特許 5872573 ポリエチレングリコール含有製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5872573

(24)【登録日】2016年1月22日

(45)【発行日】2016年3月1日

(54)【発明の名称】ポリエチレングリコール含有製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/77 20060101AFI20160216BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20160216BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20160216BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20160216BHJP

   A61K 47/46 20060101ALI20160216BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20160216BHJP

   A61P 1/10 20060101ALI20160216BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/77

   A61K9/20

   A61K47/26

   A61K47/12

   A61K47/46

   A61P1/00

   A61P1/10

【請求項の数】21

【全頁数】24

(21)【出願番号】特願2013-537196(P2013-537196)

(86)(22)【出願日】2011年11月4日

(65)【公表番号】特表2014-500246(P2014-500246A)

(43)【公表日】2014年1月9日

(86)【国際出願番号】GB2011001560

(87)【国際公開番号】WO2012059724

(87)【国際公開日】20120510

【審査請求日】2014年10月15日

(31)【優先権主張番号】1107626.2

(32)【優先日】2011年5月6日

(33)【優先権主張国】GB

(31)【優先権主張番号】1104049.0

(32)【優先日】2011年3月9日

(33)【優先権主張国】GB

(31)【優先権主張番号】1018647.6

(32)【優先日】2010年11月4日

(33)【優先権主張国】GB

(31)【優先権主張番号】61/412,109

(32)【優先日】2010年11月10日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】513109533

【氏名又は名称】ノージン ビーブイ

(74)【代理人】

【識別番号】100068618

【弁理士】

【氏名又は名称】萼 経夫

(74)【代理人】

【識別番号】100104145

【弁理士】

【氏名又は名称】宮崎 嘉夫

(74)【代理人】

【識別番号】100104385

【弁理士】

【氏名又は名称】加藤 勉

(74)【代理人】

【識別番号】100163360

【弁理士】

【氏名又は名称】伴 知篤

(72)【発明者】

【氏名】シュタイン，ペーター

(72)【発明者】

【氏名】コックス，イアン

(72)【発明者】

【氏名】スミス，サミュエル

(72)【発明者】

【氏名】ジョーンズ，レイトン

(72)【発明者】

【氏名】プレッスル，ヨルグ

【審査官】 ▲高▼岡 裕美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００７−５３３７１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５４０４５９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／４８

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）５０−９０ｗ／ｗ％ ２，０００乃至１０，０００Ｄａ範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；及び
（ｂ）１０−４０ｗ／ｗ％ マンニトール
を含む、固形物として経口投与するための固体製剤。

【請求項2】

前記ＰＥＧを８２乃至８４ｗ／ｗ％含む、請求項１に記載の固体製剤。

【請求項3】

前記成分（ｂ）のマンニトールを１０乃至２０ｗ／ｗ％含む、請求項１又は請求項２に記載の固体製剤。

【請求項4】

前記成分（ｂ）のマンニトールが粒状マンニトールである、請求項１乃至請求項３のうち何れか一項に記載の固体製剤。

【請求項5】

前記ＰＥＧが３，０００乃至４，１００Ｄａの、例えば３，０００乃至４，０００Ｄａ範囲内の平均分子量を有する、請求項１乃至請求項４のうち何れか一項に記載の固体製剤。

【請求項6】

（ａ）７０−９０ｗ／ｗ％ ２，０００乃至１０，０００Ｄａ範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）１０−２０ｗ／ｗ％ マンニトール；
（ｃ）０−２．０ｗ／ｗ％ 潤滑剤；及び
（ｄ）０−２．０ｗ／ｗ％ 香味料
を含む、請求項１乃至請求項４のうち何れか一項に記載の固体製剤。

【請求項7】

ＰＥＧとマンニトールとを質量比でＰＥＧ：マンニトール＝３：１乃至９：１で含む、請求項１乃至請求項６のうち何れか一項に記載の固体製剤。

【請求項8】

２．０ｗ／ｗ％以下の、例えば０．２乃至０．８ｗ／ｗ％、例えば０．５ｗ／ｗ％の量で潤滑剤を含有する、請求項１乃至請求項７のうち何れか一項に記載の固体製剤。

【請求項9】

前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項８に記載の固体製剤。

【請求項10】

香味料を含有する、請求項１乃至請求項９のうち何れか一項に記載の固体製剤。

【請求項11】

実質上、電解質（例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、重炭酸ナトリウムなどの重炭酸塩、硫酸ナトリウムなどの硫酸塩、又はリン酸塩）が存在しない、請求項１乃至請求項１０のうち何れか一項に記載の固体製剤。

【請求項12】

０．５乃至１０ｇ、例えば１．０乃至５．０ｇの質量を有する、請求項１乃至請求項１１のうち何れか一項に記載の固体製剤。

【請求項13】

２．０乃至３．５ｇの質量を有し、
（ａ）１．００−３．１５ｇ ２，０００乃至１０，０００Ｄａ範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；及び
（ｂ）０．２０−１．４０ｇ マンニトール
を含む、請求項１２に記載の固体製剤。

【請求項14】

（ａ）２２７３乃至２２８４ｍｇ ３，０００乃至４，０００Ｄａ範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）４２０乃至４４６ｍｇ マンニトール；
（ｃ）１３．５乃至１３．７５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム；及び
（ｄ）１１乃至４２ｍｇ ペパーミント又はラズベリー／レモン香味料などの香味料
を含む、請求項１乃至請求項１３のうち何れか一項に記載の固体製剤。

【請求項15】

対象（例えばヒト）における排泄物の脱水の防止、排便しやすくするための排泄物の軟化、便秘の防止、並びに、正常な胃腸通過を可能とさせるなどの、胃腸疾患の防止又は胃腸の健康維持に使用される、請求項１乃至請求項１４のうち何れか一項に記載の固体製剤。

【請求項16】

対象が健康である（すなわち正常な排便がある）、請求項１５に記載の固体製剤。

【請求項17】

便秘症状の発現回数を遅らせる又は減少させるため、又は便秘の発現を予防するために使用される、請求項１６に記載の固体製剤。

【請求項18】

対象（例えばヒト）がＰＥＧを一日あたり最大６ｇ（又はおよそ）摂取するのに十分量の製剤を摂取する、請求項１乃至請求項１４のうち何れか一項に記載の固体製剤。

【請求項19】

（ａ）２．０乃至３．５ｇ（例えば２．１乃至２．５ｇ） ３，０００乃至４，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）２５０乃至５００ｍｇ（例えば４２０乃至４５０ｍｇ） マンニトール；
（ｃ）所望により５乃至７５ｍｇの量で存在する、香味料；
（ｄ）所望により５乃至２５ｍｇの量で存在する、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤
を含む、固形物として経口投与するためのチュアブル又はサッカブル（ｓｕｃｋａｂｌｅ）固体製剤。

【請求項20】

排泄物の脱水の防止、排便しやすくするための排泄物の軟化、便秘の防止、正常な胃腸通過の実現に使用するための、請求項１９に記載の製剤。

【請求項21】

請求項１乃至請求項１４のうち何れか一項に記載の固体製剤の多数の単位、例えば５又は
それ以上（例えば１０）、１０又はそれ以上（例えば２０）、又は２０又はそれ以上（例えば３０）単位の前記固体製剤を含むパック。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びマンニトール又は他の固形物を含む固体製剤、特にチュアブル又はサッカブル（ｓｕｃｋａｂｌｅ：舐め剤）固体製剤（例えばタブレット）に関する。特に、前記製剤は健康な対象に慢性的に摂取され、胃腸の健康を維持し胃腸疾患を予防するための、固体且つ低容量形態である。

【背景技術】

【0002】

ＰＥＧは低分子量（例えばＰＥＧ４００）では賦形剤として少量の医薬品として、又は、高分子量（例えばＰＥＧ３３５０又は４０００Ｄａ）では、しばしば他の浸透剤又は電解質と組み合わせて、緩下剤又は腸管製剤として使用される活性薬剤として、水溶液の高用量の医薬品として、知られている。様々なＰＥＧ／電解質の製品が、多くの国で市場に存在する。そのような製品の例はモビコール（ＭＯＶＩＣＯＬ：ノージングループ社の登録商標、ノージン リミテッド社（イギリス国，ミドルセックス ユービー９ ６エヌエス，アックスブリッジ，ハーフィールド，ムーアホール ロード，ワイドウォーター プレイス，ノージンハウス）より英国で市販））である。モビコールは、経口溶液を製造するための１３．８ｇの粉末を含有する小袋にて提供される。各々の小袋は、１３．１２５０ｇのマクロゴール（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））３３５０、０．３５０７ｇの塩化ナトリウム、０．１７８５ｇの重炭酸ナトリウム及び０．０４６６ｇの塩化カリウムを含む。これはモビコールの標準的な用量である。それはまた香味料と甘味料を含む。モビコールは、１９９５年から販売されている。

【0003】

便秘を患っている患者と同様に、前述の高い用量はまた健康なボランティアに対しても緩下剤効果を有することを示している。例えば、フローリーら（Ｆｌｏｕｒｉｅ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．，１９９４，１８，Ａ１０８）は、電解質（塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム及び塩化カリウム）とともに１日あたり２６ｇのＰＥＧ水溶液を摂取した健康な対象において、排泄量と排泄頻度が顕著に増加したことを示した。

【0004】

フドジークら（Ｈｕｄｚｉａｋ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．，１９９６，２０，４１８−４２３）は、１日あたり２０ｇのＰＥＧ４０００水溶液（付随する電解質なし）を摂取した健康な対象は、排泄頻度が顕著に増加したことを示した。平均排泄量もまた増加したことを示した。

【0005】

時としてＰＥＧと電解質溶液は、溶液の緩下能力を増加させるために、ＰＥＧの添加に加えて、他の浸透剤を含む。例えば、ベルニエとドナツォーロ（Ｂｅｒｎｉｅｒ，Ｊ−Ｊ．，Ｄｏｎａｚｚｏｌｏ，Ｙ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．，１９９７，２１，７−１１）は、計７日間の、電解質（１日あたりＰＥＧ５．９ｇとともに、１４６ｍｇの塩化ナトリウム、５６８ｍｇの硫酸ナトリウム、７５ｍｇの塩化カリウム、そして１６８ｍｇの重炭酸ナトリウム）の存在下で、１日あたり５．９ｇのＰＥＧ３３５０水溶液の摂取が、健康な対象者における排泄物の軟化をもたらしたことを報告している。しかしながら、本研究において使用された製剤中の硫酸ナトリウム（別の浸透剤）の存在は、ＰＥＧの効果を与えるため、そこに記載された結果は不確かである。さらに、硫酸ナトリウムは、一般に不快と感じる味を加える。

【0006】

経口摂取のためのＰＥＧベースの製品に関して、上述したものを含め、大部分の刊行物において、ＰＥＧは溶液／水中懸濁液として摂取される。溶液又は懸濁液としての組成物の摂取は、溶液及び懸濁液は対象に対してより多量の組成物を摂取することを要求し、或
いは、器や液体源の使用を要求するために、多くの場合において、固体組成物の摂取と比べてより不便である。特に一日あたり及び／又は対象が選択する時間に複数回摂取し得る組成物に関して、固体組成物は対象に多くの利点を提示する。

【0007】

固体投与製剤にて摂取するための固体ＰＥＧ製品は、幾つかの特許明細書に示されてきた。例えば、国際公開第２００５／１０２３６４号パンフレットには、便秘、宿便、便滞留、腸内ガス及び筋けいれん、鼓腸の治療又は大腸洗浄のための、ＰＥＧと電解質を含む固体医薬品組成物であって、ＰＥＧが該組成物の８０乃至９９．５質量％を占める組成物が開示されている。国際公開第２００６／１２２１０４号パンフレットには、ＰＥＧと様々な別の成分を含む固体大腸緩下組成物に使用可能な成分範囲が記載されている。国際公開第２００６／１２２１０４号パンフレットは１０乃至１００ｇのＰＥＧを“穏やかな便通”のための１日総投与量と示している。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

これまで、固体形態で摂取するためのＰＥＧベースの製品は市販されていない。これには幾つかの理由があり得る。優れた構造的完全性（すなわち、一つにまとまるのに十分な硬さ）を有すると同時に、それにもかかわらず対象によって歯で楽に噛み砕ける（チュアブル）（すなわち、対象の容易な用量の摂取に影響を与えるほどには硬くない）という固体投与形態の調製は容易でない。ちょうど良い硬さの獲得は、摂取する対象が高齢であるか或いは虚弱であるか、そして咀嚼能力傷害を患っているか考慮する必要がある。賦形剤を固体投与形態に添加することは、全体的に満足な特性の獲得の手助けとなることが知られている。

【0009】

加えて、固体投与形態は、優れた製造特性（タブレットの最小限のキャッピング或いはラミネーティング、又はタブレット化装置への最小限のスティッキング）を必要とし、賦形剤は製剤に対して不快な味覚や口当たりを有していないことを必要とする。優れた製造特性と優れた対象コンプライアンスを有するＰＥＧ固体投与形態の製剤はよって困難である。

【0010】

さらに、便秘を治療するために或いは大腸洗浄製剤としての働きをするために摂取が必要となるＰＥＧ量は、必要な緩下作用を生み出すために十分量のＰＥＧを患者が摂取するために、不便なことであるが大量単位の固体投与製剤の摂取を必要とする。

【0011】

良好なコンプライアンスを維持するために、投与形態を摂取する際、対象に不快さや不便さを経験させてはいけない。これは、特に対象がその他の点では健康である（すなわち、本発明の目的に関し、正常な便通を有する）場合、そうした患者は、摂取することが不快であるか或いは不便である、又は摂取後に不快と感じる胃腸障害を生み出す組成物の摂取をやめがちである。

【課題を解決するための手段】

【0012】

我々は驚くべきことに、健康な対象による慢性摂取に適し、非緩下剤であって、比較的少量（１日あたりＰＥＧ約６ｍｇ未満）のＰＥＧ用量を含み、固形物としての経口投与のための固体製剤の処方が可能となることを見出した。

【0013】

従って、本発明は、
（ａ）５０−９０ｗ／ｗ％ ２，０００乃至１０，０００Ｄａ範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；及び
（ｂ）１０−４０ｗ／ｗ％ 固形物
を含む、固形物として経口投与するための固体製剤を提供する。

【0014】

本発明は、
（ａ）５０−９０ｗ／ｗ％ ２，０００乃至１０，０００Ｄａ範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）１０−４０ｗ／ｗ％ 固形物（時に“成分（ｂ）の固形物”として本書に言及される）；そして所望により
（ｃ）１００ｗ／ｗ％まで適量 香味料、甘味料及び潤滑剤などの更なる賦形剤
を含む、固形物として経口投与するための固体製剤を提供する。
ここで、成分の“ｗ／ｗ％”は、固体製剤の総質量に占めるそれぞれの成分の質量の割合をパーセンテージとして意味するものと理解される。

【0015】

本発明はさらに、
（ａ）５０−９０ｗ／ｗ％ ２，０００乃至１０，０００Ｄａ範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；及び
（ｂ）１０−４０ｗ／ｗ％ ソルビトール、ラクトース、デキストレイト（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、セルロース、キシリトール、マルチトール、マンニトールからなる群から選択される固形物
を含む、固形物として経口投与するための固体製剤を提供する。

【0016】

本発明はさらに、
（ａ）５０−９０ｗ／ｗ％ ２，０００乃至１０，０００Ｄａ範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；及び
（ｂ）１０−４０ｗ／ｗ％ ソルビトール、ラクトース、ラクトース及びスターチ（例えばラクトース一水和物及びスターラック（Ｓｔａｒｌａｃ（登録商標））などのコーンスターチを含む複合物）、デキストレイト（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、セルロース（例えば微結晶セルロース）、キシリトール、マルチトール及びマンニトールからなる群から選択される固形物
を含む、固形物として経口投与するための固体製剤を提供する。

【0017】

好ましくは、成分（ｂ）の固形物は固体製剤の１０ｗ／ｗ％以上、好ましくは１２ｗ／ｗ％以上、より好ましくは１５％以上（例えば１５％乃至１７％）である。好ましくは、成分（ａ）：成分（ｂ）の質量比は、１．２５：１乃至９：１、好ましくは２：１乃至７：１、好ましくは４：１乃至６：１である。好ましい実施態様において、成分（ａ）：成分（ｂ）の比率は約５：１である。

【0018】

好ましくは固体製剤はチュアブル及び／又はサッカブル（ｓｕｃｋａｂｌｅ）である。それは固体タブレットであり得、例えばチュアブル及び／又はサッカブルタブレットである。

【0019】

驚くべきことに、本発明の固体製剤は、チュアブル又はサッカブルに好ましく、良好な味、構造的完全性及び有利な製造特性を有することが見出された。“チュアブル”又は“サッカブル”は、本書において、固体製剤が経口投与のものであって、口腔内で消化作用の第一工程を開始できるように、口腔中で歯で噛み砕くことができる或いは舐めることができるものを意味する。本発明の製剤は、一般に、摂取の前に口腔内で少なくともある程度の最初の分解なしに、全部を飲み込むことを意図するものではない。本書において、粉体製剤；特に液体（例えば水）中の事前溶液又は懸濁液を必要とするもの、或いは、別の媒体又は容器に送られるもの：は、固形物としての投与に適するとみなしていない。本発明の製剤は、好ましくは水との接触で発泡性でないものである。

【0020】

本発明の製剤は、好ましくは、電解質を実質的に含まない。電解質を実質的に含まない
本発明の製剤は、特に、健康である（すなわち、本発明の目的に関し、正常な便通を有する）が、高血圧症であるかさもなけれ低ナトリウム食事療法を行なっているような対象に対して有利であり得る。例えば、それらは好ましくは実質的に塩化ナトリウム、塩化カリウム及び重炭酸ナトリウムを含まない。それらは好ましくは実質的に硫酸塩又はリン酸塩を含まず、例えば、それらは特に好ましくは実質的に硫酸ナトリウムを含まない。本発明の製剤は、好ましくは実質的に炭酸塩、重炭酸塩、アルカリ金属イオン及びハロゲンイオンを含まない。本発明の製剤は、最も好ましくは、実質的にナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、炭酸塩及び／又は硫酸イオンを含まない。多くの場合、香味料、潤滑剤及び甘味料は、少量の電解質を含み得る。そのような量は本書において“実質的（相当量）”であるとはみなされない。本発明の製剤は、好ましくは、アルギン酸塩及び／又はアスコルビン酸塩及び／又はクエン酸塩を含まない。本書において“実施的に含まない”とは、調製又は製造時に、成分が製剤に添加されないことを意味する。

【0021】

ある実施態様において、本発明の製剤は、ＰＥＧ以外のいかなる浸透剤をも実質的に含まない。

【0022】

本発明の固体製剤に使用するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、好ましくは、２，０００乃至１０，０００、好ましくは２，５００乃至８，５００、好ましくは３，０００乃至８，０００、より好ましくは３，０００乃至６，０００、より好ましくは２，５００乃至６，５００、より好ましくは２，５００乃至４，５００、例えば３，０００乃至４，５００、例えば３，０００乃至４，１００、例えば３，０００乃至４，０００ダルトン範囲の、平均分子量（例えば重量平均分子量）を有する。ＰＥＧは、６，０００乃至１０，０００、例えば７，０００乃至９，０００の範囲の平均分子量を有し得る。例えば、ＰＥＧは、国の又は地域の薬局方で定義されるＰＥＧ３，３５０、ＰＥＧ４，０００又はＰＥＧ８，０００であり得、それらを含み得る。いくつかの国の薬局方で承認されたさらなる好適なＰＥＧの例としてはマクロゴール（Ｍａｃｒｏｇｏｌｓ）、例えばマクロゴール４，０００が挙げられる。所望により、本発明の製剤に使用されるＰＥＧは、２種以上の異なるＰＥＧ成分を含み得る。所望により、製剤に使用されるＰＥＧは、少なくとも２種の異なる平均分子量を有し得る。ヒトへの使用に適する形態において妥当な分子量のＰＥＧは、市販されている。

【0023】

好ましい実施態様において、ＰＥＧは、６０乃至９０ｗ／ｗ％、好ましくは７０乃至９０ｗ／ｗ％、より好ましくは７０乃至８９ｗ／ｗ％、例えば７５乃至８９ｗ／ｗ％の量で固体製剤に存在する。さらなる実施態様において、ＰＥＧは、７８乃至８９ｗ／ｗ％、例えば８０乃至８５ｗ／ｗ％、例えば８１乃至８５ｗ／ｗ％、例えば８０乃至８４ｗ／ｗ％、例えば８２乃至８４ｗ／ｗ％の量で存在する。さらなる実施態様において、ＰＥＧは、５０乃至８０ｗ／ｗ％、例えば６０乃至８０ｗ／ｗ％、例えば７０乃至８０ｗ／ｗ％、例えば７０乃至７９ｗ／ｗ％、例えば７５乃至７９ｗ／ｗ％の量で存在する。

【0024】

本発明の成分（ｂ）の固形物は、好ましくはソルビトール、ラクトース、ラクトース及びスターチ、デキストレイト（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、セルロース（例えば微結晶セルロース）、キシリトール、マルチトール、マンニトールからなる群から選択される。ラクトース又は類似成分は、水和物形態で存在し得る。

【0025】

成分（ｂ）の固形物がラクトース及びスターチであるとき、ラクトース成分は一水和物の形態であり得る。スターチ成分は、小麦スターチ、コーンスターチ、ポテトスターチ及びライススターチなどの任意の適切な原料から誘導され得る。ラクトース成分は、ラクトース／スターチ固形物の５０％乃至９５％、例えば６０％乃至９０％、例えば７０乃至８５％、例えば８５％を占め得る。

【0026】

本発明に使用する成分（ｂ）の固形物は、例えばヒトの摂取に適する純度とグレードであることが好ましい。

【0027】

成分（ｂ）の固形物は、本発明の固体製剤の１０乃至４０ｗ／ｗ％を占める。好ましい実施態様において、成分（ｂ）の固形物は、固体製剤の１０乃至３０％を占め、好ましくは１０ｗ／ｗ％以上最大３０ｗ／ｗ％（を含む）である。例えば、成分（ｂ）の固形物は、１０乃至２５ｗ／ｗ％、例えば１０乃至２０ｗ／ｗ％、好ましくは１２乃至２０ｗ／ｗ％、より好ましくは１２乃至１９ｗ／ｗ％、１２乃至１８ｗ／ｗ％、又は１２乃至１７ｗ／ｗ％を占める。例えば、成分（ｂ）の固形物は、本発明の固体製剤の１４乃至２０ｗ／ｗ％、１４乃至１９ｗ／ｗ％、１４乃至１８ｗ／ｗ％、１４乃至１７ｗ／ｗ％を占め、例えば本発明の固体製剤の１５乃至１６．５ｗ／ｗ％を占める。

【0028】

好ましくは、成分（ｂ）の固形物はマンニトールである。本発明者らは、ＰＥＧとマンニトールを含む固体製剤が、仮に香味料を加えたとしてもＰＥＧを含みマンニトールを含まない固体製剤と比べて、より口当たりが良いことを見出した。特に、ＰＥＧとマンニトールを含むタブレットは、ＰＥＧを含みマンニトールを含まないタブレットと比べて、タブレット製造時により少量の潤滑剤又は潤滑剤の注入を要することが見出された。タブレットにおける多量の潤滑剤は、一般に、タブレットを受け入れ難い味にする。減少させた量の潤滑剤（或いは不存在）は、ＰＥＧを含むがマンニトールを含まないタブレットと比べ、ＰＥＧとマンニトールを含むチュアブル又はサッカブルタブレットに、改善された美味しさ（味及び口当たり）をもたらす。

【0029】

概して、乾燥成分からなる固体製剤は、環式造粒とその後のパンチダイ装置を用いた打錠によって製造される。パンチダイ装置において、乾燥成分は一緒に圧縮される。驚くべきことに、ＰＥＧを含みマンニトールを含まない、或いはごく少量のマンニトールを含む固体製剤と比べ、ＰＥＧとマンニトールを特定の比率で含む本発明の固体製剤が、より良好な構造的完全性を有し、製造するのにより好都合であることが見出された。本発明の固体製剤は、より少量割合のマンニトールを含むか或いはマンニトールを含まない固体製剤と比べて、パンチダイ加工の間、キャッピング及びラミネーティングを受けにくい。ダイプレスの間にキャップ又はラミネートされた固体製剤は、使用に適さず、それらは不要物となる。本発明者らは、５０乃至９０ｗ／ｗ％のＰＥＧと１０乃至４０ｗ／ｗ％のマンニトールを含む固体製剤が、マンニトールを含まない、或いは１０％以下のマンニトール、例えば１０％未満のマンニトールを含む固体製剤と比べて、より良好なタブレットプレス特性を有していることを見出した。

【0030】

マンニトールは、本発明の固体製剤の１０乃至４０ｗ／ｗ％を占める。好ましい実施態様において、マンニトールは固体製剤の１０乃至３０ｗ／ｗ％を占める。例えば、マンニトールは本発明の固体製剤の１０乃至２５ｗ／ｗ％、例えば１０乃至２０ｗ／ｗ％、好ましくは１２乃至２０ｗ／ｗ％、より好ましくは１２乃至１９ｗ／ｗ％、１２乃至１８ｗ／ｗ％、又は１２乃至１７ｗ／ｗ％を占める。例えば、マンニトールは本発明の固体製剤の１４乃至２０ｗ／ｗ％、１４乃至１９ｗ／ｗ％又は１４乃至１８ｗ／ｗ％、１４乃至１７ｗ／ｗ％を占める。マンニトールは様々な物質形態で提供され得る。例えば、マンニトールは、粒状、粉体状又はスプレードライ形態で市販されている。好ましい態様において、マンニトールは粒状である。マンニトールは、幾つかの供給者、例えばメルク（Ｍｅｒｃｋ）社、ＳＰＩポリオール（ＳＰＩ Ｐｏｌｙｏｌｓ）社、及びロケット（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）社から市販されている。

【0031】

ある実施態様において、ＰＥＧとマンニトールは、ＰＥＧ：マンニトールの質量比で１．２５：１乃至９：１（例えば３：１乃至９：１、又は４：１乃至９：１）、好ましくは２：１乃至７：１、好ましくは４：１乃至６：１又は４：１乃至８：１、例えば５：１乃
至６：１で存在する。好ましい実施態様において、ＰＥＧとマンニトールの比率は５：１のあたりである。

【0032】

固体製剤の構造的完全性は、マンニトールが粒状マンニトールであるとき保持される。驚くべきことに、本発明の固体製剤は、粒状マンニトールを用いて構造的に安定する。一般に、粒状マンニトールは、他の物質の濃度が２５質量％を超える場合には使用できないことが見出されている（医薬添加剤ハンドブック、第５版、ファーマスーティカルプレス社、２００６、４５２頁）。本発明者らは、マンニトール以外の物質を６０乃至９０ｗ／ｗ％含む本発明の固体製剤が、容易に製造可能であり、良好な構造的完全性を有することを見出した。

【0033】

驚くべきことに、ＰＥＧとごく少量のマンニトールを含む、或いはマンニトールを含まない固体製剤と比べて、ＰＥＧとマンニトールを特定の比率で含有する本発明の固体製剤が、パンチダイ装置に対してスティッキング（付着）しにくいことが見出された。これは、製造機械の付着物は、製造中断時間とそれらに付随するコスト増につながり得るために、工業規模で本発明の製剤を製造する際に特に重要である。

【0034】

潤滑剤は、パンチ又はダイに対して又はダイプレス後に付着する傾向を下げるために、タブレット製剤に含まれ得る。潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カリウム、タルク、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム及びパラフィンが挙げられる。異なる潤滑剤の混合物が使用され得る。ＰＥＧとごく少量のマンニトールを含む、或いはマンニトールを含まないタブレットに比べて、ＰＥＧとマンニトールを特定の比率で含む本発明の固体製剤は、満足なスティッキング防止の為により少量の潤滑剤を要することが見出された。好ましくは、本発明の固体製剤は、２．０％ｗ／ｗ％以下、例えば１．５ｗ／ｗ％以下、又は１．０ｗ／ｗ％以下の量で潤滑剤を含む。例えば、それは、０．１乃至０．９ｗ／ｗ％、例えば０．２乃至０．８ｗ／ｗ％、好ましくは０．３乃至０．７ｗ／ｗ％の量で潤滑剤を含み得る。例えば、潤滑剤は、成分（ｂ）の固形物（例えばマンニトール）：潤滑剤比率で１７０：１乃至１６：１、例えば５７：１乃至２０：１で存在し得る。特に好ましい潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである場合、１ｗ／ｗ％下のレベルでの使用で、満足なスティッキング防止に効果的である。従って、ある実施態様において、本発明のタブレットはさらに硫酸マグネシウムを０．１乃至０．９ｗ／ｗ、％例えば０．２乃至０．８ｗ／ｗ％、好ましくは０．３乃至０．７ｗ／ｗ％、より好ましくは０．５ｗ／ｗ％の量で含む。一般に、マンニトールを含む製剤においてステアリン酸マグネシウムは１％を超えるレベルが要求される（医薬添加剤ハンドブック、第５版、ファーマスーティカルプレス社、２００６、４５２頁）が、驚くべきことにステアリン酸マグネシウムは前述のレベルで効果的である。

【0035】

よって本発明は、
（ａ）５０−９０ｗ／ｗ％ ２，０００乃至１０，０００Ｄａ範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）１０−４０ｗ／ｗ％ マンニトール；及び
（ｃ）０．１乃至０．９ｗ／ｗ％（例えば０．２乃至０．８ｗ／ｗ％、０．３乃至０．７ｗ／ｗ％、例えば０．５ｗ／ｗ％） ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤
を含む、固形物として経口投与するための固体製剤を提供する。

【0036】

幾つかの実施態様において、マンニトール：潤滑剤の比率は、好ましくは１０：１以上、好ましくは２０：１以上、例えば２５：１以上、例えば３０：１以上（例えば３０：１乃至３５：１、例えば３０．６：１又は３２．４：１）である。

【0037】

ある実施態様において、本発明の固体製剤は、いずれの添加された香味料を含まない。
好ましい実施態様において、本発明の固体製剤は、少なくとも一種の香味料を含む。
好適な香味料は、様々な香味料製造者及び供給者、例えばインターナショナルフレイバーアンドフレグランス社（英国，シービー９ ８エルジー，サフォーク、ハーバーヒル、ダドリーヒル）、ウンゲラーアンドカンパニー社（英国，シーエッチ１ ４エルピー，チェスター、シーランドロード）、フィルメニッヒ社（英国，ユービー２ ５エヌエヌ，ミドルセックス、サウスオール，ヘイズロード）、又はＳ．ブラック社（英国，エスジー１３
７ワイエッチ，ハート，ハートフォード，ジョンテートロード，フォックスホールズビジネスパーク）から入手可能である。好適な香味料の例としては、オレンジ、レモン−ライム、レモン、シトラス、チョコレート、トロピカルフルーツ、アロエベラ、ペパーミント、紅茶、ストロベリー、グレープフルーツ、ブラックカラント、パイナップル及びバニラ、ラズベリー−レモン、コーラフレイバー、及びそれらの組み合わせである。

【0038】

好ましい香味料は、ペパーミント及びラズベリー−レモンフレイバーである。

【0039】

香味料は、固体製剤全体に存在し得るか、或いは、その表面上にコートされ得る。一つの実施態様において、香味料は固体製剤の全体に存在する。そのような固体製剤において、香味料は、好ましくは固体製剤の０．１乃至１５ｗ／ｗ％を占める。例えば香味料は、固体製剤の０．１乃至５ｗ／ｗ％、例えば０．１乃至２．０ｗ／ｗ％、例えば０．２乃至２．０ｗ／ｗ％を占める。香味料がペパーミントの場合、好ましくは０．１乃至１．０ｗ／ｗ％、例えば０．１５乃至０．５ｗ／ｗ％のレベルで存在する。マンニトールなどの成分（ｂ）の固形物が本発明の固体製剤に１４乃至１７ｗ／ｗ％のレベルで存在する場合、このレベルは、特に好ましい。香味料がラズベリー−レモンの場合、好ましくは０．５乃至２０ｗ／ｗ％、例えば１．０乃至２．０ｗ／ｗ％、例えば１．２乃至１．８ｗ／ｗ％のレベルで存在する。マンニトールなどの成分（ｂ）の固形物が本発明の固体製剤に１４乃至１７ｗ／ｗ％のレベルで存在する場合、このレベルが特に好ましい。

【0040】

ある実施態様において、マンニトールなどの成分（ｂ）の固形物と香味料は、例えば、１７０：１乃至３：１の固形物：香味料の比率で存在する；香味料がペパーミントの場合、マンニトールなどの成分（ｂ）の固形物と香味料は、好ましくは１１３：１乃至２８：１の固形物：香味料の比率で存在する。香味料がラズベリー−レモンの場合、マンニトールなどの成分（ｂ）の固形物と香味料は、好ましくは、１４：１乃至７：１の成分（ｂ）の固形物：香味料の比率で存在する；

【0041】

本発明の固体製剤は、一種以上の甘味料を含み得る。甘味料は、砂糖ベースであり得る。好ましくは、それらは砂糖ベースでない。好ましい甘味料としては、アスパルテーム、アセサルフェームカリウム（アセサルフェームＫ）、スクラロース及びサッカリン又はそれらの組み合わせである。或いは、本発明の製剤は添加された甘味料を実質的に含まないことが好ましく、例えば、製剤中の異なる成分の数が最小化されることが好ましい。甘味料が存在する場合、例えば０．００１乃至１ｗ／ｗ％の量で存在し得る。より好ましくは、甘味料は０．１乃至１ｗ／ｗ％の量で存在し得る。満足な味を得るために必要とされる甘味料レベルは、製剤の他の成分の存在、その種類及び量によって決まる。

【0042】

概して、本発明の固体製剤に関して防腐剤又は抗酸化剤を含むことは必要ではない。それにもかかわらず、要求される場合には、低レベルの抗酸化剤又は防腐剤が含まれ得る。本発明の製剤は、（本書に記載された香味料以外の）硫酸ナトリウムの味をマスクするような“塩味”マスキング剤、そして鉱酸の塩などの非脂肪酸の塩を実質的に含まないことが好ましい。

【0043】

本発明の固体製剤は、任意の手頃なサイズであり得る。上述したようにタブレットは、所望量のＰＥＧを対象に提供するのに十分な大きさであるが、口中で不快感を感じたり、
噛んだり舐めたりするのに困難であったり、或いは包装に困難であるほどは大きくない。タブレットは、例えば、０．５乃至１０ｇ、より好ましくは０．５乃至５ｇ、例えば１．０乃至５．０ｇ、例えば２．０乃至３．５ｇ、例えば２．５乃至３．５ｇの量であり得る。ある実施態様において、本発明のタブレットは、２．５乃至３．０ｇ、例えば２．７５ｇの量を有する。ある用途のために、多量のＰＥＧが対象に投与される場合、例えば３乃至１０ｇ、例えば３乃至５ｇ、３乃至７ｇ、４乃至７ｇ、又は５乃至８ｇ、例えば４乃至７ｇの量を有するより大きなタブレットが便利であり得る。ある用途のために、例えば小児用途に、少量のＰＥＧが対象に投与される場合、例えば０．５乃至２．０ｇ、例えば１．０乃至１．７ｇ、例えば１．２５乃至１．５０ｇの量を有するより小さなタブレットが便利であり得る。

【0044】

本発明の固体製剤は、従って、
（ａ）２，０００乃至１０，０００Ｄａ範囲内の平均分子量を有する１．００−３．１５ｇのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
（ｂ）０．２０−１．４０ｇのマンニトールなどの固形物
を含む２．０乃至３．５ｇ量の固体製剤であり得る。

【0045】

本発明の固体製剤は、従って、
（ａ）２，０００乃至１０，０００Ｄａ範囲内の平均分子量を有する１．２５−３．１５ｇのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
（ｂ）０．２５−１．４０ｇのマンニトールなどの固形物
を含む２．５乃至３．５ｇ量の固体製剤であり得る。

【0046】

同様に、本発明の製剤は、従って、
（ａ）２，０００乃至１０，０００Ｄａ範囲内の平均分子量を有する０．５０−１．５７５ｇのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
（ｂ）０．１０−０．７０ｇのマンニトールなどの固形物
を含む１．０乃至１．７５ｇ量の固体製剤であり得る。

【0047】

上述したように、本発明の固体製剤中に、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）は２ｗ／ｗ％以下、例えば１ｗ／ｗ％以下の量で存在し得る。２．０乃至３．５ｇ量の本発明の固体製剤は、従って、０．０７ｇ以下の潤滑剤、例えば０．３５ｇ以下の潤滑剤を含み得る。例えば、潤滑剤を０．００２乃至０．０３１５ｇ、例えば０．００４乃至０．０２８ｇ、例えば０．００６乃至０．０２４５ｇの量で含み得る。３．０乃至７．０ｇ量の本発明のより大きい製剤は、０．１４ｇ以下の潤滑剤、例えば０．０７ｇ以下の潤滑剤を含み得る。例えば、潤滑剤を０．００３乃至０．０６３ｇ、例えば０．００６乃至０．０５６ｇ、例えば０．００９乃至０．０４９ｇの量で含み得る。１．０乃至１．７５ｇ量の本発明のより小さい製剤は、０．０３５ｇ以下の潤滑剤、例えば０．０１７５ｇ以下の潤滑剤を含み得る。例えば、潤滑剤を０．００１乃至０．０１５７５ｇ、例えば０．００２乃至０．０１４ｇ、例えば０．００３乃至０．０１２２５ｇの量で含み得る。

【0048】

上述したように、本発明の固体製剤中に、香味料が存在し得、存在する場合、固体製剤の０．１乃至１５ｗ／ｗ％を占めることが好ましい。２．０乃至３．５ｇ量の本発明の固体製剤は、従って、０．００２乃至０．５２５ｇ量の香味料、例えば０．００２乃至０．１７５ｇ、例えば０．００２乃至０．０７ｇ、例えば０．００４ｇ乃至０．０７ｇの香味料を含み得る。３．０乃至７．０ｇ量の本発明のより大きい製剤は、０．００３乃至１．０５ｇの香味料、例えば、０．００３乃至０．３５ｇ、例えば０．００３乃至０．１４ｇ、例えば０．００６乃至０．１４ｇの香味料を含み得る。１．０乃至１．７５ｇ量の本発明のより小さい製剤は、０．００１乃至０．２６２５ｇの香味料、例えば、０．００１乃至０．０５２５ｇ、例えば０．００１乃至０．０２１ｇ、例えば０．００２乃至０．０２
１ｇの香味料を含み得る。

【0049】

例えば、本発明の固体製剤は、
（ａ）５０−９０ｗ／ｗ％ ２，０００乃至１０，０００Ｄａ範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）１０−３０ｗ／ｗ％ マンニトールなどの固形物；
（ｃ）０．１−２．０ｗ／ｗ％ 潤滑剤；及び
（ｄ）０．１−１５ｗ／ｗ％ 香味料
を含み得る。

【0050】

ある実施態様において、本発明の固体製剤は、
（ａ）７０−９０ｗ／ｗ％ ３，０００乃至８，０００Ｄａ範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）１０−２５ｗ／ｗ％ マンニトールなどの固形物；
（ｃ）０．１−１．５ｗ／ｗ％ ステアリン酸マグネシウム；及び
（ｄ）０．１−２．０ｗ／ｗ％ 香味料
を含み得る。

【0051】

例えば、本発明の固体製剤は、
（ａ）７５−８９ｗ／ｗ％ ３，０００乃至４，０００Ｄａ範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）１０−２０ｗ／ｗ％ マンニトールなどの固形物；
（ｃ）０．２−０．８ｗ／ｗ％ ステアリン酸マグネシウム；及び
（ｄ）０．１−１．０ｗ／ｗ％ 香味料
を含み得る。

【0052】

例えば、本発明の固体製剤は、
（ａ）１．００−３．１５ｇ ２，０００乃至１０，０００Ｄａ範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）０．２０−１．４０ｇ マンニトールなどの固形物；
（ｃ）０．００２−０．０７ｇ 潤滑剤；及び
（ｄ）０．００２−０．５２５ｇ 香味料
を含み得る。

【0053】

ある実施態様において、本発明の固体製剤は、
（ａ）１．４０−３．１５ｇ ３，０００乃至８，０００Ｄａ範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）０．２０−０．８７５ｇ マンニトールなどの固形物；
（ｃ）０．００２−０．０５２５ｇ ステアリン酸マグネシウム；及び
（ｄ）０．００２−０．０７ｇ 香味料
を含み得る。

【0054】

例えば、本発明の固体製剤は、
（ａ）１．５−３．１１５ｇ ３，０００乃至４，０００Ｄａ範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）０．２０−０．７０ｇ マンニトールなどの固形物；
（ｃ）０．００４−０．０１６ｇ ステアリン酸マグネシウム；及び
（ｄ）０．００２−０．０３５ｇ 香味料
を含み得る。

【0055】

例えば、本発明の固体製剤は、
（ａ）２２７３乃至２２８４ｍｇ ３，０００乃至４，０００Ｄａ範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）４２０乃至４４６ｍｇ マンニトールなどの固形物；
（ｃ）１３．５乃至１３．７５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム；及び
（ｄ）１１乃至４２ｍｇ ペパーミント又はラズベリー／レモンフレーバーなどの香味料を含み得る。

【0056】

本発明の固体製剤は、任意の便利な形状に包装され得る。例えば、多数（５、１０、１５又は２０など）の本発明の固体製剤の単位（例えばタブレット）を、ビタミン補助食品産業における慣例的な方法で包装し得る。例えば、それらは、取り外し可能であり且つ交換可能な閉じ手段、例えば栓などが備え付けられたチューブ（ＰＴＦＥチューブなど）に包装され得る。或いは、本発明の固体製剤は、取り外し可能であり且つ交換可能な蓋を有する瓶や他の容器、又はバッグ、又は包装紙（例えばホイル包装紙）で提供され得る。好ましくは乾燥剤もまた存在する。或いは、それらは、ブリスターパック中に包装され得る。ある実施態様において、固体製剤は個々の単位（例えばタブレット）周囲にどんな包装もなしに、チューブ、瓶、バッグ、包装紙又は他の容器中に包装される。所望により、本発明の固体製剤の個々の単位は包装され得る。好ましい実施態様において、本発明の製剤３０単位が、所望により使用指示書とともに３つのチューブに（例えば１チューブあたり１０単位）或いは他の包装に分けて提供される。本発明の単位は、既に入手したチューブに本発明の単位の補充を可能にするリフィルバッグでも提供され得る。

【0057】

本発明の固体製剤は、提示したように、対象によって自力で摂取可能であり、そして噛んだり舐めたり可能である。対象は、固体製剤とともに水或いは他の飲料の摂取を必要としない。ある対象は、摂取を促進するために、本発明の固体製剤を水又は他の液体とともに或いは摂取直後に飲むことを望み得る。便利な包装及び水又は他の飲料の摂取を必要としないことは、現在の市場における他の形態のＰＥＧベースの製品と比べ、対象に対する固体製剤の利便性を大いに増加させる。本発明の製剤は、食事やスナックを食べる前に、食事やスナックと一緒に、或いは食事やスナックの後に摂取され得る。

【0058】

一つの実施態様において、本発明の固体製剤は、胃腸疾患の予防に使用され得る。製剤は、特に良好な健康状態の維持に関して、とりわけ良好な胃腸の健康の維持に関して有益であり得る。例えばそれは、排泄物の脱水の防止、排便しやすくするための排泄物の軟化、便秘の防止及び正常な胃腸通過の可能であり得る。本発明の固体製剤は、健常者において、排泄物の軟化を促進し、排泄物の量を増加させ及び／又は排便回数を増加させ得る。これら特性の改善は、幸福感の増加につながり得る。

【0059】

本発明は、従って、本発明の固体製剤の投与を含む、健常者における排泄物の軟化、排泄物の量の増加及び／又は排便回数の増加、排泄物の脱水の防止、排便しやすくするための排泄物の軟化、或いは便秘の防止といった、健常者における胃腸疾患を予防する方法を提供する。特に、健常者における排泄物の軟化、排泄物の量の増加及び／又は排便回数の増加、排泄物の脱水の防止、排便しやすくするための排泄物の軟化、或いは便秘の防止といった、健常者における胃腸疾患を予防する非治療的方法を提供する。

【0060】

本書において、用語“非治療的”及びそれらの文法的変化は、本発明の製剤が好ましくは体に対する測定可能な薬理効果、免疫効果又は代謝効果を有していないことを意味する。

【0061】

本発明の製剤は５０歳以上の対象、例えば６０、６５又は７０歳以上の対象に特に適している。本発明における健常者とは、特に便秘症状が発現しやすく、そのような症状の発現回数を遅らせる或いは減少させること、或いは、便秘の発現を予防することを望む者である。そうすることによって、本発明の製剤は、そのような対象に対して、例えば下剤の使用といった便秘の治療ためにより介入的な方法を探す必要性を減少させ得る。本発明の製剤はまた、排便時の力みを防止し得、それは健康である（すなわち正常な排便を有する）が、前述の緊張が対象に対して危険度をもたらすような高血圧の人に対して特に有益であり得る。

【0062】

本発明の対象は、哺乳類、概してヒトである。

【0063】

ある実施態様において、対象は概して、１日当たり最大６ｇ（或いはおよそその辺り）の、例えば１日当たり２乃至６ｇ、例えば１日当たり３乃至５ｇ、例えば１日当たり４乃至５ｇのＰＥＧを摂取する。その実施態様において、製剤は、緩下効果を有する性質及び量を有する成分を含まない。ＰＥＧは１日当たり６ｇレベルの摂取では成人において重大な緩下作用をもたらすとはみなされていない。マンニトール、香味料及び潤滑剤成分もまた、製剤が１日当たり最大６ｇのＰＥＧを提供する際にそれらが提供される１日当たりのレベルでは、重大な緩下作用をもたらすとはみなされていない。総量２．０乃至３．５ｇの、ＰＥＧを８５ｗ／ｗ％含む固体製剤に関して、健常者は、１日当たり１又は２、或いは１、２又は３（１日当たりＰＥＧを最大６ｇ（或いはおおよそその辺り）供給する）の摂取が推奨され得る。より小さい固体製剤（例えば１．０乃至１．７５ｇ総量）に関して、健常者は１日当たり１乃至６、例えば２乃至５（１日当たりＰＥＧを最大６ｇ（或いはおおよそその辺り）供給する）の摂取が推奨され得る。反対に、より大きな固体製剤（例えば３．０乃至７．０ｇ総量）に関して、健常者は１日当たり１又は２（１日当たりＰＥＧを最大６ｇ（或いはおおよそその辺り）供給する）の摂取が推奨され得る。

【0064】

本発明の製剤は、対象に対して長期間、最大６ｇ（或いはおおよそその辺り）のＰＥＧの摂取を可能とするのに特に適している。好ましくは、本発明の製剤は、健常者が、１日当たり４乃至５ｇ（或いはおおよそその辺り）のＰＥＧを摂取するのを可能にする。長期間（すなわち日常）摂取される、そのようなＰＥＧ量は、上述した胃腸疾患（特に排便に関するもの）を予防し、過度の胃腸障害（例えば軟便）を引き起こさずに胃腸の健康を維持するという観点から有利である。

【0065】

長期間の高容量のＰＥＧ（例えば１０ｇ以上）の摂取は、胃腸系疾患の予防或いは治療に実に効果的であり得るが、同時に、そのような量は、望ましくない胃腸傷害を生み出す可能性が高い。前述したように、そのような高容量のＰＥＧを摂取する対象が、他に関しては健康である場合、その摂取が不快、不便、さもなくば不愉快であるとき、継続することのあらゆる有益性にもかかわらず、彼らはおそらく摂取を続けないであろう。

【0066】

従って、本発明は、前述したように、煩わしくなるような大量単位の製剤を摂取する必要なしに、効果的な量のＰＥＧを提供するにもかかわらず、摂取に不快にならないような大きすぎないサイズを有し、口当たりがよく、製造が容易であるような、健常者における胃腸疾患の予防又は胃腸の健康の維持のための固体製剤を提供する。そうすることで、本発明の製剤は、健常者による、日常的な或いは他の一定期間の常習的な使用を可能にする。

【0067】

よって本発明は、健常者（例えばヒト）に対して、例えば排泄物の軟化、排泄物の量の増加及び／又は排便回数の増加、排泄物の脱水の防止、排便しやすくするための排泄物の軟化、或いは便秘の防止といった、胃腸疾患を予防する或いは胃腸の健康を維持する方法に使用するための、固体（好ましくは１．０乃至５．０ｇ量を有する）として経口投与する固体製剤を提供するものであり、該製剤は：
（ａ）５０−９０ｗ／ｗ％（例えば６０乃至９０ｗ／ｗ％、好ましくは７０乃至９０ｗ／
ｗ％、より好ましくは７０乃至８９ｗ／ｗ％、例えば７５乃至８９ｗ／ｗ％、例えば７８乃至８９ｗ／ｗ％、８０乃至８５ｗ／ｗ％、８１乃至８５ｗ／ｗ％、８０乃至８４ｗ／ｗ％、８２乃至８４ｗ／ｗ％） ２，０００乃至１０，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；
（ｂ）１０−４０ｗ／ｗ％（例えば１０乃至２５ｗ／ｗ％、１０乃至２０ｗ／ｗ％、好ましくは１２乃至２０ｗ／ｗ％、より好ましくは１２乃至１９ｗ／ｗ％、１２乃至１８ｗ／ｗ％、１２乃至１７ｗ／ｗ％、例えば１４乃至２０ｗ／ｗ％、１４乃至１９ｗ／ｗ％、１４乃至１８ｗ／ｗ％、１４乃至１７ｗ／ｗ％） マンニトールなどの固形物；とともに
（ｃ）所望により上述した潤滑剤、所望により香味料及び／又は所望により甘味料；
を含み、該方法は、対象が１日当たり最大６ｇ（或いはおおよそその辺り）のＰＥＧを摂取できるように投与することを含む、方法である。

【0068】

好ましくは、前記方法は、対象が１日当たり２ｇ乃至６ｇ、例えば２ｇ乃至５．５ｇ摂取できるように、前記製剤を投与することを含む。好ましくは、前記方法は、毎日又は隔日で実施される。好ましくは、本方法は、少なくとも２週間、好ましくは少なくとも丸一ヶ月、より好ましくは少なくとも連続６ヶ月、或いは少なくとも連続１２ヶ月、又は少なくとも連続２４又は３６ヶ月を通して実施される。

【0069】

本発明はまた、胃腸疾患を予防する、排泄物の脱水を防止する、排便しやすくするための排泄物を軟化する、便秘を防止する、そして正常な胃腸通過を可能とするための、２ｇ程度のＰＥＧ３３５０及びラズベリー−レモン又はミントフレーバーを含むタブレットを提供する。対象は、１日１又は２タブレットを摂取し得る。タブレットはマルチタブレットパック、例えば３０タブレットの一部で有り得る。マルチタブレットパック、例えば段ボール箱は、さらに、例えば各々１０タブレット入りの容器に分けられ得るか、或いは、それ自身が該容器を含み得；例えば、段ボール箱は、それぞれ１０タブレットを含む、３本のチューブを含み得る。容器、例えばチューブは、好ましくは開封明示シールを有する。パック及び／又はコンテナは、好ましくは、更に製剤の使用指示書を含む。指示書は、好ましくは、対象に、個々のタブレットを口中に入れ、そしてそれらが完全に溶けるまで噛むか又は舐めるかを指示する：所望により、コップ１杯の水をその方法を助けるために飲んでもよいことを指示する。

【0070】

ＰＥＧはまた、大腸及び／又は直腸癌の予防に効果的であると記載されている（欧州特許第１１２４５６６号明細書参照）。従って、さらなる実施態様において、本発明の固体製剤は、ＰＥＧベースの組成物として、大腸及び／又は直腸癌（例えば結腸直腸癌）の治療又は予防に使用され得る。本発明の固体製剤を患者に投与することを含む、患者の大腸及び／又は直腸癌を治療する又は予防する方法もまた提供される。この実施態様において効果的であり、適切な１日のＰＥＧ量は、１日当たり６．５ｇ以上、例えば８．０ｇ以上、例えば６．５ｇ乃至１００ｇ、例えば８乃至５０ｇのＰＥＧである。所望量のＰＥＧを獲得するために、患者は、適切なＰＥＧ量である本発明の固体製剤の適切な数量を投与され得る。要求される固体製剤の数量は、製剤中のＰＥＧ濃度及び各固体製剤の量に依存する。各固体製剤におけるＰＥＧ総量を減少させることは、比例して、対象が摂取を要することとなる固体製剤の数を増加させることをもたらす。

【0071】

この実施態様において、本発明の固体製剤は、好ましくは実質的にＰＥＧ及び／又はマンニトール以外の緩下効果を有する性質及び量を有する成分を含まない。

【0072】

上述の本発明の実施態様に関して、用語“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）”及びその文法的変化は、むしろ“基本的に〜から構成される（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）”又は“〜から構成される（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）”を表し得ることは、この明細書の読者にとって明らかであろう。

【実施例】

【0073】

実施例１：マンニトールを含まないＰＥＧタブレットとマンニトールを含むＰＥＧタブレットの比較
表１ａに示すタブレットを製造した。材料を調剤し、バッグブレンドした。単位処方量を、通常の製造速度で、標準的なステンレススティールパンチと直径２２ｍｍのフラットと傾斜刃とＰＴＦＥインサートを備えるマネスティ（Ｍａｎｅｓｔｙ）Ｄ装置で製造した。タブレットの特性を記録し、これらを下記表１ｂに示す。表中、＊は比較例を示す。

【0074】

表１ａ及び表１ｂにおいて、ＰＥＧのみで製造されたタブレット１Ａはパンチに付着し、キャップ状に剥離しそして欠けていたことが示された。タブレット１Ｂ、１Ｃ及び１Ｄに示すように、ステアリン酸マグネシウムのある程度の配合により、キャッピング（キャップ状に剥離する）とチッピング（欠ける）を減少可能であった。しかしながら、ステアリン酸マグネシウムを配合したタブレット、特にタブレット１Ｃ及び１Ｄのように高容量のステアリン酸マグネシウムを有するタブレットは、味が悪く、硬度にも劣った。対照的に、マンニトールを配合したタブレット１Ｅは良い味であり、優れた硬度であり、そして最小限のキャッピングのみで製造されるた。

【0075】

わずか０．５ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウム潤滑剤とともに、マンニトールの添加は、優れた加工特性を有するタブレットを提供することがわかった。マンニトールを含有するタブレットにおいて、マンニトールを含有しないタブレットでは獲得できない、好ましい味を獲得できることがわかった。

【0076】

【表1】

【0077】

実施例２：異なるマンニトールｗ／ｗ％を含むタブレットの比較
表２に記載のタブレットを、乾燥原料を混合し、パンチとダイ装置で圧縮することにより製造した。タブレット２Ａ乃至２Ｃに関して、装置は、標準的なステンレススティール
パンチと直径２２ｍｍのフラットと傾斜刃とを備え、ＰＴＦＥとブルカロン（Ｖｏｌｕｃａｌｏｎ）インサートを備えるＩ Ｈｏｌｌａｎｄ社のマネスティ（Ｍａｎｅｓｔｙ）Ｄ装置であった。タブレット２Ｄ及び２Ｅに関して、単位処方量を、通常の製造速度で、標準的なステンレススティールパンチと直径２２ｍｍのフラットと傾斜刃を備えた、マネスティ（Ｍａｎｅｓｔｙ）Ｄ装置で圧縮した。タブレットの特性を記録し、これらを下記表２ｂに示す。表中、＊は比較例を示す。

【0078】

タブレット２Ａは許容出来る味を有していた。しかしながら、該タブレットはタブレット製造装置にスティッキング（付着）しやすく、多くのタブレットがキャッピング又はラミネーティング（層状に剥離する）され、それらを使用に適さないものにした。タブレット２Ｂは、タブレット２Ａと同じ香味料を含み、但しより多くのマンニトール（２Ａ中９．１％に対し１５．３％）とより少ない香味料（５．４％に対し１．５％）を含む。タブレット２Ｂは、許容出来る味を有し、タブレット製造装置に対するスティッキング、及びタブレットのキャッピング又はラミネーティングの痕跡がなかった。タブレット２Ｃは、タブレット２Ｂに対して類似量のＰＥＧ、マンニトール及びステアリン酸マグネシウムを含むが、香味料はペパーミントである。それはタブレット２Ｂと同様の特性を示した。タブレット２Ｄは、香味料を含まず、１０％のマンニトールを含む。それはキャッピングとスティッキングを示さず、ごく僅かな量のチッピングを示した。タブレット２Ｅは、香味料を含まず、４０％のマンニトールを含む。それは、優れた製造特性を示した。タブレット２Ｄと２Ｅはタブレット２Ａ乃至２Ｃと比べて無味であった。これはおそらく香味料の非存在によるとみられる。味は、しかしながら、好ましいものではなかった。タブレット２Ｆ乃至２Ｈは、全て優れた製造特性と許容可能な味を示した。

【0079】

５９．５乃至８９．５ｗ／ｗ％のＰＥＧ（特に８２．７又は８２．９ｗ／ｗ％のＰＥＧ）並びに１０乃至４０ｗ／ｗ％のマンニトール（特に１５．３又は１６．２ｗ／ｗの％マンニトール）を含むタブレットは、８５．０％のＰＥＧと９．１％のマンニトールを含むタブレットと比べて、より容易な製造特性を有していたことがわかった。

【0080】

【表2】

【0081】

【表3】

【0082】

【表4】

【0083】

実施例３：マンニトールと異なるステアリン酸マグネシウムｗ／ｗ％を含むタブレットの比較
表３ａに記載のタブレットを製造した。材料を調剤し、バッグブレンドした。単位処方
量を、通常の製造速度で、標準的なステンレススティールパンチと直径２２ｍｍのフラットと傾斜刃とＰＴＦＥインサートを備えるマネスティ（Ｍａｎｅｓｔｙ）Ｄ装置で圧縮した。タブレットの特性を記録し、これらを下記表３ｂに示す。表中、＊は比較例を示す。

【0084】

表３ａ及び３ｂにおいて、ＰＥＧと１５ｗ／ｗの％マンニトールと、０．２ｗ／ｗ％、０．５ｗ／ｗ％、又は５．０ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウムを含有するタブレットは、優れた製造特性と、許容可能な味を有していた。

【0085】

【表5】

【0086】

実施例４：ＰＥＧ＋マンニトールタブレットの様々な香味料の比較
様々な香味料を含む実施例２のタブレットと類似のタブレットを、乾燥原料を混合し、パンチとダイ装置で圧縮することにより製造した。装置は、標準的なステンレススティールパンチと直径２２ｍｍのフラットと傾斜刃を備え、ＰＴＦＥとブルカロン（Ｖｏｌｕｃａｌｏｎ）インサートを備えるＩ Ｈｏｌｌａｎｄ社のマネスティ（Ｍａｎｅｓｔｙ）Ｄ１６パンチＤ装置であった。

【0087】

パネルのテイスターにタブレットを提供した。彼らに各タブレットを味わい、それらを味に重要視して、１（好ましくない）から５（好ましい）のスコア付けを依頼した。２２人のテイスターがおり、彼らのスコアを合計した。ペパーミントフレーバータブレット（スコア＝６５）とレモンラズベリーフレーバータブレット（スコア＝８７）が、レモンライムフレーバータブレット（スコア＝３７）及びオレンジフレーバータブレット（スコア＝２３）よりも好ましいことが分かった。

【0088】

実施例５：様々な別の固形物を含むタブレットの比較
マンニトール以外の固形物を含有するタブレットを、上述の実施例２のタブレットと同
様の方法で製造した。これらタブレットの組成と特性を以下の表５ａ及び５ｂに示す。

【0089】

【表6】

【0090】

実施例６：更なる様々な固形物を含むタブレットの比較
マンニトール以外の固形物を含むタブレットを、上述の実施例２のタブレットと同様の方法で製造した。これらタブレットの組成と特性を以下の表６ａ及び６ｂに示す。

【0091】

【表7】

【先行技術文献】

【特許文献】

【0092】

【特許文献1】国際公開第２００５／１０２３６４号パンフレット

【特許文献2】国際公開第２００６／１２２１０４号パンフレット

【特許文献3】欧州特許第１１２４５６６号明細書

【非特許文献】

【0093】

【非特許文献1】Ｆｌｏｕｒｉｅ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．，１９９４，１８，Ａ１０８

【非特許文献2】Ｈｕｄｚｉａｋ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．，１９９６，２０，４１８−４２３

【非特許文献3】Ｂｅｒｎｉｅｒ，Ｊ−Ｊ．，Ｄｏｎａｚｚｏｌｏ，Ｙ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．，１９９７，２１，７−１１