特許 5876491 間隙凍結を使用する凍結乾燥のための核生成および結晶化の最適化

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5876491

(24)【登録日】2016年1月29日

(45)【発行日】2016年3月2日

(54)【発明の名称】間隙凍結を使用する凍結乾燥のための核生成および結晶化の最適化

(51)【国際特許分類】

   F26B 5/06 20060101AFI20160218BHJP

   B01D 9/04 20060101ALI20160218BHJP

【ＦＩ】

   F26B5/06

   B01D9/04

【請求項の数】16

【全頁数】16

(21)【出願番号】特願2013-530419(P2013-530419)

(86)(22)【出願日】2011年9月27日

(65)【公表番号】特表2013-539004(P2013-539004A)

(43)【公表日】2013年10月17日

(86)【国際出願番号】US2011053462

(87)【国際公開番号】WO2012054194

(87)【国際公開日】20120426

【審査請求日】2014年9月9日

(31)【優先権主張番号】61/387,295

(32)【優先日】2010年9月28日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】591013229

【氏名又は名称】バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＢＡＸＴＥＲ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＩＮＣＯＲＰ０ＲＡＴＥＤ

(73)【特許権者】

【識別番号】501453189

【氏名又は名称】バクスター・ヘルスケヤー・ソシエテ・アノニム

【氏名又は名称原語表記】Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＳＡ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】クー， ウェイ ワイ．

【審査官】 礒部 賢

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５１８６４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 再公表特許第０１／０５７１２１（ＪＰ，Ａ１）

【文献】 実開平０２−１２８０９５（ＪＰ，Ｕ）

【文献】 独国特許出願公開第２２３５４８３（ＤＥ，Ａ１）

【文献】 米国特許第０３２７０４３４（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特表平０５−５０２５７８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｆ２６Ｂ ５／０６

Ｂ０１Ｄ ９／０４

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

凍結乾燥デバイスであって、
一連のヒートシンクと、一連のトレイ面と、一連の断熱材とを含む室であって、前記一連のヒートシンクは、冷媒と熱的に連通するヒートシンク面を個別に有し、これにより一連の上側ヒートシンクおよび下側ヒートシンクを形成し、各トレイ面は、上側ヒートシンクと下側ヒートシンク面との間に配設され、各断熱材は、トレイ面とそれぞれの下側ヒートシンクとの間に配設される、室と、
凍結乾燥室内の圧力を低下させるための真空ポンプと
を備える、デバイス。

【請求項2】

各ヒートシンクは、前記ヒートシンク面と熱的に連通する冷媒導管を備える、請求項１に記載のデバイス。

【請求項3】

前記ヒートシンクは、前記冷媒導管と前記ヒートシンク面との間に配設されたヒートシンク媒体をさらに備える、請求項１から２のいずれか一項に記載のデバイス。

【請求項4】

前記ヒートシンク面および前記トレイ面は、１ｍｍを超える固定距離で隔てられる、請求項１から３のいずれか一項に記載のデバイス。

【請求項5】

前記ヒートシンク面と前記トレイ面との間に配設されたスペーサをさらに備える、請求項１から４のいずれか一項に記載のデバイス。

【請求項6】

前記スペーサは、１ｍｍを超える厚さを有する、請求項５に記載のデバイス。

【請求項7】

前記スペーサは、前記トレイ面が載るトレイを支持する、請求項５または６のいずれか一項に記載のデバイス。

【請求項8】

前記トレイ面が載る前記トレイは、前記凍結乾燥室の内壁に貼り付けられた支えによって支持される、請求項７に記載のデバイス。

【請求項9】

前記断熱材に、前記トレイ面が載る、請求項１から８のいずれか一項に記載のデバイス。

【請求項10】

凍結乾燥方法であって、
液体溶液を含む容器を請求項１から９のいずれか一項に記載のデバイスのトレイ面上に装填する工程であって、前記液体溶液は溶質と溶媒とを含み頂面と底面とによって特徴付けられる、工程と、
前記ヒートシンクの温度を下げ、それによって前記容器およびデバイスを含む前記凍結乾燥室内の周囲温度を、ほぼ同じ速度で前記頂面および前記底面から前記液体溶液を凍結し、そして凍結された溶液を形成するのに十分な温度まで下げる工程と、
前記室内の周囲圧力を低下させて前記凍結された溶液を凍結乾燥させる工程と
を含む、方法。

【請求項11】

前記容器は、バイアルを備える、請求項９または１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記容器は、少なくとも７ｍｌの溶液を保持するサイズである、請求項９から１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記溶液は、糖を含む、請求項９から１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記溶液は、活性薬剤を含む、請求項９から１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記凍結乾燥デバイスおよび断熱材は、約−２℃と約２℃の間の値の水／氷変化指数を提供する、請求項９から１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記水／氷変化指数は、ゼロまたは正の値である、請求項１５に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
２０１０年９月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／３８７，２９５号の利益が、米国特許法§１１９（ｅ）の下、主張される。この出願の開示はここで本明細書において参照として援用される。

【0002】

開示分野
本開示は、溶質の液体溶液を凍結乾燥するために使用される方法および装置に関するものである。本開示は、大きな一貫した細孔サイズを持つ溶質の凍結乾燥ケーキを生成するために凍結を行う間の液体溶液の核生成および結晶化の最適化を行うための方法を提供する。本開示は、さらに、この方法および凍結乾燥室とともに使用するための装置を提供する。

【背景技術】

【0003】

関連技術の簡単な説明
材料の保存は、さまざまな方法を包含する。重要な方法の１つである、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）は、溶質のフリーズドライ（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）を伴う。典型的には、溶液が凍結乾燥室内に装填され、溶液は凍結され、凍結された溶媒は減圧下で昇華によって取り除かれる。

【0004】

材料（例えば、糖）の凍結乾燥に付随する１つの周知の課題は、凍結された溶液の上に溶質（溶解材料）の１つまたは複数の層が形成することである。より悪い場合には、溶質は、ほぼ不浸透性であり、凍結された溶媒の昇華を妨げる無定形固体を形成する。濃縮溶質のこれらの層は凍結された溶媒の昇華を阻害する可能性があり、またより高い乾燥温度を使用し、および／またはより長い乾燥時間をかける必要がある場合がある。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

要旨
本発明の一実施形態は、凍結乾燥室で使用するように適合された物品であり、凍結乾燥室は冷媒と熱的に連通するヒートシンク面を持つヒートシンクと、トレイ面と、ヒートシンク面とトレイ面との間に配設された断熱材とを備える。この物品は、ヒートシンク面と熱的に連通する冷媒導管と、冷媒導管とヒートシンク面との間に配設されたヒートシンク媒体とを含むことができる。

【0006】

この物品は、ヒートシンク面とトレイ面とを隔てる約０．５ｍｍを超える固定距離を有することができる。この距離は、ヒートシンク面とトレイ面との間に配設されたスペーサによって維持することができ、スペーサは例えば約０．５ｍｍより大きい厚さを有する。スペーサがトレイ面が載るトレイを支持することができるか、または断熱材にトレイ面が載るものとしてよい。

【0007】

本発明の別の実施形態は、この物品を備える凍結乾燥デバイスである。この実施形態では、凍結乾燥デバイスは、冷媒と熱的に連通するヒートシンク面を個別に有する複数のヒートシンクであって、上記ヒートシンクのうちの少なくとも１つは他のヒートシンクの上に配設され、これにより上側ヒートシンクと下側ヒートシンクとを形成し、下側ヒートシンク面は、上側ヒートシンクと下側ヒートシンクとの間に配設される、複数のヒートシンクと、上側ヒートシンクと下側ヒートシンク面との間に配設されたトレイ面と、トレイ面と下側ヒートシンクとの間に配設された断熱材とを備えることができる。

【0008】

凍結乾燥デバイスは、ヒートシンク面から、断熱材、スペーサ、または凍結乾燥デバイスの内壁に貼り付けられた支えによって固定されるトレイ面までの距離を有することができる。

【0009】

本発明のさらに別の実施形態は、頂部および底部を有する封止可能な試料容器と封止可能な試料容器の底部に貼り付けられた断熱支持材とを備えるバイアルであって、断熱支持材は２５℃で約０．２Ｗ／ｍＫ未満の熱伝導率を有する、バイアルである。試料容器と断熱支持材は、異なる材料で作られる。

【0010】

さらに別の実施形態は、本明細書で説明されている物品、凍結乾燥デバイス、および／またはバイアルを使用して液体溶液を凍結乾燥する方法である。この方法は、液体溶液を含む容器をヒートシンクを備える凍結乾燥室内に装填することと、液体溶液は溶質と溶媒とを含み頂面と底面とによって特徴付けられることと、容器とヒートシンクとの間に断熱材を設けることと、ヒートシンクの温度を下げ、それによって容器を含む凍結乾燥室内の周囲温度をほぼ同じ速度で頂面および底面から液体溶液を凍結し、凍結された溶液を形成するのに十分な温度まで下げることとを含む。次いで、この方法は、周囲圧力を下げることによって凍結された溶液を凍結乾燥することを含む。

【0011】

この方法は、凍結乾燥室が複数のヒートシンクを有することと、液体溶液を含む容器を２つの平行なヒートシンクの間にある凍結乾燥室内に装填することとを含むことができる。

【0012】

本発明のさらなる一実施形態は、液体溶液をその後の凍結乾燥のために凍結し、液体は頂面と底面とを備え容器内に配設され、凍結乾燥室内に配設された容器はヒートシンクを備え、改善は、容器をヒートシンクと直接接触しないように隔て、それによって頂面および底面から溶液をほぼ同じ速度で凍結することを備える方法を含む。

【0013】

本発明のさらに別の実施形態は、実質的に乾燥している凍結乾燥材料を含む凍結乾燥ケーキであり、凍結乾燥材料内の複数の細孔が実質的に同じ細孔サイズを有し、凍結乾燥ケーキは本明細書で開示されている方法によって作製された。凍結乾燥ケーキは、凍結乾燥ケーキと同じ材料を含む参照凍結乾燥ケーキの細孔サイズより実質的に大きい細孔サイズを有するものとしてよいが、ただし、この参照凍結乾燥ケーキは液体溶液を含む容器をヒートシンクを備える凍結乾燥室内に装填することと、液体溶液はその材料と溶媒とを含むことと、容器とヒートシンクとの間の断熱材を除外することと、ヒートシンクの温度を下げ、それによって液体溶液を含む容器を備える凍結乾燥室内の周囲温度を液体溶液を凍結するのに十分な温度まで下げることと、液体溶液を凍結することと、凍結された溶液を凍結乾燥することとを含む方法によって作製される。

【0014】

本開示をより完全に理解するためには、以下の詳細な説明および添付図面の図を参照すべきである。
本明細書は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
凍結乾燥室で使用するように適合されたデバイスであって、
冷媒と熱的に連通するヒートシンク面を備えるヒートシンクと、
トレイ面と、
上記ヒートシンク面と上記トレイ面との間に配設された断熱材と
を備えるデバイス。
（項目２）
上記ヒートシンクは、上記ヒートシンク面と熱的に連通する冷媒導管を備える上記項目のいずれか一項に記載のデバイス。
（項目３）
冷媒と熱的に連通するヒートシンク面を個別に有する複数のヒートシンクを提供するための１つまたは複数の追加ヒートシンクであって、上記ヒートシンクのうちの少なくとも１つは他のヒートシンクの上に配設され、これにより上側ヒートシンクと下側ヒートシンクとを形成し、上記下側ヒートシンク面は、上記上側ヒートシンクと上記下側ヒートシンクとの間に配設される、１つまたは複数の追加ヒートシンクをさらに備え、
上記トレイ面は上記上側ヒートシンクと下側ヒートシンク面との間に配設され、
上記断熱材は上記トレイ面と上記下側ヒートシンクとの間に配設される項目２に記載のデバイス。
（項目４）
上記ヒートシンクは、上記冷媒導管と上記ヒートシンク面との間に配設されたヒートシンク媒体をさらに備える項目２から３のいずれか一項に記載のデバイス。
（項目５）
上記ヒートシンク面および上記トレイ面は、約０．５ｍｍを超える固定距離で隔てられる上記項目のいずれか一項に記載のデバイス。
（項目６）
上記ヒートシンク面と上記トレイ面との間に配設されたスペーサをさらに備える上記項目のいずれか一項に記載のデバイス。
（項目７）
上記スペーサは、約０．５ｍｍを超える厚さを有する項目６に記載のデバイス。
（項目８）
上記スペーサは、上記トレイ面が載るトレイを支持する項目６または７のいずれか一項に記載のデバイス。
（項目９）
上記トレイ面が載る上記トレイは、凍結乾燥室の内壁に貼り付けられた支えによって支持される項目８に記載のデバイス。
（項目１０）
上記断熱材に、上記トレイ面が載る項目１から７のいずれか一項に記載のデバイス。
（項目１１）
液体溶液を含む容器を凍結乾燥室内に設けられた上記項目のいずれか一項に記載のデバイスのトレイ面上に装填する工程であって、上記液体溶液は溶質と溶媒とを含み頂面と底面とによって特徴付けられる、工程と、
上記ヒートシンクの温度を下げ、それによって上記容器およびデバイスを含む上記凍結乾燥室内の周囲温度をほぼ同じ速度で上記頂面および上記底面から上記液体溶液を凍結し、凍結された溶液を形成するのに十分な温度まで下げる工程とを含む方法。
（項目１２）
上記室内の周囲圧力を下げて上記凍結された溶液を凍結乾燥させる工程をさらに含む項目１１に記載の方法。
（項目１３）
上記容器は、バイアルを備える項目１１または１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
上記デバイスは、少なくとも２つの平行なヒートシンクを備え、上記液体溶液を含む上記容器を上記２つの平行なヒートシンクの間の上記凍結乾燥室に装填する工程をさらに含む項目１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
上記容器は、底部を備え、上記断熱材は、上記ヒートシンク面と上記容器の底部との間に間隙を備える項目１１から１４のいずれか一項に記載の方法。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】図１は、凍結乾燥室および複数のヒートシンクを垂直の配置構成で示す凍結乾燥デバイスの内側の図面である。

【図2】図２は、ヒートシンク面とトレイ面の配置構成を示す物品の複合図面である。

【図3】図３は、複数のヒートシンクの配置構成ならびにヒートシンク面およびトレイ面の位置および隔離を示す物品の別の複合図面である。

【図4】図４は、トレイ上に位置決めされるか（４ａ）、断熱材上に直接位置決めされるか（４ｂ）、または断熱支持材と組み合わせた（４ｃ）、試料容器、ここではバイアルの図である。

【図5】図５は、溶液の頂部および底部の温度を測定するのに有用な熱電対の配置を示す液体溶液を含む試料バイアルの図面である。

【図6】図６は、核生成事象を示すヒートシンク面とトレイ（トレイは約１．２ｍｍの厚さを有する）との間の３ｍｍの間隙を使用して凍結された１０ｗｔ．％の蔗糖水溶液の頂部および底部の温度、溶液の頂部と底部との間の温度の差、ならびに凝固点プラトーの後の溶液の頂部の温度の低下を示すグラフである。

【図7】図７は、ヒートシンク面からトレイ（トレイは約１．２ｍｍの厚さを有する）までの距離の関数として５ｗｔ．％の蔗糖水溶液に対する水／氷変化指数のグラフである。

【図8】図８は、フリーズドライの間の生成物温度に対する間隙凍結の効果を例示する一次乾燥プロセスの間のバイアルの内部温度のグラフである。

【図9】図９は、６ｍｍの間隙を有するトイレ上で凍結させた試料およびヒートシンク面上で直接凍結させた試料に対する実効細孔半径のグラフである。

【図10】図１０は、フリーズドライプロセスに対するヒートシンク温度の上昇の効果を例示する一次乾燥プロセス中のバイアルの内部温度を比較するグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0016】

詳細な説明
開示されている方法および物品は、さまざまな形態の実施形態が可能であるが、これらの方法および物品の特定の実施形態が実施例および図に示されており（この後説明される）、本開示は例示的であることを意図され、本発明を本明細書で説明され例示されている特定の実施形態に制限することを意図されていないことが理解される。

【0017】

詳細な説明
材料（例えば、糖）の凍結乾燥に付随する１つの周知の課題は、凍結された溶液の上に溶質（溶解材料）の１つまたは複数の層が形成することである。これらの層は、溶液の凍結の間に形成されるが、それは、典型的には、溶液は、急速に温度を低下させ、溶液を下から上へ凍結させるヒートシンク上の凍結乾燥室内に位置決めされているからである。この下から上への凍結により、液相中の溶質は押されて溶液の頂部に近づけられ、まだ液体である溶液中の溶質濃度が上昇する。次いで、溶質の濃度が高いことで、中を通る気体の流れを阻害しうる固体塊が形成されうる。より悪い場合には、溶質は、ほぼ不浸透性であり、凍結された溶媒の昇華を妨げる無定形固体を形成する。濃縮溶質のこれらの層は凍結された溶媒の昇華を阻害する可能性があり、またより高い乾燥温度を使用し、および／またはより長い乾燥時間をかける必要がある場合がある。

【0018】

本明細書で開示されるのは、これらの層の形成を防ぎ、それにより凍結された溶媒の効率的昇華をもたらすことができる、例えば、その後の凍結乾燥のための、材料を凍結するための装置および方法である。

【0019】

溶質の凍結乾燥またはフリーズドライは、凍結された液体を昇華し、非昇華材料をその結果生じる生成物として残すものである。本明細書では、非昇華材料は、一般的に溶質と称される。ふつうの凍結乾燥手順は、少なくとも１つの溶質の液体溶液を含む容器を凍結乾燥室に装填することを伴う。次いで、液体溶液が凍結される。凍結した後、室内の圧力を、凍結された溶液から、水などの凍結された溶媒を昇華できるまで十分下げる。

【0020】

凍結乾燥デバイスまたは凍結乾燥室は、容器を支持するための少なくとも１つのトレイおよび室内の圧力を下げるための手段（例えば、真空ポンプ）を備えることによって容器内の試料のフリーズドライを行うように適合される。多くの凍結乾燥デバイスおよび凍結乾燥室が市販されている。

【0021】

図１〜３を参照すると、凍結乾燥室は、その室内の温度を下げやすくするヒートシンク１０１を備える。ヒートシンク１０１は、凍結乾燥室の内部容積に露出され、冷媒１０３と熱的に連通しているヒートシンク面１０２を備える。冷媒１０３は、ヒートシンク１０１中に、冷媒導管１０４内で運ばれ得る。冷媒導管１０４は、ヒートシンク面１０２を載せることができるか、または例えばヒートシンク媒体１０５を通してヒートシンク面１０２と流体的に連通され得る。ヒートシンク媒体１０５は、熱伝導体であって、断熱材でなく、好ましくは、２５℃で約０．２５Ｗ／ｍＫ、０．５Ｗ／ｍＫ、および／または１Ｗ／ｍＫより大きい熱伝導率を有する。

【0022】

本明細書で説明されている新規の方法によれば、試料容器１０６は、ヒートシンク１０１上になく、ヒートシンク１０１と直接熱伝導状態にもない。一つの実施形態では、試料容器１０６は、ヒートシンク１０１から断熱されているトレイ面１０７上にあるか、またはトレイ面１０７に載せられる。別の実施形態では、試料容器１０６は、ヒートシンク１０１の上に吊り下げられる。

【0023】

トレイ面１０７は、断熱材１０８によってヒートシンク１０１から断熱される。断熱材１０８は、２５℃で約０．２Ｗ／ｍＫ未満、０．１Ｗ／ｍＫ未満、および／または０．０５Ｗ／ｍＫ未満の熱伝導率を有する。断熱材１０８は、ガス、不完全真空、紙、発泡体（例えば、低温で可撓性を有する発泡体）、ポリマー材料、またはこれらの混合体とすることができる。ポリマー材料は、連続気泡を含まないか、または実質的に含まないか、またはポリマー発泡体（例えば、硬化発泡体）とすることができる。本明細書で使用されているように、断熱材１０８は、ヒートシンク１０１からの断熱をもたらす材料、物体、および／または空間を指す。空気も、凍結乾燥室の排気により空気の圧力を減少させる方法または装置において断熱材とみなされる。

【0024】

断熱材１０８によってもたらされる断熱のレベルは、断熱材１０８の厚さに依存しうる。この厚さは、例えば、ヒートシンク面１０２からトレイ面１０７までの距離１０９によって測定することができる。この距離１０９は、凍結乾燥室の内部サイズによって制限され、例えば、約０．５から約５０ｍｍまでの範囲内とすることができる。この距離１０９は、特定の凍結乾燥室容積に対して最適化することができ、好ましくは約０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ｍｍより大きい。距離１０９は、約１０ｍｍより大きくてもよいが、凍結乾燥デバイス内の容積は、典型的には、この距離を約２０ｍｍ未満に最適化することによってより良好に利用される。特に、ヒートシンク面１０２とトレイ面１０７との間の距離は、ヒートシンク面１０２と上側ヒートシンク１０１との間の距離からバイアル１０６の高さを引いた値によってのみ制限される。好ましい距離１０９は、凍結乾燥室、ヒートシンク、冷媒、および同様のものの特定のモデルまたは状態に依存するものとしてよく、本開示を考慮して当業者によって容易に最適化される。

【0025】

トレイ面１０７がガス、不完全真空、または完全真空によってヒートシンク１０１から断熱されている一実施形態では、トレイ面１０７は、トレイ１１０、好ましくは剛性トレイに載せられる。特に、トレイ面１０７は、断熱材（例えば、発泡ポリウレタン）または熱伝導体（例えば、ステンレス鋼）とすることができる。

【0026】

トレイ１１０は、好ましくは凍結の間にヒートシンク面１０２とトレイ面１０７との間で固定距離を維持する。トレイ１１０は、トレイ１１０とヒートシンク面１０２との間に位置決めされたスペーサ１１１によってヒートシンク面１０２から隔てられ得るか、または凍結乾燥室の内面１１３（例えば、壁）に貼り付けられたブラケット１１２上に据えることによってヒートシンク面１０２から隔てられ得る。スペーサ１１１がトレイ１１０を支持する一実施形態では、ヒートシンク面１０２からトレイ面１０７までの距離は、スペーサ１１１の厚さにトレイ１１０の厚さを足した値である。上で開示されている距離に従って、スペーサ１１１は、例えば約０．５ｍｍから約１０ｍｍ、約１ｍｍから約９ｍｍ、約２ｍｍから約８ｍｍ、および／または約３ｍｍから約７ｍｍの範囲内の厚さを有することができる。トレイ１１０は、ヒートシンク面１０２とトレイ１１０との間に置かれた１つまたは複数のスペーサ１１１に載せることができる。

【0027】

別の実施形態では、トレイ１１０は、剛性断熱材に載せることができる。例えば、トレイ１１０は、熱伝導体（例えば、ステンレス鋼）であってよく、断熱材（例えば、発泡ポリウレタン）によって支持する（例えば、上に据えるようにする）ことができる。剛性断熱材をスペーサと組み合わせてトレイを載せることができる。上で開示されている距離に従って、剛性断熱材（スペーサがある、またはない）は、例えば約０．５ｍｍから約１０ｍｍ、約１ｍｍから約９ｍｍ、約２ｍｍから約８ｍｍ、および／または約３ｍｍから約７ｍｍの範囲内の厚さを有することができる。

【0028】

凍結乾燥デバイスは、冷媒１０３と熱的に連通するヒートシンク面１０２を個別に有する複数のヒートシンク１０１を備えることができる。このような凍結乾燥デバイスでは、ヒートシンク１０１を互いに対して凍結乾燥室内に垂直に配設することができ、上側ヒートシンクおよび下側ヒートシンク１０１を形成する（例えば、図１を参照）。慣例的に、下側ヒートシンク面１０２は、上側ヒートシンクと下側ヒートシンクとの間に配設され、トレイ面１０７は、上側ヒートシンク１０１と下側ヒートシンク面１０２との間に配設される。この配置構成において、断熱材１０８は、トレイ面１０７と下側ヒートシンク１０１との間に配設される。

【0029】

別の実施形態では、それぞれの個別の試料容器１０６は、断熱材１０８上にあるか、または載せることができる（例えば、図４ｂを参照）。例えば、試料容器が、頂部および底部を有するバイアルである場合、バイアル１１５の底部に貼り付けられた断熱支持材１１４がありうる（例えば、図４ｃを参照）。断熱支持材１１４は、例えば、２５℃で約０．２Ｗ／ｍＫ未満、約０．１Ｗ／ｍＫ未満、および／または約０．０５Ｗ／ｍＫ未満の熱伝導率を有することができる。一つの実施形態では、バイアル１０６および断熱支持材１１４は、異なる材料である（例えば、バイアルはガラスを、断熱支持材は発泡体またはポリマーを含むことができる）。バイアルは、封止可能なバイアルを含むものとしてよい。

【0030】

本発明の別の実施形態は、その後の凍結乾燥のために液体溶液を凍結する方法を含む。この方法の一つの実施形態では、上で説明されているような凍結乾燥室は、溶質（例えば、活性薬剤）と溶媒とを含む容器内に保持されている液体溶液を装填される。液体溶液は、頂面１１６と底面とを有し、底面１１７は、ヒートシンク１０１の近位にある（図５を参照）。容器は、容器とヒートシンク１０１との間に、本明細書で説明されている特性を有する断熱材を設けることによってヒートシンク１０１から隔てられる。凍結乾燥室内に装填された後、液体溶液は、ヒートシンク１０１の温度を下げ、それにより凍結乾燥室内の周囲温度を下げることによって凍結され得る。液体溶液を有利には頂面と底面とからほぼ同じ速度で凍結することで、凍結された溶液を形成することができる。さらなる利点は、溶液の頂部と底部での水から氷への同時変化は、溶液の底部が頂部より早く凍結するときに観察される問題となる凍結濃縮および表皮形成を回避するという点である。ひとたび凍結されると、液体溶液（今は、凍結された溶液）は凍結乾燥され、凍結乾燥ケーキを生じることができる。

【0031】

この実施形態では、断熱材により、ほぼ同じ速度で凍結乾燥室内の頂部および底部から液体溶液の凍結をたやすく行える。頂部および底部からの液体溶液の凍結は、凍結プロセスの間の溶液の温度を測定することによって決定されうる。温度は、少なくとも２つの熱電対を、溶液を含むバイアル内に差し込むことによって測定されうる。第１の熱電対１１８は、例えばバイアルの中心あたりの溶液の底部のところに位置決めし、第２の熱電対１１９は、例えばバイアルの中心あたりの溶液の表面の真下の溶液の頂部のところに位置決めすることができる。

【0032】

断熱材は、約−２℃と約２℃の間、約−１℃と約１℃の間、および／または約−０．５℃と約０．５℃の間の値で水／氷変化指数をさらにもたらしうる。好ましくは、水／氷変化指数はゼロまたは正の値である。水／氷変化指数は、溶液の頂部のところ（Ｔ_ｔ）と底部のところ（Ｔ_ｂ）の熱電対によって報告される温度を時間の関数として最初にプロットすることを含む方法によって決定される。水／氷変化指数は、分を単位とする水／氷変化時間で割った水／氷変化の最初の核形成事象と終わりまでとの間の℃・分を単位とする曲線の間の面積である。水／氷変化時間は、溶液に対する凝固点プラトーより低い値で溶液の頂部（Ｔ_ｔ）のところの温度が減少するのに要する時間である。

【0033】

溶液を満たしたバイアルを凍結乾燥室内に装填することによって温度データを収集する。次いで、ｔ＝０分において、凍結乾燥トレイを約−６０℃まで冷却する。次いで、溶液の頂部と底部が凝固点プラトーより低い温度まで冷却するまで温度を記録することができる。

【0034】

正および負の面積は、両方の温度値が凝固点プラトー１２３より低く冷却されるまで第１の核形成事象（例えば、図６などの温度のグラフで見ることができる）１２２から測定される。これらの面積を足し合わせることで、曲線の間の面積が求められる。曲線の間の面積を計算するときに、バイアルの底部のところの温度（Ｔ_ｂ）がバイアルの頂部のところの温度（Ｔ_ｔ）１２０より高ければ値は正であり、バイアルの頂部のところの温度（Ｔ_ｔ）がバイアルの底部のところの温度（Ｔ_ｂ）１２１より高ければ値は負である。好ましくは、水／氷変化指数はゼロまたは正の値である。この状態は、溶液の底部のところの凍結速度が溶液の頂部のところの凍結速度に比べて著しく速いという結論を妨げる。特定の溶液および容器の構成に対して、冷却速度、トレイの温度、および断熱材を、０℃・分の、またはその近くの温度で曲線の間の面積を求めるように最適化することができる。例えば、図７は、ステンレス鋼トレイ上のバイアル内の５ｗｔ．％の蔗糖水溶液に対する水／氷変化指数をヒートシンク面からステンレス鋼トレイまでの距離の関数として示しており、空気はヒートシンク面とステンレス鋼トレイの底部との間の間隙によって断熱材として働く。トレイは、約１．２ｍｍの厚さを有していた。

【0035】

本発明のさらに別の実施形態は、本明細書で開示されている方法によって作製される凍結乾燥ケーキである。凍結乾燥ケーキは、実質的に乾燥している凍結乾燥材料および実質的に同じ細孔サイズを有する凍結乾燥材料中の複数の細孔を備えることができる。一つの実施形態では、凍結乾燥ケーキは、凍結乾燥ケーキと同じ材料を含む参照凍結乾燥ケーキの細孔サイズより実質的に大きい細孔サイズを有するが、ただし参照凍結乾燥ケーキは標準の凍結乾燥プロセスによって作製される（例えば、液体溶液を含むバイアル１０６を凍結乾燥室内のヒートシンク１０１上に置き、バイアルとヒートシンク１０１との間の断熱材を除去し、ヒートシンク１０１の温度を下げ、それにより液体溶液を凍結させ、次いで凍結された溶液を凍結乾燥する）。凍結乾燥ケーキの円筒形細孔の断面積は、参照凍結乾燥ケーキの断面積より、好ましくは少なくとも１．１、２、および／または３倍大きい。別の実施形態では、凍結乾燥ケーキは、ケーキ全体を通して実質的に一貫した細孔サイズを有する。

【0036】

凍結乾燥ケーキ内の細孔のサイズは、ＢＥＴ表面積分析器によって測定することができる。細孔サイズの尺度である、実効細孔半径（ｒ_ｅ）は、円筒形細孔であると仮定して測定された細孔の表面積（ＳＳＡ）から計算することができる。実効細孔半径ｒ_ｅは、式ｒ_ｅ＝２ε／ＳＳＡ・ρ_ｓ・（１−ε）で決定することができ、式中、ＳＳＡは、細孔の表面積であり、εは、空隙体積分率または空隙率（ε＝Ｖ_ｖｏｉｄ／Ｖ_{ｔｏｔａｌ}＝ｎ・ｒ_ｅ^２／Ｖ_{ｔｏｔａｌ}）であり、（１−ε）は、体積分率単位の溶質濃度であり、ρ_ｓは、固体の密度である。

【実施例】

【0037】

以下の実施例は、本発明を例示するために提供されているが、その範囲を制限することは意図されていない。

【0038】

（実施例１）
生成物の温度を下げることと、細孔拡大に対する間隙凍結の効果
凍結乾燥された１０％の蔗糖水溶液に対する細孔拡大に対する間隙凍結の効果を調べた。複数の２０ｍＬショットチュービングバイアルに１０％の蔗糖水溶液７ｍＬを充填した。これらの充填されたバイアルを、一番上の棚（ヒートシンク面）と直接接触しているか、または６ｍｍの間隙を有するトレイ上のＬｙｏＳｔａｒ ＩＩ（商標）（ニューヨーク州ストーンリッジ所在のＦＴＳ ＳＹＳＴＥＭＳ，ＩＮＣ．社）フリーズドライヤー内に置いた。例えば、図１を参照。溶液中に２つの熱電対を挿入し、一方をバイアルの底部中心のところに、他方を液体表面から約２ｍｍ下に置くことによって複数のプローブ付きバイアルを生成した。図５を参照。次いで、充填されたバイアルを以下の手順で凍結乾燥した。

【0039】

１）棚を５℃まで冷却し、６０分間この温度に保持した。次に、
２）棚を−７０℃まで冷却し、２００分間この温度に保持した（凍結中に熱電対を入れたバイアルの内部温度を記録した）。

【0040】

３）凍結した後、６ｍｍの間隙を有するトレイを取り出し、これらのバイアルを一番下の棚に直に置いた（これにより、バイアルは一番上と一番下の棚に載り、凍結乾燥の間に棚の伝熱速度は同じになるため、異なる凍結方法の効果の直接的な比較を実行することが可能であった）。次に、
４）凍結乾燥室を７０ｍＴｏｒｒの設定点まで排気した。

【0041】

５）一次乾燥サイクルを開始し、その期間に凍結された試料の内部温度を記録した。一次乾燥サイクルは、（ａ）−７０℃および７０ｍＴｏｒｒで１０分間、試料を保持することと、次いで（ｂ）７０ｍＴｏｒｒを維持しながら１℃／分の速度で−４０℃まで温度を上げることと、次いで（ｃ）−４０℃および７０ｍＴｏｒｒで６０分間、試料を保持することと、次いで（ｄ）７０ｍＴｏｒｒを維持しながら０．５℃／分の速度で−２５℃まで温度を上げることと、次いで（ｅ）−２５℃および５０ｍＴｏｒｒで６４時間、試料を保持することとを伴った。

【0042】

６）二次乾燥が続き、０．５℃／分の速度で温度を３０℃まで上げ１００ｍＴｏｒｒにすることと、次いで３０℃および１００ｍＴｏｒｒで５時間、試料を保持することとを伴った。

【0043】

一次乾燥における一番上と一番下の（間隙を有するトレイ）棚にあるバイアル内の凍結された試料に対する平均生成物温度は、図８に表されている。一番下の棚の試料の温度分布は、一番上の棚のものに比べてかなり低く、これは一番下の棚の試料の乾燥した層の細孔サイズは、「間隙凍結」の効果により一番上の棚のものに比べてかなり大きいことを意味することがわかる。理論的には、これらの温度は、より大きな細孔サイズの蒸発冷却および／または断熱効果により設定点温度と異なる。

【0044】

個別の凍結乾燥ケーキに対する実効細孔半径ｒ_ｅは、細孔拡散モデルによって決定された。Ｋｕｕら、「Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｍａｓｓ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｄｉｒｅｃｔｌｙ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ Ｄｕｒｉｎｇ Ｆｒｅｅｚｅ−Ｄｒｙｉｎｇ Ｕｓｉｎｇ Ｔｕｎａｂｌｅ Ｄｉｏｄｅ Ｌａｓｅｒ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ （ＴＤＬＡＳ） ａｎｄ Ｐｏｒｅ Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｍｏｄｅｌ．」、Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｖ． Ｔｅｃｈｎｏｌ．、２０１０年（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／２０３８７９９８からオンラインで入手可能）を参照。結果は、図９に表されており、これを見ると、一番下の棚のケーキの細孔半径は、一番上の棚のケーキの細孔半径よりかなり大きいことがわかる。これらの結果は、６ｍｍの間隙を有するトレイが細孔拡大に非常に効果的であることを示している。

【0045】

（実施例２）
棚の温度を上げることによる間隙を有するトレイに対する乾燥速度の加速
フリーズドライの速度および現在開示されている方法に対するスループットを高めるために代替的な凍結乾燥手順を開発した。実施例１で調製された溶液の試料を６ｍｍの間隙を有するトレイに置き、以下の手順に従ってトレイ上で凍結乾燥した。

【0046】

１）棚を５℃まで冷却し、６０分間この温度に保持した。次に、
２）棚を−７０℃まで冷却し、７０分間この温度に保持した（凍結中に熱電対を入れたバイアルの内部温度を記録した）。

【0047】

３）次に棚を−５０℃まで温め、１００分間この温度に保持した。次に、
４）凍結乾燥室を５０ｍＴｏｒｒの設定点まで排気した。

【0048】

５）一次乾燥サイクルを開始し、その期間に凍結された試料の内部温度を記録した。一次乾燥サイクルは、（ａ）−５０℃および５０ｍＴｏｒｒで１０分間、試料を保持することと、次いで（ｂ）５０ｍＴｏｒｒを維持しながら１℃／分の速度で−４０℃まで温度を上げることと、次いで（ｃ）−４０℃および５０ｍＴｏｒｒで６０分間、試料を保持することと、次いで（ｄ）５０ｍＴｏｒｒを維持しながら０．５℃／分の速度で−５℃まで温度を上げることと、次いで（ｅ）−５℃および５０ｍＴｏｒｒで４０時間、試料を保持することとを伴った。

【0049】

６）二次乾燥が続き、０．５℃／分の速度で温度を３５℃まで上げ１００ｍＴｏｒｒにすることと、次いで３５℃および１００ｍＴｏｒｒで７時間、試料を保持することとを伴った。

【0050】

図１０は、実施例１および実施例２の間隙凍結試料に対する平均生成物温度分布を示している。この２つの分布は、棚の温度を−２５℃から−５℃に上げたときに、乾燥速度がより速くなることを示している。これは、一番下の棚から間隙を有するトレイ上のバイアルへの熱伝達速度は、棚の温度を上げることによって容易に加速できることを示している。間隙を有するトレイの新しい熱伝達率Ｋ_ｓを決定し、最適化されたサイクルを素早く取得して、最適な棚温度と室圧力の両方のバランスをとることができる。

【0051】

一連の非限定的な実施形態を以下の番号を振った項で説明する。
１．液体溶液を含む容器をヒートシンクを備える凍結乾燥室内に装填し、液体溶液は溶質と溶媒とを含み頂面と底面とによって特徴付けられることと、
容器とヒートシンクとの間に断熱材を設けることと、
ヒートシンクの温度を下げ、それによって容器と断熱材を含む凍結乾燥室内の周囲温度をほぼ同じ速度で頂面および底面から液体溶液を凍結し、凍結された溶液を形成するのに十分な温度まで下げることとを含む、方法。
２．室内の周囲圧力を下げて凍結された溶液を凍結乾燥させることをさらに含む項１１に記載の方法。
３．容器はバイアルを備える前記項のいずれか１つに記載の方法。
４．凍結乾燥室は、複数のヒートシンクを備える前記項のいずれか１つに記載の方法。
５．液体溶液を含む容器を２つの平行なヒートシンクの間の凍結乾燥室に装填することを含む前記項のいずれか１つに記載の方法。
６．ヒートシンクは、ヒートシンク面を備え、容器は、底部を備え、断熱材は、ヒートシンク面と容器の底部との間に間隙を備える前記項のいずれか１つに記載の方法。
７．液体溶液を含む容器をトレイ面上に装填することをさらに含み、断熱材は、トレイ面とヒートシンクとの間に配設される前記項のいずれか１つに記載の方法。
８．液体溶液をその後の凍結乾燥のために凍結する方法において、液体は頂面と底面とを備え容器内に配設され、凍結乾燥室内に配設された容器はヒートシンクを備え、改善は、容器をヒートシンクと直接接触しないように隔て、それによって頂面および底面からの溶液をほぼ同じ速度で凍結することを備える、改善。
９．凍結乾燥材料と、
実質的に同じ細孔サイズを有する凍結乾燥材料中の複数の細孔と
を備える、項２の方法によって作製される凍結乾燥ケーキ。
１０．細孔サイズは、参照凍結乾燥ケーキの細孔サイズより実質的に大きく、参照凍結乾燥ケーキは凍結乾燥ケーキと同じ材料を含むが、液体溶液を含む容器をヒートシンクを備える凍結乾燥室内に装填することと、液体溶液はその材料と溶媒とを含むことと、容器とヒートシンクとの間の断熱材を除外することと、ヒートシンクの温度を下げ、それによって液体溶液を含む容器を備える凍結乾燥室内の周囲温度を液体溶液を凍結するのに十分な温度まで下げることと、液体溶液を凍結することと、凍結された溶液を凍結乾燥することとを含む方法によって作製される項（エラー！参照元見当たらず）に記載の凍結乾燥ケーキ。
１１．凍結乾燥室で使用するように適合された物品であって、
冷媒と熱的に連通するヒートシンク面を備えるヒートシンクと、
トレイ面と、
ヒートシンク面とトレイ面との間に配設された断熱材とを備える物品。
１２．ヒートシンクは、ヒートシンク面と熱的に連通する冷媒導管を備える項１に記載の物品。
１３．ヒートシンクは、冷媒導管とヒートシンク面との間に配設されたヒートシンク媒体をさらに備える項２に記載の物品。
１４．ヒートシンク面およびトレイ面は、約０．５ｍｍを超える固定距離で隔てられる項１１〜１３のいずれか１つに記載の物品。
１５．ヒートシンク面とトレイ面との間に配設されたスペーサをさらに備える項１１〜１４のいずれか１つに記載の物品。
１６．スペーサは、約０．５ｍｍを超える厚さを有する項６に記載の物品。
１７．スペーサは、トレイ面が載るトレイを支持する項１５または１６に記載の物品。
１８．断熱材に、トレイ面が載る項１１〜１６のいずれか１つに記載の物品。
１９．冷媒と熱的に連通するヒートシンク面を個別に有する複数のヒートシンクであって、前記ヒートシンクのうちの少なくとも１つは他のヒートシンクの上に配設され、これにより上側ヒートシンクと下側ヒートシンクとを形成し、下側ヒートシンク面は、上側ヒートシンクと下側ヒートシンクとの間に配設される、複数のヒートシンクと、
上側ヒートシンクと下側ヒートシンク面との間に配設されたトレイ面と、
トレイ面と下側ヒートシンクとの間に配設された断熱材とを備える凍結乾燥デバイス。
２０．ヒートシンクは、ヒートシンク面と熱的に連通する冷媒導管を備える項１９に記載のデバイス。
２１．ヒートシンクは、冷媒導管とヒートシンク面との間に配設されたヒートシンク媒体をさらに備える項２０に記載のデバイス。
２２．ヒートシンク面およびトレイ面は、約０．５ｍｍを超える固定距離で隔てられる項１９〜２１のいずれか１つに記載のデバイス。
２３．ヒートシンク面とトレイ面との間に配設されたスペーサをさらに備える項１９〜２２のいずれか１つに記載のデバイス。
２４．スペーサは、約０．５ｍｍを超える厚さを有する項２３に記載のデバイス。
２５．スペーサは、トレイ面が載るトレイを支持する項２３または２４に記載のデバイス。
２６．断熱材に、トレイ面が載る項１９〜２４のいずれか１つに記載のデバイス。
２７．トレイ面が載るトレイは、凍結乾燥デバイスの内壁に貼り付けられた支えによって支持される項１９〜２６のいずれか１つに記載のデバイス。
２８．頂部と底部とを備えるバイアルと、
バイアルの底部に貼り付けられた、２５℃で約０．２Ｗ／ｍＫ未満の熱伝導率を有する断熱支持材とを備える試料容器。
２９．バイアルおよび断熱支持材は、互いに異なる材料を含む項２８に記載の試料容器。

【0052】

前記の説明は、理解しやすくするために掲載したにすぎず、そこから不要な制限があるとは一切理解すべきでなく、本発明の範囲内の改変は、当業者には明白なことと思われる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】