特許 5876424 凍結乾燥装置に適用される被乾燥材料の昇華面温度、底部品温及び昇華速度の算出方法及び算出装置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5876424

(24)【登録日】2016年1月29日

(45)【発行日】2016年3月2日

(54)【発明の名称】凍結乾燥装置に適用される被乾燥材料の昇華面温度、底部品温及び昇華速度の算出方法及び算出装置

(51)【国際特許分類】

   F26B 5/06 20060101AFI20160218BHJP

   F26B 25/00 20060101ALI20160218BHJP

【ＦＩ】

   F26B5/06

   F26B25/00 Z

【請求項の数】6

【全頁数】25

(21)【出願番号】特願2012-556912(P2012-556912)

(86)(22)【出願日】2012年2月8日

(86)【国際出願番号】JP2012052871

(87)【国際公開番号】WO2012108470

(87)【国際公開日】20120816

【審査請求日】2015年2月5日

(31)【優先権主張番号】特願2011-25069(P2011-25069)

(32)【優先日】2011年2月8日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000162261

【氏名又は名称】共和真空技術株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000442

【氏名又は名称】特許業務法人 武和国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】澤田 寛如

(72)【発明者】

【氏名】利根川 一憲

(72)【発明者】

【氏名】細見 博

(72)【発明者】

【氏名】砂間 良二

【審査官】 黒石 孝志

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１１−２５２６５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０００−１４６７９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００４−２３２９６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／０３４８５５（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 米国特許第６９７１１８７（ＵＳ，Ｂ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｆ２６Ｂ ５／０６

Ｆ２６Ｂ ２５／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

被乾燥材料を装入する乾燥庫（ＤＣ）と、該乾燥庫（ＤＣ）内に装入された被乾燥材料から発生する水蒸気を凝結捕集するコールドトラップ（ＣＴ）と、前記乾燥庫（ＤＣ）と前記コールドトラップ（ＣＴ）とを連通する主管（ａ）と、該主管（ａ）を開閉する主弁（ＭＶ）と、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度を調節する真空度調節手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）内の絶対圧力及び前記コールドトラップ（ＣＴ）内の絶対圧力を検出する真空検出手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記開度調節手段の稼働を自動制御する制御装置（ＣＲ）とを備えた凍結乾燥装置に適用される被乾燥材料の昇華面温度、底部品温及び昇華速度の算出方法において、
前記制御装置（ＣＲ）は、所要の関係式及び計算プログラムを記憶しており、前記被乾燥材料の一次乾燥期に、前記真空度調節手段を駆動して前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を一時的に高める方向に変化させ、少なくとも当該変化の前後における前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）及び前記コールドトラップ（ＣＴ）内の真空度（Ｐｄｔ）を含む測定データと前記関係式とから、前記一次乾燥期における被乾燥材料の平均昇華面温度、平均底部品温及び昇華速度を算出することを特徴とする、凍結乾燥装置に適用される被乾燥材料の昇華面温度と昇華速度の算出方法。

【請求項2】

前記真空度調節手段として、ダンパ方式の開度調節器（Ｃ）を前記主管（ａ）内に備えると共に、前記制御装置には、前記関係式として、前記主弁（ＭＶ）を全開とした状態における水負荷による昇華速度（Ｑｍ）と前記開度調節器（Ｃ）の開度角度（θ）と主管抵抗Ｒ（θ）との関係式を記憶しておき、
前記制御装置（ＣＲ）は、前記乾燥庫（ＤＣ）内に装入された被乾燥材料の一次乾燥期に、前記開度調節器（Ｃ）を少なくとも１回開方向に回動操作することにより、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を高める方向に変化させ、当該開度調節器（Ｃ）の開方向への回動操作の前後における前記開度調節器（Ｃ）の開度角度（θ）と乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）及びコールドトラップ（ＣＴ）内の真空度（Ｐｄｔ）の測定データから、一次乾燥期における被乾燥材料の平均昇華面温度、平均底部品温及び昇華速度を算出することを特徴とする、請求項１に記載の凍結乾燥装置に適用される被乾燥材料の昇華面温度と昇華速度の算出方法。

【請求項3】

前記真空度調節手段として、リーク制御弁（ＬＶ）付きの真空制御回路（ｆ）を前記乾燥庫（ＤＣ）に備えると共に、前記制御装置には、前記関係式として、前記主弁（ＭＶ）を全開とした状態における水負荷による昇華速度（Ｑｍ）と前記主管（ａ）の水蒸気流動抵抗係数（Ｃｒ）との関係式を記憶しておき、
前記制御装置（ＣＲ）は、前記乾燥庫（ＤＣ）内に装入された被乾燥材料の一次乾燥期に、前記リーク制御弁（ＬＶ）を少なくとも１回閉操作することにより、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を高める方向に変化させ、当該リーク制御弁（ＬＶ）の閉操作の前後における前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）及び前記コールドトラップ（ＣＴ）内の真空度（Ｐｄｔ）の測定データから、一次乾燥期における被乾燥材料の平均昇華面温度、平均底部品温及び昇華速度を算出することを特徴とする、請求項１に記載の凍結乾燥装置に適用される被乾燥材料の昇華面温度と昇華速度の算出方法。

【請求項4】

被乾燥材料を装入する乾燥庫（ＤＣ）と、該乾燥庫（ＤＣ）内に装入された被乾燥材料から発生する水蒸気を凝結捕集するコールドトラップ（ＣＴ）と、前記乾燥庫（ＤＣ）と前記コールドトラップ（ＣＴ）とを連通する主管（ａ）と、該主管（ａ）を開閉する主弁（ＭＶ）と、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度を調節する真空度調節手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）内の絶対圧力及び前記コールドトラップ（ＣＴ）内の絶対圧力を検出する真空検出手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記開度調節手段の稼働を自動制御する制御装置（ＣＲ）とを備えた凍結乾燥装置に適用される被乾燥材料の昇華面温度、底部品温及び昇華速度の算出装置において、
所要の関係式及び計算プログラムを記憶したシーケンサ（ＰＬＣ）又はパーソナルコンピュータ（ＰＣ）を前記制御装置（ＣＲ）として備え、
前記制御装置（ＣＲ）は、前記被乾燥材料の一次乾燥期に、前記真空度調節手段を駆動して前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を一時的に高める方向に変化させ、少なくとも当該変化の前後における前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）及び前記コールドトラップ（ＣＴ）内の真空度（Ｐｄｔ）を含む測定データと前記関係式により求められた計算データとから、前記一次乾燥期における被乾燥材料の平均昇華面温度、平均底部品温及び昇華速度を算出することを特徴とする、凍結乾燥装置に適用される被乾燥材料の昇華面温度と昇華速度の算出装置。

【請求項5】

前記真空度調節手段として、ダンパ方式の開度調節器（Ｃ）が前記主管（ａ）内に備えられた凍結乾燥装置に適用される被乾燥材料の昇華面温度、底部品温及び昇華速度の算出装置であり、
前記制御装置（ＣＲ）には、前記関係式として、前記主弁（ＭＶ）を全開とした状態における水負荷による昇華速度（Ｑｍ）と前記開度調節器（Ｃ）の開度角度（θ）と主管抵抗Ｒ（θ）との関係式が記憶され、
前記制御装置（ＣＲ）は、前記乾燥庫（ＤＣ）内に装入された被乾燥材料の一次乾燥期に、前記開度調節器（Ｃ）を少なくとも１回開方向に回動操作することにより、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を高める方向に変化させ、当該開度調節器（Ｃ）の開方向への回動操作の前後における前記開度調節器（Ｃ）の開度角度（θ）と乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）及びコールドトラップ（ＣＴ）内の真空度（Ｐｄｔ）の測定データから、一次乾燥期における被乾燥材料の平均昇華面温度、平均底部品温及び昇華速度を算出することを特徴とする、請求項４に記載の凍結乾燥装置に適用される被乾燥材料の昇華面温度と昇華速度の算出装置。

【請求項6】

前記真空度調節手段として、リーク制御弁（ＬＶ）付きの真空制御回路（ｆ）が前記乾燥庫（ＤＣ）に備えられた凍結乾燥装置に適用される被乾燥材料の昇華面温度と昇華速度の算出装置であり、
前記制御装置（ＣＲ）には、前記関係式として、前記主弁（ＭＶ）を全開とした状態における水負荷による昇華速度（Ｑｍ）と前記主管（ａ）の水蒸気流動抵抗係数（Ｃｒ）との関係式が記憶され、
前記制御装置（ＣＲ）は、前記乾燥庫（ＤＣ）内に装入された被乾燥材料の一次乾燥期に、前記リーク制御弁（ＬＶ）を少なくとも１回閉操作することにより、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を高める方向に変化させ、当該リーク制御弁（ＬＶ）の閉操作の前後における前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）及び前記コールドトラップ（ＣＴ）内の真空度（Ｐｄｔ）の測定データから、一次乾燥期における被乾燥材料の平均昇華面温度、平均底部品温及び昇華速度を算出することを特徴とする、請求項４に記載の凍結乾燥装置に適用される被乾燥材料の昇華面温度と昇華速度の算出装置。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、食品や医薬品等の原材料液を凍結乾燥により所定の含水率まで乾燥させて製品とする凍結乾燥装置において、乾燥プロセスの最適化と監視のために適用される被乾燥材料の昇華面温度、底部品温及び昇華速度の算出方法及び算出装置に関する。

【背景技術】

【0002】

一般に、医薬品等の凍結乾燥は、制御装置により自動制御される凍結乾燥装置を用い、当該凍結乾燥装置の乾燥庫内に、被乾燥材料を充填した多数のトレイやバイアル等の容器を装入し、各容器内の被乾燥材料を所定の含水率になるまで乾燥させることにより行われる。この種の凍結乾燥装置を用いた被乾燥材料の凍結乾燥工程では、多数の容器内に充填された全ての被乾燥材料についての平均昇華面温度を正確に測定することが、乾燥プロセスの適正な監視と最適化を実現する上で重要である。従来、凍結乾燥工程の一次乾燥期における被乾燥材料の昇華面温度の測定方法としては、乾燥庫内に装入された多数の容器の少なくとも１つに熱電対等の温度センサを挿入し、当該容器内に充填された被乾燥材料の温度を直接測定する方法が知られている。乾燥プロセスの監視は、被乾燥材料を充填した容器が載置される乾燥庫内の棚段の温度（棚温）、乾燥庫内の真空度、及び被乾燥材料の昇華面温度（品温）を凍結開始から継続的に測定することにより行われる。

【0003】

しかしながら、温度センサを用いて品温の測定を行った場合には、以下の問題がある。
（１）温度センサにより検出される品温は、温度センサが挿入された被乾燥材料についての熱電対挿入部位の温度であり、乾燥庫内に装入された全ての被乾燥材料についての品温を反映していない。
（２）温度センサを設置する場所が毎回同じとならないことから、再現性に難がある。
（３）温度センサが挿入された容器内の被乾燥材料は、核形成温度と氷晶成長に影響を受け、過冷却度が減少するので、平均氷晶サイズの増大が引き起こされ、既乾燥層の水蒸気抵抗が減少して昇華速度が増大する。また、温度センサが挿入される容器の棚内の位置によっては乾燥庫壁からの輻射入熱を受けるので、乾燥庫壁から離れた位置に装入された容器内の被乾燥材料とは乾燥速度が異なり、全体の容器を代表できない。
（４）上述のように温度センサが挿入された被乾燥材料は乾燥速度が速いので、この温度センサが挿入された被乾燥材料の品温と棚温度との温度差がなくなったときを一次乾燥終了点として判断すると、棚中央部に配置される容器内の被乾燥材料にはまだ氷がある場合があり、昇華未了のまま二次乾燥工程に入って、被乾燥材料がコラプス（被乾燥材料が所要の乾燥度まで乾燥されず、再生不可能な不良品となる状態）する危険性がある。
（５）容器内への温度センサのセットは、作業効率を考慮した場合、人が手作業で行わざるを得ない。しかしながら、薬品の無菌製剤に際しては、半打栓状態の容器は重要プロセスゾーンで取り扱わなければならないと定められているにも拘らず、そのグレードＡの層流の上に身を乗り出し、容器配列の上に覆い被さって温度センサを取り付けることは問題であるとの指摘が規制当局からされている。そのために、少なくとも薬品の無菌製剤に関しては、温度センサをセットするためにグレードＡに人が立ち入ることは困難となっている。今日では、薬液を充填されて半打栓状態の容器を凍結乾燥装置の棚に移動させる工程についても、各国の規制ガイドラインは厳しい規制を打ち出してきている。この扱いは、人手による搬送、棚への移載は、半打栓容器への汚染の原因を発生させる危険性を指摘しており、半打栓状態の容器を充填機から凍結乾燥装置の棚上に移動させる工程を自動化することが最新技術となっている。しかし、自動ローディング装置では、個々の容器についての品温測定を行うことができないので、品温の測定をしていない。このため、薬品の無菌製剤においては、生産立ち上げ段階の３ロットのバリデーション時に個々の容器についての品温測定を実施し、所要の製品評価が得られた場合には、棚温度及び真空度のパラメータ管理のみで、以後の生産をしているのが実情である。

【0004】

このような事情から、被乾燥材料の昇華面温度を直接測定するのではなく、他のパラメータの測定値より計算により求める、ＭＴＭ（Manometric Temperature Measurement）法と呼ばれる方法が従来提案されている。この方法は、図１に示すように、被乾燥材料を装入する乾燥庫ＤＣと、乾燥庫ＤＣ内に装入された被乾燥材料から発生する水蒸気を凝結捕集するコールドトラップＣＴとが、主弁ＭＶを備えた主管ａを介して連通されている凍結乾燥装置Ｗに適用されるもので、被乾燥材料の一次乾燥期に一定時間間隔毎に主弁ＭＶを十数秒間閉じて、その間の乾燥庫ＤＣ内の真空度変化を絶対真空計を用いて１秒以下の測定速度で測定し、その真空度変化から昇華面温度Ｔｓと既乾燥層水蒸気抵抗Ｒｐを計算により求める方法である（非特許文献１参照。）。

【0005】

このように、ＭＴＭ法は、被乾燥材料を乾燥庫ＤＣに装入し、凍結真空乾燥装置を作動させて一次乾燥工程を開始するとき、一定時間間隔で周期的に乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴとの間の主弁ＭＶを閉じ、乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴとを遮断することで、一時的に乾燥庫ＤＣ内の被乾燥材料から発生する水蒸気を、コールドトラップＣＴで凝結捕集できなくするものである。乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴとを遮断すると、被乾燥材料から昇華した水蒸気により乾燥庫ＤＣ内の圧力が急速に被乾燥材料の昇華面圧力へ上昇し、その後品温の上昇と共に乾燥庫内の真空圧力が上がってゆく。この乾燥庫内の真空度変化から被乾燥材料の平均昇華面温度を計算により求める。なお、乾燥庫内の真空度測定には、絶対圧を計測可能な真空計ｂを用いなくてはならず、かつ１秒以内の早い記録速度でデータを収集する必要がある。

【0006】

しかるに、このＭＴＭ法には、以下の２つの問題点がある。
（１）主弁ＭＶを全閉することで、乾燥庫ＤＣ内の圧力が被乾燥材料の昇華面圧力以上に上昇し、昇華面温度が被乾燥材料のコラプス温度以上まで上昇するので、乾燥品がコラプスして凍結乾燥が失敗する危険性がある。
（２）ＭＴＭ法を実施するためには、主弁ＭＶを瞬間的に開閉する必要があるが、一般的な生産機では、主弁ＭＶの開閉に数分間かかるので、昇華面温度の計算が複雑なものとなる。また、主弁ＭＶの開閉が遅れることによって乾燥庫ＤＣ内の真空度がさらに低くなるので、この点からも被乾燥材料がコラプスしやすくなる。

【0007】

図２に、ＭＴＭ法による凍結乾燥プロセスの監視結果の一例を示す。被乾燥材料はスクロース（Sucrose：ショ糖）の５％水溶液で、一次乾燥期にＭＴＭ法により、乾燥庫ＤＣの棚上に装入された被乾燥材料について昇華面温度Ｔｓを算出した。また、検証のために棚端部と棚中央部に装入されたバイアル中の被乾燥材料について温度センサ（熱電対）を装入し、棚端部の品温Ｔｍ（side）と棚中央部の品温Ｔｍ（center）を測定すると共に、棚温（Ｔｈ）の測定も行った。図２から明らかなように、ＭＴＭ法により算出された被乾燥材料の昇華面温度Ｔｓは、温度センサにより測定された棚端部の品温Ｔｍ（side）及び棚中央部の品温Ｔｍ（center）とほぼ一致しており、ＭＴＭ法を用いて被乾燥材料の昇華面温度Ｔｓを正確に算出可能であることが分かる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Evaluation of Manometric Temperature Measurement as a Method of Monitoring Product Temperature During Lyophiliation,PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology,51(1)7-16(1977)

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

しかしながら、図２の実験結果から明らかなように、ＭＴＭ法は、主弁ＭＶを閉じている間に乾燥庫ＤＣ内の真空度を下げる（乾燥庫ＤＣ内の圧力を上げる）ので、この過程において被乾燥材料の昇華面温度Ｔｓが上昇し、被乾燥材料がコラプスしやすくなるという問題がある。即ち、図２に示すように、一次乾燥期の初期においては、棚温Ｔｈが−２０℃に設定されており、ＭＴＭ法で算出された被乾燥材料の昇華面温度は−３４℃以下であった。スクロースのコラプス温度は−３２℃であるので、この状態では被乾燥材料がコラプスする虞はない。しかるに、凍結乾燥開始から約２１時間経過後に、棚温Ｔｈを０℃まで上げると、ＭＴＭ法で算出された被乾燥材料の昇華面温度が−３０℃まで上昇する。図２は、ＭＴＭ法により一次乾燥期の昇華面温度を算出できることを示しているが、上述したように、ＭＴＭ法は一次乾燥期に主弁ＭＶを繰り返し閉じるので、主弁ＭＶを閉じている間に乾燥庫ＤＣ内の真空度が下がって品温が１〜２℃上昇する。したがって、この間に被乾燥品の昇華面温度が当該被乾燥品のコプラス温度に近づくと、被乾燥材料がコラプスする危険性が生じる。また、一次乾燥後期と一次乾燥から二次乾燥への過渡期には、昇華終了の容器が多くなり、昇華量が減少するので、ＭＴＭ法による場合には、算出される昇華面温度が急速に下がってしまい、一次乾燥後期と一次乾燥から二次乾燥への過渡期における品温の変化を監視できなくなる。

【0010】

乾燥品がコラプスすると、再度の真空乾燥が不可能になり、原材料が無駄になるので、特に医薬品のように原材料価格が高いものについては、被乾燥材料のコプラスを確実に防止することが強く求められる。

【0011】

本発明は、かかる従来技術の問題を解決するためになされたものであり、その目的は、凍結乾燥装置の乾燥庫内に装入された全ての被乾燥材料についての平均昇華面温度、底部品温及び平均昇華速度を、被乾燥材料を汚染及びコラプスすることなく算出可能な算出方法及び算出装置を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0012】

本発明は、前記課題を解決するため、凍結乾燥装置に適用される被乾燥材料の昇華面温度と昇華速度の算出方法に関しては、被乾燥材料を装入する乾燥庫（ＤＣ）と、該乾燥庫（ＤＣ）内に装入された被乾燥材料から発生する水蒸気を凝結捕集するコールドトラップ（ＣＴ）と、前記乾燥庫（ＤＣ）と前記コールドトラップ（ＣＴ）とを連通する主管（ａ）と、該主管（ａ）を開閉する主弁（ＭＶ）と、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度を調節する真空度調節手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）内の絶対圧力及び前記コールドトラップ（ＣＴ）内の絶対圧力を検出する真空検出手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記開度調節手段の稼働を自動制御する制御装置（ＣＲ）とを備えた凍結乾燥装置に適用される被乾燥材料の昇華面温度、底部品温及び昇華速度の算出方法において、前記制御装置（ＣＲ）は、所要の関係式及び計算プログラムを記憶しており、前記被乾燥材料の一次乾燥期に、前記真空度調節手段を駆動して前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を一時的に高める方向に変化させ、少なくとも当該変化の前後における前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）及び前記コールドトラップ（ＣＴ）内の真空度（Ｐｄｔ）を含む測定データと前記関係式とから、前記一次乾燥期における被乾燥材料の平均昇華面温度、平均底部品温及び昇華速度を算出することを特徴とする。

【0013】

また本発明は、前記構成の被乾燥材料の昇華面温度、底部品温及び昇華速度の算出方法において、前記真空度調節手段として、開度調節器（Ｃ）を前記主管（ａ）内に備えると共に、前記制御装置には、前記関係式として、前記主弁（ＭＶ）を全開とした状態における水負荷による昇華速度（Ｑｍ）と前記開度調節器（Ｃ）の開度角度（θ）と主管抵抗Ｒ（θ）との関係式を記憶しておき、前記制御装置（ＣＲ）は、前記乾燥庫（ＤＣ）内に装入された被乾燥材料の一次乾燥期に、前記開度調節器（Ｃ）を少なくとも１回開方向に回動操作することにより、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を高める方向に変化させ、当該開度調節器（Ｃ）の開方向への回動操作の前後における前記開度調節器（Ｃ）の開度角度（θ）と乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）及びコールドトラップ（ＣＴ）内の真空度（Ｐｄｔ）の測定データから、一次乾燥期における被乾燥材料の平均昇華面温度、底部品温及び昇華速度を算出することを特徴とする。

【0014】

また本発明は、前記構成の被乾燥材料の昇華面温度、底部品温及び昇華速度の算出方法において、前記真空度調節手段として、リーク制御弁（ＬＶ）付きの真空制御回路（ｆ）を前記乾燥庫（ＤＣ）に備えると共に、前記制御装置には、前記関係式として、前記主弁（ＭＶ）を全開とした状態における水負荷による昇華速度（Ｑｍ）と前記主管（ａ）の水蒸気流動抵抗係数（Ｃｒ）との関係式を記憶しておき、前記制御装置（ＣＲ）は、前記乾燥庫（ＤＣ）内に装入された被乾燥材料の一次乾燥期に、前記リーク制御弁（ＬＶ）を少なくとも１回閉操作することにより、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を高める方向に変化させ、当該リーク制御弁（ＬＶ）の閉操作の前後における前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）及び前記コールドトラップ（ＣＴ）内の真空度（Ｐｄｔ）の測定データから、一次乾燥期における被乾燥材料の平均昇華面温度、平均底部品温及び昇華速度を算出することを特徴とする。

【0015】

一方、凍結乾燥装置に適用される被乾燥材料の昇華面温度、底部品温及び昇華速度の算出装置に関しては、被乾燥材料を装入する乾燥庫（ＤＣ）と、該乾燥庫（ＤＣ）内に装入された被乾燥材料から発生する水蒸気を凝結捕集するコールドトラップ（ＣＴ）と、前記乾燥庫（ＤＣ）と前記コールドトラップ（ＣＴ）とを連通する主管（ａ）と、該主管（ａ）を開閉する主弁（ＭＶ）と、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度を調節する真空度調節手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）内の絶対圧力及び前記コールドトラップ（ＣＴ）内の絶対圧力を検出する真空検出手段と、前記乾燥庫（ＤＣ）、前記コールドトラップ（ＣＴ）及び前記開度調節手段の稼働を自動制御する制御装置（ＣＲ）とを備えた凍結乾燥装置に適用される被乾燥材料の昇華面温度、底部品温及び昇華速度の算出装置において、所要の関係式及び計算プログラムを記憶したシーケンサ（ＰＬＣ）又はパーソナルコンピュータ（ＰＣ）を前記制御装置（ＣＲ）として備え、前記制御装置（ＣＲ）は、前記被乾燥材料の一次乾燥期に、前記真空度調節手段を駆動して前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を一時的に高める方向に変化させ、少なくとも当該変化の前後における前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）及び前記コールドトラップ（ＣＴ）内の真空度（Ｐｄｔ）を含む測定データと前記関係式により求められた計算データとから、前記一次乾燥期における被乾燥材料の平均昇華面温度、平均底部品温及び昇華速度を算出することを特徴とする。

【0016】

また本発明は、前記構成の被乾燥材料の昇華面温度、底部品温及び昇華速度の算出装置において、前記真空度調節手段として、開度調節器（Ｃ）が前記主管（ａ）内に備えられた凍結乾燥装置に適用される被乾燥材料の昇華面温度、底部品温及び昇華速度の算出装置において、前記制御装置（ＣＲ）には、前記関係式として、前記主弁（ＭＶ）を全開とした状態における水負荷による昇華速度（Ｑｍ）と前記開度調節器（Ｃ）の開度角度（θ）と主管抵抗Ｒ（θ）との関係式が記憶され、前記制御装置（ＣＲ）は、前記乾燥庫（ＤＣ）内に装入された被乾燥材料の一次乾燥期に、前記開度調節器（Ｃ）を少なくとも１回開方向に回動操作することにより、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を高める方向に変化させ、当該開度調節器（Ｃ）の開方向への回動操作の前後における前記開度調節器（Ｃ）の開度角度（θ）と乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）及びコールドトラップ（ＣＴ）内の真空度（Ｐｄｔ）の測定データから、一次乾燥期における被乾燥材料の平均昇華面温度、底部品温及び昇華速度を算出することを特徴とする。

【0017】

また本発明は、前記構成の被乾燥材料の昇華面温度、底部品温及び昇華速度の算出装置において、前記真空度調節手段として、リーク制御弁（ＬＶ）付きの真空制御回路（ｆ）が前記乾燥庫（ＤＣ）に備えられた凍結乾燥装置に適用される被乾燥材料の昇華面温度、底部品温及び昇華速度の算出装置において、前記制御装置（ＣＲ）には、前記関係式として、前記主弁（ＭＶ）を全開とした状態における水負荷による昇華速度（Ｑｍ）と前記主管（ａ）の水蒸気流動抵抗係数（Ｃｒ）との関係式が記憶され、前記制御装置（ＣＲ）は、前記乾燥庫（ＤＣ）内に装入された被乾燥材料の一次乾燥期に、前記リーク制御弁（ＬＶ）を少なくとも１回閉操作することにより、前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）を高める方向に変化させ、当該リーク制御弁（ＬＶ）の閉操作の前後における前記乾燥庫（ＤＣ）内の真空度（Ｐｄｃ）及び前記コールドトラップ（ＣＴ）内の真空度（Ｐｄｔ）の測定データから、一次乾燥期における被乾燥材料の平均昇華面温度、平均底部品温及び昇華速度を算出することを特徴とする。

【発明の効果】

【0018】

本発明によると、被乾燥材料の一次乾燥期に、真空度調節手段を駆動して乾燥庫内の真空度を一時的に高める方向に変化させ、少なくとも当該変化の前後における乾燥庫内の真空度及びコールドトラップ内の真空度を含む測定データから、一次乾燥期における被乾燥材料の平均昇華面温度、平均底部品温及び昇華速度を算出するので、測定データの収集時に乾燥庫内の真空度が真空制御値よりも高くなる方向に遷移し、これによって昇華面温度が下がるため、被乾燥材料がコラプスする危険性を完全に排除することができる。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】従来のＭＴＭ法による被乾燥材料の昇華面温度の算出に適用される凍結乾燥装置の構成図である。

【図2】ＭＴＭ法の問題点を示すグラフである。

【図3】第１実施形態に係る流路開度真空制御方式の算出方法及び算出装置が適用される凍結乾燥装置の構成図である。

【図4】流路開度真空制御のフローチャートである。

【図5】水負荷による第１実施形態に係る流路開度真空制御方式の算出方法及び算出装置で求められた開度調節器の開度θと主管抵抗Ｒとの関係を示すグラフである。

【図6】第２実施形態に係るリーク式真空制御方式の算出方法及び算出装置が適用される凍結乾燥装置の構成図である。

【図7】リーク式真空制御方式のフローチャートである。

【図8】被乾燥材料の昇華面温度、底部品温及び昇華速度の算出に使用した実験機の構成図である。

【図9】水負荷による第２実施形態に係るリーク式真空制御方式の算出方法及び算出装置で求められた主管流路の水蒸気流動抵抗係数Ｃｒとの関係を示すグラフである。

【図10】本発明の効果をＭＴＭ法と比較して示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0020】

以下、本発明に係る凍結乾燥装置に適用される被乾燥材料の昇華面温度、底部品温及び昇華速度の算出方法及び算出装置を、実施形態毎に説明する。

【0021】

［第１実施形態］
第１実施形態に係る算出方法及び算出装置は、乾燥庫とコールドトラップとをつなぐ主管内に、乾燥庫内の真空度を調節するための開度調節器（ダンパ）を備えた流路開度真空制御方式の凍結乾燥装置に適用されるものである。

【0022】

即ち、図３に示すように、第１実施形態に係る真空乾燥装置Ｗ１は、被乾燥材料を装入する乾燥庫ＤＣと、乾燥庫ＤＣ内に装入された被乾燥材料から発生する水蒸気をトラップコイルＣｔにて凝結捕集するコールドトラップＣＴと、乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴを連通する主管ａと、主管ａを開閉する主弁ＭＶと、主管ａ内に備えられたダンパ方式の開度調節器Ｃと、コールドトラップＣＴに付設された引口弁Ｖと、引口弁Ｖに接続された真空ポンプＰと、乾燥庫ＤＣ内の絶対圧力及びコールドトラップＣＴ内の絶対圧力を検出する真空計ｂと、上述した装置各部の稼働を自動制御する制御装置ＣＲとから主に構成されている。本例においては、制御装置ＣＲとして、シーケンサＰＬＣ及び記録計ｅが組み込まれた制御盤が用いられており、シーケンサＰＬＣには、主弁ＭＶを全開とした状態における水負荷による昇華速度Ｑｍと開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ（θ）との関係式と、所要の計算プログラムとが予め記憶されている。なお、制御盤を用いる構成に代えて、上述の関係式及び計算プログラムが記録されたパーソナルコンピュータを制御装置ＣＲとして用いることもできる。また、乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴのそれぞれに絶対圧力を検出する真空計ｂを備える構成に代えて、乾燥庫ＤＣ内の絶対圧力とコールドトラップＣＴ内の絶対圧力の差圧を検出する差圧真空計を備えることもできる。開度角度θとは、全開状態（０°）からの開度調節器Ｃの回転角度をいう。

【0023】

制御装置ＣＲは、乾燥庫ＤＣ内に装入された被乾燥材料の一次乾燥期における被乾燥材料の平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍを算出するに際し、一次乾燥期に、図４に示すように、開度調節器Ｃを少なくとも１回開方向に回動することにより、各操作毎に乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを高める方向に変化させ、当該開度調節器Ｃの開方向への回動操作の前後における開度調節器Ｃの開度角度θと乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃ及びコールドトラップＣＴ内の真空度Ｐｄｔの測定データを求める。

【0024】

〈平均昇華面温度Ｔｓの算出方法〉
乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを高める方向に変化させると、その真空度変化の測定データから被乾燥材料の全体の平均昇華面温度Ｔｓを以下の計算により求めることができる。
まず、昇華面から被乾燥材料の既乾燥層を通して乾燥庫内へ移動する水蒸気流量（昇華速度）Ｑｍは、昇華面圧力をＰｓ（Ｐａ）、乾燥庫内の真空度をＰｄｃ（Ｐａ）、被乾燥材料の既乾燥層の水蒸気移動抵抗をＲｐ（ＫＰａ・Ｓ／Ｋｇ）としたとき、
Ｑｍ＝ｄｍ／ｄｔ＝（Ｐｓ−Ｐｄｃ）／Ｒｐ
で求められる。
ここで、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを高める方向に変化させる前の水蒸気流量をＱｍ１、昇華面圧力をＰｓ１、乾燥庫内の真空度をＰｄｃ１とし、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを高める方向に変化させた後の水蒸気流量をＱｍ２、昇華面圧力をＰｓ２、乾燥庫ＤＣ内の真空度をＰｄｃ２とすると、
乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを高める方向に変化させる前の水蒸気流量Ｑｍ１は、
Ｑｍ１＝３．６×（Ｐｓ１−Ｐｄｃ１）／Ｒｐ
で表され、
乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを高める方向に変化させた後の水蒸気流量Ｑｍ２は、
Ｑｍ２＝３．６×（Ｐｓ２−Ｐｄｃ２）／Ｒｐ
で表される。

【0025】

Ｐｄｃ２はＰｄｃ１より小さいので、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを変化させた後においては、昇華面温度Ｔｓが下がる。
即ち、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを高める方向に変化させる前後の昇華速度Ｑｍの比をＣとすると、上式より、
Ｃ＝Ｑｍ１／Ｑｍ２＝（Ｐｓ１−Ｐｄｃ１）／（Ｐｓ２−Ｐｄｃ２）
と表される。ここで、Ｐｓ１＝Ｐｓ、Ｐｓ２＝Ｐｓ−ΔＰｓと置くと、
Ｃ＝（Ｐｓ−Ｐｄｃ１）／（Ｐｓ−ΔＰｓ−Ｐｄｃ２）
Ｐｓ−Ｃ×Ｐｓ＝Ｐｄｃ１−Ｃ×（ΔＰｓ＋Ｐｄｃ２）
Ｐｓ＝〔Ｃ×（Ｐｄｃ２＋ΔＰｓ）−Ｐｄｃ１〕／（Ｃ−1）
ここで、ΔＰｓは、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを高める方向に変化させる間に発生する昇華面温度の降下による昇華面圧力の減少分である。
また、クラウジウス・クラベイロンの式ＬｎＰｓ＝２８．９１−６１４４．９６／Ｔｓを微分すると、ΔＰｓ／Ｐｓ＝６１４４．９６×ΔＴｓ／Ｔｓ^２となるので、この式から、被乾燥材料の平均昇華面温度Ｔｓ＝６１４４．９６／（２８．９１１−ＬｎＰｓ）−２７３．１５が得られる。
以上の計算式から、一次乾燥時に一定間隔で乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを高める方向に変化させた前後の昇華速度Ｑｍ１とＱｍ２を正確に測定すれば、被乾燥材料の全体の平均昇華面温度を算出することができる。

【0026】

〈平均底部品温Ｔｂの算出方法〉
一次乾燥期と、一次乾燥から二次乾燥への過渡期における被乾燥材料の全体の平均底部品温Ｔｂは、次式から算出できる。
まず、気体伝導による棚段から容器底部への入熱量Ｑｈは、次の式で計算される。
Ｑｈ＝Ａｅ×Ｋ×（Ｔｈ−Ｔｂ）
但し、Ａｅは有効伝熱面積（ｍ^２）、Ｋは気体伝導による棚段から容器底部への熱伝達係数、Ｔｈは棚温（℃）、Ｔｂは底部品温（℃）である。
有効伝熱面積Ａｅは、Ａｅ＝２／（１／Ａｖ＋１／Ａｔ）で算出でき、
気体伝導による棚段から容器底部への熱伝達係数Ｋ（Ｗ／ｍ^２℃）は、
Ｋ＝１６．８６／（δ＋２．１２×２９×０．１３３／Ｐｄｃ）である。
有効伝熱面積Ａｅの計算式において、Ａｖは容器底部面積（ｍ^２）であり、Ａｔはトレイ枠面積（ｍ^２）である。
容器底部面積Ａｖは、Ａｖ＝π／４×ｎ１×ｄ^２（但し、ｎ１はバイアル本数、ｄはバイアル直径）で算出でき、トレイ枠面積Ａｔは、Ａｔ＝ｎ２×Ｗ×Ｌ（但し、ｎ２は枠枚数；Ｗは枠の幅寸法、Ｌは枠の長さ寸法）で算出できる。
また、気体伝導による棚段から容器底部への熱伝達係数Ｋの計算式において、δは容器底部の隙間であり、単位はｍｍである。

【0027】

一方、乾燥庫壁から全容器への幅射入熱量Ｑｒは、次式から求められる。
Ｑｒ＝５．６７×ε×Ａｅ×〔（Ｔｗ／１００）^４−（Ｔｂ／１００）^４〕
但し、式中のεは輻射係数、Ｔｗは乾燥庫壁温度、Ｔｂは底部品温である。
また、この乾燥庫壁から全容器への幅射入熱量Ｑｒは、次式で近似的に計算できる。
Ｑｒ＝Ａｅ×Ｋｒ×（Ｔｗ−Ｔｂ）
但し、Ｋｒは輻射入熱による相当熱伝達係数であり、試験機でＫｒ＝０．７Ｗ／ｍ^２℃、生産機でＫｒ＝０．２Ｗ／ｍ^２℃と近似できる。

【0028】

入熱量と昇華潜熱との関係から、下式が成り立つ。
Ｑｍ×ΔＨｓ＝３．６×〔Ａｅ ×Ｋ×（Ｔｈ−Ｔｂ）＋Ａｅ×Ｋｒ×（Ｔｗ−Ｔｂ）〕但し、ΔＨｓは昇華潜熱であり、ΔＨｓ＝２８５０ＫＪ／Ｋｇである。
被乾燥材料の平均底部品温は以下の式で計算できる。
Ｔｂ＝〔Ｋ×Ｔｈ＋Ｋｒ×Ｔｗ−（Ｑｍ×ΔＨｓ）／（３．６×Ａｅ） 〕／（Ｋ＋Ｋｒ）
したがって、以上の計算式から、一次乾燥期と一次乾燥から二次乾燥への過渡期に昇華速度Ｑｍを測定すれば、被乾燥材料の全体の平均底部品温Ｔｂを算出することができる。

【0029】

〈昇華速度Ｑｍの算出方法〉
昇華速度Ｑｍについては、凍結乾燥装置Ｗ１の乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴにそれぞれ付設した真空計ｂで測定した乾燥庫真空度Ｐｄｃとコールドトラップ真空度Ｐｃｔとから算出する。この方法によると、真空計以外の高価な計測器機を装備する必要がないので、昇華速度Ｑｍの算出を容易かつ低コストに行うことができる。

【0030】

以下に、第１実施形態に係る昇華速度Ｑｍの算出方法について説明する。
上述したように、被乾燥材料の昇華面から昇華した水蒸気は、乾燥庫ＤＣから主管ａを通してコールドトラップＣＴ内に流れ、トラップコイルＣｔにて凝結捕集される。流路開度真空制御の場合、Ｐｃｔ／Ｐｄｃ＜０．５３になり、主管ａ内における水蒸気の流れが噴流状態となるので、被乾燥材料からの昇華速度Ｑｍは、主管抵抗をＲとしたとき、次の式で計算できる。
Ｑｍ＝３．６×Ｐｄｃ／Ｒ
ここで、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを高める方向に変化させる前における被乾燥材料からの昇華速度、乾燥庫真空度、主管抵抗をそれぞれＱｍ１、Ｐｄｃｌ、Ｒ（θ１）とし、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを高める方向に変化させた後における被乾燥材料からの昇華速度、乾燥庫真空度、主管抵抗をそれぞれＱｍ２、Ｐｄｃ２、Ｒ（θ２）とすると、
Ｑｍｌ＝３．６×Ｐｄｃｌ／Ｒ（θ１）
Ｑｍ２＝３．６×Ｐｄｃ２／Ｒ（θ２）
と表記できる。

【0031】

主管抵抗Ｒは、水負荷を掛けたときの被乾燥材料からの昇華量を測定するか、算出することにより求められる。また、主管抵抗Ｒが求まれば、乾燥庫真空度Ｐｄｃとコールドトラップ真空度Ｐｃｔの測定データから昇華速度Ｑｍを求めることができる。

【0032】

具体的には、乾燥庫ＤＣ内に被乾燥材料を装入した状態で図４に示した凍結乾燥装置Ｗ１を作動させ、棚温をＴｈに設定し、かつ乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを開度調節器Ｃにて制御値に設定して乾燥するとき、その一次乾燥期間に一定時間間隔（０．５時間あるいは１時間）で乾燥庫ＤＣ内の真空度を高める方向に開度調節器Ｃを回転させ、その前後の開度調節器Ｃの開度角度θ、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃ及びＣＴ真空度Ｐｃｔを記録計ｅにて記録する。そして、それらの測定データをシーケンサ（ＰＬＣ）に取り込み、該シーケンサ（ＰＬＣ）に記憶された計算プログラムに従って、以下の手順で被乾燥材料の全体の平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍを計算する。

【0033】

（１）乾燥庫ＤＣ内の真空度を高める方向に変化させる前後の乾燥庫真空度Ｐｄｃ１，Ｐｄｃ２とコールドトラップ真空度Ｐｃｔ１，Ｐｃｔ２との圧力差ΔＰを計算する。
（２）水負荷で測定した主管抵抗Ｒ（θ）と開度調節器Ｃの開度角度θとの関係から、乾燥庫ＤＣ内の真空度を高める方向に変化させる前後の主管抵抗Ｒ１，Ｒ２を計算する。
（３）主管ａ内の水蒸気流動が噴流状態となるＰｃｔ／Ｐｄｃ＜０．５３で、Ｑｍ１＝３．６×Ｐｄｃ１／Ｒ１と、Ｑｍ２＝３．６×Ｐｄｃ２／Ｒ２と、Ｃ＝Ｑｍ１／Ｑｍ２を計算する。
（４）これらの計算結果に基づいて、昇華面圧力Ｐｓ＝〔Ｃ×（Ｐｄｃ２＋ΔＰｓ）−Ｐｄｃ１〕／（Ｃ−１）を計算する。ΔＰｓは、開度調節弁Ｃを開操作したときに昇華面温度が降下することに伴う昇華面圧力の減少分であり、先に説明したように、クラウジウス・クラベイロンの式ＬｎＰｓ＝２８．９１−６１４４．９６／Ｔｓを微分することにより得られる式ΔＰｓ／Ｐｓ＝６１４４．９６×ΔＴｓ／Ｔｓ^２式に、開度調節弁Ｃの開操作前後の昇華面温度の降下分ΔＴｓを代入することにより求められる。
（５）クラウジウス・クラベイロンの式に氷の定数を入れて、昇華面温度Ｔｓ＝６１４４．９６／（２８．９１１−ＬｎＰｓ）−２７３．１５を計算する。
（６）昇華速度Ｑｍ（Ｋｇ／ｈｒ）＝３．６×Ｐｄｃ１／Ｒ１を計算する。
（７）底部品温Ｔｂ＝〔Ｋ×Ｔｈ＋Ｋｒ×Ｔｗ−（Ｑｍ×ΔＨｓ）／（３．６×Ａｅ） 〕／（Ｋ＋Ｋｒ）を計算する。

【0034】

流路開度真空制御方式の凍結乾燥装置Ｗ１では、乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴを連通する主管ａと開度調節器Ｃとを通して流れる水蒸気の主管抵抗Ｒ（θ）は、Ｒ（θ）＝（Ｐｄｃ−Ｐｃｔ）／Ｑｍで表され、Ｐｃｔ／Ｐｄｃ＜０．５３で水蒸気の流れが噴流となるので、Ｒ（θ）＝Ｐｄｃ／Ｑｍで計算できる。以下にその計算方法を示す。

【0035】

（１）主管ａの入口、主弁ＭＶ及び主管ａ内の抵抗Ｒ１（θ）は、圧力降下の粘性流計算式Ｐｄｃ−Ｐ１＝Ｃｒ×ρ×ｕ^２／２から、Ｐｄｃ−Ｐ１＝Ｒ１（θ）×Ｑｍ、Ｒ１（θ）＝Ｃｒ×Ｒ×Ｔ／（２×Ｐｄｃ×Ｍ×Ａ０^２）×Ｑｍで計算できる。
（２）開度調節器Ｃの抵抗Ｒ２（θ）は、開度調節器Ｃの前後の圧力の比Ｐｃｔ／Ｐｌが０．５３以下となったときに噴流となり、噴流の計算式は、
Ｑｍ＝ρ×Ａ´×ｕ´で表される。
但し、ｕ´は局所音速であり、ｕ´＝（Ｋ×Ｒ×Ｔ／Ｍ）^１／２である。
また、Ａ´は収縮面積であり、Ａ´＝０．６〜０．７×Ａである。
従って、噴流の計算式は、Ｒ２（θ）＝（Ｒ×Ｔ／（Ｋ×Ｍ））^１／２／Ａ´と置いたとき、
Ｑｍ＝Ｐ１×Ａ´×〔Ｋ×Ｍ／（Ｒ×Ｔ）〕^１／２＝Ｐ１／Ｒ２（θ）
と書き換えられる。
（３）一方、主管抵抗Ｒ（θ）は、
Ｒ（θ）＝Ｒ１（θ）＋Ｒ２（θ）
＝［〔ＣＯ＋（Ｒ２（θ）／２）^２］^１／２＋Ｒ２（θ）／２
で表される。
但し、ＣＯ＝Ｃｒ×Ｒ×Ｔ／（２×Ｐｄｃ×Ｍ×Ａ０^２）＝３４０８．６５、
Ｒ２（θ）＝・２２２３．７／Ａであり、
開度調節器Ｃの断面積Ａ（ｃｍ^２）は、Ｄを主管ａの内径、ｄ１を開度調節器Ｃの直径、ｔを開度調節器Ｃの厚みとしたとき、
Ａ＝０．０１×（π×Ｄ^２／４−ｄ１×ｔ×ｃｏｓθ−π×ｄ１^２／４×ｓｉｎθ）
で計算される。
この事例の計算結果を下記の表１に示す。

【0036】

【表1】

【0037】

〈開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ（θ）との関係式の導出〉
昇華面温度Ｔｓ及び昇華速度Ｑｍの算出に際しては、事前に、水負荷で昇華速度Ｑｍ（Ｋｇ／ｈｒ）と乾燥庫真空度Ｐｄｃとコールドトラップ真空度Ｐｃｔを測定し、開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ（θ）との関係式を求める。その方法は、トレイ底部に品温センサを取り付け、トレイに水を入れ、−４０℃まで凍結し、一次乾燥時に棚温を設定して、乾燥庫内の真空度を２６．７Ｐａから６．７Ｐａまで順次に制御し、棚温Ｔｈと底部品温Ｔｂを測定し、庫内圧力ＰｄｃとＣＴ圧力Ｐｃｔを絶対圧真空計にて記録する。各真空制御値における開度調節器Ｃの開度角度θも計測する。

【0038】

昇華速度抵抗Ｑｍ（Ｋｇ／ｈｒ）の確定は、昇華前後の被乾燥材料の重量差から昇華量を求める方法と、入熱量計算から解析する方法の二つの方法がある。解析による場合には、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃにて棚からトレイ底部への熱伝達係数αを計算し、次にＱ＝Ａ１×α×（Ｔｈ−Ｔｂ）の計算式でトレイ底部への熱流量を計算し、昇華速度Ｑｍが氷の昇華潜熱２８５０ＫＪ／Ｋｇより計算式Ｑｍ＝Ｑ／２８５０で求められる。それにより開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ（θ）との関係式が得られる。

【0039】

次いで、凍結乾燥プログラムにしたがって被乾燥材料の凍結乾燥を行うときに、開度調節器Ｃの開度角度θ、乾燥庫ＤＣ内の真空度ＰｄｃとコールドトラップＣＴ内の真空度Ｐｃｔを計測して記録すれば、上述した水負荷の測定で得られた開度調節器Ｃの開度角度θと水蒸気抵抗Ｒ（θ）との関係式から、個別容器の品温を測定することなく、一次乾燥期における全体の平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍの監視が可能になる。

【実施例1】

【0040】

以下、流路開度真空制御方式の凍結乾燥装置に適用される被乾燥材料の昇華面温度Ｔｓと昇華速度Ｑｍの算出方法及び算出装置のより具体的な実施例を示す。

【0041】

〈開度調節器の開度角度と主管抵抗との関係式の導出〉
先ず、水負荷の試験で、開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ（θ）との関係式を求める。凍結乾燥装置Ｗ１は、乾燥庫ＤＣ内に、水を充填したトレイが装入され、制御装置ＣＲにより制御されて所定の乾燥工程を開始している。トレイ内の水を−４５℃まで凍結し、一次乾燥時に棚温Ｔｈを−２０℃に設定し、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを４Ｐａ、６．７Ｐａ、１０Ｐａ、１３．３Ｐａ、２０Ｐａ、３０Ｐａ、４０Ｐａ、６０Ｐａに制御して、それぞれ３時間保持し、合計８例の水負荷試験を実施した。そのときの開度調節器Ｃの開度角度θ、棚温Ｔｈ、トレイ底部の氷温度Ｔｂ、乾燥庫ＤＣ内の真空度ＰｄｃとコールドトラップＣＴ内の真空度Ｐｃｔをそれぞれ測定して記録した。

【0042】

氷の昇華速度Ｑｍ（Ｋｇ／ｈ）を昇華量の測定や入熱量による計算で決定し、開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ（θ）との関係式を求めた。表２及び図５に、開度調節器Ｃの開度角度θと計算により求められた主管抵抗Ｒ（θ）との関係、及び開度調節器Ｃの開度θと測定により求められた主管抵抗Ｒ（θ）との関係を示す。

【0043】

【表2】

【0044】

次いで、図５から、以下に示す主管抵抗Ｒ（θ）の計算式、及び開度調節器Ｃの断面積Ａ（ｃｍ^２）の計算式を求めた。
Ｒ（θ）＝〔３４０８．６５＋（２２２３．７／Ａ）^２〕^１／２＋２２２３．７／Ａ、
Ａ＝０．０１×（π×Ｄ^２／４−ｄ１×ｔ×ｃｏｓθ−π×ｄ１^２／４×ｓｉｎθ）
但し、Ｄは主管ａの内径、ｄ１は開度調節器Ｃの直径、ｔは開度調節器Ｃの厚みである。
以上の手順で水負荷テストで開度調節器Ｃの開度角度θと主管抵抗Ｒ（θ）と昇華速度Ｑｍとの関係式が得られる。

【0045】

〈平均昇華面温度Ｔｓ、品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍの算出〉
次に、実負荷を用いた凍結乾燥テストを行って、被乾燥材料の全体の平均昇華面温度を計算した。凍結乾燥装置Ｗ１は、乾燥庫ＤＣ内に被乾燥材料マンニトール（Mannitol、分子式：Ｃ_６Ｈ_１４Ｏ_６）の１０％水溶液を分注したバイアル６６０本が装入され、制御装置ＣＲにより制御され所定の乾燥工程を開始している。なお、本発明に係る算出方法及び算出装置の適切性を検証するために、棚中央部に装入された３本のバイアルには品温センサを挿入して、バイアル内に分注された被乾燥材料マンニトールの品温を測定した。溶液を−４５℃で３時間凍結させ、一次乾燥時に棚温Ｔｈを−１０℃に設定すると共に、開度調節器Ｃの開度角度θを調整して乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを１３．３Ｐａに制御し、被乾燥材料を凍結乾燥した。この一次乾燥中に３０分間隔で開度調節器Ｃの開度角度θを１２０秒間開方向へ回動し、回動前後における乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃ１，Ｐｄｃ２と、開度調節器Ｃの開度角度θ１，θ２と、主管の断面積Ａ１，Ａ２と、主管抵抗Ｒ１，Ｒ２と、昇華速度Ｑｍ１，Ｑｍ２と、昇華速度Ｑｍ１と昇華速度Ｑｍ２の比Ｃと、昇華面圧力Ｐｓと、昇華面温度Ｔｓと、品温の実測値Ｔｍとを測定・算出して記録した。表３に、その測定・算出結果を示す。

【0046】

【表3】

【0047】

表３から明らかなように、
（１）乾燥開始から１時間で、開度調節器Ｃの開度角度θを１２０秒間開方向へ回転させ、角度θが７０．７９４°から５７．１９５°へ、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃが１３．３１Ｐａから７．５３Ｐａに変化し、算出した昇華面温度Ｔｓは−３１．１℃、品温の実測値Ｔｂは―２８．６℃、昇華速度Ｑｍは０．１３７Ｋｇ／ｈｒであった。
（２）乾燥開始から１時間３０分で、開度調節器Ｃの開度角度θが７１．３７°から５７．７８°へ、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃが１３．２６Ｐａから７．２６Ｐａに変化し、算出した昇華面温度Ｔｓは−３０．１℃、品温の実測Ｔｂは−２７．７℃、昇華速度Ｑｍは０．１３１Ｋｇ／ｈｒであった。
（３）乾燥開始から５時間で、開度調節器Ｃの開度角度θが７４．３４９°から６０．７０５°へ、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃが１３．３２Ｐａから６．５２Ｐａに変化し、算出した昇華面温度Ｔｓは−２７．２℃、品温の実測値Ｔｂは―２４．０℃、昇華速度Ｑｍは０．１０７Ｋｇ／ｈｒであった。
（４）乾燥開始から１０時間で、開度調節器Ｃの開度角度θが７６．８７８°から６３．２８８°へ、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃが１３．３２Ｐａから６．０２Ｐａに変化し、算出した昇華面温度Ｔｓは−２４．５℃、品温の実測値Ｔｂは−２１．７℃、昇華速度Ｑｍは０．０８９Ｋｇ／ｈｒであった。
算出した昇華面温度Ｔｓは、品温の実測値よりも約２．１〜３．５℃低かった。この差は、昇華面温度Ｔｓと容器底部品温Ｔｂの温度差に相当する。

【0048】

このように、本例の算出方法及び算出装置は、一次乾燥期に真空制御値に対して、一定時間間隔で開度調節器Ｃの開度角度θを開方向へ回転させ、乾燥庫ＤＣ内の真空度を高める方向に変化するので、真空度の変化前後の開度調節器Ｃの開度角度θ、乾燥庫ＤＣの真空度Ｐｄｃ及びコールドトラップＣＴの真空度Ｐｃｔを測定することにより、全体の平均昇華面温度、平均底部品温及び昇華速度を計算により求められることが実証された。よって、温度センサを用いて乾燥庫ＤＣ内に装入された被乾燥材料の品温を直接測定する場合に比べて、一次乾燥の終点の監視を正確かつ安全に行うことができる。また、開度調節器Ｃを開方向へ回転する期間中において、品温（実測値）が約０．５℃低下しており、従来のＭＴＭ法による場合のように、昇華面温度Ｔｓの算出時に乾燥庫内の真空度が劣化して被乾燥材料の昇華面温度が上昇するということがなく、被乾燥材料のコラプスを完全に防止できることが実証された。

【0049】

［第２実施形態］
第２実施形態に係る算出方法及び算出装置は、乾燥庫内の真空度を調節するためのリーク弁を乾燥庫に備えたリーク式真空制御方式の凍結乾燥装置に適用されるものである。

【0050】

即ち、図６に示すように、第２実施形態に係る真空乾燥装置Ｗ２は、被乾燥材料を装入する乾燥庫ＤＣと、乾燥庫ＤＣ内に装入された被乾燥材料から発生する水蒸気をトラップコイルＣｔにて凝結捕集するコールドトラップＣＴと、乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴを連通する主管ａと、主管ａを開閉する主弁ＭＶと、乾燥庫ＤＣに接続されたリーク制御弁ＬＶ付きの真空制御回路ｆと、コールドトラップＣＴに付設された引口弁Ｖと、引口弁Ｖに接続された真空ポンプＰと、乾燥庫ＤＣ内の絶対圧力及びコールドトラップＣＴ内の絶対圧力を検出する真空計ｂと、上述した装置各部の稼働を自動制御する制御装置ＣＲとから主に構成されている。本例においては、制御装置ＣＲとして、シーケンサＰＬＣ及び記録計ｅが組み込まれた制御盤が用いられており、シーケンサＰＬＣには、主弁ＭＶを全開とした状態において求めた水負荷による昇華速度Ｑｍと主管ａ内の水蒸気流動抵抗係数Ｃｒとの関係式と、所要の計算プログラムとが予め記憶されている。その他については、第１実施形態に係る凍結乾燥装置Ｗ１と同じであるので、対応する部分に同一の符号を付して説明を省略する。

【0051】

制御装置ＣＲは、乾燥庫ＤＣ内に装入された被乾燥材料の一次乾燥期における被乾燥材料の平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍを算出するに際し、一次乾燥期に、図７に示すように、少なくとも１回リーク制御弁ＬＶを数十秒間閉めることにより、各操作毎に乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを高める方向に変化させ、当該リーク制御弁ＬＶの閉操作の前後における乾燥庫ＤＣ内の真空度ＰｄｃとコールドトラップＣＴ内の真空度Ｐｃｔを記録計ｅに記録し、それらの測定データをシーケンサ（ＰＬＣ）に取り込んで、被乾燥材料の全体の平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍを計算する。

【0052】

〈平均昇華面温度Ｔｓ及び平均底部品温Ｔｂの算出方法〉
平均昇華面温度Ｔｓ及び平均底部品温Ｔｂについては、第１実施形態と同様の方法で算出される。従って、本項では、重複を避けるために説明を省略する。

【0053】

〈昇華速度Ｑｍの算出方法〉
第２実施形態に係る昇華速度Ｑｍの算出方法も、第１実施形態に係る昇華速度Ｑｍの算出方法と同様に、凍結乾燥装置Ｗ２の乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴにそれぞれ付設した真空計ｂで測定した乾燥庫真空度Ｐｄｃとコールドトラップ真空度Ｐｃｔとから算出する。この方法によると、真空計以外の高価な計測器機を装備する必要がないので、昇華速度Ｑｍの算出を容易かつ低コストに行うことができる。

【0054】

以下に、第２実施形態に係る昇華速度Ｑｍの算出方法について説明する。
上述したように、被乾燥材料の昇華面から昇華した水蒸気は、乾燥庫ＤＣから主管ａを通してコールドトラップＣＴ内に流れ、トラップコイルＣｔにて凝結捕集される。リーク式真空制御の場合、主管ａ内における水蒸気の流れは粘性流となるので、被乾燥材料からの昇華速度Ｑｍは、次の式で計算できる。
Ｑｍ＝３・６×（Ｐｄｃ−Ｐｃｔ）／Ｒ＝３・６×ΔＰ／Ｒ
上式において、Ｐｄｃは乾燥庫ＤＣ内の真空度（乾燥庫真空度）
ＰｃｔはコールドトラップＣＴ内の真空度（コールドトラップ真空度）
ΔＰは乾燥庫真空度Ｐｄｃとコールドトラップ真空度Ｐｃｔとの差圧
Ｒは主管抵抗である。

【0055】

差圧ΔＰは、粘性流の管路圧力降下の計算式から、以下のように表される。
ΔＰ＝Ｃｒ／２×ρ×ｕ^２＝Ｃｒ／２×ρ×〔Ｑｍ／（３６００×Ａ×ρ）〕^２
但し、Ｃｒは主管流路の水蒸気流動抵抗係数
ρは理想気体の状態方程式ρ＝Ｐ×Ｍ／（Ｒ×Ｔ）で表される値（Ｐは気体の圧力、Ｍは気体の分子量、Ｒは気体定数、Ｔは気体の温度）
Ａは主管ａの流路面積である。
上記ΔＰの式に、理想気体状態方程式ρ＝Ｐ×Ｍ／（Ｒ×Ｔ）、分子量Ｍ＝１８、気体定数Ｒ＝８３１４、気体温度Ｔ＝２８８、ΔＰ＝Ｐｄｃ−Ｐｃｔを代入し、昇華速度Ｑｍの式に変換すると、
Ｑｍ＝Ａ×〔（Ｐｄｃ^２−Ｐｃｔ^２）／（８３１４×２８８／（１８×３６００２）×Ｃｒ）〕^１／２
となる。
したがって、リーク制御弁ＬＶを閉めて乾燥庫ＤＣ内の真空度を高める方向へ変化させる前における被乾燥材料の昇華速度をＱｍ１とすると、Ｑｍ１は下式で表わせる。
Ｑｍ１＝Ａ×〔（Ｐｄｃ１^２−Ｐｃｔ１^２）／（０．０１０３×Ｃｒ）〕^１／２
また、リーク制御弁ＬＶを閉めて乾燥庫ＤＣ内の真空度を高める方向へ変化させた後の被乾燥材料の昇華速度をＱｍ２とすると、Ｑｍ２は下式で表わせる。
Ｑｍ２＝Ａ×〔（Ｐｄｃ２^２−Ｐｃｔ２^２）／（０．０１０３×Ｃｒ）〕^１／２

【0056】

〈昇華速度Ｑｍと主管流路の水蒸気流動抵抗係数Ｃｒとの関係式の導出〉
主管流路の水蒸気流動抵抗係数Ｃｒは、水負荷で実際の昇華量を測定する方法と計算による方法の二つ方法で求めることができる。
計算により求める場合には、主管ａの流路面積Ａは既知であるので、上述した
Ｑｍ＝Ａ×〔（Ｐｄｃ^２−Ｐｃｔ^２）／（８３１４×２８８／（１８×３６００２）×Ｃｒ）〕^１／２
の式より、主管流路の水蒸気流動抵抗係数Ｃｒが求めれば、乾燥庫真空度Ｐｄｃとコールドトラップ真空度Ｐｃｔを測定することによって、昇華速度Ｑｍを算出できる。なお、乾燥庫真空度Ｐｄｃの測定及びコールドトラップ真空度Ｐｃｔの測定には、高精度の真空計ｂを設置することが要求される。
即ち、昇華速度Ｑｍが小さくなると、乾燥庫真空度Ｐｄｃとコールドトラップ真空度Ｐｃｔの差圧ΔＰ＝Ｐｄｃ−Ｐｃｔが小さくなるので、真空計ｂの精度によっては、ＰｄｃがＰｃｔより低くなって、ΔＰ＜０、昇華速度Ｑｍ＜０となり、昇華速度の算出ができなくなる場合もあるからである。
このような不都合を回避するため、真空計ｂに代えて真空差圧計を乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴとの間に設置し、乾燥庫真空度Ｐｄｃとコールドトラップ真空度Ｐｃｔの差圧ΔＰを直接測定する構成とすることがより好ましい。

【0057】

具体的には、乾燥庫ＤＣ内に被乾燥材料を装入した状態で図６に示した凍結乾燥装置Ｗ２を稼動させ、棚温をＴｈに設定し、かつ乾燥庫内の真空度Ｐｄｃをリーク制御弁ＬＶの開閉にて制御値に設定して乾燥するとき、その一次乾燥期間に一定時間間隔（０．５時間或いは１時間）で自動でリーク制御弁ＬＶを数十秒間閉める。リーク制御弁ＬＶを閉じると、乾燥庫ＤＣ内の真空度ＰｄｃとコールドトラップＣＴ内の真空度Ｐｃｔが共に高くなる方向に変化するので、リーク制御弁ＬＶを閉じる前後の乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃ及びＣＴ真空度Ｐｃｔを記録計ｅにて記録する。そして、それらの測定データをシーケンサ（ＰＬＣ）に取り込み、該シーケンサ（ＰＬＣ）に記憶された計算プログラムに従って、以下の手順で被乾燥材料の全体の平均昇華面温度Ｔｓ、平均底部品温Ｔｂ及び昇華速度Ｑｍを計算する。

【0058】

（１）リーク制御弁ＬＶを閉めた時点から最初３秒間の乾燥庫ＤＣ内の平均真空度Ｐｄｃ１及びコールドトラップＣＴ内の平均真空度Ｐｃｔ１と、リーク制御弁ＬＶを閉めてから１０秒後の時点から３秒間の乾燥庫ＤＣ内の平均真空度Ｐｄｃ２及びコールドトラップＣＴ内の平均真空度Ｐｃｔ２を計算する。
（２）水負荷で測定した主管ａの水蒸気流動抵抗係数Ｃｒと昇華速度Ｑｍとの関係式から、リーク制御弁ＬＶを開閉する前後の水蒸気流動抵抗係数Ｃｒ値と主管流路の断面積Ａをシーケンサ（ＰＬＣ）に取り込む。
（３）粘性流の管路圧力降下の計算式
ΔＰ＝Ｃｒ／２×ρ×ｕ^２＝Ｃｒ／２×ρ×〔Ｑｍ／（３６００×Ａ×ρ）〕^２
から、リーク制御弁ＬＶを閉める前の昇華速度Ｑｍ１と、リーク制御弁ＬＶを閉めた後の昇華速度Ｑｍ２と、それらの比とを、下式により算出する。
Ｑｍｌ＝Ａ×〔（Ｐｄｃ１^２−Ｐｃｔ１^２）／（０．０１０３×Ｃｒ）〕^１／２
Ｑｍ２＝Ａ×〔（Ｐｄｃ２^２−Ｐｃｔ２^２）／（０．０１０３×Ｃｒ）〕^１／２、
Ｃ＝Ｑｍ１／Ｑｍ２
（４）次に、これらの計算結果に基づいて、被乾燥材料の昇華面圧力Ｐｓを下式により算出する。
Ｐｓ＝〔Ｃ×（Ｐｄｃ２＋ΔＰｓ）−Ｐｄｃｌ〕／（Ｃ−１）
ここで、ΔＰｓは、リーク制御弁ＬＶが閉状態に切り換えられている間における昇華面温度の降下による昇華面圧力の減少分であり、クラウジウス・クラベイロンの式ＬｎＰｓ＝２８．９１−６１４４．９６／Ｔｓを微分することにより得られる式ΔＰｓ／Ｐｓ＝６１４４．９６×ΔＴｓ／Ｔｓ^２に、リーク制御弁ＬＶを閉じる前後の昇華面温度の降下分ΔＴｓを代入することにより求められる。なお、リーク制御弁ＬＶを１０秒間閉じた場合の昇華面温度の降下ΔＴｓは僅かである。
（５）クラウジクス・クラベイロンの式により氷の定数を入れて、昇華面温度Ｔｓ＝６１４４．９６／（２８．９１１−ＬｎＰｓ）−２７３．１５を求める。
（６）昇華速度Ｑｍ＝Ａ×〔（Ｐｄｃ１^２−Ｐｃｔ１^２）／（０．０１０３×Ｃｒ）］^１／２を計算する。
（７）底部品温Ｔｂ＝〔Ｋ×Ｔｈ＋Ｋｒ×Ｔｗ−（Ｑｍ×ΔＨｓ）／（３．６×Ａｅ） 〕／（Ｋ＋Ｋｒ）を計算する。

【0059】

次いで、乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴを連通する主管ａを通して流れる水蒸気の流動抵抗係数Ｃｒを求める。水蒸気の流動抵抗係数Ｃｒは、主管ａの入口から出口までに至る各区間の水蒸気流動抵抗係数の総和であり、本試験例では、主管ａを、主管入口、主管出口、エルボ箇所、主弁ＭＶの設置箇所、及び主管ａの入口区間（水蒸気の流れの助走区間）を除く流れが十分に発達した区間の５区間に分け、主管入口の流動抵抗係数Ｃｒ１＝０．５、主管出口の流動抵抗係数Ｃｒ２＝０．５、エルボ箇所の流動抵抗係数Ｃｒ３＝１．２、主弁ＭＶの設置箇所の流動抵抗係数Ｃｒ４＝１．７とした。
なお、エルボ箇所の流動抵抗係数Ｃｒ３は、１．１３×ｎ（９０°×ｎ箇所）で求められる。本試験例においては、図８に示すように、乾燥庫ＤＣとコールドトラップＣＴとをつなぐ主管ａ内に開度調節器Ｃを備えると共に、乾燥庫ＤＣに乾燥庫ＤＣ内の真空度を調節するためのリーク弁ＬＶを備えた凍結乾燥装置を用いたので、これをエルボに相当する流動抵抗として、Ｃｒ３＝１．２とした。
主管ａの入口区間（水蒸気の流れの助走区間）を除く流れが十分発達する区間の流動抵抗係数Ｃｒ５は、Ｃｒ５＝λ×Ｌ／Ｄ＋ξ（但し、ξ＝２．７、Ｌは主管の長さ、Ｄは主管内径、λは摩擦係数）で求められ、摩擦係数λは、λ＝６４／Ｒｅ（但し、Ｒｅはレイノルズ数）で求められ、レイノルズ数Ｒｅは、Ｒｅ＝ｕ×Ｄ／ν≒４０×Ｑｍ／Ｄ（但し、Ｑｍは昇華速度、Ｄは主管ａの内径）で求められる。
本例の試験機では、Ｌ＝０．７ｍで、Ｑｍ＝０．１７Ｋｇ／ｈｒのとき、Ｃｒ＝６．６＋１．６×０．７／０．１７＝１３．１９となった。

【0060】

一方、測定により主管流路の水蒸気流動抵抗係数Ｃｒと昇華速度Ｑｍの関係式を求める場合には、トレイ底部に品温センサを取り付け、トレイに水を入れ、−４０℃まで凍結し、一次乾燥期に棚温を設定して、乾燥庫内の真空度を２６．７Ｐａから６．７Ｐａまで順次に制御し、棚温Ｔｈと底部品温Ｔｂを測定し、乾燥庫ＤＣ内の真空度ＰｄｃとコールドトラップＣＴ内の真空度Ｐｃｔとを絶対圧真空計にて記録する。

【0061】

昇華速度Ｑｍ（Ｋｇ／ｈｒ）の確定は、昇華前後の被乾燥材料の重量差から昇華量を求める方法と、入熱量計算から解析する方法の二つの方法がある。解析による場合には、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃにて棚からトレイ底部への熱伝達係数αを計算し、次にＱ＝Ａ１×α×（Ｔｈ−Ｔｂ）の計算式でトレイ底部への熱流量を計算し、昇華速度Ｑｍが氷の昇華潜熱２８５０ＫＪ／Ｋｇより計算式Ｑｍ＝Ｑ／２８５０で求められる。それにより主管流路の水蒸気流動抵抗係数Ｃｒと昇華速度Ｑｍとの関係式が得られる。

【0062】

本例のリーク式真空制御では、実際に凍結乾燥プログラムを設定して被乾燥材料の凍結乾燥を行うとき、乾燥庫内の真空度ＰｄｃとＣＴ内の真空度Ｐｃｔを計測して記録すれば、水負荷の測定で得られた主管流路の水蒸気抵抗係数Ｃｒと昇華速度Ｑｍとの関係式を利用して、一次乾燥時に昇華した水蒸気流量が求められ、昇華速度も算出できる。

【実施例2】

【0063】

以下に、リーク式真空制御方式の凍結乾燥装置Ｗ２に適用される被乾燥材料の昇華面温度と昇華速度の算出方法及び算出装置のより具体的な実施例を示す。

【0064】

〈水蒸気流動抵抗係数Ｃｒと昇華速度Ｑｍとの関係式の導出〉
先ず、水負荷の試験で、主管流路の水蒸気流動抵抗係数Ｃｒと昇華速度Ｑｍとの関係式を求める。水負荷の試験は、乾燥庫ＤＣ内に水を充填したトレイを装入した状態で、制御装置ＣＲにより凍結乾燥装置Ｗ２の稼動を制御し、所定の乾燥工程を実行することにより行われる。本例においては、トレイ内の水を−４５℃まで凍結した後の一次乾燥時に、棚温Ｔｈを−２０℃に設定すると共に乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを６．７Ｐａに設定して３時間保持した。また、棚温Ｔｈを−１０℃に設定すると共に乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを６．７Ｐａ、１３．３Ｐａ、２０Ｐａに制御してそれぞれ３時間保持した。また、棚温Ｔｈを５℃に設定すると共に乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを６．７Ｐａ、１３．３Ｐａに制御して、３時間保持した。また、棚温Ｔｈを２０℃に設定すると共に乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを６．７Ｐａ、１３．３Ｐａに制御して、それぞれ３時間保持した。上記９条件の水負荷試験を実施しながら、棚温Ｔｈ、トレイ底部品温Ｔｂ、乾燥庫真空度Ｐｄｃ及びコールドトラップ真空度Ｐｃｔを測定して記録した。更に、これらの測定結果から、氷の昇華速度Ｑｍ（Ｋｇ／ｈ）と主管流路の水蒸気流動抵抗係数Ｃｒを求めた。表４に、水負荷の試験で求められた棚温Ｔｈ、乾燥庫真空度Ｐｄｃ、コールドトラップ真空度Ｐｃｔ、昇華速度Ｑｍ及び水蒸気流動抵抗係数Ｃｒを示す。

【0065】

【表4】

【0066】

図９に、表４のデータに基づいて作成した主管流路の水蒸気流動抵抗係数Ｃｒと昇華速度Ｑｍとの関係を表すグラフを示す。このグラフから、
Ｃｒ＝５．４＋０．８５／Ｑｍ^１．２５
の関係式が得られた。
本実施例では、主管ａの長さが比較的短いために、主管ａ全体が入口区間（助走区間）となっており、水蒸気の流れが十分に発達した区間での計算式Ｃｒ＝６．６＋１．６×Ｌ／Ｑｍと比べると、水蒸気流動抵抗係数Ｃｒが昇華速度Ｑｍ^１．２５に反比例している。

【0067】

〈被乾燥材料の平均昇華面温度Ｔｓと昇華速度Ｑｍの算出〉
真空制御回路ｆに備えられた可変リーク弁及びリーク制御弁ＬＶを経由して、外部空気を凍結乾燥装置Ｗ２内に導入することによって、乾燥庫ＤＣ内の真空度Ｐｄｃを１３．３Ｐａに制御し、しかる後に３０分間隔でリーク制御弁ＬＶを４０秒間閉じ、その間に乾燥庫真空度Ｐｄｃとコールドトラップ真空度Ｐｃｔをそれぞれ測定して記録し、シーケンサＰＬＣに記憶された計算ソフトを用いて、被乾燥材料の平均昇華面温度Ｔｓと昇華速度Ｑｍを計測した。表５に、その計測結果を示す。

【0068】

【表5】

【0069】

（１）乾燥開始から３５分経過後、リーク制御弁ＬＶを４０秒間閉じた。リーク制御弁ＬＶの閉止時点から最初３秒間の平均乾燥庫真空度Ｐｄｃは１２．９２６Ｐａ、平均コールドトラップ真空度Ｐｃｔは１２．５８０Ｐａであった。また、リーク制御弁ＬＶを閉じてから１０秒後の時点から３秒間の平均乾燥庫真空度Ｐｄｃは１０．６０４Ｐａ、平均コールドトラップ真空度Ｐｃｔは１０．１０６Ｐａであった。その結果、これらの測定データから算出した昇華面温度Ｔｓは−３１．１℃であり、昇華速度Ｑｍは０．１３３Ｋｇ／ｈｒから０．１４８Ｋｇ／ｈｒに変化し、品温の実測値Ｔｂは−２８．７℃であった。
（２）乾燥開始から１時間３分経過後、リーク制御弁ＬＶを４０秒間閉じた。リーク制御弁ＬＶの閉止時点から最初３秒間の平均乾燥庫真空度Ｐｄｃは１３．３６９Ｐａ、平均コールドトラップ真空度Ｐｃｔは１２．９７７Ｐａであった。また、リーク制御弁ＬＶを閉じてから１０秒後の時点から３秒間の平均乾燥庫真空度Ｐｄｃは１１．０６６Ｐａ、平均コールドトラップ真空度Ｐｃｔは１０．５１５Ｐａであった。その結果、これらの測定データから算出した昇華面温度Ｔｓは−３０．５℃であり、昇華速度Ｑｍは０．１４８Ｋｇ／ｈｒから０．１６３Ｋｇ／ｈｒに変化し、品温の実測値Ｔｂは−２７．９℃であった。
（３）乾燥開始から２時間８分経過後、リーク制御弁ＬＶを４０秒間閉じた。リーク制御弁ＬＶの閉止時点から最初３秒間の平均乾燥庫真空度Ｐｄｃは１３．３１５Ｐａ、平均コールドトラップ真空度Ｐｃｔは１２．９０２Ｐａであった。また、リーク制御弁ＬＶを閉じてから１０秒後の時点から３秒間の平均乾燥庫真空度Ｐｄｃは１０．７６９Ｐａ、平均コールドトラップ真空度Ｐｃｔは１０．１９５Ｐａであった。その結果、これらの測定データから算出した昇華面温度Ｔｓは−２７．７℃であり、昇華速度Ｑｍは０．１５３Ｋｇ／ｈｒから０．１６４Ｋｇ／ｈｒに変化し、品温の実測値Ｔｂは−２６．２℃であった。
（４）乾燥開始から３時間４０分経過後、リーク制御弁ＬＶを４０秒間閉じた。リーク制御弁ＬＶの閉止時点から最初３秒間の平均乾燥庫真空度Ｐｄｃは１２．５８０Ｐａ、平均コールドトラップ真空度Ｐｃｔは１２．１８０Ｐａであった。また、リーク制御弁ＬＶを閉じてから１０秒後の時点から３秒間の平均乾燥庫真空度Ｐｄｃは１０．３５３Ｐａ、平均コールドトラップ真空度Ｐｃｔは９．８２０Ｐａであった。その結果、これらの測定データから算出した昇華面温度Ｔｓは−２７．２℃であり、昇華速度Ｑｍは０．１４４Ｋｇ／ｈｒから０．１５２Ｋｇ／ｈｒに変化し、品温の実測値Ｔｂは−２４．７℃であった。
（５）乾燥開始から４時間４０分経過後、リーク制御弁ＬＶを４０秒間閉じた。リーク制御弁ＬＶの閉止時点から最初３秒間の平均乾燥庫真空度Ｐｄｃは１２．８６０Ｐａ、平均コールドトラップ真空度Ｐｃｔは１２．４８６Ｐａであった。また、リーク制御弁ＬＶを閉じてから１０秒後の時点から３秒間の平均乾燥庫真空度Ｐｄｃは１０．２０９Ｐａ、平均コールドトラップ真空度Ｐｃｔは９．６８９Ｐａであった。その結果、これらの測定データから算出した昇華面温度Ｔｓは−２６．４℃であり、昇華速度Ｑｍは０．１３９Ｋｇ／ｈｒから０．１４８Ｋｇ／ｈｒに変化し、品温の実測値Ｔｂは−２４．５℃であった。
表５から明らかなように、算出した昇華面温度Ｔｓは、品温の実測値よりも約０．６〜１．９℃低くなる。これは昇華面温度と容器底部温度の温度差に相当する。

【0070】

リーク制御弁ＬＶを閉じた４０秒間では、品温（実測値）が約０．５℃低下しており、従来のＭＴＭ法による場合のように、昇華面温度Ｔｓの算出時に乾燥庫内の真空度が劣化して被乾燥材料の昇華面温度が上昇するということがなく、被乾燥材料のコラプスを完全に防止できることが実証された。また、表５のデータから、本発明に係る被乾燥材料の昇華面温度の算出方法は、乾燥庫ＤＣ内に装入された多数の被乾燥材料の平均昇華面温度を正確に算出できることが実証された。

【0071】

以下に、本発明に係る被乾燥材料の昇華面温度、底部品温及び昇華速度の算出方法及び算出装置の利点を列挙する。

【0072】

上述のように、ＭＴＭ法は、一次乾燥期に主弁ＭＶを閉じるので、主弁ＭＶを閉じている間に乾燥庫ＤＣ内の真空度が下がって品温が１〜２℃上昇し、被乾燥材料がコラプスする危険性がある。これに対して、本発明に係る被乾燥材料の昇華面温度と昇華速度の算出方法及び算出装置は、被乾燥材料の一次乾燥期に乾燥庫ＤＣ内のＰｄｃ真空度を高める方向へ変化させるので、図１０に示すように被乾燥材料の昇華面温度Ｔｓを下げることができ、ＭＴＭ法とは異なり被乾燥材料のコラプスを完全に防止することができる。

【0073】

また、本発明に係る被乾燥材料の昇華面温度と昇華速度の算出方法及び算出装置は、人が介在することなく、一次乾燥期における被乾燥材料の平均昇華面温度Ｔｓと昇華速度Ｑｍを監視できるので、原材料液を充填機から凍結乾燥装置へ自動ローディングする凍結乾燥装置を用いて製剤を行うことにより、米国ＦＤＡ（Food and Drug Administration：米国食品医薬品局）が推奨する非接触による工程監視方法ＰＡＴ（Process Analytical Technology）を実現できる。

【0074】

また、本発明に係る被乾燥材料の昇華面温度と昇華速度の算出方法及び算出装置によると、凍結乾燥の一次乾燥期に、個別容器の品温を測定せずに被乾燥材料全体の平均昇華面温度Ｔｓの算出と同時に、昇華面から昇華した水蒸気流量、即ち昇華速度Ｑｍ（Ｋｇ／ｈ）も算出できるので、一次乾燥期における昇華速度Ｑｍの変化曲線が得られて、乾燥工程のより適正な監視が可能になる。薬品は力価により、容器への原材料液の分注量が変更されるので、可変となる製剤では毎回一次乾燥時間が変動する。このため、棚温度Ｔｈと乾燥時間のみの管理では一次乾燥終了の判断が困難である。本発明に係る被乾燥材料の昇華面温度と昇華速度の算出方法及び算出装置によれば、昇華速度Ｑｍの変化曲線が得られるので、一次乾燥の終了の判断を正確におこなうことができる。

【0075】

さらに、平均昇華面温度Ｔｓと昇華速度Ｑｍを測定することにより、既乾燥層からの水蒸気移動抵抗のデータも収集できるので、コラプス温度を考慮した被乾燥材料の最適乾燥プログラムを作成することができる。

【産業上の利用可能性】

【0076】

本発明は、食品や薬品等の凍結乾燥に用いられる凍結乾燥装置に利用できる。

【符号の説明】

【0077】

Ｃ 開度調節器
ＣＴ コールドトラップ
ＣＲ 制御装置
ＤＣ 乾燥庫
ＭＶ 主弁
Ｐ 真空ポンプ
ＰＬＣ シーケンサ
Ｖ 引口弁
Ｗ 凍結乾燥装置
ａ 主管
ｂ 真空計
ｃｔ トラップコイル（プレート）
ｅ 記録計
ｆ 真空制御回路

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】