特許 5873616 乾燥粉末、またはそれから得られた溶液もしくは懸濁液の形態にある吸入用医薬組成物およびその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5873616

(24)【登録日】2016年1月22日

(45)【発行日】2016年3月1日

(54)【発明の名称】乾燥粉末、またはそれから得られた溶液もしくは懸濁液の形態にある吸入用医薬組成物およびその製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/72 20060101AFI20160216BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20160216BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20160216BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20160216BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20160216BHJP

【ＦＩ】

   A61K9/72

   A61K47/18

   A61K47/20

   A61K47/26

   A61K47/36

【請求項の数】21

【全頁数】43

(21)【出願番号】特願2008-536060(P2008-536060)

(86)(22)【出願日】2006年10月20日

(65)【公表番号】特表2009-512663(P2009-512663A)

(43)【公表日】2009年3月26日

(86)【国際出願番号】EP2006067619

(87)【国際公開番号】WO2007045689

(87)【国際公開日】20070426

【審査請求日】2009年10月8日

【審判番号】不服2013-14768(P2013-14768/J1)

【審判請求日】2013年8月1日

(31)【優先権主張番号】MI2005A001999

(32)【優先日】2005年10月21日

(33)【優先権主張国】IT

(73)【特許権者】

【識別番号】506355567

【氏名又は名称】エラテック エス．アール．エル．

【氏名又は名称原語表記】ＥＲＡＴＥＣＨ Ｓ．Ｒ．Ｌ．

(74)【代理人】

【識別番号】100065248

【弁理士】

【氏名又は名称】野河 信太郎

(72)【発明者】

【氏名】ヴェネツィアニ，クリスティナ

(72)【発明者】

【氏名】カポネッティ，ジョバンニ

(72)【発明者】

【氏名】マッジ，ロレッタ

(72)【発明者】

【氏名】ザネロッティ，ラウラ

【合議体】

【審判長】 新居田 知生

【審判官】 小久保 勝伊

【審判官】 関 美祝

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００１−５１７６９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５１８４３２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５０７４１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５２０８４３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５０１１８３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平７−２９９１４１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５１６８２２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００４／０６０３５１（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２００４／０３０６５９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００４／０９３８４８（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２００５／０２５５５０（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

A61K9/00-9/72

A61K47/00-47/48

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

医薬、５ｇ／ｌより大きい水に対する溶解性を有する賦形剤としてのロイシンおよび界面活性剤を含む乾燥粉末である吸入用医薬組成物であって、
− 上記のロイシンが１０重量％〜１００重量％未満の量で存在し；
− 上記の界面活性剤と上記の医薬との重量比が０．０１〜１０の間にあり；
− 上記の粉末粒子の少なくとも５０％の粒子径が５μｍより小さく；
− 上記の粉末の嵩密度ｄ_bが０．１〜０．３ｇ／ｃｃの間にあり；
− 上記の粉末のタップ密度ｄ_tが０．１５〜０．７ｇ／ｃｃの間にあり；
− ｄ_b／ｄ_tの比が０．２〜０．６５の間にある
（ただし、上記の賦形剤および界面活性剤はリン脂質を含まない）
ことを特徴とする吸入用医薬組成物。

【請求項2】

上記のロイシンが４０％〜９９．９％の量で存在することを特徴とする、請求項１に記載の吸入用組成物。

【請求項3】

上記の医薬が親水性であることを特徴とする、請求項１に記載の吸入用組成物。

【請求項4】

上記の医薬が親水性医薬と疎水性医薬との組合せであることを特徴とする、請求項１に記載の吸入用組成物。

【請求項5】

上記の賦形剤がロイシンに加えて糖を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の吸入用組成物。

【請求項6】

上記の糖がラクトースであることを特徴とする、請求項５に記載の吸入用組成物。

【請求項7】

上記の賦形剤がロイシンに加えてアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の吸入用組成物。

【請求項8】

上記のアミノ酸がN-アセチルシステインおよびカルボシステインからなる群から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の吸入用組成物。

【請求項9】

上記の界面活性剤と上記の医薬との重量比が０．２〜７であることを特徴とする、請求項１に記載の吸入用組成物。

【請求項10】

上記の界面活性剤と上記の医薬との重量比が０．５〜３であることを特徴とする、請求項９に記載の吸入用組成物。

【請求項11】

ほぼ球形で内部に中空を有する粒子を含むことを特徴とする、請求項１に記載の吸入用組成物。

【請求項12】

上記の医薬がβ₂アゴニスト類およびステロイド類のクラスから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の吸入用組成物。

【請求項13】

上記の医薬がサルブタモール、サルメテロール、フォルモテロール、フェノテロール、ベクロメタゾン、ブデソナイド、フルチカゾンおよびこれらの医薬的に許容される誘導体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の吸入用組成物。

【請求項14】

医薬、５ｇ／ｌより大きい水に対する溶解性を有する賦形剤としてのロイシンおよび界面活性剤を含む乾燥粉末であって、
− 上記のロイシンが１０重量％〜１００重量％未満の量で存在し；
− 上記の界面活性剤と上記の医薬との重量比が０．０１〜１０の間にあり；
− 上記の粉末粒子の少なくとも５０％の粒子径が５μｍより小さく；
− 上記の粉末の嵩密度ｄ_bが０．１〜０．３ｇ／ｃｃの間にあり；
− 上記の粉末のタップ密度ｄ_tが０．１５〜０．７ｇ／ｃｃの間にあり；
− ｄ_b／ｄ_tの比が０．２〜０．６５の間にある
（ただし、上記の賦形剤および界面活性剤はリン脂質を含まない）
ことを特徴とする乾燥粉末が液体媒体中に分散している、液状媒体中の吸入投与用の医薬組成物。

【請求項15】

上記の医薬を含む乾燥粉末が上記の液状媒体中に懸濁していることを特徴とする、請求項１４に記載の組成物。

【請求項16】

上記の医薬を含む乾燥粉末が上記の液状媒体中に溶解していることを特徴とする、請求項１４に記載の組成物。

【請求項17】

拡大された直径の中間部を有するチュ−ブ（１０）、外部の操作によりスライドできる下方のシール（１７）、該チューブ中でスライドできる中間のシール（１５）を含むことを特徴とする送達器具を含み、該チューブが突き刺しロッド（３０）を備えたマウスピース（２８、２８’）で突き刺され得るシール（２６）により閉じられており、それによって請求項１〜１３のいずれかに記載の吸入用医薬組成物または液状媒体中の該医薬組成物の分散液もしくは溶液が送達され、患者に投与されるキット。

【請求項18】

ネブライザー用の液状媒体中にあることを特徴とする、請求項５に記載の吸入用組成物。

【請求項19】

糖がラクトースである、請求項１８に記載の吸入用組成物。

【請求項20】

糖がマルトデキストリンである、請求項１８に記載の吸入用組成物。

【請求項21】

前記の医薬がセフタジダイム、コリスチン、トブラマイシンおよび硫酸トブラマイシンからなる群から選択される、請求項１に記載の吸入用組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

この発明は、それ自体が吸入により、または液状媒体に分散した後にネブライザーにより適用され、高い送達、吸入性および安定性により特徴づけられる、乾燥粉末の形態にある吸入用医薬組成物に関するものである。

【背景技術】

【0002】

エアゾルでの吸入治療は、呼吸器官内、粘膜、気管および気管支領域内へ活性成分を送達するのに採用されている。「エアゾル」という語は、治療作用部位へガス、通常は空気により運ばれる微粉末からなる噴霧液剤を意味する。治療作用部位が 肺胞および細気管支であるとき、医薬は平均直径が5 μmより小さいサイズの液滴または粒子として分散していなければならない。目的の部位が咽頭領域であるとき、より粗い粒子がより適している。

【0003】

そのような治療に適した症状の代表的なものは、気管支痙攣、低屈従、粘膜浮腫、肺感染症などである。最近、肺の下部領域への医薬の適用は、次のような吸入器具により行なわれている。
− 医薬が懸濁液の形態中に溶解もしくは分散しており、微細な噴霧粒子として肺の中へ送達されるネブライザー、
− 器具中に充填された医薬を乾燥微粉末として送達できる乾燥粉末吸入器、または
− 溶液もしくは懸濁液の微細な液滴の形態にある医薬が、加圧器具から空気中に急速に広がる不活性ガスにより、肺の下部領域へ送達される加圧吸入器。

【発明の開示】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

これらいずれの場合にも、効率のよい有効な製品の開発に技術的な問題があり、かかる問題が医薬の吸入による送達を制限している。
上記の吸入器は一般に異なった種類の患者および適用される症状に適しているので、臨床の観点からは、理想的な吸入製品が異なった適用モードに従う患者に取り入れられなければならない。

【0005】

一般に、噴霧器は老人または小児の患者に広く使われているが、乾燥粉末吸入器または加圧吸入器は成人にとってより適している。しかしながら、患者は安静状態で、かつ吸入用の粉末を摂取するのに必要な吸入動作を強いられないで医薬を吸入できるので、噴霧器の使用は依然として有効であると考えられている。加圧吸入器の場合、送達される粒子が肺の奥深く達する代わりに、咽頭の底に衝突しないようにするために、吸気は器具の作動と同期していなければならない。

【0006】

これらの理由により、通常、上記３つのタイプの器具に充填される吸入製剤は、互いに実質的に異なっている。
吸入器用の製剤は、基本的に、製品の等張性、懸濁液の場合には粒子径分布の均質性および細菌汚染からの保全を確実にするための塩、界面活性剤および保存剤のような添加剤を含む溶液または懸濁液である。

【0007】

加圧吸入器は、通常、界面活性剤、噴射剤および補助溶媒を含んでいる。
乾燥粉末吸入器用の製剤では、異なった粒子径を有するラクトースからなる添加剤が希釈剤として用いられる。

【0008】

そのような製剤的な制限は、それゆえに吸入製品の工業的な開発を制限しており、気管支拡張剤および抗コリン活性成分のために基本的にすべての吸入形態に存在するステロイドのほかには、市販されているものは少ない。

【0009】

最近の呼吸器系の治療では異なった種類の医薬の組合せが最も効果的な技術として使用されているので、上記の製剤的な制限は特に重要となっている。しかしながら、今までのところ、コルチコステロイド−気管支拡張剤の組合せが２つだけ、しかも吸入用粉末形態でのみ開発されることができた。

【0010】

噴霧製剤に関しては、異なった製剤品の患者による即席の提携にその組合せが残されており、しばしば相互に比較することができない。
したがって、臨床的な観点から、患者にとって、家庭で、職場で、旅行中に、あるいは緊急時のような異なった生活状態において、同じ医薬を用いることを制限している。そのような異なった状況のために、患者が異なった活性成分を含む異なった製品を使用しなければならないことが起こり得る。

【0011】

吸入用製品の開発において遭遇する種々の問題のうち、最も重要なことは、添加剤に対する化学的安定性である。この安定性が低ければ、吸入用製剤の短期間での分解を引き起こし、その結果、含有物質の製品寿命が短くなる。

【0012】

肺の最も奥深い領域における粒子または液滴の定量的な沈着を達成するために、物理的な特性を維持しながら肺の奥深くまで送達されなければならないから、吸入用製品の安定性は特に重要である。
吸入投与用に許可されている、したがって肺の組織に非毒性である添加物の数が極めて限られているということも、加えられなければならない。

【0013】

文献では、低い密度ゆえに空気中での高い分散性を有する吸入用乾燥粉末の例が報告されている。
そのような粉末は、通常、高い含量のリン脂質、具体的にはジパルミトイルホスファチジルクロライン（DPPC）とともに製剤化される。

【0014】

この種の粉末は、リン脂質のような界面活性剤を用いてブロウィング剤と組み合わせて噴霧乾燥することにより得られる、内部に中空形態を有する低密度の粒子に関して、特許出願US2005/0074498 A1に記載されている。該中空構造は、ブロウィング剤と界面活性剤であるリン脂質との正確な組合せの結果であると記載されている。リン脂質を用いないで同様の形態が得られるという実施例はない。

【0015】

界面活性剤としてのリン脂質の使用は、主な特徴、ならびに上記の感受性および周囲の物質に対する安定性、この場合特に湿度によって影響される安定性を、得られる物質に与える。

【0016】

特許文献(US 2001/0036481 A1)は、湿気の存在下におけるリン脂質のガラス転移温度の値、DPPCについて４１℃、ジステアロイルホスファチジルクロライン（DSPC）について５５℃、およびジアルミトイルホスファチジルエタノールアミン（DPPE）について63℃を、さらに示している。

【0017】

これらは、肺投与のために最もふさわしい3種のリン脂質である。これらのTg値はすべてアモルファス状ラクトースの特徴的なTg値よりきわめて低い。したがって、吸入によって投与されるリン脂質を用いて多孔性の粒子を製造するという解決方法は、製品の長期間安定性に関する合理的かつ科学的な評価に支持されていないようである。

【0018】

上記の特許出願は、吸入用の乾燥粉末としての適用のほかに、同じ粒子を噴射ガスと組み合わせて吸入に適用することも記載している。同じ投与方法が、通常の噴霧器を用いて、水もしくは水溶液中の粒子の分散を達成するのは不可能である。なぜならば、液面に浮遊する傾向ゆえに、物質と上記のすべてとが相容れないからである。

【0019】

「多孔性」または「低密度」という概念は、上記の特許出願では、実際に均等であると用いられてきた。
特に、ヘリウム・ピクノメータで測定した密度が、次の等式に従い、粉末もしくは粒子の部分である固体物質の密度と同じであるため、「密度」という語は粒子の絶対密度に関して用いられてこなかった。
ρ = P / V (g / cc)

【0020】

その代わりに、粒子の障害量、すなわち粒子の「エンベロープ容量」に対する粒子の分量の比を考慮して、「密度」という語は粒子の「エンベロープ密度」に関して用いられてきた。特に非球形の粒子の場合、個々の粒子ごとにエンベロープ密度を測定することの技術的な困難性を考慮して、前記の特許出願では、嵩容量およびタップ容量のような容量（およびそれに続く密度）のパラメーターを参照している。

【0021】

WO 03/0350030 A1 は、溶液を凍結乾燥して得られる医薬を含む固体乾燥形態の製剤を考慮に入れた吸入投与用のキットの製造を記載している。実施例を通しても記載されている該方法は、重要な工業的困難性を示しており、医薬の経時的な安定性についての実質的な改善が達成されることを保証していない。

【0022】

凍結乾燥すると、製剤中に含まれる医薬は、製造の過程で変性することなく、高度な多孔性により特徴づけられる賦形剤のネットワーク中に分散させられる。該多孔性は、固体形態の迅速な溶出のために有用ではあるが、その安定性に悪影響を与える大気中の物質に該医薬をより多く曝すことになる。

【0023】

特定のケースでは、実施例で得られた凍結乾燥製品の多孔性に関するデータはないが、間接的な測定で得られた文献のデータでは、糖および界面活性剤を含む凍結乾燥錠剤の（嵩密度に関連した）見かけの密度が０．０５〜０．２ｇ／ｃｃの間にある。

【0024】

上記のことを綜合して考慮すると、異なった吸入方法で使用される吸入製剤を単一の工業的な製法で製造するのが有利である。投与方法の１つが粉末自体または液体中に分散／溶解した粉末として、他の活性成分と一緒にネブライザーを介しての摂取を含んでいれば、上記の有利性は顕著になるであろう。

【0025】

しかしながら、安定であり、かつ乾燥粉末として、または溶液もしくは懸濁液の形態でネブライザーを介して投与でき、しかも高い送達性および吸入可能性を備え、そのうえ商業的に実行可能な方法で製造される、医薬の吸入製剤の開発に関する問題は、未解決であるか、あるいは十分に解決されないままで残されている。

【課題を解決するための手段】

【0026】

それゆえ、本発明の第１の観点は、医薬、可溶性の賦形剤および界面活性剤を含み、次の点を特徴とする吸入用医薬組成物を提供することにある。
− 上記の可溶性の賦形剤は１０重量％と１００重量％未満の間の量で存在する；
− 上記の界面活性剤と上記の医薬との重量比は０．０１〜１０の間にある；
− 上記の粉末粒子の少なくとも５０％の粒子径は５μｍより小さい；
− 上記の粉末の嵩密度ｄ_bは０．１〜０．３ｇ／ｃｃの間にある；
− 上記の粉末のタップ密度ｄ_tは０．１５〜０．７ｇ／ｃｃの間にある；
− ｄ_b／ｄ_tの比は０．２〜０．６５の間にある。

【0027】

本発明のもう１つの観点は、上記の医薬溶液を可溶性の賦形剤とともに噴霧乾燥することにより、上記の医薬粉末組成物を製造する方法に関する。
本発明のさらなる観点は、上記の医薬粉末組成物を適量の液体と接触させることにより製造される、吸入用の用時調製型の溶液または懸濁液にある。

【0028】

本発明のさらなる観点は、適量の医薬組成物および適量の液体を含む、吸入用の溶液または懸濁液の用時調製用のキット、およびさらに操作することなく粉末の直接投与に用いることもできるキットにある。

【0029】

治療的な観点に関して、患者は他の製品を使用しないで、同じ製品をいかなる必要性にも使用できるので、同じ製品を乾燥粉末および噴霧剤として使用する場合にある種の有利性を見出すことができる。

【0030】

その他の治療上の有利性は、液体として投与される異なった種類の医薬と組み合わせることの可能性、および個々の患者それぞれに適した治療を達成できることに関連している。乾燥粉末として投与する場合、該製剤は患者の最小の吸入努力で製剤の速やかなエアゾール化を許容する適当な気体力学的特性を有していなければならない。

【0031】

液体として投与する場合、同製剤は粉末の速やかな分散のために、患者が努力しなくてもきわめて短時間で医薬のマイクロ懸濁液または溶液を得ることを許容しなければならない。乾燥製剤は、効果的で定量的な噴霧を確実にし得る種々の賦形剤を予め含み、あらゆる種類のネブライザーに適合しなければならない。

【0032】

吸入用粉末を論じた特許文献は、いくつかのケースにおいて、一定の粒子が噴霧用の水性媒体中に分散する可能性を除外していないが、この溶液は、液体が製品の効果的な噴霧を確実にする可能な賦形剤を予め含んでいることを実際に示している。代わりに、観念的なケースにおいて、分散相は異なった種類のネブライザーで噴霧を許容する液体の実質的な変更を含んでいない。

【0033】

該製剤は、あらゆる種類のネブライザーで噴霧を助長する材料を賦形剤として当初から含んでおり、それにより粒子の分散および安定性に加えて、医薬の送達される量および噴霧される空気力学的特性を最適にしている。

【0034】

安定性に関して、実際、温度と湿度が調節された条件下で製品を貯蔵しなくても、操作の間および保管の間に乾燥状態の製品の安定性を同時に確保する賦形剤のマトリックス中に、医薬が捕捉されている。

【0035】

本発明のもう１つの観点は、患者が必要な場合、または任意にネブライザーのアンプル中へ簡単に移すために水中分散液として、粉末形態で医薬を投与するための用量キットにある。好ましくは、上記のキットは必要な成分が用量分だけ分離して保持され、使用直前にそれらの成分が接触させられる送達器具を含んでいる。

【0036】

本発明による乾燥状態の粉末の好ましい製造方法は、懸濁液またはエマルジョンを形成するように、医薬が溶解または分散しているラクトースおよび界面活性剤の水溶液から出発して、噴霧乾燥する方法である。

【0037】

好ましい形態は、嵩密度を小さくするため、内部に空隙をもった粒子である。
そのような溶液は、吸入投与の基本的な２つの観点の改善を実際に可能にする。
粉末形態で投与する場合、低減された密度は、かかる粒子の低減された気体力学的直径ゆえに、粉末の迅速なエアゾル化を許容する。
粉末を溶解して投与する場合、中空の形態は粉末マトリックスの迅速な溶解を確実にし、その結果として活性成分の溶液または微細化懸濁液中への溶出を確実にする。

【0038】

したがって、そのような粉末の好ましい粒子径は、液体に曝される表面積を増すために、また粉末の形態で投与される場合には肺の深部における沈着を最適化するために、粒度分布の少なくとも５０％（Ｘ₅₀）が５μｍより小さい。

【0039】

本発明による固体の乾燥医薬組成物を水性媒体中に即席的に分散して得られる、活性成分の安定な溶液／懸濁液は、さらに後で記載されるように、Multi Stage Liquid Impinger中の該溶液または懸濁液の標準的な用量の空気ネブライザーを用いた30 lpmで 5 分間の送達が、活性・フラクション（A．F．）として計算して、該Multi Stage Liquid Impinger中に沈着したフラクションが少なくとも２５％であるようなものである。

【0040】

本発明によれば、「医薬」または「活性成分」という語は、所期の治療的または生物学的な効果を有するあらゆる物質をいう。

【0041】

吸入により投与され得る医薬的に活性な成分の例は、次のものを含む：
β₂ アゴニスト (例えば、サルブタモール、テルブタリン、クレブテロール、サルメテロール、フォルモテロール)；グリココルチコステロイドのようなステロイド類、好ましくは抗炎症性医薬（例えば、サイクルソニド、モメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、ブデソナイド、フルチカゾン）；抗コリン性医薬（例えば、イプラトロピウム、チオトロピウム、オキシトロピウム）；ロイコトリエンアンタゴニスト類（例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト）；キサンチン類（例えば、アミノフィリン、テオブロミン、テオフィリン）；マスト細胞安定化剤（例えば、クロモグリケート、ネドクロミル）；ロイコトリエン合成阻害剤（例えば、アゼラスチナ、オキサトミド ケトチフェン）； 粘液溶解剤（例えば、N-アセチルシステイン、カルボシステイン）；

【0042】

抗生物質（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンのようなアミノグリコシド類；ロラカルベフのようなカルバセフェム；エルタペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネムのようなカルバペネム類；セファドロキシル、セファキソリン、セファレキシンのような第１世代のセファロスポリン類；

【0043】

セファクロル、セファマンドール、デフォキシチン、セフプロキシル、セフロキシムのような第２世代のセファロスポリン類；セフィキシム、セフジニル、セフタキシジム、デフォタキシム、セフポドキシム、セフトリアキソンのような第３世代のセファロスポリン類；マクシピムのような第４世代のセファロスポリン類；バンコマイシン、テイコプラニンのようなグリコペプチド類；

【0044】

アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、トロレアンドマイシンのようなマクロライド類； アズトレオナムのようなモノバクタム；アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリンのようなペニシリン類；

【0045】

バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢのようなポリペプチド類；シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシンのようなキノロン類；マフェニド、プロントシル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、コ−トリモキサゾール（TMP-SMX）のようなスルフォンアミド類；

【0046】

デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリンのようなテトラサイクリン類；クロラムフェニコール、クリンダマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フラゾリドン、イソニアジド、リナゾリド、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン、リファンピン、スペクチノマイシンのようなその他の抗生物質）；

【0047】

ステロイド類（例えばヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）；および非ステロイド抗炎症剤（例えば、アスピリン、アモキシプリン、ベノリレート、コリンマグネシウムサリシレート、ジフルニサール、フェイスルアミン、サリチル酸メチル、サリシルサリシレートのようなサリシレート類）；

【0048】

ジクロフェナック、アセクロフェナック、アセマチシン、エトドラック、インドメタシン、ケトロラック、ナブメトン、スリンダックトルメチンのようなアリールアルカン酸類；イブプロフェン、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸のような2-アリールプロピオン酸類（プロフェン類）；

【0049】

メフェナミン酸、メクロフェナミン酸、トルフェナミン酸のようなN-アリールアントラニル酸類（フェナミン酸類）；フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾンのようなピラゾリジン誘導体；ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカムのようなオキシカム類；セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ（販売中止）、バルデコキシブ（販売中止）のようなコキシブ；ニメスリドのようなスルホンアニリド類；

【0050】

リコフェロン、オメガ-3 脂肪酸類のようなその他の抗炎症剤を含む、鎮痛剤および抗炎症剤のような一般的な鎮痛剤；グリコシド類（例えば、ストロファンチン、ジゴキシン、ジギトキシン、プロシラリジンＡ）のような循環器系の薬剤；呼吸器系の薬剤；抗喘息薬；気管支拡張剤（アドレナリン作用薬：アルブテロール、ビトルテロール、エピネフィリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソエタリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール、ピルブテロール、プロカテロール、サルメテロール、テルブタリン）；

【0051】

抗癌剤（例えば、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、メトトレキセート）；偏頭痛に対して用いられるアルカロイド類（すなわち、麦角アルカロイド類）またはスマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタンおよびアルモトリプタンのようなトリプタン類；糖尿病および関連機能障害に対して用いられる医薬（すなわち、スルホニルウレア）（例えば、メトホルミン、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクリアジド、グリメピリド、トラザミド、アカルボース、ピオグリタゾン、ナテグリニド、シタグリプチン）；

【0052】

鎮静および催眠薬（例えば、セコバルビタール、ペントバルビタール、アモバルビタールのようなバルビツレート類；エスゾピクロン、ラメルテオン、メタカロン、エチロルビノール、クロラルハイドレート、メプロバメート、グルテチミド、メチプリロンのような分類されない鎮静剤）；精神精力剤；食欲阻害剤（例えば、アンフェタミン）；抗関節炎薬（ＮＳＡＩＤ）；

【0053】

抗マラリア薬（例えば、キニーネ、キニジン、メフロキン、ハロファントリン、プリマキン、クロロキン、アモジアキン）；バルビツレート類（例えば、ベルベキサクロン、メタルビタール、メチルフェノバルビタール、フェノバルビタール、プリミドン）、スクシンイミド類（例えば、エトスクシミド、メスクシミド、フェンスクシミド）、ベンゾジアゼピン類、カルボキサミド類（例えば、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ルフィナミド）、脂肪酸誘導体（例えば、バルプロミド、バルノクタミド）、カルボン酸類（例えば、バルプロン酸、チアガビン）、ガバ類自体（例えば、ガバペンチン、プレガバリン、プロガビド、ビガバトリン）のような鎮痙薬および抗痙攣薬；

【0054】

トピラメート、ウレア類（例えば、フェナセミド、フェネツリド）、カルバメート類（例えば、エミルカメート、フェルバメート、メプロバメート）；ピロリジン類（例えば、レベチラセタム、ネフィラセタム、セレトラセタム）；サルファ剤（例えば、アセタゾラミド、エトキシゾラミド、スルチアム、ゾニサミド）、ベクラミド；パラルデヒド、臭化カリウム；

【0055】

ビタミンＫ拮抗剤（例えば、アセノクマロール、ジクマロール、フェンプロクモン、フェニンジオン、ワルファリン）のような抗トロンビン薬；血小板凝集阻害剤（例えば、アンチトロンビンＩＩＩ、ベミパリン、デルタパリン、ダナパロイド、エノキサパリン、ヘパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、チンザパリン）；

【0056】

その他の血小板凝集阻害剤（例えば、アブシキシマブ、アセチルサリチル酸、アロキシプリン、ジタゾール、クロピドグレル、ジピリダモール、エポプロステノール、エプチフィバチド、インドブフェン、プラスグレル、チクロピジン、チロフィバン、トレプロスチニル、トリフサール）；酵素製剤（例えば、アルテプラーゼ、アンクロド、アニストレプラーゼ、フィブリノリシン、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、ウロキナーゼ）；トロンビン直接阻害剤（例えば、アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジン、メラガトラン、キシメラグラタン）；

【0057】

その他の抗トロンビン薬（例えば、ダビガトラン、デフィブロチド、デルマタンサルフェート、フォンダパリヌックス、リバロキサバン）；ジウレティック類（例えば、ブメタニド、フロセミド、トルセミド、クロルタリドン、 ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、インダパミド、メトラキソン、アミロリド、トリアムテレン）のような抗高血圧剤；抗アドレナリン薬（例えば、アテノロール、メトプロロール、オキシプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、ドキサゾシン、プラゾシン、テラキソシン、ラベタロール）；

【0058】

カルシウムチャンネルブロッカー（例えば、アムロジピン、フェロジピン、ドスラジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、ベラパミル）；エース阻害剤（例えば、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、ベンザプリル）；アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤（例えば、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン）；スピロノラクトンのようなアルドステロン拮抗剤；

【0059】

中枢性アドレナリン薬（例えば、クロニジン、ガナベンズ、メチルドーパ）；ナトリウムチャンネルに拮抗するクラスＩの抗不整脈剤（例えば、キニジン、プロカイナミド、ジソジラミド、リドカイン、メキシレチン、トカイニド、フェニトイン、エンカイニド、フレカイニド、モリシジン、プロパフェノン）、βブロッカーであるクラスＩＩ（例えば、エスモロール、プロプラノロール、メトプロロール）；カリウム流出に作用するクラスＩＩＩ（例えば、 アミオダロン、アジミリド、ブレチリウム、クロリリウム、ドフェチリド、テジサミル、イブチリド、セマチリド、ソタロール）；

【0060】

ＡＶノードに作用するクラスＩＶ（例えば、ベラパミル、ジルチアゼム）；メカニズムが未知のクラスＶ（例えば、アデノイド、ジゴキシン）； ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、コエンチームＱ１０、メラノニン、カロテノイドテルペノイド類、非カロテノイドテルペノイド類、フラボノイドポリフェノリックのような抗酸化薬；抗うつ薬 （例えば、ミルタザピン、トラゾドン）；

【0061】

抗精神病薬（例えば、フルフェナジン、ハロペリドール、チオチキセン、トリフルオロペラジン、ロキサピン、ペルフェナジン、クロザピン、ケチアピン、リスペリドン、オランザピン）；抗不安薬（ジアゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム、テマゼパム、クロルジアゼポキシド、フルニトラゼパム、ロラゼパム、クロラゼパムのようなベンゾジアゼピン類；

【0062】

ゾルピデム、アルピデムのようなイミダキソピリジン類；ザレプロンのようなピラゾロピリミジン類）；セロトニン受容体拮抗剤（ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン）、ドパミン拮抗剤（ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、メトクロプラミド）、抗ヒスタミン類（シクリジン、ジフェニルドラミン、ジメンヒドリネート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジン）のような制吐剤；抗感染薬；

【0063】

抗ヒスタミン類（例えば、メピラミン、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメチドリネート、サイクリジン、クロルサクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、シプロテプタジン、アザチジン、ケトチフェン、アクリバスチナ、ロラタジン、テルフェナジン、セトリジジネム、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、レボセトリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、クロモグリケート、ネドクロミル、チペラミド、イムプロミジン）；

【0064】

抗真菌剤（例えば、ナイスタチン、アンホテリシンＢ、ナタマイシン、リモシジン、フィリピン、ピマリシン、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、メベンダゾール、ビホナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チアコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルビナフィン、アモロルフィン、ブテナフィン、アニドラフンギン、カスポフンギン、フルシトシン、グリセオフルビン、フルオシノニド）および抗ヘルペスウィルス剤（例えば、アシクロビル、シドフォビル、ドコサノール、ファンシクロビル、フォミビルセン、フォスカルネット、ガンシクロビル、イドクスリジン、ペンシクロビル、トリフルリジン、トロマンタジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビダラビン）のような抗ウィルス剤；

【0065】

抗インフルエンザ薬（アマンタジン、オセルタミビル、ペラミビル、リマンタジン、ザナミビル）；抗レトロウィルス薬（アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビン、ジドブジン、アデフォルビル、テノフォビル、エファビレンズ、デラビルジン、ネビラピン、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホサンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、チプラナビル）；

【0066】

その他の抗ウィルス剤（エンフビルチド、ホミビルセン、イミキモド、イノシン、インテルフェロン、ポドフィロトキシン、リバビリン、ビラミジン）；パーキンソン病のような神経機能障害に対する薬（例えばドーパミン作動薬、Ｌ−ドーパ、カルビドーパ、ベンゼラジド、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニポール、アポモルフィン、リスライド）；アルコール依存症の治療薬（例えば、アンタビュース、ナルトレキソン、ビビトロール）、およびその他の依存症治療薬；

【0067】

勃起機能障害の治療用血管拡張薬（例えば、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル）、筋弛緩剤（例えば、ベンゾジアゼピン類、メトカルバモール、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレン、メタキサロン、オルフェナドリン、チザニジン）；筋収縮剤；オピオイド類；

【0068】

興奮薬（例えば、アンフェタミン、コカイン、カフェイン、ニコチン）；トランキライザー類；マクロライドのような抗菌剤；アミノグリコシド類；フルオロキノロン類およびβラクタム類；ワクチン類；サイトカイン類； 成長因子剤；出産調節薬を含むホルモン類；交感神経作用薬（例えば、 アンフェタミン、ベンジルピペラジン、カチノン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、コカイン、シクロペンタミン、エフェドリン、フェンフルラミン、メチロン、メチルフェニデート、ペモリン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、フェニレフリン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、シブトラミン、シメフリン）；

【0069】

利尿剤；脂質調節剤；抗男性ホルモン剤（例えば、ビカルタミド、シプロテロン、フルタミド、ニルタミド）；駆虫薬；血液希釈剤（例えば、ワルファリン）；成長薬；抗腫瘍剤（例えば、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、メルファラン、カルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、カルボプラチン、ブスルファン、ダカルバジン、プロカルバジン、チオＴＥＰＡ、ウラムスチン、メクロレタミン、メトトレキセート、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア、アレムツズマル、セツキシマブ、アミノレブリン酸、アルトレタミン、アムサクリン、アナグレリド、ペントスタチン、トレチノイン）；

【0070】

低血糖症薬；栄養剤および成長剤；成長促進剤；抗腸薬；ワクチン類；抗体類；診断薬および放射線遮断剤；あるいは上記の薬の混合物（例えば、ステロイドとβ−アゴニストを含む喘息治療用の組合せ）。

【0071】

上記の活性成分は、限定されるわけではないが、低分子（好ましくは不溶性の低分子）、ペプチド類、ポリペプチド類、プロテイン類、ポリサッカライド類、ステロイド類、ヌクレオチド類、オリゴヌクレオチド類、ポリヌクレオチド類、脂肪類、電解質類などを含む、１つ以上の構造的なクラスの部分である。

【0072】

特別な例は、β₂アゴニスト サルブタモール、サルメテロール（例えば、サルメテロール キシナフォエート）、フォルメテロールおよびフォルメテロール フマレート、フェノテロール、カルモテロール、インダカテロール、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾン（例えば、フルチカゾン ジプロピオネート）、モメタゾン（例えば、モメタゾン フロエート）およびシクレソニドのようなコルチコステロイド類を含む。

【0073】

ペプチド類およびプロテイン類に関して、本発明は合成、組換え、天然、グリコシレートおよび非グリコシレートのもの、生物学的に活性なフラグメントおよび類似体も含む。

【0074】

速やかな薬理効果のために血流中への速やかな溶出が特に有利である活性成分は、偏頭痛、悪心、不眠症、アレルギー反応（アナフィラキシー反応を含む）、神経および精神の障害（特にパニック攻撃およびその他の精神病もしくは神経症）、勃起機能障害、糖尿病および関連疾病、心臓病に対して用いられるもの、抗痙攣薬、気管支拡張薬、ならびに疼痛および炎症に対して活性な薬剤である。

【0075】

本発明によれば、抗体、細胞、血球および細胞の部分から調製されるワクチン類も投与され得る。
活性成分は、一緒に製剤化された２つ以上の物質、例えば他の物質で被覆されたもの、他の物質のマトリックス中に分散されたもの、あるいは２つ以上の活性成分の混合物を含み得る。

【0076】

そのような製剤の普通の例は、溶出速度または活性成分の到達目標の調節機能を有する賦形剤で被覆した活性医薬を含む。
活性成分が組み合わさっている場合、それらの一つは活性成分のほかに固形粒子の構造成分となる可溶性の賦形剤で部分的にもしくは全体的に置き換えることができる。このような場合も本発明の目的の一部である。そのような物質の例は、適当な溶解性ならびに実質的に低い毒性および粘液溶解性を有するN-アセチルシステインおよびカルボシステインである。

【0077】

活性成分のその他の例は、ブデソナイド、テストステロン、プロゲステロン、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾンなどのようなステロイド類およびそれらの塩；シクロスポリンおよびその他の水−不溶性のペプチドのようなペプチド類；

【0078】

シス−レチノン酸（retinoic acid）、 13-トランス−レチノン酸およびビタミンＡの他の誘導体ならびにベータカロテンのようなレチノイド類；ビタミンＤ、ＥおよびＫ、ならびにその他の前駆体および水−不溶性の誘導体；プロスタグランジン類、ロイコトリエン類、ならびにプロスタサイクリン、プロスタグランジンＥ₁およびＥ₂、テトラヒドロカンナビノール、肺脂質界面活性剤を含むそれらの活性化剤および抑制剤；脂溶性の抗酸化剤；疎水性の抗生物質およびアンホテリシンＢ、アドリアマイシンなどのような化学療法剤である。

【0079】

可溶性の賦形剤および本発明による医薬組成物の賦形剤は、通常、5 g/lより大きい、ときには100 g/lより大きい水に対する溶解性を有する。それらは好ましくは糖、塩またはアミノ酸から選択され、吸入された組成物の細胞液に対する影響を最小にし、乾燥組成物から得られる水性懸濁液を安定化する２重の機能を有している。
固体乾燥形態にある組成物に関して、賦形剤は固形のマトリックスを形成し、その中に医薬または活性成分が分散される。

【0080】

本発明の組成物において用いられる溶解性の賦形剤の例は、アリテーム、アセスルフェームカリウム、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラメートナトリウム、スクラロース、トレアロース、キシリトール、クエン酸、酒石酸、シクロデキストリン、デキストリン類、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、リンゴ酸、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、ポリデキストロース、酒石酸、炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、塩化ナトリウムもしくはカリウム、クエン酸ナトリウムもしくはカリウム、

【0081】

リン脂質、ラクトース、スクロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、天然のアミノ酸、アラニン、グリシン、セリン、システイン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、メチオニン、スレオニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、アルギニン、リジン、アスパルチン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、プロリン、それらの塩、ならびにＮ−アセチルシステインおよびカルボシステインのようなそれらの可能な単純な誘導体である。
好ましい溶解性の賦形剤は、塩化ナトリウムまたは塩化カリウムのようなアルカリ金属塩およびラクトースのような糖である。

【0082】

粒子の中空形態に関するかぎり、組成物は、噴霧乾燥における溶媒蒸発の初期の段階で粒子の骨格を形成し、したがって高い多孔性の粒子を形成し得る、溶解性の賦形剤、好ましくはラクトースのような糖の存在を必要とする。
本発明の医薬組成物における界面活性剤は、医薬用の種々のクラスの界面活性剤から選択することができる。

【0083】

本発明で用いるのに適した界面活性剤は、疎水性部分を含み一般に有機溶媒に容易に溶けるが水にはわずかに溶けるかまたは不溶性の、中もしくは低分子量により特徴づけられる物質、ならびに親水性（または極性）の部分を含み有機溶媒にわずかに溶けるか不溶性であるが水には溶けやすい物質のすべてである。

【0084】

界面活性剤はそれらの極性部分に従って分類される。したがって、マイナスに荷電した極性部分を有する界面活性剤はアニオン性界面活性剤と呼ばれ、一方、カチオン性の界面活性剤はプラスに荷電した極性部分を有する。荷電していない界面活性剤は非イオン性と呼ばれ、一方、プラスおよびマイナスの両方に荷電した界面活性剤は両性と呼ばれる。

【0085】

アニオン性界面活性剤の例は、脂肪酸の塩（石鹸としてよく知られている）、スルフェート類、スルフェートエーテル類およびホスフェートエステル類である。カチオン性の界面活性剤は、しばしばアミノ基を含む極性の基に基づいている。最もありふれた非イオン性の界面活性剤は、オリゴ（エチレンオキサイド）基を含む極性の基に基づいている。両性の界面活性剤は一般に４級アミンおよび硫酸基もしくはカルボキシ基により形成される極性の基により特徴づけられる。

【0086】

本発明における具体的な例は、次の界面活性剤：塩化ベンザルコニウム、: セトリミド、ドクセートナトリウム、グリセリルモノラウレート、ソルビタンエステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類、リン脂質類、胆汁酸塩である。
ポリソルベート類および「ポロキサマー」として知られているポリエチレンとポリオキシプロピレンとのブロックコポリマーのような非イオン性の界面活性剤が好ましい。ポリソルベート類は、ソルビトールと、エチレンオキサイドと縮合した無水ソルビトール脂肪酸エステルとの混合物として、CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionaryに記載されている。

【0087】

特に好ましいのは、「ツイーン」シリーズとして知られている非イオン性の界面活性剤、特に市販されている「ツイーン８０」、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートである。

【0088】

界面活性剤、好ましくはツイーン８０の存在は、それを用いないで製剤化したときに見られる静電気の荷電を低減させ、粉末の流れおよび初期の結晶化を伴わないで固体状態を均一に保つために、必要である。
本発明では、リン脂質は上記で定義された界面活性剤または賦形剤に含まれない。

【0089】

すでに示されたように、ラクトースのような糖は、同じ技術でより低い転移温度および湿度に対してより敏感な粒子を与えるリン脂質よりも良い結果をもたらす。
また、それらの形態に関するかぎり、リン脂質を用いて得られる粒子は、選択された蒸発パラメーターに対して敏感であることを示し、もとの粒子の中空構造の崩壊で得られる多孔性の粒子の例を有する。

【0090】

使用直前に再構成される吸入用製品の溶解速度は、患者が同製品を必要量の液体に好ましくは３０秒より短時間で、より好ましくは１５秒より短時間で溶解できなければならない。
この意味において、蒸留水中へのラクトースの溶解度が室温でたとえ20 g/100 ml であっても、この溶解度のレベルは長時間溶液を加熱だけで達成し得る。実際、ラクトースは高い溶解度を有していても、低い溶出速度を有する。

【0091】

製品の水中への溶解は室温で行なわれるのが好ましい。したがって、粒子径を小さくして、製剤中の中空形態および界面活性剤により溶解を促進することにより、製剤の溶解性を向上させることが必要である。
支配的な賦形剤の固体状態がアモルファスであれば、溶解速度はさらに改善される。
０．１〜０．３ｇ／ｃｃの嵩密度、５μｍより小さい平均粒子径および内部に空洞を有する本発明による粒子の溶解時間は、蒸留水中、室温で１５秒より短い。

【0092】

工業的な生産という点からすれば、医薬製品は制御された反復可能な方法により、高い収率および低いコストで製造されなければならない。
本発明による吸入用製剤は、湿度に対する感受性を低減させるために、疎水性の物質を含むことができる。そのような疎水性の物質は、粒子を容易に凝集させないロイシンが好ましい。

【0093】

粉末形態の固体製品を製造する場合、かかる製造は製薬業界で確立されている種々の異なった技術を用いて行なわれ得る。
噴霧乾燥による微粒子の製造は、本発明による好ましい方法である。
工業的な生産の場合、この技術が、現在のところ、使用される装置ならびに収率および製造時間の両方で最も高くつく乾燥方法である凍結乾燥より好ましいことは、疑いがない。さらに、凍結乾燥は本発明にとって望ましくない高度に多孔性の粉末を生成させる。

【0094】

本発明による医薬組成物は、ｐＨ緩衝剤や保存剤のような他の成分を含むことができるが、本発明の組成物は固体乾燥状態で保管され、水性懸濁液が使用直前に即席で調製されるので、そのような成分は一般に必要でない。

【0095】

「固体乾燥組成物」という語は、組成物の化学的な安定性を保証する水分含量の粉末、顆粒、錠剤形態の組成物またはその他の固体の形態を意味する。より厳密には、「乾燥」という語は、水分含量が１０重量％未満、通常５％未満、好ましくは３％未満の固体組成物をいう。

【0096】

本発明の乾燥固体組成物中の界面活性剤の量は、広い範囲内で変更することができる。界面活性剤と活性成分との重量比は、好ましくは０．０１〜１０の間である。
本発明の乾燥固体組成物の粒子径は、平均直径Ｘ₅₀が５μｍ未満、好ましくは４μｍ未満、より好ましくは１〜３μｍであることを特徴とする。

【0097】

本発明による乾燥固体組成物の製造方法は、次の操作を含む：
ａ）活性成分が適当な媒体中にある第１相（Ａ）を製造する；
ｂ）溶解性の賦形剤が溶解し、界面活性剤が水性媒体中に溶解または分散している第２相（Ｂ）を製造する；
ｃ）上記の相（Ａ）および（Ｂ）を混合して、均一な液体の媒体からなる第３相（Ｃ）を得る；
ｄ）制御された条件下に上記の相（Ｃ）を乾燥して、平均粒子径が１５μｍより小さい乾燥粉末を得る；
ｅ）上記の乾燥粉末を集め、懸濁液を即席で製造するために適当な方法で保管する。

【0098】

相（Ａ）は、水性もしくは非水性媒体中の活性成分の懸濁液、または適当な溶媒中の活性成分の溶液のどちらであってもよい。水溶性の溶媒から有機溶媒を選択して、溶液を製造するのが好ましい。この場合、相（Ｃ）も所望の組成物のすべての成分の溶液である。
あるいは、相（Ａ）が水性媒体中の疎水性活性成分の懸濁液であるとき、相（Ｃ）も賦形剤および界面活性剤のような可溶性の成分を溶解する水性媒体中の懸濁液である。

【0099】

上記の操作ｄ）は、所望の大きさを有する乾燥粉末を得るために、溶解媒体もしくは分散媒体である液体を除去することからなる。そのような乾燥は、噴霧乾燥により行うのが好ましい。ノズルの特徴および方法のパラメータは、溶液もしくは懸濁液（Ｃ）から液体媒体を乾燥除去して、所望の粒子径を有する粉末を得るために選択される。
得られた粉末は、次いでそのまま、あるいは錠剤もしくはその他の適当な形態に製剤化されて保管される。

【0100】

本発明による乾燥組成物の比較的高い粒子径は、異なった理由のために特に有利である。前記のように、粒の大きい粒子は微細な粒子より凝集しにくい。さらに、噴霧乾燥法による収率は、対応する微細で乾燥状態の吸入用粒子の製造に用いられている公知の方法による収率よりも高くなり得る。最終段階では、粉末の収集および取扱いがより容易である。

【0101】

上記の乾燥医薬組成物は、そのまま吸入されること、あるいは適量の分散液、好ましくは水または生理液中における医薬または活性成分の安定な即席懸濁液もしくは溶液を製造するのに用いられることを意図している。
本発明の１つの観点によれば、上記の乾燥固形医薬組成物は、適量の水または生理液中における医薬または活性成分の安定な即席懸濁液もしくは溶液を製造するのに用いられる。

【0102】

この分野で知られているように、即席製剤は、医薬を患者に投与する寸前を意味する使用直前に完成される製剤のことである。
この明細書において、「即席製剤」という語は、薬剤師により調製され、調製後比較的短時間のうちに患者に使用されることを意図した製剤も含む。より一般的には、「即席製剤」という語は、製薬企業により溶液または懸濁液が使用される形態に直接製造されたり、販売されたりすることがなく、乾燥固体組成物の製造に続いて通常患者への投与に近い時点で調製される場合のすべてをいう。
即席製剤の概念は、乾燥組成物を送達器具中で液体と接触させることにより、溶液を調製することにも及ぶ。

【0103】

本発明により得られる粉末の投与は、
− 乾燥粉末吸入器
− ネブライザー
− 加圧吸入器
− ソフトミストの種類の、非加圧吸入器
を介して達成される。

【0104】

本発明による吸入粉末は、０．３ｇ／ｃｃより小さい嵩密度を有する粒子を含む。好ましくは、嵩密度が０．２ｇ／ｃｃより小さく、かつ粒子の少なくとも５０％の平均直径が５μｍより小さい。
ネブライザーを介して投与する場合、（賦形剤および界面活性剤を含む）組成物は、物質の質的および量的な送達に悪影響を及ぼしてはならない。
ネブライザーの場合、それらは異なって機能するメカニズムの集合により見出される。

【0105】

それらは、
− 空気によるネブライザー
− 超音波によるネブライザー
− メッシュもしくはソフトミストネブライザー
を含む。

【0106】

本発明は、用いられた製剤を通して、これらのネブライザーをより効果的かつ広汎に使用することを勧める。
得られる結果は、溶解性の賦形剤と界面活性剤との組合せが、緩衝液だけあるいは水だけを用いたものよりも優れた製剤を達成し得ることを示す。

【0107】

塩の緩衝液もしくは同様の担体中の医薬の溶液は、通常、ネブライザー中でエアゾルを生成するのに用いられる。通常の空気ネブライザーのアンプル内には、エアゾル化された液滴を生成する小さなユニットがある。

【0108】

アンプルの壁はエアゾルから大きな液滴を除くデフレクターとして作用する。大きな液滴は、壁に沿って移動してカップ中に落下し、肺の中へ進入し得る小さな液滴のミストを残す。空気または酸素の流れがネブライザーのマウスピースを通してエアゾルを運ぶ。

【0109】

最も一般的なネブライザーは、Bernoulliの理論に従って作動し、空気または酸素の流れを利用してスプレー粒子を生成させる。より複雑なネブライザーは、超音波またはピエゾ電気部品の振動を利用してスプレー粒子を生成させる。どちらのタイプも当分野で知られており、薬学の文献中に記載されている。

【0110】

すべてのネブライザーがエアゾルスプレーを生成させるのに液体媒体を必要とするため、またスプレーは肺の中へ直接吸入されなければならないので、水が用いられるのに最も適した媒体である。医薬自体が、水性製剤の長期安定性を確保するために水中で十分に安定でないときに問題が生じる。

【0111】

すでに調製された溶液または懸濁液の凍結は、使用直前に医薬溶液を調製するもう１つの方法である。医薬の肺投与は、器具から液体もしくは乾燥インピンジャーに送達され、５μｍ未満の空気力学的直径を有する医薬の量であるＦＰＦ（微粒子フラクション）を際立たせる製剤の特徴を通して開発されてきた。このパラメータは、気管支拡張剤は肺胞内に沈着したときに本当の恩恵をもたらさないということがよく知られているので、肺胞または気管支内に沈着される医薬の量についての情報を提供しない。

【0112】

この意味において、30 lpmで作動するMulti Stage liquid Impingerのステージ４および５における沈着のパーセントをわれわれが考慮したならば、ステージ４＝４０％とステージ５＝２０％の合計は、ステージ４＝２０％とステージ５＝４０％の合計に等しいが、２つの製品の間には潜在的に２つの異なった薬理学的効果がある。そのような違いは、同じ製剤を異なったネブライザーで使用すると、容易に分かる。

【0113】

したがって、本発明は製剤の調製後、次のやり方でネブライザーまたはソフトミスト器具で医薬の吸入投与を最適化できる新規な技術的アプローチを提案する。
− 量的：時間を通してより多くの医薬送達量；
− より微細な液滴の送達；
− 肺の標的に基づいた噴霧液滴の事前限定
− 製品の長期安定性の改善

【0114】

調製者の要請により、適当な組合せはネブライザーまたは療法にもよるが、所望の粒子径分布を有する製剤の製造を可能にする。
このようにして、選択的な肺沈着のための微細な粒子径、あるいは気管支もしくは中央部の沈着のための粗い粒子径をもった吸入用製品を得ることが理論的に可能であり、器具の変更、あるいは２つの異なった吸入用粒子のための２つの異なったネブライザーを必要としない。
固体状態の製品は、医薬の一つ以上の単位投与量および対応する量の分散媒体からなり得る。

【0115】

製品のもう１つの形態において、医薬が固体状態で単独で保管され、分散媒体が適量のポリサッカライドおよび界面活性剤を含み得る。
例として実施された製剤は、適した製剤を介して、
− 器具から送達される医薬の量
− 噴霧される液滴のサイズ
− 呼吸器官内の沈着量
を最適化し得ることを示す。
上記の製剤は通常のネブライザーまたはソフトミスト器具から送達され得る。

【0116】

本発明の観点によれば、患者が必要とする場合、粉末形態の医薬を投与するためのキット、あるいは可能ならば水中に分散させ噴霧アンプル中へ容易に移せるキットは、投与量中に要求される成分を含む器具からなっている。
そのような器具は、図８に示されるガラスまたはプラスチックのチューブから形成されており、そこでは異なった操作部位がＡ〜Ｅで挙げられている。

【0117】

本発明による送達器具は、２つの区画（１２、１４）に分けられるチューブ（１０）、２つのゴムまたはプラスチックのシール（１５、１７）から実質的になっており、外部のピストン（１８）を介し、圧力を利用してチューブに沿ってスライドできる。

【0118】

チューブ（１０）は、チューブ自体の側面を拡大して得られるバイパス（２０）を備えている。上部の区画（１２）は粉末形態の吸入製剤を収容しており、一方、下部の区画（１４）は粉末（２２）を完全に分散させるのに十分な液体の適量を収容しており、投与量は１回分でも複数回分でもよい。

【0119】

チューブはその先端が通常の医薬用パッケージ材料（例えばアルミニウム）で閉じられ、突き刺し可能なシール（２６）を形成している。粉末を送達する場合、該シール（２６）は、突き刺しロッド（３０）を備えたマウスピース（２８）で突き刺される。該ロッドは、図８Ｂに示されるように、粉末送達用の中央チューブを取り囲んでいる。

【0120】

図９Ａは、マウスピース（２８）の正面図を示しており、バイアル中へ空気を入れるための一連の小さい孔（３２）を備えている。図９Ｂは、マウスピース（２８）の先端から見た断面を示している。
液体を投与する場合、ピストン（１８）は下部のシール（１７）を先端のほうへ動かし、上部の区画にあるバイパスを通して液体を動かし、粉末と混合させて溶解する（図５Ｃ）．したがって、シールはマウスピース（２８）に含まれる細い投与ロッド（３０）で微細な投与のために突き刺され、投与はシリンジ内のようにさらなる圧力を利用して送達される（図８Ｅ）。

【0121】

図１０Ａおよび１０Ｂは、マウスピース（２８）の正面図および先端から見た断面図をそれぞれ示す。
噴霧された物質の粒子径の実証
市場で入手でき、異なった作動メカニズムを有し、以下にＭ、Ａ、ＣおよびＮでそれぞれ表示される、４つの通常のネブライザーから送達された噴霧物質が、噴霧物質の液滴の直径に関連して、そして／あるいは５分間に相当する患者への標準的な送達時間内に送達される量に関連して、改善されていることを実証するために、われわれは後記の実施例４に従って製造された粉末４０ｍｇを２ｍｌの蒸留水中に分散させた。

【0122】

これはサルブタモール２４０μｇ量に相当し、蒸留水２ｍｌ中に溶解された同じ量の硫酸サルブタモールと比較した。
Ｍ、Ａ：メッシュまたはピエゾ電気器具を備えたネブライザー
Ｃ：空気ネブライザー（ジェットネブライザー）
Ｎ：超音波ネブライザー

【0123】

検討される２つの組成物の２ｍｌ溶液が４つのネブライザーに充填され、それらが５分間作動されて、強制的に吸入しないで送達量が測定された。
同じ製剤が、連続的な送達の最初の１分の後で、０．１〜３５μｍの範囲用のＲ１測定レンズを備えた光散乱粒子径分析器、Sympatec Helos のレーザー光の前に器具を置いて、送達された液滴の粒子径分布を測定した。

【0124】

次の表に示された結果は、製剤が噴霧のタイプには事実上とらわれないことを示し、試験されたすべてのネブライザーについて、測定されたパラメータの一方または両方が改善されていることを示している。

【0125】

【表1】

【0126】

医薬の選択的な標的の実証
われわれのケースでは、５つの吸入用医薬の生理塩溶液もしくは懸濁液で達成される沈着を参照すれば、肺深部における５μｍ未満の粒子径の沈着を修正できることが分かる。

【0127】

肺深部に到達できる粒子の数の計算
密度が１ｇ／ｃｃで、幾何学的直径が２μｍの単分散した球形粒子から構成される吸入用の乾燥粉末１００μｇの分量について考えると、この粉末の塊に存在する粉末の数は次の等式で計算することができる。

【0128】

【数1】

【0129】

ここで、
D = 粉末のバルクの密度
m = 粉末の大きさ
V_i = 個々の粉末のボリューム
n = 粒子の数

【0130】

上記のように幾何学的な直径が２μｍに等しい粒子について考えると、その個々のボリュームV_iは次の等式から計算することができる。

【0131】

【数2】

【0132】

仮に：
m = 100 μｇ
Vi = 4.19 μｍ³
D = 10^-6 μｇ／μｍ³に等しい1 ｇ／ｃｃ
とすると、ｎは2.38×10⁷ 粒子に等しい。

【0133】

粒子の直径が２μｍから１μｍに小さくなると、V_i は０．５２μｍ³に等しくなり、上記の１００μｇでは粒子の数は1.92×10⁸に増える。
２μｍの粉末について、市場で入手可能な通常の乾燥粉末吸入器で達成され得る効率（およそ２０％）に匹敵する効率で、推定された理論的な粒子の数ｎがヒトの肺の呼吸に適した領域に送達された場合を想定すると、実際の呼吸に適した分量はn/5 または4.76×10⁶に等しい。

【0134】

この呼吸に適した分量でカバーされる肺の理論的な表面積は、肺に送達される粒子の数、および粒子に等しい直径を有する球の平面状の投影面積Ａに基づいて、計算することができる。

【0135】

【数3】

【0136】

この個々の面積Ａに、呼吸に適した領域に送達された粒子の数ｎを掛けなければならない：

【0137】

【数4】

同じ肺沈着効率で１μｍの粒子によりカバーされる面積を計算する同じ手順を用いると、これは次のようになる。

【0138】

【数5】

【0139】

幾何学的直径が前記のものの半分の小さい粒子における分量の１つのフラクションは、呼吸に適した領域に送達される粒子の数をおよそ８倍に増加させるが、肺の被覆面積はただの２倍になるだけである。

【0140】

活性医薬と賦形剤を噴霧乾燥のような通常の技術で製剤化して得られ、医薬が粒子の全量の１％である乾燥粉末粒子の場合について考えると、医薬１００μｇの分量が粉末１０ｍｇの分量中に送達されなければならないことになる。

【0141】

さらに、dg = 2μｍの単分散した球形の粒子について考えると、粒子の数ｎは等式（１）により計算されて、2.38×10⁹ 粒子に等しくなり、dg =1の場合には1.92×10¹⁰に等しくなるだろう。
どちらの場合でも、沈着効率が２０％にとどまると、呼吸に適した同じ分量が、上記で等式（４）により計算したのよりも１００倍も大きな表面積をカバーすることになる。

【0142】

あるいは：

【数6】

そして

【数7】

【0143】

賦形剤マトリックス中の医薬を充填率１％から０．１％に希釈し、粉末の呼吸可能性を２０％から達成可能なレベル５０％あるいはさらに７０％まで高めると、沈着面積が７５０ｃｍ²になる（dg = 1μｍ ；0.1% 医薬充填；投与量の呼吸可能フラクション５０％）。このような沈着面積は、より期待できる効果および治療におけるより良いコントロールをもたらす。

【0144】

粒子径を１μｍより小さくする理想的な微細化が、特に乾燥粉末粒子について達成するのが極めて困難であるという事実を考慮すると、賦形剤マトリックスへの医薬の分散は、肺沈着および粒子−粒子相互作用を最適化するのに合理的なアプローチであることを表している。活性医薬が潜在的に悪影響を与えない予め調製された賦形剤のマトリックス中に該医薬を分散させることができる。

【0145】

賦形剤のマトリックス中で吸入用の乾燥粒子を形成するように医薬を希釈するという技術的なアプローチは、ある特定のタイプの吸入用製剤でより良く利用され得る。

【0146】

医薬１００μｇの分量を考えると、理論的に２μｍの空気力学的直径を有する乾燥粉末粒子をもたらす３つの異なった技術的アプローチにより、製剤化することができる。
− 密度の大きい粒子（約１ｇ／ｃｃの理論的密度）
− 密度の小さい粒子（約０．１ｇ／ｃｃより低い理論的密度）
− 中間密度の粒子（０．１〜１ｇ／ｃｃの理論的密度）

【0147】

幾何学的直径（ｄ_g）と空気力学的直径(ｄ_ae)とをそれらの密度(ρ)を介して相関させる式を考慮して、

【数8】

【0148】

次の表に表される粒子の特性は、密度の大きい、小さい、およびそれらの中間の乾燥粒子の例を説明している。

【0149】

【表2】

【0150】

組成物中に０．４％含まれる医薬から出発して噴霧乾燥により得られるタイプＢおよびＣ製剤の場合、送達される粉末の分量は２５ｍｇに相当する。粉末組成物が、上記の表中に表されたｄ_gに相当し、球形の形態を有する単分散された粒子からなっていると、表中に表された密度パラメータを利用して、粉末の分量が細分されている粒子の数を計算することができる。

【0151】

【表3】

【0152】

肺の標的部位における合理的な沈着効率が約５０％であると推定すると、該標的へ送達される粒子の理論的な数、および対応する沈着表面積を等式（３）および（４）に従って計算することができる。

【0153】

【表4】

【0154】

計算は、理論的な条件下で、賦形剤のマトリックス中での医薬の希釈は、医薬が到達する沈着領域の増加をもたらすので、有利になり得ることを示している。
面白いことに、この計算において、中間の密度および小さい密度を有する乾燥粉末のシミュレーションが等価の沈着領域をもたらし、したがって２つの技術的アプローチのいずれもが治療的な観点から利用できるということに気づいた。
一般的に、希釈された吸入用製剤の使用は、肺を介しての局所的および全身的な治療において好ましい。

【0155】

気管支拡張剤での治療のような局所的な治療の場合、これらの医薬が本当に高い効力を有している、すなわちそれらの治療的な量がフォルモテロール（単位投与量１２μｇ）あるいはカルモテロール（単位投与量１μｇ）の場合のように、ときにはきわめて低いマイクログラムのオーダーであることに気づくことは重要である。

【0156】

これらの医薬についての標的は、平滑筋細胞からなる気管支領域に代表される。
単一の平滑筋細胞におけるβ2 受容体（気管支拡張剤の標的）の濃度は、細胞当たり受容体が３０〜４００００のオーダーにあると計算されてきたと、文献に報告されている。このように大きな数の標的は、昨今の吸入製剤が効果のないことを明らかにきわめてよく隠蔽している。送達された医薬の量およびカバーされた表面積によって表される肺沈着効率の向上は、従来の医薬製剤より有意に低い医薬投与量での気管支拡張剤の使用をより効果的に導き得る。

【0157】

同様の希釈アプローチは、抗炎症性コルチコステロイドの場合のように肺胞領域への肺投与の場合、あるいは全身性セラピーの場合にも明らかに利用できる。この場合、リファレンス・ポイントは約４８０００万（２７４００万〜７９０００万の範囲）と測定された肺内に存在する肺胞の数により表され、したがって希釈された乾燥粉末製剤の投与に匹敵する。

【0158】

肺への送達用の理想的な組成物として密度が小または中間の乾燥粉末製剤の比較を考えるならば、２つのケースのように低い密度を有する乾燥粉末の使用は一般にAerolizer（商標）またはTurbospin（商標）のような単位投与吸入器を必要とする事実を考慮しておくことがきわめて重要である。
Aerolizer（商標）の場合、この器具では内容量０．３ｍｌを有する３号ゼラチンカプセルが用いられる。
同様に、Turbospin（商標）の場合、用いられるゼラチンカプセルは内容量０．３７ｍｌを有する２号である。

【0159】

一般に、吸入用ゼラチンカプセルの利用可能な内容量の５０％まで充填することが勧められる。
きわめて低い密度を有する製剤の使用は、Tarara ら (US 2005/0074498A1)により記載されているように、これらの粉末が0.05 g/cm³ より低い最も好ましい嵩密度を表すとき、重要な限定的ファクターを表し得る。

【0160】

低密度の粒子製剤を例示するために上で記載されたような0.04 g/cc の嵩密度を有する極めて低密度の乾燥粉末の場合、３号および２号ゼラチンカプセル中にただの６ｍｇおよび７．４ｍｇ充填することが可能である。大量の医薬が送達されなければならないときに、カプセル中の充填量が不十分であると、何回も投与しなければならないので、上記のことは重要な限定的ファクターを表す。

【0161】

上記の文献の著者が吸入粉末の嵩密度とタップ密度の両方について評価しないで、彼らの研究で一方または他方を無視したことは、興味深い。
Tararaら(US 2005/0074498A1) は、0.1 g/cc 未満の好ましい嵩密度を有する低密度の吸入用乾燥粉末の適切なパラメータとして嵩密度を示している。
他方、Edwardsら(US 5,874,064)は、空気力学的低密度の粉末の主要なパラメータとして、タップ密度を示しており、その限界を0.4 g/cc としている。

【0162】

Pilcerら(Pharm. Res. 23巻、5号、2006年５月、931-940頁)は、粉末の流動性およびエアゾル化を増すために脂質で被覆した微細化された医薬の懸濁液から出発して、噴霧乾燥により乾燥粉末製剤を製造している。
Pilcerにより提示された製剤は、嵩密度（ｄ_b）とタップ密度（ｄ_t）との比（ｄ_b／ｄ_t）0.64〜0.73を示し、この値は純粋に噴霧乾燥された活性医薬（0.76）の製剤と大きくかけ離れていない。

【0163】

製造技術に基づいて、これらの粉末は内部高密度構造となり、ｄ_b／ｄ_tの高い値により示されるような顕著な圧縮性を与えない。
われわれは、小さい粒子径(Ｘ₅₀ ＜ ５μｍ)を有し、ｄ_bが 0.1〜0.3 g/cc であり、ｄ_tが0.15〜0.7 g/cc であり、比ｄ_b／ｄ_tが0.2〜0.65であり、空気力学的な性質を維持しながら、小容量中に大量に分配され得る性質を備えた乾燥粉末粒子を製造できることを見出した。

【0164】

粉末バルクの嵩密度（ｄ_b）は、ヨーロッパ薬局方(Ph. Eur.)に従い、目盛をつけたシリンダー中へ篩を通過した粉末の量を測定することにより決定することができる。
同様に、ヨーロッパ薬局方は、粉末サンプルを入れた測定シリンダーを機械的にタッピングすることにより、粉末バルクのタップ密度（ｄ_t）を測定できることを示している。最初の値を読んだ後、ボリュームのさらなる変化がほとんど見られなくなるまでシリンダーを機械的にタッピングし、値が読み取られる。

【0165】

上記の原理に基づいて、噴霧乾燥粒子の場合のように、活性医薬が賦形剤マトリックス中に希釈された特定の製剤の場合、肺の深部に到達し得る粒子（ｄ_ae＜５．０μｍ）の数を計算することができる。
この計算は、あるファクターを知ることにより可能である：
− 粒子の直径
− 粒子の密度
− 微細な粒子のフラクション
− 粉末中の活性医薬の分量により割られた粉末の分量の比として表される粉末中の医薬の希釈ファクター。

【0166】

0.1μｇ未満〜100μｇまでの範囲の医薬投与量が、粉末の分量0.5〜50ｍｇの範囲内に含まれる点まで希釈されると予測することは合理的である。
同様に、100μｇ〜１ｍｇの範囲の活性医薬の分量は、1.18〜50ｍｇの範囲の粉末の分量に変えられる。
１〜１０ｍｇの範囲の活性医薬の分量は、11.8〜50ｍｇの範囲の粉末の分量に変えられる。
10〜１00ｍｇの範囲の活性医薬の分量は、118〜500ｍｇの範囲の粉末の分量に変えられる。
100ｍｇ〜１.0ｇの範囲の活性医薬の分量は、1.18ｇ〜5.0ｇの範囲の粉末の分量に変えられる。

【0167】

製造された粉末が0.1μｍ〜5.0μｍの範囲の直径を有し、微粒子フラクション(FPF<5.0μｍ)がイニシャルの分量の35％〜80％の間にあり、そして粉末タップ密度（ｄ_t−粒子のエンベロープ密度に等しい）が0.15〜0.70ｇ／ｃｃであると仮定すると、等式（１）および（２）を用いて、与えられた分量中の粒子の数を計算することができ、そしてこれをＦＰＦに掛けることにより、通常の方法におけるように沈着した医薬の分量によるだけでなく、以下の表に示されるように粒子の数によって、各製剤についての微粒子分量の範囲を計算することができる。

【0168】

【表5】

以下の非限定的な実施例を参照して本発明を説明する。

【発明を実施するための最良の形態】

【0169】

実施例
固体乾燥組成物の調製

【0170】

【表6-1】

【0171】

【表6-2】

【0172】

【表6-3】

【0173】

実施例１４、１８、２１、２２、２４、２５、２６の組成物は、形態学的に特徴付けられている。これらは図１〜７に示されるように、実質的に球形で、内部中空形態を有する粒子から作られており、異なった拡大率での乾燥粉末のイメージである。

【0174】

【表7-1】

【0175】

【表7-2】

【0176】

【表7-3】

【0177】

【表7-4】

【0178】

肺沈着の一般的な改善の実証
１分当たり３０リットルで作動するMulti Stage Liquid Impinger 装置を用いて試験を行なった。
実施例１、２、５、７、８、１１、１３および１４のようにして粉末１００ｍｇを蒸留水２ｍｌに溶解／分散させ、実施例６、９および１２のようにして１６０ｍｇの量を２ｍｌ中に溶解または分散させ、実施例１０のように１２５ｍｇの粉末を蒸留水２ｍｌに溶解した。

【0179】

得られた溶液／懸濁液をネブライザーのアンプルＣに移し、そのネブライザーをMulti Stage Liquid Impingerに接続した。Multi Stage に接続された真空ポンプを稼動させた後、ネブライザーを５分間の全時間活動させた。最後に、ネブライザーのスイッチを切り、次いで真空ポンプのスイッチを切った。３０分後に、Multi Stageを分解し、各ステージに溶解している活性成分の量を適当なクロマトグラフ条件の手段により測定した。

【0180】

MSLI またはAndersen カスケード・インパクターのいずれかで行なわれたインビトロ試験から、MMAD (Mass Median Aerodynamic Diameter) の値がネブライザーから送達された噴霧物質の沈着パターンに対していかなる情報も提供しないということに気づいたのは重要である。

【0181】

MMAD はインピンジャー中で噴出された液滴の粒径分布の５０％の位置を示すに過ぎない中間のパラメータであるが、送達された粒子の粒子径の本当の測定結果を表すものではない。なぜならば、ネブライザーの場合、患者は常に送達時間を長引かせることができ、それに伴って深いステージへ送達される量が増え、その結果としてMMAD 値を低くするからである。

【0182】

この理由のため、送達された製剤の特徴づけは、噴霧された液滴の大きさを直接測定することにより行なわなければならない。
さらに、MMADを介したインビトロ試験は、送達される医薬の量、したがって肺の標的（この場合、５．０μｍ未満）へ到達する実際の活性物質の量を考慮しないで、噴霧された物質の特徴を測定するものであるということに気づくことも重要である。

【0183】

したがって、次の式：

【数9】

を介して医薬の活性量（Ａ．Ｆ．あるいは活性フラクション）を定義することができる。

【0184】

ここで、
A.F.＝活性フラクションまたは標的部位における実際に活性なフラクションの％
D.F.＝送達されたフラクションまたはネブライザーから送達された医薬のフラクションの％
F.P.F.＝微細粒子のフラクションまたは標的部位において活性である送達された量のフラクションの％

【0185】

この計算によれば、標的部位へ実際に送達された医薬の量とネブライザー中の量との顕著な差が分かり、このことはこれらすべてのケースについて同じである。
製剤中にラクトースおよび界面活性剤が含まれていると、ラクトース／界面活性剤なしで塩を含む製剤と比べて、送達量がしばしば２倍になることが見られる。
このような効果は、送達量が増加したこと、および送達された物質の粒子径が小さくなったことが結びついた結果によるものである。
結果を次の表３に示す。

【0186】

【表8-1】

【0187】

【表8-2】

【0188】

試験を行なうために、ヨーロッパ薬局方に記載の１分当たり６０リットルで作動するMulti Stage Liquid Impinger 装置を用いた。
実施例１５〜２６のように１５〜２５ｍｇの範囲内で変動する量の粉末を３号ゼラチンカプセルに充填した。
１つのカプセルを乾燥粉末吸入器Aerolizer（商標）に移し、この吸入器をMulti Stage Liquid Impinger に接続した。カプセルに孔を開け、器具を通して１分当たり６０リットルの空気流を４秒間提供するためにMulti Stage Liquid Impinger を介して真空にした。分析試験用の上記システムにおいて、十分な量の粉末をエアゾル化するために、上記の操作を５〜１０カプセルで繰り返した。上記のシステムを介して最後のカプセルをエアゾル化した後、Multi Stage Liquid Impingerを少なくとも３０分間休止させた。次いで、Multi Stageを分解し、各ステージに溶解している活性成分の量を適当なクロマトグラフ条件の手段により測定した。

【0189】

噴霧された製剤について記載したのと同様にして、次の式により、医薬の活性分量（Ａ．Ｆ．すなわち活性フラクション）を決定することができる。

【数10】

ここで、
A.F.＝活性フラクションまたは標的部位における実際に活性なフラクションの％
D.F.＝送達されたフラクションまたは乾燥粉末吸入器から送達された医薬のフラクションの％
F.P.F.＝微細粒子のフラクションまたは標的部位において活性である送達された量のフラクションの％。
結果を次の表４に示す。

【0190】

【表9】

【0191】

参考例の組成物は、本発明によるものではない。
参考例Ａ：市販製品, Clenil A (Chiesi)、ツイーン 20, 1 mg/ml; スパン20, 0.2 mg/ml; NaCl 4.2 mg/ml および精製水含有、BDP 0.8 mg/ml の噴霧用懸濁液；ネブライザーClenny（商標）Medelで試験
参考例Ｂ：ツイーン20, 1 mg/ml; スパン20, 0.2 mg/ml; NaCl 4.2 mg/ml; Na₂HPO₄ 7.24 mg/ml; KH₂PO₄ 3.54 mg/mlおよび精製水含有、BDP 0.8 mg/mlの吸入用懸濁液；ネブライザーClenny（商標）Medelで試験

【0192】

参考例Ｃ：市販製品Pulmaxan (Astra Zeneca), ツイーン80 0.2 mg/ml; EDTA 0.1 mg/ml; NaCl 8.5 mg/ml;無水クエン酸0.28 mg/ml; クエン酸ナトリウム0.5 mg/mlおよび精製水含有、ブデソナイド1.0 mg/2 mlの噴霧用懸濁液；ネブライザーClenny（商標）Medelで試験
参考例Ｄ：ツイーン80 0.2 mg/ml; EDTA 0.1 mg/ml; NaCl 8.5 mg/ml; 無水クエン酸0.28 mg/ml; クエン酸ナトリウム0.5 mg/ml;メチルパラベン1.35 mg/ml; プロピルパラベン0.15 mg/mlおよび精製水含有、非市販のブデソナイド1.0 mg/2 mlの吸入用懸濁液；ネブライザーClenny（商標）Medelで試験

【0193】

参考例Ｅ：ツイーン80 1mg/ml含有、ホルモテロールフマレート24 μg/2 mlの水溶液；ネブライザーClenny（商標）Medelで試験
参考例Ｆ：実施例５と同じ組成を有するラクトースおよびツイーン80含有、ホルモテロールフマレートの水溶液；ネブライザーClenny（商標）Medelで試験
参考例Ｇ：市販製品Broncovaleas (Valeas)、最終濃度200 μg/2 mlを有する硫酸サルブタモールの噴霧用水溶液；ネブライザーClenny（商標）Medelで試験

【0194】

参考例Ｈ：市販製品Clenil A (Chiesi)、ツイーン20, 1 mg/ml; スパン20, 0.2 mg/ml; NaCl 4.2 mg/mlおよび精製水含有、BDP 0.8 mg/mlの噴霧用懸濁液；ネブライザーMicroAir（商標）Omronで試験
参考例Ｉ：市販製品Pulmaxan (Astra Zeneca)、ツイーン80 0.2 mg/ml; EDTA 0.1 mg/ml; NaCl 8.5 mg/ml; 無水クエン酸0.28 mg/ml; クエン酸ナトリウム0.5 mg/mlおよび精製水含有、ブデソナイド1.0 mg/2 mlの噴霧用懸濁液；ネブライザーMicroAir（商標）Omronで試験

【0195】

参考例Ｊ：ツイーン80 1 mg/mlおよびラクトース4.77 mg/ml含有、サルブタモール2.5 mg/2 mlの非市販吸入用懸濁液
参考例Ｋ：市販製品Miflonide（商標）(Novartis)、ブデソナイド400 mcg/cpsの吸入用粉末
参考例Ｌ：市販製品Foradil（商標）(Novartis)、ホルモテロールフマレート12 mcg/cpsの 吸入用粉末

【図面の簡単な説明】

【0196】

【図1】実施例１４で得られた組成物中の粒子の顕微鏡写真

【図2】実施例１８で得られた組成物中の粒子の顕微鏡写真

【図3】実施例２１で得られた組成物中の粒子の顕微鏡写真

【図4】実施例２２で得られた組成物中の粒子の顕微鏡写真

【図5】実施例２４で得られた組成物中の粒子の顕微鏡写真

【図6】実施例２５で得られた組成物中の粒子の顕微鏡写真

【図7】実施例２６で得られた組成物中の粒子の顕微鏡写真

【図8】本発明による組成物の投与器具の操作手順の説明図

【図9A】マウスピースの正面図

【図9B】マウスピースの先端から見た断面図

【図10A】マウスピースの正面図

【図10B】マウスピースの先端から見た断面図

【符号の説明】

【0197】

１０：チューブ
１２：上部の区画
１４：下部の区画
１５：上部のシール
１７：下部のシール
１８：ピストン
２０：バイパス
２６：突き刺し可能なシール
２８：マウスピース
３０：突き刺しロッド
３２：バイアル中へ空気を入れるための一連の小さい孔

【図8】

【図9A】

【図9B】

【図10A】

【図10B】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】