」、「多形体」および「新規形態」は、本明細書では変換可能に使用することができ、特定の結晶形または非晶形に言及しない限り、例えば、多形体、疑似多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、配座多形および非晶形、ならびにそれらの混合物を含む、化合物の全ての結晶形および非晶形を含むことを意味する。

【0141】

化学的実体には、それに限定されるものではないが、式Ｉの化合物ならびにそれらの全ての薬学的に許容される形態が含まれる。本明細書に引用した、化合物の薬学的に許容される形態には、薬学的に許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグおよびそれらの混合物が含まれる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。したがって、「化学的実体（単数）」および「化学的実体（複数）」という用語は、薬学的に許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物も包含する。

【0142】

さらに、式Ｉの化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。その逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、適切な有機溶媒に遊離塩基を溶解し、酸でその溶液を処理することによって生成することができる。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩の調製に使用できる様々な合成方法を認識されよう。

【0143】

一態様では、本発明は、式Ｉの化合物

【0144】

【化17】

または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｗ_ｄは、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｂは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキルまたは式ＩＩの部分であり、

【0145】

【化18】

式中、Ｗ_ｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
ｑは、０、１、２、３または４の整数であり、
Ｘは、存在しないか、または−（ＣＨ（Ｒ^９））_ｚ−であり、ｚは、１、２、３または４の整数であり、
Ｙは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ^９）_ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^９）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ^９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｒ^９）_２−または−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ^９）_ｚ−であり、
Ｒ^１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカーボネートであり、
Ｒ^２は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカーボネートであり、
Ｒ^３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_５アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ヘテロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アミド、アミノ、アシル、Ｃ_１〜Ｃ_４アシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり、
Ｒ^９の各存在は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＣ_２〜Ｃ_１０ヘテロアルキルである。

【0146】

幾つかの実施形態では、Ｂは、それに限定されるものではないが、−（ＣＨ_２）_２−ＮＲ^ａＲ^ａ（各Ｒ^ａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）を含む非置換または置換アルキルであり、あるいはＮＲ^ａＲ^ａは一緒に組み合わさって環状部分を形成し、それには、限定されるものではないがピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが含まれる。幾つかの実施形態では、Ｂは、非置換または置換アミノである。幾つかの実施形態では、Ｂは、非置換または置換ヘテロアルキルである。

【0147】

【化19】

幾つかの実施形態では、Ｂは、式ＩＩの部分であり、Ｗ_ｃは、非置換または置換アリール、置換フェニル、それに限定されるものではないが、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イルまたはピラジン−２−イルを含む非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換単環式ヘテロアリール、非置換または置換二環式ヘテロアリール、環原子として２つのヘテロ原子を含むヘテロアリール、窒素環原子を含む非置換または置換ヘテロアリール、２つの窒素環原子を含むヘテロアリール、環原子として窒素および硫黄を含むヘテロアリール、それに限定されるものではないが、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニルおよびピペリジニルを含む非置換または置換ヘテロシクロアルキル、それに限定されるものではないが、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む非置換または置換シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである。

【0148】

幾つかの実施形態では、Ｂは、以下の部分の１つである。

【0149】

【化20】

【0150】

【化21】

【0151】

【化22】

幾つかの実施形態では、Ｂは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールアルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１つまたは複数によって置換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。

【0152】

幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、水素、非置換または置換アルキル、非置換または置換ヘテロアルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキルあるいは非置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、非置換または置換アリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールあるいは非置換または置換ヘテロアリールアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換アミド、非置換または置換アミノである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、非置換または置換アシル、非置換または置換アシルオキシ、非置換または置換アルコキシカルボニルあるいは非置換または置換スルホンアミドである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉおよび−Ｂｒを含むハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、非置換または置換ホスフェート、非置換または置換尿素およびカーボネートからなる群から選択される。

【0153】

幾つかの実施形態では、Ｒ^１がアルキルである場合、Ｒ^１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルである。

【0154】

幾つかの実施形態では、Ｒ^１がアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミドまたはヒドロキシである場合、Ｒ^１は、ホスフェートまたは非置換尿素または置換尿素または炭酸またはカーボネートによって置換されている。

【0155】

幾つかの実施形態では、Ｒ^１がアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドである場合、Ｒ^１は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１つまたは複数によって置換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。

【0156】

幾つかの実施形態では、Ｒ^２は、非置換または置換アルキル、非置換または置換ヘテロアルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキルおよび非置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである。幾つかの実施形態では、Ｒ^２は、非置換または置換アリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールあるいは非置換または置換ヘテロアリールアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^２は、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換アミド、非置換または置換アミノである。幾つかの実施形態では、Ｒ^２は、非置換または置換アシル、非置換または置換アシルオキシ、非置換または置換アルコキシカルボニルあるいは非置換または置換スルホンアミドである。幾つかの実施形態では、Ｒ^２は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであるハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ^２は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、炭酸およびカーボネートからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ^２は、非置換または置換ホスフェートである。幾つかの実施形態では、Ｒ^２は、非置換または置換尿素である。幾つかの実施形態では、Ｒ^２がアルキルである場合、Ｒ^２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルである。

【0157】

幾つかの実施形態では、Ｒ^２がアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミドまたはヒドロキシである場合、Ｒ^２は、ホスフェートによって置換され、尿素によって置換され、またはカーボネートによって置換されている。

【0158】

幾つかの実施形態では、Ｒ^２がアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドである場合、Ｒ^２は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１つまたは複数によって置換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。

【0159】

幾つかの実施形態では、ｑは整数０である。幾つかの実施形態では、ｑは整数１である。幾つかの実施形態では、ｑは整数２である。幾つかの実施形態では、ｑは整数３である。幾つかの実施形態では、ｑは整数４である。

【0160】

式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ^３は、水素、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニルおよび非置換または置換アルキニルからなる群から選択されるメンバーである。幾つかの実施形態では、Ｒ^３は、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換シクロアルキルあるいは非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^３は、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換アミド、非置換または置換アミノである。幾つかの実施形態では、Ｒ^３は、非置換または置換アシル、非置換または置換アシルオキシ、非置換または置換アルコキシカルボニルあるいは非置換または置換スルホンアミドである。幾つかの実施形態では、Ｒ^３は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであるハロである。

【0161】

幾つかの実施形態では、Ｒ^３は、シアノ、ヒドロキシおよびニトロからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ^３がアルキルである場合、Ｒ^３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^３は−ＣＦ_３である。

【0162】

幾つかの実施形態では、Ｒ^３がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドである場合、Ｒ^３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１つまたは複数で置換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。

【0163】

式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ^５は、水素、非置換または置換アルキル（それに限定されるものではないが非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルを含む）である。幾つかの実施形態では、Ｒ^５は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_２〜Ｃ_５アルケニルを含む非置換または置換アルケニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^５は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_２〜Ｃ_５アルキニルを含む非置換または置換アルキニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^５は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキルを含む非置換または置換シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^５は、非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^５は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_４ヘテロアルキルを含む非置換または置換ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^５は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシを含む非置換または置換アルコキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ^５は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_４アミドを含む非置換または置換アミドである。幾つかの実施形態では、Ｒ^５は、非置換または置換アミノである。幾つかの実施形態では、Ｒ^５は、非置換または置換アシル、非置換または置換アシルオキシ、非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_４アシルオキシ、非置換または置換アルコキシカルボニル、非置換または置換スルホンアミドあるいは非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_４スルホンアミドである。幾つかの実施形態では、Ｒ^５は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであるハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ^５は、シアノ、ヒドロキシおよびニトロからなる群から選択される。幾つかの他の実施形態では、Ｒ^５は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＦ_３である。

【0164】

幾つかの実施形態では、Ｒ^５がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドである場合、Ｒ^５は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１つまたは複数で場合によって置換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。

【0165】

式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、水素、非置換または置換アルキル（それに限定されるものではないが非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルを含む）である。幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_２〜Ｃ_５アルケニルを含む非置換または置換アルケニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_２〜Ｃ_５アルキニルを含む非置換または置換アルキニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキルを含む非置換または置換シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_４ヘテロアルキルを含む非置換または置換ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシを含む非置換または置換アルコキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_４アミドを含む非置換または置換アミドである。幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、非置換または置換アミノである。幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、非置換または置換アシル、非置換または置換アシルオキシ、非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_４アシルオキシ、非置換または置換アルコキシカルボニル、非置換または置換スルホンアミドあるいは非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_４スルホンアミドである。幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであるハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、シアノ、ヒドロキシおよびニトロからなる群から選択される。幾つかの他の実施形態では、Ｒ^６は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＦ_３である。

【0166】

幾つかの実施形態では、Ｒ^６がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドである場合、Ｒ^６は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１つまたは複数で場合によって置換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。

【0167】

式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ^７は、水素、非置換または置換アルキル（それに限定されるものではないが非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルを含む）である。幾つかの実施形態では、Ｒ^７は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_２〜Ｃ_５アルケニルを含む非置換または置換アルケニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^７は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_２〜Ｃ_５アルキニルを含む非置換または置換アルキニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^７は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキルを含む非置換または置換シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^７は、非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^７は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_４ヘテロアルキルを含む非置換または置換ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^７は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシを含む非置換または置換アルコキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ^７は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_４アミドを含む非置換または置換アミドである。幾つかの実施形態では、Ｒ^７は、非置換または置換アミノである。幾つかの実施形態では、Ｒ^７は、非置換または置換アシル、非置換または置換アシルオキシ、非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_４アシルオキシ、非置換または置換アルコキシカルボニル、非置換または置換スルホンアミドあるいは非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_４スルホンアミドである。幾つかの実施形態では、Ｒ^７は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであるハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ^７は、シアノ、ヒドロキシおよびニトロからなる群から選択される。幾つかの他の実施形態では、Ｒ^７は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＦ_３である。

【0168】

幾つかの実施形態では、Ｒ^７がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドである場合、Ｒ^７は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１つまたは複数で場合によって置換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。

【0169】

式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ^８は、水素、非置換または置換アルキル（それに限定されるものではないが非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルを含む）である。幾つかの実施形態では、Ｒ^８は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_２〜Ｃ_５アルケニルを含む非置換または置換アルケニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^８は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_２〜Ｃ_５アルキニルを含む非置換または置換アルキニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^８は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキルを含む非置換または置換シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^８は、非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^８は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_４ヘテロアルキルを含む非置換または置換ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^８は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシを含む非置換または置換アルコキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ^８は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_４アミドを含む非置換または置換アミドである。幾つかの実施形態では、Ｒ^８は、非置換または置換アミノである。幾つかの実施形態では、Ｒ^８は、非置換または置換アシル、非置換または置換アシルオキシ、非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_４アシルオキシ、非置換または置換アルコキシカルボニル、非置換または置換スルホンアミドあるいは非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_４スルホンアミドである。幾つかの実施形態では、Ｒ^８は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであるハロである。幾つかの実施形態では、Ｒ^８は、シアノ、ヒドロキシおよびニトロからなる群から選択される。幾つかの他の実施形態では、Ｒ^８は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、ｎ−プロピル、イソプロピル、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３または−ＣＦ_３である。

【0170】

幾つかの実施形態では、Ｒ^８がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドである場合、Ｒ^８は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１つまたは複数で場合によって置換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。

【0171】

式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はＨである。

【0172】

式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｘは存在しない。幾つかの実施形態では、Ｘは−（ＣＨ（Ｒ^９））_ｚであり、ｚは、１、２、３または４の整数である。

【0173】

幾つかの実施形態では、Ｒ^９は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルを含む非置換または置換アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^９は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルを含む非置換または置換シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^９は、メチルまたは水素である。幾つかの実施形態では、Ｒ^９は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_２〜Ｃ_１０ヘテロアルキルを含む非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^９は、それに限定されるものではないが、非置換または置換Ｃ_２〜Ｃ_１０ヘテロアルキルを含む非置換または置換ヘテロアルキルである。

【0174】

Ｒ^９が先のいずれかである場合、幾つかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−または−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−である。幾つかの実施形態では、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ_３）−である場合、−ＣＨ（ＣＨ_３）−は、（Ｓ）−または（Ｒ）−立体化学的配置である。

【0175】

式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｙは存在しない。幾つかの実施形態では、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^９）（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^９）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ^９）Ｃ（Ｒ^９）_２−（−Ｎ（Ｒ^９）ＣＨ_２−、特に−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＣＨ_２−またはＮ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２−など）、−Ｎ（Ｒ^９）−、−Ｎ（ＣＨ_３）−、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−または−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−である。幾つかの実施形態では、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ^９）_ｚ−であり、ｚは、１、２、３または４の整数である。

【0176】

幾つかの実施形態では、Ｘ−Ｙは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−、（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−または（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＮＨ−である。幾つかの実施形態では、Ｘ−Ｙは、−Ｎ（ＣＨ_３）₋ＣＨ_２−、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＣＨ_２−または−ＮＨＣＨ_２−である。

【0177】

式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｗ_ｄは、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、非置換または置換アリールおよび非置換または置換ヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーである。幾つかの実施形態では、Ｗ_ｄは、非置換または置換単環式ヘテロアリールあるいは非置換または置換二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｗ_ｄは、少なくとも１つのヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール、例えば少なくとも１つの窒素環原子を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｗ_ｄは、少なくとも２つのヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール、例えば少なくとも２つの窒素環原子を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｗ_ｄは、ＸＹに結合している環中に２つのヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｗ_ｄは、ＸＹが結合している環中に２つの窒素環原子を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｗ_ｄは、４つのヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール、例えば４つの窒素環原子を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｗ_ｄは、非置換または置換４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル、非置換または置換７−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル、非置換または置換６−メチレニル−９Ｈ−プリン−６−イルあるいは非置換または置換６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イルである。

【0178】

幾つかの実施形態では、Ｗ_ｄは以下の１つである。

【0179】

【化23】

式中、Ｒ^ａは、水素、ハロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１１は、Ｈ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、
Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル、シアノ、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。

【0180】

幾つかの実施形態では、Ｗｄは、

【0181】

【化24】

である。

【0182】

幾つかの実施形態では、Ｗ_ｄは、

【0183】

【化25】

である。

【0184】

幾つかの実施形態では、Ｗ_ｄは、

【0185】

【化26】

である。

【0186】

幾つかの実施形態では、Ｗ_ｄは、

【0187】

【化27】

である。

【0188】

Ｗ_ｄの幾つかの実施形態では、Ｒ^ａは、水素、ハロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル（ａｌｋｅｎｙ）、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換ヘテロアルキルおよび非置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーである。

【0189】

Ｗ_ｄの幾つかの実施形態では、Ｒ^ａがアルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ^ａは、ホスフェート、尿素またはカーボネートによって置換されている。

【0190】

式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ^１１は、水素、非置換または置換アルキル、および−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒを含むハロからなる群のメンバーである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１１は、非置換または置換アミノ、非置換または置換アミド、ヒドロキシあるいは非置換または置換アルコキシである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１１は、ホスフェート、非置換または置換尿素またはカーボネートである。

【0191】

幾つかの実施形態では、Ｒ^１１がアルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシである場合、Ｒ^１１は、ホスフェート、尿素またはカーボネートによって置換されている。

【0192】

式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、−Ｘ−Ｙ−Ｗ_ｄは、以下の部分の１つである。

【0193】

【化28】

【0194】

【化29】

式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ^１２は、水素、シアノ、ハロ、非置換または置換アルキル、および非置換または置換アルキニル、非置換または置換アルケニルからなる群のメンバーである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１２は、非置換または置換アリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１２は、非置換または置換ヘテロアリールであり、それには、限定されるものではないが、５員環を有するヘテロアリール、６員環を有するヘテロアリール、少なくとも１つの窒素環原子を有するヘテロアリール、２つの窒素環原子を有するヘテロアリール、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールが含まれる。幾つかの実施形態では、Ｒ^１２は、非置換または置換ヘテロシクロアルキルであり、それには、限定されるものではないが、１つの窒素環原子を有するヘテロシクロアルキル、１つの酸素環原子を有するヘテロシクロアルキルが含まれ、Ｒ^１２は、１つの硫黄環原子を有するヘテロシクロアルキル、５員のヘテロシクロアルキル、６員のヘテロシクロアルキル、飽和ヘテロシクロアルキル、不飽和ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル環に結合した不飽和部分を有するヘテロシクロアルキル、オキソによって置換されているヘテロシクロアルキルおよび２つのオキソによって置換されているヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１２は、それに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１つのオキソによって置換されているシクロアルキル、シクロアルキル環に結合している不飽和部分を有するシクロアルキルを含む非置換または置換シクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１２は、非置換または置換アミド、カルボン酸、非置換または置換アシルオキシあるいは非置換または置換アルコキシカルボニルである。

【0195】

幾つかの実施形態では、Ｒ^１２がアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである場合、Ｒ^１２は、ホスフェートで置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ^１２がアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである場合、Ｒ^１２は、尿素で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｒ^１２がアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである場合、Ｒ^１２は、カーボネートで置換されている。

【0196】

幾つかの実施形態では、Ｒ^１２がアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミドまたはアシルオキシである場合、Ｒ^１２は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの１つまたは複数で置換されており、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。

【0197】

幾つかの実施形態では、Ｗ_ｄのＲ^１２は、以下の部分の１つである。

【0198】

【化30】

【0199】

【化31】

幾つかの実施形態では、Ｗ_ｄは、式ＩＩＩのピラゾロピリミジンである。

【0200】

【化32】

式中、Ｒ^１１は、Ｈ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１１は、アミノであり、Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１１は、アミノであり、Ｒ^１２は、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１１は、アミノであり、Ｒ^１２は、単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１１は、アミノであり、Ｒ^１２は、二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１１は、アミノであり、Ｒ^１２は、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアミドである。

【0201】

本発明の幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶの構造を有する化合物である。

【0202】

【化33】

式ＩＶの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ^１１は、Ｈ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^１１は、アミノであり、Ｒ^１２は、アルキル、アルケニル、ヘテロアリール、アリールまたはヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１１は、アミノであり、Ｒ^１２は、シアノ、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。

【0203】

幾つかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＶ−Ａの化合物である。

【0204】

【化34】

本発明はまた、式Ｖ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、ＶＩまたはＶＩ−Ａのいずれかの構造を有する式Ｉの化合物を提供する。

【0205】

【化35】

式Ｉの化合物について開示の要素およびそれらの置換基のいずれも、任意の組合せで使用することができる。

【0206】

一態様では、Ｒ_３は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣｌまたはＦであり、Ｂは、式ＩＩの部分であり、

【0207】

【化36】

式中、Ｗ_ｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ^１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ_３、イソプロピル、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、ニトロまたはホスフェートであり、Ｒ^２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロであり、ｑは、０、１、２、３または４の整数であり、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり、Ｘは、存在しないか、または（ＣＨ_２）_ｚであり、ｚは１であり、Ｙは、存在しないか、または−Ｎ（Ｒ^９）−であり、Ｒ^９は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_２〜Ｃ_１０ヘテロアルキルであり、Ｗ_ｄは、ピラゾロピリミジンまたはプリンである。

【0208】

別の態様では、Ｒ_３は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣｌまたはＦであり、Ｂは、式ＩＩの部分であり、これは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ^１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ_３、イソプロピル、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、ニトロまたはホスフェートであり、Ｒ^２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロであり、ｑは、０、１または２であり、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり、Ｘは、存在しないか、または（ＣＨ_２）_ｚであり、ｚは１であり、Ｙは、存在しないか、または−Ｎ（Ｒ^９）−であり、Ｒ^９は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｗ_ｄは、

【0209】

【化37】

であり、
Ｒ^１１は、アミノであり、Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである。

【0210】

別の態様では、Ｒ_３は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣｌまたはＦであり、Ｂは、式ＩＩの部分であり、これは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ^１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ_３、イソプロピル、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、ニトロまたはホスフェートであり、Ｒ^２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロであり、ｑは、０、１または２であり、Ｘは、（ＣＨ_２）_ｚであり、ｚは１であり、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり、Ｙは、存在せず、Ｗ_ｄは、

【0211】

【化38】

であり、
Ｒ^１１は、アミノであり、Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである。

【0212】

別の態様では、Ｒ_３は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣｌまたはＦであり、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ^１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ_３、イソプロピル、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、ニトロまたはホスフェートであり、Ｒ^２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノまたはニトロであり、ｑは、０、１または２であり、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり、Ｘは、（ＣＨ_２）_ｚであり、ｚは１であり、Ｘは、（ＣＨ_２）_ｚであり、ｚは１であり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ^９）−であり、Ｒ^９は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｗ_ｄは、

【0213】

【化39】

である。

【0214】

Ｒ^１１は、アミノであり、Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである。

【0215】

別の態様では、Ｒ_３は、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣｌまたはＦであり、Ｂは、アルキルまたは式ＩＩの部分であり、

【0216】

【化40】

式中、Ｗ_ｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、ｑは、０、１、２、３または４の整数であり、Ｒ^１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ_３、イソプロピル、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、ニトロまたはホスフェートであり、Ｒ^２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフェートであり、ｑは、０、１または２であり、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり、Ｘは、存在しないか、または（ＣＨ（Ｒ^９））_ｚであり、ｚは、１、２、３または４の整数であり、Ｙは、存在しないか、−Ｎ（Ｒ^９）−または−Ｎ（Ｒ^９）ＣＨ（Ｒ^９）−であり、Ｒ^９は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、Ｗ_ｄは、ピラゾロピリミジンまたはプリンである。

【0217】

別の態様では、Ｒ_３は、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣｌまたはＦであり、Ｂは、アルキルまたは式ＩＩの部分であり、これは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ^１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ_３、イソプロピル、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、ニトロまたはホスフェートであり、Ｒ^２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフェートであり、ｑは、０、１または２であり、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり、Ｘは、存在しないか、または（ＣＨ（Ｒ^９））_ｚであり、ｚは、１、２、３または４の整数であり、Ｙは、存在しないか、−Ｎ（Ｒ^９）−または−Ｎ（Ｒ^９）ＣＨ（Ｒ^９）−であり、Ｒ^９は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｗ_ｄは、

【0218】

【化41】

であり、Ｒ^１１は、アミノであり、Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニル（aloxycarbonyl）またはアミドである。

【0219】

別の態様では、Ｒ_３は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣｌまたはＦであり、Ｂは、アルキルまたは式ＩＩの部分であり、これは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ^１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ_３、イソプロピル、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、ニトロまたはホスフェートであり、Ｒ^２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフェートであり、ｑは、０、１または２であり、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり、Ｘは、（ＣＨ（Ｒ^９））_ｚであり、ｚは、整数１であり、Ｙは、存在しないか、または−Ｎ（Ｒ^９）ＣＨ（Ｒ^９）−であり、Ｒ^９は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｗ_ｄは、

【0220】

【化42】

であり、Ｒ^１１は、アミノであり、Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。

【0221】

別の態様では、Ｒ_３は、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣｌまたはＦであり、Ｂは、式ＩＩの部分であり、これは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ^１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ_３、イソプロピル、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、ニトロまたはホスフェートであり、Ｒ^２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフェートであり、ｑは、０、１または２であり、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり、Ｘは、存在しないか、または（ＣＨ（Ｒ^９））_ｚであり、ｚは、１、２、３または４の整数であり、Ｙは、存在しないか、−Ｎ（Ｒ^９）−または−Ｎ（Ｒ^９）ＣＨ（Ｒ^９）−であり、Ｒ^９は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｗ_ｄは、

【0222】

【化43】

である。

【0223】

別の態様では、Ｒ_３は、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣｌまたはＦであり、Ｂは、式ＩＩの部分であり、これは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ^１は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ_３、イソプロピル、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、ニトロまたはホスフェートであり、Ｒ^２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはホスフェートであり、ｑは、０、１または２であり、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり、Ｘは、存在せず、Ｙは、−Ｎ（Ｒ^９）ＣＨ（Ｒ^９）−であり、Ｒ^９は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｗ_ｄは、

【0224】

【化44】

である。

【0225】

式ＩＶ−Ａの下位構造を有する、本発明のさらなる例示的化合物が開示される。

【0226】

【化45】

式ＩＶ−Ａの構造を有する本発明の幾つかの例示的化合物は、Ｒ^３が、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆまたは−ＣＨ_３であり、それを表１に記載の任意のＢ部分および表２に記載の任意のＲ^１２と組み合わせた化合物を含む。式ＩＶ−Ａの化合物は、Ｒ^３、ＢおよびＲ^１２の任意の組合せを含む。式ＩＶ−Ａのさらなる例示的化合物を、表４に示す。

【0227】

【表1-1】

【0228】

【表1-2】

【0229】

【表1-3】

【0230】

【表1-4】

【0231】

【表2-1】

【0232】

【表2-2】

【0233】

【表2-3】

本発明の他の例示的化合物は、式Ｖ−Ａの構造を有し、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＦまたはＣＨ_３であるＲ^３および−Ｈ、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３であるＲ^９と共に、Ｂは、表２に記載の部分である。

【0234】

【化46】

本発明の他の例示的化合物は、式Ｖ−Ｂの構造を有し、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＦまたはＣＨ_３であるＲ^３および−Ｈ、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３であるＲ^９と共に、Ｂは、表２に記載の部分である。

【0235】

【化47】

本発明の他の例示的化合物は、式ＶＩ−Ａの構造を有し、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＦまたはＣＨ_３であるＲ^３および−Ｈ、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３であるＲ^９と共に、Ｂは、表２に記載の部分である。

【0236】

【化48】

本発明の他の例示的化合物には、それに限定されるものではないが、以下のものが含まれる。

【0237】

【化49】

【0238】

【化50】

本明細書に記載の化学的実体は、本明細書の１つもしくは複数の例示的スキームおよび／または当技術分野で周知の技術に従って合成することができる。

【0239】

他に相反する記載がなければ、本明細書に記載の反応は、大気圧で、一般に−１０℃〜２００℃の温度範囲内で実施される。さらに、別段指定される場合を除き、反応時間および条件は概算であることを企図し、例えばおよそ大気圧において、約−１０℃〜約１１０℃の温度範囲内で約１〜約２４時間にわたって実施され、反応は、終夜平均約１６時間静置される。

【0240】

それぞれ「溶媒」、「有機溶媒」または「不活性溶媒」という用語は、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、ピリジン等を含む、それに関して記載の反応条件下で不活性な溶媒を意味する。他に相反する記載がなければ、本明細書に記載の反応で使用される溶媒は、不活性な有機溶媒である。他に相反する記載がなければ、限定試薬の各グラムについて、溶媒１ｃｃ（またはｍＬ）は、体積当量を構成する。

【0241】

本明細書に記載の化学的実体および中間体の単離および精製は、所望により、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまたは厚層クロマトグラフィー、あるいはこれらの手順の組合せなどの任意の適切な分離または精製手順によって行うことができる。適切な分離および単離手順の具体例は、以下の実施例を参照することによって得られる。しかし、他の同等の分離または単離手順を使用することもできる。

【0242】

所望に応じて、本発明の化合物の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、存在する場合には当業者に公知の方法によって、例えば分離できるジアステレオマー塩または錯体を形成することによって、例えば結晶化によって、分離できるジアステレオマー誘導体の形成を介して、例えば結晶化、ガス液体または液体クロマトグラフィー、あるエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化または還元、その後の修飾および非修飾エナンチオマーの分離、あるいはキラル環境、例えば結合キラルリガンドを用いるまたはキラル溶媒の存在下でのシリカなどのキラル支持体の下でのガス液体または液体クロマトグラフィーによって分解することができる。あるいは、特異的エナンチオマーは、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成によって、あるいは不斉転換によってあるエナンチオマーから他のエナンチオマーに変換することによって合成することができる。

【0243】

本明細書に記載の化合物は、場合によって、薬学的に許容される酸と接触させて、対応する酸付加塩を形成することができる。

【0244】

場合によって置換されている出発化合物および他の反応物の多くは、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）から市販されており、または一般に使用されている合成方法を使用して、当業者によって容易に調製され得る。

【0245】

本発明の化合物は、一般に周知の合成方法の適切な組合せによって、一般に合成することができる。これらの化学的実体の合成に有用な技術は、本開示に基付いて、関連技術の業者には容易に明らかとなり、利用できるものである。

【0246】

本発明の化合物は、当技術分野の公知の合成方法の適切な組合せによって合成することができる。以下の議論は、本発明の化合物の製造における使用に利用できる様々な方法の幾つかを例示するために提供され、本発明の化合物の調製に使用できる反応の範囲または反応のシーケンスを制限するものではない。

【0247】

反応スキーム１

【0248】

【化51】

スキーム１、ステップ１に関して、式１０１の化合物（式中、ＸはＮまたはＣＲ^７である）を、例えば、式１０２の化合物とのＨｅｃｋカップリング、その後のメタノール中での酸触媒の環化の２ステップ過程を介して、式１０３の化合物に変換する。生成物である式１０３の化合物を単離する。スキーム１、ステップ２に関して、式１０３の化合物を、例えば適切に置換されたアニリンを用いる反応を介して、式１０４の化合物に変換する。生成物である式１０４の化合物を単離する。スキーム１、ステップ３に関して、式１０４の化合物を、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いる還元を介して、式１０５の化合物に変換する。生成物である式１０５の化合物を単離する。スキーム１、ステップ４に関して、式１０５の化合物を、例えば塩化チオニルとの反応を介して、式１０６の化合物に変換する。生成物である式１０６の化合物を単離する。スキーム１、ステップ５に関して、式１０６の化合物を、例えばピラゾロピリミジンを用いるアルキル化を介して、炭酸カリウムなどの塩基を使用して、式１０７の化合物に変換する。生成物である式１０７の化合物を単離する。スキーム１、ステップ６に関して、式１０７の化合物を、例えば鈴木反応を介して、式１０８の化合物に変換する。生成物である式１０８の化合物を単離し、必要に応じて精製する。

【0249】

反応スキーム２

【0250】

【化52】

【0251】

【化53】

スキーム２、ステップ１に関して、式２０１の化合物（式中、ＸはＮまたはＣＲ^７である）を、例えば酸塩化物、例えば塩化オキサリルの導入に適した試薬を用いて、式２０２の化合物に変換する。生成物である式２０２の化合物を、場合によって単離する。スキーム２、ステップ２に関して、式２０２の化合物を、例えばアリールアミンとの例えば反応を介して、式２０３の化合物に変換する。生成物である式２０３の化合物を単離する。スキーム２、ステップ３に関して、式２０３の化合物を、例えば適切なビニルスタンナンを使用するスティルカップリングを介して、式２０４の化合物に変換する。生成物である式２０４の化合物を単離する。スキーム２、ステップ４に関して、式２０４の化合物を、酢酸クロロエチルおよび水酸化ナトリウム塩基との反応を介して、第３級アミドである式２０５の化合物に変換する。式２０５の化合物を単離する。スキーム２、ステップ５に関して、式２０５の化合物を、例えば四酸化オスモニウムおよび過ヨウ素酸（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｔｅ）ナトリウムを使用して、アルデヒドに酸化する。生成物である式２０６の化合物を単離する。スキーム２、ステップ６に関して、式２０６の化合物を、例えば炭酸セシウムなどの塩基とのエタノール中アルドール反応を介して、式１０４の化合物に変換する。生成物である式１０４の化合物を単離する。スキーム２、ステップ７に関して、式１０４の化合物を、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いる還元によって、第１級アルコールに還元して式１０５の化合物を得、それを単離する。スキーム２、ステップ８に関して、式１０５の化合物を、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンとの反応を介して、式２０７の化合物に変換する。式２０７の化合物を、単離する。この化合物は、本発明の化合物の合成における中心的中間体であり得る。

【0252】

反応スキーム３

【0253】

【化54】

スキーム３、ステップ９に関して、反応スキーム２に記載の通り合成した式２０７の化合物（式中、ＸはＮまたはＣＲ^７である）を、塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドの存在下で、式２０８の化合物とのカップリングを介して、式１０７の化合物に変換する。式１０７の化合物を単離する。スキーム３、ステップ１０に関して、式１０７の化合物を、例えば、カップリング触媒および塩基、例えば酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィンおよび炭酸ナトリウムの存在下で、例えばアリールボロン酸とのカップリングを介して、式１０８の化合物に変換する。式１０８の化合物を単離する。

【0254】

反応スキーム４

【0255】

【化55】

反応スキーム４、ステップ１に関して、ヨードエステル４０１を、パラジウム触媒、ヨウ化銅およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下でアルキンと反応させて、そのアルキンを化合物４０１のアリールコアとカップリングして、式４０２の化合物を得る。式４０２の化合物を必要に応じて単離する。反応スキーム４、ステップ２に関して、式４０２を水酸化カリウム塩基で処理して、反応生成物が酸性化される場合にはカルボン酸である式４０３の化合物、またはその塩を得る。式４０３の化合物を必要に応じて単離する。反応スキーム４、ステップ３に関して、式４０３の化合物をビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）およびＴＥＡで処理して、分子内閉環を行って、式４０４の化合物を得る。式４０４の化合物を単離する。反応スキーム４、ステップ４に関して、式４０４の化合物を第１級アミンと反応させて、式４０５の化合物を得る。式４０５の化合物を必要に応じて単離する。反応スキーム１４、ステップ５に関して、式４０５の化合物を塩酸で処理し、窒素上の保護基を除去して、式４０６の化合物を得る。式４０６の化合物を必要に応じて単離することができる。反応スキーム４、ステップ６に関して、式４０６の化合物を式４０７の化合物と反応させて、式４０８の化合物を得る。式４０８の化合物を単離する。

【0256】

反応スキーム５

【0257】

【化56】

【0258】

【化57】

反応スキーム５、ステップ１に関して、ヨードエステル４０１を、パラジウムカップリング触媒、ヨウ化銅およびＴＥＡの存在下でアルキン５０１と反応させて、式５０２の化合物を得る。式５０２の化合物を、場合によって単離する。反応スキーム５、ステップ２に関して、式５０２の化合物を水酸化カリウム塩基で処理して、カルボン酸塩または式５０３の化合物の遊離酸を得る。反応スキーム５、ステップ３に関して、式５０３の化合物を、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）およびＴＥＡで処理して、分子内閉環させて、式５０４の化合物を生成する。式５０４の化合物を、場合によって単離する。反応スキーム５、ステップ４に関して、式５０４の化合物を第１級アミンで処理して、式５０５の化合物を生成する。式５０５の化合物を単離する。

【0259】

反応スキーム６

【0260】

【化58】

反応スキーム６、ステップ１に関して、ヨードエステル４０１を、パラジウムカップリング触媒、ヨウ化銅およびＴＥＡの存在下でアルキン６０１と反応させて、式６０２の化合物を得る。式６０２の化合物を、場合によって単離する。反応スキーム６、ステップ２に関して、式６０２の化合物を水酸化カリウム塩基で処理して、カルボン酸塩または式６０３の化合物の遊離酸を得る。反応スキーム６、ステップ３に関して、式６０３の化合物を、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）およびＴＥＡで処理して、分子内閉環させて、式６０４の化合物を生成する。式６０４の化合物を、場合によって単離する。反応スキーム６、ステップ４に関して、式６０４の化合物を第１級アミンで処理して、式６０５の化合物を生成する。式６０５の化合物を単離する。反応スキーム６、ステップ５に関して、式６０５の化合物を酸で処理して、ＴＨＰ保護基を除去して、式６０６の化合物を得る。式６０６の化合物を単離する。

【0261】

反応スキーム７

【0262】

【化59】

【0263】

【化60】

反応スキーム７、ステップ１に関して、式７０１の化合物を、スキーム１または２の変形を含む様々な合成経路によって合成し、例えば式１０３の化合物を式１０４の化合物に変換するステップでベンジルアミンを使用する。アミンのベンジル保護基を、標準の脱保護化学によって除去して、式７０１の化合物を得ることができる。式１０３の化合物を式７０１の化合物に変換する別の例では、式１０３の化合物をアンモニアで処理することによって、式７０１の化合物を生成する。７０１の化合物を、脱保護できる幾つかの２−炭素含有シントンを用いてアミド窒素をアルキル化することによって式７０２の化合物に変換し、酸化し、それぞれケタールとして再保護する。反応スキーム７、ステップ２−１に関して、式７０２の化合物を、例えばエステル部分を還元的にアミノ化して、式７０３の化合物のプリニル部分を導入することによって変形し、あるいはアルキル化してプリニル部分をそのようにして導入し、式７０３の化合物を得る。反応スキーム７、ステップ３−１に関して、式７０３の化合物を酸で処理して、ケタール保護基を除去して、式７０４の化合物を得る。式７０４の化合物を単離する。反応スキーム７、ステップ４−１に関して、式７０４の化合物をアミンで還元的にアミノ化して、式７０５の化合物を得る。式７０５の化合物を単離する。反応スキーム７、ステップ２−２に関して、式７０２の化合物を、スキーム２のステップ７および８ならびにスキーム３のステップ１によって、式７０６の化合物のピラゾロピリミジン部分を導入することによって変形する。式７０６の化合物を単離する。反応スキーム７、ステップ３−２に関して、式７０６の化合物を酸で処理して、ケタール保護基を除去して、式７０７の化合物を得る。式７０７の化合物を単離することができる。

【0264】

反応スキーム７、ステップ４−２に関して、式７０７の化合物をアミンで還元的にアミノ化して、式７０８の化合物を得る。式７０８の化合物を単離する。

【0265】

反応スキーム８

【0266】

【化61】

反応スキーム８、ステップ１に関して、式７０１の化合物を、スキーム７または任意の他の一般に公知の化学文献に記載の通り合成する。式７０１の化合物を、脱保護できる幾つかの２−炭素含有シントンを用いてアミド窒素をアルキル化することによって変形し、式８０１の化合物で示した通りアルコキシ保護種に変換し、それを単離することができる。反応スキーム８、ステップ２に関して、式８０１の化合物を、スキーム７のステップ２−１に記載の化学によりプリニル部分を導入することによって変換し、得られた化合物を、脱保護、活性化およびアミンでのアミノ化によって変形して、式８０２の化合物を得、それを単離する。

【0267】

反応スキーム８、ステップ３に関して、式８０１の化合物を、スキーム７のステップ２−２に記載の化学によりピラゾロピリミジン部分を導入することによって変換し、得られた化合物を、脱保護、活性化およびアミンでのアミノ化によって変形して、式８０３の化合物を得、それを単離する。

【0268】

反応スキーム９

【0269】

【化62】

反応スキーム９、ステップ１に関して、式９０１の化合物をアミンで処理して、式９０２の化合物を得る。式９０２の化合物を単離する。反応スキーム９、ステップ２に関して、式９０２の化合物をオキシ塩化リンで処理して、式９０３の化合物を得る。式９０３の化合物を単離する。反応スキーム９、ステップ３に関して、式９０３の化合物を式９０４のアミノプリンと反応させて、式９０５の化合物を得る。式９０５の化合物を単離する。反応スキーム９、ステップ４に関して、式９０５の化合物を塩酸で処理して、プリン部分上の窒素における保護基を除去して、式９０６の化合物を得る。式９０６の化合物を単離する。

【0270】

反応スキーム１０

【0271】

【化63】

反応スキーム１０、ステップ１に関して、式１００１の化合物を、例えばＨｅｃｋ反応とその後の環化を使用して、ビニル性エステル１００２で処理して、式１００３の化合物を得る。式１００３の化合物を単離する。反応スキーム１０、ステップ２に関して、式１００３の化合物を４−アミノＮ−Ｂｏｃピペリジンと反応させて、式１００４の化合物を得る。式１００４の化合物を単離する。式１００４の化合物を、本発明の化合物の合成における中間体として使用することができる。

【0272】

反応スキーム１１

【0273】

【化64】

反応スキーム１１、ステップ１に関して、式１１０１の化合物を、ヨウ化銅および炭素触媒上のパラジウムの存在下、例えば式１１０２のアルキニルアルコールで処理して、式１１０３の化合物を得る。式１１０３の化合物を、場合によって単離し、場合によって精製する。反応スキーム１１、ステップ１に関して、式１１０２の化合物を４−アミノＮ−Ｂｏｃピペリジンと反応させて、式１１０３の化合物を得る。式１１０３の化合物を単離する。式１１０３の化合物を、本発明の化合物の合成における中間体として使用することができる。

【0274】

式Ｉの化合物は、本明細書に開示の反応スキームまたは当技術分野で周知のこれらの過程の変形を使用して、合成することができる。

【0275】

化学的実体は、一般に周知の合成方法の適切な組合せによって合成することができる。

【0276】

幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に開示の１つまたは複数の機能的特徴を示す。例えば、１つまたは複数の対象化合物は、ＰＩ３キナーゼに特異的に結合する。幾つかの実施形態では、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γまたはｐ１１０δに対する対象化合物のＩＣ５０は、約１ｕＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、約１００ｐＭ未満または約５０ｐＭ未満である。

【0277】

幾つかの実施形態では、対象化合物の１つまたは複数は、タイプＩまたはクラスＩのホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）の１つまたは複数のメンバーを、インビトロキナーゼアッセイで測定して約１００ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１００ｐＭ、１０ｐＭまたは１ｐＭ以下のＩＣ５０で選択的に阻害することができる。

【0278】

幾つかの実施形態では、対象化合物の１つまたは複数は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγおよびＰＩ３−キナーゼδからなるタイプＩまたはクラスＩホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）の１つまたは２つのメンバーを選択的に阻害することができる。幾つかの態様では、対象化合物の幾つかは、全ての他のタイプＩのＰＩ３−キナーゼと比較して、ＰＩ３−キナーゼδを選択的に阻害する。他の態様では、対象化合物の幾つかは、残りのタイプＩのＰＩ３−キナーゼと比較して、ＰＩ３−キナーゼδおよびＰＩ３−キナーゼγを選択的に阻害する。さらに他の態様では、対象化合物の幾つかは、残りのタイプＩのＰＩ３−キナーゼと比較して、ＰＩ３−キナーゼαおよびＰＩ３−キナーゼβを選択的に阻害する。またさらに幾つかの他の態様では、対象化合物の幾つかは、残りのタイプＩのＰＩ３−キナーゼと比較して、ＰＩ３−キナーゼδおよびＰＩ３−キナーゼαを選択的に阻害する。またさらに幾つかの他の態様では、対象化合物の幾つかは、残りのタイプＩのＰＩ３−キナーゼと比較して、ＰＩ３−キナーゼδおよびＰＩ３−キナーゼβを選択的に阻害し、または残りのタイプＩのＰＩ３−キナーゼと比較して、ＰＩ３−キナーゼδおよびＰＩ３−キナーゼαを選択的に阻害し、または残りのタイプＩのＰＩ３−キナーゼと比較して、ＰＩ３−キナーゼαおよびＰＩ３−キナーゼγを選択的に阻害し、または残りのタイプＩのＰＩ３−キナーゼと比較して、ＰＩ３−キナーゼγおよびＰＩ３−キナーゼβを選択的に阻害する。

【0279】

さらに別の態様では、タイプＩのＰＩ３−キナーゼの１つもしくは複数のメンバーを選択的に阻害する阻害剤または１つもしくは複数のタイプＩのＰＩ３−キナーゼ媒介性シグナル伝達経路を選択的に阻害する阻害剤は、あるいは所与のタイプＩのＰＩ３−キナーゼに関して、残りの他のタイプＩのＰＩ３−キナーゼに関する阻害剤のＩＣ５０よりも、少なくとも少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも１０００倍、少なくとも１０，１００倍以下の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を示す化合物に言及していると理解することができる。

【0280】

医薬組成物
本発明は、本発明の１つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を提供する。

【0281】

幾つかの実施形態では、本発明は、哺乳動物における望ましくない、過活動の有害なまたは危険な免疫反応に関連する疾患または状態を治療するための医薬組成物を提供する。かかる望ましくない免疫反応は、例えば喘息、肺気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィキラシー（ａｎａｐｈｙｌａｘｓｉｓ）、自己免疫疾患、関節リウマチ（ｒｈｕｅｍａｔｏｉｄ）、移植片対宿主病および紅斑性狼瘡に関連するまたはそれらをもたらすおそれがある。本発明の医薬組成物は、それに限定されるものではないが、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道または呼吸のための神経および筋肉に影響を及ぼす疾患を含む他の呼吸器疾患を治療するために使用することができる。

【0282】

幾つかの実施形態では、本発明は、それに限定されるものではないが、急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、目、網膜芽細胞、眼球内黒色腫、口腔および口腔咽頭、膀胱、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）、膵臓、膀胱、乳房、頸部、頭部、首、腎臓（ｒｅｎａｌ）、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連ＡＩＤＳ関連（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルス誘発性癌などの癌を含む、過剰増殖性障害などの障害の治療のための医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態では、前記医薬組成物は、皮膚（例えば乾癬）、再狭窄または前立腺の良性過形成（例えば前立腺肥大症（ＢＰＨ））などの非癌性過剰増殖性障害の治療のためのものである。

【0283】

本発明はまた、哺乳動物の肝臓疾患（糖尿病を含む）、膵炎または腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘発性腎臓疾患を含む）または疼痛の治療のための組成物を提供する。

【0284】

本発明はさらに、哺乳動物における未分化胚芽細胞着床予防のための組成物を提供する。

【0285】

本発明はまた、腫瘍血管形成、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、湿疹および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮癌として現れ得る哺乳動物の脈管形成または血管形成に関連する疾患の治療のための組成物に関する。

【0286】

対象医薬組成物は、一般に、活性成分としての治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を提供するために製剤化される。望ましい場合、医薬組成物は、薬学的に許容される塩および／またはその配位錯体、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、不活性な固体希釈剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含有する。

【0287】

対象医薬組成物は、単独で、またはやはり一般に医薬組成物の形態で投与される１つもしくは複数の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。望ましい場合、対象化合物および他の薬剤（複数）は、調製物に混合することができ、または両方の成分を別個の調製物に製剤化して、それらを組み合わせて別々にもしくは同時に使用することができる。

【0288】

幾つかの実施形態では、本発明の医薬組成物において提供される化合物の１つまたは複数の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ未満である。

【0289】

幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つまたは複数の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖを超える。

【0290】

幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つまたは複数の濃度は、約０．０００１％〜約５０％、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０２％〜約２９％、約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約２６％、約０．０６％〜約２５％、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、約０．０９％〜約２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜約１９％、約０．４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０．７％〜約１５％、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％、約１％〜約１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ、ｖ／ｖの範囲である。

【0291】

幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つまたは複数の濃度は、約０．００１％〜約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０２％〜約４．５％、約０．０３％〜約４％、約０．０４％〜約３．５％、約０．０５％〜約３％、約０．０６％〜約２．５％、約０．０７％〜約２％、約０．０８％〜約１．５％、約０．０９％〜約１％、約０．１％〜約０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲である。

【0292】

幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つまたは複数の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇまたは０．０００１ｇ以下である。

【0293】

幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つまたは複数の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇまたは１０ｇを超える。

【0294】

幾つかの実施形態では、本発明の化合物の１つまたは複数の量は、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇまたは１〜３ｇの範囲である。

【0295】

本発明の化合物は、広範な用量範囲にわたって有効である。例えば、成人ヒトの治療において、１日当たりの用量０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇおよび１日当たり５〜４０ｍｇが、使用できる用量の例である。例示的用量は、１日当たり１０〜３０ｍｇである。正確な用量は、投与経路、化合物の投与形態、治療を受ける対象、治療を受ける対象の体重、ならびに担当医の選好および経験に応じて変わることになる。

【0296】

非限定的な例示的医薬組成物およびその調製方法を、以下に記載する。

【0297】

経口投与のための医薬組成物
幾つかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および経口投与に適した医薬賦形剤を含有する、経口投与のための医薬組成物を提供する。

【0298】

幾つかの実施形態では、本発明は、（ｉ）有効量の本発明の化合物、場合によって（ｉｉ）有効量の第２の薬剤、および（ｉｉｉ）経口投与に適した医薬賦形剤を含有する、経口投与のための固体医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態では、組成物はさらに、（ｉｖ）有効量の第３の薬剤を含有する。

【0299】

幾つかの実施形態では、医薬組成物は、経口消費に適した液体医薬組成物であってよい。経口投与に適した本発明の医薬組成物は、所定量の活性成分を、散剤として、または顆粒剤、水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤、水中油乳剤、または油中水液体乳剤中にそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤、または液剤もしくはエアロゾルスプレー剤などの別個の剤形として提供することができる。かかる剤形は、調剤法のいずれかによって調製することができるが、全ての方法は、活性成分を、１つまたは複数の必須成分を構成する担体と組み合わせるステップを含む。一般に組成物は、活性成分を、液体担体と、または微粉砕した固体担体と、またはその両方と均質に、密接に混合し、次いで必要に応じてその生成物を所望の提示物に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、場合によって１つまたは複数の必須の成分と共に圧縮または成型することによって調製できる。圧縮錠剤は、適切な機械内で、場合によってそれに限定されるものではないが、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤もしくは分散化剤などの賦形剤と混合した粉剤または顆粒剤などの自由に流れる形態の活性成分を圧縮することによって調製できる。成型錠剤は、適切な機械内で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化化合物の混合物を成型することによって製造できる。

【0300】

本発明はさらに、水が幾つかの化合物の分解を容易にし得ることから、活性成分を含む無水医薬組成物および剤形を包含する。例えば、有効期限または経時的な製剤の安定性などの特徴を決定するために長期保存をシミュレートする手段として、薬剤分野では水を添加することができる（例えば５％）。本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低含水成分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトースを含有する本発明の医薬組成物および剤形は、製造、パッケージングおよび／または保存中に、水分および／または湿度との十分な接触が予想される場合に、無水で製造することができる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように調製し、保存することができる。したがって、無水組成物は、水への曝露を防止することが知られている材料を使用してパッケージして、それらが適切な製剤キットに含まれ得るようにすることができる。適切なパッケージの例には、それに限定されるものではないが、密封ホイル、プラスチック等、単位用量容器、ブリスターパックおよびストリップパックが含まれる。

【0301】

活性成分は、従来の医薬配合技術に従って、密接な混合物として薬学的な担体と組み合わせることができる。担体は、投与に望ましい調製形態に応じて多種多様な形態をとることができる。経口剤形のための組成物の調製において、例えば経口液体調製物（懸濁剤、溶液剤およびエリキシル剤）またはエアロゾルの場合、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などの通常の薬学的媒体はいずれも担体として使用することができ、あるいは経口固体調製物の場合には、幾つかの実施形態ではラクトースを使用せずに、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などの担体を使用することができる。例えば、適切な担体には、固体経口調製物の場合、散剤、カプセル剤および錠剤が含まれる。所望に応じて、錠剤は、標準の水性または非水性技術によってコーティングすることができる。

【0302】

医薬組成物および剤形における使用に適した結合剤には、それに限定されるものではないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）などの天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、事前に糊化したデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロースならびにそれらの混合物が含まれる。

【0303】

本明細書に開示の医薬組成物および剤形における使用に適した充填剤の例には、それに限定されるものではないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒剤または散剤）、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、事前に糊化したデンプンおよびそれらの混合物が含まれる。

【0304】

崩壊剤は、水性環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物において使用することができる。多過ぎる崩壊剤は、瓶内で崩壊し得る錠剤を生成するおそれがある。少な過ぎると、崩壊が生じるのに不十分であり、こうして剤形からの活性成分（複数可）の放出速度および度合いを変えることができる。したがって、活性成分（複数可）の放出を有害に変える程には少な過ぎず多過ぎない十分な量の崩壊剤を使用して、本明細書に開示の化合物の剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類および投与方法に応じて変わり得、これは当業者に容易に認識され得る。崩壊剤約０．５〜約１５重量パーセントまたは崩壊剤約１〜約５重量パーセントを、医薬組成物に使用することができる。本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用できる崩壊剤には、それに限定されるものではないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、事前に糊化したデンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガムまたはそれらの混合物が含まれる。

【0305】

本発明の医薬組成物および剤形を形成するための使用できる滑沢剤には、それに限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天またはそれらの混合物が含まれる。さらなる滑沢剤には、例えば、ｓｙｌｏｉｄシリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾルまたはそれらの混合物が含まれる。場合によって、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量の滑沢剤を添加することができる。

【0306】

水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与にとって望ましい場合、本明細書の必須の活性成分を、様々な甘味剤または香味剤、着色物質または染料と混合することができ、また望ましい場合には、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの様々な組合せなどの希釈剤と一緒に、乳化剤および／または懸濁化剤と混合することができる。

【0307】

錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または消化管における崩壊および吸収を遅延するための公知の技術によってコーティングすることができ、それによってより長期にわたって持続作用をもたらすことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。経口使用の製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤として提供することもでき、この場合、活性成分は不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合され、あるいは軟質ゼラチンカプセル剤として、活性成分は、水または油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される。

【0308】

本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用できる界面活性剤には、それに限定されるものではないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤およびそれらの混合物が含まれる。即ち、親水性界面活性剤の混合物を使用することができ、親油性界面活性剤の混合物を使用することができ、または少なくとも１種の親水性界面活性剤および少なくとも１種の親油性界面活性剤の混合物を使用することができる。

【0309】

適切な親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも１０以下のＨＬＢ値を有することができ、適切な親油性界面活性剤は、一般に約１０以下のＨＬＢ値を有することができる。非イオン性両親媒性化合物の相対的親水性および疎水性を特徴付けるために使用される実験的パラメータは、親水性−親油性平衡（「ＨＬＢ」値）である。低ＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親油性または疎水性であり、油への可溶性がより高く、高ＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親水性であり、水溶液への可溶性がより高い。親水性界面活性剤は一般に、約１０を超えるＨＬＢ値を有する化合物、ならびにＨＬＢ尺度が一般に適用できないアニオン性、カチオン性または双性化合物であるとみなされる。同様に、親油性（即ち疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかし界面活性剤のＨＬＢ値は、工業的、薬学的および化粧用乳剤の製剤化を可能にするために一般に使用される大まかな指針であるにすぎない。

【0310】

親水性界面活性剤は、イオン性また非イオン性のいずれかであってよい。適切なイオン性界面活性剤には、それに限定されるものではないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水素化レシチン；リゾレシチンおよび水素化リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレート（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅ）；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が含まれる。

【0311】

前述の群の中で、イオン性界面活性剤には、例えばレシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレート；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が含まれる。

【0312】

イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチル酸（ｌａｃｔｙｌｉｃ）エステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン（ｃｈｏｌｙｌｓａｒｃｏｓｉｎｅ）、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、リシノール酸塩、リノール酸塩、リノレン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸塩、テラセシル（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ）硫酸塩、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチンならびにそれらの塩および混合物のイオン化形態であってよい。

【0313】

親水性非イオン性界面活性剤には、それに限定されるものではないが、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；およびそれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルならびにポリオールと、トリグリセリド、植物油および水素化植物油からなる群の少なくとも１つのメンバーの親水性エステル交換生成物が含まれ得る。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトールまたはサッカライドであってもよい。

【0314】

他の親水性非イオン性界面活性剤には、それに限定されるものではないが、ラウリン酸ＰＥＧ−１０、ラウリン酸ＰＥＧ−１２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−３２、ジラウリン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１５、オレイン酸ＰＥＧ−２０、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−２００、オレイン酸ＰＥＧ−４００、ステアリン酸ＰＥＧ−１５、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ジラウリン酸ＰＥＧ−２０、トリオレイン酸ＰＥＧ−２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−６グリセリド、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、ポリグリセリル−１０ラウリン酸、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５植物ステロール、ＰＥＧ−３０大豆ステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−４０ソルビタン、ラウリル酸ＰＥＧ−８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリールエーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１００、ＰＥＧ−２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル−１０、Ｔｗｅｅｎ ４０、Ｔｗｅｅｎ ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリル酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールの一連、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノールの一連およびポロキサマーが含まれる。

【0315】

適切な親油性界面活性剤には、ほんの一例として、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーの疎水性エステル交換生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにそれらの混合物が含まれる。この群の中でも、好ましい親油性界面活性剤には、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびそれらの混合物が含まれ、またはそれらは、ポリオールと、植物油、水素化植物油およびトリグリセリドからなる群の少なくとも１つのメンバーの疎水性エステル交換生成物である。

【0316】

一実施形態では、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶性および／または溶解性を確実にし、本発明の化合物の沈殿を最小限に抑えるための可溶化剤を含むことができる。これは特に、非経口使用のための組成物、例えば注射用組成物にとって重要となり得る。可溶化剤はまた、親水性薬物および／または界面活性剤などの他の成分の可溶性を増大させ、あるいは組成物を安定なまたは均質な溶液剤または分散剤として維持するために添加することができる。

【0317】

適切な可溶化剤の例には、それに限定されるものではないが、以下の、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびそれらの異性体などのアルコールおよびポリオール、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧなどの約２００〜約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル；アミドならびに２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミドおよびポリビニルピロリドンなどの他の窒素含有化合物；プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、一酢酸プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、ε−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体などのエステル；ならびにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび水などの当技術分野で公知の他の可溶化剤が含まれる。

【0318】

可溶化剤の混合物を使用することもできる。それらの例には、それに限定されるものではないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコールおよびジメチルイソソルビドが含まれる。特に好ましい可溶化剤には、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロールおよびプロピレングリコールが含まれる。

【0319】

含まれ得る可溶化剤の量は、特に制限されない。所与の可溶化剤の量は、生物学的に許容される量に制限することができ、これは当業者によって容易に決定され得る。幾つかの場合、はるかに過剰の生物学的に許容される量の可溶化剤を入れて、例えば薬物濃度を最大限にし、患者に組成物を提供する前に、蒸留または蒸発などの従来の技術を使用して過剰の可溶化剤を除去することが有利になり得る。したがって存在する場合には、可溶化剤は、薬物および他の賦形剤の組合せの重量に対して、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、または最大約２００重量％の重量比であってよい。所望に応じて、５％、２％、１％またはさらに少量などの非常に少量の可溶化剤を使用することもできる。一般に、可溶化剤は、約１％〜約１００％の量で、より一般的には約５重量％〜約２５重量％で存在することができる。

【0320】

組成物はさらに、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤および賦形剤を含むことができる。かかる添加剤および賦形剤には、それに限定されるものではないが、脱粘着剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒ）、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、保存剤、キレート剤、粘度調節剤、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤およびそれらの混合物が含まれる。

【0321】

さらに、処理を容易にし、安定性を増大させ、または他の目的のために、酸または塩基を組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される塩基の例には、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト（ｈｙｄｒｏｃａｌｃｉｔｅ）、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）等が含まれる。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃ）酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの薬学的に許容される酸の塩である塩基が適している。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムなどの多塩基酸の塩を使用することもできる。塩基が塩である場合、カチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などの任意の好都合な薬学的に許容されるカチオンであってよい。その例には、それに限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが含まれ得る。

【0322】

適切な酸は、薬学的に許容される有機または無機酸である。適切な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等が含まれる。適切な有機酸の例には、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等が含まれる。

【0323】

注射のための医薬組成物
幾つかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および注射に適した医薬賦形剤を含有する、注射のための医薬組成物を提供する。組成物中の成分および薬剤の量は、本明細書に記載の通りである。

【0324】

本発明の新規な組成物が、注射による投与に組み込まれ得る形態は、水性またはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油もしくはピーナッツ油を伴う油性懸濁剤または乳剤、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液および類似の医薬ビヒクルを含む。

【0325】

食塩水中水溶液も、従来注射に使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等（および適切なそれらの混合物）、シクロデキストリン誘導体および植物油を使用することもできる。適切な流動性は、例えば、分散剤の場合には必要な粒径を維持するために、レシチンなどのコーティングを使用することによって、また界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらすことができる。

【0326】

滅菌注射溶液は、必要な量の本発明の化合物を、先に列挙した様々な他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、必要に応じてその後滅菌濾過することによって調製される。一般に、分散剤は、様々な滅菌活性成分を、塩基性分散媒および先に列挙したものから必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。注射可能な滅菌溶液剤の調製のための滅菌散剤の場合、幾つかの望ましい調製方法が真空乾燥および冷凍乾燥技術であり、これは活性成分と、予め滅菌濾過したその溶液からの任意の追加の所望の成分の粉末を生成するものである。

【0327】

局所（例えば経皮）送達のための医薬組成物
幾つかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物および経皮送達に適した医薬賦形剤を含有する、経皮送達のための医薬組成物を提供する。

【0328】

本発明の組成物は、ゲル剤、水溶性ゼリー剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤、発泡剤、散剤、スラリー剤、軟膏、溶液剤、油剤、ペースト剤、坐剤、スプレー剤、乳剤、生理食塩水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）系溶液剤などの、局所（ｌｏｃａｌ）または局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与に適した固体、半固体または液体形態としての調製物に製剤化することができる。一般に、高密度の担体によって、領域に活性成分を長期曝露することができる。その一方、溶液製剤は、選択領域に対して活性成分をより即時的に曝露することができる。

【0329】

医薬組成物はまた、皮膚の角質層透過性障壁を通る治療分子の浸透を増大させ、またはその送達の一助となる化合物である、適切な固体またはゲル相担体または賦形剤を含むことができる。局所製剤分野の業者に公知のこれらの浸透促進分子の多くが存在する。かかる担体および賦形剤の例には、それに限定されるものではないが、湿潤剤（例えば尿素）、グリコール（例えばプロピレングリコール）、アルコール（例えばエタノール）、脂肪酸（例えばオレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン（例えばメンソール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。

【0330】

本発明の方法において使用するための別の例示的製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。かかる経皮パッチは、制御量の本発明の化合物を、別の薬剤を伴って、または伴わずに連続的または非連続的に注入するために使用することができる。

【0331】

医薬品の送達のための経皮パッチの構造および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号および第５，００１，１３９号参照。かかるパッチは、医薬品の連続的、拍動的送達または要求に応じた送達に合わせて構成することができる。

【0332】

吸入のための医薬組成物
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液剤および懸濁剤、ならびに散剤が含まれる。液体または固体組成物は、前述の適切な薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。好ましくは、組成物は、局所性または全身性作用のために、経口または鼻による呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性なガスを使用することによってネブライザ投与することができる。ネブライザ投与される溶液剤は、ネブライザデバイスまたはフェイスマスクテントに取り付けることができるネブライザデバイス、または間欠的陽圧呼吸機から直接吸入することができる。溶液剤、懸濁剤または散剤組成物は、適切なやり方で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻投与することができる。

【0333】

他の医薬組成物
医薬組成物はまた、本明細書に記載の組成物および舌下、経頬、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外または髄腔内投与に適した１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤から調製することができる。かかる医薬組成物の調製は、当技術分野で周知である。例えば、それらの全体が参照によって全て本明細書に組み込まれる、Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ、Ｊａｍｅｓ Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ、Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ、編集、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ、Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、２００２年；ＰｒａｔｔおよびＴａｙｌｏｒ、編集、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ、Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９０年；Ｋａｔｚｕｎｇ、編集、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ、２００３７ｙｂｇ；ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、編集、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ、２００１年；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０ｔｈ Ｅｄ．、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ．、２０００年；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、Ｔｈｉｒｔｙ−Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９９９年）参照。

【0334】

本発明の化合物または医薬組成物の投与は、化合物を作用部位に送達できる任意の方法によって行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内または注入を含む）、局所（例えば経皮適用）、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達による、または吸入によるものが含まれる。化合物は、脂肪内または髄腔内投与することもできる。

【0335】

投与される化合物の量は、治療を受ける哺乳動物、障害または状態の重症度、投与率、化合物の性質および処方医師の裁量に依存して決まることになる。しかし有効量は、単回用量または分割用量で、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトについては、この量は約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日の量になろう。幾つかの場合、前述の範囲の下限未満の投与レベルで十分なことがあり、他の場合には、例えば１日を通して投与するために多用量を幾つかの少用量に分割することによって、任意の有害な副作用を生じることなく、かかるさらなる多用量を使用することもできる。

【0336】

幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、単回用量で投与される。一般に、かかる投与は、薬剤を急速に導入するために注射によって、例えば静脈内注射によって行われることになる。しかし、必要に応じて他の経路を使用することができる。本発明の化合物の単回用量は、急性状態の治療のために使用することもできる。

【0337】

幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、複数回用量で投与される。投与は、１日当たりおよそ１回、２回、３回、４回、５回、６回または７回以上行うことができる。投与は、およそ１カ月１回、隔週に１回、週１回、または１日おきに１回行うことができる。別の実施形態では、本発明の化合物および他の薬剤は、１日当たりおよそ１回〜１日当たりおよそ６回、一緒に投与される。別の実施委形態では、本発明の化合物および薬剤の投与は、約７日未満継続する。さらに別の実施形態では、投与は、およそ６日、１０日、１４日、２８日、２カ月、６カ月、または１年を超えて継続する。幾つかの場合、連続投与は、必要な限り実現し維持される。

【0338】

本発明の薬剤の投与は、必要な限り継続することができる。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、１、２、３、４、５、６、７、１４または２８日を超えて投与される。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、２８、１４、７、６、５、４、３、２または１日未満投与される。幾つかの実施形態では、本発明の薬剤は、例えば慢性作用の治療のために、継続的に慢性的に投与される。

【0339】

有効量の本発明の化合物は、単回または複数回用量で、直腸、経頬、鼻腔内および経皮経路を含む、類似の利用性を有する薬剤の許容される投与方法のいずれかによって、動脈内注射によって、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的に、または吸入剤として投与することができる。

【0340】

本発明の組成物はまた、例えばステントなどの含浸またはコーティング済みデバイス、または動脈挿入型円筒ポリマーによって送達することができる。かかる投与方法は、例えばバルーン血管形成術などの術後の再狭窄の予防または緩和の一助になり得る。理論に拘泥するものではないが、本発明の化合物は、再狭窄に寄与する動脈壁内の平滑筋細胞の遊走および増殖を遅延または阻害することができる。本発明の化合物は、例えばステントの支柱（ｓｔｒｕｔ）から、ステントグラフトから、グラフトから、またはステントのカバーもしくは外筒からの局所送達によって投与することができる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、マトリックスと混合される。かかるマトリックスは、ポリマーマトリックスであってよく、これは化合物をステントに結合する働きをし得る。かかる使用に適したポリマーマトリックスには、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖、ポリホスファゼン、ポリ（エーテル−エステル）コポリマー（例えばＰＥＯ−ＰＬＬＡ）などのラクトン系ポリエステルまたはコポリエステル；ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）、アクリレート系ポリマーまたはコポリマー（例えばポリヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリドン）、ポリテトラフルオロエチレンなどのフッ素化ポリマーおよびセルロースエステルが含まれる。適切なマトリックスは、非分解性であってよく、または経時的に分解して、１つまたは複数の化合物を放出することができる。本発明の化合物は、浸漬／スピンコーティング、スプレーコーティング、浸漬コーティング、および／またははけ塗りなどの様々な方法によって、ステントの表面に塗布することができる。化合物を溶媒に加えることができ、その溶媒を蒸発させることによって、化合物の層をステント上に形成することができる。あるいは、化合物を、ステントまたはグラフト本体内に、例えばマイクロチャネルまたは細孔内に置くこともできる。埋め込まれる場合、化合物は、ステント本体から拡散して動脈壁に接触する。かかるステントは、かかる細孔またはマイクロチャネルを含有するように製造されたステントを、適切な溶媒中、本発明の化合物の溶液に浸漬し、その後溶媒を蒸発することによって調製できる。ステント表面上の過剰薬物は、追加の簡単な溶媒洗浄によって除去することができる。さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、ステントまたはグラフトに共有結合することができる。インビボで分解し、本発明の化合物を放出する共有結合のリンカーを使用することができる。かかる目的のために、エステル、アミドまたは無水結合などの生体内で不安定な任意の結合を使用することができる。本発明の化合物はさらに、血管形成術中に使用するバルーンから経脈管的に投与することができる。本発明の製剤の心膜または外膜（ａｄｖｅｎｔｉａｌ）適用を介する化合物の血管外投与も、再狭窄を低減するために実施することができる。

【0341】

記載の通りに使用できる様々なステントデバイスは、例えば、その全てが参照によって本明細書に組み込まれる以下の参考文献、米国特許第５４５１２３３号、米国特許第５０４０５４８号、米国特許第５０６１２７３号、米国特許第５４９６３４６号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第３６５７７４４号、米国特許第４７３９７６２号、米国特許第５１９５９８４号、米国特許第５２９２３３１号、米国特許第５６７４２７８号、米国特許第５８７９３８２号、米国特許第６３４４０５３号に開示されている。

【0342】

本発明の化合物は、複数投与量で投与することができる。化合物の薬物動態の被験者間変動により、最適治療のためには投与レジメンの個別化が必要であることが、当技術分野では公知である。本発明の化合物の投与は、本開示に照らして通例の実験によって見ることができる。

【0343】

本発明の化合物が、１つまたは複数の薬剤を含む組成物として投与され、その薬剤が、本発明の化合物よりも短い半減期を有する場合、該薬物および本発明の化合物の単位剤形は、それに応じて調節することができる。

【0344】

対象医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放製剤、溶液剤、懸濁剤として経口投与に適した、滅菌溶液剤、懸濁剤または乳剤として非経口注射に適した、軟膏剤またはクリーム剤として局所投与に適した、あるいは坐剤として直腸投与に適した形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量を単回投与するのに適した単位剤形であってよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または賦形剤および活性成分としての本発明の化合物を含むことになる。さらに医薬組成物は、他の医薬または医薬品、担体、アジュバント等を含むことができる。

【0345】

例示的非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えばプロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液中の活性化合物の溶液剤または懸濁剤が含まれる。かかる剤形は、所望に応じて、適切に緩衝することができる。

【0346】

本発明の化合物の活性は、以下の手順ならびに以下の実施例に記載の手順によって決定することができる。キナーゼの活性は、γ−^３３Ｐ−ＡＴＰからのγ−^３３Ｐ−リン酸を、Ｎ−末端Ｈｉｓ標識化基質上に組み込み、Ｅ．ｃｏｌｉにおいて発現させ、定法によってキナーゼの存在下で精製し、それを測定することによって評価する。アッセイは、９６ウェルのポリプロピレンプレート内で実施する。インキュベーション混合物（１００μＬ）は、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、５ｍＭのβ−グリセロールリン酸、１００μＭのＮａ−オルトバナジン酸塩、５ｍＭのＤＴＴ、５ｎＭキナーゼおよび１μＭの基質から構成される。阻害剤をＤＭＳＯに懸濁し、対照を含む全ての反応を、１％ＤＭＳＯの最終濃度で実施する。１０μＭのＡＴＰ（０．５μＣｉγ−^３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルと共に）を添加することによって反応を開始し、周囲温度で４５分間インキュベートする。等体積の２５％ＴＣＡを添加して反応を停止させ、タンパク質を沈殿させる。沈殿したタンパク質を、ガラス繊維Ｂフィルタープレート上に捕捉し、Ｔｏｍｔｅｃ ＭＡＣＨ ＩＩＩ ｈａｒｖｅｓｔｏｒを使用して、過剰の標識化ＡＴＰを洗い流す。プレートを空気乾燥させた後、３０μＬ／ウェルのＰａｃｋａｒｄ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用してプレートを計数する。

【0347】

本発明は、キットも提供する。キットは、適切なパッケージに入れた本明細書に記載の本発明の１つまたは複数の化合物、および使用のための指示、臨床研究の詳解、副作用の一覧等を含み得る資料を含む。かかるキットは、組成物の活性および／または利点を示し、または定め、ならびに／あるいは用量、投与、副作用、薬物相互作用または医療専門家にとって有用な他の情報を記載した、科学的参考文献、パッケージ装入物、臨床試験の結果および／またはこれらの概要などの情報を含むこともできる。かかる情報は、様々な研究、例えばインビボモデルを含む実験動物を使用する研究およびヒト臨床試験に基付く研究の結果に基付くことができる。キットはさらに、別の薬剤を含有することができる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物および薬剤は、キット内の別個の容器に入れた別個の組成物として提供される。幾つかの実施形態では、本発明の化合物および薬剤は、キット内の１つの容器に入れた単一組成物として提供される。適切なパッケージおよび使用のための追加品（例えば、液体調製物のための測定カップ、空気への曝露を最小限に抑えるためのホイルラッピング等）は、当技術分野で公知であり、キットに入れることができる。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、薬局等を含む医療専門家に提供、市販および／または販促することができる。キットは、幾つかの実施形態では消費者に直接販売することもできる。

【0348】

方法
本発明はまた、それに限定されるものではないが、１種または複数種のＰＩ３キナーゼの機能低下に関連する疾患を含む病状を治療するために、本発明の化合物または医薬組成物を使用する方法を提供する。ｐ１１０δキナーゼ活性によって媒介される状態および障害の詳説は、その全体があらゆる目的で参照によって本明細書に組み込まれるＳａｄｕら、ＷＯ０１／８１３４６に提示されている。

【0349】

本明細書で提供される治療方法は、対象に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。一実施形態では、本発明は、哺乳動物における自己免疫疾患を含む炎症性障害の治療方法を提供する。該方法は、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与するステップを含む。自己免疫疾患の例には、それに限定されるものではないが、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、Ｏｒｄ甲状腺炎、天疱瘡（ｏｅｍｐｈｉｇｕｓ）、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、ライター症候群、高安動脈炎、一時的動脈炎（「巨細胞性動脈炎」としても公知）、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑および外陰部痛が含まれる。他の障害には、骨吸収障害および血栓症（ｔｈｒｏｍｏｂｓｉｓ）が含まれる。

【0350】

幾つかの実施形態では、炎症性または自己免疫疾患の治療方法は、対象（例えば哺乳動物）に、全ての他のタイプＩのＰＩ３キナーゼと比較してＰＩ３Ｋ−δおよび／またはＰＩ３Ｋ−γを選択的に阻害する、治療有効量の本発明の化合物の１つまたは複数を投与するステップを含む。ＰＩ３Ｋ−δおよび／またはＰＩ３Ｋ−γのかかる選択的な阻害は、本明細書に記載の疾患または状態のいずれかの治療に有利になり得る。例えば、ＰＩ３Ｋ−δの選択的阻害は、炎症性疾患、自己免疫疾患、あるいはそれに限定されるものではないが、喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、紅斑性狼瘡または移植片対宿主病を含む望ましくない免疫反応に関係する疾患に関連する炎症性反応を阻害することができる。ＰＩ３Ｋ−δの選択的阻害は、さらに、細菌、ウイルスおよび／または真菌感染を低減する能力を同時に（ｃｏｎｃｏｍｉｔｔａｎｔ）低減することなく、炎症性または望ましくない免疫反応の低減をもたらすことができる。ＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３Ｋ−γ両方の選択的阻害は、ＰＩ３Ｋ−δまたはＰＩ３Ｋ−γのみを選択的に阻害する阻害剤によってもたらされるよりも高い度合いで対象の炎症性反応を阻害するのに有利となり得る。一態様では、対象方法の１つまたは複数は、インビボでの抗原特異的な抗体産生を、約２倍、３倍、４倍、５倍、７．５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍、７５０倍または約１０００倍以上低減するのに有効である。一態様では、対象方法の１つまたは複数は、インビボでの抗原特異的なＩｇＧ３および／またはＩｇＧＭ産生を、約２倍、３倍、４倍、５倍、７．５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍、７５０倍または約１０００倍以上低減するのに有効である。

【0351】

一態様では、対象方法の１つまたは複数は、それに限定されるものではないが、関節の腫脹の低減、血清抗コラーゲンレベルの低減ならびに／あるいは骨吸収、軟骨損傷、パンヌスおよび／または炎症などの関節の病態の低減を含む関節リウマチに関連する症候を緩和するのに有効である。別の態様では、対象方法は、足首の炎症を少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、６０％または約７５％〜９０％低減するのに有効である。別の態様では、対象方法は、膝の炎症を少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、６０％または約７５％〜９０％以上低減するのに有効である。さらに別の態様では、対象方法は、血清抗タイプＩＩコラーゲンレベルを少なくとも約１０％、１２％、１５％、２０％、２４％、２５％、３０％、３５％、５０％、６０％、約７５％、８０％、８６％、８７％または約９０％以上低減するのに有効である。別の態様では、対象方法は、足首の組織病理スコアを約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％以上低減するのに有効である。さらに別の態様では、対象方法は、膝の組織病理スコアを約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％以上低減するのに有効である。

【0352】

他の実施形態では、本発明は、それに限定されるものではないが、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道または呼吸のための神経および筋肉に影響を及ぼす疾患を含む呼吸器疾患を治療するために、化合物または医薬組成物を使用する方法を提供する。例えば、それらの方法は、閉塞性肺疾患を治療するために提供される。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、気道閉塞または気流制限を特徴とする気道疾患の群の包括的用語である。この包括的用語に含まれる状態は、慢性気管支炎、肺気腫および気管支拡張症である。

【0353】

別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、喘息の治療に使用される。また、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、内毒血症および敗血症の治療に使用することができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、関節リウマチ（ＲＡ）の治療に使用される。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、接触性またはアトピー性皮膚炎の治療に使用される。接触性皮膚炎には、刺激性皮膚炎、光毒性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、接触じん麻疹、全身性接触性皮膚炎等が含まれる。刺激性皮膚炎は、特定物質に敏感になっている皮膚の上に、かなり多量の物質が使用される場合に生じ得る。時に湿疹と呼ばれるアトピー性皮膚炎は、皮膚炎の一種であるアトピー性皮膚疾患である。

【0354】

本発明はまた、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与するステップを含む、前記哺乳動物の過剰増殖性障害を治療する方法に関する。幾つかの実施形態では、前記方法は、急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、目、網膜芽細胞、眼球内黒色腫、口腔および口腔咽頭、膀胱、胃、胃、膵臓、膀胱、乳房、頸部、頭部、首、腎臓、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルス誘発性癌などの癌の治療に関する。幾つかの実施形態では、前記方法は、皮膚（例えば乾癬）、再狭窄または前立腺の良性過形成（例えば前立腺肥大症（ＢＰＨ））などの非癌性過剰増殖性障害の治療に関する。

【0355】

本発明はまた、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与するステップを含む、前記哺乳動物の脈管形成または血管形成に関する疾患を治療する方法に関する。幾つかの実施形態では、前記方法は、腫瘍血管形成、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮癌からなる群から選択される疾患の治療のための方法である。

【0356】

本発明の方法に従って、本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を用いて治療できる患者には、例えば、乾癬；再狭窄；アテローム性動脈硬化症；ＢＰＨ；乳腺の管組織の腺管癌、髄様癌、膠様癌、管状癌および炎症性乳房癌などの乳房癌；卵巣の腺癌および卵巣から腹腔に転位した腺癌などの上皮卵巣腫瘍を含む卵巣癌；子宮癌；扁平上皮細胞癌および腺癌を含む頸部上皮における線癌などの頸部癌；以下の腺癌または骨に転移した腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｉｎｏｍａ）から選択される前立腺癌などの前立腺癌；膵臓管組織の類上皮（ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｄ）癌および膵臓管の腺癌などの膵臓癌；膀胱の移行上皮癌、尿路上皮癌（移行上皮癌）、膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌および小細胞癌などの膀胱癌；急性骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、脊髄形成異常症、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）などの白血病；骨癌；扁平上皮細胞癌、腺癌および未分化大細胞癌に分割される非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ならびに小細胞肺癌などの肺癌；基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌および時に扁平上皮細胞癌に進展する皮膚状態である日光角化症などの皮膚癌；目網膜芽細胞；皮膚または眼内（目）黒色腫；原発性肝癌癌（肝臓から始まる癌）；腎臓癌；乳頭、濾胞、髄質および未分化などの甲状腺癌；びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽細胞リンパ腫および小切れ込み核細胞型リンパ腫などのＡＩＤＳ関連リンパ腫；カポジ肉腫；肝炎Ｂウイルス（ＨＢＶ）、肝炎Ｃウイルス（ＨＣＶ）および幹細胞癌を含むウイルス誘発性癌；ヒト白血球ウイルス−タイプ１（ＨＴＬＶ−１）および成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；ならびにヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および頸部癌；神経膠腫（星状細胞腫、未分化星状細胞腫または多形神経膠芽腫）、乏突起神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン腫および髄芽腫を含む、原発性脳腫瘍などの中枢神経系癌（ＣＮＳ）；聴神経腫瘍ならびに神経線維腫およびシュワン腫を含む悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、悪性線維性組織球腫（ｆｉｂｒｏｕｓ ｃｙｔｏｍａ）、悪性線維性組織球腫（ｆｉｂｒｏｕｓ ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｍａ）、悪性髄膜腫、悪性中皮腫ならびに悪性ミューラー管混合腫瘍などの末梢神経系（ＰＮＳ）癌；下咽頭癌、喉頭癌、上咽頭癌および口腔咽頭癌などの口腔および口腔咽頭癌；リンパ腫、胃の間質腫瘍およびカルチノイド腫瘍などの胃癌；精上皮腫および非セミノーマを含む胚細胞性腫瘍（ＧＣＴ）ならびにライディッヒ細胞腫およびセルトリ細胞腫を含む性腺間質腫瘍などの精巣癌；胸腺腫、胸腺癌、ホジキン疾患、非ホジキンリンパ腫カルチノイドまたはカルチノイド腫瘍などの胸腺癌；直腸癌；ならびに結腸癌を有すると診断された患者が含まれる。

【0357】

本発明はまた、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与するステップを含む、哺乳動物における糖尿病を治療する方法に関する。

【0358】

さらに、本明細書に記載の化合物は、座瘡を治療するために使用することができる。

【0359】

さらに、本明細書に記載の化合物は、アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症の治療に使用することができる。動脈硬化症は、中動脈または大動脈の任意の硬化を説明する一般用語である。アテローム性動脈硬化症は、特に粥状斑による動脈の硬化である。

【0360】

さらに、本明細書に記載の化合物は、糸球体腎炎の治療に使用することができる。糸球体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする、原発性または続発性自己免疫腎臓疾患である。これは無症候性のことがあり、あるいは血尿および／またはタンパク尿を発症することがある。多くの認識されている種類があり、急性、亜急性または慢性糸球体腎炎に分割される。その原因は、感染性（細菌、ウイルスまたは寄生性病原体）、自己免疫性または腫瘍随伴性である。

【0361】

さらに、本明細書に記載の化合物は、滑液包炎、狼瘡、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、ｏｒｄ甲状腺炎、変形性関節症（ｏｓｔｈｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、網膜ブドウ膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、一時的動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎または外陰炎の治療に使用することができる。

【0362】

本発明はまた、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与するステップを含む、前記哺乳動物の心血管疾患を治療する方法に関する。心血管状態の例には、それに限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞および頸動脈閉塞性疾患が含まれる。

【0363】

別の態様では、本発明は、白血球の機能を破壊するまたは破骨細胞の機能を破壊する方法を提供する。該方法は、白血球または破骨細胞を、機能破壊量の本発明の化合物と接触させるステップを含む。

【0364】

本発明の別の態様では、方法は、対象の目に対象化合物または医薬組成物の１つまたは複数を投与するステップを含む、眼疾患の治療を提供する。

【0365】

方法はさらに、点眼剤、眼内注射、硝子体内注射により局所的な、または薬物溶出デバイス、マイクロカプセル、埋込体もしくはマイクロ流体デバイスの使用による、本発明の化合物の投与を提供する。幾つかの場合、本発明の化合物は、界面膜によって取り囲まれた油性コアを有するコロイド粒子を伴う油および水性乳剤などの、化合物の眼球内浸透度を増大させる担体または賦形剤と共に投与される。

【0366】

幾つかの場合、コロイド粒子は、ポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステルまたはステアリン酸ポリオキシルなどの少なくとも１つのカチオン性薬剤および少なくとも１つの非イオン性界面活性剤を含む。幾つかの場合、カチオン性薬剤は、アルキルアミン、第３級アルキルアミン、第４級アンモニウム化合物、カチオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、カチオン性化合物またはそれらの混合物である。幾つかの場合、カチオン性薬剤は、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジンまたはそれらの混合物などのビグアニジン塩である。幾つかの場合、第４級アンモニウム化合物は、ベンザルコニウムハロゲン化物、ラウラコニウムハロゲン化物、セトリミド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、テトラデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、ドデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、セトリモニウムハロゲン化物、ベンゼトニウムハロゲン化物、ベヘンアルコニウム（ｂｅｈｅｎａｌｋｏｎｉｕｍ）ハロゲン化物、セタルコニウムハロゲン化物、セテチルジモニウム（ｃｅｔｅｔｈｙｌｄｉｍｏｎｉｕｍ）ハロゲン化物、セチルピリジニウムハロゲン化物、ベンゾドデシニウムハロゲン化物、クロラリルメテンアミン（ｃｈｌｏｒａｌｌｙｌ ｍｅｔｈｅｎａｍｉｎｅ）ハロゲン化物、ミリスチルアルコニウム（ｒｎｙｒｉｓｔｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ）ハロゲン化物、ステアラルコニウムハロゲン化物またはそれらの２つ以上の混合物である。幾つかの場合、カチオン性薬剤は、ベンザルコニウムクロリド、ラウラコニウムクロリド、ベンゾドデシニウムブロミド、ベンゼテニウム（ｂｅｎｚｅｔｈｅｎｉｕｍ）クロリド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミドまたはそれらの２つ以上の混合物である。幾つかの場合、油相は、鉱油および軽油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、ヤシ油；水素化綿実油、水素化パーム油、水素化ヒマシ油または水素化大豆油を含む水素化油；ポルオキシル（ｐｏｌｕｏｘｙｌ）−４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル−６０水素化ヒマシ油またはポリオキシル−１００水素化ヒマシ油を含むポリオキシエチレン水素化ヒマシ油誘導体である。

【0367】

本発明はさらに、キナーゼを、該キナーゼの活性を調節するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによってキナーゼ活性を調節する方法を提供する。調節は、キナーゼ活性を阻害または活性化することであってよい。幾つかの実施形態では、本発明は、キナーゼを、該キナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによってキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、溶液を、前記溶液中のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、溶液中のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、細胞を、前記細胞内のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、細胞内のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、組織を、前記組織内のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、組織内のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、有機体を、前記有機体内のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、有機体内のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、動物を、前記動物のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、動物のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、哺乳動物を、前記哺乳動物のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、哺乳動物のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、ヒトを、前記ヒトのキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、ヒトのキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、キナーゼを本発明の化合物と接触させた後のキナーゼ活性％は、前記接触ステップがない場合のキナーゼ活性の１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５または９９％未満である。

【0368】

幾つかの実施形態では、キナーゼは、脂質キナーゼまたはタンパク質キナーゼである。幾つかの実施形態では、キナーゼは、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、ＰＩ３キナーゼδなどの様々なアイソフォーム（ｉｓｏｒｆｏｒｍ）を含むＰＩ３キナーゼ；ＤＮＡ−ＰＫ；ｍＴｏｒ；Ａｂｌ、ＶＥＧＦＲ、Ｅｐｈｒｉｎ受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）；ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）；ＦＭＳ−ｒｅｌａｔｅｄ チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）；血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）；ＲＥＴ；ＡＴＭ；ＡＴＲ；ｈＳｍｇ−１；Ｈｃｋ；Ｓｒｃ；上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）；ＫＩＴ；インスリン（Ｉｎｕｌｓｉｎ）受容体（ＩＲ）およびＩＧＦＲからなる群から選択される。

【0369】

本発明はさらに、ＰＩ３キナーゼを、該ＰＩ３キナーゼの活性を調節するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによってＰＩ３キナーゼ活性を調節する方法を提供する。調節は、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害または活性化することであってよい。幾つかの実施形態では、本発明は、ＰＩ３キナーゼを、該ＰＩ３キナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによってＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本発明は、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。かかる阻害は、溶液中で、１つもしくは複数のＰＩ３キナーゼを発現する細胞内で、１つもしくは複数のＰＩ３キナーゼを発現する細胞を包む組織内で、または１つもしくは複数のＰＩ３キナーゼを発現する有機体内で行うことができる。幾つかの実施形態では、本発明は、動物（ヒトなどの哺乳動物を含む）を、前記動物のＰＩ３キナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって、動物のＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。

【0370】

併用治療
本発明はまた、他の経路、または同じ経路の他の成分、または重複している標的酵素の組を調節することが知られている薬剤を、本発明の化合物または薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはその誘導体と組み合わせて使用する併用療法のための方法を提供する。一態様では、かかる療法は、相乗的または付加的治療効果を得るために、それに限定されるものではないが、対象化合物と化学療法剤、治療抗体および放射線治療の組合せを含む。

【0371】

一態様では、本発明の化合物または医薬組成物は、ＩｇＥの産生または活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与される場合、相乗的または付加的効果をもたらすことができる。かかる組合せは、１つまたは複数のＰＩ３Ｋδ阻害剤の使用に関連する高レベルのＩｇＥの望ましくない作用を、かかる作用が生じる場合には低減することができる。このことは特に、関節リウマチなどの自己免疫および炎症性障害（ＡＩＩＤ）の治療に有用となり得る。さらに、ｍＴＯＲの阻害剤と組み合わせた本発明のＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋδ／γ阻害剤の投与は、ＰＩ３Ｋ経路の阻害強化によって相乗効果を示すこともできる。

【0372】

別個の関連の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびＩｇＥの産生または活性を阻害する薬剤を投与するステップを含む、ＰＩ３Ｋδに関連する疾患の併用治療を提供する。他の例示的ＰＩ３Ｋδ阻害剤も、適用することができ、それらは、例えば米国特許第６，８００，６２０号に記載されている。かかる併用治療は、特に、それに限定されるものではないが関節リウマチを含む自己免疫および炎症性疾患（ＡＩＩＤ）の治療に有用である。

【0373】

ＩｇＥの産生を阻害する薬剤は、当技術分野で公知であり、それには、限定されるものではないがＴＥＩ−９８７４、２−（４−（６−シクロヘキシルオキシ−２−ナフチルオキシ）フェニルアセトアミド）安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体（即ちラパログ（ｒａｐａｌｏｇ））、ＴＯＲＣ１阻害剤、ＴＯＲＣ２阻害剤、ならびにｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２を阻害する任意の他の化合物の１つまたは複数が含まれる。ＩｇＥの活性を阻害する薬剤には、例えばオマリズマブおよびＴＮＸ−９０１などの、例えば抗ＩｇＥ抗体が含まれる。

【0374】

自己免疫疾患の治療では、対象化合物または医薬組成物を、それに限定されるものではないがＥｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標）を含む一般に処方されている薬物と組み合わせて使用することができる。呼吸器疾患の治療では、対象化合物または医薬組成物を、それに限定されるものではないがＸｏｌａｉｒ（登録商標）、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）およびＳｐｉｒｉｖａ（登録商標）を含む一般に処方されている薬物と組み合わせて使用することができる。

【0375】

本発明の化合物は、脳脊髄炎、喘息および本明細書に記載の他の疾患などの炎症状態の症候を軽減する作用をする他の薬剤と組み合わせて製剤化または投与することができる。これらの薬剤には、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ナブメトン、トルメチン等が含まれる。コルチコステロイドは、炎症を低減し、免疫系の活性を抑制するために使用される。この種類の最も一般的な処方薬は、プレドニゾンである。クロロキン（Ａｒａｌｅｎ）またはヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）も、狼瘡を有する幾つかの個体に非常に有用となり得る。これらは、狼瘡の皮膚および関節症候に対して処方されることが最も多い。アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）およびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）は、炎症を抑制し、免疫系を抑制する傾向がある。他の薬剤、例えばメトトレキサートおよびシクロスポリンは、狼瘡の症候を制御するために使用される。抗凝固剤は、血液が急速に凝固するのを防止するために使用される。これらは、血小板が粘着するのを防止する非常に低用量のアスピリンから、ヘパリン／クマディンにわたる。

【0376】

別の一態様では、本発明はまた、ある量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を、ある量の抗癌剤（例えば化学療法剤）と組み合わせて含む、哺乳動物の異常細胞増殖を阻害するための医薬組成物に関する。現在、多くの化学療法剤が当技術分野で公知であり、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。

【0377】

幾つかの実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管形成阻害剤および抗アンドロゲン薬からなる群から選択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞傷害性薬物ならびにＧｌｅｅｖｅｃ（イマチニブメシル酸塩）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）およびアドリアマイシンなどの非ペプチド小分子、ならびに化学療法剤の宿主である。化学療法剤の非限定的な例には、チオテパおよびシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボクオン（ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレスアミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メクロレスアミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎物質（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）；フロリン酸などの葉酸補充物質；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．Ｒ（商標）；ラゾキサン；シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；ならびに上記の任意の薬学的に許容される塩、酸または誘導体が含まれる。適切な化学療法細胞調整剤として、例えばタモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む抗エストロゲン薬；ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬；クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセロダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）などの、腫瘍へのホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤も含まれる。望ましい場合、本発明の化合物または医薬組成物は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）およびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）などの一般に処方されている抗癌薬と組み合わせて使用することができる。

【0378】

本発明はさらに、化合物または医薬組成物を、哺乳動物の異常細胞増殖の阻害または過剰増殖性障害の治療において、放射線療法と組み合わせて使用する方法に関する。放射線療法の施用技術は、当技術分野で公知であり、これらの技術は、本明細書に記載の併用療法において使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載の通り決定することができる。

【0379】

放射線療法は、それに限定されるものではないが、体外照射療法、体内照射療法、内照射療法（ｉｍｐｌａｎｔ ｒａｄｉａｔｉｏｎ）、定位放射線照射、全身性放射線療法、放射線治療および恒久的または一時的組織内近接照射療法（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ）を含む幾つかの方法の１つまたはそれらの方法の組合せによって施用することができる。「近接照射療法」という用語は、本明細書で使用される場合、体内の腫瘍または他の増殖性組織疾患部位またはその周りに挿入された、空間的に密閉された放射線材料によって送達される放射線療法を指す。この用語は、それに限定されるものではないが、放射線同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２およびＬｕの放射線同位体）への曝露を含むものである。本発明の細胞調整剤として使用するのに適した放射線源には、固体および液体の両方が含まれる。非限定的な例では、放射線源は、固体供給源としてのＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体供給源としてのＩ−１２５などの放射性核種、または光子、β粒子、γ放射線もしくは他の放射線を放出する他の放射性核種であってよい。放射性材料はまた、放射性核種（複数可）の任意の溶液から生成した流体、例えばＩ−１２５またはＩ−１３１の溶液であってよく、あるいは放射性流体は、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０などの固体放射性核種の少粒子を含有する適切な流体のスラリーを使用して生成することができる。さらに、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性マイクロスフィアに埋め込むことができる。

【0380】

いかなる理論にも拘泥するものではないが、本発明の化合物は、異常細胞を死滅させ、および／またはその増殖を阻害する目的で、かかる細胞を、放射線を用いる治療に対してより敏感にすることができる。したがって、本発明はさらに、放射線を用いる治療に対して異常細胞を感作するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を哺乳動物に投与するステップを含む、放射線を用いる治療に対して哺乳動物の異常細胞を感作する方法に関する。この方法における化合物、塩または溶媒和物の量は、本明細書に記載のかかる化合物の有効量を確認する手段に従って決定することができる。

【0381】

本発明の化合物または医薬組成物は、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択される、ある量の１つまたは複数の物質と組み合わせて使用することができる。

【0382】

ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロチエナーゼ（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｉｅｎａｓｅ）２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロチエナーゼ９）阻害剤およびＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤などの抗血管形成剤は、本発明の化合物および本明細書に記載の医薬組成物と組み合わせて使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブおよびロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮特許出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）および欧州特許第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、これらの全体を、参考として全て本明細書に援用する。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性を殆どまたは全く持たない阻害剤である。より好ましいのは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（即ち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）と比較して、ＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害するものである。本発明において有用なＭＭＰ阻害剤の幾つかの特定の例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５およびＲＳ１３−０８３０である。

【0383】

本発明はまた、ある量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体、もしくはそれらの同位体標識化誘導体、および心血管疾患の治療のためのある量の１つまたは複数の治療剤の使用を含む、哺乳動物の心血管疾患を治療する方法および医薬組成物に関する。

【0384】

心血管疾患適用における使用の例は、抗血栓剤、例えばプロスタサイクリンおよびサリチル酸塩、血栓溶解剤、例えばストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベータ（ＴＰＡ）およびアニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼアクチベータ複合体（ＡＰＳＡＣ）、抗血小板薬、例えばアセチル−サリチル酸（ＡＳＡ）およびクロピドロゲル（ｃｌｏｐｉｄｒｏｇｅｌ）、血管拡張剤、例えば硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断薬、抗増殖剤、例えばコルヒチンおよびアルキル化剤、挿入剤、インターロイキン、増殖形質転換因子−βおよび血小板由来増殖因子の同属種などの増殖調節因子、増殖因子を対象にしたモノクローナル抗体、抗炎症剤、ステロイド剤および非ステロイド剤の両方、ならびに血管緊張、機能、動脈硬化および介入後の血管または器官損傷に対する治癒反応を調節することができる他の薬剤である。抗生物質を組み合わせて含むこともでき、または本発明に含まれるコーティングに含むことができる。さらにコーティングは、血管壁内で局所的に治療送達するために使用することができる。活性成分を膨潤性ポリマーに組み込むことによって、活性剤は、ポリマーの膨張時に放出されることになる。

【0385】

本明細書に記載の化合物は、潤滑剤としても公知の液体または固体組織障壁と組み合わせて製剤化または投与することができる。組織障壁の例には、それに限定されるものではないが、多糖、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシードおよびヒアルロン酸が含まれる。

【0386】

本明細書に記載の化合物と組み合わせて投与できる医薬品には、吸入によって有効に送達される任意の適切な薬物、例えば鎮痛剤、例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネ；狭心症用製剤、例えばジルチアゼム；抗アレルギー薬、例えばクロモグリケイト、ケトチフェンまたはネドクロミル；抗感染薬、例えばセファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンまたはペンタミジン；抗ヒスタミン剤、例えばメタピリレン；抗炎症剤、例えばベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン（ｔｉｐｒｅｄａｎｅ）、トリアムシノロンアセトニドまたはフルチカゾン；鎮咳薬、例えばノスカピン；気管支拡張剤、例えばエフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリンまたは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール；利尿薬、例えばアミロリド；抗コリン作用薬、例えばイプラトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム；ホルモン剤、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン；キサンチン、例えばアミノフィリン、コリンテオフィリネート（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎａｔｅ）、リシンテオフィリネートまたはテオフィリン；ならびに治療用タンパク質およびペプチド、例えばインスリンまたはグルカゴンが含まれる。適切な場合、医薬品は、医薬品の活性および／または安定性を最適化するために、塩の形態で（例えばアルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として）またはエステルとして（例えば、低級アルキルエステル）または溶媒和物として（例えば水和物）使用できることが、当業者には明らかとなろう。

【0387】

併用療法に有用な他の例示的治療剤には、それに限定されるものではないが、前述の薬剤、放射線療法、ホルモン拮抗薬、ホルモン剤およびそれらの放出因子、甲状腺および抗甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドおよびそれらの合成類似体；副腎皮質ホルモン、インスリン、経口血糖降下薬および膵島の薬理の合成および作用の阻害剤、石灰化および骨代謝に影響を及ぼす薬剤；カルシウム、ホスフェート、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、ＫおよびＥなどのビタミン、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ剤；神経筋接合部および／または自律神経節において作用する薬剤；カテコラミン、交感神経刺激薬およびアドレナリン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体アゴニストおよびアンタゴニストが含まれる。

【0388】

治療剤には、ヒスタミンおよびヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンおよびブラジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択的加水分解の生成物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド系抗炎症剤、鎮痛解熱薬、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘発性シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘発性シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性および細胞免疫反応に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β−アドレナリン作動薬、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャンネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、膜安定化薬およびロイコトリエン阻害剤などの疼痛および炎症のための薬剤も含まれ得る。

【0389】

本明細書で企図されるさらなる治療剤には、利尿薬、バソプレシン、腎臓の水保持に影響を及ぼす薬剤、レニン、アンギオテンシン、心筋虚血の治療に有用な薬剤、降圧薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症の治療剤および脂質異常症の治療剤が含まれる。

【0390】

企図される他の治療剤には、胃酸性度の制御に使用される薬物、消化性潰瘍の治療のための薬剤、胃食道逆流性疾患の治療のための薬剤、消化管運動促進剤、制吐薬、過敏性腸症候群に使用される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘に使用される薬剤、炎症性腸疾患に使用される薬剤、胆道疾患に使用される薬剤、膵臓疾患に使用される薬剤が含まれる。原虫感染症を治療するために使用される治療剤、マラリア、アメーバ症、ランブル鞭毛虫症、トリコモナス症、トリパノソーマ症および／またはリーシュマニア症を治療するために使用される薬物、ならびに／あるいは蠕虫病の化学療法に使用される薬物。他の治療剤には、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロン、ならびに尿路感染症のための薬剤、ペニシリン、セファロスポリンおよび他のもの、β−ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核、マイコバクテリウムアビウムコンプレックス病およびライ病の化学療法に使用される薬物、抗真菌剤、非レトロウイルス性剤および抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤が含まれる。

【0391】

対象化合物と組み合わせることができる治療用抗体の例には、それに限定されるものではないが、抗受容体チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）ならびにアレムツズマブ、ベバシズマブおよびゲムツズマブなどの他の抗体が含まれる。

【0392】

さらに、免疫調節物質、免疫抑制剤、寛容原および免疫賦活薬などの免疫調節に使用される治療剤が、本明細書の方法によって企図される。さらに、血液および造血器官に作用する治療剤、造血剤、増殖因子、ミネラルおよびビタミン、抗凝固剤、血栓溶解剤ならびに抗血小板薬。

【0393】

対象化合物と組み合わせることができるさらなる治療剤は、Ｈａｒｄｍａｎ、ＬｉｍｂｉｒｄおよびＧｉｌｍａｎ編集のＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」Ｔｅｎｔｈ ＥｄｉｔｉｏｎまたはＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに見ることができ、その全体は参考として共に本明細書に援用される。

【0394】

本明細書に記載の化合物は、治療を受ける状態に応じて、本明細書に開示の薬剤または他の適切な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、前述の他の薬剤と併用投与されることになる。併用療法において使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時にまたは別個に投与することができる。この併用投与には、同じ剤形としての２種類の薬剤の同時投与、別個の剤形としての同時投与および個別投与が含まれ得る。即ち、本明細書に記載の化合物および前述の薬剤のいずれかは、同じ剤形として一緒に製剤化することができ、同時に投与することができる。あるいは、本発明の化合物および前述の薬剤のいずれかは、両方の薬剤が別個の製剤として存在する場合に同時に投与することができる。別の代替では、本発明の化合物は、前述の薬剤のいずれかの直後に投与することができ、またはその逆も同様である。別個の投与プロトコルでは、本発明の化合物および前述の薬剤のいずれかは、数分間隔で、または数時間間隔で、または数日間隔で投与することができる。

【0395】

以下に提供する実施例および調製例は、本発明の化合物およびかかる化合物の調製方法をさらに示し、例示するものである。本発明の範囲は、以下の実施例および調製例の範囲によって全く制限されないことを理解されたい。以下の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、別段示されない限りラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を有する分子は、別段示されない限りジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって得ることができる。

【実施例】

【0396】

（実施例１）３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１６１３）の合成（方法Ａ）
スキーム１２．３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１６１３）の合成

【0397】

【化65】

２−アミノ−６−メチル安息香酸（１６０１）（１０６．５ｇ、７０５ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）中溶液を、０〜５℃に冷却し、濃ＨＣｌ（２５０ｍＬ）をゆっくり添加した。溶液を０〜５℃で１５分間撹拌した。亜硝酸ナトリウム（５８．４ｇ、６．８５ｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１２０ｍＬ）中溶液を、０〜５℃で滴下添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで先の溶液を、ＫＩ（３５１ｇ、２．１１ｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）中溶液に添加し、得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。溶液を氷水（２０００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＮａＯＨ水溶液（１５％、３×２００ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＰＨ＝１になるまで酸性化し、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮して、所望の生成物である２−ヨード−６−メチル安息香酸（１６０２）（１４５ｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。

【0398】

２−ヨード−６−メチル安息香酸（１６０２）（１０５ｇ、４００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（６３ｇ、２４０ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）中撹拌混合物に、ＲＴでトリブチル（ビニル）スズ（１５２ｇ、４８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、終夜加熱還流した。混合物をＲＴに冷却し、シリカゲル（１０ｇ）を介して濾過し、次いで真空内で濃縮した。残渣を氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、ＮａＯＨ（１５％、５×２００ｍＬ）水溶液で洗浄した。混合水層を、ＰＨ＝１になるまで酸性化し、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮して、所望の生成物である２−メチル−６−ビニル安息香酸（１６０３）（６１ｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。

【0399】

２−メチル−６−ビニル安息香酸（１６０３）（５６ｇ、３５０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２０８ｇ、１７５０ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）中混合物を、還流温度で２時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮して、所望の生成物である２−メチル−６−ビニルベンゾイルクロリド（１６０４）（６３ｇ、収率９５％）を黄色油として得た。得られた生成物を、精製なしに次のステップで直接使用した。

【0400】

ｏ−トルイジン（４５ｇ、４２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１ｇ、７０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）中混合物を、ＲＴで１０分間撹拌した。この混合物に、２−メチル−６−ビニルベンゾイルクロリド（１６０４）（６３ｇ、３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。溶液を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＩＰＥ（イソプロピルエーテル）（３００ｍＬ）に懸濁し、還流温度で３０分間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、所望の生成物である２−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−６−ビニルベンズアミド（１６０５）（８１ｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。

【0401】

２−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−６−ビニルベンズアミド（１６０５）（８０ｇ、３２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、ＲＴでＮａＨ（鉱油中６０％、２５．６ｇ、６４０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。この混合物に、クロロ酢酸エチル（７８ｇ、６４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。溶液を水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）に懸濁し、還流温度で１０分間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、所望の生成物である２−（２−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−６−ビニルベンズアミド）酢酸エチル（１６０６）（６７ｇ、収率６２％）を白色固体として得た。

【0402】

２−（２−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−６−ビニルベンズアミド）酢酸エチル（１６０６）（６７ｇ、２００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）中撹拌混合物に、ＲＴで四酸化オスミウム（２０ｍｇ）を添加し、ＲＴで３０分間撹拌した。この混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（８６ｇ、４００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲル（１０ｇ）を介して濾過し、濾液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣をさらに真空内で乾燥させて、所望の生成物である２−（２−ホルミル−６−メチル−Ｎ−ｏ−トリルベンズアミド）酢酸エチル（１６０７）（３８ｇ、収率５７％）を黄色固体として得た。

【0403】

２−（２−ホルミル−６−メチル−Ｎ−ｏ−トリルベンズアミド）酢酸エチル（１６０７）（３８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＲＴで炭酸セシウム（２２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、アルゴンで３回再び充填し、次いで５０℃で５時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、シリカゲル（１０ｇ）を介して濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮した。粗生成物をＩＰＥ（１２０ｍＬ）に懸濁し、１０分間加熱還流し、次いで０〜５℃に冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、所望の生成物である８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（１６０８）（２８ｇ、収率７７％）を白色固体として得た。

【0404】

水素化リチウムアルミニウム（８．２８ｇ、２１８ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（１６０８）（２８ｇ、８７ｍｍｏｌ）を、１０分かけてゆっくり添加した。得られた混合物を−３０℃に温め、３０分間撹拌すると、ＴＬＣは反応の完了を示した。次いで、混合物を−７８℃に冷却し、水（５０ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物をＲＴに温め、シリカゲルを介して濾過し（１０ｇ）、濾液を真空内で濃縮した。粗生成物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に懸濁し、１０分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、所望の生成物である３−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６０９）（２２ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。

【0405】

ＰＢｒ_３（２５．６ｇ、９５ｍｍｏｌ）を、０℃においてＤＭＦ（１１．５ｇ、１５８ｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中撹拌溶液にゆっくり添加し、得られた混合物を、０Ｃで３０分間撹拌した。３−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１−（２Ｈ）−オン（１６０６）（２２ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）を、ゆっくり添加した。次いで、反応混合物をＲＴに温め、３０分間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）をゆっくり添加し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮した。粗生成物をＩＰＥ（５０ｍＬ）に懸濁し、次いで１０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、所望の生成物である３−（ブロモメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６１０）（２１ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。

【0406】

３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０８）（１０．８ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＲＴで３０分間撹拌した。３−（ブロモメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６１０）（１３．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌し、水（３００ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を、真空内で約１００ｍｌに濃縮し、沈殿物を濾過によって収集して、所望の生成物である３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６１１）（１２ｇ、収率６０％）の第１のバッチを白色固体として得た。濾液を真空内で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物である３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６１１）（６ｇ、収率３０％）の第２のバッチを白色固体として得た。

【0407】

３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６０８）（１３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１６１２）（６．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ−ＥｔＯＨ−Ｈ_２Ｏ（１２０ｍＬ、４０ｍＬ、４０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１．６８４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（３．９３５ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１３．２５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を、逐次的に添加した。得られた混合物を脱気し、アルゴンで３回再び充填し、次いで１００℃で１時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、シリカゲル（１０ｇ）を介して濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、生成物（１６１３）（９ｇ、収率７６％）を、わずかに黄色の固体として得た。次いで、先の生成物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁し、３０分間加熱還流した。混合物を、ＲＴに冷却し、固体を濾過によって収集した。次いで、固体をＥＡ（１００ｍＬ）に懸濁し、終夜撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、所望の生成物である３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６１３）（８．４ｇ、収率６９％）を白色固体として得た。

【0408】

（実施例２）３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１６１３）の合成（方法Ｂ）
スキーム１３．方法Ｂによる３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１６１３）の合成を記載する。

【0409】

【化66】

３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１７０１）（９６４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４４ｇ、４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＲＴで３０分間撹拌した。３−（ブロモメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６１０）（１．３７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌し、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物である３−（（４−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１７０２）（１．４ｇ、収率７０％）を白色固体として得た。

【0410】

３−（（４−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１７０２）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でＢＢｒ_３（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、−７８℃で３時間撹拌した。混合物をＲＴに温め、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、所望の生成物である３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６１３）（８７ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。

【0411】

（実施例３）（Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシブト−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１８０２）の合成
スキーム１４．（Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシブト−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１８０２）の合成を記載する。

【0412】

【化67】

３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６１１）（５２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ブタ−３−イン−２−オール（８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。混合物を脱気し、窒素で３回再び充填した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）_２ＮＨ（５０５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、逐次的に添加した。得られた混合物を脱気し、アルゴンで３回再び充填し、次いで還流温度で４時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、シリカゲル（１０ｇ）を介して濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、生成物である３（Ｒ）−３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシブト−１−イニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１８０２）（３２４ｍｇ、収率７０％）を、わずかに黄色の固体として得た。

【0413】

（実施例４）３−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１９０２）の合成
スキーム１５．３−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１９０２）の合成を記載する。

【0414】

【化68】

９Ｈ−プリン−６−アミン（１９０１）（５４０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（鉱油中６０％、１６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。３−（ブロモメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６１０）（１．３７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物である３−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１９０２）（１．１ｇ、収率７０％）を白色固体として得た。

【0415】

（実施例５）３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−２−イソプロピル−８−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物２０１３）の合成
スキーム１６．３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−２−イソプロピル−８−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物２０１０）の合成を記載する。

【0416】

【化69】

【0417】

【化70】

２−ヨード−６−メチル安息香酸（１６０２）（１０５ｇ、４００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（６３ｇ、２４０ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）中撹拌混合物に、ＲＴでトリブチル（ビニル）スズ（１５２ｇ、４８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、終夜加熱還流した。混合物をＲＴに冷却し、シリカゲル（１０ｇ）を介して濾過し、次いで真空内で濃縮した。残渣を氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、ＮａＯＨ水溶液（１５％、５×２００ｍＬ）で洗浄した。混合水層を、ＰＨ＝１になるまで酸性化し、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮して、所望の生成物である２−メチル−６−ビニル安息香酸（１６０３）（６１ｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。

【0418】

２−メチル−６−ビニル安息香酸（１６０３）（５６ｇ、３５０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２０８ｇ、１７５０ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）中混合物を、還流温度で２時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮して、所望の生成物である２−メチル−６−ビニルベンゾイルクロリド（１６０４）（６３ｇ、収率９５％）を黄色油として得た。得られた生成物を、精製なしに次のステップで直接使用した。

【0419】

プロパン−２−アミン（２００１）（５９ｇ、１．０ｍｏｌ）およびクロロ酢酸エチル（１２２ｇ、１．０ｍｏｌ）を、トルエン（２００ｍＬ）に溶解し、混合物を還流温度で２時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥＡ／ＰＥ）によって精製して、生成物である２−（イソプロピルアミノ）酢酸エチル（２００２）（７０ｇ、収率５１％）を油として得た。

【0420】

２−（イソプロピルアミノ）酢酸エチル（２００２）（１４．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）に溶解し、混合物をＲＴで１０分間撹拌した。２−メチル−６−ビニルベンゾイルクロリド（１６０４）（１８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＩＰＥ（イソプロピルエーテル）（３００ｍＬ）に懸濁し、還流温度で３０分間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、所望の生成物である２−（Ｎ−イソプロピル−２−メチル−６−ビニルベンズアミド）酢酸エチル（２００３）（１４．５ｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。

【0421】

２−（Ｎ−イソプロピル−２−メチル−６−ビニルベンズアミド）酢酸エチル（２００３）（１４．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、四酸化オスミウム（２０ｍｇ）を添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。この混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（２２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を、シリカゲル（１０ｇ）を介して濾過し、濾液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を真空内でさらに乾燥させて、所望の生成物である２−（２−ホルミル−Ｎ−イソプロピル−６−メチルベンズアミド）酢酸エチル（２００４）（８．３３ｇ、収率５７％）を黄色固体として得た。

【0422】

２−（２−ホルミル−Ｎ−イソプロピル−６−メチルベンズアミド）酢酸エチル（２００４）（８．３ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＲＴで炭酸セシウム（５．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、アルゴンで３回再び充填し、次いで５０℃で５時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、シリカゲル（１０ｇ）を介して濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮した。粗生成物をＩＰＥ（１２０ｍＬ）に懸濁し、還流温度で１０分間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、所望の生成物である２−イソプロピル−８−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（２００５）（５．３５ｇ、収率７０％）を白色固体として得た。

【0423】

水素化リチウムアルミニウム（２．８８ｇ、７６ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で、２−イソプロピル−８−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸エチル（２００５）（５．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、１０分かけてゆっくり添加した。得られた混合物を−３０℃に温め、３０分間撹拌すると、ＴＬＣは反応の完了を示した。次いで、混合物を−７８℃に冷却し、水（５０ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物をＲＴに温め、シリカゲル（１０ｇ）を介して濾過し、濾液を真空内で濃縮した。粗生成物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に懸濁し、１０分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥させて、所望の生成物である３−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−８−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２００６）（３．５１ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。

【0424】

３−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−８−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２００６）（１．６１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２中溶液に、ＰＰｈ_３（３．６７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＣＢｒ_４（４．６４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。得られた混合物を、０℃〜ＲＴで３０分間撹拌し、次いで真空内で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜５０％ＥＡ／ＰＥ）によって精製して、所望の生成物である３−（ブロモメチル）−２−イソプロピル−８−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２００７）（１．６５ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。

【0425】

３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０８）（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５５ｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を、ＲＴで３０分間撹拌し、次いで３−（ブロモメチル）−２−イソプロピル−８−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２００７）（１．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌し、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物である３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−２−イソプロピル−８−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２００８）（１．６６ｇ、収率７０％）を白色固体として得た。

【0426】

３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−２−イソプロピル−８−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２００８）（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−ＥｔＯＨ−Ｈ_２Ｏ（３：１：１、２０ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（３９．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１３２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、逐次的に添加した。得られた混合物を脱気し、アルゴンで３回再び充填し、次いで１００℃で１時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、シリカゲル（１０ｇ）を介して濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、生成物である３−（（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−２−イソプロピル−８−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２００９）（５３ｍｇ、収率６１％）を、わずかに黄色の固体として得た。

【0427】

（実施例６）８−メチル−３−（（メチル（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）メチル）−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの合成
スキーム１７：８−メチル−３−（（メチル（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）メチル）−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物４００４）の合成を記載する。

【0428】

【化71】

３−（ブロモメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（１６０７）を、メチルアミン溶液（１００ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌した。混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮して、所望の生成物である８−メチル−３−（（メチルアミノ）メチル）−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４００１）（２５０ｍｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。得られた生成物を、精製なしに次のステップで直接使用した。

【0429】

８−メチル−３−（（メチルアミノ）メチル）−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２３３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）（４００１）および６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（４００２）（２３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を還流温度で２時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、生成物である８−メチル−３−（（メチル（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）メチル）−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４００３）（２００ｍｇ、収率５１％）を、わずかに黄色の固体として得た。

【0430】

８−メチル−３−（（メチル（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）メチル）−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４００３）（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（ＨＣｌ）（５０ｍＬ）に溶解し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３水溶液を反応混合物に添加し、ｐＨ値を９に調節した。混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮して、所望の生成物である８−メチル−３−（（メチル（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）メチル）−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４００４）（８０ｍｇ、収率５４％）を黄色固体として得た。

【0431】

（実施例７）３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの合成
スキーム１８：３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物４１０６）の合成を記載する。

【0432】

【化72】

３−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン１６０９（２．７９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＭｎＯ_２（５ｇ）を添加し、得られた混合物を、還流温度で３時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥＡ／ＰＥ）によって精製して、生成物である８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド４１０１（２．５ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。

【0433】

８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒド４１０１（２．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２８０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。メチルＭｇＢｒ（２Ｍ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた混合物を、−７８℃で２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、次いで溶液を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣としての生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥＡ／ＰＥ）によって精製して、生成物である３−（１−ヒドロキシエチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン４１０２（１．８ｇ、収率７１％）を白色固体として得た。

【0434】

３−（１−ヒドロキシエチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン４１０２（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２中溶液に、ＰＰｈ_３（２．８８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。次いでＣＢｒ_４（３．６４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、０℃で混合物に数回に分けて添加した。得られた混合物をＲＴに温め、３０分撹拌し、真空内で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜５０％ＥＡ／ＰＥ）によって精製して、所望の生成物である３−（１−ブロモエチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン４１０３（１．８ｇ、収率９１％）を白色固体として得た。

【0435】

９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン４１０３（４３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、７７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。３−（１−ブロモエチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン４１０４（７００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、生成物である８−メチル−３−（１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン４１０５（５００ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。

【0436】

８−メチル−３−（１−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン４１０５（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（ＨＣｌ）（５０ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３水溶液を反応混合物に添加し、ｐＨ値を９に調節した。次いで混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮して、所望の生成物である３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン４１０６（８０ｍｇ、収率５４％）を黄色固体として得た。

【0437】

（実施例８）３−（４−アミノ−１−（（８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェニルリン酸二水素の合成
スキーム１９．３−（４−アミノ−１−（（８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェニルリン酸二水素（化合物４３０３）の合成を記載する。

【0438】

【化73】

３−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−８−メチル−２−ｏ−トリルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン４３０１（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、暗室で（アルミニウムホイルでカバーした）丸底フラスコ中、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。ＣＢｒ_４（４９８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後亜リン酸ジエチル（１２９μＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１７μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、暗室内で１６時間、０℃〜ＲＴで撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルとブラインに分離した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、メタノールおよびジクロロメタンで溶離して精製して、所望の生成物である３−（４−アミノ−１−（（８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェニルジエチルホスフェート４３０２（２００ｍｇ、収率６２％）をオフホワイト色の固体として得た。

【0439】

３−（４−アミノ−１−（（８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェニルジエチルホスフェート４３０２（１７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。ＴＭＳＢｒ（０．３４ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介してゆっくり添加し、得られた混合物を、０℃〜ＲＴで１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、少量の出発材料が残っていることを示し、追加量のＴＭＳＢｒ（０．１ｍＬ）を添加し、ＲＴで５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、完全な変換を示した。混合物を真空内で濃縮し、残渣をＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解し、３０分間撹拌した。混合物を真空内で濃縮して、所望の生成物である３−（４−アミノ−１−（（８−メチル−１−オキソ−２−ｏ−トリル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェニルリン酸二水素４３０３（１４０ｍｇ、収率９１％）を得た。

【0440】

（実施例９）選択化合物のＩＣ５０値

【0441】

【表3-1】

【0442】

【表3-2】

【0443】

【表3-3】

【0444】

【表4-1】

【0445】

【表4-2】

【0446】

【表4-3】

【0447】

【表4-4】

【0448】

【表4-5】

【0449】

【表4-6】

【0450】

【表4-7】

【0451】

【表4-8】

（実施例１０）ｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０β／ｐ８５α、ｐ１１０δ／ｐ８５αおよびｐ１１０γの発現および阻害アッセイ
クラスＩのＰＩ３−Ｋは、購入することができ（ｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０β／ｐ８５α、ｐ１１０δ／ｐ８５αはＵｐｓｔａｔｅから、ｐ１１０γはＳｉｇｍａから）、または過去に記載の通り発現させることができる（Ｋｎｉｇｈｔら、２００４年）。ＩＣ５０値は、脂質キナーゼ活性のための標準のＴＬＣアッセイ（以下に記載）またはハイスループット膜捕捉アッセイのいずれかを使用して測定される。キナーゼの反応は、キナーゼ、阻害剤（２％ＤＭＳＯ最終濃度）、バッファー（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２）および新しく超音波処理したホスファチジルイノシトール（１００μｇ／ｍｌ）を含有する反応混合物を調製することによって実施される。反応は、１０μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰを含有するＡＴＰを添加して、最終濃度１０〜１００μＭにすることによって開始し、室温に５分間静置して進行させる。次いでＴＬＣ分析のために、１ＮのＨＣｌ１０５μｌに次いでＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１：１）１６０μｌを添加することによって、反応を完了させる。二相混合物をボルテックスし、手短に遠心分離にかけ、ＣＨＣｌ_３で事前にコーティングしたゲル搭載ピペットチップを使用して、有機相を新しい管に移す。この抽出物を、ＴＬＣプレート上にスポットし、ｎ−プロパノール：１Ｍ酢酸の６５：３５溶液中で３〜４時間展開する。次いでＴＬＣプレートを乾燥させ、リン酸イメージャー（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒ）スクリーン（Ｓｔｏｒｍ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）に曝露させ、定量化する。各化合物について、キナーゼ活性を、試験した最高濃度（一般に２００μＭ）からの２倍希釈である１０〜１２の阻害剤濃度で測定する。著しい活性を示す化合物について、ＩＣ５０の決定を２〜４回反復し、報告値をこれらの独立な測定の平均値とする。

【0452】

ＰＩ３−Ｋ活性をアッセイするための他の市販のキットまたは系を利用することができる。市販のキットまたは系を使用して、それに限定されるものではないが、ＰＩ３−キナーゼα、β、δおよびγを含むＰＩ３−Ｋの阻害剤および／またはアゴニストをスクリーニングすることができる。例示的な系は、Ｕｐｓｔａｔｅ製のＰＩ３−キナーゼ（ヒト）ＨＴＲＦ（商標）アッセイである。このアッセイは、製造者によって提案されている手順に従って実施することができる。簡潔には、このアッセイは時間分解ＦＲＥＴアッセイであり、これはＰＩ３−Ｋの活性によって形成されたＰＩＰ３産物を間接的に測定するものである。キナーゼ反応は、マイクロタイタープレート（例えば、３８４ウェルマイクロタイタープレート）内で実施される。総反応体積は、１ウェル当たり約２０ｕｌである。第１ステップでは、各ウェルに２０％ジメチルスルホキシド中試験化合物を２ｕｌ入れ、最終濃度を２％ＤＭＳＯにする。次に、１ウェル当たりキナーゼ／ＰＩＰ２混合物約１４．５ｕｌ（１×反応バッファーで希釈）を添加して、最終濃度をキナーゼ０．２５〜０．３ｕｇ／ｍｌおよび１０ｕＭのＰＩＰ２にする。プレートを封止し、室温で１５分間インキュベートする。反応を開始するために、１ウェル当たりＡＴＰ３．５ｕｌ（１×反応バッファーで希釈）を添加して、最終濃度を１０ｕＭのＡＴＰにする。プレートを封止し、室温で１時間インキュベートする。１ウェル当たり停止溶液５ｕｌを添加することによって反応を停止し、次いで１ウェル当たり検出ミックス５ｕｌを添加する。プレートを封止し、室温で１時間インキュベートし、次いで適切なプレートリーダーで読み取る。データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用してＩＣ５０を得る。

【0453】

（実施例１１）Ａｂｌの発現および阻害アッセイ
Ａｂｌキナーゼに対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ０．５ｍｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換え完全長ＡｂｌまたはＡｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）（Ｕｐｓｔａｔｅ）に対して３重にアッセイすることができる。最適化Ａｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫを、ホスホアクセプター（ｐｈｏｓｐｈｏａｃｃｅｐｔｏｒ）（２００μＭ）として使用する。反応を、リン酸セルロースシート上にスポットすることによって完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。

【0454】

（実施例１２）Ｈｃｋの発現および阻害アッセイ
Ｈｃｋキナーゼに対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ０．５ｍｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換え完全長Ｈｃｋに対して３重にアッセイすることができる。最適化Ｓｒｃファミリーキナーゼペプチド基質ＥＩＹＧＥＦＫＫＫを、ホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。反応を、リン酸セルロースシート上にスポットすることによって完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。

【0455】

（実施例１３）インスリン受容体（ＩＲ）の発現および阻害アッセイ
ＩＲ受容体キナーゼに対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ０．５ｍｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えインスリン受容体キナーゼドメイン（Ｕｐｓｔａｔｅ）に対して３重にアッセイすることができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上にスポットすることによって完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。

【0456】

（実施例１４）Ｓｒｃの発現および阻害アッセイ
Ｓｒｃキナーゼに対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ０．５ｍｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換え完全長ＳｒｃまたはＳｒｃ（Ｔ３３８Ｉ）に対して３重にアッセイすることができる。最適化Ｓｒｃファミリーキナーゼペプチド基質ＥＩＹＧＥＦＫＫＫを、ホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。反応を、リン酸セルロースシート上にスポットすることによって完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。

【0457】

（実施例１５）ＤＮＡ−ＰＫ（ＤＮＡＫ）の発現および阻害アッセイ
ＤＮＡＫキナーゼに対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順に従って測定することができる。ＤＮＡ−ＰＫは、Ｐｒｏｍｅｇａから購入することができ、ＤＮＡ−ＰＫアッセイ系（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、製造者の指示に従ってアッセイすることができる。

【0458】

（実施例１６）ｍＴＯＲの発現および阻害アッセイ
ｍＴｏｒに対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えｍＴＯＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ラット組換えＰＨＡＳ−１／４ＥＢＰ１（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上にスポットすることによって完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。

【0459】

ｍＴＯＲ活性をアッセイするための他のキットまたは系が市販されている。例えば、本明細書に開示のｍＴＯＲの阻害剤を試験するために、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ’ｓ ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼアッセイを使用することができる。このアッセイは、時間分解ＦＲＥＴプラットフォームであり、これはｍＴＯＲキナーゼによって、ＧＦＰ標識化４ＥＢＰ１のリン酸化を測定するものである。キナーゼ反応は、白色３８４ウェルマイクロタイタープレートで実施する。総反応体積は、１ウェル当たり２０ｕｌであり、反応バッファーの組成は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ポリソルベート２０、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２および２ｍＭのＤＴＴである。第１ステップでは、２０％ジメチルスルホキシド中試験化合物２ｕｌを各ウェルに入れ、最終濃度を２％ＤＭＳＯにする。次に、１ウェル当たり、反応バッファーで希釈したｍＴＯＲ８ｕｌを添加して、最終濃度を６０ｎｇ／ｍｌにする。反応を開始するために、１ウェル当たりＡＴＰ／ＧＦＰ−４ＥＢＰ１混合物（反応バッファーで希釈する）１０ｕｌを添加して、最終濃度を１０ｕＭのＡＴＰおよび０．５ｕＭのＧＦＰ−４ＥＢＰ１にする。プレートを封止し、室温で１時間インキュベートする。１ウェル当たり、Ｔｂ−抗ｐＴ４６ ４ＥＢＰ１抗体／ＥＤＴＡ混合物（ＴＲ−ＦＲＥＴバッファーで希釈）１０ｕｌを添加して、最終濃度を１．３ｎＭ抗体および６．７ｍＭのＥＤＴＡにすることによって、反応を停止する。プレートを封止し、室温で１時間インキュベートし、次いでＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴに合わせて設定したプレートリーダーで読み取る。データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用してＩＣ５０を得る。

【0460】

（実施例１７）血管内皮増殖受容体の発現および阻害アッセイ
ＶＥＧＦ受容体に対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＭＥ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＫＤＲ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上にスポットすることによって完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。

【0461】

（実施例１８）Ｅｐｈｒｉｎ受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）の発現および阻害アッセイ
ＥｐｈＢ４に対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＭＥ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＥｐｈｒｉｎ受容体Ｂ４キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上にスポットすることによって完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。

【0462】

（実施例１９）上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）の発現および阻害アッセイ
ＥＧＦＲキナーゼに対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＭＥ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＥＧＦ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上にスポットすることによって完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。

【0463】

（実施例２０）ＫＩＴアッセイの発現および阻害アッセイ
ＫＩＴキナーゼに対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＫＩＴキナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上にスポットすることによって完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。

【0464】

（実施例２１）ＲＥＴの発現および阻害アッセイ
ＲＥＴキナーゼに対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＲＥＴキナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化Ａｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫを、ホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。反応を、リン酸セルロースシート上にスポットすることによって完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。

【0465】

（実施例２２）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の発現および阻害アッセイ
ＰＤＧＦＲキナーゼに対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＰＤＧ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化Ａｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫを、ホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。反応を、リン酸セルロースシート上にスポットすることによって完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。

【0466】

（実施例２３）ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）の発現および阻害アッセイ
ＦＬＴ−３キナーゼに対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＦＬＴ−３キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化Ａｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫを、ホスホアクセプター（２００μＭ）として使用する。反応を、リン酸セルロースシート上にスポットすることによって完了させ、それを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。

【0467】

（実施例２４）ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）の発現および阻害アッセイ
ＴＩＥ２キナーゼに対する本発明の１つまたは複数の化合物の交差活性またはその欠如は、当技術分野で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）およびＢＳＡ３μｇ／ｍＬを含むアッセイにおいて、組換えＴＩＥ２キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ、２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。反応を、ニトロセルロース上にスポットすることによって完了させ、それを１ＭのＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、移行した放射能を、リン酸イメージングによって定量化する。

【0468】

（実施例２５）Ｂ細胞活性化および増殖アッセイ
Ｂ細胞の活性化および増殖を阻害する１つまたは複数の対象化合物の能力を、当技術分野で公知の標準の手順に従って決定する。例えば、生存細胞の代謝活性を測定するインビトロ細胞増殖アッセイを確立する。アッセイは、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ還元を使用して、９６ウェルマイクロタイタープレートで実施する。Ｂａｌｂ／ｃ脾臓Ｂ細胞を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（商標）ＰＬＵＳ勾配で精製し、その後ＭＡＣＳ Ｂ細胞単離キット（Ｍｉｌｅｔｅｎｙｉ）を使用して磁気細胞を分離する。細胞を、Ｂ細胞培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ＋５０ｕＭのｂＭＥ＋５ｍＭのＨＥＰＥＳ）中、９０ｕｌとして細胞５０，０００個／ウェルで蒔く。本明細書に開示の化合物を、Ｂ細胞培地で希釈し、体積１０ｕｌで添加する。プレートを、３７Ｃおよび５％ＣＯ_２（最終濃度０．２％ＤＭＳＯ）で３０分間インキュベートする。次いで、ＬＰＳ１０ｕｇ／ｍｌまたはＦ（ａｂ’）２Ｄｏｎｋｅｙ抗マウスＩｇＭ５ｕｇ／ｍｌのいずれかと、２ｎｇ／ｍｌの組換えマウスＩＬ４を含有するＢ細胞刺激カクテル５０ｕｌを、Ｂ細胞培地に添加する。プレートを、３７℃および５％ＣＯ_２で７２時間インキュベートする。体積１５ｕＬのＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加し、プレートを３７Ｃおよび５％ＣＯ_２で５時間インキュベートする。Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ蛍光物質（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅ）を、５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍで読み取り、ＩＣ５０またはＥＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用して算出する。

【0469】

（実施例２６）腫瘍細胞系増殖アッセイ
腫瘍細胞系の増殖を阻害する１つまたは複数の対象化合物の能力を、当技術分野で公知の標準の手順に従って決定する。例えば、生存細胞の代謝活性を測定するために、インビトロ細胞増殖アッセイを実施することができる。アッセイは、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ還元を使用して、９６ウェルマイクロタイタープレートで実施する。ヒト腫瘍細胞系を、ＡＴＣＣ（例えば、ＭＣＦ７、Ｕ−８７ＭＧ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＰＣ−３）から得、Ｔ７５フラスコ中で増殖集密させ、０．２５％トリプシンでトリプシン処理し、腫瘍細胞培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）で１回洗浄し、腫瘍細胞培地中、９０ｕｌとして細胞５，０００個／ウェルで蒔く。本明細書に開示の化合物を、腫瘍細胞培地で希釈し、体積１０ｕｌで添加する。プレートを、３７Ｃおよび５％ＣＯ_２で７２時間インキュベートする。体積１０ｕＬのＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加し、プレートを３７Ｃおよび５％ＣＯ_２で３時間インキュベートする。Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ蛍光物質を、５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍで読み取り、ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を使用して算出する。

【0470】

（実施例２７）インビトロ抗腫瘍活性
本明細書に記載の化合物を、ヒトおよびマウス腫瘍モデルのパネルで評価することができる。

【0471】

パクリタキセル不応性腫瘍モデル
１．臨床から得る卵巣癌モデル
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者の腫瘍生検から確立する。腫瘍生検を、患者から取り出す。

【0472】

本明細書に記載の化合物を、２日毎×５回のスケジュールを使用して、段階的腫瘍を担持するヌードマウスに投与する。

【0473】

２．Ａ２７８０Ｔａｘヒト卵巣癌異種移植（突然変異チューブリン）
Ａ２７８０Ｔａｘは、パクリタキセルに耐性のあるヒト卵巣癌モデルである。これは、細胞をパクリタキセルおよびベラパミル、ＭＤＲ拮抗薬（ｒｅｖｅｒｓａｌ ａｇｅｎｔ）と共にインキュベートすることによって、感受性患者Ａ２７８０系から得る。その耐性機構は、非ＭＤＲ関連であることが示されており、βチューブリンタンパク質をコードする遺伝子における突然変異に起因するものである。

【0474】

本明細書に記載の化合物を、２日毎×５回のスケジュールで、段階的腫瘍を担持するマウスに投与することができる。

【0475】

３．ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６ヒト結腸癌異種移植（多剤耐性）
ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、感受性ＨＣＴ１１６親系から発症したＭＤＲ耐性結腸癌である。ヌードマウスでインビボ増殖したＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、パクリタキセルに対して一貫して高い耐性を示している。

【0476】

本明細書に記載の化合物を、２日毎×５回のスケジュールで、段階的腫瘍を担持するマウスに投与することができる。

【0477】

５．Ｍ５０７６マウス肉腫モデル
Ｍ５０７６は、本質的にインビボでパクリタキセルに不応性であるマウス線維肉腫である。

【0478】

本明細書に記載の化合物を、２日毎×５回のスケジュールで、段階的腫瘍を担持するマウスに投与することができる。

【0479】

本発明の１つまたは複数の化合物は、多剤耐性のヒト結腸癌異種移植ＨＣＴ／ＶＭ４６または本明細書に記載のモデルを含む当技術分野で公知の任意の他のモデルにおいて、他の治療剤と組み合わせてインビボで使用することができる。

【0480】

（実施例２８）ミクロソーム安定性アッセイ
１つまたは複数の対象化合物の安定性を、当技術分野で公知の標準手順に従って決定する。例えば、１つまたは複数の対象化合物の安定性は、インビトロアッセイによって確立される。特に、肝臓からのマウス、ラットまたはヒトミクロソームと反応する場合の、１つまたは複数の対象化合物の安定性を測定するインビトロミクロソーム安定性アッセイが確立される。ミクロソームと化合物の反応は、１．５ｍＬのエッペンドルフ管中で実施される。各管に、１０．０ｍｇ／ｍｌのＮＡＤＰＨ０．１μＬ；２０．０ｍｇ／ｍｌのマウス、ラットまたはヒト肝臓ミクロソーム７５μＬ；０．２Ｍリン酸緩衝液０．４μＬおよびｄｄＨ_２Ｏ４２５μＬを入れる。陰性対照（ＮＡＤＰＨなし）の管に、２０．０ｍｇ／ｍｌのマウス、ラットまたはヒト肝臓ミクロソーム７５μＬ；０．２Ｍリン酸緩衝液０．４μＬおよびｄｄＨ_２Ｏ５２５μＬを入れる。反応は、１０．０ｍＭの試験化合物１．０μＬを添加することによって開始する。反応管を、３７℃でインキュベートする。反応の０、５、１０、１５、３０および６０分において、冷却メタノール３００μＬを入れた新しいエッペンドルフ管に、サンプル１００μＬを収集する。サンプルを１５，０００ｒｐｍで遠心分離にかけて、タンパク質を除去する。遠心分離にかけたサンプルの上清を、新しい管に移す。ミクロソームと反応した後の安定な化合物の上清中濃度を、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって測定する。

【0481】

（実施例２９）血漿安定性アッセイ
血漿中の１つまたは複数の対象化合物の安定性を、当技術分野で公知の標準手順に従って決定する。例えば、Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ． Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．、１０巻：１０１９〜１０２６頁参照。以下の手順は、ヒトの血漿を使用するＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイであり、サル、イヌ、ラットおよびマウスを含む他の種も利用可能である。冷凍したヘパリン化ヒト血漿を冷却水浴中で解凍し、使用前に１０分間、４℃において２０００ｒｐｍでスピンする。原液４００μＭからの対象化合物を、事前に温めた一定分量の血漿に添加して、試験化合物５μＭおよび０．５％ＤＭＳＯを含有する最終アッセイ体積４００μＬ（または半減期の決定のために８００μＬ）を得る。反応物を、３７℃で０分および６０分間、または半減期の決定のために３７Ｃで０、１５、３０、４５および６０分間、振とうしながらインキュベートする。インキュベーション混合物５０μＬを氷冷アセトニトリル２００μＬに移すことによって反応を停止し、５分間振とうすることによって混合する。サンプルを６０００×ｇで１５分間、４℃において遠心分離にかけ、上清１２０μＬを取り出して清浄な管に入れる。次いでサンプルを蒸発乾固させ、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析のために提示する。

【0482】

所望の場合、１つまたは複数の対照または参照化合物（５μＭ）を、一方の化合物である低血漿安定性のプロポキシカインおよびもう一方の化合物である中程度の血漿安定性のプロパンテリン、これらの試験化合物と同時に試験する。

【0483】

サンプルを、アセトニトリル／メタノール／水（１／１／２、ｖ／ｖ／ｖ）で再構成し、（ＲＰ）ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、選択された反応モニタリング（ＳＲＭ）を使用して分析する。ＨＰＬＣ条件は、オートサンプラーを備えたバイナリＬＣポンプ、Ｃ１２、２×２０ｍｍのミックスモードカラムおよび勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク領域を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって記録する。６０分後に残っている親化合物対時間０における残量の比をパーセントで表し、血漿安定性として報告する。半減期の決定の場合、半減期は、残っている化合物（％）対時間の対数曲線の最初の線形範囲の傾斜から推定し、一次速度則を推測する。

【0484】

（実施例３０）化学安定性
１つまたは複数の対象化合物の化学安定性は、当技術分野で公知の標準の手順に従って決定する。以下に、対象化合物の化学安定性を確定するための例示的手順を詳説する。化学安定性のアッセイに使用される初期（ｄｅｆａｕｌｔ）バッファーは、ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）であるが、他の適切なバッファーを使用することができる。原液１００μＭからの対象化合物を、一定分量のＰＢＳに添加して（二重に）、試験化合物５μＭおよび１％ＤＭＳＯを含有する最終アッセイ体積４００μＬを得る（半減期の決定のためには、サンプル総体積７００μＬを調製する）。反応物を、３７℃で０分および２４時間、振とうしながらインキュベートし、半減期の決定のために、サンプルを０、２、４、６および２４時間インキュベートする。インキュベーション混合物１００μＬを氷冷アセトニトリル１００μＬにすぐに添加することによって反応を停止し、５分間ボルテックスする。次いでサンプルを、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析まで−２０℃で保存する。所望の場合、問題とする対象化合物は２４時間にわたってかなり加水分解されるので、対照化合物またはクロラムブシルなどの参照化合物（５μＭ）を、この化合物と同時に試験する。サンプルを、（ＲＰ）ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、選択された反応モニタリング（ＳＲＭ）を使用して分析する。ＨＰＬＣ条件は、オートサンプラーを備えたバイナリＬＣポンプ、Ｃ１２、２×２０ｍｍのミックスモードカラムおよび勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク領域を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって記録する。２４時間後に残っている親化合物対時間０における残量の比をパーセントで表し、化学安定性として報告する。半減期の決定の場合、半減期は、残っている化合物（％）対時間の対数曲線の最初の線形範囲の傾斜から推定し、一次速度則を推測する。

【0485】

（実施例３１）Ａｋｔキナーゼアッセイ
それに限定されるものではないが、Ｌ６筋芽細胞、Ｂ−ＡＬＬ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、白血病細胞、骨髄細胞、ｐ１９０形質導入細胞、ｐｈｉｌｌａｄｅｌｐｈｉａクロモソーム陽性細胞（Ｐｈ＋）およびマウス胎児線維芽細胞を含むＡｋｔ／ｍＴＯＲ経路の成分を含む細胞を、一般に、ウシ胎児血清および／または抗生物質を補充したＤＭＥＭなどの細胞増殖培地中で増殖させ、培養密度まで増殖させる。

【0486】

Ａｋｔ活性化に対する本明細書に開示の１つまたは複数の化合物の効果を比較するために、前記細胞を終夜血清不足にし、本明細書に開示の１つまたは複数の化合物または約０．１％のＤＭＳＯで約１分間〜約１時間インキュベートした後、インスリン（例えば１００ｎＭ）で約１分間〜約１時間刺激を与える。細胞を、ドデシル硫酸ナトリウムなどの洗浄剤およびプロテアーゼ阻害剤（例えばＰＭＳＦ）を含有する氷冷溶解バッファーに入れることによって溶解する。細胞を溶解バッファーと接触させた後、溶液を手短に超音波分解し、遠心分離によって清浄にし、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ニトロセルロースまたはＰＶＤＦに移し、ホスホ−Ａｋｔ Ｓ４７３、ホスホ−Ａｋｔ Ｔ３０８、Ａｋｔおよびβ−アクチンに対する抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、免疫ブロッティングする。

【0487】

結果は、本開示の１つまたは複数の化合物が、Ｓ４７３においてＡｋｔのインスリン刺激性リン酸化を阻害することを示す。あるいは、本明細書に開示の幾つかの化合物はさらに、Ｔ３０８においてＡｋｔのインスリン刺激性リン酸化を阻害する。かかるクラスの化合物は、ラパマイシンよりも効果的にＡｋｔを阻害することができ、ｍＴＯＲＣ２阻害剤またはＰＩ３ＫもしくはＡｋｔなどの上流キナーゼの阻害剤であることを示すことができる。

【0488】

（実施例３２）血中のキナーゼシグナル伝達
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴｏｒシグナル伝達は、ｐｈｏｓｆｌｏｗ法（Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２００７年；４３４：１３１〜５４頁）を使用して血球中で測定する。この方法の利点は、それが生来単一細胞アッセイであり、したがって集団平均ではなく細胞の異種性を検出し得ることである。これによって、他のマーカーによって定義された様々な集団におけるシグナル伝達状態を同時に区別（ｄｉｎｓｔｉｎｃｔｉｏｎ）することができる。Ｐｈｏｓｆｌｏｗは、かなり定量的でもある。本明細書に開示の１つまたは複数の化合物の効果を試験するために、未分化脾細胞または末梢血単核細胞を抗ＣＤ３で刺激して、Ｔ細胞受容体シグナル伝達を開始する。次いで細胞を固定し、表面マーカーおよび細胞内リンタンパク質のために染色する。本明細書に開示の阻害剤は、Ａｋｔ−Ｓ４７３およびＳ６の抗ＣＤ３媒介性リン酸化を阻害する一方、ラパマイシンはＳ６リン酸化を阻害し、試験条件下でＡｋｔリン酸化を強化すると予期される。

【0489】

同様に、一定分量の全血を、様々な濃度のビヒクル（例えば０．１％ＤＭＳＯ）またはキナーゼ阻害剤で１５分間インキュベートした後、抗κ軽鎖抗体（Ｆａｂ’２フラグメント）を使用して刺激を与えて、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）（抗ＣＤ３と２次抗体）またはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）を架橋する。約５分および１５分後、サンプルを固定し（例えば、冷却した４％パラホルムアルデヒド）、ｐｈｏｓｆｌｏｗのために使用する。表面染色を用いて、当技術分野で公知の細胞表面マーカーを対象とした抗体を使用して、ＴおよびＢ細胞を区別する。次いで、ＡｋｔおよびＳ６などのキナーゼ基質のリン酸化レベルを、固定細胞をこれらのタンパク質のリン酸化アイソフォームに特異的な標識化抗体でインキュベートすることによって測定する。次いで、細胞集団をフローサイトメトリーによって分析する。

【0490】

（実施例３３）コロニー形成アッセイ
ｐ１９０ＢＣＲ−Ａｂｌレトロウイルスで新しく形質転換したマウスの骨髄細胞（本明細書では、ｐ１９０形質導入細胞と呼ぶ）を、約７日間、約３０％血清中組換えヒトＩＬ−７を含むＭ３６３０メチルセルロース培地中、様々な薬物の組合せの存在下で蒔き、形成したコロニーの数を、顕微鏡下で目視検査によって計数する。

【0491】

あるいは、ヒト末梢血単核細胞を、初期診断または初期再発時のＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａクロモソーム陽性（Ｐｈ＋）および陰性（Ｐｈ−）の患者から得る。生存細胞を単離し、ＣＤ１９＋ＣＤ３４＋Ｂ細胞前駆体のために濃縮する。終夜液体培養した後、サイトカイン（ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＦ、Ｆｌｔ３リガンドおよびエリスロポエチン）および本開示のいずれかの化合物と組み合わせた様々な濃度の公知の化学療法剤を補充したｍｅｔｈｏｃｕｌｔ ＧＦ＋Ｈ４４３５、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｈｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）に、細胞を蒔く。コロニーを、顕微鏡検査によって１２〜１４日後に計数する。この方法は、付加的または相乗的活性の証拠について試験するために使用することができる。

【0492】

（実施例３４）白血病細胞に対するキナーゼ阻害剤のインビボ効果
レシピエントである雌マウスに、γ源からそれぞれ約５Ｇｙで、約４時間離して２回の投与で致死的放射線を照射する。２回目の放射線投与の約１時間後、マウスに約１×１０^６個の白血病細胞（例えば、Ｐｈ＋ヒトもしくはマウス細胞、またはｐ１９０形質導入骨髄細胞）を静脈注射する。これらの細胞を、３〜５週齢のドナーマウスからの放射線防護線量の約５×１０^６個の正常な骨髄細胞と一緒に投与する。レシピエントに、水に入れた抗生物質を与え、毎日モニターする。約１４日後に罹患したマウスを安楽死させ、リンパ器官を分析のために回収する。キナーゼ阻害剤の処理は、白血病細胞注射の約１０日後に開始し、マウスが罹患するまでまたは移植後最大約３５日まで、毎日継続する。阻害剤は、経口洗浄によって与える。

【0493】

末梢血液細胞を、約１０日目（処理前）および安楽死時（処理後）に収集し、標識化抗ｈＣＤ４抗体と接触させ、フローサイトメトリーによって計数する。この方法を使用して、試験条件下で、公知の化学療法剤（例えばＧｌｅｅｖｅｃ）のみを用いた処理と比較して、公知の化学療法剤と組み合わせた本明細書に開示の１つまたは複数の化合物の相乗効果によって、白血病血球計数が著しく低減することを示すことができる。

【0494】

（実施例３５）狼瘡疾患のモデルマウスの処理
Ｂ細胞におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達に対抗する阻害性受容体ＦｃγＲＩＩｂをもたないマウスは、高い浸透度の狼瘡を発症する。ＦｃγＲＩＩｂノックアウトマウス（Ｒ２ＫＯ、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ）は、幾人かの狼瘡の患者がＦｃγＲＩＩｂの発現または機能の低下を示す場合、ヒト疾患の有効なモデルとみなされる（Ｓ． ＢｏｌｌａｎｄおよびＪ．Ｖ． Ｒａｖｔｅｃｈ ２０００年、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １２巻：２７７〜２８５頁）。

【0495】

Ｒ２ＫＯマウスは、月齢約４〜６カ月以内に、抗核抗体、糸球体腎炎およびタンパク尿を伴って狼瘡様疾患を発症する。これらの実験のために、ラパマイシン類似体ＲＡＤ００１（ＬＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから利用可能）をベンチマーク化合物として使用し、経口投与する。この化合物は、Ｂ６．Ｓｌｅ１ｚ．Ｓｌｅ３ｚモデルにおける狼瘡症候を緩和することが示されている（Ｔ． Ｗｕら、Ｊ． Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１１７巻：２１８６〜２１９６頁）。

【0496】

Ｒ２ＫＯ、ＢＸＳＢまたはＭＬＲ／ｌｐｒなどの狼瘡疾患モデルマウスを、月齢約２カ月において約２カ月処理する。マウスに、ビヒクル、ＲＡＤ００１を約１０ｍｇ／ｋｇまたは本明細書に開示の化合物を約１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。およそ試験期間の間中、血液および尿サンプルを得、抗核抗体（血清の希釈物中）またはタンパク質濃度（尿中）について試験する。血清を、ＥＬＩＳＡによって、抗ｓｓＤＮＡおよび抗ｄｓＤＮＡ抗体についても試験する。動物を６０日目に安楽死させ、脾臓重量および腎臓疾患を測定するために、組織を回収する。糸球体腎炎を、Ｈ＆Ｅで染色した腎臓切片で評価する。処理停止後約２カ月間、同じエンドポイントを使用して他の動物を試験する。

【0497】

当技術分野で確立されているこのモデルを使用して、本明細書に開示のキナーゼ阻害剤が、狼瘡疾患モデルマウスにおける狼瘡症候の発症を抑制または遅延し得ることを示すことができる。

【0498】

（実施例３６）マウス骨髄移植アッセイ
雌のレシピエントマウスに、γ線源から致死的放射線を照射する。放射線投与の約１時間後、初期継代のｐ１９０形質導入培養物から約１×１０６個の白血病細胞をマウスに注射する（例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．２００５年８月、１６１巻（１号）：５１〜６頁に記載の通り）。これらの細胞は、３〜５週齢のドナーマウスからの、放射線防護線量の約５×１０６個の正常な骨髄細胞と一緒に投与される。レシピエントに、抗体を水に入れて与え、毎日モニターする。約１４日後に罹患したマウスを安楽死させ、フローサイトメトリーおよび／または磁気濃縮（ｍａｇｎｅｔｉｃ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）のために、リンパ器官を回収する。処理は、およそ１０日目に開始し、マウスが罹患するまでまたは移植後最長約３５日後まで、毎日継続する。薬物を強制経口（ｐ．ｏ．）によって与える。パイロット実験では、治癒性はないが、白血病の発症を約１週間以下遅延する用量の化学治療剤を同定し、対照をビヒクル処理し、またはこのモデルにおける白血病誘発を遅延するが治癒しないことが既に示されている化学療法剤（例えば、イマチニブ約７０ｍｇ／ｋｇ毎日２回）で処理する。第１相では、ｅＧＦＰを発現するｐ１９０細胞を使用し、死後分析は、骨髄、脾臓およびリンパ節（ＬＮ）における白血病細胞のパーセンテージのフローサイトメトリーによる計数に限定される。第２相では、ヒトＣＤ４の無尾形態を発現するｐ１９０細胞を使用し、死後分析は、ｈＣＤ４＋脾臓からの細胞を磁気分類し、その後非常に重要なシグナル伝達エンドポイントであるｐＡｋｔ−Ｔ３０８およびＳ４７３；ｐＳ６およびｐ４ＥＢＰ−１の免疫ブロット分析を行うことを含む。免疫ブロット検出のための対照として、分類した細胞を、溶解前の本開示の阻害剤のキナーゼ阻害剤の存在下、またはそれなしにインキュベートする。場合によって「ｐｈｏｓｆｌｏｗ」を使用して、事前の分類なしに、ｈＣＤ４依存性細胞におけるｐＡｋｔ−Ｓ４７３およびｐＳ６−Ｓ２３５／２３６を検出する。これらのシグナル伝達試験は、例えば薬物処理したマウスが３５日目の時点で臨床的白血病を発症していなかった場合に特に有用である。生存についてのカプラン−マイヤープロットを作成し、当技術分野で公知の方法に従って統計的分析を実施する。ｐ１９０細胞からの結果を、別個に累積的に分析する。

【0499】

末梢血のサンプル（１００〜２００μｌ）を、処理開始の直前の１０日目に開始して毎週全てのマウスから得る。血漿を、薬物濃度測定のために使用し、細胞を白血病マーカー（ｅＧＦＰまたはｈＣＤ４）および本明細書に記載のシグナル伝達バイオマーカーについて分析する。

【0500】

当技術分野で公知のこの一般的アッセイを使用して、有効治療量の本明細書に開示の化合物が、白血病細胞の増殖を阻害するために使用し得ることを示すことができる。

【0501】

（実施例３７）ＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ Ｔ細胞独立性Ｂ細胞活性化アッセイ
Ｔ細胞独立性抗体産生を抑制する本発明の化合物の作用を試験するために、ＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ Ｂ細胞活性化アッセイを本明細書に記載の通り使用した。本発明の化合物を、適切なビヒクル（例えば、５％１−メチル−２−ピロリジノン、８５％ポリエチレングリコール４００、１０％ｓｏｌｕｔｏｒ）に溶解した。化合物は、４〜１０週齢のマウスにＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ処理する約１時間前に経口投与した。Ｂ細胞活性化に対する化合物の作用を研究するために、マウスの組を以下の表に従って群に分けた。

【0502】

【表5】

群１の４匹の動物および群２〜７の８匹の動物を、７日目の最終化合物投与後に、ＣＯ２中に２時間置いて安楽死させた。血液を、心穿刺（ｃａｄｉｏ−ｐｕｎｃｔｕｒｅ）によってすぐに収集し、３７℃で１時間保持して凝固させ、その後４℃で終夜インキュベートして、凝固を縮小させた。翌日デカントし、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離にかけることによって血清を収集した。次いで、収集した血清を、その後の分析のために−８０℃で冷凍した。

【0503】

血清サンプルを、本明細書に記載の通り、ＥＬＩＳＡによって抗ＴＮＰ抗体価について分析した。ＴＮＰ−ＢＳＡを、Ｎｕｎｃ Ｍａｘｉｓｏｒｂマイクロタイタープレート上に、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中１０μｇ／ｍｌの濃度において１００μｌ／ウェルでコーティングした。Ｍａｘｉｓｏｒｂプレートを室温で１．５時間インキュベートし、溶液を除去した。ブロッキングバッファー（例えば、ＰＢＳ中１％ＢＳＡ）２００μｌ／ウェルを各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートを、２００μｌ／ウェルのＰＢＳ０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（洗浄バッファー）で１回洗浄した。各マウスからの血清のブロッキングバッファー中１：２希釈物を、マイクロタイタープレートの第１カラム（１）の各ウェルに添加した。次いで、カラム１の各ウェルの血清を、ブロッキングバッファーで３倍希釈し、カラム２に添加した。カラム２の各ウェル中の血清を、ブロッキングバッファーで３倍希釈し、カラム３に添加した。この手順を、マイクロタイタープレートの１２のカラムで反復した。マイクロタイタープレートを室温で１時間インキュベートした。プレートから血清を除去し、プレートを洗浄バッファーで３回洗浄した。ブロッキングバッファーで１：２５０希釈したヤギ抗マウスＩｇＧ３−ＨＲＰ１００μｌ／ウェルを各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。抗マウスＩｇＧ３−ＨＲＰをマイクロタイタープレートから除去し、プレートを洗浄バッファーで６回洗浄した。ＨＲＰ基質（ＡＢＴＳ溶液２００μｌ＋３０％Ｈ２Ｏ２＋クエン酸バッファー１０ｍｌ）を、１００μｌ／ウェルで各ウェルに添加し、暗室で２〜２０分インキュベートし、抗ＴＮＰ ＩｇＧ３の量を、分光光度法によって４０５ｎｍで決定した。同様に、抗ＴＮＰ ＩｇＧおよび全ての抗ＴＮＰ Ａｂを、それぞれ抗マウスＩｇＭ−ＨＲＰおよび抗マウスＩｇ−ＨＲＰを使用して決定した。

【0504】

図２に示した結果はさらに、試験化合物＃７および＃５３が、各条件下でビヒクル対照マウスと比較して、３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでＩｇＧ３レベルをそれぞれ３．４および６．５倍低減したことを示す。図２はさらに、化合物＃５３が、試験条件下でビヒクル対照マウスと比較して、６０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでＩｇＧ３レベルを２９．９倍低減したことを示す。

【0505】

（実施例３８）ラット発症型タイプＩＩコラーゲン誘発性関節炎アッセイ
自己免疫疾患である関節炎に対する本発明の化合物の作用を研究するために、コラーゲン誘発性発症型関節炎モデルを使用した。雌のＬｅｗｉｓラットに、０日目にコラーゲンを注射した。ウシタイプＩＩコラーゲンを、０．０１Ｎ酢酸中４ｍｇ／ｍｌ溶液として調製した。等体積のコラーゲンおよびフロイント不完全アジュバントを、乳化材料のビーズが水中でその形態を保持するまで手動で混合することによって、乳化させた。各げっ歯類に、それぞれの注射時間において混合物３００μｌを注射し、背部の３つの皮下部位にわたって展開した。

【0506】

経口化合物投与を０日目に開始し、ビヒクル（５％ＮＭＰ、８５％ＰＥＧ４００、１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ）またはビヒクル中の本発明の化合物または対照（例えばメトトレキサート）を、毎日１２時間間隔で１６日にわたって継続した。ラットを、０、３、６、９〜１７日目に秤量し、足首のノギス測定を９〜１７日目に行った。最終体重を量り、次いで動物を１７日目に安楽死させた。安楽死させた後、血液を抜き、後脚および膝を取り出した。血液を、薬物動態実験ならびに抗タイプＩＩコラーゲン抗体ＥＬＩＳＡアッセイのためにさらに処理した。後足を秤量し、次いで膝を１０％ホルマリン中で保存した。続いて、足および膝を顕微鏡観察（ｍｉｃｒｏｃｏｐｙ）のために処理した。肝臓、脾臓および胸腺も秤量した。坐骨神経を、組織病理のために準備した。

【0507】

膝および足首関節を１〜２日間固定し、４〜５日間脱灰した。足首関節を縦半分に切断し、膝を前額面に沿って半分に切断した。次いで関節を処理し、包埋し、切片化し、トルイジンブルーで染色した。関節のスコア化を、以下の基準に従って行った。

【0508】

膝および足首の炎症
０＝正常
１＝滑膜／関節周囲組織における炎症細胞の最小限の浸潤
２＝軽度の浸潤
３＝中等度の浮腫を伴う中等度の浸潤
４＝顕著な浮腫を伴う顕著な浸潤
５＝重症の浮腫を伴う重症の浸潤
足首パンヌス
０＝正常
１＝軟骨および軟骨下骨におけるパンヌスの最小限の浸潤
２＝軽度の浸潤（辺縁帯において脛骨または足根骨の＜１／４）
３＝中等度の浸潤（辺縁帯において脛骨または小足根骨の１／４〜１／３が罹患）
４＝顕著な浸潤（辺縁帯において脛骨または足根骨の１／２〜３／４が罹患）
５＝重症の浸潤（辺縁帯において脛骨または足根骨の＞３／４が罹患、全体構造の重症の捻挫）
膝パンヌス
０＝正常
１＝軟骨および軟骨下骨におけるパンヌスの最小限の浸潤
２＝軽度の浸潤（脛骨または大腿骨の表面または軟骨領域の最大１／４にわたって拡大）
３＝中等度の浸潤（脛骨または大腿骨の表面または軟骨領域の＞１／４かつ＜１／２にわたって拡大）
４＝顕著な浸潤（脛骨または大腿骨表面の１／２〜３／４にわたって拡大）
５＝重症の浸潤（表面の＞３／４に拡大）
軟骨損傷（足首、小足根骨重視）
０＝正常
１＝最小限＝明らかな軟骨細胞喪失またはコラーゲン破壊がない、トルイジンブルー染色の最小限から軽度の喪失
２＝軽度＝限局性の軽度（表在性）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊がある、トルイジンブルー染色の軽度喪失
３＝中等度＝多源性であり中等度の（中間帯域までの深度）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊があり、小足根骨が１／２〜３／４の深度まで罹患した、トルイジンブルー染色の中等度の喪失
４＝顕著＝多源性であり顕著な（深部帯域までの深度）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊があり、１つまたは複数の小足根骨が軟骨の全層喪失を有する、トルイジンブルー染色の顕著な喪失
５＝重症＝多源性であり重症の（タイドマークまでの深度）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊がある、トルイジンブルー染色の重症のびまん性喪失
軟骨損傷（膝、大腿骨顆重視）
０＝正常
１＝最小限＝明らかな軟骨細胞喪失またはコラーゲン破壊がない、トルイジンブルー染色の最小限から軽度の喪失
２＝軽度＝限局性の軽度（表在性）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊がある、トルイジンブルー染色の軽度喪失
３＝中等度＝多源性からびまん性の中等度の（中間帯域までの深度）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊がある、トルイジンブルー染色の中等度の喪失
４＝顕著＝多源性からびまん性の顕著な（深部帯域までの深度）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊があり、あるいは一方の大腿骨表面が完全にまたはほぼ完全に喪失している、トルイジンブルー染色の顕著な喪失
５＝重症＝両方の大腿骨および／または脛骨に多源性であり重症の（タイドマークまでの深度）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊がある、トルイジンブルー染色の重症のびまん性喪失
骨吸収（足首）
０＝正常
１＝最小限＝低倍率では容易に明らかにならない小領域の再吸収、まれに破骨細胞
２＝軽度＝低倍率では容易に明らかにならないより多数の領域の再吸収、より多数の破骨細胞、辺縁帯において再吸収された脛骨または足根骨＜１／４
３＝中等度＝皮質の全層欠陥のない髄質骨梁および皮質骨の明らかな再吸収、幾らかの髄質骨梁の喪失、低倍率で明らかな病変、より多数の破骨細胞、辺縁帯において脛骨または足根骨の１／４〜１／３が罹患
４＝顕著＝皮質骨の全層欠陥、しばしば残りの皮質表面のプロファイルの捻挫を伴う、髄様骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯において脛骨または足根骨の１／２〜３／４が罹患
５＝重症＝皮質骨の全層欠陥、しばしば残りの皮質表面のプロファイルの捻挫を伴う、髄様骨の顕著な喪失、多数の破骨細胞、辺縁帯において脛骨または足根骨の＞３／４が罹患、全体構造の重症の捻挫
骨吸収（膝）
０＝正常
１＝最小限＝低倍率では容易に明らかにならない小領域の再吸収、まれに破骨細胞
２＝軽度＝より多数の領域の再吸収、脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の１／４に及ぶ軟骨下骨の明らかな喪失
３＝中等度＝脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の＞１／４かつ＜１／２に及ぶ軟骨下骨の明らかな再吸収
４＝顕著＝脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の≧１／２かつ＜３／４に及ぶ軟骨下骨の明らかな再吸収
５＝重症＝脛骨または大腿骨表面（内側または外側）の＞３／４に及ぶ破壊による全体の関節の捻挫
身体／足の重量の統計的分析、足のＡＵＣパラメータおよび病理組織学的パラメータを、スチューデントのｔ試験または他の適切な試験（ＡＮＯＶＡと事後試験）を使用して、有意水準５％の有意性の組を用いて評価した。足の重量およびＡＵＣの阻害パーセントを、以下の式を使用して算出した。
％阻害＝Ａ−Ｂ／Ａ×１００
Ａ＝平均疾患対照−平均正常
Ｂ＝平均処理−平均正常
図３に示した結果は、試験条件下での、ラット発症型タイプＩＩコラーゲン誘発性関節炎モデルにおける平均足首直径に対する、１２時間間隔での１０、３０および６０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物＃５３の経時的作用を示す。ビヒクルのみの対照またはメトトレキサート対照に対して、本発明の化合物は、関節炎誘発性の足首直径増大の有意な経時的低減を示した。

【0509】

図４に示した結果は、試験条件下での、前述の炎症、パンヌス、軟骨損傷および骨再吸収のカテゴリーにおける足首の組織病理に対する化合物＃７および＃５３の作用を示す。結果は、試験条件下での本発明の化合物（即ち化合物＃５３）の１つによる、１つまたは複数のカテゴリーにおける有意な低減を示している。図４はさらに、試験条件下での６０ｍｇ／ｋｇにおける本発明の化合物（即ち化合物＃５３）の１つについて、足首の組織病理のあらゆるカテゴリーにおける統計的に有意な低減が見られることを示している。これによって、本発明の１つまたは複数の化合物が、関節炎病状の治療および低減に有用となり得ることが示される。

【0510】

図５に示した結果は、試験条件下での膝の組織病理に対する化合物＃７および＃５３の作用を示す。結果は、膝の組織病理における用量依存性低減を示している。これによって、本発明の１つまたは複数の化合物が、関節炎病状の治療および低減に有用となり得ることが示される。

【0511】

図６に示した結果は、試験条件下での血清抗タイプＩＩコラーゲンレベルに対する化合物＃７および＃５３の作用を示す。結果はさらに、化合物＃５３について、１０、２０および６０ｍｇ／ｋｇの用量の血清抗タイプＩＩコラーゲンレベルで有意な低減を示しており、これは、本発明の１つまたは複数の化合物が関節炎病状の治療および低減に有用となり得るだけでなく、その自己免疫反応の阻害に有用となり得ることを示している。

【0512】

図７に示した結果は、試験条件下での平均足首直径に対する、１２時間間隔での１０、３０および６０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物＃７の経時的作用を示す。ビヒクルのみの対照またはメトトレキサート対照に対して、化合物は、試験条件下で関節炎誘発性の足首直径増大の経時的な低減を示した。

【0513】

（実施例３９）ラットで確立されたタイプＩＩコラーゲン誘発性関節炎アッセイ
ラットにおいて７日で確立されたタイプＩＩコラーゲン誘発性関節炎の炎症、軟骨破壊および骨再吸収を阻害する、本発明の化合物の用量反応性の有効性を調べるために、化合物を６日間毎日または毎日２回、経口投与した。

【0514】

雌のＬｅｗｉｓラットを麻酔し、調製したコラーゲン注射を与え、前述の通り０日目に投与した。６日目に動物を麻酔し、第２のコラーゲン注射を与えた。正常な（疾患前）右および左足首関節のノギス測定を、９日目に実施した。１０〜１１日目に関節炎が一般に生じ、ラットを処理群に無作為化した。無作為化は、足首関節腫脹が明らかに確立し、両側性疾患の十分な証拠が見られた後に実施した。

【0515】

動物を研究登録に選択した後、経口経路によって処理を開始した。動物に、毎日２回または毎日１回（それぞれＢＩＤまたはＱＤ）、ビヒクル、対照（Ｅｎｂｒｅｌ）または化合物を与えた。投与は、経口溶剤に合わせて２．５ｍｌ／ｋｇ（ＢＩＤ）または５ｍｌ／ｋｇ（ＱＤ）の体積を使用して１〜６日目に施用した。ラットを、関節炎の確立後１〜７日目に秤量し、足首のノギス測定を毎日行った。最終体重を７日目に量り、動物を安楽死させた。

【0516】

図８に示した結果は、試験条件下で毎日１回投与した化合物５３＃の、平均足首直径増大の有意な経時的低減を示す。図９の結果はさらに、試験条件下で毎日２回投与した化合物５３＃の、平均足首直径増大の有意な経時的低減を示す。これによって、本発明の化合物が、関節炎などの自己免疫疾患の治療に有用となり得ることが示される。

【0517】

（実施例４０）アジュバント誘発性関節炎アッセイ
ラットの髄腔内カテーテル法
イソフルランで麻酔したＬｅｗｉｓラット（２００〜２５０ｇ）に、髄腔内（ＩＴ）カテーテルを移植した。６日の回復期間後、感覚障害または運動障害を有すると思われた動物（総数の５％未満）を除く全ての動物を実験に使用した。ＩＴ投与について、薬物または食塩水１０μｌに次いで等張食塩水１０μｌを、カテーテルを介して注射した。
アジュバントによる関節炎および薬物処理
Ｌｅｗｉｓラットを、カテーテル移植の数日後０日目に、尾の付け根に完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）０．１ｍｌで免疫を付与した（ｎ＝６／群）。薬物（例えば、本発明の１つもしくは複数の化合物またはビヒクル）処理を、一般に８日目に開始し、２０日目まで毎日継続した。関節炎の臨床徴候は、一般に１０日目に始まり、足の膨張を水置換性プレチスモメトリー（ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｒｙ）によって１日置きに決定した。

【0518】

指示された投与レジメンの下での足体積の平均変化によって図１０に示した結果は、化合物＃５３が、このアジュバント誘発性関節炎モデル系において測定されたように、試験条件下で、平均足体積増大において用量依存性の低減を示すことを示している。これらの結果は、本発明の化合物の１つまたは複数が、本明細書に記載の疾患または状態の１つまたは複数の治療に有用となり得ることを示している。

【0519】

図１１に示した結果は、減量がないことによって測定されたように、化合物＃５３が試験条件下で毒性または他の副作用を示さないことを示している。

【0520】

（実施例４１）げっ歯類薬物動態アッセイ
本発明の化合物の薬物動態を研究するために、４〜１０週齢のマウスの組を以下の表に従って群に分ける。

【0521】

【表6】

本発明の化合物を、適切なビヒクル（例えば、５％１−メチル−２−ピロリジノン、８５％ポリエチレングリコール４００、１０％Ｓｏｌｕｔｏｒ）に溶解し、毎日１２時間間隔で経口投与する。全ての動物を、最終化合物の投与後に、ＣＯ２中に２時間置いて安楽死させる。血液をすぐに収集し、血漿単離のために氷上で維持する。血漿を、１０分間５０００ｒｐｍで遠心分離にかけることによって単離する。回収した血漿を、薬物動態検出のために冷凍する。

【0522】

結果は、本発明の化合物の吸収、分布、代謝、排出および毒性などの薬物動態パラメータを示すと予期される。

【0523】

（実施例４２）Ｂａｓｏｔｅｓｔアッセイ
ｂａｓｅｏｔｅｓｔアッセイは、Ｏｒｐｅｇｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｂａｓｏｔｅｓｔ試薬キットを使用して実施する。ヘパリン化全血を、試験化合物または溶媒で、３７Ｃにおいて２０分間事前インキュベートする。次いで血液を、アッセイキット刺激バッファー（反応のための一次細胞に対する）に次いでアレルゲン（イエダニ抽出物または草抽出物）で、２０分間インキュベートする。脱顆粒過程は、血液サンプルを氷上でインキュベートすることによって停止する。次いで、細胞を抗ＩｇＥ−ＰＥで標識化して、好塩基性顆粒球を検出し、抗ｇｐ５３−ＦＩＴＣで標識化して、ｇｐ５３（活性化した好塩基球上で発現する糖タンパク質）を検出する。染色後、溶解溶液を添加することによって赤血球を溶解する。細胞を洗浄し、フローサイトメトリーによって分析する。化合物７および５３は、このアッセイで試験した場合、マイクロモル以下の範囲の好塩基性顆粒球のアレルゲン誘発性活性化を阻害する。

【0524】

（実施例４３）ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびＩｇＥ産生または活性を阻害する薬剤の併用
本発明の化合物は、ＩｇＥ産生または活性を阻害する薬剤と併用投与される場合、相乗的または付加的有効性を示すことができる。ＩｇＥ産生を阻害する薬剤には、例えば、ＴＥＩ−９８７４、２−（４−（６−シクロヘキシルオキシ−２−ナフチルオキシ）フェニルアセトアミド）安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体（即ちラパログ）、ＴＯＲＣ１阻害剤、ＴＯＲＣ２阻害剤ならびにｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２を阻害する任意の他の化合物の１つまたは複数が含まれる。ＩｇＥ産生を阻害する薬剤には、例えば、オマリズマブおよびＴＮＸ−９０１などの抗ＩｇＥ抗体が含まれる。

【0525】

ＰＩ３Ｋδを阻害できる対象化合物の１つまたは複数は、自己免疫障害および炎症性障害（ＡＩＩＤ）、例えば関節リウマチの治療に有効である。化合物のいずれかが望ましくないレベルのＩｇＥ産生を生じる場合、該化合物とＩｇＥ産生またはＩｇＥ活性を阻害する薬剤の併用投与を選択することができる。さらに、本発明のＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋδ／γ阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤の併用投与は、ＰＩ３Ｋ経路の阻害強化によって相乗効果を示すこともできる。それに限定されるものではないが、（ａ）インビトロＢ細胞抗体産生アッセイ、（ｂ）インビボＴＮＰアッセイおよび（ｃ）げっ歯類コラーゲン誘発性関節炎モデルを含む、様々なインビボおよびインビトロモデルを使用して、ＡＩＩＤに対するかかる併用治療の作用を確立することができる。

【0526】

（ａ）Ｂ細胞アッセイ
マウスを安楽死させ、脾臓を取り出し、ナイロンメッシュを介して分散させて、単一細胞懸濁液を生成する。脾細胞を洗浄し（浸透圧ショックによって赤血球を除去した後）、抗ＣＤ４３および抗Ｍａｃ−１抗体結合マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）でインキュベートする。ビーズに結合した細胞を、磁気細胞分類デバイスを使用して、未結合細胞から分離する。磁化カラムによって望ましくない細胞を保持し、静止Ｂ細胞を流水式で収集する。精製したＢ細胞に、リポ多糖または抗ＣＤ４０抗体およびインターロイキン４で刺激を与える。刺激を受けたＢ細胞を、ビヒクルのみで、または化合物５３などの本発明のＰＩ３Ｋδ阻害剤で、ラパマイシン、ラパログまたはｍＴＯＲＣ１／Ｃ２阻害剤などのｍＴＯＲ阻害剤を伴って、またはそれなしに処理する。結果は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばラパマイシン）のみの存在下で、ＩｇＧおよびＩｇＥ反応に対する実質的効果が殆どないか全くないことを示すと予期される。しかし、ＰＩ３ＫδおよびｍＴＯＲ阻害剤の存在下では、Ｂ細胞は、ビヒクルのみで処理したＢ細胞と比較してＩｇＧ反応の低減を示し、Ｂ細胞は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤のみで処理したＢ細胞と比較してＩｇＥ反応の低減を示すことが予期される。

【0527】

（ｂ）ＴＮＰアッセイ
マウスを、ＴＮＰ−ＦｉｃｏｌｌまたはＴＮＰ−ＫＨＬで免疫付与し、ビヒクル、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、例えば本発明の化合物５３、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、またはラパマイシンなどのｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせたＰＩ３Ｋδ阻害剤で処理する。抗原特異的血清ＩｇＥを、ＥＬＩＳＡによって、ＴＮＰ−ＢＳＡでコーティングしたプレートおよびアイソタイプの特異的標識化抗体を使用して測定する。ｍＴＯＲ阻害剤のみで処理したマウスは、ビヒクル対照と比較して、抗原特異的ＩｇＧ３反応に対して殆どまたは全く実質的効果を示さず、ＩｇＥ反応の統計的に有意な増大を全く示さないと予期される。また、ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の両方で処理したマウスは、ビヒクルのみで処理したマウスと比較して、抗原特異的ＩｇＧ３反応の低減を示すと予期される。さらに、ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の両方で処理したマウスは、ＰＩ３Ｋδ阻害剤のみで処理したマウスと比較して、ＩｇＥ反応の低減を示す。

【0528】

（ｃ）ラットのコラーゲン誘発性関節炎モデル
雌のＬｅｗｉｓラットを麻酔し、調製したコラーゲン注射を与え、前述の通り０日目に投与する。６日目に動物を麻酔し、第２のコラーゲン注射を与える。正常な（疾患前）右および左足首関節のノギス測定を、９日目に実施する。１０〜１１日目に関節炎が一般に生じ、ラットを処理群に無作為化する。無作為化は、足首関節腫脹が明らかに確立し、両側性疾患の十分な証拠が見られた後に実施する。

【0529】

動物を研究登録に選択した後、処理を開始する。動物に、ビヒクル、ＰＩ３Ｋδ阻害剤またはラパマイシンと組み合わせたＰＩ３Ｋδ阻害剤を投与する。投与は、１〜６日目に施用する。ラットを、関節炎の確立後１〜７日目に秤量し、足首のノギス測定を毎日行う。最終体重を７日目に量り、動物を安楽死させる。

【0530】

ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびラパマイシンを使用する併用治療は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤のみを用いた治療よりもかなり有効であると予期される。

【0531】

本発明の好ましい実施形態を示し、本明細書に記載してきたが、かかる実施形態はほんの一例を提供することが、当業者には明らかとなろう。今回当業者は、多数の変形、変更および代替を、本発明から逸脱せずに思いつくはずである。本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替を、本発明の実施において使用できることを理解されたい。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内にある方法および構造ならびにそれらの等価物は、それによって包含されるものとする。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】