特許 5871957 アルファ−ケト複素環ならびに作製法および使用法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5871957

(24)【登録日】2016年1月22日

(45)【発行日】2016年3月1日

(54)【発明の名称】アルファ−ケト複素環ならびに作製法および使用法

(51)【国際特許分類】

   C07D 263/32 20060101AFI20160216BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20160216BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160216BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20160216BHJP

   C07D 271/10 20060101ALI20160216BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20160216BHJP

   A61K 31/421 20060101ALI20160216BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20160216BHJP

【ＦＩ】

   C07D263/32

   A61P29/00

   A61P43/00 111

   C07D413/04CSP

   C07D271/10

   A61K31/422

   A61K31/421

   A61K31/4245

【請求項の数】22

【全頁数】144

(21)【出願番号】特願2013-552663(P2013-552663)

(86)(22)【出願日】2012年2月3日

(65)【公表番号】特表2014-504648(P2014-504648A)

(43)【公表日】2014年2月24日

(86)【国際出願番号】US2012023718

(87)【国際公開番号】WO2012106569

(87)【国際公開日】20120809

【審査請求日】2015年1月20日

(31)【優先権主張番号】61/439,415

(32)【優先日】2011年2月4日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】501244222

【氏名又は名称】ザ スクリプス リサーチ インスティテュート

(74)【代理人】

【識別番号】100102978

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 初志

(74)【代理人】

【識別番号】100102118

【弁理士】

【氏名又は名称】春名 雅夫

(74)【代理人】

【識別番号】100160923

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 裕孝

(74)【代理人】

【識別番号】100119507

【弁理士】

【氏名又は名称】刑部 俊

(74)【代理人】

【識別番号】100142929

【弁理士】

【氏名又は名称】井上 隆一

(74)【代理人】

【識別番号】100148699

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 利光

(74)【代理人】

【識別番号】100128048

【弁理士】

【氏名又は名称】新見 浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100129506

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 智彦

(74)【代理人】

【識別番号】100114340

【弁理士】

【氏名又は名称】大関 雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100114889

【弁理士】

【氏名又は名称】五十嵐 義弘

(74)【代理人】

【識別番号】100121072

【弁理士】

【氏名又は名称】川本 和弥

(72)【発明者】

【氏名】ボージャー デール エル．

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／００５５７２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０３９１８６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００６−５１６０９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／１４０００５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５１７９３４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡＰＬＵＳ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

[この文献は図面を表示できません]

式中：
Ｒ^２は水素、ハロ、ハロアルキル、ニトリル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）_２、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールはＪで一置換または独立に多置換されていてもよく；
Ｘは（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンであり、ここでアルキレンの炭素原子の１個はＯ、ＮＲ'、またはＳで置き換えることができ；
ＹはＣＨまたはＮであり；
Ｒ^１はＨ、アリール、−Ｚ−アリール、ヘテロアリール、および−Ｚ−ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでＺはＣ_１〜６アルキレン、オキシ、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキレン、ｗが０、１または２である−Ｓ（Ｏ）_ｗ、−Ｓ（Ｏ）_ｗ−Ｃ_１〜６アルキレン、ＮＲ'、およびアルキレンＮＲ'から選択され、ここでアリールもしくはヘテロアリールはＪで一置換もしくは独立に多置換されていてもよく、またはさらにＪで一置換もしくは独立に多置換されていてもよい５〜７員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールと縮合していてもよく、あるいは両方でもよく：
^＊は、Ｓ絶対配置、Ｒ絶対配置、またはラセミ混合物を含むその任意の混合物でありうる、キラル炭素原子を示し；
ＪはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ'、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）_２、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ_２、ＯＮＯ_２、Ｎ_３、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｒ'、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ'）_２、ＳＲ'、ＳＯＲ'、ＳＯ_２Ｒ'、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ'）_２、ＳＯ_３Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｃ（Ｓ）Ｒ'、Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）_２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ'）_２、（ＣＨ_２）_０〜２Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、（ＣＨ_２）_０〜２Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）_２、Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）ＣＯＮ（Ｒ'）_２、Ｎ（Ｒ'）ＳＯ_２Ｒ'、Ｎ（Ｒ'）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ'）_２、Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｓ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）_２、Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ'）_２、Ｎ（ＣＯＲ'）ＣＯＲ'、Ｎ（ＯＲ'）Ｒ'、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ'）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ'）Ｒ'、およびＣ（＝ＮＯＲ'）Ｒ'からなる群より選択され；Ｒ'は各出現時に独立に水素、アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、アシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで任意のアルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル、またはＲ'はＪで独立に一置換または多置換されていてもよく；またはここで窒素原子もしくは隣接窒素原子に結合した２つのＲ'基は１つもしくは複数の窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成することができ、これはＪで一置換もしくは独立に多置換されていてもよく、ここでシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールは独立に選択されるシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールと縮合するかあるいはスピロであってもよく、そのいずれもＪで独立に一置換もしくは多置換されていてもよい。

【請求項2】

請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

[この文献は図面を表示できません]

式中：
Ｒ^２は水素、ハロ、ハロアルキル、ニトリル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）_２、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールはＪで一置換または独立に多置換されていてもよく；
Ｘは（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレンであり、ここでアルキレンの炭素原子の１個はＯ、ＮＲ'、またはＳで置き換えることができ；
ＹはＣＨまたはＮであり；
Ｒ^１はＨ、アリール、−Ｚ−アリール、ヘテロアリール、および−Ｚ−ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでＺはＣ_１〜６アルキレン、オキシ、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキレン、ｗが０、１または２である−Ｓ（Ｏ）_ｗ、−Ｓ（Ｏ）_ｗ−Ｃ_１〜６アルキレン、ＮＲ'、およびアルキレンＮＲ'から選択され、ここでアリールもしくはヘテロアリールはＪで一置換もしくは独立に多置換されていてもよく、またはさらにＪで一置換もしくは独立に多置換されていてもよい５〜７員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールと縮合していてもよく、あるいは両方でもよく：
^＊は、Ｓ絶対配置、Ｒ絶対配置、またはラセミ混合物を含むその任意の混合物でありうる、キラル炭素原子を示し；
ＪはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ'、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）_２、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ_２、ＯＮＯ_２、Ｎ_３、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｒ'、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ'）_２、ＳＲ'、ＳＯＲ'、ＳＯ_２Ｒ'、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ'）_２、ＳＯ_３Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｃ（Ｓ）Ｒ'、Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）_２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ'）_２、（ＣＨ_２）_０〜２Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、（ＣＨ_２）_０〜２Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）_２、Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）ＣＯＮ（Ｒ'）_２、Ｎ（Ｒ'）ＳＯ_２Ｒ'、Ｎ（Ｒ'）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ'）_２、Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｓ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）_２、Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ'）_２、Ｎ（ＣＯＲ'）ＣＯＲ'、Ｎ（ＯＲ'）Ｒ'、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ'）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ'）Ｒ'、およびＣ（＝ＮＯＲ'）Ｒ'からなる群より選択され；Ｒ'は各出現時に独立に水素、Ｃ_１〜６アルキル、アシル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアルキル、アシル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、フェニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択される１、２もしくは３つの置換基で置換されていてもよく、またはここで２つのＲ'基は、窒素原子もしくは２個の隣接窒素原子に結合している場合、１つもしくは複数の窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成することができ、これはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、アシル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、フェニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択される１、２もしくは３つの置換基で一置換もしくは独立に多置換されていてもよい。

【請求項3】

Ｒ^２がヘテロアリールである、請求項１または２記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^２が２−、３−、または４−ピリジルであり、ここでピリジルはＪで一置換または独立に多置換されていてもよく、かつ任意のピリジルは５〜７員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールと縮合していてもよく、そのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールのいずれも、さらにＪで一置換または独立に多置換されていてもよい、請求項１または２記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^２が、Ｊで一置換または独立に多置換されていてもよい２−ピリジルである、請求項１または２記載の化合物。

【請求項6】

２−ピリジルが無置換であるか、またはカルボン酸、アルコキシカルボニルもしくはカルボキサミド基で置換されている、請求項５記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^２が以下：

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここでＲ^３は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^４からなる群より選択され、ここでＲ^４はＨまたはＣ_１〜４アルキルであり、かつここで波線は結合点を示す、請求項５記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^２が以下：

[この文献は図面を表示できません]

からなる組より選択され、ここで波線は結合点を示す、請求項７記載の化合物。

【請求項9】

ＸがＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２である、請求項１または２記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^１がアリール、アラルキル、アリールオキシ、またはアラルコキシであり、そのアリール、アラルキル、アリールオキシ、またはアラルコキシはＪで一置換または独立に多置換されていてもよい、請求項１または２記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^１がフェニル、フェノキシ、またはベンジルオキシであり、そのいずれもＪで一置換または独立に多置換されていてもよい、請求項１０記載の化合物。

【請求項12】

キラル中心がＳ絶対配置のものである、請求項１または２記載の化合物。

【請求項13】

下記の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２記載の化合物：

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。

【請求項14】

請求項１または２記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。

【請求項15】

経口投与のために適合させた、請求項１４記載の組成物。

【請求項16】

請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物を含む、疼痛の処置、睡眠障害の処置、または両方のための薬学的組成物。

【請求項17】

請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の有効な量を含む、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）を阻害するための薬学的組成物。

【請求項18】

請求項１または２記載の化合物の有効量を含む、疼痛または睡眠障害に苦しむ患者において、疼痛を処置するかまたは睡眠障害を処理するための薬学的組成物であって、化合物または組成物が該患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度および期間で投与されるように用いられる、薬学的組成物。

【請求項19】

第二の医薬をさらに含む、請求項１８記載の薬学的組成物。

【請求項20】

第二の医薬が、オピエート鎮痛剤、非オピエート鎮痛剤、カンナビノイド、抗炎症剤、ＣＯＸ−２阻害剤、催眠剤、または解熱剤を含む、請求項１９記載の薬学的組成物。

【請求項21】

化合物または組成物が経口投与されるように用いられる、請求項１８記載の薬学的組成物。

【請求項22】

化合物または組成物の単一用量の投与が疼痛の持続的改善をもたらす、請求項１８記載の薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、2011年2月4日提出の「ALPHA-KETOHETEROCYCLES HAVING ANALGESIC ACTIVITY」なる表題の、米国特許出願第61/439,415号の優先権の恩典を主張し、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。

【0002】

政府助成の陳述
本発明は、米国立衛生研究所によって授与された助成金番号DA015648号の下で政府支援により行った。米国政府は本発明において一定の権利を有する。

【背景技術】

【0003】

背景
脂肪酸アミド加水分解酵素（FAAH）は、以下のアナンダミド（1a）およびオレアミド（1b）を含む、いくつかの内在性脂質アミドの異化調節因子として役立つ。本酵素の分布は、上記のようなシグナル伝達脂肪酸アミドをそれらの作用部位で加水分解および調節する際の本酵素の役割と一致している。これはセリン加水分解酵素のアミダーゼシグニチャーファミリーのメンバーであり、このファミリーにはいくつかの原核生物酵素があるが、本酵素は、このファミリーの異常なSer-Ser-Lys触媒三連構造を有するとして唯一詳細に特徴付けられた哺乳動物酵素である。
脂肪酸アミド加水分解酵素（FAAH）の基質：

[この文献は図面を表示できません]

【0004】

例えば、疼痛炎症、または睡眠障害の処置のためにFAAHを阻害することは治療的可能性を有するため、本酵素の選択的阻害剤の開発に対する興味が増大している。本酵素の最初の特徴付けに続く初期の研究から、内在性睡眠誘導分子の2-オクチルα-ブロモアセトアセテートが有効なFAAH阻害剤であることが発見され、求電子ケトンを有する一連の非選択的可逆的阻害剤が開示された。その後の研究により、より大きい治療的可能性を有する阻害剤開発の機会を提供する、2つの主な阻害剤クラスが規定された。1つのクラスは、FAAH活性部位のセリンを不可逆的にアシル化し、抗不安活性を示すこと、および抗侵害受容効果を生じることが明らかにされている、反応性アリールカルバメートおよび尿素である。第二のクラスは、活性部位のセリンとの可逆的ヘミケタール形成によりFAAHと結合する、α-ケト複素環系阻害剤である。

【0005】

本明細書における特定の発明者らによる米国特許第7,662,971号において開示および特許請求されている、化合物2（OL-135）：

[この文献は図面を表示できません]

は、鎮痛を誘導し、内在性アナンダミドレベルを高めるFAAH阻害剤である。これは、テールフリックアッセイ、熱板アッセイ、侵害化学疼痛（第一相および第二相）のホルマリン試験、末梢疼痛の軽度熱損傷（MTI）モデル、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮（SNL）および慢性絞扼傷（CCI）モデル、ならびにそう痒症の炎症モデルを含む一連の前臨床動物モデルにおいて、抗侵害受容および抗炎症活性を良好な有効性で示す。

【0006】

しかしながら、適切な特徴を有するFAAH阻害剤によって満たされうると考えられる、改善された抗侵害受容化合物に対する必要性が存在する。

【発明の概要】

【0007】

概要
本発明は、様々な態様において、脂肪酸アミド加水分解酵素（FAAH）の酵素活性を阻害する化合物、化合物の調製法、および疼痛を患っている患者が経験する疼痛の改善、または患者による睡眠障害の処置などにおける、医薬上の目的のための化合物の使用法を目的とする。様々な態様において、本発明の化合物は、有効用量で、強力な鎮痛化合物であり、経口的に活性で、したがって損傷または疾患に起因する疼痛の管理のために有用であることが判明している。本発明の化合物は、睡眠を誘導するため、または睡眠障害の処置のためにも用いることができる。

【0008】

様々な態様において、本発明は、一般式（I）の化合物：

[この文献は図面を表示できません]

およびその合成法を提供し、式中、変量は本明細書に記載のとおりである。

【0009】

様々な態様において、化合物の有効量を患者に投与することを含む、処置法を提供し、ここで化合物はFAAHの酵素活性を阻害することができ、これはアナンダミドなどの疼痛を改善する天然脂肪酸アミドの組織レベルを高めると考えられる。
[本発明1001]
式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

[この文献は図面を表示できません]

式中：
R²は水素、ハロ、ハロアルキル、ニトリル、C(O)OR'、C(O)N(R')₂、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールはJで一置換または独立に多置換されていてもよく；
Xは(C1〜C2)アルキレンであり、ここでアルキレンの炭素原子の1個はO、NR'、またはSで置き換えることができ；
YはCHまたはNであり；
R¹はH、アリール、-Z-アリール、ヘテロアリール、および-Z-ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでZはC_1〜6アルキレン、オキシ、-O-C_1〜6アルキレン、wが0、1または2である-S(O)_w、-S(O)_w-C_1〜6アルキレン、NR'、およびアルキレンNR'から選択され、ここでアリールもしくはヘテロアリールはJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよく、またはさらにJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよい5〜7員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールと縮合していてもよく、あるいは両方でもよく：
^*は、S絶対配置、R絶対配置、またはラセミ混合物を含むその任意の混合物でありうる、キラル炭素原子を示し；
JはF、Cl、Br、I、OR'、OC(O)N(R')₂、CN、NO、NO₂、ONO₂、N₃、CF₃、OCF₃、R'、O、S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R')₂、SR'、SOR'、SO₂R'、SO₂N(R')₂、SO₃R'、C(O)R'、C(O)C(O)R'、C(O)CH₂C(O)R'、C(S)R'、C(O)OR'、OC(O)R'、C(O)N(R')₂、OC(O)N(R')₂、C(S)N(R')₂、(CH₂)_0〜2N(R')C(O)R'、(CH₂)_0〜2N(R')N(R')₂、N(R')N(R')C(O)R'、N(R')N(R')C(O)OR'、N(R')N(R')CON(R')₂、N(R')SO₂R'、N(R')SO₂N(R')₂、N(R')C(O)OR'、N(R')C(O)R'、N(R')C(S)R'、N(R')C(O)N(R')₂、N(R')C(S)N(R')₂、N(COR')COR'、N(OR')R'、C(=NH)N(R')₂、C(O)N(OR')R'、およびC(=NOR')R'からなる群より選択され；R'は各出現時に独立に水素、アルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで任意のアルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル、またはR'はJで独立に一置換または多置換されていてもよく；またはここで窒素原子もしくは隣接窒素原子に結合した2つのR'基は1つもしくは複数の窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成することができ、これはJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよく、ここでシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールは独立に選択されるシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールと縮合するかあるいはスピロであってもよく、そのいずれもJで独立に一置換もしくは多置換されていてもよい。
[本発明1002]
本発明1001の式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

[この文献は図面を表示できません]

式中：
R²は水素、ハロ、ハロアルキル、ニトリル、C(O)OR'、C(O)N(R')₂、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールはJで一置換または独立に多置換されていてもよく；
Xは(C1〜C2)アルキレンであり、ここでアルキレンの炭素原子の1個はO、NR'、またはSで置き換えることができ；
YはCHまたはNであり；
R¹はH、アリール、-Z-アリール、ヘテロアリール、および-Z-ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでZはC_1〜6アルキレン、オキシ、-O-C_1〜6アルキレン、wが0、1または2である-S(O)_w、-S(O)_w-C_1〜6アルキレン、NR'、およびアルキレンNR'から選択され、ここでアリールもしくはヘテロアリールはJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよく、またはさらにJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよい5〜7員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールと縮合していてもよく、あるいは両方でもよく：
^*は、S絶対配置、R絶対配置、またはラセミ混合物を含むその任意の混合物でありうる、キラル炭素原子を示し；
JはF、Cl、Br、I、OR'、OC(O)N(R')₂、CN、NO、NO₂、ONO₂、N₃、CF₃、OCF₃、R'、O、S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R')₂、SR'、SOR'、SO₂R'、SO₂N(R')₂、SO₃R'、C(O)R'、C(O)C(O)R'、C(O)CH₂C(O)R'、C(S)R'、C(O)OR'、OC(O)R'、C(O)N(R')₂、OC(O)N(R')₂、C(S)N(R')₂、(CH₂)_0〜2N(R')C(O)R'、(CH₂)_0〜2N(R')N(R')₂、N(R')N(R')C(O)R'、N(R')N(R')C(O)OR'、N(R')N(R')CON(R')₂、N(R')SO₂R'、N(R')SO₂N(R')₂、N(R')C(O)OR'、N(R')C(O)R'、N(R')C(S)R'、N(R')C(O)N(R')₂、N(R')C(S)N(R')₂、N(COR')COR'、N(OR')R'、C(=NH)N(R')₂、C(O)N(OR')R'、およびC(=NOR')R'からなる群より選択され；R'は各出現時に独立に水素、C_1〜6アルキル、アシル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜6アルケニル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアルキル、アシル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、フェニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択される1、2もしくは3つの置換基で置換されていてもよく、またはここで2つのR'基は、窒素原子もしくは2個の隣接窒素原子に結合している場合、1つもしくは複数の窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成することができ、これはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C_1〜6アルキル、アシル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜6アルケニル、フェニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択される1、2もしくは3つの置換基で一置換もしくは独立に多置換されていてもよい。
[本発明1003]
R²がヘテロアリールである、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
R²が2-、3-、または4-ピリジルであり、ここでピリジルはJで一置換または独立に多置換されていてもよく、かつ任意のピリジルは5〜7員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールと縮合していてもよく、そのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールのいずれも、さらにJで一置換または独立に多置換されていてもよい、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1005]
R²が、Jで一置換または独立に多置換されていてもよい2-ピリジルである、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1006]
2-ピリジルが無置換であるか、またはカルボン酸、アルコキシカルボニルもしくはカルボキサミド基で置換されている、本発明1005の化合物。
[本発明1007]
R²が以下：

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここでR³は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、および-C(O)O-R⁴からなる群より選択され、ここでR⁴はHまたはC_1〜4アルキルであり、かつここで波線は結合点を示す、本発明1005の化合物。
[本発明1008]
R²が以下：

[この文献は図面を表示できません]

からなる組より選択され、ここで波線は結合点を示す、本発明1007の化合物。
[本発明1009]
XがCH₂またはCH₂CH₂である、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1010]
R¹がアリール、アラルキル、アリールオキシ、またはアラルコキシであり、そのアリール、アラルキル、アリールオキシ、またはアラルコキシはJで一置換または独立に多置換されていてもよい、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1011]
R¹がフェニル、フェノキシ、またはベンジルオキシであり、そのいずれもJで一置換または独立に多置換されていてもよい、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
キラル中心がS絶対配置のものである、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1013]
下記の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩である、本発明1001または1002の化合物：

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。
[本発明1014]
治療的に達成可能な濃度で脂肪酸アミド加水分解酵素（FAAH）の生物活性を阻害する、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1015]
本発明1001または1002の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
[本発明1016]
経口投与のために適合させた、本発明1015の組成物。
[本発明1017]
疼痛の処置、睡眠障害の処置、または両方のための、本発明1001または1002の化合物の使用。
[本発明1018]
FAAHを阻害する方法であって、FAAHを本発明1001または1002の化合物の有効な量または濃度と接触させる段階を含む、方法。
[本発明1019]
接触させる段階がインビトロまたはインビボで起こる、本発明1018の方法。
[本発明1020]
疼痛または睡眠障害に苦しむ患者において、疼痛を処置するかまたは睡眠障害を処理する方法であって、該患者に、本発明1001または1002の化合物の有効量を、該患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度および期間で投与する段階を含む、方法。
[本発明1021]
第二の医薬の投与をさらに含む、本発明1020の方法。
[本発明1022]
第二の医薬が、オピエート鎮痛剤、非オピエート鎮痛剤、カンナビノイド、抗炎症剤、COX-2阻害剤、催眠剤、または解熱剤を含む、本発明1021の方法。
[本発明1023]
化合物または組成物を経口投与する、本発明1020の方法。
[本発明1024]
化合物または組成物の単一用量の投与が疼痛の持続的改善をもたらす、本発明1020の方法。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】化合物21のX線結晶構造を示す。この鏡像異性体はFAAHの、より強力な阻害剤であることが示された。

【図2】以下を示す。A：FAAHの結合ポケットにおける化合物12の像およびその相互作用。B：テトラヒドロナフタレン内のキラル中心の拡大像を示す。1.5σの等高線の電子密度を白色メッシュで示す。

【図3】FAAH-12複合体のFAAH-2複合体との重ね合わせの2つの像を示す⁷⁶。Phe192およびMet495残基の再配列を示す。

【図4】化合物12のラインウィーバー−バーク分析であり、FAAHの可逆的、競合的阻害を示す。

【図5】インビボでの阻害剤処置後の、脳および肝臓脂質レベルに対するFAAH阻害剤の効果についての最初のスクリーンを示す；1群あたりのn＝1。

【図6】経口投与および腹腔内投与後の脳脂質アミドレベルを示す。

【図7A】12の経口投与後の脳脂質アミドレベルに対する用量（処置の1時間後に分析実施）依存的影響を示す。

【図7B】12の経口投与後の脳脂質アミドレベルに対する用量（処置の1時間後に分析実施）依存的影響を示す。

【図7C】12の経口投与後の脳脂質アミドレベルに対する時間（50mg/kgの12）依存的影響を示す。

【図7D】12の経口投与後の脳脂質アミドレベルに対する時間（50mg/kgの12）依存的影響を示す。

【図7E】化合物2、41、および12の構造。

【図8】14、2およびモルヒネのi.v.投与後のテールフリックアッセイ（52℃）における抗侵害受容を示す。

【図9】12によるFAAH阻害が、神経障害性疼痛を最大9時間まで有意に減弱させたことを示す。（A）雄C57BL/6マウスを坐骨神経の慢性絞扼傷（CCI）に供し、10日後に機械誘発性異痛について、フォンフライフィラメントで測定して試験した。（B）アセトン誘導性冷感異痛。阻害剤12（50mg/kg、p.o.）は、CCI誘導性の機械誘発性異痛、ならびにCCI手術と同側の足の冷感異痛を有意に減弱させたが、CCI手術と反対側の足では効果がなかった。丸、媒体処置；三角、12処置；白記号、対照足；黒記号、CCI足。データは平均±SEMで表した。（n＝9〜10）。媒体に対して^*P＜0.05、^**P＜0.01。

【発明を実施するための形態】

【0011】

詳細な説明
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられる単数形「一つ（a）」、「一つ（an）」、および「その（the）」は、文脈が明らかにそうではないと示さないかぎり、複数の指示物を含む。

【0012】

本明細書において用いられる「約」なる用語は、数値または範囲に言及する場合、値または範囲において、例えば、規定する値または規定する範囲の限界の10％以内、または5％以内の程度の可変性を許容する。

【0013】

すべてのパーセント組成は、特に記載がないかぎり、重量パーセンテージで示す。

【0014】

ポリマーのすべての平均分子量は、特に記載がないかぎり、重量平均分子量である。

【0015】

本明細書において用いられる「個人」（治療の対象におけるように）または「患者」とは、哺乳動物および非哺乳動物の両方を意味する。哺乳動物には、例えば、ヒト；非ヒト霊長類、例えば、類人猿およびサル；ならびに非霊長類、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、およびヤギが含まれる。非哺乳動物には、例えば、魚および鳥が含まれる。

【0016】

「疾患」または「障害」または「状態不良」なる用語は交換可能に用いられ、脂肪酸アミド加水分解酵素（FAAH）が、疾患もしくは状態不良またはその症状に関与する生化学的メカニズムにおいて、FAAHに作用することによって治療的に有益な効果が達成されうるような役割を果たす疾患または状態を指すために用いられる。FAAHに「作用すること」、またはFAAHを「調節すること」は、FAAHに結合すること、および/またはFAAHの生物活性を阻害すること、および/またはインビボでFAAHの生物活性をアロステリックに調整することを含みうる。例えば、状態不良には、疼痛の原因が損傷、疾患、神経学的病理などのいずれであろうと、それにかかわらず、疼痛、すなわち患者による有痛刺激の知覚が含まれうる。

【0017】

本発明の化合物は、患者による疼痛の知覚を妨害する、侵害受容、すなわち鎮痛医薬特性を有する。そのような生物活性を有する化合物を、本明細書において「鎮痛剤」、すなわち鎮痛化合物と呼ぶ。本発明の化合物は、単独で投与したときに鎮痛生物活性を有しうる。これらは、オピエートまたはカンナビノイドなどの第二の鎮痛化合物と組み合わせて投与する必要はないが、それら自体で患者に対して直接鎮痛効果を発揮しうる。同様に、本発明の化合物は、睡眠を誘導するため、または睡眠障害の処置のために、任意の他の化合物を患者に投与する必要なく、単独で用いることができる。

【0018】

標準の鎮痛剤または睡眠誘導化合物、例えば、モルヒネの活性持続時間は、ほとんどの用量でほとんどの患者に対して数時間程度であり、本発明の化合物の有効量を投与した後の生物活性の持続時間がそれよりも長い場合、鎮痛剤または睡眠誘導化合物は「持続性」の特性を有すると言われる。本発明の特定の化合物は、患者に投与、例えば、経口投与した場合、持続性の生物活性を有しうる。本発明の他の化合物は、患者に投与した場合に、通常または典型的持続時間、すなわち数時間の鎮痛生物活性を示しうる。

【0019】

「有効量」なる表現は、疼痛およびその知覚などの障害を患っている個人への治療を記載するために用いる場合、患者による疼痛の知覚を阻害、阻止、または妨害するのに有効な、本発明の化合物の量または濃度を意味し、ここでそのような阻害または他の作用は鎮痛などの有益な治療効果を生じるのに十分な程度まで起こる。

【0020】

用語が本明細書において用いられる場合、「治療的に達成可能な濃度」とは、約1グラム未満の化合物の1回用量または反復用量での経口または非経口投与により、すなわち、薬品化学において典型的であるような量の経口剤形または注射用剤形を用いて得ることができる、生きている患者の組織における本発明の化合物の濃度を意味する。

【0021】

用語が本明細書において用いられる場合、「実質的に」とは、完全に、またはほとんど完全に、を意味し；例えば、ある成分を「実質的に含まない」組成物は、成分をまったく含まないか、もしくは組成物の任意の関連する機能特性が痕跡量の存在によって影響されないような痕跡量を含み、または化合物が「実質的に純粋」であるとは、無視できる極微量の不純物しか存在しないことである。

【0022】

本明細書における意味の範囲内の「処置すること」または「処置」は、ヒトまたは非ヒトの患者における障害または疾患または損傷または神経学的障害に関連する疼痛症状の軽減を意味する。疼痛の知覚の休止または低減は、疼痛の根元的原因、例えば、創傷がまだ存在する場合であっても、有益な治療効果である。

【0023】

「化学的に可能な」とは、有機構造の一般に理解されている規則が破られない結合配列または化合物を意味し；例えば、特定の場合に、天然には存在しない五価の炭素原子を含む、特許請求の範囲の定義の範囲内の構造は、特許請求の範囲内ではないことが理解されるであろう。本明細書において開示する構造は、それらの態様のすべてにおいて、「化学的に可能な」構造のみを含むことが意図され、例えば、可変性の原子または基と共に示す構造において、化学的に可能ではない任意の列挙した構造は、本明細書において開示する、または特許請求することが意図されない。

【0024】

置換基が指定の同一性の原子、「または結合」であると指定される場合、立体配座は置換基が「結合」である場合には指定の置換基に直に隣接している基は化学的に可能な結合配座で互いに直接連結されているとされる。

【0025】

特定の立体化学または異性体型が具体的に示されないかぎり、構造のすべてのキラル型、ジアステレオマー型、ラセミ型が意図される。本発明において用いられる化合物は、記載から明らかなとおり、任意またはすべての不斉原子で濃縮または分割された光学異性体を、任意の濃縮度で含みうる。ラセミおよびジアステレオマー混合物の両方、ならびに個々の光学異性体は、それらの鏡像異性体またはジアステレオマーの相手を実質的に含まないように、単離または合成することができ、これらはすべて本発明の範囲内である。

【0026】

天然の原子の天然同位体分布とは異なる、分子中の1つまたは複数の原子の同位体型の包含は、分子の「同位体標識型」と呼ぶ。原子の特定の同位体型が示されないかぎり、原子のすべての同位体型が任意の分子の組成に選択肢として含まれる。

【0027】

一般に、「置換された」とは、その中に含まれる水素原子への1つまたは複数の結合が、ハロゲン（すなわち、F、Cl、Br、およびI）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ(カルボニル)基、カルボン酸、カルボン酸塩、およびカルボン酸エステルを含むカルボキシル基などの基における酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホンアミド基などの基における硫黄原子；アミン、ヒドロキシルアミン、ニトリル、ニトロ基、N-オキシド、ヒドラジド、アジド、およびエナミンなどの基における窒素原子；ならびに様々な他の基における他のヘテロ原子などであるが、それらに限定されるわけではない、水素ではない原子への1つまたは複数の結合によって置き換えられている、本明細書において定義する有機基を意味する。置換された炭素（または他の）原子に結合されうる置換基の非限定例には、F、Cl、Br、I、OR'、OC(O)N(R')₂、CN、NO、NO₂、ONO₂、N₃（アジド）、CF₃、OCF₃、R'、O（オキソ）、S（チオノ）、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R')₂、SR'、SOR'、SO₂R'、SO₂N(R')₂、SO₃R'、C(O)R'、C(O)C(O)R'、C(O)CH₂C(O)R'、C(S)R'、C(O)OR'、OC(O)R'、C(O)N(R')₂、OC(O)N(R')₂、C(S)N(R')₂、(CH₂)_0-2N(R')C(O)R'、(CH₂)_0-2N(R')N(R')₂、N(R')N(R')C(O)R'、N(R')N(R')C(O)OR'、N(R')N(R')CON(R')₂、N(R')SO₂R'、N(R')SO₂N(R')₂、N(R')C(O)OR'、N(R')C(O)R'、N(R')C(S)R'、N(R')C(O)N(R')₂、N(R')C(S)N(R')₂、N(COR')COR'、N(OR')R'、C(=NH)N(R')₂、C(O)N(OR')R'、またはC(=NOR')R'が含まれ、ここでR'は水素または炭素を基礎とする部分でありえ、かつここで炭素を基礎とする部分はそれ自体がさらに置換されていてもよい。例えば、R'は水素、アルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであってもよく、ここで任意のアルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル、またはR'はJで独立に一置換または多置換されていてもよく；またはここで窒素原子もしくは隣接窒素原子に結合した2つのR'基は1つもしくは複数の窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成することができ、これはJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよい。

【0028】

置換基が、例えば、FまたはClなどの、一価である場合、これは一重結合によって置換している原子に結合されている。置換基が、二価であるOなどの、一価よりも多価である場合、これは複数の結合によって置換している原子に結合されえ、すなわち、二価置換基は二重結合によって結合され；例えば、Oで置換されたCはカルボニル基、C=Oを形成し、これは「CO」、「C(O)」、または「C(=O)」と書くこともでき、ここでCおよびOは二重結合している。炭素原子が二重結合酸素（=O）基で置換されている場合、酸素置換基は「オキソ」基と呼ぶ。NRなどの二価置換基が炭素原子に二重結合している場合、得られるC(=NR)基は「イミノ」基と呼ぶ。Sなどの二価置換基が炭素原子に二重結合している場合、得られるC(=S)基は「チオカルボニル」基と呼ぶ。

【0029】

または、O、S、C(O)、S(O)、またはS(O)₂などの二価置換基は2つの一重結合によって2つの異なる炭素原子に連結されうる。例えば、二価置換基であるOは、2つの隣接炭素原子のそれぞれに結合してエポキシド基を提供することができ、またはOは、隣接もしくは非隣接炭素原子の間で「オキシ」基と呼ぶ架橋エーテル基を形成する、例えば、シクロヘキシル基の1,4-炭素を架橋して[2.2.1]-オキサビシクロ系を形成することができる。さらに、任意の置換基を炭素または他の原子に、(CH₂)_nまたは(CR'₂)_nなどのリンカーによって結合することもでき、ここでnは1、2、3、またはそれ以上であり、かつ各R'は独立に選択される。

【0030】

C(O)およびS(O)₂基は、炭素原子ではなく、窒素または酸素などの1つまたは2つのヘテロ原子に結合することもできる。例えば、C(O)基が1つの炭素および1つの窒素原子に結合している場合、得られる基は「アミド」または「カルボキサミド」と呼ぶ。C(O)基が2つの窒素原子に結合している場合、官能基は「尿素」と呼ぶ。C(O)が1つの酸素および1つの窒素原子に結合している場合、得られる基は「カルバメート」または「ウレタン」と呼ぶ。S(O)₂基が1つの炭素および1つの窒素原子に結合している場合、得られる単位は「スルホンアミド」と呼ぶ。S(O)₂基が2つの窒素原子に結合している場合、得られる単位は「スルファメート」と呼ぶ。

【0031】

置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル基ならびに他の置換された基には、水素原子への1つまたは複数の結合が、炭素原子への、またはカルボニル（オキソ）、カルボキシル、エステル、アミド、イミド、ウレタン、および尿素基における酸素；ならびにイミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジン、およびニトリルにおける窒素などであるが、それらに限定されるわけではない、ヘテロ原子への二重または三重結合を含む1つまたは複数の結合によって置き換えられている基も含まれる。

【0032】

置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基などの置換された環基には、水素原子への結合が炭素原子への結合で置き換えられている環および縮合環系も含まれる。したがって、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基を、本明細書において定義するアルキル、アルケニル、およびアルキニル基で置換することもできる。

【0033】

用語が本明細書において用いられる場合の「環系」とは、1、2、3またはそれ以上の環を含む部分を意味し、これらは非環基もしくは他の環系、または両方で置換されていてもよく、これらは完全飽和、部分不飽和、完全不飽和、または芳香族でありえ、かつ環系が複数の環を含む場合、環は縮合、架橋、またはスピロ環状でありうる。「スピロ環状」とは、当技術分野において周知のとおり、2つの環が1つの四面体型炭素原子で縮合している構造群を意味する。

【0034】

1つまたは複数の置換基を含む本明細書に記載の任意の基に関して、当然のことながら、そのような基は立体的に実行不可能および/または合成的に不可能である任意の置換または置換パターンを含まないことが理解される。加えて、この開示する内容の化合物は、これらの化合物の置換から生じるすべての立体化学的異性体を含む。

【0035】

本明細書に記載の化合物内の選択された置換基は、反復度（recursive degree）で存在する。この文脈において、「反復置換基」とは、置換基がそれ自体の、またはそれ自体が最初の置換基を挙げる別の置換基の、別の例を挙げうることを意味する。そのような置換基の反復性のために、理論上は、多数が任意の所与の特許請求の範囲に存在しうる。薬品化学および有機化学分野の当業者であれば、そのような置換基の総数は所期の化合物の所望の性質によって合理的に制限されることを理解する。そのような性質には、例として、分子量、溶解性またはlogPなどの物理的性質、所期の標的に対する活性などの適用性、および合成の容易さなどの実用性が含まれるが、それらに限定されるわけではない。

【0036】

反復置換基は、開示する内容の所期の局面である。薬品化学および有機化学分野の当業者であれば、そのような置換基の汎用性を理解する。反復置換基が開示する内容の特許請求の範囲に存在する程度まで、前述のとおりに総数を決定すべきである。

【0037】

アルキル基には、1から約20個の炭素原子、典型的には1から12個の炭素、または、いくつかの態様において、1から8個の炭素原子を有する、直鎖および分枝アルキル基およびシクロアルキル基が含まれる。直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n- ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、およびn-オクチル基などの1から8個の炭素原子を有するものが含まれる。分枝アルキル基の例には、イソプロピル、イソ-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および2,2-ジメチルプロピル基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本明細書において用いられる「アルキル」なる用語は、n-アルキル、イソアルキル、およびアンテイソアルキル基ならびにアルキルの他の分枝鎖型を含む。代表的な置換アルキル基は、上に挙げた任意の基、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基で1回または複数回置換されうる。

【0038】

シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基などであるが、それらに限定されるわけではない、環状アルキル基である。いくつかの態様において、シクロアルキル基は3から約8〜12個の環構成員を有しうるが、他の態様において、環炭素原子の数は3〜4、5、6、または7個の範囲である。シクロアルキル基には、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニル、およびカレニル基などであるが、それらに限定されるわけではない、多環式シクロアルキル基、ならびにデカリニルなどであるが、それらに限定されるわけではない、縮合環がさらに含まれる。シクロアルキル基には、上で定義した直鎖または分枝鎖アルキル基で置換されている環も含まれる。代表的な置換シクロアルキル基は、2,2-、2,3-、2,4- 2,5-もしくは2,6-二置換シクロヘキシル基または一、二もしくは三置換ノルボルニルもしくはシクロヘプチル基などであるが、それらに限定されるわけではない、一置換または複数置換されていてもよく、これらは、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基で置換されうる。「シクロアルケニル」なる用語は単独または組み合わせで環状アルケニル基を意味する。

【0039】

「炭素環式」、「カルボシクリル」、および「炭素環」なる用語は、シクロアルキル基またはアリール基などの、環の原子が炭素である環構造を意味する。いくつかの態様において、炭素環は3〜8個の環構成員を有するが、他の態様において、環炭素原子の数は4、5、6、または7個である。そうではないことが具体的に示されていないかぎり、炭素環はN-1もの数の置換基で置換されえ、ここでNは、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アリール、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基、または上に挙げた他の基を有する炭素環のサイズである。炭素環はシクロアルキル環、シクロアルケニル環、またはアリール環でありうる。カルボシクリルは単環式または多環式でありえ、多環式の場合には各環は独立にシクロアルキル環、シクロアルケニル環、またはアリール環でありうる。

【0040】

(シクロアルキル)アルキル基はシクロアルキルアルキルとも表示され、アルキル基の水素または炭素結合が上で定義したシクロアルキル基への結合で置き換えられている、上で定義したアルキル基である。

【0041】

アルケニル基には、2個の炭素原子の間に少なくとも1つの二重結合が存在すること以外は、上で定義した直鎖および分枝鎖ならびに環状アルキル基が含まれる。したがって、アルケニル基は2から約20個の炭素原子、典型的には2から12個の炭素、または、いくつかの態様において、2から8個の炭素原子を有する。例には、特にビニル、-CH=CH(CH₃)、-CH=C(CH₃)₂、-C(CH₃)=CH₂、-C(CH₃)=CH(CH₃)、-C(CH₂CH₃)=CH₂、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。

【0042】

シクロアルケニル基には、2個の炭素の間に少なくとも1つの二重結合を有するシクロアルキルが含まれる。したがって、例えば、シクロアルケニル基にはシクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキサジエニル基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。シクロアルケニル基は、3から約8〜12個の環構成員を有しうるが、他の態様において、環炭素原子の数は3〜5、6、または7個の範囲である。シクロアルキル基には、それらが環内に少なくとも1つの二重結合を含むことを条件として、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニル、およびカレニル基などであるが、それらに限定されるわけではない、多環式シクロアルキル基、ならびにデカリニルなどであるが、それらに限定されるわけではない、縮合環がさらに含まれる。シクロアルケニル基には、上で定義した直鎖または分枝鎖アルキル基で置換されている環も含まれる。

【0043】

(シクロアルケニル)アルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上で定義したシクロアルケニル基への結合で置き換えられている、上で定義したアルキル基である。

【0044】

アルキニル基には、2個の炭素原子の間に少なくとも1つの三重結合が存在すること以外は、直鎖および分枝鎖アルキル基が含まれる。したがって、アルキニル基は2から約20個の炭素原子、典型的には2から12個の炭素、または、いくつかの態様において、2から8個の炭素原子を有する。例には、特に-C≡CH、-C≡C(CH₃)、-C≡C(CH₂CH₃)、-CH₂C≡CH、-CH₂C≡C(CH₃)、および-CH₂C≡C(CH₂CH₃)が含まれるが、それらに限定されるわけではない。

【0045】

「ヘテロアルキル」なる用語はそれ自体で、または別の用語との組み合わせで、特に記載がないかぎり、規定の数の炭素原子ならびにO、N、およびSからなる群より選択される1または2個のヘテロ原子からなり、窒素および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、かつ窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい、安定な直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残部とそれが連結している断片との間を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置にあってもよく、同様にヘテロアルキル基の最も遠位の炭素原子に連結していてもよい。例には、-O-CH₂-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂CH₂-OH、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂CH₂-S(=O)-CH₃、および-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃が含まれる。例えば、-CH₂-NH-OCH₃、または-CH₂-CH₂-S-S-CH₃などの、2個までのヘテロ原子は連続であってもよい。

【0046】

「シクロヘテロアルキル」環は、少なくとも1つのヘテロ原子を含むシクロアルキル環である。シクロヘテロアルキル環は、以下に記載の「ヘテロシクリル」と呼ぶこともできる。

【0047】

「ヘテロアルケニル」なる用語はそれ自体で、または別の用語との組み合わせで、特に記載がないかぎり、規定の数の炭素原子ならびにO、N、およびSからなる群より選択される1または2個のヘテロ原子からなり、窒素および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、かつ窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい、安定な直鎖または分枝鎖一不飽和または二不飽和炭化水素基を意味する。2個までのヘテロ原子は連続で配置されていてもよい。例には-CH=CH-O-CH₃、-CH=CH-CH₂-OH、-CH₂-CH=N-OCH₃、-CH=CH-N(CH₃)-CH₃、-CH₂-CH=CH-CH₂-SH、および-CH=CH-O-CH₂CH₂-O-CH₃が含まれる。

【0048】

アリール基は、環にヘテロ原子を含まない、環状芳香族炭化水素である。したがって、アリール基には、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニレニル、アントラセニル、およびナフチル基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、アリール基は基の環部分に約6から約14個の炭素を含む。アリール基は、上で定義したとおり、無置換でも置換されていてもよい。2-、3-、4-、5-、もしくは6-置換フェニルまたは2〜8置換ナフチル基などであるが、それらに限定されるわけではない、代表的な置換アリール基は、一置換または複数回置換されえ、これらは上に挙げたものなどの炭素または非炭素基で置換されうる。

【0049】

アラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上で定義したアリール基への結合で置き換えられている、上で定義したアルキル基である。代表的なアラルキル基には、ベンジルおよびフェニルエチル基ならびに4-エチル-インダニルなどの縮合(シクロアルキルアリール)アルキル基が含まれる。アラルケニル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上で定義したアリール基への結合で置き換えられている、上で定義したアルケニル基である。

【0050】

ヘテロシクリル基または「ヘテロシクリル」なる用語は、3個以上の環構成員を含む芳香環および非芳香環を含み、環構成員のうち1つまたは複数はN、O、およびSなどであるが、それらに限定されるわけではない、ヘテロ原子である。したがって、ヘテロシクリルはシクロヘテロアルキル、もしくはヘテロアリール、または多環式の場合にはその任意の組み合わせでありうる。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は3から約20個の環構成員を含むが、他のそのような基は3から約15個の環構成員を有する。C₂-ヘテロシクリルと呼ぶヘテロシクリル基は、2個の炭素原子および3個のヘテロ原子を有する5員環、2個の炭素原子および4個のヘテロ原子を有する6員環などでありうる。同様に、C₄-ヘテロシクリルは、1個のヘテロ原子を有する5員環、2個のヘテロ原子を有する6員環などでありうる。炭素原子の数プラスヘテロ原子の数は合計して環原子の総数に等しくなる。ヘテロシクリル環は1つまたは複数の二重結合も含みうる。ヘテロアリール環はヘテロシクリル基の一態様である。「ヘテロシクリル基」なる語句は、縮合芳香族および非芳香族基を含むものを含む縮合環種を含む。例えば、ジオキソラニル環およびベンズジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）はいずれも本明細書における意味内のヘテロシクリル基である。この語句は、キヌクリジルなどであるが、それに限定されるわけではない、ヘテロ原子を含む多環式環系も含む。ヘテロシクリル基は無置換でもよく、または前述のとおりに置換されていてもよい。ヘテロシクリル基には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。ピペリジニルまたはキノリニル基などであるが、それらに限定されるわけではない、代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換または複数回置換されえ、これらは2-、3-、4-、5-、もしくは6-置換、または上に挙げたものなどの基で二置換される。

【0051】

ヘテロアリール基は、5個以上の環構成員を含む芳香環化合物であり、環構成員のうち1つまたは複数はN、O、およびSなどであるが、それらに限定されるわけではない、ヘテロ原子であり；例えば、ヘテロアリール環は5から約8〜12個の環構成員を有しうる。ヘテロアリール基は、芳香族電子構造を有する様々なヘテロシクリル基である。C₂-ヘテロアリールと呼ぶヘテロアリール基は、2個の炭素原子および3個のヘテロ原子を有する5員環、2個の炭素原子および4個のヘテロ原子を有する6員環などでありうる。同様に、C₄-ヘテロアリールは、1個のヘテロ原子を有する5員環、2個のヘテロ原子を有する6員環などでありうる。炭素原子の数プラスヘテロ原子の数は合計して環原子の総数に等しくなる。ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基などの基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。ヘテロアリール基は無置換でもよく、または前述の基で置換されていてもよい。代表的な置換ヘテロアリール基は、上に挙げたものなどの基で1回または複数回置換されうる。

【0052】

アリールおよびヘテロアリール基のさらなる例には、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（1-ナフチル、2-ナフチル）、N-ヒドロキシテトラゾリル、N- ヒドロキシトリアゾリル、N-ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（1-アントラセニル、2-アントラセニル、3-アントラセニル）、チオフェニル（2-チエニル、3-チエニル）、フリル（2-フリル、3-フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（2-ピロリル）、ピラゾリル（3-ピラゾリル）、イミダゾリル（1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル）、トリアゾリル（1,2,3-トリアゾル-1-イル、1,2,3-トリアゾル-2-イル 1,2,3-トリアゾル-4-イル、1,2,4-トリアゾル-3-イル）、オキサゾリル（2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル）、チアゾリル（2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル）、ピリジル（2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル）、ピリミジニル（2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル）、キノリル（2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル）、イソキノリル（1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル）、ベンゾ[b]フラニル（2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル、4-ベンゾ[b]フラニル、5-ベンゾ[b]フラニル、6-ベンゾ[b]フラニル、7-ベンゾ[b]フラニル）、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル（2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、ベンゾ[b]チオフェニル（2-ベンゾ[b]チオフェニル、3-ベンゾ[b]チオフェニル、4-ベンゾ[b]チオフェニル、5-ベンゾ[b]チオフェニル、6-ベンゾ[b]チオフェニル、7-ベンゾ[b]チオフェニル）、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル、(2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、インドリル（1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル）、インダゾール（1-インダゾリル、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル）、ベンズイミダゾリル（1-ベンズイミダゾリル、2-ベンズイミダゾリル、4-ベンズイミダゾリル、5-ベンズイミダゾリル、6-ベンズイミダゾリル、7-ベンズイミダゾリル、8-ベンズイミダゾリル）、ベンゾキサゾリル（1-ベンゾキサゾリル、2-ベンゾキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（1-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾチアゾリル、4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（1-カルバゾリル、2-カルバゾリル、3-カルバゾリル、4-カルバゾリル）、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン（5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-1-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-2-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-4-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-5-イル）、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン（10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-1-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-2-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-4-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-5-イル）などが含まれるが、それらに限定されるわけではない。

【0053】

ヘテロシクリルアルキル基は、上で定義したアルキル基の水素または炭素結合が上で定義したヘテロシクリル基への結合で置き換えられている、上で定義したアルキル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基には、フラン-2-イルメチル、フラン-3-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、テトラヒドロフラン-2-イルエチル、およびインドル-2-イルプロピルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。

【0054】

ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が上で定義したヘテロアリール基への結合で置き換えられている、上で定義したアルキル基である。

【0055】

「アルコキシ」なる用語は、上で定義したとおり、シクロアルキル基を含む、アルキル基に連結した酸素原子を意味する。直鎖アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。分枝アルコキシの例には、イソプロポキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。環状アルコキシの例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。アルコキシ基は、酸素原子に結合した1から約12〜20個の炭素原子を含むことができ、さらに二重または三重結合を含むことができ、ヘテロ原子を含むこともできる。例えば、アリルオキシ基は本明細書における意味内のアルコキシ基である。構造の2つの隣接原子がそれによって置換されている状況でのメチレンジオキシ基と同様、メトキシエトキシ基も本明細書における意味内のアルコキシ基である。

【0056】

「ハロ」または「ハロゲン」または「ハロゲン化物」なる用語は、それら自体または別の置換基の一部として、特に記載がないかぎり、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくは、フッ素、塩素、または臭素を意味する。

【0057】

「ハロアルキル」基には、モノ-ハロアルキル基、すべてのハロ原子が同じでも異なっていてもよいポリ-ハロアルキル基、およびすべての水素原子がフルオロなどのハロゲン原子で置き換えられている過ハロアルキル基が含まれる。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、1,1-ジクロロエチル、1,2-ジクロロエチル、1,3-ジブロモ-3,3-ジフルオロプロピル、過フルオロブチルなどが含まれる。

【0058】

「ハロアルコキシ」基には、モノ-ハロアルコキシ基、すべてのハロ原子が同じでも異なっていてもよいポリ-ハロアルコキシ基、およびすべての水素原子がフルオロなどのハロゲン原子で置き換えられている過ハロアルコキシ基が含まれる。ハロアルコキシの例には、トリフルオロメトキシ、1,1-ジクロロエトキシ、1,2-ジクロロエトキシ、1,3-ジブロモ-3,3-ジフルオロプロポキシ、過フルオロブトキシなどが含まれる。

【0059】

x＜yである「(C_x-C_y)過フルオロアルキル」なる用語は、すべての水素原子がフッ素原子で置き換えられている、最小x個の炭素原子および最大y個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。好ましいのは-(C₁-C₆)過フルオロアルキルであり、より好ましいのは-(C₁-C₃)過フルオロアルキルであり、最も好ましいのは-CF₃である。

【0060】

x＜yである「(C_x-C_y)過フルオロアルキレン」なる用語は、すべての水素原子がフッ素原子で置き換えられている、最小x個の炭素原子および最大y個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。好ましいのは-(C₁-C₆)過フルオロアルキレンであり、より好ましいのは-(C₁-C₃)過フルオロアルキレンであり、最も好ましいのは-CF₂-である。

【0061】

「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」なる用語は、それぞれ、酸素原子に結合したアリール基およびアルキル部分で酸素原子に結合したアラルキル基を意味する。例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが含まれるが、それらに限定されるわけではない。

【0062】

用語が本明細書において用いられる場合、「アシル」基とは、カルボニル炭素原子を介して結合している、カルボニル部分を含む基を意味する。カルボニル炭素原子は、アルキル、アリール、アラルキル シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基などの一部でありうる、別の炭素原子にも結合している。カルボニル炭素原子が水素に結合している特別な場合には、基は用語が本明細書において用いられるアシル基の「ホルミル」基である。アシル基は、カルボニル基に結合した0から約12〜20個の追加の炭素原子を含みうる。アシル基は本明細書における意味内の二重または三重結合を含みうる。アクリロイル基はアシル基の一例である。アシル基は本明細書における意味内のヘテロ原子も含みうる。ニコチノイル基（ピリジル-3-カルボニル）基は、本明細書における意味内のアシル基の一例である。他の例には、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ピリジルアセチル、シンナモイル、およびアクリロイル基などが含まれる。カルボニル炭素原子に結合した炭素原子を含む基がハロゲンを含む場合、基は「ハロアシル」基と呼ぶ。一例はトリフルオロアセチル基である。

【0063】

「アミン」なる用語は、例えば、各基が独立にHまたはアルキル、アリールなどの非Hでありうる、式N(基)₃を有する、一級、二級、および三級アミンを含む。アミンには、R-NH₂、例えば、アルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン；R₂NH、ここで各Rは独立に選択され、例えば、ジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミンなど；およびR₃N、ここで各Rは独立に選択され、例えば、トリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミンなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。「アミン」なる用語は、本明細書において用いられるアンモニウムイオンも含む。

【0064】

「アミノ」基は、各Rが独立に選択される、-NH₂、-NHR、-NR₂、-NR₃⁺の型、およびプロトン化することができないNR₃⁺以外の、それぞれのプロトン化型の置換基である。したがって、アミノ基で置換されている任意の化合物は、アミンと見なすことができる。本明細書における意味内の「アミノ基」は、一級、二級、三級または四級アミノ基でありうる。「アルキルアミノ」基には、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびトリアルキルアミノ基が含まれる。

【0065】

「アンモニウム」イオンには、無置換アンモニウムイオンNH₄⁺が含まれるが、特に記載がないかぎり、アミンの任意のプロトン化または四級化型も含まれる。したがって、塩酸トリメチルアンモニウムおよび塩化テトラメチルアンモニウムはいずれも、本明細書における意味内のアンモニウムイオンおよびアミンである。

【0066】

「アミド（amide）」（または「アミド（amido）」）なる用語は、C-およびN-アミド基、すなわち、それぞれ-C(O)NR₂、および-NRC(O)R基を含む。したがって、アミド基には、一級カルボキサミド基（-C(O)NH₂）およびホルムアミド基（-NHC(O)H）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。「カルボキサミド」基は式C(O)NR₂の基であり、ここでRはH、アルキル、アリールなどでありうる。

【0067】

「アジド」なる用語は、N₃基を意味する。「アジド」は有機アジドでありえ、またはアジド（N₃^-）アニオンの塩でありうる。「ニトロ」なる用語は、有機部分に結合したNO₂基を意味する。「ニトロソ」なる用語は、有機部分に結合したNO基を意味する。ニトレートなる用語は、有機部分に結合したONO₂基または硝酸（NO₃^-）アニオンの塩を意味する。

【0068】

「ウレタン」（「カルバモイル」または「カルバミル」）なる用語は、N-およびO-ウレタン基、すなわち、それぞれ-NRC(O)ORおよび-OC(O)NR₂基を含む。

【0069】

「スルホンアミド（sulfonamide）」（または「スルホンアミド（sulfonamido）」）なる用語は、S-およびN-スルホンアミド基、すなわち、それぞれ-SO₂NR₂および-NRSO₂R基を意味する。したがって、スルホンアミド基には、スルファモイル基（-SO₂NH₂）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。式-S(O)(NR)-で表される有機硫黄構造は、スルホキシミンを意味することが理解され、ここで酸素および窒素原子はいずれも硫黄原子に結合しており、硫黄原子は2つの炭素原子に結合している。

【0070】

「アミジン」または「アミジノ」なる用語は、式-C(NR)NR₂の基を含む。典型的には、アミジノ基は-C(NH)NH₂である。

【0071】

「グアニジン」または「グアニジノ」なる用語は、式-NRC(NR)NR₂の基を含む。典型的には、グアニジノ基は-NHC(NH)NH₂である。

【0072】

「塩」は、当技術分野において周知のとおり、イオン型のカルボン酸、スルホン酸、またはアミンなどの有機化合物を、対イオンとの組み合わせで含む。例えば、酸はそれらのアニオン型で、金属カチオン、例えば、ナトリウム、カリウムなどのカチオンと；NH₄⁺などのアンモニウム塩もしくはテトラメチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩を含む様々なアミンのカチオンと、またはトリメチルスルホニウムなどの他のカチオンなどと塩を形成しうる。「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」塩は、塩化物塩またはナトリウム塩などの、ヒトの消費のために承認されており、一般に非毒性のイオンから形成される塩である。「両性イオン」は、互いに平衡を保つのに役立つ少なくとも2つのイオン化可能な基であって、一方はアニオンを形成し、他方はカチオンを形成する基を有する分子内で形成されうるものなどの、内部塩である。例えば、グリシンなどのアミノ酸は両性イオン型で存在することができる。「両性イオン」は、本明細書における意味内の塩である。本発明の化合物は塩の形を取ってもよい。「塩」なる用語は、本発明の化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩を含む。塩は「薬学的に許容される塩」でありうる。「薬学的に許容される塩」なる用語は、薬学的適用において有用性を提供する範囲内の毒性を有する塩を意味する。薬学的に許容されない塩は、例えば、本発明の化合物の合成、精製または製剤の工程における有用性などの、本発明の実施において有用性を有するが、それにもかかわらず、高い結晶性などの特性を有しうる。

【0073】

適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製してもよい。無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が含まれる。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類から選択してもよく、その例にはギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（パモ）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸が含まれる。薬学的に許容されない酸付加塩の例には、例えば、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩が含まれる。

【0074】

本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩基付加塩には、例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩などの、アルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属塩を含む、金属塩が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩には、例えば、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（N-メチルグルカミン）およびプロカインなどの、塩基性アミンから作製される有機塩も含まれる。薬学的に許容されない塩基付加塩の例には、リチウム塩およびシアン酸塩が含まれる。薬学的に許容されない塩は一般には薬剤として有用ではないが、そのような塩は、例えば、式（I）化合物の合成における中間体として、例えば、再結晶によるそれらの精製において、有用でありうる。これらの塩はすべて、例えば、適切な酸または塩基を式（I）の化合物と反応させることにより、対応する式（I）の化合物から通常の手段によって調製しうる。「薬学的に許容される塩」なる用語は、非毒性の無機または有機酸および/または塩基付加塩を意味し、例えば、Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217を参照されたく、これは参照により本明細書に組み入れられる。

【0075】

「水和物」は、水分子との組成物で存在する化合物である。組成物は、一水和物もしくは二水和物などの、化学量論量の水を含むことができ、または無作為な量の水を含むこともできる。用語が本明細書において用いられる場合、「水和物」は固体型を意味し、すなわち、水溶液中の化合物は、水和されているかもしれないが、用語が本明細書において用いられる場合の水和物ではない。

【0076】

「溶媒和物」は、水以外の溶媒が水と置き換わっている以外は、同様の組成物である。例えば、メタノールまたはエタノールは「アルコラート」を形成することができ、これはここでも化学量論量または非化学量論量でありうる。用語が本明細書において用いられる場合、「溶媒和物」は固体型を意味し、すなわち、溶媒の溶液中の化合物は、水和されているかもしれないが、用語が本明細書において用いられる場合の溶媒和物ではない。

【0077】

当技術分野において周知のとおり「プロドラッグ」は、患者に投与することができ、ここで酵素などの患者体内の生化学物質の作用によってインビボで活性薬学的成分に変換される物質である。プロドラッグの例には、カルボン酸基のエステルが含まれ、これはヒトおよび他の哺乳動物の血流中で見いだされる内因性エステラーゼによって加水分解されうる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための通常の手順は、例えば、''Design of Prodrugs'', ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。

【0078】

加えて、本発明の特徴または局面がマーカッシュ群に関して記載される場合、当業者であれば、本発明はそれによりマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーの下位群に関しても記載されることを理解するであろう。例えば、Xが臭素、塩素、およびヨウ素からなる群より選択されると記載される場合、臭素であるXに対する特許請求の範囲ならびに臭素および塩素であるXに対する特許請求の範囲が完全に記載される。さらに、本発明の特徴または局面がマーカッシュ群に関して記載される場合、当業者であれば、本発明はそれによりマーカッシュ群の個々のメンバーまたはメンバーの下位群の任意の組み合わせに関しても記載されることを理解するであろう。したがって、例えば、Xが臭素、塩素、およびヨウ素からなる群より選択されると記載され、Yがメチル、エチル、およびプロピルからなる群より選択されると記載される場合、臭素であるXおよびメチルであるYに対する特許請求の範囲が完全に記載される。

【0079】

必然的に整数である変数の値、例えば、アルキル基中の炭素原子の数または環上の置換基の数が範囲、例えば、0〜4で記載される場合、意味するものは値が0と4との間の両端を含む任意の整数、すなわち、0、1、2、3、または4でありうるということである。

【0080】

様々な態様において、本発明の方法において用いるものなどの、化合物または化合物群は、上に挙げた態様の任意の組み合わせおよび/または下位の組み合わせの任意の1つでありうる。

【0081】

様々な態様において、任意の実施例において示す、または例示的化合物の中の化合物を提供する。条件は任意の開示する範疇または態様に適用してもよく、ここで他の上で開示する態様または種の任意の1つまたは複数はそのような範疇または態様から除外してもよい。

【0082】

本発明は、単離した式（I）の化合物をさらに含む。「単離した化合物」なる表現は、単離した化合物が、化合物の合成において用いた試薬、および/または生じた副生成物から分離されている、式（I）の化合物の調製物、または式（I）の化合物の混合物を意味する。「単離した」とは、調製物が技術的に純粋（均質）であることを意味するものではなく、治療的に用いうる形の化合物に対して十分に純粋であることを意味する。

【0083】

好ましくは「単離した化合物」とは、指定の式（I）の化合物または化合物の混合物を全重量の少なくとも10重量パーセントの量で含む、式（I）の化合物の調製物または式（I）の化合物の混合物を意味する。好ましくは、調製物は指定の化合物または化合物の混合物を全重量の少なくとも50重量パーセントの量で；より好ましくは全重量の少なくとも80重量パーセント；最も好ましくは調製物の全重量の少なくとも90重量パーセント、少なくとも95重量パーセントまたは少なくとも98重量パーセントの量で含む。

【0084】

本発明の化合物および中間体は、ろ過、液-液抽出、固相抽出、蒸溜、再結晶またはフラッシュクロマトグラフィ、もしくはHPLCを含むクロマトグラフィなどの標準の技術によって、それらの反応混合物から単離し、精製してもよい。

【0085】

本発明の化合物における異性および互変異性
互変異性
本発明の範囲内で、式（I）の化合物またはその塩は互変異性の現象を示しうることが理解されるべきで、それによって、そのいずれかに対して共役結合を形成する2つの原子の間で水素原子を交換することにより容易な相互交換が可能な2つの化学化合物。互変異性化合物は互いに可動平衡で存在するため、これらは同じ化合物の異なる異性体型と見なしうる。本明細書内の式の図は、可能な互変異性型の1つだけしか表し得ないことが理解されるべきである。しかし、本発明は、任意の互変異性型を含み、単に式の図内に用いられる任意の1つの互変異性体に限定されないことも理解されるべきである。本明細書内の式の図は、可能な互変異性型の1つだけを表すことができ、本明細書はその中で図示するのに好都合であった型だけでなく、描写した化合物のすべての可能な互変異性型を含むことが理解されるべきである。例えば、互変異性は波線で示すとおりに結合したピラゾリル基によって示しうる。両方の置換基は4-ピラゾリル基と呼ぶが、各構造において異なる窒素原子が水素を有することが明白である。

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【0086】

そのような互変異性は、3-メチル、5-メチル、または3,5-ジメチルピラゾールなどの置換ピラゾールでも起こりうる。互変異性の別の例は、環窒素原子に隣接して環酸素原子を有する複素環式化合物において見られるものなどの、アミド-イミド（環状の場合はラクタム-ラクチム）互変異性である。例えば、平衡：

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は互変異性の一例である。したがって、1つの互変異性体として本明細書において示す構造は、他の互変異性体も含むことが意図される。

【0087】

光学異性
本発明の化合物が1つまたは複数のキラル中心を有する場合、化合物は純粋な鏡像異性型もしくはジアステレオマー型またはラセミ混合物で存在してもよく、それらとして単離してもよいことが理解されるであろう。したがって、本発明は、本発明の化合物の任意の可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはその混合物を含む。

【0088】

キラル中心の存在によって生じる異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる重ね合わせ不可能な異性体の対を含む。純粋な化合物の単一の鏡像異性体は光学活性であり、すなわち、これらは平面偏光の平面を回転させることができる。単一の鏡像異性体はカーン-インゴールド-プレローグシステムによって表示する。置換基の順位を原子量に基づいて番号付け、系統的手順によりもとめた原子量が高いほど高い順位を有する。4つの基の順位が決定されれば、最も低い順位の基を観察者から遠くに向けるように分子を置く。次いで、他の基の下行順位が時計回りであれば、分子は（R）と表示され、他の基の下行順位が反時計回りであれば、分子は（S）と表示される。スキーム14の例において、カーン-インゴールド-プレローグ順位はA＞B＞C＞Dである。最も順位が低い原子Dを観察者から遠くに向ける。

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【0089】

本発明は、ジアステレオマーならびにそれらのラセミ型と、分割された、ジアステレオ異性的および鏡像異性的に純粋な型ならびにその塩を含むことになる。ジアステレオマーの対は、順相および逆相クロマトグラフィ、ならびに結晶化を含む公知の分離技術によって分割してもよい。

【0090】

「単離した光学異性体」とは、同じ式の対応する光学異性体から実質的に精製されている化合物を意味する。好ましくは、単離した異性体は、少なくとも約80重量％、より好ましくは少なくとも90重量％純粋、さらにより好ましくは少なくとも98重量％純粋、最も好ましくは少なくとも約99重量％純粋である。

【0091】

単離した光学異性体は、周知のキラル分離技術によってラセミ混合物から精製してもよい。1つのそのような方法に従い、本発明の化合物のラセミ混合物、またはそのキラル中間体を、カラムの一連のDAICEL(登録商標) CHIRALPAK(登録商標)ファミリー（Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan）のメンバーなどの、適切なキラルカラムを用いてのHPLCにより、99％重量％純粋な光学異性体へと分離する。カラムを製造者の指示に従って操作する。

【0092】

詳細な説明
本明細書において、発明者らは、化合物2および関連する阻害剤のC2アシル側鎖にさらなる配座的制約を含む候補阻害剤を調べる試験の結果を報告する。発明者らは、酵素に結合した系列中の原型阻害剤のX線結晶構造特徴づけを記載する。この系列の２つの例示的阻害剤のインビボ特徴づけの特定の詳細も提供する。これらの試験は、FAAH阻害剤の新しい構造クラスの発見につながり、これらの多くは低いナノモル範囲のIC₅₀値を有し、患者に経口投与することができ、かつ疼痛の知覚を軽減することができる。本明細書における発明者らは、疼痛軽減は、少なくとも部分的には、それらの主な分解酵素であるFAAHが本発明の化合物による阻害を受けたときに起こる、アナンダミドおよび関連する脂肪酸アミドなどの内在性抗侵害受容化合物の濃度がより高くなることの結果であると考えている。また、オレオイルエタノールアミドおよびアラキンドノイルエタノールアミドなどの脂肪酸アミドの睡眠中の役割により、本発明の化合物は睡眠を誘導し、したがって睡眠障害の処置において有用でありうると考えられた。

【0093】

様々な態様において、本発明は、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、

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式中：
R²は水素、ハロ、ハロアルキル、ニトリル、C(O)OR'、C(O)N(R')₂、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールはJで一置換または独立に多置換されていてもよく；
Xは(C1〜C2)アルキレンであり、ここでアルキレンの炭素原子の1個はO、NR'、またはSで置き換えることができ；
YはCHまたはNであり；
R¹はH、アリール、-Z-アリール、ヘテロアリール、および-Z-ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでZはC_1〜6アルキレン、オキシ、-O-C_1〜6アルキレン、wが0、1または2である-S(O)_w、-S(O)_w-C_1〜6アルキレン、NR'、およびアルキレンNR'から選択され、ここでアリールもしくはヘテロアリールはJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよく、またはさらにJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよい5〜7員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールと縮合していてもよく、あるいは両方でもよく：
^*は、S絶対配置、R絶対配置、またはラセミ混合物を含むその任意の混合物でありうる、キラル炭素原子を示し；
JはF、Cl、Br、I、OR'、OC(O)N(R')₂、CN、NO、NO₂、ONO₂、N₃、CF₃、OCF₃、R'、O、S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R')₂、SR'、SOR'、SO₂R'、SO₂N(R')₂、SO₃R'、C(O)R'、C(O)C(O)R'、C(O)CH₂C(O)R'、C(S)R'、C(O)OR'、OC(O)R'、C(O)N(R')₂、OC(O)N(R')₂、C(S)N(R')₂、(CH₂)_0〜2N(R')C(O)R'、(CH₂)_0〜2N(R')N(R')₂、N(R')N(R')C(O)R'、N(R')N(R')C(O)OR'、N(R')N(R')CON(R')₂、N(R')SO₂R'、N(R')SO₂N(R')₂、N(R')C(O)OR'、N(R')C(O)R'、N(R')C(S)R'、N(R')C(O)N(R')₂、N(R')C(S)N(R')₂、N(COR')COR'、N(OR')R'、C(=NH)N(R')₂、C(O)N(OR')R'、およびC(=NOR')R'からなる群より選択され；R'は各出現時に独立に水素、アルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで任意のアルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル、またはR'はJで独立に一置換または多置換されていてもよく；またはここで窒素原子もしくは隣接窒素原子に結合した2つのR'基は1つもしくは複数の窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成することができ、これはJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよく、ここでシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールは独立に選択されるシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールと縮合するかあるいはスピロであってもよく、そのいずれもJで独立に一置換もしくは多置換されていてもよい。

【0094】

様々な態様において、本発明は、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、

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式中：
R²は水素、ハロ、ハロアルキル、ニトリル、C(O)OR'、C(O)N(R')₂、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールはJで一置換または独立に多置換されていてもよく；
Xは(C1〜C2)アルキレンであり、ここでアルキレンの炭素原子の1個はO、NR'、またはSで置き換えることができ；
YはCHまたはNであり；
R¹はH、アリール、-Z-アリール、ヘテロアリール、および-Z-ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでZはC_1〜6アルキレン、オキシ、-O-C_1〜6アルキレン、wが0、1または2である-S(O)_w、-S(O)_w-C_1〜6アルキレン、NR'、およびアルキレンNR'から選択され、ここでアリールもしくはヘテロアリールはJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよく、またはさらにJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよい5〜7員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールと縮合していてもよく、あるいは両方でもよく：
^*は、S絶対配置、R絶対配置、またはラセミ混合物を含むその任意の混合物でありうる、キラル炭素原子を示し；
JはF、Cl、Br、I、OR'、OC(O)N(R')₂、CN、NO、NO₂、ONO₂、N₃、CF₃、OCF₃、R'、O、S、C(O)、S(O)、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、N(R')₂、SR'、SOR'、SO₂R'、SO₂N(R')₂、SO₃R'、C(O)R'、C(O)C(O)R'、C(O)CH₂C(O)R'、C(S)R'、C(O)OR'、OC(O)R'、C(O)N(R')₂、OC(O)N(R')₂、C(S)N(R')₂、(CH₂)_0〜2N(R')C(O)R'、(CH₂)_0〜2N(R')N(R')₂、N(R')N(R')C(O)R'、N(R')N(R')C(O)OR'、N(R')N(R')CON(R')₂、N(R')SO₂R'、N(R')SO₂N(R')₂、N(R')C(O)OR'、N(R')C(O)R'、N(R')C(S)R'、N(R')C(O)N(R')₂、N(R')C(S)N(R')₂、N(COR')COR'、N(OR')R'、C(=NH)N(R')₂、C(O)N(OR')R'、およびC(=NOR')R'からなる群より選択され；R'は各出現時に独立に水素、C_1〜6アルキル、アシル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜6アルケニル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアルキル、アシル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、フェニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択される1、2もしくは3つの置換基で置換されていてもよく、またはここで2つのR'基は、窒素原子もしくは2個の隣接窒素原子に結合している場合、1つもしくは複数の窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成することができ、これはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C_1〜6アルキル、アシル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜6アルケニル、フェニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択される1、2もしくは3つの置換基で一置換もしくは独立に多置換されていてもよい。

【0095】

より具体的には、様々な態様において、本発明は、R²がヘテロアリールである式（I）の化合物を提供し；より正確には、R²は2-、3-、または4-ピリジルなどのピリジルであり得、ここで任意のピリジルはJで一置換または独立に多置換されていてもよく、かつ任意のピリジルは5〜7員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールと縮合していてもよく、そのシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールのいずれも、さらにJで一置換または独立に多置換されていてもよい。

【0096】

例えば、いくつかの態様において、R'は各出現時に独立に水素、C_1〜6アルキル、アシル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜6アルケニル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでアルキル、アシル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロシクリルからなる群より選択される1、2もしくは3つの置換基で置換されていてもよく、またはここで2つのR'基は、窒素原子もしくは隣接窒素原子に結合している場合、1つもしくは複数の窒素原子と一緒にヘテロシクリルを形成することができ、これはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C_1〜6アルキル、アシル、C_3〜6シクロアルキル、C_2〜6アルケニル、フェニル、もしくはヘテロシクリルからなる群より選択される1、2もしくは3つの置換基で一置換もしくは独立に多置換されていてもよい。

【0097】

様々な態様において、R²は、Jで一置換または独立に多置換されていてもよい、2-ピリジルである。より具体的には、2-ピリジルは無置換であり得、またはカルボン酸、アルコキシカルボニルもしくはカルボキサミド基で置換されている。

【0098】

例えば、R²は

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であり、ここでR³は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、および-C(O)O-R⁴からなる群より選択され、ここでR⁴はHまたはC_1〜4アルキルであり、かつここで波線は結合点を示す。

【0099】

例えば、R²は

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からなる組より選択することができ、ここで波線は結合点を示す。

【0100】

様々な態様において、架橋基Xは(C1〜C2)アルキル基でありうる。例えば、XはCH₂またはCH₂CH₂であり得、それぞれインダンまたはテトラヒドロナフタレンを提供する。ケトンα-炭素に結合した架橋基はキラル炭素中心を形成し、これはいずれかの絶対配置、またはその混合物でありうる。様々な態様において、キラル中心はS絶対配置のものである。多くの例において、S-異性体は相当するR-異性体よりも数桁大きいFAAH阻害生物活性を有する。SおよびRの名称を割り付ける規則により、X架橋上の置換基の配置がそのキラル炭素中心の絶対配置の名称の変化をきたすことが可能であるため、明確にするために、そのような類縁体について意図することは、キラル中心は無置換分子のS異性体によって規定されるものと同じ空間配置を有するということである。したがって、架橋の炭素原子がOなどのヘテロ原子で置き換えられた場合、正規の名称は変わりうるとしても、FAAH阻害生物活性は、すべての炭素架橋に対して規定されたS配置を有する分子で大きいと考えられる。

【0101】

様々な態様において、R¹はアリール、アリール-Z、ヘテロアリール、またはヘテロアリール-Zであり、ここでZはアルキレン、オキシ、アルキレンオキシ、チオ、アルキレンチオ、NR'、またはアルキレンNR'であり、ここでそのアリール、もしくはヘテロアリールのいずれもJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよく、またはさらにJで一置換もしくは独立に多置換されていてもよい5〜7員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールと縮合していてもよく、あるいは両方でもよく：より具体的には、R¹はフェニル、フェノキシ、またはベンジルオキシであり得、そのいずれもJで一置換または独立に多置換されていてもよい。

【0102】

様々な態様において、化合物は以下の化合物のいずれかであり、本発明の例示的化合物3〜40のリストにおいて以下に示す化合物のいずれかでありうる。

【0103】

合成法および生物活性評価
アリールまたはヘテロアリール置換基などのC5置換基を有し、C2アシル側鎖の配座的制限をもたらす環を含む、オキサゾール系阻害剤の一般的合成法を、以下のスキーム1に示す。C2とは、アシル基が、前述の化合物2の配置と同様、ヘテロシクリル、すなわちオキサゾールまたはオキサジアゾール環中核のC2に結合していることを意味する。阻害剤はC2アシル鎖に結合しているテトラヒドロナフタレンまたはインダン環系を含み得、これは結果として求電子カルボニルに隣接するキラル中心を含み、またテトラヒドロナフタレンまたはインダン環系のアリール環の置換基として側鎖アリールまたはヘテロアリール基を有しうる。以下のスキーム1において、側鎖置換基をX架橋に対してメタで示すが、任意の位置でありうる。

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【0104】

このクラスの化合物の合成を以下のとおりに実施することができる。類縁体の調製は、有機合成の当業者には明らかなものなどの、適切な保護基の使用を含む、代替の試薬および手順を用いて実施することができる。市販の6-メトキシテトラロンまたは6-メトキシインダノンのケトンに対しαのメチルエステルの導入は、炭酸ジメチルおよびNaHを用いて報告されたとおりに進行し、続いて環状ケトンの還元をH₂およびPd/Cを用いて行った。アリールメチルエーテルおよびメチルエステルをHOAc中の水性HBrで同時に脱保護して、フェノールカルボン酸を得た。カルボン酸をH₂SO₄およびMeOHを用いてエステル化し、様々なアリール置換基が付加された高度フェノール中間体を得た。対応するトリフレート中間体を介してのフェニルボロン酸による鈴木カップリング、ベンジルアルコールおよびPh₃P-DEADによるフェノールの光延アルキル化、ならびにフェニルボロン酸によるフェノールの改変ウルマン反応を行って、それぞれ対応する6-フェニル、6-ベンジルオキシ、および6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナプタレンおよびインダンを得た。メチルエステルをLiAlH₄を用いて一級アルコールに還元し、続いてデス-マーチンペルヨージナンによる酸化を行って、対応するアルデヒドを得た。Vedejsオキサゾールメタル化反応および様々なC2側鎖アルデヒドとの縮合の後、得られたアルコールのTBS保護を行った。これらの中間体の選択的C5-オキサゾールリチオ化の後、Bu₃SnClで処理して、対応するC5トリブチルスタンナンを得た。スタンナン中間体のハロゲン化ピリジンによるスティルカップリングを行ってC5-置換オキサゾールを得、これはTBSエーテル脱保護（Bu₄NF）および遊離したアルコールのデス-マーチンペルヨージナンによる酸化によって、対応するケトンに容易に変換することができた。

【0105】

これらの候補阻害剤を、半調製用Chiracel ODまたはADカラムでの分割により、それらの2つの鏡像異性体に分離した。次いで、メチルエステルを含む候補阻害剤を、(CH₃)₃SnOHを用いてそれらの対応するカルボン酸に変換した。この試薬および用いた条件は、キラル中心のラセミ化を最小限に抑えたが、LiOH（1当量、THF/H₂O＝3：2、25℃）の通常の使用ではより多くのラセミ化が起こった。

【0106】

非芳香族オキサゾールC5-置換基を有する候補阻害剤の合成を、以下のスキーム2にまとめている。合成スキームは、水素、カルボキシエステル、およびニトリルを含む5-置換基を有するオキサゾールについて示している。しかし、アルキル、カルボキサミド、および他の基などの他の置換基を有する化合物も、当業者であれば、公知であり、文献に報告されているものなどの、適切な試薬および手順を用いて調製することができる。オキサゾールのC5-リチオ化の後、マンダー試薬（NCCO₂Me）で処理して、メトキシカルボニル基を有する対応するC5-置換オキサゾールを良好な変換で得た。それぞれの場合に、TBSエーテルの脱保護と、続く遊離アルコールのデス-マーチンペルヨージナン酸化により、対応するα−ケトオキサゾールを得た。メチルエステルもNH₃-CH₃OH処理により対応するカルボキサミドに変換し、カルボキサミドをTFAAおよびピリジンで脱水してC5ニトリルを得、これを同様にα-ケトオキサゾールに変換した。これらの誘導体を、半調製用Chiracel ODまたはADカラムでの分割により、その2つの鏡像異性体に分離した。

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【0107】

FAAHの阻害についてのIC₅₀値を決定する酵素アッセイを、これらの系列の代表的化合物で、以下の実施例に記載するとおりに実施した。本明細書における特定の発明者らは以前、前に発見した最も強力な阻害剤のいくつかが、化合物2に類似の化合物の柔軟なC2アシル側鎖における配座的制約を含むことを発見した。阻害剤分子のこのドメインは、天然脂肪酸アミド基質の不飽和脂質鎖に結合するよう進化したFAAH活性部位の疎水性チャネルに結合すると考えられる。以前に特定された3つの改善されたC2側鎖（表１）をここで、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンまたはインダン中核を含む候補阻害剤に組み込み、阻害剤の効力、選択性、および物理的特性に影響をおよぼすことが判明した、代表的または最適化したC5オキサゾール置換基と組み合わせた。

【0108】

（表１）C2アシル側鎖における以前の制約および末端アリール置換基の影響

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【0109】

テトラヒドロナフタレン系列の化合物
試験した系列は、一連の代表的オキサゾールC5-置換基と組み合わせた、6-フェニル、6-フェノキシ、および6-ベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンC2アシル側鎖を含む。各誘導体について、ラセミ混合物ならびに純粋な鏡像異性体を調製し、試験したが、個々の鏡像異性体の試験の結果だけを表2に報告する。それぞれの場合に、より強力であると判明したのは、クロマトグラフィ分割（Chiralcel ODまたはAD）から得た、より遅く溶出する第二の鏡像異性体で、後で詳細に述べるとおり、(S)-鏡像異性体であることが確認された。したがって、阻害剤は(S)-鏡像異性体に割り付けたもので一貫してより強力な活性を示し、強さおよび範囲が10〜400倍、平均＝70倍であった。これは、活性が低い方の(R)-鏡像異性体について観察された活性が、アッセイ試料中に混入した(S)-鏡像異性体由来の可能性があるものと識別不可能であることを示唆する。各オキサゾールC5-置換基に関する、C2アシル側鎖アリール置換基の(S)-鏡像異性体の効力は一貫してフェノキシ＞ベンジルオキシ＞フェニルの順に従い、C2アシル連結鎖に加えられた配座的制約はこのアリール置換基の優先度を微妙に変えたにすぎないことを示していた（表2）。ここで、フェノキシおよびベンジルオキシ置換基の間の差は小さい（典型的には1.4〜4倍）が、活性がより低く、より剛性のフェニル置換基との違いはより大きく、より区別しやすい。興味深いことに、また化合物2に関する知見とは異なり、各系列におけるオキサゾールC5-置換基の活性におよぼす影響ははるかに小さいが、活性がより低いビアリール系列で最も顕著である。しかし、オキサゾールC5-置換基について、それらの規模ではなく傾向はこれらの系列において維持され、最も顕著であるのはC5置換基を持たない阻害剤で観察された効力増強である。これは、この系列における結合親和性の有益な増強は、C2アシル側鎖の配座的制約および追加されたテトラヒドロナフタレンの疎水性相互作用によって得られることを示唆している。

【0110】

（表２）1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンC2アシル側鎖を有するFAAH阻害剤のK_i（nM）

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^*はキラル炭素中心を示す。

【0111】

活性鏡像異性体の絶対立体化学割付を確立するために、6-ベンジルオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン系列のオキサゾールC5位にヨード置換基を有する阻害剤を、前述の一般手順、スキーム1に従って調製した。ラセミ混合物および純粋な鏡像異性体をFAAH阻害について試験し、1つの鏡像異性体について約200倍活性が高いことが判明した。その構造および絶対立体化学をX線結晶構造決定によって確立し、最も強力な鏡像異性体は(S)-鏡像異性体であることが示された。スキーム3。X線構造を図1に示す。星印はキラル炭素中心を示す。21で、単離した効力が低い方の(R)-鏡像異性体の活性は、アッセイ試料中に混入した可能性がある(S)-鏡像異性体（0.5％）と区別することができず、この比較は、活性(S)-鏡像異性体は対応する(R)-鏡像異性体よりも≧200倍活性が高い可能性があることを示している。

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【0112】

インダン系列の化合物
5-フェニル、5-フェノキシ、および5-ベンジルオキシインダンアシル鎖を含む関連阻害剤の類似の系列を試験した。表3。

【0113】

（表３）インダンC2アシル側鎖を有するFAAH阻害剤のK_i（nM）

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^aラセミ体。鏡像異性体は分離不可能。

【0114】

この系列は類似の鏡像異性体選択性を示し、仮に割り付けた(S)-鏡像異性体は対応する(R)-鏡像異性体よりも平均60倍（10〜320倍、平均60倍）強力で、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンC2アシル鎖中核を有する対応する阻害剤の効力に近づくか、または匹敵した。

【0115】

いくつかの場合には、α-ケト複素環15、19、30、および32への、終わりから2番目の前駆体として用いるラセミアルコールのジアステレオマー混合物もFAAH阻害について評価したが、すべてが不活性（K_i＞10μM）と判明し、求電子カルボニルの重要性が確認された。

【0116】

6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン系列において、中心活性化複素環として1,3,4-オキサジアゾールを組み込む追加の誘導体群を試験した。初期の試験では、2の中心活性化複素環における包括的系統的変化を調べ、阻害剤活性に有意に影響をおよぼすことが判明し、1,3,4-オキサジアゾール誘導体は非常に強力な阻害剤を提供した。したがって、6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン側鎖を含む1,3,4-オキサジアゾールの代表的な小系列の調製を実施し、スキーム4に示す。C2側鎖アルデヒドのKCNとの反応により対応するシアノヒドリンを得、続いてニトリルをメチルエステルに変換した。アルコールをTBS保護し、続いてメチルエステルをけん化して、カルボン酸を得、これをEDCIによって促進される反応で一連のヒドラジドと縮合して、ジアシルヒドラジド中間体を得た。これらの中間体を塩化p-トルエンスルホニル（TsCl）およびEt₃Nで処理して環化し、対応する1,3,4-オキサジアゾールとした。TBSエーテル脱保護（Bu₄NHまたはTASF）および遊離アルコールのデス-マーチンペルヨージナンによる酸化後に、所望のα-ケト-1,3,4-オキサジアゾールを得た。これらの誘導体は、半調製用Chiracel ODカラムでの分割により、その2つの鏡像異性体に分離した。

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【0117】

比較のために、アシル側鎖1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンまたはインダン中核上にアリール置換基を持たない一連の誘導体を調製し、試験した。それらの合成はオキサゾールのVedejs C2-リチオ化と、続いて対応するアルデヒドの縮合および得られたアルコールのTBS保護を必要とした。選択的オキサゾールC5-リチオ化（n-BuLi）と、続くBu₃SnClによる処理で、対応するトリブチルスタンナン中間体を得た。続く2-ブロモピリジンとのスティルカップリングにより、C5置換オキサゾールを得、これをTBSエーテル脱保護（Bu₄NF）し、遊離アルコールをデス-マーチンペルヨージナンを用いて酸化して、対応するケトンに変換した。スキーム5。1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン誘導体を、半調製用Chiracel ODカラムでの分割により、それらの2つの鏡像異性体に分離した。インダン誘導体はメソ化合物であり、分割は必要ない。

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【0118】

これらの誘導体の試験の結果を表4にまとめている。6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン系列に活性化1,3,4-オキサジアゾール複素環を組み込むことで、候補阻害剤の活性がさらに増強され、非常に強力な阻害剤が得られた。これは、1,3,4-オキサジアゾールC5-置換基を持たない37で最も明白で、より強力な(S)-鏡像異性体では500pM（0.5nM）のK_iを示し、対応するオキサゾール9に対して4〜5倍の効力改善を示している。この系列において、(S)-および(R)-鏡像異性体の間で測定された差は小さいと判明し、十分な先例のある1,3,4-オキサジアゾールのラセミ化増強は、活性化複素環のより強い電子吸引特性のため、アッセイの条件（pH9）下および時間経過中に起こる可能性が高いことを示している。

【0119】

アシル側鎖アリール置換基を持たない候補阻害剤について、効力の実質的な損失（nMからμMの範囲へ）が観察され、酵素活性部位内のその固着相互作用の重要性を強調している。以下の表4参照。特に、38（2倍、K_i＝430nM）および40（5倍、K_i＝1.1μM）は、配座的制約のないFAAH阻害剤（K_i＝200nM、図3）の活性に近づき、それらの導入がそれらの活性部位親和性に微妙に、しかし重大ではなく、影響しうることを示している。より興味深いことに、37の鏡像異性体の差は大きくなかった（5.1対12μM、約2倍）。FAAHに結合した12のX線構造において明らかとなったとおり、これは12の主な固着C6-フェノキシ置換基の、テトラヒドロナフタレンまたはインダン系列で観察される鏡像異性体選択性を付与するキラル中心との空間的関係である。加えて、オキサゾールC5ピリジル置換基の導入は、以前の知見と同様、この系列におけるそれらの無置換対応物と比べて、効力を7〜12倍増大させ（38対37および40対39）、弱塩基性ピリジル置換基の水素結合の可能性はそれらの親和性増強の原因であることを示唆している。

【0120】

（表４）さらなるFAAH阻害剤のK_i（nM）

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【0121】

組換えヒトFAAHの阻害
ラットおよびヒトFAAHは非常に類似しており（配列同一性82％）、これまでに開示したα-ケト複素環による発明者らの試験でほぼ同じ基質選択性および阻害剤感受性を示し、同一のアミダーゼシグニチャー配列を包含するため、ラットFAAH（rFAAH）による知見はヒトFAAH（hFAAH）による知見と類似であろうと考えられる。従って、2つの代表的阻害剤、12および14の活性(S)-鏡像異性体を、hFAAHを用いて試験し、結果を表5にまとめている。2で観察されたとおり、12について有意な差は観察されなかったが、14はヒト酵素に対する活性が中程度であり、4分の1へ低減した。

【0122】

（表５）ヒトおよびラット脂肪酸アミド加水分解酵素（hFAAHおよびrFAAH）の阻害におけるK_i（nM）

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【0123】

FAAHに結合した阻害剤12の活性鏡像異性体のX線構造
h/rFAAHに結合したα-ケトオキサゾール12の活性鏡像異性体のX線構造を1.9Åの分解能で解析し、データ処理および精密化の統計学を以下の実施例にまとめている。化合物12は、脱プロトン化ヘミケタールとして結合したその求電子カルボニルを通じて触媒Ser241残基に共有結合し、FAAH阻害剤のα-ケト複素環クラスの特徴である、酵素との四面体中間体を模していることが判明した。結合した阻害剤の電子密度およびその優れた分解能により、12のキラル中心の明瞭な描写が得られ、これが(S)-鏡像異性体であることが確認される。図2Aおよび2B参照。2および12のX線結晶構造の構造重ね合わせを図3に示す。12のアシル側鎖の末端フェニル環を同じ平面上に置き、2の類似の基からほんのわずかに移動（0.6Å）していた。図3。このフェニル基は、FAAHとの固着的相互作用の鍵として働き、アシル鎖-結合ポケットが切断された、広くなりかつ開放された膜アクセスチャネルにつながる、活性部位立体配座を採っている。2のアシル側鎖に介在する柔軟な疎水性リンカーのα、β、およびγ炭素はゴーシェ配座を採り、12のテトラヒドロナフタレン中核のC2〜C4にほぼ重ね合わせられる。図3。

【0124】

12に結合した酵素の骨格は、以前に発表された構造と比較して立体配座上のいかなる大きな変化も示さなかったが、活性部位の内面の2つの残基が再配列を起こしている。最も顕著な変化はPhe192残基の側鎖の再配置で、12のテトラヒドロナフタレン中核のサイズのため、回転し、化合物のアシル鎖から離れるよう移動する。図3。他の構造でも観察されるこの疎水性結合ポケットの内面の再編成により、この残基が非常に柔軟で、異なる基質および阻害剤を結合する際の主なアダプター残基でありうることが確認される。この再配列の結果、阻害剤オキサゾールのC5-ピリジル置換基はIle238およびLeu278の方へ押し出される。これにもかかわらず、ピリジル窒素は規則正しい細胞質ゾルの入口水分子に水素結合したままであり、この水分子は次いで、これまでに解析されたすべての関連する構造で保存されている特徴の、Thr236に水素結合する。興味深いことに、ピリジンの移動によって生じた空間は、以前の構造では現れたことがなかった細胞質ゾル入口の新しい水分子の出現によって代償される。これはピリジンの芳香環上3.6Åの距離にあり、以前にアニオン結合部位の一部を形成する鍵となる残基と特定された、Cys269の骨格アミドによって配位され、おそらくは極性化されている。図2。活性化オキサゾールおよびその結合したピリジン置換基は細胞質ゾル入口に結合し、2（15°）および関連阻害剤で見られるものと類似の結合配向および二軸ねじれ（18°）を採っている。しかし、2で観察された活性化オキサゾールのπ系へのSer217 OHの異常な水素結合は、ここで、セリンプロテアーゼのヒスチジンで見られる様式で、Ser217 OHからオキサゾール窒素への直接の水素結合で置き換えられている。図3。この変化は、Ser217残基の顕著な再配置に由来するものではなく、むしろ活性化複素環（オキサゾール）の再配向およびその結合したC5-ピリジル置換基の変位の結果である。これらの相殺する変化は、それでも2より強力な阻害剤を提供し、ピリジン置換基の導入はこの系列における親和性を改善しなかった（12対9および18対15）が、なおFAAHに対するそれらの選択性を増強することの理由を説明すると考えられる。この構造に独特のさらなる変化は、Met495の末端回転異性体の再配列で、これは阻害剤の方を向き、アシル鎖リンカー芳香環上4.4Åの距離にある。図3。

【0125】

結晶構造から外挿した阻害剤の鏡像異性体選択性の起源を確立するために、分子モデリング試験を実施し、2つの鏡像異性体の結合に関与する相対的エネルギーを計算するために用いた。結合した立体配座をサンプリングするために、Ser241を有する12の共役結合ドッキング（ICM、Molsoft Inc.）およびモンテカルロシミュレーションを用いて、12の2つの鏡像異性体を比較した。結晶構造解析から経験的に予測し、酵素アッセイで確立したとおり、(R)-鏡像異性体結合はファンデルワールス項における大きいペナルティ（立体衝突）を受けている(S)-鏡像異性体に比べて不安定化されている。単一アミノ酸の全結合エネルギーに対する寄与の解析により、これは主にSer193とのファンデルワールス反発力と同時に起こることが確立された。(S)-12と同じ配向で結合した場合、および切断されたアシル鎖結合ポケットの末端のフェノキシ結合を維持するために、(R)-12はキラル中心に近いSer193との不安定化立体衝突を受ける（図2：下図）。(R)-12を180°反転させてこの立体相互作用を回避し、テトラヒドロナフタレン中核を(S)-12と同様の配置（図2：下図に見られるようにキラルC2-Hを下方）に配列した場合、末端フェノキシ基はもはやアシル鎖結合ポケットのこの鍵となる領域に結合する位置にはない。したがって、フェノキシ基を欠く37および38の2つの鏡像異性体は、弱いが、同等の親和性でFAAHに結合するが、12および関連する阻害剤の2つの鏡像異性体ははるかに顕著な差を示すことは驚くことではない。

【0126】

インビボでの特徴づけ
FAAHのインビボでの阻害および可能な薬理効果を評価するための初期の努力において、立体配座的に制限された阻害剤の選択した組（12、14、27、および29）を2と共に、脳（CNS作用）および肝臓（末梢作用）の両方で一連の脂質アミドシグナル伝達分子の内在性レベルを高めるそれらの能力について試験した。これは、FAAH基質のアナンダミド（AEA、N-アラキドノイルエタノールアミン）、N-オレオイルエタノールアミン（OEA）、およびN-パルミトイルエタノールアミン（PEA）、ならびにFAAHの内在性基質ではない鍵となる脂質、2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）およびアラキドン酸（AA）の内在性レベルに対する阻害剤の効果をモニターすることを含む。特に、FAAH阻害剤の抗侵害受容および抗炎症作用を担うと考えられるのは、アナンダミド（AEA）の内在性レベル増大およびそのカンナビノイド（CB₁およびCB₂）受容体でのその後の作用であるが、N-パルミトイルエタノールアミンおよび2-AGはいずれも、それぞれ抗炎症およびカンナビノイド受容体仲介性抗侵害受容効果を示すことも知られている。薬理効果は当初、初期スクリーンのための1匹のマウスにおける30mg/kg阻害剤の腹腔内（i.p.）投与1時間後に確立され、結果を以下の表6および図5にまとめている。阻害剤12および27は、抗侵害受容効果を担うと考えられる鍵となる脂質アミド（AEA、PEA）の内在性レベルを、2-AGの内在性レベルに影響することなく増大させ、アナンダミドの加水分解生成物であるアラキドン酸（AA）および鍵となる炎症誘発性脂肪酸の内在性レベル低減に最低限の影響しかなかった。12および27の効果は脳（CNS）および肝臓（末梢）の両方で観察され、2の効果に匹敵または超えていたが、より極性の高い阻害剤14および29の影響は主に末梢（肝臓）で見られ、CNS（脳）では効果はより弱かった。

【0127】

（表６）インビボ阻害剤処置後のFAAH阻害剤の脳および肝臓脂質レベルに対する効果についての初期スクリーン：n＝1/群

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nd＝未測定

【0128】

この初期スクリーンの結果を考慮して、12および14の両方を並行して、1群あたり3匹のマウスで、i.p.（30mg/kg）だけでなく経口（50mg/kg）投与でも試験し、以下の表7および図6に示す結果を得た。重要なことに、経口投与はi.p.投与で観察された結果に匹敵し、改善さえ見られた。

【0129】

（表７）経口および腹腔内投与後の脳脂質アミドレベル

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【0130】

12によるPDモデルで確立された経口活性を考慮すると、アナンダミド（AEA）、N-パルミトイルエタノールアミン（PEA）およびN-オレオイルエタノールアミン（OEA）の内在性脳レベルに対するその効果の追跡用量依存的および時間依存的試験を、2および不可逆的FAAH阻害剤41（PF-3845）と共に実施した（構造については図7E参照）。これらのうちの第一の試験において、比較標準（2および41）をそれぞれ50mg/kgで経口（p.o.）投与し、12を10、25、および50mg/kgで経口投与し、脂肪酸アミドの内在性脳レベルに対して得られた影響を1つの時点（1時間）で測定した。化合物12（25〜50mg/kgで12〜13倍）はアナンダミドのレベルを用量依存的様式で、2（50mg/kgで11倍）よりも有効かつ強力に増大したが、不可逆的FAAH阻害剤41と同等に有効ではなかった。図7A。これに対して、12により1時間の時点で観察されたN-パルミトイルエタノールアミンおよびN-オレオイルエタノールアミンの脳レベルの増大はかなりのもので（5.5〜7.8倍）、試験した3つすべての投与量で基本的に同じであり、これらはすべて、50mg/kgで投与した不可逆的阻害剤41の効果に匹敵する50mg/kgの2で観察された効果を超えていた。図7B。これらのデータは、FAAHの部分的阻止がPEAおよびOEAの上昇を引き起こしうるが、アナンダミドのレベルを上昇させるには＞90％のFAAH阻止が必要であることを示す報告と一致している。第二の試験において、12をマウスに投与（50mg/kg、p.o.）し、投与後9時間までの様々な時点でマウスを屠殺した。これらのマウスの脳を、アナンダミドおよびさらなるFAAH阻害剤PEAおよびOEAのレベルについて分析した。12の投与は、3つすべてのN-アシルエタノールアミン（NAEs）の脳内の劇的な蓄積を引き起こし、アナンダミドのピークレベルは1.5〜3時間の間に得られた（図7Cおよび7D）。顕著に、これらの脂質の上昇は9時間の時間経過中維持され、これは不可逆的FAAH阻害剤41で報告された時間経過とほぼ同等で、カルバメート阻害剤URB597で報告されたものよりも有意に長かった。これらの時間経過データは、可逆的阻害剤12はその最初の投与後、脳内に、FAAHを完全に阻害（＞90％）するのに十分に高い濃度で長期間残留することを示唆している。

【0131】

発明者らが以前に開示したことがないα-ケト複素環FAAH阻害剤のさらなる特徴は、インビボでそれらが活性ケトンと還元アルコールとの平衡混合物を速やかに確立することである。これは酵素阻害剤として試験されているα-ケト複素環の全クラスの一般的特徴でありうるが、発明者らは他所でのその以前の開示を承知していない。したがって、ラットまたはヒト肝ミクロソーム（rlmおよびhlm）を用いての化合物開発の選別スクリーンは、しばしばそのような候補阻害剤の真の代謝的運命の典型ではない迅速な代謝的還元を誤って示唆する可能性がある（例えば、2および18のrlmおよびhlm t_1/2はそれぞれ2〜4分および12〜15分である）。むしろ、発明者らは、それらが、2つの状態（ケトン/アルコール）の間の定常状態平衡をもたらす競合的還元/再酸化代謝にかけられ、候補阻害剤の真のインビボでの運命は分子の他の特徴によって決定されることを見いだした。2については、この定常状態平衡は15分以内に確立され、インビボ投与の手段（i.v.、i.p.、またはp.o.）には無関係に1/3（ケトン/アルコール）であることが判明した。12については、発明者らはその経口投与（50mg/kg）後の脳内化合物レベルも測定し、阻害剤で処置したマウスでは親ケトンおよび還元アルコールの両方を検出することができたが、媒体で処置したマウスでは検出されなかった。ケトン/アルコールの相対比は化合物投与後の早期段階（0.5〜1時間）では3〜3.5/1で、投与後のより長い時間（1.5〜9時間）では1〜1.5/1へとゆっくり平衡化し、ここで比および脳レベルは両方持続した。予備的ではあるが、結果は、C2アシル鎖に加えられた配座的制約および求電子ケトン周囲の立体障害増大はいずれも、平衡化の速度を遅らせ、インビボでのケトン/アルコール比を改善することを示しているようである。

【0132】

これらの試験と同時に、2つの原型阻害剤12および14をマウスの急性熱性疼痛（52℃でのテールフリック）の前臨床モデルにおける抗侵害受容活性について、2およびモルヒネと共に試験した（i.v.投与）。2つの阻害剤の溶解性が高い方である14の用量-反応試験の結果を、モルヒネの結果と共に図8にまとめており、ここで14はモルヒネで観察されたのと同じ最大効果（有効性）を生じ、これには2倍高い用量しか必要とせず、30〜60分でその最大効果に達し、かつモルヒネに匹敵する効果持続時間（150分）を示した。

【0133】

重要な試験の延長において、および経口投与後の内在性アナンダミドレベルに対する12の持続性インビボ効果の観察後に、マウスを慢性絞扼性損傷（CCI）にかけ、10日後に神経障害性疼痛の徴候について試験した。経口投与（50mg/kg）した阻害剤12は、CCI手術と同側の足で、機械誘発性異痛［F(1,51)＝17.1；p＜0.001；図9A］および冷感異痛［F(1-51)＝26.4；p＜0.0001；図9B］を有意に減弱した。同じマウスの対照足において、12は機械誘発性異痛（p＝0.16）および冷感異痛（p＝0.48）に対し効果はなく、鎮静効果がないことを示した。重要なことに、その経口投与後の12の効果は持続し、機械誘発性異痛で＞6時間および冷感異痛で＞9時間続いて、アナンダミドの内在性濃度上昇におけるその持続性効果と一致していた。

【0134】

最後に、および重要なことに、阻害剤12をその鎮痛効果を提供する用量（50mg/kg）での経口投与後の大麻類似性副作用について試験した。2およびこのクラスの初期のFAAH阻害剤と同様、12はカタレプシー、低体温症、または低運動性を生じず、これは伝統的なCB受容体アゴニストに特徴的なTHC様効果を生じないことを示していた。

【0135】

要約すると、2のC2アシル側鎖に配座的制約を含む一連のα-ケトオキサゾールを調製し、FAAHの阻害剤として試験した。この新しい系列のメンバーは、2に匹敵する、またはそれよりも改善された酵素阻害効力を示し、C2アシル側鎖に加えられた配座的制限は達成可能かつ有益であることを示していた。ラットFAAHのヒト化変異体に結合した原型α-ケト複素環12の共結晶X線構造は、(S)-鏡像異性体は結合した活性阻害剤であることを確認し、鏡像異性体選択性の構造的起源に光を投じ、かつ活性部位触媒Ser241は求電子カルボニルに共有結合し、酵素的四面体中間体を模していることを確認した。マウスにおける原型阻害剤12および14の予備的インビボ特徴づけを報告し、これらは腹腔内（i.p.）または経口（p.o.）投与のいずれかにより内在性アナンダミドレベルを上昇させること、12の経口投与は脳内の3つの主なN-アシルエタノールアミン（アナンダミド、N-オレオイルエタノールアミン、およびN-パルミトイルエタノールアミン）の蓄積持続を引き起こし、アナンダミドのレベルは試験の9時間の時間経過を通して上昇し続けて、ピークレベルは1.5〜3時間の間で得られること、および系列の2つの代表的メンバー（12および14）は、12の経口投与（50mg/kg）が、アナンダミドの内在性濃度上昇におけるその持続性効果に一致する、機械誘発性異痛（＞6時間）および冷感異痛（＞9時間）の両方を長期間にわたり有意に減弱するとの実証を含む、熱性痛覚過敏および神経障害性疼痛のマウスモデルにおいて強力な鎮痛活性を示したことを実証した。

【0136】

薬学的組成物
様々な態様において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。例えば、組成物は経口投与のために適合させることができる。

【0137】

本発明の化合物の組成物を、単独または別の薬剤との組み合わせで、本明細書にて提供する。本明細書において示すとおり、本発明の化合物は立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩およびその混合物を含む。本発明の化合物を含む組成物を通常の技術により、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995、またはその後の版に記載のとおりに調製することができ、これらは参照により本明細書に組み入れられる。組成物は、通常の形態、例えば、カプセル剤、錠剤、エアロゾル、液剤、懸濁剤または局所適用で提示されうる。

【0138】

典型的な組成物は、本発明の化合物および担体または希釈剤でありうる薬学的に許容される賦形剤を含む。例えば、活性化合物を通常は担体と混合する、または担体で希釈する、またはアンプル、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態でありうる担体内に封入することになる。活性化合物を担体と混合する場合、または担体が希釈剤として役立つ場合、担体は活性化合物の媒体、賦形剤、または媒質として作用する固体、半固体または液体材料であり得る。活性化合物は、例えば、サシェに含まれる顆粒固体担体上に吸着することができる。適切な担体のいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの、当技術分野において公知の任意の持続放出材料を、単独またはワックスと混合して含むことができる。

【0139】

製剤は、活性化合物と有害に反応しない補助剤と混合することができる。そのような添加物には、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、浸透圧に影響をおよぼすための塩、緩衝剤および/または着色物質保存剤、甘味剤または着香剤が含まれうる。組成物は、望まれる場合には、滅菌することもできる。

【0140】

投与経路は、経口、鼻、肺、口腔、皮下、皮内、経皮、または非経口、例えば、直腸、デポー、皮下、静脈内、尿管内、筋肉内、鼻内、眼用液剤または軟膏などの、本発明の活性化合物を適切な、または所望の作用部位に有効に輸送する任意の経路であり得、経口経路が好ましい。

【0141】

固体担体を経口投与のために用いる場合、製剤を錠剤化するか、ゼラチン硬カプセル中に粉末もしくはペレット形態で入れることができ、または製剤はトローチもしくはロゼンジの形態でありうる。液体担体を用いる場合、製剤はシロップ、乳剤、ゼラチン軟カプセルまたは水性もしくは非水性液体懸濁剤もしくは液剤などの滅菌注射液の形態でありうる。

【0142】

注射用剤形には、一般には、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて調製しうる、水性懸濁剤または油性懸濁剤が含まれる。注射用剤形は溶液相または懸濁剤の形態であり得、これは溶媒または希釈剤と共に調製する。許容される溶媒または媒体には、滅菌水、リンゲル液、または等張水性食塩液が含まれる。または、無菌油を溶媒または懸濁化剤として用いることができる。好ましくは、油または脂肪酸は、天然または合成の油、脂肪酸、モノ、ジまたはトリグリセリドを含む、非揮発性物質である。

【0143】

注射のために、製剤は、前述の適切な溶液での再構成に適した粉末であることもできる。これらの例には、凍結乾燥、回転乾燥または噴霧乾燥した粉末、アモルファス粉末、顆粒、沈殿物、または微粒子が含まれるが、それらに限定されるわけではない。注射のために、製剤は任意に安定化剤、pH調節剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調節剤およびこれらの組み合わせを含みうる。化合物を、ボーラス注射または持続注入などの、注射による非経口投与のために製剤することができる。注射用の単位剤形は、アンプル内または多用量容器内でありうる。

【0144】

本発明の製剤は、当技術分野において周知の手順を用いて、患者への投与後に活性成分の即時、持続、または遅延放出を提供するよう設計することができる。したがって、製剤は、制御放出または緩徐放出のために製剤することもできる。

【0145】

本発明によって企図される組成物には、例えば、ミセルもしくはリポソーム、またはいくつかの他のカプセル化形態が含まれてもよく、あるいは組成物は長期保存および/または送達効果を提供するために延長放出剤形で投与することができる。したがって、製剤は、ペレットまたは円柱に圧縮し、デポー注射として筋肉内または皮下に植え込むことができる。そのような植え込み物は、シリコーンおよび生体分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの、公知の不活性材料を用いることができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が含まれる。

【0146】

鼻投与のために、製剤は、エアロゾル適用のための液体担体、好ましくは水性担体に溶解または懸濁した、本発明の化合物を含むことができる。担体は、可溶化剤、例えば、プロピレングリコール、界面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリンなどの吸収増強剤、またはパラベンなどの保存剤などの添加物を含みうる。

【0147】

非経口適用のために、特に適切なのは注射用液剤または懸濁剤、好ましくは活性化合物をポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解した水性液剤である。

【0148】

タルクおよび/または炭水化物担体または希釈剤などを有する錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤は、経口適用に特に適している。錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤のための好ましい担体には、ラクトース、トウモロコシデンプン、および/またはジャガイモデンプンが含まれる。加糖媒体を用いうる場合には、シロップまたはエリキシル剤を用いることもできる。

【0149】

通常の打錠技術によって調製しうる典型的な錠剤は下記を含むことができる。
核：
活性化合物（遊離化合物またはその塩として） 250mg
コロイド状二酸化ケイ素（Aerosil）(登録商標) 1.5mg
微結晶セルロース（Avicel）(登録商標) 70mg
調整セルロースゴム（Ac-Di-Sol）(登録商標) 7.5mg
ステアリン酸マグネシウム 全量まで（Ad.）
コーティング：
HPMC概算 9mg
^*Mywacett 9-40 T概算 0.9mg
^*フィルムコーティング用の可塑剤として用いるアシル化モノグリセリド。

【0150】

経口投与用の典型的なカプセル剤は、本発明の化合物（250mg）、ラクトース（75mg）およびステアリン酸マグネシウム（15mg）を含む。混合物を60メッシュのふるいを通し、No.1ゼラチンカプセルに充填する。典型的な注射製剤は、本発明の化合物250mgをバイアルに無菌的に入れ、無菌的に凍結乾燥し、密封することによって生成する。使用のために、バイアルの内容物を2mLの無菌生理食塩水と混合して、注射製剤を生成する。

【0151】

本発明の化合物は哺乳動物、特にそのような疼痛の除去または改善を必要としているヒトに投与することができる。そのような哺乳動物には、家畜、例えば、家庭のペット、農場動物、および野生生物などの非家畜両方の動物も含まれる。

【0152】

本発明の化合物は、独立型鎮痛剤として用いることができ、すなわち、鎮痛効果を生じるために、任意の他の薬物との組み合わせで投与する必要はない。本発明の化合物は経口ならびに非経口投与することができる。

【0153】

本発明の化合物は、広い用量範囲で有効である。例えば、成人の処置において、1日に約0.05から約5000mg、好ましくは約1から約2000mg、より好ましくは約2と約2000mgとの間の用量を用いることができる。典型的用量は1日に約10mgから約1000mgである。患者のために投与法を選択する際に、より高い用量で開始し、状態が制御されれば用量を低減する必要があることが多い。正確な用量は化合物の活性、投与の様式、望まれる治療法、投与する剤形、処置する対象、および処置する対象の体重、ならびに担当の医師または獣医師の好みおよび経験に依存することになる。

【0154】

一般に、本発明の化合物は、単位用量あたり約0.05mgから約1000mgの活性成分を薬学的に許容される担体と共に含む、単位用量剤形で投薬する。

【0155】

通常、経口、鼻、肺または経皮投与に適した剤形は、約125μgから約1250mg、好ましくは約250μgから約500mg、より好ましくは約2.5mgから約250mgの化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合して含む。

【0156】

剤形は1日1回、または1日に2回もしくは3回などの1日に複数回投与することができる。または、剤形は、処方する医師によって賢明であると判明した場合には、1日おき、または1週間に1回などの、1日1回よりも低頻度で投与することもできる。

【0157】

第二の薬剤との組み合わせは、第二の薬剤がオピエート鎮痛剤、非オピエート鎮痛剤、カンナビノイド、抗炎症剤、COX-2阻害剤、または解熱剤を含む組み合わせを含みうる。オピエート鎮痛剤の例はモルヒネであり；非オピエート鎮痛剤または解熱剤の例はサリチル酸塩であり；カンナビノイドの例はTHCであり；抗炎症剤の例はインダシンであり；COX-2阻害剤の例はイブプロフェンである。例えば、第二の薬剤がFAAHの作用によって分解される、様々な態様において、本発明のFAAH阻害化合物およびそのような第二の薬剤の同時投与は、第二の薬剤の効果を増強するために役立ちうる。

【0158】

様々な態様において、本発明は、疼痛の処置のための本発明の化合物もしくは組成物の使用、または疼痛の処置用薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。

【0159】

様々な態様において、本発明は、FAAHを阻害するための方法であって、FAAHを本発明の化合物の有効な量または濃度と接触させる段階を含む方法を提供する。例えば、接触させる段階は、ヒトFAAHなどのFAAH阻害のIC50をもとめるための生物アッセイなどのインビトロで起こり得；または接触させる段階は、疼痛処置のための化合物の患者への投与などのインビボで起こり得る。

【0160】

様々な態様において、本発明は疼痛に苦しむ患者において疼痛（例えば、術後痛または侵害受容痛）を処置する方法であって、患者に本発明の化合物または組成物の有効量を、患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度および期間で投与する段階を含む方法を提供する。例えば、本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、疼痛を患っている患者が経験する疼痛を除去または改善するのに十分な頻度および十分な期間繰り返すことができる。

【0161】

様々な態様において、本発明の化合物の単一有効用量の効果の持続期間は、医学界で現在用いられている鎮痛剤の効果の通常または平均持続期間よりも長い。例えば、化合物または組成物の単一用量の効果は、匹敵する鎮痛効果を有するモルヒネの用量の投与から得られる期間よりも長い期間、疼痛の改善をもたらしうる。

【0162】

方法は、主治医の知識および技術によって決定しうるとおり、第二の薬剤の投与をさらに含むことができる。例えば、第二の薬剤はオピエート鎮痛剤、非オピエート鎮痛剤、カンナビノイド、抗炎症剤、COX-2阻害剤、もしくは解熱剤、または患者による疼痛知覚に伴う医学的状態の処置に適した任意の薬物でありうる。

【0163】

本明細書において同様に企図されるのは、それを必要としている患者において、不安、外傷後ストレス障害、耽溺（ニコチン中毒など）または不眠を処置する方法であって、本明細書に開示する化合物の薬学的に有効な量を投与する段階を含む方法である。例えば、本明細書において企図される化合物を用いて、特定の中枢神経系障害、例えば、うつを処置してもよい。

【0164】

評価
本明細書において開示し、特許請求する任意の化合物を、FAAHの酵素活性の阻害、疼痛の知覚の低減における有効性について、前述の様々な生物アッセイまたは科学文献中に見いだされる様々な生物アッセイを用いて評価することは、通常の技術の範囲内である。したがって、当業者であれば、過度の実験をすることなく、持続性鎮痛化合物として任意の特許請求する化合物を調製し、評価することができる。

【0165】

FAAH酵素活性の有効な阻害剤であることが判明した任意の化合物を、動物モデルおよびヒト臨床試験において、用量および処置法の選択を誘導するための研究者の技術および経験を用いて、同様に試験することができる。

【実施例】

【0166】

以下の実施例を本発明の実施を例示するために提供するが、本発明は実施例によって限定されると解釈されることはない。

【0167】

以下の略語を全体にわたって用いる：
AA、アラキドン酸；AEA、アラキドニルエアノールアミド；2-AG、2-アラキドニルグリセロール；CB、カンナビノイド；DEAD、アゾジカルボン酸ジエチル；FAAH、脂肪酸アミド加水分解酵素；OEA、オレオイルエタノールアミド；PEA、パルミトイルエタノールアミド；TBS、tert-ブチルジメチルシリル；TGH、トリアシルグリセロール加水分解酵素。

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【0168】

(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノン（12）
無水THF（20mL）中のオキサゾール（0.226mL、3.44mmol）の溶液をBH₃・THF（1M、3.74mL、3.74mmol）で処理し、溶液を室温で1時間撹拌した後、-78℃まで冷却し、2.16M n-BuLi（2mL、4.47mmol）の滴加により処理した。反応混合物を-78℃で40分間撹拌した後、THF（20mL）中の6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシアルデヒド（870mg、3.44mmol）の溶液を加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した後、室温まで加温した。5％HOAc-EtOH溶液（50mL）を加え、この混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、H₂O、飽和NaHCO₃水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄した後、有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、40％EtOAc-ヘキサン）によりオキサゾール-2-イル(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール（740mg、67％）を無色油状物で得た：

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【0169】

DMF（20mL）中のオキサゾール-2-イル(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール（400mg、1.24mmol）、TBSCl（450mg、2.98mmol）およびイミダゾール（421mg、6.2mmol）の溶液を室温で16時間撹拌した後、EtOAcで希釈し、H₂O、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）により2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール（459mg、85％）を粘稠無色油状物で得た：

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【0170】

THF（15mL）中の2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-オキサゾール（459mg、1.05mmol）の溶液を-78℃まで冷却した後、これを2.16M n-BuLi（0.6mL、1.15mmol）の滴加により処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、Bu₃SnCl（0.6mL、2.1mmol）の溶液で処理し、5分間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）により2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール（500mg、78％）を粘稠無色油状物で得た：

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【0171】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール（5.0g、6.89mmol）、Pd(PPh₃)₄（800mg、0.689mmol）および2-ブロモピリジン（0.9mL、8.96mmol）を無水1,4-ジオキサン（30mL）に溶解し、混合物をAr雰囲気下で16時間加熱還流した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール（1.49g、42％；典型的には42〜61％）を無色油状物で得た：

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【0172】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール（1.49g、2.90mmol）をTHF（30mL）に溶解し、Bu₄NF（THF中1M、4mL、3.48mmol）で処理し、溶液をAr雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50〜100％EtOAc-ヘキサン）により(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノール（740mg、64％）を黄色油状物で得た：

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【0173】

(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノール（740mg、1.85mmol）をCH₂Cl₂（40mL）に溶解し、デス-マーチンペルヨージナン（1.0g、2.22mmol）を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、反応混合物を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(5-（ピリジン-2-イル）オキサゾール-2-イル)メタノン（12、650mg、88％）を黄色油状物で得た：

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([M + H]⁺、C₂₅H₂₀N₂O₃は397.1547必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、10％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.35）を用いて分離した。
(S)-12：[α]²³_D−2.0（c 0.1、THF）。
(R)-12：[α]²³_D＋1.8（c 0.1、THF）。

【0174】

6-(2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（13）
2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール（5.0g、6.89mmol）、Pd(PPh₃)₄（800mg、0.68mmol）、および6-ブロモピコリン酸メチル（2.0g、8.96mmol）を無水1,4-ジオキサン（30mL）に溶解し、混合物をAr雰囲気下で16時間加熱還流した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、30％EtOAc-ヘキサン）により6-(2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（2.88g、73％）を無色油状物で得た：

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【0175】

6-(2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（2.88g、5.04mmol）をTHF（50mL）に溶解し、BU₄NF（THF中1M、6mL、6.05mmol）で処理し、溶液をAr雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50〜100％EtOAc-ヘキサン）により6-(2-(ヒドロキシ(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（2.0g、86％）を黄色油状物で得た：

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【0176】

6-(2-(ヒドロキシ(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（2.0g、4.38mmol）をCH₂Cl₂（60mL）に溶解し、デス-マーチンペルヨージナン（2.7g、6.25mmol）を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、30％EtOAc-ヘキサン）により6-(2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（13、1.67g、70％）を白色固体で得た：

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（[M + H]⁺、C₂₇H₂₂N₂O₅は455.1601必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、40％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.19）を用いて分離した。
(S)-13：[α]²³_D−0.7（c 0.8、THF）。
(R)-13：[α]²³_D＋0.5（c 0.8、THF）。

【0177】

6-(2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸（14）
それぞれ純粋な鏡像異性体(S)-13および(R)-13（0.010mmol）を1,2-ジクロロエタンに溶解し、水酸化トリメチルスズ（3当量）を加えた後、混合物を70℃で16時間加温した。混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcで希釈し、有機層を0.01N KHSO₄水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗製酸を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（SiO₂）で精製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、5％HOAc-EtOAc）により6-(2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸（14、70％）を黄色固体で得た：

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（[M + H]⁺、C₂₆H₂₀N₂O₅は441.1445必要である）。
(S)-14：[α]²³_D−4.5（c 0.7、THF）。
(R)-14：[α]²³_D＋5.4（c 0.6、THF）。

【0178】

酵素アッセイ
酵素アッセイを、大腸菌（Escherichia coli）内で発現させた精製組換えラットFAAHまたは125mMトリス/1mM EDTA/0.2％グリセロール/0.02％トリトンX-100/0.4mM Hepes、pH9.0の緩衝液中、ヒトFAAH cDNAを一過性に形質移入した細胞からの可溶化COS-7膜抽出物（具体的に示されている場合）で、20〜23℃で実施した。加水分解の初期速度（≦10〜20％反応）を、測定したK_iの少なくとも3分の1低い酵素濃度（典型的には1nM）を用い、¹⁴C-オレアミドの分解を追うことによりモニターし、K_i値（標準偏差は追補資料の表に提供する）を記載のとおりに確立した（ディクソンプロット）。12のラインウィーバー-バーク分析により、これは2および関連阻害剤に類似の可逆的、競合的阻害剤として挙動することが確立された（実験参照）。

【0179】

¹⁴C標識オレアミドを¹⁴C標識オレイン酸から調製した。切断ラットFAAH（rFAAH）を大腸菌内で発現させ、精製した。特に記載がないかぎり、精製した組換えrFAAHを阻害アッセイにおいて用いた。全長ヒトFAAH（hFAAH）をCOS-7細胞内で記載のとおりに発現させ、明確に示されている場合には、hFAAH−形質移入COS-7細胞の溶解物を阻害アッセイにおいて用いた。

【0180】

阻害アッセイを以下のとおりに実施した。簡単に言うと、酵素反応を、1nMのrFAAH（Ki≦1〜2nMの阻害剤に対しては800、500、または200pM rFAAH）を20μMの¹⁴C-標識オレアミドと、500μLの反応緩衝液（125mMトリスCl、1mM EDTA、0.2％グリセロール、0.02％トリトンX-100、0.4mM Hepes、pH9.0）中、室温で、3つの異なる濃度の阻害剤存在下で混合することによって開始した。酵素反応を、20μLの反応混合物を500μLの0.1N HClに3つの異なる時点で移すことによって停止した。¹⁴C-標識オレアミド（基質）およびオレイン酸（生成物）をEtOAcで抽出し、詳細な記載のとおりにTLCで分析した。阻害剤のK_iを、ディクソンプロットを記載のとおりに用いて計算した（標準偏差は追補資料の表に提供する）。ラインウィーバー-バーク分析を記載のとおりに実施し、12について競合的、可逆的阻害を確認した。図4。

【0181】

阻害剤によるインビボ薬力学的試験
ニート化合物を食塩水：エタノール：emulphorの18：1：1（v/v/v）溶液中で直接ボルテックス処理し、超音波処理し、緩やかに加熱することにより、阻害剤を腹腔内（i.p.）投与用の食塩水-emulphor乳剤として、またはニート化合物をPEG300（Fluka）中で直接ボルテックス処理し、超音波処理し、緩やかに加熱することにより、阻害剤を経口投与（p.o.）用の均質なPEG溶液として調製した。雄C57B1/6Jマウス（月齢6ヵ月未満、20〜28g）に食塩水-emulphor乳剤中の阻害剤もしくは食塩水：emulphor：エタノールの18：1：1（v/v/v）媒体を体重1gあたり10μLの量でi.p.投与、またはPEG300中の阻害剤もしくはPEG300媒体を体重1gあたり4μLの量でp.o.投与した。表示の時間の後、マウスをイソフルランで麻酔し、断頭により屠殺した。全脳（約400mg）および肝臓の一部（約100mg）を摘出し、液体N₂中で急速凍結した。動物実験はInstitutional Animal Care and Use Committee of The Scripps Research Instituteの指針に従って実施した。

【0182】

脳脂質の測定
組織を秤量し、続いて脂質の標準（50pmol d₄-PEA、2pmol d₄-AEA、0.5nmol d₅-2-AG、および10nmolペンタデカン酸）を含むCHCl₃：MeOH：トリスpH8.0の 2：1：1（v/v/v）（8ml）中でダンス型ホモジナイザーを用いてホモジナイズした。混合物をボルテックス処理し、次いで遠心分離（1,400×g、10分）した。有機層を除去し、N₂気流下で乾燥し、CHCl₃：MeOH ＝2：1（v/v）（120μL）に再可溶化し、この再可溶化した脂質10μLをAgilent G6410B QQQ装置に注入した。LC分離をGemini逆相C18カラム（5μm、4.6mm×50mm、Phenomonex）およびプレカラム（C18、3.5μm、2mm×20mm）で行った。移動相AはH₂O：MeOH 95：5（v/v）で構成され、移動相Bはi-PrOH：MeOH：H₂O＝65：35：5（v/v/v）で構成されていた。陽イオン化および陰イオン化モードではイオン形成を助けるために、それぞれ0.1％ギ酸または0.1％水酸化アンモニウムを含めた。各分析の流速は0％B、0.1mL/分で開始した。5分の時点で、溶媒をただちに60％B、流速0.4mL/分に変更し、10分かけて100％Bまで直線的に上げた。続いて、100％B、0.5mL/分で5分間の後、0％B、0.5mL/分で3分間平衡化する均一濃度の勾配とした（1試料あたり全体で23分）。MS分析をエレクトロスプレーイオン化（ESI）イオン源で実施した。以下のMSパラメーターを用いて、示した代謝物を陽イオンモードで測定した（前駆体イオン、生成物イオン、衝突エネルギー（V））：

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。負の極性について、分析を100〜1000m/zのMS2スキャンモードで実施した。キャピラリーを4kVに設定し、フラグメンターを100Vに設定し、デルタEMVを0に設定した。脂質を、標準と比較してピーク下面積を測定することにより定量した。

【0183】

マウステールフリックアッセイ
雄CD-1（25〜35g、Charles River）マウスをPlexiglasチャンバー内の5匹の群で、飼料および水を自由に摂らせて飼育した。すべての動物を、温度および湿度を制御した動物コロニー内、12時間の明暗周期（午前7:00に点灯）で維持した。すべてのテールフリック実験は、承認されたUniversity of New Englandの動物プロトコルの下、米国立衛生研究所によって採用され、公布されたGuide for the Care and Use of Laboratory Animalsに従って実施した。試験化合物の有効性を52℃の温水テールフリック試験を用いて評価した。急速なテールフリックの最初の徴候までの潜時を、行動終点として測定した。各マウスをまず、その尾を水に浸け、反応までの時間を記録することによって、基準潜時について試験した。5秒以内に反応しないマウスはそれ以上の試験から除外した。次いで、マウスに試験化合物を投与し、その後の様々な時点で抗侵害受容について試験した。抗侵害受容を以下の式により計算した：抗侵害受容％＝100×(試験潜時−対照潜時)/(10−対照潜時)。組織の損傷を避けるために、10秒以内に反応しない動物に最大スコアを割り付けた（100％）。

【0184】

慢性絞扼損傷（CCI）
手術を以下のとおりに実施した。簡単に言うと、雄C57BL/6マウスの右後肢を剪毛し、ベタジン溶液およびエタノールを塗布した。大腿の後ろで切開を行い、坐骨神経を露出して分離し、続いて筋肉を分離した。神経を5-0（1.0メートル法）黒編み絹糸（Surgical Specialties Corporation、Reading、PA）で2回結紮した。次いで、周囲の筋肉および皮膚を6-0ナイロンで縫合した。マウスを加温ケージ内で回復させ、約2時間観察した後、動物施設に戻した。1.5％イソフルランの常時吸入により麻酔を維持した。加えて、マウスにアセトアミノフェン（飲水中2.4mg/mL）を手術の24時間前から手術の48時間後まで投与した。

【0185】

異痛アッセイ
異痛を手術の10日後に最初に試験した。雄C57BL/6マウスを試験の2日前に試験器具に2時間慣れさせた。試験当日、マウスを試験室に入れ、秤量し、実験開始前に少なくとも1時間馴化させた。マウスにPEG300（体重1gあたり4μL）中の阻害剤12（50mg/kg）または媒体を投与（p.o.）し、次いでメッシュテーブル上の換気ポリカーボネートシリンダーに入れた。機械誘発性（フォンフライ）および冷感（アセトン誘導）異痛を薬物投与の1、3、6、および9時間後に試験した。試験は、処置条件を知らせていない別の観察者によって行った。機械誘発性異痛をフォンフライフィラメント（North Coast Medical、Morgan Hill、CA）により、「アップダウン」法を用いて評価した。各後足をフィラメント（0.16〜6.0g）あたり5回、0.6gフィラメントで始めて、重量を増やしながら刺激した。3回以上の刺激に反応して足を握る、または上げる動作を、正の反応とコードした。いったん正の反応が検出されれば、引き続いてより軽量のフィラメントを用いて足引っ込め閾値を評価した。フォンフライ試験完了の約30分後、冷感異痛を、200μLピペット（Rainin Instruments、Oakland、CA）から各後足の足底表面に10μLのアセトン（Fisher Bioscience）を空中噴射することにより試験した。各足を上げる、または握る合計時間を、最大20秒として記録した。

【0186】

データ解析：行動データを各足について二元配置混合要因分散分析（ANOVA）を用い、薬物処置を対象間基準とし、時間を対象内基準として解析した。ボンフェローニ試験を用いて追跡比較を行った。すべての動物を解析に含めた。群間の差はp＜0.05で統計学的有意と考えた。

【0187】

FAAH生成、結晶化、および結晶構造決定
FAAHのN末端膜貫通領域欠失ヒト化型（アミノ酸32〜579）を大腸菌内で発現させ、精製のイオン交換およびサイズ排除クロマトグラフィ段階で0.08％n-ウンデシル-β-D-マルトシドを用いて試製した。純粋なタンパク質の試料を35mg/mLまで濃縮し、13％キシリトールおよび2％塩化ベンジルジメチル(2-ドデシルオキシエチルアンモニウム)（Aldrich）を補充した。h/rFAAHの大きい結晶を、96穴プレート（Innovapiate SD-2、Innovadyne Technologies, Inc.）中、14℃でシッティングドロップ蒸気拡散法により、100mM MES pH5.5、100mM KCl、100mM NaF、30％PEG400、および8％ポリプロピレングリコール-P400を含む貯液槽緩衝液（比1：1）を用いて得た。結晶を液体窒素中で直接凍結し、完全なデータセットを、Stanford Synchrotron Radiation Laboratory（SSRL、Menlo Park、CA）のビームライン11-1で、温度100Kで、単一結晶から収集した。12に結合したFAAHの共結晶構造を分解能1.90Åで解析した（表11、実施例）。データ処理はXDSソフトウェアパッケージを用いて実施し、構造を分子置換法（Phaser、CCP4 package⁸⁵）により、探索モデルとして以前のh/rFAAH構造（PDBコード2WJ1）からの座標を用いて解析し、プログラムPhenix suite、coot、Refmac5、およびBUSTERを用いて精密化した。阻害剤の化学的パラメーターをDundee PRODRG Webサーバーにより計算した。精密化の最後の段階のために、各モノマーを8区画（結晶学的不斉ユニットでは16区画）に分割することにより、TLS（Translation/Libration/Screw）パラメーター表示を適用した。

【0188】

分子モデリングおよび結合エネルギー評価
リガンドのエネルギー確率的最適化のためにモンテカルロ最小化アルゴリズムを用いる、プログラムICM-Pro（Molsoft、L.L.C.）を、以前はFAAH阻害剤の共有結合ドッキングシミュレーションおよび結合エネルギー計算のために採用していた。ここでは、12が結合したh/rFAAH結晶構造の座標（PDB 30J8）を(R)-および(S)-鏡像異性体（XおよびY）両方のシミュレーションのために用い、結合エネルギーを計算した。エネルギー関数は以下のICM項を含んでいた：ファンデルワールス（「vw」）および1-4ファンデルワールス、水素結合（「hb」）、静電気（「el」）、エントロピー自由エネルギー、および一定表面張力（「sf」）。静電エネルギーの推定を、誘電境界としての分析分子表面により正確に計算した。水素を加え、包括的エネルギー最小化を適用し、かつ部分電荷を割り付けた後、阻害剤をモデルから取り出し、各鏡像異性体をインシリコで作製し、触媒Ser241のγ-酸素に手動で結合した。(S)-12のドッキングは、予想通り、実験的に（X線）決定した構造に完全に重ね合わせることができた。ドッキングは、結合ポケットのその領域で観察された柔軟性を考慮して、リガンドの自由回転変数ならびにアミノ酸192〜195の側鎖および主鎖で実施した。

【0189】

本発明の例示的化合物

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参照＝参照化合物

【0190】

例示的合成手順
一般手順A. メチルエステル（1当量）をTHFに溶解し、0℃まで冷却し、LiAlH₄（2当量）を、H₂ガス発生のため、冷却溶液に分割して加えた。混合物を室温までゆっくり加温し、2時間後、EtOH中の5％HOAc（1mL）を加えて反応を停止した。溶液をEtOAcで希釈し、H₂O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。蒸発させて粗製アルコールを得、これをフラッシュクロマトグラフィ（SiO₂）で精製した。

【0191】

一般手順B. アルコール（1当量）をCH₂Cl₂に溶解（0.03M）し、デス-マーチンペルヨージナン（1.5当量）を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した後、反応混合物を半量まで減量し、次いでシリカゲルに直接添加し、フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂）で精製して、所望のアルデヒドを得た。

【0192】

一般手順C. スタンナン中間体（1当量）、(Ph₃P)₄Pd（0.1当量）、およびハロゲン化アリール（2当量）を無水1,4-ジオキサン（8mL/スタンナン0.150mmol）に溶解し、混合物をAr雰囲気下、16時間加熱還流した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗製カップリング生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（SiO₂）で精製した。

【0193】

一般手順D. TBSエーテル（1当量）をTHF（3mL/TBSエーテル0.163mmol）に溶解し、Bu₄NF（THF中1M、1.2当量）で処理し、Ar雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗製アルコールを得、これを短いシリカゲルパッドを通してろ過した。

【0194】

一般手順E. アルコール（1当量）をCH₂Cl₂（3mL/アルコール0.068mmol）に溶解し、デス-マーチンペルヨージナン（1.2当量）を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した後、シリカゲルを加え、反応混合物を減圧下で蒸発させてシリカゲルに吸着した粗製ケトンを得た。この混合物を続いてフラッシュクロマトグラフィ（SiO₂）で精製し、純粋なα-ケト複素環を得た。

【0195】

一般手順F. エステル（1当量）をTHF/H₂O＝3：2の混合物に溶解し、LiOH（1当量）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、混合物を1N HCl水溶液の添加により酸性とした。溶液をEtOAcで希釈し、有機層を水層から分離した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗製酸を得、これをクロマトグラフィ（SiO₂）で精製した。

【0196】

一般手順G. エステル（0.01mmol）を1,2-ジクロロエタンに溶解し、水酸化トリメチルスズ（3当量）を加えた後、混合物を70℃で16時間加温した。混合物を減圧濃縮し、EtOAcで希釈し、有機層を0.01N KHSO₄水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗製酸を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（SiO₂）で精製した。

【0197】

1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-オキソナフタレン-2-カルボン酸メチル（S1）

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無水THF（50mL）中のNaH（4.70g、323.5mmol）の溶液を炭酸ジメチル（19mL、215.6mmol）で処理した。反応混合物をAr雰囲気下、0℃まで冷却し、THF（10mL）中の6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン（10g、56.75mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を12時間加熱還流し、次いでHOAc（pH＝7まで）の添加により反応停止し、EtOAcで希釈した。有機層をH₂O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、30％EtOAc-ヘキサン）で精製して、表題化合物（11.70g、88％）を白色固体で得た：

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【0198】

1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシナフタレン-2-カルボン酸メチル（S2）

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1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-オキソナフタレン-2-カルボン酸メチル（S1、11.70g、49.9mmol）の試料を、過塩素酸（0.5mL）および10％Pd/C（2g、4.99mmol）を含むHOAc（60mL）に溶解した。混合物にH₂を流し、H₂雰囲気下に16時間維持した。完了後、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、EtOAcで洗浄した。有機層をH₂Oと、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）で精製して、表題化合物（6.41g、58％）を無色油状物で得た：

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【0199】

1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸（S3）

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1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシナフタレン-2-カルボン酸メチル（S2、6.41g、29.1mmol）の試料をHOAc（50mL）および10％HBr水溶液（50mL）に溶解した。混合物をAr雰囲気下、2時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。有機層をH₂Oと、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50％EtOAc-ヘキサン）で精製して、表題化合物（6.6g、98％）を白色固体で得た：

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【0200】

1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ヒドロキシナフタレン−2-カルボン酸メチル（S4）

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1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸（S3、6.6g、34.3mmol）の試料をMeOH（30mL）および濃H₂SO₄（3mL）に溶解した。混合物をAr雰囲気下、1時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。有機層をH₂Oと、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50％EtOAc-ヘキサン）で精製して、表題化合物（4.75g、67％）を白色固体で得た：

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【0201】

6-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸メチル

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1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸メチル（S4、1g、4.84mmol）の試料を無水ピリジン（20mL）に溶解し、0℃まで冷却し、無水トリフル酸（1.2mL、7.27mmol）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、Ar雰囲気下、2時間撹拌した。混合物をCH₂Cl₂で希釈し、H₂O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをそれ以上精製せずに、表題化合物（1.74g、98％）を白色固体で得た：

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【0202】

6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸メチル（S6）

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6-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸メチル（S5、1.74g、5.14mmol）、(PPh₃) ₄Pd（178mg、0.15mmol）、およびフェニルボロン酸（760mg、6.17mmol）の混合物ならびに2M Na₂CO₃水溶液（5mL）を無水THF（30mL）に溶解し、混合物をAr雰囲気下、16時間加熱還流した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）で精製して、表題化合物（1.09g、79％）を白色固体で得た：

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【0203】

(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール（S7）

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表題化合物を、6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸メチル（S6、1.09g、4.09mmol）から、一般手順Aに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（910mg、93％）を無色油状物で得た：

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【0204】

6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシアルデヒド（S8）

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表題化合物を、(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール（S7、910mg、3.81mmol）から、一般手順Bに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（720mg、79％）を白色固体で得た：

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【0205】

オキサゾール-2-イル(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール（S9）

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無水THF（30mL）中のオキサゾール（0.2mL、3.04mmol）をBH₃・THF（1M、3.32mL、3.32mmol）で処理し、溶液を室温で1時間撹拌した後、-78℃まで冷却し、2.16M n-BuLi（1.8mL、3.95mmol）を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で40分間撹拌した後、THF（20mL）中の6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシアルデヒド（S8、720mg、3.04mmol）の溶液を加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した後、室温まで加温した。5％HOAc-EtOH溶液（50mL）を加え、この混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、H₂O、飽和NaHCO₃水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄した後、有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、40％EtOAc-ヘキサン）により表題化合物（510mg、55％）を無色油状物で得た：

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【0206】

オキサゾール-2-イル(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノン（3）

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表題化合物を、オキサゾール-2-イル(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナプタレン-2-イル)メタノール（S9、50mg、0.163mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（44.8mg、90％）を白色固体で得た：

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（[M + H]⁺、C₂₀H₁₇NO₂は304.1332必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（ChiralPAK AD、10μm、2×25cm、1％i-PrOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.18）を用いて分離した。
(S)-3：[α]²³_D−16（c 0.1、THF）。
(R)-3：[α]²³_D＋15（c 0.1、THF）。

【0207】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール（S10）

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DMF（20mL）中のオキサゾール-2-イル(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール（S9、400mg、1.3mmol）、TBSCl（470mg、3.12mmol）およびイミダゾール（445mg、6.54mmol）の溶液を室温で16時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、H₂O、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）により表題化合物（420mg、77％）を粘稠無色油状物で得た：

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【0208】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール（S11）

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THF（10mL）中の2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール（S10、219mg、0.52mmol）の溶液を-78℃まで冷却した後、これを2.16M n-BuLi（0.26mL、0.57mmol）を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、Bu₃SnCl（0.28mL、1.04mmol）の溶液で処理し、5分間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、0〜5％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（350mg、65％）を粘稠無色油状物で得た：

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【0209】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル（S12）

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THF（0.5mL）中の2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール（S11、28.7mg、0.068mmol）の溶液を-78℃まで冷却した後、これを2.16M n-BuLi（0.034mL、0.075mmol）を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、THF（0.5mL）中のマンダー試薬（MeO₂CCN、0.027mL、0.34mmol）の溶液で処理し、5分間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（28.5mg、87％）を無色油状物で得た：

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【0210】

2-(ヒドロキシ(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル（S13）

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表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル（S12、9.4mg、0.019mmol）から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50〜100％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（7.8mg、98％）を白色固体で得た：

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【0211】

2-(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル（4）

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表題化合物を、2-(ヒドロキシ(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル（S13、7.8mg、0.021mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（5mg、65％）を白色固体で得た：

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（[M + H]⁺、C₂₂H₁₉NO₄は362.1387必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、1％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.55）を用いて分離した。
(S)-4：[α]²³_D−20（c 0.1、THF）。
(R)-4：[α]²³_D＋22（c 0.1、THF）。

【0212】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6−フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボキサミド（S14）

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2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル（S12、16.4mg、0.034mmol）の溶液をNH₃-CH₃OHの飽和溶液（3mL）に溶解し、混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下で蒸発させて、粗製カルボキサミドを得、これをフラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50％EtOAc-ヘキサン）で精製して、表題化合物（17mg、98％）を白色固体で得た：

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【0213】

2-(ヒドロキシ(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボキサミド（S15）

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表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボキサミド（S14、13.9mg、0.03mmol）から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、5％MeOH-CH₂Cl₂）により、表題化合物（10.4mg、98％）を白色固体で得た：

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【0214】

2-(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-カルボキサミド（S16）

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表題化合物を、2-(ヒドロキシ(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボキサミド（S15、10.4mg、0.029mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（5.9mg、58％）を白色固体で得た：

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【0215】

2-(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-カルボニトリル（5）

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2-(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-カルボキサミド（S16、5.9mg、0.017mmol）の溶液を1,4-ジオキサン（1mL）に溶解し、ピリジン（0.0034mL、0.042mmol）および無水トリフルオロ酢酸（0.003mL、0.022mmol）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をCH₂Cl₂で希釈し、合わせた有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で蒸発させて、粗製ニトリルを得、これをフラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）で精製して、表題化合物（4mg、71％）を白色固体で得た：

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（[M + H]⁺、C₂₁H₁₆N₂O₂は329.1284必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、1％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.16）を用いて分離した。
(S)-5：[α]²³_D−14（c 0.1、THF）。
(R)-5：[α]²³_D＋15（c 0.1、THF）。

【0216】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール（S17）

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表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール（S11、64.9mg、0.15mmol）および2-ブロモピリジンから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（28mg、36％）を白色固体で得た：

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【0217】

(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノール（S18）

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表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール（S17、28mg、0.05mmol）から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50〜100％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（19.3mg、90％）を白色固体で得た：

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【0218】

(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノン（6）

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表題化合物を、(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノール（S18、19.3mg、0.05mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（16.3mg、85％）を黄色油状物で得た：

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（[M + H]⁺、C₂₅H₂₀N₂O₂は381.1597必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（ChiralPAK AD、10μm、2×25cm、10％i-PrOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.13）を用いて分離した。
(S)-6：[α]²³_D−18（c 0.1、THF）。
(R)-6：[α]²³_D＋20（c 0.1、THF）。

【0219】

6-(2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（S19）

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表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール（S11、220mg、0.52mmol）および6-ブロモピコリン酸メチルから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（232mg、80％）を無色油状物で得た：

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【0220】

6-(2-(ヒドロキシ(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（S20）

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表題化合物を、6-(2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（S19、232mg、0.41mmol）から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50〜100％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（175mg、94％）を黄色油状物で得た：

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【0221】

6-(2-(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（7）

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表題化合物を、6-(2-(ヒドロキシ(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（S20、170mg、0.38mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、30％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（130mg、77％）を白色固体で得た：

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（[M + H]⁺、C₂₇H₂₂N₂O₄は439.1652必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、40％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.12）を用いて分離した。
(S)-7：[α]²³_D＋7（c 0.1、THF）。
(R)-7：[α]²³_D−7（c 0.1、THF）。

【0222】

6-(2-(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸（8）

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表題化合物を、6-(2-(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（7、6.6mg、0.015mmol）から、一般手順Fに従って調製した。メチルエステルのそれぞれ純粋な鏡像異性体をそれらの対応するカルボン酸に、一般手順Gを用いて変換した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、0〜5％HOAc-EtOAc）により、表題化合物（5mg、90％）を白色固体で得た：

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（[M + H]⁺、C₂₆H₂₀N₂O₄は425.1496必要である）。
(S)-8：[α]²³_D＋4.2（c 0.1、THF）。
(R)-8：[α]²³_D−3.5（c 0.4、THF）。

【0223】

6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸メチル（S21）

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1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸メチル（S4、1g、4.84mmol）の試料、フェニルボロン酸（1.20g、9.69mmol）、Cu(OAc)₂（879mg、4.84mmol）、および4ÅMS（1g）を無水CH₂Cl₂（60mL）中に入れた。反応混合物を室温で15分間撹拌した後、Et₃N（1.4mL、9.69mmol）を滴加した。反応混合物をAr雰囲気下、室温で17時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH₄Cl水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）で精製して、表題化合物（800mg、59％）を無色油状物で得た：

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【0224】

(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール（S22）

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表題化合物を、6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸メチル（S21、800mg、2.83mmol）から、一般手順Aに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（743mg、98％）を無色油状物で得た：

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【0225】

6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシアルデヒド（S23）

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表題化合物を、(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール（S22、200mg、0.78mmol）から、一般手順Bに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（196mg、98％）を無色油状物で得た：

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【0226】

オキサゾール-2-イル(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2イル)メタノール（S24）

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無水THF（20mL）中のオキサゾール（0.226mL、3.44mmol）をBH₃・THF（1M、3.74mL、3.74mmol）で処理し、溶液を室温で1時間撹拌した後、-78℃まで冷却し、2.16M n-BuLi（2mL、4.47mmol）を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で40分間撹拌した後、THF（20mL）中の6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシアルデヒド（S23、870mg、3.44mmol）の溶液を加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した後、室温まで加温した。5％HOAc-EtOH溶液（50mL）を加え、この混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、H₂O、飽和NaHCO₃水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄した後、有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、40％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（740mg、67％）を無色油状物で得た：

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【0227】

オキサゾール-2-イル(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノン（9）

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表題化合物を、オキサゾール-2-イル(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール（S24、58.5mg、0.182mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（21.4mg、37％）を無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

（[M + H]⁺、C₂₀H₁₇NO₃は320.1281必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（ChiralPAK AD、10μm、2×25cm、1％i-PrOH-ヘキサン勾配、7mL/分、α＝1.19）を用いて分離した。
(S)-9：[α]²³_D−38（c 0.1、THF）。
(R)-9：[α]²³_D＋42（c 0.1、THF）。

【0228】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール（S25）

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DMF（20mL）中のオキサゾール-2-イル(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール（S24、400mg、1.24mmol）、TBSCl（450mg、2.98mmol）およびイミダゾール（421mg、6.2mmol）の溶液を室温で16時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、H₂O、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（459mg、85％）を粘稠無色油状物で得た：

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【0229】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール（S26）

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THF（15mL）中の2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール（S25、459.3mg、1.05mmol）の溶液を-78℃まで冷却した後、これを2.16M n-BuLi（0.6mL、1.15mmol）を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、Bu₃SnCl（0.6mL、2.1mmol）の溶液で処理し、5分間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（500mg、78％）を粘稠無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0230】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル（S27）

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THF（2mL）中の2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール（S25、148mg、0.33mmol）の溶液を-78℃まで冷却した後、これを2.16M n-BuLi（0.18mL、0.37mmol）を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、THF（2mL）中のマンダー試薬（MeO₂CCN、0.165mL、1.65mmol）の溶液で処理し、5分間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（174mg、98％）を黄色油状物で得た：

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【0231】

2-(ヒドロキシ(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル（S28）

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表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル（S27、75mg、0.15mmol）から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（41.8mg、73％）を無色油状物で得た：

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【0232】

2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル（10）

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表題化合物を、2-(ヒドロキシ(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル（S28、41.8mg、0.11mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（27.5mg、66％）を黄色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

（[M + H]⁺、C₂₂H₁₉NO₅は378.1336必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、1％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.14）を用いて分離した。
(S)-10：[α]²³_D−14（c 0.1、THF）。
(R)-10：[α]²³_D＋16（c 0.1、THF）。

【0233】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボキサミド（S29）

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2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル（S27、100mg、0.20mmol）の溶液をNH₃-CH₃OHの飽和溶液（5mL)に溶解し、混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下で蒸発させて、粗製カルボキサミドを得、これをフラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50％EtOAc-ヘキサン）で精製して、表題化合物（98.2mg、98％）を無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0234】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボニトリル（S30）

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2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボキサミド（S29、98.2mg、0.20mmol）の溶液を1,4-ジオキサン（6mL）に溶解し、ピリジン（0.042mL、0.51mmol）および無水トリフルオロ酢酸（0.036mL、0.26mmol）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をCH₂Cl₂で希釈し、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で蒸発させて、粗製ニトリルを得、これをフラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）で精製して、表題化合物（81.2mg、88％）を無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0235】

2-(ヒドロキシ(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボニトリル

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボニトリル（S30、81.2mg、0.17mmol）から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（29.3mg、48％）を白色固体で得た：

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【0236】

2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-カルボニトリル（11）

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表題化合物を、2-(ヒドロキシ(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-カルボニトリル（S31、29.3mg、0.08mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（28.4mg、98％）を黄色固体で得た：

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（[M + H]⁺、C₂₁H₁₆N₂O₃は345.1234必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、1％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.12）を用いて分離した。
(S)-11：[α]²³_D−19（c 0.1、THF）。
(R)-11：[α]²³_D＋20（c 0.1、THF）。

【0237】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール（S32）

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表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール（S26、5g、6.89mmol）および2-ブロモピリジンから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（1.49g、42％）を無色油状物で得た：

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【0238】

(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノール（S33）

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表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール（S32、1.49g、2.90mmol）から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50〜100％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（740mg、64％）を黄色油状物で得た：

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【0239】

(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノン（12）

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表題化合物を、(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノール（S33、740mg、1.85mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（650mg、88％）を黄色油状物で得た：

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（[M + H]⁺、C₂₅H₂₀N₂O₃は397.1547必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、10％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.35）を用いて分離した。
(S)-12：[α]²³_D−2.0（c 0.1、THF）。
(R)-12：[α]²³_D＋1.8（c 0.1、THF）。

【0240】

6-(2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（S34）

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表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール（S26、5g、6.89mmol）および6-ブロモピコリン酸メチルから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、30％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（2.88g、73％）を無色油状物で得た：

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【0241】

6-(2-(ヒドロキシ(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（S35）

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表題化合物を、6-(2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（S34、2.88g、5.04mmol）から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50〜100％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（2g、86％）を無色油状物で得た：

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【0242】

6-(2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（13）

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表題化合物を、6-(2-(ヒドロキシ(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（S35、2g、4.38mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、30％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（1.67g、70％）を白色固体で得た：

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（[M + H]⁺、C₂₇H₂₂N₂O₅は455.1601を必要とする）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、40％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.19）を用いて分離した。
(S)-13：[α]²³_D−0.7（c 0.8、THF）。
(R)-13：[α]²³_D＋0.5（c 0.8、THF）。

【0243】

6-(2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸（14）

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表題化合物を、6-(2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（13、5mg、0.010mmol）から、一般手順Fに従って調製した。メチルエステルのそれぞれ純粋な鏡像異性体をそれらの対応するカルボン酸に、一般手順Gを用いて変換した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、5％HOAc-EtOAc)により、表題化合物（3mg、70％）を黄色固体で得た：

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（[M + H]⁺、C₂₆H₂₀N₂O₅は441.1445必要である）。
(S)-14：[α]²³_D−4.5（c 0.7、THF）。
(R)-14：[α]²³_D＋5.4（c 0.6、THF）。

【0244】

6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸メチル（S36）

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1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸メチル（S4、4.0g、19.39mmol）の試料、ベンジルアルコール（2.2mL、21.3mmol）およびトリフェニルホスフィン（6.60g、25.2mmol）を無水THF（100mL）に溶解した。反応混合物を0℃まで冷却した後、アゾジカルボン酸ジエチル（4mL、25.2mmol）を滴加した。反応混合物を、Ar雰囲気下、室温で17時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）で精製して、表題化合物（4.3g、75％）を無色油状物で得た：

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【0245】

(6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール（S37）

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表題化合物を、6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸メチル（S36、4.30g、14.5mmol）から、一般手順Aに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（4.10g、98％）を無色油状物で得た：

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【0246】

6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシアルデヒド（S38）

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表題化合物を、(6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール（S37、4.10g、15.27mmol）から、一般手順Bに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（3.13g、77％）を白色固体で得た：

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【0247】

(6-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(オキサゾール-2-イル)メタノール（S39）

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無水THF（100mL）中のオキサゾール（0.815mL、12.4mmol）をBH₃・THF（1M、13.5mL、13.5mmol）で処理し、溶液を室温で1時間撹拌した後、-78℃まで冷却し、1.7M n-BuLi（10mL、16.2mmol）を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で40分間撹拌した後、THF（40mL）中の6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシアルデヒド（S38、3.13g、12.4mmol）の溶液を加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した後、室温まで加温した。5％HOAc-EtOH溶液（100mL）を加え、この混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、H₂O、飽和NaHCO₃水溶液、および飽和NaCl水溶液で洗浄した後、有機層をMgSO₄で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（3.5g、84％）を白色固体で得た：

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【0248】

(6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(オキサゾール-2-イル)メタノン（15）

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表題化合物を、(6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(オキサゾール-2-イル)メタノール（S39、40mg、0.119mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（35mg、88％）を白色固体で得た：

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（[M + H]⁺、C₂₁H₁₉NO₃は334.1438必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、1％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.12）を用いて分離した。
(S)-15：[α]²³_D−19（c 0.2、THF）。
(R)-15：[α]²³_D＋20（c 0.2、THF）。

【0249】

2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール（S40）

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DMF（60mL）中の(6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(オキサゾール-2-イル)メタノール（S39、3.34g、9.95mmol）、TBSCl（3.6g、23.89mmol）およびイミダゾール（3.30g、49.75mmol）の溶液を室温で16時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、H₂O、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、5％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（5.10g、98％）を粘稠無色油状物で得た：

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【0250】

2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-(トリフチルスタンニル)オキサゾール（S41）

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THF（20mL）中の2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール（S40、500mg、1.1mmol）の溶液を-78℃まで冷却した後、これを2.16M n-BuLi（0.60mL、1.2mmol）を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、Bu₃SnCl（0.60mL、2.2mmol）の溶液で処理し、5分間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、0〜5％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（499mg、62％）を粘稠無色油状物で得た：

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【0251】

2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル（S42）

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THF（4mL）中の2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール（S40、200mg、0.44mmol）の溶液を-78℃まで冷却した後、これを2.16M n-BuLi（0.30mL、0.53mmol）を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、THF（2mL）中のマンダー試薬（MeO₂CCN、0.175mL、2.2mmol）の溶液で処理し、5分間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（134mg、59％）を黄色油状物で得た：

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【0252】

2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)オキサゾール-５−カルボン酸メチル（S43）

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表題化合物を、2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル（S42、70mg、0.13mmol）から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50% EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（33.5mg、62％）を無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0253】

2-(6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル（16）

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表題化合物を、2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル（S43、33.5mg、0.07mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、30％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（21.3mg、70％）を黄色油状物で得た：

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（[M + H]⁺、C₂₃H₂₁NO₅は392.1492必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、3％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.20）を用いて分離した。
(S)-16：[α]²³_D−15（c 0.1、THF）。
(R)-16：[α]²³_D＋17（c 0.1、THF）。

【0254】

2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール-5-カルボキサミド（S44）

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2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール-5-カルボン酸メチル（S42、75mg、0.14mmol）の溶液をNH₃-CH₃OHの飽和溶液（4mL）に溶解し、混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下で蒸発させて、粗製カルボキサミドを得、これをフラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50％EtOAc-ヘキサン）で精製して、表題化合物（49.7mg、68％）を無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0255】

2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール-5-カルボニトリル（S45）

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2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール-5-カルボキサミド（S44、49.7mg、0.10mmol）の溶液を1,4-ジオキサン（5mL）に溶解し、ピリジン（0.020mL、0.25mmol）および無水トリフルオロ酢酸（0.018mL、0.13mmol）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をCH₂Cl₂で希釈し、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で蒸発させて、粗製ニトリルを得、これをフラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）で精製して、表題化合物（33.2mg、69％）を白色固体で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0256】

2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)オキサゾール-5-カルボニトリル（S46）

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物を、2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール-5-カルボニトリル（S45、33.2mg、0.06mmol）から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（8mg、32％）を白色固体で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0257】

2-(6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-カルボニトリル（17）

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物を、2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)オキサゾール-5-カルボニトリル（S46、8mg、0.02mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（7.2mg、95％）を黄色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

（[M + Na]⁺、C₂₂H₁₈N₂O₃は381.1210必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、10％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.24）を用いて分離した。
(S)-17：[α]²³_D−19（c 0.1、THF）。
(R)-17：[α]²³_D＋21（c 0.1、THF）。

【0258】

2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール（S47）

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物を、2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール（S41、250mg、0.33mmol）および2-ブロモピリジンから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（129mg、74％）を無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0259】

(6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノール（S48）

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物を、2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール（S47、128.6mg、0.24mmol）から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50〜100％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（96.2mg、95％）を白色固体で得た：

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（[M + H]⁺、C₂₆H₂₄N₂O₃は413.1860必要である）。

【0260】

(6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノン（18）

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物を、(6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノール（S48、96.2mg、0.23mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（72mg、76％）を黄色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

（[M + H]⁺、C₂₆H₂₂N₂O₃は411.1703必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、5％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.26）を用いて分離した。
(S)-18：[α]²³_D−3.2（c 0.3、THF）。
(R)-18：[α]²³_D＋5.5（c 0.2、THF）。

【0261】

6-(2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（S49）

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表題化合物を、2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール（S41、250mg、0.33mmol）および6-ブロモピコリン酸メチルから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（160mg、67％）を黄色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0262】

6-(2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（S50）

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物を、6-(2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（S49、160mg、0.28mmol）から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50〜100％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（96.6mg、75％）を黄色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

（[M + H]⁺、C₂₈H₂₆N₂O₅は471.1914必要である）。

【0263】

6-(2-(6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（19）

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物を、6-(2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（S50、96.6mg、0.21mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（26.5mg、48％）を黄色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

（[M + H]⁺、C₂₈H₂₄N₂O₅は469.1758必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、40％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.22）を用いて分離した。
(S)-19：[α]²³_D−0.9（c 1.2、THF）。
(R)-19：[α]²³_D＋0.9（c 1.2、THF）。

【0264】

6-(2-(6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸（20）

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表題化合物を、6-(2-(6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（19、5mg、0.010mmol）から、一般手順Gに従って調製した。メチルエステルのそれぞれ純粋な鏡像異性体をそれらの対応するカルボン酸に、一般手順Gを用いて変換した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、5％MeOH-CH₂Cl₂）により、表題化合物（4mg、75％）を白色固体で得た：

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（[M + H]⁺、C₂₇H₂₂N₂O₅は455.1601必要である）。
(S)-20：[α]²³_D＋4.2（c 0.5、THF）。
(R)-20：[α]²³_D−4.8（c 0.5、THF）。

【0265】

2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-ヨードオキサゾール（S51）

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THF（4mL）中の2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール（S40、100mg、0.22mmol）の溶液を-78℃まで冷却した後、これを2.16M n-BuLi（0.10mL、0.24mmol）を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、THF（2mL）中のヨウ素（72mg、0.28mmol）の溶液で処理し、5分間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥しし、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、5％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（94.9mg、83％）を黄色油状物で得た：

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【0266】

(6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(5-ヨードオキサゾール-2-イル)メタノール（S52）

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表題化合物を、2-((6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-ヨードオキサゾール（S51、94.9mg、0.16mmol）から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（70mg、92％）を白色固体で得た：

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（[M + H]⁺、C₂₁H₂₀INO₃は462.0561必要である）。

【0267】

(6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(5-ヨードオキサゾール-2-イル)メタノン（21）

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表題化合物を、(6-(ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(5-ヨードオキサゾール-2-イル)メタノール（S52、62mg、0.13mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（51.9mg、84％）を白色固体で得た：

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（[M + H]⁺、C₂₁H₁₈INO₃は460.0404必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、1％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.13）を用いて分離した。
(S)-21：[α]²³_D−6.7（c 2.9、THF）。
(R)-21：[α]²³_D＋5.8（c 2.0、THF）。
(S)-21（CCDC 790167）の構造および絶対立体化学を、MeOHから成長させた無色針状結晶で行った単一結晶X線構造決定により確認した。

【0268】

6-メトキシ-1-オキソ-インダン-2-カルボン酸メチル（S53）

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無水THF（20mL）中のNaH（5.40g、122mmol）の溶液を炭酸ジメチル（6.6mL、81.3mmol）で処理した。反応混合物を0℃まで冷却し、THF（10mL）中の6-メトキシインダノン（3.46g、21.33mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を12時間加熱還流した後、HOAc（pH＝7まで）を加えて反応停止し、EtOAcで希釈した。有機層をH₂O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20〜30％EtOAc-ヘキサン）で精製して、表題化合物（3.14g、67％）を紫色固体で得た：

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【0269】

5-メトキシインダン-2-カルボン酸メチル（S54）

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6-メトキシ-1-オキソ-インダン-2-カルボン酸メチル（S53、3.05g、13.87mmol）の試料を、過塩素酸（0.5mL）および10％Pd/C（300mg、1.38mmol）を含む酢酸（60mL）に溶解した。混合物にH₂を流し、H₂雰囲気下で16時間維持した。完了後、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、EtOAcで洗浄した。有機層をH₂O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）で精製して、表題化合物（921mg、32％）を無色油状物で得た：

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【0270】

5-ヒドロキシインダン-2-カルボン酸（S55）

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5-メトキシ-インダン-2-カルボン酸メチル（S54、667mg、3.03mmol）の試料を酢酸（5mL）および10％HBr水溶液（5mL）に溶解した。混合物をAr雰囲気下で2時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。有機層をH₂O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50％EtOAc-ヘキサン）で精製して、表題化合物（520mg、89％）を白色固体で得た：

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【0271】

5-ヒドロキシインダン-2-カルボン酸メチル（S56）

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5-ヒドロキシインダン-2-カルボン酸（S55、270mg、1.51mmol）の試料をMeOH（15mL）および濃H₂SO₄（3mL）に溶解した。混合物をAr雰囲気下で1時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。有機層をH₂O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50％EtOAc-ヘキサン）で精製して、表題化合物（120mg、41％）を白色固体で得た：

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【0272】

5-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)インダン-2-カルボン酸メチル（S57）

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5-ヒドロキシインダン-2-カルボン酸メチル（S56、800mg、4.16mmol）の試料をピリジン（15mL）に溶解し、反応混合物を0℃まで冷却し、無水トリフル酸（1.1mL、6.24mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。反応混合物をCH₂Cl₂で希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（1.34g、98％）を白色固体で得た：

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【0273】

5-フェニルインダン-2-カルボン酸メチル（S58）

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5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシインダン-2-カルボン酸メチル（S57、1.34g、4.13mmol）の試料、(Ph₃P)₄Pd（144mg、0.123mmol）、フェニルボロン酸（604mg、4.95mmol）、および2M Na₂CO₃水溶液（5mL）を無水THF（20mL）に溶解し、混合物をAr雰囲気下で16時間加熱還流した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH₄Cl水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で蒸発させて、粗製カップリング生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（963mg、92％）を無色油状物で得た：

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【0274】

(5-フェニルインダン-2-イル)メタノール（S59）

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表題化合物を、5-フェニルインダン-2-カルボン酸メチル（S58、963mg、3.81mmol）から、一般手順Aに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50〜100％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（710mg、83％）を白色固体で得た：

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【0275】

5-フェニルインダン-2-カルボキシアルデヒド（S60）

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表題化合物を、(5-フェニルインダン-2-イル)メタノール（S59、710mg、3.16mmol）から、一般手順Bに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（404mg、57％）を黄色油状物で得た：

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【0276】

オキサゾール-2-イル(5-フェニルインダン-2-イル)メタノール（S61）

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無水THF（7mL）中のオキサゾール（0.120mL、1.81mmol）をBH₃・THF（1M、1.9mL、1.97mmol）で処理し、溶液を室温で1時間撹拌した後、-78℃まで冷却し、2.41M n-BuLi（0.80mL、1.97mmol）を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で40分間撹拌した後、THF（2mL）中の5-フェニルインダン-2-カルボキシアルデヒド（S60、404mg、1.81mmol）の溶液を加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した後、室温まで加温した。5％HOAc-EtOH溶液（50mL）を加え、この混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、H₂O、飽和NaHCO₃水溶液、および飽和NaCl水溶液で洗浄した後、有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、40％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（310mg、58％）を無色油状物で得た：

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【0277】

オキサゾール-2-イル(5-フェニルインダン-2-イル)メタノン（22）

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表題化合物を、オキサゾール-2-イル(5-フェニルインダン-2-イル)メタノール（S61、20mg、0.068mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（18mg、91％）を白色固体で得た：

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（[M + H]⁺、C₁₉H₁₅NO₂は290.1175必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、0.5％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.63）を用いて分離した。
(S)-22：[α]²³_D−36（c 0.1、THF）。
(R)-22：[α]²³_D＋38（c 0.1、THF）。

【0278】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(5-フェニルインダン-2-イル)メチル)オキサゾール（S62）

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DMF（2mL）中のオキサゾール-2-イル(5-フェニルインダン-2-イル)メタノール（S61、150mg、0.51mmol）、TBSCl（186mg、1.23mmol）およびイミダゾール（174mg、2.55mmol）の溶液を室温で16時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、H₂O、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（200mg、97％）を粘稠無色油状物で得た：

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【0279】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(5-フェニルインダン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール（S63）

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THF（3mL）中の2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(5-フェニルインダン-2-イル)メチル)オキサゾール（S62、100mg、0.24mmol）の溶液を-78℃まで冷却した後、これを2.16M n-BuLi（0.150mL、0.27mmol）を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、Bu₃SnCl（0.140mL、0.48mmol）の溶液で処理し、5分間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、0〜5％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（300mg、65％）を粘稠無色油状物で得た：

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【0280】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(5-フェニルインダン-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール（S64）

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表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(5-フェニルインダン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール（S63、167mg、0.24mmol）および2-ブロモピリジンから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（26.1mg、22％）を無色油状物で得た：

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【0281】

(5-フェニルインダン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノール（S65）

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(5-フェニルインダン-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール（S64、26.1mg、0.054mmol）から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50〜100％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（20.9mg、98％）を黄色油状物で得た：

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【0282】

(5-フェニルインダン-2-イル)-(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノン（23）

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表題化合物を、(5-フェニルインダン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノール（S65、20.9mg、0.056mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（18mg、87％）を白色固体で得た：

[この文献は図面を表示できません]

（[M + H]⁺、C₂₄H₁₈N₂O₂は367.1441必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、10％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝2.08）を用いて分離した。
(S)-23：[α]²³_D−58（c 0.2、THF）。
(R)-23：[α]²³_D＋60（c 0.3、THF）。

【0283】

6-{2-[(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-(5-フェニルインダン-2-イル)メチル]オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸メチル（S66）

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表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(5-フェニルインダン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール（S63、222mg、0.44mmol）および6-ブロモピコリン酸メチルから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（216mg、90％）を黄色固体で得た：

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【0284】

6-{2-[ヒドロキシ-(5-フェニルインダン-2-イル)メチル]オキサゾール-5-イル}ピリジン-2-カルボン酸メチル（S67）

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表題化合物を、6-{2-[(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-(5-フェニルインダン-2-イル)-メチル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸メチル（S66、216mg、0.39mmol）および6-ブロモピコリン酸メチルから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50〜100％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（108mg、64％）を無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0285】

6-[2-(5-フェニルインダン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボン酸メチル（24）

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表題化合物を、6-{2-[ヒドロキシ-(5-フェニルインダン-2-イル)メチル]オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸メチル（S67、107.6mg、0.25mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、30％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（76.6mg、72％）を白色固体で得た：

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（[M + H]⁺、C₂₆H₂₀N₂O₄は425.1496必要である）。鏡像異性体はキラル相HPLCを用いて分離することができなかった。

【0286】

6-[2-(5-フェニルインダン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボン酸（25）

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表題化合物を、6-[2-(5-フェニルインダン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボン酸メチル（24、5mg、0.011mmol）から、一般手順Gに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、5％HOAc-EtOAc）により、表題化合物（3.9mg、86％）を黄色固体で得た：

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（[M + H]⁺、C₂₅H₁₈N₂O₄は411.1339必要である）。

【0287】

5-フェノキシインダン-2-カルボン酸メチル（S68）

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5-ヒドロキシインダン-2-カルボン酸メチル（S56、400mg、2.08mmol）の試料、フェニルボロン酸（507mg、4.16mmol）、Cu(OAc)₂（377mg、2.08mmol）、および4ÅMS（400mg）を無水CH₂Cl₂（30mL）に加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌した後、Et₃N（0.584mL、4.16mmol）を滴加した。反応混合物をAr雰囲気下、室温で17時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH₄Cl水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（263mg、47％）を無色油状物で得た：

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【0288】

(5-フェノキシインダン-2-イル)メタノール（S69）

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表題化合物を、5-フェノキシインダン-2-カルボン酸メチル（S68、242mg、0.90mmol）から、一般手順Aに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、30％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（214mg、97％）を無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0289】

5-フェノキシインダン-2-カルボキシアルデヒド（S70）

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物を、(5-フェノキシインダン-2-イル)メタノール（S69、214mg、0.89mmol）から、一般手順Bに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、30％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（163mg、76％）を無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0290】

オキサゾール-2-イル(5-フェノキシインダン-2-イル)メタノール（S71）

[この文献は図面を表示できません]

無水THF（5mL）中のオキサゾール（0.027mL、0.41mmol）をBH₃・THF（1M、0.50mL、0.44mmol）で処理し、溶液を室温で1時間撹拌した後、-78℃まで冷却し、1.7M t-BuLi（0.40mL、0.53mmol）を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で40分間撹拌した後、THF（2mL）中の5-フェノキシインダン-2-カルボキシアルデヒド（S70、98mg、0.41mmol）の溶液を加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した後、室温まで加温した。5％HOAc-EtOH溶液（50mL）を加え、この混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcで希釈し、H₂O、飽和NaHCO₃水溶液、および飽和NaCl水溶液で洗浄した後、有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（60.4mg、47％）を無色油状物で得た：

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【0291】

オキサゾール-2-イル(5-フェノキシインダン-2-イル)メタノン（26）

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表題化合物を、オキサゾール-2-イル(5-フェノキシインダン-2-イル)メタノール（S71、5mg、0.016mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサ）により、表題化合物（4.7mg、96％）を白色固体で得た：

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（[M + H]⁺、C₁₉H₁₅NO₃は306.1125必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、1％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.1）を用いて分離した。
(S)-26：[α]²³_D−12（c 0.1、THF）。
(R)-26：[α]²³_D＋13（c 0.1、THF）。

【0292】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(5-フェノキシインダン-2-イル)メチル)オキサゾール（S72）

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DMF（4mL）中のオキサゾール-2-イル(5-フェノキシインダン-2-イル)メタノール（S71、60.4mg、0.19mmol）、TBSCl（72mg、0.47mmol）およびイミダゾール（54mg、0.78mmol）の溶液を室温で16時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、H₂O、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（38.2mg、47％）を粘稠無色油状物で得た：

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【0293】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(5-フェノキシインダン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール（S73）

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THF（3mL）中の2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(5-フェノキシインダン-2-イル)メチル)オキサゾール（S72、38.2mg、0.09mmol）の溶液を-78℃まで冷却した後、これを2.35M n-BuLi（0.045mL、0.09mmol）を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、Bu₃SnCl（0.05mL、0.18mmol）の溶液で処理し、5分間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、0〜5％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（21.8mg、34％）を粘稠無色油状物で得た：

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【0294】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(5-フェノキシインダン-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール（S74）

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表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(5-フェノキシインダン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール（S73、740mg、1.04mmol）および2-ブロモピリジンから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（153mg、30％）を無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0295】

(5-フェノキシインダン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノール（S75）

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表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(5-フェノキシインダン-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール（S74、153mg、0.30mmol）から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（109mg、95％）を黄色油状物で得た：

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【0296】

(5-フェノキシインダン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノン（27）

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表題化合物を、(5-フェノキシインダン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノール（S75、109.3mg、0.28mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（77mg、72％）を黄色油状物で得た：

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（[M + H]⁺、C₂₄H₁₈N₂O₃は383.1390必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、10％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.21）を用いて分離した。
(S)-27：[α]²³_D＋78（c 0.1、THF）。
(R)-27：[α]²³_D−68（c 0.1、THF）。

【0297】

6-(2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(5-フェノキシインダン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（S76）

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表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(5-フェノキシインダン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール（S73、21.8mg、0.03mmol）および6-ブロモピコリン酸メチルから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（12.8mg、76％）を無色油状物で得た：

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【0298】

6-(2-(ヒドロキシ(5-フェノキシインダン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（S77）

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表題化合物を、6-(2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(5-フェノキシインダン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（S76、12.8mg、0.02mmol）から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（7.4mg、76％）を無色油状物で得た：

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【0299】

6-(2-(5-フェノキシインダン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（28）

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表題化合物を、6-(2-(ヒドロキシ(5-フェノキシインダン-2-イル)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（S77、119mg、0.26mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（80mg、69％）を無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

（[M +H]⁺、C₂₆H₂₀N₂O₅は441.1445必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、40％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.17）を用いて分離した。
(S)-28：[α]²³_D＋28（c 0.1、THF）。
(R)-28：[α]²³_D−30（c 0.1、THF）。

【0300】

6-(2-(5-フェノキシインダン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸（29）

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表題化合物を、6-(2-(5-(ベンジルオキシ)インダン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（28、5mg、0.011mmol）から、一般手順Gに従って調製した。メチルエステルのそれぞれ純粋な鏡像異性体をそれらの対応するカルボン酸に、一般手順Gを用いて変換した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、5％HOAc-EtOAc）により、表題化合物（4mg、85％）を白色固体で得た：

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（[M + Na]⁺、C₂₅H₁₈N₂O₅は449.1108必要である）。
(S)-29：[α]²³_D＋24（c 0.1、THF）。
(R)-29：[α]²³_D−22（c 0.1、THF）。

【0301】

5-(ベンジルオキシ)インダン-2-カルボン酸メチル（S78）

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5-ヒドロキシインダン-2-カルボン酸メチル（S56、120mg、0.62mmol）の試料、ベンジルアルコール（0.084mL、0.81mmol）およびトリフェニルホスフィン（212mg、0.81mmol）を無水THF（10mL）に溶解した。反応混合物を0℃まで冷却した後、アゾジカルボン酸ジエチル（0.128mL、0.81mmol）滴加した。反応混合物をAr雰囲気下、室温で17時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、5％EtOAc-ヘキサン）で精製して、表題化合物（82.9mg、47％）を無色油状物で得た：

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【0302】

(5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)メタノール（S79）

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表題化合物を、5-(ベンジルオキシ)インダン-2-カルボン酸メチル（S78、82.9mg、0.29mmol）から、一般手順Aに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（82mg、98％）を無色油状物で得た：

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【0303】

5-(ベンジルオキシ)インダン-2-カルボキシアルデヒド（S80）

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表題化合物を、(5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)メタノール（S79、82mg、0.32mmol）から、一般手順Bに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2、10％EtOAc-ヘキサン）から、表題化合物（50mg、62％）を無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0304】

(5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(オキサゾール-2-イル)メタノール（S81）

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無水THF（10mL）中のオキサゾール（0.052mL、0.79mmol）をBH₃・THF（1M、0.086mL、0.86mmol）で処理し、溶液を室温で1時間撹拌した後、-78℃まで冷却し、1.5M t-BuLi（0.100mL、1.27mmol）を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で40分間撹拌した後、THF（4mL）中の5-(ベンジルオキシ)インダン-2-カルボキシアルデヒド（S80、249mg、0.79mmol）の溶液を加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した後、室温まで加温した。5％HOAc-EtOH溶液（50mL）を加え、この混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcで希釈し、H₂O、飽和NaHCO₃および飽和NaCl水溶液で洗浄した後、有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（160mg、63％）を無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

（[M + H]⁺、C₂₀H₁₉NO₃は322.1438必要である）。

【0305】

(5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(オキサゾール-2-イル)メタノン（30）

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表題化合物を、(5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(オキサゾール-2-イル)メタノール（S81、10mg、0.031mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、5〜20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（8mg、75％）を白色固体で得た：

[この文献は図面を表示できません]

（[M + H]⁺、C₂₀H₁₇NO₃は320.1281必要である）。鏡像異性体はキラル相HPLCを用いて分離することができなかった。

【0306】

2-((5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール（S82）

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DMF（10mL）中の(5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(オキサゾール-2-イル)メタノン（S81、130mg、0.40mmol）、TBSCl（147mg、0.97mmol）およびイミダゾール（137mg、2mmol）の溶液を室温で16時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、H₂O、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（155mg、89％）を粘稠無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0307】

2-((5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール（S83）

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THF（10mL）中の2-((5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール（S82、155mg、0.35mmol）の溶液を-78℃まで冷却した後、これを2.29M n-BuLi（0.20mL、0.39mmol）を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、Bu₃SnCl（0.20mL、0.7mmol）の溶液で処理し、5分間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、0〜5％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（181mg、72％）を粘稠無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0308】

2-((5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール（S84）

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物を、2-((5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール（S83、167mg、0.22mmol）および2-ブロモピリジンから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（66.8mg、59％）を無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0309】

(5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノール（S85）

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物を、2-((5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール（S84、66.8mg、0.13mmol）から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50〜100％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（56.8mg、98％）を無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0310】

(5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノン（31）

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表題化合物を、(5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノール（S85、56.8mg、0.14mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（26.5mg、48％）を黄色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

（[M + H]⁺、C₂₅H₂₀N₂O₃は397.1547必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、1％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.12）を用いて分離した。
(S)-31：[α]²³_D−22（c 0.1、THF）。
(R)-31：[α]²³_D＋24（c 0.1、THF）。

【0311】

6-(2-((5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（S86）

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物を、2-((5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール（S83、60mg、0.082mmol）および6-クロロピコリン酸メチルから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、30％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（31.8mg、67％）を黄色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0312】

6-(2-((5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（S87）

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表題化合物を、6-(2-((5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（S86、31.8mg、0.055mmol）から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、60％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（21.7mg、86％）を無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0313】

6-(2-(5-(ベンジルオキシ)インダン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（32）

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物を、6-(2-((5-(ベンジルオキシ)インダン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（S87、21.7mg、0.047mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、30％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（16.2mg、75％）を黄色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

（[M + H]⁺、C₂₇H₂₂N₂O₅は455.1601必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、20％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.09）を用いて分離した。
(S)-32：[α]²³_D＋84（c 0.1、THF）。
(R)-32：[α]²³_D−88（c 0.1、THF）。

【0314】

6-(2-(5-(ベンジルオキシ)インダン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸（33）

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表題化合物を、6-(2-(5-(ベンジルオキシ)インダン-2-カルボニル)オキサゾール-5-イル)ピコリン酸メチル（32、1.88mg、0.004mmol）から、一般手順Gに従って調製した。メチルエステルのそれぞれ純粋な鏡像異性体をそれらの対応するカルボン酸に、一般手順Gを用いて変換した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、5％HOAc-EtOAc）により、表題化合物（1.3mg、73％）を白色固体で得た：

[この文献は図面を表示できません]

（[M + H]⁺、C₂₆H₂₀N₂O₅は441.1445必要である）。
(S)-33：[α]²³_D−80（c 0.1、THF）。
(R)-33：[α]²³_D＋72（c 0.1、THF）。

【0315】

2-ヒドロキシ-2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)アセトニトリル（S88）

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THF/H₂O（10/10mL）の混合物中の6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシアルデヒド（S23、470mg、1.86mmol）およびKCN（912mg、18.6mmol）の溶液を室温で16時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、H₂O、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（410mg、79％）を無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0316】

2-ヒドロキシ-2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)酢酸メチル（S89）

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2-ヒドロキシ-2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)アセトニトリル（S88、310mg、1.10mmol）の試料を4N HCl/EtOAc（4mL）およびMeOH（4mL）の溶液に溶解し、混合物をAr雰囲気下、16時間加熱還流した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、30％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（263mg、73％）を黄色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0317】

2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)酢酸メチル（S90）

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DMF（5mL）中の2-ヒドロキシ-2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)酢酸メチル（S89、410mg、1.31mmol）、TBSCl（474mg、3.15mmol）およびイミダゾール（450mg、6.55mmol）の溶液を室温で16時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、H₂O、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、5％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（380mg、67％）を粘稠無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0318】

2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)酢酸（S91）

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2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)酢酸メチル（S90、380mg、0.89mmol）の試料をTHF/H₂O/MeOH の3：2：1（4：2：2mL）混合物に溶解し、LiOH（75mg、1.78mmol）を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、0.01N KHSO₄水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。減圧下で蒸発させて、粗製酸を得、これをクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）で精製して、表題化合物（258mg、70％）を粘稠無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0319】

{N'-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-アセチル]ヒドラジノ}-2-オキソ-酢酸メチル（S92）

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2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)酢酸（S91、60mg、0.14mmol）の試料およびメチルオキサリルヒドラジド（18mg、0.14mmol）をCH₂Cl₂（2mL）に溶解した。EDCI（27mg、0.14mmol）を固体で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解し、1N HCl水溶液、5％NaHCO₃水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、5％MeOH-EtOAc）により、表題化合物（72.7mg、98％）を無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0320】

5-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボン酸メチル（S93）

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{N'-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-アセチル]ヒドラジノ}-2-オキソ-酢酸メチル（S92、72.7mg、0.14mmol）の試料をCH₂Cl₂（3mL）に溶解した。TsCl（82mg、0.42mmol）およびEt₃N（0.060mL、0.42mmol）を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）で精製して、表題化合物（17.9mg、26％）を無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0321】

(1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール（S94）

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表題化合物を、5-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボン酸メチル（S93、17.9mg、0.036mmol）から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50〜100％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（15.9mg、98％）を白色固体で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0322】

(1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノン（34）

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表題化合物を、(1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール（S94、15.9mg、0.049mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（5mg、32％）を白色固体で得た：

[この文献は図面を表示できません]

（[M + H]⁺、C₁₉H₁₆N₂O₃は321.1234必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、40％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.23）を用いて分離した。
(S)-34：[α]²³_D−16（c 0.1、THF）。
(R)-34：[α]²³_D＋20（c 0.1、THF）。

【0323】

5-[ヒドロキシ-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸メチル（S95）

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5-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボン酸メチル（S93、62.5mg、0.12mmol）の試料をTHF（2mL）に溶解し、TASF²（35mg、0.12mmol）を固体で加えた。反応混合物をAr雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（18.9mg、41％）を無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0324】

5-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸メチル（35）

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表題化合物を、5-[ヒドロキシ-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸メチル（S95、18.9mg、0.049mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（14mg、75％）を黄色固体で得た：

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（[M + H]⁺、C₂₁H₁₈N₂O₅は379.1288必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、40％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.05）を用いて分離した。
(S)-35：[α]²³_D−46（c 0.1、THF）。
(R)-35：[α]²³_D＋36（c 0.1、THF）。

【0325】

N'-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)アセチル)ピコリノヒドラジド（S96）

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2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)酢酸（S91、62mg、0.15mmol）の試料およびピリジン-2-カルボン酸ヒドラジド（21mg、0.15mmol）をCH₂Cl₂（2mL）に溶解した。EDCI（29mg、0.15mmol）を固体で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解し、1N HCl水溶液、5％NaHCO₃水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％MeOH-CH₂Cl₂）により、表題化合物（85.6mg、98％）を無色油状物で得た：

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【0326】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール（S97）

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N'-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)アセチル)ピコリノヒドラジド（S96、85.6mg、0.16mmol）をCH₂Cl₂（3mL）に溶解した。TsCl（92mg、0.48mmol）およびEt₃N（0.068mL、0.48mmol）を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）で精製して、表題化合物（53mg、64％）を無色油状物で得た：

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【0327】

(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル])-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)メタノール（S98）

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表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール（S97、53mg、0.10mmol）から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50〜100％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（48mg、98％）を黄色固体で得た：

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【0328】

(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)メタノン（36）

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表題化合物を、(6-フェノキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)メタノール（S98、48mg、0.12mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（15mg、31％）を黄色固体で得た：

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（[M + H]⁺、C₂₄H₁₉N₃O₃は398.1499必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、40％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.08）を用いて分離した。
(S)-36：[α]²³_D−14（c 0.1、THF）。
(R)-36：[α]²³_D＋18（c 0.1、THF）。

【0329】

オキサゾール-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール（S99）

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無水THF（10mL）中のオキサゾール（0.205mL、3.12mmol）をBH₃・THF（1M、3.4mL、3.40mmol）で処理し、溶液を室温で1時間撹拌した後、-78℃まで冷却し、2.41M n-BuLi（1.7mL、4.05mmol）を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で40分間撹拌した後、THF（3mL）中の市販の1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシアルデヒド（500mg、3.12mmol）の溶液を加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した後、室温まで加温した。5％HOAc-EtOH溶液（50mL）を加え、この混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、H₂O、飽和NaHCO₃水溶液、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、40％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（264mg、37％）を白色固体で得た：

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【0330】

オキサゾール-2-イル(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノン（37)

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表題化合物を、オキサゾール-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール（S99、45mg、0.196mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、30％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（37.8mg、84％）を白色固体で得た：

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（[M + H]⁺、C₁₄H₁₃NO₂は228.1019必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、0.5％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.21）を用いて分離した。
(S)-37：[α]²³_D−46（c 0.1、THF）。
(R)-37：[α]²³_D＋50（c 0.1、THF）。

【0331】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール（S100）

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DMF（3mL）中のオキサゾール-2-イル-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール（S99、215mg、0.93mmol）、TBSCl（339mg、2.24mmol）およびイミダゾール（316mg、4.65mmol）の溶液を室温で16時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、H₂O、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（184mg、57％）を粘稠無色油状物で得た：

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【0332】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール（S101）

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THF（5mL）中の2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)オキサゾール（S100、184mg、0.53mmol）の溶液を-78℃まで冷却した後、これを2.41M n-BuLi（0.25mL、0.58mmol）を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、Bu₃SnCl（0.30mL、1.06mmol）の溶液で処理し、5分間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（332mg、65％）を無色油状物で得た：

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【0333】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール（S102）

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表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール（S101、332mg、0.52mmol）および2-ブロモピリジンから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（128mg、59％）を無色油状物で得た：

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【0334】

(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)(-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール（S103）

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表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1,2.3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール（S102、128mg、0.30mmol）から、一般手順Dに従って調製した。ラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50〜100％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（84.4mg、92％）を黄色油状物で得た：

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【0335】

(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノン（38）

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表題化合物を、(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メタノール（S103、84.4mg、0.27mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（78.6mg、96％）を白色固体で得た：

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（[M + H]⁺、C₁₉H₁₆N₂O₂は305.1284必要である）。鏡像異性体を半調製用キラル相HPLCカラム（Daicel ChiraCel OD、10μm、2×25cm、0.5％EtOH-ヘキサン、7mL/分、α＝1.15）を用いて分離した。
(S)-38：[α]²³_D−18（c 0.1、THF）。
(R)-38：[α]²³_D＋24（c 0.1、THF）。

【0336】

(インダン-2-イル)メタノール（S104）

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インダン-2-カルボン酸（800mg、4.93mmol）の溶液を無水THF（20mL）に溶解し、0℃まで冷却し、LiAlH₄（187mg、4.93mmol）を分割して加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（481mg、66％）を無色油状物で得た：

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【0337】

インダン-2-カルボキシアルデヒド（S105）

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表題化合物を、(インダン-2-イル)メタノール（S104、300mg、2.02mmol）から、一般手順Bに従って調製した。Florisilを通しての急速ろ過後、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（300mg、88％）を黄色油状物で得た：

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【0338】

(インダン-2-イル)(オキサゾール-2-イル)メタノール（S106）

[この文献は図面を表示できません]

無水THF（7mL）中のオキサゾール（0.135mL、2.05mmol）をBH₃・THF（1M、2.3mL、2.23mmol）で処理し、溶液を室温で1時間撹拌した後、-78℃まで冷却し、2.41M n-BuLi（1.1mL、2.66mmol）を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で40分間撹拌した後、THF（2mL）中のインダン-2-カルボキシアルデヒド（S105、300mg、2.05mmol）の溶液を加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した後、室温まで加温した。5％HOAc-EtOH溶液（50mL）を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、H₂O、飽和NaHCO₃水溶液、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（161mg、35％）を白色固体で得た：

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【0339】

(インダン-2-イル)(オキサゾール-2-イル)メタノン（39）

[この文献は図面を表示できません]

表題化合物を、(インダン-2-イル)(オキサゾール-2-イル)メタノール（S106、20mg、0.092mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、20％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（15.2mg、77％）を白色固体で得た：

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（[M + H]⁺、C₁₃H₁₁NO₂は214.0863必要である）。

【0340】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(インダン-2-イル)メチル)オキサゾール（S107）

[この文献は図面を表示できません]

DMF（1mL）中の(インダン-2-イル)(オキサゾール-2-イル)メタノール（S105、100mg、0.46mmol）、TBSCl（168mg、1.11mmol）およびイミダゾール（156mg、2.3mmol）の溶液を室温で16時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、H₂O、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、10％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（43.2mg、28％）を粘稠無色油状物で得た：

[この文献は図面を表示できません]

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【0341】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(インダン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール（S108）

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THF（1mL）中の2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(インダン-2-イル)メチル)オキサゾール（S107、43.2mg、0.13mmol）の溶液を-78℃まで冷却した後、これを2.16M n-BuLi（0.10mL. 0.14mmol）を滴加して処理した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、Bu₃SnCl（0.07mL、0.26mmol）の溶液で処理し、5分間撹拌した。溶液を室温まで加温し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、0〜10％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（80.5mg、65％）を粘稠無色油状物で得た：

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【0342】

2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(インダン-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール（S109）

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表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(インダン-2-イル)メチル)-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール（S108、80mg、0.12mmol）および2-ブロモピリジンから、一般手順Cに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、30％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（28.7mg、59％）を無色油状物で得た：

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【0343】

(インダン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノール（S110）

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表題化合物を、2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(インダン-2-イル)メチル)-5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール（S109、28.7mg、0.07mmol）から、一般手順Dに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、50〜100％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（20.9mg、98％）を無色油状物で得た：

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【0344】

(インダン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノン（40）

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表題化合物を、(インダン-2-イル)(5-(ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)メタノール（S110、20.9mg、0.071mmol）から、一般手順Eに従って調製した。フラッシュクロマトグラフィ（SiO₂、30％EtOAc-ヘキサン）により、表題化合物（15.5mg、75％）を白色固体で得た：

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（[M + H]⁺、C₁₈H₁₄N₂O₂は291.1128必要である）。

【0345】

（表１１）FAAH-12 X線結晶構造についてのデータ処理および精密化統計学

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【0346】

（表１２）鏡像異性体純度分析^a

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^a各化合物の純度をAgilent 1100 LC/MS装置により、ZORBAX(登録商標) SB-C18、3.5mm、4.6×50、流速0.75mL/分、検出220および254nmで、10〜98％アセトニトリル/水/0.1％ギ酸勾配および50〜98％アセトニトリル/水/0.1％ギ酸勾配により測定した。

【0347】

本明細書において言及するすべての特許および出版物は、それぞれ個別の出版物が具体的かつ個別にその全体が参照により本明細書に組み入れられると示された場合と同程度に、参照により本明細書に組み入れられる。

【0348】

用いてきた用語および表現は、説明のための用語として用いており、限定のためのものではなく、そのような用語および表現の使用において、提示し、記載する特徴またはその一部のいかなる等価物も除外する意図はないが、特許請求する発明の範囲内で様々な改変が可能であることが理解される。したがって、本発明を好ましい態様および任意の特徴によって具体的に開示してきたが、当業者であれば本明細書に開示する概念の改変および変形を行いうること、ならびにそのような改変および変形は、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内であると考えられることが理解されるべきである。

【図1】

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【図2】

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【図3】

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【図4】

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【図5】

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【図6】

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【図7A】

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【図7B】

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【図7C】

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【図7D】

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【図7E】

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【図8】

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【図9】

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