特許 5872624 エストロゲンと組み合わせる２−フェニル−１−［４−（２−アミノエトキシ）ベンジルオキシ］インドール

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5872624

(24)【登録日】2016年1月22日

(45)【発行日】2016年3月1日

(54)【発明の名称】エストロゲンと組み合わせる２−フェニル−１−［４−（２−アミノエトキシ）ベンジルオキシ］インドール

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/55 20060101AFI20160216BHJP

   A61K 31/565 20060101ALI20160216BHJP

   A61P 5/30 20060101ALI20160216BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20160216BHJP

   A61P 15/08 20060101ALI20160216BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20160216BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160216BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/55

   A61K31/565

   A61P5/30

   A61P9/00

   A61P15/08

   A61P19/10

   A61P43/00 121

【請求項の数】5

【全頁数】98

(21)【出願番号】特願2014-98831(P2014-98831)

(22)【出願日】2014年5月12日

(62)【分割の表示】特願2008-195115(P2008-195115)の分割

【原出願日】1999年5月11日

(65)【公開番号】特開2014-159472(P2014-159472A)

(43)【公開日】2014年9月4日

【審査請求日】2014年6月6日

(31)【優先権主張番号】09/079,561

(32)【優先日】1998年5月15日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】309040701

【氏名又は名称】ワイス・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100101454

【弁理士】

【氏名又は名称】山田 卓二

(74)【代理人】

【識別番号】100062144

【弁理士】

【氏名又は名称】青山 葆

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】ジェイムズ・ハリソン・ピッカー

(72)【発明者】

【氏名】バリー・サミュエル・コム

【審査官】 ▲高▼岡 裕美

(56)【参考文献】

【文献】 特開平１０−０３６３４６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特許第５６０７８７１（ＪＰ，Ｂ２）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

医薬的に有効な量の１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩および医薬的に有効な量の抱合エストロゲンを含む医薬組成物。

【請求項2】

処置を必要とする閉経後の女性またはエストロゲン欠乏状態の女性における、血管運動徴候の処置用医薬であって、
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩、および抱合エストロゲンを含み、
該女性に対して、有効量の１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールと、有効量の抱合エストロゲンを、同時に、別々にまたは連続して投与するためのものである、医薬。

【請求項3】

血管運動徴候が顔面潮紅である、請求項２に記載の医薬。

【請求項4】

処置を必要とする閉経後の女性またはエストロゲン欠乏状態の女性における、骨石灰脱失を抑制または遅延させるための、または骨粗鬆症を処置または抑制するための医薬であって、
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩、および抱合エストロゲンを含み、
該女性に対して、有効量の１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールと、有効量の抱合エストロゲンを、同時に、別々にまたは連続して投与するためのものである、医薬。

【請求項5】

処置を必要とする閉経後の女性またはエストロゲン欠乏状態の女性における、閉経期または閉経後症候群を処置または抑制するための医薬であって、
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールまたはその医薬上許容される塩、および抱合エストロゲンを含み、
該女性に対して、有効量の１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オールと、有効量の抱合エストロゲンを、同時に、別々にまたは連続して投与するためのものである、医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、エストロゲンと組み合わせる、エストロゲン物質として有用な新規な２-フェニル-１-[４-(２-アミノエトキシ)-ベンジル]-インドール化合物、ならびにこれらの化合物を利用する医薬組成物および治療法に関する。

【背景技術】

【0002】

閉経後の女性の骨喪失を防止するためにホルモン代替療法を利用することは十分に前例のある方法である。通常のプロトコルは、エストロン、エストリオール、エチニルエストラジオール、１７β−エストラジオール、エステル化エストロゲン、または天然源より単離した抱合エストロゲン（すなわち、Wyeth-Ayerstから由来のプレマリン（Premarin）（登録商標）抱合エストロゲン）配合の処方を用いてエストロゲンを補足する必要がある。ある患者においては、拮抗剤のないエストロゲン（エストロゲンをプロゲスチンと組み合わせて服用しない）の増殖作用が子宮組織において起こるため、その療法に対して禁忌を示す。この増殖は子宮内膜症および／または子宮内膜癌の危険性が増大することと関連している。拮抗剤のないエストロゲンの胸部組織に対する作用は、それほど明らかではないが、ある程度は関係している。骨の倹約効果を維持する一方で子宮および胸部における増殖作用を最小限にすることのできるエストロゲンに対する要求があるのは明らかである。特定の非ステロイド系抗エストロゲンが卵巣を切除したラット実験ならびにヒト臨床実験にて骨重量を維持することが明らかにされた。例えば、タモキシフェン（Tamoxifen）（デラウェア州、ウィルミントン、ゼネカ・ファーマシューティカルズ（Zeneca Pharmaceuticals）により、ノバデックス（Novadex）の商品名で市販されている、クエン酸タモキシフェン）は乳癌の治療に有用な緩和剤であり、ヒトの骨に対してエストロゲンアゴニスト様効果を発揮することが証明されている。しかしながら、このタモキシフェンはまた子宮において部分アゴニストであり、このことが懸念の原因である。ラロキシフェン（Raloxifene）、すなわち、ベンゾチオフェン抗エストロゲンが、骨を倹約する能力を維持しながら、卵巣を切除したラットにてタモキシフェンよりも少ない程度で子宮増殖を刺激することが明らかにされた。組織選択的エストロゲンについての適当な報文が、「Tissue-Selective Actions of Estrogen Analogs」、Bone Vol.１７、No.４、１９９５年１０月、１８１Ｓ−１９０Ｓに示されている。

【0003】

インドールをエストロゲンアンタゴニストとして使用することが、Von Angererにより、Chemical Abstracts、Vol.９９、No.７（１９８３）、Abstract No. ５３８８６ｕに報告されている。さらに、J.Med.Chem. １９９０、３３、２６３５−２６４０；J.Med.Chem. １９８７、３０、１３１−１３６を参照のこと。また、Ger. Offen.、ＤＥ３８２１１４８Ａ１ ８９１２２８およびＷＯ９６／０３３７５も参照のこと。これらの先行文献に記載の化合物は本発明の化合物と構造的に類似するが、機能的に異なるものである。塩基性アミンを含有する化合物では、側鎖を固定するためのフェニル基がない。
ＷＯ Ａ９５ １７３８３（Karo Bio AB）は長い直鎖を有するインドール抗エストロゲンを記載する。別の関連する特許ＷＯ Ａ ９３ １０７４１は広範囲に及ぶ側鎖を有する５−ヒドロキシインドールを記載する。ＷＯ ９３／２３３７４（Otsuka Pharmaceuticals、日本）は、本発明の以下の式（Ｉ）および（ＩＩ）のＲ₃に言う構造基がチオアルキルと特定されていることを除き、本発明の化合物と構造的に類似する化合物を記載するが、その引例は本発明により提供される化合物と同じ構造を有するインドール窒素から側鎖を有する化合物を開示するものではない。
論文「Postmenopausal Hormone replacement therapy with estrogen periodically supplemented with antiestrogen」、Am.J.Ovstet.Gynecol.、Vol.１４０、No.７、１９８１、７８７−７９２頁において、Kauppilaらは、７週間のエストロゲン投与、つづいて１０日間の抗エストロゲンであるクエン酸クロミフェン（clomiphene citrate）を用いる治療の閉経後エストロゲン療法の研究を記載する。
また、論文「Comparison of Megestrol acetate and Clomiphene Citrate as Supplemental Medication in Postmenopausal Oestogen Replacement Therapy」、Arch.Gynecol. （１９８３）２３４：４９−５８において、Kauppilaらは、エストロゲンに酢酸メゲストロールおよびクエン酸クロミフェンを無作為に補足した、閉経後の女性の組み合わせ療法を記載する。

【0004】

米国特許第４８９４３７３号（Young）は、閉経となる徴候を治療し、骨粗鬆症を治療または予防するのに、エストロゲンの不在下で、クロミフェンおよびその異性体、クエン酸および誘導体を含む、抗エストロゲンの使用を教示する。米国特許第５５５２４０１号（Cullinanら）は、閉経後症候群、および子宮平滑筋腫に付随する種々の医学的適応症、子宮内膜症および動脈平滑筋増殖の治療に有用であるベンゾチオフェン化合物を記載し、その化合物はエストロゲンまたはプロゲスチンを含有していてもよい医薬処方に用いられる。米国特許第５６４６１３７号および第５５９１７５３号（共に、Blackらに付与）は、メドロキシプルゲステロン、ノルエチンドロンまたはノルエチノドレルあるいはその医薬上許容される塩から選択されるプロゲスチンと組み合わせた、ラロキセフィン型アリールベンゾチオフェン化合物の製剤を用いる骨粗鬆症の治療法を開示する。米国特許第５５５０１０７号（Labrie）は、抗エストロゲンを、アンドロゲン、プロゲスチン、性ステロイド形成、特に１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼおよびアロマターゼ活性の少なくとも１つの阻害剤、プロラクチン分泌の少なくとも１つの阻害剤、成長ホルモン分泌の１つの阻害剤、およびＡＣＴＨ分泌の１つの阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせて、乳癌または子宮内膜癌を治療することからなる発明をクレームしている。米国特許第５６７２６０９号（Bryantら）は閉経後症候群を治療するのに有用なピリジン化合物、およびエストロゲンまたはプロゲスチンを含有する製剤を開示する。米国特許第５５３４５２７号（Blackら）は骨喪失の阻害におけるアロイルベンゾチオフェンおよびエストロゲンの使用を教示する。

【発明の開示】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明は、エストロゲンと組み合わせた、好ましくは１またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤と組み合わせた、以下の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を含む、医薬組成物およびその使用法を提供する。とりわけ、本発明の処方を用いると、閉経周辺および閉経後の徴候を含む、女性の閉経後症候群の徴候が緩和される。本発明の処方および治療法を用いてエストロゲン治療または療法の望ましくない副作用を最小とすることができ、かつそれを用いて個々の治療計画に不可欠なエストロゲンの投与量を最小にすることもできる。

【課題を解決するための手段】

【0006】

式（Ｉ）および（ＩＩ）に示される一般的な構造型の化合物は、エストロゲン欠乏に伴う疾患の治療に有用なエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストであり、１９９７年１０月２２日付け公開の、その内容を出典明示により本明細書の一部とする、ＥＰ−Ａ−０８０２１８３に開示されている。該化合物は、単独で投与した場合に、子宮刺激をほとんど示すことなく、１７β−エストラジオールの作用を拮抗することができる。

【発明を実施するための最良の形態】

【0007】

本発明は、１またはそれ以上のエストロゲンと組み合わせた、以下の式（Ｉ）または（ＩＩ）：

【化1】

【0008】

［式中：
Ｒ₁はＨ、ＯＨまたはそのＣ₁−Ｃ₁₂エステル（直鎖または分岐鎖）またはＣ₁−Ｃ₁₂アルキルエーテル（直鎖もしくは分岐鎖または環状）、またはハロゲン；あるいはトリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含む、Ｃ₁−Ｃ₄ハロゲン化エーテルから選択され；
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ₁−Ｃ₁₂エステル（直鎖または分岐鎖）またはＣ₁−Ｃ₁₂アルキルエーテル（直鎖もしくは分岐鎖または環状）、ハロゲン、またはトリフルオロメチルエーテルおよびトリクロロメチルエーテルを含む、Ｃ₁−Ｃ₄ハロゲン化エーテル、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（直鎖または分岐鎖）、あるいはトリフルオロメチルから選択される；ただし、Ｒ₁がＨである場合、Ｒ₂はＯＨ以外の基であり；
ＸはＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
ｎは２または３であり；

【0009】

Ｙは：
ａ）式：

【化2】

（式中、Ｒ₇およびＲ₈は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣＮ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル（直鎖または分岐鎖）、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ（直鎖または分岐鎖）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ₃もしくは−ＯＣＦ₃で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択されるか、あるいはＲ₇およびＲ₈は、ｐが２ないし６、好ましくは４ないし６の整数である、−(ＣＨ₂)_p−として連結し、そうして形成された環はＣ₁−Ｃ₃アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、水素、フェニル、ニトロおよび−ＣＮから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）
で示される基；または
ｂ）ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、トリハロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ₁（Ｒ₁は上記と同意義またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、−ＮＨ₂、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ、−ＮＨＳＯ₂Ｒ₁、−ＮＨＣＯＲ₁、−ＮＯ₂および１ないし３個の(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルで置換されていてもよいフェニルから独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)−、−Ｎ＝および−Ｓ(Ｏ)_m−（ｍは０ないし２の整数）からなる群より選択される２個までのヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和または一部不飽和の５員複素環；
ｃ）水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、トリハロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ₁、−ＮＨ₂、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ、−ＮＨＳＯ₂Ｒ₁、−ＮＨＣＯＲ₁、−ＮＯ₂および１ないし３個の(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルで置換されていてもよいフェニルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)−、−Ｎ＝および−Ｓ(Ｏ)_m−（ｍは０ないし２の整数）からなる群より選択される２個までのヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和または一部不飽和の６員複素環；
ｄ）水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、トリハロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ₁、−ＮＨ₂、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ、−ＮＨＳＯ₂Ｒ₁、−ＮＨＣＯＲ₁、−ＮＯ₂および１ないし３個の(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルで置換されていてもよいフェニルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)−、−Ｎ＝および−Ｓ(Ｏ)_m−（ｍは０ないし２の整数）からなる群より選択される２個までのヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和または一部不飽和の７員複素環；
ｅ）架橋しているか、または縮合しており、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、トリハロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ₁、−ＮＨ₂、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ、−ＮＨＳＯ₂Ｒ₁、−ＮＨＣＯＲ₁、−ＮＯ₂および１ないし３個の(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルで置換されていてもよいフェニルからなる群より独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)−および−Ｓ(Ｏ)_m−（ｍは０ないし２の整数）からなる群より選択される２個までのヘテロ原子を含有する、炭素数６−１２の二環式複素環
から選択される］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩の使用を包含する。

【0010】

本発明のさらに好ましい処方は、１またはそれ以上の医薬担体または賦形剤と一緒に、
ａ）１またはそれ以上のエストロゲン；および
ｂ）上記した一般式（Ｉ）または（ＩＩ）から選択される１またはそれ以上の化合物
を有する処方であって、ここで、
Ｒ₁はＨ、ＯＨまたはそのＣ₁−Ｃ₁₂エステルまたはアルキルエーテルあるいはハロゲンから選択され；
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、独立して、Ｈ、ＯＨまたはそのＣ₁−Ｃ₁₂エステルまたはアルキルエーテル、ハロゲン、シアノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはトリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチルから選択される；ただし、Ｒ₁がＨである場合、Ｒ₂はＯＨ以外の基であり；
ＸはＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され；
Ｙは：
式：

【化3】

（式中、Ｒ₇およびＲ₈は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルより選択されるか、あるいはｐが２ないし６の整数である、−(ＣＨ₂)_p−により連結されて環を形成し、その環が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、トリハロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、−ＮＨ₂、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ₂(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、−ＮＨＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルおよび−ＮＯ₂から選択される３個までの置換基により置換されていてもよい）
で示される基である、化合物を有する処方である。

【0011】

上記したように、Ｒ₇およびＲ₈を連結することで形成される環は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンアミンまたはヘプタメチレンアミン環を包含しうるが、これらに限定されるものではない。
本発明の処方の最も好ましい化合物は、上記した構造式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物であって、ここで、Ｒ₁はＯＨであり；Ｒ₂−Ｒ₆は上記と同意義であり；ＸはＣl、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＦ₃またはＣＨ₃の群より選択され；Ｙは、式：

【化4】

（式中、Ｒ₇およびＲ₈は、ｒが４ないし６の整数である、−(ＣＨ₂)_r−として連結して環を形成し、その環が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、トリハロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル、ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、−ＮＨ₂、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ、−ＮＨＳＯ₂(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、−ＮＨＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルおよび−ＮＯ₂から選択される３個までの置換基により置換されていてもよい）
で示される基である化合物、およびその医薬上許容される塩である。

【0012】

本発明のもう一つ別の具体例において、Ｒ₇およびＲ₈が-(ＣＨ₂)_p（ｐは２ないし６の整数、好ましくは４ないし６の整数である）のように連結する場合、そのように形成した環は、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、フェニル、ニトロおよび−ＣＮより選択される１−３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明は、フェノール基のサルフェート、サルファメートおよび硫酸エステルを包含する。サルフェートは、その遊離フェノール化合物を、アミン、例えば、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等と錯形成した三酸化硫黄と反応させることで容易に調製することができる。サルファメートは、その遊離フェノール化合物を、適当な塩基、例えば、ピリジンの存在下で、所望のアミノまたはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノスルファミルクロリドと反応させることで調製することができる。硫酸エステルは、その遊離フェノールを、適当な塩基、例えば、ピリジンの存在下で、所望のアルカンスルホニルクロリドと反応させることにより調製することができる。加えて、本発明は、フェノールでホスフェートならびにジアルキルホスフェートを含有する化合物を包含する。ホスフェートは、フェノールを適当なクロロホスフェートと反応させることで調製することができる。ジアルキルホスフェートを加水分解し、遊離ホスフェートを得ることができる。フェノールを所望のジアルキルホスフィンクロリドと反応させてフェノールの所望のジアルキルホスフィネートが得られる、そのようなホスフィネートもまた本発明の及ぶ範囲である。

【0013】

本発明は無機または有機酸との付加反応により形成される許容される塩の形態を包含する。塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸が有用であり、ならびに酢酸、プロピオン酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、フタル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、樟脳スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸が有用である。塩基性窒素を有する化合物は多種の酸（プロトン酸および非プロトン酸の両方）と複合体を形成させ得ることがわかっており、通常、本発明の化合物は酸付加塩の形態で投与することが好ましい。加えて、本発明は本明細書に記載の化合物の第４級アンモニウム塩を包含する。これらの塩は、側鎖にある求核アミンを適宜反応性に富むアルキル化剤、例えば、アルキルハライドまたはベンジルハライドと反応させることで調製することができる。

【0014】

本発明に用いられる化合物は、以下の：
ａ）式：

【化5】

［式中、ｎ、Ｒ₁−Ｒ₆およびＸは上記と同意義であり、ｈａｌは塩素または臭素を意味する］
で示される化合物を、式：
ＨＮＲ₇Ｒ₈
［式中、Ｒ₇およびＲ₈は上記と同意義である］
で示される化合物と反応させ、対応する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を得るか、または

【0015】

ｂ）式：

【化6】

［式中、Ｒ₁−Ｒ₄およびＸは上記と同意義である］
で示される化合物を、塩基、例えば、ＮａＨの存在下で、式：

【化7】

［式中、ｎ、Ｒ₅、Ｒ₆およびＹは上記と同意義であり、ｈａｌはハロゲン、例えば、ＣlまたはＢrを意味する］
で示される化合物と反応させて対応する式（Ｉ）の化合物を得；

【0016】

必要ならば、上記した各工程の間、いずれの反応性置換基も保護し、そしてその保護基を除去し；
所望により、そのフェノール基をホスフェート、サルフェート、サルファメートまたは硫酸エステルに変え、さらに所望により、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を医薬上許容される塩に変換してもよい
工程を含む方法により調製される。

【0017】

方法
本発明の化合物は、以下のスキーム１に従う、一般的操作にて合成することができる。
スキーム１

【化8】

【0018】

第１のインドール合成は、適宜置換したα−ブロモケトン（ｂ）を所望のアニリン（ａ）とＤＭＦ中で加熱し、インドール（ｃ）を形成することでなされる。ついで、該生成物を塩化ベンジル（ｅ）でアルキル化し、置換インドール（ｆ）を得る。塩化ベンジル（ｅ）は、上記される２工程で、アルデヒド（ｄ）から容易に調製することができる。生成物（ｇ）は、化合物（ｆ）のエステルを還元し、アルコールをブロミドに変換し、そのブロミドを適当な溶媒、例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ中で所望のアミンと置換し、最後に要すれば脱保護することにより化合物（ｆ）から調製することができる。脱保護は、Ｒ₁またはＲ₂あるいは両方が保護フェノールである場合に必要となる。好ましい保護基は、幾つかの慣用的操作、特に水素化分解により、容易に除去できるベンジル基である。

【0019】

ＸがＨ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロである化合物を合成する場合、スキーム２に示される別の合成法が好ましい。３−位でのハロゲンの形成は、Ｎ−クロロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミドまたはＮ−ヨードスクシンアミドなどの試薬を用いて容易に行うことができる。得られた３−ヨードインドール化合物を、パラジウム触媒とビストリフルオロメチルマーキュリー（ＩＩ）を利用してカップリング反応させる、３−トリフルオロメチル化合物の前駆体として用いることができる。３−位にシアノ基を有する化合物は、親電子的シアノ化操作により調製することができ、あるいはまた、その３−位を（例えば、ホルミルイミニウムを用いて）ホルミル化し、ついでそのホルミル基をオキシムに変え、つづいて脱水してニトリルにすることができる。別法として、３−シアノ化合物は、３−置換されていないインドールをクロロスルホニルイソシアネートと、つづいてトリエチルアミンと反応させて合成することもできる。３−位にニトロ基を有する化合物は、インドールを亜硝酸ナトリウムおよび酢酸と一緒に加熱することで調製することができる。当業者であれば、これらの反応経路が限定されず、他の経路も利用できることが解る。

【0020】

【化9】

【0021】

選択された代表的な化合物の合成を以下のスキームに示す：

【化10】

【0022】

酸素および塩基性アミンの間に、炭素数が３の鎖を有する類似化合物（実施例１６６）の合成は、スキーム４に示すように行うことができる。

【化11】

【0023】

スキーム４に示す合成操作は、スキーム３の実施例９７に類似する炭素数２の鎖を有する化合物に用いることができる。これを実施例１２７を合成するためのスキーム４ａに示す。

【化12】

【0024】

インドールの３−位に別の置換基（ＣＮ、Ｃl）を有するインドールの合成は、共に前駆体として３−置換されていないインドール（実施例１４１）を利用する。インドールは４−ベンジルオキシアセトフェノン；ＣＡＳ番号［５４６９６−０５−８］を４−ベンジルオキシフェニルヒドラジン；ＣＡＳ番号［５１１４５−５８−５］と縮合させることで誘導されるヒドラゾンを用いるフィッシャー法により合成される。ついで、ヒドラゾン（実施例１４０）を塩化亜鉛を用いて酢酸中で環化して所望のインドール（実施例１４１）を得る。その合成をスキーム５に示す。

【0025】

【化13】

【0026】

実施例１３４の３−クロロインドール化合物の合成をスキーム６で説明する。スキーム５のインドール（実施例１４１）をＮ−クロロスクシンアミドで塩素化する。そうして得られた３−クロロインドール（実施例１４２）をスキーム３に示す経路と類似する経路にて最終生成物にする。

【0027】

【化14】

【0028】

３−シアノ類似体はスキーム７に示される前駆体インドール（実施例１４１）より合成される。前駆体インドール（実施例１４１）をクロロスルホニルイソシアネートと反応させ、つづいてトリエチルアミンを添加し、３−シアノインドール（実施例１５５）を得る。側鎖は、ＣＡＳ番号［１１１７２８−８７−１］のベンジルアルコールをＴＨＦ中で臭化チオニルを用いてベンジルブロミド（実施例１５６）に変換することで形成される。インドールを、ＤＭＦ中、水素化ナトリウムを用いてその側鎖でアルキル化して中間体（実施例１５７）を得る。ついで、これはスキーム４に示す方法と類似する方法にて最終生成物（実施例１３８）とすることができる。

【0029】

【化15】

【0030】

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、部分的なエストロゲンアゴニストであり、エストロゲン受容体に対して強い親和性を示す。多くのエストロゲンと異なり、これらの化合物は子宮の湿重量を増加させない。これらの化合物は子宮にて抗エストロゲン作用を示し、子宮組織にてエストロゲンアゴニストの滋養効果を完全に拮抗することができる。これらの化合物は、エストロゲン欠乏により引き起こされるか、またはその欠乏に付随する哺乳動物の病態または症候群を治療または予防するのに有用である。この組織選択性のため、子宮組織などの他の組織での活性を制限しながら、骨などの特定の組織にて所望のエストロゲン活性を得るためにそれらを用いることが可能となる。

【0031】

本発明の処方に有用なエストロゲンは、エストロン、エストリオール、エキリン、エストラジン、エキレニン、エチニルエストラジオール、１７β−エストラジオール、１７α−ジヒドロエキレニン、１７β−ジヒドロエキレニン（米国特許第２８３４７１２号）、１７α−ジヒドロエキリン、１７β−ジヒドロエキリン、メントラノールおよび抱合エストロゲンホルモン、例えば、ワイス−エアスト・ラボラトリー社のプレマリン（Premarin）（登録商標）製品を包含する。フィトエストロゲン、例えば、エクオールまたはエンテロラクトンも本発明の処方および方法に用いることができる。本発明の好ましい具体例は、１またはそれ以上の本明細書に列挙した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と一緒に、抱合エストロゲンホルモン、例えば、ワイス・エアスト・ラボラトリー社の製品、プレマリン品を用いる医薬組成物および治療法を含む。エステル化エストロゲン、例えば、ソルベイ・ファーマシューティカル・インコーポレイテッド（Solvay Pharmaceuticals,Inc.）で、商品名：エストラタブ（Estratab）（登録商標）の下で市販されている製品も本発明の処方と一緒に用いることができる。使用可能なエストロゲンの塩もまた、本発明で用いるのに好ましく、ナトリウム塩が最も好ましい。これら好ましい塩の例は、エストロン硫酸ナトリウム、エキリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、１７α−エストラジオール硫酸ナトリウム、Δ８,９−デヒドロエストロン硫酸ナトリウム、エキレニン硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエキレニン硫酸ナトリウム、１７β−エストラジオール硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエキレニン硫酸ナトリウム、エストロン３−硫酸ナトリウム、エキリン３−硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエキリン３−硫酸ナトリウム、３β−ヒドロキシ−エストラ−５(１０),７−ジエン−１７−オン３−硫酸ナトリウム、５α−プレグナン−３β−２０Ｒ−ジオール２０−硫酸ナトリウム、５α−プレグナン−３β,１６α−ジオール,２０−オン３−硫酸ナトリウム、Δ(８,９)−デヒドロエストロン３−硫酸ナトリウム、エストラ−３β,１７α−ジオール３−硫酸ナトリウム、３β−ヒドロキシ−エストラ−５(１０)−エン,１７−オン３−硫酸ナトリウムまたは５α−プレグナン−３β,１６α,２０Ｒ−トリオール３−硫酸ナトリウムも本発明の処方にて有用である。エストロンの好ましい塩は、ナトリウム塩およびピペリン酸塩を包含するが、これらに限定されるものではない。

【0032】

本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、コレステロールを下げ、骨喪失を妨げるなどの、エストロゲンアゴニストのように、あるいはエストロゲンアンタゴニストのように、作動する能力を有する組織選択的化合物である。したがって、本発明の処方中のこれらの化合物は、骨粗鬆症、前立腺肥大症、不妊症、乳癌、子宮内膜増殖症、子宮内膜癌、子宮内膜症、嚢胞性腺増殖症、子宮増殖症、子宮頚管増殖症、良性前立腺増殖症、心血管疾患、避妊、アルツハイマー病および黒色腫を含む、多くの疾患の治療に有用である。本発明のかかる処方はまた、性質上、内分泌疾患として類別される疾患を含め、過剰なグルココルチコイドから由来の疾患を含め、二次性骨粗鬆症から由来の骨喪失、上皮小体亢進症、甲状腺亢進症、性腺機能低下症、高プロリン血症および真性糖尿病を治療するのに用いることができる。骨喪失はまた、薬物誘発の、例えば、ヘパリン治療、アルコール使用、またはタバコ、バルビツレートもしくはコルチコステロイドの使用から由来するものであってもよい。薬物誘発の骨喪失はまた、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨまたはＬＨＲＨ）または合成ＧｎＲＨアンタゴニストまたはアゴニスト、例えば、商品名：ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）の下でＴＡＰファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（TAP Pharmaceuticals Inc.）より市販されている注射可能な酢酸ルイプロリド（leuprolide acetate）または商品名：Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）の下でゼネカ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（Zeneca Pharmaceuticals Inc.）より市販されている酢酸ゴセレリンインプラントを用いる治療からも由来しうる。かかる骨喪失はまた、個々の、慢性腎不全、吸収不良症候群、肝疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチまたはサルコイドーシスの流動的でないことからも由来しうる。

【0033】

加えて、これらの処方は、閉経後の、またはエストロゲン補充が効果的である他のエストロゲン欠乏状態の女性のホルモン代替療法に用いることができる。本発明の治療法における化合物とエストロゲンの共生活性は、エストロゲン療法の望ましくない結果、例えば、子宮内膜増殖症または子宮内膜症に至りうる、出血および／または過剰な子宮内刺激を解決するのに特に重要である。したがって、これらの処方は、哺乳動物における過剰なエストロゲン性子宮刺激を治療または予防する方法に用いることができる。

【0034】

本発明の処方はまた、個々の新しい骨組織の形成と、古い組織の吸収が不均衡となり、最終的に骨が喪失する、骨喪失の治療法に用いることができる。かかる骨消耗は、一連の個体、特に閉経後の女性、子宮摘出／卵巣摘出術を受けた女性、拡大コルチコステロイド療法を受けているまたは受けた女性、生殖腺発育不全を経験している女性、およびクッシング（Cushing）症候群を患っている女性に起こる。骨置換についての必要性は、骨折している個体、骨構造に欠陥のある個体、および骨に関連する手術および／または補綴を移植している個体にて、これらの処方を用いて処理することができる。上記した問題に加えて、これらの処方は、骨関節炎、パジェット病、骨軟化症、骨石灰脱失症、子宮内膜癌、多発性骨髄種および骨組織に対して有害な作用を及ぼす他の形態の癌の治療に用いることができる。本明細書に列挙した疾患の治療法は、かかる治療を必要とする個体に、医薬上有効な量の１またはそれ以上の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、治療上望ましい量のエストロゲンと組み合わせて投与することを含むことが理解される。本発明はまた、１またはそれ以上の本発明の化合物、および／またはその医薬上許容される塩を、１またはそれ以上の医薬上許容される担体、賦形剤等と一緒に用いる、医薬組成物を包含する。

【0035】

エストロゲンは多くの生理学的工程を制御する。エストロゲンの主たる標的組織は、生殖器（卵巣；子宮；膣）、哺乳動物組織、骨格、心血管系および中枢神経系（ＣＮＳ）を包含する。循環エストロゲンの減少は、多くの変化をもたらす。無月経、子宮萎縮症に伴う生殖機能の停止、膣乾燥（ケラチナミン化の不足）の増加がある。哺乳動物組織は相対的に静止状態となる。年齢が３５歳以上のすべての個体に見られる、年に平均０.５−１.０％の骨重量の喪失割合に比べて、その割合が２−７％と上昇する。脂質特性の変化が、通常測定される低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）の増加および高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）の減少と共に生じ、関連して心血管事象（心臓発作、卒中）の危険性が増大する。中枢神経系の変化は血管運動徴候（顔面潮紅）の増加および潜在的には認識力および記憶の変化を包含する。

【0036】

エストロゲン代替療法（ＥＲＴ）はこれらの変化のいくつかを正常にし、特に心血管系に関連するもの（ＬＤＬの低下、ＨＤＬの上昇、心臓発作の危険性の減少）、骨格に関連するもの（骨重量の維持、骨折の危険の減少）および中枢神経系に関連するもの（顔面潮紅の頻度および重度の減少）を正常とする。生殖器が応答する一方で、すべてがすべて陽性というわけではない。陽性面では、膣乾燥が緩和される。しかしながら、陰性の子宮応答として、月経のような出血を伴う、肥大および増殖が挙げられる。肺もまた影響を受け、外部からのエストロゲン療法が乳癌の危険性の増加と相関関係にあるというデータもある。
近年、子宮を去勢していない女性に、エストロゲン単独では処方しないが、エストロゲンとプロゲスチンとを組み合わせて処方して子宮刺激を減少させている。子宮内膜癌の危険性はホルモン処理をしないレベルにまで減少するが、別のプロゲスチンの副作用のため、女性のホルモン代替療法に対する了承は減少している。

【0037】

本発明の組織選択的エストロゲン（ＴＳＥ）化合物は、子宮および肺に関連する陰性の作用がなく、エストロゲンに類似する陽性の骨格および心血管作用を提供する。ＴＳＥとエストロゲンの組み合わせは、ＣＮＳ、骨および心血管に対してエストロゲンの陽性作用を誘導し、その組み合わせで骨および心血管系に対して相補的または付加的な効果が得られる。主な違いは、競争するもののないエストロゲンの主たる２つの陰性作用である、子宮および肺に対するエストロゲン性作用をＴＳＥが遮断できることである。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の投与量、投与計画および投与経路は、疾患によって変化し、関与する内科医の判断に供される。本発明の１またはそれ以上の化合物の投与は低い用量で開始し、所望の効果が得られるまで上昇させることが好ましい。同様に、本発明の処方に配合されるエストロゲンの投与量は慣用的方法に従って選択される。必要とする最少量のエストロゲンで所望の結果が得られるように、その投与量はモニターすることが最も好ましい。

【0038】

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の効果的な投与は、約０.０１ｍｇ／日ないし約１０００ｍｇ／日の用量で投与される。好ましくは、投与を１回の投与で、または２回またはそれ以上に分けた投与で１ｍｇ／日ないし約６００ｍｇ／日であってもよい。約１ｍｇ／日と約１５０ｍｇ／日の間にある日用量を投与することが最も好ましい。かかる用量は、経口的、非経口的（静脈内、腹腔内および皮下注射、移植などを包含）、経膣的および経皮的方法を含む、本発明の活性化合物を受験者に入れるのに有用な方法にて投与することができる。本開示の目的には、経皮投与は、体表面ならびに上皮および粘膜組織を包含する体通絡の内層を横切るすべての投与を含むものと理解される。ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液、および坐薬（直腸および膣）の、本発明の化合物、あるいはその医薬上許容される塩を用いてかかる投与を行ってもよい。

【0039】

式（Ｉ）および（ＩＩ）の活性化合物を含有する経口処方は、錠剤、カプセル、バッカル形態、トローチ、ロゼンジおよび経口液、懸濁液もしくは溶液を包含する、慣用的に使用される経口形態を含んでもよい。カプセルは、医薬上許容される澱粉（例えば、トウモロコシ、ポテトまたはタピオカ澱粉）、砂糖、人工甘味料、結晶および微結晶セルロースのごとき粉末セルロース、穀粉、ゼラチン、ガム等などの不活性充填剤および／または希釈剤と活性化合物との混合物を含有していてもよい。有用な錠剤処方を慣用的な打錠、湿式顆粒化または乾式顆粒化法により製造してもよく、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合シリケート、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、シュークロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥澱粉および粉末砂糖（これらに限らない）を包含する医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁剤または安定剤を用いてもよい。本明細書における経口処方は、活性化合物の吸収を変化させる標準的な遅延または除放性処方を用いるものであってもよい。坐薬の融点を変化させるためのロウを伴ったあるいは伴わないカカオ脂、ならびにグリセリンを包含する伝統的な材料から坐薬処方を製造してもよい。種々の分子量のポリエチレングルコールのごとき水溶性坐薬基材を用いてもよい。

【0040】

本発明のエストロゲンは、受験者の耐性および意図する個々の治療および維持計画に応じて、通常の投与計画の用量にて投与されることが理解されるであろう。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、エストロゲンの処方活性を所望のレベルにまで作動させるのに、あるいは拮抗させるのに必要な量にて投与されるであろう。抱合エストロゲン（ＵＳＰ）を用いる場合、一日の投与量は０.１ｍｇないし５.０ｍｇ、より好ましくは約０.３ｍｇと約２.５ｍｇの間にあり、最も好ましくは約０.３ｍｇと約１.２５ｍｇ／日の間にある。メストラノール（mestranol）またはエチニルエストラジオールの場合、一日の投与量は、約１μｇないし約０.１５ｍｇ／日であり、エチニルエストラジオールでは約１μｇないし約０.３ｍｇ／日の投与量、好ましくは約５２ｇと約０.１５ｍｇ／日のエチニルエストラジオールを用いることができる。

【0041】

本発明の化合物はそれだけでまたは投与用医薬担体と共に処方することができ、その割合は化合物の溶解性および化学的特性、選択される投与経路および標準的薬理慣習により決定される。医薬担体は固体または液体とすることができる。
固体担体は、矯味矯臭剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、滑動剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１またはそれ以上の物質を包含することができる；それはまたカプセル化物質とすることもできる。散剤中の担体は微細化した有効成分と混合する微細化固体である。錠剤では、適当な割合で必要な圧縮特性を有する担体と有効成分を混合し、所望の形状または大きさに圧縮する。散剤および錠剤は、好ましくは、９９％までの有効成分を含有する。適当な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトース、デキストリン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点蝋およびイオン交換樹脂を包含する。

【0042】

液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物の調製に使用される。有効成分は、水、有機溶媒、その両方の混合液または医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液体担体に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、他の適当な医薬添加剤、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、矯味矯臭剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤を含有しうる。経口および非経口投与用の液体担体の適当な例は、水（部分的に、上記した添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを包含する）およびその誘導体、レチシンおよび油（例えば、分別ココヤシ油および落花生油）を包含する。非経口投与の場合、担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。滅菌液体担体は非経口投与用の滅菌液体形組成物に有用である。加圧組成物用の液体担体はハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤とすることができる。

【0043】

滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により用いることができる。滅菌溶液はまた静脈内投与することもできる。本発明の化合物はまた液体または固体組成物の形態のいずれかで経口投与することもできる。
本発明の化合物は通常の坐剤、クリーム、ゲルなどの形態で経直腸または経膣投与してもよい。鼻内または気管支内吸入または通気による投与の場合、本発明の化合物は水性または部分水性溶液に処方し、ついでそれをエアロゾルの形態にて使用することができる。本発明の化合物はまた、有効成分と、この有効成分に不活性であり、皮膚に対して毒性がなく、そして全身性吸収のためにその薬剤を皮膚を通って血流にデリバリーさせる担体を含有する経皮用パッチを用いて経皮的に投与することもできる。その担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび吸蔵装置などの多くの形態を取ることができる。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型いずれかの粘性な液体または半固体エマルジョンであってもよい。有効成分を含有する鉱油または親水性鉱油中に分散させた吸着性粉末を含むペーストもまた適当である。担体と共にまたはなしで有効成分を含有するリザバーを覆う半透膜、または有効成分を含有するマトリックスなどの、種々の吸蔵装置を用いて有効成分を血流中に放出することができる。他の吸蔵装置も文献中に記載されている。

【0044】

投与量は、用いる個々の組成物、投与経路、徴候の重篤度および治療する個々の対象に応じて変化する。治療は、一般に、化合物を最適量よりも少ない用量で開始する。その後、その環境下で最適な作用が得られるまで用量を増加させる；経口、非経口、経皮、経直腸または経膣あるいは経膣坐剤、経鼻または気管支内および他の投与の正確な投与量は、治療した個々の対象での経験に基づいて内科医が決定する。好ましくは、医薬組成物は単位剤形、例えば、錠剤またはカプセルの形態である。そのような形態の組成物は、適量の有効成分を含有する単位用量に細分割されており、単位剤形は包装された組成物、例えば、包装散剤、バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジまたは液体含有のサッシェとすることができる。単位剤形は、例えば、カプセルまたは錠剤それ自体であり得る；あるいは適当な数の包装した形態の組成物とすることもできる。
本発明の処方の式（Ｉ)および（ＩＩ）の化合物ならびにエストロゲンは、別個の投与単位で、例えば、別個のピル、錠剤、散剤等にて、あるいは一の処方に組み合わせて投与することができる。これらの処方の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物およびエストロゲンの最適用量を決定したならば、投与が簡単なように、その両方を一個の処方に組み込むことが好ましい。本明細書中の処方は、他の医薬上活性な成分を含んでいてもいなくてもよいことも理解される。

【0045】

本明細書に記載の反応に使用する溶媒は、さらに精製することなく、無水の、Aldrich Sure Seal^TM溶媒を用いた。試薬は、典型的には、Aldrich社製であり、さらに精製することなく使用した。反応はすべて窒素雰囲気下で行った。２３０−４００メッシュのシリカゲル（Merck Grade ６０、Aldrich Chemical Company）を用いてクロマトグラフィー操作を行った。薄層クロマトグラフィーはＥＭサイエンスからのSilica Gel６０ Ｆ₂₅₄プレートを用いて行った。¹Ｈ ＮＭＲスペクトルをＤＭＳＯ中でBruker AM-４００装置を用いて得、化学シフトをｐｐｍで記録した。融点はThomas−Hoover装置を用いて行い、未修正のままである。ＩＲスペクトルはPerkin−Elmer回折格子またはPerkin-Elmer７８４分光光度計にて記録した。質量スペクトルはKratos MS５０またはFinnigan８２３０質量分光計にて記録した。元素分析はPerkin-Elmer２４００元素分析器を用いて得た。ＣＨＮが報告されている化合物では、それは所定の式の理論値の０.４％以内にある。

【0046】

α-ブロモケトンの合成
方法ａ
αブロモケトンの合成は、一般に、出発フェニルケトンを室温でエチルエーテルに軽く溶かし（０.０５−０.１０Ｍ）、１.１当量の臭素を滴下することにより達成される。反応は出発物質の消費についてＴＬＣで観察することができる。反応物は、水性炭酸水素ナトリウム溶液で、つづいて１０％水性亜硫酸マグネシウム溶液で洗浄して後処理する。エーテル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。典型的には、反応混合物を濃縮し、ブロモケトンを高収率および純度で得る。ブロモケトンをそのままで（精製または特徴化することなく）次の工程に用いた。

【0047】

【化16】

【0048】

【表1】

【0049】

方法１
実施例７について説明する
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール
フラスコに４-ベンジルオキシアニリン塩酸塩ＣＡＳ番号［５１１４５-５８-５］（４５ｇ、０.２３モル）、４'-ベンジルオキシ-２-ブロモフェニルプロピオフェノンＣＡＳ番号［６６４１４-１９-５］（２１ｇ、０.０６６モル）および５０ｍＬ ＤＭＦを充填した。反応物を還流温度で３０分間加熱し、ついで室温に冷却し、２５０ｍＬのＥtＯＡcと１００ｍＬの１Ｎ ＨＣl（水性）の間に分配した。ＥtＯＡcをＮaＨＣＯ₃（水性）およびブラインで洗浄し、ついでＭgＳＯ₄で乾燥させた。溶液を濃縮し、残渣をＣＨ₂Ｃl₂に溶かし、ヘキサンを加えて、粗固体（２５ｇ）を沈殿させた。固体をＣＨ₂Ｃl₂に溶かし、シリカゲル上で蒸発させ、ＣＨ₂Ｃl₂／ヘキサン（１:５）を用いるクロマトグラフィーに付し、黄褐色固体（３３％、９.２ｇ）を得た：融点：１５０-１５２℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.８８（ｓ,１Ｈ）、７.５６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.４８（ｄ,４Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz）、７.４２-７.２９（ｍ,６Ｈ）、７.２１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）、７.１３（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.０８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、６.９４（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８,２.４Ｈz）、５.１６（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、２.３３（ｓ,３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３４７０、２８８０、２８２０、１６２０ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４１９。

【0050】

方法（スキーム８に示す）
さらに実施例７について説明する。
用いた試薬は、この方法におけるトリエチルアミンの付加的な使用を除いて、方法１の試薬と同じであった。ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のブロモケトンＣＡＳ番号［６６４１４-１９-５］（５０.０ｇ、０.１６モル）をアニリン塩酸塩ＣＡＳ番号［５１１４５-５８-５］（４４ｇ、０.２２モル）と反応させ、その反応物に窒素を１０分間パージさせた。トリエチルアミン（５４.６ｍＬ）を加え、反応物を１２０℃で２時間加熱した。ＴＬＣ分析（ＥtＯＡc／ヘキサン）によれば、出発物質は消滅しており、さらなる極性スポットが形成されている。その反応混合物を冷却し、さらに４８ｇのアニリン塩酸塩を加える。反応物を１５０℃で２時間加熱した。さらに５ｇのアニリン塩酸塩を添加し、反応物を１５０℃でさらに３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ついで約１.５リットルの水中に注ぎ、２リットルの酢酸エチルで抽出する。必要ならば、さらなる酢酸エチルを用いて固体を溶解させる。酢酸エチル層を１リットルの１Ｎ ＮaＯＨ水溶液、１リットルの水、ブラインで洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過する。有機層を濃縮して粗固体を得、それを５００ｍＬのメタノールと一緒に攪拌し、濾過する。ついで、その固体を５００ｍＬのエチルエーテルと一緒に攪拌し、濾過する。その固体が白色がかっており、方法１の実施例７に記載されている融点と同様の融点を有するまで、それをメタノールおよびエーテルと交互に攪拌した。反応により、３６ｇの生成物を得る。

【0051】

インドールについての物理的データ
以下の３-メチル インドール（実施例１−２０）を、出発物質として適宜置換されたブロモケトン（上記のように調製）およびアニリン（市販品：Aldrich）を用い、方法２を利用し、スキーム２に記載の操作にしたがって合成した。

【0052】

実施例１
２-フェニル-３-メチル-１Ｈ-インドール
融点：９０−９４℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１１.１３（ｓ,１Ｈ）、７.６８−７.６４（ｍ,２Ｈ）、７.５４−７.４６（ｍ,３Ｈ）、７.３７−７.３２（ｍ,２Ｈ）、７.１２−７.０６（ｍ,１Ｈ）、７.０３−６.９７（ｍ,１Ｈ）、２.４０（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ２０７（Ｍ＋）。

【0053】

実施例１ａ
５-フルオロ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール
融点：１４３−１４６℃。

【0054】

実施例２
２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール
融点：１１８−１２０℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１１.０３（ｓ,１Ｈ）、７.５７（ｄｄ,２Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz,６.６Ｈz）、７.４８−７.４６（ｍ,３Ｈ）、７.４４−７.２８（ｍ,４Ｈ）、７.１８−７.１１（ｍ,２Ｈ）、７.０８−７.０３（ｍ,１Ｈ）、７.０−６.９５（ｍ,１Ｈ）、５.１６（ｓ,２Ｈ）、２.３６（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋）。

【0055】

実施例３
５-ベンジルオキシ-２-フェニル-３-メチル-１Ｈ-インドール
融点：１４１-１４４℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.９８（ｓ,１Ｈ）、７.６５-７.６１（ｍ,２Ｈ）、７.５１-７.４４（ｍ,４Ｈ）、７.４２-７.２８（ｍ,４Ｈ）、７.２３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz）、６.８０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、２.３６（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋）。

【0056】

実施例４
５-ベンジルオキシ-２-(４-メトキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール
融点：１５８℃；¹Ｈ ＮＭＲ １０.８５（ｂｒｓ,１Ｈ）、７.５６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.４８（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈz）、７.４５−７.３６（ｍ,２Ｈ）、７.３４−７.２８（ｍ,１Ｈ）、７.２１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.０９−７.０４（ｍ,３Ｈ）、６.７９（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、３.８０（ｓ,３Ｈ）、２.３３（ｓ,３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３４００、２９００、１６１０ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₃Ｈ₂₁ＮＯ₂＋０.２５Ｈ₂Ｏとして計算する。

【0057】

実施例５
５-メトキシ-２-(４-メトキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール
融点：１３９−１４２℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.８５（ｓ,１Ｈ）、７.５７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.０４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz）、６.９５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、６.７１（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈz,Ｊ＝２.４Ｈz）、３.８０（ｓ,３Ｈ）、３.７６（ｓ,３Ｈ）、２.３３（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ２６７（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＮＯ₂として計算する。

【0058】

実施例６
５-ベンジルオキシ-２-(４-エトキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール
融点：１４３-１４５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.８６（ｓ,１Ｈ）、７.５４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈz）、７.４６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈz）、７.４１-７.３７（ｍ,２Ｈ）、７.３２-７.３０（ｍ,１Ｈ）、７.２０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.０５（ｄ,１Ｈ）、７.０３（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.７９（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz,Ｊ＝２.４Ｈz）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、４.０７（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz）、２.３２（ｓ,３Ｈ）、１.３４（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋）。

【0059】

実施例８
５-ベンジルオキシ-２-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル)-１Ｈ-インドール
融点：１３２℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１１.０（ｓ,１Ｈ）、７.６８-７.６４（ｍ,２Ｈ）、７.４９-７.４７（ｍ,２Ｈ）、７.４１-７.３１（ｍ,５Ｈ）、７.２３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.８２（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８,２.４Ｈz）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、２.３４（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ＥＩ ｍ／ｚ３３１；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₂Ｈ₁₈ＦＮＯとして計算する。

【0060】

実施例９
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-３-メトキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール
融点：１５５−１５８℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.８８（ｓ,１Ｈ）、７.５０−７.４５（ｍ,４Ｈ）、７.４１−７.３５（ｍ,６Ｈ）、７.２２−７.２０（ｍ,２Ｈ）、７.１４（ｓ,２Ｈ）、７.０８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、６.７８（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈz,Ｊ＝２.４Ｈz）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、,５.１１(ｓ,２Ｈ）、３.８５（ｓ,３Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４４９（Ｍ＋）。

【0061】

実施例１０
２-ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イル-５-ベンジルオキシ-３-メチル-１Ｈ-インドール
融点：１４２-１４５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.８６（ｓ,１Ｈ）、７.４８（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）、７.４０−７.３０（ｍ,３Ｈ）、７.２０（ｍ,２Ｈ）、７.１０−７.０５（ｍ,３Ｈ ）、６.７８（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ｊ＝２.４Ｈz ）、６.０６（ｓ,２Ｈ）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、２.３１（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₃Ｈ₁₉ＮＯ₃として計算する。

【0062】

実施例１１
５-ベンジルオキシ-２-(４-イソプロポキシ-フェニル)-３-メチル)-１Ｈ-インドール
融点：１３６−１３８℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.８６（ｓ,１Ｈ）、７.５５−７.５１（ｍ,２Ｈ）、７.５０−７.４７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈz）、７.４０−７.３４（ｍ,２Ｈ）、７.３９−７.２８（ｍ,１Ｈ）、７.２０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz）、７.０６（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、７.０２（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.７７（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.８Ｈz）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、４.６８−４.６２（ｍ,１Ｈ）、２.３２（ｓ,３Ｈ）、１.２８（ｄ,６Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋）。

【0063】

実施例１２
５-ベンジルオキシ-２-(４-シクロペンチルオキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール
融点：１６１−１６７℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.８５（ｓ,１Ｈ）、７.５３（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.４７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz）、７.４０−７.３６（ｍ,２Ｈ）、７.３３−７.２８（ｍ,１Ｈ）、７.２０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.０７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、７.０１（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.７８（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz,２.２Ｈz）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、４.８８−４.８４（ｍ,１Ｈ）、２.３２（ｓ,３Ｈ）、１.９９−１.８８（ｍ,２Ｈ）、１.７８−１.６９（ｍ,４Ｈ）、１.６４−１.５２（ｍ,２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３４００、２９２０、１６００ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₇Ｈ₂₇ＮＯ₂＋０.２５Ｈ₂Ｏとして計算する。

【0064】

実施例１３
５-ベンジルオキシ-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１１.０（ｂｒｓ,１Ｈ）、７.８７−７.８２（ｍ,４Ｈ）、７.４８（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.４４−７.３５（ｍ,２Ｈ）、７.３４−７.２６（ｍ,２Ｈ）、７.１５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、６.８７（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz,２.４Ｈz）、５.１２（ｓ,２Ｈ）、２.４１（ｓ,３Ｈ）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₃Ｈ₁₈Ｆ₃ＮＯとして計算する。

【0065】

実施例１４
５-ベンジルオキシ-２-(４-メチル-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール
融点：１４４−１４６℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.９１（ｓ,１Ｈ）、７.５６−７.２０（ｍ,１０Ｈ）、７.０８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.８０（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.６Ｈz）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、２.３４（ｓ,３Ｈ）、２.３４（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ３２７(Ｍ＋）。

【0066】

実施例１５
５-ベンジルオキシ-２-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール
融点：１３４-１３６℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１１.０４（ｓ,１Ｈ）、７.６５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈz）、７.５３（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈz）、７.４７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz）、７.４１−７.３７（ｍ,２Ｈ）、７.３１−７.２８（ｍ,１Ｈ）、７.２５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈz）、７.１１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.８２（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ｊ＝２.４Ｈz）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３３８０、１２１０ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₂Ｈ₁₈ＣlＮＯ₂として計算する。

【0067】

実施例１６
５-ベンジルオキシ-２-(２,４-ジメトキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール
油状物；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.５８（ｓ,１Ｈ）、７.５０−７.１８（ｍ,７Ｈ）、７.０４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.７６（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.３Ｈz,８.６Ｈz）、６.６９−６.６２（ｍ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、３.８２（ｓ,３Ｈ）、３.７８（ｓ,３Ｈ）、２.１２（ｓ,３Ｈ）。

【0068】

実施例１７
５-ベンジルオキシ-２-(３-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール
融点：８３−８６℃。

【0069】

実施例１８
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-３-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール
融点：１３５−１３７℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.９４（ｓ,１Ｈ）、７.５０−７.３１（ｍ,１３Ｈ）、７.２２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.１０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、６.８１（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz,２.２Ｈz）、５.２３（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、２.３４（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₉Ｈ₂₄ＦＮＯ₂として計算する。

【0070】

実施例１９
５-ベンジルオキシ-２-(３-メトキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール
融点：１０７−１０９℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１１.００（ｓ,１Ｈ）、７.５１−７.４８（ｍ,２Ｈ）、７.４３−７.２０（ｍ,７Ｈ）、７.１３−７.１２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.１Ｈz）、６.９３−６.９０（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.３Ｈz,Ｊ＝５.７Ｈz）、６.８６−６.８２（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.３Ｈz,Ｊ＝６.３ Ｈz）、５.１２（ｓ,２Ｈ）、３.８３（ｓ,３Ｈ）、２.３８（ｓ,３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３４００、２９００、１６００ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₃Ｈ₂₁ＮＯ₂として計算する。

【0071】

実施例２０ ５-ベンジルオキシ-３-メチル-２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-１Ｈ-インドール
融点：１２７−１２８℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１１.０７（ｓ,１Ｈ）、７.７７−７.７４（ｄｄ,２Ｈ,Ｊ＝１.８Ｈz,Ｊ＝５.０Ｈz）、７.５０−７.４８（ｄ,４Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈz）、７.４２−７.２５（ｍ,４Ｈ）、７.１４−７.１３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、６.８７−６.８３（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.３Ｈz,Ｊ＝６.３Ｈz）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、２.３７（ｓ,３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３３６０、１６００ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₃Ｈ₁₈Ｆ₃ＮＯ₂として計算する。

【0072】

【化17】

【0073】

【表2】

【0074】

３-メチルインドール酢酸エチルエステルについての実験操作
合成法３
実施例２６について説明する
{４-[５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
ＤＭＦ（０.１５Ｌ）中の５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール（インドール、実施例７)（３２ｇ、７７ミリモル）を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２.２ｇ、８９ミリモル）と反応させた。反応物を２０分間攪拌し、ついで塩化ベンジルＣＡＳ番号［８０４９４-７５-３］（２９ｇ、１２７ミリモル）を加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。酢酸エチルを濃縮し、エーテルでトリチュレートし、白色固体（２１ｇ）を得た。濾液を濃縮し、エーテルでトリチュレートし、さらに７ｇの白色固体を得た。総収量２８ｇ。融点：１２９-１３１℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４７（ｄ,４Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz）、７.３９（ｑ,４Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz）、７.３６-７.３２（ｍ,１Ｈ）、７.２９（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz）、７.１３-７.０９（ｍ,４Ｈ）、６.８０（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８,２.４Ｈz）、６.７３（ｓ,４Ｈ）、５.１６（ｓ,２Ｈ）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、４.６６（ｓ,２Ｈ）、４.１１（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz）、２.１５（ｓ,３Ｈ）、１.１６（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ６１２。

【0075】

インドールエチルエステルについての物理的データ
以下のインドールアルキル化生成物を、出発物質として実施例１−１６より選択した適宜置換された３-メチルインドールを用い、方法３を利用してスキーム９に従って調製した。

【0076】

実施例２１
{４-[２-フェニル-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
油状物；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.５７−７.３０（ｍ,７Ｈ）、７.１３−７.０２（ｍ,２Ｈ）、６.７７−６.７０（ｍ,４Ｈ）、５.２２（ｓ,２Ｈ）、４.６５（ｓ,２Ｈ）、４.０９（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz）、２.２０（ｓ,３Ｈ）、１.１５（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋）。

【0077】

実施例２２
{４-[５-ベンジルオキシ-２-フェニル-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
油状物；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.５０−７.４０（ｍ,１０Ｈ）、７.２２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz）、７.１４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz）、６.８３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz）、６.７２（ｓ,４Ｈ ）、５.１８（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、４.６５（ｓ,２Ｈ）、４.１０（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz）、２.１６（ｓ,３Ｈ）、１.１４（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５０５（Ｍ＋）。

【0078】

実施例２３
{４-[５-ベンジルオキシ-２-(４-メトキシ-フェニル)-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
融点：９０−９６℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz）、７.４１−７.３７（ｍ,２Ｈ）、７.３３−７.２７（ｍ,３Ｈ）、７.１９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、７.０３（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.８０（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,２.４Ｈz）、６.７４（ｓ,４Ｈ）、５.１６（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、４.６５（ｓ,２Ｈ）、４.１１（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）、３.７９（ｓ,３Ｈ）、２.１５（ｓ,３Ｈ）、１.１６（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）；ＩＲ（ＫＢr）２９９０、２９００、１７６０、１６１０ｃｍ^-1；ＭＳ ＦＡＢ ｍ／ｚ ５３６（Ｍ＋Ｈ＋）。

【0079】

実施例２４
{４-[５-メトキシ-２-(４-メトキシ-フェニル)-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
融点：１０９-１１３℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.２７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.０３（ｄ,２ＨＪ＝８.６Ｈz）、６.９９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz）、６.７８−６.７０（ｍ,５Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、４.６５（ｓ,２Ｈ）、４.１１（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）、３.７８（ｓ,３Ｈ）、３.７６（ｓ,３Ｈ）、２.１５（ｓ,３Ｈ）、１.１５（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈz）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋）。

【0080】

実施例２５
{４-[５-ベンジルオキシ-２-(４-エトキシ-フェニル)-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
融点：１１３-１１５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈz）、７.４０−７.２５（ｍ,５Ｈ）、７.１７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、７.０１（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz）、６.７８（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.７３（ｓ,４Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、４.６５（ｓ,２Ｈ）、４.１５−４.０１（ｍ,４Ｈ）、２.１４（ｓ,３Ｈ）、１.３３（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz）、１.１６（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈz）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５４９（Ｍ＋）。

【0081】

実施例２７
{４-[５-ベンジルオキシ-２-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.５０−７.１５（ｍ,１６Ｈ）、５.２０（ｓ,２Ｈ）、５.１２（ｓ,２Ｈ）、４.６２（ｓ,２Ｈ）、４.１３（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈz）、２.１８（ｓ,３Ｈ）、１.２０（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈz）。

【0082】

実施例２８
{４-[５-ベンジルオキシ-２-(３-メトキシ-４-ベンジルオキシ)-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
泡沫体；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.５０−７.３０（ｍ,１０Ｈ）、７.２２（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝９.１Ｈz）、７.１３（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.８５−６.７０（ｍ,６Ｈ）、５.１７（ｓ,２Ｈ）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、４.６６（ｓ,２Ｈ）、４.１４（ｍ,２Ｈ）、３.６１（ｓ,３Ｈ）、２.１７（ｓ,３Ｈ）、１.１６（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）。

【0083】

実施例２９
{４-[５-ベンジルオキシ-２-(４-イソプロポキシ-フェニル)-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
油状物；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.７Ｈz）、７.４２−７.２８（ｍ,３Ｈ）、７.２５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz）、７.１７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz）、７.１１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.９９（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.７９（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.８Ｈz）、６.７３（ｓ,４Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、４.７０−４.６０（ｍ,３Ｈ）、４.１０（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）、２.１５（ｓ,３Ｈ）、１.２７（ｄ,６Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、１.１６（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈz）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５６３（Ｍ＋）。

【0084】

実施例３０
{４-[５-ベンジルオキシ-２-(３,４-メチレンジオキシ-ベンジルオキシ)-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
油状物；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）、７.３７（ｍ,２Ｈ）、７.３２（ｍ,１Ｈ）、７.１９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、７.００（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz）、６.９０（ｄ,１Ｈ,５.０Ｈz）、６.８２−６.７５（ｍ,６Ｈ）、６.０７（ｓ,２Ｈ）、 ５.１６（ｓ,２Ｈ）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、４.６５（ｓ,２Ｈ）、 ４.１０（ｍ,２Ｈ）、２.１５（ｓ,３Ｈ）、１.１５（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５４９（Ｍ＋）。

【0085】

実施例３１
{４-[５-ベンジルオキシ-２-(４-シクロペンチルオキシ-フェニル)-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
融点：９６-９８℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz）、７.４０−７.３６（ｍ,２Ｈ）、７.３３−７.３０（ｍ,１Ｈ）、７.２６（ｍ,２Ｈ）、７.１８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.９８（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.７９（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,２.４Ｈz）、６.７４（ｓ,５Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、４.８６−４.８０（ｍ,１Ｈ）、４.６６（ｓ,２Ｈ）、４.１３（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz）、２.１５（ｓ,３Ｈ）、１.９８−１.８５（ｍ,２Ｈ）、１.７９−１.６５（ｍ,４Ｈ）、１.６２−１.５５（ｍ,２Ｈ）、１.１６（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）；ＩＲ（ＫＢr）２９５０、２９１０、２８９０、１７６０、１６１０ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５８９（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；計算値（％）Ｃ：７７.３９；Ｈ：６.６７；Ｎ：２.３８；測定値（％）Ｃ：７６.７６；Ｈ：６.６３；Ｎ：２.２７。

【0086】

実施例３２
{４-[５-ベンジルオキシ-３-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
融点：２２１℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.８３（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈz）、７.６０（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz）、７.４８（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz）、７.４０−７.３６（ｍ,４Ｈ）、７.１８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.８６（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,２.４Ｈz）、６.７２（ｓ,４Ｈ）、５.２１（ｓ,２Ｈ）、５.１２（ｓ,２Ｈ）、４.６５（ｓ,２Ｈ）、４.１１（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz）、２.２０（ｓ,３Ｈ）、１.１６（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）；ＩＲ（ＫＢr）２９２０、１７３０ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５７３（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₄Ｈ₃₀Ｆ₃ＮＯ₄＋０.２５Ｈ₂Ｏとして計算する。

【0087】

実施例３３
{４-[５-ベンジルオキシ-２-(４-クロロフェニル)-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
融点：９９-１０１℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.５２（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.４６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz）、７.４２−７.３８（ｍ,４Ｈ）、７.３６（ｍ,１Ｈ）、７.２５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz）、７.１４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.８３（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ｊ＝２.５Ｈz）、６.７２（ｓ,４Ｈ）、５.１８（ｓ,２Ｈ）、５.１１(ｓ,２Ｈ）、４.６５（ｓ,２Ｈ）、４.１１（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz）、２.１６（ｓ,３Ｈ）、１.１５（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５３９（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₃Ｈ₃₀ＣlＮＯ₄として計算する。

【0088】

実施例３４
{４-[５-ベンジルオキシ-２-(２,４-ジメトキシ)-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
油状物；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.３０−６.４５（ｍ,１５Ｈ）、４.９５（ｓ,２Ｈ）、４.７５−４.６５（ｍ,２Ｈ）、４.５０（ｓ,２Ｈ）、３.９７（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈz）、３.６５（ｓ,３Ｈ）、３.５１（ｓ,３Ｈ）、１.８７（３Ｈ）、１.０１（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈz）。

【0089】

３-メチルインドールフェニルエタノール

【化18】

【0090】

【表3】

【0091】

３-メチルインドールフェネタノール合成についての実験操作
方法４
実施例３８について説明する
２-{４-[５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
上記した工程の実施例２６（５.５ｇ、８.８ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＬiＡlＨ₄（１０ｍＬ、１Ｍ）のＴＨＦ中溶液を滴下した。０℃で３０分経過した後、反応物を注意してＥtＯＡcと１ＮＨＣlの間に分配した。ＥtＯＡcをＭgＳＯ₄で乾燥させて、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／ヘキサン（２:３））に付し、白色泡沫体として実施例３８（４.０ｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４８-７.４６（ｍ,４Ｈ）、７.４２-７.２７（ｍ,８Ｈ）、７.２０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１２-７.１０（ｍ,３Ｈ）、６.８０（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８,２.４Ｈz）、６.７３（ｓ,４Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、４.８０（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈz）、３.８６（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz）、３.６３（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz）、２.１５（ｓ,３Ｈ）。

【0092】

インドールフェネタノールについての物理的データ
以下の化合物を、実施例２１−３４より選択した適宜置換されたインドールエチルエステルを用い、スキーム１０および方法４に従って調製した。

【0093】

実施例３５
２-{４-[２-フェニル-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
油状物；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.５７−７.３２（ｍ,７Ｈ）、７.１３−７.０２（ｍ,２Ｈ）、６.７４（ｓ,４Ｈ）、５.２１（ｓ,２Ｈ）、４.８０（ｓ,１Ｈ）、３.８６−３.８３（ｍ,２Ｈ）、３.６２（ｓ,２Ｈ）、２.２０（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋）。

【0094】

実施例３６
２-{４-[５-メトキシ-２-(４-メトキシ-フェニル)-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
油状物；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.２７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz ）、７.０３（ｄ,２ＨＪ＝８.６Ｈz ）、６.９９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz）、６.７８−６.７０（ｍ,５Ｈ）、５.１４（ｓ,２Ｈ）、４.８０（ｂｒｓ,１Ｈ）、３.８５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz）、３.７８（ｓ,３Ｈ）、３.７６（ｓ,３Ｈ）、３.６３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz）、２.１６（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４１７（Ｍ＋）。

【0095】

実施例３７
２-{４-[５-ベンジルオキシ-２-(４-エトキシ-フェニル)-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
泡沫体；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈz）、７.４０−７.２５（ｍ,５Ｈ）、７.１７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、７.０１（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz）、６.７８（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.７３（ｓ,４Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、４.８０（ｂｒｓ,１Ｈ）、４.０６（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz）、３.８５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz）、３.６３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz）、２.１４（ｓ,３Ｈ）、１.３３（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈz）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋）。

【0096】

実施例３９
２-{４-[５-ベンジルオキシ-２-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４０−６.６０（ｍ,１６Ｈ）、５.１０（ｓ,１Ｈ）、５.０７（ｓ,２Ｈ）、５.０２（ｓ,２Ｈ）、３.７６（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.９Ｈz）、３.５３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz）、２.０６（ｓ,３Ｈ）。

【0097】

実施例４０
２-{４-[５-ベンジルオキシ-２-(３,４-メチレンジオキシ-フェニル)-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
油状物；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）、７.３７（ｍ,２Ｈ）、７.３２（ｍ,１Ｈ）、７.１９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、７.００（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz）、６.９０（ｄ,１Ｈ,５.０Ｈz）、６.８２−６.７５（ｍ,６Ｈ）、６.０７（ｓ,２Ｈ）、５.１６（ｓ,２Ｈ）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、３.８６（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz）、３.６３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz）、２.１５（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋）。

【0098】

実施例４１
２-{４-[５-ベンジルオキシ-２-(４-イソプロポキシ-フェニル)-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
泡沫体；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.７Ｈz）、７.４２−７.２８（ｍ,３Ｈ）、７.２５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz）、７.１７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz）、７.１１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.９９（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.７９（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.８Ｈz）、６.７３（ｓ,４Ｈ）、５.１４（ｓ,２Ｈ）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、４.８０（ｂｓ,１Ｈ）、４.７０−４.６０（ｍ,１Ｈ）、３.８５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz）、３.６３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.１Ｈz）、２.１３（ｓ,３Ｈ）、１.３０（ｄ,６Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋）。

【0099】

実施例４２
２-{４-[５-ベンジルオキシ-２-(４-シクロペンチルオキシ-フェニル)-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
融点：１２９-１３１℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz）、７.３８（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz）、７.３３−７.２８（ｍ,１Ｈ）、７.２５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.９８（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.７９（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,２.４Ｈz）、６.７４（ｓ,４Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、４.８４−４.８０（ｍ,１Ｈ）、４.７９（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz）、３.８６（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz）、３.６３（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝５.１Ｈz）、２.１５（ｓ,３Ｈ）、１.９６−１.８７（ｍ,２Ｈ）、１.７７−１.６５（ｍ,４Ｈ）、１.６２−１.５３（ｍ,２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３４９０ ｂｒ、２９２０、１６２０ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５４７（Ｍ＋）。

【0100】

実施例４３
２-{４-[５-ベンジルオキシ-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
泡沫体；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.８３（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈz）、７.５９（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz）、７.４７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈz）、７.４２−７.３６（ｍ,２Ｈ）、７.３５−７.２９（ｍ,２Ｈ）、７.１８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.８７（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈz,２.４Ｈz）、６.７７−６.６８（ｍ,４Ｈ）、５.２１（ｓ,２Ｈ）、５.１２（ｓ,２Ｈ）、４.８１（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、３.８５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.１Ｈz）、３.６３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.１Ｈz）、２.１９（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５３１。

【0101】

実施例４４
２-{４-[５-ベンジルオキシ-２-(４-メチル-フェニル)-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
油状物；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz）、７.４５−７.１８（ｍ,８Ｈ）、７.１２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.８１（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.６Ｈz）、６.７３（ｓ,４Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、４.８０（ｂｓ,１Ｈ）、３.８５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz）、３.６３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.９Ｈz）、２.３４（ｓ,３Ｈ）、２.１５（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋）。

【0102】

実施例４５
２-{４-[５-ベンジルオキシ-２-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
融点：１１０−１１３℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.５２（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.４６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz）、７.３８（ｍ,４Ｈ）、７.４２−７.３７（ｍ,１Ｈ）、７.２５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz）、７.１４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.８３（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ｊ＝２.５Ｈz）、６.７６−６.７０（ｍ,４Ｈ）、５.１７（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、３.８５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.２Ｈz）、３.６３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz）、２.１６（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４９７（Ｍ＋）。

【0103】

実施例４６
２-{４-[５-ベンジルオキシ-２-(２,４-ジメトキシ-フェニル)-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
油状物；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz）、７.３９−７.３５（ｍ,２Ｈ）、７.３１−７.２８（ｍ,１Ｈ）、７.１６−７.０６（ｍ,３Ｈ）、６.８２−６.７２（ｍ,５Ｈ）、６.６８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、６.６１（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.３Ｈz）、５.０（ｓ,１Ｈ）、４.８８（ｓ,２Ｈ）、４.８５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６.３Ｈz）、４.６９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６.３Ｈz）、３.６３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈz）、３.５８（ｓ,３Ｈ）、３.４６（ｓ,３Ｈ）、３.４０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈz）、１.８０（ｓ,３Ｈ）。

【0104】

３-メチルインドールフェニルエチルブロミドに関するデータ

【化19】

【0105】

【表4】

【0106】

３-メチルインドールフェネチルブロミド合成に関する実験操作
方法５
実施例５０について説明する
実施例５０
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-１-[４-(２-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-３-メチル-１Ｈ-インドール
実施例３８（３.３ｇ、５.８ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＣＢr₄（２.９ｇ、８.７ミリモル）およびＰＰＨ₃（２.３ｇ、８.７ミリモル）を添加した。反応物を室温で３時間攪拌し、ついで濃縮し、ＥtＯＡc／ヘキサン（１:４）からＥtＯＡcへの勾配溶出を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色固体（３.２ｇ）を得た。融点：１３１-１３４℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.６４-７.３０（ｍ,１０Ｈ）、７.２９（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.２０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１２-７.０９（ｍ,３Ｈ）、６.８０（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８,２.４Ｈz）、６.７７-６.７３（ｍ,４Ｈ）、５.１６（ｓ,２Ｈ）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、４.２０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz）、３.７３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈz）、２.１５（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ＦＡＢ ６３１／６３３（Ｍ＋Ｈ+、Ｂrの存在）。

【0107】

インドールフェネチルブロミドに関する物理的データ
以下の化合物を、実施例３５−４５から選択する適宜置換されたインドールを用い、方法５に記載されるように、スキーム１１に従って調製した。

【0108】

実施例４７
１-[４-(２-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-２-フェニル-３-メチル-１Ｈ-インドール
油状物；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.５７−７.３２（ｍ,７Ｈ）、７.１３−７.０２（ｍ,２Ｈ）、６.７４（ｓ,４Ｈ）、５.２１（ｓ,２Ｈ）、４.１９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.２Ｈz）、３.７１（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈz）、２.２０（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４１９（Ｍ＋）。

【0109】

実施例４８
５-メトキシ-２-(４-メトキシ-フェニル)-１-[４-(２-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-３-メチル-１Ｈ-インドール
油状物；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.２７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.０３（ｄ,２ＨＪ＝８.６Ｈz）、６.９９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz）、６.８０−６.６９（ｍ,５Ｈ）、５.１４（ｓ,２Ｈ）、４.１９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.４Ｈz）、３.７８（ｓ,３Ｈ）、３.７６（ｓ,３Ｈ）、３.７２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈz）、２.１６（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋）。

【0110】

実施例４９
５-ベンジルオキシ-２-(４-エトキシ-フェニル)-１-[４-(２-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-３-メチル-１Ｈ-インドール
融点：１１８-１２０℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈz）、７.４１−７.２６（ｍ,５Ｈ）、７.１７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、７.０１（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz）、６.７８（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.７８−６.７４（ｍ,４Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、４.２２−４.１８（ｍ,２Ｈ）、４.０４（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz）、３.７２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈz）、２.１４（ｓ,３Ｈ）、１.３３（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５６９（Ｍ＋）。

【0111】

実施例５１
５-ベンジルオキシ-１-[４-(２-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール
融点：１１４-１１６℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４７（ｍ,２Ｈ）、７.４５−７.２０（ｍ,８Ｈ）、７.１４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.８３（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.７Ｈz,９.０Ｈz）、６.８０−６.７０（ｍ,４Ｈ）、５.１６（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、４.１９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.２７Ｈz）、３.７２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz）、２.１５（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５４３（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₁Ｈ₂₇ＢrＦＮＯ₂として計算する。

【0112】

実施例５２
２-ベンゾ[１,３]ジオキシル-５-イル-５-ベンジルオキシ-１-[４-(２-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-３-メチル-１Ｈ-インドール
融点：１３３-１３６℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）、７.４１-７.３８（ｍ,２Ｈ）、７.３５-７.３０（ｍ,１Ｈ）、７.１９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、７.００（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz）、６.９０（ｄ,１Ｈ,１.４Ｈz）、６.８２−６.７８（ｍ,２Ｈ）、６.７７（ｓ,４Ｈ）、６.０７（ｓ,２Ｈ）、５.１６（ｓ,２Ｈ）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、４.２０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈz）、３.７３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.２Ｈz）、２.１５（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５６９（Ｍ＋）。

【0113】

実施例５２ａ
５-ベンジルオキシ-１-[４-(２-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-２-(３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール
泡沫体；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４７−７.４２（ｍ,４Ｈ）、７.４０−７.３０（ｍ,６Ｈ）、７.２０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１２−７.１０（ｍ,２Ｈ）、６.８６−６.８４（ｍ,２Ｈ）、６.８１（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,２.４Ｈz）、６.７８（ｓ,４Ｈ）、５.１７（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、４.２０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz）、３.７２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.４Ｈz）、３.６３（ｓ,３Ｈ）、２.１７（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ＦＡＢ ｍ／ｚ ６６２（Ｍ＋Ｈ＋）。

【0114】

実施例５３
５-ベンジルオキシ-１-[４-(２-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-イソプロポキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール
融点：１２５−１２８℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.７Ｈz）、７.４２−７.２８（ｍ,３Ｈ）、７.２５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz）、７.１７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz）、７.１１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.９９（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.７９（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.８Ｈz）、６.７３（ｓ,４Ｈ）、５.１４（ｓ,２Ｈ）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、４.７０−４.６０（ｍ,１Ｈ）、４.１９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz）、３.７２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.４Ｈz）、２.１３（ｓ,３Ｈ）、１.３０（ｄ,６Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５８３（Ｍ＋）。

【0115】

実施例５４
５-ベンジルオキシ-１-[４-(２-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-シクロペンチルオキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール
融点：１１０−１１２℃；７.４７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）、７.３８（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）、７.３５−７.２８（ｍ,１Ｈ）、７.２５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.９８（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.７９（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz,２.４Ｈz）、６.７８−６.７４（ｍ,４Ｈ）、５.１６（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、４.８６−４.８３（ｍ,１Ｈ）、４.２０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz）、３.７３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈz）、２.１５（ｓ,３Ｈ）、２.００−１.８７（ｍ,２Ｈ）、１.７９−１.６５（ｍ,４Ｈ）、１.６３−１.５６（ｍ,２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）２９５０、２９１０、１６１０ｃｍ-１；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ６０９,６１１（Ｍ＋、Ｂrの存在）。

【0116】

実施例５５
５-ベンジルオキシ-１-[４-(２-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-３-メチル-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-１Ｈ-インドール
融点：１０６−１０９℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.８３（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈz）、７.６０（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz）、７.３５−７.２９（ｍ,２Ｈ）、７.４８（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.３９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）、７.１８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、６.８７（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz,２.６Ｈz）、６.７７−６.７１（ｍ,４Ｈ）、５.２２（ｓ,２Ｈ）、５.１２（ｓ,２Ｈ）、４.２０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz）、３.７２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz）、２.２０（ｓ,３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）２９１０、２８５０、１６２０ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５９５、５９３（Ｍ＋）。

【0117】

実施例５６
５-ベンジルオキシ-１-[４-(２-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-３-メチル-２-(４-メチル-フェニル)-１Ｈ-インドール
融点：８２−９５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz）、７.４５−７.１８（ｍ,８Ｈ）、７.１２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.８１（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.６Ｈz）、６.７３（ｓ,４Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、４.１９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz）、３.７２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.４Ｈz）、２.３４（ｓ,３Ｈ）、２.１５（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５３９（Ｍ＋）。

【0118】

実施例５７
５-ベンジルオキシ-１-[４-(２-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-３-メチル-２-(４-クロロ-フェニル)-１Ｈ-インドール
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.５２（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.４６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz）、７.３８（ｍ,４Ｈ）、７.３６（ｍ,１Ｈ）、７.２５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz）、７.１４（ ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.８３（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ｊ＝２.５Ｈz）、６.７２（ｍ,４Ｈ）、５.１７（ｓ,２Ｈ ）、５.１１（ ｓ,２Ｈ）、４.１９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈz）、３.７２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈz）、２.１６（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５５９（Ｍ＋）。

【0119】

中間体として用いる数種の３-メチルインドールフェニルエチルクロリドに関するデータ

【化20】

【0120】

【表5】

【0121】

３-メチルインドールフェネチルクロリド合成について実験操作
方法５ａ
実施例５８について説明する
５-ベンジルオキシ-２-(３-ベンジルオキシ-フェニル)-１-[４-(２-クロロ-エトキシ)-ベンジル]-３-メチル-１Ｈ-インドール
９.７ g（０.０２３１モル）の５-ベンジルオキシ-３-メチル-２-(３-ベンジルオキシ-フェニル)-１Ｈ-インドール（インドール、実施例１７）の乾燥ＤＭＦ（８０ｍＬ）中溶液に、０.８５ｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０％）を加えた。この混合物を３０分間攪拌させた後（気体発生がなくなるまで）、４.８ｇの１-クロロメチル-４-(２-クロロ-エトキシ)-ベンゼンＣＡＳ番号［９９８４７-８７-７］を加えた。反応混合物を室温で一夜反応させた。２００ｍＬの酢酸エチルをこの反応混合物に加え、ついで水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を集め、飽和ブラインで洗浄し、取り出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。生成物を酢酸エチルから再結晶した。
融点：１２５−１２７℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４８−７.４６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz）、７.４０−７.３５（ｍ,７Ｈ）、７.３３−７.２８（ｍ,２Ｈ）、７.２３−７.２１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１３−７.１２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、７.０７−７.０４（ｍ,１Ｈ）、６.９４−６.９２（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.１Ｈz）、６.８３−６.８０（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz,Ｊ＝６.３Ｈz）、６.７８−６.７２（ｍ,４Ｈ）、５.１４（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、５.０４（ｓ,２Ｈ）、４.１３−４.１０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.１Ｈz）、３.８６−３.８４（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.１Ｈz）、２.１４（ｓ,３Ｈ）；ＩＲ３４２０、２９００ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５８７（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₈Ｈ₃₄ＣlＮＯ₃として計算する。

【0122】

インドールフェネチルクロリドに関する物理データ
以下の化合物を、適宜置換されたインドール、実施例１８、２０を用い、方法５ａに記載される、スキーム１２に従って調製した。

【0123】

実施例５９
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-３-フルオロ-フェニル)-１-[４-(２-クロロ-エトキシ)-ベンジル]-３-メチル-１Ｈ-インドール
融点：８８-９１℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４９-７.４３（ｍ,４Ｈ）、７.４３-７.２８（ｍ,７Ｈ）、７.２６-７.２１（ｍ,２Ｈ）、７.１３-７.０９（ｍ,２Ｈ）、６.８８-６.７２（ｍ,５Ｈ）、５.２１（ｓ,２Ｈ）、５.１８（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、４.１３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.２Ｈz）、３.８７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.２Ｈz）、２.１６（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ６０５（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₈Ｈ₃₃ＣlＦＮＯ₃として計算する。

【0124】

実施例６０
５-ベンジルオキシ-１-[４-(２-クロロ-エトキシ)-ベンジル]-３-メチル-２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-１Ｈ-インドール
融点：１０８−１１０℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４９−７.４８（ｍ,６Ｈ）、７.４０−７.２５（ｍ,４Ｈ）、７.１７−７.１６（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.９Ｈz）、６.８８−６.８４（ｍ,１Ｈ）、６.７７−６.７２（ｍ,４Ｈ）、５.２０（ｓ,２Ｈ）、５.１４−５.１３（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝２.３Ｈz）、４.１６−４.１１（ｍ,２Ｈ）、３.８９−３.８４（ｍ,２Ｈ）、２.１９−２.１７（ｍ,３Ｈ）；ＩＲ３４００、２９００、１６００ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５６６（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₂Ｈ₂₇ＣlＦ₃ＮＯ₃＋０.２５Ｈ₂Ｏとして計算する。

【0125】

アミノエトキシインドール

【化21】

【0126】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【0127】

３-メチルアミノエトキシインドール合成に関する実験操作
方法６
実施例６３について説明する。
ブロミドの置換
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール
実施例５０（３.２ｇ、５.０ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液をピペリジン（５.０ｍＬ、５０ミリモル）と反応させ、加熱して還流させた。５時間後、反応混合物を濃縮し、ＥtＯＡcに溶かし、飽和ＮaＨＣＯ₃で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させて、ＥtＯＡc／ヘキサンからＥtＯＡcへの勾配溶出を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。生成物（２.７ｇ）は融点が９３−９５℃の白色固体であった；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４８-７.４６（ｍ,４Ｈ）、７.４２-７.３８（ｍ,４Ｈ）、７.３８-７.３２（ｍ,２Ｈ）、７.２９（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz）、７.１２-７.１０（ｍ,３Ｈ）、６.８０（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８,２.４Ｈz）、６.７３（ｓ,４Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、３.９３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz）、２.６０-２.５０（ｍ,２Ｈ）、２.４１-２.３０（ｍ,４Ｈ）、２.１５（ｓ,３Ｈ）、１.４７-１.４２（ｍ,４Ｈ）、１.３６-１.３２（ｍ,２Ｈ）；ＭＳ ＦＡＢ ６３７（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【0128】

別の方法
方法６ａ
クロリドの置換
実施例７６の生成物の合成について説明する
実施例７６
５-ベンジルオキシ-２-(３-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール
１.１ｇ（０.００９５３モル）の５-ベンジルオキシ-２-(３-ベンジルオキシ-フェニル-１-[４-(２-クロロ-エトキシ)-ベンジル]-３-メチル-１Ｈ-インドール（実施例５８）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１.１ｍＬ（０.０１１２モル）のピペリジンおよび０.９３ｇ（０.０５６１モル）のヨウ化カリウムを加えた。反応混合物を約４０−５０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、１５０ｍＬの酢酸エチルを加え、混合物を水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を集め、飽和ブラインで洗浄し、取り出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、精製した後に１.０ｇの生成物を得た。
融点：１２５−１２６℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４８−７.４５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz）、７.４１−７.３５（ｍ,７Ｈ）、７.３３−７.２８（ｍ,２Ｈ）、７.２３−７.２１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz）、７.１３−７.１２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、７.０６−７.０３（ｍ,１Ｈ）、６.９５−６.９１（ｍ,２Ｈ）、６.８３−６.８０（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,Ｊ＝６.３Ｈz）、６.７５−６.７０（ｍ,４Ｈ）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、５.０２（ｓ,２Ｈ）、３.９３−３.９０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz）、２.５６−２.５３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、２.４９−２.４８（ｍ,４Ｈ）、２.１４（ｓ,３Ｈ）、１.４６−１.４０（ｍ,４Ｈ）、１.３５−１.３１（ｍ,２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３４００、２９００ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ６３６（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₄₃Ｈ₄₄Ｎ₂Ｏ₃₊０.２５Ｈ₂Ｏとして計算する。

【0129】

アミン置換化合物に関する物理データ
方法６ａを用いて調製した実施例７６−８４の化合物を除く、以下の化合物は、方法６を用いスキーム１３に従って調製した。
実施例６１
５-ベンジルオキシ-２-(４-エトキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール
融点：１８８−１９１℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈz）、７.４０−７.２５（ｍ,５Ｈ）、７.１７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、７.０１（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz）、６.７８（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.７３（ｓ,４Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ ）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、４.０５（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz）、３.９３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz）、２.５５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz）、２.４１−２.３５（ｍ,４Ｈ）、２.１４（ｓ,３Ｈ）、１.４６−１.４０（ｍ,４Ｈ）、１.３８−１.３０（ｍ,５Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５７４（Ｍ＋）。

【0130】

実施例６２
５-ベンジルオキシ-２-フェニル-３-メチル-１-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール
油状物；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.５０-７.４３（ｍ,４Ｈ）、７.４２-７.３７（ｍ,５Ｈ）、７.３３-７.３０(ｍ,１Ｈ）、７.２２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.８１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６.６Ｈz）、６.７２（ｓ,４Ｈ）、５.１８（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、３.９０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.１Ｈz）、２.８１-２.７５（ｍ,２Ｈ）、２.６８-２.５９（ｍ,４Ｈ）、２.１６（ｓ,３Ｈ）、１.５８-１.４３（ｍ,８Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５４４（Ｍ＋）。

【0131】

実施例６４
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール
融点：１０６−１０７℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４７（ｄ,４Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈz）、７.４１−７.３６（ｍ,４Ｈ）、７.３６−７.３０（ｍ,２Ｈ）、７.２９（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１４−７.１０（ｍ,３Ｈ）、６.８０（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.７３（ｓ,４Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、３.９０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、２.７６（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、２.６４−２.５６（ｍ,４Ｈ）、２.１５（ｓ,３Ｈ）、１.５８−１.４４（ｍ,８Ｈ）；ＭＳ ＦＡＢ ｍ／ｚ ６５１（Ｍ＋Ｈ＋）。

【0132】

実施例６５
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ジイソプロピルアミノ-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール
融点：１４８−１５０℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４７（ｄ,４Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈz）、７.４１−７.３６（ｍ,４Ｈ）、７.３６−７.３２（ｍ,２Ｈ）、７.２８（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz）、７.１３−７.０８（ｍ,３Ｈ）、６.８０（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,２.４Ｈz）、６.７６−６.６８（ｍ,４Ｈ）、５.１４（ｓ,２Ｈ）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、３.７５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）、２.９５（ｍ,２Ｈ）、２.６７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）、２.１５（ｓ,３Ｈ）、０.９３（ｄ,１２Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz）；ＭＳ ＦＡＢ ｍ／ｚ ６５３（Ｍ＋Ｈ＋）。

【0133】

実施例６６
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ブチル-メチルアミノ-１-イルエトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール
融点：１０１−１０４℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４５（ｄ,４Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz）、７.４０−７.２５（ｍ,８Ｈ）、７.１９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１２-７.０８（ｍ,３Ｈ）、６.８０（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝６.５Ｈz,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.７２（ｓ,４Ｈ）、５.１４（ｓ,２Ｈ）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、３.９１（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、２.６４-２.５９（ｍ,２Ｈ）、２.３５-２.２９（ｍ,２Ｈ）、２.１７（ｓ,３Ｈ）、２.１４（ｓ,３Ｈ）、１.４０-１.３１（ｍ,２Ｈ）、１.２５-１.１９（ｍ,２Ｈ）、０.８３（ｔ,３Ｈ,７.２Ｈz）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ６３８（Ｍ＋）。

【0134】

実施例６６ａ
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-１-{４-ジメチルアミノ)-エトキシ]-ベンジル}-１Ｈ-インドール
融点：１２３-１２４℃。

【0135】

実施例６７
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-１-{４-[２-(２-メチル-ピペリジン-１-イル)-エトキシ]-ベンジル}-１Ｈ-インドール
融点：１２１℃。

【0136】

実施例６８
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-１-{４-[２-(３-メチル-ピペリジン-１-イル)-エトキシ]-ベンジル}-１Ｈ-インドール
融点：９０℃。

【0137】

実施例６９
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-１-{４-[２-(４-メチル-ピペリジン-１-イル)-エトキシ]-ベンジル}-１Ｈ-インドール
融点：９８℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４６（ｄ,４Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz）、７.４２−７.３６（ｍ,４Ｈ）、７.３６−７.３１（ｍ,２Ｈ）、７.２８（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.１９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz）、７.１２−７.１０（ｍ,３Ｈ）、６.８０（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,２.４Ｈz）、６.７３（ｓ,４Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、３.９３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、２.８５−２.７８（ｍ,２Ｈ）、２.６２−２.５６（ｍ,２Ｈ）、２.１５（ｓ,３Ｈ）、１.９７−１.８７（ｍ,２Ｈ）、１.５５−１.４７（ｍ,２Ｈ）、１.３０−１.２０（ｍ,１Ｈ）、１.１５−１.０２（ｍ,２Ｈ）、０.８５（ｄ,３Ｈ,Ｊ＝６.６Ｈz）；ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ６５１（Ｍ＋１）＋。

【0138】

実施例７０
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-１{４-[２-((cis)-２,６-ジメチル-ピペリジン-１-イル)-エトキシ]-ベンジル}-１Ｈ-インドール
融点：１０６−１０７℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４６（ｄ,４Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈz）、７.４２−７.３６（ｍ,４Ｈ）、７.３７−７.３１（ｍ,２Ｈ）、７.２９（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１４−７.０９（ｍ,３Ｈ）、６.８０（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,２.４Ｈz）、６.７２（ｓ,４Ｈ）、５.１４（ｓ,２Ｈ）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、３.８４（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）、２.８４（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.６Ｈz）、２.４４−２.３７（ｍ,２Ｈ）、２.１５（ｓ,３Ｈ）、１.６０−１.４３（ｍ,３Ｈ）、１.３２−１.１８（ｍ,１Ｈ）、１.１６−１.０６（ｍ,２Ｈ）、１.０１（ｄ,６Ｈ,Ｊ＝６.２Ｈz）。

【0139】

実施例７１
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-{４-[２-(１,３,３-トリメチル-６-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタ-６-イル)-エトキシ]-ベンジル}-１Ｈ-インドール
融点：１０７℃；ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ７０５（Ｍ＋１）＋。

【0140】

実施例７１ａ
（１Ｓ,４Ｒ)-５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル{４-[２-(２-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イル)-エトキシ]-ベンジル}-１Ｈ-インドール
ブロミドを置換するのに用いられる（１Ｓ,２Ｒ)-２-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタンはＳyn.Ｃomm.２６(３）、５７７-５８４（１９９６）に記載の操作に従って調製した。
融点：９５−１００℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.３２−６.５５（ｍ,２１Ｈ）、５.１０−４.９０（ｍ,６Ｈ）、３.６９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、２.６５−２.５（ｍ,３Ｈ）、２.１０（ｓ,２Ｈ）、２.０（ｓ,３Ｈ）、１.５０−１.０（ｍ,７Ｈ）。

【0141】

実施例７２
５-ベンジルオキシ-２-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール
油状物；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.５０−７.４３（ｍ,２Ｈ）、７.４２−７.３３（ｍ,４Ｈ）、７.３２−７.２０（ｍ,４Ｈ）、７.１３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.８３（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,６.７Ｈz）、６.７１（ｓ,４Ｈ）、５.１４（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、３.８９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、３.２０（ｍ,４Ｈ）、２.７４（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz）、２.１５（ｓ,３Ｈ）、１.６０−１.４０（ｍ,８Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５６２（Ｍ＋）。

【0142】

実施例７２ａ
５-ベンジルオキシ-２-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール
油状物；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.３２−６.５３（ｍ,１６Ｈ）、５.００（ｓ,２Ｈ）、４.９６（ｓ,２Ｈ）、３.７７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.８Ｈz）、３.２２−３.１４（ｍ,４Ｈ）、２.４０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.８Ｈz）、２.０（ｓ,３Ｈ）、１.２９−１.１７（ｍ,６Ｈ）。

【0143】

実施例７２ｂ
５-ベンジルオキシ-２-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール
油状物；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.５２（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.４６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz）、７.４１−７.３７（ｍ,４Ｈ）、７.３５−７.２９（ｍ,１Ｈ）、７.２５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz）、７.１４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.８３（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,２.５Ｈz）、６.７２−６.６５（ｍ,４Ｈ）、５.１６（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、３.９０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、２.５５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz）、２.４１−２.２６（ｍ,４Ｈ）、２.１６（ｓ,３Ｈ）、１.４４−１.３９（ｍ,４Ｈ）、１.３８−１.２９（ｍ,２Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５６４（Ｍ＋）。

【0144】

実施例７３
５-ベンジルオキシ-２-[３,４-メチレンジオキシ-フェニル]-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール
泡沫体；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）、７.４１-７.３７（ｍ,２Ｈ）、７.３３-７.２９（ｍ,１Ｈ）、７.１９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、７.００（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz）、６.９０（ｄ,１Ｈ,１.４Ｈz）、６.８２−６.７８（ｍ,２Ｈ）、６.７４（ｓ,４Ｈ）、６.０７（ｓ,２Ｈ）、５.１６（ｓ,２Ｈ）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、３.９３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz）、２.５６（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz）、２.４１-２.３５（ｍ,４Ｈ）、２.１５（ｓ,３Ｈ）、１.４８-１.４１（ｍ,４Ｈ）、１.３８-１.２８（ｍ,２Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５７４（Ｍ＋）。

【0145】

実施例７４
５-ベンジルオキシ-２-[４-イソプロポキシ-フェニル]-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール
泡沫体；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.７Ｈz）、７.４２−７.２８（ｍ,３Ｈ）、７.２５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz）、７.１７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz）、７.１１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.９９（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.７９（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.８Ｈz）、６.７３（ｓ,４Ｈ）、５.１４（ｓ,２Ｈ）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、４.７０−４.６０（ｍ,１Ｈ）、３.９２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz）、２.５５（ｔ,２Ｈ,５.７Ｈz）、２.４０−２.３０（ｂｓ,４Ｈ）、２.１５（ｓ,３Ｈ）、１.５０−１.４０（ｍ,４Ｈ）、１.４０−１.３０（ｍ,２Ｈ）、１.２８（ｄ,６Ｈ,Ｊ＝６.２Ｈz）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５８８（Ｍ＋）。

【0146】

実施例７５
５-ベンジルオキシ-２-[４-メチル-フェニル]-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール
油状物；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz）、７.４５−７.１８（ｍ,８Ｈ）、７.１２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.８１（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.６Ｈz）、６.７３（ｓ,４Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、３.９２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、２.５５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、２.４５−２.３０（ｍ,７Ｈ）、２.１０（ｓ,３Ｈ）、１.５０−１.４０（ｍ,４Ｈ）、１.４８−１.３５（ｍ,２Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５４４（Ｍ＋）。

【0147】

実施例７７
１-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-５-ベンジルオキシ-２-(３-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール
融点：１０３−１０５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４７−７.４５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈz）、７.４１−７.３５（ｍ,７Ｈ）、７.３２−７.２９（ｔ,２Ｈ,７.０Ｈz）、７.２３−７.２１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz）、７.１３−７.１２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.１Ｈz）、７.０６−７.０３（ｍ,１Ｈ）、６.９５−６.９１（ｍ,２Ｈ）、６.８３−６.８０（ｍ,１Ｈ）、６.７５−６.７３（ｍ,４Ｈ）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、５.０２（ｓ,２Ｈ）、３.９０−３.８７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz）、２.７６−２.７３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz）、２.４９−２.４８（ｍ,４Ｈ）、２.１３（ｓ,３Ｈ）、１.５１（ｓ,８Ｈ）；ＩＲ３４００、２９００ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ６５０（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₄₄Ｈ₄₆Ｎ₂Ｏ₃として計算する。

【0148】

実施例７８
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-３-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール
融点：１２５-１２８℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.５０−７.４５（ｍ,４Ｈ）、７.４３−７.２８（ｍ,７Ｈ）、７.２６−７.２０（ｍ,２Ｈ）、７.１４−７.０９（ｍ,２Ｈ）、６.８２（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.８Ｈz）、６.７２（ｓ,４Ｈ）、５.２１（ｓ,２Ｈ）、５.１６（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、３.９４（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.８Ｈz）、２.６２−２.５６（ｍ,２Ｈ）、２.４１−２.３６（ｍ,４Ｈ）、２.１５（ｓ,３Ｈ）、１.４５−１.４０（ｍ,４Ｈ）、１.４０−１.３１（ｍ,２Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ６５４（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₄₃Ｈ₄₃ＦＮ₂Ｏ₃として計算する。

【0149】

実施例７９
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-３-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール
融点：１２２-１２４℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.５０−７.２８（ｍ,１０Ｈ）、７.２６−７.２０（ｍ,２Ｈ）、７.１５−７.１０（ｍ,２Ｈ）、６.８８−６.７６（ｍ,２Ｈ）、６.７０（ｓ,４Ｈ）、５.２２（ｓ,２Ｈ）、５.１６（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、３.９２−３.８６（ｍ,２Ｈ）、２.８２−２.６５（ｍ,２Ｈ）、２.６５−２.５５（ｍ,４Ｈ）、２.１５（ｓ,３Ｈ）、１.６０−１.４（ｍ,８Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ６６８（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₄₄Ｈ₄₅ＦＮ₂Ｏ₃として計算する。

【0150】

実施例８０
５-ベンジルオキシ-２-(３-メトキシ-フェニル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-３-メチル-１Ｈ-インドール
融点：８６−８７℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.５０−７.４９（ｍ,２Ｈ）、７.４６−７.３１（ｍ,４Ｈ）、７.２４−７.２１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１５−７.１４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.３Ｈz）、７.００−６.９３（ｍ,２Ｈ）、６.８８−６.８１（ｍ,２Ｈ）、６.７５（ｓ,４Ｈ）、５.１８（ｓ,２Ｈ）、５.１２（ｓ,２Ｈ）、３.９６−３.９２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、３.７１（ｓ,３Ｈ）、２.５９−２.５５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.８Ｈz）、２.３７（ｓ,４Ｈ）、２.１８（ｓ,３Ｈ）、１.４９−１.４２（ｍ,４Ｈ）、１.３７−１.３４（ｍ,２Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５６１（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₇Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₃＋０.２５Ｈ₂Ｏとして計算する。

【0151】

実施例８１
５-ベンジルオキシ-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-１Ｈ-インドール
融点：１０７−１０８℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.５２−７.４５（ｍ,６Ｈ）、７.４１−７.２６（ｍ,４Ｈ）、７.１７−７.１６（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.３Ｈz）、６.８７−６.８４（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.３Ｈz,Ｊ＝６.４Ｈz）、６.７５−６.６８（ｍ,４Ｈ）、５.１８（ｓ,２Ｈ）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、３.９５−３.９１（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、２.５８−２.５４（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、２.３８−２.３４（ｍ,４Ｈ）、２.１７-２.１５（ｓ,３Ｈ）、１.４９−１.４２（ｍ,４Ｈ）、１.３５−１.３４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝４.９Ｈz）；ＩＲ３４００、２９００、１６００ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ６１５（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₇Ｈ₃₇Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃として計算する。

【0152】

実施例８２
（２-{４-[５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-エチル)-シクロヘキシル-アミン
融点：８７-９０℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４６(ｄｄ,４Ｈ,Ｊ＝６.９Ｈz,０.６Ｈz）、７.４２-７.２７（ｍ,９Ｈ）、７.１９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９Ｈz）、７.１４-７.０８（ｍ,３Ｈ）、６.８０（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz,２.４Ｈz）、６.７５-６.７０（ｍ,４Ｈ）、５.１５(ｓ,２Ｈ）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、５.１３(ｓ,２Ｈ）、３.８９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.６）、２.８４（ｍ,２Ｈ）、２.４８（ｍ,１Ｈ）、２.１４（ｓ,３Ｈ）、１.８０（ ｍ,２Ｈ）、１.６５（ ｍ,２Ｈ）、１.６１（ｍ,１Ｈ）、０.９６-１.１９（ｍ,５Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ６５０（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₄₄Ｈ₄₆Ｎ₂Ｏ₄として計算する。

【0153】

実施例８３
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-１-{４-メチルピペラジン-１-イル)-エトキシ]-ベンジル}-１Ｈ-インドール
融点：８８-９１℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４７（ｍ,４Ｈ）、７.２６-７.４２（ｍ,８Ｈ）、７.１９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８）、７.１０-１.１２（ｍ,３Ｈ）、６.８０（ｑ,１Ｈ,Ｊ＝６.３Ｈz,２.４Ｈz）、６.７３（ｍ,４Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、３.９４（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、２.５９（ｔ,２Ｈ）、２.４２（ｍ,４Ｈ）、２.２９（ｍ,４Ｈ）、２.１５（ｓ,３Ｈ）、２.１２（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ６５２（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₄₃Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₃として計算する。

【0154】

実施例８４
１-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-５-ベンジルオキシ-２-(３-メトキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール
融点：１０３−１０５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４７−７.４５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈz）、７.４１−７.３５（ｍ,７Ｈ）、７.３２−７.２９（ｔ,２Ｈ,７.０Ｈz）、７.２３−７.２１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz）、７.１３−７.１２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.１Ｈz）、７.０６−７.０３（ｍ,１Ｈ）、６.９５−６.９１（ｍ,２Ｈ）、６.８３−６.８０（ｍ,１Ｈ）、６.７５−６.７３（ｍ,４Ｈ）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、５.０２（ｓ,２Ｈ）、３.９０−３.８７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz）、２.７６−２.７３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz）、２.４９−２.４８（ｍ,４Ｈ）、２.１３（ｓ,３Ｈ）、１.５１（ｓ,８Ｈ）；ＩＲ３４００、２９００ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ６５０（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₄₄Ｈ₄₆Ｎ₂Ｏ₃として計算する。

【0155】

【表10】

【表11】

【表12】

【表13】

【表14】

【0156】

ベンジルエーテルを含有するインドールの水素添加
方法７
実施例９７について説明する
２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オール
１０％Ｐｄ／Ｃ（１.１ｇ）のＥtＯＨ中懸濁液を実施例６３（２.２ｇ、３.４ミリモル）のＴＨＦ／ＥtＯＨ中溶液と反応させた。シクロヘキサジエン（６.０ｍＬ、６３ミリモル）を加え、反応物を４８時間攪拌した。触媒をセライトを介して濾過し、反応混合物を濃縮し、ＭeＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂（１:１９から１:１０に）の勾配溶出を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として生成物（０.８ｇ）を得た。融点：１０９-１１３℃；元素分析：ＣＨＮ：Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃＋０.５Ｈ₂Ｏとして計算する；¹Ｈ ＮＭＲ ９.６４（ｓ,１Ｈ）、８.６７（ｓ,１Ｈ）、７.１４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.０５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.８４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.７９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、６.７４（ｓ,４Ｈ）、６.５６（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８,２.４Ｈz）、５.０９（ｓ,２Ｈ）、３.９５-３.９３（ｍ,２Ｈ）、２.６０-２.５１（ｍ,２Ｈ）、２.３９-２.３８（ｍ,４Ｈ）、２.０９（ｓ,３Ｈ）、１.４６-１.４５（ｍ,４Ｈ）、１.３５-１.３４（ｍ,２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３３５０（ｂｒ）、２９２０、１６２０、１５１０ｃｍ-１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４５６。

【0157】

別法として、化合物をＴＨＦ／ＥtＯＨ溶液（または他の適当な溶媒）に溶かし、バルーンまたはパール水添装置のいずれかでＨ₂および１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水素添加する。いずれの操作も効果的である。多くの実施例において、化合物を酸付加塩で製造した。塩酸塩を調製する操作を以下に記載する（方法８）。

【0158】

方法８
大きな試験管にある上記した水素添加操作により得られた実施例９７の遊離塩基（１.０ｇ）を２０ｍＬのＭeＯＨに溶かした。２.６ｍＬの１.０Ｎ ＨＣlを、ついで４.０ｍＬの脱イオン水をゆっくりと加えてこの混合物を処理した。試験管を一部大気中に開放して溶媒をゆっくりと蒸発させた。１０分後に結晶が析出し始め、４時間後に溶媒を濾過し、固体結晶を水で洗浄した。生成物を融点が１８４−１８５℃の白色結晶プレート（０.４２ｇ）として得た。母液より、さらに０.３０ｇの白色固体（融点：１７７−１８２℃）を得た。元素分析：ＣＨＮ：Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃＋ＨＣl＋１Ｈ₂Ｏとして計算する。
また、化合物を第４級アンモニウム塩として調製することもできる。実施例１０７の合成に関する操作を以下に示す（方法９）。

【0159】

方法９
実施例１０７
２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オールメチオダイド
０.８ｇの実施例９７を１８ｍＬのＴＨＦに溶かし、２ｍＬのヨウ化メチルと反応させた。その溶液を１時間加熱還流した。反応物を放置して室温にし、固体を濾過して結晶固体（０.７２ｇ）を得た。
融点：２１４−２１７℃；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃＋ＣＨ₃Ｉ＋０.５Ｈ₂Ｏとして計算する。

【0160】

実施例１０６
２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ジメチル-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オールメチオダイド
出発物質として実施例１００の化合物を用いる以外、実施例１０７と同様にして調製した。融点：２４５−２５０℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９.６６（ｓ,１Ｈ）、８.６９（ｓ,１Ｈ）、７.１６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz）、７.０５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.８４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.８１−６.７５（ｍ,６Ｈ）、６.５６（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.７Ｈz）、５.１２（ｓ,２Ｈ）、４.３４（ｍ,２Ｈ）、３.７０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.６Ｈz）、３.１１（ｓ,９Ｈ）、２.０９（ｓ,３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３２５０、１５００、１２５０；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃＋１.０９ＣＨ₃Ｉ＋０.８Ｈ₂Ｏとして計算する。

【0161】

最終の脱保護した化合物に関する物理データ
以下の化合物は、遊離塩基、塩酸塩または酢酸塩のいずれかである。それらの化合物は、前駆体としての適当なベンジルエーテルを用いて方法７に記載の操作に従って調製した。表１にある化合物が遊離フェノール官能基を有しない場合、その化合物をベンジル化する必要はなく、方法７は適用されない。これら化合物（実施例８５、９０−９１）の物理データも以下に示す。

【0162】

実施例８５
４-{３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール}（ＨＣl)
融点：１３４−１３７℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.３３（ｓ,１Ｈ）、７.５６−７.３８（ｍ,６Ｈ）、７.３２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈz）、７.１４−７.０（ｍ,２Ｈ）、６.８０（ｓ,４Ｈ）、５.２４（ｓ,２Ｈ）、４.２８（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz）、３.５０−３.４０（ｍ,４Ｈ）、３.０−２.９５（ｍ,２Ｈ）、２.１０（ｓ,３Ｈ）、１.８０−１.６０（ｍ,５Ｈ）、１.４０−１.３５（ｍ,１Ｈ）；ＩＲ３４００、２９００、１５１０、１２５０ｃｍ^-1；ＭＳ（＋）ＦＡＢ ｍ／ｚ ４２５ [Ｍ＋Ｈ]⁺；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ＋１.０ＨＣl＋１.０Ｈ₂Ｏとして計算する。

【0163】

実施例８６
４-{３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-２-イル}-フェノール塩酸塩（ＨＣl）
融点：１９２−１９４℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.２８（ｓ,１Ｈ）、９.７５（ｓ,１Ｈ）、７.５１−７.４９（ｍ,１Ｈ）、７.２７（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz,０.７Ｈz）、７.１８（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.６Ｈz）、７.０９−７.０２（ｍ,２Ｈ）、６.８６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.８０（ｓ,４Ｈ）、５.２０（ｓ,２Ｈ）、４.２８（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.９Ｈz）、３.５０−３.３５（ｍ,４Ｈ）、３.０−２.８５（ｍ,２Ｈ）、２.２０（ｓ,３Ｈ）、１.８０−１.６０（ｍ,５Ｈ）、１.４０−１.３０（ｍ,１Ｈ）；ＩＲ３４００、３１００、２６００、１５００、１２２５ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４４０（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₂＋１ＨＣlとして計算する。

【0164】

実施例８７
３-メチル-２-フェニル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オール（ＨＣl）
融点：２２８-２３０℃；¹Ｈ ＮＭＲ １０.１（ｂｒｓ,１Ｈ）、８.７６（ｓ,１Ｈ）、７.５５−７.４５（ｍ,５Ｈ ）、７.１０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.８５−６.８０（ｍ,５Ｈ）、６.６１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、４.２５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz）、３.４７-３.３５（ｍ,４Ｈ）、２.９６-２.８７（ｍ,２Ｈ）、２.１２（ｓ,３Ｈ）、１.７５-１.６５（ｍ,５Ｈ）、１.３１-１.２８（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４４０（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₂＋１ＨＣl＋０.３３Ｈ₂Ｏとして計算する；ＩＲ（ＫＢr）３２００、２５００、１４５０、１２００ｃｍ^-1。

【0165】

実施例８８
４-{５-メトキシ-３-メチル-１-{４-[２-(ピペリジン-１-イル)-エトキシ]-ベンジル}-１Ｈ-インドール-２-イル}-フェノール
融点：８７-９０℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９.６７（ｓ,１Ｈ）、７.１６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.１６（１Ｈ 遮蔽）、６.９８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.８５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.７３（ｓ,４Ｈ）、６.６９（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８,２.４Ｈz）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、３.９４（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz）、３.７６（ｓ,３Ｈ）、２.６３-２.５０（ｍ,２Ｈ）、２.４３-２.３１（ｍ,４Ｈ）、２.１５（ｓ,３Ｈ）、１.４９-１.４０（ｍ,４Ｈ）、１.３９-１.２５（ｍ,２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３４００（ｂｒ）、２９２０、１６１０、１５２０ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４７０；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃＋０.１Ｈ₂Ｏとして計算する。

【0166】

実施例８９
２-(４-メトキシ-フェニル)-３-メチル-１-{４-[２-(ピペリジン-１-イル)-エトキシ]-ベンジル}-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：１８８-１８９℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８.７０（ｓ,１Ｈ）、７.２７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.０６（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.０２（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.８１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、６.７３（ｓ,４Ｈ）、６.５８（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８,２.４Ｈz）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、３.９３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、３.７９（ｓ,３Ｈ）、２.５６（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、２.４１-２.３２（ｍ,４Ｈ）、２.１０（ｓ,３Ｈ）、１.４７-１.４１（ｍ,４Ｈ）、１.３４-１.３１（ｍ,２Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４７０；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃＋０.１Ｈ₂Ｏとして計算する。

【0167】

実施例９０
５-メトキシ-２-(４-メトキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール（ＨＣL）
融点：１８８-１９１℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.３５（ｂｒｓ,１Ｈ）、７.２７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.０３（ｄ,２ＨＪ＝８.６Ｈz）、６.９９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz）、６.８２−６.７８（ｍ,４Ｈ）、６.７１（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ｊ＝２.５Ｈz）、５.１７（ｓ,２Ｈ）、４.３１−４.２２（ｍ,２Ｈ）、３.７９（ｓ,３Ｈ）、３.７６（ｓ,３Ｈ）、３.４３−３.３６（ｍ,４Ｈ）、２.９７−２.８３（ｍ,２Ｈ）、２.１６（ｓ,３Ｈ）、１.８０−１.５９（ｍ,５Ｈ）、１.４１−１.２６（ｍ,１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）２９２０ ,１４５０ ,１２５０ｃｍ−１；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₃＋１ＨＣlとして計算する。

【0168】

実施例９１
１-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-５-メトキシ-２-(４-メトキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール（ＨＣL)
融点：１６１-１６３℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.６５（ｂｒｓ,１Ｈ）、７.２７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.０３（ｄ,２ＨＪ＝８.６Ｈz）、６.９９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz）、６.８２−６.７７（ｍ,４Ｈ）、６.７１（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ｊ＝２.５Ｈz）、５.１７（ｓ,２Ｈ）、４.２７（ｍ,２Ｈ）、３.７９（ｓ,３Ｈ）、３.７６（ｓ,３Ｈ ）、３.４４−３.３０（ｍ,４Ｈ）、３.１７（ｍ,２Ｈ）、２.１６（ｓ,３Ｈ）、１.８２−１.７７（ｍ,４Ｈ）、１.６３−１.４８（ｍ,４Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４９９（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₂Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₃＋１ＨＣlとして計算する。

【0169】

実施例９２
２-(４-エトキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：１７３-１７５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８.６９（ｓ,１Ｈ）、７.２５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.０４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.９９（ｄｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz,Ｊ＝２.０Ｈz）、６.８０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、６.７３（ｓ,４Ｈ）、６.５９（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.５Ｊ＝２.２）、５.０９（ｓ,２Ｈ）、４.０５（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.０３Ｈz）、３.９３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz）、２.６２−２.５６（ｍ,２Ｈ）、２.４１−２.３６（ｍ,４Ｈ）、２.０９（ｓ,３Ｈ）、１.４５−１.４１（ｍ,４Ｈ）、１.３８−１.３０（ｍ,５Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₂０₃＋０.２５Ｈ₂Ｏとして計算する。

【0170】

実施例９３
１-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-エトキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：１３３-１３５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８.６９（ｓ,１Ｈ）、７.２５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.０４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.９９（ｄｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈz,Ｊ＝２.０Ｈz）、６.８０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、６.７３（ｓ,４Ｈ）、６.５９（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈz,Ｊ＝２.２Ｈz）、５.０９（ｓ,２Ｈ）、４.０５（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.０３Ｈz）、３.９０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.１Ｈz）、２.７５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz）、２.６２−２.５８（ｍ,４Ｈ）、２.０９（ｓ,３Ｈ）、１.５８−１.４４（ｍ,８Ｈ）、 １.３３（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）；ＩＲ（ＫＢr）２９３０、１４７０、１２５０ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４９８（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₂Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₃として計算する。

【0171】

実施例９４
４-{５-フルオロ-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-２-イル}-フェノール（ＨＣl）
融点：２２３-２２５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.３０（ｂｒｓ,１Ｈ）、７.２７−７.２３（ｍ,２Ｈ）、７.１７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.８８−６.７９（ｍ,７Ｈ）、５.２０（ｓ,２Ｈ）、４.２８（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz）、３.４２−３.３５（ｍ,４Ｈ）、３.００−２.８５（ｍ,２Ｈ）、２.１４（ｓ,３Ｈ）、１.７８−１.７０（ｍ,４Ｈ）、１.６７−１.５９（ｍ,１Ｈ）、１.４０−１.２６（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋）。

【0172】

実施例９５
１-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-３-メチル-２-フェニル-１Ｈ-インドール-５-オール（ＨＣl）
融点：２０３-２０４℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.５０（ｂｒｓ,１Ｈ）、８.８０（ｓ,１Ｈ）、７.５０−７.３８（ｍ,５Ｈ）；７.１０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.８３−６.７７（ｍ,５Ｈ）、６.６０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６.６Ｈz）、５.１５（ｓ,２Ｈ ）、４.２６（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.２Ｈz）、３.４５−３.３５（ｍ,４Ｈ）、３.２１-３.１０（ｍ,２Ｈ）、２.１２（ｓ,３Ｈ）、１.８５-１.７５（ｍ,４Ｈ）、１.７０−１.５１（ｍ,４Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₂＋１ＨＣlとして計算する。

【0173】

実施例９６
２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ピロリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：１０５-１１０℃；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₃＋０.４Ｈ₂Ｏとして計算；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９.６５（ｓ,１Ｈ）、８.６７（ｓ,１Ｈ）、７.１５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.０５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.８４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝２Ｈ）、６.７９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.５６（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６,２.２Ｈz）、６.７４（ｓ,４Ｈ）、５.０９（ｓ,２Ｈ）、３.９５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz）、３.３９-３.２３（ｍ,４Ｈ）、２.８０-２.７５（ｍ,２Ｈ）、２.０９（ｓ,３Ｈ）、１.６７-１.６４（ｍ,４Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３４１０（ｂｒ）、１６２０、１５１０ｃｍ^-1；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４４２。

【0174】

実施例９８
１-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール-５-オール（ＨＣl）
融点：１６８−１７１℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.１１（ｂｒｓ,１Ｈ）、９.７０（ｓ,１Ｈ）、８.７１（ｓ,１Ｈ）；７.１５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.０５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.８５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.８０−６.７７（ｍ,５Ｈ）、６.５６（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,２.２Ｈz）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、４.２６（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.６Ｈz）、３.４８−３.３０（ｍ,４Ｈ）、３.２２−３.０８（ｍ,２Ｈ）、２.０９（ｓ,３Ｈ）、１.８３−１.７６（ｍ,４Ｈ）、１.６７−１.４８（ｍ,４Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３５００ ｂｒ、３２５０ ｂｒ、２９００、１６１０；ＭＳ ＦＡＢ ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃＋２.５Ｈ₂Ｏ＋ＨＣlとして計算。

【0175】

実施例９８ａ
実施例９８の酢酸塩
実施例９８の遊離塩基をアセトンおよび酢酸から沈殿させることで製造した。
融点：１７４−１７８℃。

【0176】

実施例９９
１-[４-(２-アゾカン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：９８−１０２℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９.６３（ｓ,１Ｈ）、８.６８（ｓ,１Ｈ）、７.１５−７.１３（ｍ,２Ｈ）、７.０５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈz）、６.８３（ｄｄ,２Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz,６.６Ｈz）、６.７９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、６.７３（ｓ,４Ｈ）、６.５５（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz,８.６Ｈz）、５.０８（ｓ,２Ｈ）、３.８９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz）、２.７４（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.４Ｈz）、２.５５（ｂｓ,４Ｈ）、２.０８（ｓ,３Ｈ）、１.５５（ｓ,２Ｈ）、１.４６（ｓ,８Ｈ）；ＩＲ３４００、２９００、１２５０ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₃＋０.３０Ｈ₂Ｏとして計算。

【0177】

実施例１００
２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ジメチル-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：９５−１０５℃；ＩＲ（ＫＢr）３４００ ｂｒ、２９００、１６１０ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃＋０.５Ｈ₂Ｏとして計算。

【0178】

実施例１０１
２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ジエチル-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：１００-１０７℃；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃＋０.２５Ｈ₂Ｏ；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９.６４（ｓ,１Ｈ）、８.６７（ｓ,１Ｈ）、７.１４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.０５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.８４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.７９（ｄ,１Ｈ,２.２Ｈz）、６.７４（ｓ,４Ｈ）、６.５６（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８,２.４Ｈz）、５.０９（ｓ,２Ｈ）、３.９５-３.８５（ｍ,２Ｈ）、２.８０-２.６０（ｍ,２Ｈ）、２.５８-２.４０（ｍ,４Ｈ）、２.０９（ｓ,３Ｈ）、０.９３（ｔ,６Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）；ＩＲ（ＫＢr）３４１０（ｂｒ）、２９５０、１６１０、１５１０ｃｍ^-1；ＭＳ ＦＡＢ ４４５（Ｍ＋Ｈ＋）。

【0179】

実施例１０２
１-[４-(２-ジプロピルアミノ-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：８３−８６℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９.６４（ｓ,１Ｈ）、８.６７（ｓ,１Ｈ）、７.１４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６）、７.０４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.８３（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.７８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、６.７２（ｍ,４Ｈ）、６.５５（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.２Ｈz）、５.０８（ｓ,２Ｈ）、３.８８（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz）、２.８０−２.６３（ｍ,２Ｈ）、２.５９−２.４５ （ｍ,４Ｈ）、２.１０（ｓ,３Ｈ）、１.４１−１.３０（ｍ,４Ｈ）、０.７９（ｔ,６Ｈ,Ｊ＝７.３Ｈz）；ＩＲ３４００、２９００、１２５０；ＭＳ ＦＡＢ ｍ／ｚ ４７３ [Ｍ＋Ｈ＋]；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₃＋０.２０Ｈ₂Ｏとして計算。

【0180】

実施例１０３
１-[４-(２-ジブチルアミノ-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール-５-オール
泡沫体；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９.６３（ｓ,１Ｈ）、８.６６（ｓ,１Ｈ）、
７.１５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.０５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.８３（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.７９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４.２Ｈz）、６.７８−６.７１（ｍ,４Ｈ）、６.５５（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６ＨzＪ＝２.４Ｈz）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、３.８８（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈz）、２.６８-２.６２（ｍ,２Ｈ）、２.４２-２.３４（ｍ, ４Ｈ）、２.０８（ｓ,３Ｈ）、１.３８−１.１９（ｍ,８Ｈ）、０.８２（ｔ,６Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz）；ＩＲ（ＫＢr）３４００、１４５０ｃｍ−１；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５０１（Ｍ＋）。

【0181】

実施例１０４
１-[４-(２-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：９６−１０２℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９.６４（ｓ,１Ｈ）、８.６７（ｓ,１Ｈ）、７.１４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.０４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.８３（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.７９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.７７−６.６９（ｍ,４Ｈ）、６.５６（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz,２.２Ｈz）、５.０８（ｓ,２Ｈ）、３.７５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）、３.０１−２.９２（ｍ,２Ｈ）、２.６７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）、２.０９（ｓ,３Ｈ）、０.９３（ｄ,１２Ｈ,６.６Ｈz）；ＩＲ（ＫＢr）３４００ ｂｒ,２９４０、１６２０ｃｍ-１；ＭＳ ＦＡＢ ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₃＋０.５Ｈ₂Ｏとして計算。

【0182】

実施例１０５
１-{４-[２-(ブチル-メチル-アミノ)-エトキシ]-ベンジル}-２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：１０２-１０７℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９.６０（ｓ,１Ｈ）、８.６７（ ｓ,１Ｈ）、７.１４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz）、７.０４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.８２（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz ）、６.７８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.３Ｈz ）、６.７３（ｓ,４Ｈ）、６.５５（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ｊ＝２.４Ｈz）、５.０８（ｓ,２Ｈ）、３.９２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz）、２.６４-２.５９（ｍ,２Ｈ）、２.３８-２.２９(ｍ,２Ｈ）、２.２０（ｂｒ ｓ,３Ｈ）、２.０８（ｓ,３Ｈ）、１.４０-１.３１（ｍ,２Ｈ）、１.２５-１.１９（ｍ,２Ｈ）、０.８３（ｔ,３Ｈ,７.２Ｈz）；ＩＲ（ＫＢr）３４２０ ,１４６０ ,１２３０ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ６３８（Ｍ＋）。

【0183】

実施例１０８
２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１-{４-[２-(２-メチル-ピペリジン-１-イル)-エトキシ]-ベンジル}-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：１２１−１２３℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９.６５（ｓ,１Ｈ）、８.６８（ｓ,１Ｈ）、７.１４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.０４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.８４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.７９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz）、６.７４（ｓ,４Ｈ）、６.５６（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,２.４Ｈz）、５.０９（ｓ,２Ｈ）、３.９７−３.８６（ｍ,２Ｈ）、２.９５−２.７３（ｍ,２Ｈ）、２.６２−２.５３（ｍ,１Ｈ）、２.３６−２.１４（ｍ,２Ｈ）、２.０９（ｓ,３Ｈ）、１.６１−１.３０（ｍ,４Ｈ）、１.２８−１.０９（ｍ,２Ｈ）、０.９８（ｄ,３Ｈ,Ｊ＝５.１Ｈz）；ＩＲ（ＫＢr）３４００、２９２０、２８５０、１６１０ｃｍ^-1；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃＋０.２５Ｈ₂Ｏとして計算。

【0184】

実施例１０９
２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１-{４-[２-(３-メチル-ピペリジン-１-イル)-エトキシ]-ベンジル}-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：１２１−１２３℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９.６４（ｓ,１Ｈ）、８.６７（ｓ,１Ｈ）、７.１４（ｄｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈz,１.４Ｈz）、７.０４（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz,１.２Ｈz）、６.８４（ｄｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz,１.７Ｈz）、６.７９（ｓ,１Ｈ）、６.７９（ｓ,４Ｈ）、６.５６（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、５.０８（ｓ,２Ｈ）、３.９４（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz）、２.８６−２.７１（ｍ,２Ｈ）、２.６３−２.５０（ｍ,２Ｈ）、２.４８（ｓ,３Ｈ）、１.９２−１.７９（ｍ,２Ｈ）、１.６３−１.３５（ｍ,５Ｈ）、０.７９（ｄ,３Ｈ,Ｊ＝５.２Ｈz）；ＩＲ（ＫＢr）３４００、２９１０、１６２５ｃｍ^-1；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃＋０.２５Ｈ₂Ｏとして計算。

【0185】

実施例１１０
２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１-{４-[２-(４-メチル-ピペリジン-１-イル)-エトキシ]-ベンジル}-１Ｈ-インドール-５-オール（ＨＣl）
融点：１５４−１６２℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.００（ｂｒｓ,１Ｈ）、９.７１（ｓ,１Ｈ）、８.７１（ｓ,１Ｈ）、７.１５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.０５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.８５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.８３−６.７７（ｍ,４Ｈ）、６.５７（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz,２.２Ｈz）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、４.２７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz）、３.５１−３.３５（ｍ,４Ｈ）、３.０１−２.８７（ｍ,２Ｈ）、２.０９（ｓ,３Ｈ）、１.７４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝１３.４Ｈz）、１.６１−１.３７（ｍ,４Ｈ）、０.８８（ｄ,３Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz）；ＩＲ（ＫＢr）３４１０、２９１０、１６２０ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４７０（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃＋ＨＣl＋２Ｈ₂Ｏとして計算。

【0186】

実施例１１１
１-{４-[２-(３,３-ジメチル-ピペリジン-１-イル)-エトキシ]-ベンジル}-２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：１００℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９.６５（ｓ,１Ｈ）、８.６７（ｓ,１Ｈ）、７.１５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.０５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.８４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.７９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.７４（ｓ,４Ｈ）、６.５６（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８,２.４Ｈz）、５.０９（ｓ,２Ｈ）、３.９３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz）、２.６０-２.５０（ｍ,２Ｈ）、２.３７-２.２５（ｍ,２Ｈ）、２.０９（ｓ,３Ｈ）、２.１０-１.９９（ｍ,２Ｈ）、１.４６（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、１.１３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz）、０.８６（ｓ,６Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４８４。

【0187】

実施例１１２
１-{４-[２-((cis)-２,６-ジメチル-ピペリジン-１-イル)-エトキシ]-ベンジル}-２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：１１４−１２１℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９.６２（ｓ,１Ｈ）、８.６４（ｓ,１Ｈ）、７.１１（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.０１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.８１（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.７６（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、６.７２−６.６６（ｍ,４Ｈ）、６.５３（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz,２.２Ｈz）、５.０６（ｓ,２Ｈ）、３.８６−３.７２（ｍ,２Ｈ）、２.８６−２.７６（ｍ,２Ｈ）、２.４３−２.３５（ｍ,２Ｈ）、２.０６（ｓ,３Ｈ）、１.７８−１.５９（ｍ,３Ｈ）、１.２９−１.１７（ｍ,１Ｈ）、１.１２−０.９２（ｍ,８Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３４００ ｂｒ,２９２０、１６３０ｃｍ^-1；ＭＳ ＦＡＢ ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₃＋０.１アセトン＋０.７５Ｈ₂Ｏとして計算。

【0188】

実施例１１３
２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-１-{４-[２-(４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル)-エトキシ]-ベンジル}-３-メチル-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：８０−９０℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９.６６（ｓ,１Ｈ）、８.６８（ｓ,１Ｈ）、７.１５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.６Ｈz）、７.０４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.８４（ｄｄ,２Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz,６.６Ｈz）、６.７８（ｄ,１Ｈ,２.２Ｈz）、６.７３（ｓ,４Ｈ）、６.５５（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz,８.６Ｈz）、５.０９（ｓ,２Ｈ）、４.５０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４.２Ｈz）、３.９２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.８Ｈz）、３.４０（ｍ,２Ｈ）、２.７２（ｍ,２Ｈ）、２.６０（ｍ,２Ｈ）、２.１０（ｓ,３Ｈ）、２.１５-２.０５（ｍ,１Ｈ）、１.７５-１.６３（ｍ,２Ｈ）、１.４２−１.２８（ｍ,２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３４００、２９００、１２５０ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄＋０.１１ＣＨ₂Ｃl₂として計算。

【0189】

実施例１１４
（１Ｓ,４Ｒ)-１-{４-[２-(２-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イル)-エトキシ]-ベンジル}-２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：１２５−１３０℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９.６５（ｓ,１Ｈ）、８.６７（ｓ,１Ｈ）、７.１３（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.０４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈz）、６.８３（ｄｄ,２Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz,６.６Ｈz）、６.７８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、６.７３（ｓ,４Ｈ）、６.５５（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz,８.６Ｈz）、５.０８（ｓ,２Ｈ）、３.９５−３.８（ｍ,２Ｈ）、２.９０−２.７０（３Ｈ）、２.３０−２.２０（ｍ,２Ｈ）、２.１０（ｓ,３Ｈ）、１.７０−１.６０（ｍ,１Ｈ）、１.６０−１.３０（ｍ,４Ｈ）、１.２５−１.１５（ｍ,２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３４００、２９５０、１５００；ＭＳ（＋）ＦＡＢ ｍ／ｚ ４６９ [Ｍ＋Ｈ]⁺；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃＋０.３４ＥtＯＡcとして計算。

【0190】

実施例１１５
２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１-{４-[２-(１,３,３-トリメチル-６-アザ-ビシクロ[３.２.１]オクタ-６-イル)-エトキシ]-ベンジル}-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：９８−１００℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９.６４（ｓ,１Ｈ）、８.６７（ｓ,１Ｈ）、７.１４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.０５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.８４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.７９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.７５−６.６９（ｍ,４Ｈ）、６.５６（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz,２.４Ｈz）、５.０８（ｓ,２Ｈ）、３.８３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、３.１２−３.０７（ｍ,１Ｈ）、２.９４−２.８７（ｍ,１Ｈ）、２.８５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.２Ｈz）、２.７８−２.７０（ｍ,１Ｈ）、２.１７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.２Ｈz）、２.０９（ｓ,３Ｈ）、１.５５−１.４２（ｍ,２Ｈ）、１.２９（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝１３.６Ｈz）、１.１４（ｓ,３Ｈ）、１.１１−１.０２（ｍ,２Ｈ）、０.９６（ｓ,３Ｈ）、０.８２（ｓ,３Ｈ）ＩＲ（ＫＢr）３４００ ｂｒ、２９４０、２９００、１６３０ｃｍ^-1；ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５２５（Ｍ＋Ｈ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₄Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₃＋０.５Ｈ₂Ｏとして計算。

【0191】

実施例１１６
２-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オール（ＨＣl）
融点：２０１−２０３℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.２２（ｓ,１Ｈ）、８.７８（ｓ,１Ｈ）、７.４５−７.３５（ｍ,２Ｈ）、７.３４−７.２５（ｍ,２Ｈ）、７.１１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.９０−６.７０（ｍ,５Ｈ）、６.６１（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.８Ｈz）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、４.２７（ｔ,２Ｈ,４.８Ｈz）、３.５０−３.３４（ｍ,４Ｈ）、３.０−２.８５（ｍ,２Ｈ）、２.１０（ｓ,３Ｈ）、１.８０（ｍ,５Ｈ）、１.４０−１.２５（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₉Ｈ₃₁ＦＮ₂Ｏ₂＋１ＨＣlとして計算。

【0192】

実施例１１７
１-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-フルオロ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：１８１−１８４℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.６８（ｓ,１Ｈ）、８.８０（ｓ,１Ｈ）、７.５０−７.３６（ｍ,２Ｈ）、７.３４−７.２６（ｍ,２Ｈ）、７.１２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.８６−６.７３（ｍ,５Ｈ）、６.６３（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz,８.５Ｈz）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、４.２９（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.２Ｈz）、３.５０−３.３０（ｍ,４Ｈ）、３.２０−３.０８（ｍ,２Ｈ）、２.１１（ｓ,３Ｈ）、１.９０−１.７０（ｍ,４Ｈ）、１.６８−１.４５（ｍ,４Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３５００、３１００、２９１０、１４５０、１２５０ｃｍ^-1；ＭＳ e／I ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₀Ｈ₃₃ＦＮ₂Ｏ₂＋１ＨＣlとして計算。

【0193】

実施例１１８
２-(３-メトキシ-４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オール（ＨＣl）
融点：１６１-１６３℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.１２（ｂｒｓ,１Ｈ）、９.２５（ｓ,１Ｈ）、８.７１（ｓ,１Ｈ）、７.０５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈz）、６.８５−６.７９（ｍ,８Ｈ）、６.５７（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈz,Ｊ＝２.２Ｈz）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、４.２７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz）、３.６４（ｓ,３Ｈ）、３.４４−３.３７（ｍ,４Ｈ）、２.９３−２.８５（ｍ,２Ｈ）、２.１１（ｓ,３Ｈ）、１.８０−１.６０（ｍ,５Ｈ）、１.４０−１.２５（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４８６（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₄＋１ＨＣl＋１Ｈ₂Ｏとして計算；ＩＲ（ＫＢr）３１９０、１４７０、１２３０ｃｍ^-1。

【0194】

実施例１１９
２-ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イル-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オール（ＨＣL)
融点：１２２-１２５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９.８０（ｂｒｓ,１Ｈ）、８.７３（ｓ,１Ｈ）、７.０７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz）、７.０２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.０Ｈz）、６.８９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈz）、６.８０−６.７５（ｍ,６Ｈ）、６.５８（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz,Ｊ＝２.２Ｈz）、６.０６（ｓ,２Ｈ）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、４.３０−４.１９（ｍ,２Ｈ）、３.５１−３.３０（ｍ,４Ｈ）、２.９９-２.８５（ｍ,２Ｈ）、２.１０（ｓ,３Ｈ）、１.８１-１.５９（ｍ,５Ｈ）、１.４１-１.２６（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４８４(Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₄＋ＨＣl＋０.２６Ｈ₂Ｏとして計算。

【0195】

実施例１２０
２-(４-イソプロポキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オール（ＨＣl）
融点：１２０−１２５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.１８（ｓ,１Ｈ）、８.７３（ｓ,１Ｈ）、７.２５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.０４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.９９（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.８２−６.８０（ｍ,５Ｈ）、６.５９（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz,８.６Ｈz）、５.１２（ｓ,２Ｈ）、４.６７−４.６１（ｍ,１Ｈ）、４.２７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz）、３.５０−３.３５（ｍ,４Ｈ）、３.０−２.８５（ｍ,２Ｈ）、２.１０（ｓ,３Ｈ）、１.８０−１.６０（ｍ,５Ｈ）、１.４０−１.２５（ｍ,７Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３４００、３０００、１５００、１２５０；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４９８（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₂Ｈ₃₃Ｎ₂Ｏ₃＋１.０ＨＣl＋０.７０Ｈ₂Ｏとして計算。

【0196】

実施例１２１
１-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-イソプロポキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール-５-オール（ＨＣl）
融点：１２０−１２５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.３６（ｓ,１Ｈ）、８.７３（ｓ,１Ｈ）、７.２６−７.２３（ｍ,２Ｈ）、７.０５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.０１−６.９８（ｍ,２Ｈ）、６.８５−６.７５（ｍ,５Ｈ）、６.５７（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz,８.６Ｈz）、５.１２（ｓ,２Ｈ）、４.６７−４.６１（ｍ,１Ｈ）、４.２７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz）、３.５０−３.３０（ｍ,４Ｈ）、３.２０−３.１０（ｍ,２Ｈ）、２.１０（ｓ,３Ｈ）、１.８５−１.７５（ｍ,４Ｈ）、１.６５−１.５０（ｍ,４Ｈ）、１.２７（ｄ,６Ｈ,Ｊ＝６.１Ｈz）；ＩＲ（ＫＢr）３４００、１５００、１２５０：ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５１２（Ｍ＋）；元素分析：Ｃ₃₃Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₃＋１.０ＨＣl＋０.５Ｈ₂Ｏとして計算。

【0197】

実施例１２２
２-(４-シクロペニルオキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：１２１−１３５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９.８０（ｂｒｓ,１Ｈ）、８.７２（ｓ,１Ｈ）、７.２４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.０５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.９８（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.８３−６.７８（ｍ,５Ｈ）、６.５７（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,２.４Ｈz）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、４.８６−４.８２（ｍ,１Ｈ）、４.２５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz）、３.５０−３.３８（ｍ,４Ｈ）、２.９２（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、２.１１（ｓ,３Ｈ）、１.９８−１.８５（ｍ,２Ｈ）、１.８１−１.５６（ｍ,１１Ｈ）、１.４１−１.２９（ｍ,１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３４００、２９２０、１６２０ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５２４（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₄Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₃＋０.５Ｈ₂Ｏとして計算。

【0198】

実施例１２３
３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：１７４℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８.８（ｓ,１Ｈ）、７.８２（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈz）、７.５９（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz）、７.１７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.８６（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.７５−６.６８（ｍ,４Ｈ）、６.６５（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,２.４Ｈz）、５.１６（ｓ,２Ｈ）、３.９３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz）、２.６２−２.５６（ｍ,２Ｈ）、２.４２−２.３２（ｍ,４Ｈ）、２.１５（ｓ,３Ｈ）、１.４８−１.４０（ｍ,４Ｈ）、１.３９−１.２９（ｍ,２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３４１０、２９１０、２８５０、１６２０ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５０８（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂＋０.２５Ｈ₂Ｏとして計算。

【0199】

実施例１２４
３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-p-トリル-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：１６２−１６４℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８.７０（ｓ,１Ｈ）、７.２８−７.２４（ｍ,４Ｈ）、７.０７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８,４Ｈz）、６.８１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、６.７３（ｓ,４Ｈ）、６.５８（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.８Ｈz）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、３.９２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、２.５５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、２.４５−２.３０（ｍ,７Ｈ）、２.１０（ｓ,３Ｈ）、１.５０−１.４０（ｍ,４Ｈ）、１.４８−１.３５（ｍ,２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３４００、２９００、１２００；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₂として計算。

【0200】

実施例１２５
２-(４-クロロ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オール（ＨＣl）
融点：１６１-１６４℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.１２（ｂｒｓ,１Ｈ）、８.８０（ｓ,１Ｈ）、７.５３（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈz）、７.３６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.８５-６.７５（ｍ,５Ｈ）、６.６３（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ｊ＝２.４Ｈz）、５.１４（ｓ,２Ｈ）、４.２９-４.２２（ｍ,２Ｈ）、３.４５-３.３６（ｍ,４Ｈ）、２.９７−２.８４（ｍ,２Ｈ）、２.１１（ｓ,３Ｈ）、１.８３−１.６１（ｍ,５Ｈ）、１.３７−１.２５（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₉Ｈ₃₁ＣlＮ₂Ｏ₂＋ＨＣL＋０.２５Ｈ₂Ｏとして計算。

【0201】

実施例１２６
２-(２,４-ジメトキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：８５−９２℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８.６２（ｓ,１Ｈ）、７.１０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz）、７.０１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.８０−６.７０（ｍ,５Ｈ）、６.６９（ｄ,１Ｈ,２.２Ｈz）、６.５９（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.５Ｈz）、６.５２（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.８Ｈz）、５.０２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６.５Ｈz）、４.８３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６.３Ｈz）、４.０−３.９０（ｍ,２Ｈ）、３.８０（ｓ,３Ｈ）、３.６７（ｓ,３Ｈ）、２.６５−２.５０（ｍ,２Ｈ）、２.４５−２.３０（ｍ,４Ｈ）、２.０（ｓ,３Ｈ）、１.５５−１.４０（ｍ,４Ｈ）、１.３９−１.３０（ｍ,２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３４００、２９００、１５２０、１２５０；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₄＋０.０５ＣＨ₂Ｃl₂として計算。

【0202】

実施例１２７
２-(３-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：１１５−１１８℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９.５７（ｓ,１Ｈ）、８.７１（ｓ,１Ｈ）、７.２７−７.２３（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈz）、７.０６−７.０４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.８１−６.７４（ｍ,８Ｈ）、６.５９−６.５６（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.３Ｈz,Ｊ＝６.３Ｈz）、５.１２（ｓ,２Ｈ）、３.９４−３.９１（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、２.５７−２.５４（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.８Ｈz）、２.３６（ｓ,４Ｈ）、２.１１（ｓ,３Ｈ）、１.４５−１.４１（ｍ,４Ｈ）、１.３４−１.３３（ｍ,２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３４００、２９００ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃₊１.０Ｈ₂Ｏとして計算。

【0203】

実施例１２８
１-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(３-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：９４−９７℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９.５８（ｓ,１Ｈ）、８.７１（ｓ,１Ｈ）、７.２７−７.２３（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz）、７.０７−７.０４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz）、６.８１−６.７４（ｍ,８Ｈ）、６.５９−６.５６（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,Ｊ＝６.３Ｈz）、５.１２（ｓ,２Ｈ）、３.９（ｍ,２Ｈ）、２.８０（ｓ,２Ｈ）、２.６５（ｓ,４Ｈ）、２.１１（ｓ,３Ｈ）、１.５４−１.５０（ｍ,８Ｈ）；ＩＲ３４００、２９００ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４７０（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃₊０.７５Ｈ₂Ｏ＋０.２３酢酸エチルとして計算。

【0204】

実施例１２９
２-(３-フルオロ-４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：１１７-１１９℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.１（ｓ,１Ｈ）、８.７１（ｓ,１Ｈ）、７.１０−６.９５（ｍ,４Ｈ）、６.８０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、６.７４（ｓ,４Ｈ）、６.５９（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz,８.５Ｈz）、５.１（ｓ,２Ｈ）、３.９３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、２.５６（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.８Ｈz）、２.４４−２.３０（ｍ,４Ｈ）、２.１０（ｓ,３Ｈ）、１.４５−１.４０（ｍ,４Ｈ）、１.３６−１.３２（ｍ,２Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₉Ｈ₃₁ＦＮ₂Ｏ₃として計算。

【0205】

実施例１３０
２-(３-フルオロ-４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：８８−９１℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.１０（ｓ,１Ｈ）、８.７１（ｓ,１Ｈ）、７.１２−６.９４（ｍ,４Ｈ）、６.８０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、６.７４（ ｓ,４Ｈ）、６.５８（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz,８.５Ｈz）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、３.９１(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、２.７６（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９）、２.６２−２.６０（ｍ,４Ｈ）、２.１０（ｓ,３Ｈ）、１.７０−１.４０（ｍ,８Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋）； 元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₀Ｈ₃₃ＦＮ₂Ｏ₃として計算。

【0206】

実施例１３１
２-(３-メトキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：１２０−１２３℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８.７６（ｓ,１Ｈ）、７.４２−７.４６（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz）、７.１２−７.０９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz）、６.９９−６.９２（ｍ,２Ｈ）、６.８６−６.８３（ｍ,２Ｈ）、６.７６（ｓ,４Ｈ）、６.６３−６.６０（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.１Ｈz,Ｊ＝６.５Ｈz）、５.１４（ｓ,２Ｈ）、３.９６−３.９２(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、３.７０（ｓ,３Ｈ）、２.５９−２.５５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、２.３７（ｓ,４Ｈ）、２.１４（ｓ,３Ｈ）、１.４９−１.４４（ｍ,４Ｈ）、１.３５−１.３４（ｍ,２Ｈ）；ＩＲ３４００、２９５０、１６００ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃として計算。

【0207】

実施例１３２
３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-１Ｈ-インドール-５-オール
融点：１２２−１２５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８.８０（ｓ,１Ｈ）、７.５１−７.４５（ｍ,４Ｈ）、７.１７−７.１４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz）、６.８５−６.８４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz）、６.７５−６.６９（ｍ,４Ｈ）、６.６６−６.６２（ｍ,１Ｈ）、５.１４（ｓ,２Ｈ）、３.９５−３.９２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.８Ｈz）、２.５９−２.５５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.６Ｈz）、２.４９−２.３８（ｍ,４Ｈ）、２.１３（ｓ,３Ｈ）、１.４７−１.４４（ｍ,４Ｈ）、１.３６−１.３４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz）；ＩＲ３４００、２９００、１６００ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５２５（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃＋０.２５Ｈ₂Ｏとして計算。

【0208】

【表15】

【0209】

３-クロロ類似体、実施例１３３−１３６の合成
スキーム１４
３-クロロインドールの合成

【化22】

【0210】

実施例１４０
ヒドラゾンの形成
４-ベンジルオキシフェニルヒドラジンＣＡＳ番号［５１１４５-５８-５］（５０.０ｇ、２３３.４ミリモル）を、純エタノール（８００ｍｌ）中の４-ベンジルオキシアセトフェノンＣＡＳ番号［５４６９６-０５-８］（６３.０ｇ、２８０.０ミリモル）と混合した。触媒量の酢酸（５滴）を添加した。反応物を２.５時間加熱還流した。還流工程の間に、縮合生成物がその熱溶液から凝固した。ついで、反応物を室温にまで冷却した。所望の生成物を真空濾過により明黄色固体として収集した（８５ｇ、８６％）。融点：１６５-１７４℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８.９１（ｓ,１Ｈ）、７.６８（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.４８−７.３２（ｍ,１０Ｈ）、７.１２（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝９Ｈz）、７.００（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.８８（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz）。５.１１（ｓ,２Ｈ）、５.０１（ｓ,２Ｈ）、２.１７（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋）。

【0211】

実施例１４１
インドール：５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-１Ｈ-インドールのヒドラゾンからの形成
フラスコに、Ｎ-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-Ｎ'-[１-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-エチリデン]-ヒドラジン（実施例１４０)（１０.０ｇ、２３.７ミリモル）、塩化亜鉛（８.０６ｇ、５９.１７ミリモル）、酢酸（７０ｍＬ）を入れた。反応フラスコをほんの２０分間１０５℃に加熱した。その加熱の期間中、ＴＬＣにより、出発物質の消失について反応物を注意して観察した。反応の進行は、加熱する間に溶液より凝固した生成物から認識できる。ついで、反応物を室温に冷却し、さらに沈殿した生成物を観察した。反応物をエーテル（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を含有する分離フラスコに注ぎ、それを激しく振盪した。所望の生成物としての不溶性残渣はエーテル層に留まっており、それを真空濾過により集めた。生成物をさらにエーテルでトリチュレートして精製し、明灰色固体を得た（４.４ｇ、４６％）。
融点：２０２−２０４℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１１.２４（ｓ,１Ｈ）、７.７３（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.４８−７.４１(ｍ,４Ｈ）、７.４５−７.２７（ｍ,６Ｈ）、７.２５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.１２−７.０４（ｍ,３Ｈ）、６.７７（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.６Ｈz）、６.６５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.５Ｈz）、５.１４（ｓ,２Ｈ）、５.０８（ｓ,２Ｈ）；ＩＲ３４２０、３０００、１６２５ｃｍ-１；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₈Ｈ₂₃ＮＯ₂＋０.４０Ｈ₂Ｏとして計算。

【0212】

実施例１４２
５-ベンジルオキシ-３-クロロ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-１Ｈ-インドールとするインドールの塩素化
フラスコに、５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-１Ｈ-インドール（実施例１４１、８.０ｇ、２０.０ミリモル）およびＣＨ₂Ｃl₂（５０ｍｌ）を入れた。反応物を０℃に冷却し、ｎ−クロロスクシンイミド（２.９ｇ、２２ミリモル）を加えた。反応物を０℃で２０分間攪拌した。ついで、該反応物を１０％亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させて濃縮した。得られた褐色固体に、ＭeＯＨを加え、その混合物を１５分間攪拌した。固体を濾過し、黄褐色固体（６.８ｇ、７８％）を得た。
融点：１５７-１６０℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１１.５（ｓ,１Ｈ）、７.８０（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）、７.４２−７.２８（ｍ,１１Ｈ）、７.１７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz）、７.０１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、６.８８（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ｊ＝２.４Ｈz）、５.１７（ｓ,２Ｈ）、５.１３（ｓ,２Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４３９（Ｍ＋）。

【0213】

実施例１４３
５-ベンジルオキシ-３-クロロ-２-(２-メチル-４-ベンジルオキシ-フェニル)-１Ｈ-インドール
このインドールはすぐ上に記載の実施例１４２のインドールと同様に調製した。 融点：¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１１.３４（ｓ,１Ｈ）、７.４８−７.４４（ｍ,４Ｈ）、７.４２−７.２４（ｍ,８Ｈ）、７.０２（ｄｄ,２Ｈ,Ｊ＝９.３Ｈz,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.９５（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz,Ｊ＝２.６Ｈz）、６.８８（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ｊ＝２.４Ｈz）、５.１６（ｓ,２Ｈ）、５.１４（ｓ,２Ｈ）、２.２３（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋）。

【0214】

実施例１４４
{４-[５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-クロロ-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステルとするインドールのアルキル化
この操作は方法３に記載の３-メチルインドール酢酸エチルエステルを合成するのに記載した方法と同様にして行った。
融点：９０-９４℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４５（ｄ,４Ｈ,Ｊ＝７.８Ｈz）、７.４１−７.２６（ｍ,９Ｈ）、７.１４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz）、７.０４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz ）、６.９１（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz,Ｊ＝２.５Ｈz）、６.８０-６.７４（ｍ,４Ｈ）、５.２４（ｓ,２Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、５.１４（ｓ,２Ｈ）、４.６６（ｓ,２Ｈ）、４.１２（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz）、１.１６（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ６３１(Ｍ＋）。

【0215】

実施例１４５
２-{４-[５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-クロロ-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-エタノールとする実施例１４４の化合物の還元
この反応は、方法４に記載の３-メチルインドールの合成について記載する方法と同様にして行った。化合物は精製または特徴化されておらず、次の工程に得られたまま使用した。

【0216】

実施例１４６
ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-１-[４-(２-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-３-クロロ-１Ｈ-インドールとする実施例１４５の化合物の臭素化
この反応は、方法５に記載の３-メチルインドールの合成について記載する方法と同様にして行った。融点：１５５-１５８℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４５（ｄ,４Ｈ,Ｊ＝７.８Ｈz）、７.４１−７.２５（ｍ,９Ｈ）、７.１４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz）、７.０４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.９１（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz,Ｊ＝２.５Ｈz）、６.７４（ｓ,４Ｈ）、５.２４（ｓ,２Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、５.１４（ｓ,２Ｈ）、４.２０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz）、３.７４（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ６５１（Ｍ＋）。

【0217】

実施例１４７
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-クロロ-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドールとする、実施例１４６の化合物のピペリジンとの置換
この反応は、ブロミドに変えてピペリジンを用い、方法６に記載の３-メチルインドールの合成について記載する方法と同様にして行った。
融点：９６-９８℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４５（ｄ,４Ｈ,Ｊ＝７.８Ｈz）、７.４０−７.３０（ｍ,９Ｈ）、７.１４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz）、７.０４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.９１（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz,Ｊ＝２.５Ｈz）、６.７４（ｓ,４Ｈ）、５.２４（ｓ,２Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、５.１４（ｓ,２Ｈ）、３.９３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz）、２.５６（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz）、２.４１-２.３２（ｍ,４Ｈ）、１.４８-１.３９（ｍ,４Ｈ）、１.３８-１.３１（ｍ,２Ｈ）。

【0218】

実施例１４８
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-クロロ-１-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール
この反応は、用いる置換アミンがヘキサメチレンアミンである以外、上記と同様にして行った。
融点：９４-９７℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４５（ｄ,４Ｈ,Ｊ＝７.８Ｈz）、７.４２−７.３０（ｍ,９Ｈ）、７.１４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.７Ｈz）、７.０４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz ）、６.９１（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz,Ｊ＝２.５Ｈz）、６.７４（ｓ,４Ｈ）、５.２４（ｓ,２Ｈ）、５.１５（ｓ,２Ｈ）、５.１４（ｓ,２Ｈ）、３.９３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz）、２.７５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz）、２.６３-２.５９（ｍ,４Ｈ）、１.５８-１.４４（ｍ,８Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ６７１（Ｍ＋）。

【0219】

実施例１４９
５-ベンジルオキシ-２-(２-メチル-４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-クロロ-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール
この化合物を製造する反応は、実施例１４７の化合物を製造するのに使用した方法と類似している。
油状物；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.５０−７.２９（ｍ,１１Ｈ）、７.１７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz）、７.０５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、７.０２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.９３−６.８５（ｍ,２Ｈ）、６.７５−６.６５（ｍ,４Ｈ）、５.１４（ｓ,２Ｈ）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、５.０７（ｍ,２Ｈ）、３.９２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、２.５５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、２.４２−２.２９（ｍ,４Ｈ）、１.９４（ｓ,３Ｈ）、１.４４−１.４０（ｍ,４Ｈ）、１.３８−１.３４（ｍ,２Ｈ）。

【0220】

実施例１３３
３-クロロ-２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-１-[４-(２-ピロリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オール（ＨＣl）
実施例１３４の化合物について記載されるように合成した。.
融点：２３３-２３５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.５０（ｓ,１Ｈ）、９.８８（ｓ,１Ｈ）、９.０１（ｓ,１Ｈ）、７.３０−７.２０（ｍ,３Ｈ）、６.９０−６.８０（ｍ,７Ｈ）、６.６８（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４,Ｈz,８.８Ｈz）、５.２０（ｓ,２Ｈ）、４.２２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz）、３.４７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz）、３.１０（ｂｍ,４Ｈ）、１.９０（ｓ,４Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３４００、１６２５,１４７５,８２５ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４６２（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₇Ｈ₂₇ＣlＮ₂Ｏ₃＋１ＨＣl＋０.７５Ｈ₂Ｏとして計算。

【0221】

実施例１３４
３-クロロ-２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オール（ＨＣl）とするベンジルエーテルの除去
方法７に記載する３−メチルについての記載する方法と同様にしてベンジルエーテルを除去した。ついで、この化合物を方法８に上記するように塩酸塩に変えた。融点：２０７-２０９℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.１０（ｂｓ,１Ｈ）、９.８６（ｓ,１Ｈ）、９.０７（ｓ,１Ｈ）、７.２６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.２２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.８７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.８１−６.７８（ｍ,５Ｈ）、６.６５（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ｊ＝２.２Ｈz）、５.２０（ｓ,２Ｈ）、４.２７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz）、３.４４−３.３７（ｍ,４Ｈ）、３.００−２.８５（ｍ,２Ｈ）、１.８１-１.６０（ｍ,５Ｈ）、１.４１−１.２６（ｍ,１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３３５０、１４７０ ,１２５０ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４７６（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₈Ｈ₂₉ＣlＮ₂Ｏ₃＋ＨＣl＋１.５Ｈ₂Ｏとして計算。

【0222】

実施例１３５
３-クロロ-２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-１-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オール（ＨＣl）
実施例１３４に記載されるように合成した。
融点：１９６-１９８℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.１０（ｂｒｓ,１Ｈ）、９.８６（ｓ,１Ｈ）、９.０７（ｓ,１Ｈ）、７.２６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.２２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz）、６.８７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.８４−６.７８（ｍ,５Ｈ ）、６.６５（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,Ｊ＝２.２Ｈz）、５.２０（ｓ,２Ｈ）、４.２７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz）、３.４５-３.３０（ｍ,４Ｈ）、３.２１-３.１０（ｍ,２Ｈ）、１.８２-１.７６（ｍ,４Ｈ）、１.６５−１.４６（ｍ,４Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋）；
元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₉Ｈ₃₁ＣlＮ₂Ｏ₃＋１ＨＣl＋０.３７Ｈ₂Ｏとして計算；ＩＲ（ＫＢr）３４００、３２００、１４５０、１１２５。

【0223】

実施例１３６
３-クロロ-２-(４-ヒドロキシ-２-メチル-フェニル)-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オール
化合物を塩に変換しないことを除き、実施例１３４と同様に合成した。
泡沫体；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９.６４（ｓ,１Ｈ）、９.０１（ｓ,１Ｈ）、７.２５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.０３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈz）、６.７９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.７８−６.６５（ｍ,７Ｈ）、５.０６−４.９２（ｍ,２Ｈ）、３.９４（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、２.６２−２.５７（ｍ,２Ｈ）、２.４２−２.３２（ｍ,４Ｈ）、１.９０（ｓ,３Ｈ）、１.４８-１.４０（ｍ,４Ｈ）、１.４０−１.３２（ｍ,２Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４９０（Ｍ＋）；ＩＲ（ＫＢr）３４３０、２９００ ,１４５０ｃｍ^-1；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₉Ｈ₃₁ＣlＮ₂Ｏ₃＋１.０Ｈ₂Ｏとして計算。

【0224】

３-エチルインドール類似体、実施例１３７の合成
この化合物は、方法１および２−８に従い、上記した３−メチルインドールについて記載されている例示と酷似するように合成した。違いは用いる出発物質が４'‐(ベンジルオキシ)-プロピオフェノンではなく、４’-(ベンジルオキシ)-ブチロフェノンＣＡＳ番号［２６９４５-７１-１］であるにすぎない。中間体についてのデータは以下のとおりである。

【0225】

実施例１５０
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-エチル-１Ｈ-インドール
融点：１０１−１０８℃；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋）。

【0226】

実施例１５１
{４-[５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-エチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
融点：７２−７５℃；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ６２５（Ｍ＋）。

【0227】

実施例１５２
２-{４-[５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-エチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
融点：１０５−１１３℃；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５８３（Ｍ＋）。

【0228】

実施例１５３
ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-１-[４-(２-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-３-エチル-１Ｈ-インドール
融点：１４０℃（分解）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ６４７、６４５（Ｍ＋、Ｂrの存在）。

【0229】

実施例１５４
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-エチル-１-[４-(２-ピペリジン−１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール
融点：９２−９６℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４７（ｄ,４Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz）、７.４２−７.３９（ｍ,４Ｈ）、７.３６−７.３０（ｍ,２Ｈ）、７.２７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.１８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、７.１０（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.７９（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,２.２Ｈz）、６.７３（ｓ,４Ｈ）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,４Ｈ）、３.９３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、２.６２−２.５３（ｍ,４Ｈ）、２.４０−２.３３（ｍ,４Ｈ）、１.４９−１.４２（ｍ,４Ｈ）、１.３７−１.３０（ｍ,２Ｈ）、１.１０（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ６５０（Ｍ＋Ｈ＋）。

【0230】

実施例１３７
２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-エチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オール（ＨＣl）
融点：１６０−１６４℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９.７８（ｂｒｓ,１Ｈ）、９.６９（ｓ,１Ｈ）、８.６９（ｓ,１Ｈ）、７.１４（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.０５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.８７−６.７８（ｍ,７Ｈ）、６.５６（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz,２.４Ｈz）、５.０８（ｓ,２Ｈ）、４.２５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.４Ｈz）、３.４５−３.３８（ｍ,５Ｈ）、３.００−２.８６（ｍ,２Ｈ）、２.５７−２.５０（ｍ,２Ｈ）、１.８３−１.５９（ｍ,５Ｈ）、１.４１−１.２８（ｍ,１Ｈ）、１.１０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz）；ＩＲ（ＫＢr）３４００ ｂｒ,３２００ ｂｒ,２９２０、１６１０ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４７０（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₃＋ＨＣl＋１.５Ｈ₂Ｏとして計算。

【0231】

スキーム１５
３-シアノインドール類似体の合成

【化23】

【0232】

実施例１５５
５-ベンジルオキシ-３-シアノ-２-（４-ベンジルオキシ-フェニル)-１Ｈ-インドール
反応フラスコ中に、５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-１Ｈ-インドール（実施例１４１、５.９０ｇ、１４.６ミリモル）をＣＨ₂Ｃl₂（９０ｍＬ）と一緒に混合し、０℃に冷却した（出発物質はＣＨ₂Ｃl₂に完全には溶けなかった）。激しく攪拌しながら、クロロスルホニルイソシアネート（２.２６ｇ、１６.０ミリモル）のＣＨ₂Ｃl₂（２５ｍＬ）中溶液を４５分間にわたって滴下した。反応を０℃で２時間行い、その間にＴＬＣで不溶性Ｎ−クロロスルホニルアミド中間体の形成が検出された。この期間の経過後、ＣＨ₂Ｃl₂（２５ｍＬ）中のＥt３Ｎ（１.４７ｇ、１４.６ｍＬ）を０℃で４５分間にわたって滴下した。Ｅt₃Ｎの添加が終わりに近づくにつれて、不溶性残渣は反応溶媒に溶けるようになった。反応を０℃でさらに１時間行った。反応の進行は、反応時間の経過と共に、生成物である不溶性固体の形成により観察された。溶媒を蒸発させ、メタノールでトリチュレートすることで固体残渣を精製した（４.０ｇ、６３.８％）。融点：２３８−２４２℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１２.３１（ｓ,１Ｈ）、７.８８（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.４８（ｄ,４Ｈ,Ｊ＝７.２５Ｈz）、７.５５−７.３０（ｍ,７Ｈ）、７.２３（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.９７（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz,８.８Ｈz）、５.２０（ｓ,２Ｈ）、５.１７（ｓ,２Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋）。

【0233】

実施例１５６
４-(２-クロロエトキシ)ベンジルブロミド
０℃のジオキサン（１００ｍＬ）中の４-(２-クロロエトキシ)ベンジルアルコールＣＡＳ番号［１１１７２８-８７-１］（６.４ｇ、３４.３１ミリモル）に、臭化チオニル（７.１３ｇ、３４.３１ミリモル）をゆっくりと添加した。反応が５分後に０℃で生じた。反応混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ₂Ｏ（１ｘ３０ｍＬ）、ついでＮaＨＣＯ₃（２ｘ２５ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液をＭgＳＯ₄で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％ ＥtＯＡc／ヘキサン）に付して精製し、所望の生成物（５.０ｇ、５８％）を得た。融点：６４-６６℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.３７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.９３（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、４.６８（ｓ,２Ｈ）、４.２４（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.０５Ｈz）、３.９３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.２７Ｈz）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ２４８（Ｍ＋）。

【0234】

実施例１５７
ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-１-[４-(２-クロロ-エトキシ)-ベンジル]-３-シアノ-１Ｈ-インドール
反応フラスコ中の３-シアノインドールである出発物質、実施例１５５（２.８６ｇ、６.６４ミリモル）を、０℃でＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かし、ＮaＨ（１９１.２ｍｇ、８ミリモル）をゆっくりと添加した。反応物を０℃で２０分間攪拌した。０℃のＤＭＦ（１５ｍＬ）中に４-(２-クロロエトキシ)ベンジルブロミド（実施例１５６、１.８１ｇ、７.２８ミリモル）を含有する分離反応フラスコに、上記製造の溶解したインドールアニオン溶液をシリンジでゆっくりと添加した。反応物を０℃で２０分間攪拌し、室温で１時間反応を促進させた。反応物を２ないし３滴のＨ₂Ｏでクエンチした。反応混合物をＥtＯＡc（２ｘ１００ｍＬ）とＨ₂０（８０ｍＬ）の間に分配させた。有機抽出液をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させて濃縮した。粗生成物をエーテルでトリチュレートすることで精製し、白色固体として生成物を得た（２.８０ｇ、７０.４％）。融点：１６０-１６２℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.５３−７.２８（ｍ,１３Ｈ）、７.２３（ｍ,３Ｈ）、６.９７（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,９.０Ｈz）、６.８６−６.７８（ｍ,４Ｈ）、５.３７（ｓ,２Ｈ）、５.１８（ｓ,４Ｈ）、４.１５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz）、３.８７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５９８（Ｍ＋）。

【0235】

実施例１５８および１５９
クロロ基のピペリジンおよびヘキサメチレンアミンとの置換を、出発物質として上記した実施例１５７の化合物を用い、方法６に記載の操作と同様にして行った。

【0236】

実施例１５８
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-シアノ-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール
融点：１４８−１５０℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.５４−７.３０（ｍ,１３Ｈ）、７.２５−７.１８（ｍ,３Ｈ）、６.９８（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,９.０Ｈz）、６.８４−６.７４（ｍ,４Ｈ）、５.３５（ｓ,２Ｈ）、５.１７（ｓ,４Ｈ）、３.９４（ｔ,２Ｈ,５.９Ｈz）、２.５５（ｔ,２Ｈ,５.７Ｈz）、２.３５（ｂｓ,４Ｈ）、１.５０−１.４０（ｍ,４Ｈ）、１.３８−１.２５（ｍ,２Ｈ）；ＩＲ３４００、２９１０、２２５０、１２５０ｃｍ^-1；ＭＳ ＦＡＢ ６４８ [Ｍ＋Ｈ]＋。

【0237】

実施例１５９
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-シアノ-１-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）８.６０（ｂｒｓ,１Ｈ）、７.６０−７.２８（ｍ,１２Ｈ）、７.２５−７.１６（ｍ,３Ｈ）、６.９７（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,９.０Ｈz）、６.８８−６.７５（ｍ,４Ｈ）、５.３５（ｓ,２Ｈ）、５.１７（ｓ,４Ｈ）、３.９２（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.２Ｈz）、３.０８-３.００（ｍ,２Ｈ）、２.７７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、２.６３（ｔ,４Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz）、１.７８−１.６８（ｍ,２Ｈ）、１.６０−１.４０（ｍ,４Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ６６１（Ｍ＋）。

【0238】

実施例１３８および１３９
方法７に記載するように、１,４-シクロヘキサジエンおよび１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水素移動させることでベンジルエーテルを除去した。化合物を方法８に記載されるようにその各々の塩酸塩に変えた。

【0239】

実施例１３８
５-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-３-カルボニトリル（ＨＣl）
融点：１７３−１７５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.４０（ｓ,１Ｈ）、１０.１２（ｓ,１Ｈ）、９.４０（ｓ,１Ｈ）、７.３８（ｍ,２Ｈ）、７.３０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.０２−６.９０（ｍ,３Ｈ）、６.８８（ｓ,４Ｈ）、６.７５（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,９Ｈz）、５.３３（ｓ,２Ｈ）、４.３０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz）、３.５１−３.３８（ｍ,４Ｈ）、２.９２（ｍ,２Ｈ）、１.８５−１.７３（ｍ,４Ｈ）、１.６８−１.５９（ｍ,１Ｈ）、１.２６−１.２１（ｍ,１Ｈ）；ＩＲ３４００、２２００、１２５０ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃＋１.０ＨＣl＋１.０Ｈ₂Ｏとして計算。

【0240】

実施例１３９
１-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-５-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-１Ｈ-インドール-３-カルボニトリル（ＨＣl）
融点：１６０−１６３℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.２２（ｓ,１Ｈ）、１０.０８（ｓ,１Ｈ）、９.３５（ｓ,１Ｈ）、７.４０−７.３７（ｍ,２Ｈ）、７.３０（ｄ,１Ｈ,８.８Ｈz）、７.０−６.９０（ｍ,３Ｈ）、６.８７（ｓ,４Ｈ）、６.７４（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４１Ｈz,９Ｈz）、５.３３（ｓ,２Ｈ）、４.２７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz）、３.５０−３.３０（ｍ,４Ｈ）、３.２０（ｍ,２Ｈ）、１.８５−１.７０（ｍ,４Ｈ）、１.６５−１.５０（ｍ,４Ｈ）；ＩＲ３３００、２２００、１２５０ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４８１（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃＋１ＨＣl＋１Ｈ₂Ｏとして計算。

【0241】

インドール実施例９７および９８のエステル

【化24】

【0242】

【表16】

【0243】

方法９
実施例１６２
２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１-[４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール-５-オールのジピバリン酸エステル
この合成には、実施例９７の遊離塩基を出発物質として使用した。２０ｍＬのＣＨ₂Ｃl₂中の実施例９７の化合物（１.０ｇ、２.５ミリモル）をジイソプロピルエチルアミン（０.７ｇ、６.３ミリモル）およびＤＭＡＰと反応させた。反応物を０℃に冷却し、塩化ピバロイル（０.７ｍＬ、５.６ミリモル）と反応させ、室温とし、一夜攪拌した。反応物をＣＨ₂Ｃl₂で希釈し、水およびブラインで洗浄することで後処理した。ＭgＳＯ₄で乾燥させた後、溶液を濃縮し、シリカゲル（ＭeＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂,１:１９）上のクロマトグラフィーに付し、所望の物質を橙色泡沫体（１.０８ｇ）として得た。ついで、この物質を１５ｍＬの酢酸エチルに溶かし、２.５ｍＬの１Ｍ ＨＣl／Ｅt₂Ｏ溶液で処理した。溶液が混濁するまでヘキサンを加えた。生成物が塩酸塩として沈積した。この物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、純粋な実施例１６２の化合物（０.４２ｇ）を得た。融点：１８２−１８５℃；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₉Ｈ₄₈Ｎ₂Ｏ₅＋ＨＣl＋０.２５Ｈ₂Ｏとして計算。

【0244】

実施例１６０
１-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール-５-オール（ＨＣl）のジプロピオン酸エステル
用いる出発物質が実施例９８の化合物であり、用いるアシル化剤が塩化プロピオニルであることを除き、実施例１６２と同様にして化合物を調製した。融点：１７０.５−１７２℃；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₆Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₅＋ＨＣl＋０.７５Ｈ₂Ｏとして計算；ＭＳ ＦＡＢ ６０５（Ｍ＋Ｎa)＋。

【0245】

実施例１６１
１-[４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール-５-オール（ＨＣl）のピバリン酸エステル
用いる出発物質が実施例９８の化合物であることを除き、実施例１６２と同様にして化合物を調製した。融点：１４３−１５１℃；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₄₀Ｈ₅₀Ｎ₂Ｏ₅＋ＨＣl＋０.７５Ｈ₂Ｏとして計算。

【0246】

実施例１６６の実験例

【化25】

【0247】

スキーム１６
実施例１６６の合成

【化26】

【0248】

実施例１６６
２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１-{４-[３-(ピペリジン-１-イル)-プロポキシ]-ベンジル}-１Ｈ-インドール-５-オール
スキーム１６および以下に記載の工程に従って、標記化合物を調製した。

【0249】

方法１１
実施例１６３ａ
４-(３-クロロプロポキシ)-ベンジルアルコール
４-ヒドロキシベンジルアルコールＣＡＳ番号［６２３-０５-２］（１０ｇ、８０.５ミリモル）のエタノール（７０ｍＬ）中溶液を１,３-ブロモクロロプロパン（１６.０ｇ、１００ミリモル）および水酸化カリウム（５.０ｇ、８９ミリモル）と反応させ、２時間還流した。溶液を冷却し、濾過し、ついで濾液を濃縮した。濃縮物をエーテルに溶かし、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この物質を酢酸エチル／ヘキサン（３:７）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として生成物（１１.６ｇ）を得た。融点：６５℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.２１（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.８８（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、５.０３（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz）、４.４０（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈz）、４.０５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.１Ｈz）、３.７７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ２００。

【0250】

方法１２
実施例１６３ｂ
４-(３-クロロプロポキシ)-ベンジルブロミド
４-(３-クロロプロポキシ)-ベンジルアルコール（実施例１６２、１０.６ｇ、５２.８ミリモル）をジオキサン（０.１２５Ｌ）に含む溶液を０℃に冷却し、臭化チオニル（１２.０ｇ、５８.０ミリモル）を滴下して処理した。１０分後に反応が完了した。ジオキサンをエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ついでＭgＳＯ₄で乾燥させた。その物質を濃縮して油状物（１５ｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.３６（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.９２（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、４.６８（ｓ,２Ｈ）、４.０８（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.９Ｈz）、３.７７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz）；ＭＳ（ＦＡＢ）２６６（Ｍ＋Ｈ＋）。

【0251】

方法１３
実施例１６４
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-１-[４-(３-クロロ-プロポキシ)-ベンジル]-３-メチル-１Ｈ-インドール
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-１Ｈ-インドール（実施例７、６.５ｇ、１５.５ミリモル）をＤＭＦ（６０ｍＬ）中に含む溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（０.６８ｇ、１７.０ミリモル）を添加して処理し、２０分間反応させた。ついで、４-(３-クロロプロポキシ)-ベンジルブロミド（実施例１６３）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液をゆっくりと加えた。反応物を室温とし、２時間攪拌した。反応物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチルを水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮した。濃縮物をメタノールで処理し、所望の生成物（５ｇ）が融点１３０−１３２℃の白色固体として沈殿した。

【0252】

方法１４
実施例１６５
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-１-[４-(３-ピペリジン-１-イル-プロポキシ)-ベンジル]-３-メチル-１Ｈ-インドール
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-１-[４-(３-クロロ-プロポキシ)-ベンジル]-３-メチル-１Ｈ-インドール（実施例１６４、３ｇ、５.１ミリモル）、ヨウ化カリウム（２.５ｇ、１５.３ミリモル）およびピペリジン（３.０ｍＬ、３０.６ミリモル）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、１００℃で１８時間加熱した。反応物を水中に注いで後処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を油状物にまで濃縮し、メタノールを加えることで生成物を沈殿させた。生成物を白色固体として得た。融点：１０４-１０６℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４７（ｄ,４Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz）、７.３８（ｑ,４Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈz）、７.３６-７.３０（ｍ,１Ｈ）、７.２８（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈz）、７.１９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１２-７.１０（ｍ,４Ｈ）、６.８０（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８,２.０Ｈz）、６.７２（ｓ,４Ｈ）、５.１４（ｓ,２Ｈ）、５.１３（ｓ,２Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、３.８６（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz）、２.３５-２.２０（ｍ,６Ｈ）、２.１４（ｓ,３Ｈ）、１.７８-１.７５（ｍ,２Ｈ）、１.４７-１.４２（ｍ,４Ｈ）、１.４０-１.３１（ｍ,２Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ６５０。

【0253】

方法１５
実施例１６６
２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-３-メチル-１-{４-[３-(ピペリジン-１-イル)-プロポキシ]-ベンジル}-１Ｈ-インドール-５-オール
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-１-[４-(３-ピペリジン-１-イル-プロポキシ)-ベンジル]-３-メチル-１Ｈ-インドール（実施例１６５、２.３５ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）中溶液を１０％パラジウム／炭素（２.３ｇ）に添加した。シクロヘキサジエン（１０ｍＬ）を加え、反応物を室温で１８時間攪拌させた。触媒をセライトを介して濾過し、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（４：１）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、生成物（０.８ｇ）が白色泡沫体として溶出した。融点：１２５-１３０℃；¹Ｈ ＮＭＲ９.６８（ｓ,１Ｈ）、８.７０（ｓ,１Ｈ）、７.１５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.０５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.８５（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.８０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz）、６.７４（ｄ,４Ｈ,Ｊ＝２.６Ｈz）、６.５７（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６,２.２Ｈz）、５.０９（ｓ,２Ｈ）、３.８８（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz）、３.６０-３.１５（ｍ,２Ｈ）、２.６２-２.３８（ｍ,４Ｈ）、２.０９（ｓ,３Ｈ）、１.９２-１.７８（ｍ,２Ｈ）、１.５５-１.４３（ｍ,４Ｈ）、１.４２-１.３０（ｍ,２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３４００（ｂｒ）、２９００、１６２０、１５１５ｃｍ^-1；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ４７０。

【0254】

【表17】

【0255】

スキーム１７
実施例１６７および１６８の合成スキーム

【化27】

【0256】

実施例１６７の合成
２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-１-[３-メトキシ-４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-３-メチル-１Ｈ-インドール-５-オール

【0257】

実施例１６９
（４-ホルミル-２-メトキシ-フェノキシ)-酢酸エチルエステル
バニリン（２０ｇ、０.１３モル）、ブロモ酢酸エチル（２８.４ｇ、０.１７モル）、炭酸カリウム（３２.７ｇ、０.２４モル）およびアセトン（２００ｍＬ）を含有するフラスコを３時間加熱還流した。反応物を室温にした。アセトンを除去し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を濃縮し、固体をヘキサンでトリチュレートし、実施例１６９（２８.４ｇ）を得た。
融点：５６−５９℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）９.８３（ｓ,１Ｈ）、７.５０（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz,８.３Ｈz）、７.４２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈz）、７.０７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz）、４.９１（ｓ,２Ｈ）、４.１６（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz）、３.８４（ｓ,３Ｈ）、１.２０（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈz）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ２３８（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｏ₅として計算。

【0258】

実施例１７０ （４-クロロメチル-２-メトキシ-フェノキシ)-酢酸エチルエステル
実施例１６９（２８.８ｇ、０.１１９モル）の６００ｍＬのＥtＯＨ／ＴＨＦ(１:１）中溶液をホウ水素化ナトリウム（２.２５ｇ、０.０６モル）と０℃で反応させ、４５分間攪拌した。溶媒を蒸発させて、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣl溶液で洗浄した。こうして得られた油状物としての生成物（１４.２ｇ、０.０５９モル）を１４０ｍＬのＴＨＦに溶かし、０℃に冷却した。ついで、この溶液に塩化チオニル（７.３８ｇ、０.０６２モル）を滴下して処理した。１時間後、反応物を４００ｍＬの水中に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。これを濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を白色固体（１０.５ｇ）として得た。融点：６４−６６℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.０６（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz）、６.９１（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz,２.２Ｈz）、６.８３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.１Ｈz）、４.７５（ｓ,２Ｈ）、４.７０（ｓ,２Ｈ）、４.１３（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz）、３,７７（ｓ,３Ｈ）、１.１９（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈz）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ２５８（Ｍ＋）；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₁₂Ｈ₁₅ＣlＯ₄として計算。

【0259】

実施例１７１
{２-メトキシ-４-[５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル
インドール（実施例７）のアルキル化を親電子物質として実施例１７０の化合物を用い方法３に上記したように行った。
融点：１２０−１２３℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４８−７.２０（ｍ,１３Ｈ）、７.１８−７.１０（ｍ,３Ｈ）、６.８０（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz,８.８Ｈz）、６.６４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz）、６.５２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz）、６.２４（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.９Ｈz,８.１Ｈz）、５.１３（ｓ,４Ｈ）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、４.６１（ｓ,２Ｈ）、４.１０（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）、３.５８（ｓ,３Ｈ）、２.１５（ｓ,３Ｈ）、１.１５（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.０Ｈz）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ６４１（Ｍ＋）。

【0260】

実施例１７２
２-{２-メトキシ-４-[５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-インドール-１-イルメチル]-フェノキシ}-エタノール
エステル（実施例１７１）の還元を方法４に上記したように行った。
融点：８６−９０℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４８−７.２０（ｍ,１３Ｈ）、７.１８−７.１０（ｍ,３Ｈ）、６.８０（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz,８.８Ｈz）、６.６４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz）、６.５２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz）、６.２４（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.９Ｈz,８.１Ｈz）、５.１３（ｓ,４Ｈ）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、４.７６（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈz）、３.８３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.１Ｈz）、３.６３（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz）、３.５６（ｓ,３Ｈ）、２.１５（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ ５９９（Ｍ＋）。

【0261】

実施例１７３
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-１-[３-メトキシ-４-(２-ブロモ-エトキシ)-ベンジル]-３-メチル-１Ｈ-インドール
実施例１７２のアルコールのブロミドへの変換は、方法５に記載の方法と同様にして行った。
融点：１５０−１５２℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４８−７.２０（ｍ,１３Ｈ）、７.１８−７.１０（ｍ,３Ｈ）、６.８０（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz,８.８Ｈz）、６.６４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz）、６.５２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz）、６.２４（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.９Ｈz,８.１Ｈz）、５.１３（ｓ,４Ｈ）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、４.１５（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.３Ｈz）、３.７０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz）、３.５８（ｓ,３Ｈ）、２.１５（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ ｅＩ ｍ／ｚ６６１（Ｍ＋）。

【0262】

実施例１７４
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-１-[３-メトキシ-４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール
ブロミドのピペリジンとの置換は、方法６に上記されるように行った。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４８−７.２０（ｍ,１３Ｈ）、７.１８−７.１０（ｍ,３Ｈ）、６.８０（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz,８.８Ｈz）、６.６４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz）、６.５２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz）、６.２４（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.９Ｈz,８.１Ｈz）、５.１３（ｓ,４Ｈ）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、３.９０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz）、３.５５（ｓ,３Ｈ）、２.６２−２.５０（ｂｓ,２Ｈ）、２.４５−２.３０（ｂｓ,４Ｈ）、２.１５（ｓ,３Ｈ）、１.５０−１.４０（ｍ,４Ｈ）、１.４０−１.３５（ｍ,２Ｈ）；ＭＳ ＦＡＢ ｍ／ｚ ６６７（Ｍ＋Ｈ＋）。

【0263】

実施例１７５
５-ベンジルオキシ-２-(４-ベンジルオキシ-フェニル)-３-メチル-１-[２-メトキシ-４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-１Ｈ-インドール
反応は、ピペリジンの代わりのブロミドに変えてヘキサメチレンアミンを用いる以外、実施例１７４の酷似するように行った。
泡沫体；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７.４８−７.２０（ｍ,１３Ｈ）、７.１８−７.１０（ｍ,３Ｈ）、６.８０（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.５Ｈz,８.８Ｈz）、６.６４（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈz）、６.５２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz）、６.２４（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.９Ｈz,８.１Ｈz）、５.１３（ｓ,４Ｈ）、５.１０（ｓ,２Ｈ）、３.９０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.７Ｈz）、３.５５（ｓ,３Ｈ）、２.８５−２.７０（ｂｓ,２Ｈ）、２.７０−２.５５（ｓ,４Ｈ）、２.１０（ｓ,３Ｈ）、１.６０−１.１５（ｍ,８Ｈ）；ＭＳ ＦＡＢ ｍ／ｚ ６８１（Ｍ＋Ｈ＋)。

【0264】

実施例１６７
２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-１-[３-メトキシ-４-(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-３-メチル-１Ｈ-インドール-５-オール
実施例１７３の化合物は、方法７に上記されるように移動水素添加することで水添した。エーテルに溶かし、１.２当量の１Ｎ エーテル／ＨＣl溶液で処理することにより、化合物を塩酸塩として単離した（すなわち、方法８の変法）。
融点：１２３−１２７℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.２０（ｂｓ,１Ｈ）、９.７２（ｓ,１Ｈ）、８.７１（ｓ,１Ｈ）、７.１７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、７.１１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈz）、６.８７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz）、６.７９（ｍ,２Ｈ）、６.５７（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈz,８.８Ｈz）、６.５５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈz）、６.３３（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.７Ｈz,８.１Ｈz）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、４.２３（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈz）、３.６０（ｓ,３Ｈ）、３.４５（ｍ,２Ｈ）、３.３５（ｍ,２Ｈ）、２.９５（ｍ,２Ｈ）、２.１０（ｓ,３Ｈ）、１.７０（ｍ,５Ｈ）、１.３５（ｍ,１Ｈ）；ＩＲ３５００、１５００、１２７５ｃｍ^-1；ＭＳ（＋）ＦＡＢ ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋Ｈ)⁺；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₄＋１ＨＣl＋１.０Ｈ₂Ｏとして計算。

【0265】

実施例１６８
２-(４-ヒドロキシ-フェニル)-１-[３-メトキシ-４-(２-アゼパン-１-イル-エトキシ)-ベンジル]-３-メチル-１Ｈ-インドール-５-オール
実施例１６７に記載の方法と同じ方法にて調製した。
融点：１４２−１４６℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０.３６（ｓ,１Ｈ）、９.７２（ｓ,１Ｈ）、８.７１（ｓ,１Ｈ）、７.１８（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈz）、７.１１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈz ）、６.８７（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈz）、６.８２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈz）、６.７９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz）、６.５７（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈz,８.６Ｈz）、６.５５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.８Ｈz）、６.３３（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.５Ｈz,８.１Ｈz）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、４.２４（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝４.６Ｈz）、３.６０（ｓ,３Ｈ）、３.４０（ｍ,４Ｈ）、３.２０（ｍ,２Ｈ）、２.１０（ｓ,３Ｈ）、１.７５（ｍ,４Ｈ）、１.５５（ｍ,４Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３３００、１５００、１２７０、１２００ｃｍ^-1；ＭＳ（＋）ＦＡＢ ｍ／ｚ ５０１（Ｍ＋Ｈ)+；元素分析：ＣＨＮ；Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₄＋１.０ＨＣl＋０.１２ＣＨ₃ＯＨとして計算。

【0266】

生物学的データ
インビトロのエストロゲン受容体結合アッセイ
受容体の調製
エストロゲン受容体を過剰に発現するＣＨＯ細胞を、１０％デキストランを被覆しチャコールを加え、仔ウシ血清を加えていないＤＭＥＭの１５０ｍｍ²皿にて増殖させた。プレートをＰＢＳで２回、１０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７.４）、１ｍＭ ＥＤＴＡで１回洗浄した。表面を擦り落とすことで細胞を収穫し、ついでその細胞懸濁液を氷上に置いた。手で支える電動式組織粉砕機で、１０秒間２回粉砕して細胞を破壊した。粗調製物を１２０００ｇで２０分間遠心分離に付し、つづいて１０００００ｇで６０分間遠心させ、リボソーム不含サイトゾルを得た。そのサイトゾルを凍結させ、−８０℃で貯蔵した。サイトゾルの蛋白濃度を標準対照蛋白を用いるＢＣＡアッセイを用いて評価した。

【0267】

結合アッセイ条件
投入した［³Ｈ］−１７β−エストラジオール全量と２.０％よりも低く結合する、９６−ウェルプレート（ポリスチレン^*）にて競合アッセイを行い、各データを３回ずつ集めた。１００μｇ／１００μＬの受容体調製物をウェル毎にアリコートした。５０μＬ容量の飽和量の２.５ｎＭ［³Ｈ］１７β−エストラジオール＋競合物質（または緩衝物質）を予備競合にて加え、１００倍および５００倍の競合物質を評価する場合には、わずか０.８ｎＭの［³Ｈ］１７β−エストラジオールを用いた。プレートを室温で２.５時間インキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、１５０μＬの氷冷デキストラン被覆チャコール（０.０５％６９Ｋデキストランで被覆した５％活性化チャコール）を各ウェルに加え、プレートを直ちに９９ｇで５分間４℃で遠心分離に付した。２００μＬの上清溶液を取り、シンチレーション計数に付した。いずれが最初に起こるとしても、２％または１０分まで試料を計数した。ポリスチレンは少量の［³Ｈ］１７β−エストラジオールを吸収するため、放射活性およびサイトゾルを含有するが、チャコールで処理されなかったウェルを含めて、利用可能な同位体の量を定量した。また、放射活性を含有するが、サイトゾルを含有しないウェルをチャコールで処理し、［³Ｈ］１７β−エストラジオールの除去できないＤＰＭを評価した。コーニング（Corning）No.２５８８０−９６の９６−ウェルプレートを用いた。というのも、それらプレートが最小量のエストラジオールと結合することが判明したからである。

【0268】

結果分析
クエンチした一連の標体を用いるベックマンＬＳ７５００シンチレーションカウンターにより、放射活性のカウント毎分（ＣＰＭ）を自動的に崩壊した放射活性毎分（ＤＰＭ）に変換し、各試料についてＨ＃を得た。１００倍または５００倍の競合物質の存在下にあるエストラジオール結合の％を計算するのに、次式を用いた：
（（ＤＰＭ試料−チャコールで除去されなかったＤＰＭ）／（ＤＰＭエストラジオール−チャコールで除去されなかったＤＰＭ））ｘ１００＝エストラジオールの結合した％
ＩＣ₅₀曲線を作成するのに、化合物に対する％結合をプロットする。５００倍の競合物質濃度で＞３０％の競合を示す化合物に関するＩＣ₅₀を得る。これらの方法の記載については、Hulme,E.C.編、１９９２、Receptor−Ligand Interactions：A Practical Approach．IRL Press、New York を参照のこと（特に、第８章を参照のこと）。

【0269】

【表18】

【表19】

【表20】

【表21】

【0270】

【表22】

【0271】

【表23】

【0272】

【表24】

【0273】

【表25】

【0274】

方法１７
イシカワ（Ishikawa）細胞アルカリ性ホスファターゼ検定
細胞の維持および処理
イシカワ細胞をフェノールレッド＋１０％仔ウシ血清を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２（５０％：５０％）中に維持し、その培地に２ｍＭ Glutamax、１％ Pen／Strapおよび１ｍＭ ピルビン酸ナトリウムを補足した。各実験を開始する（細胞を処理する）５日前に、その培地を１０％デキストランを被覆したチャコールを加え、血清を加えていない、フェノールレッド不含ＤＭＥＭ／Ｆ１２に変えた。処理を行う前日に、０.５％トリプシン／ＥＤＴＡを用いて細胞を収穫し、それを５ｘ１０⁴細胞／ウェルの密度で９６−ウェル組織培養プレートに置いた。１０^-6Ｍ（化合物）＋１０^-9Ｍ １７β−エストラジオールの他に、試験化合物を１０^-6、１０^-7および１０^-8Ｍで加え、化合物の抗エストロゲンとして機能する能力を評価した。細胞を検定する前に４８時間処理した。各９６−ウェルプレートは対照となる１７β−エストラジオールを含有した。各用量に関する試料母体は８個づつであった。

【0275】

アルカリ性ホスファターゼ検定：
４８時間の処理の終わりに、培地を吸引し、細胞をリン酸緩衝セライン（ＰＢＳ）で洗浄した。５０μＬの溶菌緩衝液（０.１Ｍトリス塩酸（ｐＨ９.８）、０.２％トリトンＸ−１００）を各ウェルに加える。プレートを−８０℃に少なくとも１５分間設置する。３７℃でプレートを解凍し、つづいて１５０μＬの４ｍＭｐ−ニトロフェニルホスフェート（ｐＮＰＰ）含有の０.１Ｍトリス塩酸（ｐＨ９.８）を各ウェルに加えた（最終濃度、３ｍＭ ｐＮＰＰ）。
キネティック・カルク・アプリケーション・プログラム（Bio-Tek Instruments,Inc.、Winooski、VT）を用いて吸光度および勾配計算を行った。結果を反応速度曲線（３０分間の吸光度の読みに対する５分毎の光学濃度の読み）の直線部分を平均した酵素反応の速度（勾配）の平均値±S.D.として表す。化合物についての結果を１ｎＭ １７β−エストラジオールに関連する応答割合として要約する。
種々の化合物をアルキル性ホスフェート法によりエストロゲン活性について検定し、対応するＥＤ５０値（９５％Ｃ．Ｉ．）を計算した。以下に列挙した４種の物質を対照標体として用いた：
１７β−エストラジオール ０.０３ｎＭ
１７α−エストラジオール １.４２ｎＭ
エストリオール ０.１３ｎＭ
エストロン ０.３６ｎＭ

【0276】

これらの方法は、Holinka,C.F.、Hata,H.、Kuramoto,H.およびGurpide,E.（１９８６）が、Effects of steroid hormones and antisteroids on alkaline phosphatase activity in human endometrial cancer cells（Ishikawa Line）、Cancer Research,４６：２７７１-２７７４に、Littlefield,B.A.、Gurpide,E.、Markiewicz,L.、McKinley,B.およびＨochberg,Ｒ.B.が、（１９９０）A simple and sensitive microtiter plate estrogen bioassay based on stimulation alkaline phosphatase in Ishikawa cells；Estrogen action of D５ adrenal steroids. Endocrinology,６:２７５７-２７６２に記載している。

【0277】

イシカワアルカリ性ホスファターゼ検定
化合物 ％活性化
１７β−エストラジオール １００％活性
タモキシフェン ０％活性（１ｎＭ１７β−エストラジオール
と一緒で４５％）
ラロキシフェン ５％活性（１ｎＭ１７β−エストラジオール
と一緒で５％）
実施例９８ １％活性（１ｎＭ１７β−エストラジオール
と一緒で１％）

【0278】

方法１８
２Ｘ ＶＩＴ ＥＲＥ感染アッセイ
細胞の維持および処置
ヒトエストロゲン受容体と安定してトランスフェクトさせたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を、ＤＭＥＭ＋１０％仔ウシ血清（ＦＢＳ）中に維持した。処理する４８時間前に、成長培地を１０％デキストランで被覆したチャコールを加え、ＦＢＳを加えていない、フェノールレッドを欠くＤＭＥＭ（処理培地）と置換した。細胞を１ウェルに付き２００μＬの培地を含有する９６−ウェルプレートに５０００細胞／ウェルの密度でプレートした。

【0279】

リン酸カルシウムトランスフェクション
レポーターＤＮＡ（ルシフェラーゼ遺伝子を作動させる最小チミジンキナーゼプロモーターの前にビテロゲニンＥＲＥの２つの縦列コピーを含有するプロメガプラスミドｐＧＬ２）をＢ−ガラクトシダーゼ発現プラスミドｐＣＨ１１０（Pharmacia）およびキャリアーＤＮＡ（ｐＴＺ１８Ｕ）と次の割合で一緒にした：
１０μｇのレポーターＤＮＡ
５μｇのｐＣＨ１１０ＤＮＡ
５μｇのｐＴＺ１８Ｕ
２０μｇのＤＮＡ／トランスフェクション溶液１ｍｌ

【0280】

ＤＮＡ（２０μｇ）を５００μＬの２５０ｍＭ滅菌ＣａＣｌ₂に溶かし、５００μＬの２ｘＨｅＢＳ（０.２８Ｍ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１.５ｍＭ Ｎａ₂ＨＰＯ₄、ｐＨ７.０５）に滴下し、室温で２０分間インキュベートした。２０μＬのこの混合物を各ウェルの細胞に加え、その細胞上に１６時間保持した。このインキュベーションの終わりに、沈殿物を取り出し、細胞を培地で洗浄し、新鮮な処理培地と置き換え、細胞をビヒクル、１ｎＭ １７β−エストラジオール、１μＭの化合物または１μＭの化合物＋１ｎＭ １７β−エストラジオール（エストロゲン拮抗作用の試験）で処理した。各処理条件を８個のウェル（ｎ＝８）について行い、それをルシフェラーゼ検定の前に２４時間インキュベートした。

【0281】

ルシフェラーゼ検定
化合物に曝した２４時間後に、培地を取り除き、各ウェルを１２５μＬのＭｇ⁺⁺およびＣａ⁺⁺を欠くＰＢＳで２回洗浄した。ＰＢＳを除去した後、２５μＬのプロメガ溶菌緩衝液を各ウェルに加え、室温で１５分間、つづいて−８０℃で１５分間および３７℃で１５分間放置した。２０μＬの溶菌液をルシフェラーゼ活性を評価するための不透明な９６ウェルプレートに移し、残りの溶菌液（５μＬ）をＢ−ガラクトシダーゼ活性の評価に使用した（トランスフェクションを正規化する）。ルシフェラーゼ基質（Promega）を１００μＬのアリコートにて各ウェルにルミノメーターにより自動的に添加し、形成された光（相対的光単位）を添加の１０秒後に読んだ。

【0282】

感染ルシフェラーゼ検定（標準）
化合物 ％活性化
１７β−エストラジオール １００％活性
エストリオール ３８％活性
タモキシフェン ０％活性（１ｎＭ １７β−エス
トラジオールと一緒で１０％）
ラロキシフェン（Raloxifenen） ０％活性（１ｎＭ １７β−エス
トラジオールと一緒で０％）

【0283】

Ｂ−ガラクトシダーゼ検定
残りの５μLの溶菌液に、４５μLのＰＢＳを加えた。ついで、５０μＬのプロメガＢ−ガラクトシダーゼ２ｘ検定緩衝液を加え、十分に混合し、３７℃で１時間インキュベートした。標準曲線を含有するプレート（０.１ないし１.５ミリ単位、３重複）を各実験にセットアップした。分子装置である分光光度計プレート読取機上、４１０ｎｍでプレートを分析した。未知物質の光学濃度を標準曲線からの数理的外挿操作により活性のミリ単位に変えた。

【0284】

結果分析
ルシフェラーゼのデータを１０秒間の測定の間に蓄積された相対的光単位（ＲＬＵ）として得、自動的にバックグラウンドＲＬＵが差し引かれるＪＭＰ（SAS Inc.）ファイルに移した。Ｂ−ガラクトシダーゼ値は自動的にそのファイルに入り、ＲＬＵをこれらの値で割ってデータを正規化した。平均および標準偏差値を各処理について８個の試験より決定した。化合物の活性を各プレートについて１７β−エストラジオールと比較した。１７β−エストラジオールと比較した活性割合を式：％＝（（エストラジオール−対照）／（化合物の値））ｘ１００を用いて算出した。これらの方法は、Tzukerman,M.T.、Esty,A.、Ｓantiso-Mere,D.、Danielian,P.、Parker,M.G.、Ｓtein,Ｒ.B.、Pike,J.W.およびMcDonnel,D.P.により公表されている（１９９４）。ヒトエストロゲン受容体相互活性化力を細胞とプロモーターの両方の関係により決定し、それには２つの機能的に異なる分子内領域が介在した（Molecular Endocrinology、８：２１−３０を参照のこと）。

【0285】

【表26】

【表27】

【0286】

方法１９
ラットの子宮栄養性／抗子宮栄養性生物検定
化合物のエストロゲンおよび抗エストロゲン特性を、（L.J.BlackおよびＲ.L.Goodeが、Life Sciences、２６、１４５３（１９８０）に記載するように）未成熟ラット子宮栄養性検定（４日）にて測定した。未成熟のスプラーギュ−ドーリー系ラット（雌、１８日齢）を６群にて試験した。動物に、注射用ビヒクルとして５０％ＤＭＳＯ／５０％セイラインと共に、抗エストロゲン性をチェックするのに、１０μｇの化合物、１００μｇの化合物、（１００μｇの化合物＋１μｇの１７β−エストラジオール）を毎日腹腔内注射し、そして１μｇの１７β−エストラジオールを腹腔内注射して処理した。４日目に、ＣＯ₂で窒息させて動物を殺し、その子宮を取り出し、過剰な脂質を取り除き、いずれの流体も除去し、湿った状態の重量を測定した。組織学のために小片の角質を付託し、その残りを全ＲＮＡを単離し、相補的成分３遺伝子発現を評価するのに用いた。

【0287】

【表28】

【0288】

方法２０
６週間の卵巣切除術を施したラットの実験
ｏｖｘまたはシャムｏｖｘの雌のスプラギュー・ドーリー系ＣＤラットを、ラコニック・ファーム（Taconic Farm）より術後１日で入手した（体重２４０−２７５ｇ）。１４／１０（明所／暗所）時間の計画の部屋に、１ケージに３または４匹のラットを収容し、食べ物（Purina５００ラット餌）および水を自由に与えた。すべての実験の処理を動物を入手した後の次の日から開始し、指示に従い、１週間のうち５または７日で６週間投薬した。いずれの処理も受けていない一群の日齢が合致した疑似手術を施したラットを、各実験について、無傷のエストロゲンを十分に有する対照群として供した。すべての処理物は、処理容量が体重１００ｇに付き０.１ｍＬであるような所定の濃度で、生理食塩水中１％ツゥイーン８０中に調製した。１７β−エストラジオールをトウモロコシ油に溶かし（２０μｇ／ｍＬ）に溶かし、皮下的に０.１ｍＬ／ラットにて輸送させた。用量はすべて群平均体重測定に従って３週間の間隔で調整した。

【0289】

処理を開始した５週間後で、実験の終了の１週間前に、各ラットを骨鉱質密度（ＢＭＤ）について評価した。近位脛骨（ＰＴ）および第４腰椎（Ｌ４）のＢＭＤを二元エネルギーＸ−線吸光光度計（Eclipse XR−２６、Norland Corp. Ft. Atkins, WI）をを用いて麻酔ラットにて測定した。各ラットの二元エネルギーＸ−線吸光光度計（ＤＸＡ）測定を以下のように行った：ＤＸＡを測定する１５分前に、ラットに１００ｍｇ／ｋｇのケタミン（Bristol Laboratories、Syracuse、NY）および０.７５ｍｇ／ｋｇのアセプトマジン（Aveco、Ft.Dodge、IA）を腹腔内注射して麻酔処理を行った。ラットをその経路に垂直方向にあるＤＸＡスキャナーの下でアクリル製机に置き、脚を広げ、紙テープでその机上に固定した。１.５ｍｍ ｘ １.５ｍｍのスキャン解像度を有する５０ｍｍ／秒のスキャン速度で予備スキャンを行い、ＰＴおよびＬ４における問題の領域を決定した。小さな対象用のソフトウェアを最終ＢＭＤ測定について０.５ｍｍ ｘ ０.５ｍｍの解像度を有する１０ｍｍ／秒のスキャン速度で用いた。そのソフトウェアはオペレーターがＬ４の全長をカバーするように１.５ｃｍ幅の領域を特定することができる。対象の下にあるＸ−線源により発せられるＸ−線の二元ビーム（４６.８ＫｅＶおよび８０ＫｅＶ）を弱める機能を有するソフトウェア、およびその対象の上の所定の領域に沿って動く検出器により、各部位のＢＭＤをコンピューター処理に付した。ＢＭＤ値（ｇ／ｃｍ²で表す）および個々のスキャンのデータを統計分析のために格納する。ＢＮＤ評価の１週間後に、ラットを二酸化炭素による窒息により殺し、コレステロールを測定するために採血を行った。子宮を摘出し、秤量を行った。全コレステロールを、コレステロール／ＨＰキットを用いる、ベーリンガー−マンハイム・日立９１１臨床分析器を用いて測定する。統計値をDunnet試験で変数を一方向分析を用いて比較した。

【0290】

【表29】

^a 平均値±ＳＥＭ ^*p <０.０５（対応するビヒクル値に対して）
^b 治療５週間後 ^** p <０.０１（対応するビヒクル値に対して）
^c 治療６週間後
^d 毎日の処理 ｘ ７日／週 ｘ ６週間