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▶ エフ ホフマン−ラ ロッシュ アクチェン ゲゼルシャフトの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5872856
(24)【登録日】2016年1月22日
(45)【発行日】2016年3月1日
(54)【発明の名称】液体試料を自動熱処理するための機器および方法
(51)【国際特許分類】
G01N 35/00 20060101AFI20160216BHJP
G01N 35/04 20060101ALI20160216BHJP
G01N 21/64 20060101ALI20160216BHJP
【ＦＩ】
G01N35/00 B
G01N35/04 H
G01N21/64 Z
【請求項の数】14
【外国語出願】
【全頁数】31
(21)【出願番号】特願2011-248919(P2011-248919)
(22)【出願日】2011年11月14日
(65)【公開番号】特開2012-108129(P2012-108129A)
(43)【公開日】2012年6月7日
【審査請求日】2014年7月23日
(31)【優先権主張番号】10191156.8
(32)【優先日】2010年11月15日
(33)【優先権主張国】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】501205108
【氏名又は名称】エフ ホフマン−ラ ロッシュ アクチェン ゲゼルシャフト
(74)【代理人】
【識別番号】110001896
【氏名又は名称】特許業務法人朝日奈特許事務所
(74)【代理人】
【識別番号】100098464
【弁理士】
【氏名又は名称】河村 洌
(74)【代理人】
【識別番号】100149630
【弁理士】
【氏名又は名称】藤森 洋介
(72)【発明者】
【氏名】クラウディオ ケルビーニ
(72)【発明者】
【氏名】ロジャー アイテン
(72)【発明者】
【氏名】エマード ザロフィム
(72)【発明者】
【氏名】カート シルトクネヒト
【審査官】
土岐 和雅
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第２０１０／０７９３３８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特表２００８−５１９２６６（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表平１１−５００２３２（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２０１１／１２４９１８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特開２００８−０５９８６７（ＪＰ，Ａ）
【文献】
米国特許出願公開第２００３／０１７５８１３（ＵＳ，Ａ１）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｇ０１Ｎ２１／００〜２１／６１、３３／４８〜３３／９８、３５／００〜３７／００、Ｃ１２Ｍ１／００〜１／４２、Ｃ１２Ｎ１５／００
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
液体の試料（５）を自動熱処理するための機器（１）であって、
前記試料（５）を収容する複数の容器（４）を装着するための温度制御されたレセプタクル（２８）であって、前記装着された容器（４）と熱伝達を形成するように構成されるレセプタクル（２８）と、
前記試料（５）から放射される放射光（２４）を検出する１または２以上の検出器（１１）を備える検出装置（１０）と、前記放射光（９、２４）を前記検出装置（１０）へ伝達する複数の光ファイバー（１３、１４）を備える結合装置（１２）とを備える検出モジュール（６）であって、前記光ファイバー（１３、１４）は第１の端部および第２の端部（１５、１７）を有し、各光ファイバー（１３、１４）の前記第１の端部（１５）および前記第２の端部（１７）が互いに対して固定されている検出モジュール（６）と、
前記容器（４）が前記レセプタクル（２８）に装着されること、または前記レセプタクル（２８）から離脱されることを可能にし、かつ前記レセプタクル（２８）に装着された１または２以上の前記容器（４）に収容される前記試料（５）からの光（２４）の検出を可能にするために、前記結合装置（１２）と前記レセプタクル（２８）との間の相互距離を変更する方法で、前記結合装置および／または前記レセプタクル（２８）を移動させる移動機構（５２）と
を含み、
個々の前記光ファイバー（１３、１４）の前記第１の端部（１５）と前記第２の端部（１７）との間のマッピングが、データ記憶装置（１１５）に格納される機器（１）。
前記試料（５）を収容する複数の容器（４）を装着するための温度制御されたレセプタクル（２８）であって、前記装着された容器（４）と熱伝達を形成するように構成されるレセプタクル（２８）と、
前記試料（５）から放射される放射光（２４）を検出する１または２以上の検出器（１１）を備える検出装置（１０）と、前記放射光（９、２４）を前記検出装置（１０）へ伝達する複数の光ファイバー（１３、１４）を備える結合装置（１２）とを備える検出モジュール（６）であって、前記光ファイバー（１３、１４）は第１の端部および第２の端部（１５、１７）を有し、各光ファイバー（１３、１４）の前記第１の端部（１５）および前記第２の端部（１７）が互いに対して固定されている検出モジュール（６）と、
前記容器（４）が前記レセプタクル（２８）に装着されること、または前記レセプタクル（２８）から離脱されることを可能にし、かつ前記レセプタクル（２８）に装着された１または２以上の前記容器（４）に収容される前記試料（５）からの光（２４）の検出を可能にするために、前記結合装置（１２）と前記レセプタクル（２８）との間の相互距離を変更する方法で、前記結合装置および／または前記レセプタクル（２８）を移動させる移動機構（５２）と
を含み、
個々の前記光ファイバー（１３、１４）の前記第１の端部（１５）と前記第２の端部（１７）との間のマッピングが、データ記憶装置（１１５）に格納される機器（１）。
【請求項2】
前記移動機構（５２）が、前記レセプタクル（２８）を静止させた状態のまま、前記結合装置（１２）を移動させるように構成される請求項１記載の機器（１）。
【請求項3】
前記移動機構（５２）が、前記検出モジュール（６）を移動させるように構成される請求項２記載の機器（１）。
【請求項4】
前記光ファイバー（１３、１４）が、前記放射光（９、２４）を前記検出装置（１０）に伝達する放射ファイバー（１４）と、励起光（９）を前記試料（５）に伝達する励起ファイバー（１３）とを含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の機器（１）。
【請求項5】
前記励起ファイバーおよび放射ファイバー（１３、１４）の前記第１の端部（１５）が、少なくとも１つのプレート状の固定エレメント（１６）によって固定され、前記励起ファイバーおよび放射ファイバー（１３、１４）の前記第２の端部（１７）が、少なくとも１つの別のプレート状の固定エレメント（１８、１９）によって固定されている請求項４記載の機器（１）。
【請求項6】
前記結合装置（１２）が、前記試料（５）を収容する複数のウェル（４）を有するマルチウェルプレート（３）を覆って配置されるシールカバー（３４）を加熱するためのカバーヒーター（６４）を備える請求項１〜５のいずれか１項に記載の機器（１）。
【請求項7】
前記カバーヒーター（６４）が、前記シールカバー（３４）と物理的に接触するように構成される加熱されたプレート状の加熱部材（６６）を含み、該加熱部材（６６）が、前記光ファイバー（１３、１４）の前記第１の端部（１５）を収容する複数の開口部（７８）を備える請求項６記載の機器（１）。
【請求項8】
前記光ファイバー（１３、１４）が前記加熱部材（６６）から熱的に分離されている請求項７記載の機器（１）。
【請求項9】
前記開口部（７８）が、前記加熱部材（６６）が前記マルチウェルプレート（３）と接触する場合にキャビティーを形成するように構成され、該キャビティーが前記ウェル（４）間を互いに光学的に遮蔽するように適合されている請求項７または８記載の機器（１）。
【請求項10】
前記加熱部材（６６）が、前記ウェル（４）を前記レセプタクル（２８）の凹部（３３）に圧入するために、前記マルチウェルプレート（３）に機械的な力を加えるように構成される請求項７〜９のいずれか１項に記載の機器（１）。
【請求項11】
前記結合装置（１２）が、前記データ記憶装置（１１５）を備える請求項１〜１０のいずれか１項に記載の機器（１）。
【請求項12】
液体の試料（５）を自動熱処理する方法であって、
前記試料（５）を収容する複数の容器（４）を装着する温度制御されたレセプタクル（２８）と光ファイバー（１３、１４）の端部（１５）との間の相互距離を変更する工程を含んでなり、
前記レセプタクル（２８）は前記装着された容器（４）と熱伝達を形成するように構成され、前記光ファイバー（１３、１４）は第１および第２の端部（１５、１７）を有し、光（９、２４）を伝達するために各光ファイバー（１３、１４）の前記第１の端部（１５）および前記第２の端部（１７）が互いに対して固定され、前記相互距離の変更が、前記容器（４）が前記レセプタクル（２８）に装着され、または前記レセプタクルから離脱されることを可能にし、かつ前記レセプタクル（２８）に装着された１または２以上の前記容器（４）に収容される前記試料（５）からの光（２４）の検出を可能にし、前記方法がさらに、
個々の前記光ファイバー（１３、１４）の前記第１の端部（１５）と前記第２の端部（１７）との間のマッピングを決定する工程と、
個々の前記光ファイバー（１３、１４）の前記第１の端部（１５）と前記第２の端部（１７）との間のマッピングを、データ記憶装置（１１５）に格納する工程とを含む、
方法。
前記試料（５）を収容する複数の容器（４）を装着する温度制御されたレセプタクル（２８）と光ファイバー（１３、１４）の端部（１５）との間の相互距離を変更する工程を含んでなり、
前記レセプタクル（２８）は前記装着された容器（４）と熱伝達を形成するように構成され、前記光ファイバー（１３、１４）は第１および第２の端部（１５、１７）を有し、光（９、２４）を伝達するために各光ファイバー（１３、１４）の前記第１の端部（１５）および前記第２の端部（１７）が互いに対して固定され、前記相互距離の変更が、前記容器（４）が前記レセプタクル（２８）に装着され、または前記レセプタクルから離脱されることを可能にし、かつ前記レセプタクル（２８）に装着された１または２以上の前記容器（４）に収容される前記試料（５）からの光（２４）の検出を可能にし、前記方法がさらに、
個々の前記光ファイバー（１３、１４）の前記第１の端部（１５）と前記第２の端部（１７）との間のマッピングを決定する工程と、
個々の前記光ファイバー（１３、１４）の前記第１の端部（１５）と前記第２の端部（１７）との間のマッピングを、データ記憶装置（１１５）に格納する工程とを含む、
方法。
【請求項13】
前記光ファイバー（１３、１４）の前記端部（１５、１７）が、前記レセプタクル（２８）を静止させた状態で該レセプタクル（２８）に対して動かされる請求項１２記載の方法。
【請求項14】
前記光ファイバー（１３、１４）の前記端部（１５、１７）および検出装置（１０）が、前記レセプタクル（２８）を静止させた状態で該レセプタクル（２８）に対して動かされる請求項１２または１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、生化学研究、生化学的なルーチン分析、臨床診断および臨床研究の分野に属し、とりわけ液体試料の自動熱処理、例えば蛍光検出のための機器および方法に関する。
【背景技術】
【0002】
近年、核酸（ＤＮＡ＝デオキシリボ核酸、ＲＮＡ＝リボ核酸）は、上述の技術分野における様々な分析およびアッセイの対象となっている。少量を検出する目的で、周知のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）が、目的の核酸配列が検出可能な量になるまで該核酸配列を複製するために用いられる。ポリメラーゼ連鎖反応を用いる核酸の増幅は、特許文献に広く記載されており、例えば特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４に記載されている。通常、ポリメラーゼ連鎖反応では、特定の試薬および核酸の反応混合物を含有する試料が、一連の増幅工程を繰り返し受ける。一連の工程は、二本鎖核酸を融解させて変性した一本鎖ポリヌクレオチドを得ること、短いプライマーを変性した一本鎖ポリヌクレオチドにアニーリングさせること、およびこれらプライマーを伸長して新たなポリヌクレオチド鎖を変性した鎖に沿って合成し、二本鎖核酸の新たな複製を作り出すことを含む。反応条件は温度に伴って大きく変化するという事実から、試料は、特定の時間間隔の間温度が一定に保たれるような一連の温度逸脱（「熱サイクル」）を受ける。試料の温度は通常、核酸を融解させる際には９０℃まで上昇され、アニーリングおよびポリヌクレオチド鎖に沿うプライマー伸長の際には４０℃〜７０℃の範囲の温度まで下げられる。
【0003】
また、目的の核酸配列（または検体）の有無を検出するためおよび／または試料中に存在していた目的の核酸配列の当初の量を定量化するために、ポリメラーゼ連鎖反応の進行中にＰＣＲ反応生成物を検出すること（リアルタイムＰＣＲ）も知られている。日常のルーチンでは、ＰＣＲを行い、蛍光を用いて得られる反応生成物の検出をするために、市販の機器が用いられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】米国特許第４，６８３，３０３号明細書
【特許文献2】米国特許第４，６８３，１９５号明細書
【特許文献3】米国特許第４，８００，１５９号明細書
【特許文献4】米国特許第４，９６５，１８８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
前記に鑑みて、本発明の目的は、液体試料の正確な熱処理のための自動化された低コストの機器および方法を提供することであって、とりわけ、ＰＣＲ、とりわけリアルタイムＰＣＲによって得られる反応生成物の光学検出を行うことである。本発明のこれらおよびさらなる目的は、独立請求項および以下の記載による機器および方法によって達成される。本発明の好適な実施形態は従属請求項および以下の記載によって示される。
【課題を解決するための手段】
【0006】
第１の態様によれば、液体試料の自動熱処理のための新規な機器が提案される。いくつかの実施形態においては、機器はＰＣＲ、とりわけリアルタイムＰＣＲの実行のために用いられている。とりわけいくつかの実施形態においてこの機器は、ハイブリダイゼーションプローブを伴うＰＣＲ、加水分解プローブを伴うＰＣＲ、インターカレーター色素を伴うＰＣＲ、対応するプローブを伴うリアルタイムＰＣＲ、および対応するＤＮＡの蛍光レポーターおよび融解分析を伴う様々な等温増幅方法に用いられている。代表的な分析は試料中のウイルスやバクテリアなどの病原体の有無の検出であって、任意にはそれら病原体の濃度の検出、遺伝子型決定、発現プロファイルの測定など多数ある。
【0007】
いくつかの実施形態においてこの機器は、液体試料を収容する複数の容器を受け取るための、温度が制御されたレセプタクル（receptacle）を含む。このレセプタクルは、容器中に収容される試料がレセプタクルと熱伝達を形成し、ユーザの特定の要求に応じて加熱または冷却されるように、装着される容器と熱伝達するように構成されている。
【0008】
いくつかの実施形態においてこの機器は、液体試料から放射される光を検出するために１つまたはそれ以上の検出器を備える検出装置を備え付けられた検出モジュールと、放射光を検出装置に伝達するために複数の光ファイバーを備える結合装置とを含み、ここで光ファイバーは第１および第２の端部を有し、いくつかの実施形態では、各光ファイバーの第１の端部および第２の端部は互いに対して固定されている。
【0009】
いくつかの実施形態においてこの検出モジュールはさらに、励起光を発生させる１つまたはそれ以上の光源を備える励起装置を含む。いくつかの実施形態において１つまたはそれ以上の検出器は、励起光に応じて液体試料から放射される光を検出するように構成される。
【0010】
いくつかの実施形態においてこの機器はさらに移動機構を含み、これに限定されるわけではないが、容器、すなわち容器中に収容されている試料をレセプタクルに熱伝達させまたは熱伝達させないように容器をレセプタクルに装着し、またはレセプタクルから離脱させることができるように、また１つまたはそれ以上のレセプタクルに装着される容器に収容されている試料から光を検出できるように、結合装置およびレセプタクル間の距離を変更する結合装置および／またはレセプタクルを移動させるための自動移動機構である。いくつかの実施形態においてこの移動機構は、これらに限定されるわけではないが、案内機構に動作可能に結合される電気モーターまたは油圧または空気圧アクチュエータなどの制御可能なドライブを含み、案内機構はこれに限定されるわけではないが、結合装置およびレセプタクル間の距離を変更するために結合装置および／またはレセプタクルを自動的に移動させるラック・ピニオン機構である。
【0011】
いくつかの実施形態において移動機構は、レセプタクルを静止させた状態のまま結合装置を移動させるように構成される。いくつかの実施形態において移動機構は、検出モジュールを移動させるように構成される。またいくつかの実施形態において移動機構は、検出装置を静止させた状態のまま結合装置を移動させるように構成される。
【0012】
いくつかの実施形態において光ファイバーは、以下「放射ファイバー」と称される、放射光を検出装置に伝達する第１のファイバーと、以下「励起ファイバー」と称される、励起光を試料に伝達する、第１のファイバーとは異なる第２のファイバーとを含む。いくつかの実施形態において、励起ファイバーおよび放射ファイバーの第１の端部は、少なくとも１つのプレート状の固定エレメントによって固定されており、ここで励起ファイバーおよび放射ファイバーの第２の端部は、少なくとも１つの別のプレート状の固定エレメントによって固定されている。とりわけいくつかの実施形態では、励起ファイバーおよび放射ファイバーの第１の端部は１つの第１のプレート状の固定エレメントによって固定されており、励起ファイバーの第２の端部は１つの第２のプレート状の固定エレメントによって固定されており、放射ファイバーの第２の端部は１つの第３のプレート状の固定エレメントによって固定されている。
【0013】
いくつかの実施形態において結合装置は、試料を収容するために複数のウェルを有するマルチウェルプレートを覆って配置されるシールカバーを加熱するカバーヒーターを備え付けられている。いくつかの実施形態においてこのカバーヒーターは、シールカバーと物理接触するよう構成される加熱されたプレート状の加熱部材を含み、この加熱部材は光ファイバーの第１の端部を収容する開口部を複数備え付けられている。いくつかの実施形態において光ファイバーは、この熱部材から熱的に分離されている。いくつかの実施形態において開口部は、熱部材がマルチウェルプレートと接触する場合にキャビティーを形成するように構成され、このキャビティーはウェルを互いに光学的に遮断するように適合されている。いくつかの実施形態において開口部は、熱部材がマルチウェルプレートと接触する場合に閉鎖キャビティーを形成するように構成される。いくつかの実施形態において熱部材は、ウェルをレセプタクルの溝に圧入するために、マルチウェルプレート上に機械的な力を加えるよう構成される。
【0014】
いくつかの実施形態においてこの機器は、試料の熱処理のために機器を制御するように設定される制御装置を含む。いくつかの実施形態において、この制御装置は、プログラム可能な論理制御装置として構成され、これは液体試料の熱的に処理するための動作を行うための命令を備えた、機械で読み取り可能なプログラムを実行する。より詳細に記載すると、いくつかの実施形態において制御装置は、制御を必要とする構成要素に電気的に接続される。いくつかの実施形態において制御装置は、温度が制御されたレセプタクルおよび光ファイバーの第１の端部の間の距離を変更する工程を行うように設定される。いくつかの実施形態において制御装置は、レセプタクルを静止させたまま、レセプタクルに対して光ファイバーを移動させる工程を行うように設定される。いくつかの実施形態において制御装置は、レセプタクルを静止させたまま、レセプタクルに対して光ファイバーおよび検出装置を共通して移動させる工程を行うように設定される。またいくつかの実施形態において制御装置は、試料の蛍光検出を実行するように設計され、この検出は、少なくとも１つの光源、フィルターホイールの位置、１つまたはそれ以上の検出器の操作およびデータ処理の制御を含む。
【0015】
いくつかの実施形態において機器は、各光ファイバーの第２の端部が、１対１の関係で各光ファイバーの第１の端部に割り当てられるように、個々の光ファイバーの第１の端部および第２の端部の間のエンドツーエンド関係（マッピング）を記録する揮発性または不揮発性データ記録装置を含むか、またはアクセスしてもよい。マッピングはとりわけ、容器の光が受け取られる場所であるという点から、第１の端部の位置に関係し、これはすなわち、各光ファイバーが、その下に配置される特定の試料容器から光を受け取るように位置づけられるということである。第２の端部は確率論的横方向位置（stochastic lateral position）を有し、第２の端部からの光は横方向分解検出器によって受け取られる。エンドツーエンドマッピングにより、特定の容器からの光がどの横方向（lateral）位置に受け取られるかが決定する。したがって、測定されるシグナルは、エンドツーエンドマッピングによって特定の試料容器に関連付けられ得る。
【0016】
いくつかの実施形態において結合装置には、エンドツーエンド関係（マッピング）を記録するデータ記録装置が備えられている。いくつかの実施形態において制御装置は、データ記録装置におけるマッピングデータに基づく、それぞれの容器に対する光学センサアレイから測定された蛍光データに関する。データがマッピング工程の直後に記録され得ることから不揮発性データ記録装置が好ましく、また不揮発性データ記録装置は結合装置に固定され得るので、混合および意図されたものではないデータ操作の大部分は防がれ得る。不揮発性データ記録装置の例はコンパクトディスク（ＣＤ）、ＵＳＢスティック、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリである。機器はまた、インターネットを介してエンドツーエンド関係（マッピング）を供給され得る。インターネットへのアクセスは、ＬＡＮまたはＷＬＡＮ、またはＵＭＴＳ接続またはその他の有線または無線接続の技術によって提供され得る。
【0017】
第２の態様によれば、自動熱処理のための新規な方法および例えば、液体試料の蛍光検出が提案される。この方法は例えば、上述した液体試料を熱的に処理する機器において実施され得る。
【0018】
いくつかの実施形態においてこの方法は、試料を収容する複数の容器を装着するための、温度が制御されたレセプタクルと、光ファイバーの端部との間の距離を変更する工程を含む。とりわけレセプタクルは、容器がレセプタクルに装着されると熱伝達を形成するように構成される。また、光ファイバーは第１および第２の端部を有し、各光ファイバーの第１の端部および第２の端部は、試料から放射される光を伝達するために互いに対して固定されている。レセプタクルと光ファイバーの第１の端部との間の距離を変更することにより、容器は、レセプタクルと熱伝達するよう、またはレセプタクルと熱伝達しないように、レセプタクルに装着され、またはレセプタクルから離脱されることが可能であって、光は、１つまたはそれ以上の、レセプタクルに搭載された容器に収容される試料から検出され得る。
【0019】
いくつかの実施形態において光ファイバーの第１の端部は、レセプタクルを静止させた状態のままレセプタクルに対して動かされる。いくつかの実施形態において光ファイバーの端部および検出装置は、レセプタクルを静止させた状態のまま、レセプタクルに対して共通して動かされる。
【0020】
第３の態様によれば、液体試料を熱的に処理する機器における、光ファイバーの端部間のマッピングを決定するための新規な装置が提案される。
【0021】
いくつかの実施形態においてマッピング装置は、温度が制御されたレセプタクル上に置かれるように構成されるプレート状の基板を含み、このレセプタクルはそこに熱伝達する液体試料を含有する複数の容器を受け取る。いくつかの実施形態においてこの基板には、光を発生させる複数の光発生エレメントが備えられ、この光発生エレメントは、試料から放射された光を少なくとも１つの検出器へ伝達するように構成される複数の光ファイバーに光学的に結合されるような方法で配置されている。またいくつかの実施形態においてマッピング装置は、光発生エレメントに対して選択的に電流を供給するように設定される制御装置を含む。
【0022】
第４の態様によれば、液体試料を熱的に処理する機器における、光ファイバーの端部間のマッピングを決定するための新規な方法が提案される。
【0023】
いくつかの実施形態においてこの方法は、レセプタクルと熱伝達する液体試料を含有する複数の容器を受け取る、温度が制御されたレセプタクル上に、プレート状の基板を配置する工程を含む。いくつかの実施形態においてこの方法は、光を発生させる複数の光発生エレメントに対して選択的に電流を供給する工程を含む。いくつかの実施形態においてこの方法は、この光を、試料から放射される光を伝達するように構成される光ファイバーに光学的に結合する工程を含む。またいくつかの実施形態においてこの方法は、少なくとも１つの検出器によって光ファイバーから出る光を検出する工程を含む。
【0024】
上述した本発明の様々な態様による実施形態は、単独で用いられてもよいし、本発明の範囲を逸脱しない範囲で組み合わせて用いられてもよい。
【0025】
本発明の他のおよびさらなる目的、特徴および利点は、以下の記載からより完全に明らかになるだろう。明細書に組み込まれかつ明細書の一部を構成する付随の図面は、本発明の好適な実施形態を示し、また上記の一般的な記載および下記の詳細な記載と共に、本発明の原理の説明に貢献する。
【発明を実施するための形態】
【0027】
本発明は、付随する図面に関して以下に詳細に記載され、同一の符号は同一または同様のエレメントを示す。まず、図１〜図１０を参照すると、液体試料を自動熱処理する例示的な機器の実施形態が説明され、この機器は通常参照符号１として参照される。図１は、図２〜図１０で示される例示的な機器の、様々なモジュールを示す。とりわけ図２〜図９は第１の例示的な機器１に言及し、図１０は第２の例示的な機器１に言及する。第２の例示的な機器１は、励起装置および検出装置のみ第１の例示的な機器１と異なっている。いくつかの実施形態において機器１は、核酸と１つまたはそれ以上の試薬との反応混合物を、一連の温度逸脱を通して熱循環させ、得られる反応生成物を光学検出するサーマルサイクラーとして構成される。いくつかの実施形態において機器１は、ＰＣＲ、とりわけリアルタイムＰＣＲ、または他のあらゆる核酸増幅型の反応を行うために用いられ得る。いくつかの実施形態において機器１は、反応生成物の光学的なオンライン検出のために用いられ得る。いくつかの実施形態において機器１は、恒温処理または融解曲線の実行のために用いられ得る。
【0028】
とりわけ図１を参照すると、いくつかの実施形態において機器１は、以下の記載において詳述される様々なモジュールを含み、これらモジュールは、液体試料を処理するための機能的または（任意には）構造的な構成要素（entity）である。とりわけいくつかの実施形態において機器１は、液体試料５を受け取るための複数のキャビティーまたはウェル４を備えるマルチウェルプレート３との熱伝達をもたらされ得る熱モジュール２を含む。いくつかの実施形態においてこの熱モジュール２は、制御された方法で熱を試料５にまたは試料５から伝達するよう、予め定められた温度プロファイルにしたがって加熱または冷却され得る。
【0029】
引き続き、図１を参照すると、いくつかの実施形態においては試料５のポリメラーゼ連鎖反応の結果として得られ得る反応生成物を特定するために、いくつかの実施形態において、光を検出するために検出モジュール６を用いることができる。いくつかの実施形態において機器１は、増幅反応の進行中に、反応生成物の光学的なオンライン検出に用いることができる。
【0030】
双方向の矢印により示されるように、いくつかの実施形態において検出モジュール６は、移動機構５２（図１では詳述されていない）によって、制御された方法で熱モジュール２に対して少なくとも垂直に動かすことができる。いくつかの実施形態においてこの移動機構５２は、自動移動機構である。移動機構５２は例えば、駆動式のラック・ピニオン機構または少なくとも検出モジュール６の垂直移動を可能にする他のあらゆる機構として構成することができる。とりわけ移動機構５２は例えば、これに限定されるわけではないが、検出モジュール６を自動的に移動させる電気モーターまたは油圧アクチュエータなどの、（制御可能な）ドライバである。当業者であればこのような移動機構の具体的な構成は承知しているので、ここでさらに説明する必要はない。移動機構５２を用いて、いくつかの実施形態においては、検出モジュール６は選択的に、試料５から得られる反応生成物を光学的に検出するよう適合された下方の第１位置または動作位置に動かされるか、またはマルチウェルプレート３に対して機器１を装着または離脱するよう適合された、上方の第２位置または非動作位置または装着／離脱位置へと動かされ得る。
【0031】
引き続き、図１を参照すると、いくつかの実施形態において検出モジュール６は、励起光９を発生させる少なくとも１つの光源８を備える励起装置７を含み、この励起光９は、試料５による、以下「放射光」と称される光２４（例えば蛍光）の放射を励起するよう適合される。図示されるように、いくつかの実施形態において検出モジュール６はさらに、放射光２４を光学的に検出する少なくとも１つの検出器１１を備える検出装置１０を含む。またいくつかの実施形態において検出モジュール６はさらに、概して参照符号１２で表される結合装置を含み、この装置は励起装置７および検出装置１０のそれぞれをウェル４に光学的に結合するためのものである。より詳細に記載すると、いくつかの実施形態においてこの結合装置１２は、以下「励起ファイバー」として示される、励起装置７からの励起光９をウェル４に伝達する複数の第１の光ファイバー１３と、以下「放射ファイバー」として示される、ウェル４からの放射光２４を検出装置１０に伝達する複数の第２の光ファイバー１４とを含む。いくつかの実施形態においてマルチウェルプレート３の各ウェル４は、１つの励起ファイバー１３と１つの放射ファイバー１４という単一のペアと関連づけられる。
【0032】
さらに図１に示されているように、いくつかの実施形態では、励起ファイバー１３のウェル側の第１の端部１５は、第１の固定エレメント１６によって互いに対して固定されており、励起ファイバー１３の第１の端部１５と逆側の第２の端部１７は、第２の固定エレメント１８によって互いに対して固定されている。またいくつかの実施形態では、放射ファイバー１４のウェル側の第１の端部１５は第１の固定エレメント１６によって互いに固定されており、放射ファイバー１４の第１の端部１５と逆側の第２の端部１７は、第３の固定エレメント１９によって固定されている。とりわけ、いくつかの実施形態において励起光９は、第２の端面６１において励起ファイバー１３に結合され、第１の端面６０において励起ファイバー１３から切り離され得る。またいくつかの実施形態では、放射光２４は、第１の端面６０において放射ファイバー１４に結合され、第２の端面６１において放射ファイバー１４から切り離され得る。
【0033】
さらに図１を参照すると、いくつかの実施形態において、概して参照符号２０で表される励起光学系は、第２の端面６１で励起光９を励起ファイバー１３に光学的に結合するために用いられる。とりわけいくつかの実施形態において、励起光９が励起ファイバー１３に結合される前に、１つまたはそれ以上の特定の波長または１つまたはそれ以上の波長帯をフィルターするために、１つまたはそれ以上の励起フィルター２２が用いられる。またいくつかの実施形態では、検出モジュール６が動作可能な位置にある場合に、励起ファイバー１３の第１の端面６０は、励起光９がウェル４に向けられ、試料５による放射光２４を励起するように配置される。
【0034】
さらに図１を参照すると、いくつかの実施形態において、検出モジュール６が動作可能な位置にある場合に、放射ファイバー１４の第１の端面６０は、放射光２４が放射ファイバー１４に結合され得るように配置される。いくつかの実施形態において、概して参照符号２１で表される放射光学系は、第２の端面６１において放射ファイバー１４から放たれた放射光２４を検出器１１に光学的に結合するために用いられる。いくつかの実施形態においては、放射光２４が検出器１１に達する前に放射光２４から１つまたはそれ以上の波長または１つまたはそれ以上の波長帯をフィルターするために、１つまたはそれ以上の放射フィルター２３が用いられる。
【0035】
機器１において、いくつかの実施形態では、一組の光ファイバー１３、１４が、基準測定を行う光学基準チャネルとして用いられる。通常の試料の代わりに、１つの基準試料または基準試料のセットが、光ファイバー１３、１４と関連するウェル４に収容される。いくつかの実施形態において基準試料は、蛍光ガラスまたは蛍光クリスタルで作製され、これらに限定されるわけではないがテルビウムガラスまたはルビーで作製される。
【0036】
さらに図１を参照すると、いくつかの実施形態において機器１は、組み込まれた（専用の）基準チャネル１１６を有し、これは励起光９を発する光源８の輝度および強度をモニターするよう構成される。基準チャネル１１６の信号は、光源８を調査するため、および／または例えばフィードバック制御ループによって、励起光９が一定の強度を有するように励起光９の強度を制御するために用いられ得る。代替的には、この基準チャネル１１６の信号は、測定される試料の蛍光データを正規化（normalize）するために用いられ得る。この基準チャネル１１６は、光源８によって発生させられた光を、基準チャネルファイバー１１７を通して伝達される光の強度を測定する基準チャネル検出器１１８に向けるよう構成される１つの基準チャネルファイバー１１７からなる。いくつかの実施形態においてこの基準チャネル検出器１１８は、電子増幅器（図示せず）およびアナログ・デジタルコンバータ（図示せず）に接続されている。
【0037】
いくつかの実施形態において、試料５の自動熱処理を制御する制御装置２５は、マイクロコントローラとして構成され、これは予め定められた工程のシーケンスに従って動作を行うための指令を備えた、コンピュータ読み取り可能なプログラムを実行する。とりわけ、制御装置２５は、機器１の様々な構成要素、とりわけ検出器１１からの情報を受け取り、対応する制御信号を発生させ、検出モジュール６を垂直に移動させる移動機構５２、光源８および熱モジュール２などの、制御を必要とする構成要素にその制御信号を伝達する。図１に概略的に示されるように、いくつかの実施形態においては、電気信号を伝達するために送電線２６が用いられる。
【0038】
とりわけ図２〜図１０を参照すると、図１で概略的に示された機器１の例示的な実施形態が説明される。とりわけ、図２〜図９は、例示的な機器１の第１の変形例に言及し、図１０は例示的な機器１の第２の変形例に言及する。したがって、いくつかの実施形態において熱モジュール２は、金属材料などの熱伝導率が良好な材料で作製された、温度が制御された（熱）ブロック２７を含む。図５に示されるように、いくつかの実施形態において熱ブロック２７は熱電素子５５を備え、この熱電素子５５はいくつかの実施形態においてペルティエ効果を利用する。ＤＣ電源（図示せず）に接続されると、各熱電素子５５は加えられる電流の向きによって熱を生成または吸収するヒートポンプとして機能する。いくつかの代替的な実施形態では、熱電素子５５は、空気で熱ブロック２７を冷却するファンなどの冷却手段と組み合わされて、オーム加熱に基づいて加熱され得る抵抗加熱器などの他の加熱装置に置き換えられる。またいくつかの代替的な実施形態において、熱ブロック２７は異なる温度を有する液体が流入できるチャネルを備える。通常、先行技術から公知である他の加熱／冷却手段が用いられてもよい。
【0039】
いくつかの実施形態において熱ブロック２７は、その上側でプレート状のレセプタクル２８と一体化して形成される。このレセプタクル２８は、熱ブロック２７と熱伝達するマルチウェルプレート３を保持するように適合され、またいくつかの実施形態においては、ウェル４に収容される試料５への熱伝達／試料５からの熱伝達を可能にするために良好な熱伝導率を有する物質により作製される。いくつかの実施形態において熱モジュール２は、その下側に、熱ブロック２７と熱的に結合される熱交換器２９を含む。とりわけいくつかの実施形態において、熱交換器２９は複数のプレート状のリブ３０を備え、これらリブは周囲への効果的な熱伝達を可能にするために、短い相互距離を保って連続的に配置されている。
【0040】
いくつかの実施形態において、所定の時間の間、試料５の様々な温度に変更および維持するようにレセプタクル２８を加熱または冷却するために、熱モジュール２の熱電素子５５は、制御装置２５による制御の下で、電流を供給され得る。とりわけいくつかの実施形態において制御装置２５は、レセプタクル２８の温度を所望の温度に調整するために熱電素子５５に制御信号を送ることができ、いくつかの実施形態においてこの所望の温度はレセプタクル２８および／または試料５の温度を感知するための温度センサ（図示せず）の入力に応じて変わる。
【0041】
図５に示されるように、いくつかの実施形態において、以下「レセプタクル上面」として記されるレセプタクル２８の上面３２は複数の凹部３３を備え、マルチウェルプレート３が、ウェル４が凹部３３の内部にある位置でレセプタクル上に配置され得るように、凹部の内側の輪郭は、少なくともその下部においてウェル４の輪郭と形状が一致する。したがって、少なくとも部分的な締りばめ（close fit）により、レセプタクル２８とウェル４との間の良好な熱伝達が得られ、結果として、レセプタクル２８とウェル４との間の、非常に効率的な熱伝達をもたらす。またいくつかの実施形態では、以下「プレート下面」として記されるマルチウェルプレート３の下面３６が、レセプタクル２８とウェル４との間の熱伝達を向上させるために、ウェル間の領域ではレセプタクル上面から間隔を置かれる。
【0042】
いくつかの実施形態においてマルチウェルプレート３は、以下「プレート上面」として記される上面３５を有するメイン基板３１を含み、この基板は試料５を受け取るために、長方形のウェル４のアレイを備える。このアレイは例えば、８×１２ウェル（９６ウェル）、６×１０ウェル（６０ウェル）、１６×２４ウェル（３８４ウェル）を含んでもよいし、または、試料５を熱処理する自動化された機器１に適合できるその他の数および配置でもよい。マルチウェルプレート３の設置面積は例えば、長さがおよそ１２７ｍｍ、幅がおよそ８５ｍｍのものでもよいが、当業者であれば、マルチウェルプレート３はここで特定される寸法以外の寸法でも形成され得るということを認識するだろう。いくつかの実施形態においてマルチウェルプレート３はこれらに限定されるわけではないが、ポリプロピレン、ポリスチレンおよびポリエチレンなどのプラスティック材料からなる。いくつかの実施形態においてこのマルチプレート３は、単一の試験のために試料５で充填され、その後処分され得るように、一回きりの使用を意図される。
【0043】
いくつかの実施形態において透明なシールカバー３４は、接着または熱シールによりウェル４間に位置づけられるその平面接触領域７１で、プレート上面３５に固定される。とりわけ、透明なシールカバー３４は、試料５の蒸発を防ぐため、および試料５をクロスコンタミネーションなどの外部からの影響から保護するために、上部が開いたウェル４を気密にシールする。いくつかの実施形態においてこの透明なシールカバー３４は、励起光９に照射された際に示す蛍光が少ない透明のフィルムなどの、光学的に透明な材料で作製される。またいくつかの実施形態においてこの透明なシールカバー３４は、ポリスチレン、ポリエチレンおよびポリエステルからなる群から選択される１つまたはそれ以上のポリマーにより作製される。またいくつかの実施形態においてこの透明なシールカバー３４は、例えばポリプロピレンの一層とポリエステルの一層からなる多層フィルムである。またいくつかの実施形態においてこの透明なシールカバー３４は、透明なシールカバー３４をプレート上面３５に固定するために、１つまたはそれ以上の低公害塗料および／または粘着剤またはホットメルト接着剤などの接着剤を含む。透明なシールカバー３４は有利には、得られる反応生成物の光学的なオンライン検出ができるように、例えばポリメラーゼ連鎖反応の進行中に放射光２４の光学検出をすることを可能にする。ゆえに透明なシールカバー３４は、励起光９をウェル４に伝達させ、また放射光２４を１つまたはそれ以上の検出器１１に戻すように伝達させる。いくつかの実施形態においてシールカバー３４は、試料がウェル４に充填された後、かつマルチウェルプレート３が機器１に装着される前に、マルチウェルプレート３に適用される。
【0044】
とりわけ図２を参照すると、いくつかの実施形態において結合装置１２は、ネジ、ボルトまたは溶接接合などの従来の固定手段により組み立てられる、４枚の、垂直プレート３９、上側水平プレート４０および２枚の離間された底側水平プレート４１を含む高剛性の筐体３８を含む。いくつかの実施形態において、励起および放射ファイバー１３、１４の両方の第１の端部１５を固定するための第１の固定エレメント１６は、筐体３８と一体に形成されるように、底側水平プレート４１に固定される長方形のソリッドプレートである。いくつかの実施形態において、励起および放射ファイバー１３、１４の第２の端部１７を固定する第２および第３の固定エレメント１８、１９は、それぞれ、円筒部５６およびディスク状の平面部５７を含む。図示されるように、いくつかの実施形態において、円筒部５６は、それぞれ上側水平プレート４０によって形成される第１および第２の開口部４３、４４に挿入され、プラグのように固定される。上側水平プレート４０に固定され、第２および第３の固定エレメント１８、１９は筐体３８と一体に形成される。
【0045】
例えば図５に示されるように、いくつかの実施形態において第１の固定エレメント１６は、多数の第１の貫通孔４２のアレイを備える。いくつかの実施形態では、第１の貫通孔４２の数および配置はウェル４の数および配置と対応しており、この場合、この第１の貫通孔４２は例えば、ウェル４の真上に配置され得る。さらに図５を参照すると、いくつかの実施形態では、それぞれの第１の貫通孔４２が、一対の励起ファイバー１３と放射ファイバー１４の組の第１の端部１５を収容し、励起ファイバー１３により伝達された励起光９を、試料５を照射するためにウェル４へ向ける。また、放射光２４は放射ファイバー１４により受け取られ得る。また代替的ないくつかの実施形態において、２つの第１の貫通孔４２が各ウェル４用に備えられ、一方の貫通孔４２は励起ファイバー１３の第１の端部１５を収容するためのものであり、他方の貫通孔４２は放射ファイバー１４の第１の端部１５を収容するためのものである。これにより、各端部１５は、別々の第１の貫通孔４２に収容される。いくつかの実施形態において、この１つのウェル４に関連する２つの第１の貫通孔４２は、０．１〜２ｍｍの範囲で互いに距離を有するように離間される。当業者であれば、ユーザの特定の要望に応じて、ここで特定される相互距離以外の距離も考えられ得ることを認識するだろう。
【0046】
とりわけ、第２または第３の固定エレメント１８、１９の１つを示す図８を参照すると、いくつかの実施形態において、第２の固定エレメント１８は１つの第２の貫通孔４５を備え、第３の固定エレメント１９は１つの第３の貫通孔４６を備え、ここで第２の貫通孔４５は励起ファイバー１３の第２の端部１７を全て収容し、第３の貫通孔４６は放射ファイバー１４の第２の端部１７をすべて収容する。とりわけ、図８は第２の固定エレメント１８を示すものの、第３の固定エレメント１９に関して括弧内の参照符号によって示されているように、第３の固定エレメント１９の構造も同様のものである。図示されるように、いくつかの実施形態において、複数の励起ファイバー１３、複数の放射ファイバー１４はそれぞれ、互いに対して対応する貫通孔４５、４６に接着剤６３によって固定されており、不規則に配置されてもよい。いくつかの代替的な実施形態において、励起ファイバー１３の第２の端部１７を収容する１つの第２の貫通孔４５および放射ファイバー１４の第２の端部１７を収容する１つの第３の貫通孔４６の代わりに、第２および第３の固定エレメント１８、１９はそれぞれ、励起および放射ファイバー１３、１４両方の全ての第２の端部１７を収容する１つの貫通孔（図示せず）を備えられ得る。この場合、いくつかの実施形態において、励起および放射ファイバー１３、１４両方の第２の端部は、接着剤により互いに固定される。また、いくつかのさらに代替的な実施形態においては、励起ファイバー１３の第２の端部１７を収容する１つの第２の貫通孔４５および放射ファイバー１４の第２の端部１７を収容する１つの第３の貫通孔４６の代わりに、第２および第３の固定エレメント１８、１９はそれぞれ、多数の第１および第２の貫通孔４５、４６を備えられ得る。より詳細に記載すると、第２の固定エレメント１８は、励起ファイバー１３の第２の端部１７を収容する多数の第２の貫通孔４５を備え、ここで各第２の貫通孔４５は、励起ファイバー１３の第２の端部１７を収容する。また、第３の固定エレメント１９は、放射ファイバー１４の第２の端部１７を収容する多数の第３の貫通孔４６を備え、ここで各第３の貫通孔４６は、放射ファイバー１４の第２の端部１７を収容する。したがって結合装置１２では、個々の光ファイバー１３、１４について、固定された第１の端部１５の第１の端面６０と固定された第２の端部１７の第２の端面６１との間に、一定の１対１の関係またはマッピングが存在する。また、ウェル４と光ファイバー１３、１４との間で光を伝達させる、検出モジュール６の動作可能な位置において、ウェル４とファイバー１３、１４の第２の端面６１との間に１対１の関係またはマッピングがもたらされる。マッピングにより、励起光９を励起ファイバー１３の特定の第２の端面６１に結合させ、また放射光２４を放射ファイバー１４の特定の第２の端面６１から切り離すことによって、光は選択的にウェル４のそれぞれに伝達され、および／または選択的にウェル４のそれぞれから受け取られ得る。
【0047】
機器１の拡大詳細図を示す図５および図６に示されるように、いくつかの実施形態では、第１の固定エレメント１６は、マルチウェルプレート３に向かって突出する円筒状の突起５８を備えるプレート状の平面部７２を備える。とりわけいくつかの実施形態では、第１の貫通孔４２のそれぞれが平面部７２を貫通し、中央の位置で１つの突起５８を収容する。より詳細に記載すると、いくつかの実施形態において１つの第１の貫通孔４２は、一対の励起ファイバー１３と放射ファイバー１４の組の第１の端部１５を収容し、ここで第１の端面６０は、第１の貫通孔４２の円形の開口部５９と同一平面上にある。さらに、いくつかの実施形態において第１の貫通孔４２のそれぞれは、接着剤６３で充填される第１の固定エレメント１６の上側に隣接する、環状の幅の広いくぼみ６２を備えられ、これは収容される光ファイバー１３、１４の第１の端部１５を固定するためである。図５では、１つの第１の貫通孔４２につき１つの光ファイバー１３、１４が示されているが、いくつかの実施形態では、図６に示されるように各第１の貫通孔４２が、１つの励起ファイバー１３および１つの放射ファイバー１４を収容することを理解されたい。同様に、光ファイバー１３、１４の第２の端部１７は、接着剤によって第２および第３の固定エレメント１８、１９にそれぞれ固定され、接着剤については図面ではさらに詳細には示さない。したがって、光ファイバー１３、１４は、固定された第１および第２の端部１５、１７以外の領域では固定されない。いくつかの代替的な実施形態（図示せず）では、光ファイバー１３、１４の運動性を減少させるために、光ファイバー１３、１４は例えば、これに限定されるわけではないが、ウレタンフォームなどの接着剤によって第１および第２の端部１５、１７の間でも固定される。
【0048】
光ファイバー１３、１４の少なくとも１つの第１および第２の端部１５、１７は互いに対して固定されるという事実により、検出モジュール６の垂直方向への移動の間に機械的な力が光ファイバー１３、１４に作用することは回避され得る。したがって、通常光ファイバー１３、１４の光学的特性の望ましくない変化を伴う、光ファイバー１３、１４の形状の変化（ファイバーのたわみ）が、有利に回避され得る。ゆえに検出結果の信頼性および再現性が向上する。また、光ファイバー１３、１４の寿命も延ばされ得る。
【0049】
図６に示されるように、いくつかの実施形態において、励起ファイバー１３および放射ファイバー１４のそれぞれは、これらに限定されるわけではないが石英ガラスまたはプラスティックポリマーなどの光学的に透明な材料で作製されるコア７６からなる。いくつかの実施形態においてこのコア７６は、コア７６中の光を維持するよう、コア７６よりも低い光屈折率を有する材料で作製される被覆材（図示せず）により被覆される。図示されるようにいくつかの実施形態では、ファイバー１３、１４を容易に通すことができるように不透明な被覆７７を備えられ、機器１の製造を容易にするこの被覆７７は取り除かれない。いくつかの実施形態では、コア７６は０．０５ｍｍ〜１．５ｍｍ、好ましくは０．１ｍｍ〜０．８ｍｍの範囲にある直径を有する。またいくつかの実施形態では、被覆７７を含む光ファイバー１３、１４は、０．３ｍｍ〜２ｍｍ、好ましくは０．４ｍｍ〜１．０ｍｍの範囲にある直径を有する。
【0050】
とりわけＰＣＲを行う場合、試料５は、熱サイクル工程の間中、合理的に可能な限り単一な温度を有することが望ましく、これは小さな変化でも増幅工程の失敗または望ましくない結果を引き起こし得るからである。また、ウェル４は通常完全には試料５で充填されないので、ウェル４には、液体試料５とシールカバー３４との間に空隙が存在し得る。ゆえに、熱サイクルはシールカバー３４の裏面において凝縮物の形成を引き起こすおそれがあり、これはシールカバー３４の光伝達を低下させるので放射光２４の光学検出に干渉するおそれがある。またそうでなくても凝縮物は、反応混合物の組成を変化させる可能性がある。
【0051】
さらに図５および図６を参照すると、上述のような欠点を克服するためにいくつかの実施形態では、結合装置１２は底側水平プレート４１と良好な熱接触にあるような方法で、筐体３８の底側水平プレート４１に固定されるシールカバー３４を加熱するカバーヒーター６４を含む。とりわけいくつかの実施形態では、カバーヒーター６４は、金属材料、例えばステンレス鋼またはアルミニウムなど良好な熱伝導率を有する物質で作製される加熱プレート６６を含む。この加熱プレート６６は、検出モジュール６の動作可能な位置でシールカバー３４に接触する底側接触面３７を有する。いくつかの実施形態では、加熱プレート６６は２ｍｍ〜７ｍｍの範囲にある厚さを有する。いくつかの実施形態では、加熱プレート６６は５Ｗ／ｍ／Ｋよりも大きな熱伝導率を有する。
【0052】
図示されるようにいくつかの実施形態では、このカバーヒーター６４はさらに、加熱プレート６６のプレート上面６９に加えられる熱を発生させる加熱エレメント６５を含む。いくつかの実施形態では、加熱エレメント６５はオーム加熱を発生させるよう適合され、例えば、抵抗加熱線（図示せず）を備えられ得る。
【0053】
さらに図５を参照すると、いくつかの実施形態では、加熱プレート６６は複数のプレートホール６７を備え、その数および配置はマルチウェルプレート３のウェル４に対応する。図示されるようにいくつかの実施形態では、検出モジュール６の動作可能な位置において、接触面３７は隣接するウェル４の間の接触領域７１でのみシールカバー３４に接触する。とりわけいくつかの実施形態では、ウェル４をレセプタクル２８の凹部３３に押し込んで、マルチウェルプレート３と熱ブロック２７との間で確実な熱接触を得るために、接触面３７を用いて接触領域７１に機械的な力が加えられ得る。一般にカバーヒーター６４は、とりわけウェル４の外側と内側で温度差を引き起こすおそれのあるエッジ効果を減少させることによって、試料５の中での温度の誤差および変化を最小限にできる。また、シールカバー３４上への凝縮物の形成は有利に回避され得る。
【0054】
いくつかの実施形態において制御装置２５は、所望の熱出力を調整するために、送電線（図示せず）によってカバーヒーター６４に電気的に接続され、この所望の熱出力は、いくつかの実施形態では加熱プレート６６の温度を感知する１つまたはそれ以上の温度センサー（図示せず）からの入力に応じて変更される。いくつかの実施形態では、加熱プレート６６の温度が反応混合物の最大温度よりも５℃から１５℃高いような方法で熱出力を調整することが好ましく、この温度は、ポリメラーゼ連鎖反応の場合には例えば９５℃から１１０℃の範囲にある。
【0055】
さらに図５および図６を参照すると、いくつかの実施形態では、加熱エレメント６５は複数のエレメントホール７０を備え、このホールはそれぞれプレートホール６７中に開口しているので、共通のカバーヒーターホール７８を形成する。図６に示されるように、いくつかの実施形態では、エレメントホール７０はプレートホール６７と同一平面上にある。いくつかの実施形態では、カバーヒーターホール７８は、円筒状の貫通孔として構成される。いくつかの実施形態では、光ファイバー１３、１４を収容する突起５８のそれぞれは、伝導熱が光ファイバー１３、１４に伝達するのを回避するために、カバーヒーター６４と直接接触せずに別々のヒーターホール７８に入り込む。
【0056】
いくつかの実施形態では、検出モジュール６の動作可能な状態、すなわちウェル４の間で接触面３７が接触領域７１に接触する位置において、カバーヒーターホール７８は、試料５の温度の均一性を向上させるために、有利には対流空気を回避する閉鎖されたキャビティーを形成する。またいくつかの実施形態では、空気が入った複数のキャビティー６８が、第１の固定エレメント１６の平面部７２の平面部下面７３と、加熱エレメント６５のエレメント上面７４との間に形成される。したがって、第１の固定エレメント１６、とりわけそこに固定される光ファイバー１３、１４と、カバーヒーター６４との間の熱伝達が減少され得る。
【0057】
いくつかの実施形態では、カバーヒーターホール７８および／またはカバーヒーター６４の上のキャビティー６８が、光ファイバー１３、１４とカバーヒーター６４との間の熱的結合を減少させるために、プラスティック材料などの熱伝導率が低い物質で少なくとも部分的に充填される。いくつかの実施形態では、光ファイバー１３、１４は、プラスティック材料などの熱伝導率が低い物質で被覆されるか、またはこの物質に埋め込まれ、これは光ファイバー１３、１４とカバーヒーター６４との間の熱的結合を減少させ、また検出モジュール６を作動させる際の、物質のわずかな歪曲をも防ぐためである。いくつかの実施形態において熱伝導率が低い物質は、光ファイバー１３、１４を第１の貫通孔４２内に固定するために用いられる。
【0058】
材料によっては、光ファイバー１３、１４の固定、および時には光ファイバー１３、１４自体が、熱に対して敏感である。光ファイバー１３、１４は、上述したように大部分がカバーヒーター６４から熱的に切り離されているという事実から、光ファイバー１３、１４およびその固定の寿命は有利に延ばされ得る。同様に、カバーヒーター６４からの、励起および放射光学系２０、２１の熱的な切り離しもまた達成され得る。別の利点は、ウェル４が互いに光学的に遮蔽されるように、各ウェル４が、１つのカバーホール７８のみと光学的につながるという事実によりもたらされる。
【0059】
さらに図２および図３を参照すると、いくつかの実施形態では、励起装置７は第１のケーシング４７に収容され、このケーシングは以下「水平プレート上面７５」として記される上側の水平プレート４０の上面に固定されており、筐体３８と一体に形成される。励起装置７の目的は、励起光を励起ファイバー１３に向けることである。当業者であれば、波長、電力、一様性および開口は、ユーザの特定の要望にしたがって選択されるデザインに左右されるということを理解するだろう。
【0060】
図２に示されるように、いくつかの実施形態において励起装置７は、これらに限定されるわけではないが、２種類の異なる波長を有する発光ダイオード（ＬＥＤ）などの、２つの光源８を含む。この光源８は互いに直交関係で配置され、各光源８は、ダイクロイックミラー４８で入射する励起光９をフィルターする１つまたはそれ以上の励起フィルター２２に結合される。いくつかの実施形態において光学系は例えば、光を励起ファイバー１３に向けるために、８ｍｍの直径および０．１５の開口数を有する均一な照射点を作り出すように設計される。いくつかの実施形態では、２つまたはそれ以上のＬＥＤが、ダイクロイックミラー、および／またはファイバー光学系、および／または移動または回転するミラーまたはプリズムなどの移動または回転エレメントによって結合され、これは光を励起アダプターに向けるためである。多色ＬＥＤの使用は、高い励起電力に有利である。様々な励起波長帯で蛍光を測定するために、ＬＥＤはスイッチで切り替えられてもよいし、回転エレメントが回転されてもよい。いくつかの実施形態では、ハロゲンランプなどの白光源または白ＬＥＤが、（図１に示されるように）フィルターホイールまたはフィルタースラッジと組み合わせて用いられる。いくつかの実施形態では、検出装置１０は、筐体３８と一体に形成される水平プレート上面７５に固定されている第２のケーシング４９に収容される。検出装置１０の目的は放射ファイバー１４から出る放射光２４を測定することである。
【0061】
図示されるようにいくつかの実施形態では、検出装置１０は複数の検出器１１を含み、放射光２４を光学的に検出するために、各検出器１１が１つの感光素子を有するか、または少なくとも１つの検出器１１が複数の感光素子を有する。感光素子は、これらに限定されるわけではないが、電荷結合素子（ＣＣＤ）およびＣＭＯＳ素子などの横方向分解検出器、走査のために動かされ得るリニアアレイ検出器およびカメラセンサーなどの二次元配列センサーである。放射光学系２１は放射光２４を検出器１１に向けて伝達するために用いられ、この検出器１１はいくつかの実施形態では、放射光２４をフィルターする複数の放射フィルター２３の１つに光学的に結合される。
【0062】
さらに図２を参照すると、いくつかの実施形態では、複数の放射フィルター２３は、１つの放射フィルター２３を放射光２４の光路に選択的に移動させるように、電気モーター５１によって中央回転軸の周りを回転させられ得るフィルターホイール５０に取り付けられる。いくつかの実施形態において放射光２４は、例えば、ダイクロイックミラーおよび／または従来のフィルターによって色分離された後に、ＣＣＤカメラなどの複数の検出器に同時に向けられる。より詳細に記載すると、いくつかの実施形態では、放射ファイバー１４の第２の端部１７の第２の端面６１の画像は、第２の端面６１と検出器１１のピクセルとの間の１対１マッピングを有することなく、検出器１１によって得られる。その代わりにこの画像は、各ファイバーからの光強度を決定するために処理される。放射ファイバー１４の第１および第２の端部１５、１７の１対１マッピングの情報に基づき、決定された光強度が特定の容器によるものとされる。いくつかの代替的な実施形態では、各第２の端面６１が１つの割り当てられた検出器１１に関連付けられるように、複数の検出器１１が１対１の関係で放射ファイバー１４の第２の端面に割り当てられ得る。
【0063】
いくつかの実施形態において励起および放射光学系２０、２１は、励起光９を試料５に伝達させ、複数の検出器１１によって放射光２４を検出するために、これらに限定されるわけではないがレンズおよび平面ミラーまたは湾曲ミラーなどの、１つまたはそれ以上の導光エレメントおよび／または光成形エレメントおよび／または光配向エレメント（図示せず）、および／または、これらに限定されるわけではないが、透過回折格子、反射回折格子およびプリズムなどの分光エレメント（図示せず）を含む。このため、いくつかの実施形態では、制御装置２５が、励起光９を放射し、かつ放射光２４を検出する制御信号を出力するために、光源８および検出器１１に光学的に結合される。また、励起および放射フィルター２２、２３はユーザの特定の要望にしたがって変更され得る。
【0064】
とりわけ図７Ａおよび図７Ｂを参照すると、いくつかの実施形態では、機器１は、検出モジュール６が熱モジュール２に対して少なくとも垂直に動かされることを可能にする自動移動機構５２を含む。いくつかの実施形態では、検出モジュール６は垂直および水平に動かされ得る。図示されるように、いくつかの実施形態において移動機構５２は、検出モジュール６を直線上に案内するために、筐体３８の２枚の底側水平プレート４１に案内係合され熱ブロック２７に固定される２つの垂直な案内レール５３を含む。いくつかの実施形態においてこの移動機構５２はさらに、検出モジュール６を熱モジュール２に対して、案内レール５３に沿って移動させるために、これらに限定されるわけではないが、筐体３８に光学的に結合されるスピンドルドライブなどの作動機構を含む。ゆえに、検出モジュール６は、熱モジュール２に向かうよう、また熱モジュール２から離れるように、少なくとも垂直に動かされ得る。図７Ａに示されるようにいくつかの実施形態において、検出モジュール６は試料５を熱処理するために動作可能な位置まで垂直に下降され、また図７Ｂに示されるように、検出モジュール６が熱モジュール２から離される動作不能な位置まで垂直に上昇され得る。とりわけ動作不能な位置において、自由空間５４が検出モジュール６と熱モジュール２との間に形成され、この空間は試料５を熱処理するためにマルチプレートウェル３を熱ブロック２７上の位置に持ち込むことを可能にする。いくつかの実施形態では、マルチウェルプレート３は手動で熱ブロック２７上に配置され、またそこから取り除かれ得る。当業者であれば、自由空間５４の垂直方向の寸法はユーザの特定の要望にしたがって変更され得るということを認識するだろう。
【0065】
一方いくつかの実施形態において移動機構５２は、熱モジュール２に検出モジュール６を強制的に押圧するように、すなわちマルチウェルプレート３に所望の圧力を加えるように適合される。これによりウェル４は、マルチウェルプレート３と熱ブロック２７との間の熱伝達を向上させ、熱分配を均一にする目的で、接触面３７を用いてレセプタクル２８の凹部３３に圧入され得る。また、この圧力は、透明なカバー３４の封止効果を向上し得る。いくつかの実施形態において検出モジュール６は、手動でマルチプレート３上に押圧され得る。またいくつかの実施形態において検出モジュール６は、自動的にマルチプレート３上に押圧され得る。このために、いくつかの実施形態において制御装置２５は、制御信号を出力して自動化された検出モジュール６の垂直動作を調整するために、移動機構５２に電気的に接続される。いくつかの実施形態では、マルチウェルプレート３に加えられる圧力は１００Ｎ〜１０００Ｎの範囲、好ましくは２００Ｎ〜６００Ｎの範囲である。また、いくつかの実施形態において検出モジュール６は、機器１を手動および／または自動でマルチウェルプレート３に取り付け、またそこから取り外すために自由空間５４を形成する動作不能な位置に手動で上昇され得る。
【0066】
とりわけ図９Ａ〜９Ｆを参照すると、いくつかの実施形態では、熱モジュール２は、マルチウェルプレート３をレセプタクル２８に取り付けるため、またそこから取り除くために、それぞれ、機器ケーシング９０外部の取り付けおよび／または取り外し位置に運び出される。また熱モジュール２は、液体試料５を熱処理するためおよび検出装置１０によって得られる反応生成物を検出するために、機器ケーシング９０内部の処理位置に運び込まれ得る。より詳細に記載すると、機器１は水平移動可能なトレイ１０２を含み、このトレイ１０２は、熱モジュールを支持する水平な支持ベース１０３と、熱モジュール２の処理位置において機器ケーシング９０を閉鎖するために支持ベース１０３に取り付けられる垂直な正面カバー１０５とを含む。この支持ベース１０３は、機器１の基板８９に垂直に固定される水平な案内レール１１３に、摺動自在に係合される１つまたは２つの平行なはり１０４を含み、トレイ１０２を、機器ケーシング９０の内部へまたは外部に摺動可能に移動させ得る。
【0067】
機器１は概して参照符号１０８で表される双安定型の開放／閉鎖装置を含み、これはトレイ１０２の開放または閉鎖動作を自動的に行い、トレイ１０２を閉鎖位置で固定するためのものである。とりわけ、この双安定型の開放／閉鎖装置１０８は、回転ナックル９７から放射状に突出する第１アーム９８および第２アーム９９を中央軸１０９の周りで回転自在に支持する中央回転ナックル９７を含む。回転ナックル９７は、支持ベース１０３の案内レール１１３に対して平行に配置されている水平な案内ロッド１００によって摺動可能に支持される。２つのアーム９８、９９はその自由端部で、コイルスプリング１０１によって相互接続される。トレイ１０２は、支持基板１０３に固定される弾性変形可能なスプリングキャッチ１０７によって、開放／閉鎖装置１０８に解放可能なように接続される。とりわけスプリングキャッチ１０７は、回転ナックル９７とともに移動可能なように、開放／閉鎖装置１０８に固定される突起１１２と係合する、深くなったレスト部１１４を形成する。機器１はさらに、支点９２で機器１に固定されるレバー９１を含む。支点９２の片側では、レバー９１が上側のレバー部分９３を有し、このレバー部分９３はその上端９５で、接続ロッド９６によって垂直に移動可能な検出モジュール６に結合される。また支点９２の反対側では、レバー９１が下側のレバー部分９４を有し、このレバー部分９４はその下端１１０で、水平に移動可能な回転ナックル９７に結合される。
【0068】
とりわけ図９Ａを参照すると、熱モジュール２が、試料５を熱処理するために機器ケーシング９０の内部の処理位置にある状態が示される。この状態において検出モジュール６は、放射光２４を検出するために、例えばマルチウェルプレート３に圧力を加えるような、下側の動作可能な位置にある。双安定型の開放／閉鎖装置１０８の２つのアームは、回転ナックル９７の片側（例えば図９Ａでは左側）で第１の安定位置にあり、ここでその自由端部はコイルスプリング１０１に弾性的に接続される。この第１の安定位置において、２つのアーム９８、９９は約９０度の角度を形成し、この角度はアーム９８、９９の回転動作を停止するためのストッパー（図示せず）により容易に到達され得る。この状態においてトレイ１０２は、スプリングキャッチ１０７のレスト部１１４に載る突起１１２に係合されたスプリングキャッチ１０７によって開放／閉鎖装置１０８に接続される。したがって、トレイ１０２が開放されるべき場合にはコイルスプリング１０１の弾性力を克服しなければならないので、トレイ１０２は、不注意による手動の開放から守られる。
【0069】
とりわけ図９Ｂおよび図９Ｃを参照すると、他の状態が２つの斜視図で示され、ここで検出モジュール６は、垂直な移動機構５２によって垂直に上昇された動作不能な位置に持ちこまれている。動作不能な位置において検出モジュール６は熱モジュール２から離間され、これはその間に自由空間５４を作り出すためである。検出モジュール６を垂直方向に移動させる場合、回転ナックル９７が、回転ナックル９７に結合される下側のレバー部分９４によって案内ロッド１００に沿って（例えば、左側に）動かされるように、レバー９１が支点９２において回転される（例えば図９Ｂおよび図９Ｃでは、時計回りの方向に）。トレイ１０２は突起１１２に結合され、正面カバー１０５の上側によって形成される、トレイ１０２を手動で把持するための凹状把持部１０６が外側からアクセス可能になるように、水平方向（図９Ｂおよび図９Ｃでは左側）に同時に動かされる。また、検出モジュール６を上昇させる場合には、２つのアーム９８、９９は不安定な位置を越えて回転され、不安定な位置とは、これらアームがコイルスプリング１０１を弾性的に拡張するような、反対方向に延伸する位置である。
【0070】
とりわけ図９Ｄおよび図９Ｅを参照すると、２つのアーム９８、９９は収縮するコイルスプリング１０１の弾性力によって駆動され、回転ナックル９７の反対側（例えば図９Ｄおよび図９Ｅでは、右側）の第２の安定位置に持ち込まれる。この第２の安定位置において、アーム９８、９９の自由端はコイルスプリング１０１によって弾性的に接続され、このコイルスプリング１０１はここでも、アームの回転動作を停止するためのストッパー（図示せず）により容易に到達され得る約９０度の角度を形成する。結果として、スプリングキャッチ１０７により開放／閉鎖装置１０８に結合されるトレイ１０２は、凹状把持部１０６が外側から完全にアクセスできる位置において動かされる。
【0071】
とりわけ図９Ｆを参照すると、凹状把持部１０６を手動で把持することにより、トレイ１０２は、機器ケーシング９０から引き出され、マルチウェルプレート３を熱モジュール２のレセプタクル２８に取り付け、またそこから取り外すための、取り付け／取り外し位置に持ち込まれる。トレイ１０２を取り付け／取り外し位置において手動で移動させる場合、スプリングキャッチ１０７はその弾性力を弱めることにより突起１１２との係合から取り外され、トレイ１０２は双方向型の開放／閉鎖装置１０８から解放される。
【0072】
また、支持ベース１０３は逆動作によって機器ケーシング９０に容易に送り返され得る。したがってトレイ１０２は、スプリングキャッチ１０７が突起１１２と係合するまで、凹状把持部１０６で機器ケーシング９０に手動で圧入される。さらにトレイ１０２は、２つのアーム９８、９９が反対方向に延伸してコイルスプリング１０１を弾性的に拡張するような不安定な位置を越えて回転されるまで、案内ロッド１００に沿って回転ナックル９７を移動させるように内側に向かって（例えば、右側に向かって）圧入される。ここで２つのアーム９８、９９は収縮するコイルスプリング１０１の弾性力によって駆動され、第１の安定位置に持ち込まれ、この位置ではトレイ１０２が、正面カバー１０５が機器ケーシング９０を閉鎖する閉鎖位置に自動的に移動され、また熱モジュール２は処理位置にある。
【0073】
いくつかの実施形態では、ウェル４は機器１に装着される前にあらかじめ試料５を充填される。いくつかの実施形態においてウェル４は、マルチウェルプレート３がレセプタクル２８に位置づけられる時に試料５を充填される。またいくつかの実施形態では、試料５は様々な温度逸脱を受けるので、そこに収容される反応混合物を所定の培養間隔の間所定の温度で培養し、これは例えば、ポリメラーゼ連鎖反応を行うためである。試料５の温度は例えば、核酸を融解するためにおよそ９０℃まで上昇されてもよく、プライマーのアニーリングおよび変性ポリヌクレオチドのストランドに沿ったプライマーの伸長のために約４０℃〜７０℃に降下されてもよい。いくつかの実施形態において核酸の融解は、例えば試料５の温度がゆっくりと上昇または下降される間に試料５の蛍光が検出されるような状態で行われる。一般的な融解曲線は３０℃〜５０℃で開始し、７５℃〜９５℃で終了してもよく、この場合例えば、０．０５〜０．２５℃／ｓｅｃの範囲のランプ速度が用いられ得る。
【0074】
試料５の自動的な温度循環のための機器１は非常に小型に作製されてもよく、これは短い光ファイバー１３、１４の使用を可能にする。光ファイバー１３、１４の固定された第１の端部１５の第１の端面６０は、放射光２４の光学検出の感度を向上させる一方でファイバー１３、１４とシールカバー３４との間の一切の直接的な接触を回避するように、透明なシールカバー３４に非常に近接させられる。いくつかの実施形態では、第１の端面６０と透明なシールカバー３４との間の（垂直）距離は、０．５ｍｍ〜５ｍｍの範囲であり、好ましくは１ｍｍ〜３ｍｍの範囲である。
【0075】
いくつかの実施形態では、機器１は放射光２４のリアルタイム（オンライン）検出を行うように作動され、これは例えば、熱処理の進行中であっても全ての試料５に対して同時にその反応生成物を特定するためである。とりわけいくつかの実施形態では、試料５は、全ての試料５に対して並行して放射光２４を同時に検出しながら、熱サイクルされ得る。いくつかの実施形態では、一対の光ファイバー１３、１４により、励起光９の励起ファイバー１３への結合および放射光２４の放射ファイバー１４からの分離が、全ての試料５に対して同時に、かつ並行して行われ得る。
【0076】
別の例示的な機器１を示す図１０に示されるように、いくつかの実施形態では、励起および検出装置７、１０の両方が、垂直な光路を有するように配置され、ここで励起装置７は励起光９をフィルターするために１つまたはそれ以上の励起フィルター２２に光学的に結合される１つの光源８のみを含む。したがって試料５を照射するための、図２に示されるようなダイクロイックミラーを用いる必要がない。
【0077】
次に、機器１の光ファイバー１３、１４の第１の端部１５と第２の端部１７との間の１対１の関係を測定するための例示的な方法を示す、図１１および図１２を参照する。とりわけ図１１を参照すると、いくつかの実施形態において光ファイバー１３、１４の第１の端部１５は第１の固定エレメント１６（図１１には図示せず）によって互いに固定され、一方で励起ファイバー１３の第２の端部１７は第２の固定エレメント１８によって互いに固定され、放射ファイバー１４の第２の端部１７は第３の固定エレメント１９によって互いに固定される。図１１では、図示の目的のためだけに一種の光ファイバー１３、１４が示されているが、図１１は同様に、励起ファイバー１３および放射ファイバー１４の両方に適用できることを理解されたい。
【0078】
いくつかの実施形態では、第１〜第３の固定エレメント１６、１８、１９のそれぞれにおいて、光ファイバー１３、１４の第１および第２の端部１５、１７の確率的（stochastic）またはランダムな配置があり、これはそれらの製造を相当に容易にする。これは、製造中に特定の配列（scheme）または順番（ordering）を監視する必要がないからである。ゆえに、検出モジュール６の動作可能な位置において、第１の端部１５とウェル４との間の１対１の関係を確立する位置にあり、例えばウェル４の真上に位置づけられる光ファイバー１３、１４の第１の端部１５に関して、励起ファイバー１３の第１の端部１５を出る励起光９がどのウェル４に向けられているのかは最初は明らかではない。また、より重要なことには、どの試料５によって放射ファイバー１４の特定の第２の端部１７を出る放射光２４が発生しているのかが最初は明らかではない。例えばＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨとして記される、連続して配置される８つのウェル４の放射光２４は、放射ファイバー１４の連続して配列される第２の端部１７、すなわちＧ、Ｆ、Ａ、Ｄ、Ｈ、Ｂ、ＥおよびＣによって検出され得る。ゆえに、放射ファイバー１４の第１の端部１５と第２の端部１７との間での、試料５の正確なマッピング（１対１の関係）を知らずには、試料５は個別に（選択的に）検出され得ない。このような欠点を克服するために、各光ファイバー１３、１４の、第１および第２の端部１５、１７間でのマッピングが決定されなければならない。
【0079】
とりわけ図１２を参照すると、いくつかの実施形態では、各光ファイバー１３、１４の、第１および第２の端部１５、１７間のマッピングを決定する装置７９（以下「マッピング装置」と記す）が用いられる。図示されるようにいくつかの実施形態では、これに限定されるわけではないがダイオードなどの複数の光発生エレメント８１の長方形アレイを備える基板上面８７を有する平面なプレート状の基板８０を含む。いくつかの実施形態では、光発生エレメント８１の数および配置は、マルチウェルプレート３のウェル４と対応する。いくつかの実施形態では、光発生エレメント８１は、互いに直角に交差する複数の並行な縦列および複数の並行な横列で配置される。図示されるようにいくつかの実施形態においてマッピング装置は例えば、機器１に用いられるマルチウェルプレート３によって、８つの縦列および１２の横列１〜１２の光発生エレメント８１を含む。
【0080】
さらに図１２を参照すると、いくつかの実施形態では、マッピング装置７９はさらにコントロールパネル８２を含み、これは２つの手動で動作可能な切り替えスイッチ８３、８４を備える。とりわけいくつかの実施形態では、第１の切り替えスイッチ８３は特定の縦列Ａ〜Ｈを設定するために用いられ、第２の切り替えスイッチ８４は特定の横列１〜１２を設定するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、コントロールパネル８２は装置の制御装置８５に接続されており、この制御装置８５は、送電線８６によって光発生エレメント８１を制御するために、基板８０の裏側に固定される。切り替えスイッチ８３、８４による設定にしたがって、光発生エレメント８１は光を発生させるために、選択的に電流を供給され得る。
【0081】
さらに図１２を参照すると、いくつかの実施形態において基板８０は、検出モジュール６が動作可能な状態で動かされ得るように、マルチウェルプレート３の代わりにレセプタクル２８上に配置されるよう構成される。いくつかの実施形態では、放射ファイバー１４の第１の端部１５が、各第１の端部１５が別々の光発生エレメント８１に関連づけられるように、光発生エレメント８１の真上に配置される。いくつかの実施形態では、加熱プレート６６の底側接触面３７は光発生エレメント８１との間の接触領域８８において基板上面８７と接触し、これは各光発生エレメント８１が個別のカバーヒーターホルダー７８に収容されるようにするためである。したがっていくつかの実施形態では、接触面３７が基板上面８７に接触する場合には、光発生エレメント８１は互いに対して光学的に遮断される。
【0082】
したがって、縦列および横列によってもたらされる光発生エレメント８１それぞれの正確な位置を知ることにより、いくつかの実施形態では、光発生エレメント８１は光を発生するよう連続的に電流を供給され、この光は放射ファイバー１４の第１の端部１５に結合され、その第２の端部１７で結合が解かれる。したがって、光発生エレメント８１の光を検出する検出器１１によって、放射ファイバー１４の第１の端部１５またはウェル４と、第２の端部１７との間の１対１の関係（マッピング）が容易に確立され得る。いくつかの実施形態においてこの１対１の関係は、ウェル４またはそこに収容される試料５が選択的に検出されるように、例えばルックアップテーブルの形状で、例えば永久データ記憶装置１１５に保存される。
【0083】
上に詳述されるように、いくつかの実施形態では、放射ファイバー１４の第２の端部１７の第２の端面６１の画像は、第２の端面６１と検出器１１の画像との間の１対１のマッピングを有することなく、検出器１１によって得られる。また、放射ファイバー１４の第１および第２の端部１５、１７間での、公知の１対１の関係（マッピング）に基づく電子画像処理を用いることができ、これは検出された光を個別のウェル４に帰するよう、検出器１１の画像と、放射ファイバー１４の第２の端面６１の画像との関係について情報を得るためである。
【0084】
とりわけ図１３〜図１５を参照すると、図２〜図１０の機器１のレセプタクル２８をクランプするクランプ機構１２９が記載される。実際問題としていくつかの実施形態では、これに限定されるわけではないが機器１を熱循環器として用いる場合、レセプタクル２８は適切な範囲で可能な限り一定な温度分散を有することを要求される。この要求に適うために、レセプタクル２８は、熱ブロック２７の１つまたはそれ以上の熱電素子５５にクランプされる。クランプ機構１２９は、ウェルにより定められた圧力および圧力分散をレセプタクル２８に加えるように構成される。より詳細に記載すると、いくつかの実施形態においてクランプ機構１２９は、これに限定されるわけではないがＤＩＮ規格１．４３１０によるスプリング鋼などの、弾性材料で作製される弾性クランプ１２３を含む。いくつかの実施形態ではこのクランプ１２３は、フラットスプリングとして構成される。とりわけ図示されるように、いくつかの実施形態においてクランプ１２３は中央部分１２７によって接続される２つの対向するアーム１２６を有する延長部材として構成される。この中央部分１２７は、レセプタクル２８の基板プレート１２５で静止するアイソレーション・ブロック１２４を備えられる。アイソレーション・ブロック１２４は、これに限定されるわけではないが繊維強化ポリマーなどの、熱遮蔽材料で作製される。クランプ１２３の両側のフランジ１１９は、アーム１２６の把持部分１２８と把持係合する把持凹部１３０を備えられる。フランジ１１９は、ネジ１２０によって熱ブロック２７に動かないように固定され、このネジ１２０は取り付け穴１２１にねじ込まれ、またそこから巻き上げられ得る。したがって、ネジ１２０をねじ込むことにより、アーム１２６の把持部分１２８はアーム１２６を歪曲しながら基板プレート１２５に向かって移動され得る。結果として、クランプ力が中央部分１２７を通して基板プレート１２５に加えられ、これによりレセプタクル２８を１つまたはそれ以上の熱電素子５５にクランプするので、機械負荷が均等になる。図示されるように、いくつかの実施形態では、クランプ力のさらなる均一化により、これらに限定されるわけではないが熱伝達のために適合されるオイル、ペーストまたはホイルなどの、良好な熱伝導性を有する材料により作製される熱電素子５５の片面または両面にある１つまたはそれ以上の界面層１２２により温度分配が達成され得る。熱アイソレーション・ブロック１２４は、レセプタクル２８から熱ブロック２７への過度な熱流を、クランプ１２３を用いて妨げ、例えば、レセプタクル２８が例えば９５℃の温度まで加熱される場合には、熱ブロック２７はより低い温度、例えば３５℃の温度を有する。いくつかの実施形態では、例えば、約１６ｃｍ2の面積を有する熱電素子５５のために、クランプ１２３は２００Ｎ〜５００Ｎの範囲でクランプ力を加えるように構成される。当業者であれば、しかしながら、レセプタクル２８に加えられるクランプ力はユーザの特定の要望にしたがって変更されてもよく、いくつかの実施形態では１０Ｎ〜１０００Ｎの範囲である場合もあることを理解するだろう。いくつかの実施形態ではクランプ機構１２９の代わりに、機器１はレセプタクル２８を熱電素子５５にクランプする複数のクランプ機構１２９を含む。
【0085】
言うまでもなく、上記の記載に鑑みて、本発明の多数の修正および変更が可能である。それゆえ添付の請求項の範囲内で、本発明は詳細に考案されたもの以外に実行されてもよいということを理解されたい。いくつか例を挙げると、いくつかの実施形態では励起装置７および検出装置１０は結合装置１２と一体には形成されず、これは軽量の結合装置１２が、励起装置７および検出装置１０を動かさずに、試料５を処理するための動作位置またはマルチウェルプレート３を取り付け／取り外しするための非動作位置へと垂直に移動されることを可能にする。この場合、ファイバー１３、１４の第２の端面６１が励起装置７および検出装置１０に光学的に結合されていることが要求される。またいくつかの実施形態では、構成上の高さを減少できるように、検出モジュール６が熱モジュール２に対して横に配置される。またいくつかの実施形態では、ウェル４に対して１組の光ファイバー１３、１４を用いる代わりに、１つの光ファイバーのみが、励起光および放射光の両方を伝達するために用いられる。この場合、励起光および放射光はダイクロイックミラーを用いて光学的に切り離され得る。またいくつかの実施形態では、励起光９および放射光２４を伝達するために、１つのウェル４に対して光ファイバー１３、１４の束が用いられる。またいくつかの実施形態では、第１の貫通孔４２はウェル４に対して垂直に配置される代わりに、ウェル４の（例えば水平な）開放面に対して傾けられる。またいくつかの実施形態では、各励起ファイバー１３および放射ファイバー１４の組が２つの貫通孔に収容されるように、一組の光ファイバー１３、１４を１つの貫通孔４２、４５、４６に収容する代わりに、各ファイバー１３、１４が別個の貫通孔に収容される。この場合、１組の光ファイバー１３、１４の貫通孔は例えば、０．２ｍｍといった最小限の間隔を有していればよい。なお、上記の変更された実施形態は網羅的なものではない。
【符号の説明】
【0086】
１ 機器２ 熱モジュール
３ マルチウェルプレート
４ ウェル
５ 試料
６ 検出モジュール
７ 励起装置
８ 光源
９ 励起光
１０ 検出装置
１１ 検出器
１２ 結合装置
１３ 励起ファイバー
１４ 放射ファイバー
１５ 第１の端部
１６ 第１の固定エレメント
１７ 第２の端部
１８ 第２の固定エレメント
１９ 第３の固定エレメント
２０ 励起光学系
２１ 放射光学系
２２ 励起フィルター
２３ 放射フィルター
２４ 放射光
２５ 制御装置
２６ 送電線
２７ 熱ブロック
２８ レセプタクル
２９ 熱交換器
３０ リブ
３１ メイン基板
３２ レセプタクル上面
３３ 凹部
３４ シールカバー
３５ プレート上面
３６ プレート下面
３７ 接触面
３８ 筐体
３９ 垂直プレート
４０ 上側水平プレート
４１ 底側水平プレート
４２ 第１の貫通孔
４３ 第１の開口部
４４ 第２の開口部
４５ 第２の貫通孔
４６ 第３の貫通孔
４７ 第１のケーシング
４８ ダイクロイックミラー
４９ 第２のケーシング
５０ フィルターホイール
５１ 電気モーター
５２ 移動機構
５３ レール
５４ 自由空間
５５ 熱電素子
５６ 円筒部
５７ ディスク状の平面部
５８ 突起
５９ 開口部
６０ 第１の端面
６１ 第２の端面
６２ くぼみ
６３ 接着剤
６４ カバーヒーター
６５ 加熱エレメント
６６ 加熱プレート
６７ プレートホール
６８ キャビティー
６９ プレート上面
７０ エレメントホール
７１ 接触領域
７２ 平面部
７３ 平面部下面
７４ 加熱エレメント上面
７５ 水平プレート上面
７６ コア
７７ 被覆
７８ カバーヒーターホール
７９ マッピング装置
８０ 基板
８１ 光発生エレメント
８２ コントロールパネル
８３ 第１の切り替えスイッチ
８４ 第２の切り替えスイッチ
８５ 装置の制御装置
８６ 送電線
８７ 基板上面
８８ 接触領域
８９ 基板
９０ 機器ケーシング
９１ レバー
９２ 支点
９３ 上側のレバー部分
９４ 下側のレバー部分
９５ 上端
９６ 接続ロッド
９７ 回転ナックル
９８ 第１のアーム
９９ 第２のアーム
１００ 案内ロッド
１０１ コイルスプリング
１０２ トレイ
１０３ 支持ベース
１０４ はり
１０５ 正面カバー
１０６ 凹状把持部
１０７ スプリングキャッチ
１０８ 開放／閉鎖装置
１０９ 中央軸
１１０ 下端
１１２ 突起
１１３ 案内レール
１１４ レスト部
１１５ データ記憶装置
１１６ 基準チャネル
１１７ 基準チャネルファイバー
１１８ 基準チャネル検出器
１１９ フランジ
１２０ ネジ
１２１ 取り付け穴
１２２ 界面層
１２３ クランプ
１２４ アイソレーション・ブロック
１２５ 基板プレート
１２６ アーム
１２７ 中間部分
１２８ 把持部分
１２９ クランプ機構
１３０ 把持凹部