特許 5876907 脂質異常症の改善または治療薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5876907

(24)【登録日】2016年1月29日

(45)【発行日】2016年3月2日

(54)【発明の名称】脂質異常症の改善または治療薬

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/455 20060101AFI20160218BHJP

   A61K 31/202 20060101ALI20160218BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20160218BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160218BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20160218BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20160218BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20160218BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20160218BHJP

   A61K 47/34 20060101ALI20160218BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20160218BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/455

   A61K31/202

   A61P3/06

   A61P43/00 121

   A61K9/10

   A61K47/10

   A61K47/24

   A61K47/14

   A61K47/34

   A61K47/20

【請求項の数】11

【全頁数】30

(21)【出願番号】特願2014-171842(P2014-171842)

(22)【出願日】2014年8月26日

(62)【分割の表示】特願2010-519778(P2010-519778)の分割

【原出願日】2009年7月7日

(65)【公開番号】特開2014-240418(P2014-240418A)

(43)【公開日】2014年12月25日

【審査請求日】2014年8月26日

(31)【優先権主張番号】特願2008-177315(P2008-177315)

(32)【優先日】2008年7月7日

(33)【優先権主張国】JP

(31)【優先権主張番号】特願2009-79601(P2009-79601)

(32)【優先日】2009年3月27日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000181147

【氏名又は名称】持田製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100080159

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 望稔

(74)【代理人】

【識別番号】100090217

【弁理士】

【氏名又は名称】三和 晴子

(72)【発明者】

【氏名】石川 浩

(72)【発明者】

【氏名】兼廣 秀生

(72)【発明者】

【氏名】藤井 啓達

【審査官】 高橋 樹理

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００４−５１４６８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６０−１２３４１４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００１−５２５３６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 星野 正巳 他，5型高リポ蛋白血症による急性膵炎を繰り返した1例，第４０回日本腹部救急医学会総会抄録，２００４年，p.532，示-233

【文献】 DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY，１９９２年，Vol.18, No.9，p.919-937

【文献】 薬学雑誌，２００９年，Vol.129, No.8，p.911-923

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／４５５

Ａ６１Ｋ ３１／２０２

Ａ６１Ｋ ９／００−９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／４８

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ａ）イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物と
ｂ）トコフェロールニコチン酸エステルと
を含み、フィブラートを含まない、脂質異常症を改善または治療する配合乳剤であって、
前記ａ）の一日の投与量が０．２〜３ｇであり、
前記ｂ）の一日の投与量が１００〜６００ｍｇであり、
前記ａ）イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物とｂ）前記トコフェロールニコチン酸エステルとの質量比が０．４〜１０：１であり、
前記配合乳剤１００質量％中の、ａ）の含有量が０．１〜９質量％、乳化剤の含有量が０．１〜１０質量％であって、
前記乳化剤が、下記ｃ）〜ｅ）からなる群から選択される少なくとも一つを含有する配合乳剤：
ｃ）レシチンおよびポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、
ｄ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、および
ｅ）ショ糖脂肪酸エステル。

【請求項2】

前記脂質異常症が高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高低比重リポ蛋白コレステロール血症、高非高比重リポ蛋白コレステロール血症および低高比重リポ蛋白コレステロール血症からなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項１に記載の配合乳剤。

【請求項3】

前記ａ）イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物が、イコサペント酸エチルエステルである請求項１または２に記載の配合乳剤。

【請求項4】

前記ａ）イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物とｂ）前記トコフェロールニコチン酸エステルとの質量比が０．４〜３：１である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の配合乳剤。

【請求項5】

前記乳剤中の、イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステル、ならびに／またはトコフェロールニコチン酸エステルの含有量が０．１〜３０質量％である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の配合乳剤。

【請求項6】

前記乳剤中の乳化剤の親水性親油性バランスが１０ないし１８の範囲である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の配合乳剤。

【請求項7】

前記乳剤中の乳化剤が、卵黄レシチン、大豆レシチン、卵黄リン脂質、大豆リン脂質、精製ラノリン、グリセリン、プロピレングリコール、ポリソルベートエステル、モノグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリドの有機酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウムおよび非イオン性界面活性剤からなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項１ないし６のいずれか１項に記載の配合乳剤。

【請求項8】

前記乳剤の平均乳化滴径が２μｍ以下である請求項１ないし７のいずれか１項に記載の配合乳剤。

【請求項9】

前記脂質異常症が脂質異常症に伴う末梢血行障害である請求項１ないし８のいずれか１項に記載の配合乳剤。

【請求項10】

前記配合乳剤の経口投与後の、血中濃度最大値（Ｃmax）、０時間から２時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ_０−２）およびが０時間から２４時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ_０−２４）が、配合剤組成物（対照群）よりも高い請求項１ないし９のいずれか１項に記載の配合乳剤。

【請求項11】

前記配合乳剤の投与期間が、１年以上である請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の配合乳剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、脂質異常症、特に高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高低比重リポ蛋白コレステロール血症、高非高比重リポ蛋白コレステロール血症および低高比重リポ蛋白コレステロール血症の改善または治療薬およびその使用方法を提供する。

【背景技術】

【0002】

近年、日本人のライフスタイルの変化たとえば食生活の変化、運動不足などにより、肥満、脂質異常症、糖尿病、高血圧症などとして所見されるメタボリックシンドロームが激増している。メタボリックシンドロームは、末梢血行障害、虚血性心疾患や脳梗塞などの血管合併症を誘発し、生涯にわたる生活の質を著しく損なう。末梢血行障害は、何らかの原因、例えば閉塞性動脈硬化症（以下、ＡＳＯと記す）、バージャー病、レイノー病あるいはレイノー病症候群などにより動脈硬化や炎症により血管が狭窄ないし閉塞してしまう、あるいは血管が強く収縮するために末梢の皮膚や筋肉へ行く血流が少なくなり起きる障害である。ＡＳＯは、動脈が動脈硬化のために狭窄ないし閉塞をきたして阻血症状を呈した疾患であり、間欠性跛行、歩行痛、関節痛、筋肉疲労、眼精疲労、しびれ、冷感およびチアノーゼなどを伴い、筋萎縮、阻血性潰瘍および壊死に進展することがある。軽症例には血管拡張薬、抗凝固剤薬、血小板凝集阻害薬などによる治療を行うが、重症例ではバイパス形成などの血行再建術が必要となり、さらに末端の壊死や安静時疼痛が強く治療効果が得られない場合は患肢切断術を行う（非特許文献１参照）。

【0003】

従来、メタボリックシンドロームの１つとされる「高脂血症」は、２００７年、動脈硬化性疾患予防ガイドライン（非特許文献２）において、「脂質異常症」に改められ、また、その診断基準として、総コレステロール（以下、Ｃｈｏと記す）値が削除され、代わって、高低比重リポ蛋白（以下、ＬＤＬと記す）Ｃｈｏ血症、低高比重リポ蛋白（以下、ＨＤＬと記す）Ｃｈｏ血症、高中性脂肪（トリグリセリド、以下、ＴＧと記す）血症の３種類が指針された。同ガイドラインには、脂質異常症治療薬として、主にＣｈｏを低下するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（以下、スタチンと記す）、胆汁酸を吸着する陰イオン交換樹脂（レジン）、ＬＤＬの異化亢進をするプロブコール、ホルモン感受性リパーゼ活性を抑制するニコチン酸誘導体、主にＴＧを低下するフィブラート系薬およびイコサペント酸（以下、ＥＰＡと記す）、Ｃｈｏ吸収を阻害するエゼチミブなどが報告されている。

【0004】

上記ニコチン酸誘導体は、ホルモン感受性リパーゼの活性化を抑制することにより末梢脂肪組織での脂肪分解を抑制して遊離脂肪酸の肝臓への流入を減少させる結果、肝臓でのリポ蛋白の合成を抑制すること、アポ蛋白ＡＩの異化を抑制することでＨＤＬＣｈｏ上昇作用を示すことが報告されている。一方、主な副作用として掻痒感および末梢血管拡張による顔面紅潮があり、また、インスリン抵抗性を悪化させる可能性があり、糖尿病患者では注意して投与する必要があることが知られている（非特許文献２参照）。
トコフェロールニコチン酸エステルは、ニコチン酸とトコフェロール（ビタミンＥ）とを結合させたニコチン酸誘導体であり、両者のそれぞれの生理作用を示しながら、各々を併用した場合より安定で持続的な脂質代謝改善、微小循環系賦活、血管強化、血小板凝集抑制、血中酸素分圧上昇など薬理作用を有することが明らかとなっている（非特許文献３参照）。トコフェロールニコチン酸エステルは、高血圧症に伴う随伴症状、高脂質血症およびＡＳＯに伴う末梢循環障害の治療薬として日本で市販されている（ユベラＮ（登録商標）、エーザイ）。

【0005】

ＥＰＡのエチルエステル体（以下、ＥＰＡ−Ｅと記す）は、ＡＳＯに伴う潰瘍、疼痛及び冷感の改善および高脂血症の治療薬として日本で市販されている（商品名エパデール、持田製薬）。ＥＰＡ−Ｅは、ＴＧを低下させる作用やＨＤＬＣｈｏを上げる作用など、脂質異常症に対して有効であることが報告されている。また、ＥＰＡ−Ｅは血小板膜リン脂質に取り込まれ、膜構成成分のＥＰＡ含有率を高め、血小板膜のアラキドン酸代謝を競合的に阻害することにより、トロンボキサンＡ２産生を抑制し、血小板凝集抑制作用を示す。さらに本剤は血管壁にも取り込まれ、動脈の弾力性保持作用等により、動脈硬化病変の進展を抑制する。これらの血小板凝集抑制作用や動脈の弾力性保持作用等や、本剤が動脈硬化プラークに取り込まれマクロファージの数や機能に影響してプラークを安定させる作用等によって血流改善作用を示すことが明らかとなっている（非特許文献４参照）。

【0006】

単独の脂質異常治療薬で各脂質レベルが管理目標値に達しない場合には、単剤の増量か併用療法を考慮する。特に、二次予防においては、単剤ではＬＤＬＣｈｏ値が１００ｍｇ／ｄＬ未満に達することができない症例があり、このような場合には各種薬剤の効果的な併用療法を考慮する必要がある。併用療法においては、各薬剤がもつそれぞれの特徴を生かし、かつ安全性が確認されている方法を選択する。
日本で血清脂質に対する有効性が公表されている併用療法として、（１）スタチンとレジン、（２）スタチンとフィブラート、（３）スタチンとプロブコール、（４）スタチンとニコチン酸誘導体、（５）プロブコールとニコチン酸誘導体、（６）スタチン、プロブコールおよびレジンなどがある。スタチンとニコチン酸誘導体の併用（４）は、Ｃｈｏの低下に加えＨＤＬＣｈｏ値の上昇効果が見られる。併用療法で最も注意すべきことは、スタチンとフィブラートの併用（２）で稀に横紋筋融解症をきたすなどの副作用発現の点である（非特許文献２参照）。

【0007】

薬剤併用系としては、ＡＳＯおよび高ＴＧ血症を併発した患者に塩酸サルポグレラートを投与する際に、ＥＰＡ−Ｅおよびトコフェロールニコチン酸エステルを含む多種の薬剤を同時投与した報告があるが、ＥＰＡ−Ｅおよびトコフェロールニコチン酸エステルの作用についての記載はない（非特許文献５参照）。
経皮的冠動脈形成術施行患者に、シンバスタチン、ＥＰＡ−Ｅおよびトコフェロールニコチン酸エステルを投与して、３ヵ月後の血清総Ｃｈｏに影響はないが最小血管径は有意に大きく再狭窄率は有意に低値であったこと（非特許文献６参照）、高リポ蛋白血症による急性膵炎入院患者にベザフィブラート、トコフェロールニコチン酸エステルおよびＥＰＡ−Ｅ を投与し、血中ＴＧが低下したこと（非特許文献７参照）が報告されている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】南山堂「医学大辞典」１９版、南山堂，２００６年３月：２２６５

【非特許文献2】日本動脈硬化学会編「動脈硬化性疾患予防ガイドライン２００７年版」協和企画、２００７年４月２５日

【非特許文献3】ユベラＮ 医薬品インタビューフォーム、エーザイ、２００８年２月

【非特許文献4】エパデールＳ 医薬品インタビューフォーム、持田製薬、２００７年３月

【非特許文献5】Angiology Frontier，２００７年，６：１７１−１７５

【非特許文献6】Japanese Circulation Journal，２０００年，６４，Suppl．：３０９、演題０４９６

【非特許文献7】第４０回日本腹部救急医学会総会抄録，２００４年，５３２，演題 示−２３３

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明は、脂質異常症、特に高Ｃｈｏ血症、高ＴＧ血症、高ＬＤＬＣｈｏ血症、高非ＨＤＬＣｈｏ血症および低ＨＤＬＣｈｏ血症の改善または治療ならびにメタボリックシンドロームや心・脳血管イベントへの進行を抑制するための、安全性が高く、有効性に優れ、使いやすい、脂質異常症の改善または治療薬およびその使用方法を提供することを目的とする。
また、本発明は、脂質異常症に伴う末梢血行障害、特にＡＳＯ、バージャー病、レイノー病およびレイノー病症候群の改善または治療ならびに四肢末梢潰瘍や壊疽への進行を抑制するための、安全性が高く、有効性に優れ、使いやすい、末梢血行障害の改善または治療薬およびその使用方法を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つとニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体とを併用すると、それぞれの単独投与時には見られなかった安全性や格別に顕著な効果を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明で提供する脂質異常症の改善または治療薬あるいは脂質異常症に伴う末梢血行障害の改善または治療薬は、有効成分としてＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つとニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体とを組み合わせて用いる組み合せ薬、組み合せ組成物を含む。このような本発明の態様例を以下に示す。
（１）ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ、並びに、ニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体を有効成分として併用する脂質異常症の改善または治療薬。
（２）脂質異常症が高Ｃｈｏ血症、高ＴＧ血症、高ＬＤＬＣｈｏ血症、高超低比重リポ蛋白(以下、ＶＬＤＬと記す)Ｃｈｏ血症、高非ＨＤＬＣｈｏ血症、高中間比重リポ蛋白（以下、ＩＤＬと記す）Ｃｈｏ血症、高遊離脂肪酸血症、高リン脂質血症、高カイロミクロン血症、高ＡｐｏＢ血症、高リポプロテイン（ａ）（以下、Ｌｐ（ａ）と記す）血症、高レムナント様リポ蛋白（以下、ＲＬＰと記す）Ｃｈｏ血症、高小型高密度（以下、ｓｄと記す）ＬＤＬＣｈｏ血症、低ＨＤＬＣｈｏ血症、低超高比重リポ蛋白（以下、ＶＨＤＬと記す）Ｃｈｏ血症および脂質異常症に伴う末梢血行障害からなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（１）に記載の改善または治療薬。
（３）ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルがＥＰＡ−Ｅである上記（１）または（２）に記載の改善または治療薬。

【0011】

（４）ニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体が、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、トコフェロールニコチン酸エステル、ニセリトロール、ニコモール、およびイノシトールヘキサニコチン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である上記（１）ないし（３）のいずれか１つに記載の改善または治療薬。
（５）ニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体が、ニコチン酸あるいはトコフェロールニコチン酸エステルである上記（１）ないし（４）のいずれか１つに記載の改善または治療薬。

【0012】

（６）ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルがＥＰＡ−Ｅであり、かつ、ニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体が、ニコチン酸あるいはトコフェロールニコチン酸エステルである上記（１）ないし（５）のいずれか１つに記載の改善または治療薬。

【0013】

（７）ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物およびニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体を併用した治療効果が併用の場合と同じ用量のＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物またはニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体を単独で用いて得られる治療効果の和よりも大きい上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の改善または治療薬。

【0014】

（８）ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物およびニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体の配合剤である上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の改善または治療薬。

【0015】

（９）ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を有効成分として含有する上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の改善または治療薬であって、ニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体を投与される患者の脂質異常症の改善または治療薬。
（１０）ニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体を有効成分として含有する上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の改善または治療薬であって、ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与される患者の脂質異常症の改善または治療薬。

【0016】

（１１）ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を、ニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体を投与される患者に投与することで、ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ、並びに、ニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体を併用する上記（１）ないし（９）のいずれかに記載の改善または治療薬。
（１２）ニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体を、ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を投与される患者に投与することで、ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ、並びに、ニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体を併用する上記（１）ないし（８）および（１０）のいずれかに記載の改善または治療薬。

【0017】

（１３）ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物およびニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体の別個の製剤からなるキットである上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の改善または治療薬。

【0018】

（１４）第三の有効成分として、高脂血症治療薬、抗酸化剤、血流改善剤、胆汁酸誘導体、特定保健用食品や栄養機能食品の成分からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物をさらに併用する上記（１）ないし（１３）のいずれかに記載の改善または治療薬。

【0019】

（１５）第三の有効成分として、ポリエンフォスファチジルコリン、大豆油不けん化物（ソイステロール）、ガンマオリザノール、酪酸リボフラビン、デキストラン硫酸ナトリウムイオウ１８、パンテチン、エラスターゼ、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、シンフィブラート、クロフィブラート、クリノフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、オルリスタット、セチリスタット、コレスチラミン、コレスチミド、エゼチミブ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、Ｎアセチルシステイン、プロブコール、シロスタゾール、チクロピジン塩酸塩、アルプロスタジル、リマプロスト、塩酸イソクスプリン、バトロキソビン、ジヒドロエルゴトキシンメシル酸塩、塩酸トラプロストナトリウム、サルポグレラート塩酸塩、アルガトロバン、ナフチドロフリルラゾリン、ヘプロニカート、四物湯エキス、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、胆汁末、デオキシコール酸、コール酸、胆汁エキス、熊胆、牛黄、デヒドロコール酸、ビオチン、シアノコバラミン、パントテン酸、葉酸、チアミン、ビタミンＫ、チロシン、ピロドキシン、ロイシン、イソロイシン、バリンからなる群から選ばれる少なくとも１つをさらに併用する上記（１）ないし（１４）のいずれかに記載の改善または治療薬。
（１６）前記有効成分が、ポリエンフォスファチジルコリン、大豆油不けん化物（ソイステロール）、ガンマオリザノール、酪酸リボフラビン、デキストラン硫酸ナトリウムイオウ１８、パンテチン、エラスターゼ、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、胆汁末、デヒドロコール酸、ビオチン、シアノコバラミン、パントテン酸、葉酸、チアミン、ビタミンＫ、チロシンからなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（１５）に記載の改善または治療薬。

【0020】

（１７）乳剤の形態である上記（１）ないし（１６）のいずれかに記載の改善または治療薬。
この態様において、上記有効成分が別々の製剤である場合には、少なくとも一方が乳剤の形態であり、一方のみが乳剤の形態でも、両方とも乳剤の形態でもよい。
（１８）下記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）からなる群より選ばれる少なくとも１つの乳化剤を含有する上記（１７）に記載の改善または治療薬：
（ａ）レシチンおよび任意にポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール
（ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
（ｃ）ショ糖脂肪酸エステル。
（１９）上記（ａ）のレシチンが、大豆レシチン、酵素分解大豆レシチン、水素添加大豆レシチンおよび卵黄レシチンからなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（１８）に記載の改善または治療薬。
（２０）上記（ａ）のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールおよびポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコールからなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（１８）または（１９）に記載の改善または治療薬。
（２１）上記（ａ）のレシチンが大豆レシチンまたは酵素分解大豆レシチンであり、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールがポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールである上記（１８）ないし（２０）のいずれかに記載の乳化組成物。

【0021】

（２２）上記（ｂ）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油およびポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油からなる群から選ばれる少なくとも１つである上記（１８）に記載の改善または治療薬。
（２３）上記（ｂ）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油である上記（１８）または（２２）に記載の改善または治療薬。

【0022】

（２４）上記（ｃ）のショ糖脂肪酸エステルがショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステルおよびショ糖ステアリン酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも一つである上記（１８）に記載の改善または治療薬。

【0023】

（２５）上記乳化剤の親水性親油性バランス（以下、ＨＬＢと記す）が１０ないし１８の範囲である上記（１７）ないし（２４）のいずれかに記載の改善または治療薬。
（２６）上記乳化剤のＨＬＢが１２ないし１６の範囲である上記（１７）ないし（２５）のいずれかに記載の改善または治療薬。

【0024】

（２７）ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルの含量が０．０１ないし５０質量％の範囲である上記（１７）ないし（２６）のいずれかに記載の改善または治療薬。
（２８）ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルの含量が０．１ないし３０質量％の範囲である上記（１７）ないし（２７）のいずれかに記載の改善または治療薬。
（２９）ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルの含量が９質量％以下である上記（１７）ないし（２８）のいずれかに記載の改善または治療薬。

【0025】

（３０）ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステル１００質量部に対する乳化剤の含量が５ないし１００質量部である上記（１７）ないし（２９）のいずれかに記載の改善または治療薬。
（３１）ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステル１００質量部に対する乳化剤の含量が１０ないし５０質量部である上記（１７）ないし（３０）のいずれかに記載の改善または治療薬。
（３２）上記乳化剤の含有量が２質量％以下である上記（１７）ないし（３１）に記載の乳化組成物。

【0026】

（３３）上記平均乳化滴径が２μｍ以下である上記（１７）ないし（３２）のいずれかに記載の改善または治療薬。
（３４）改善または治療薬中の平均乳化滴径が０．３μｍ以下である上記（１７）ないし（３３）のいずれかに記載の改善または治療薬。

【0027】

（３５）ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与する工程、およびニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体を投与する工程を含む、脂質異常症を改善または治療するための方法。
（３６）前記２つの投与工程を同時に行う上記（３５）に記載の方法。
（３７）前記２つの投与工程を別々の時期に行う上記（３５）に記載の方法。
（３８）血清総Ｃｈｏ、ＴＧ、ＬＤＬＣｈｏ、ＨＤＬＣｈｏ、ＶＬＤＬＣｈｏ、非ＨＤＬＣｈｏ、ＩＤＬＣｈｏ、ＶＨＤＬＣｈｏ、遊離脂肪酸、リン脂質、カイロミクロン、ＡｐｏＢ、Ｌｐ（ａ）、ＲＬＰＣｈｏおよびｓｄＬＤＬＣｈｏからなる群から選ばれる少なくとも１つの値を測定あるいは算出してその値が正常範囲内になるまで、投与を継続する上記（３５）に記載の方法。

【0028】

（３９）ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを投与する工程、およびニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体を投与する工程を含む、ニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体による副作用を軽減するための方法。
（４０）前記２つの投与工程を同時に行う上記（３９）に記載の方法。
（４１）前記２つの投与工程を別々の時期に行う上記（３９）に記載の方法。
（４２）顔面紅潮の発現観察や血清クレアチンホスホキナーゼ（以下、ＣＰＫと記す）、インスリン抵抗性を測定してこれらの副作用が発現した場合に、それら副作用が消失あるいは測定値が正常範囲内になるまでニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体の投与量を減少させる、ニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体を休薬させる、およびＥＰＡの投与量を増加させることからなる群から選ばれる少なくとも１つを行う上記（３９）に記載の方法。
（４３）ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ、並びに、ニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体を有効成分として併用する、血中脂質が高めのヒト用または末梢血行が不順なヒト用の保健機能食品。

【発明の効果】

【0029】

ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ、並びに、ニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体の併用により、安全で効果の高い脂質異常症の改善または治療薬およびその使用方法を提供することができる。
具体的には、各々単独で使用した場合に比べて相乗的な脂質異常症の改善または治療効果を示すことが期待される。特に、血中総Ｃｈｏ、ＴＧ、ＬＤＬＣｈｏ、非ＨＤＬＣｈｏおよびＨＤＬＣｈｏなどの血漿中脂質マーカーの改善あるいは末梢血行障害に起因する四肢末梢皮膚温度上昇、歩行距離延長や関節痛、筋肉疲労、眼精疲労、しびれ、冷感、疼痛およびかゆみなどの諸症状の改善において相乗的な脂質異常症の改善または治療効果を示すことが期待される。また、Ｌｐ（ａ）高値の脂質異常症の患者において、Ｌｐ（ａ）低下を含めた改善または治療効果を示すことが期待される。

【0030】

ニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体は、主な副作用である掻痒感、顔面紅潮および熱感の発現頻度が高く、服薬コンプライアンスを低下させる要因となっており、また、インスリン抵抗性悪化、肝臓障害悪化、消化性潰瘍悪化や眼内圧の上昇が報告され、肝機能障害、消化性潰瘍、緑内障、糖尿病などの患者には慎重投与とされ、さらに、スタチンとの併用で血清ＣＰＫ上昇、筋肉痛や横紋筋融解症が現れやすいとの報告がある。本発明により各々の薬剤、特にニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体の服薬量を低減することができ、掻痒感、顔面紅潮および熱感などの副作用を軽減することにより、服薬コンプライアンスを高めることができる。また、特に上記の既往歴のある患者やスタチンを投与中の患者で血清ＣＰＫ上昇、筋肉痛や横紋筋融解症などの副作用を軽減することができ、副作用のためにニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体投与を行えなかった患者や中断せざるを得なかった患者において治療を継続することができる。
また、配合剤やキット剤とすることで患者の服薬の負担を軽減し、服薬コンプライアンスをより高めることで更に改善または治療効果を高めることができる。
また、乳剤とすることで吸収性が向上するので、食中、食後あるいは食直後以外の時間、例えば食前、食直前、就寝前に投与した場合、腸管での吸収能低下した患者（高齢者、腸疾患患者、腸手術後、末期癌患者、リパーゼ阻害剤服用時）に投与した場合あるいは、投与量を減量した場合も本発明の効果を発現させることができる。

【0031】

日米欧などの先進諸国において補完代替医療が増加しており、特別用途食品、保健機能食品（特定保健用食品および栄養機能食品）や健康食品（サプリメント）などが利用されている。ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ、並びに、ニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体の併用により、安全で効果の高い、血中脂質（総Ｃｈｏ、ＴＧ、ＬＤＬＣｈｏ、ＶＬＤＬＣｈｏ、非ＨＤＬＣｈｏ、ＩＤＬＣｈｏ、遊離脂肪酸、リン脂質、カイロミクロン、ＡｐｏＢおよびＬｐ（ａ）、ＲＬＰＣｈｏ、ｓｄＬＤＬＣｈｏ）が高めのヒト用、ＨＤＬＣｈｏおよびＶＨＤＬＣｈｏが低めのヒト用あるいは末梢血行が不順なヒト用の保健機能食品を提供することができる。メタボリックシンドロームあるいはその予備軍のヒトが更なる心・脳血管イベントや四肢末梢潰瘍や壊疽などへの進行することを抑制でき、生活の質を保つことができる。

【発明を実施するための形態】

【0032】

以下に本発明を詳細に説明する。
本発明は、ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ、並びに、ニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体を有効成分として併用する、脂質異常症の改善または治療薬およびその使用方法である。本発明の改善または治療薬は、有効成分の、ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つ、並びに、ニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体を、組み合わせて用いる組み合わせ薬、組み合わせ組成物およびその使用方法である。

【0033】

本発明において、「脂質異常症」とは、血中の脂質成分の少なくとも１種が正常範囲を逸脱した病態である。血中の脂質成分としては、総Ｃｈｏ、ＴＧ、ＬＤＬＣｈｏ、ＨＤＬＣｈｏ、ＶＬＤＬＣｈｏ、非ＨＤＬＣｈｏ、ＩＤＬＣｈｏ、ＶＨＤＬＣｈｏ、遊離脂肪酸、リン脂質、カイロミクロン、ＡｐｏＢ、Ｌｐ（ａ）、ＲＬＰＣｈｏ、ｓｄＬＤＬＣｈｏなどが例示される。特に、総Ｃｈｏ、ＴＧ、ＬＤＬＣｈｏ、非ＨＤＬＣｈｏおよびＨＤＬＣｈｏが臨床上重要な脂質成分として例示され、さらにＴＧが好適例とし挙げられる。また、脂質異常症に伴う末梢血行障害も本発明で用いられる「脂質異常症」に含まれる。特に断らない限りは、本発明における「脂質異常症」の語は、上記血中の脂質成分異常および脂質異常症に伴う末梢血行障害をすべて含む意味で用いられる。

【0034】

本発明において、「末梢血行障害」とは、何らかの原因により末梢の血流障害が起きている病態である。原因としては、例えば、ＡＳＯ、バージャー病、レイノー病、レイノー病症候群、間欠性跛行症、四肢動脈塞栓症、静脈血栓症、四肢冷感症、血栓性静脈炎、振動病、高安病、糖尿病性網膜症、四十肩／五十肩、冷房病（冷房による冷えやのぼせなどの体調不良）、脱毛、凍瘡および凍傷などが例示され、その症状としては、間欠性跛行、歩行痛、関節痛、筋肉疲労、眼精疲労、しびれ、冷感、疼痛、安静時疼痛、チアノーゼ、発赤、しもやけ、肩こり、貧血、血色不良、掻痒および蟻走感などを伴い、四肢末梢の筋萎縮、阻血性潰瘍および壊死に進展する。本発明で用いられる「末梢血行障害」の語は、特に断らない限りは、上記疾患、それらの症状および進展した際の症状をすべて含む意味で用いられる。

【0035】

ＥＰＡは、炭素数２０で分子内に５つの炭素−炭素二重結合を有し、メチル基側から数えて３番目の位置に最初の二重結合があるω３多価不飽和脂肪酸の全シス５，８，１１，１４，１７イコサペント酸（all cis-5,8,11,14,17-Icosapentaenoic acid）である。本発明における「ＥＰＡ」の語は、特に断らない限りは、ＥＰＡだけでなく、その製薬上許容される塩、あるいはエステル、アミド、リン脂質、グリセリドなどのＥＰＡ誘導体も含む意味で用いられる。

【0036】

本発明で用いられるＥＰＡは、合成品、半合成品または天然品のいずれでもよく、これらを含有する天然油の形態でもよい。ここで、天然品とは、ＥＰＡを含有する天然油から公知の方法によって抽出されたもの、粗精製されたもの、あるいはそれらを更に高度に精製したものを意味する。半合成品は、微生物などにより産生された多価不飽和脂肪酸を含み、また該多価不飽和脂肪酸あるいは天然の多価不飽和脂肪酸にエステル化、エステル交換等の化学処理を施したものも含まれる。本発明では、ＥＰＡとして、これらのうちの１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。

【0037】

本発明では、ＥＰＡとして、具体的には、ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩としてナトリウム塩、カリウム塩などの無機塩基、ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの有機塩基、アルギニン塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸との塩およびエステルとしてエチルエステル等のアルキルエステルやモノ−、ジ−およびＴＧ等のエステルが例示される。好ましくはエチルエステル、すなわちＥＰＡ−Ｅである。

【0038】

ＥＰＡの純度は特に限定されないが、通常、本剤組成物の全脂肪酸中のＥＰＡの含量として、好ましくは２５質量％以上、さらに好ましくは４５質量％以上、さらに好ましくは７０質量％以上、より好ましくは８５質量％以上、とりわけ好ましくは９６．５質量％以上である。

【0039】

また、本剤組成物はドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、αリノレン酸などのＥＰＡ以外のω３多価不飽和脂肪酸、それらの製薬学上許容される塩またはエステルを含んでいても良く、ＥＰＡ−ＥとＤＨＡ−Ｅとの組合せが好ましい例として挙げられる。例えば、ＥＰＡ−ＥとＤＨＡ−Ｅを用いる場合、ＥＰＡの本剤組成物の純度が上記であれば、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅの組成比および全脂肪酸中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅの含量比は特に問わないが、好ましい組成比として、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅは、０．８以上であることが好ましく、更に好ましくは、１．０以上、より好ましくは、１．２以上である。ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅは高純度のもの、例えば、全脂肪酸およびその誘導体中のＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ含量比が４０質量％以上のものが好ましく、５５質量％以上のものがさらに好ましく、８４質量％以上のものがさらに好ましく、９６．５質量％以上のものが更に好ましい。すなわち、本剤組成物は、全脂肪酸中のω３多価不飽和脂肪酸純度が高いことが好ましく、ω３多価不飽和脂肪酸であるＥＰＡ＋ＤＨＡ純度が高いことが更に好ましく、ＥＰＡの純度が高いことがより好ましい。ω３多価不飽和脂肪酸以外の脂肪酸含量は少ないことが好ましく、長鎖不飽和脂肪酸でもω６多価不飽和脂肪酸、特にアラキドン酸含量は少ないことが望まれ、２質量％未満が好ましく、１質量％未満がさらに好ましく、アラキドン酸を実質的に含まない態様がとくに好ましい。

【0040】

本発明の改善または治療薬に用いられるＥＰＡ−Ｅは、魚油あるいは魚油の濃縮物に比べ、飽和脂肪酸やアラキドン酸等の心血管イベントに対して好ましくない不純物が少なく、栄養過多やビタミンＡ過剰摂取の問題もなく作用効果を発揮することが可能である。また、エステル体のため主にＴＧ体である魚油等に比べて酸化安定性が高く、通常の酸化防止剤添加により十分安定な組成物を得ることが可能である。

【0041】

このＥＰＡ−Ｅは、日本において、ＡＳＯおよび高脂血症治療薬として入手可能な高純度ＥＰＡ−Ｅ（９６．５質量％以上）含有軟カプセル剤（商品名エパデール：持田製薬社製）を用いることができる。また、ＥＰＡ−ＥとＤＨＡ−Ｅの混合物は、たとえば、米国で高ＴＧ血症治療薬として市販されているロバザ（Ｌｏｖａｚａ（登録商標）：グラクソ・スミス・クライン：ＥＰＡ−Ｅ約４６．５質量％、ＤＨＡ−Ｅ約３７．５質量％含有する軟カプセル剤）を使用することもできる。
ＥＰＡとして、精製魚油も使用できる。また、ＥＰＡのモノグリセリド、ジグリセリド、ＴＧ誘導体またはこれらの組合せなども好ましい態様の一つである。例えばインクロメガ（lncromega）Ｆ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５およびＥ５０１５（クローダ インターナショナル ピーエルシー (Croda International PLC, Yorkshire, England)）、および ＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、ＥＰＡＸ７０１０ＥＥ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥおよびＫ８０ＥＥ (プロノバ バイオファーマ（Pronova Biopharma, Lysaker, Norway) ）などの種々のＥＰＡ、その塩およびエステルを含有する製品が市販されており、これらを入手して使用することもできる。

【0042】

本発明において、ニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体は、ニコチン酸、ニセリトロール、ニコモール、トコフェロールニコチン酸エステル、ニコチン酸アミド、イノシトールヘキサニコチン酸エステルが例示される。好ましくはニコチン酸あるいはトコフェロールニコチン酸エステルが例示され、さらに好ましくはトコフェロールニコチン酸エステルが例示される。本発明においてニコチン酸誘導体とは、特に断らない限りは、上記のようなニコチン酸およびその誘導体をすべて含む意味で用いられる。

【0043】

なお、ニコチン酸はナイクリン（登録商標）（トーアエイヨー）、ニセリトロールはペリシット（登録商標）（三和化学）、ニコモールはコレキサミン（登録商標）（杏林製薬）、トコフェロールニコチン酸エステルはユベラ（登録商標）Ｎ（エーザイ）、ニコチン酸アミドはニコチン酸アミド散ゾンネ（鳥居薬品）、イノシトールヘキサニコチン酸エステルはニコキサチン（登録商標）（扶桑薬品工業）の各商品名で日本で市販されており、これらを入手して使用することもできる。また、副作用軽減の観点では、米国で市販されているニコチン酸の徐放剤（Niaspan、Kos Pharmaceuticals）を使用することも好ましい。また、高脂血症剤であるロバスタチンとの配合剤としてAdvicor（登録商標）（Kos Pharmaceuticals）、シンバスタチンとの配合剤としてSimcor（登録商標）(Abbott)が市販されており、重症な脂質異常症患者の場合、これらを入手して使用することも好ましい。

【0044】

上記のようなＥＰＡおよびニコチン酸誘導体併用の本発明薬剤において、好ましい態様は、ＥＰＡ−Ｅとニコチン酸あるいはトコフェロールニコチン酸エステルとの組合せであり、特に好ましい態様は、ＥＰＡ−Ｅとトコフェロールニコチン酸エステルとの組合せである。

【0045】

本発明において、有効成分の「併用」とは、有効成分を組合せて用いることであり、ＥＰＡおよびニコチン酸誘導体を共に含む配合剤として投与すること、および、ＥＰＡとニコチン酸誘導体とがそれぞれ別個の製剤として同時期にもしくは時間差をおいて別々に投与されることを含む。「別個の製剤として同時期にもしくは時間差をおいて別々に投与される」態様には、（１）ＥＰＡを投与される患者に、ニコチン酸誘導体を有効成分として含有する組成物を投与する態様、および、（２）ニコチン酸誘導体を投与される患者に、ＥＰＡを有効成分として含有する組成物を投与する態様が含まれる。また、「併用」とは必ずしも患者の体内、例えば血中において同時に存在する場合に限られないが、本発明において「併用」とは、いずれか一方の薬剤の作用・効果が患者の体内に発現している状態で他方の薬剤を投与する使用態様をいう。本発明の改善または治療薬を用いて脂質異常症の改善または治療効果が得られるような使用態様である。好ましくは、患者の体内、例えば血中において同時に存在する使用態様が望ましく、また好ましくは、患者に対して、一方の薬剤を投与してから２４時間以内に他方の薬剤を投与する使用態様が好ましい。

【0046】

本発明の改善または治療薬における併用の形態は、特に限定されず、有効成分が組み合わされていればよく、組み合わせて用いる組み合せ薬、組み合せ組成物などを含む。このような薬剤の形態としては、例えば（１）有効成分を同時製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）有効成分を別々に製剤化して得られる２種類の製剤を組合せてキットとし、または組み合わせないで別々に用意し、同一投与経路での同時投与に使用する。（３）有効成分を別々に製剤化して得られる２種類の製剤を組合せてキットとし、または組み合わせないで別々に用意し、同一投与経路で時間差をおいて投与する。（４）有効成分を別々に製剤化して得られる２種類の製剤を組合せてキットとし、または組み合わせないで別々に用意し、異なる投与経路（同一患者の異なる部位から投与する）で同時に投与する。（５）有効成分を別々に製剤化して得られる２種類の製剤を組合せてキットとし、または組み合わせないで別々に用意し、異なる投与経路（同一患者の異なる部位から投与する）で時間差をおいて投与する。

【0047】

これらの時間差をおいて投与する場合は、例えば、ＥＰＡとニコチン酸誘導体の順序での投与、または逆の順序での投与がある。同時に投与する場合、投与経路が同一であれば投与直前に両薬剤を混合してもよく、別々に投与しても良い、また種々の目的で計画的に投与時期をずらして用いることができる。具体的な例としては、一方の薬剤を投与し、その効果が発現し始める時期もしくは十分に発現している間に、他方の薬剤を投与して作用させる方法がある。また、一方の薬剤、特にニコチン酸誘導体を１日１回投与とし、他方の薬剤、特にＥＰＡを１日複数回、例えば２ないし３回投与としてもよいし、同様に１日１回投与としてもよい。両薬ともに１日１回投与、さらには１日１回同時投与あるいは配合剤とすれば、患者の服薬の負担を軽減し、服薬コンプライアンスが向上して改善・治療効果および副作用軽減効果も増すことが期待され、好ましい。また、例えば、両薬剤を投与し、その効果が発現し始める時期もしくは十分発現している時期に、一方の薬剤の投薬を中止する方法がある。薬剤の投薬を中止する場合には、段階的に薬剤の用量を減量してもよい。また、例えば、一方の薬剤の休薬期間に他方の薬剤を投与する方法が挙げられる。

【0048】

本発明の脂質異常症の改善または治療薬には、有効成分として少なくともＥＰＡおよびニコチン酸誘導体の１種ずつを併用した治療効果が得られる態様で使用すれば、その使用態様は制限されない。たとえば、ＥＰＡおよびニコチン酸誘導体のみを使用することを特徴とするもの、すなわち、ＥＰＡと、ニコチン酸誘導体とを組み合わせてなる脂質異常症の改善または治療薬のほか、さらに他の有効成分を組み合わせて使用する脂質異常症の改善または治療薬も含まれる。

【0049】

望ましくは、ＥＰＡおよびニコチン酸誘導体を併用した治療効果が、併用の場合と同じ用量のＥＰＡおよびニコチン酸誘導体を個々に用いて得られる治療効果の和よりも大きな効果を得られる態様が好ましい。ここでの治療効果とは、脂質異常症に関連する生化学的マーカーや病態の改善または治療効果あるいはメタボリックシンドロームや心・脳血管イベントや四肢末梢潰瘍や壊疽などへの進行抑制であれば特に限定されないが、例えば、血漿中の脂質マーカー（総Ｃｈｏ、ＴＧ、ＬＤＬＣｈｏ、ＨＤＬＣｈｏ、ＶＬＤＬＣｈｏ、非ＨＤＬＣｈｏ、ＩＤＬＣｈｏ、ＶＨＤＬＣｈｏ、遊離脂肪酸、リン脂質、カイロミクロン、ＡｐｏＢ、Ｌｐ（ａ）、ＲＬＰＣｈｏ、ｓｄＬＤＬＣｈｏ等）の濃度改善、サーモグラフィーなどで測定できる四肢末梢の皮膚温度上昇、歩行距離の延長、血清ＣＰＫ上昇などの検査値、あるいは関節痛、筋肉疲労、眼精疲労、しびれ、冷感、疼痛、安静時疼痛、かゆみ、チアノーゼ、発赤、しもやけ、肩こり、貧血、血色不良、掻痒および蟻走感などの諸症状の改善が例示される。その他の脂質異常症や末梢血行障害に関連する生化学的・病理学的あるいは病態パラメータにより改善または治療効果をモニタリングしてもよい。

【0050】

本発明の改善または治療薬に用いられるＥＰＡおよびニコチン酸誘導体の投与量および投与期間は対象となる作用を現すのに十分な量および期間とされるが、その剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。

【0051】

経口投与する場合は、例えばＥＰＡ−Ｅとして０．１〜５ｇ／日、好ましくは０．２〜３ｇ／日、より好ましくは０．４〜１．８ｇ／日、さらに好ましくは０．６〜０．９ｇ／日を１ないし３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。また、ニコチン酸誘導体の投与量に応じて減量することも可能である。ＥＰＡ−Ｅの吸収は食事が影響するため、投与時間は食中ないし食後が好ましく、食直後（３０分以内）投与が更に好ましい。吸収率を向上させる目的で、乳剤化すること、あるいはウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、胆汁末、デオキシコール酸、コール酸、胆汁エキス、熊胆、牛黄やデヒドロコール酸などの胆汁酸誘導体を併用することも好ましい。乳剤化すると、あるいは胆汁酸誘導体を併用すると吸収率が向上するので、食中、食後あるいは食直後以外の時間、例えば食前、食直前、就寝前に投与した場合、腸管での吸収能低下した患者（高齢者、腸疾患患者、腸手術後、末期癌患者、リパーゼ阻害剤服用時）に投与した場合あるいは、投与量を減量した場合も本発明の効果を発現させることができる。
上記投与量を経口投与する場合、投与期間は症状の程度および改善度により適宜決定され、限定されるものではないが、例えば１年以上、好ましくは２年以上、より好ましくは３．５年以上、更に好ましくは５年以上であるが、脂質異常症や末梢血行障害に関連する病態あるいは生化学的指標の異常値などが継続している間、脂質異常症やそれに伴う末梢血行障害の発症および／または再発の危険度が高い状態が続いている間は投与を継続することが望ましい。また、例えば１日おきに投与する、１週間に２〜３日投与する態様や、場合により１日〜３ヵ月程度、好ましくは１週間〜１ヵ月程度の休薬期間を設けることもできる。

【0052】

本発明の改善または治療薬に用いられるニコチン酸誘導体の投与量は、その薬剤単独での用法・用量の範囲内で使用されることが好ましいが、その種類、剤形、投与方法、１日当たりの投与回数は、症状の程度、体重、性別、年齢等によって適宜増減することができる。経口投与する場合は、例えばニコチン酸として２０〜２０００ｍｇ／日、好ましくは５０〜１０００ｍｇ／日、さらに好ましくは１００〜５００ｍｇ／日を、トコフェロールニコチン酸エステルとして６〜６００ｍｇ／日、好ましくは６０〜３００ｍｇ／日、さらに好ましくは１００〜２００ｍｇ／日を、１回ないし２回に分けて投与するが、必要に応じて全量を数回に分けて投与してもよい。また、顔面紅潮の副作用が発現しやすい患者には就寝前に１回投与としてもよい。

【0053】

トコフェロールニコチン酸エステルの吸収は食事が影響するため、食中、食後あるいは食直後投与が好ましい。吸収率を向上させる目的で、乳剤化すること、あるいはウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、胆汁末、デオキシコール酸、コール酸、胆汁エキス、熊胆、牛黄やデヒドロコール酸などの胆汁酸誘導体を併用することも好ましい。乳剤化すると、あるいは胆汁酸誘導体を併用すると吸収率が向上するので、食中、食後あるいは食直後以外の時間、例えば食前、食直前、就寝前に投与した場合、腸管での吸収能低下した患者（高齢者、腸疾患患者、腸手術後、末期癌患者、リパーゼ阻害剤服用時）に投与した場合あるいは、投与量を減量した場合も本発明の効果を発現させることができる。

【0054】

医師の指示によっては、投与開始日に、１日の推奨用量よりも低い用量（例えばニコチン酸の場合１００〜４００ｍｇ）を経口投与し、その後、維持量として、１日の最高投与量（例えばニコチン酸の場合２０００ｍｇ）まで漸増して経口投与してもよい。また、ＥＰＡの投与量に応じて減量することも可能である。副作用軽減の観点で１日投与量をできるだけ減量し、１日１回投与とすることがより好ましく、徐放化した製剤を用いることがより好ましく、アスピリンやラロピプリアント（laropiprant）などのニコチン酸の顔面紅潮軽減剤を併用することも好ましい。

【0055】

上記投与量を経口投与する場合、投与期間は症状の程度および改善度により適宜決定され、限定されるものではないが、例えば１年以上、好ましくは２年以上、より好ましくは３．５年以上、更に好ましくは５年以上であるが、脂質異常症やそれに伴う末梢血行障害に関連する病態あるいは生化学的指標の異常値などが継続している間、脂質異常症やそれに伴う末梢血行障害の発症および／または再発の危険度が高い状態が続いている間は投与を継続することが望ましい。また、例えば１日おきに投与する、１週間に２〜３日投与する態様や、場合により１日〜３ヵ月程度、好ましくは１週間〜１ヵ月程度の休薬期間を設けることもできる。

【0056】

ＥＰＡおよびニコチン酸誘導体の併用による本発明では、ＥＰＡおよび／またはニコチン酸誘導体の用量を一般的に使用される通常の用量より低く設定することも可能である。例えば、個々の薬剤を単独で治療効果を得るには不十分な用量を用いることも可能である。これにより、薬剤、特にニコチン酸誘導体による副作用を軽減することができる利点を有する。

【0057】

ＥＰＡおよび／またはニコチン酸誘導体単独の用量が、治療効果を得るには不十分な用量であって、ＥＰＡおよびニコチン酸誘導体を併用した治療効果が、併用の場合と同じ用量のＥＰＡおよびニコチン酸誘導体を個々に用いて得られる治療効果の和よりも大きな効果を得られるような使用態様も望ましい。

【0058】

また、ＥＰＡおよび／またはニコチン酸誘導体単独の用量が、治療効果を得るには不十分な用量であって、ＥＰＡおよびニコチン酸誘導体を併用した際の副作用が、併用の場合と同じ用量のＥＰＡおよびニコチン酸誘導体を個々に用いて発現する副作用の和よりも小さいような使用態様も望ましい。

【0059】

ＥＰＡ単独の用量が、治療効果を得るには不十分な用量とは、患者の個々の状態、年齢、体重や体型により変動し、限定されるものではないが、例えば、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＤＨＡ−Ｅの場合、１日あたりの投与量が、０．１ｇ以上２ｇ未満、好ましくは０．２ｇ以上１．８ｇ以下、さらに好ましくは０．３ｇ以上〜０．９ｇ以下、また好ましくは、０．３ｇ以上〜０．６ｇ以下である。

【0060】

ニコチン酸誘導体単独の用量が、治療効果を得るには不十分な用量とは、患者の個々の状態、年齢、体重や体型により変動し、限定されるものではないが、例えば、ニコチン酸の１日あたりの投与量が推奨用量の１日５００ｍｇ未満であり、好ましくは５ｍｇ以上４００ｍｇ以下、より好ましくは１０ｍｇ以上２００ｍｇ以下、さらに好ましくは２５ｍｇ以上１００ｍｇ以下、トコフェロールニコチン酸エステルの１日あたりの投与量が推奨用量の１日３００ｍｇ未満であり、好ましくは３ｍｇ以上２００ｍｇ以下、より好ましくは６ｍｇ以上１００ｍｇ以下、さらに好ましくは１５ｍｇ以上５０ｍｇ以下が例示される。
本発明の効果は、ニコチン酸誘導体単独で血清脂質低下作用およびそれに伴う末梢血行障害改善作用を示す用量より少ない低用量で現れることが期待される。

【0061】

ＥＰＡおよびニコチン酸誘導体の投与量の比率は、特に限定されないが、好ましいＥＰＡとニコチン酸誘導体の投与量の比率は、ＥＰＡ：ニコチン酸＝０．４〜５０：１、好ましくは０．６〜２０：１、さらに好ましくは、０．８〜１０：１、最も好ましくは１〜３：１、ＥＰＡ：トコフェロールニコチン酸エステル＝１〜１００：１、好ましくは２〜４０：１、さらに好ましくは、２．５〜２０：１、最も好ましくは３〜６：１が例示され、ニコチン酸誘導体による副作用軽減の観点ではニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体の量をさらに１／２〜１／１０量とすることもできる。ヒトにおいてＥＰＡ１８００ｍｇに対してニコチン酸５００〜２０００ｍｇ、トコフェロールニコチン酸エステル３００〜６００ｍｇの比率で投与されることが望ましい。配合剤とする場合にも、この比率で配合されることが望ましい。

【0062】

ＥＰＡおよびニコチン酸誘導体の１日投与量、投与回数あるいは投与比率は、血漿中の脂質マーカー（総Ｃｈｏ、ＴＧ、ＬＤＬＣｈｏ、ＨＤＬＣｈｏ、ＶＬＤＬＣｈｏ、非ＨＤＬＣｈｏ、ＩＤＬＣｈｏ、ＶＨＤＬＣｈｏ、リン脂質、カイロミクロン、ＡｐｏＢ、遊離脂肪酸、Ｌｐ（ａ）、ＲＬＰＣｈｏ、ｓｄＬＤＬＣｈｏ等）の濃度、サーモグラフィーなどで測定できる四肢末梢の皮膚温度上昇、歩行距離の延長、血清ＣＰＫ上昇などの検査値、あるいは関節痛、筋肉疲労、眼精疲労、しびれ、冷感、疼痛、安静時疼痛、かゆみ、チアノーゼ、発赤、しもやけ、肩こり、貧血、血色不良、掻痒および蟻走感などの諸症状を確認しながら適宜増減できる。例えば、ニコチン酸誘導体を単独で投与したときに血清ＴＧ値を測定し、この測定値を指標にして、その後、ニコチン酸誘導体の投与量を減少してＥＰＡの投与を開始し、本発明の治療効果を得ることもできる。本発明の改善または治療薬を用いた場合の各種副作用発現は、本発明と同じ治療効果を得るためにニコチン酸誘導体単独投与で必要とする用量で発現する副作用、例えば顔面紅潮の発現頻度を超えないことが望ましい。

【0063】

本発明の脂質異常症の改善または治療薬は、有効成分を化合物（精製の際に不可避的に含まれる他の成分を含む場合もある）をそのまま投与するか、或いは一般的に用いられる適当な担体または媒体、賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、必要に応じて滅菌水や植物油、更には無害性有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤（たとえばグリセリン、プロピレングリコール）、乳化剤、懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム溶液）、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、無痛化剤、嬌味剤、着香剤、保存剤、酸化防止剤、緩衝剤、着色剤、吸収促進剤などの添加剤と適宜選択組み合わせて適当な医薬用製剤に調製することができる。添加剤として、たとえば乳糖、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール、トコフェロール、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、タルク、ジメチルポリシロキサン、二酸化ケイ素、カルナウバロウ、デスオキシコール酸ナトリウムなどを含有しうる。

【0064】

特に、ＥＰＡは高度に不飽和であるため、油溶性の酸化防止剤たとえばブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノン、アスタキサンチンおよびα−トコフェロールから選ばれる少なくとも１種を酸化防止剤として有効量含有させることが望ましい。水分を含む乳剤においては酸化を受けやすく、特に乳化滴径を小さくすることで酸化されやすくなるため、水溶性の酸化防止剤および／または油溶性の酸化防止剤を酸化防止剤として有効量含有させることが望ましく、水溶性の酸化防止剤と油溶性の酸化防止剤の両方を含有させることが好ましい。水溶性の酸化防止剤としてはアスコルビン酸およびその誘導体、エリソルビン酸およびその誘導体、亜硝酸塩、クエン酸などが例示され、油溶性の酸化防止剤としてはブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノン、アスタキサンチンおよびα−トコフェロールなどが例示される。また、乳化組成物調製後は容器内を窒素置換して密封保存することが好ましい。保存温度は、室温が好ましく、冷暗所がさらに好ましく、凍結すると乳化安定性が悪くなる恐れがあるため、冷凍保存は避けることが好ましい。

【0065】

製剤の剤形は、本発明の有効成分の併用形態によっても異なり、特に限定されないが、経口製剤としては、例えば、錠剤、フィルムコーティング錠、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、乳剤、自己乳化型製剤、経口用液体製剤、シロップ剤、ゼリー剤、吸入剤の形で、非経口製剤としては、例えば、軟膏、坐剤、注射剤（乳濁性、懸濁性、非水性）あるいは用時乳濁または懸濁して用いる固形注射剤、輸液製剤、経皮吸収剤などの外用剤で、経口および静脈内あるいは動脈内、吸入、直腸内、膣内あるいは外用を問わず患者に投与されるが、経口服用できる患者に対しては、簡便な経口製剤が望ましく、とりわけカプセルたとえば、軟質カプセルやマイクロカプセルに封入して、あるいは錠剤、フィルムコーティング錠での経口投与が好ましい。また、腸溶製剤や徐放化製剤として経口投与してもよく、透析患者や嚥下困難な患者などにはゼリー剤として経口投与することも好ましい。

【0066】

また、自己乳化型製剤や乳剤などの経口用液体製剤として経口投与すると吸収が促進され、服薬時間の制約なく投与でき、かつ投与量を減量できて好ましい。乳剤とする場合は、乳濁粒子の直径は小さいほうが好ましく、平均直径２μｍ以下、好ましくは１．５μｍ以下、より好ましくは０．３μｍ以下、さらに好ましくは０．２μｍ以下が例示される。

【0067】

乳化剤としては、医薬製剤に使用される乳化剤であればいずれの乳化剤も用いることができるが、例えば、卵黄レシチン、大豆レシチン、卵黄リン脂質、大豆リン脂質、精製ラノリン、グリセリン、プロピレングリコール、ポリソルベートエステル、モノグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリドの有機酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウム、非イオン性界面活性剤などが例示され、好ましくは卵黄レシチン、大豆レシチン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルおよびプロピレングリコール脂肪酸エステルが挙げられる。さらに好ましくは、レシチンおよび任意にポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステルが挙げられる。また、ＨＬＢが１０ないし１８の範囲の乳化剤が好ましく、ＨＬＢが１２ないし１６の範囲の乳化剤がより好ましい。乳化剤は単独でまたは２種以上を併用して含有させることができる。

【0068】

また、乳化補助剤、安定化剤、界面活性剤、抗酸化剤などを含有させることもできる。乳化補助剤としては、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、リノレン酸、ミリスチン酸などの炭素数１２ないし２２の酸脂肪酸またはそれらの塩などが例示される。安定化剤としては、フォスファチジン酸、アスコルビン酸、グリセリン、セタノール、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、トレハロース、乳糖、白糖、ブドウ糖、マルトースなどが例示される。界面活性剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルなどが例示される。抗酸化剤としては、ブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノン、アスタキサンチンおよびα−トコフェロールなどの油溶性の抗酸化剤およびアスコルビン酸およびその誘導体、エリソルビン酸およびその誘導体、亜硝酸塩、クエン酸などの水溶性の抗酸化剤が例示される。

【0069】

乳剤中のＥＰＡおよび／またはニコチン酸誘導体の含有量は０．１〜６０質量％、好ましくは１〜４０質量％、さらに好ましくは３〜３０質量％が例示される。乳化剤の含有量は０．１〜１０質量％、好ましくは０．２〜５質量％、さらに好ましくは０．３〜３質量％が例示される。

【0070】

本発明の乳剤は、例えば有効成分、乳化剤、グリセリン、精製水および必要により抗酸化剤などの他の添加剤を混合、加熱して溶液とし、通常のホモジナイザー、例えばマントンゴーリン型ホモジナイザーのような加圧噴射型ホモジナイザーを用いて、例えば圧力５０ないし７００ｋｇ／ｃｍ２で１ないし５０回程度、好ましくは２ないし２０回程度通過させて乳化する、高速撹拌機（泡レスミキサー、美粒製）を用い１５０００ｒｐｍにて乳化する、高圧乳化装置（ＤｅＢｅｅ２０００、ＢＥＥ インターナショナル製）を用い２００００ＰＳＩにて高圧乳化する、あるいは、マイクロフルイダイザー、薄膜旋回型高速ミキサー、高圧ジェット流反転型乳化機、超音波型ホモジナイザーなどを用いて均質化して製造することができる。これに先立って、ホモミキサーなどを用いて予備乳化を行っても良い。

【0071】

また、本発明の保健機能食品は、有効成分を上記の種々の剤形にして食品に添加、混合して製造、使用することができる。好ましくは、シロップ剤、ゼリー剤、乳剤、懸濁剤、軟質カプセル剤やマイクロカプセル剤が例示され、さらに好ましくはゼリー剤、乳剤、マイクロカプセル剤である。

【0072】

本発明の改善または治療薬は、両薬剤を別々に製剤して得られる２種類の製剤を組み合わせて使用する場合には、それぞれ公知の方法により製剤化する。また、本発明の改善または治療薬は、ＥＰＡとニコチン酸誘導体とを有効成分とする配合剤とすることができる。

【0073】

配合剤の有効成分として、第三の薬剤を含有することも可能である。第三の薬剤は特に限定されないが、本発明の効果を減弱しないことが好ましく、例えば、高脂血症治療薬、抗酸化剤、血流改善剤、胆汁酸誘導体などが例示される。
好ましい第三の薬剤としては、高脂血症治療薬のうち、例えば、ポリエンフォスファチジルコリン、大豆油不けん化物（ソイステロール）、ガンマオリザノール、紅花油（リノール酸）、酪酸リボフラビン、デキストラン硫酸ナトリウムイオウ１８、パンテチン、エラスターゼが挙げられる。また、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンのようなスタチンやシンフィブラート、クロフィブラート、クリノフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラートのようなフィブラート系薬剤、あるいはオルリスタット、セチリスタットのような脂肪分解酵素阻害剤、コレスチラミンやコレスチミドのようなレジン、エゼチミブなども挙げられる。

【0074】

抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸（ビタミンＣ）やトコフェロール（ビタミンＥ）等のビタミン類、Ｎアセチルシステイン、プロブコールなどが挙げられる。

【0075】

血流改善剤としては、例えば、シロスタゾール、チクロピジン塩酸塩、アルプロスタジル、リマプロスト、ベラプロストナトリウム、サルポグレラート塩酸塩、アルガトロバン、ナフチドロフリル、塩酸イソクスプリン、バトロキソビン、ジヒドロエルゴトキシンメシル酸塩、塩酸トラゾリン、ヘプロニカート、四物湯エキスなどが挙げられる。

【0076】

胆汁酸誘導体としては、例えば、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、胆汁末、デオキシコール酸、コール酸、胆汁エキス、熊胆、牛黄やデヒドロコール酸などが挙げられる。また、ビオチン（ビタミンＢ７）、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、葉酸（ビタミンＢ９）、チアミン（ビタミンＢ１）、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫ、チロシン、ピロドキシン（ビタミンＢ６）、ロイシン・イソロイシン・バリンなどの分岐鎖アミノ酸類、カルシウム、鉄、亜鉛、銅、マグネシウムなどが好ましい例として挙げられる。また、大豆たんぱく質、キトサン、低分子アルギン酸ナトリウム、サイリウム種皮由来の食物繊維、リン脂質結合大豆ペプチド、植物ステロールエステル、植物スタノールエステル、ジアシルグリセロール、グロビン蛋白分解物、茶カテキンなどの特定保健用食品や栄養機能食品の成分が挙げられる。

【0077】

配合剤の剤形は、特に限定されず、経口製剤としては、例えば、錠剤、フィルムコーティング錠、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、乳剤、自己乳化型製剤、経口用液体製剤、シロップ剤、ゼリー剤の形で、非経口製剤としては、例えば、注射剤、輸液製剤、経皮吸収剤などの外用剤で患者に投与される。例えば、徐放化した製剤、あるいは、２剤を時間差で放出する製剤なども含む。
本発明の配合剤は、有効成分に加え、薬学的に許容され得る賦形剤を含むことができる。適宜、公知の酸化防止剤、コーティング剤、ゲル化剤、嬌味剤、着香剤、保存剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、着色剤などを含有させてもよい。配合剤の好ましい剤形および賦形剤の態様は、上記の併用時の態様と同様である。

【0078】

本発明の配合剤は、常法に従って製剤化することが可能である。ＥＰＡの粉末は、例えば、（Ａ）ＥＰＡ−Ｅ、（Ｂ）食物繊維、（Ｃ）デンプン加水分解物及び／又は低糖化還元デンプン分解物、及び（Ｄ）水溶性酸化防止剤を含有する水中油型乳化液を、高真空下で乾燥させ、粉砕処理する（特開平１０−９９０４６号）など公知の方法により得られる。ＥＰＡ−Ｅの粉体と、ニコチン酸あるいはその製薬学上許容しうる誘導体の粉体とを用いて、常法に従い、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、フィルムコーティング錠、チュアブル錠、徐放錠、口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）などを得ることができる。
チュアブル錠であれば、例えば、ＥＰＡ−Ｅをヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性高分子溶液中に乳化し、得られた乳化液を乳糖などの添加剤に噴霧して粉粒体を得て（特開平８−１５７３６２号参照）、ニコチン酸誘導体の粉体と混合して打錠することなど公知の方法により得ることができる。
徐放錠であれば、例えば（１）ＥＰＡ−Ｅおよびニコチン酸誘導体のいずれかを内層に、他方を外層に形成する、（２）各成分を含有する円盤状のマトリックスを２層に重ねる、（３）一成分を含有する粒状カプセルを他方の成分を含有するマトリックス中に埋め込む、（４）両剤を予め混合した後に何らかの徐放のための工夫が施される、などが挙げられる。各有効成分は放出速度を調整されていることが望ましく、両剤同時に放出されてもよいし、別々に時間差で放出されてもよい。
口腔内崩壊錠であれば、例えば特開平８−３３３２４３号記載の技術など、口腔用フィルム製剤であれば、例えば特開２００５−２１１２４号記載の技術など、公知の方法に準じて製造することができる。単純にはＥＰＡに溶解しないニコチン酸誘導体で、例えば、軟カプセル剤、液剤などにする場合には実施例に記載の工夫が必要である。本発明の配合剤は、このようにＥＰＡとニコチン酸誘導体とを１剤に配合するための工夫をしている製剤を含む。

【0079】

本発明の配合剤は、有効成分の薬理作用を発現できるように、放出、吸収されることが望ましい。本発明の配合剤は、有効成分の放出性に優れる、有効成分の吸収性に優れる、有効成分の分散性に優れる、配合剤の保存安定性に優れる、患者の服用利便性、あるいはコンプライアンスに優れる製剤の少なくともいずれか１以上の効果を持つことが望ましい。

【0080】

本発明の改善または治療薬は、動物とりわけ哺乳動物の脂質異常症の改善または治療、再発予防あるいはメタボリックシンドロームや心・脳血管イベントや四肢末梢潰瘍や壊疽などへの進行抑制に有効である。哺乳動物とは、例えば、ヒトやウシ、ウマ、ブタなどの家畜動物やイヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどの家庭用動物等があげられ、好ましくはヒトである。特に、メタボリックシンドローム患者など、血中脂質が増加している、インスリン抵抗性を発現している、あるいは血圧が上昇している脂質異常症患者において相乗的な脂質異常症の改善または治療効果を示すことが期待される。また、ニコチン酸誘導体による掻痒感、顔面紅潮および熱感の副作用やインスリン抵抗性悪化、肝臓障害悪化、消化性潰瘍悪化、眼内圧の上昇、血清ＣＰＫ上昇、筋肉痛や横紋筋融解症などの副作用が懸念され、肝機能障害、消化性潰瘍、緑内障、糖尿病を併発している患者およびスタチンを併用している患者において、副作用を軽減することができ、また、これらの副作用のためにニコチン酸誘導体投与を行えなかった患者や中断せざるを得なかった患者において治療を継続することができる。
また、配合剤やキット剤とすることで患者の服薬の負担を軽減し、服薬コンプライアンスを高めることで更に改善または治療効果を高めることができる。

【実施例】

【0081】

次に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
（実験例１）
Ｃｈｏ食家兎における有効性
脂質異常症をきたすことが知られているＣｈｏ食（以下、ＨＣＤ食と記す)負荷家兎を用いてＥＰＡ−Ｅおよび／またはトコフェロールニコチン酸エステルの血漿脂質、耳介皮膚温度、血小板凝集に対する薬理作用を確認する。
体重２．７〜３．３ｋｇの日本白色雄性家兎（船橋農場）を通常食（Ｆ−１、船橋農場）あるいはＨＣＤ食（１％Ｃｈｏ添加ＲＣ−４、オリエンタル酵母）を１日１００ｇ、１２週間自由摂取させて１２時間明暗周期、２３℃で飼育する。正常群（通常食負荷）、対照群（ＨＣＤ食負荷）、ＥＰＡ−Ｅ群（ＨＣＤ食負荷＋ＥＰＡ−Ｅ投与）、トコフェロールニコチン酸エステル群（ＨＣＤ食負荷＋トコフェロールニコチン酸エステル投与）および併用群（ＨＣＤ食負荷＋ＥＰＡ−Ｅ投与＋トコフェロールニコチン酸エステル投与）の５群（各群１０匹）を設定する。飼育期間中、ＥＰＡ−Ｅ群にはＥＰＡ−Ｅを１０００ｍｇ／ｋｇ、トコフェロールニコチン酸エステル群にはトコフェロールニコチン酸エステルを３００ｍｇ／ｋｇおよび併用群にはＥＰＡ−Ｅ１０００ｍｇ／ｋｇおよびトコフェロールニコチン酸エステル３０ｍｇ／ｋｇを５％アラビアゴム水溶液に懸濁して１日１回経口投与する。正常群および対照群には５％アラビアゴム水溶液を１日１回経口投与する。投与開始時および１２週間飼育後、耳介皮膚温度をサ−モグラフィーで測定し、採血して血漿中の生化学検査を行う。また、１２週間飼育後に血小板コラーゲン凝集能を吸光度法で測定する。

【0082】

対照群は正常群に比べて、１２週間飼育後に血漿中の総Ｃｈｏ、ＴＧ濃度が有意に上昇して脂質異常症を呈する。また、耳介皮膚温度が低下し、血小板コラーゲン凝集能が亢進する。
ＥＰＡ−Ｅ群およびトコフェロールニコチン酸エステル群は対照群に比べて、血漿中の総Ｃｈｏ、ＴＧ濃度の上昇が抑制される。また、耳介皮膚温度の低下および血小板コラーゲン凝集能の亢進も抑制される。
上記測定値の抑制効果において、併用群はＥＰＡ−Ｅ群およびトコフェロールニコチン酸エステル群個々で得られる治療効果の和よりも顕著に大きい効果が認められる。よって本発明の改善または治療薬は脂質異常症およびそれに伴う末梢血行障害の改善または治療等に有用である。

【0083】

（実験例２）
高ＴＧ血症ラットにおける有効性
６週齢の雄性Zucker Diabetic Fatty ラット（日本チャールズ・リバー株式会社）を糖尿病誘発性飼料（Purina５００８（粗蛋白質２３．５％、粗脂肪６．５％））を自由摂取させて１２時間明暗周期、２３℃で飼育する。対照群、ＥＰＡ−Ｅ群（ＥＰＡ−Ｅ投与）、トコフェロールニコチン酸エステル群（トコフェロールニコチン酸エステル投与）および併用群（ＥＰＡ−Ｅ投与＋トコフェロールニコチン酸エステル投与）の４群（各群１０匹）を設定する。飼育期間中、ＥＰＡ−Ｅ群にはＥＰＡ−Ｅを３００ｍｇ／ｋｇ、トコフェロールニコチン酸エステル群にはトコフェロールニコチン酸エステルを１００ｍｇ／ｋｇおよび併用群にはＥＰＡ−Ｅ３００ｍｇ／ｋｇおよびトコフェロールニコチン酸エステル１００ｍｇ／ｋｇを１日１回経口投与する。薬剤は、製剤例８に準じて乳剤を作製して使用する。対照群には製剤例８に準じた乳剤基剤を１日１回経口投与する。投与開始時および４週間飼育後に採血して血漿中の生化学検査を行う。

【0084】

対照群は、４週間飼育後に血漿中のＴＧおよび遊離脂肪酸濃度が有意に上昇する。
ＥＰＡ−Ｅ群およびトコフェロールニコチン酸エステル群は対照群に比べて、血漿中のＴＧおよび遊離脂肪酸濃度の上昇が抑制される。上記測定値の抑制効果において、併用群はＥＰＡ−Ｅ群およびトコフェロールニコチン酸エステル群個々で得られる治療効果の和よりも顕著に大きい効果が認められる。よって本発明の改善または治療薬は脂質異常症の改善または治療等に有用である。

【0085】

（実験例３）
ラウリン酸誘発末梢動脈閉塞高ＴＧ血症ラットにおける有効性
４週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（日本エスエルシー）を高スクロール食（ＡＩＮ−７６Ａ、PURINA MILLS）を４週間自由摂取させて１２時間明暗周期、２３℃で飼育する。偽手術群、対照群、ＥＰＡ−Ｅ群（ＥＰＡ−Ｅ投与）、トコフェロールニコチン酸エステル群（トコフェロールニコチン酸エステル投与）および併用群（ＥＰＡ−Ｅ投与＋トコフェロールニコチン酸エステル投与）の５群（各群１０匹）を設定する。飼育期間中、ＥＰＡ−Ｅ群にはＥＰＡ−Ｅを３００ｍｇ／ｋｇ、トコフェロールニコチン酸エステル群にはトコフェロールニコチン酸エステルを１００ｍｇ／ｋｇおよび併用群にはＥＰＡ−Ｅ３００ｍｇ／ｋｇおよびトコフェロールニコチン酸エステル１００ｍｇ／ｋｇを５％アラビアゴム水溶液に懸濁して１日１回経口投与する。偽手術群および対照群には５％アラビアゴム水溶液を１日１回経口投与する。飼育開始２週間後にラットをペントバルビタールナトリウム６０ｍｇ／ｋｇを腹注して麻酔後、右大腿動脈を露出してラウリン酸ナトリウム水溶液（１０ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ９．５）を０．１ｍｌ注入し、穿刺部位をアロンアルファ（登録商標）（東亜東亞合成化学）で止血して切開部を縫合する。偽手術群のみラウリン酸ナトリウム水溶液の代わりに生理食塩水０．１ｍｌを注入する。注射局部より末梢側にあたる両肢の病変進行度を湿性壊疽および乾性壊疽についてスコア化し、手術２週間後まで毎日肉眼で判定する。病変進行度のスコアは下記の基準による。
スコア０：変化なし、スコア１：病巣は爪のみに限局、スコア２：病巣は指のみに限局、スコア３：病巣は足蹠に波及、スコア４：病巣は下肢に波及。

【0086】

手術２週間後、偽手術群はスコア０であるが、対照群では明確な下肢壊死や脱落病変が認められる。
ＥＰＡ−Ｅ群およびトコフェロールニコチン酸エステル群は対照群に比べて、スコアの改善が認められ、併用群はＥＰＡ−Ｅ群およびトコフェロールニコチン酸エステル群個々で得られる改善効果の和よりも顕著に大きい効果が認められる。よって本発明の改善または治療薬は脂質異状症に伴う末梢血行障害の改善または治療等に有用である。

【0087】

（実験例４）
脂質異常症と診断された患者を３群（各群１５名）に分けて、ＥＰＡ−Ｅ群にはエパデールＳ（登録商標）９００（ＥＰＡ−Ｅ９００ｍｇ含有）を１日２回合計１８００ｍｇ、トコフェロールニコチン酸エステル群にはユベラＮ（登録商標）ソフトカプセル２００ｍｇ（トコフェロールニコチン酸エステル２００ｍｇ含有）を１日１ないし３回、併用群にはエパデールＳ（登録商標）９００を１日２回合計１８００ｍｇおよびユベラＮ（登録商標）ソフトカプセル２００ｍｇを１日１ないし３回服用させる。ユベラＮ（登録商標）ソフトカプセル２００ｍｇは１日に１回１カプセル投与で開始し、投与開始後２週目以降は１日２回合計２カプセル服用まで、さらに投与開始後４週目以降は１日３回合計３カプセル服用まで、患者の状況に応じて投与量を適宜増減する。投与開始時および６ヵ月後に血漿脂質などの血液生化学検査、体脂肪率および内臓脂肪レベル（体重体組織計ＨＢＦ−３６１（オムロン））、腹囲および下肢皮膚温度（サーモグラフィー）の測定を行う。

【0088】

いずれの群でも血漿中ＣｈｏおよびＴＧ濃度は治療前に比べ低下し、血漿中ＨＤＬＣｈｏは治療前に比べ上昇する。また、体脂肪率、内臓脂肪レベルおよび腹囲は減少し、下肢皮膚温度は上昇する。各々の指標は併用群において相乗的に改善される。また、併用群ではトコフェロールニコチン酸エステル群に比べてユベラＮ（登録商標）ソフトカプセル２００ｍｇの投与量増加が少なく、顔面紅潮などの副作用発現が抑制される。よって本発明の改善または治療薬は脂質異常症およびそれに伴う末梢血行障害の改善または治療に有用であり、かつトコフェロールニコチン酸エステルによる顔面紅潮などの副作用軽減に有用である。

【0089】

（実験例５）
胆汁酸誘導体のＥＰＡ−Ｅおよびトコフェロールニコチン酸エステル吸収への影響
６週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（日本エスエルシー）を通常食（Ｆ−１、船橋農場）を自由摂取させて１２時間明暗周期、２３℃で飼育する。対照群、ＥＰＡ−Ｅ＋トコフェロールニコチン酸エステル群（ＥＰＡ−Ｅ投与＋トコフェロールニコチン酸エステル投与）、ウルソデオキシコール酸併用群（ＥＰＡ−Ｅ投与＋トコフェロールニコチン酸エステル投与＋ウルソデオキシコール酸投与）の３群（各群３匹）を設定する。１日絶食後、ＥＰＡ−Ｅ＋トコフェロールニコチン酸エステル群にはＥＰＡ−Ｅを３００ｍｇ／ｋｇおよびトコフェロールニコチン酸エステルを１００ｍｇ／ｋｇを、およびウルソデオキシコール酸併用群にはＥＰＡ−Ｅ３００ｍｇ／ｋｇ、トコフェロールニコチン酸エステル１００ｍｇ／ｋｇおよびウルソデオキシコール酸１０ｍｇ／ｋｇを５％アラビアゴム水溶液に懸濁して経口投与する。対照群には５％アラビアゴム水溶液を経口投与する。薬物投与前および投与３時間後に頸静脈より採血し、血漿中のＥＰＡおよびトコフェロールの濃度をガスクロマトグラフィーで測定する。

【0090】

対照群では投与前後で血漿中のＥＰＡおよびトコフェロールの濃度変化はない。ＥＰＡ−Ｅ＋トコフェロールニコチン酸エステル群では血漿中のＥＰＡおよびトコフェロールの濃度は上昇する。ウルソデオキシコール酸併用群では、ＥＰＡ−Ｅ＋トコフェロールニコチン酸エステル群に比べて血漿中のＥＰＡおよびトコフェロールの濃度は数倍以上上昇する。よって、胆汁酸誘導体を併用することにより本発明の改善または治療薬の吸収が促進され、さらに本発明の効果が向上することが期待される。

【0091】

（実験例６）
高ショ糖食ハムスターにおける有効性
高ショ糖食飼育ハムスターを用いてＥＰＡ−Ｅおよび／またはトコフェロールニコチン酸エステルの血漿脂質に対する薬理作用を確認した。
６週齢の雄性シリアン（Ｓｙｒｉａｎ）ハムスター（日本エスエルシー株式会社）を１２時間明暗周期、２３℃で飼育し、魚粉抜きＦ−１飼料（船橋農場）を２週間自由摂取させた後、高ショ糖食（Ｄ１１５１１、リサーチダイエット社（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔ Ｉｎｃ．））を２週間自由摂取させた。対照群、ＥＰＡ−Ｅ３００群、ＥＰＡ−Ｅ１０００群、トコフェロールニコチン酸エステル１０００群（以下、ＴＮ１０００群と記す）、低用量併用群および高用量併用群の６群（各群６匹）を設定した。
高ショ糖食飼育期間中、ＥＰＡ−Ｅ３００群にはＥＰＡ−Ｅ（持田製薬）を３００ｍｇ／ｋｇ、ＥＰＡ−Ｅ１０００群にはＥＰＡ−Ｅを１０００ｍｇ／ｋｇ、ＴＮ１０００群にはトコフェロールニコチン酸エステル（和光純薬工業株式会社）を１０００ｍｇ／ｋｇおよび低用量併用群にはＥＰＡ−Ｅ３００ｍｇ／ｋｇおよびトコフェロールニコチン酸エステル１０００ｍｇ／ｋｇおよび高用量併用群にはＥＰＡ−Ｅ１０００ｍｇ／ｋｇおよびトコフェロールニコチン酸エステル１０００ｍｇ／ｋｇを５％アラビアゴム水溶液に懸濁して１日１回経口投与した。対照群には５％アラビアゴム水溶液を１日１回経口投与した。
投与開始前日および１４日目に採血し、遠心分離にて血漿を分離した。生化学分析装置（Ａ０４００、オリンパス株式会社）および市販の測定試薬（和光純薬工業株式会社）を用いて、血漿中のＴＧ、総ＣｈｏおよびＨＤＬＣｈｏの濃度を各々測定した。また、非ＨＤＬＣｈｏ濃度（総Ｃｈｏ−ＨＤＬＣｈｏ）を算出した。投与開始前日の血漿中各脂質濃度は全群間で統計学的に有意な差はなかった。
薬剤投与１４日目における各群血漿中のＴＧ、総Ｃｈｏおよび非ＨＤＬＣｈｏ濃度の対照群からの増減率を次の式で算出し、表１に示した。増減率（％）＝（各群の脂質濃度−対照群の脂質濃度）×１００／対照群の脂質濃度。また、併用群においては、ＥＰＡ−Ｅ単独投与群およびトコフェロールニコチン酸エステル単独投与群の増減率の和算値を併用群の増減率の理論値とし、表１に示した。測定値の増減率が負でかつ理論値より低値を示した場合を、併用による脂質低下の相乗効果があると判断した。

【0092】

【表1】

【0093】

ＥＰＡ−Ｅ投与による脂質低下作用は認められなかった。ＴＮ１０００群投与では、ＴＧおよび非ＨＤＬＣｈｏ低下作用が認められた。併用群では、全ての血漿脂質が減少しており、かつ併用の理論値より測定値が低値を示した。
高ショ糖食飼育ハムスターにおいて、ＥＰＡ−Ｅ単独投与では血漿脂質低下効果を得るには不十分な用量であったにもかかわらず、併用群ではＴＮ１０００群で得られた血漿脂質低下作用よりも顕著に大きい作用が得られ、1日1回投与で併用による相乗効果が認められた。よって本発明の改善または治療薬は、脂質異常症およびそれに伴う末梢血行障害の改善または治療等に対して相乗的に効果を示すこと、特に併用することによりＥＰＡ-Ｅおよび／またはトコフェロールニコチン酸エステルの用量を低くすることができ、また1日1回投与で相乗的に効果を示すことが期待され有用である。

【0094】

（実験例７）
ビーグル犬における薬物動態
ＥＰＡ−Ｅおよびトコフェロールニコチン酸エステルを雄性ビーグル犬（約１８ヶ月齢、北山ラベス）各群４例に絶食条件下で経口投与し、ＥＰＡおよびトコフェロールニコチン酸エステルの血中濃度の推移を評価した。なお、各被験動物は投与の１８時間以上前より絶食とし、各動物にはＥＰＡ−Ｅとして６００ｍｇおよびトコフェロールニコチン酸エステルとして２００ｍｇとなる量の組成物を投与した。乳剤投与群には製剤例８に準じて作製した乳剤を、対照群にはＥＰＡ−Ｅ１％およびトコフェロールニコチン酸エステル０．３３％を５％アラビアゴム水に懸濁した組成物を投与した。投与前、投与後１、２、３、４、８および２４時間に採血を行い、血漿を分取して処理を行った後、血漿中のＥＰＡ濃度およびトコフェロールニコチン酸エステル濃度を各々ＬＣ／ＭＳ／ＭＳおよびＬＣ／ＭＳにより測定した。
各血中濃度より血中濃度最大値（Ｃｍａｘ）、０時間から２時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−２）および０時間から２４時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−２４）を算出した。なお、各パラメーターの算出の際には各血中濃度より投与前の血中濃度を減じた補正を行っている。

【0095】

乳剤投与群ではＥＰＡおよびトコフェロールニコチン酸エステルともに、吸収速度のパラメーターであるＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２、吸収量のパラメーターであるＡＵＣ０−２４のいずれも対照群よりも高くなった。ＥＰＡに関して、乳剤投与群の投与直後の血中濃度上昇のパラメーターとなるＡＵＣ０−２は対照群の約６倍、同様にＡＵＣ０−２４は対照群の約２倍であった。一方、トコフェロールニコチン酸エステルに関して、乳剤投与群のＡＵＣ０−２は対照群の約１７倍、同様にＡＵＣ０−２４は対照群の約５倍であった。絶食下乳剤投与によるＥＰＡおよびトコフェロールニコチン酸エステルの吸収性は、ＥＰＡ−Ｅ原液あるいはトコフェロールニコチン酸エステル製剤であるユベラＮを給餌下投与した場合とほぼ同等であった（薬理と治療、１９８０年、２：４１０−４１４参照）。さらに、絶食下乳剤投与によるトコフェロールニコチン酸エステルの最大血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）は、ユベラＮを給餌下投与した場合に比べ半分未満であり、吸収速度が速かった。
すなわち、ＥＰＡ−Ｅおよびトコフェロールニコチン酸エステルを乳剤で投与した場合、対照群に比べて経口投与後速やかに吸収され、かつ吸収量も多いことが確認された。従って、本発明のＥＰＡ−Ｅおよびトコフェロールニコチン酸エステル乳剤は、食前や就寝前などの空腹時に服用した場合でも血中ＥＰＡ濃度およびトコフェロールニコチン酸エステル濃度が速やかに、かつより上昇し、その薬理作用を速やかに、かつより効果的に発揮することが期待され有用である。

【0096】

常法に従い、ＥＰＡ−Ｅおよびニコチン酸誘導体の配合剤を製造する。

【0097】

（製剤例１）軟カプセル剤

【表2】

【0098】

上記表２の組成の濃グリセリン、ニコチン酸および精製水を加えて撹拌し、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを７付近に調整する。この液にゼラチンおよびＤ−ソルビトールを添加し６０℃に加温・攪拌して溶解させる。この溶解液を減圧脱泡した後、精製水で粘度を調整して軟カプセル剤皮用液を得る。この軟カプセル剤皮用液と、ＥＰＡ−Ｅを用いて、１カプセルあたりＥＰＡ−Ｅとして３００ｍｇ、ニコチン酸として１００ｍｇ含有する軟カプセルを得る。
同様にして、ニコチン酸に換えてニセリトロール１２５ｍｇ、ニコモール５０ｍｇあるいはイノシトールヘキサニコチネート１００ｍｇを用いて、軟カプセルを得る。

【0099】

（製剤例２）軟カプセル剤

【表3】

【0100】

上記表３のＢの組成の濃グリセリンに水を加え、さらに、ゼラチンおよびＤ−ソルビトールを添加し６０℃に加温・攪拌して溶解させる。この溶解液を減圧脱泡した後、精製水で粘度を調整して軟カプセル剤皮用液を得る。上記Ａの組成のＥＰＡ−Ｅおよびトコフェロールニコチン酸エステルを４０℃に加温・混合して軟カプセル内容液を得る。これらの軟カプセル剤皮用液および軟カプセル内容液を用いて、１カプセルあたりＥＰＡ−Ｅとして３００ｍｇ、トコフェロールニコチン酸エステルとして１００ｍｇを含有する軟カプセルを得る。
同様にして、上記Ａの組成にさらにウルソデオキシコール酸５ｍｇあるいはα−トコフェロール１ｍｇを混合した軟カプセルを得る。

【0101】

（製剤例３）液剤

【表4】

【0102】

上記表４のＢの組成の各成分に精製水を加えて溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを７付近に調整する。この液にＡの各成分を加え、減圧下、高速で撹拌して得られる乳化液を、アルミラミネートフィルム製スティック包装に１．５ｇずつ分注し、包装内部を窒素置換して密封し、１包あたりＥＰＡ−Ｅとして３００ｍｇ、トコフェロールニコチン酸エステルとして１００ｍｇを含有する液剤を得る。
同様にして、上記Ａの組成にさらにウルソデオキシコール酸５ｍｇを混合した液剤を得る。

【0103】

（製剤例４）ゼリー剤

【表5】

【0104】

上記表５のＢの組成の各成分に精製水を加えて溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを７付近に調整する。この液に組成Ａの各成分を加え、減圧下、高速で撹拌して乳化液を得る。この乳化液を８５℃に加温し、組成Ｃの各成分を混合撹拌して均一分散した液を加え、均一に練合する。この調製液を、アルミラミネートフィルム製スティック包装に４．５ｇずつ分注し、包装内部を窒素置換して密封した後、冷却固化し、１包あたりＥＰＡ−Ｅとして９００ｍｇ、ニコチン酸として２５０ｍｇを含有するゼリー剤を得る。
同様にして、ニコチン酸に換えてトコフェロールニコチン酸エステル２００ｍｇ、ニセリトロール４００ｍｇ、ニコモール２００ｍｇあるいはイノシトールヘキサニコチネート４００ｍｇを用いて、ゼリー剤を得る。

【0105】

（製剤例５）分包配合剤
ＥＰＡ−Ｅとして２０ｍｇあるいはトコフェロールニコチン酸エステル２０ｍｇを含有する、直径約４ｍｍのゼラチン皮膜を有するシームレスソフトカプセルを製する。ＥＰＡ−Ｅ含有シームレスソフトカプセル４５カプセルとトコフェロールニコチン酸エステル１５カプセルを、アルミラミネートフィルム製スティック包装に入れ、包装内部を窒素置換して密封し、１包あたりＥＰＡ−Ｅとして９００ｍｇ、トコフェロールニコチン酸エステルとして３００ｍｇを含有する分包配合剤を得る。
Ｎｉａｓｐａｎ（登録商標）５００ｍｇ錠（１錠中にニコチン酸として５００ｍｇ含有）１錠とＥＰＡ−Ｅ含有シームレスソフトカプセル９０カプセルを、アルミラミネートフィルム製スティック包装に入れ、包装内部を窒素置換して密封し、１包あたりＥＰＡ−Ｅとして１８００ｍｇ、ニコチン酸として５００ｍｇを含有する分包配合剤を得る。

【0106】

（製剤例６）乳剤
ＥＰＡ−Ｅ９ｇ、トコフェロールニコチン酸エステル１ｇにリン脂質３．６ｇ、オレイン酸ナトリウム０．１５ｇおよびホスファチジン酸０．１５ｇを加えて４０ないし７５℃で加熱溶解させる。これに精製水２００ｍｌを加え、次いでグリセリン７，５ｇを加え、２０ないし４０℃の精製水で全量を３００ｍｌとし、ホモミキサーを用いて予備乳化する。これをマントンゴーリン型ホモジナイザーを用いて、１段目１２０ｋｇ／ｃｍ２、合計圧５００ｋｇ／ｃｍ２の加圧下で１０回通過させて乳化する。これにより、平均粒子径０．２μｍ以下の保存安定性に優れる乳化液を得る。この乳化液を３０ｍｌずつアンプルに分注し、１アンプルあたりＥＰＡ−Ｅとして９００ｍｇ、トコフェロールニコチン酸エステルとして１００ｍｇを含有する乳剤を得る。

【0107】

（製剤例７）乳剤
ω３脂肪酸（Ｌｏｖａｚａ（登録商標）（Ｋ８５ＥＥ）：ω３脂肪酸約９０％、ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ約８４％含有、ＥＰＡ−Ｅ：ＤＨＡ−Ｅ＝約１．２：１）１００ｇ、トコフェロールニコチン酸エステル５ｇ、濃グリセリン２５ｇ、卵黄リン脂質１２ｇを秤量し、注射用蒸留水を加えて１Ｌとし、ホモミキサーで分散させる。これをマントンゴーリン型ホモジナイザーを用いて、１段目１００ｋｇ／ｃｍ２、２段目５０ｋｇ／ｃｍ２の加圧下で通過させて乳化する。これにより、平均粒子径１μｍ以下の保存安定性に優れる乳化液を得る。この乳化液を４０ｍｌずつガラスボトルに分注し、１ボトルあたりＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅとして約３．３６ｇ、トコフェロールニコチン酸エステルとして２００ｍｇを含有する乳剤を得る。

【0108】

（製剤例８）乳剤
大豆レシチン２．４ｇに濃グリセリン８０．０ｇと精製水８０．０ｇを加えて混合し、これにトコフェロールニコチン酸エステル５．３ｇをＥＰＡ−Ｅ１６．０ｇに溶解させた溶液を少量ずつ攪拌しながら加えた（調製液Ａ）。別に、精製水１２３３．１ｇにエリソルビン酸ナトリウム２０．８ｇ、トレハロース１６０．０ｇ、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール２．４ｇを溶解した（調製液Ｂ）。次に、調製液Ａに調製液Ｂを少しずつ攪拌しながら加えた。これを高速攪拌器（泡レスミキサー、美粒製）を用い１５０００ｒｐｍにて乳化し乳化物を得た。次に、この乳化物を高圧乳化装置（ＤｅＢｅｅ２０００、ＢＥＥ インターナショナル製）を用い２００００ＰＳＩにて高圧乳化し乳化組成物を得た。調製した乳化組成物は容器内を窒素置換して、評価を実施するまで密封して室温にて保管した。表６に乳化組成物の処方（質量％）を示す。

【0109】

【表6】

【0110】

粒度分布測定装置（Nanotorac、日機装製）により、分散媒として水を使用し、乳化組成物中の平均乳化滴径（体積平均径）を測定した。調製直後の平均乳化滴径は０．２０μｍであった。表７に乳化組成物中の平均乳化滴径の経時変化を示す。冷蔵庫(２−１０℃)、２５℃および４０℃４週間保存後も平均乳化滴径の変化は認められず、保存安定性に優れていた。

【0111】

【表7】

【0112】

この乳化組成物を１００ｍｌずつガラスボトルに分注し、１ボトルあたりＥＰＡ−Ｅとして１０００ｍｇ、トコフェロールニコチン酸エステルとして３３０ｍｇを含有する乳剤を得た。

【0113】

（製剤例９）乳剤
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油４．８ｇ、エリソルビン酸ナトリウム２０．８ｇ、濃グリセリン８０．０ｇ、トレハロース１６０．０ｇ、精製水１３１３．１ｇを量り取り、溶解する。これに、トコフェロールニコチン酸エステル５．３ｇを溶解したＬｏｖａｚａ（登録商標）（Ｋ８５ＥＥ）１６．０ｇを加える。以下、製剤例８に記載の方法と同様にして乳化して、平均粒子径０．３μｍ以下の保存安定性に優れる乳化液を得る。この乳化液を５０ｍｌずつガラスボトルに分注し、１ボトルあたりＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅとして約４２０ｍｇ、トコフェロールニコチン酸エステルとして１６５ｍｇを含有する乳剤を得る。表８に乳化組成物の処方（質量％）を示す。

【0114】

【表8】

【0115】

（製剤例１０）
ショ糖脂肪酸エステル（サーフホープ ＳＥ ＰＨＡＲＭＡ Ｊ−１８１６、三菱化学フーズ）３．８４ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（サーフホープ ＳＥ ＰＨＡＲＭＡ Ｊ−１８０５、三菱化学フーズ）０．９６ｇ、エリソルビン酸ナトリウム２０．８ｇ、濃グリセリン８０．０ｇ、トレハロース１６０．０ｇ、精製水１３１３．１ｇを量り取り、７０℃に加温して溶解する。これに、トコフェロールニコチン酸エステル５．３ｇをＥＰＡ−Ｅ１６．０ｇに溶解させた溶液を少量ずつ攪拌しながら加える。以下、製剤例８に記載の方法と同様に乳化して、平均粒子径０．３μｍ以下の保存安定性に優れる乳化組成物を得る。調製した組成物は容器内を窒素置換して、評価を実施するまで密封して室温にて保管する。表９に乳化組成物の処方（質量％）を示す。この乳化組成物を６０ｍｌずつアンプルに分注し、１アンプルあたりＥＰＡ−Ｅとして６００ｍｇ、トコフェロールニコチン酸エステルとして約２００ｍｇを含有する乳剤を得る。

【0116】

【表9】

【産業上の利用可能性】

【0117】

本発明の、ＥＰＡ、並びに、ニコチン酸誘導体を有効成分として併用する、脂質異常症の改善または治療薬は、各々単独で使用した場合に比べて相乗的な脂質異常症およびそれに伴う末梢血行障害の改善または治療効果を示すことが期待される。特に、高Ｃｈｏ血症、高ＴＧ血症、高ＬＤＬＣｈｏ血症および低ＨＤＬＣｈｏ血症の患者、動脈硬化が進展している患者や、ＡＳＯ、バージャー病、レイノー病、レイノー病症候群の患者において相乗的な脂質異常症およびそれに伴う末梢血行障害の改善または治療効果を示すことが期待される。動脈硬化が進展していない、あるいはＡＳＯ、バージャー病、レイノー病、レイノー病症候群を併発していない脂質異常症患者においても、少量のニコチン酸誘導体との併用により、顕著な病態改善が期待される。また、Ｌｐ（ａ）高値の脂質異常症患者において、Ｌｐ（ａ）低下を含めた改善または治療効果を示すことが期待される。
また、本発明により各有効成分を単独で使用する場合の投与量を減少させることが可能であり、特にニコチン酸誘導体で発現頻度の高い副作用である顔面紅潮や横紋筋融解症などの重大な副作用が懸念されるスタチン投与患者において、副作用を軽減することができ、また、これらの副作用のためにニコチン酸誘導体投与を行えなかった患者や中断せざるを得なかった患者において治療を継続することができる。
また、配合剤やキット剤とすることで患者の服薬の負担を軽減し、服薬コンプライアンスを高めることで更に改善または治療効果を高めることができる。
また、乳剤とすることで吸収性が向上するので、食中、食後あるいは食直後以外の時間、例えば食前、食直前、就寝前に投与した場合、腸管での吸収能低下した患者（高齢者、腸疾患患者、腸手術後、末期癌患者、リパーゼ阻害剤服用時）に投与した場合あるいは、投与量を減量した場合も本発明の効果を発現させることができる。