特許 5871449 組織プラスミノゲン活性化因子バリアントの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5871449

(24)【登録日】2016年1月22日

(45)【発行日】2016年3月1日

(54)【発明の名称】組織プラスミノゲン活性化因子バリアントの使用

(51)【国際特許分類】

   A61L 33/00 20060101AFI20160216BHJP

   A61K 38/48 20060101ALI20160216BHJP

【ＦＩ】

   A61L33/00 Z

   A61K37/547

【請求項の数】45

【全頁数】70

(21)【出願番号】特願2009-535417(P2009-535417)

(86)(22)【出願日】2007年10月30日

(65)【公表番号】特表2010-509229(P2010-509229A)

(43)【公表日】2010年3月25日

(86)【国際出願番号】US2007082933

(87)【国際公開番号】WO2008070353

(87)【国際公開日】20080612

【審査請求日】2010年10月29日

【審判番号】不服2014-1756(P2014-1756/J1)

【審判請求日】2014年1月31日

(31)【優先権主張番号】60/864,758

(32)【優先日】2006年11月7日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】60/983,489

(32)【優先日】2007年10月29日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】509012625

【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ブラニー， マーサ イー．

【合議体】

【審判長】 内藤 伸一

【審判官】 大宅 郁治

【審判官】 大久保 元浩

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００５−５１０３０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Ｃａｒｄｉｏ Ｖａｓｃ Ｉｎｔｅｒｖ Ｒａｄｉｏｌ，２００５，Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．４７２−４７５．

【文献】 Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ，２００６年７月，Ｖｏｌ．４８，Ｓｕｐｐｌ．１，ｐ．Ｓ２４８−Ｓ２５７

【文献】 Ｊ Ｖａｓｃ Ａｃｃｅｓｓ，２００５，Ｖｏｌ．６，ｐｐ．７６−８２．

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

A61K38/00-49/22

ＣＡＰＬＵＳ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

哺乳動物内に留置されている３００ｍＬ／分未満の血流速度（ＢＦＲ）を有する機能不全の血液透析カテーテルの機能を回復させるために使用するための、テネクテプラーゼを含む組成物であって、該組成物は、テネクテプラーゼの総用量が２〜４ｍｇとなるように投与されることを特徴とする、組成物。

【請求項2】

前記機能不全の血液透析カテーテルが、さらに、血液透析の最初の３０分間、−２５０ｍｍＨｇの動脈圧で所定のＢＦＲより少なくとも２５ｍＬ／分低いＢＦＲを有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記組成物が、滅菌注射用水または静菌注射用水の溶液中に存在するテネクテプラーゼを含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

前記組成物が前記カテーテル内に、該カテーテルのＢＦＲが該組成物の投与前のＢＦＲよりも改善されるまで留置され、該改善が少なくとも４８時間維持されるように該組成物が投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項5】

前記組成物が滅菌注射用水中に存在するテネクテプラーゼを含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

前記テネクテプラーゼの総用量が４ｍｇであるように前記組成物が投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項7】

前記組成物が前記カテーテル内に１時間滴注されるように該組成物が投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項8】

前記組成物が前記カテーテル内に、長期間留置として１時間より長くから７２時間まで滴注されるように該組成物が投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項9】

前記組成物は前記カテーテル内に、長期間留置が２時間より長くから４８時間まで滴注されるように該組成物が投与されることを特徴とする、請求項８に記載の組成物。

【請求項10】

前記組成物が前記カテーテル内に、長期間留置として少なくとも５日間滴注されるように該組成物が投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項11】

前記組成物が１回より多く投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項12】

前記組成物が、前記哺乳動物が受けている各血液透析セッションに投与されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。

【請求項13】

前記組成物が１回または２回投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項14】

前記組成物が１回投与されることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。

【請求項15】

前記哺乳動物が前記組成物の投与後に血液透析を受ける、請求項１に記載の組成物。

【請求項16】

前記哺乳動物がヒトである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項17】

哺乳動物内に留置されている３００ｍＬ／分未満の血流速度（ＢＦＲ）を有する機能不全の血液透析カテーテルの機能を回復させるための組成物であって、該組成物はテネクテプラーゼを含み、該組成物は、２〜４ｍｇの総用量を、全部のカテーテル管腔内に局所送達するように投与されることを特徴とし、かつ、該テネクテプラーゼが該カテーテル内に、少なくとも１時間〜少なくとも５日間留置したままにされることを特徴とする、組成物。

【請求項18】

前記組成物は、３〜４ｍｇの総用量を、全部のカテーテル管腔内に局所送達するように投与されることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物。

【請求項19】

前記テネクテプラーゼが前記カテーテル内に、該カテーテルのＢＦＲがもはや閉塞されていないように、少なくとも５日間留置したままにするように前記組成物が投与されることを特徴とする、請求項１７または１８に記載の組成物。

【請求項20】

前記テネクテプラーゼが前記カテーテル内に、該カテーテルのＢＦＲがもはや閉塞されていないように、１時間〜７２時間留置したままにするように前記組成物が投与されることを特徴とする、請求項１７または１８に記載の組成物。

【請求項21】

前記機能不全の血液透析カテーテルが、さらに、血液透析の最初の３０分間、−２５０ｍｍＨｇの動脈圧で所定のＢＦＲより少なくとも２５ｍＬ／分低いＢＦＲを有する、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項22】

前記組成物が、滅菌注射用水または静菌注射用水の溶液中に存在するテネクテプラーゼを含む、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項23】

前記組成物が前記カテーテル内に、該カテーテルのＢＦＲが該組成物の投与前のＢＦＲよりも改善されるまで留置され、該改善が少なくとも４８時間維持されるように、該組成物が投与されることを特徴とする、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項24】

前記組成物が、滅菌注射用水中に存在するテネクテプラーゼを含む、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項25】

前記テネクテプラーゼの総用量が４ｍｇであるように前記組成物が投与されることを特徴とする、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項26】

前記組成物が前記カテーテル内に１時間滴注されるように該組成物が投与されることを特徴とする、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項27】

前記組成物が前記カテーテル内に、長期間留置として１時間より長くから７２時間まで滴注されるように該組成物が投与されることを特徴とする、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項28】

前記組成物は前記カテーテル内に、長期間留置が２時間より長くから４８時間まで滴注されるように該組成物が投与されることを特徴とする、請求項２７に記載の組成物。

【請求項29】

前記組成物が１回より多く投与されることを特徴とする、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項30】

前記組成物が、前記哺乳動物が受けている各血液透析セッションに投与されることを特徴とする、請求項２９に記載の組成物。

【請求項31】

前記組成物が１回または２回投与されることを特徴とする、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項32】

前記組成物が１回投与されることを特徴とする、請求項３１に記載の組成物。

【請求項33】

前記哺乳動物が前記組成物の投与後に血液透析を受ける、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項34】

前記哺乳動物がヒトである、請求項１７〜３３のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項35】

テネクテプラーゼを含有する溶液を含む容器、および該溶液を、哺乳動物内に留置されている３００ｍＬ／分未満の血流速度（ＢＦＲ）を有する機能不全の血液透析カテーテルの機能を回復させるために使用するための使用説明書を備えるキットであって、該使用説明書は、ユーザーに、テネクテプラーゼを２〜４ｍｇの総用量で全部のカテーテル管腔内に局所投与すること、および該テネクテプラーゼを該カテーテル内に、少なくとも１時間〜少なくとも５日間留置したままにすることを指示するものである、キット。

【請求項36】

前記テネクテプラーゼが前記カテーテル内に、該カテーテルのＢＦＲがもはや閉塞されていないように、少なくとも５日間留置したままにされる、請求項３５に記載のキット。

【請求項37】

前記テネクテプラーゼが前記カテーテル内に、該カテーテルのＢＦＲがもはや閉塞されていないように、１時間〜７２時間留置したままにされる、請求項３５に記載のキット。

【請求項38】

前記機能不全の血液透析カテーテルが、さらに、血液透析の最初の３０分間、−２５０ｍｍＨｇの動脈圧で所定のＢＦＲより少なくとも２５ｍＬ／分低いＢＦＲを有する、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載のキット。

【請求項39】

前記テネクテプラーゼの総用量が４ｍｇである、請求項３５〜３８のいずれか１項に記載のキット。

【請求項40】

前記哺乳動物がヒトである、請求項３５〜３９のいずれか１項に記載のキット。

【請求項41】

哺乳動物内に留置されている３００ｍＬ／分未満の血流速度（ＢＦＲ）を有する機能不全の血液透析カテーテルの機能を回復させるための医薬の製造におけるテネクテプラーゼの使用であって、該テネクテプラーゼが、２〜４ｍｇの総用量で投与されるように製造される、使用。

【請求項42】

前記テネクテプラーゼが前記カテーテル内に少なくとも５日間留置したままになるように、前記テネクテプラーゼが全部のカテーテル管腔内に投与されるように製造されることを特徴とする、請求項４１に記載の使用。

【請求項43】

前記機能不全の血液透析カテーテルが、さらに、血液透析の最初の３０分間、−２５０ｍｍＨｇの動脈圧で所定のＢＦＲより少なくとも２５ｍＬ／分低いＢＦＲを有する、請求項４１または４２に記載の使用。

【請求項44】

前記テネクテプラーゼが、前記カテーテルのＢＦＲが、もはや閉塞されていないように、１時間〜７２時間の期間にわたり、２〜４ｍｇの総用量で全部のカテーテル管腔内へ局所投与されるように製造される、請求項４１または４２に記載の使用。

【請求項45】

前記哺乳動物がヒトである、請求項４１〜４４のいずれか１項に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、機能不全の血液透析カテーテルにおいて、機能を回復させるための組織プラスミノゲン活性化因子バリアントの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

関連する開示情報の記載
プラスミノゲン活性化因子は、プラスミノゲンのアミノ酸残基５６１と５６２の間のペプチド結合を切断し、プラスミンに変換する酵素である。プラスミンは、種々のタンパク質（例えば、フィブリン）を分解する活性なセリンプロテイナーゼである。

【0003】

現在、米国では、５種類のプラスミノゲン活性化因子が冠動脈血栓症の処置に承認されているが、いずれも、カテーテル血栓溶解療法に対するＦＤＡ承認は受けていない。過去３年間で、組換えにより誘導したカテーテル血栓溶解療法（ＣＤＴ）用薬剤を用いて、相当な臨床研究が行なわれた。技術は洗練され、非無作為非対照観察試験において、利用可能なプラスミノゲン活性化因子すべてで、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）の処置が有効で安全であることが報告されている（非特許文献１、非特許文献２；Ｃｈａｎｇら，Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｉｎｔｅｒｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１２：２４７−２５２（２００１）；Ｃａｓｔａｎｅｄａら，Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｉｎｔｅｒｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１３：５７７−５８０（２００２）；Ｓｅｍｂａら，Ｔｅｃｈ．Ｖａｓｃ．Ｉｎｔｅｒｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，４：９９−１０６（２００１）；Ａｌｌｉｅら，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，９０（増刊６Ａ）１０８Ｈ（２００２））。第３世代血栓溶解薬一般の概要については、Ｖｅｒｓｔｒａｅｔｅ，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１０９：５２−５８（２０００）を参照のこと。

【0004】

初期の文献の概説には、末梢動脈閉塞性疾患のために組換え組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）による血栓溶解を受けていて主な合併症を起こす率は５．１％であると示されていた（非特許文献３；Ｓｗｉｓｃｈｕｋら，Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｉｎｔｅｒｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１２：４２３−４３０（２００１））。用量０．０４ｍｇ／ｋｇ／時間でのｔＰＡ治験では、主な合併症が１３％で見られた（Ａｒｅｐａｌｌｙら，Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｉｎｔｅｒｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１３：４５−５０（２００２））。

【0005】

急性下肢動脈閉塞の処置におけるレテプラーゼの初期の結果では６％の死亡率が示されたが、現在では、０．５ｕ／時というより低い用量レジメンが使用されている（Ｄａｖｉｄｉａｎら，Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｉｎｔｅｒｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１１：２８９−２９４（２０００））。より最近では、深部静脈血栓症の血栓溶解に使用されるレテプラーゼのパイロットスタディで、主な合併症を起こす率が４％であると報告された（Ｃａｓｔａｎｅｄａら，上掲）
テネクテプラーゼ（ＴＮＫ、ＴＮＫＡＳＥ^ＴＭ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ，サウスサンフランシスコ，ＣＡ）は、組織プラスミノゲン活性化因子であり、天然ヒト組織プラスミノゲン活性化因子に対する相補ＤＮＡの修飾の結果得られる５２７個のアミノ酸の滅菌された精製糖タンパク質である。上記修飾により、３つの部位にアミノ酸置換：トレオニン１０３のアスパラギンでの置換、アスパラギン１１７のグルタミンでの置換、ならびにアミノ酸２９６〜２９９（リシン、ヒスチジン、アルギニンおよびアルギニン）の４つのアラニンでの置換を有する分子が得られた。テネクテプラーゼは、フィブリンの存在下でプラスミノゲンをプラスミンに変換するセリンプロテアーゼであるが、フィブリンの非存在下ではプラスミノゲンのプラスミンへの変換は限定的である。テネクテプラーゼは、血栓中のフィブリンに結合し、プラスミノゲンをプラスミンに変換する。これは、血栓と関連するフィブリンの局所タンパク質分解によって開始され、全身のフィブリノゲンのタンパク質分解では限定的である。テネクテプラーゼは、アルテプラーゼと同じ作用機構を有し、インビトロでの血餅溶解促進に強力かつ有効であることが示されている（非特許文献４；非特許文献５。

【0006】

前臨床試験において、テネクテプラーゼは、アルテプラーゼと比べて、効力の増大、高フィブリン特異性、プラスミノゲン活性化因子インヒビター（ＰＡＩ−Ｉ）に対する抵抗性、および高速血餅溶解を示したが、全身性フィブリン溶解、プラスミノゲン血症（ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎｅｍｉａ）および出血は少ない（非特許文献６；非特許文献５；Ｃｏｌｌｅｎら，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．，７２：９８−１０４（１９９４）；Ｐａｔｅｌら，Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｉｎｔｅｒｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１２：５５９−５７０（２００１））；Ｂｅｎｅｄｉｃｔら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９２：３０３２−３０４０（１９９５））。

【0007】

急性心筋梗塞（ＡＭＩ）の処置のためのヒト臨床試験では、テネクテプラーゼはアルテプラーゼと同様の有効性を示したが、大量失血は２２％低減され、輸血の必要性は２３％低減され、微量出血は１６％減少した（新規血栓溶解治験担当医の安全性および有効性の評価（Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａ Ｎｅｗ Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ（ＡＳＳＥＮＴ−２）。単回ボーラステネクテプラーゼを、急性心筋梗塞において、初期投与量を増やしたアルテプラーゼと比較した（ＡＳＳＥＮＴ−２二重盲検無作為治験．Ｌａｎｃｅｔ，３５４：７１６−７２２（１９９９））。頭蓋内出血率に有意差はなかった（０．９％）。症状発現の６時間以内にＡＭＩを有した対象を、この試験に適格であるとした。主な目的は、処置３０日後の対象の死亡率を比較することであった。安全性のエンドポイントには、脳卒中、院内心筋再梗塞または肺水腫／心臓性ショック、頭蓋内出血（ＩＣＨ）、大量出血（輸血を必要とする出血または血流力学的障害に至る出血と定義）、および重篤な出血性事象の割合を含めた。ＡＭＩを有する評価対象の対象１６，９４９例の群では、テネクテプラーゼとアルテプラーゼ間で、３０日間での死亡率に差はなかった。また、テネクテプラーゼ処置対象とアルテプラーゼ−処置対象間で、ＩＣＨの割合に差はなかった（それぞれ、０．９３％対０．９４％）。しかしながら、脳でない大量出血事象は、テネクテプラーゼ処置対象において、アルテプラーゼ−処置対象よりも有意に少なく（それぞれ、４．６６％対５．９４％；ｐ値＝０．０００２）、輸血も少なかった（それぞれ、４．２５％対５．４９％；ｐ＝０．０００２）。アレルギー型反応（例えば、アナフィラキシー、血管浮腫、喉頭水腫、発疹、およびじんま疹）は、テネクテプラーゼで処置された対象の＜１％で報告された。アナフィラキシーは、テネクテプラーゼで処置された対象の＜０．１％で報告されたが、因果律は確立されなかった。

【0008】

この試験の結果、テネクテプラーゼは、現在、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）と関連する死亡率の低下において、体重によって段階的な３０〜５０ｍｇの範囲の用量で、単回静脈内ボーラスで与える使用が承認されている。ＡＭＩで見られる卓越した安全性プロフィール、およびその高い血餅溶解効率のため、治験担当医により、代替的血栓溶解剤として、冠状動脈以外での適用におけるテネクテプラーゼの使用が検討されている（Ｓｅｍｂａら，Ｔｅｃｈ．Ｖａｓｃ．Ｉｎｔｅｒｖ．Ｒａｄｉｏｌ，（２００１）、上掲；Ｓｚｅら，Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｉｎｔｅｒｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１２：１４５６−１４５７（２００１）；Ｒａｚａｖｉら，Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｉｎｔｅｒｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１３：（２），パート２：Ｓ１１（２００２年２月）；Ｎｅｈｍｅら，Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｉｎｔｅｒｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１３：Ｓ１０９（２００２））。

【0009】

Ａｌｌｉｅら，Ｔｅｎｅｃｔｅｐｌａｓｅ ｉｎ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ：Ｉｎｉｔｉａｌ Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ，ａｂｓｔｒａｃｔ ４８ ｏｆ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，Ｍａｒｃｈ ２００３（第Ｓ１７頁）には、連続テネクテプラーゼ注入（０．２５〜０．５０ｍｇ／時）が、末梢用化学的血栓溶解のための安全で実現可能な処置法であることが開示されている。さらに、０．０１２５ｍｇ／ｍｌ溶液に希釈したテネクテプラーゼは、末梢の閉塞動脈および静脈の血栓溶解のための実現可能な処置剤であり、フィブリノゲンレベルに対してはわずかに適度な効果を有することがわかり（Ｂｕｒｋａｒｔら，Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｉｎｔｅｒｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１３ １０９９−１１０２（２００２））、エプチフィバチドと併用すると、急性の末梢動脈および静脈閉塞の血栓溶解のための実現可能な処置剤となることがわかった（Ｂｕｒｋａｒｔら，Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｉｎｔｅｒｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１４：７２９−７３３（２００３））。

【0010】

Ｎｅｈｍｅら，Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｉｎｔｅｒｖ．Ｒａｄｉｏｌ，１３：Ｓ１０９（２００２）では、１４名の対象の２１例の血栓性動静脈ポリテトラフルオロエチレンＨＤグラフトの血餅除去におけるテネクテプラーゼの有効性を評価した試験の予備結果が提示された。溶解／待機（ｌｙｓｅ−ａｎｄ−ｗａｉｔ）手法を使用し、テネクテプラーゼ２ｍｇおよびヘパリン３０００Ｕが、血管カテーテル経由でグラフト内に注射された。薬物処置の持続期間は公表されていないが、著者は、平均処置時間は６５分間であったと述べている。完全なグラフト再疎通で定義された技術的成功率は９５％であり（２１例のグラフト中２０例）、処置後１回の成功のＨＤで定義された臨床的成功率は９０％であった（２１例中１９例）。さらなる機械的血栓溶解の前に、グラフトの２８％（２１例中６例）において、脈拍が回復した。著者は、前のグラフト穿孔部位における１回の微量出血事象を報告した。

【0011】

Ａｂｂａｓら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，４６：７９３−８（２００５）では、慢性の完全閉塞を＞３ヶ月間有し、以前の経皮冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）での再疎通の試行が不成功であった８５例の対象において、冠状動脈内血栓溶解の安全性と有効性が評価された。対象は、体重調整用量（２〜５ｍｇ／時）のアルテプラーゼ（ｎ＝６１）、または標準用量（０．５ｍｇ／時）のテネクテプラーゼ（ｎ＝２４）のいずれかを８時間受けた後、ＰＣＩを受けた。総用量は、ガイドカテーテルと３−Ｆｒｅｎｃｈ冠状動脈内注入カテーテルとに分けた。冠状動脈内血栓溶解後、ＰＣＩを反復すると、全対象（両処置群を併合）の５４％において再疎通が達成された。多変量解析により、病変部の縮小および側副枝の橋絡の減少は、成功の唯一の判断材料であった。有害事象には、血腫（全対象の８％）および輸血を必要とする出血（全対象の３．５％）が含まれた。

【0012】

テネクテプラーゼは、市販で供給されている５０ｍｇバイアルにて入手可能であり、ＡＭＩを有する患者において単回ボーラス投与が承認されている（ＴＮＫＡＳＥ^ＴＭ Ｆｕｌｌ ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，２００２ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｔｈｏｍａｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ）。承認された適応症に使用する場合、テネクテプラーゼは、滅菌水中で最終濃度が５ｍｇ／ｍＬとなるように再構成し、単回体重調整ボーラスとして静脈内投与する。

【0013】

ＣＡＴＨＦＬＯ（登録商標）ＡＣＴＩＶＡＳＥ（登録商標）（アルテプラーゼ）は、血液採取能で評価される中心静脈アクセス（ＣＶＡ）デバイスに対する機能の回復に用いられる。承認は、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈがスポンサーである、成人および２歳より大きい小児対象におけるカテーテルの機能の回復の２つの中心的なアルテプラーゼ臨床試験に基づいてなされた。その後、第３回の治験が小児対象（＜１７歳、一部＜２歳を含む）において行なわれた。３つの試験では、プラセボ対照、二重盲検または非盲検治験いずれにおいても、そのアルテプラーゼは、２ｍｇ／２ｍＬまでの用量で２回までの投与で与えた場合（各々、１２０分間までの留置期間を続ける）、ＣＶＡカテーテルが閉塞した成人患者および小児患者の両方において、カテーテルの機能の回復に安全で有効な処置薬であることが示された。初回のアルテプラーゼの投与後、機能不全のカテーテルに対する機能回復の割合は、１２０分間までの留置期間後、≧２歳の対象で７３．９％〜７６．５％および＜２歳の対象で６９．１％であった。２回までのアルテプラーゼの投与後の機能回復の割合は、≧２歳の対象で８３．５％〜８９．９％および＜２歳の対象で８０．０％であった。この３つの試験中、１４５４例の対象のうち合計３９例（２．７％）で重篤有害事象が報告された。３例を除き、重篤有害事象はすべて、アルテプラーゼと無関係であると判断された。ＩＣＨ、塞栓性事象、またはアルテプラーゼ関連の大量出血は、治験中に報告はなかった。これらの治験中に最もよく見られた重篤有害事象は、敗血症／菌血症（１８％）であった。

【0014】

末梢のカテーテル血栓溶解療法では、凍結乾燥テネクテプラーゼを滅菌水（５ｍｇ／ｍＬ）中で再構成し、通常生理食塩水中でさらに希釈する（０．０１〜０．２５ｍｇ／ｍＬ）（Ｓｅｍｂａら，Ｔｅｃｈ．Ｖａｓｃ．Ｉｎｔｅｒｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，上掲（２００１）；Ａｌｌｉｅら，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，上掲）；Ｒａｚａｖｉら，上掲；Ｓｅｍｂａら，Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｉｎｔｅｒｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１３：（２），パート２：Ｓ７５（２００２年２月）。具体的には、Ｒａｚａｖｉら（上掲）には、通常生理食塩水中０．０１ｍｇ／ｍＬのテネクテプラーゼ希釈液を用いて２５〜５０ｍＬ／時（０．２５〜０．５ｍｇ／時）で注入すると、動脈および静脈の血餅溶解において血管造影で有効性がもたらされると報告されている（Ｒａｚａｖｉら，上掲）。さらに、Ｒａｚａｖｉら，Ｊ Ｅｎｄｏｖａｓｃ．Ｔｈｅｒ．，９ ５９３−５９８（２００２）には、かかる用量のテネクテプラーゼは、動脈閉塞および深部静脈血栓症の末梢のカテーテル血栓溶解療法において安全で有効であると開示されている。

【0015】

米国腎臓データシステム（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｒｅｎａｌ Ｄａｔａ Ｓｙｓｔｅｍ）によれば、２００３年末で、米国には末期の腎疾患を有する人が４４０，０００名を超えていた（米国国立衛生研究所、米国腎臓データシステム．ＵＳＲＤＳ ２００５年間データ報告：アメリカベセズダ（ＭＤ）米国国立衛生研究所、米国国立糖尿病・消化器病・腎臓病研究所における末期腎疾患のアトラス（２００５））。これらのうち、ほとんどは、通常の血液透析（ＨＤ）を、一般的には週３回受けた。これらの患者の多くは、ＨＤを、トンネル型中心静脈カテーテルを介して受ける。このような患者では、管腔の血栓性閉塞のためカテーテル流速が低く、高頻度で合併症が生じ、全ＨＤセッションの３％〜１０％および取り出される前のある時点で全カテーテルの８７％で発症すると推定されている（Ｍｏｓｓら，Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ；１２ ４９２−８（１９８８）；ＧｉｂｓｏｎおよびＭｏｓｑｕｅｒａ，Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ １９９１；６：２６９−７４（１９９１）；Ｓｕｈｏｃｋｉら，Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ，２８：３７９−８６（１９９６））。

【0016】

血管アクセスに対する腎臓透析予後改善機構（Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ）（ＫＤＯＱＩ）の臨床診療ガイドラインでは、ＨＤカテーテル機能不全は、「ＨＤ処置を有意に長期化することなくＨＤを行なうのに充分な体外血流（≧３００ｍＬ／分）を達成および維持できないこと」と規定されている（米腎財団、血管アクセスに対するＫ／ＤＯＱＩ臨床診療ガイドライン：２０００年更新．Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ ３７：Ｓ１３７−８１（２００１））。不全カテーテルの対処のためのＫＤＯＱＩガイドラインでは、ファーストライン治療として血栓溶解薬の使用が推奨されている。

【0017】

ＨＤカテーテル機能不全を処置するための管腔内留置薬としてのアルテプラーゼの使用は、例えば、Ｄａｅｉｈａｇｈら，Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ ３６ ７５−９（２０００）；Ｈａｂｏｗｓｋｉら，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ １１ １８５Ａ（２０００）；Ｏ’Ｍａｒａら，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．，１１ ２９２Ａ（２０００）；Ｒｏｂｅｒｔｓら，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ １１ １９５Ａ（２０００）；Ｚａｃｈａｒｉａｓら，Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，２７−３３（２０００）；Ｈａｍｍｅｓら，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｏｌ １２：２９０Ａ（２００１）；ＳｐｒｙおよびＭｉｌｌｅｒ，Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ３０：１０−２（２００１）；Ｃａｉｒｏｌｉ Ｏ．Ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ：ｕｓｉｎｇ ｔ−ＰＡ（Ｃａｔｈｆｌｏ^ＴＭ Ａｃｔｉｖａｓｅ（登録商標））ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ ｉｎ ｃａｔｈｅｔｅｒ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｏｎ ｔｕｎｎｅｌ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ２２ｎｄ Ａｎｎｕａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｄｉａｌｙｓｉｓ，Ｔａｍｐａ （ＦＬ）（２００２年３月４〜６日）；Ｅｙｒｉｃｈら，Ａｍ Ｊ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｙｓｔ Ｐｈａｒｍ ５９：１４３７−４０（２００２）；ＬｉｔｔｌｅおよびＷａｌｓｈｅ Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ ３９：８６−９１（２００２）；ならびにＤｏｗｌｉｎｇら，Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｎｕｒｓ Ｊ；３１ １９９−２００（２００４）に報告されている。アルテプラーゼは、１〜２ｍｇの用量で種々の容量で、２０分間〜９６時間の範囲の留置期間で投与された。これらの試験のほとんどは、患者が少数であり、異なる投与レジメンが使用され、安全性情報はほとんどなく、有効性の定義が異なる。したがって、無作為の充分な対照比較臨床試験で試験され、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）に承認された閉塞ＨＤカテーテルの処置のための血栓溶解剤はない。

【0018】

米国特許出願第１０／６９７１４２号（２００３年１０月３０日出願）には、病理学的フィブリン高含有蓄積液、例えば、カテーテル（例えば、ＨＤカテーテル）を閉塞させることがわかっている液を処理するためのテネクテプラーゼの希釈溶液の使用が開示されている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0019】

【非特許文献1】ＥｌｓｈａｒａｗｙおよびＥｌｚａｙａｔ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｅｎｄｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．（２００２）２４：２０９−２１４

【非特許文献2】ＳｅｍｂａおよびＤａｋｅ，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，（１９９４）１９１：４８７−４９４

【非特許文献3】Ｓｅｍｂａら，Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｉｎｔｅｒｖ．Ｒａｄｉｏｌ．（２０００）１１：１４９−１６１

【非特許文献4】Ｒｅｆｉｎｏら，Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ．（１９９３）６９（６）８４１

【非特許文献5】Ｋｅｙｔら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９４）９１：３６７０−４

【非特許文献6】Ｒｅｆｉｎｏら，Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ．（１９９３）７０：３１３−３１９

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0020】

病理学的蓄積液を含むＨＤカテーテルを清浄するために、フィブリン特異的プラスミノゲン活性化因子を有効かつ一様に使用する必要性がある。例えば、米国特許出願第１０／６９７１４２号（２００３年１０月３０日出願）に示されたものより多い用量のテネクテプラーゼが許容される臨床状況において、ＨＤカテーテル血栓溶解療法の必要性が存在する。具体的には、フィブリン特異的プラスミノゲン活性化因子をＨＤカテーテルの管腔内に、全身曝露なしで局所投与し、最適以下の流速を有するカテーテルを救済する方法を提供するとともに、かかる薬剤の全身性使用と関連する有害事象リスクを最小限にする必要性が存在する。ＨＤセッションは時間的に拘束されるため、高い効力、高いフィブリン特異性、および血餅を速やかに溶解する効率性を有するテネクテプラーゼなどの薬剤の必要性が存在する。さらに、ある種の細菌は特にフィブリンへの付着に有利な結合部位を有するため、かかるＨＤデバイスのフィブリンの予防およびかかるＨＤデバイスからのフィブリンの除去の必要性が継続して存在する。

【課題を解決するための手段】

【0021】

発明の要旨
したがって、本発明は、特許請求の範囲に記載のとおりである。本明細書における発明の一実施形態において、哺乳動物内に留置されている３００ｍＬ／分未満の血流速度（ＢＦＲ）を有する機能不全の血液透析カテーテルの機能を回復させるための方法であって、テネクテプラーゼを約３〜４ｍｇの総用量で全部のカテーテル管腔内に局所投与すること、および上記テネクテプラーゼをカテーテル内に、カテーテル内の流速が、もはや閉塞されていないように約１時間〜約７２時間留置したままにすることを含む方法を提供する。

【0022】

一実施形態において、機能不全の血液透析カテーテルは、さらに、血液透析の最初の３０分間、−２５０ｍｍＨｇの動脈圧で所定のＢＦＲより少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ低いＢＦＲを有する。

【0023】

好ましくは、テネクテプラーゼは、滅菌注射用水または静菌注射用水の溶液中に存在する。好ましくは、テネクテプラーゼはカテーテル内に、該カテーテルのＢＦＲがテネクテプラーゼの投与前のＢＦＲよりも改善され、該改善が少なくとも４８時間維持されるまで留置させる。他の好ましい実施形態では、テネクテプラーゼは滅菌注射用水中に存在する、および／またはテネクテプラーゼは、約４ｍｇの総用量で全部のカテーテル管腔内に投与され、このとき、好ましくは、約２ｍｇ／２ｍＬのテネクテプラーゼが２つのカテーテルの管腔の各々に投与される。

【0024】

他の好ましい態様では、テネクテプラーゼをカテーテル内に約１時間滴注するか、または約１時間より長くから約７２時間までの長期間留置として滴注する。好ましくは、留置は約２〜約４８時間である。別の好ましい態様では、カテーテルをその溶液と少なくとも約５日間接触させ、フィブリン結合血餅を除去する。

【0025】

さらに好ましい態様において、処置は反復され得る、すなわち、テネクテプラーゼを１回より多く投与する。この手順の一態様は、テネクテプラーゼを、哺乳動物が受けている各血液透析セッションに投与することである。別の好ましい実施形態では、再処置は行なわない、すなわち、テネクテプラーゼを、初期用量として１回だけ、または２回投与し、次いで、長期間留置投与薬として投与する。最も好ましくは、テネクテプラーゼは１回だけ、すなわち、１回用量として投与する。

【0026】

他の好ましい態様では、哺乳動物は、テネクテプラーゼの投与に血液透析を受ける。さらなる実施形態では、哺乳動物はヒトである。

【0027】

別の態様では、テネクテプラーゼを含有する溶液を含む容器、およびその溶液を、哺乳動物内に留置されている３００ｍＬ／分未満のＢＦＲを有する機能不全の血液透析カテーテルの機能を回復させるために使用するための使用説明書を備えるキットであって、その使用説明書が、ユーザーに、テネクテプラーゼを約３〜４ｍｇの総用量で全部のカテーテル管腔内に局所投与すること、およびテネクテプラーゼをカテーテル内に、該カテーテル内の流速が、もはや閉塞されていないように約１時間〜約７２時間留置したままにすることを指示するものであるキットを提供する。

【0028】

さらなる態様において、本発明は、哺乳動物内に留置されている３００ｍＬ／分未満の血流速度（ＢＦＲ）を有する機能不全の血液透析カテーテルの機能を回復させるためのテネクテプラーゼを製造することを含む方法に関する。

【0029】

またさらなる態様において、本発明は、哺乳動物内に留置されている３００ｍＬ／分未満の血流速度（ＢＦＲ）を有する機能不全の血液透析カテーテルの機能を回復させるための使用のためのテネクテプラーゼに関する。

【0030】

本明細書における発明は、閉塞され、機能不全となった血液透析カテーテルを処置するため、特に、カテーテル内に存在する病理学的フィブリン高含有蓄積液により機能不全となった血液透析カテーテルを処置するためのテネクテプラーゼの使用を提供する。
したがって、本発明は以下の項目を提供する：
（項目１）
哺乳動物内に留置されている３００ｍＬ／分未満の血流速度（ＢＦＲ）を有する機能不全の血液透析カテーテルの機能を回復させるための方法であって、この方法は、テネクテプラーゼを約３〜４ｍｇの総用量で全部のカテーテル管腔内に局所投与すること、およびこのテネクテプラーゼをこのカテーテル内に、このカテーテルのＢＦＲが、もはや閉塞されていないように約１時間〜約７２時間留置したままにすることを含む、方法。
（項目２）
上記機能不全の血液透析カテーテルが、さらに、血液透析の最初の３０分間、−２５０ｍｍＨｇの動脈圧で所定のＢＦＲより少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ低いＢＦＲを有する、項目１に記載の方法。
（項目３）
上記テネクテプラーゼが、滅菌注射用水または静菌注射用水の溶液中に存在する、項目１に記載の方法。
（項目４）
上記テネクテプラーゼが上記カテーテル内に、このカテーテルのＢＦＲがテネクテプラーゼの投与前のＢＦＲよりも改善されるまで留置され、この改善が少なくとも４８時間維持される、項目１に記載の方法。
（項目５）
上記テネクテプラーゼが滅菌注射用水中に存在する、項目１に記載の方法。
（項目６）
上記テネクテプラーゼの総用量が約４ｍｇである、項目１に記載の方法。
（項目７）
上記テネクテプラーゼが上記カテーテル内に約１時間滴注される、項目１に記載の方法。
（項目８）
上記テネクテプラーゼが上記カテーテル内に、長期間留置として約１時間より長くから約７２時間まで滴注される、項目１に記載の方法。
（項目９）
上記留置が約２〜約４８時間である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
上記テネクテプラーゼが１回より多く投与される、項目１に記載の方法。
（項目１１）
上記テネクテプラーゼが、上記哺乳動物が受けている各血液透析セッションに投与される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
上記テネクテプラーゼが１回または２回投与される、項目１に記載の方法。
（項目１３）
上記テネクテプラーゼが１回投与される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
上記哺乳動物が上記テネクテプラーゼの投与後に血液透析を受ける、項目１に記載の方法。
（項目１５）
上記哺乳動物がヒトである、項目１〜６および１４いずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
テネクテプラーゼを含有する溶液を含む容器、およびこの溶液を、哺乳動物内に留置されている３００ｍＬ／分未満の血流速度（ＢＦＲ）を有する機能不全の血液透析カテーテルの機能を回復させるために使用するための使用説明書を備えるキットであって、この使用説明書は、ユーザーに、テネクテプラーゼを約２〜４ｍｇの総用量で全部のカテーテル管腔内に局所投与すること、およびこのテネクテプラーゼをこのカテーテル内に、このカテーテルのＢＦＲが、もはや閉塞されていないように約１時間〜約７２時間留置したままにすることを指示するものである、キット。
（項目１７）
上記機能不全の血液透析カテーテルが、さらに、血液透析の最初の３０分間、−２５０ｍｍＨｇの動脈圧で所定のＢＦＲより少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ低いＢＦＲを有する、項目１６に記載のキット。
（項目１８）
上記テネクテプラーゼの総用量が約４ｍｇである、項目１７に記載のキット。
（項目１９）
上記哺乳動物がヒトである、項目１６〜１８いずれか１項に記載のキット。
（項目２０）
哺乳動物内に留置されている３００ｍＬ／分未満の血流速度（ＢＦＲ）を有する機能不全の血液透析カテーテルの機能を回復させるためのテネクテプラーゼを製造することを含む方法。
（項目２１）
機能不全の血液透析カテーテルが、さらに、血液透析の最初の３０分間、−２５０ｍｍＨｇの動脈圧で所定のＢＦＲより少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ低いＢＦＲを有する、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
さらに、テネクテプラーゼを約２〜４ｍｇの総用量で全部のカテーテル管腔内に局所投与すること、およびこのカテーテル内に、このカテーテルのＢＦＲが、もはや閉塞されていないように約１時間〜約７２時間留置したままにすることを指示することを含む、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
上記哺乳動物がヒトである、項目２０〜２２いずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
哺乳動物内に留置されている３００ｍＬ／分未満の血流速度（ＢＦＲ）を有する機能不全の血液透析カテーテルの機能を回復させるために使用するためのテネクテプラーゼ。
（項目２５）
上記機能不全の血液透析カテーテルが、さらに、血液透析の最初の３０分間、−２５０ｍｍＨｇの動脈圧で所定のＢＦＲより少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ低いＢＦＲを有する、項目２４に記載のテネクテプラーゼ。
（項目２６）
上記テネクテプラーゼが、滅菌注射用水または静菌注射用水の溶液中に存在する、項目２４に記載のテネクテプラーゼ。
（項目２７）
上記テネクテプラーゼが上記カテーテル内に、このカテーテルのＢＦＲがテネクテプラーゼの投与前のＢＦＲよりも改善されるまで留置され、この改善が少なくとも４８時間維持される、項目２４に記載のテネクテプラーゼ。
（項目２８）
上記テネクテプラーゼが滅菌注射用水中に存在する、項目２４に記載のテネクテプラーゼ。
（項目２９）
上記テネクテプラーゼの総用量が約４ｍｇである、項目２４に記載のテネクテプラーゼ。
（項目３０）
上記テネクテプラーゼが上記カテーテル内に約１時間滴注される、項目２４に記載のテネクテプラーゼ。
（項目３１）
上記テネクテプラーゼが上記カテーテル内に、長期間留置として約１時間より長くから約７２時間まで滴注される、項目２４に記載のテネクテプラーゼ。
（項目３２）
上記留置が約２〜約４８時間である、項目３１に記載のテネクテプラーゼ。
（項目３３）
上記テネクテプラーゼが１回より多く投与される、項目２４に記載のテネクテプラーゼ。
（項目３４）
上記テネクテプラーゼが、上記哺乳動物が受けている各血液透析セッションに投与される、項目３３に記載のテネクテプラーゼ。
（項目３５）
上記テネクテプラーゼが１回または２回投与される、項目２４に記載のテネクテプラーゼ。
（項目３６）
上記テネクテプラーゼが１回投与される、項目３５に記載のテネクテプラーゼ。
（項目３７）
上記哺乳動物が上記テネクテプラーゼの投与後に血液透析を受ける、項目２４に記載のテネクテプラーゼ。
（項目３８）
上記哺乳動物がヒトである、項目２４〜２９および３７のいずれか１項に記載の方法。

【発明を実施するための形態】

【0031】

好ましい実施形態の説明
定義
本明細書で用いる場合、「血液透析カテーテル」または「ＨＤカテーテル」は、一般的に（だが、必ずしもそうでない）、プラスチックポリマー、例えば、ポリウレタン、シリコーンまたは血液透析を行なうためのカテーテル血栓溶解療法（すなわち、薬物送達療法）に有用な他のポリマーで構成された透析カテーテルをいう。本明細書におけるカテーテルは、留置カテーテル、例えば、静脈内または動脈内血液透析カテーテル（トンネル型のものを含む）などである。カテーテルは好ましくは、埋入可能なポートの非カフ型（ｃｕｆｆｅｄ）カテーテル、または非トンネル型カテーテルではない。ＨＤカテーテルは、好ましくは、頚静脈内に埋入されるものではない。好ましくは、ＨＤカテーテルの管腔は、流れの逆転を必要としないものである。最も好ましいのは、カフ型トンネル型ＨＤカテーテルである。

【0032】

本明細書で用いる場合、「機能不全の」ＨＤカテーテルは、米腎財団、血管アクセスに対するＫ／ＤＯＱＩ臨床診療ガイドライン：２０００年更新、Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ ３７：Ｓ１３７−８１（２００１）に規定されているような、ＨＤ処置を有意に長期化することなくＨＤを行なうのに充分な体外血流（≧３００ｍＬ／分）を達成および維持できないものである。一般的に、かかる機能不全のカテーテルは、典型的には負の最大動脈圧２５０ｍｍＨｇで、３００ｍＬ／分未満のＢＦＲを有する。かかる機能不全のカテーテルは、好ましくは、本明細書における方法での処置前の７日間の少なくとも１回のＨＤセッションで、３００ｍＬ／分以上の実測ＢＦＲを示す。ＨＤカテーテルは、対象へのリポジショニング後、持続的な３００ｍＬ／分以上のＢＦＲを有する場合、機能不全ではない。本明細書における機能不全のカテーテルは、好ましくは、機械的非血栓性閉塞のエビデンス（例えば、カテーテルの屈曲もしくはカテーテルを圧迫する縫合部）、または既知のフィブリン鞘によって引き起こされる閉塞を有しないものである。

【0033】

「機能を回復する」とは、テネクテプラーゼでの処置後、少なくとも１回、ＨＤが成功裡に行なわれることが可能なこと、すなわち、一般的には閉塞なく、医師に処方されたとおりにＨＤが進行することが可能な最小流速で行なわれることが可能なことを意味する。一般に、これは、最適以下の流速を有するカテーテルが救済され、ＢＦＲが少なくとも３００ｍＬ／分まで回復された場合、機能が回復されたことを意味する。対象は、回復をもたらすための処置後、初回のＨＤ通院時、臨床処置成功を示すはずであるが、好ましくは、対象は、初回の通院以降、長期間にわたってカテーテル開通性の維持を示す。

【0034】

成功裡のＨＤ以降の機能の回復の表示は、初回の通院時に受けたＨＤの終了時のベースラインＢＦＲからの改善パーセンテージである。ベースラインＢＦＲは、患者が処置に適格であるかどうかを調べるために得るＢＦＲ測定値である。好ましい一実施形態では、テネクテプラーゼを患者のカテーテル内に約１時間の留置期間後、テネクテプラーゼ滴注を中止し、患者はすべて、充分なＨＤを受ける。次いで、一般的にはＨＤの最後の３０分間でＢＦＲを測定し、カテーテル機能を評価する。この好ましい様式では、≧３００ｍＬ／分のＢＦＲが少なくとも最後の約３０分間連続的に持続され、ＨＤの終了時にベースラインＢＦＲからの上昇が≧２５ｍＬ／分である対象を処置成功とみなし、ＢＦＲは≧３００ｍＬ／分であるがベースラインＢＦＲからの上昇が＜２５ｍＬ／分である対象およびＢＦＲが＜３００ｍＬ／分である対象を、処置不成功であったとみなす。また、好ましい実施形態において、かかる対象は、テネクテプラーゼでの処置後、初回のＨＤ通院時、ＨＤ前およびＨＤ後のＢＵＮ測定値で評価したとき、少なくとも約６５％の尿素除去率（ＵＲＲ）を有する。

【0035】

機能の回復の別の実施形態では、テネクテプラーゼを患者のカテーテル内に約１時間の留置期間後、患者は充分なＨＤを受け、ＨＤの最後の３０分間でＢＦＲを測定し、カテーテル機能を評価する。初回の通院時でのＨＤの終了時、ＢＦＲが≧２００ｍＬ／分だが＜３００ｍＬ／分である対象は、２回目の滴注投与を、より長い留置期間、２回目の通院の開始まで（７２時間まで）受ける。この長期間留置投与のテネクテプラーゼは、２回目の通院時の最初にカテーテルから撤退させ、ＨＤの開始時にＢＦＲを測定する。患者は充分なＨＤを受け、ＨＤの最後の３０分間で再度ＢＦＲを測定する。この第２の好ましい様式では、≧３００ｍＬ／分のＢＦＲが少なくとも最後の約３０分間連続的に持続され、初回または２回目の通院時のＨＤの終了時にベースラインＢＦＲからの上昇が≧２５ｍＬ／分である対象を処置成功であるとみなす。初回の通院の２１日以内にＨＤカテーテルの再閉塞（＜３００ｍＬ／分のＢＦＲ）を有した対象は、初期処置過程を終了し、再処置過程に参加させ、この間、さらなるテネクテプラーゼ投与を受ける。１時間の留置期間後、患者は充分なＨＤを受け、ＨＤの最後の３０分間でＢＦＲを測定する。この場合、ＢＦＲは≧３００ｍＬ／分だがベースラインＢＦＲからの上昇が＜２５ｍＬ／分である患者およびＢＦＲが＜３００ｍＬ／分である対象を、処置および再処置不成功であったとみなす。

【0036】

「投与する」とは、薬物をカテーテル内に注入または滴注することを意味する。これは、一般的に、カテーテルの管腔にテネクテプラーゼを流入させることを意味する。テネクテプラーゼを「留置する」とは、テネクテプラーゼをカテーテル内に定置し、その流速回復機能を発揮させることを意味する。かかる「留置」は、一般的に管腔内留置を意味する。

【0037】

本明細書で用いる場合、「病理学的フィブリン高含有蓄積液」は、血液透析カテーテルに問題を引き起こす過剰のフィブリンを含有する集結液をいう。該集結液は、任意の供給源、例えば、血液、脳脊髄液、尿由来のもの、および腹膜腔、胸膜腔または心膜腔由来の液であり得、その高いフィブリン含有量のため、血栓溶解薬で処理されることがあり得る。したがって、この蓄積液は、血管内ならびに非血管内の蓄積液が包含される。この蓄積液は血液透析カテーテルに内包される。この液は、好ましくは血液透析カテーテルに機能不全を引き起こし、それにより有効な血液透析を制限するという理由により病理学的なものである。有効な血液透析は、処置対象の対象に対して適正に機能を発揮する血液透析である。

【0038】

処置目的のための「哺乳動物」という用語は、哺乳動物に分類される任意の動物をいい、限定されないが、ヒト、競技用、動物園内、ペット用および飼育用または家畜用の動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、および霊長類（サルもしくはヒトなど）などが挙げられる。好ましくは、哺乳動物はヒトである。本明細書における哺乳動物は、ＨＤが必要とされるべき哺乳動物であり、好ましくは、３００ｍＬ／分以上のＢＦＲで処方されるべきであった哺乳動物である。哺乳動物は、好ましくは、処置の少なくとも２日前にＨＤカテーテルが挿入された哺乳動物である。また、適格哺乳動物は、好ましくは、型とモデルが同じＨＤ装置で、少なくとも４回のＨＤセッション連続して同じカテーテルが使用されている哺乳動物である。処置対象の哺乳動物は、好ましくは、テネクテプラーゼがＨＤカテーテル内に滴注されるのに必要な容量で液が注入され得る哺乳動物である。哺乳動物は、成体であっても小児の哺乳動物（例えば、ヒトでは１８歳未満）であってもよいが、好ましくは成体（すなわち、ヒトでは少なくとも１８歳）である。

【0039】

「治療用組成物」または「組成物」は、本明細書で用いる場合、テネクテプラーゼ、滅菌注射用水または静菌注射用水、ならびに任意選択で任意の薬学的に許容され得る担体（１種類もしくは複数種）、例えば、無機物質、タンパク質および当業者にはわかる他の賦形剤などを含むものと規定する。好ましくは、テネクテプラーゼは、前記の型のうちの１種類の水中で再構成される凍結乾燥粉末の形態である。

【0040】

本明細書で用いる場合、「溶液」は、諸成分の可溶性混合物、例えば、諸成分の完全な溶媒和をいう。

【0041】

本明細書で用いる場合、用語「テネクテプラーゼ」は、ＴＮＫ−ｔＰＡまたはＴＮＫＡＳＥ^ＴＭブランドの組織プラスミノゲン活性化因子バリアントとしても知られており、Ｔ１０３Ｎ、Ｎ１１７Ｑ、Ｋ２９６Ａ、Ｈ２９７Ａ、Ｒ２９８Ａ、Ｒ２９９Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．製）で指定されるｔＰＡバリアントをいう。該バリアントは、野生型ｔＰＡのＴｈｒ１０３がＡｓｎに変更されたもの（Ｔ１０３Ｎ）、野生型ｔＰＡのＡｓｎ１１７がＧｌｎに変更されたもの（Ｎ１１７Ｑ）、野生型ｔＰＡのＬｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ（配列番号：１）２９６−２９９がＡｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ（配列番号：２）に変更されたもの（ＫＨＲＲ２９６−２９９ＡＡＡＡ）である。本明細書の背景のセクションおよび米国特許第５，６１２，０２９号を参照のこと。

【0042】

本明細書で用いる場合、「滅菌注射用水」または「ＳＷＦＩ」は、米国薬局方（ＵＳＰ）に規定されているものと同じ物質をいい、これは、静菌薬、抗菌剤を含有せず、バッファーも添加されておらず、かつ注射用薬物を希釈または溶解するためだけに単回用量容器内に供給される注射用水のパイロジェンフリー滅菌調製物である。

【0043】

「通常生理食塩水」は、０．９％塩化ナトリウムを含有する水である水溶液をいう。これは、０．９％塩化ナトリウム注射液ＵＳＰ、非ヘパリン加通常生理食塩水としても知られている。かかる生理食塩水は、一般的に、注射によって投与される薬物の希釈剤として、および血漿代用物として臨床使用されている。

【0044】

「静菌注射用水」または「ＢＷＦＩ」は、水と種々の量のベンジルアルコールの混合物であって、米国薬局方（ＵＳＰ）に規定された他の成分を含まないものをいう。
発明を実施するための態様
本発明の一態様において、哺乳動物内に留置されている３００ｍＬ／分未満のＢＦＲを有する機能不全の血液透析カテーテルの機能を回復させるための方法であって、テネクテプラーゼを約３〜４ｍｇの総用量で全部のカテーテル管腔内（典型的には、カテーテル内には２つの管腔が存在する）に局所投与すること、およびテネクテプラーゼをカテーテル内に、カテーテル内の流速が、もはや閉塞されていないように約１時間〜約７２時間留置したままにすることを含む方法を提供する。

【0045】

好ましくは、テネクテプラーゼはカテーテル内に、該カテーテルのＢＦＲがテネクテプラーゼの投与前のＢＦＲよりも改善され、該改善が少なくとも４８時間維持されるまで留置させる。他の好ましい態様では、テネクテプラーゼをカテーテル内に約１時間滴注するか、または約１時間より長くから約７２時間までの長期間留置として滴注する。好ましくは、留置は約２〜約４８時間である。別の好ましい態様では、カテーテルをその溶液と少なくとも約５日間接触させ、フィブリン結合血餅を除去する。さらなる実施形態では、テネクテプラーゼは、１回または１回より多く投与され得、好ましくは、ＨＤセッション後でのみ投与され得る。好ましくは、哺乳動物はヒトである。

【0046】

一般的に、スクリーニングとテネクテプラーゼの初回投与は、初回の通院時であり、対象にはテネクテプラーゼ処置後、ＨＤが行なわれる。対象は、一般的に、対象基準および除外基準に基づいて適格性に関してスクリーニングされる。ＨＤの開始時（典型的には、最初の３０分以内）のＢＦＲが＜３００ｍＬ／分である（ＢＦＲ測定値はすべて、好ましくは負の最大動脈圧２５０ｍｍＨｇ基準である）適格対象がテネクテプラーゼを受ける。試験適格性を判定するために得たＢＦＲ測定値をベースラインＢＦＲとする。

【0047】

一実施形態において、ヒト患者は、好ましくは約１ｍｇ／ｍＬの濃度のテネクテプラーゼを受け、このとき、用量は約２ｍｇ／２ｍＬ／管腔であり、総用量は約４ｍｇである。換言すると、患者は、好ましくは約２ｍｇ／２ｍＬの用量のテネクテプラーゼ（典型的にはＨＤカテーテルの２つの管腔内の各々に滴注される）を受ける。好ましくは、約１時間の留置期間後、テネクテプラーゼ滴注を中止し、対象はすべて、充分なＨＤを受ける。次いで、一般的にはＨＤの最後の３０分間でＢＦＲを測定し、カテーテル機能を評価する。この好ましい様式では、≧３００ｍＬ／分のＢＦＲが少なくとも最後の３０分間連続的に持続され、ＨＤの終了時にベースラインＢＦＲからの上昇が≧２５ｍＬ／分である対象を処置成功とみなし、ＢＦＲは≧３００ｍＬ／分だがベースラインＢＦＲからの上昇が＜２５ｍＬ／分である対象、およびＢＦＲが＜３００ｍＬ／分である対象を、処置不成功であったとみなす。

【0048】

この状況では、初回の通院時でのＨＤの終了時にＢＦＲが≧３００ｍＬ／分である対象は、好ましくは、さらなる処置を受けない。初回の通院時でのＨＤの終了時にＢＦＲが＜３００ｍＬ／分である対象は、次のＨＤセッションの始め、その時点でＢＦＲがなお＜３００ｍＬ／分である場合、好ましくは２ｍＬ（２ｍｇ）のテネクテプラーゼで処置される。１時間の留置期間後、好ましくは、テネクテプラーゼを中止し、対象は充分なＨＤを受ける。ＨＤの最後の３０分間で再度ＢＦＲを測定し、カテーテル機能を評価する。

【0049】

この好ましい一実施形態では、初回または２回目のＨＤ通院時で処置成功の対象を、最後のテネクテプラーゼ曝露後の２回の各通院時（すなわち、１回のテネクテプラーゼ投与を受けた対象では、２回目および３回目の通院、２回のテネクテプラーゼ投与を受けた対象では、３回目および４回目の通院）に、ＨＤの開始時（最初の３０分以内）のＢＦＲを測定することにより、ＨＤカテーテル開通性について評価する。

【0050】

第２の好ましい実施形態では、ヒト患者に３回までのテネクテプラーゼ投与を施す。対象は、最初の処置過程中１回または２回の投与を受け、初回の通院の２１日以内にカテーテルの再閉塞を起こした適格対象は、再処置過程の一部としてさらなる投与を受ける。

【0051】

具体的には、患者を、初期処置過程の初回の通院時にスクリーニングし、処置する。患者は、対象基準および除外基準に基づいて適格性に関してスクリーニングされる。ＨＤの開始時（最初の３０分以内）のＢＦＲが＜３００ｍＬ／分である（ＢＦＲ測定値はすべて、負の最大動脈圧２５０ｍｍＨｇ基準である）適格対象がテネクテプラーゼで処置される。ベースラインＢＦＲは上記に規定したとおりである。患者には、ＨＤカテーテルの２つの管腔内の各々に滴注される２ｍＬ（２ｍｇ）のテネクテプラーゼが投与される。１時間の留置期間後、テネクテプラーゼを撤退させ、患者はすべて、充分なＨＤを受ける。ＨＤの最後の３０分間でＢＦＲを測定し、カテーテル機能を評価する。≧３００ｍＬ／分のＢＦＲが少なくとも最後の３０分間連続的に持続され、ＨＤの終了時にベースラインＢＦＲからの上昇が≧２５ｍＬ／分である患者を、処置成功であったとみなす。ＢＦＲは≧３００ｍＬ／分だがベースラインＢＦＲからの上昇が＜２５ｍＬ／分である対象、およびＢＦＲが＜３００ｍＬ／分である対象を処置不成功であったとみなす。

【0052】

初回の通院時でのＨＤの終了時にＢＦＲが＜２００ｍＬ／分である対象、またはＢＦＲは≧３００ｍＬ／分だがベースラインＢＦＲからの上昇が＜２５ｍＬ／分である対象は、それ以上処置しない。初回の通院時でのＨＤの終了時、ＢＦＲが≧２００ｍＬ／分だが＜３００ｍＬ／分である対象には、初期処置過程の一部として、そのカテーテルの各管腔内に２ｍＬ（２ｍｇ）のテネクテプラーゼが滴注される。投与薬は、２回目の通院時の第２ＨＤセッションまで（約７２時間後まで）長期間、留置させる。テネクテプラーゼの長期間留置投与を受けた患者は、２回目の通院時の最初にそのカテーテルから投与薬を撤退させ、次いで、ＨＤの開始時（最初の３０分以内）にＢＦＲを測定する。対象は充分なＨＤを受け、ＨＤの最後の３０分間で再度ＢＦＲを測定する。

【0053】

初回または２回目の通院時に処置成功であったが初回の通院の２１日以内にＨＤカテーテルの再閉塞（＜３００ｍＬ／分のＢＦＲ）を有した対象は、初期処置を中止し、再処置過程に参加させ、この間、再度２ｍＬ（２ｍｇ）のテネクテプラーゼが各管腔内に滴注された後、留置期間を１時間とする（再処置通院１度目のとき）。

【0054】

初回もしくは２回目の通院時、または再処置通院１度目に処置成功であった対象を、最後のテネクテプラーゼ曝露後の２回の各通院時に、ＨＤの開始時（最初の３０分以内）のＢＦＲを測定することにより、ＨＤカテーテル開通性について評価する。

【0055】

この第２選択肢は、機能不全のＨＤカテーテルに対する機能の回復に対し、テネクテプラーゼの投与３回までの連続投与の有効性を評価するために計画されたものであるが、第１選択肢では、投与２回までの連続投与の有効性を評価する。

【0056】

したがって、本明細書における発明には、テネクテプラーゼの初回投与を、血液透析カテーテルの機能の回復を必要とする対象に行なうことだけでなく、テネクテプラーゼの後続投与（典型的には、同じ量であるが量は異なっていてもよい）を行なうことも包含される。この反復投与での処置または再処置は、例えば、各ＨＤセッションの始めに１回または数回行なわれ得る。上記処置は、カテーテル開通性および好成績のＨＤを確実にするため、必要なだけ多数回行なってもよい。好ましくは、テネクテプラーゼは、１回または２回だけ（初期滴注物として、および／または長期間留置投与薬として）投与され、１回だけが最も好ましい。

【0057】

テネクテプラーゼは、テネクテプラーゼおよび適切な形態の水、特に、滅菌注射用水または静菌注射用水を、任意選択の任意成分（通常生理食塩水など）とともに含む安定な溶液の形態で投与され得る。本明細書において有用なテネクテプラーゼ溶液は、任意の様式で調製され得るが、好ましくは、テネクテプラーゼの凍結乾燥粉末を滅菌注射用水または静菌注射用水中で再構成することにより調製される。テネクテプラーゼは、好ましくは、総用量約４ｍｇで全部のカテーテル管腔（好ましくは、２つの管腔）内に投与される。最も好ましくは、テネクテプラーゼを滅菌注射用水中に存在させる。

【0058】

供給されるテネクテプラーゼの量は、臨床状況または医療状況（定義のセクションにおいて上記のものなどの臨床的および技術的エンドポイントを用いる）において、カテーテルを閉塞させる血餅（あれば）の溶解を行なうが（血餅がなければ、機能不全の血液透析カテーテルの機能は回復する）、合併症が引き起こされるようなインビボで危険なレベルであり得る量を超えない量である。主な有害事象の例としては、頭蓋内出血（ＩＣＨ）、大量出血、塞栓性事象、血栓症、カテーテル関連血流感染症（ＣＲＢＳＩ）、およびカテーテル関連合併症、ならびにさらなる処置が必要とされる任意の処置関連有害事象が挙げられる。微量出血性合併症の例としては、なんら特別な処置もしくはいずれかの部位での出血を必要としない、および／または輸血、瀉出もしくは長期入院の必要なく保存的に処置したアクセス部位の５ｃｍより大きい血腫が挙げられる。

【0059】

本明細書における発明によれば、再構成されたテネクテプラーゼは、カテーテルの管腔１つあたり約１．５ｍｇ／２ｍＬ〜２ｍｇ／２ｍＬの用量が提供されるように約０．７５〜１ｍｇ／ｍＬの濃度で、好ましくは本明細書に記載の水のうちの１種類において、任意選択で他の成分とともに製剤化される。最も好ましくは、テネクテプラーゼは、約１ｍｇ／ｍＬ（管腔１つあたり約２ｍＬで２ｍｇのテネクテプラーゼの用量が提供されるように）の濃度で製剤化される。

【0060】

本発明を実施するために使用される臨床的テネクテプラーゼ投与に特によく適した組成物は、滅菌水溶液または滅菌水和性粉末（凍結乾燥タンパク質など）を含む。好ましくは、この製剤は、テネクテプラーゼの凍結乾燥粉末を水、好ましくは、滅菌注射用水または静菌注射用水中で再構成して得られるものである。また、リン酸と組み合わせたアルギニン主成分のものなどのバッファーも、適当なｐＨ（一般的には、５．５〜７．５）を維持するのに適切な濃度で、典型的に含まれる。さらにまたは択一的に、貯蔵寿命の維持を補助するために、グリセロールなどの化合物を製剤中に含めてもよい。製剤には、好ましくは、アルギニン、リン酸、および乳化剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ ２０^ＴＭポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート、ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ ８０^ＴＭポリエチレンソルビタンモノオレエート、またはＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ ６５^ＴＭポリオキシエチレン２０ソルビタントリステアレートなど）が含まれる。これらは、一部のある実施形態において、凍結乾燥されたテネクテプラーゼを伴う。

【0061】

また、好ましさは低いが一実施形態では、製剤を等張性にするため、製剤中に適切な量の薬学的に許容され得る塩が使用される。例えば、非凍結乾燥滅菌溶液に通常生理食塩水を含めてもよいが、任意選択であって好ましいのではない。

【0062】

テネクテプラーゼは、保存料を含まない滅菌された凍結乾燥粉末として、５２．５ｍｇのテネクテプラーゼ、０．５５ｇのＬ−アルギニン、０．１７ｇのリン酸、４．３ｍｇのＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ ２０^ＴＭポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレートが内包されたバイアル（１０ｍＬ容シリンジの滅菌注射用水ＵＳＰ供給）にて市販されている。あるいはまた、テネクテプラーゼは、１０ｍＬ容シリンジの静菌注射用水で供給され得る。本明細書において好ましい注射用水は滅菌注射用水である。

【0063】

適切な投薬形態の一例として、約５０ｍｇのテネクテプラーゼ、ならびにアルギニン、リン酸、およびＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ^ＴＭ乳化剤が内包されたバイアルを、５０ｍＬの滅菌注射用水で再構成する。

【0064】

別の実施形態では、上記製品を再構成するため、約１０ｍＬの保存料を含まない滅菌注射用水ＵＳＰをテネクテプラーゼ粉末と、滅菌条件下で、最終濃度が約１ｍｇ／ｍＬとなるように混合する。あるいはまた、テネクテプラーゼは、タンパク質バイアビリティは充分なまま、ＢＷＦＩ中約１ｍｇ／ｍＬ（０．９％）の濃度まで再構成される。未使用の再構成テネクテプラーゼは、制御された室温（１５〜３０℃）で８時間まで、または冷蔵下（２〜８℃）で２４時間保存され得る。

【0065】

小型のバイアル構成では、バイアルに、２ｍｇのテネクテプラーゼを含有する２ｍＬの注射用水が内包され得る。また、重量および容量が、それぞれ、約１ｍｇ〜４ｍｇおよび約１ｍＬ〜４ｍＬのバイアルも本明細書において想定される。

【0066】

テネクテプラーゼを使用する本明細書における手順は、カテーテル清浄化に約２〜３ｍｇの総用量を伴うものであるため、再構成テネクテプラーゼは、後の使用のために容易に凍結され得るものである。多くの施設では、廃棄分を最小限にするため、およびコストを削減するため、将来的に使用するためのテネクテプラーゼを少量アリコート（２ｍＬ容および５ｍＬ容シリンジ）に分けて再構成および凍結している。

【0067】

希釈後および投与前に、溶液を沈殿物について目視検査することが推奨される。テネクテプラーゼは保存料を含まず、理論的には、室温で８時間を超えて放置すると、細菌による汚染および生化学的分解を受けやすくなる。製造業者によると、溶液を２４時間後に交換することが推奨されているが、薬物は、２４時間、物理的および化学的に安定であるのがよい。

【0068】

テネクテプラーゼはカテーテル内に、約１時間までもしくは約１時間滴注され得るか、または約１時間より長くから約７２時間まで、好ましくは約２時間〜４８時間の長期間留置として長時間滴注され得る。また、約７２時間より長い滴注が必要とされる場合もあり得る。好ましくは、その量は、約１時間または約２４時間までである。フィブリン結合血餅がカテーテルから除去されつつある場合、カテーテルは本明細書における溶液と、少なくとも約５日間、好ましくは、約６〜１５日間接触させ得る。

【0069】

本明細書におけるテネクテプラーゼ溶液はカテーテル内に、任意の適当な手法によって滴注または注入され得る。当業者は、溶解性投与に関する文献の一般知識に基づき、本明細書における溶液の投与方法を容易に考案することができよう。

【0070】

テネクテプラーゼの投与の効果は、上記の定義に記載のような当該技術分野で知られたさまざまなアッセイによって、例えば、初回の通院時でのＨＤの終了時、ベースラインＢＦＲからの改善パーセンテージ、ＨＤ前およびＨＤ後のＢＵＮ測定値によって評価される尿素除去率、溶解性留置後のＨＤ処置の成功などによって測定され得る。医師は、自身が最も満足のいくカテーテル系モダリティの使用を継続するのがよい。

【0071】

テネクテプラーゼによる有害な出血のリスクファクターは、アルテプラーゼ、ＵＫおよび他のプラスミノゲン活性化因子に関連するものと同様である。有害な出血リスクに関連する変動因子としては、テネクテプラーゼ用量の増加、注入持続期間、補助的抗血栓療法剤（例えば、ヘパリン、アスピリン、または本明細書に記載の他の抗血小板剤）、高血圧、加齢、虚血の重症度、および女性であることが挙げられる。医師は、このようなリスクファクターを承知しているはずであり、処置中は、適切に注意を払うべきである。注入療法中に有害な出血が起こった場合、テネクテプラーゼを直ちに終了し、血液製剤（新鮮凍結血漿または寒冷沈降物）を投与して凝固性低下を逆転させるのがよい。

【0072】

テネクテプラーゼは、好ましくは、任意の他の活性薬物なしで投与する。しかしながら、本発明は、テネクテプラーゼ以外の活性薬物がカテーテル内に注入される状況を包含する。かかる共薬剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）の例としては、血液希釈液、例えば、ヘパリンおよびヘパリン類縁体（低分子量ヘパリンを含む）、例えば、チンザパリン、セルトパリン、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン（ＬＯＶＥＮＯＸ^ＴＭ、Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ）、レビパリン、レビパリンおよびダルテパリン、ワルファリン（３−（α−アセトニルベンジル）−４−ヒドロキシクマリン、もしくはＣＯＵＭＡＤＩＮ（登録商標））、またはアスピリン；ｔＰＡなどの抗凝固薬；レテプラーゼなどのｔＰＡバリアント；ウロキナーゼ；ストレプトキナーゼ；ならびにアルフィメプラーゼが挙げられる。

【0073】

他の薬物を直接対象に、ＨＤ処置およびテネクテプラーゼの投与を受けている間に投与してもよい。しかしながら、他に血栓溶解薬が投与されていない場合は、この期間中に、直接患者に投与することが好ましい。

【0074】

このような共薬剤はカテーテルに、その薬剤に一般的に使用されている経路および量で、テネクテプラーゼと同時に、または逐次投与され得る。テネクテプラーゼが１種類以上の他の薬物と同時に使用される場合、テネクテプラーゼに加えてかかる他の薬物を内包する医薬用単位投薬形態が好ましい。テネクテプラーゼは、未分画ヘパリンと直接混合した場合、非適合性であり、沈殿することがあり得、共存させるヘパリンは、独立した手段によって与えるのがよい。希釈剤が不透明であることは、薬物の沈殿を示し、有効性の低下と関連している可能性がある。かかるさらなる分子は、組み合わせて、意図される目的のために有効な量で、典型的には、テネクテプラーゼなしで単独で投与される場合に使用される量より少ない量で好適に存在させるか、または投与される。

【0075】

また、本発明はキットを提供する。一実施形態において、キットは、少なくともテネクテプラーゼ（好ましくは、滅菌注射用水または静菌注射用水中）を含む溶液を入れた容器、およびその溶液を、哺乳動物内に留置されている３００ｍＬ／分未満のＢＦＲを有する機能不全の血液透析カテーテルの機能を回復させるために使用するための使用説明書を備えており、該使用説明書は、ユーザーに、テネクテプラーゼを約３〜４ｍｇの総用量で全部のカテーテル管腔内に局所投与すること、およびテネクテプラーゼをカテーテル内に、カテーテル内の流速が、もはや閉塞されていないように約１時間〜約７２時間留置したままにすること指示するものである。使用説明書のガイドラインの好ましい実施形態は、回復の方法について上記している。

【0076】

また、キットは、再投与のための使用説明書を備えていてもよい。また、キットは、活性成分として上記に規定したような共薬剤を入れたさらなる容器を、溶液と有効な量で共投与するための使用説明書とともに備えたものであってもよい。好ましいかかる実施形態は、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン塩酸塩、ヘパリン、またはワルファリンを入れた容器を備え、溶液を希釈したものと有効な量で共投与するための使用説明書を有する。

【0077】

キットに含まれるこのようなさらなる使用説明書には、一般的に、投薬量、投与スケジュール、およびＨＤカテーテル処置のための他の手引きに関する情報が含まれる。テネクテプラーゼの容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、反復投与パッケージ）、または分割単位用量であり得る。

【0078】

キットにおいて、テネクテプラーゼは、任意の簡便な適切なパッケージングにてパッケージングされ得る。例えば、テネクテプラーゼが凍結乾燥製剤である場合、弾性ストッパーを有するアンプルまたはバイアルが容器として好ましく使用され、それにより、弾性ストッパーを介して液を注入することによって薬物が容易に再構成され得る。取り外し可能な非弾性閉口部を有するアンプル（例えば、密封ガラス）または弾性ストッパーは、カテーテルにおいて使用できる状態にあるテネクテプラーゼ溶液に最も簡便に使用される。この後者の場合、使用説明書には、好ましくは、即時送達のためのカテーテル内のバイアルの内容物の配置が指定されている。

【0079】

本発明の種々の特徴および態様を、以下の実施例においてさらに説明する。これらの実施例は、本発明の範囲内でどのように操作を行なうかを当業者に示すために提示するが、なんら本発明の範囲に対する制限を与えることを意図しない。本明細書におけるすべての引用文献の開示は、引用により明示的に本明細書に組み込まれる。

【実施例】

【0080】

（実施例１）
この実施例に示す試験の目的は、プラセボ対照と比較して、機能不全のＨＤカテーテルに対する機能の回復におけるテネクテプラーゼの有効性と安全性を調べることである。

【0081】

【化1】

試験の目的
・１時間の留置期間後、機能不全の血液透析（ＨＤ）カテーテル内の血流速度（ＢＦＲ）の改善におけるテネクテプラーゼの有効性をプラセボと比較して評価すること。

【0082】

・機能不全のＨＤカテーテルを有する対象の処置においてテネクテプラーゼの安全性を評価すること。

【0083】

試験設計
これは、米国内のおよそ４０の施設で行なわれたフェーズＩＩＩの無作為二重盲検プラセボ対照試験である。ＨＤを必要とし、＜３００ｍＬ／分のＢＦＲかつＨＤの最初の３０分間、−２５０ｍｍＨｇの動脈圧で（または２５０ｍｍＨｇを超えない負の最大動脈圧の施設内ガイドラインで）所定のＢＦＲより少なくとも２５ｍＬ／分低いことで規定される機能不全のＨＤカテーテルを有するおよそ１５０例の対象を本試験に登録させる。対象をベースラインＢＦＲによって３つの層：０〜１９９ｍＬ／分、２００〜２７４ｍＬ／分、および２７５〜２９９ｍＬ／分に分類する。０〜１９９ｍＬ／分層および２７５〜２９９ｍＬ／分層への登録は、各々で対象の最大１０％に制限する。

【0084】

本試験は、各対象の定期ＨＤスケジュールに基づいた連続ＨＤセッション回数に一致する３〜４回の通院、ならびに１回の追跡通院で構成される。対象は、２回までの試験薬物処置を受ける。書面でのインフォームドコンセント（および当てはまる場合は、小児のインフォームドアセント）を得た後、対象を、スクリーニング通院時に、対象基準および除外基準に基づいて適格性に関してスクリーニングする。スクリーニング通院と通院１度目は、治験担当医の自由裁量で併合され得る。通院１度目の際、ＢＦＲが＜３００ｍＬ／分であり、ＨＤの開始時（最初の３０分以内）、−２５０ｍｍＨｇの動脈圧で（または２５０ｍｍＨｇを超えない負の最大動脈圧の施設内ガイドラインで）所定のＢＦＲより少なくとも２５ｍＬ／分低い適格対象を、１：１比でテネクテプラーゼまたはプラセボのいずれかを受けるように無作為に割り当てる。試験適格性を判定するために通院１度目の際に得たＢＦＲ測定値をベースラインＢＦＲとみなす。対象は、ＨＤカテーテルの２つの管腔内の各々に滴注される２ｍＬの試験薬物（すなわち、２ｍｇのテネクテプラーゼ、またはプラセボ同等物）を受ける。１時間の留置期間後、試験薬物を撤退させ、対象はすべて、処方どおりまたは可能な程度までＨＤを受ける。ＢＦＲをＨＤの開始時、その後３０分毎、ＨＤ終了３０分前、およびＨＤの終了時に測定し、カテーテル機能を評価し、通院１度目の処置成績を判定する。

【0085】

通院２度目の始めにＢＦＲが＜３００ｍＬ／分である対象を、２ｍＬ（２ｍｇ）の非盲検テネクテプラーゼで処置する（通院１度目の処置成績にかかわらず）。１時間の留置期間後、試験薬物を撤退させ、対象は、処方どおりまたは可能な程度までＨＤを受ける。ＢＦＲをＨＤの開始時、その後３０分毎、ＨＤ終了３０分前、およびＨＤの終了時に測定し、カテーテル機能を評価し、通院２度目の処置成績を判定する。

【0086】

ＨＤカテーテル機能の追跡評価は、最後の試験薬物曝露後の２回の各通院時（すなわち、１回の試験薬物処置を受けた対象では、通院２度目および３度目、２回の試験薬物処置を受けた対象では、通院３度目および４度目）に、ＨＤの開始時（最初の３０分以内）のＢＦＲを測定することにより行なう。この評価のため、試験要員は、最初の３０分以内に所定のＢＦＲが達成されるようにＢＦＲを上昇させる。

【0087】

いずれかの時点で、ＨＤカテーテルがなんらかの理由で外れた場合、それ以上処置は施さず、さらなる有効性評価（すなわち、ＢＦＲ測定値または血中尿素窒素［ＢＵＮ］解析）は行なわない。しかしながら、対象は、継続して安全性評価（すなわち、有害事象および併用薬物投与の記録ならびに抗体試験）を受ける。症候性低血圧を有する対象には試験薬物を与えない場合がある。

【0088】

有害事象を対象全員について、処置開始から最後の試験薬物曝露後の２回目の通院（すなわち、１回の試験薬物処置を受けた対象では通院３度目、２回の試験薬物処置を受けた対象では通院４度目）の終了まで記録する。対象はすべて、通院１度目の３０〜３６日後または本試験の早期終了時に抗体試験を受ける。

【0089】

有効性の転帰の尺度
この試験の処置成功を以下のとおりに規定する：
ＨＤの終了時およびＨＤの終了３０（±１０）分前に、０〜−２５０ｍｍＨｇの範囲の動脈圧でＢＦＲが≧３００ｍＬ／分であり、ベースラインＢＦＲからの上昇が≧２５ｍＬ／分である（ラインの逆転なく）。ＢＦＲは≧３００ｍＬ／分だがベースラインＢＦＲからの上昇が＜２５ｍＬ／分である対象、ＢＦＲが＜３００ｍＬ／分である対象、およびカテーテルラインが逆転している対象を、処置不成功であったとみなす。

【0090】

治験担当医が、対象が血流力学的に不安定となり（血圧の低下または心拍数の変化）、その結果、そのＢＦＲを低下させることが必要であると決定した場合、ＢＦＲを低下させる前にＢＦＲ測定値を記録しなければならない。血流力学的不安定性が発現される前の３０分間にわたるＢＦＲを用いて、処置成績を判定する。

【0091】

通院１度目および２度目の際に処置成功であった対象では、その後の通院時でのカテーテル機能の維持を、ＢＦＲが≧３００ｍＬ／分、かつそのＨＤセッションの始めに（最初の３０分以内）、０〜−２５０ｍｍＨｇの範囲の動脈圧で、ベースラインＢＦＲからの上昇が≧２５ｍＬ／分（ラインの逆転なし）と規定する。この評価のため、試験要員は、最初の３０分以内に所定のＢＦＲが達成されるようにＢＦＲを上昇させる。

【0092】

有効性の主要転帰の尺度は、以下のとおりである：
・通院１度目の際にＢＦＲに関して処置成功であった対象のパーセンテージ（上記に規定のとおり）。

【0093】

有効性の副次的転帰の尺度は、以下のとおりである：
・通院１度目の際に処置成功であった対象について、通院２度目および３度目の際にカテーテル機能が維持されている対象のパーセンテージ（上記に規定のとおり）
・通院１度目に処置前およびＨＤ後のＢＵＮ測定値で評価したとき、≧６５％の尿素除去率（ＵＲＲ）を有する対象のパーセンテージ
・通院２度目の際に非盲検テネクテプラーゼを受けない対象について、通院２度目にＨＤ前およびＨＤ後のＢＵＮ測定値で評価したとき、≧６５％のＵＲＲを有する対象のパーセンテージ
・通院１度目のときのベースラインからＨＤの終了までのＢＦＲの変化
・通院１度目のときのベースラインからＨＤの終了までのＢＦＲの変化で規定される以下の各カテゴリー：＜０ｍＬ／分、０〜２４ｍＬ／分、２５〜４９ｍＬ／分、５０〜９９ｍＬ／分、１００〜１４９ｍＬ／分、および≧１５０ｍＬ／分に該当する対象のパーセンテージ。

【0094】

通院２度目において非盲検テネクテプラーゼで処置される対象では、有効性の副次的転帰の尺度にはまた、以下：
・通院２度目の際にＢＦＲに関して処置成功であった対象のパーセンテージ（上記に規定のとおり）
・通院２度目の際に処置成功であった対象について、通院３度目および４度目の際にカテーテル機能が維持されている対象のパーセンテージ（上記に規定のとおり）
・通院２度目のときのベースラインからＨＤの終了までのＢＦＲの変化
・通院２度目にＨＤ前およびＨＤ後のＢＵＮ測定値で評価したとき、≧６５％のＵＲＲを有する対象のパーセンテージ
・通院３度目にＨＤ前およびＨＤ後のＢＵＮ測定値で評価したとき、≧６５％のＵＲＲを有する対象のパーセンテージ
通院２度目のときのベースラインからＨＤの終了までのＢＦＲの変化で規定される以下の各カテゴリー：＜０ｍＬ／分、０〜２４ｍＬ／分、２５〜４９ｍＬ／分、５０〜９９ｍＬ／分、１００〜１４９ｍＬ／分、および≧１５０ｍＬ／分に該当する対象のパーセンテージ
も含まれる。

【0095】

安全性の転帰の尺度
安全性の主要転帰の尺度は、以下のとおりである：
・初回の試験薬物投与から通院２度目の最初まででの、標的有害事象（頭蓋内出血、大量出血、塞栓性事象、血栓症、カテーテル関連血流感染症、およびカテーテル関連合併症）の発生。

【0096】

安全性の副次的転帰の尺度は、以下のとおりである：
・通院２度目の際にテネクテプラーゼを受けない対象について、通院２度目の最初から通院３度目の終了まででの標的有害事象（上記に列挙したとおり）の発生
・通院２度目の際にテネクテプラーゼを受ける対象について、通院２度目の最初から通院４度目の終了まででの標的有害事象（上記に列挙したとおり）の発生
・初回の試験薬物投与から通院２度目の最初まででの重篤有害事象の発生およびすべての有害事象の発生
・通院２度目の際にテネクテプラーゼを受けない対象について、通院２度目の最初から通院３度目の終了まででの重篤有害事象の発生およびすべての有害事象の発生
・通院２度目の際にテネクテプラーゼを受ける対象について、通院２度目の最初から通院４度目の終了まででの重篤有害事象の発生およびすべての有害事象の発生
・ベースラインで陰性であった試験対象における抗テネクテプラーゼ抗体試験での陽性の発生。

【0097】

安全性計画
テネクテプラーゼは、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）と関連する死亡率の低下における使用が承認されている。ＡＭＩ処置用の３０〜５０ｍｇの用量でのテネクテプラーゼの全身性使用と関連する有害事象は、充分報告されており、主に、出血性合併症、例えば、大量出血事象および頭蓋内出血からなる。機能不全のカテーテル血栓溶解処置のための血栓溶解薬の使用と関連したものであり得る別の有害事象は、カテーテル関連血栓の塞栓形成である。ＡＭＩの処置のためのテネクテプラーゼ、および機能不全のＣＶＡカテーテルの処置のためのＣＡＴＨＦＬＯ（登録商標）ＡＣＴＩＶＡＳＥ（登録商標）（アルテプラーゼ）を用いた臨床経験に基づくと、テネクテプラーゼに起因する任意の潜在的な出血性または塞栓性事象は、処置の２４時間以内に最も生じやすいと予想される。試験処置の初回から最後の試験薬物曝露後２回目の通院の終了まで、すべての有害事象を記録する。

【0098】

試験処置
対象は、上記のとおりに、ＨＤカテーテルの機能の回復に応じて２回までの試験薬物処置を受ける（「試験設計」参照）。最初の処置は、テネクテプラーゼまたはプラセボのいずれかが、通院１度目に対象全員に施され、２回目の処置は、非盲検テネクテプラーゼが、通院２度目に適格対象に施される。各投与時、対象は、そのＨＤカテーテルの各管腔内に滴注される２ｍＬの試験薬物（すなわち、２ｍｇのテネクテプラーゼ、またはプラセボ同等物）を受ける。

【0099】

併用療法および臨床診療
フィブリン溶解剤（試験薬物以外）、ワルファリン（予防のために使用される低用量ワルファリンを除く）、および未分画または低分子量ヘパリン（ＨＤ中のみまたは予防のために使用されるヘパリンを除く）の使用を、通院１度目から最後の試験薬物曝露後２回目の通院の終了まで禁止する。Ｐｌａｖｉｘ（登録商標）（重硫酸クロピドグレル）を摂取している対象では、その用量を、通院１度目から最後の試験薬物曝露後２回目の通院の終了まで増加させないことがあり得る。対象は、処置医の自由裁量で、その病状のために投与される他の適用薬物および標準的処置薬を受けることが継続され得る。

【0100】

フィブリン溶解剤（試験薬物以外）の使用は、本試験過程の間（最後の試験薬物曝露後２回目の通院の終了まで）禁止されるが、対象は、処置医の自由裁量で、その病状のために投与される適用薬物および標準的処置薬を受けることは継続され得る。

【0101】

統計的方法
一次有効性解析
処置成功が得られた対象のパーセンテージをコンピュータで計算し、厳密法に基づいて９５％信頼区間を得る。このパーセンテージを、コクラン−マンテル−ヘンツェル検定を用いて処置群間で比較する（ベースラインＢＦＲ：０〜１９９ｍＬ／分、２００〜２７４ｍＬ／分、および２７５〜２９９ｍＬ／分に層別化）。

【0102】

欠測データ
解析目的のため、処置成功（上記に規定のとおり）が得られることなくなんらかの理由で試験を中止した対象を、処置不成功であったとみなす。

【0103】

標本サイズの決定
１５０例の対象の標本サイズにより、χ^２両側検定を用いると、０．０５有意性レベルで、プラセボ応答率５％に対してテネクテプラーゼ応答率２５％の＞９０％検出力が得られる。

【0104】

中間解析
データモニタリング委員会（ＤＭＣ）は、本試験中の安全性の累積データの定期的検討を実施する。

【0105】

試験設計の詳細
これは、多施設で行なうフェーズＩＩＩの無作為二重盲検プラセボ対照試験である。ＨＤが必要とされ、機能不全のＨＤカテーテルを有する≧１６歳のおよそ１５０例の対象を本試験に登録させる。対象をベースラインＢＦＲによって３つの層：０〜１９９ｍＬ／分、２００〜２７４ｍＬ／分、および２７５〜２９９ｍＬ／分に分類する。０〜１９９ｍＬ／分層および２７５〜２９９ｍＬ／分層への登録は、各々で対象の最大１０％に制限する。

【0106】

本試験は、各対象について、各対象の定期ＨＤスケジュールに基づいた連続ＨＤセッション回数に一致する３〜４回の通院、ならびに１回の追跡通院で構成される。対象は、２回までの試験薬物処置を受ける。最初の処置は、テネクテプラーゼまたはプラセボのいずれかが、通院１度目に対象全員に施され、２回目の処置は、非盲検テネクテプラーゼが、通院２度目に適格対象に施される。

【0107】

書面でのインフォームドコンセント（および当てはまる場合は、小児のインフォームドアセント）を得た後、対象を、スクリーニング通院時に、対象基準および除外基準に基づいて適格性に関してスクリーニングする。スクリーニング通院と通院１度目は、治験担当医の自由裁量で併合され得る。通院１度目の際、ＢＦＲが＜３００ｍＬ／分であり、ＨＤの開始時（最初の３０分以内）、−２５０ｍｍＨｇの動脈圧で（または２５０ｍｍＨｇを超えない負の最大動脈圧の施設内ガイドラインで）所定のＢＦＲより少なくとも２５ｍＬ／分低い適格対象を、１：１比でテネクテプラーゼまたはプラセボのいずれかを受けるように無作為に割り当てる。試験適格性を判定するために通院１度目の際に得たＢＦＲ測定値をベースラインＢＦＲとみなす。対象は、ＨＤカテーテルの２つの管腔内の各々に滴注される２ｍＬの試験薬物（すなわち、２ｍｇのテネクテプラーゼ、またはプラセボ同等物）を受ける。１時間の留置期間後、試験薬物を撤退させ、対象はすべて、処方どおりまたは可能な程度までＨＤを受ける。ＢＦＲをＨＤの開始時、その後３０分毎、ＨＤ終了３０分前、およびＨＤの終了時に測定し、カテーテル機能を評価し、通院１度目の処置成績を判定する（上記に規定のとおり）。

【0108】

通院２度目の始めにＢＦＲが＜３００ｍＬ／分である対象を２ｍＬ（２ｍｇ）の非盲検テネクテプラーゼで処置する（通院１度目の処置成績にかかわらず）。１時間の留置期間後、試験薬物を撤退させ、対象は、処方どおりまたは可能な程度までＨＤを受ける。ＢＦＲをＨＤの開始時、その後３０分毎、ＨＤ終了３０分前、およびＨＤの終了時に測定し、カテーテル機能を評価し、通院２度目の処置成績を判定する。

【0109】

ＨＤカテーテル機能の追跡評価は、最後の試験薬物曝露後の２回の各通院時（すなわち、１回の試験薬物処置を受けた対象では、通院２度目および３度目、２回の試験薬物処置を受けた対象では、通院３度目および４度目）に、ＨＤの開始時（最初の３０分以内）のＢＦＲを測定することにより行なう。この評価のため、試験要員は、最初の３０分以内に所定のＢＦＲが達成されるようにＢＦＲを上昇させる。

【0110】

いずれかの時点で、ＨＤカテーテルがなんらかの理由で外れた場合、それ以上処置は施さず、さらなる有効性評価（すなわち、ＢＦＲ測定値または血中尿素窒素［ＢＵＮ］解析）は行なわない。しかしながら、対象は、継続して安全性評価（すなわち、有害事象および併用薬物投与の記録ならびに抗体試験）を受ける。症候性低血圧を有する対象には試験薬物を与えない場合がある。

【0111】

有害事象を対象全員について、処置開始から最後の試験薬物曝露後の２回目の通院（すなわち、１回の試験薬物処置を受けた対象では通院３度目、２回の試験薬物処置を受けた対象では通院４度目）の終了まで記録する。対象はすべて、通院１度目の３０〜３６日後または本試験の早期終了時に抗体試験を受ける。

【0112】

この二重盲検プラセボ対照臨床試験は、機能不全のＨＤカテーテルに対する機能の回復に関して、プラセボと対比してテネクテプラーゼの有効性と安全性を評価するために設計されたものであり、少なくとも一部、ＣＡＴＨＦＬＯ（登録商標）ＡＣＴＩＶＡＳＥ（登録商標）（アルテプラーゼ）の承認された用量、ならびにＣＶＡおよびＨＤカテーテルにおいてアルテプラーゼを用いた経験を基準にしている。

【0113】

ＣＡＴＨＦＬＯ（登録商標）ＡＣＴＩＶＡＳＥ（登録商標）（アルテプラーゼ）は、現在、機能不全のＣＶＡデバイスの処置に承認されている。臨床試験では、２ｍｇ用量２回までのアルテプラーゼ（体重＜３０ｋｇの対象ではより少ない用量）（各々、１２０分間の留置期間を続ける）が、機能不全のＣＶＡデバイスに対する機能の回復に有効で安全であった。

【0114】

ヒト血漿を用いてＲｅｆｉｎｏら、Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ ６９（６）：８４１（１９９３））によって行われた最初の試験では、テネクテプラーゼがｔＰＡ（アルテプラーゼ）と同等の相対効力を有することが示された。また、Ｋｅｙｔら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１ ３６７０−４（１９９４））では、インビトロ系における血漿血餅溶解に関して、テネクテプラーゼが野生型ｔＰＡの８２％活性であることが示された。これらの結果は、テネクテプラーゼが血餅溶解能において、アルテプラーゼの８２％〜１００％活性であり得ることを示し、したがって、本試験におけるテネクテプラーゼの用量を各管腔で２ｍｇ（２ｍＬ）とし、１時間の留置期間後に撤退させる。注目すべきことに、２ｍｇ用量は、ＡＭＩの処置に承認されているテネクテプラーゼの全身用量より１５〜２５倍少ない。

【0115】

この試験では、全身性投与は行なわない。しかしながら、カテーテルの管腔の大きさが未知であるか、またはこの試験におけるテネクテプラーゼの指定用量（２ｍＬ）より小さい場合は、投与される用量の一部（すなわち、２ｍＬとカテーテルの管腔容積の差分）が全身循環に入る可能性がある。この投与レジメンは、体重＜３０ｋｇの小児対象にカテーテルの管腔容積の１１０％に相当する用量を投与したＣａｔｈｆｌｏ Ａｃｔｉｖａｓｅの臨床試験（Ａ２０５５ｇ、Ａ２０６５ｇ、およびＡ２４０４ｇ）の投与レジメンと有意に違わない。２ｍｇ用量全体を不注意で静脈内ボーラスとして与えたシナリオでは、これにより、予測最大血漿濃度０．２５μｇ／ｍＬがもたらされ得る。これを考慮すると、２ｍｇのアルテプラーゼの最大予測濃度は０．５８μｇ／ｍＬである。相対的に、ＡＭＩに一般に使用されている３０ｍｇ用量のテネクテプラーゼでは、５．９〜７．５μｇ／ｍＬの範囲の最大血漿濃度がもたらされ得る（ＴＩＭＩ １０Ａおよび１０Ｂ治験の平均データ）（Ｃａｎｎｏｎら，１９９７、１９９８）。同様に、加速注入レジメンによって１００ｍｇのアルテプラーゼを与えた患者では、Ｔａｎｓｗｅｌｌら（１９９２）により、およそ４μｇ／ｍＬの最大濃度が得られると予測された。相対的に、内因的に生成される組織プラスミノゲン活性化因子のレベルは、０．００２〜０．０２１μｇ／ｍＬの範囲であると報告された。

【0116】

登録をＢＦＲが−２５０ｍｍＨｇの動脈圧で＜３００ｍＬ／分である対象に限定する論理的根拠は、ＨＤ期間がひどく長期化することなく充分な透析を達成するためには≧３００ｍＬ／分のＢＦＲが必要である、と示されたＨＤのための血管アクセスに関するＫＤＯＱＩガイドラインでの推奨に基づく。ＢＦＲは負の動脈圧に直接関連するため、ＢＦＲ測定値に対して一貫した条件を維持するために、この試験では０〜−２５０ｍｍＨｇの範囲の動脈圧を設定した。また、ＫＤＯＱＩガイドラインには、−２５０ｍｍＨｇの動脈圧でＢＦＲを測定してカテーテル機能不全を測定することが提案されている。

【0117】

有効性の転帰の尺度
有効性の主要転帰の尺度は、以下のとおりである：
・通院１度目の際にＢＦＲに関して処置成功であった対象のパーセンテージ（上記に規定のとおり）。

【0118】

有効性の副次的転帰の尺度は、以下のとおりである：
・通院１度目の際に処置成功であった対象について、通院２度目および３度目の際にカテーテル機能が維持されている対象のパーセンテージ（上記に規定のとおり）
・通院１度目に処置前およびＨＤ後のＢＵＮ測定値で評価したとき、≧６５％の尿素除去率（ＵＲＲ）を有する対象のパーセンテージ
・通院２度目の際に非盲検テネクテプラーゼを受けない対象について、通院２度目にＨＤ前およびＨＤ後のＢＵＮ測定値で評価したとき、≧６５％のＵＲＲを有する対象のパーセンテージ
・通院１度目のときのベースラインからＨＤの終了までのＢＦＲの変化
・通院１度目のときのベースラインからＨＤの終了までのＢＦＲの変化で規定される以下の各カテゴリー：＜０ｍＬ／分、０〜２４ｍＬ／分、２５〜４９ｍＬ／分、５０〜９９ｍＬ／分、１００〜１４９ｍＬ／分、および≧１５０ｍＬ／分に該当する対象のパーセンテージ 。

【0119】

通院２度目において非盲検テネクテプラーゼで処置される対象では、有効性の副次的転帰の尺度にはまた、以下：
・通院２度目の際にＢＦＲに関して処置成功であった対象のパーセンテージ（上記に規定のとおり）
・通院２度目の際に処置成功であった対象について、通院３度目および４度目の際にカテーテル機能が維持されている対象のパーセンテージ（上記に規定のとおり）
・通院２度目のときのベースラインからＨＤの終了までのＢＦＲの変化
・通院２度目にＨＤ前およびＨＤ後のＢＵＮ測定値で評価したとき、≧６５％のＵＲＲを有する対象のパーセンテージ
・通院３度目にＨＤ前およびＨＤ後のＢＵＮ測定値で評価したとき、≧６５％のＵＲＲを有する対象のパーセンテージ
・通院２度目のときのベースラインからＨＤの終了までのＢＦＲの変化で規定される以下の各カテゴリー：＜０ｍＬ／分、０〜２４ｍＬ／分、２５〜４９ｍＬ／分、５０〜９９ｍＬ／分、１００〜１４９ｍＬ／分、および≧１５０ｍＬ／分に該当する対象のパーセンテージ
も含まれる。

【0120】

安全性の転帰の尺度
安全性の主要転帰の尺度は、以下のとおりである：
・初回の試験薬物投与から通院２度目の最初まででの、標的有害事象（ＩＣＨ、大量出血、塞栓性事象、血栓症、カテーテル関連血流感染症［ＣＲＢＳＩ］、およびカテーテル関連合併症）の発生。

【0121】

安全性の副次的転帰の尺度は、以下のとおりである：
・通院２度目の際にテネクテプラーゼを受けない対象について、通院２度目の最初から通院３度目の終了まででの標的有害事象（上記に列挙したとおり）の発生
・通院２度目の際にテネクテプラーゼを受ける対象について、通院２度目の最初から通院４度目の終了まででの標的有害事象（上記に列挙したとおり）の発生
・初回の試験薬物投与から通院２度目の最初まででの重篤有害事象の発生およびすべての有害事象の発生
・通院２度目の際にテネクテプラーゼを受けない対象について、通院２度目の最初から通院３度目の終了まででの重篤有害事象の発生およびすべての有害事象の発生
・通院２度目の際にテネクテプラーゼを受ける対象について、通院２度目の最初から通院４度目の終了まででの重篤有害事象の発生およびすべての有害事象の発生
・ベースラインで陰性であった試験対象における抗テネクテプラーゼ抗体試験での陽性の発生。

【0122】

安全性計画
テネクテプラーゼは、ＡＭＩと関連する死亡率の低下における使用が承認されている。ＡＭＩ処置用の３０〜５０ｍｇの用量でのテネクテプラーゼの全身性使用と関連する有害事象は、充分報告されており、主に、出血性合併症、例えば、大量出血事象およびＩＣＨからなる。血漿からのテネクテプラーゼの排出は二相性であり、平均初期半減期は２０〜２４分間および平均末期半減期は９０〜１３０分間である（Ｍｏｄｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４０：５０８−５１５（２０００））。テネクテプラーゼで処置されたＡＭＩを有する対象における出血性合併症の発生は定量されたが、この試験で使用する低用量のテネクテプラーゼと関連する出血性合併症の発生に関するデータは限られている。テネクテプラーゼに起因するＩＣＨおよび大量出血の発生は、提案用量が低いこと、テネクテプラーゼへの全身曝露が最小限であること、およびこれまでのＣＡＴＨＦＬＯ（登録商標）ＡＣＴＩＶＡＳＥ（登録商標）（アルテプラーゼ）での臨床試験経験（ＩＣＨは報告されておらず、大量出血を起こした対象は１４３２例中３例のみであったことが示されている）から、この試験では比較的少ないと予想される。

【0123】

機能不全カテーテルの処置のための血栓溶解薬の使用と関連したものであり得る別の有害事象は、カテーテル関連血栓の塞栓形成である。かかる事象により肺動脈塞栓がもたらされ得、肺動脈塞栓の大きさによっては命にかかわることがあり得る。カテーテル清浄化のためのテネクテプラーゼの使用と関連する臨床的に有意な塞栓性事象の発生は、ＣＶＡカテーテルにおけるウロキナーゼおよびＣＡＴＨＦＬＯ（登録商標）ＡＣＴＩＶＡＳＥ（登録商標）（アルテプラーゼ）両方での多くの経験に基づくと、低いと予測される。

【0124】

ＡＭＩの処置のためのテネクテプラーゼ、および機能不全のＣＶＡカテーテルの処置のためのＣａｔｈｆｌｏ Ａｃｔｉｖａｓｅを用いた臨床経験に基づくと、テネクテプラーゼに起因する任意の潜在的な出血性または塞栓性事象は、処置の２４時間以内に最も生じやすいと予想される。

【0125】

試験処置の初回から最後の試験薬物曝露後２回目の通院の終了まで、すべての有害事象を記録する。重篤有害事象はすべて、因果律または処置経路にかかわらず、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈに４８時間以内に報告する。

【0126】

ＤＭＣでは、累積安全性データをテネクテプラーゼカテーテル−クリアランスプログラムについて、所定の期間間隔で検討し、このデータ検討過程の結果に基づき、スポンサーに対する継続的な試験の安全性に関する推奨案の作成を担う。

【0127】

機能不全のＨＤカテーテルを有する対象は、この試験に適格であり、本明細書に示す基準を用いてスクリーニングされる。無作為にプラセボを受けた対象を、機能不全のＨＤカテーテルに対する機能の回復におけるテネクテプラーゼの単回管腔内滴注の有効性および安全性の評価における比較群とする。本試験は、偏り（生じる場合）を最小限にするために、無作為二重盲検プラセボ対照臨床試験として行なう。

【0128】

この試験は、米食品医薬品局、ハーモナイゼーション国際会議Ｅ６の優良臨床規範ガイドライン（ＧＣＰ）、および（米）国内要件（あれば）に従って行なう。

【0129】

材料および方法
対象の選択
ＨＤの最初の３０分間のＢＦＲ（上記に規定のとおり）に基づく機能不全のＨＤカテーテルを有する対象は、この試験に適格である。多数の試験地のおよそ１５０例の対象を登録させる。対象を、以下に示す対象基準および除外基準を用いてスクリーニングする。

【0130】

対象基準
対象は、本試験の対象に適格であるためには、以下の基準をすべて満たしていなければならない。

【0131】

・書面でのインフォームドコンセントを得、本試験の全持続期間、本試験評価に応じることができる
・年齢≧１６歳
・治験担当医の見解によって、臨床的に安定
・負の最大動脈圧２５０ｍｍＨｇで＜３００ｍＬ／分のＢＦＲでカフ型トンネル型ＨＤカテーテルを使用しているが、ＢＦＲは、通院１度目の前の７日間の少なくとも１回のＨＤセッションで、≧３００ｍＬ／分を示す
・≧３００ｍＬ／分のＢＦＲでＨＤ処方されている
・−２５０ｍｍＨｇの動脈圧で（または２５０ｍｍＨｇを超えない負の最大動脈圧の施設内ガイドラインで）、ベースラインＢＦＲ（ＨＤの最初の３０分間）が＜３００ｍＬ／分（ラインの逆転（あれば）の前は、カテーテルラインは通常の方向で使用；セクション３．１．２．ａ参照）
・ベースラインＢＦＲ（ＨＤの最初の３０分間）が、所定のＢＦＲより少なくとも２５ｍＬ／分低い
例えば、３００ｍＬ／分のＢＦＲでＨＤ処方されている対象は、本試験に参加するためには、≦２７５ｍＬ／分のＢＦＲを有していなければならない。

【0132】

・通院１度目の前の７日間の少なくとも１回のＨＤセッションで、０〜−２５０ｍｍＨｇの範囲の動脈圧で、ＢＦＲが≧３００ｍＬ／分を示す（カテーテルラインは通常の方向で使用）
・型とモデルが同じＨＤ装置で、少なくとも４回のＨＤセッション連続して同じカテーテルの使用が予測される。

【0133】

・試験薬物がＨＤカテーテル内に滴注されるのに必要な容量で液が注入され得る（以下の投薬量、投与および保存のセクションを参照のこと）。

【0134】

除外基準
以下のいずれかの基準を満たす対象は、本試験から除外する。

【0135】

・対象にリポジショニング後、ＨＤカテーテルが≧３００ｍＬ／分の持続的なＢＦＲを有する
・スクリーニング前に＜２日間、ＨＤカテーテルを挿入されている
・ＨＤカテーテル機能不全の機械的非血栓性の原因のエビデンス（例えば、カテーテルの屈曲もしくはカテーテルを圧迫する縫合部）、または既知のフィブリン鞘によって引き起こされる機能不全
・埋入可能なポートの使用
・ＨＤカテーテルが鎖骨下静脈内に埋入
・本試験過程の間、任意の他の型の診断または治療処置（すなわち、ＨＤ以外）のためのカテーテルの使用が予測される
・この試験または任意のテネクテプラーゼカテーテル清浄化治験で以前に処置されている
・スクリーニング前の２８日以内に、いずれかの治験対象薬物または治療剤を使用
・通院１度目の前の７日以内に、フィブリン溶解剤（例えば、アルテプラーゼ、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、またはウロキナーゼ）を使用
・スクリーニング時に妊娠中または授乳中であることがわかっている
・ＨＤカテーテルの感染がわかっているか、感染が疑われる
・頭蓋内出血、動脈瘤、または動静脈奇形のいずれかの病歴
・通院１度目の前の２４時間以内にいずれかのヘパリン（未分画または低分子量）を使用（ＨＤ中のみまたは予防のために使用されるヘパリン（例えば、ヘパリンロック）を除く）
・通院１度目の前の７日以内にワルファリンを使用（予防のために使用される低用量ワルファリンを除く）
・通院１度目の前の７日以内に、Ｐｌａｖｉｘ（登録商標）（重硫酸クロピドグレル）の投与開始または用量増加
・エリトロポイエチン使用中の場合、ヘモグロビン≧１３．５ｇ／ｄＬ
ヘモグロビンレベルを確認するための検査試験は、スクリーニング前の３０日以内に行なわれるべきである。

【0136】

・血小板計数＜７５，０００／μＬ
血小板計数を確認するための検査試験は、スクリーニング前の３０日以内に行なわれるべきである。

【0137】

・治験担当医の見解によって、出血性事象もしくは塞栓性合併症（すなわち、最近の肺動脈塞栓、深部静脈血栓症、動脈内膜切除、もしくは臨床的に有意な右左シャント）のリスクが高い、または出血が有意な危険性を構成する病状を有することがわかっている
・症候性低血圧のためＢＦＲが＜３００ｍＬ／分
・治験担当医の見解によって、高血圧が制御不能（例えば、収縮期血圧＞１８５ｍｍＨｇおよび拡張期血圧＞１１０ｍｍＨｇ）
・テネクテプラーゼまたはその製剤の任意の成分に対する過敏性がわかっている。

【0138】

処置の割当ておよび盲検の方法
これは、二重盲検プラセボ対照試験である。対象をベースラインＢＦＲによって３つの層：０〜１９９ｍＬ／分、２００〜２７４ｍＬ／分、および２７５〜２９９ｍＬ／分に分類する。０〜１９９ｍＬ／分層および２７５〜２９９ｍＬ／分層への登録は、各々で対象の最大１０％に制限する。各層内で、音声自動応答装置システム（ＩＶＲＳ）により実施される階層的ダイナミックアルゴリズムを使用し、対象をテネクテプラーゼ群またはプラセボ群に１：１の比で無作為化する。

【0139】

製剤
テネクテプラーゼおよびプラセボはともに、ＤＡＩＫＹＯ^ＴＭストッパーおよびフリップオフ式アルミニウムキャップを有する単回使用の６ｃｃ容のガラスバイアルにて供給される。テネクテプラーゼは、タンパク質２ｍｇを、以下の明細の賦形剤：１０４．４ｍｇのＬ−アルギニン、３２ｍｇのリン酸、および０．８ｍｇのポリソルベート２０とともに含有する滅菌凍結乾燥製剤として提供される。

【0140】

プラセボは、テネクテプラーゼの場合と同じ賦形剤を有するが活性成分を有しない滅菌凍結乾燥製剤として提供される。希釈剤は、滅菌注射用水、ＵＳＰ／ＥＰ（ＳＷＦＩ）である。

【0141】

投薬量、投与および保存
対象は、セクション３．１に記載のように、ＨＤカテーテルの機能の回復に応じて２回までの試験薬物処置を受ける。各処置では、対象は、そのＨＤカテーテルの各管腔内に滴注される２ｍＬの試験薬物（すなわち、２ｍｇのテネクテプラーゼ、またはプラセボ同等物）を受ける。いずれかの時点で、ＨＤカテーテルがなんらかの理由で外れた場合、それ以上処置は施さない。症候性低血圧を有する対象には試験薬物を与えない場合がある。

【0142】

凍結乾燥テネクテプラーゼまたはプラセボの各バイアルを使用直前に、２．２ｍＬのＳＷＦＩで再構成する。無菌的手法を用いて試験薬物の凍結乾燥ケーク中にＳＷＦＩ流を直接指向し、内容物が溶解するまでバイアルを穏やかに旋回させる。振ってはならない。得られる溶液中のテネクテプラーゼ濃度は１ｍｇ／ｍＬである。再構成時のわずかな起泡は異常ではない。大きな気泡（あれば）は、バイアルを数分間静かに放置すると消失する。再構成した試験薬物をすぐに使用しない場合、溶液は、２℃〜８℃（３６°Ｆ〜４６°Ｆ）で保存し、再構成から８時間以内に使用しなければならない。使用しなかった溶液はいずれも廃棄する。

【0143】

試験薬物の投与直前、ＨＤカテーテルの管腔内の液はいずれも撤退させ、生理食塩水での流入を試みる。該用量を投与するためには、２ｍＬの再構成試験薬物を、無菌的手法を用いて１本の１０ｍＬ容シリンジ内に抜き出さなければならない。次いで、この溶液を１つのＨＤカテーテルの管腔内に、施設内ガイドラインに従って滴注させる。カテーテルの残余容積には、通常生理食塩水を充填するのがよい。第２の管腔についても繰り返す。

【0144】

試験薬物のバイアルを２℃〜８℃（３６°Ｆ〜４６°Ｆ）での冷蔵下に保存する。将来的な使用のためにバイアルの未使用分は保存しない。Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈに示されたバイアルの使用期限または書面での使用延長期限を過ぎた試験薬物は使用しない。一部使用済みバイアル、空のバイアル、および再構成していないバイアルは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈに戻す。

【0145】

用量変更
用量変更は許容されない。

【0146】

併用療法および除外される療法
対象は、試験薬物がＨＤカテーテル中に存在する間、いずれかの静脈内療法を受けること、または血液試料を、上記カテーテルを介して供給することは許容されない。血液試料の静脈内療法または調達は、別個の経路の使用によってのみ許容され得る。フィブリン溶解剤（試験薬物以外）、ワルファリン（予防のために使用される低用量ワルファリンを除く）、および未分画または低分子量ヘパリン（ＨＤ中のみまたは予防のために使用されるヘパリンを除く）の使用は、通院１度目から最後の試験薬物曝露後の２回目の通院（すなわち、１回の試験薬物処置を受けた対象では通院３度目、２回の試験薬物処置を受けた対象では通院４度目）の終了まで禁止する。重硫酸クロピドグレルを摂取している対象では、その用量を、通院１度目から最後の試験薬物曝露後２回目の通院の終了まで増加させないことがあり得る。対象は、処置医の自由裁量で、その病状のために投与される他の適用薬物および標準的処置薬を受けることが継続され得る。

【0147】

試験の評価
本試験は、各対象の連続ＨＤセッション回数に一致する通院、ならびに１回の追跡通院で構成される。スクリーニング通院と通院１度目は、治験担当医の自由裁量で併合され得る。対象は、２回までの試験薬物処置を受ける。最初の処置は、テネクテプラーゼまたはプラセボのいずれかが、通院１度目に対象全員に施され、２回目の処置は、非盲検テネクテプラーゼが、通院２度目に適格対象に施される。試験薬物処置を１回受けた対象は、通院２度目および３度目でＨＤカテーテル機能の追跡評価を受ける。試験薬物処置を２回受けた対象は、通院３度目および４度目でＨＤカテーテル機能の追跡評価を受ける。対象はすべて、通院１度目の後３０日目に（３６日目まで）または本試験の早期終了時に、追跡通院に戻される。

【0148】

いずれかの時点で、ＨＤカテーテルがなんらかの理由で外れた場合、それ以上処置は施さず、さらなる有効性評価（すなわち、ＢＦＲ測定値またはＢＵＮ解析）は行なわない。しかしながら、対象は、継続して安全性評価（すなわち、有害事象および併用薬物投与の記録ならびに抗体試験）を受ける。

【0149】

ＢＵＮおよび抗テネクテプラーゼ抗体試料の収集のための検査用キットおよび使用説明書は、中央研究所であるクインタイルズ研究所（ＱＬａｂ）から提供される。試料はすべて各施設で処理され、ＱＬａｂに発送される。ＱＬａｂでＢＵＮ解析を行ない、ＵＲＲを計算し、抗体試料を試験のためＧｅｎｅｎｔｅｃｈに発送する。

【0150】

スクリーニング通院
治験担当医の自由裁量で、通院１度目（無作為化の前）に、スクリーニング評価のいずれかまたは全部が行なわれ得る。いずれかの試験規定の評価または手順を行なう前に、書面でのインフォームドコンセント／アセントを得なければならない。

【0151】

以下のスクリーニング評価／手順を行なう：
・書面でのインフォームドコンセント／アセント
・対象基準および除外基準の検討
・人口統計学的データ、例えば、対象の生年月日、性別、および人種／民族
・身体検査および病歴、例えば、最も最近の２つのＵＲＲ値（病歴ベースライン）
スクリーニング通院時、身体検査で医学的表示がない場合、病歴身体検査が、スクリーニング前の７日以内に行なわた場合に限って使用され得る。

【0152】

・生命徴候、例えば、血圧、呼吸数、体温、および脈拍（ＨＤ前がＨＤ後かを明確にする）
・体重（ＨＤ前がＨＤ後かを明確にする）
・ヘモグロビンレベル（対象がエリトロポイエチン使用中の場合）および血小板計数を測定するための血液試料（適格性を確認する検査試験がスクリーニング前の３０日以内に行なわれなかった場合）
・併用薬物投与
・ＨＤカテーテル病歴および情報
ＨＤカテーテル挿入の日付およびＨＤカテーテルが機能を有した（ＢＦＲが≧３００ｍＬ／分）一番最近の日付に関する情報を記録する。ＨＤカテーテルの管腔の大きさ、型、容積、ブランド（わかっている場合）、および配設位置もまた記録する。

【0153】

ＨＤ処方
通院１度目
通院１度目は、スクリーニング後７日以内になされなければならない（上記のように、スクリーニング通院と通院１度目は、治験担当医の自由裁量で併合され得る）。通院１度目の最初に、以下のことを行なって適格性を検証するのがよい。

【0154】

・対象基準および除外基準の検討
・併用薬物投与と病歴の検討（スクリーニング以降、変化がないことを確実にするため）、例えば、通院１度目の前の７日以内でのフィブリン溶解薬、ワルファリン、および重硫酸クロピドグレルの使用、ならびに通院１度目の前の２４時間以内でのヘパリンの使用（セクション４．１．３参照）
・ＨＤ処方
・ＨＤ、処方どおりに開始
・ベースラインＢＦＲ、ＨＤカテーテル機能不全を確認するため、ＨＤの開始時（最初の３０分以内）に測定
ＢＦＲが＜３００ｍＬ／分であり、−２５０ｍｍＨｇの動脈圧で（または２５０ｍｍＨｇを超えない負の最大動脈圧の施設内ガイドラインで）所定のＢＦＲより少なくとも２５ｍＬ／分低い（カテーテルラインは通常の方向で使用）対象が、本試験に適格である。他の対象はすべて、不適格である。対象が本試験に適格であると最初に決定された時点で（すなわち、動脈圧が−２５０ｍｍＨｇに達したとき）ベースラインＢＦＲを記録する。

【0155】

逆転ラインで透析する試みがなされた場合（すなわち、試験薬物処置に選択（ｏｐｔ）される前）、ＢＦＲは、ライン逆転前に記録しなければならず、ベースライン値として使用する。

【0156】

完全閉塞（すなわち、採血が機能しない）のためＢＦＲが測定できなかった対象は、０ｍＬ／分のベースラインＢＦＲを有するとみなすとよい。

【0157】

適格対象は、そのＨＤを中止する。不適格対象は、その処方ＨＤセッションを終了させてもよいが、スクリーニング不合格と記録すべきである。

【0158】

適格性を検証したら、ＩＶＲＳを用いて対象を無作為化し、盲検試験薬物キットに割り当てる。また、通院１度目の際に、以下の評価／手順を行なう。

【0159】

・血清抗テネクテプラーゼ抗体試験用の血液試料、試験薬物での処置前に採取
・ＢＵＮ解析用の血液試料、試験薬物での処置前に採取
・盲検試験薬物投与、ＨＤの再開前
試験薬物は、セクション４．３．２に記載のようにして投与し、対象のＨＤカテーテル（両方の管腔）内に１時間、静かに留置したままにする。１時間の留置後、試験薬物を撤退させる。

【0160】

症候性低血圧を有する対象には試験薬物を与えない場合がある。

【0161】

・ＨＤ、処方どおりまたは可能な程度まで再開および実施する
・ＢＦＲをＨＤの開始時、その後３０分毎、ＨＤ終了３０分前、およびＨＤの終了時に測定し、処置成績を判定する（セクション３．１．２．ｂに規定のとおり）
逆転させたカテーテルラインで透析することが必要となった場合、逆転前にＢＦＲ測定値を記録し、このＨＤセッション中、さらなるＢＦＲ測定値は記録しない。

【0162】

治験担当医が、血流力学的不安定性のため対象のＢＦＲを低下させることが必要であると決定した場合、ＢＦＲを低下させる前にＢＦＲ測定値を記録する。その後のＢＦＲは、スケジュールどおりに継続して記録する。

【0163】

・ＢＵＮ解析用の血液試料をＨＤの終了時に採取
カテーテルラインを逆転させた場合、血液試料は採取しない。

【0164】

・この通院時での有害事象および併用薬物投与の変更
有害事象のモニタリングは、試験処置の初回に開始する。

【0165】

通院２度目
通院２度目では、以下の評価／手順を行なう。

【0166】

・最後の通院以降の有害事象および併用薬物投与の変更
・ＨＤ処方
・ＢＵＮ解析用の血液試料、ＨＤ前に採取
・ＨＤ、処方どおりに開始
・ＢＦＲをＨＤの開始時（最初の３０分以内）に測定し、ＨＤカテーテル機能を評価する
この評価のため、試験要員は、最初の３０分以内に所定のＢＦＲが達成されるようにＢＦＲを上昇させる。

【0167】

ＨＤの開始時にＢＦＲが≧３００ｍＬ／分である対象は、その処方ＨＤセッションを終了させる。ＢＦＲが＜３００ｍＬ／分である対象は、そのＨＤを中止し、以下の評価／手順が行なわれる。

【0168】

・非盲検テネクテプラーゼ投与
テネクテプラーゼをセクション４．３．２に記載のようにして投与し、対象のＨＤカテーテル（両方の管腔）内に１時間、静かに留置したままにする。１時間の留置後、テネクテプラーゼを撤退させる。

【0169】

症候性低血圧を有する対象には試験薬物を与えない場合がある。

【0170】

・ＨＤ、処方どおりまたは可能な程度まで再開および実施する
・ＢＦＲをＨＤの開始時、その後３０分毎、ＨＤ終了３０分前、およびＨＤの終了時に測定し、処置成績を判定する（セクション３．１．２．ｂに規定のとおり）
逆転させたカテーテルラインで透析することが必要となった場合、逆転前にＢＦＲ測定値を記録し、このＨＤセッション中、さらなるＢＦＲ測定値は記録しない。

【0171】

治験担当医が、血流力学的不安定性のため対象のＢＦＲを低下させることが必要であると決定した場合、ＢＦＲを低下させる前にＢＦＲ測定値を記録する。その後のＢＦＲは、スケジュールどおりに継続して記録する。

【0172】

対象にはすべて（非盲検テネクテプラーゼを受けたか否かにかかわらず）、ＨＤの終了時に以下の評価／手順が行なわれる。

【0173】

・ＢＵＮ解析用の血液試料
カテーテルラインを逆転させた場合、血液試料は採取しない。

【0174】

・この通院時での有害事象および併用薬物投与の変更。

【0175】

通院３度目
通院３度目では、以下の評価／手順を行なう。

【0176】

・最後の通院以降の有害事象および併用薬物投与の変更
・ＨＤ処方
・通院２度目のみで非盲検テネクテプラーゼを受けた対象：ＢＵＮ解析用の血液試料をＨＤ前に採取
・ＨＤを処方どおりまたは可能な程度まで行なう
・ＢＦＲをＨＤの開始時（最初の３０分以内）に測定し、ＨＤカテーテル機能を評価する
この評価のため、試験要員は、最初の３０分以内に所定のＢＦＲが達成されるようにＢＦＲを上昇させる。

【0177】

・通院２度目のみで非盲検テネクテプラーゼを受けた対象：ＢＵＮ解析用の血液試料をＨＤの終了時に採取
カテーテルラインを逆転させた場合、血液試料は採取しない。

【0178】

・この通院時での有害事象および併用薬物投与の変更。

【0179】

通院４度目
通院４度目は、通院２度目の際に非盲検テネクテプラーゼを受けた対象のみに必要である。該対象には、以下の試験評価／手順が行なわれる。

【0180】

・最後の通院以降の有害事象および併用薬物投与の変更
・通院２度目のみで処置成功であった対象：ＢＦＲをＨＤの開始時（最初の３０分以内）に測定し、ＨＤカテーテル機能を評価する
・ＨＤ処方
・ＨＤを処方どおりまたは可能な程度まで行なう
・ＢＦＲをＨＤの開始時（最初の３０分以内）に測定し、ＨＤカテーテル機能を評価する。この評価のため、試験要員は、最初の３０分以内に処方ＣＦＲ変化が達成されるようにＢＦＲを上昇させる。

【0181】

・この通院時での有害事象および併用薬物投与の変更。

【0182】

３０日目の追跡／早期終了
対象はすべて、通院１度目の後３０日目に（３６日目まで）、または本試験の早期終了時に、抗テネクテプラーゼ抗体試験のために採血される。また、この通院時では、カテーテルの状態に関する情報も収集する。有害事象は、試験処置の最後の投与後２回目の通院前に生じた場合、早期終了時に記録する。

【0183】

対象休止
対象は、任意の時点で試験から脱退する権利を有する。

【0184】

治験担当医は、対象にとって最も利益となる任意の理由（例えば、併発病、有害事象、または病状の悪化）で、対象を脱退させる権利を有する。Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈは、プロトコル違反、管理上の理由、なんらかの理由による試験の制限もしくは終了の決定、または任意の他の妥当な倫理上の理由のため、対象の脱退請求を行なう権利を保有する。

【0185】

試験中止
Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈは、任意の時点でこの試験を終了させる権利を有する。試験終了の理由としては、限定されないが、以下のものが挙げられ得る。

【0186】

・この試験または他の試験での有害事象の発生または重症度が、対象への健康被害の可能性を示す。

【0187】

・対象登録が不充分である。

【0188】

・データの記録が不正確または不完全である。

【0189】

統計学的方法
無作為化して試験薬物で処置した対象はすべて、有効性および安全性解析に含める。有効性解析は、対象の割り当てられた処置に基づくものであるが、安全性解析は、対象が実際に受けた処置に基づくものである。仮説検証はすべて０．０５の有意性レベルで行ない、多数のエンドポイントに対する調整は行なわない。統計学的解析方法の充分な詳細は、Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｌａｎに含まれる。

【0190】

試験の実施の解析
登録、テネクテプラーゼの投与回数、主なプロトコル違反、試験の中止、および中止の理由を治療選択肢毎にまとめる。対象の素因を、各試験の通院時の処置群毎に表にする。

【0191】

処置群の比較可能性の解析
人口統計学およびベースラインの特性、例えば、年齢、性別、人種、体重、カテーテルの型、およびベースラインＢＦＲを、平均と標準偏差またはメジアンと連続変数の範囲、およびカテゴリー変数の比率を用いて、治療選択肢毎にまとめる。処置群間の有意差の統計学的検定は行なわない。

【0192】

有効性解析
ａ．有効性の主要転帰の尺度
有効性の主要転帰の尺度は、通院１度目の際にＢＦＲに関して処置成功であった対象のパーセンテージである（先に規定のとおり）。ＨＤ終了前に試験を中止した対象、あるいは主要転帰の尺度が評価可能でなかった対象は、主要転帰の尺度に関して処置不成功であったとみなす。処置成功が得られた対象のパーセンテージをコンピュータで計算し、厳密法に基づいて９５％信頼区間を得る。このパーセンテージを、コクラン−マンテル−ヘンツェル検定を用いて処置群間で比較する（ベースラインＢＦＲ：０〜１９９ｍＬ／分、２００〜２７４ｍＬ／分、および２７５〜２９９ｍＬ／分に層別化）。感度解析を行ない、交互（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ）欠測データ法、例えば、全ての測定がなされた対象者の解析、および欠測時系列データへの最直前のデータの補完（ＬＯＣＦ）インピュテーションに対する主要転帰のロバストネスを評価する。

【0193】

ｂ．有効性の副次的転帰の尺度
通院１度目の際に処置成功であった対象について、有効性の主要転帰の尺度に対するものと類似した解析を、通院２度目および３度目の際にカテーテル機能が維持されている対象のパーセンテージについて行なう（先に規定のとおり）。各通院時にカテーテル機能が維持されている対象のパーセンテージをコンピュータで計算し、直接法に基づいて９５％信頼区間を得る。通院１度目は処置成功であったが通院２度目および３度目の終了前に試験を中止した対象、またはこれらの通院にＢＦＲが評価可能でなかった対象は、副次的転帰の尺度に関して処置不成功であったとみなす。

【0194】

通院１度目の際、ＵＲＲは、以下のようにして計算する。

【0195】

（処置前ＢＵＮ）−（ＨＤ後ＢＵＮ）
（処置前ＢＵＮ）
他のすべての通院時では、ＵＲＲは、以下のようにして計算する。

【0196】

（ＨＤ前ＢＵＮ）−（ＨＤ後ＢＵＮ）
（ＨＤ前ＢＵＮ）。

【0197】

通院１度目、２度目および３度目のそれぞれで、≧６５％のＵＲＲを有する対象のパーセンテージをコンピュータで計算し、正確な９５％信頼区間を得る。通院１度目の際、≧６５％のＵＲＲを有する対象のパーセンテージを、透析時点および透析持続期間によって層別化したコクラン−マンテル−ヘンツェル検定を用いて処置群間で比較する。早期に試験を中止した対象、またはＵＲＲが評価可能でなかった対象は、この転帰で＜６５％のＵＲＲを有するとみなす。

【0198】

通院１度目のときのベースラインからＨＤの終了までのＢＦＲの変化の平均を、処置群毎にまとめ、正確な９５％信頼区間を得る。ベースラインＢＦＲによって層別化したコクラン−マンテル−ヘンツェル検定を用いて処置の比較を行なう。また、通院１度目のときのベースラインからＨＤの終了までのＢＦＲの変化を、以下の変化カテゴリー：＜０ｍＬ／分、０〜２４ｍＬ／分、２５〜４９ｍＬ／分、５０〜９９ｍＬ／分、１００〜１４９ｍＬ／分、および≧１５０ｍＬ／分を用いて解析する。これらの転帰に対し、欠測ＢＦＲデータを有する対象には、ＬＯＣＦアプローチを用いて値をインピュート（ｉｍｐｕｔｅ）する。交互インピュテーション法（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｌａｎに記載）を用いて結果のロバストネスを評価する。

【0199】

上記の主要および副次的転帰の尺度に対するものと類似した解析を、通院２度目での非盲検テネクテプラーゼの投与に関する転帰の尺度に対して行なう（セクション３．３．２参照）。この解析では、処置対象はすべて非盲検テネクテプラーゼを受けるため、処置群比較は利用可能でない。

【0200】

ｃ．亜群の解析
有効性の主要および副次的転帰の尺度の推定値および信頼区間ならびに重要な安全性転帰の概要を、以下の亜群について示す。

【0201】

・年齢：＜１８歳、１８〜６５歳、＞６５歳
・性別：男性、女性
・ベースラインＢＦＲ：０〜１９９ｍＬ／分、２００〜２７４ｍＬ／分、２７５〜２９９ｍＬ／分。

【0202】

安全性解析
処置のため生じた有害事象の逐語的記載を、ＭｅｄＤＲＡ辞書を用いて、好ましい用語および身体系の用語にマッピングする。

【0203】

通院２度目の最初までに初回の試験薬物投与によって生じた標的有害事象を、処置群および標的有害事象の類型毎にまとめる。身体系の高レベル用語、および好ましい用語によるすべての有害事象および重篤有害事象の同様の概要を、この同じ期間において作成する。このような概要により、テネクテプラーゼ処置対象とプラセボ処置対象間の安全性の対照比較が得られる。

【0204】

通院２度目の際にテネクテプラーゼを受ける予定の対象では、通院２度目の最初から通院４度目の終了までに生じた標的有害事象を、標的有害事象の類型毎にまとめる。身体系の高レベル用語、および好ましい用語によるすべての有害事象および重篤有害事象の同様の概要を、これらの対象について、この同じ期間において作成する。

【0205】

通院２度目の際にテネクテプラーゼで処置しない対象では、通院２度目の最初から通院３度目の終了までに生じた標的有害事象を、標的有害事象の類型毎にまとめる。身体系の高レベル用語、および好ましい用語によるすべての有害事象および重篤有害事象の同様の概要を、これらの対象について、この同じ期間において作成する。

【0206】

追跡中の抗テネクテプラーゼ抗体試験の結果を、ベースライン抗体の状態およびテネクテプラーゼ曝露の状態毎に表にする。

【0207】

欠測データ
解析目的のため、処置成功（上記に規定のとおり）およびベースラインＢＦＲからの上昇≧２５ｍＬ／分が得られることなくなんらかの理由で試験を中止した対象を、処置不成功であったとみなす。

【0208】

標本サイズの決定
有効性の主要転帰の尺度は、処置成功であった対象のパーセンテージである（上記に規定のとおり）。およそ１５０例の対象を登録させ、１：１の比でテネクテプラーゼ群またはプラセボ群に無作為化する。この標本サイズにより、χ^２両側検定を用いると、０．０５有意性レベルで、プラセボ成功率５％に対してテネクテプラーゼ処置成功率２５％の＞９０％検出力が得られる。

【0209】

中間解析
ＤＭＣを作り、本試験中の安全性の累積データの定期的な検討の実施を担当させる。ＤＭＣは、スポンサーおよびクインタイルズとは独立して機能し、関連する治療専門技術を有する医師および生物統計学者で構成する。ＤＭＣでは、テネクテプラーゼカテーテル清浄化プログラム（機能不全のＣＶＡおよびＨＤカテーテルの試験（試験Ｎ３６９８ｇ、Ｎ３６９９ｇ、Ｎ３７００ｇ、およびＮ３７０１ｇ）を含む）に関する累積安全性データを所定の期間間隔で検討し、このデータ検討過程の結果に基づき、スポンサーに対する継続的な試験の安全性に関する推奨案の作成を担う。ＤＭＣの具体的なガイドラインおよび操作手順は、ＤＭＣ Ｃｈａｒｔｅｒに概略が示されている。

【0210】

安全性の評価
安全性の評価は、有害事象（ＡＥ）および重篤有害事象（ＳＡＥ）（標的ＡＥを含む）のモニタリングと記録からなる。

【0211】

有害事象
ＡＥは、起因にかかわらず、治験対象（医薬）製品の使用または他のプロトコルで課される介入に一時的に随伴する都合の悪い望まない任意の徴候、症状または疾患である。

【0212】

これには、以下のものが包含される。

【0213】

・対象において以前は観察されず、プロトコル指定のＡＥ報告期間中に現れたＡＥ
・プロトコル指示による介入（例えば、生検などの侵襲的処置）の結果生じた合併症
・プロトコル指定のＡＥ報告期間中、治験担当医によって重症度もしくは頻度が悪化したと判断された、または特質が変化した既存の病状（試験対象の病状以外）。

【0214】

重篤有害事象
ＡＥは、以下の基準を満たす場合、ＳＡＥとして分類する。

【0215】

・結果的に死亡する（すなわち、実際にＡＥが死亡の原因であるか、もしくはＡＥによって死に至る）。

【0216】

・命にかかわる（すなわち、治験担当医の印象で、対象にＡＥによる即時的死亡リスクがある。より重症な形態で生じたら死に至るかもしれないＡＥは含まない）。

【0217】

・入院が必要となるか、または入院患者の入院が延長される。

【0218】

・永続性または有意な身体障害／無能力がもたらされる（すなわち、ＡＥにより、対象が通常の生活機能を行なう能力の相当な破壊がもたらされる）。

【0219】

・試験薬物に曝露された母親から生まれた乳幼児／乳児に先天性異常／出生時欠損がもたらされる。

【0220】

・医学的判断に基づき、治験担当医により有意な医学的事象とみなされる。（例えば、対象が危険にさらされ得るか、または上記の転帰のうちの１つを予防するために医学的／外科的介入が必要とされ得る）。

【0221】

重篤のいずれの基準もみたさないＡＥはすべて、重篤でないＡＥとみなすべきである。

【0222】

ＡＥ
用語「重症な」および「重篤な」は、同義的ではない。重症度（または強度）は、特定のＡＥの等級、例えば、軽度（等級１）、中等度（等級２）、または重度（等級３）心筋梗塞をいう。「重篤な」は、一定規則による定義であり（先の定義を参照されたい）、対象の生命または機能発揮を脅威にさらす事象とたいてい関連する対象または事象の転帰または作用基準に基づく。重篤性（重症度ではない）は、適用され得る一定規則の権威へのスポンサーからの一定規則による報告義務を規定する手引きとなる。

【0223】

重症度および重篤性は、ＣＲＦに関してＡＥおよびＳＡＥを記録する際、独立して評価するのがよい。

【0224】

標的有害事象
特に重要な事象（標的ＡＥ）は特異的に誘発され、以下のものが挙げられる。

【0225】

・コンピュータ連動断層撮影または磁気共鳴画像法によって記録されるＩＣＨ
・大量出血（重症な失血（＞５ｍＬ／ｋｇ）、輸血が必要な失血、または低血圧を引き起こす失血と定義する）
・塞栓症（任意の「重篤な」塞栓性事象、例えば、肺系の事象、動脈系の事象（例えば、脳卒中、末梢の塞栓症、もしくは主要臓器の塞栓症）、またはコレステロールプラークと定義する）
・血栓症、例えば、カテーテル関連静脈血栓症（放射線画像法（例えば、超音波、超血管造影もしくは磁気共鳴）によって確認され、四肢の痛み、腫脹および／または虚血をもたらす上肢もしくは下肢の動脈もしくは静脈内の血栓と定義する）
・ＣＲＢＳＩ、これは、さらに、以下のように分類される。

【0226】

確定的：他に明白な感染源のない症候性の対象において、カテーテル先端の半定量的培養物（＞１５コロニー形成単位／カテーテルセグメント）のものと、末梢血液試料もしくはカテーテル血液試料のものとで生物が同じ
推定的：他に明白な感染源のない症候性の対象において、血液培養物で感染が確認されるがカテーテル先端では確認されない（またはカテーテル先端で確認されるが、血液培養物では確認されない）状況で、抗生物質での処置（カテーテルの除去ありまたはなしで）後に解熱の症状
可能性あり：他に明白な感染源のない症候性の対象において、抗生物質での処置後、または検査で血流感染症の確認の非存在下においてカテーテルの除去後に解熱の症状
・カテーテル関連合併症（薬物の流入もしくは滴注中のカテーテルの破断、留置静脈の穿孔、または外科的介入（例えば、縫合もしくはガーゼによる填塞）が必要であり得るカテーテル挿入部位での出血と定義する）。

【0227】

標的ＡＥは、重篤有害事象（ｅｆｆｅｃｔ）の上記の基準を満たす場合、ＳＡＥに分類するべきであり、報告すべきである。

【0228】

有害事象の報告期間
すべてのＡＥおよびＳＡＥを記録しなければならない試験期間は、試験処置の初回から始まり、試験処置の最後の投与後、２回目の通院（すなわち、１回の試験薬物処置を受けた対象では通院３度目、２回の試験薬物処置を受けた対象では通院４度目）の終了時、または対象が試験を中止した時のいずれか早い方に終了する。

【0229】

有害事象の評価
ＡＥおよびＳＡＥの発生は、治験担当医が、３０日目の追跡通院以外の試験中の各対象評価時点で評定する。ＡＥおよびＳＡＥはすべて、対象により自己申告されたもの、問診中での試験要員により見出されたもの、または身体検査、検査試験もしくは他の手段で検出されたものいずれも、対象の医療記録および適切なＡＥまたはＳＡＥ ＣＲＦの頁に記録する。

【0230】

記録される各ＡＥまたはＳＡＥは、その持続期間（すなわち、開始日および終了日）、重症度（表１参照）、一定規則による重篤性基準（適用可能な場合）、試験薬物との関連の疑い（以下の手引き参照）、ならびに採用された措置が記載される。

【0231】

【表1】

ＡＥとＳＡＥの因果律評価の整合性を確実にするため、治験担当医は、以下の一般ガイドラインを適用するとよい。

【0232】

・はい
ＡＥの発生と試験薬物投与間に妥当と思われる一時的な関係が存在するが、ＡＥは、対象の臨床状態、併発病、もしくは併用療法では容易に説明され得ない；および／またはＡＥが、試験薬物に対する既知パターンの応答に従う；および／または試験薬物を中止もしくは用量低減するとＡＥが排除または消散されるが、適用可能な場合、再刺激すると再度現れる。

【0233】

・いいえ
ＡＥが、試験薬物以外の病因（例えば、以前から存在する病状、基礎疾患、併発病、もしくは併用薬物投与）を有するというエビデンスが存在する；および／またはＡＥに、試験薬物の投与との妥当と思われる一時的な関係がない（例えば、試験薬物の最初の投与の２日後に癌と診断される）。

【0234】

注：個々のＡＥ報告に対する因果律の治験担当医の評価は、試験記録過程の一部である。個々のＡＥ報告に対する因果律評価が「はい」または「いいえ」にかかわらず、スポンサーは、製品の累積的実績（ｐｒｏｄｕｃｔ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ）に対して報告されたすべてのＳＡＥを速やかに評価し、考えられ得る新たな安全性所見を確認し、治験担当医および適用され得る一定規則の権威に迅速に報告する。

【0235】

有害事象の誘発
ＡＥの誘発に関する非指示的問診は、すべての対象評価時点で一貫した方法論を採用するのがよい。非指示的な質問の例としては、以下のものが挙げられる。

【0236】

「あなたが最後に病院に行ってから以降、体調は如何ですか？」
「あなたが最後にここに来てから以降、何か新たな、または変化した健康上の問題はありますか？」。

【0237】

ＣＲＦにおける有害事象の記録に関する具体的な指示
治験担当医は、ＡＥまたはＳＡＥをＣＲＦに記録する際、正確な医学用語／概念を使用すべきである。口語体および略号は回避する。

【0238】

ＡＥはすべて、ＡＥ ＣＲＦの頁に記録すべきである。この頁には、その事象が重篤か否か（はい／いいえ）を示すための指定の余白がある。また、ＳＡＥについては、ＳＡＥ ＣＲＦの頁を完成させなければならない。

【0239】

ＡＥおよびＳＡＥのＣＲＦの頁の事象欄には、１つの医学的概念のみを記録するのがよい。

【0240】

ａ．徴候および症状に対する診断
報告時点でわかっている場合、ＣＲＦには、個々の徴候および症状ではなく診断を記録するのがよい（例えば、黄疸、アステリクシス、およびトランスアミナーゼの上昇ではなく、肝不全または肝炎のみを記録）。しかしながら、報告時点で、一群の徴候および／または症状が、単一の診断または症候群として医学的に特徴付けされ得ない場合、個々の各事象は、ＡＥ ＣＲＦの頁として記録するのがよい。その後、診断が確定されたら、追跡情報として報告すべきである。

【0241】

ｂ．他の事象に続発的な有害事象の発生
一般に、他の事象（例えば、カスケード事象または臨床的後遺症）に続発的なＡＥの発生は、その根本原因によって確認すべきである。例えば、重症な下痢によって脱水症状になったことがわかっている場合、下痢をＡＥ ＣＲＦの頁として記録するだけで充分である。しかしながら、医学的に有意な続発性ＡＥが、やがて初期事象から分かれた場合、両方を独立した事象として記録すべきである。例えば、重症な胃腸管出血によって腎不全に至った場合、両方の事象を別々のＡＥ ＣＲＦの頁に記録すべきである。

【0242】

ｃ．持続性または再発性の有害事象
持続性ＡＥは、対象評価時点間で、消散することなく連続的に継続するものである。かかる事象は、その重症度が大きくならない限り、ＣＲＦに１回記録するだけでよい。持続性ＡＥがより重症となった場合は、再度、ＡＥ ＣＲＦの頁に記録すべきである。

【0243】

再発性ＡＥは、発生して消散した後、再発するものである。再発性ＡＥはすべて、ＡＥ ＣＲＦの頁に記録する。

【0244】

ｄ．臨床検査所見の異常
個々の検査所見の異常は、一般的には、ＡＥとしてＣＲＦに記録しない。臨床的に有意な検査所見の異常のみ（結果として試験を中止したもの、重篤性基準を満たすもの、それ自体が臨床的徴候もしくは症状と関連しているもの、または医学的介入が必要とされるもの（例えば、輸血が必要とされる低ヘモグロビン）、ＡＥ ＣＲＦの頁に記録する。

【0245】

臨床的に有意な検査所見の異常が、疾患または症候群の徴候である場合（例えば、アルカリホスファターゼおよびビリルビンが、胆嚢炎に関する正常値の上限の５倍）、診断のみ（例えば、胆嚢炎）をＡＥ ＣＲＦの頁に記録する必要がある。

【0246】

臨床的に有意な検査所見の異常が疾患または症候群の徴候でない場合、異常それ自体をＡＥ ＣＲＦの頁に記録するのがよい。検査所見の異常が臨床診断として伝達され得る場合、該診断をＡＥまたはＳＡＥとして記録すべきである。例えば、高値の血清カリウムレベル７．０ｍＥｑ／Ｌは、「高カリウム血症」として記録するのがよい。

【0247】

前回から次の通院までで同じ観察結果の臨床的に有意な検査所見の異常は、その重症度、重篤性または病因が変化していない限り、ＡＥ ＣＲＦの頁に繰返して記録しないのがよい。

【0248】

ｅ．以前から存在する病状
以前から存在する病状は、試験の開始時に存在しているものである。かかる病状は、病歴および手術歴ＣＲＦの頁に記録するのがよい。

【0249】

以前から存在する病状は、治験全体を通して再評価し、試験中に病状の頻度、重症度または性質が悪化した場合のみ、ＡＥまたはＳＡＥとして記録するのがよい。かかる事象をＡＥ ＣＲＦの頁に記録する場合、以前から存在する病状が変化したという概念を、適用可能な記述子（例えば、「より高頻度の頭痛」）を含めることによって伝達することが重要である。

【0250】

ｆ．死亡例
プロトコル指定のＡＥ報告期間中に発生した死亡例はすべて、原因にかかわらずＡＥ ＣＲＦの頁に記録し、スポンサーに迅速に報告する。

【0251】

死亡例を記録する場合、致死的転帰の原因または一因となった事象または病状を、単一の医学的概念としてＡＥ ＣＲＦの頁に記録するのがよい。死亡原因がわからず、報告時点で確認できなかった場合は、「原因不明の死亡例」とＡＥ ＣＲＦの頁に記録する。次いで、施設では、死亡原因を早急に特定するためのあらゆる試みを行ない（例えば、プライマリーケア医師、剖検報告、入院記録によって）、死亡原因をスポンサーに迅速に報告するのがよい。

【0252】

ｇ．医療処置または外科処置のための入院
結果として入院または長期入院することなったＡＥはいずれも、ＳＡＥとして記録および報告するべきである。

【0253】

対象が、ＡＥの結果として医療処置または外科処置を受けるために入院した場合、該処置の原因事象（処置自体ではなく）をＳＡＥとして記録するのがよい。例えば、対象が冠動脈バイパス形成手術を受けるために入院した場合、バイパスが必要となった心臓の病状をＳＡＥとして記録する。

【0254】

以下の理由での入院は、ＳＡＥとしてＣＲＦに記録しない：
・強度または頻度が悪化しておらず、病歴および手術歴ＣＲＦに記録している以前から存在する病状の診断的または選択的外科処置のための入院または長期入院
・試験に対する有効性の測定を許容するために必要とされる入院または長期入院
・試験の標的疾患の予定された治療のための入院または長期入院。

【0255】

（実施例２）
この実施例に示す試験の目的は、プラセボ対照なしで、機能不全のＨＤカテーテルに対する機能の回復におけるテネクテプラーゼの有効性と安全性を調べることである。

【0256】

目的
この試験の目的は、以下のとおりである：
・機能不全のＨＤカテーテルでの対象の処置においてテネクテプラーゼの安全性を評価すること。

【0257】

・機能不全のＨＤカテーテルのＢＦＲの改善におけるテネクテプラーゼの有効性を評価すること。

【0258】

試験設計
これは、米国およびカナダのおよそ６０の施設で行なうフェーズＩＩＩの非盲検試験である。ＨＤを必要とし、機能不全のＨＤカテーテルを有する（ＢＦＲが＜３００ｍＬ／分であり、ＨＤの最初の３０分間−２５０ｍｍＨｇの動脈圧で（または２５０ｍｍＨｇを超えない負の最大動脈圧の施設内ガイドラインで）所定のＢＦＲより少なくとも２５ｍＬ／分低いと定義する）≧１６歳のおよそ２２５例の対象を本試験に登録させる。

【0259】

本試験は、各対象のＨＤセッション回数に一致する通院、ならびに１回の追跡通院で構成される。対象は、３回までの非盲検テネクテプラーゼ処置：最初の処置過程の一部として１回または２回の処置、および再処置過程の一部として（指示された場合）１回のさらなる処置を受ける。通院１度目の際、対象はすべて、ＨＤカテーテルの各管腔内に滴注されるテネクテプラーゼの初回処置を受ける。１時間の留置期間後、対象は、処方どおりまたは可能な程度までＨＤを受ける。ＢＦＲをＨＤの開始時、その後３０分毎、ＨＤ終了３０分前、およびＨＤの終了時に測定し、カテーテル機能を評価し、処置成績を判定する。通院１度目でのＨＤの終了時にＢＦＲが＜３００ｍＬ／分である対象は、より長い留置期間滴注される２回目の処置を、通院２度目の最初まで（７２時間まで）受ける。この長期間留置テネクテプラーゼは、通院２度目の始めにカテーテルから撤退させ、対象は、処方どおりまたは可能な程度までＨＤを受ける。ＢＦＲをＨＤの開始時、その後３０分毎、ＨＤ終了３０分前、およびＨＤの終了時に測定する。通院１度目または通院２度目の際に処置成功であり（ＢＦＲが≧３００ｍＬ／分、かつＨＤの終了時およびＨＤの終了の３０［±１０］分前において、０〜−２５０ｍｍＨｇの範囲の動脈圧で、ベースラインＢＦＲからの上昇が□≧２５ｍＬ／分と規定）、通院１度目の２１日間内に再発カテーテル機能不全を有する（ＢＦＲがＨＤの最初の３０分間＜３００ｍＬ／分であり、−２５０ｍｍＨｇの動脈圧で［または２５０ｍｍＨｇを超えない負の最大動脈圧の施設内ガイドラインで］所定のＢＦＲより少なくとも２５ｍＬ／分低い）対象は、初期処置過程を終了し、再処置過程に参加させ、この間、適格対象は、さらなるテネクテプラーゼ処置を受ける（再処置［ＲＴ］通院１度目）。１時間の留置期間後、対象は、処方どおりまたは可能な程度までＨＤを受ける。ＢＦＲをＨＤの開始時、その後３０分毎、ＨＤ終了３０分前、およびＨＤの終了時に測定する。対象はすべて、最後の試験薬物曝露後の２回の各通院時にＨＤカテーテル機能の追跡評価を受ける。有害事象を対象全員について、処置開始から最後の試験薬物曝露後２回目の通院の終了まで記録する。対象はすべて、通院１度目の３０〜３６日後または本試験の早期終了時に抗体試験を受ける。

【0260】

転帰の尺度
安全性の転帰の尺度
安全性の主要転帰の尺度は、以下のとおりである：
・通院１度目の際に長期間留置テネクテプラーゼを受けない対象について、初回の試験薬物投与から通院２度目の最初まででの、標的有害事象（頭蓋内出血、大量出血、塞栓性事象、血栓症、カテーテル関連血流感染症、およびカテーテル関連合併症）の発生。

【0261】

安全性の副次的転帰の尺度は、以下のとおりである：
・通院１度目の際に長期間留置テネクテプラーゼを受けない対象について、通院２度目の最初から通院３度目の終了まででの標的有害事象（上記に列挙したとおり）の発生
・通院１度目の際に長期間留置テネクテプラーゼを受ける対象について、長期間留置テネクテプラーゼの滴注から通院４度目の終了まででの標的有害事象（上記に列挙したとおり）の発生
・再処置過程に参加する対象について、ＲＴテネクテプラーゼの滴注からＲＴ通院３度目の終了まででの標的有害事象（上記に列挙したとおり）の発生
・通院１度目の際に長期間留置テネクテプラーゼを受けない対象について、初回の試験薬物投与から通院２度目の最初まででの重篤有害事象の発生およびすべての有害事象の発生
・通院１度目の際に長期間留置テネクテプラーゼを受けない対象について、通院２度目の最初から通院３度目の終了まででの重篤有害事象の発生およびすべての有害事象の発生
・通院１度目の際に長期間留置テネクテプラーゼを受ける対象について、長期間留置テネクテプラーゼの滴注から通院４度目の終了まででの重篤有害事象の発生およびすべての有害事象の発生
・再処置過程に参加する対象について、ＲＴテネクテプラーゼの滴注からＲＴ通院３度目の終了まででの重篤有害事象の発生およびすべての有害事象の発生
・ベースラインで陰性であった試験対象における抗テネクテプラーゼ抗体試験での陽性の発生。

【0262】

有効性の転帰の尺度
有効性の主要転帰の尺度は、以下のとおりである：
・通院１度目の際にＢＦＲに関して処置成功であった対象のパーセンテージ（上記に規定のとおり；「試験設計」参照）。

【0263】

有効性の副次的転帰の尺度は、以下のとおりである：
・通院１度目の際に処置成功であった対象（上記に規定のとおり）について、通院２度目および３度目の際にカテーテル機能が維持されている（ＢＦＲが≧３００ｍＬ／分、かつそのＨＤセッションの始めに（最初の３０分以内）、０〜−２５０ｍｍＨｇの範囲の動脈圧で、ベースラインＢＦＲからの上昇が≧２５ｍＬ／分と定義する）対象のパーセンテージ
・通院１度目に処置前およびＨＤ後の血中尿素窒素（ＢＵＮ）測定値で評価したとき、≧６５％の尿素除去率（ＵＲＲ）を有する対象のパーセンテージ
・通院１度目の際に長期間留置テネクテプラーゼを受けない対象について、通院２度目にＨＤ前およびＨＤ後のＢＵＮ測定値で評価したとき、≧６５％のＵＲＲを有する対象のパーセンテージ
・通院１度目のときのベースラインからＨＤの終了までのＢＦＲの変化
・通院１度目のときのベースラインからＨＤの終了までのＢＦＲの変化で規定される以下の各カテゴリー：＜０ｍＬ／分、０〜２４ｍＬ／分、２５〜４９ｍＬ／分、５０〜９９ｍＬ／分、１００〜１４９ｍＬ／分、および≧１５０ｍＬ／分に該当する対象のパーセンテージ。

【0264】

通院１度目において長期間留置テネクテプラーゼで処置される対象では、有効性の副次的転帰の尺度にはまた、以下：
・通院２度目の際にＢＦＲに関して処置成功であった対象のパーセンテージ（上記に規定のとおり）
・通院２度目にＨＤ前およびＨＤ後のＢＵＮ測定値で評価したとき、≧６５％のＵＲＲを有する対象のパーセンテージ
・通院３度目にＨＤ前およびＨＤ後のＢＵＮ測定値で評価したとき、≧６５％のＵＲＲを有する対象のパーセンテージ
・通院２度目の際に処置成功であった対象について、通院３度目および４度目の際にカテーテル機能が維持されている対象のパーセンテージ（上記に規定のとおり）
・通院２度目のときのベースラインからＨＤの終了までのＢＦＲの変化
・通院２度目のときのベースラインからＨＤの終了までのＢＦＲの変化で規定される以下の各カテゴリー：＜０ｍＬ／分、０〜２４ｍＬ／分、２５〜４９ｍＬ／分、５０〜９９ｍＬ／分、１００〜１４９ｍＬ／分、および≧１５０ｍＬ／分に該当する対象のパーセンテージ
も含まれる。

【0265】

再処置過程に参加する対象では、有効性の副次的転帰の尺度にはまた、以下：
・ＲＴ通院１度目の際にＢＦＲに関して処置成功であった対象のパーセンテージ（上記に規定のとおり）
・ＲＴ通院１度目に処置前およびＨＤ後のＢＵＮ測定値で評価したとき、≧６５％のＵＲＲを有する対象のパーセンテージ
・ＲＴ通院２度目にＨＤ前およびＨＤ後のＢＵＮ測定値で評価したとき、≧６５％のＵＲＲを有する対象のパーセンテージ
・ＲＴ通院１度目の際に処置成功であった対象では、ＲＴ通院２度目および３度目の際にカテーテル機能が維持されている対象のパーセンテージ（上記に規定のとおり）
・ＲＴ通院１度目のときのベースラインからＨＤの終了までのＢＦＲの変化
・ＲＴ通院１度目のときのベースラインからＨＤの終了までのＢＦＲの変化で規定される以下の各カテゴリー：＜０ｍＬ／分、０〜２４ｍＬ／分、２５〜４９ｍＬ／分、５０〜９９ｍＬ／分、１００〜１４９ｍＬ／分、および≧１５０ｍＬ／分に該当する対象のパーセンテージ
も含まれる。

【0266】

安全性計画
テネクテプラーゼは、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）と関連する死亡率の低下における使用が承認されている。ＡＭＩ処置用の３０〜５０ｍｇの用量でのテネクテプラーゼの全身性使用と関連する有害事象は、充分報告されており、主に、出血性合併症、例えば、大量出血事象および頭蓋内出血からなる。機能不全のカテーテルの処置のための血栓溶解薬の使用と関連したものであり得る別の有害事象は、カテーテル関連血栓の塞栓形成である。ＡＭＩの処置のためのテネクテプラーゼ、および機能不全の中心静脈アクセスカテーテルの処置のためのＣＡＴＨＦＬＯ（登録商標）ＡＣＴＩＶＡＳＥ（登録商標）（アルテプラーゼ）を用いた臨床経験に基づくと、テネクテプラーゼに起因する任意の潜在的な出血性または塞栓性事象は、処置の２４時間以内に最も生じやすいと予想される。試験処置の初回から最後の試験薬物曝露後２回目の通院の終了まで、すべての有害事象を記録する。

【0267】

試験処置
対象は、上記のとおりに、ＨＤカテーテルの機能の回復に応じて３回までの非盲検テネクテプラーゼ投与を受ける。（「試験設計」参照）。各投与時、対象は、そのＨＤカテーテルの各管腔内に滴注される２ｍＬ（２ｍｇ）のテネクテプラーゼを受ける。

【0268】

併用療法および臨床診療
フィブリン溶解剤（試験薬物以外）、ワルファリン（予防のために使用される低用量ワルファリンを除く）、および未分画または低分子量ヘパリン（ＨＤ中のみまたは予防のために使用されるヘパリンを除く）の使用を、通院１度目から最後の試験薬物曝露後２回目の通院の終了まで禁止する。Ｐｌａｖｉｘ（登録商標）（重硫酸クロピドグレル）を摂取している対象では、その用量を、通院１度目から最後の試験薬物曝露後２回目の通院の終了まで増加させないことがあり得る。対象は、処置医の自由裁量で、その病状のために投与される他の適用薬物および標準的処置薬を受けることが継続され得る。

【0269】

統計的方法
一次有効性解析
長期間留置投与のテネクテプラーゼを受けない対象において、初回の試験薬物投与時から通院２度目の最初まででの標的有害事象の発生を、身体系の高レベル用語、および好ましい用語によってまとめる。

【0270】

欠測データ
解析目的のため、≧３００ｍＬ／分のＢＦＲおよびベースラインＢＦＲからの上昇≧２５ｍＬ／分が達成されることなく、なんらかの理由で試験を中止した対象を、処置不成功であったとみなす。

【0271】

標本サイズの決定
２２５例の対象の標本サイズは、比較的よく見られる有害事象の発生率を充分な精度で推定するのに充分大きいとみなす。

【0272】

中間解析
ＤＭＣで、本試験中の安全性の累積データの定期的な検討を行なう。

【0273】

この試験で用いる略号は、実施例１で上記のものと同じである。

【0274】

試験設計の詳細
これは、米国およびカナダのおよそ６０の施設で行なうフェーズＩＩＩの非盲検試験である。ＨＤを必要とし、機能不全のＨＤカテーテルを有する≧１６歳のおよそ２２５例の対象を本試験に登録させる。対象をベースラインＢＦＲによって３つの層：０〜１９９ｍＬ／分、２００〜２７４ｍＬ／分、および２７５〜２９９ｍＬ／分に分類する。０〜１９９ｍＬ／分層および２７５〜２９９ｍＬ／分層への登録は、各々で対象の最大１０％に制限する。

【0275】

本試験は、各対象のＨＤセッション回数に一致する通院、ならびに１回の追跡通院で構成される。対象は、試験中、３回までの非盲検テネクテプラーゼ処置を受ける。対象は、最初の処置過程において１回または２回の処置、および初回の通院の２１日以内にカテーテルが再度機能不全となった適格対象は、再処置過程の一部としてさらなる処置を受ける。

【0276】

書面でのインフォームドコンセント（および当てはまる場合は、小児のインフォームドアセント）を得た後、対象を、スクリーニング通院時に、試験対象基準および除外基準（セクション４．１．２および４．１．３参照）に基づいて適格性に関してスクリーニングする。スクリーニング通院と通院１度目は、治験担当医の自由裁量で併合され得る。通院１度目の際、ＢＦＲが＜３００ｍＬ／分であり、ＨＤの開始時（最初の３０分以内）、−２５０ｍｍＨｇの動脈圧で（または２５０ｍｍＨｇを超えない負の最大動脈圧の施設内ガイドラインで）所定のＢＦＲより少なくとも２５ｍＬ／分低い適格対象を、テネクテプラーゼで処置する。試験適格性を判定するために通院１度目の際に得たＢＦＲ測定値をベースラインＢＦＲとみなす。対象は、ＨＤカテーテルの２つの管腔内の各々に滴注される２ｍＬ（２ｍｇ）のテネクテプラーゼを受ける。１時間の留置期間後、試験薬物を撤退させ、対象はすべて、処方どおりまたは可能な程度までＨＤを受ける。ＢＦＲをＨＤの開始時、その後３０分毎、ＨＤ終了３０分前、およびＨＤの終了時に測定し、カテーテル機能を評価し、通院１度目の処置成績を判定する（上記参照）。

【0277】

通院１度目でのＨＤの終了時にＢＦＲが＜３００ｍＬ／分である対象は、初期処置過程の一部として、そのカテーテルの各管腔内に滴注される２ｍＬ（２ｍｇ）のテネクテプラーゼを受ける。この処置は、通院２度目の第２ＨＤセッションまで（７２時間後まで）長期間留置したままにする。

【0278】

長期間留置テネクテプラーゼを受ける対象は、通院２度目の始めに、カテーテルから撤退させる処置を受ける。対象は、処方どおりまたは可能な程度までＨＤを受ける。ＢＦＲをＨＤの開始時、その後３０分毎、ＨＤ終了３０分前、およびＨＤの終了時に測定し、カテーテル機能を評価し、通院２度目の処置成績を判定する。

【0279】

通院１度目または通院２度目の際に処置成功であり、通院１度目の２１日間内に再発カテーテル機能不全を有する（以下のセクション３．１．２．ｂ参照）対象は、初期処置過程を終了し、再処置過程に参加させ、この間、再処置対象基準および除外基準に基づいて適格性に関してスクリーニングされ（セクション４．１．４および４．１．５）、各管腔内に滴注される２ｍＬ（２ｍｇ）のテネクテプラーゼを受け、１時間の留置期間を続ける（再処置［ＲＴ］通院１度目）。再処置の適格性を判定するために用いたＢＦＲ測定値を、ＲＴベースラインＢＦＲとみなす。ＢＦＲをＨＤの開始時、その後３０分毎、ＨＤ終了３０分前、およびＨＤの終了時に測定し、カテーテル機能を評価し、ＲＴ通院１度目の処置成績を判定する。

【0280】

ＨＤカテーテル機能の追跡評価は、最後の試験薬物曝露後の２回の各通院時に、ＨＤの開始時（最初の３０分以内）のＢＦＲを測定することにより行なう。この評価のため、試験要員は、最初の３０分以内に所定のＢＦＲが達成されるようにＢＦＲを上昇させる。

【0281】

いずれかの時点で、ＨＤカテーテルがなんらかの理由で外れた場合、それ以上処置は施さず、さらなる有効性評価（すなわち、ＢＦＲ測定値または血中尿素窒素［ＢＵＮ］解析）は行なわない。しかしながら、対象は、継続して安全性評価（すなわち、有害事象および併用薬物投与の記録ならびに抗体試験）を受ける。症候性低血圧を有する対象には試験薬物を与えない場合がある。

【0282】

有害事象を対象全員について、処置開始から最後の試験薬物曝露後２回目の通院の終了まで記録する。対象はすべて、通院１度目の３０〜３６日後または本試験の早期終了時に抗体試験を受ける。

【0283】

ＢＦＲ評価
この試験でのＢＦＲの測定はすべて、０〜−２５０ｍｍＨｇの範囲の動脈圧で行なう。各ＨＤセッション中、ＢＦＲは、所定のＢＦＲが達成されるまで上昇させる。しかしながら、ＢＦＲは、対応する動脈圧が−２５０ｍｍＨｇを超える点（例えば、−２６０ｍｍＨｇ）までは上昇させない。

【0284】

各対象は、ＨＤ中に収集させるデータの一貫性を維持するため、通院１度目〜４度目で、型とモデルが同じＨＤ装置で透析しなければならない。再処置過程に参加する対象では、ＲＴ通院１度目〜３度目で、型とモデルが同じＨＤ装置を使用しなければならない。しかしながら、該装置は、初期処置過程中に対象が使用したものと異なっていてもよい。

【0285】

試験に適格であるためには、対象は、ベースラインＢＦＲが＜３００ｍＬ／分であり、ＨＤの最初の３０分間、−２５０ｍｍＨｇの動脈圧で（または２５０ｍｍＨｇを超えない負の最大動脈圧の施設内ガイドラインで）所定のＢＦＲより少なくとも２５ｍＬ／分低くなければならない。完全閉塞（すなわち、採血が機能しない）のためＢＦＲが測定できなかった対象は、０ｍＬ／分のＢＦＲを有するとみなすとよい。

【0286】

ＨＤカテーテルライン逆転
・この試験中、ＢＦＲデータはすべて、カテーテルラインを通常の方向で用いて、すなわち、ＨＤカテーテルの動脈（赤、排出口）ラインを血液の取り出しに使用し、静脈（青、注入口）ラインを血液を戻すのに使用して収集しなければならない。治験担当医が液の除去または電解質の制御を得るためにライン逆転が必要であると決定した場合、ＢＦＲ測定値は、逆転前に記録しなければならない。

【0287】

処置の転帰の測定、カテーテル機能の維持、および再発カテーテル機能不全
この試験の処置成功は、以下：ＢＦＲが≧３００ｍＬ／分であり、ＨＤの終了時およびＨＤの終了３０（±１０）分前、０〜−２５０ｍｍＨｇの範囲の動脈圧で、ベースラインＢＦＲからの上昇が≧２５ｍＬ／分（ラインの逆転なし）と規定し、ＢＦＲが≧３００ｍＬ／分であるがベースラインＢＦＲからの上昇が＜２５ｍＬ／分である対象、ＢＦＲが＜３００ｍＬ／分である対象、およびカテーテルラインが逆転している対象を、処置不成功であったとみなす。

【0288】

治験担当医が、対象が血流力学的に不安定となり（血圧の低下または心拍数の変化）、その結果、そのＢＦＲを低下させることが必要であると決定した場合、ＢＦＲを低下させる前にＢＦＲ測定値を記録しなければならない。血流力学的不安定性が発現される前の３０分間にわたるＢＦＲを用いて、処置成績を判定する。

【0289】

通院１度目および２度目の際に処置成功であった対象では、その後の通院時でのカテーテル機能の維持を、ＢＦＲが≧３００ｍＬ／分、かつそのＨＤセッションの始めに（最初の３０分以内）、０〜−２５０ｍｍＨｇの範囲の動脈圧で、ベースラインＢＦＲからの上昇が≧２５ｍＬ／分（ラインの逆転なし）と規定する。この評価のため、試験要員は、最初の３０分以内に所定のＢＦＲが達成されるようにＢＦＲを上昇させる。

【0290】

再発カテーテル機能不全は、ＨＤの最初の３０分間のＢＦＲが＜３００ｍＬ／分であり、−２５０ｍｍＨｇの動脈圧で（または２５０ｍｍＨｇを超えない負の最大動脈圧の施設内ガイドラインで）所定のＢＦＲより少なくとも２５ｍＬ／分低い（カテーテルラインを通常の方向で使用）と規定する。

【0291】

この非盲検臨床試験は、機能不全のＨＤカテーテルに対する機能の回復に関して、テネクテプラーゼの安全性と有効性を評価するために設計されたものである。選択したテネクテプラーゼ用量の論理的根拠は、Ｃａｔｈｆｌｏ Ａｃｔｉｖａｓｅの承認された用量ならびに文献に報告されたＣＶＡおよびＨＤカテーテルにおけるアルテプラーゼでの経験に基づく。

【0292】

Ｃａｔｈｆｌｏ Ａｃｔｉｖａｓｅは、現在、機能不全のＣＶＡデバイスの処置に承認されている。臨床試験では、２ｍｇ用量２回までのアルテプラーゼ（体重＜３０ｋｇの対象ではより少ない用量）、（各々、１２０分間までの留置期間が続く）が、機能不全のＣＶＡデバイスに対する機能の回復に有効で安全であった。

【0293】

この試験では、全身性投与は行なわない。しかしながら、カテーテルの管腔の大きさが未知であるか、またはこの試験におけるテネクテプラーゼの指定用量（２ｍＬ）より小さい場合は、投与される用量の一部（すなわち、２ｍＬとカテーテルの管腔容積の差分）が全身循環に入る可能性がある。この投与レジメンは、体重＜３０ｋｇの小児対象にカテーテルの管腔容積の１１０％に相当する用量を投与したＣａｔｈｆｌｏ Ａｃｔｉｖａｓｅの臨床試験（Ａ２０５５ｇ、Ａ２０６５ｇ、およびＡ２４０４ｇ）の投与レジメンと有意に違わない。２ｍｇ用量全体を不注意で静脈内ボーラスとして与えたシナリオでは、これにより、予測最大血漿濃度０．２５μｇ／ｍＬがもたらされ得る。これを考慮すると、２ｍｇのアルテプラーゼの最大予測濃度は０．５８μｇ／ｍＬである。相対的に、ＡＭＩに一般に使用されている３０ｍｇ用量のテネクテプラーゼでは、５．９〜７．５μｇ／ｍＬの範囲の最大血漿濃度がもたらされ得る（ＴＩＭＩ １０Ａおよび１０Ｂ治験の平均データ）（Ｃａｎｎｏｎら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９８；９８：２８０５−１４１ Ｃａｎｎｏｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９７；９５：３５１−３５６）。同様に、加速注入レジメンによって１００ｍｇのアルテプラーゼを与えた患者では、Ｔａｎｓｗｅｌｌら，（Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．１９９２ Ａｐｒ；１９（５）：１０７１−５）により、およそ４μｇ／ｍＬの最大濃度が得られると予測された。相対的に、内因的に生成される組織プラスミノゲン活性化因子のレベルは、０．００２〜０．０２１μｇ／ｍＬの範囲であると報告された。

【0294】

登録をＢＦＲが−２５０ｍｍＨｇの動脈圧で＜３００ｍＬ／分である対象に限定する論理的根拠は、ＨＤ期間がひどく長期化することなく充分な透析を達成するためには≧３００ｍＬ／分のＢＦＲが必要である、と示されたＨＤのための血管アクセスに関するＫＤＯＱＩガイドラインでの推奨に基づく。ＢＦＲは負の動脈圧に直接関連するため、ＢＦＲ測定値に対して一貫した条件を維持するために、この試験では０〜−２５０ｍｍＨｇの範囲の動脈圧を設定した。また、ＫＤＯＱＩガイドラインには、−２５０ｍｍＨｇの動脈圧でＢＦＲを測定してカテーテル機能不全を測定することが提案されている。

【0295】

安全性の転帰の尺度
安全性の主要転帰の尺度は、以下のとおりである：
・通院１度目の際に長期間留置テネクテプラーゼを受けない対象について、初回の試験薬物投与から通院２度目の最初まででの、標的有害事象（ＩＣＨ、大量出血、塞栓性事象、血栓症、カテーテル関連血流感染症［ＣＲＢＳＩ］、およびカテーテル関連合併症）の発生。

【0296】

安全性の副次的転帰の尺度は、以下のとおりである：
・通院１度目の際に長期間留置テネクテプラーゼを受けない対象について、通院２度目の最初から通院３度目の終了まででの標的有害事象（上記に列挙したとおり）の発生
・通院１度目の際に長期間留置テネクテプラーゼを受ける対象について、長期間留置テネクテプラーゼの滴注から通院４度目の終了まででの標的有害事象（上記に列挙したとおり）の発生
・再処置過程に参加する対象について、ＲＴテネクテプラーゼの滴注からＲＴ通院３度目の終了まででの標的有害事象（上記に列挙したとおり）の発生
・通院１度目の際に長期間留置テネクテプラーゼを受けない対象について、初回の試験薬物投与から通院２度目の最初まででの重篤有害事象の発生およびすべての有害事象の発生
・通院１度目の際に長期間留置テネクテプラーゼを受けない対象について、通院２度目の最初から通院３度目の終了まででの重篤有害事象の発生およびすべての有害事象の発生
・通院１度目の際に長期間留置テネクテプラーゼを受ける対象について、長期間留置テネクテプラーゼの滴注から通院４度目の終了まででの重篤有害事象の発生およびすべての有害事象の発生
・再処置過程に参加する対象について、ＲＴテネクテプラーゼの滴注からＲＴ通院３度目の終了まででの重篤有害事象の発生およびすべての有害事象の発生
・ベースラインで陰性であった試験対象における抗テネクテプラーゼ抗体試験での陽性の発生。

【0297】

有効性の転帰の尺度
有効性の主要転帰の尺度は、以下のとおりである：
・通院１度目の際にＢＦＲに関して処置成功であった対象のパーセンテージ（上記に規定のとおり）。

【0298】

有効性の副次的転帰の尺度は、以下のとおりである：
・通院１度目の際に処置成功であった対象について、通院２度目および３度目の際にカテーテル機能が維持されている対象のパーセンテージ（上記に規定のとおり）
・通院１度目に処置前およびＨＤ後のＢＵＮ測定値で評価したとき、≧６５％の尿素除去率（ＵＲＲ）を有する対象のパーセンテージ
・通院１度目の際に長期間留置テネクテプラーゼを受けない対象について、通院２度目にＨＤ前およびＨＤ後のＢＵＮ測定値で評価したとき、≧６５％のＵＲＲを有する対象のパーセンテージ
・通院１度目のときのベースラインからＨＤの終了までのＢＦＲの変化
・通院１度目のときのベースラインからＨＤの終了までのＢＦＲの変化で規定される以下の各カテゴリー：＜０ｍＬ／分、０〜２４ｍＬ／分、２５〜４９ｍＬ／分、５０〜９９ｍＬ／分、１００〜１４９ｍＬ／分、および≧１５０ｍＬ／分に該当する対象のパーセンテージ。

【0299】

通院１度目において長期間留置テネクテプラーゼで処置される対象では、有効性の副次的転帰の尺度にはまた、以下：
・通院２度目の際にＢＦＲに関して処置成功であった対象のパーセンテージ（上記に規定のとおり）
・通院２度目にＨＤ前およびＨＤ後のＢＵＮ測定値で評価したとき、≧６５％のＵＲＲを有する対象のパーセンテージ
・通院３度目にＨＤ前およびＨＤ後のＢＵＮ測定値で評価したとき、≧６５％のＵＲＲを有する対象のパーセンテージ
・通院２度目の際に処置成功であった対象について、通院３度目および４度目の際にカテーテル機能が維持されている対象のパーセンテージ（上記に規定のとおり）
・通院２度目のときのベースラインからＨＤの終了までのＢＦＲの変化
・通院２度目のときのベースラインからＨＤの終了までのＢＦＲの変化で規定される以下の各カテゴリー：＜０ｍＬ／分、０〜２４ｍＬ／分、２５〜４９ｍＬ／分、５０〜９９ｍＬ／分、１００〜１４９ｍＬ／分、および≧１５０ｍＬ／分に該当する対象のパーセンテージ
も含まれる。

【0300】

再処置過程に参加する対象では、有効性の副次的転帰の尺度にはまた、以下：
・ＲＴ通院１度目の際にＢＦＲに関して処置成功であった対象のパーセンテージ（上記に規定のとおり）
・ＲＴ通院１度目に処置前およびＨＤ後のＢＵＮ測定値で評価したとき、≧６５％のＵＲＲを有する対象のパーセンテージ
・ＲＴ通院２度目にＨＤ前およびＨＤ後のＢＵＮ測定値で評価したとき、≧６５％のＵＲＲを有する対象のパーセンテージ
・ＲＴ通院１度目で処置成功であった対象について、ＲＴ通院２度目および３度目の際にカテーテル機能が維持されている対象のパーセンテージ（上記に規定のとおり）
・ＲＴ通院１度目のときのベースラインからＨＤの終了までのＢＦＲの変化
・ＲＴ通院１度目のときのベースラインからＨＤの終了までのＢＦＲの変化で規定される以下の各カテゴリー：＜０ｍＬ／分、０〜２４ｍＬ／分、２５〜４９ｍＬ／分、５０〜９９ｍＬ／分、１００〜１４９ｍＬ／分、および≧１５０ｍＬ／分に含まれる対象のパーセンテージ
も含まれる。

【0301】

安全性計画
テネクテプラーゼは、ＡＭＩと関連する死亡率の低下における使用が承認されている。ＡＭＩ処置用の３０〜５０ｍｇの用量でのテネクテプラーゼの全身性使用と関連する有害事象は、充分報告されており、主に、出血性合併症、例えば、大量出血事象およびＩＣＨからなる。血漿からのテネクテプラーゼの排出は二相性であり、平均初期半減期は２０〜２４分間および平均末期半減期は９０〜１３０分間である（Ｍｏｄｉら，上掲）。テネクテプラーゼで処置されたＡＭＩを有する対象における出血性合併症の発生は定量されたが、この試験で使用する低用量のテネクテプラーゼと関連する出血性合併症の発生に関するデータは限られている。テネクテプラーゼに起因するＩＣＨおよび大量出血の発生は、提案用量が低いこと、テネクテプラーゼへの全身曝露が最小限であること、およびこれまでのＣＡＴＨＦＬＯ（登録商標）ＡＣＴＩＶＡＳＥ（登録商標）（アルテプラーゼ）での臨床試験経験（ＩＣＨは報告されておらず、大量出血を起こした対象は１４３２例中３例のみであったことが示されている）から、この試験では比較的少ないと予想される。

【0302】

機能不全のカテーテルの処置のための血栓溶解薬の使用と関連したものであり得る別の有害事象は、カテーテル関連血栓の塞栓形成である。かかる事象により肺動脈塞栓がもたらされ得、肺動脈塞栓の大きさによっては命にかかわることがあり得る。カテーテル清浄化のためのテネクテプラーゼの使用と関連する臨床的に有意な塞栓性事象の発生は、ＣＶＡカテーテルにおけるウロキナーゼおよびＣａｔｈｆｌｏ Ａｃｔｉｖａｓｅ両方での多くの経験に基づくと、低いと予測される。

【0303】

ＡＭＩの処置のためのテネクテプラーゼ、および機能不全のＣＶＡカテーテルの処置のためのＣａｔｈｆｌｏ Ａｃｔｉｖａｓｅを用いた臨床経験に基づくと、テネクテプラーゼに起因する任意の潜在的な出血性または塞栓性事象は、処置の２４時間以内に最も生じやすいと予想される。

【0304】

試験処置の初回から最後の試験薬物曝露後２回目の通院の終了まで、すべての有害事象を記録する。重篤有害事象はすべて、因果律または処置経路にかかわらず、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈに４８時間以内に報告する。この試験の安全性評価の全詳細については、セクション５を参照のこと。

【0305】

データモニタリング委員会（ＤＭＣ）では、テネクテプラーゼカテーテル清浄化プログラム（機能不全のＣＶＡおよびＨＤカテーテルの試験（試験Ｎ３６９８ｇ、Ｎ３６９９ｇ、Ｎ３７００ｇ、およびＮ３７０１ｇ）を含む）に関する累積安全性データを所定の期間間隔で検討し、このデータ検討過程の結果に基づき、スポンサーに対する継続的な試験の安全性に関する推奨案の作成を担う。

【0306】

試験対象および解析群
機能不全のＨＤカテーテルを有する対象は、この試験に適格であり、本明細書に示す基準を用いてスクリーニングされる。この試験には、対照群はない。

【0307】

法律および規則への準拠
この試験は、米食品医薬品局、ハーモナイゼーション国際会議Ｅ６の優良臨床規範ガイドライン（ＧＣＰ）、および（米）国内要件（あれば）に従って行なう。

【0308】

材料および方法
試験の対象の選択
ＨＤの最初の３０分間のＢＦＲ（上記に規定のとおり）に基づく機能不全のＨＤカテーテルを有する対象は、この試験に適格である。米国およびカナダのおよそ６０の施設のおよそ２２５例の対象を登録させる。対象をベースラインＢＦＲによって３つの層：０〜１９９ｍＬ／分、２００〜２７４ｍＬ／分、および２７５〜２９９ｍＬ／分に分類する。０〜１９９ｍＬ／分および２７５〜２９９ｍＬ／分層への登録は、各々で対象の最大１０％に制限する。対象を、以下に示す対象基準および除外基準を用いてスクリーニングする。

【0309】

対象基準
対象は、本試験の対象に適格であるためには、以下の基準をすべて満たしていなければならない。

【0310】

・書面でのインフォームドコンセントを得、本試験の全持続期間、本試験評価に応じることができる
・年齢≧１６歳
・治験担当医の見解によって、臨床的に安定
・負の最大動脈圧２５０ｍｍＨｇで＜３００ｍＬ／分のＢＦＲでカフ型トンネル型ＨＤカテーテルを使用しているが、ＢＦＲは、通院１度目の前の７日間の少なくとも１回のＨＤセッションで、≧３００ｍＬ／分を示す
・≧３００ｍＬ／分のＢＦＲでＨＤ処方されている
・−２５０ｍｍＨｇの動脈圧で（または２５０ｍｍＨｇを超えない負の最大動脈圧の施設内ガイドラインで）、ベースラインＢＦＲ（ＨＤの最初の３０分間）が＜３００ｍＬ／分（カテーテルラインは通常の方向で使用、なんらかのラインの逆転前；セクション３．１．２．ａ参照）
・ベースラインＢＦＲ（ＨＤの最初の３０分間）が、所定のＢＦＲより少なくとも２５ｍＬ／分低い
例えば、３００ｍＬ／分のＢＦＲでＨＤ処方されている対象は、本試験に参加するためには、＜２７５ｍＬ／分のＢＦＲを有していなければならない。

【0311】

・通院１度目の前の７日間の少なくとも１回のＨＤセッションで、０〜−２５０ｍｍＨｇの範囲の動脈圧で、ＢＦＲが≧３００ｍＬ／分を示す（カテーテルラインは通常の方向で使用）
・少なくとも次の３０日間、型とモデルが同じＨＤ装置で、同じカテーテルの使用が予測される
・試験薬物がＨＤカテーテル内に滴注されるのに必要な容量で液が注入され得る。

【0312】

試験の除外基準
以下のいずれかの基準を満たす対象は、本試験から除外する。

【0313】

・対象にリポジショニング後、ＨＤカテーテルが≧３００ｍＬ／分の持続的なＢＦＲを有する
・スクリーニング前に＜２日間、ＨＤカテーテルを挿入されている
・ＨＤカテーテル機能不全の機械的非血栓性の原因のエビデンス（例えば、カテーテルの屈曲もしくはカテーテルを圧迫する縫合部）、または既知のフィブリン鞘によって引き起こされる機能不全
・埋入可能なポートの使用
・ＨＤカテーテルが鎖骨下静脈内に埋入されていない
・本試験過程の間、任意の他の型の診断または治療処置（すなわち、ＨＤ以外）のためのカテーテルの使用が予測される
・この試験または任意のテネクテプラーゼカテーテル清浄化治験で以前に処置されている
・スクリーニング前の２８日以内に、いずれかの治験対象薬物または治療剤を使用
・通院１度目の前の７日以内に、フィブリン溶解剤（例えば、アルテプラーゼ、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、またはウロキナーゼ）を使用
・スクリーニング時に妊娠中または授乳中であることがわかっている
・ＨＤカテーテルの感染がわかっているか、感染が疑われる
・頭蓋内出血、動脈瘤、または動静脈奇形のいずれかの病歴
・通院１度目の前の２４時間以内にいずれかのヘパリン（未分画または低分子量）を使用（ＨＤ中のみまたは予防のために使用されるヘパリン（例えば、ヘパリンロック）を除く）
・通院１度目の前の７日以内にワルファリンを使用（予防のために使用される低用量ワルファリンを除く）
・通院１度目の前の７日以内に、Ｐｌａｖｉｘ（登録商標）（重硫酸クロピドグレル）の投与開始または用量増加
・エリトロポイエチン使用中の場合、ヘモグロビン≧１３．５ｇ／ｄＬ
ヘモグロビンレベルを確認するための検査試験は、スクリーニング前の３０日以内に行なわれるべきである。

【0314】

・血小板計数＜７５，０００／μＬ
血小板計数を確認するための検査試験は、スクリーニング前の３０日以内に行なわれるべきである。

【0315】

・治験担当医の見解によって、出血性事象もしくは塞栓性合併症（すなわち、最近の肺動脈塞栓、深部静脈血栓症、動脈内膜切除、もしくは臨床的に有意な右左シャント）のリスクが高い、または出血が有意な危険性を構成する病状を有することがわかっている
・症候性低血圧のためＢＦＲが＜３００ｍＬ／分
・治験担当医の見解によって、高血圧が制御不能（例えば、収縮期血圧＞１８５ｍｍＨｇおよび拡張期血圧＞１１０ｍｍＨｇ）
・テネクテプラーゼまたはその製剤の任意の成分に対する過敏性がわかっている。

【0316】

再処置過程の対象基準
対象は、試験の再処置過程の対象に適格であるためには、以下の基準をすべて満たさなければならない。

【0317】

・通院１度目または通院２度目の際に処置成功（上記に規定のとおり）
・治験担当医の見解によって、臨床的に安定
・同じカフ型のトンネル型ＨＤカテーテル（すなわち、初期処置過程中、対象内の定位置にあるカテーテル）の継続使用
・≧３００ｍＬ／分のＢＦＲでＨＤ処方
・−２５０ｍｍＨｇの動脈圧で（または２５０ｍｍＨｇを超えない負の最大動脈圧の施設内ガイドラインで）、ＲＴベースラインＢＦＲが＜３００ｍＬ／分（カテーテルラインは通常の方向で使用、なんらかのラインの逆転前；セクション３．１．２．ａ参照）
・所定のＢＦＲより少なくとも２５ｍＬ／分低いＲＴベースラインＢＦＲ
例えば、３００ｍＬ／分のＢＦＲでＨＤ処方されている対象は、再処置過程に参加するためには、≦２７５ｍＬ／分のＢＦＲを有していなければならない。

【0318】

・型とモデルが同じＨＤ装置で、少なくとも３回のＨＤセッション連続して同じカテーテルの使用が予測される
試験薬物がＨＤカテーテル内に滴注されるのに必要な容量で液が注入され得る。

【0319】

再処置過程の除外基準
以下の基準のいずれかを満たす対象は、試験の再処置過程から除外される。

【0320】

・対象にリポジショニング後、ＨＤカテーテルが≧３００ｍＬ／分の持続的なＢＦＲを有する
・ＨＤカテーテル機能不全の機械的非血栓性の原因のエビデンス（例えば、カテーテルの屈曲もしくはカテーテルを圧迫する縫合部）、または既知のフィブリン鞘によって引き起こされる機能不全
・試験の再処置過程中、任意の他の型の診断または治療処置（すなわち、ＨＤ以外）のためのカテーテルの使用が予測される
・ＲＴ通院１度目の前の２１日以内にテネクテプラーゼ以外のいずれかの治験対象薬物または治療剤を使用
・ＲＴ通院１度目の前の７日以内に、この試験のテネクテプラーゼ以外のフィブリン溶解剤（例えば、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、またはウロキナーゼ）を使用
・ＲＴ通院１度目の際に、妊娠中または授乳中であることがわかっている
・ＨＤカテーテルの感染がわかっているか、感染が疑われる
・頭蓋内出血、動脈瘤、または動静脈奇形のいずれかの病歴
・ＲＴ通院１度目の前の２４時間以内に、いずれかのヘパリン（未分画または低分子量）を使用（ＨＤ中のみまたは予防のために使用されるヘパリン（例えば、ヘパリンロック）を除く）
・ＲＴ通院１度目の前の７日以内にワルファリンを使用（予防のために使用される低用量ワルファリンを除く）
・ＲＴ通院１度目の前の７日以内に、重硫酸クロピドグレルの投与開始または用量増加
・エリトロポイエチン使用中の場合、最初の処置過程とＲＴ通院１度目の間で、既知ヘモグロビン≧１３．５ｇ／ｄＬ
・最初の処置過程とＲＴ通院１度目の間で既知血小板計数＜７５，０００／μＬ
・治験担当医の見解によって、出血性事象もしくは塞栓性合併症（すなわち、最近の肺動脈塞栓、深部静脈血栓症、動脈内膜切除、もしくは臨床的に有意な右左シャント）のリスクが高い、または出血が有意な危険性を構成する病状を有することがわかっている
・症候性低血圧のためＢＦＲが＜３００ｍＬ／分
・治験担当医の見解によって、高血圧が制御不能（例えば、収縮期血圧＞１８５ｍｍＨｇおよび拡張期血圧＞１１０ｍｍＨｇ）
テネクテプラーゼまたはその製剤の任意の成分に対する過敏性がわかっている。

【0321】

製剤
テネクテプラーゼは、ＤＡＩＫＹＯ^ＴＭストッパーおよびフリップオフ式アルミニウムキャップを有する単回使用の６ｃｃ容のガラスバイアルにて供給される。テネクテプラーゼは、タンパク質２ｍｇを、以下の明細の賦形剤：１０４．４ｍｇのＬ−アルギニン、３２ｍｇのリン酸、および０．８ｍｇのポリソルベート２０とともに含有する滅菌凍結乾燥製剤として提供される。使用される希釈剤は、滅菌注射用水、ＵＳＰ／ＥＰ（ＳＷＦＩ）である。

【0322】

投薬量、投与および保存
対象は、ＨＤカテーテルの機能の回復に応じて３回までのテネクテプラーゼ処置を受ける。各処置では、対象は、そのＨＤカテーテルの各管腔内に滴注される２ｍＬ（２ｍｇ）のテネクテプラーゼを受ける。いずれかの時点で、ＨＤカテーテルがなんらかの理由で外れた場合、それ以上処置は施さない。症候性低血圧を有する対象には試験薬物を与えない場合がある。

【0323】

凍結乾燥テネクテプラーゼの各バイアルを使用直前に、２．２ｍＬのＢＷＦＩで再構成する。無菌的手法を用いて試験薬物の凍結乾燥ケーク中にＢＷＦＩ流を直接指向し、内容物が溶解するまでバイアルを穏やかに旋回させる。振ってはならない。得られる溶液中のテネクテプラーゼ濃度は１ｍｇ／ｍＬである。再構成時のわずかな起泡は異常ではない。大きな気泡（あれば）は、バイアルを数分間静かに放置すると消失する。再構成した試験薬物をすぐに使用しない場合、溶液は、２℃〜８℃（３６°Ｆ４６°Ｆ）で保存し、再構成から８時間以内に使用しなければならない。使用しなかった溶液はいずれも廃棄する。

【0324】

試験薬物の投与直前、ＨＤカテーテルの管腔内の液はいずれも撤退させ、生理食塩水での流入を試みる。用量を投与するためには、２ｍＬの再構成試験薬物を、無菌的手法を用いて１本の１０ｍＬ容シリンジ内に抜き出さなければならない。次いで、この溶液を１つのＨＤカテーテルの管腔内に、施設内ガイドラインに従って滴注させる。カテーテルの残余容積には、通常生理食塩水を充填するのがよい。第２の管腔についても繰り返す。

【0325】

試験薬物のバイアルを２℃〜８℃（３６°Ｆ〜４６°Ｆ）での冷蔵下に保存する。将来的な使用のためにバイアルの未使用分は保存しない。Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈに示されたバイアルの使用期限または書面での使用延長期限を過ぎた試験薬物は使用しない。一部使用済みバイアル、空のバイアル、および再構成していないバイアルは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈに戻す。

【0326】

用量変更
用量変更は許容されない。

【0327】

併用療法および除外される療法
対象は、試験薬物がＨＤカテーテル中に存在する間、いずれかの静脈内療法を受けること、または血液試料をカテーテルを介して供給することは許容されない。血液試料の静脈内療法または調達は、別個の経路の使用によってのみ許容され得る。フィブリン溶解剤（試験薬物以外）、ワルファリン（予防のために使用される低用量ワルファリンを除く）、および未分画または低分子量ヘパリン（ＨＤ中のみまたは予防のために使用されるヘパリンを除く）の使用は、通院１度目から最後の試験薬物曝露後２回目の通院の終了まで禁止する。重硫酸クロピドグレルを摂取している対象では、その用量を、通院１度目から最後の試験薬物曝露後２回目の通院の終了まで増加させないことがあり得る。対象は、処置医の自由裁量で、その病状のために投与される他の適用薬物および標準的処置薬を受けることが継続され得る。

【0328】

試験の評価
本試験は、各対象の定期ＨＤスケジュールに基づいた連続ＨＤセッション回数に一致する通院、ならびに１回の追跡通院で構成される。スクリーニング通院と通院１度目は、治験担当医の自由裁量で併合され得る。対象は、３回までのテネクテプラーゼ処置：初期処置過程の一部として最初の２回の処置、および再処置過程の一部として１回のさらなる処置を受ける。最初の処置、その後の１時間の留置期間は、通院１度目の際にすべての対象に施される。通院１度目のＨＤの終了時、適格対象は、通院２度目の最初まで（７２時間まで）、より長い留置期間滴注される２回目の処置を受ける。通院１度目または通院２度目の際に処置成功であり、通院１度目の２１日間内に再発カテーテル機能不全を有する（本明細書において上記に規定のとおり）対象は、初期処置過程を終了し、再処置過程に参加させ、この間、適格対象は、さらなるテネクテプラーゼ投与を受け、１時間の留置期間を続ける（再処置通院１度目の際）。対象はすべて、最後の試験薬物曝露後の２回の各通院時にＨＤカテーテル機能の追跡評価を受ける。各通院時に行なわれる評価は、各試験薬物処置に対する個々の応答に応じて、対象毎に異なる。対象はすべて、通院１度目の後３０日目（３６日目まで）、または本試験の早期終了時に、追跡通院に戻される。

【0329】

いずれかの時点で、ＨＤカテーテルがなんらかの理由で外れた場合、それ以上処置は施さず、さらなる有効性評価（すなわち、ＢＦＲ測定値またはＢＵＮ解析）は行なわない。しかしながら、対象は、継続して安全性評価（すなわち、有害事象および併用薬物投与の記録ならびに抗体試験）を受ける。

【0330】

ＢＵＮおよび抗テネクテプラーゼ抗体試料の収集のための検査用キットおよび使用説明書は、中央研究所であるクインタイルズ研究所（ＱＬａｂ）から提供される。試料はすべて各施設で処理され、ＱＬａｂに発送される。ＱＬａｂでＢＵＮ解析を行ない、ＵＲＲを計算し、抗体試料を試験のためＧｅｎｅｎｔｅｃｈに発送する。

【0331】

スクリーニング通院
治験担当医の自由裁量で、通院１度目（登録前）に、スクリーニング評価のいずれかまたは全部が行なわれ得る。いずれかの試験規定の評価または手順を行なう前に、書面でのインフォームドコンセント／アセントを得なければならない。

【0332】

以下のスクリーニング評価／手順を行なう：
・書面でのインフォームドコンセント／アセント
・試験対象基準および除外基準の検討（セクション４．１．２および４．１．３参照）
・人口統計学的データ、例えば、対象の生年月日、性別、および人種／民族
・身体検査および病歴、例えば、最も最近の２つのＵＲＲ値（病歴ベースライン）
スクリーニング通院時、身体検査で医学的表示がない場合、病歴身体検査が、スクリーニング前の７日以内に行なわた場合に限って使用され得る。

【0333】

・生命徴候、例えば、血圧、呼吸数、体温、および脈拍（ＨＤ前がＨＤ後かを明確にする）
・体重（ＨＤ前がＨＤ後かを明確にする）
・ヘモグロビンレベル（対象がエリトロポイエチン使用中の場合）および血小板計数を測定するための血液試料（適格性を確認する検査試験がスクリーニング前の３０日以内に行なわれなかった場合）
・併用薬物投与
・ＨＤカテーテル病歴および情報
ＨＤカテーテル挿入の日付およびＨＤカテーテルが機能を有した（ＢＦＲが≧３００ｍＬ／分）一番最近の日付に関する情報を記録する。ＨＤカテーテルの管腔の大きさ、型、容積、ブランド（わかっている場合）、および配設位置もまた記録する。

【0334】

ＨＤ処方。

【0335】

通院１度目
通院１度目は、スクリーニング後７日以内になされなければならない（上記のように、スクリーニング通院と通院１度目は、治験担当医の自由裁量で併合され得る）。通院１度目の最初に、以下のことを行なって適格性を検証するのがよい。

【0336】

・試験対象基準および除外基準の検討（セクション４．１．２および４．１．３参照）
・併用薬物投与と病歴の検討（スクリーニング以降、変化がないことを確実にするため）、例えば、通院１度目の前の７日以内でのフィブリン溶解薬、ワルファリン、および重硫酸クロピドグレルの使用、ならびに通院１度目の前の２４時間以内でのヘパリンの使用（セクション４．１．３参照）
・ＨＤ処方
・ＨＤ、処方どおりに開始
・ベースラインＢＦＲ、ＨＤカテーテル機能不全を確認するため、ＨＤの開始時（最初の３０分以内）に測定
ＢＦＲが＜３００ｍＬ／分であり、−２５０ｍｍＨｇの動脈圧で（または２５０ｍｍＨｇを超えない負の最大動脈圧の施設内ガイドラインで）所定のＢＦＲより少なくとも２５ｍＬ／分低い（カテーテルラインは通常の方向で使用）対象は、本試験に適格である。他の対象はすべて、不適格である。対象が本試験に適格であると最初に決定された時点で（すなわち、動脈圧が−２５０ｍｍＨｇに達したとき）ベースラインＢＦＲを記録する。

【0337】

逆転ラインで透析する試みがなされた場合（すなわち、試験薬物処置に選択される前）、ＢＦＲは、ライン逆転前に記録しなければならず、ベースライン値として使用する。

【0338】

完全閉塞（すなわち、採血が機能しない）のためＢＦＲが測定できなかった対象は、０ｍＬ／分のベースラインＢＦＲを有するとみなすとよい。

【0339】

適格対象は、そのＨＤを中止する。不適格対象は、その処方ＨＤセッションを終了させてもよいが、スクリーニング不合格と記録すべきである。

【0340】

適格性を検証したら、音声自動応答装置システム（ＩＶＲＳ）を用いて対象を登録させる。また、通院１度目の際に、以下の評価／手順を行なう。

【0341】

・血清抗テネクテプラーゼ抗体試験用の血液試料、テネクテプラーゼでの処置前に採取
・ＢＵＮ解析用の血液試料、テネクテプラーゼでの処置前に採取
・テネクテプラーゼ投与、ＨＤの再開前
テネクテプラーゼをセクション４．３．２に記載のようにして投与し、対象のＨＤカテーテル（両方の管腔）内に１時間、静かに留置したままにする。１時間の留置後、テネクテプラーゼを撤退させる。

【0342】

症候性低血圧を有する対象には試験薬物を与えない場合がある。

【0343】

・ＨＤを処方どおりまたは可能な程度まで再開および実施する
・ＢＦＲをＨＤの開始時、その後３０分毎、ＨＤ終了３０分前、およびＨＤの終了時に測定し、処置成績を判定する（セクション３．１．２．ｂに規定のとおり）
逆転させたカテーテルラインで透析することが必要となった場合、逆転前にＢＦＲ測定値を記録し、このＨＤセッション中、さらなるＢＦＲ測定値は記録しない。

【0344】

治験担当医が、血流力学的不安定性のため対象のＢＦＲを低下させることが必要であると決定した場合、ＢＦＲを低下させる前にＢＦＲ測定値を記録する。その後のＢＦＲは、スケジュールどおりに継続して記録する。

【0345】

・ＢＵＮ解析用の血液試料をＨＤの終了時に採取
カテーテルラインを逆転させた場合、血液試料は採取しない。

【0346】

・この通院時での有害事象および併用薬物投与の変更
有害事象のモニタリングは、試験処置の初回に開始する。

【0347】

ＨＤの終了時にＢＦＲが＜３００ｍＬ／分である対象は、セクション４．３．２に記載のようにして、２回目のテネクテプラーゼ処置で処置する。試験薬物は、対象のＨＤカテーテル（両方の管腔）内に通院２度目の第２ＨＤセッションまで（７２時間まで）、静かに留置したままにする。症候性低血圧を有する対象には試験薬物を与えない場合がある。

【0348】

通院２度目
通院２度目では、以下の評価／手順を行なう。

【0349】

・最後の通院以降の有害事象および併用薬物投与の変更
・通院１度目の際だけ長期間留置テネクテプラーゼを受けた対象について：ＨＤの前に、長期間留置テネクテプラーゼをＨＤカテーテルから除去（滴注後７２時間以内）
・ＨＤ処方
・ＢＵＮ解析用の血液試料、ＨＤ前に採取
この血液試料は、対象が初期ＢＦＲに基づいて再処置に適格となった場合（下記参照）、廃棄する。

【0350】

・ＨＤ、処方どおりに開始
・ＢＦＲをＨＤの開始時（最初の３０分以内）に測定し、ＨＤカテーテル機能を評価する
この評価のため、試験要員は、最初の３０分以内に所定のＢＦＲが達成されるようにＢＦＲを上昇させる。

【0351】

通院１度目の際に処置成功であったが、再発カテーテル機能不全を有し（セクション３．１．２．ｂに規定のとおり）、通院２度目の始めにおいて再処置に適格である対象は、そのＨＤを中止し、初期処置過程を終了し、再処置過程に参加させる（セクション４．５．６参照）。他の対象はすべて、その処方ＨＤセッションを可能な程度まで継続し、以下の評価／手順を行なう。

【0352】

・通院１度目の際だけ長期間留置テネクテプラーゼを受けた対象について：ＢＦＲをＨＤの開始時、その後３０分毎、ＨＤ終了３０分前、およびＨＤの終了時に測定し、処置成績を判定する（セクション３．１．２．ｂに規定のとおり）
逆転させたカテーテルラインで透析することが必要となった場合、逆転前にＢＦＲ測定値を記録し、このＨＤセッション中、さらなるＢＦＲ測定値は記録しない。

【0353】

治験担当医が、血流力学的不安定性のため対象のＢＦＲを低下させることが必要であると決定した場合、ＢＦＲを低下させる前にＢＦＲ測定値を記録する。その後のＢＦＲは、スケジュールどおりに継続して記録する。

【0354】

・ＢＵＮ解析用の血液試料をＨＤの終了時に採取
カテーテルラインを逆転させた場合、血液試料は採取しない。

【0355】

この通院時での有害事象および併用薬物投与の変更。

【0356】

通院３度目
通院３度目では、以下の評価／手順を行なう。

【0357】

・最後の通院以降の有害事象および併用薬物投与の変更
・ＨＤ処方
・通院１度目の際だけ長期間留置テネクテプラーゼを受けた対象について：ＢＵＮ解析用の血液試料をＨＤ前に採取
この血液試料は、対象が初期ＢＦＲに基づいて再処置に適格となった場合（下記参照）、廃棄する。

【0358】

・ＨＤを処方どおりまたは可能な程度まで行なう
・ＢＦＲをＨＤの開始時（最初の３０分以内）に測定し、ＨＤカテーテル機能を評価する
この評価のため、試験要員は、最初の３０分以内に所定のＢＦＲが達成されるようにＢＦＲを上昇させる。

【0359】

通院１度目または通院２度目の際に処置成功であったが、再発カテーテル機能不全を有し（セクション３．１．２．ｂに規定のとおり）、通院３度目の始めにおいて再処置に適格である対象は、そのＨＤを中止し、初期処置過程を終了し、再処置過程に参加させる（セクション４．５．６参照）。他の対象はすべて、その処方ＨＤセッションを継続し、以下の評価／手順を行なう。

【0360】

・通院１度目の際だけ長期間留置テネクテプラーゼを受けた対象について：ＢＵＮ解析用の血液試料をＨＤの終了時に採取
カテーテルラインを逆転させた場合、血液試料は採取しない。

【0361】

この通院時での有害事象および併用薬物投与の変更。

【0362】

通院４度目
通院４度目は、通院１度目の際に長期間留置テネクテプラーゼを受けた対象にのみ必要である。該対象には、以下の試験評価／手順が行なわれる。

【0363】

・最後の通院以降の有害事象および併用薬物投与の変更
・ＨＤ処方
・ＨＤを処方どおりまたは可能な程度まで行なう
・ＢＦＲをＨＤの開始時（最初の３０分以内）に測定し、ＨＤカテーテル機能を評価する
この評価のため、試験要員は、最初の３０分以内に所定のＢＦＲが達成されるようにＢＦＲを上昇させる。

【0364】

通院１度目または通院２度目の際に処置成功であったが、再発カテーテル機能不全を有し（セクション３．１．２．ｂに規定のとおり）、通院４度目の始めにおいて再処置に適格である対象は、そのＨＤを中止し、初期処置過程を終了し、再処置過程に参加させる（セクション４．５．６参照）。他の対象はすべて、その処方ＨＤセッションを継続し、以下の評価／手順を行なう。

【0365】

この通院時での有害事象および併用薬物投与の変更。

【0366】

再処置過程
通院１度目または通院２度目の際に処置成功であり、通院１度目の２１日間内に再発カテーテル機能不全を有する（本明細書において上記に規定のとおり）対象は、初期処置過程を終了し、再処置過程に参加させ、この間、再処置対象基準および除外基準に基づいて適格性に関してスクリーニングされ（前記参照）さらなるテネクテプラーゼ処置を受け、１時間の留置期間を続ける。３回すべての再処置通院時のＨＤで、型とモデルが同じＨＤ装置を使用するのがよい。再処置過程は、本明細書に記載のように３回の通院で構成される。

【0367】

通院２度目、３度目または４度目（当てはまる場合）のいずれかまたは全部を終了する前に再処置過程に参加させた対象は、初期処置過程と関連するその後のすべての通院を飛ばし、代わりに３回の再処置（ＲＴ）通院のみを終了させる。例えば、通院１度目の際に処置成功であり、通院２度目の始めに再発性のカテーテル機能不全を有することがわかった対象は、次いで、通院２度目ではなくＲＴ通院１度目の評価／手順を受ける。したがって、この試験過程中、対象は、通院１度目、ＲＴ通院１度目〜３度目、および通院１度目の３０日後の追跡通院で概略を示した評価／手順を受ける。

【0368】

ａ．ＲＴ通院１度目
再処置に適格な対象を、ＩＶＲＳを用いて登録させる。対象は、ＲＴ通院１度目の際に行なわれる以下の評価／手順を受ける。

【0369】

・対象を再処置に適格としたＢＦＲ（ＲＴベースラインＢＦＲ）
・再処置対象基準および除外基準の検討（セクション４．１．４および４．１．５参照）
これらの基準を満たさない対象は、引き続き、初期処置過程について概略を示したスケジュールに従う。

【0370】

・併用薬物投与および病歴の更新
・ＨＤ処方
・ＢＵＮ解析用の血液試料、テネクテプラーゼでの処置前に採取
・テネクテプラーゼ投与、ＨＤの再開前
テネクテプラーゼをセクション４．３．２に記載のようにして投与し、対象のＨＤカテーテル（両方の管腔）内に１時間、静かに留置したままにする。１時間の留置後、テネクテプラーゼを撤退させる。

【0371】

症候性低血圧を有する対象には試験薬物を与えない場合がある。

【0372】

・ＨＤを処方どおりまたは可能な程度まで再開および実施する
・ＢＦＲをＨＤの開始時、その後３０分毎、ＨＤ終了３０分前、およびＨＤの終了時に測定し、処置成績を判定する（セクション３．１．２．ｂに規定のとおり）
逆転させたカテーテルラインで透析することが必要となった場合、逆転前にＢＦＲ測定値を記録し、このＨＤセッション中、さらなるＢＦＲ測定値は記録しない。

【0373】

治験担当医が、血流力学的不安定性のため対象のＢＦＲを低下させることが必要であると決定した場合、ＢＦＲを低下させる前にＢＦＲ測定値を記録する。その後のＢＦＲは、スケジュールどおりに継続して記録する。

【0374】

・ＢＵＮ解析用の血液試料、ＨＤの終了時に採取
カテーテルラインを逆転させた場合、血液試料は採取しない。

【0375】

この通院時での有害事象および併用薬物投与の変更。

【0376】

ｂ．ＲＴ通院２度目および３度目
ＲＴ通院２度目および３度目では、以下の評価／手順を行なう。

【0377】

・最後の通院以降の有害事象および併用薬物投与の変更
・ＨＤ処方
・ＲＴ通院２度目のみ：ＢＵＮ解析用の血液試料、ＨＤ前に採取
・ＨＤを処方どおりまたは可能な程度まで行なう
・ＢＦＲをＨＤの開始時（最初の３０分以内）に測定し、ＨＤカテーテル機能を評価する
この評価のため、試験要員は、最初の３０分以内に所定のＢＦＲが達成されるようにＢＦＲを上昇させる。

【0378】

・ＲＴ通院２度目のみ：ＢＵＮ解析用の血液試料、ＨＤの終了時に採取
カテーテルラインを逆転させた場合、血液試料は採取しない。

【0379】

この通院時での有害事象および併用薬物投与の変更。

【0380】

３０日目または早期終了時の追跡
対象はすべて、通院１度目の後３０日目（３６日間まで）または本試験の早期終了時、抗テネクテプラーゼ抗体試験のために採血される。また、この通院時では、カテーテルの状態に関する情報も収集する。有害事象は、試験処置の最後の投与後２回目の通院前に生じた場合、早期終了に記録する。

【0381】

対象休止
対象は、任意の時点で試験から脱退する権利を有する。

【0382】

治験担当医は、対象にとって最も利益となる任意の理由（例えば、併発病、有害事象、または病状の悪化）で、対象を脱退させる権利を有する。Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈは、プロトコル違反、管理上の理由、なんらかの理由による試験の制限もしくは終了の決定、または任意の他の妥当な倫理上の理由のため、対象の脱退請求を行なう権利を保有する。

【0383】

試験中止
Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈは、任意の時点でこの試験を終了させる権利を有する。試験終了の理由としては、限定されないが、以下のものが挙げられ得る。

【0384】

・この試験または他の試験での有害事象の発生または重症度が、対象への健康被害の可能性を示す。

【0385】

・対象登録が不充分である。

【0386】

・データの記録が不正確または不完全である。

【0387】

統計学的方法
これは、非盲検、単群（ｓｉｎｇｌｅ−ａｒｍ）試験である。登録され、テネクテプラーゼで処置される対象はすべて、安全性と有効性の解析に含める。

【0388】

試験の実施の解析
登録、テネクテプラーゼの投与回数、主なプロトコル違反、試験の中止、および中止の理由をまとめる。

【0389】

安全性解析
処置のため生じた有害事象の逐語的記載を、ＭｅｄＤＲＡ辞書を用いて、好ましい用語および身体系の用語にマッピングする。

【0390】

安全性の主要転帰の尺度は、長期間留置投与のテネクテプラーゼを受けない対象において、初回の試験薬物投与時から通院２度目の最初まででの標的有害事象の発生である。標的有害事象を、標的有害事象の類型毎にまとめる。身体系の高レベル用語、および好ましい用語によるすべての有害事象および重篤有害事象の同様の概要を、この同じ期間において作成する。同様の概要を、通院２度目の最初から通院３度目の終了までに生じた標的有害事象、すべての有害事象、および重篤有害事象について作成する。

【0391】

長期間留置投与のテネクテプラーゼを受ける対象では、長期間留置用量の投与から通院４度目の終了までに生じた標的有害事象を、標的有害事象の類型毎にまとめる。身体系の高レベル用語、および好ましい用語によるすべての有害事象および重篤有害事象の同様の概要を、これらの対象について、この同じ期間において作成する。長期間留置テネクテプラーゼを受ける対象では、最初のテネクテプラーゼ投与から長期間留置テネクテプラーゼ開始までに生じた標的有害事象、重篤有害事象、およびすべての有害事象の概要を作成する。

【0392】

再発カテーテル機能不全のためのテネクテプラーゼで再処置された対象では、ＲＴテネクテプラーゼの投与からＲＴ通院３度目の終了までに生じた標的有害事象を、標的有害事象の類型毎にまとめる。身体系の高レベル用語、および好ましい用語によるすべての有害事象および重篤有害事象の同様の概要を、これらの対象について、この同じ期間において作成する。

【0393】

有効性解析
ａ．有効性の主要転帰の尺度
有効性の主要転帰の尺度は、通院１度目の際にＢＦＲに関して処置成功であった対象のパーセンテージである（本明細書において上記に規定のとおり）。ＨＤ終了前に試験を中止した対象、あるいは主要転帰の尺度が評価可能でなかった対象は、主要転帰の尺度に関して処置不成功であったとみなす。処置成功が得られた対象のパーセンテージをコンピュータで計算し、厳密法に基づいて９５％信頼区間を得る。感度解析を行ない、交互欠測データ方法、例えば、全ての測定がなされた対象者の解析、および欠測時系列データへの最直前のデータの補完（ＬＯＣＦ）インピュテーションに対する主要転帰のロバストネスを評価する。

【0394】

ｂ．有効性の副次的転帰の尺度
通院１度目の際に処置成功であった対象について、有効性の主要転帰の尺度に対するものと類似した解析を、通院２度目および３度目の際にカテーテル機能が維持されている対象のパーセンテージについて行なう（本明細書において上記に規定のとおり）。各通院時にカテーテル機能が維持されている対象のパーセンテージをコンピュータで計算し、厳密法に基づいて９５％信頼区間を得る。通院１度目は処置成功であったが通院２度目および３度目の終了前に試験を中止した対象、またはこれらの通院にＢＦＲが評価可能でなかった対象は、この副次的転帰の尺度に関して処置不成功であったとみなす。

【0395】

通院１度目およびＲＴ通院１度目の際、ＵＲＲは、以下のようにして計算する。

【0396】

（処置前ＢＵＮ）−（ＨＤ後ＢＵＮ）
（処置前ＢＵＮ）
他のすべての通院時では、ＵＲＲは、以下のようにして計算する。

【0397】

（ＨＤ前ＢＵＮ）−（ＨＤ後ＢＵＮ）
（ＨＤ前ＢＵＮ）。

【0398】

通院１度目〜３度目ならびにＲＴ通院１度目および２度目で、≧６５％のＵＲＲを有する対象のパーセンテージをコンピュータで計算し、正確な９５％信頼区間を得る。早期に試験を中止した対象、またはＵＲＲが評価可能でなかった対象は、この転帰で＜６５％のＵＲＲを有するとみなす。

【0399】

通院１度目のときのベースラインからＨＤの終了までのＢＦＲの変化の平均をまとめ、正確な９５％信頼区間を得る。通院１度目のときのベースラインからＨＤの終了までのＢＦＲの変化を、以下の変化カテゴリー：＜０ｍＬ／分、０〜２４ｍＬ／分、２５〜４９ｍＬ／分、５０〜９９ｍＬ／分、１００〜１４９ｍＬ／分、および≧１５０ｍＬ／分を用いて解析する。これらの転帰に対し、欠測ＢＦＲデータを有する対象には、ＬＯＣＦアプローチを用いて値をインピュートする。交互インピュテーション法を用いて結果のロバストネスを評価する。

【0400】

上記の主要および副次的転帰の尺度に対するものと類似した解析を、長期間留置テネクテプラーゼの投与およびテネクテプラーゼ再処置に関する転帰の尺度に対して行なう。

【0401】

ｃ．亜群の解析
有効性の主要および副次的転帰の尺度の推定値および信頼区間ならびに重要な安全性転帰の概要を、以下の亜群について示す。

【0402】

・年齢：＜１８歳、１８〜６５歳、＞６５歳
・性別：男性、女性
・ベースラインＢＦＲ：０〜１９９ｍＬ／分、２００〜２７４ｍＬ／分、２７５〜２９９ｍＬ／分。

【0403】

欠測データ
解析目的のため、処置成功（本明細書において規定のとおり）が得られることなくなんらかの理由で試験を中止した対象を、処置不成功であったとみなす。

【0404】

標本サイズの決定
およそ２２５例の対象を登録させる。この標本サイズは、比較的よく見られる有害事象の発生率を充分な精度で推定するのに充分大きいとみなす。

【0405】

中間解析
ＤＭＣを作り、本試験中の安全性の累積データの定期的な検討の実施を担当させる。ＤＭＣは、スポンサーおよびクインタイルズとは独立して機能し、関連する治療専門技術を有する医師および生物統計学者で構成する。ＤＭＣでは、テネクテプラーゼカテーテル清浄化プログラム（機能不全のＣＶＡおよびＨＤカテーテルの試験（試験Ｎ３６９８ｇ、Ｎ３６９９ｇ、Ｎ３７００ｇ、およびＮ３７０１ｇ）を含む）に関する累積安全性データを所定の期間間隔で検討し、このデータ検討過程の結果に基づき、スポンサーに対する継続的な試験の安全性に関する推奨案の作成を担う。ＤＭＣの具体的なガイドラインおよび操作手順は、ＤＭＣ Ｃｈａｒｔｅｒに概略が示されている。

【0406】

データ品質保証
クインタイルズは、この試験の症例報告書（ＣＲＦ）を供給する。クインタイルズは、この治験のデータ管理（例えば、データのダブルエントリーおよびデータの品質チェック）の責任を負う。データが矛盾する場合、クインタイルズは、データの釈明要求を解明担当部門に送る。クインタイルズは、ＣＲＦデータに対して行なわれるべき品質確認を示したデータ品質計画書（Ｄａｔａ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｌａｎ）を作成する。ＣＲＦおよび修正記録には索引を付け、画像化する。クインタイルズに保存されるデータのシステムバックアップおよび試験データの記録保存は、クインタイルズの標準手順に一致させる。検査データは、電子転送されるこのようなデータの処理（ｈａｎｄｌｅ／ｐｒｏｃｅｓｓ）のためのクインタイルズの標準手順を用いて、クインタイルズに直接送信される。

【0407】

Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈは、この治験のデータ管理の監督（例えば、Ｑｕｉｎｔｉｌｅｓ’ｓ Ｄａｔａ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｄａｔａ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｌａｎｓの承認）を行なう。データは、定期的にＱｕｉｎｔｉｌｅｓからＧｅｎｅｎｔｅｃｈに電子転送され、電子転送されたこのデータがＧｅｎｅｎｔｅｃｈの標準手順を用いて処理される。

【0408】

安全性の評価
安全性の評価は、有害事象（ＡＥ）および重篤有害事象（ＳＡＥ）（標的ＡＥを含む）モニタリングと記録からなる。

【0409】

有害事象
ＡＥは、起因にかかわらず、治験対象（医薬）製品の使用または他のプロトコルで課される介入に一時的に随伴する都合の悪い望まない任意の徴候、症状または疾患である。これには、以下のものが包含される。

【0410】

・対象において以前は観察されず、プロトコル指定のＡＥ報告期間中に現れたＡＥ
・プロトコル指示による介入（例えば、生検などの侵襲的処置）の結果生じた合併症
・プロトコル指定のＡＥ報告期間中、治験担当医によって重症度もしくは頻度が悪化したと判断された、または特質が変化した既存の病状（試験対象の病状以外）。

【0411】

重篤有害事象
ＡＥは、以下の基準を満たす場合、ＳＡＥとして分類する。

【0412】

・結果的に死亡する（すなわち、実際にＡＥが死亡の原因であるか、もしくはＡＥによって死に至る）。

【0413】

・命にかかわる（すなわち、治験担当医の印象で、対象にＡＥによる即時的死亡リスクがある。より重症な形態で生じたら死に至るかもしれないＡＥは含まない）。

【0414】

・入院が必要となるか、または入院患者の入院が延長される。

【0415】

・永続性または有意な身体障害／無能力がもたらされる（すなわち、ＡＥにより、対象が通常の生活機能を行なう能力の相当な破壊がもたらされる）。

【0416】

・試験薬物に曝露された母親から生まれた乳幼児／乳児に先天性異常／出生時欠損がもたらされる。

【0417】

・医学的判断に基づき、治験担当医により有意な医学的事象とみなされる（例えば、対象が危険にさらされ得るか、または上記の転帰のうちの１つを予防するために医学的／外科的介入が必要とされ得る）。

【0418】

重篤のいずれの基準もみたさないＡＥはすべて、重篤でないＡＥとみなすべきである。

【0419】

ＡＥ
用語「重症な」および「重篤な」は、同義的ではない。重症度（または強度）は、特定のＡＥの等級、例えば、軽度（等級１）、中等度（等級２）、または重度（等級３）心筋梗塞をいう。「重篤な」は、一定規則による定義であり（先の定義を参照されたい）、対象の生命または機能発揮を脅威にさらす事象とたいてい関連する対象または事象の転帰または作用基準に基づく。重篤性（重症度ではない）は、適用され得る一定規則の権威へのスポンサーからの一定規則による報告義務を規定する手引きとなる。

【0420】

重症度および重篤性は、ＣＲＦに関してＡＥおよびＳＡＥを記録する際、独立して評価するのがよい。

【0421】

標的有害事象
特に重要な事象（標的ＡＥ）は特異的に誘発され、以下のものが挙げられる。

【0422】

・コンピュータ連動断層撮影または磁気共鳴画像法によって記録されるＩＣＨ
・大量出血（重症な失血（＞５ｍＬ／ｋｇ）、輸血が必要な失血、または低血圧を引き起こす失血と定義する）
・塞栓症（任意の「重篤な」塞栓性事象、例えば、肺系の事象、動脈系の事象（例えば、脳卒中、末梢の塞栓症、もしくは主要臓器の塞栓症）、またはコレステロールプラークと定義する）
・血栓症、例えば、カテーテル関連静脈血栓症（放射線画像法（例えば、超音波、超血管造影もしくは磁気共鳴）によって確認され、四肢の痛み、腫脹および／または虚血をもたらす上肢もしくは下肢の動脈もしくは静脈内の血栓と定義する）
・ＣＲＢＳＩ、これは、さらに、以下のように分類される。

【0423】

確定的：他に明白な感染源のない症候性の対象において、カテーテル先端の半定量的培養物（＞１５コロニー形成単位／カテーテルセグメント）のものと、末梢血液試料もしくはカテーテル血液試料のものとで生物が同じ
推定的：他に明白な感染源のない症候性の対象において、血液培養物で感染が確認されるがカテーテル先端では確認されない（またはカテーテル先端で確認されるが、血液培養物では確認されない）状況で、抗生物質での処置（カテーテルの除去ありまたはなしで）後に解熱の症状
可能性あり：他に明白な感染源のない症候性の対象において、抗生物質での処置後、または検査で血流感染症の確認の非存在下においてカテーテルの除去後に解熱の症状
・カテーテル関連合併症（薬物の流入もしくは滴注中のカテーテルの破断、留置静脈の穿孔、または外科的介入（例えば、縫合もしくはガーゼによる填塞）が必要であり得るカテーテル挿入部位での出血と定義する）。

【0424】

標的ＡＥは、セクション５．１．２に概略を示した基準を満たす場合、ＳＡＥに分類するべきであり、セクション５．４に記載のとおりに報告すべきである。

【0425】

安全性の可変因子の評価と記録の方法およびタイミング
治験担当医は、観察されるすべてのＡＥおよびＳＡＥが、本試験中に報告されることを確実にする責任を負う。

【0426】

有害事象の報告期間
すべてのＡＥおよびＳＡＥを記録しなければならない試験期間は、試験処置の初回から始まり、試験処置の最後の投与後、２回目の通院の終了時、または対象が試験を中止した時のいずれか早い方に終了する。

【0427】

有害事象の評価
ＡＥおよびＳＡＥの発生は、治験担当医が、３０日目の追跡通院以外の試験中の各対象評価時点で評定する。ＡＥおよびＳＡＥはすべて、対象により自己申告されたもの、問診中での試験要員により見出されたもの、または身体検査、検査試験もしくは他の手段で検出されたものいずれも、対象の医療記録および適切なＡＥまたはＳＡＥ ＣＲＦの頁に記録する。

【0428】

記録される各ＡＥまたはＳＡＥは、その持続期間（すなわち、開始日および終了日）、重症度（表１参照）、一定規則による重篤性基準（適用可能な場合）、試験薬物との関連の疑い（以下の手引き参照）、ならびに採用された措置が記載される。

【0429】

【表2】

ＡＥとＳＡＥの因果律評価の整合性を確実にするため、治験担当医は、以下の一般ガイドラインを適用するとよい。

【0430】

・はい
ＡＥの発生と試験薬物投与間に妥当と思われる一時的な関係が存在するが、ＡＥは、対象の臨床状態、併発病、もしくは併用療法では容易に説明され得ない；および／またはＡＥが、試験薬物に対する既知パターンの応答に従う；および／または試験薬物を中止もしくは用量低減するとＡＥが排除または消散されるが、適用可能な場合、再刺激すると再度現れる。

【0431】

・いいえ
ＡＥが、試験薬物以外の病因（例えば、以前から存在する病状、基礎疾患、併発病、もしくは併用薬物投与）を有するというエビデンスが存在する；および／またはＡＥに、試験薬物の投与との妥当と思われる一時的な関係がない（例えば、試験薬物の最初の投与の２日後に癌と診断される）。

【0432】

注：個々のＡＥ報告に対する因果律の治験担当医の評価は、試験記録過程の一部である。個々のＡＥ報告に対する因果律評価が「はい」または「いいえ」にかかわらず、スポンサーは、製品の累積的実績に対して報告されたすべてのＳＡＥを速やかに評価し、考えられ得る新たな安全性所見を確認し、治験担当医および適用され得る一定規則の権威に迅速に報告する。

【0433】

有害事象の誘発
ＡＥの誘発に関する非指示的問診は、すべての対象評価時点で一貫した方法論を採用するのがよい。非指示的な質問の例としては、以下のものが挙げられる。

【0434】

「あなたが最後に病院に行ってから以降、体調は如何ですか？」
「あなたが最後にここに来てから以降、何か新たな、または変化した健康上の問題はありますか？」。

【0435】

ＣＲＦにおける有害事象の記録に関する具体的な指示
治験担当医は、ＡＥまたはＳＡＥをＣＲＦに記録する際、正確な医学用語／概念を使用すべきである。口語体および略号は回避する。

【0436】

ＡＥはすべて、ＡＥ ＣＲＦの頁に記録すべきである。この頁には、その事象が重篤か否か（はい／いいえ）を示すための指定の余白がある。また、ＳＡＥについては、ＳＡＥ ＣＲＦの頁を完成させなければならない。

【0437】

ＡＥおよびＳＡＥのＣＲＦの頁の事象欄には、１つの医学的概念のみを記録するのがよい。

【0438】

ａ．徴候および症状に対する診断
報告時点でわかっている場合、ＣＲＦには、個々の徴候および症状ではなく診断を記録するのがよい（例えば、黄疸、アステリクシス、およびトランスアミナーゼの上昇ではなく、肝不全または肝炎のみを記録）。しかしながら、報告時点で、一群の徴候および／または症状が、単一の診断または症候群として医学的に特徴付けされ得ない場合、個々の各事象は、ＡＥ ＣＲＦの頁として記録するのがよい。その後、診断が確定されたら、追跡情報として報告すべきである。

【0439】

ｂ．他の事象に続発的な有害事象の発生
一般に、他の事象（例えば、カスケード事象または臨床的後遺症）に続発的なＡＥの発生は、その根本原因によって確認すべきである。例えば、重症な下痢によって脱水症状になったことがわかっている場合、下痢をＡＥ ＣＲＦの頁として記録するだけで充分である。しかしながら、医学的に有意な続発性ＡＥが、やがて初期事象から分かれた場合、両方を独立した事象として記録すべきである。例えば、重症な胃腸管出血によって腎不全に至った場合、両方の事象を別々のＡＥ ＣＲＦの頁に記録すべきである。

【0440】

ｃ．持続性または再発性の有害事象
持続性ＡＥは、対象評価時点間で、消散することなく連続的に継続するものである。かかる事象は、その重症度が大きくならない限り、ＣＲＦに１回記録するだけでよい。持続性ＡＥがより重症となった場合は、再度、ＡＥ ＣＲＦの頁に記録すべきである。

【0441】

再発性ＡＥは、発生して消散した後、再発するものである。再発性ＡＥはすべて、ＡＥ ＣＲＦの頁に記録する。

【0442】

ｄ．臨床検査所見の異常
個々の検査所見の異常は、一般的には、ＡＥとしてＣＲＦに記録しない。臨床的に有意な検査所見の異常のみ（結果として試験を中止したもの、重篤性基準を満たすもの、それ自体が臨床的徴候もしくは症状と関連しているもの、または医学的介入が必要とされるもの（例えば、輸血が必要とされる低ヘモグロビン）、ＡＥ ＣＲＦの頁に記録する。

【0443】

臨床的に有意な検査所見の異常が、疾患または症候群の徴候である場合（例えば、アルカリホスファターゼおよびビリルビンが、胆嚢炎に関する正常値の上限の５倍）、診断のみ（例えば、胆嚢炎）をＡＥ ＣＲＦの頁に記録する必要がある。

【0444】

臨床的に有意な検査所見の異常が疾患または症候群の徴候でない場合、異常それ自体をＡＥ ＣＲＦの頁に記録するのがよい。検査所見の異常が臨床診断として伝達され得る場合、該診断をＡＥまたはＳＡＥとして記録すべきである。例えば、高値の血清カリウムレベル７．０ｍＥｑ／Ｌは、「高カリウム血症」として記録するのがよい。

【0445】

前回から次の通院までで同じ観察結果の臨床的に有意な検査所見の異常は、その重症度、重篤性または病因が変化していない限り、ＡＥ ＣＲＦの頁に繰返して記録しないのがよい。

【0446】

ｅ．以前から存在する病状
以前から存在する病状は、試験の開始時に存在しているものである。かかる病状は、病歴および手術歴ＣＲＦの頁に記録するのがよい。

【0447】

以前から存在する病状は、治験全体を通して再評価し、試験中に病状の頻度、重症度または性質が悪化した場合のみ、ＡＥまたはＳＡＥとして記録するのがよい。かかる事象をＡＥ ＣＲＦの頁に記録する場合、以前から存在する病状が変化したという概念を、適用可能な記述子（例えば、「より高頻度の頭痛」）を含めることによって伝達することが重要である。

【0448】

ｆ．死亡例
プロトコル指定のＡＥ報告期間中に発生した死亡例はすべて、原因にかかわらずＡＥ ＣＲＦの頁に記録し、スポンサーに迅速に報告する。

【0449】

死亡例を記録する場合、致死的転帰の原因または一因となった事象または病状を、単一の医学的概念としてＡＥ ＣＲＦの頁に記録するのがよい。死亡原因がわからず、報告時点で確認できなかった場合は、「原因不明の死亡例」とＡＥ ＣＲＦの頁に記録する。次いで、この施設では、死亡原因を早急に特定するためのあらゆる試みを行ない（例えば、プライマリーケア医師、剖検報告、入院記録によって）、死亡原因をスポンサーに迅速に報告するのがよい。

【0450】

ｇ．医療処置または外科処置のための入院
結果として入院または長期入院することとなったＡＥはいずれも、ＳＡＥとして記録および報告するべきである。

【0451】

対象が、ＡＥの結果として医療処置または外科処置を受けるために入院した場合、該処置の原因事象（処置自体ではなく）をＳＡＥとして記録するのがよい。例えば、対象が冠動脈バイパス形成手術を受けるために入院した場合、バイパスが必要となった心臓の病状をＳＡＥとして記録する。

【0452】

以下の理由での入院は、ＳＡＥとしてＣＲＦに記録しない。

【0453】

・病歴および手術歴ＣＲＦに記録している以前から存在する病状の診断的または選択的外科処置のための入院または長期入院
・試験に対する有効性の測定を許容するために必要とされる入院または長期入院
・試験の標的疾患の予定された治療のための入院または長期入院。

【0454】

ｈ．妊娠
試験薬物を受けている期間中、または最後の試験薬物投与後９０日以内に女性対象が妊娠した場合、妊娠報告ＣＲＦを完成させ、転帰の追跡を容易にするためにスポンサーに迅速に提出しなければならない。

【0455】

中絶は、偶発性、治療的または自然なものいずれであっても、常に重篤に分類し、ＳＡＥとして記録し、スポンサーに迅速に報告すべきである。同様に、試験薬物に曝露された女性対象から生まれた子供の先天性異常／出生時欠損はいずれも、ＳＡＥとして記録および報告するのがよい。

【0456】

ｉ．試験後有害事象
治験担当医は、対象が試験参加を終了または中止した後に生じたＳＡＥが先の試験薬物曝露に起因する場合はいずれも、医療モニター部門（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍｏｎｉｔｏｒ）に電話で迅速に通知すべきである。

【0457】

また、治験担当医は、試験に参加した女性対象がその後妊娠した子供に癌または先天性異常の発生があることを知った場合、医療モニター部門に通知しなければならない。