特許 5873868 シェラックおよび／またはその塩と、デンプングリコール酸ナトリウムとを含む組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5873868

(24)【登録日】2016年1月22日

(45)【発行日】2016年3月1日

(54)【発明の名称】シェラックおよび／またはその塩と、デンプングリコール酸ナトリウムとを含む組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/44 20060101AFI20160216BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20160216BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20160216BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20160216BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20160216BHJP

   A61K 9/42 20060101ALI20160216BHJP

   A61K 9/56 20060101ALI20160216BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20160216BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20160216BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20160216BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20160216BHJP

   A61K 47/34 20060101ALI20160216BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20160216BHJP

【ＦＩ】

   A61K47/44

   A61K9/08

   A61K9/10

   A61K9/14

   A61K9/16

   A61K9/42

   A61K9/56

   A61K47/02

   A61K47/04

   A61K47/10

   A61K47/14

   A61K47/34

   A61K47/36

【請求項の数】30

【全頁数】53

(21)【出願番号】特願2013-521251(P2013-521251)

(86)(22)【出願日】2011年6月30日

(65)【公表番号】特表2013-532679(P2013-532679A)

(43)【公表日】2013年8月19日

(86)【国際出願番号】IB2011052896

(87)【国際公開番号】WO2012014104

(87)【国際公開日】20120202

【審査請求日】2014年3月19日

(31)【優先権主張番号】MI2010A001386

(32)【優先日】2010年7月27日

(33)【優先権主張国】IT

(31)【優先権主張番号】61/367,720

(32)【優先日】2010年7月26日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】508293999

【氏名又は名称】グノーシス ソシエタ ペル アチオニ

(74)【代理人】

【識別番号】110001243

【氏名又は名称】特許業務法人 谷・阿部特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ダニエル ジョヴァンノーネ

(72)【発明者】

【氏名】カルロ デ アンジェリス

【審査官】 加藤 文彦

(56)【参考文献】

【文献】 特開昭６２−２２３１８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００１／０７６３９２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／０６４４２９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００５−５０８３３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 ARDEYSEDON UEBERZOGENE TABLETTEN,OMEPRAZOL KREWEL 20MG/ -40MG,VALDOXAN 25MG FILMTABLETTEN，ROTE LISTE 2009，２００９年 １月 １日

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ４７／４４

Ａ６１Ｋ ９／０８

Ａ６１Ｋ ９／１０

Ａ６１Ｋ ９／１４

Ａ６１Ｋ ９／１６

Ａ６１Ｋ ９／４２

Ａ６１Ｋ ９／５６

Ａ６１Ｋ ４７／０２

Ａ６１Ｋ ４７／０４

Ａ６１Ｋ ４７／１０

Ａ６１Ｋ ４７／１４

Ａ６１Ｋ ４７／３４

Ａ６１Ｋ ４７／３６

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

シェラックおよび／またはその塩と、デンプングリコール酸ナトリウムと、生理学的に許容される少なくとも１種の添加剤とを含むことを特徴とするコーティング組成物。

【請求項2】

前記シェラックおよび／またはその塩が水性またはアルコール性であることを特徴とする、請求項１に記載のコーティング組成物。

【請求項3】

前記シェラックおよび／またはその塩が水性であることを特徴とする、請求項２に記載のコーティング組成物。

【請求項4】

前記シェラック塩がカリウム塩、アンモニウム塩、塩基性アミノ酸塩および／またはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項３に記載のコーティング組成物。

【請求項5】

前記塩基性アミノ酸がアルギニン、リシン、オルニチンおよび／またはそれらの混合物の中から選択されることを特徴とする、請求項４に記載のコーティング組成物。

【請求項6】

前記塩基性アミノ酸がアルギニンであることを特徴とする、請求項５に記載のコーティング組成物。

【請求項7】

前記デンプングリコール酸ナトリウムがタイプＡまたはタイプＢのデンプングリコール酸ナトリウムおよび／またはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項１に記載のコーティング組成物。

【請求項8】

デンプングリコール酸ナトリウムが、粒度分布が０．５から２００ミクロンの間に含まれる粉末の形態であることを特徴とする、請求項１に記載のコーティング組成物。

【請求項9】

デンプングリコール酸ナトリウムが、粒度分布が１０から５０ミクロンの間に含まれる粉末の形態であることを特徴とする、請求項１に記載のコーティング組成物。

【請求項10】

シェラックおよび／またはその塩が、総重量に対して、１から９９重量％の間の量で含有されることを特徴とする、請求項１に記載のコーティング組成物。

【請求項11】

シェラックおよび／またはその塩が、総重量に対して、５０から９５重量％の間の量で含有されることを特徴とする、請求項１に記載のコーティング組成物。

【請求項12】

デンプングリコール酸ナトリウムが、総重量に対して、０．０５から７０重量％の間の量で含有されることを特徴とする、請求項１に記載のコーティング組成物。

【請求項13】

デンプングリコール酸ナトリウムが、総重量に対して、０．１から５０重量％の間の量で含有されることを特徴とする、請求項１に記載のコーティング組成物。

【請求項14】

シェラックおよび／またはその塩とデンプングリコール酸ナトリウムと、等量で存在することを特徴とする、請求項１０および１２に記載のコーティング組成物。

【請求項15】

溶液、および／または懸濁液、および／または水で再構成される粉末の形態であることを特徴とする、請求項１に記載のコーティング組成物。

【請求項16】

水性懸濁液の形態であることを特徴とする、請求項１に記載のコーティング組成物。

【請求項17】

前記生理学的に許容される少なくとも１種の添加剤が、可塑剤、懸濁剤、または流動促進剤、および／または賦形剤の中から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のコーティング組成物。

【請求項18】

前記可塑剤が、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、モノステアリン酸グリセロール、ポリオール、グリセリン、植物油、および／またはそれらの混合物の中から選択されることを特徴とする、請求項１７に記載のコーティング組成物。

【請求項19】

前記可塑剤が、総重量に対して、２から５０重量％の間の量で含有されることを特徴とする、請求項１８に記載のコーティング組成物。

【請求項20】

前記懸濁剤または流動促進剤が、沈降シリカ、タルク、および／またはそれらの混合物の中から選択されることを特徴とする、請求項１７に記載のコーティング組成物。

【請求項21】

前記賦形剤が、タルク、二酸化チタン、および／またはそれらの混合物の中から選択されることを特徴とする、請求項１７に記載のコーティング組成物。

【請求項22】

前記コーティング組成物が胃耐性コーティング組成物であることを特徴とする、請求項１から２１のいずれか一項の記載のコーティング組成物。

【請求項23】

経口固形製剤のためのコーティング組成物であることを特徴とする、請求項２２に記載のコーティング組成物。

【請求項24】

錠剤、カプセル剤、ペレット剤、粒剤（ｇｒａｎｕｌｅ）、および／または微粒剤（ｍｉｃｒｏｇｒａｎｕｌｅ）のためのコーティング組成物であることを特徴とする、請求項１８に記載のコーティング組成物。

【請求項25】

請求項１から２４のいずれか一項に記載のコーティング組成物を調製するための方法であって、
ａ）シェラックおよび／またはその塩の溶液、溶液Ａを調製するステップと、
ｂ）デンプングリコール酸ナトリウムの水性懸濁液、懸濁液Ｂを調製するステップと、
ｃ）溶液Ａおよび懸濁液Ｂを混合するステップと、
を含むことを特徴とする方法。

【請求項26】

ステップａ）において、前記シェラックおよび／またはその塩が、極性溶媒に溶解されることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

ステップａ）において、前記シェラックおよび／またはその塩が、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコール、水および／またはそれらの混合物に溶解されることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。

【請求項28】

前記極性溶媒が水であることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。

【請求項29】

５０から１００℃の間に含まれる温度で行われることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。

【請求項30】

５０から８０℃の間に含まれる温度で行われることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明の目的は、シェラックおよび／またはその塩と、デンプングリコール酸ナトリウムと、生理学的に許容される少なくとも１種の添加剤とを含む組成物である。

【0002】

本発明による前記シェラックおよび／またはその塩は、水性またはアルコール性、好ましくは、水性であり得る。

【0003】

本発明による前記シェラック塩は、カリウム塩、アンモニウム塩、もしくは塩基性アミノ酸の塩、および／またはそれら混合物であり得、そこで、前記塩基性アミノ酸は、好ましくは、アルギニン、リシン、オルニチン、および／またはそれらの混合物の中から選択される。

【0004】

本発明による組成物は、好ましくは、経口固形製剤、より好ましくは、錠剤（それらの中に含まれる活性成分、および／またはニュートラシューティカル（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）サプリメント、栄養性（ｄｉｅｔｅｔｅｉｃ）サプリメントもしくは食物性（ｆｏｏｄ）サプリメントの性質に応じて、酸性、中性、塩基性の）、カプセル剤、ペレット剤、粒状物（ｇｒａｎｕｌａｔｅｓ）、および／または微粒状物のためのコーティング組成物である。

【0005】

本発明による前記コーティング組成物は、好ましくは、胃耐性コーティング組成物である。

【0006】

本発明の好ましい実施形態によれば、前記組成物は、医薬コーティング、栄養性コーティング、ニュートラシューティカルコーティング、または食物性コーティングにすぐに使用できる状態の系を構成することができる。

【背景技術】

【0007】

多くの場合において、医薬、栄養性、ニュートラシューティカル、または食物性の経口固形製剤は、それらの内容物を消化管において放出するために、そのまま胃を通過できることが必要であることが知られている。これは、例えば、局所的に作用することができるような、または、それが放出される領域の限定により、活性成分、および／またはニュートラシューティカルサプリメント、栄養性サプリメントもしくは食物性サプリメントのより高い吸収を得ることができるような濃度で、活性成分、および／またはニュートラシューティカルサプリメント、栄養性サプリメントもしくは食物性サプリメントを腸に到達させるように、活性成分、および／またはニュートラシューティカルサプリメント、栄養性サプリメントもしくは食物性サプリメントが、胃液によって不活性化されるか、胃壁を刺激する場合である。

【0008】

この目的は、胃耐性（腸溶性）コーティングで、医薬、栄養性、ニュートラシューティカル、または食物性の経口固形製剤をコーティングすることによって達成することができる。

【0009】

腸溶性コーティング剤は、一般的に、ｐＨ５から７の間のｐＨ依存溶解性；非胃媒体（ｎｏｎ−ｇａｓｔｒｉｃ ｍｅｄｉｕｍ）に速溶性；イオン力の変化に対する無感応性；保管における安定性という特質を有する材料からなる。

【0010】

医薬産業において、腸溶性コーティング剤は、広く使用され、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、アクリル酸またはメタクリル酸のポリマーまたはコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標））、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、および酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）のような、非常に多くの腸溶性材料がある。これらの腸溶性材料のすべては、有機溶媒または水性分散液に可溶である、非常に広い範囲のコーティング剤を提供するために開発された。

【0011】

しかし、医薬品産業における、これらの材料の使用の承認には、食品部門において実行不可能である量の資源を使用する、数多くの応用研究、および厳格な試験が必要となっている。結果的に、これらの腸溶性材料は、食品への利用が承認されず、ニュートラシューティカルサプリメントまたは栄養性サプリメントを含む、医薬でない経口固形製剤用の腸溶性コーティング剤として、法律上使用することができない。ニュートラシューティカル、栄養、または食品の分野で、腸溶性コーティング剤として使用できる材料は、ほとんどない。

【0012】

一例は、コーティング材料として過去に使用された、トウモロコシから得られるプロラミンである、ゼインであるが、それは、腸溶特性が非常に悪く、また、コーティング技術、コスト、および環境影響に関連した数多くの問題を有する。

【0013】

ニュートラシューティカル、栄養、または食品の分野で、腸溶性コーティング剤として使用できる材料の別の例は、シェラックである。

【0014】

シェラックは、天然物質であり、性質が酸性であり、米国食品医薬品局（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）により、ＧＲＡＳ、すなわち「Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ Ａｓ Ｓａｆｅ（一般に安全と認められる）」と認められている。このことにより、シェラックは、経口固形製剤の薬、ニュートラシューティカル、または栄養物、ならびに食料製品のためのコーティング剤としての使用に適切となる。

【0015】

シェラックは、ラック、すなわち、寄生虫のラックカイガラムシ（Ｋｅｒｒｉａ ｌａｃｃａ）により分泌される、約１０００Ｄの分子量を有する天然の樹脂状オリゴマーの精製物である。シェラックは、ポリエステル、すなわち、主に、アロイリチン酸、シェロール酸、および少量の脂肪族酸で構成され、昆虫の種、ならびに原料の対象となる、それらの宿主である樹木に応じて組成が変動する。シェラックはまた、その優れた薄膜形成性（ｆｉｌｍｏｇｅｎｏｕｓ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）、光沢、ならびに、ガスおよび水蒸気に対する低い透過性のために、既知の被膜剤（ｆｉｌｍｉｎｇ ａｇｅｎｔ）である。

【0016】

シェラックは、これらの利点を有するが、医薬品、ニュートラシューティカル、栄養物、または食品の添加剤としてのシェラックの使用は、合成または部分合成ポリマー（例えば、ポリメタクリレート、およびセルロース誘導体）の使用に対して少ない。

【0017】

これは主に、シェラックの物理的−化学的特性が改変したり、胃耐性特性を徐々に失わせたり、高めたり、時間とともに劣化する傾向があるシェラックに関係する不安定性の問題によるものである。

【0018】

アルコール溶液において調製される、シェラックの従来のフィルムは、連続的な重合プロセスによって誘導され、漸進的かつ顕著な硬化を実際に示す。これは、活性成分、および／またはニュートラシューティカルサプリメント、栄養性サプリメント、もしくは食物性サプリメントを含有するコアからの、コーティングフィルムの部分的分離だけでなく、胃耐性の喪失、および腸液のレベルでの溶解性の低下につながり、それは、活性成分、および／またはニュートラシューティカルサプリメント、栄養性サプリメント、もしくは食物性サプリメントの溶解プロフィールの大きな変化を引き起こし得る。実際、水におけるシェラックの難溶性、および比較的高いｐＨ（約７．３）でのシェラックの溶解を考えれば、腸液中での溶解性のさらなる低下は、医薬品、および／またはニュートラシューティカル、栄養物、または食品の形態による活性成分、および／またはニュートラシューティカルサプリメント、栄養性サプリメント、もしくは食物性サプリメントの不完全な放出を引き起こし得る。

【0019】

さらに、シェラックのフィルムの胃耐性の喪失により生じる、胃液に対する透過性の増大は、酸に不安定な活性成分、および／またはニュートラシューティカルサプリメント、栄養性サプリメント、もしくは食物性サプリメントの分解を引き起こし得る。

【0020】

そのような限界を克服するために、水溶液中の代替的製剤が提案されており、そこでは、シェラックは、アルカリ金属の水酸化物、特に、水酸化ナトリウムまたは水酸化アンモニウムと組み合わされている。

【0021】

水溶液中のこれらのフィルムは、アルコール溶液中の従来のフィルムよりも良好な安定性を示すが、劣化による欠点は、使用されたシェラック（源、精製プロセス）の質、およびコーティングされているコアの化学的−物理的特性と依然として強く関連したままである。

【0022】

シェラックベースのコーティング剤に関係した問題に対する可能な解決策として、数多くの技術および製剤が研究されてきたが、これらの異なる技術の組み合わせを通してさえも、新しいものを製造せずに、既存の問題を解決することは、まだ可能となっていない。

【0023】

特許文献１は、食品への使用が承認された材料ですべて構成された、腸溶特性が改善したコーティング製剤のための、シェラック塩とアルギン酸塩との間の関連を記載している。この組み合わせは、水溶液での他のシェラック塩に対して、機能性の点で有利であるが、製品の劣化に関係した、シェラックベースのコーティング剤の限界を、まだ効果的に克服していない。

【0024】

特許文献２に関する特許ファミリーは、塩基性アミノ酸および／または塩基性ホスフェートを含む、水溶液のシェラックコーティング剤を記載している。しかし、この場合においても、得られるシェラックフィルムは、比較的ｐＨ非感受性であるので、時間の関数として溶解する腐食性（ｅｒｏｄｉｂｌｅ）フィルムのように挙動するのではなく、溶液の酸性度またはアルカリ度に関係なく２時間または３時間で崩壊する。特に、それは、コーティングされた材料の化学的−物理的特性に関連する、コーティングの安定性と機能性の両方に関係する限界を示した。

【0025】

したがって、医薬品、ならびに、ニュートラシューティカル、栄養物、または食品の分野で許容される組成物であって、放出を制御する能力が改善され、かつ、経時的安定性が改善された組成物を提供する必要性が存在する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0026】

【特許文献1】米国特許出願公開第２００７／００７１８２１号明細書

【特許文献2】米国特許出願公開第２００４／０１０３８２１号明細書

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0027】

驚くべきことに、デンプングリコール酸ナトリウムと組み合わせたシェラックを含有する組成物は、現時点での技術水準の限界を克服し、外観、硬さ、密着性、および安定性の点で、最適な特性を有することがこのたび明らかとなった。

【0028】

用語「シェラック」は、本発明によれば、Ｅ９０４という名でも知られる、熱可塑特性を備えた天然ポリマーを指す。

【0029】

デンプングリコール酸ナトリウムは、医薬製品と食料製品の両方において使用される崩壊剤として、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認された、ジャガイモデンプンから得られるナトリウム塩である。したがって、それは、米国のＧＲＡＳリスト、および欧州において食品添加物として使用できる製品のリストに存在する添加剤である。

【0030】

デンプン源、粒径、粘度、置換度、および架橋度が、デンプングリコール酸ナトリウムの機能性に影響を与えることが、文献上知られている。

【0031】

それの主要な機能は、経口固形製剤、好ましくは錠剤の、スーパー崩壊剤であることである。

【0032】

本発明による用語「スーパー崩壊剤」は、特に有効な活性を特徴とする、第二世代の崩壊剤を指す。

【0033】

それが働く作用機序は、固体の医薬品、ニュートラシューティカル、栄養物、または食品の形態の内部に水分を引き込み、それに続いて、前述の形態の内部で、膨張、および崩壊力の発達を引き起こすものである。

【0034】

それが溶解される、または分散する溶液のｐＨを強酸性値に下げることによって、デンプングリコール酸ナトリウムによる、液体の吸収速度および吸収度、ならびに、結果的にそれの崩壊力が低下する。

【発明を実施するための形態】

【0035】

図１は、最もよく知られているいくつかのスーパー崩壊剤のｐＨの作用の崩壊力の違いを示す。図１の分析において、デンプングリコール酸ナトリウムが、選択された崩壊剤のうちで唯一、酸性ｐＨでの崩壊力が弱いものであることが明らかである。その一方で、それは、ｐＨ中性において、強い崩壊力を示す。

【0036】

驚くべきことに、シェラックおよび／またはその塩を、デンプングリコール酸ナトリウムに加えると、デンプングリコール酸ナトリウムは、条件が、わずかにアルカリ性になる（例えば、ｐＨが６から７の間である環境下で）とすぐに容易に崩壊でき、したがって、優れた腸溶性添加剤の機能を果たす、酸に（例えば、ｐＨが１から５の間である環境下で）耐性のある組成物を形成することが、このたび明らかとなった。

【0037】

デンプングリコール酸ナトリウムの存在により、シェラックおよび／またはその塩は、デンプングリコール酸ナトリウムが、それの重合および硬化を最小限にするために、長期にわたって安定することも可能となる。このようにして、シェラックおよび／またはその塩の化学的−物理的特性は、長期にわたって安定性を保ち、活性成分、および／またはニュートラシューティカルサプリメント、栄養性サプリメント、もしくは食物性サプリメントの放出特性のより均一なプロフィールを確実にする。食品、ニュートラシューティカル用途、栄養物用途、または食品用途のための他の既知の崩壊剤で、それと同じ利点を得ることを可能とするものは存在しない。

【0038】

したがって、本発明の目的は、シェラックおよび／またはその塩と、デンプングリコール酸ナトリウムと、生理学的に許容される少なくとも１種の添加剤とを含む組成物である。

【0039】

本発明によるシェラックおよび／またはその塩は、水性またはアルコール性、好ましくは水性であり得る。

【0040】

本発明によるシェラック塩は、好ましくは、カリウム塩、アンモニウム塩、もしくは塩基性アミノ酸の塩、および／またはそれらの混合物の中から選択され、そこで、前記塩基性アミノ酸は、好ましくは、アルギニン、リシン、オルニチン、および／またはそれらの混合物の中から選択される。

【0041】

本発明による最も好ましい塩基性アミノ酸は、アルギニンである。

【0042】

本発明による組成物は、好ましくは、経口固形製剤のためのコーティング組成物、より好ましくは、胃耐性コーティング組成物（フィルム）である。

【0043】

本発明による経口固形製剤とは、好ましくは、錠剤（酸性、中性、塩基性の）、カプセル剤、ペレット剤、粒状物、および／または微粒状物を指す。

【0044】

前記組成物は、コーティングされた材料の化学的−物理的特性に関係なく、ｐＨに非常に敏感な機能性を示し、それは、長期にわたる、胃耐性の均一性を確実にする。

【0045】

シェラックおよび／またはその塩と、デンプングリコール酸ナトリウムとを含有する本発明の組成物は、酸性の環境でほとんど崩壊せず、中性／アルカリ性ｐＨで容易に崩壊する。

【0046】

本発明の好ましい実施形態では、前記組成物は、医薬品、ニュートラシューティカル、栄養性、または食物性コーティングにすぐに使用できる状態の系を構成することができる。

【0047】

本発明による「すぐに使用できる状態の系」は、最終混合物を再製剤化する必要なく、コーティングすべき経口固形製剤上に直接適用できる液体（例えば、溶液）、または半固体（例えば、懸濁液または分散液）のいずれかである混合物を指す。

【0048】

デンプングリコール酸ナトリウムは、異なるナトリウム含有率の点で違っている、タイプＡおよびタイプＢとして市販されている。実際、タイプＡが、総重量に対して、２．８から４．２重量％のナトリウムを含有するのに対し、タイプＢは、総重量に対して、２．０から３．４重量％のナトリウムを含有する。重量で３．３％のデンプングリコール酸ナトリウムを含有する水性分散液のｐＨは、使用されるタイプに応じて、３から５まで、または５．５から７．５まで様々である。

【0049】

本発明による組成物においては、タイプＡのデンプングリコール酸ナトリウムとタイプＢのデンプングリコール酸ナトリウムの両方、および／またはそれらの混合物を使用することができる。

【0050】

本発明による組成物において、デンプングリコール酸ナトリウムは、好ましくは、粒度分布が、０．５から２００ミクロンの間、より好ましくは、１０から５０ミクロンの間である粉末の形態で使用される。

【0051】

本発明による組成物において、好ましくは、シェラックおよび／またはその塩は、総重量に対して、１から９９重量％の間、より好ましくは、総重量に対して、５０から９５重量％の量で含有される。

【0052】

本発明による組成物において、好ましくは、デンプングリコール酸ナトリウムは、総重量に対して、０．０５から７０重量％の間、より好ましくは、総重量に対して、０．１重量％から５０重量％の間の量で含有される。

【0053】

本発明の好ましい実施形態によれば、シェラックおよび／またはその塩、ならびに、デンプングリコール酸ナトリウムは、等量で存在する。

【0054】

好ましくは、本発明による組成物は、溶液、および／または懸濁液、および／または、水で再構成されることとなる粉末の形態、より好ましくは、水性懸濁液の形態で製剤化される。

【0055】

本発明による組成物はまた、溶液、および／または懸濁液、および／または、水で再構成されることとなる粉末の形態、好ましくは、噴霧懸濁液の形態で製剤化することもできる。

【0056】

本発明による組成物は、生理学的に許容される１種または複数のさらなる添加剤、好ましくは、可塑剤、懸濁剤、または流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、および／または賦形剤（ｄｉｌｕｔａｎｔ）を含有することができる。

【0057】

本発明による可塑剤は、好ましくは、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、モノステアリン酸グリセロール、ポリオール、グリセリン、植物油、および／またはそれらの混合物の中から選択される。

【0058】

前記可塑剤は、好ましくは、組成物の柔軟性を最適化するために、好ましくは、総重量に対して、２から５０重量％の間の量で添加される。

【0059】

本発明による懸濁剤または流動促進剤は、好ましくは、シリカ、沈降シリカ、タルク、および／またはそれらの混合物の中から選択される。

【0060】

本発明による賦形剤は、好ましくは、タルク、二酸化チタン、および／またはそれらの混合物の中から選択される。

【0061】

本発明のさらなる目的は、上述した通りの組成物を調製するための方法であって、
ａ）シェラックおよび／またはその塩の溶液、溶液Ａを調製するステップと、
ｂ）デンプングリコール酸ナトリウムの水性懸濁液、懸濁液Ｂを調製するステップと、
ｃ）溶液Ａおよび懸濁液Ｂを混合するステップと
を含む方法である。

【0062】

溶液Ａの調製では、市場で既知のすべてのタイプのシェラックを使用することが可能である。

【0063】

本発明によれば、ステップａ）において、シェラックおよび／またはその塩は、極性溶媒、好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコール、より好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノールなど、または水に、および／またはそれらの混合物に溶解され、さらにより好ましくは、それは、水に溶解される。

【0064】

本発明のより好ましい実施形態では、シェラックは、アンモニウム塩、カリウム塩、または塩基性アミノ酸塩の形態で、水に溶解される。

【0065】

好ましくは、本発明による前記ステップａ）は、撹拌および／または加熱下で行われる。

【0066】

本発明による用語「加熱」は、室温と、使用される溶媒の沸点との間の温度を指す。

【0067】

本発明によれば、ステップｃ）において、シェラックおよび／またはその塩は、任意のタイプの経口固形製剤、好ましくは、錠剤（酸性、中性、塩基性の）、カプセル剤、ペレット剤、粒状物、および／または微粒状物上に適用されて、わずかなアルカリ性条件において（例えば、ｐＨが６から７の間である環境において）崩壊するコーティングを形成する組成物を与えるために、デンプングリコール酸ナトリウムの水性懸濁液、懸濁液Ｂに加えられる。

【0068】

本発明の好ましい実施形態では、シェラックは、撹拌下、水中で、５０から１００℃の間、好ましくは、７０から７５℃の間の温度に加熱される。次いで、アミノ酸、および、デンプングリコール酸ナトリウムを水に分散させることにより得られたデンプングリコール酸ナトリウムの水性懸濁液が加えられる。再度、撹拌下で、温度を約８０℃にして、それは、再び、約３０分間撹拌される。次いで、そのようにして得られた溶液は、冷却される。

【0069】

本発明のさらに好ましい実施形態では、前記方法は、５０から１００℃の間、好ましくは、５０から８０℃の間の温度で行われる。

【0070】

混合物、または混合物内の構成成分の１つのｐＨは、前記溶液または懸濁液をより処理しやすくするために調整および／または選択することができる。

【0071】

シェラックおよび／またはその塩と、デンプングリコール酸ナトリウムとの溶液は、本発明による１種または複数のさらなる添加剤との可能な混合の後に、先行技術の方法を通して、経口固形製剤上に適用することができる。

【0072】

本発明による好ましい適用形態は、コーティングパンにおけるフィルムコーティング、および／またはペレット剤のフィルムコーティング、および／または流動床上での腸溶性マイクロカプセル化、および／または噴霧である。

【0073】

本発明のさらなる目的は、医薬品、ニュートラシューティカル、栄養性、または食物性の経口固形製剤をコーティングするための、シェラックおよび／またはその塩とデンプングリコール酸ナトリウムとを含有している上記した通りの組成物の使用である。

【0074】

本発明による用語「カプセル」は、硬カプセル剤、軟カプセル剤、トローチ、薬用ドロップ、および／または丸剤を含むことを意図するものである。

【0075】

本発明のさらなる目的は、シェラックおよび／またはその塩と、デンプングリコール酸ナトリウムとを含む上記した通りの組成物でコーティングされた、経口固形製剤である。好ましくは、本発明によるコーティングされた経口固形製剤は、胃耐性製剤であり、そこで、前記胃耐性は、シェラックおよび／またはその塩と、デンプングリコール酸ナトリウムとを含有する上述した通りのコーティング組成物（フィルム）によって与えられる。

【0076】

本発明による経口固形製剤とは、好ましくは、錠剤（酸性、中性、塩基性の）、カプセル剤、ペレット剤、粒状物、および／または微粒状物を指す。

【0077】

本発明によるコーティングされた、医薬品、ニュートラシューティカル、栄養性、または食物性の経口固形製剤は、長期にわたって安定であるという利点を有し、それは、活性成分、および／またはニュートラシューティカルサプリメント、栄養性サプリメント、もしくは食物性サプリメントの均一な放出を確実にする。

【0078】

したがって、シェラックおよび／またはその塩と、デンプングリコール酸ナトリウムとを含有する組成物の存在は、それによりコーティングされた経口固形製剤の安定性、放出特性および崩壊特性の向上をもたらす。

【0079】

本発明のコーティングされた組成物は、１種または複数の活性成分、および／またはニュートラシューティカルサプリメント、栄養性サプリメント、もしくは食物性サプリメント、ならびに、生理学的に許容される少なくとも１種の補助剤を含有することができる。

【0080】

本発明の組成物でコーティングできる活性成分、および／またはニュートラシューティカルサプリメント、もしくは栄養性サプリメントの例は、例えば、ＳＡＭｅ（Ｓ−アデノシルメチオニン）、および／または生理学的に許容されるその塩、ランソプラゾール、パントプラゾール、イブプロフェン、乳酸菌（ｌａｃｔｉｃ ｆｅｒｍｅｎｔ）、ＮＡＤＨもしくはＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）、ＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ）、ナットウキナーゼ、好ましくは、ＳＡＭｅ、および／または生理学的に許容されるその塩である。

【0081】

好ましい実施形態によれば、本発明のコーティングされた組成物は、シェラックおよび／またはその塩と、デンプングリコール酸ナトリウムとを含有する上記した通りの組成物により外部が囲まれている、少なくとも１種の活性成分、および／またはニュートラシューティカルサプリメント、栄養性サプリメント、もしくは食物性サプリメントを含有するコアと、生理学的に許容される少なくとも１種の補助剤とを含む。

【0082】

前記生理学的に許容される補助剤は、好ましくは、賦形剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、流動促進剤、または滑沢剤の中から選択される。

【0083】

前記賦形剤としては、例えば、乳糖、デンプン、微結晶セルロース、リン酸カルシウム、および炭酸カルシウムがある。

【0084】

前記結合剤としては、例えば、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）、ゼラチン、セルロース誘導体（例えば、ＨＰＭＣ、ＣＭＣ、ＭＣ）、トラガカント、アラビアゴム、およびポリエチレングリコールがある。

【0085】

前記崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、セルロース（例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、クロスカルメロース）、アルギン酸塩、およびポリビニルピロリドン（例えば、クロスポビドン）がある。

【0086】

前記安定剤としては、例えば、酸化カルシウムまたは酸化マグネシウム、水酸化カルシウムまたは水酸化マグネシウム、塩化カルシウムまたは塩化マグネシウムがある。

【0087】

前記流動促進剤としては、例えば、タルク、コロイドシリカ、および沈降シリカがある。

【0088】

前記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸塩、ステアリン酸、タルク、蝋、および他の脂肪性物質がある。

【0089】

以下に示す実施例の実験データから、本発明の製剤のｐＨ６．８での崩壊時間は、ＵＳＰ現行版に記載されている崩壊試験による規格の範囲内であること、および、ｐＨ６．８での崩壊の変化は、サンプルが４０℃で６か月間保存された後の期間にわたって一定であることが分かる。

【0090】

以下の実施例は、本発明をよりよく説明することを意図するものであり、本発明を決して限定するものではない。
実施例
最終製品上の胃耐性フィルムの安定性試験
実施例の組成物の４０℃、および相対湿度（Ｒ．Ｈ．）７５％での安定性（ストレス試験）、ならびに、長期間における室温での安定性（貯蔵寿命）は、米国薬局方（ＵＳＰ）現行版に記載されていることに従って、ｐＨ１．２とｐＨ６．８の両方での、本発明の胃耐性コーティング物の崩壊時間の変化を通して評価した。

【0091】

さらに、含水率（Ｋ．Ｆ．）、活性成分含有量、および不純物の総含有量を決定し、錠剤が、胃耐性試験を台無しにするような特定の変化をしていないか確認した。

【0092】

ストレス試験
錠剤を、蓋をして密閉したガラスフラスコの中に入れ、これらの活性成分を含有する製品の最終的な包装状態（一般に、アルミニウム／アルミニウムブリスターパック）を再現した。

【0093】

そのようにして用意したサンプルを、サーモスタット付オーブンの中で、４０±２℃の温度、および７５％のＲ．Ｈ．で、６か月間保存した。

【0094】

異なるバッチからのサンプルを、実施例の錠剤に使用し、そこでは、各バッチについて、各サンプルを、０、１、３および６か月後に採取した。

【0095】

貯蔵寿命
錠剤を、蓋をして密閉したガラスフラスコの中に入れ、これらの活性成分を含有する製品の最終的な包装状態（一般に、アルミニウム／アルミニウムブリスターパック）を再現した。

【0096】

サンプルを、ストレス試験について説明した同じ方法および量に従って選択し、温度制御環境下で、２５±２℃の温度、および６０％のＲ．Ｈ．に等しい湿度で保存した。

【0097】

１つのバッチからのサンプルを、実施例に使用し、そこでは、各サンプルを、０、３、６、１２か月後に採取した。

【0098】

すべての実施例は、錠剤の２．００ｋｇの標準の実験室バッチの作製に言及する。

【実施例1】

【0099】

３０ｍｇ胃耐性ランソプラゾール錠剤

【0100】

【表1】

【0101】

１．混合
作業環境を、２５℃の温度、および約４０％のＲ．Ｈ．に等しい相対湿度値に調節する。次いで、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、およびＨを、上に示した量で混合機に移し、撹拌下で約３０分間放置する。そのような作業の終わりに、湿度および温度を制御したまま、得られた混合物を乾燥した容器（ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ）に移す。

【0102】

２．圧縮
コアの重量に適した形および大きさのパンチを備えた回転機械を通して、混合物の最終圧縮を行い、少なくとも２０ＫＰの硬度を有する錠剤を製造する。製造された錠剤は、２０から２５Ｋｐの間の硬度を有する。

【0103】

摩損度：≦１．０％；崩壊時間：≦１５分（ＵＳＰ現行版に記載されている方法に従って測定した）。

【0104】

３．錠剤のフィルムコーティング
適切な大きさの容器において、シェラックを、６０℃でアルギニン塩基と溶解し、デンプングリコール酸ナトリウムを加えて、それを８０℃にし、２０％ｐ／ｖのアルギニンシェラック塩と、４％デンプングリコール酸ナトリウムの懸濁液との溶液にする。その後、一定の撹拌下で、クエン酸トリエチルをゆっくり加える。

【0105】

さらに、撹拌機を備えた別のスチール容器において、タルク、二酸化チタン、沈降シリカ、およびクルクミンを、４．０ｌの脱イオン水に分散させる。得られた懸濁液を、アルギニンシェラック溶液に注ぎ、容器を、約１．０ Ｌの脱イオン水で洗浄し、次いで、別の４．０ Ｌの脱イオン水で希釈する。腸溶性コーティングを、４５℃のコアの温度で行い、胃耐性コーティングが完了したら、それを、４５℃のままで、もう１０分間放置し、乾燥させる。最後に、コーティングパンを空にし始めることができるように、温度が、３２〜３３℃に下がるまで待つ必要があり、湿気を通さない適切な袋に錠剤を保存するよう気を付ける。品質規格により予測されるすべての試験を、それらの錠剤について行う。

【0106】

【表2】

【0107】

表１のデータは、デンプングリコール酸ナトリウムの存在下で、ｐＨ６．８での崩壊時間が、ＵＳＰ現行版に記載されている崩壊試験による規格の範囲内であり、さらに、ｐＨ６．８での崩壊の変化が、サンプルが４０℃で６か月間保存された後の期間にわたって一定であることを示す。

【0108】

【表3】

【実施例2】

【0109】

デンプングリコール酸ナトリウムを有さない、３０ｍｇ胃耐性ランソプラゾール錠剤

【0110】

【表4】

【0111】

【表5】

【0112】

表２のデータは、デンプングリコール酸ナトリウムの非存在下で、ｐＨ６．８での崩壊時間（ＵＳＰ現行版に従った）が、時間ゼロでかなり長く、さらに、ｐＨ６．８でのその変化が、サンプルが４０℃で６か月間保存された後の期間にわたって一定ではないことを示す。

【0113】

【表6】

【実施例3】

【0114】

４０．０ｍｇ胃耐性ナトリウムパントプラゾール錠剤

【0115】

【表7】

【0116】

上に示した構成成分および量を使用して、実施例１に記述した方法に従って、錠剤を調製した。

【0117】

コアは、この種類のタイプのためのフィルムの振舞いを試験するために、リンゴ酸の存在により、酸性ｐＨを有することを特徴とする。

【0118】

【表8】

【0119】

表５のデータは、フィルム中にデンプングリコール酸ナトリウムが存在する、フィルムコーティングされた酸性のコアを有する錠剤について、本発明の製剤のｐＨ６．８での崩壊時間が、ＵＳＰ現行版に記載されている崩壊試験による規格の範囲内であり、さらに、ｐＨ６．８での崩壊の変化が、サンプルが４０℃で６か月間保存された後の期間にわたって一定であることを示す。

【0120】

【表9】

【実施例4】

【0121】

デンプングリコール酸ナトリウムを有さない、４０．０ｍｇ胃耐性ナトリウムパントプラゾール錠剤

【0122】

【表10】

【0123】

【表11】

【0124】

表７のデータは、フィルム中にデンプングリコール酸ナトリウムが存在しない、フィルムコーティングされた酸性のコアを有する錠剤について、それらが、時間ゼロで、かなり長いｐＨ６．８での崩壊時間（ＵＳＰ現行版に従った）を有し、さらに、ｐＨ６．８でのその変化が、サンプルが４０℃で６か月間保存されてきた後の期間にわたって一定ではないことを示す。

【0125】

【表12】

【実施例5】

【0126】

クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ）を有する４０．０ｍｇ胃耐性ナトリウムパントプラゾール錠剤

【0127】

【表13】

【0128】

【表14】

【0129】

表９のデータは、別のスーパー崩壊剤として、デンプングリコール酸ナトリウムに取って代わる、コーティングフィルム中のクロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ）の存在下での、酸性のフィルムコーティング錠剤が、ＵＳＰ現行版に従った、ｐＨ１．２の酸性環境における少なくとも１時間の酸性耐性試験に通らないこと示す。実際、ｐＨ６．８での崩壊試験を中止する。

【0130】

【表15】

【実施例6】

【0131】

２００ｍｇ胃耐性イブプロフェン錠剤

【0132】

【表16】

【0133】

コアは、このタイプのコア上のフィルムの振舞いを試験するために、酸化物および炭酸塩の存在により、塩基性ｐＨを有することを特徴とする。

【0134】

【表17】

【0135】

表１１のデータは、フィルム中にデンプングリコール酸ナトリウムが存在する、塩基性のフィルムコーティングされたコアを有する錠剤において、ｐＨ６．８での崩壊時間が、ＵＳＰ現行版に記載されている崩壊試験による規格の範囲内であり、さらに、ｐＨ６．８での崩壊の変化が、サンプルが４０℃で６か月間保存された後の期間にわたって一定であることを示す。

【0136】

【表18】

【実施例7】

【0137】

デンプングリコール酸ナトリウムを有さない、２００ｍｇ胃耐性イブプロフェン錠剤

【0138】

【表19】

【0139】

【表20】

【0140】

表１３のデータは、コーティングフィルム中にデンプングリコール酸ナトリウムが存在しない、塩基性のフィルムコーティングされたコアを有する錠剤が、時間ゼロで、かなり長いｐＨ６．８での崩壊時間（ＵＳＰ現行版に従った）を有し、さらに、ｐＨ６．８でのその変化が、サンプルが４０℃で６か月間保存されてきた後の期間にわたって一定ではないことを示す。

【0141】

【表21】

【実施例8】

【0142】

１０００ｍｇ胃耐性乳酸菌錠剤

【0143】

【表22】

【0144】

【表23】

【0145】

表１５のデータは、フィルム中にデンプングリコール酸ナトリウムが存在する、フィルムコーティングされた乳酸菌錠剤について、ｐＨ６．８での崩壊時間が、ＵＳＰ現行版に記載されている崩壊試験による規格の範囲内であり、さらに、ｐＨ６．８での崩壊の変化が、サンプルが４０℃で６か月間保存された後の期間にわたって一定であることを示す。

【0146】

【表24】

【実施例9】

【0147】

デンプングリコール酸ナトリウムを有さない、１０００ｍｇ胃耐性乳酸菌錠剤

【0148】

【表25】

【0149】

【表26】

【0150】

表１７のデータは、フィルム中にデンプングリコール酸ナトリウムが存在しない、フィルムコーティングされた乳酸菌錠剤が、時間ゼロで、かなり長いｐＨ６．８での崩壊時間（ＵＳＰ現行版に従った）を有し、さらに、ｐＨ６．８でのその変化が、サンプルが４０℃で６か月間保存されてきた後の期間にわたって一定ではないことを示す。

【0151】

【表27】

【実施例10】

【0152】

１１．０ｍｇ（１錠あたり）胃耐性ＮＡＤＨ錠剤

【0153】

【表28】

【0154】

【表29】

【0155】

表１９のデータは、フィルム中にデンプングリコール酸ナトリウムが存在する、１１ｍｇのフィルムコーティングされたＮＡＤＨ錠剤について、ｐＨ６．８での崩壊時間が、ＵＳＰ現行版に記載されている崩壊試験による規格の範囲内であり、さらに、ｐＨ６．８での崩壊の変化が、サンプルが４０℃で６か月間保存された後の期間にわたって一定であることを示す。

【0156】

【表30】

【実施例11】

【0157】

５．５ｍｇ胃耐性ＮＡＤＨ錠剤

【0158】

【表31】

【0159】

【表32】

【0160】

表２１のデータは、フィルム中にデンプングリコール酸ナトリウムが存在する、異なる用量５．５ｍｇのフィルムコーティングされたＮＡＤＨ錠剤について、ｐＨ６．８での崩壊時間が、ＵＳＰ現行版に記載されている崩壊試験による規格の範囲内であり、さらに、ｐＨ６．８での崩壊の変化が、サンプルが４０℃で６か月間保存された後の期間にわたって一定であることを示す。

【0161】

【表33】

【実施例12】

【0162】

１１．０ｍｇ（１錠あたり）胃耐性ＮＡＤＨ錠剤

【0163】

【表34】

【0164】

【表35】

【0165】

表２３のデータは、フィルム中にデンプングリコール酸ナトリウムが存在しない、１１ｍｇのフィルムコーティングされたＮＡＤＨ錠剤が、時間ゼロで、かなり長いｐＨ６．８での崩壊時間（ＵＳＰ現行版に従った）を有し、さらに、ｐＨ６．８でのその変化が、サンプルが４０℃で６か月間保存されてきた後の期間にわたって一定ではないことを示す。

【0166】

【表36】

【実施例13】

【0167】

５．５ｍｇ胃耐性ＮＡＤＨ錠剤

【0168】

【表37】

【0169】

【表38】

【0170】

表２５のデータは、フィルム中にデンプングリコール酸ナトリウムが存在しない、５．５ｍｇのフィルムコーティングされたＮＡＤＨ錠剤が、時間ゼロで、かなり長いｐＨ６．８での崩壊時間（ＵＳＰ現行版に従った）を有し、さらに、ｐＨ６．８でのその変化が、サンプルが４０℃で６か月間保存されてきた後の期間にわたって一定ではないことを示す。

【0171】

【表39】

【0172】

４０℃、および７５％のＲ．Ｈ．（ストレス試験）での安定性データ、ならびに、２５℃、および６０％のＲ．Ｈ．（貯蔵寿命）での安定性データから、コーティングフィルム中にデンプングリコール酸ナトリウムを有する、調査したすべてのバッチは、時間ゼロでの崩壊時間が、デンプングリコール酸ナトリウムを有さないものよりもかなり短いことを観察することが可能である。６か月後、デンプングリコール酸ナトリウムを有するサンプルには、ｐＨ６．８での崩壊時間として評価される崩壊試験において、違いがなかった。その一方で、６か月後、デンプングリコール酸ナトリウムを有さないサンプルには、ｐＨ６．８での崩壊時間として評価される崩壊試験において、相当な違いがあった。

【0173】

異なるスーパー崩壊剤を有するサンプルは、デンプングリコール酸ナトリウムに対して有する異なる振舞いにより、酸性ｐＨにおける崩壊試験に通らない。

【0174】

さらに、２５℃、および６０％Ｒ．Ｈ．での安定性（貯蔵寿命）から、１２か月後、デンプングリコール酸ナトリウムを有するサンプルには、ｐＨ６．８での崩壊時間として評価される崩壊試験において、違いがなかったが、その一方で、１２か月後、デンプングリコール酸ナトリウムを有さないサンプルには、ｐＨ６．８での崩壊時間として評価される崩壊試験において、相当な違いがあったことを観察することができる。

【0175】

異なるスーパー崩壊剤を有するサンプルは、デンプングリコール酸ナトリウムに対して有する異なる振舞いにより、酸性ｐＨにおける崩壊試験に通らない。

【実施例14】

【0176】

２００ｍｇ胃耐性イブプロフェンのタイプ０カプセル剤

【0177】

【表40】

【0178】

【表41】

【0179】

表２７のデータは、フィルム中にデンプングリコール酸ナトリウムが存在する、フィルムを有するカプセルにおいて、ｐＨ６．８での崩壊時間が、ＵＳＰ現行版に記載されている崩壊試験による規格の範囲内であり、さらに、ｐＨ６．８での崩壊の変化が、サンプルが４０℃で６か月間保存された後の期間にわたって一定であることを示す。

【0180】

【表42】

【実施例15】

【0181】

デンプングリコール酸ナトリウムを有さない、２００ｍｇ胃耐性イブプロフェンカプセル剤

【0182】

【表43】

【0183】

【表44】

【0184】

表２９のデータは、コーティングフィルム中にデンプングリコール酸ナトリウムが存在しない、フィルムコーティングされたカプセル剤が、時間ゼロで、かなり長いｐＨ６．８での崩壊時間（ＵＳＰ現行版に従った）を有し、さらに、ｐＨ６．８でのその変化が、サンプルが４０℃で６か月間保存されてきた後の期間にわたって一定ではないことを示す。

【0185】

【表45】

【実施例16】

【0186】

４００ｍｇ ＩＯＮＥ ＳＡＭｅ／Ｃｐｒ胃耐性錠剤

【0187】

【表46】

【0188】

コアの製造
１．１．混合
作業環境を、２０℃の温度、および約２０％のＲ．Ｈ．に等しい相対湿度値に調節する。次いで、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを、実施例１６に示した量で、「Ｖｉａｎｉ」バイコニカルミキサー（ｂｉｃｏｎｉｃａｌ ｍｉｘｅｒ）に移し、撹拌下で約３０分間放置する。その後、湿度および温度を制御したまま、得られた混合物を乾燥した容器に移す。

【0189】

次いで、１９．０×８．８ｍｍの長方形パンチを備えた回転機械を通して、粉末の混合物の直接圧縮を行い、重量を１０５０ｍｇ／ｃｐｒに、および、圧縮力を約３５ＫＰに調整する。製造された錠剤は、３３から３７Ｋｐの間の硬度を有する。

【0190】

摩損度：≦１．０％；崩壊時間：≦１５分（ＵＳＰ現行版に記載されている方法に従って測定した）。

【0191】

Ｋ．Ｆ．に従った水分≦１．５％
コーティングされていないコアに関する安定性試験を、４０℃、および７５％のＲ．Ｈ．でのみで、６か月間、および単一のバッチについて行った。それらのコアは、完成品ではないからである。サンプルを、蓋をして密閉したガラスフラスコの中に入れ、最終的な包装（ａｌｕ／ａｌｕブリスターパック）を模倣した。

【0192】

【表47】

【0193】

前の処理ステップにより作られた錠剤を、コーティングパンの中でフィルムコーティングした。

【0194】

【表48】

【0195】

【表49】

【0196】

表３２および３３のデータは、ストレス試験を受けたサンプルも、室温で保存されたサンプルも、コーティングフィルム中のデンプングリコール酸ナトリウムの存在下で、ＵＳＰ現行版に記載されている崩壊試験による規格の範囲内の、ｐＨ６．８での崩壊時間を有し、さらに、ｐＨ６．８での崩壊の変化が、長期にわたって一定であることを示す。

【0197】

表３２および３３のデータはまた、ストレス試験を受けたＳＡＭｅスルファートｐ−トルエンスルホナートのサンプルも、室温で保存されたものも、本発明に記述したフィルムでコーティングされる前の同じ実施例のコアよりも、高い安定性を有することを示す。

【実施例17】

【0198】

４００ｍｇＳＡＭｅイオン／Ｃｐｒ胃耐性錠剤

【0199】

【表50】

【0200】

【表51】

【0201】

実施例１７におけるような処理ステップによりもたらされた錠剤を、コーティングパンの中でフィルムコーティングした。

【0202】

【表52】

【0203】

【表53】

【0204】

表３５および３６のデータは、ストレス試験を受けたサンプルも、室温で保存されたサンプルも、コーティングフィルム中のデンプングリコール酸ナトリウムの非存在下で、ＵＳＰ現行版に記載されている崩壊試験による規格外の、ｐＨ６．８での崩壊時間を有し、さらに、ｐＨ６．８での崩壊の変化が、長期にわたって一定ではないことを示す。

【0205】

表３５および３６のデータはまた、ストレス試験を受けたＳＡＭｅスルファートｐ−トルエンスルホナートのサンプルも、室温で保存されたものも、本発明に記述したフィルムでコーティングされる前の同じ実施例のコアよりも、高い安定性を有することを示す。

【実施例18】

【0206】

２００ｍｇＳＡＭｅイオン／Ｃｐｒ胃耐性錠剤

【0207】

【表54】

【0208】

コアの製造：その方法については、実施例１６を参照されたい。

【0209】

【表55】

【0210】

前の処理ステップによりもたらされた錠剤を、コーティングパンの中でフィルムコーティングした。

【0211】

【表56】

【0212】

【表57】

【0213】

表３８および３９のデータは、ストレス試験を受けたサンプルも、室温で保存されたサンプルも、コーティングフィルム中のデンプングリコール酸ナトリウムの存在下で、ＵＳＰ現行版に記載されている崩壊試験による規格の範囲内の、ｐＨ６．８での崩壊時間を有し、さらに、ｐＨ６．８での崩壊の変化が、長期にわたって一定であることを示す。

【0214】

表３８および３９のデータはまた、ストレス試験を受けたサンプルおよび室温で保存されたサンプルのいずれに対するＳＡＭｅスルファートｐ−トルエンスルホナートの安定性も、本発明に記述したフィルムでコーティングされる前の同じ実施例のコアと比較して高いことを示す。

【実施例19】

【0215】

３０ｍｇ胃耐性ランソプラゾールカプセル剤

【0216】

【表58】

【0217】

１．混合
作業環境を、２５℃の温度、および約４０％のＲ．Ｈ．に等しい相対湿度値に調節する。次いで、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、およびＨを、上に示した量で混合機に移し、撹拌下で約３０分間放置する。そのような作業の終わりに、湿度および温度を制御したまま、得られた混合物を乾燥した容器に移す。

【0218】

２．カプセル封入
次いで、予圧ステーションを備えたＺａｎａｓｉの回転機械を通した、混合物の最終的なカプセル封入があり、正味の重量が４９２ｍｇであるカプセル剤を製造する。製造されたカプセル剤は、４７０から５１０ｍｇの間の重量を有する。

【0219】

３．カプセル剤のフィルムコーティング
適切な寸法を有する容器において、アルギニン塩基とともにシェラックを、６０℃で溶解し、デンプングリコール酸ナトリウムを加え、それを、８０℃にし、２０％ｐ／ｖのアルギニンシェラック塩と、４％デンプングリコール酸ナトリウム懸濁液とで、溶液が得られる。その後、一定の撹拌下で、グリセロールをゆっくり加える。

【0220】

さらに、撹拌機を備えた別のスチール容器において、タルク、二酸化チタン、沈降シリカ、およびクルクミンを、４．０Ｌの脱イオン水に分散させる。得られた懸濁液を、アルギニンシェラック溶液に注ぎ、容器を、約１．０Ｌの脱イオン水で洗浄し、次いで、別の４．０Ｌの脱イオン水で希釈する。腸溶性コーティングを、４５℃の温度で行い、胃耐性コーティングが完了したら、それを、再度４５℃で、もう１０分間放置し、乾燥させる。最後に、コーティングパンを空にし始めることができるように、温度が、３２〜３３℃に下がるまで待つ必要があり、湿気を通さない適切な袋に錠剤を保存するよう気を付ける。品質規格により予測されるすべての試験を、それらに関して行う。

【0221】

【表59】

【0222】

表４０のデータは、デンプングリコール酸ナトリウムの存在下で、ｐＨ６．８での崩壊時間が、ＵＳＰ現行版に記載されている崩壊試験による規格の範囲内であり、さらに、ｐＨ６．８での崩壊の変化が、サンプルが４０℃で６か月間保存された後の期間にわたって一定であることを示す。

【0223】

【表60】

【実施例20】

【0224】

３０ｍｇ胃耐性ランソプラゾールカプセル剤

【0225】

【表61】

【0226】

【表62】

【0227】

表４２のデータは、デンプングリコール酸ナトリウムの非存在下で、ｐＨ６．８での崩壊時間（ＵＳＰ現行版に従った）が、時間ゼロでかなり長く、さらに、ｐＨ６．８でのその変化が、サンプルが４０℃で６か月間保存された後の期間にわたって一定ではないことを示す。

【0228】

【表63】

【実施例21】

【0229】

５００ｍｇ胃耐性乳酸菌カプセル剤

【0230】

【表64】

【0231】

【表65】

【0232】

表４４のデータは、フィルム中にデンプングリコール酸ナトリウムが存在する、フィルムコーティングされた乳酸菌カプセル剤について、ｐＨ６．８での崩壊時間が、ＵＳＰ現行版に記載されている崩壊試験による規格の範囲内であり、さらに、ｐＨ６．８での崩壊の変化が、サンプルが４０℃で６か月間保存された後の期間にわたって一定であることを示す。

【0233】

【表66】

【実施例22】

【0234】

デンプングリコール酸ナトリウムを有さない、５００ｍｇ胃耐性乳酸菌カプセル剤

【0235】

【表67】

【0236】

【表68】

【0237】

表４６のデータは、コーティングフィルム中にデンプングリコール酸ナトリウムが存在しない、フィルムコーティングされた乳酸菌カプセル剤が、時間ゼロで、かなり長いｐＨ６．８での崩壊時間（ＵＳＰ現行版に従った）を有し、さらに、ｐＨ６．８でのその変化が、サンプルが４０℃で６か月間保存されてきた後の期間にわたって一定ではないことを示す。

【0238】

【表69】

【実施例23】

【0239】

１１．０ｍｇＮＡＤＨ／グラム胃耐性ペレット剤

【0240】

【表70】

【0241】

【表71】

【0242】

表４８のデータは、フィルム中にデンプングリコール酸ナトリウムが存在する、１１ｍｇのフィルムコーティングされたＮＡＤＨペレット剤について、ｐＨ６．８での崩壊時間が、ＵＳＰ現行版に記載されている崩壊試験による規格の範囲内であり、さらに、ｐＨ６．８での崩壊の変化が、サンプルが４０℃で６か月間保存された後の期間にわたって一定であることを示す。

【0243】

【表72】

【実施例24】

【0244】

４００ｍｇＳＡＭｅイオン／グラム胃耐性粒状物

【0245】

【表73】

【0246】

バッチ０６０および０６１−フィルムコーティング中にデンプングリコール酸ナトリウムを有する、１グラムあたり４００ｍｇ／イオンのＳＡＭ−ｅ粒状物（実施例２４の質的／量的組成）のストレス試験。

【0247】

【表74】

【0248】

【表75】

【0249】

表５０および５１のデータは、ストレス試験を受けたサンプルも、室温で保存されたサンプルも、コーティングフィルム中のデンプングリコール酸ナトリウムの存在下で、ＵＳＰ現行版に記載されている崩壊試験による規格の範囲内の、ｐＨ６．８での崩壊時間を有し、さらに、ｐＨ６．８での崩壊の変化が、長期にわたって一定であることを示す。

【実施例25】

【0250】

４００ｍｇＳＡＭｅイオン／グラム胃耐性粒状物

【0251】

【表76】

【0252】

【表77】

【0253】

【表78】

【0254】

表５２および５３のデータは、ストレス試験を受けたサンプルも、室温で保存されたサンプルも、コーティングフィルム中のデンプングリコール酸ナトリウムの非存在下で、ＵＳＰ現行版に記載されている崩壊試験による規格外の、ｐＨ６．８での崩壊時間を有し、さらに、ｐＨ６．８での崩壊の変化が、長期にわたって一定ではないことを示す。