特許 5876418 口腔内崩壊錠剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5876418

(24)【登録日】2016年1月29日

(45)【発行日】2016年3月2日

(54)【発明の名称】口腔内崩壊錠剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/26 20060101AFI20160218BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20160218BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20160218BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20160218BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20160218BHJP

【ＦＩ】

   A61K47/26

   A61K47/10

   A61K9/20

   A61K31/4545

   A61K47/36

【請求項の数】10

【全頁数】34

(21)【出願番号】特願2012-551003(P2012-551003)

(86)(22)【出願日】2011年12月27日

(86)【国際出願番号】JP2011080292

(87)【国際公開番号】WO2012091049

(87)【国際公開日】20120705

【審査請求日】2014年7月10日

(31)【優先権主張番号】特願2010-293436(P2010-293436)

(32)【優先日】2010年12月28日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000207827

【氏名又は名称】大鵬薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000084

【氏名又は名称】特許業務法人アルガ特許事務所

(74)【代理人】

【識別番号】100077562

【弁理士】

【氏名又は名称】高野 登志雄

(74)【代理人】

【識別番号】100096736

【弁理士】

【氏名又は名称】中嶋 俊夫

(74)【代理人】

【識別番号】100117156

【弁理士】

【氏名又は名称】村田 正樹

(74)【代理人】

【識別番号】100111028

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 博人

(72)【発明者】

【氏名】西山 哲矢

【審査官】 田村 直寛

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００９−２５６３４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０２１３００（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０１８３７１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０８１８９１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００６−５１４６８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００６／１２３６７８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／１５１０７２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００３−５５１９７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ４７／００

Ａ６１Ｋ ９／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（１）平均粒径１５０〜３００μｍの薬物含有粒子 １〜３０質量％、
（２）球形マンニトール結晶粒子、
（３）２５℃、１０質量％水懸濁液の粘度が５〜４５ｍＰａ・ｓである部分アルファ化デンプン ３〜７．５質量％、及び
（４）デンプン粉末 ５〜２０質量％
を含有する口腔内崩壊錠剤。

【請求項2】

部分アルファ化デンプン（３）のアルファ化度が７０〜８０％である請求項１に記載の口腔内崩壊錠剤。

【請求項3】

前記薬物含有粒子（１）に含まれる薬物が、不快な味の薬物である請求項１又は２に記載の口腔内崩壊錠剤。

【請求項4】

前記薬物含有粒子（１）が、薬物及び水膨潤性高分子を含有しない核粒子（Ｐ）の表面に、薬物及び水膨潤性高分子を含有する膜層（Ａ）と、水不溶性高分子、水溶性物質及び無機化合物を含有する膜層（Ｂ）とを含む複数膜層が形成されてなる請求項１〜３のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤。

【請求項5】

前記薬物含有粒子（１）を形成してなる前記複数膜層のうち、膜層（Ａ）が最内膜層であり、前記薬物含有粒子（１）全量１００質量％中、核粒子（Ｐ）の質量の割合が３０質量％以下、薬物の含有量が４０質量％以下、水膨潤性高分子の含有量が１３〜３０質量％、水不溶性高分子の含有量が７〜１１質量％、及び前記膜層（Ｂ）に含まれる水溶性物質の含有量が水不溶性高分子の含有量の０．４〜０．６倍であり、かつ前記膜層（Ｂ）１００質量％中、無機化合物の含有量が２５〜３５質量％である請求項４に記載の口腔内崩壊錠剤。

【請求項6】

前記薬物含有粒子（１）を形成してなる前記複数膜層のうち、前記膜層（Ｂ）が最外膜層である請求項４又は５に記載の口腔内崩壊錠剤。

【請求項7】

前記薬物含有粒子（１）全量１００質量％中、薬物の含有量が５〜３５質量％、水膨潤性高分子の含有量が１５〜２５質量％、及び水不溶性高分子の含有量が８〜１０質量％であり、かつ前記膜層（Ｂ）１００質量％中、無機化合物の含有量が２７〜３２質量％である請求項４〜６のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤。

【請求項8】

前記不快な味の薬物が、ラフチジンである請求項３〜７のいずれかに記載の口腔内崩壊錠剤。

【請求項9】

予め調製した薬物含有粒子（１）に、球形マンニトール結晶粒子（２）、部分アルファ化デンプン（３）及びデンプン粉末（４）を加えて混合し、得られた混合物を圧縮成型する請求項１記載の口腔内崩壊錠剤の製造方法。

【請求項10】

予め調製した薬物含有粒子（１）に、球形マンニトール結晶粒子（２）及びデンプン粉末（４）を加えて混合し、得られた混合物に部分アルファ化デンプン（３）を含む懸濁液を噴霧して造粒物を調製し、得られた造粒物を圧縮成型する請求項１記載の口腔内崩壊錠剤の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、口腔内で少量の水又は水なしでも速い崩壊性を有する錠剤に関する。

【背景技術】

【0002】

高齢化が進む現代社会において、様々な疾患を併発したために多くの薬を日常的に服用せざるをえない高齢者が増加するにつれ、加齢に伴う嚥下機能低下により「薬を服用する行為」が困難な患者も増加している。このような状況は、服薬アドヒアランスの低下を招く一因となっている。こうした嚥下機能が低下した患者には、錠剤やカプセル剤より、むしろ顆粒剤や細粒剤のような粒剤、又は口腔内で少量の水や唾液により速やかに崩壊する口腔内崩壊錠の方が好まれる。

【0003】

口腔内崩壊錠には、速やかな崩壊性と高い硬度の両者を併せ持つことが望まれる。口腔内崩壊錠の賦形剤には、適度な甘味と冷涼感を有する糖アルコールが適しており、中でも特に吸湿性が低いＤ−マンニトールが最適である。しかし、通常の粉末状マンニトールは成形性が低く、さらに打錠の際にはバインディングやスティッキング等の打錠障害を生じる場合が多い。これらの問題点を解決する手段として、マンニトールの造粒物やデンプン類を配合する方法が過去に提案されており、速やかな崩壊性と高い硬度を併せ持ち、生産性に優れた口腔内崩壊錠を得るべく、種々の開発が行われている。

【0004】

例えば、特許文献１には、粉末状マンニトールの成形性を補う目的で、成形性に優れるものの崩壊性が劣る造粒マンニトールをさらに配合した口腔内崩壊錠が開示されており、形態の異なるマンニトールが互いの特性を補完し合うことで、口腔内崩壊錠の機械的強度と崩壊性の向上を図っている。

【0005】

特許文献２には、薬物及び糖類に加え、粉末状マンニトールに特定のアルファ化度を有する加工したデンプン類を配合し、デンプン糊で造粒し、打錠して得た口腔内崩壊錠が開示されており、特定のアルファ化度を有するデンプン類が速やかな崩壊性と高い硬度を併せ持つ口腔内崩壊錠の賦形剤として有用であるとしている。

【0006】

一方、特許文献３には、マンニトール自体に改良を加え、噴霧乾燥法を利用して球形の結晶粒子とし、これを配合することによって、速やかな崩壊性と高い硬度を有する口腔内崩壊錠が得られることが示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】特開２００８−２６０７０９号公報

【特許文献2】国際公開第２００８／０３２７６７号

【特許文献3】国際公開第２０１０／０２１３００号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

しかしながら、特許文献１のような造粒マンニトールを粉末状マンニトールとともに用いると、打錠工程において、互いの平均粒径、かさ密度及び流動性の相違により偏析が生じ、錠剤毎に崩壊性や硬度が変動する可能性が高い。また、特許文献２のように、加工して特定のアルファ化度を示すデンプン類を賦形剤に用い、別にデンプン糊を調製して造粒するのでは、デンプンの処理工程数が増大し、製造方法が煩雑化するおそれがある。その上、当該アルファ化度を有するデンプン類を錠剤中に分散させたとしても、配合する糖類の形態によっては錠剤の崩壊性や硬度が大きく変動するおそれがあるとも考えられる。

【0009】

一方、特許文献３には、結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等のほかに部分アルファ化デンプンも用いることができる旨記載されてはいるが、具体的にどのような部分アルファ化デンプンを選択し得るかについては何ら検討されていない。特に、打錠工程において、薬物や賦形成分の偏析が生じるおそれがある場合には、一般的に結合剤を用いた造粒を採用することが想定されるが、結合剤の使用は錠剤の崩壊性を妨げる可能性があることから、用いる結合剤の選択は非常に重要である。また、特許文献３には、薬物の含有量として１重量部のみの具体例が示されているに留まり、含量の均一性に関しては何ら検討されていない。そのため、仮に錠剤としての適用範囲を拡張すべく、薬物の含有量を増やした場合においても、充分な崩壊性と高い硬度を発揮し得るかどうかは依然として不明である。

【0010】

さらに、上記いずれの文献も、吸湿後における錠剤の物理的な安定性を確保する点については、全く着目しておらず、速やかな崩壊性と高い硬度を兼ね備えつつ、吸湿後も実用に耐え得る適度な硬度と充分な崩壊性を有する口腔内崩壊錠を得るには、未だ改善の余地がある。

【0011】

本発明の課題は、口腔内において速やかな崩壊性を有しながら、流通過程で損傷せず、吸湿後も実用に耐え得る適度な硬度を有し、しかも崩壊時間の遅延を生じることのない口腔内崩壊錠を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0012】

本発明者は、特定の平均粒径を有する薬物含有粒子、球形マンニトール結晶粒子、特定の粘度を有する部分アルファ化デンプン、及びデンプン粉末を用いて口腔内崩壊錠剤を製造することにより、製剤特性及び製造適性に優れた口腔内崩壊錠が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。

【0013】

すなわち、本発明は、（１）平均粒径１５０〜３００μｍの薬物含有粒子、
（２）球形マンニトール結晶粒子、
（３）２５℃、１０質量％水懸濁液の粘度が５〜４５ｍＰａ・ｓである部分アルファ化デンプン、及び
（４）デンプン粉末
を含有する口腔内崩壊錠剤を提供するものである。

【発明の効果】

【0014】

本発明の口腔内崩壊錠剤は、口腔内において速やかな崩壊性を示しつつ良好な服用感をもたらし、かつ流通過程で損傷しない適度な強度をも有する。また、吸湿後も実用上の硬度を有効に維持しながら崩壊時間が遅延しないため、調剤時には自動錠剤分包機等の設備に耐え得る。さらに、不快な味の薬物を含有させた場合にも、不快な味を有効に遮蔽することができ、ある範囲の粒度を有する薬物含有粒子を含む場合も、広範囲の薬物含有量において、含量均一性を確保することが可能である。

【発明を実施するための形態】

【0015】

以下、本発明について詳細に説明する。
なお、本明細書において、薬物含有粒子（１）及び球形マンニトール結晶粒子（２）でいう平均粒径とは、一般にメディアン径と呼ばれるものであり、粉体粒子積算分布の５０％を与える粒子径を意味する。

【0016】

本発明で用いる薬物含有粒子（１）は、平均粒径が１５０〜３００μｍであり、好ましくは１５０〜２５０μｍであり、より好ましくは１５０〜２００μｍである。このように従来のものよりも微細な粒子を採用することにより、得られる錠剤において優れた服用感を発揮させるのに大きく寄与することができる。なお、本明細書において、薬物含有粒子（１）の平均粒径とは、レーザー回折・散乱式粒度分布測定器「ＬＭＳ−３０」（株式会社セイシン企業製）を用い、乾式・ワンショット測定により測定した値を意味する。
このような粒径の薬物含有粒子としては、例えば、特許４０１９３７４号、特許４２７７９０４号又は特許３３１７４４４等記載の製造方法に準じて製造される薬物含有粒子が考えられるが、好ましくは以下の製造方法に準じて製造される薬物含有粒子が挙げられる。

【0017】

上記薬物含有粒子（１）に含まれる薬物としては、服用した際に医薬活性成分として疾患の治療や予防に効力を奏しうるものであれば特に制限されず、所望に応じて適宜選択することができる。かかる薬物としては、中枢神経系用薬、末梢神経系用薬、感覚器官用薬、循環器官用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、泌尿生殖器官及び肛門用薬、ビタミン剤、滋養強壮薬、血液・体液用薬、その他の代謝性医薬品、細胞賦活用薬、腫瘍用薬、アレルギー用薬、生薬、漢方製剤、抗生物質製剤、化学療法剤、寄生動物用薬、アルカロイド系麻薬、非アルカロイド系麻薬などから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられるが、これらに限定されない。これら薬物のなかでも、口腔内では苦味等の不快な味を有効に遮断し得るという本発明の効果を活用する点から、不快な味の薬物であるのが望ましく、具体的には、ラニチジン塩酸塩、シメチジン、ファモチジン、ラフチジン等の抗潰瘍剤を含む消化器官用薬が挙げられ、なかでもラフチジンが好ましい。また、ラフチジンは、（±）−２−（フルフリルスルフィニル）−Ｎ−［４−［４−（ピペリジノメチル）−２−ピリジル］オキシ−（Ｚ）−２−ブテニル］アセトアミドであるが、本発明においては、この立体異性体及び光学異性体を含み、またこれから当業者が容易に誘導しうる塩又は誘導体をも含み、例えば、特開昭６３−２２５３７１号公報記載の方法に準じて合成される。

【0018】

薬物の含有量は、薬物含有粒子（１）全量１００質量％中、好ましくは４０質量％以下であり、より好ましくは５〜３５質量％であり、さらに好ましくは１０〜３０質量％である。上記範囲内の含有量であれば、薬物が不快な味を有する場合であっても、かかる不快な味を充分に抑制しつつ所望の薬効を有効に発揮することができる。

【0019】

上記薬物含有粒子（１）として好ましいものとしては、薬物及び水膨潤性高分子を含有しない核粒子（Ｐ）の表面に、薬物及び水膨潤性高分子を含有する膜層（Ａ）と、水不溶性高分子、水溶性物質及び無機化合物を含有する膜層（Ｂ）とを含む複数膜層が形成されてなるものであるのが好ましい。このように、核粒子（Ｐ）の表面に複数膜層が形成されてなり、これらの層が核粒子を被覆し、かかる複数膜層のうち、少なくとも１つの膜層が薬物を含有してなり、核粒子（Ｐ）中には薬物及び水膨潤性高分子が含まれないのがよい。すなわち、上記複数膜層には、薬物及び水膨潤性高分子を含む膜層（Ａ）と、水不溶性高分子、水溶性物質及び無機化合物が少なくとも含有される膜層（Ｂ）との少なくとも２層が含まれ、薬物及び水膨潤性高分子を含む膜層（Ａ）が最内膜層として核粒子（Ｐ）の表面に形成されてなることを意味する。

【0020】

薬物含有粒子（１）を上記のような層構成を有する被覆粒子とすることにより、後述する球形マンニトール結晶粒子（２）、特定の部分アルファ化デンプン（３）及びデンプン粉末（４）とも相まって、適度な硬度と崩壊時間とを有しつつ優れた速崩壊性を発揮しながら、薬物が不快な味を有する場合には、その不快な味を有効に遮蔽することができる。

【0021】

上記薬物とともに上記膜層（Ａ）に含まれる水膨潤性高分子としては、水に殆ど溶解せず（溶解性は、第十六改正日本薬局方の通則に規定されているように、水膨潤性高分子を２５±５℃の水に入れ、５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき３０分以内に溶ける度合から評価し、「水に殆ど溶解しない」とは、水膨潤性高分子１ｇを溶解するのに要する水の量が１００００ｍＬ以上の場合を意味する）、かつ水を含んで膨潤する高分子物質であって、水不溶性高分子以外の高分子物質であれば特に限定されないが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンなどが挙げられる。なかでも、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。ここで、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロポキシル基の置換度（質量％）が５．０〜１６．０質量％のものであり、１０〜１３質量％のものがより好ましい。上記ヒドロキシプロポシル基の置換度が５．０％未満のものは膨潤力に乏しく、また、１６．０％より多いものは水を含んだ時に粘ちょうとなりやすいため、服用時にベタツキを感じやすくなる。
なお、ヒドロキシプロピルセルロースの置換度とは、セルロースのピラノース環が持つ水酸基を置換したヒドロキシプロポキシル基の量（％）を意味し、具体的には、第十六改正日本薬局方に規定されている低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの定量法に従い、ガスクロマトグラフ法を用いて測定される値を意味する。

【0022】

水膨潤性高分子の含有量は、薬物含有粒子（１）全量１００質量％中、好ましくは１３〜３０質量％であり、より好ましくは１５〜２５質量％であり、さらに好ましくは１７〜２２質量％である。上記範囲内の含有量であれば、形成される他の膜層を充分に破断することができるので、膜層（Ａ）に含有される薬物を有効に放出させることが可能となる。また、後述するように核粒子（Ｐ）の表面上にこの水膨潤性高分子が効率良く配置されることで、少量の添加量でありながらも膜層を破断するのに必要な力が得られるものと考えられる。含有量が所望の値より大きくなると薬物含有粒子（１）全体に占める他のコーティング剤の比率が低下するため、溶出性が早くなりすぎることとなり、溶出性と苦味遮蔽効果のバランスが悪化するおそれがある。

【0023】

なお、上記膜層（Ａ）の膜層の厚さは、７０μｍ以下が好ましく、２０〜５０μｍがより好ましい。上記範囲の厚さであると、薬物含有粒子（１）のサイズを可能な限り低減することができるので、服用時にザラツキを感じない。

【0024】

また、上記膜層（Ａ）にはヒドロキシプロピルセルロース（以下、特に「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」と称しない限り、「ヒドロキシプロピルセルロース」と称する場合は、日本薬局方に収載のヒドロキシプロピルセルロース」を意味するものとする）、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール及びポビドン等の結合剤、オレンジ、レモン等の各種香料、l-メントール、ハッカ油、ネオテーム、ソーマチン、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、サッカリンナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、アセスルファムカリウム等の矯味剤を必要に応じて１種単独で用いてもよく、２種以上組み合わせて用いてもよい。

【0025】

上記核粒子（Ｐ）とは、被覆の核となる粒子を意味するものであり、その表面に上記膜層（Ａ）を最内膜層として形成できるものであれば特に限定されず、市販の球形造粒品、市販の噴霧造粒品を挙げることができる。さらに、これらの核粒子を公知の粉砕方法あるいは造粒方法により製造して用いてもよい。これらの核粒子は、市販品をそのまま用いても、篩過して所望の粒子径を有する粒子を調製してもよい。かかる核粒子としては、マンニトール、結晶セルロース、乳糖、精製白糖、トウモロコシデンプンなどから選ばれる１種または２種以上の組み合わせからなる核粒子が挙げられる。なお、この核粒子（Ｐ）中に薬物及び水膨潤性高分子は含まれない。

【0026】

上記核粒子（Ｐ）の形状は、均一な物性を有する粒子を得るという観点及び核粒子（Ｐ）の表面上に上記水膨潤性高分子をより効果的に配置する観点から、球形粒子が好ましい。不定形の形状であると、形成される膜層の厚さが不均一になりやすく、特に薬物が不快な味を有する場合には、その不快な味の遮蔽効果が不十分になるおそれがある。核粒子（Ｐ）の平均粒径は、これを用いて薬物含有粒子（１）を調製したときに口腔内でザラツキを感じないサイズであればよい。具体的には、かかる平均粒径は、１０〜２００μｍが好ましく、５０〜１７０μｍがより好ましく、１００〜１５０μｍがさらに好ましい。このようなサイズであると、得られる薬物含有粒子（１）のサイズも充分小さく、口腔内でザラツキを感じない。

【0027】

かかる核粒子（Ｐ）としては、市販品である「ノンパレル−１０８（１００）」（フロイント産業株式会社製）、「セルフィアＣＰ−１０２」、「セルフィアＳＣＰ−１００」（いずれも旭化成ケミカルズ株式会社製）などの球形造粒品、「ＦｌｏｗＬａｃ９０」「ＦｌｏｗＬａｃ１００」「Ｃｅｌｌａｃｔｏｓｅ８０」「ＭｉｃｒｏｃｅＬａｃ１００」「ＳｔａｒＬａｃ１００」（いずれもメグレ社製）、「Ｓｕｐｅｒ Ｔａｂ １１ＳＤ」「Ｓｕｐｅｒ Ｔａｂ １４ＳＤ」（いずれもＤＭＶ−Ｆｏｎｔｅｒｒａ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ製）等の噴霧造粒品を用いることができる。
上記核粒子（Ｐ）の質量の割合は、薬物含有粒子（１）全量１００質量％中、３０質量％以下であるのが好ましく、１４〜２０質量％であるのがより好ましい。

【0028】

上記膜層（Ｂ）に含まれる水不溶性高分子としては、水に殆ど溶解せず（溶解性は、第十六改正日本薬局方の通則に規定されているように、水不溶性高分子を２５±５℃の水に入れ、５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき３０分以内に溶ける度合から評価し、「水に殆ど溶解しない」とは、水不溶性高分子１ｇを溶解するのに要する水の量が１００００ｍＬ以上の場合を意味する）、かつ水を含んでも膨潤しない高分子物質、すなわち水膨潤性高分子以外の高分子物質であって、医薬品の添加剤として一般に用いられるものであれば特に制限されず、通常コーティング剤として用いられるものが挙げられる。このような水不溶性高分子としては、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等が挙げられ、なかでもエチルセルロースが好ましい。本発明に用いるエチルセルロースとしては、日本医薬品添加物規格に従うもの、すなわちエトキシル基含有量が４６．５〜５１．０％であり、５％エチルセルロース／トルエン・エタノール溶液の２５±０．１℃における粘度が約４〜約１００ｃｐｓのものが好ましく、約７〜約２０ｃｐｓのものがより好ましい。

【0029】

上記水不溶性高分子の含有量は、薬物含有粒子（１）全量１００質量％中、好ましくは７〜１１質量％であり、より好ましくは８〜１０質量％である。上記下限値未満であると、薬物が不快な味を有する場合にその不快な味の遮蔽が不十分となるおそれがあり、上記上限値を超えると薬物の放出が必要以上に遅延する可能性がある。

【0030】

上記膜層（Ｂ）に上記水不溶性高分子とともに含まれる水溶性物質としては、水にある程度溶解する（溶解性は、第十六改正日本薬局方の通則に規定されているように、水溶性高分子を２５±５℃の水に入れ、５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき３０分以内に溶ける度合から評価し、「水にある程度溶解する」とは、具体的には、「極めて溶けやすい」または「溶けやすい」の用語で示される性状に相当し、水溶性物質１ｇを溶解するのに要する水の量が１０ｍＬ未満の場合を意味する）か、粘ちょうなコロイド分散液となるものであり、医薬品の添加剤として一般に用いられるものであれば特に制限されず、通常コーティング剤として用いられるものが挙げられる。このような水溶性物質としては、精製白糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、メチルセルロース、カルメロースナトリウムなどが挙げられる。

【0031】

上記膜層（Ｂ）に含まれる水溶性物質の薬物含有粒子（１）全量１００質量％を基準とする含有量は、薬物含有粒子（１）全量１００質量％中における水不溶性高分子の含有量によって変動しうるものであり、かかる水不溶性高分子の含有量の０．４〜０．６倍であり、０．４５〜０．５５倍が好ましく、０．５倍が最も好ましい。

【0032】

上記膜層（Ｂ）に、さらに含まれる無機化合物としては、薬物含有粒子（１）の凝集や付着防止に有効なものが好ましい。かかる無機化合物としては、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。なかでも酸化チタンが好ましい。

【0033】

上記無機化合物の含有量は、上記膜層（Ｂ）１００質量％中、好ましくは２５〜３５質量％であり、より好ましくは２７〜３２質量％である。上記下限値未満であると得られる薬物含有粒子（１）の凝集や付着防止に充分な効果が得られないおそれがあり、上記上限値を超えると製膜が困難となる可能性がある。また、上記範囲内の量であると更に良好な保存安定性をも付与しうる。

【0034】

また、上記膜層（Ｂ）１００質量％中、水不溶性高分子の含有量：水溶性物質の含有量：無機化合物の含有量は質量比で１：０．４〜０．６：０．５〜０．７が好ましく、１：０．５：０．６がより好ましい。これらの含有量が上記範囲内の比であると、得られる薬物含有粒子（１）の凝集や付着を有効に防止しつつ、薬物の溶出性が良好であり、薬物が不快な味を有する場合には、その不快な味の遮蔽効果と薬物の溶出性との優れたバランスを保持することが可能となる。

【0035】

上記核粒子の表面に形成される複数膜層として、更に中間膜層を含んでもよい。かかる中間膜層は、単層であっても複数層であってもよく、上記最内膜層である膜層（Ａ）と、上記膜層（Ｂ）との間に形成するのがよい。すなわち、水不溶性高分子、水溶性物質及び無機化合物を含有する膜層（Ｂ）が最外膜層であるのがよい。このように、最内膜層と最外膜層との間に中間膜層を形成することで、保存安定性や味等の改善をも図ることができる。

【0036】

上記中間膜層に含まれる成分としては、上記薬物含有粒子（１）の効果を妨げないものであれば制限されず、具体的には精製白糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、メチルセルロース、カルメロースナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独で用いてもよく、２種以上組み合わせて用いてもよい。これらの成分のうち、容易にコーティング可能であるという観点から、Ｄ−マンニトール、ヒプロメロースが好ましく、ヒプロメロースがより好ましい。さらに、中間膜層をコーティングする際の付着性を低減する目的で、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸等を必要に応じて添加してもよい。

【0037】

上記中間膜層の質量は、上記薬物含有粒子（１）の効果を妨げない範囲であれば制限されず、核粒子（Ｐ）のサイズにより変動しうるが、核粒子（Ｐ）と膜層（Ａ）との総量１００質量部に対し、１５〜２５質量部が好ましく、１８〜２２質量部がより好ましい。

【0038】

本発明の口腔内崩壊錠剤における薬物含有粒子（１）の含有量は、適度な硬度と崩壊時間との両立を阻害することなく、所望の薬効を充分に発揮する観点から、錠剤全量１００質量％中、好ましくは１〜３０質量％であり、より好ましくは１０〜３０質量％である。

【0039】

上記薬物含有粒子（１）は、常法に従って篩過することにより、平均粒径１５０〜３００μｍに調整すればよい。さらに、薬物含有粒子（１）を、上記核粒子（Ｐ）の表面に上記膜層（Ａ）と膜層（Ｂ）とを含む複数膜層が形成されてなるものとするには、各膜成分を含有する被覆用液剤を核粒子（Ｐ）に噴霧することにより製造すればよい。具体的には、流動層造粒機等を用い、（i）先ず、最内膜層成分である薬物及び水膨潤性高分子をエタノール、メタノールなどの有機溶媒に溶解または分散させて調製した噴霧液を核粒子（Ｐ）に噴霧する。噴霧液中の膜成分の含有量は多くとも３０質量％までが好ましい。３０質量％を超えるとスプレーガンが閉塞して噴霧が困難となるおそれがある。

【0040】

（ii）続いて、中間膜層を形成する場合には、所望の膜成分を水等に溶解して噴霧液を調製し、（i）で得られた粒子に噴霧する。噴霧液中の膜成分の含有量は５〜１５質量％が好ましく、８〜１２質量％がより好ましい。上記下限値未満の含有量であると膜層形成効率が悪化して生産性が低下するおそれがあり、上記上限値を超える含有量であると薬物含有粒子（１）が凝集し団粒となるおそれがある。

【0041】

（iii）最後に、水不溶性高分子、水溶性物質及び無機化合物をエタノール、メタノールなどの有機溶媒と水からなる混液に溶解または分散して調製した噴霧液を（ii）で得られた粒子に噴霧することで、所望の薬物含有膜被覆粒子を得る。噴霧液中の膜成分の含有量は、３〜７質量％が好ましく、４〜６質量％がより好ましい。上記下限値未満の含有量であると膜層形成効率が悪化して生産性が低下するおそれがあり、上記上限値を超える含有量であると薬物含有粒子（１）が凝集し、団粒となるおそれがある。

【0042】

被覆の方法としては、上方噴霧式、側方噴霧式、下方噴霧式等の方法が種々選択されうるが、各膜層が緻密に形成され、粒子同士の凝集がない狭い粒度分布の薬物含有粒子（１）を効率よく得る観点から、側方噴霧法が好ましい。

【0043】

上述の薬物含有粒子（１）全量１００質量％中、核粒子（Ｐ）の質量の割合が３０質量％以下、薬物の含有量が４０質量％以下、水膨潤性高分子の含有量が１３〜３０質量％、水不溶性高分子の含有量が７〜１１質量％、及び上記膜層（Ｂ）に含まれる水溶性物質の含有量が水不溶性高分子の含有量の０．４〜０．６倍であり、かつ上記膜層（Ｂ）１００質量％中、無機化合物の含有量が２５〜３５質量％であるものが好ましく、更には、薬物の含有量が５〜３５質量％、水膨潤性高分子の含有量が１５〜２５質量％、及び水不溶性高分子の含有量が８〜１０質量％であり、かつ上記膜層（Ｂ）１００質量％中、無機化合物の含有量が２７〜３２質量％であるものがより好ましい。

【0044】

本発明の口腔内崩壊錠剤に用いる薬物含有粒子（１）として、上述のような核粒子（Ｐ）の表面に膜層（Ａ）と膜層（Ｂ）とを含む複数膜層が形成されてなる粒子を採用した場合、かかる粒子は、錠剤を服用した直後、口腔内に留まる間は薬物の溶出が極力抑制され、錠剤中の粒子が崩壊しながら口腔内から体内へと移行する段階になって、薬物が速やかに溶出され、特に薬物が不快な味を有する場合には、不快な味の遮蔽性と薬物の溶出性とのバランスに優れた好ましい溶出プロファイルを発現する。したがって、服用時に口腔内で不快な味を感じることがなく、適切な時間が経過するにつれ速やかに薬物を放出するため、生物学的利用能及び通常製剤との生物学的同等性の確保が可能となる。なお、かかる好ましい溶出プロファイルとは、具体的には、日本薬局方一般試験法 製剤試験法収載溶出試験法に記載の溶出試験第２液９００ｍＬを用い、第２法（５０ｒｐｍ）で試験を行ったとき、２分後の溶出率が５％以下、好ましくは２％以下であり、かつ３０分後の溶出率が８５％以上であり、好ましくは１５分後の溶出率が８５％以上であることを意味する。

【0045】

また、上記薬物含有粒子（１）における不快な味の遮蔽時間は、薬物の種類により変動し得るものではあるが、３０〜３００秒が好ましく、１２０〜３００秒がより好ましい。

【0046】

本発明の口腔内崩壊錠剤は、上述のように予め調製された薬物含有粒子（１）と、後述する球形マンニトール結晶粒子（２）、特定の部分アルファ化デンプン（３）及びデンプン粉末（４）とを含有する。

【0047】

本発明で用いる球形マンニトール結晶粒子（２）は、真球に近い形状を有し、かつその内部に空隙を有する特異な構造を有している。この球形マンニトール結晶粒子（２）を本発明の口腔内崩壊錠剤に含有させると、良好な錠剤硬度を保持しながらも短時間で錠剤を崩壊させることを可能とする。これは、球形マンニトール結晶粒子（２）が非常に微細な針状結晶により構成されており、打錠により球形粒子が崩れた場合、針状結晶同士が絡み合うことで高い成形性を発現し、針状結晶間の空隙及び一部残存した球形粒子内の空隙に水が浸透することで速やかな崩壊性が得られるためと推測される。

【0048】

また、球形マンニトール結晶粒子（２）を薬物含有粒子（１）とともに造粒した場合も、電子顕微鏡写真における観察から、球形マンニトール結晶粒子（２）は造粒した粒子中においてもその形状を維持しており、造粒によってその特徴が失われることはない。

【0049】

上記球形マンニトール結晶粒子（２）は、かさ密度が小さく、真球度が高い球形粒子であることが好ましい。かかるかさ密度は、具体的には、０．３〜０．７ｇ/ｍＬが好ましく、０．３５〜０．５０ｇ/ｍＬがより好ましい。

【0050】

なお、球形マンニトール結晶粒子（２）のかさ密度は、通常公知の測定手法により求めることができる。例えば、国際公開第２０１０／０２１３００号記載の方法に準じ、１００ｍＬ容積のカップ（質量Ｗａ）に球形マンニトール結晶粒子（２）を軽く山盛りに入れてすりきり、秤量した質量Ｗｂから下記式（Ｉ）により求めた値を複数回測定して、その平均値を求めればよい。
かさ密度（ｇ/ｍＬ）＝（Ｗｂ-Ｗａ）/１００ ・・・（Ｉ）

【0051】

球形マンニトール結晶粒子（２）の真球度は、アスペクト比（粒子の長径と短径との比）を目安とすればよく、具体的には、アスペクト比が１．２以下であることが好ましく、１．１以下であることがより好ましい。なお、本明細書では、上記アスペクト比は、ランダムに置かれた球形マンニトール結晶粒子（２）を走査型電子顕微鏡により写真撮影し、複数個の球形粒について長軸の長さ（長径）と長軸の中点から垂直に引いた短軸の長さ（短径）を各々測定して、各々の短径に対する長径の比を求め、その比の平均値により求めた値とした。

【0052】

球形マンニトール結晶粒子（２）内に存在する空隙は、以下に示す試験法Ａによる吸油率１および２により評価でき、吸油率１が２５〜６０％であり、かつ吸油率２が１５〜４０％であることが好ましい。

【0053】

試験法Ａによる吸油率は、以下の手順により求めることができる。中鎖脂肪酸トリグリセライド３０ｇと試料マンニトール１５ｇを１００ｍＬのガラス製ビーカーに入れ、粉体を破損しないように穏やかにスパチュラで油と粉末試料とをかき混ぜた後、真空定温乾燥機に入れ、室温で０．６７パスカルまで減圧して３時間油を含浸させる。次に、３２５メッシュ（目開き４５μｍ）のろ布を用いた遠沈管（底に孔のあるもの）に移し、遠心分離器を用いて約１３００Ｇで１０分間遠心分離する。遠心分離後の試料入り遠沈管質量と遠沈管風袋質量との測定値から、遠心分離後に遠沈管内に残った粉末試料の質量（Ｗｃ）を求め、下記式（II）により計算された値を吸油率１とする。
吸油率１（％）＝[（Ｗｃ−１５）/１５]×１００ ・・・（II）

【0054】

さらに、１００ｍＬのガラス製ビーカーに遠心分離後の試料入り遠沈管を入れ、ｎ−ヘキサン２０ｇを粉末試料の上から加え、遠心分離器を用いて約１３００Ｇで１０分間遠心分離する。次に、遠心分離後の試料入り遠沈管質量と遠沈管風袋質量との測定値から、遠心分離後に遠沈管内に残った粉末試料の質量（Ｗｄ）を求め、下記式（III）により計算された値を吸油率２とする。
吸油率２（％）＝[（Ｗｄ−１５）/１５]×１００ ・・・（III）

【0055】

球形マンニトール結晶粒子（２）の平均粒径は、１５〜１６５μｍであることが好ましく、１５〜８５μｍであることがより好ましく、１５〜６５μｍであることがさらに好ましい。なお、本明細書において、球形マンニトール結晶粒子（２）の平均粒径とは、レーザー回折・散乱式粒度分布測定器「ＭＴ−３０００」（日機装株式会社製）および分散溶媒として２−プロパノールを用いて測定した値を意味する。

【0056】

球形マンニトール結晶粒子（２）の安息角は、３０〜５０度であることが好ましい。ここで、安息角とは、粉体を円板上に自然落下させた状態で形成される山の角度を意味する。安息角は、通常公知の測定手法により求めることができ、例えば、Ａ.Ｂ.Ｄ粉体特性測定器を用いて、以下の手法で測定する。試料用ホッパーに投入した試料を振動棒、網（目開き１０００μｍ）、排出ロート、ノズル（内径１ｃｍ）を通し、安息角試料台の円板上に落下させて山を作り、異なる向き３箇所でその山の角度を角度計で測定し、その平均値を求める。この安息角とする操作を３回繰り返し、この３回の平均値により求めることができる。

【0057】

上記球形マンニトール結晶粒子（２）は、例えば、国際公開第２０１０／０２１３００号、国際公開第２００８/１４６５９０号等記載の方法に準じて製造することができる。また、以下に示す製法により製造することもできる。

【0058】

製造装置として、スプレードライヤ「ＯＤＴ−２０型」（大川原化工機株式会社製）を用いる。まず、装置下部に製品回収缶を備え、装置上部にＭピン型ディスク（φ８４ｍｍディスク、大川原化工機株式会社製）が装着されたアトマイザーを設置し、マンニトール水溶液を２本のテフロン（登録商標）製チューブ（外径６ｍｍ、内径４ｍｍ）を通じてアトマイザー内に導入する。熱風は、噴霧される液に対して同一方向に空気を噴出して渦流を生ずる並流式で、装置上部から導入し、装置下部から排出する。

【0059】

ここで、マンニトール水溶液は、市販の結晶マンニトール「マンニットＰ」（三菱商事フードテック株式会社製）に純水を加え、固形物が完全に溶解し、澄明な溶液になるまで加温しながら溶解して得たものであり、これを噴霧乾燥する。

【0060】

すなわち、予め調製したマンニトール水溶液を装置に導入した後、スプレードライヤ下部の製品缶内に蓄積された粉末物を回収し、流動層乾燥機「ＦＬＯ−５」（株式会社大川原製作所製）を用いてこれを乾燥することで、球形マンニトール結晶粒子（２）を得ることができる。

【0061】

本発明の口腔内崩壊錠剤における球形マンニトール結晶粒子（２）の含有量は、崩壊時間の延長を有効に防止しつつ良好な錠剤硬度を付与する観点から、薬物含有粒子（１）中の薬物（１ａ）を除く錠剤中の成分全量１００質量％中、４０〜８０質量％であるのが好ましく、４５〜６０質量％であるのがより好ましい。

【0062】

本発明で用いる部分アルファ化デンプン（３）は、本発明の口腔内崩壊錠剤の結合剤として作用するものであり、２５℃、１０質量％水懸濁液の粘度が５〜４５ｍＰａ・ｓである部分アルファ化デンプンである。このような特定の部分アルファ化デンプン（３）であれば、結合剤として充分な効果を発揮しつつ、錠剤の崩壊性を妨げることがない。単に、薬物含有粒子（１）、球形マンニトール結晶粒子（２）及び後述するデンプン粉末（４）を混合するだけでは、互いに平均粒径、かさ密度及び流動性に差異がある複数の粒子が混在することになるため、打錠工程において偏析が生じ、打錠工程を経る前に予め造粒する場合にも造粒性の低下を招き、錠剤間における薬物含有量の均一性を確保できない可能性が高い。そこで、本発明では、部分アルファ化デンプン（３）を結合剤として作用させることにより、これら薬物含有粒子（１）、球形マンニトール結晶粒子（２）及びデンプン粉末（４）を均一に分散させ、打錠工程における偏析を有効に防止することができるとともに、打錠工程を経る前に予め造粒する場合にも良好な造粒性を発揮させることができ、十分な錠剤硬度を保持しつつ錠剤間における薬物含有量の均一性をも充分に確保することができる。

【0063】

上記部分アルファ化デンプン（３）の２５℃、１０質量％水懸濁液の粘度は、好ましくは８〜３５ｍＰａ・ｓである。なお、結合液の粘度は、回転粘度計（Ｒ型粘度計、東機産業株式会社製）を用いて測定できる。２５℃、１０質量％水懸濁液の粘度が上記上限値を超えるものを用いると、充分な崩壊性が得られずに崩壊時間が延長するおそれがあり、２５℃、１０質量％水懸濁液の粘度が上記下限値未満のものを用いると、造粒が難しくなる。なお、当該発明で使用する部分アルファ化デンプン（３）における好ましいアルファ化度は６０〜８０％であり、より好ましくは７０〜８０％である。ここで、部分アルファ化デンプン（３）のアルファ化度とは、常法であるグルコアミラーゼ法（二國二郎編、「澱粉化学ハンドブック」、朝倉書店、１９７７年、ｐ．２４２）の測定方法を採用して求められる値を意味し、例えば、国際公開第２００８／０３２７６７号に記載の方法に準じて求められる。

【0064】

このような部分アルファ化デンプン（３）として、市販品である「ＰＣＳ（登録商標）」(旭化成ケミカルズ株式会社製)を用いることができ、アルファ化度は７５．９％とされている（国際公開第２００８／０３２７６７号）。部分アルファ化デンプン（３）の含有量は、錠剤間における薬物含有量の均一性と錠剤の崩壊性とを両立させる観点から、口腔内崩壊錠剤全量１００質量％中、好ましくは３〜７．５質量％であり、より好ましくは３〜６質量％である。部分アルファ化デンプン（３）は、結合剤として充分な効果を発揮させ、かつ錠剤間における薬物含有量の均一性を図る観点から、精製水に分散させて得られる懸濁液を結合液として用いて、予め造粒物を調製した後、打錠するのが好ましいが、特にこの使用方法に限定されない。

【0065】

部分アルファ化デンプン（３）を含む懸濁液を結合液として用いて予め造粒物を調製する場合、良好な造粒性を発揮して、粒度分布幅が狭い造粒物を得ることができる。具体的には、累積粒度分布曲線より得られる累積度９０％粒度（Ｄ９０）と累積度１０％粒度（Ｄ１０）との比（Ｄ９０／Ｄ１０）の値が、好ましくは１〜５であり、より好ましくは１〜３．５である。
なお、本明細書において、上記累積粒度分布曲線とは、レーザー回折・散乱粒度分布測定装置「ＬＭＳ−３０」（株式会社セイシン企業製）を用いて得られるものを意味する。

【0066】

本発明で用いるデンプン粉末（４）は、上記部分アルファ化デンプン（３）以外のデンプンであり、粉末状を呈している。かかるデンプン粉末（４）としては、医薬品の添加剤として一般に用いられるものであれば特に制限されず、例えば、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプンが挙げられる。なかでも、添加に伴う錠剤硬度の低下が少ないという観点から、コメデンプン又はトウモロコシデンプンが好ましい。デンプン粉末（４）の含有量（質量％）は、崩壊性と錠剤硬度を両立させる観点から、口腔内崩壊錠剤全量１００質量％中、５〜２０質量％であるのが好ましく、１０〜１５質量％であるのがより好ましい。

【0067】

本発明について、好ましい口腔内崩壊錠剤としては、全量１００質量％中、上記薬物含有粒子（１）を１〜３０質量％、部分アルファ化デンプン（３）を３〜７．５質量％、及びデンプン粉末（４）を５〜２０質量％含有する口腔内崩壊錠剤である。

【0068】

本発明の口腔内崩壊錠剤には、上記薬物含有粒子（１）、球形マンニトール結晶粒子（２）、部分アルファ化デンプン（３）及びデンプン粉末（４）以外に、本発明の効果を妨げない範囲でその他の添加物を使用することができる。かかる添加物としては、一般に口腔内崩壊錠剤の製造に用いられる種々の製剤用添加物であれば特に限定されず、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、着香剤、矯味剤等を挙げることができる。

【0069】

賦形剤としては、例えば、キシロース、ブドウ糖、果糖等の単糖類；ショ糖、乳糖、麦芽糖、還元麦芽糖、イソマルトース等のオリゴ糖類、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール類、軽質無水ケイ酸及びケイ酸カルシウム等が挙げられる。これらは１種単独で用いてもよく、２種以上組み合わせて用いてもよい。

【0070】

結合剤としては、上記部分アルファ化デンプン（３）以外のもの、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を挙げることができる。

【0071】

崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン等が挙げられる。これらの崩壊剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上組み合わせて用いてもよい。

【0072】

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等のステアリン酸金属塩；フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。なかでも、少量の添加で充分な滑沢効果が得られるという観点から、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。これらの滑沢剤は、錠剤内部に含有させてもよいし、錠剤表面に局在させた形態（外部滑沢）としてもよい。

【0073】

着香剤としては、例えば、オレンジ、レモン各種香料等を挙げることができる。

【0074】

矯味剤としては、Ｌ−メントール、カンフル、ハッカ、ネオテーム、ソーマチン、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、サッカリンナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、アセスルファムカリウム等が挙げられる。これらは、１種単独で用いてもよく、２種以上組み合わせて用いてもよい。

【0075】

本発明の口腔内崩壊錠剤は、口腔内に服用したときに、唾液により速やかに崩壊するものであり、その崩壊時間としては９０秒以内、好ましくは６０秒以内、より好ましくは３０秒以内である。

【0076】

本発明の口腔内崩壊錠剤の錠剤硬度は、全自動錠剤分包機による調剤や押出式薬剤包装機（ＰＴＰ）からの押出し時の負荷等の通常の取り扱いや負荷に耐えうるレベルであればよく、具体的には、錠剤硬度／錠剤質量の値が０．０２２ｋｇｆ／ｍｇ以上（錠剤質量１８０ｍｇの場合、錠剤硬度３．９６ｋｇｆ以上）であるのが好ましい（医療薬学Vol.29、No.3（2003）、367−374）。なお、本発明の口腔内崩壊錠剤の錠剤硬度は、通常公知の測定手法により求めることができ、例えば、錠剤硬度計を用い、直径方向の硬度を測定し、複数錠の平均値により求めればよい。

【0077】

本発明の口腔内崩壊錠剤は、公知の錠剤製造法によって製造することができる。例えば、予め薬物含有粒子（１）を調製し、これに、球形マンニトール結晶粒子（２）、部分アルファ化デンプン（３）及びデンプン粉末（４）、さらに必要に応じてステアリン酸マグネシウムを含む成分を加え、全て一括して混合した後、その混合物を圧縮成型することによって得ることができるが、この方法に限定されない。特に、結合剤としての部分アルファ化デンプン（３）による効果を充分に発揮させて錠剤間における薬物含有量の良好な均一性を図る観点からすれば、予め調製された薬物含有粒子（１）に球形マンニトール結晶粒子（２）及びデンプン粉末（４）を配合して混合し、次いで部分アルファ化デンプン（３）を配合する方法によって、口腔内崩壊錠剤を得るのが好ましい。すなわち、かかる方法は、より具体的には、予め薬物含有粒子（１）を調製し、これに、球形マンニトール結晶粒子（２）及びデンプン粉末（４）を混合した後、部分アルファ化デンプン（３）を含む懸濁液を調製して結合液として用い、これを噴霧して造粒・乾燥して予め造粒物を調製し、得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを含む成分を加えて混合後、その混合物を圧縮成型する方法である。

【0078】

造粒の方法としては、例えば流動層造粒法、攪拌造粒法、転動造粒法等が選択され得るが、生産性の面から流動層造粒法が好ましい。この際、造粒物の品温を３５〜５０℃に保ち、造粒物の水分量を５％以下に保つように、給気温度、風量、結合剤液量、噴霧空気圧等を調節することが好ましい。また、造粒物が局所的に濡れることを防ぐ目的で、間欠スプレーによる造粒を施すことが好ましい。間欠スプレーとは、液噴霧と乾燥を繰り返すスプレー方法である。打錠の方法は、例えば単発打錠機またはロータリー打錠機等通常の打錠機を用いて行うことができる。また、外部滑沢打錠機を用いて錠剤とすることもできる。ここで、圧縮成型時の圧力は、充分な錠剤硬度を保持しながら速やかな崩壊性を持たせる観点から、４００〜１０００ｋｇｆが好ましく、６００〜９００ｋｇｆがより好ましく、７００〜８５０ｋｇｆがさらに好ましい。

【0079】

本発明の口腔内崩壊錠剤は、水なしで、又は水とともに服用される。服用方法としては、口に含みそのまま飲み込まず少量の水、又は水なしで口腔内の唾液で崩壊させて服用する方法、更には水とともにそのまま飲み込んで服用する方法が挙げられる。また、錠剤を水で崩壊させた後、服用してもよい。本発明の口腔内崩壊錠剤は、水なしで服用する必要が多い場合、錠剤を飲み込むことが困難な患者が服用する場合、又は通常の錠剤なら喉に詰まらせてしまう恐れのある高齢者や子供が服用する場合などに有利に用いられる。

【0080】

本発明の口腔内崩壊錠剤は、
［１］（１）平均粒径１５０〜３００μｍの薬物含有粒子、
（２）球形マンニトール結晶粒子、
（３）２５℃、１０質量％水懸濁液の粘度が５〜４５ｍＰａ・ｓである部分アルファ化デンプン、及び
（４）デンプン粉末
を含有する口腔内崩壊錠剤である。

【0081】

本発明は、さらに以下の口腔内崩壊錠剤が好ましい。
［２］前記口腔内崩壊錠剤全量１００質量％中、前記薬物含有粒子（１）を１〜３０質量％、好ましくは１０〜３０質量％、部分アルファ化デンプン（３）を３〜７．５質量％、好ましくは３〜６質量％、及びデンプン粉末（４）を５〜２０質量％、好ましくは１０〜１５質量％含有する前記［１］に記載の口腔内崩壊錠剤。
［３］前記薬物含有粒子（１）に含まれる薬物が、不快な味の薬物であり、好ましくは抗潰瘍剤である前記［１］又は［２］の口腔内崩壊錠剤。
［４］前記薬物含有粒子（１）中の薬物を除く前記口腔内崩壊錠剤中の成分全量１００質量％中、前記球形マンニトール結晶粒子（２）を４０〜８０質量％、好ましくは４５〜６０質量％含有する前記［１］〜［３］の口腔内崩壊錠剤。
［５］前記球形マンニトール結晶粒子（２）のかさ密度が０．３〜０．７ｇ／ｍＬ、好ましくは０．３５〜０．５０ｇ／ｍＬである前記［１］〜［４］の口腔内崩壊錠剤。
［６］前記部分アルファ化デンプン（３）の２５℃、１０質量％水懸濁液の粘度が８〜３５ｍＰａ・ｓである前記［１］〜［５］の口腔内崩壊錠剤。
［７］前記部分アルファ化デンプン（３）のアルファ化度が６０〜８０％、好ましくは７０〜８０％である前記［１］〜［６］の口腔内崩壊錠剤。

【0082】

［８］前記薬物含有粒子（１）が、薬物及び水膨潤性高分子を含有しない核粒子（Ｐ）の表面に、薬物及び水膨潤性高分子を含有する膜層（Ａ）と、水不溶性高分子、水溶性物質及び無機化合物を含有する膜層（Ｂ）とを含む複数膜層が形成されてなる前記［１］〜［７］の口腔内崩壊錠剤。
［９］前記薬物含有粒子（１）を形成してなる前記複数膜層のうち、膜層（Ａ）が最内膜層であり、前記薬物含有粒子（１）全量１００質量％中、核粒子（Ｐ）の質量の割合が３０質量％以下、薬物の含有量が４０質量％以下、水膨潤性高分子の含有量が１３〜３０質量％、水不溶性高分子の含有量が７〜１１質量％、及び前記膜層（Ｂ）に含まれる水溶性物質の含有量が水不溶性高分子の含有量の０．４〜０．６倍であり、かつ前記膜層（Ｂ）１００質量％中、無機化合物の含有量が２５〜３５質量％である前記［８］の口腔内崩壊錠剤。
［１０］前記薬物含有粒子（１）を形成してなる前記複数膜層のうち、前記膜層（Ｂ）が最外膜層である前記［８］又は［９］の口腔内崩壊錠剤。
［１１］前記薬物含有粒子（１）全量１００質量％中、薬物の含有量が５〜３５質量％、水膨潤性高分子の含有量が１５〜２５質量％、及び水不溶性高分子の含有量が８〜１０質量％であり、かつ前記膜層（Ｂ）１００質量％中、無機化合物の含有量が２７〜３２質量％である前記［８］〜［１０］の口腔内崩壊錠剤。
［１２］前記不快な味の薬物が、ラニチジン塩酸塩、シメチジン、ファモチジン及びラフチジンから選ばれる１種の抗潰瘍剤であり、好ましくはラフチジンである前記［３］〜［１１］の口腔内崩壊錠剤。

【0083】

本発明は、さらに以下の製造方法であるのが好ましい。
［１３］予め調製した薬物含有粒子（１）に、球形マンニトール結晶粒子（２）、部分アルファ化デンプン（３）及びデンプン粉末（４）を加えて混合し、得られた混合物を圧縮成型する前記［１］〜［１２］の口腔内崩壊錠剤の製造方法。
［１４］予め調製した薬物含有粒子（１）に、球形マンニトール結晶粒子（２）、部分アルファ化デンプン（３）及びデンプン粉末（４）を加え、さらにステアリン酸マグネシウムを含む成分を加えて混合する前記［１３］の口腔内崩壊錠剤の製造方法。
［１５］予め調製した薬物含有粒子（１）に、球形マンニトール結晶粒子（２）及びデンプン粉末（４）を加えて混合し、得られた混合物に部分アルファ化デンプン（３）を含む懸濁液を噴霧して造粒物を調製し、得られた造粒物を圧縮成型する前記［１］〜［１２］の口腔内崩壊錠剤の製造方法。
［１６］得られた造粒物に、さらにステアリン酸マグネシウムを含む成分を加えて混合した後、圧縮成型する前記［１６］の口腔内崩壊錠剤の製造方法。

【0084】

本発明は、さらに以下の方法により得られる口腔内崩壊錠剤であるのが好ましい。
［１７］予め調製した薬物含有粒子（１）に、球形マンニトール結晶粒子（２）、部分アルファ化デンプン（３）及びデンプン粉末（４）を加えて混合し、得られた混合物を圧縮成型することにより得られる前記［１］〜［１２］の口腔内崩壊錠剤。
［１８］予め調製した薬物含有粒子（１）に、球形マンニトール結晶粒子（２）、部分アルファ化デンプン（３）及びデンプン粉末（４）を加え、さらにステアリン酸マグネシウムを含む成分を加えて混合することにより得られる前記［１７］の口腔内崩壊錠剤。
［１９］予め調製した薬物含有粒子（１）に、球形マンニトール結晶粒子（２）及びデンプン粉末（４）を加えて混合し、得られた混合物に部分アルファ化デンプン（３）を含む懸濁液を噴霧して造粒物を調製し、得られた造粒物を圧縮成型することにより得られる前記［１］〜［１２］の口腔内崩壊錠剤。
［２０］得られた造粒物に、さらにステアリン酸マグネシウムを含む成分を加えて混合した後、圧縮成型することにより得られる前記［１９］の口腔内崩壊錠剤。

【実施例】

【0085】

以下、本発明について、実施例に基づき具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

【0086】

［参考例１］：薬物含有粒子（粒子Ａ）の製造
（１）薬物含有最内膜層の形成
ヒドロキシプロピルセルロース「ＨＰＣ−ＳＳＬ」（日本曹達株式会社製）９０ｇをエタノール（９５）１６１０ｇに溶かし、ラフチジン（セントラル硝子株式会社製）３００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース「Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−３１）」（信越化学工業株式会社製）３００ｇを加え、懸濁液（１）−１とした。核粒子（Ｐ：薬物及び水膨潤性高分子を含有しない核粒子）としてノンパレル−１０８（１００）２５０ｇを流動層造粒コーティング装置（装置名「マルチプレックス ＭＰ−０１」、株式会社パウレック製）に仕込み、設定温度６０〜６５℃、噴霧速度５．０ｇ/ｍｉｎで懸濁液（１）−１を１９１６．７ｇ噴霧し、乾燥の後、目開き３５５μｍの篩で篩過し、ラフチジン含有粒子を得た。
なお、レーザー回折・散乱式粒度分布測定器（ＬＭＳ−３０、株式会社セイシン企業製）を用い、乾式・ワンショット測定により測定したところ、ノンパレル―１０８（１００）の平均粒径は１００μｍであった。
また、後述する核粒子の平均粒径、及び得られたラフチジン含有粒子の平均粒径についても同様にして求めた。

【0087】

（２）中間層膜の形成
ヒプロメロース「ＴＣ−５Ｅ」（信越化学工業株式会社製）５０ｇとタルク「ＰＫＰ−８１」（富士タルク工業株式会社製）５０ｇとを精製水に加え、懸濁液（２）−１を１０００ｇ調製した。上記（１）で調製したラフチジン含有粒子３５０ｇを流動層造粒コーティング装置「マルチプレックスＭＰ−０１」に仕込み、設定温度７０℃、固形分として仕込みの２０％量の懸濁液（２）−１を噴霧速度３．８ｇ/ｍｉｎで噴霧し、乾燥の後、上記タルク２．１ｇを加えた。これを目開き５００μｍの篩で篩過し、中間層を被覆したラフチジン含有粒子を得た。

【0088】

（３）最外膜層の形成
ヒプロメロース「ＴＣ−５Ｅ」６０ｇを精製水１４０ｇ、エタノール（９５）４００ｇからなる混液に溶解した（Ａ液とする）。エチルセルロース「ＥＴＨＯＣＥＬ ＳＴＤ ７Ｐｒｅｍｉｕｍ」（Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ製）５０ｇをエタノール（９５）９５０ｇに溶解し、Ａ液２５０ｇを加えた（Ｂ液とする）。酸化チタン「ＮＡ６５」（東邦チタニウム株式会社製）３２．２ｇを精製水２００ｇに分散し、Ｂ液に加え、懸濁液（３）−１とした。上記（２）で調製したラフチジン含有粒子３００ｇを流動層造粒コーティング装置「マルチプレックスＭＰ−０１」に仕込み、設定温度６０℃、固形分として仕込みの３０％量の懸濁液（３）−１を噴霧速度５．２ｇ／ｍｉｎで噴霧し、乾燥の後、目開き３５５μｍの篩で篩過し、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有粒子（粒子Ａ：平均粒径２００μｍ）を得た。

【0089】

［参考例２］：薬物含有粒子（粒子Ｂ）の製造
（１）薬物含有最内膜層の形成
ヒドロキシプロピルセルロース「ＨＰＣ−ＳＳＬ」９２０ｇをエタノール（９５）１２．８８ｋｇに溶かし、ラフチジン２．３ｋｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース「Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−３１）」２．３ｋｇを加え懸濁液（１）−２とした。核粒子（Ｐ）として乳糖「ＦｌｏｗＬａｃ９０」（ＭＥＧＧＬＥ製）（平均粒径１２０μｍ）２ｋｇを流動造粒コーティング装置（装置名「フローコーター ＮＦＬＯ−５（２）ＳＪ」、フロイント産業株式会社製）に仕込み、吸気温度５４〜６７℃、噴霧速度２０．９ｇ/ｍｉｎで懸濁液（１）−２を１６ｋｇ噴霧し、乾燥の後、目開き３５５μｍの篩で篩過し、ラフチジン含有粒子を得た。

【0090】

（２）中間層膜の形成
ヒプロメロース「ＴＣ−５Ｅ」７００ｇとタルク「ＰＫＰ−８１」７００ｇを精製水に加え、懸濁液（２）−２を１４ｋｇ調製した。上記（１）で調製したラフチジン含有粒子６．３ｋｇを流動造粒コーティング装置「フローコーター ＮＦＬＯ−５（２）ＳＪ」に仕込み、吸気温度７６−８２℃、噴霧速度１７．２ｇ／ｍｉｎで懸濁液（２）−２を１２．６ｋｇ噴霧し、乾燥の後、上記タルク７６ｇを加えた。これを目開き５００μｍの篩で篩過し、中間層を被覆したラフチジン含有粒子を得た。

【0091】

（３）最外膜層の形成
ヒプロメロース「ＴＣ−５Ｅ」４６８ｇとエチルセルロース「ＥＴＨＯＣＥＬ ＳＴＤ７Ｐｒｅｍｉｕｍ」９３８．１ｇを精製水２．１４５ｋｇ、エタノール（９５）３３．０６９ｋｇからなる混液に溶解した（Ｃ液とする）。酸化チタン「ＮＡ６５」６０２．７ｇを精製水２．９４７２ｋｇに分散し、Ｃ液に加え、懸濁液（３）−２とした。上記（２）で調製したラフチジン含有粒子７．２ｋｇを流動層造粒コーティング装置「フローコーター ＮＦＬＯ−５（２）ＳＪ」に仕込み、吸気温度６２〜６８℃、噴霧速度２４．０ｇ／ｍｉｎで懸濁液（３）−２を３６ｋｇ噴霧し、乾燥の後、目開き３５５μｍの篩で篩過し、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有粒子（粒子Ｂ：平均粒径１８０μｍ）を得た。

【0092】

［参考例３］：薬物含有粒子（粒子Ｃ）の製造
（１）薬物含有最内膜層の形成
ヒドロキシプロピルセルロース「ＨＰＣ−ＳＳＬ」５７ｇをエタノール（９５）１０１９．７ｇに溶かし、ラフチジン３８０ｇを加え懸濁液（１）−３とした。核粒子として水膨潤性高分子であるカルボキシメチルスターチナトリウム「Ｐｒｉｍｏｊｅｌ」（平均粒径４０μｍ）３５０ｇを流動層造粒コーティング装置「マルチプレックス ＭＰ−０１」に仕込み、設定温度６０℃、噴霧速度５．１ｇ／ｍｉｎで懸濁液（１）−３を１３４１．７ｇ噴霧し、乾燥の後、目開き３５５μｍの篩で篩過し、ラフチジン含有粒子を得た。

【0093】

（２）中間層膜の形成
参考例１の（２）と同様の方法に従って、中間層を被覆したラフチジン含有粒子を得た。

【0094】

（３）最外膜層の形成
参考例１の（３）と同様の方法に従って、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有粒子（粒子Ｃ：平均粒径２１０μｍ）を得た。

【0095】

［参考例４］：薬物含有粒子（粒子Ｄ）の製造
（１）薬物含有最内膜層の形成
ヒドロキシプロピルセルロース「ＨＰＣ−ＳＳＬ」６４ｇをエタノール（９５）８００ｇに溶かし、ラフチジン３２０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース「Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−３１）」１６０ｇを加え懸濁液（１）−４とした。核粒子（Ｐ）としてノンパレル−１０８（１００） ３００ｇを流動層造粒コーティング装置「マルチプレックス ＭＰ−０１」に仕込み、設定温度６０〜６５℃、噴霧速度５．６ｇ／ｍｉｎで懸濁液（１）−４を１７００ｇ噴霧し、乾燥の後、目開き３５５μｍの篩で篩過し、ラフチジン含有粒子を得た。

【0096】

（２）中間層膜の形成
参考例１の（２）と同様の方法に従って、中間層を被覆したラフチジン含有粒子を得た。
（３）最外膜層の形成
参考例１の（３）と同様の方法に従って、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有粒子（粒子Ｄ：平均粒径２３０μｍ）を得た。

【0097】

［参考例５］：薬物含有粒子（粒子Ｅ）の製造
（１）薬物含有最内膜層の形成
参考例１の（１）と同様の方法に従って、ラフチジン含有粒子を得た。
（２）中間層膜の形成
参考例１の（２）と同様の方法に従って、中間層を被覆したラフチジン含有粒子を得た。

【0098】

（３）最外膜層の形成
ヒプロメロース「ＴＣ−５Ｅ」３０ｇを精製水７０ｇ、エタノール（９５）２００ｇからなる混液に溶解した（Ｄ液とする）。エチルセルロース「ＥＴＨＯＣＥＬ ＳＴＤ ７Ｐｒｅｍｉｕｍ」７８．４ｇをエタノール（９５）１４８８．８ｇに溶解し、Ｄ液１９６．２ｇを加えた（Ｅ液とする）。酸化チタン「ＮＡ６５」４２ｇを精製水２６０．９ｇに分散し、Ｅ液に加え、懸濁液（３）−４とした。上記（２）で調製したラフチジン含有粒子３００ｇを流動層造粒コーティング装置「マルチプレックスＭＰ−０１」に仕込み、設定温度６０℃、固形分として仕込みの３０％量の懸濁液（３）−４を噴霧速度５．４ｇ／ｍｉｎで噴霧し、乾燥の後、目開き３５５μｍの篩で篩過し、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有粒子（粒子Ｅ：平均粒径２１０μｍ）を得た。

【0099】

［参考例６］：薬物含有粒子Ｆの製造
（１）薬物含有最内膜層の形成
参考例１の（１）と同様の方法に従って、ラフチジン含有粒子を得た。
（２）中間層膜の形成
参考例１の（２）と同様の方法に従って、中間層を被覆したラフチジン含有粒子を得た。

【0100】

（３）最外膜層の形成
ヒプロメロース「ＴＣ−５Ｅ」４０ｇを精製水９３．３ｇ、エタノール（９５）２６６．７ｇからなる混液に溶解した（Ｆ液とする）。エチルセルロース「ＥＴＨＯＣＥＬ ＳＴＤ ７Ｐｒｅｍｉｕｍ」７４．６ｇをエタノール（９５）１４１７．４ｇに溶解し、Ｆ液１９６．２ｇを加えた（Ｇ液とする）。酸化チタン「ＮＡ６５」２８ｇを精製水１７３．９ｇに分散し、Ｇ液に加え、懸濁液（３）−５とした。上記（２）で調製したラフチジン含有粒子３００ｇを流動層造粒コーティング装置「マルチプレックスＭＰ−０１」に仕込み、設定温度６０℃、固形分として仕込みの３０％量の懸濁液（３）−５を噴霧速度５．３ｇ／ｍｉｎで噴霧し、乾燥の後、目開き３５５μｍの篩で篩過し、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有粒子（粒子Ｆ：平均粒径２２０μｍ）を得た。

【0101】

[参考例７]：薬物含有粒子Ｇの製造
（１）薬物含有造粒核粒子の形成
ヒドロキシプロピルセルロース「ＨＰＣ−ＳＳＬ」８２．４ｇ、ラフチジン２０５．９ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース「Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−３１）」２０５．９ｇ及び乳糖水和物「Ｌａｃｔｏｃｈｅｍ」（ＤＯＭＯ製）２０５．９ｇを高速撹拌造粒機（装置名「バーチカルグラニュレーター ＶＧ−０５」、株式会社パウレック製）に仕込み、２分間混合後、エタノール（９５）１２７．２ｇを加えて造粒した。流動層造粒コーティング装置「マルチプレックス ＭＰ−０１」を用いて乾燥の後、目開き３５５μｍの篩で篩過し、ラフチジン含有造粒核粒子を得た。

【0102】

（２）中間層膜の形成
参考例１の（２）と同様の方法に従って、中間層（最内層なし）を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子を得た。これ以降、参考例１の（２）で得られたラフチジン含有膜被覆粒子の代わりに、このラフチジン含有造粒核粒子を用いた。

【0103】

（３）最外膜層の形成
懸濁液（３）−１の噴霧量を固形分として仕込みの２５％量とした以外は、参考例１の（３）と同様の方法に従って、エチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有粒子（粒子Ｇ：平均粒子径１８９μｍ）を得た。
これらの結果を表１に示す。

【0104】

【表1】

【0105】

[試験例１：溶出率の評価]
参考例１〜７で得られた粒子Ａ〜Ｇを用い、以下の方法に従って試料を調製し、得られた試料を用いて日本薬局方一般試験法 製剤試験法収載溶出試験法に従い、下記測定条件下で溶出率（％）を評価した。結果を表２に示す。

【0106】

《試料の調製》
ラフチジン１０ｍｇ相当量の各薬物含有粒子を秤取し、国際公開第２００８／１４６５９０の記載に準じて製造された球形マンニトール結晶粒子（以下、球形マンニトール結晶粒子）／低置換度ヒドロキシプロピルセルロース「Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１）」／フマル酸ステアリルナトリウム「ＰＲＵＶ（ＪＲＳ製）」＝１６０／８／１で混合した混合物１６９ｍｇと混合し、調製粉を得た。この調製粉を、φ８ｍｍ、Ｒ１２ｍｍの杵および油圧プレス（理研精機株式会社製）を用い、２５０ｋｇｆで圧縮成型して各試料を得た。

【0107】

《測定条件》
溶出試験法：第２法（５０ｒｐｍ）
試験液：溶出試験第２液（９００ｍＬ）
測定波長：λ＝２７１ｎｍ

【0108】

【表2】

【0109】

表２の結果から明らかなように、参考例１及び２の薬物含有粒子からは２分後でも５％以下の溶出率であるにもかかわらず、１５分後には８５％以上の溶出率を示した。一方、薬物層に水膨潤性高分子を含まない参考例３及び薬物含有造粒核粒子を用いた参考例７では、１５分後には８５％以上の溶出率を示すものの、２分後の溶出率が５％を超え、不快な味の遮蔽性が不十分であった。また、粒子全量中における水膨潤性高分子の量が不足している参考例４、水不溶性高分子（エチルセルロース）量に対して水溶性物質の量が少ない参考例５、及び最外層中の無機化合物量が不足している参考例６のいずれも、２分後の溶出率は５％以下であるものの、３０分後の溶出率は８５％以下であり、生物学的利用能の低下及び通常製剤との生物学的同等性の確保が懸念される結果であった。

【0110】

[参考例８〜１６]
参考例１と同様の方法に従って、表３に示す処方でエチルセルロース含有最外層を被覆したラフチジン含有膜被覆粒子を得た。表４に所定の含有量（質量％）及び比の値を示す。なお、いずれの参考例も参考例１と同等程度に、２分後までの溶出率は低く、不快な味の遮蔽性は充分であることがわかった。また、その後は速やかな溶出性を示した。

【0111】

【表3】

【0112】

【表4】

【0113】

[試験例２：不快な味の遮蔽性の評価]
参考例２及び参考例３で得られた薬物含有粒子、並びにラフチジン原末の味を、以下の評価方法及び評価基準に従って評価した。結果を表５に示す。
《評価方法》
健康な成人男性３名がラフチジン１０ｍｇ相当量の薬物含有粒子又はラフチジン原末を３０秒間含んだ後、これを吐き出し、不快な味を評価した。
《不快な味の評価基準》
−： 不快な味を感じない
±： 僅かに味を感じるが許容できる
＋： 不快な味を感じる
＋＋：不快な味を強く感じる

【0114】

【表5】

【0115】

表５の結果から明らかなように、ラフチジン原末は不快な味を強く呈する薬物であるが、参考例２の被覆粒子は口に含んだ直後のみならず、１分後も不快な味を感じないか、許容できる範囲であった。一方、参考例３の被覆粒子は不快な味を感じた。

【0116】

［参考例１７：錠剤Ａの製造］
球形マンニトール結晶粒子（三菱商事フードテック株式会社製；平均粒径４４μｍ）９．９ｇにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）０．１ｇを加え、ガラス瓶中で１分間混合して調製粉を得た。この調製粉をφ８ｍｍ、Ｒ１２ｍｍの杵および油圧プレス（理研精機株式会社製）を用い、２５０ｋｇｆで圧縮成型して質量２００ｍｇの錠剤Ａを得た。

【0117】

［参考例１８：錠剤Ｂの製造］
球形マンニトール結晶粒子の代わりに、Ｄ−マンニトール「ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ５０Ｃ」（ロケットジャパン株式会社製）を用いた以外は、参考例１７と同様の方法に従って、錠剤Ｂを得た。

【0118】

［参考例１９：錠剤Ｃの製造］
球形マンニトール結晶粒子の代わりに、Ｄ−マンニトール「ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ２００ＳＤ」（ロケットジャパン株式会社製）を用いた以外は、参考例１７と同様の方法に従って、錠剤Ｃを得た。

【0119】

［試験例３：錠剤の硬度及び崩壊時間の測定（１）］
参考例１７〜１９により製造された錠剤について、錠剤硬度計（６Ｄ、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ製）を用い、直径方向の硬度を測定し、３錠の平均値より錠剤硬度を求めた。崩壊時間は、口腔内崩壊錠試験器（ＯＤＴ−１０１、富山産業株式会社製）を用いて、試験液：水（３７±１℃）、錘質量：２０ｇ、回転数：７５ｒｐｍの条件にて測定した。なお、硬度と崩壊時間は、打錠直後（Ｉｎｉｔｉａｌ）、及び無包装状態にて４０℃７５％相対湿度条件下１日間静置後（４０℃７５％ＲＨ（ｏｐｅｎ））に測定した。結果を表６に示す。

【0120】

【表6】

【0121】

表６の結果から明らかなように、参考例１７〜１９により製造された錠剤は、４０℃７５％ＲＨ（ｏｐｅｎ）条件下で、いずれも吸湿による崩壊遅延を認めた。

【0122】

[実施例１：錠剤Ｄの製造]
精製水３６０ｇに部分アルファ化デンプン「ＰＣＳ ＰＣ−１０」（旭化成ケミカルズ株式会社製）４０ｇを分散し、結合液（２５℃、粘度：３５ｍＰａ・ｓ）とした。流動層造粒コーティング装置「マルチプレックス ＭＰ−０１」に参考例２で製造した薬物含有粒子（粒子Ｂ）２００．６４ｇ、球形マンニトール結晶粒子（三菱商事フードテック株式会社製；平均粒径４４μｍ）３３３．１２ｇ、トウモロコシデンプン「日食コーンスターチＷ」（日本食品化工株式会社製）９０ｇを仕込み、混合した後、上記結合液のうち３００ｇを噴霧して造粒し、乾燥して造粒物を得た。得られた造粒物９．９ｇにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）０．１ｇを加え、ガラス瓶中で１分間混合して調製粉を得た。この調製粉をφ８ｍｍ、Ｒ１２ｍｍの杵および油圧プレス（理研精機株式会社製）を用い、１０００ｋｇｆで圧縮成型して質量２００ｍｇの錠剤Ｄを得た。

【0123】

[実施例２：錠剤Ｅの製造]
精製水３６０ｇにトウモロコシデンプン「日食コーンスターチＷ」（日本食品化工株式会社製）４０ｇを分散し、６７℃で１時間加温して、結合液（２５℃、粘度：８ｍＰａ・ｓ）とした。この結合液を用いた以外は、実施例１と同様の方法に従って、錠剤Ｅを得た。

【0124】

［比較例１：錠剤Ｆの製造］
精製水３６０ｇに部分アルファ化デンプン「Ｓｔａｒｃｈ １５００Ｇ」（日本カラコン株式会社製）４０ｇを分散し、結合液（２５℃、粘度：５０ｍＰａ・ｓ）とした。この結合液を用いた以外は、実施例１と同様の方法に従って、錠剤Ｆを得た。

【0125】

[比較例２：錠剤Ｇの製造]
精製水３６０ｇにトウモロコシデンプン「日食コーンスターチＷ」（日本食品化工株式会社製）４０ｇを分散し、結合液（２５℃、粘度：２ｍＰａ・ｓ）とした。この結合液を用いた以外は、実施例１と同様の方法に従って、錠剤Ｇを得た。

【0126】

［比較例３：錠剤Ｈの製造］
精製水３６０ｇにヒドロキシプロピルセルロース「ＨＰＣ−ＳＳＬ」（日本曹達株式会社製）４０ｇを溶解し、結合液とした。この結合液を用いた以外は、実施例１と同様の方法に従って、錠剤Ｈを得た。

【0127】

［比較例４：錠剤Ｉの製造］
精製水３６０ｇにポビドン「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ３０」（ＢＡＳＦジャパン株式会社製）４０ｇを溶解し、結合液とした。この結合液を用いた以外は、実施例１と同様の方法に従って、錠剤Ｉを得た。

【0128】

［試験例４：錠剤の硬度及び崩壊時間の測定（２）］
実施例１〜２、及び比較例１〜４により製造された錠剤について、試験例３と同様の方法に従って、錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。結果を表７に示す。

【0129】

［試験例５：造粒物の粒度分布の測定］
実施例１〜２、及び比較例１〜４により得られた造粒物について、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置「ＬＭＳ―３０」（株式会社セイシン企業製）を用い、乾式・ワンショット測定により粒度分布を測定し、累積粒度分布曲線より得られる累積度９０％粒度（Ｄ９０）と累積度１０％粒度（Ｄ１０）の比（Ｄ９０／Ｄ１０）を求めた。結果を表７に示す。

【0130】

【表7】

【0131】

表７の結果から明らかなように、結合剤として、２５℃、１０質量％水懸濁液の粘度が５〜４５ｍＰａ・ｓである部分アルファ化デンプンを用いた実施例１〜２では、良好な造粒性が得られ、崩壊性も十分であった。さらに、４０℃７５％ＲＨ（ｏｐｅｎ）といった苛酷条件下においても吸湿による大幅な崩壊遅延を認めず、十分な錠剤硬度を維持した。一方、２５℃、１０質量％水懸濁液の粘度が４５ｍＰａ・ｓ超である部分アルファ化デンプンを用いた比較例１では、十分な崩壊性が得られず、さらに２５℃、１０質量％水懸濁液の粘度が５ｍＰａ・ｓ未満であるデンプンを結合剤に用いた比較例２では、良好な造粒性が発揮できなかった。また、ヒドロキシプロピルセルロースを結合剤に用いた比較例３及びポビドンを結合剤に用いた比較例４においては、良好な造粒性は得られたが、速崩壊性は得られなかった。

【0132】

［実施例３：錠剤Ｊの製造］
精製水２７０ｇに部分アルファ化デンプン「ＰＣＳ ＰＣ−１０」（旭化成ケミカルズ株式会社製）３０ｇを分散し、結合液とした。流動層造粒コーティング装置「マルチプレックス ＭＰ−０１」に参考例２で製造した薬物含有粒子（粒子Ｂ）２００．６４ｇ、球形マンニトール結晶粒子（三菱商事フードテック株式会社製；平均粒径４４μｍ）３４３．１２ｇ、トウモロコシデンプン「日食コーンスターチＷ」（日本食品化工株式会社製）９０ｇを仕込み、混合した後、上記結合液のうち２００ｇを噴霧して造粒し、乾燥して造粒物を得た。得られた造粒物９．９ｇにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）０．１ｇを加え、ガラス瓶中で１分間混合して調製粉を得た。この調製粉をφ８ｍｍ、Ｒ１２ｍｍの杵および油圧プレス（理研精機株式会社製）を用い、１０００ｋｇｆで圧縮成型して質量２００ｍｇの錠剤Ｊを得た。

【0133】

[実施例４：錠剤Ｋの製造]
精製水５４０ｇに部分アルファ化デンプン「ＰＣＳ ＰＣ−１０」（旭化成ケミカルズ株式会社製）６０ｇを分散し、結合液とした。流動層造粒コーティング装置「マルチプレックス ＭＰ−０１」に参考例２で製造した薬物含有粒子（粒子Ｂ）２００．６４ｇ、球形マンニトール結晶粒子（三菱商事フードテック株式会社製；平均粒径４４μｍ）３１３．５２ｇ、トウモロコシデンプン「日食コーンスターチＷ」（日本食品化工株式会社製）９０ｇを仕込み、混合した後、上記結合液のうち４９６ｇを噴霧して造粒し、乾燥して造粒物を得た。得られた造粒物９．９ｇにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）０．１ｇを加え、ガラス瓶中で１分間混合して調製粉を得た。この調製粉をφ８ｍｍ、Ｒ１２ｍｍの杵および油圧プレス（理研精機株式会社製）を用い、１０００ｋｇｆで圧縮成型して質量２００ｍｇの錠剤Ｋを得た。

【0134】

［実施例５：錠剤Ｌの製造］
参考例２で製造した薬物含有粒子（粒子Ｂ）３．０ｇ、球形マンニトール結晶粒子（三菱商事フードテック株式会社製；平均粒径４４μｍ）５．９ｇ、トウモロコシデンプン「日食コーンスターチＷ」（日本食品化工株式会社製）０．５ｇ、部分アルファ化デンプン「ＰＣＳ ＰＣ−１０」（旭化成ケミカルズ株式会社製）０．５ｇにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）０．１ｇを加え、ガラス瓶中で１分間混合して調製粉を得た。この調製粉をφ８ｍｍ、Ｒ１２ｍｍの杵および油圧プレス（理研精機株式会社製）を用い、１０００ｋｇｆで圧縮成型して質量２００ｍｇの錠剤Ｌを得た。

【0135】

［実施例６：錠剤Ｍの製造］
参考例２で製造した薬物含有粒子（粒子Ｂ）３．０ｇ、球形マンニトール結晶粒子（三菱商事フードテック株式会社製；平均粒径４４μｍ）５．４ｇ、トウモロコシデンプン「日食コーンスターチＷ」（日本食品化工株式会社製）１．０ｇ、部分アルファ化デンプン「ＰＣＳ ＰＣ−１０」（旭化成ケミカルズ株式会社製）０．５ｇにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）０．１ｇを加え、ガラス瓶中で１分間混合して調製粉を得た。この調製粉をφ８ｍｍ、Ｒ１２ｍｍの杵および油圧プレス（理研精機株式会社製）を用い、１０００ｋｇｆで圧縮成型して質量２００ｍｇの錠剤Ｍを得た。

【0136】

［実施例７：錠剤Ｎの製造］
参考例２で製造した薬物含有粒子（粒子Ｂ）３．０ｇ、球形マンニトール結晶粒子（三菱商事フードテック株式会社製；平均粒径４４μｍ）４．４ｇ、トウモロコシデンプン「日食コーンスターチＷ」（日本食品化工株式会社製）２．０ｇ、部分アルファ化デンプン「ＰＣＳ ＰＣ−１０」（旭化成ケミカルズ株式会社製）０．５ｇにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）０．１ｇを加え、ガラス瓶中で１分間混合して調製粉を得た。この調製粉をφ８ｍｍ、Ｒ１２ｍｍの杵および油圧プレス（理研精機株式会社製）を用い、１０００ｋｇｆで圧縮成型して質量２００ｍｇの錠剤Ｎを得た。

【0137】

［試験例６：錠剤の硬度及び崩壊時間の測定（３）］
実施例３〜７により製造された錠剤について、試験例３と同様の方法に従って、錠剤硬度及び崩壊時間を測定した。結果を表８に示す。

【0138】

［試験例７：造粒物の粒度分布の測定］
実施例３〜４により得られた造粒物について、試験例５と同様の方法に従って、粒度分布を測定し、Ｄ９０／Ｄ１０を求めた。結果を表８に示す。

【0139】

【表8】

【0140】

表８の結果から明らかなように、口腔内崩壊錠剤１００質量％中、部分アルファ化デンプンが３〜７．５質量％であると、十分な造粒性と十分な崩壊性が得られることが判明した。同様に、口腔内崩壊錠剤１００質量％中、デンプン粉末であるトウモロコシデンプンが５〜２０質量％であると、十分な錠剤硬度と十分な崩壊性が得られ、４０℃７５％ＲＨ（ｏｐｅｎ）条件下で、吸湿による大幅な崩壊遅延や硬度低下が認めないことが判明した。

【0141】

［実施例８：錠剤Ｏの製造］
参考例２で製造した薬物含有粒子（粒子Ｂ）０．１ｇ、球形マンニトール結晶粒子（三菱商事フードテック株式会社製；平均粒径４４μｍ）７．９ｇ、トウモロコシデンプン「日食コーンスターチＷ」（日本食品化工株式会社製）１．４ｇ、部分アルファ化デンプン「ＰＣＳ ＰＣ−１０」（旭化成ケミカルズ株式会社製）０．５ｇにステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）０．１ｇを加え、ガラス瓶中で１分間混合して調製粉を得た。この調製粉をφ８ｍｍ、Ｒ１２ｍｍの杵および油圧プレス（理研精機株式会社製）を用い、１０００ｋｇｆで圧縮成型して質量２００ｍｇの錠剤Ｏを得た。得られた錠剤は、十分な錠剤硬度と十分な崩壊性を有し、４０℃７５％ＲＨ（ｏｐｅｎ）条件下で、吸湿による大幅な崩壊遅延や硬度低下は認められなかった。

【0142】

[実施例９：錠剤Ｐの製造]
表９に示す成分のうち、部分アルファ化デンプン「ＰＣＳ ＰＣ−１０」（旭化成ケミカルズ株式会社製）を精製水に分散し、これを結合液とした。流動層造粒コーティング装置「マルチプレックス ＭＰ−０１」に参考例２で製造した薬物含有粒子（粒子Ｂ）、球形マンニトール結晶粒子（三菱商事フードテック株式会社製；平均粒径４４μｍ）、トウモロコシデンプン「日食コーンスターチＷ」（日本食品化工株式会社製）を仕込み、混合した後、上記結合液を噴霧して造粒し、乾燥して造粒物を得た。得られた造粒物にクロスポビドン「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ−ＳＦ」（ＢＡＳＦジャパン株式会社製）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム「ノイシリンＵＦＬ２」（富士化学工業株式会社製）、アスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ株式会社製）、Ｌ−メントール（高砂香料工業株式会社製）、及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製）を加えて混合し、調製粉を得た。この調製粉をφ８ｍｍ、Ｒ１２ｍｍの杵およびロータリー式打錠機「１２ＴＵ−ＡＷ」（菊水製作所製）を用い、８００ｋｇｆで圧縮成型して質量１８０ｍｇの錠剤Ｐを得た。

【0143】

[実施例１０：錠剤Ｑの製造]
表９に示す成分を全て一括して混合し、調製粉を得た。この調製粉をφ８ｍｍ、Ｒ１２ｍｍの杵およびロータリー式打錠機「１２ＴＵ−ＡＷ」（菊水製作所製）を用い、９００ｋｇｆで圧縮成型して質量１８０ｍｇの錠剤Ｑを得た。

【0144】

［試験例８：錠剤の硬度及び崩壊時間の測定（４）］
実施例９、１０により製造された錠剤について、打錠直後（Ｉｎｉｔｉａｌ）における錠剤硬度を試験例３に従って測定した。崩壊時間は、健康な成人男性が錠剤を口に含み、錠剤が唾液のみで完全に崩壊するまでの時間を測定することにより求めた。
さらに、錠剤中における薬物含有量のばらつき（Ｃ．Ｖ．：単位＝％）は、錠剤３０錠について個々の含量を測定し、次式により算出した。
Ｃ．Ｖ．＝個々の含量の標準偏差／含量の平均値×１００
結果を表９に示す。

【0145】

【表9】

【0146】

表９の結果から明らかなように、実施例９及び１０は錠剤硬度及び崩壊時間について良好な結果を示したが、実施例１０に比べて、実施例９のＣ．Ｖ．値は低い値を示したことから、成分を全て一括して混合するよりも、部分アルファ化デンプンを後から配合する方が、さらに錠剤間における薬物含有量のばらつきを有効に抑制して、均一性の高い錠剤が得られることが示された。