特許 5881254 自己免疫疾患およびその他の疾患の治療のための組成物および方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5881254

(24)【登録日】2016年2月12日

(45)【発行日】2016年3月9日

(54)【発明の名称】自己免疫疾患およびその他の疾患の治療のための組成物および方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/48 20060101AFI20160225BHJP

   A61K 47/40 20060101ALI20160225BHJP

   A61K 45/08 20060101ALI20160225BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20160225BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20160225BHJP

   A61K 31/4745 20060101ALI20160225BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20160225BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALI20160225BHJP

   A61K 31/513 20060101ALI20160225BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20160225BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160225BHJP

【ＦＩ】

   A61K47/48

   A61K47/40

   A61K45/08

   A61K31/337

   A61K31/427

   A61K31/4745

   A61K31/519

   A61K31/7068

   A61K31/513

   A61P37/06

   A61P43/00 105

   A61P43/00 111

【請求項の数】29

【全頁数】412

(21)【出願番号】特願2013-510367(P2013-510367)

(86)(22)【出願日】2011年5月18日

(65)【公表番号】特表2013-526549(P2013-526549A)

(43)【公表日】2013年6月24日

(86)【国際出願番号】US2011037025

(87)【国際公開番号】WO2011146638

(87)【国際公開日】20111124

【審査請求日】2012年11月13日

(31)【優先権主張番号】61/345,641

(32)【優先日】2010年5月18日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】509331663

【氏名又は名称】セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】エライアソフ， スコット ディー．

【審査官】 小森 潔

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００６−５０２３０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５１３９９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／０７６３３３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００９年，Ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．１３，ｐ４３６５−４３７３

【文献】 Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００９年，Ｖｏｌ．６１，Ｎｏ．１３，ｐ１１８９−１１９２

【文献】 Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００６年，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．５，ｐ１６０６−１６１４

【文献】 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００９年，Ｖｏｌ．１０６，Ｎｏ．２７，ｐ１１３９４−１１３９９

【文献】 Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６年，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．６，ｐ１６２４−１６２６

【文献】 Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００８年，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．３，ｐ３５９−３７１

【文献】 Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００９年，Ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．１，ｐ１８１−１８９

【文献】 小児科診療，２００５年，Ｖｏｌ．６８，Ｎｏ．４，ｐ６４３−６５０

【文献】 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１０年 ２月，Ｖｏｌ．１８４，Ｎｏ．４，ｐ２１７５−２１８２

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ４７／４８

Ａ６１Ｋ ４７／４０

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象における免疫応答に関連する疾病または疾患を治療するための、シクロデキストリン含有ポリマー（ＣＤＰ）−治療剤コンジュゲートを含む組成物であって、
該ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートが、以下の式、

【化545-1】

[この文献は図面を表示できません]

の反復単位から形成され、
（式中、
各Ｌは、独立して、リンカ―基であり、
各Ｄは、独立して、抗代謝剤もしくは、存在しておらず、
各コモノマーは、独立して、コモノマーであり、
ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０である）、
前記ポリマーが少なくとも１つの治療剤を含み、該治療剤は、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、抗腫瘍抗生物質および微小管阻害剤から選択され、
ここで、前記免疫応答に関連する疾病または疾患が、自己免疫疾患、ループス、炎症性疾患、関節炎および関節リウマチからなる群より選択される、組成物。

【請求項2】

前記免疫応答に関連する疾病または疾患が自己免疫疾患である、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記免疫応答に関連する疾病または疾患がループスである、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

前記免疫応答に関連する疾病または疾患が炎症性疾患である、請求項１に記載の組成物。

【請求項5】

前記免疫応答に関連する疾病または疾患が関節炎である、請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

前記ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートが、ＣＤＰ−トポイソメラーゼＩ阻害剤コンジュゲートである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項7】

前記ＣＤＰ−トポイソメラーゼＩ阻害剤がＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲートである、請求項６に記載の組成物。

【請求項8】

前記ＣＤＰ−トポイソメラーゼＩ阻害剤コンジュゲートがＣＤＰ−カンプトテシン誘導体コンジュゲートである、請求項７に記載の組成物。

【請求項9】

前記ＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲートがＣＤＰ−タキサンコンジュゲートである、請求項１に記載の組成物。

【請求項10】

前記ＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲートがＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートである、請求項１に記載の組成物。

【請求項11】

第二の治療剤と組み合わせて前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項12】

前記第二の治療剤と組み合わせて、前記対象へ、投与されることを特徴とし、前記第二の治療剤が、以下のうちの１つ以上の薬剤である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物：
（ａ）アスピリン、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬および副腎皮質ステロイド剤のうちの１つ以上の薬剤である、抗炎症剤、
（ｂ）ヒドロキシクロロキンおよびクロロキンのうちの１つ以上の薬剤である、抗マラリア剤、
（ｃ）以下（ｉ）〜（ｖ）のうちの１つ以上の薬剤である、免疫調節剤：
（ｉ）細胞内標的を有する免疫調節剤であって、前記細胞内標的を有する免疫調節剤が、代謝拮抗剤、ＩＬ−２阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤およびマクロライドのうちの１つ以上の薬剤である、細胞内標的を有する免疫調節剤、
（ｉｉ）細胞受容体標的を有する免疫調節剤であって、ＩＬ−１受容体阻害剤および前記細胞受容体標的の機能を阻害する抗体のうちの１つ以上の薬剤である、前記細胞受容体標的を有する前記免疫調節剤、
（ｉｉｉ）血清標的をもつ免疫調節剤であって、前記血清標的の機能を阻害する抗体である、血清標的をもつ免疫調節剤、
（ｉｖ）免疫細胞の機能に干渉する生物製剤、および
（ｖ）マクロライド、
（ｄ）アスピリン、へパリン、およびワルファリンからなる群から選択される抗凝固剤、および
（ｅ）アンドロゲン−ホルモン放出アゴニストおよびゴナドトロピン−ホルモン放出アゴニストのうちの１つ以上の薬剤である、ホルモン。

【請求項13】

前記代謝拮抗剤がプリン合成阻害剤、ピリミジン合成阻害剤または葉酸代謝拮抗剤である、請求項１２に記載の組成物。

【請求項14】

前記細胞受容体標的の機能を阻害する抗体が、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ５抗体、抗ＣＤ１１ａ抗体、抗ＢＬｙＳ抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ２３抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＣＤ６２Ｌ抗体、抗ＣＤ８０抗体、抗ＣＤ１４７抗体、抗ＣＤ１５４抗体、抗ＣＡＴ抗体、抗インテグリン抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＩＬ６受容体抗体、抗ＬＦＡ１抗体、抗ＩＬ２抗体、または抗ヒトＴ細胞抗体である、請求項１２に記載の組成物。

【請求項15】

前記血清標的の機能を阻害する抗体が、抗ＢＬｙＳ抗体、抗ＩＬ５抗体、抗ＩＬ６抗体および抗インターフェロンアルファ抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗Ｃ５ａ抗体、抗ＴＮＦ抗体、抗ＩＬ１０抗体、抗ＩＬ１２抗体、または抗ＩＬ１３抗体である、請求項１２に記載の組成物。

【請求項16】

前記抗ＢＬｙＳ抗体がベリムマブである、請求項１５に記載の組成物。

【請求項17】

前記ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートがナノ粒子の形態である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項18】

対象における免疫応答に関連する疾病または疾患を治療するための、シクロデキストリン含有ポリマー（ＣＤＰ）−治療剤コンジュゲートを含む組成物であって、該シクロデキストリン含有ポリマー（ＣＤＰ）−治療剤コンジュゲートの前記治療剤が抗代謝剤であって、
前記ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは、以下の式、

【化546】

[この文献は図面を表示できません]

の反復単位から形成され、
（式中、
各Ｄは、独立して、抗代謝剤もしくは、存在しておらず、
各Ｌ_１は、独立して、リンカー鎖、存在しない、もしくは、Ｄが存在しない時−ＯＨであり、および

【化547】

[この文献は図面を表示できません]

の群が５０００Ｄａもしくはそれ以下の分子量であり、
ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０である）、
前記ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートが少なくとも１つの抗代謝剤を含み、
ここで、前記免疫応答に関連する疾病または疾患が、自己免疫疾患、ループス、炎症性疾患、関節炎および関節リウマチからなる群より選択される、組成物。

【請求項19】

前記抗代謝剤が、葉酸代謝拮抗剤である、請求項１８に記載の組成物。

【請求項20】

前記葉酸代謝拮抗剤が、ペメトレキセド、フロクスウリジン、もしくはラルチトレキセドである、請求項１９に記載の組成物。

【請求項21】

前記葉酸代謝拮抗剤が、ペメトレキセドである、請求項１９に記載の組成物。

【請求項22】

前記抗代謝剤が、ピリミジン類似体である、請求項１８に記載の組成物。

【請求項23】

前記ピリミジン類似体が、ゲムシタビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、カペシタビン、もしくはシタラビンである、請求項２２に記載の組成物。

【請求項24】

前記ピリミジン類似体が、ゲムシタビンである、請求項２２に記載の組成物。

【請求項25】

前記ピリミジン類似体が、フルオロウラシル（５ＦＵ）である、請求項２２に記載の組成物。

【請求項26】

各コモノマーが独立してポリエチレングリコールを含むコモノマーである、請求項１から１７のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項27】

各Ｌが独立して複数のアミノ酸を含む、請求項１から１７のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項28】

各Ｌが独立してシステイン、グリシン、または両方を含む、請求項１から１７のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項29】

各Ｌ_１が独立してグリシンを含む、請求項１９から２５のいずれか１項に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、２０１０年５月１８日に出願された米国特許出願第６１／３４５，６４１号に対する優先権を主張する。上述出願の開示は、本願の開示の一部とする（かつ参照により本願の開示に組み込まれる）。

【背景技術】

【0002】

カンプトテシンのような小分子治療剤の薬物送達および投与は、半減期、毒性、分布などを含めたいくつかの点で問題となり得る。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

一態様では、本発明は、対象、例えばヒト対象における自己免疫疾患の治療法を特徴とし、この方法は、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を、疾患の治療に有効な量で対象、例えばヒト対象に投与することを含む。

【0004】

本発明の方法に従って治療することができる自己免疫疾患の例としては、強直性脊椎炎、関節炎（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、痛風）、シャガス病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、皮膚筋炎、１型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、化膿性汗腺炎、川崎病、ＩｇＡ腎症、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、感染性大腸炎、不確定大腸炎、間質性膀胱炎）、ループス（例えば、全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループス）、混合性結合組織病、モルフェア、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋強直症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、再発性多発性軟骨炎、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、側頭動脈炎（巨細胞性動脈炎としても知られる）、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。いくつかの実施形態では、この方法は、移植臓器の拒絶反応、例えば、腎移植の拒絶反応、肺移植の拒絶反応、肝移植の拒絶反応を抑制することを含む。一実施形態では、自己免疫疾患は、関節炎、例えば関節リウマチ、変形性関節症、痛風；ループス、例えば全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループス；炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、感染性大腸炎、不確定大腸炎；乾癬；または多発性硬化症である。

【0005】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、ＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤Ｉコンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−イリノテカンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、またはＣＤＰ−ＳＮ−３８コンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−トポテカンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−ラメラリンＤコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−ルロテカン（ｌｕｒｏｔｅｃａｎ）コンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−エクサテカンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−ジフロモテカンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、またはカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、ラメラリンＤ、ルロテカン（ｌｕｒｏｔｅｃａｎ）、エクサテカンもしくはジフロモテカンの誘導体を含むＣＤＰ−トポイソメラーゼＩ阻害剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物）である。

【0006】

トポイソメラーゼ阻害剤はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤であってよく、したがって一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼＩＩ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−エトポシドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−テノポシドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−アムサクリンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、またはエトポシド、テノポシドおよびアムサクリンの誘導体を含むＣＤＰ−トポイソメラーゼＩＩ阻害剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物）である。

【0007】

治療剤は代謝拮抗剤であってよく、したがって一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物は、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−フロクスウリジンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、またはＣＤＰ−ラルチトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物）、あるいはＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−カペシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−シタラビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、またはＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子もしくは組成物））である。

【0008】

治療剤はアルキル化剤であってよく、したがって一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物は、ＣＤＰ−アルキル化剤コンジュゲート、粒子または組成物である。

【0009】

治療剤はアントラサイクリンであってよく、したがって一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物は、ＣＤＰ−アントラサイクリンコンジュゲート、粒子または組成物である。

【0010】

治療剤は抗腫瘍抗生物質であってよく、したがって一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物は、ＣＤＰ−抗腫瘍抗生物質コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−ＨＳＰ９０阻害剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えばＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−タネスピマイシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、またはＣＤＰ−アルベスピマイシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物）である。

【0011】

治療剤は白金系薬剤であってよく、したがって一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物は、ＣＤＰ−白金系薬剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−カルボプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、またはＣＤＰ−オキサリプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物）である。

【0012】

治療剤は微小管阻害剤であってよく、したがって一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物は、ＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物である。

【0013】

治療剤はキナーゼ阻害剤であってよく、したがって一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物は、ＣＤＰ−キナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−セロニン（ｓｅｒｏｎｉｎｅ）／スレオニンキナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ｍＴＯＲ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子または組成物）である。

【0014】

治療剤はプロテアソーム阻害剤であってよく、したがって一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物は、ＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ボルテゾミブ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物である。

【0015】

一実施形態では、ＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物は、ＣＤＰ−タキサンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはＣＤＰ−エポチロンコンジュゲート、粒子もしくは組成物を含む。一実施形態では、ＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物は、ＣＤＰ−ボロン酸含有分子コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ボルテゾミブコンジュゲート、粒子または組成物である。

【0016】

治療剤は免疫調節剤コンジュゲートであってよく、したがって一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物は、ＣＤＰ−免疫調節剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、粒子または組成物である。一実施形態では、ＣＤＰ−免疫調節剤コンジュゲート、粒子または組成物は、ＣＤＰ−キナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−セロニン（ｓｅｒｏｎｉｎｅ）／スレオニンキナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ｍＴＯＲ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子または組成物）である。

【0017】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、副腎皮質ステロイド剤がメチルプレドニゾロンでない（またはメチルプレドニゾロン以外である）ＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、粒子または組成物である。一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、副腎皮質ステロイド剤がＢ群副腎皮質ステロイド剤、Ｃ群副腎皮質ステロイド剤またはＤ群副腎皮質ステロイド剤であるＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、粒子または組成物である。一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、副腎皮質ステロイド剤がヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンまたはプレドニゾンであるＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、粒子または組成物である。一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、副腎皮質ステロイド剤がＢ群副腎皮質ステロイド剤、Ｃ群副腎皮質ステロイド剤、Ｄ群副腎皮質ステロイド剤、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンまたはプレドニゾンであるＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、粒子または組成物である。一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、副腎皮質ステロイド剤がＢ群副腎皮質ステロイド剤、Ｃ群副腎皮質ステロイド剤、Ｄ群副腎皮質ステロイド剤、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンまたはプレドニゾンであるＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、粒子または組成物である。一実施形態では、ＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、例えばＣＤＰ−メチルプレドニゾロンコンジュゲートは、副腎皮質ステロイド剤とＣＤＰを結合する、グリシンではないリンカーを含む。一実施形態では、リンカーは、アラニン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アスパルガギン（ａｓｐａｒｇａｎｉｎｅ）、グルタミン、システイン、プロリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシおよびバリンのうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、リンカーは本明細書に記載のリンカーである。いくつかの実施形態では、リンカーはアミノ酸（例えば、アルファアミノ酸）ではない。いくつかの実施形態では、リンカーはアラニングリコール酸またはアミノヘキサン酸である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰへの副腎皮質ステロイド剤の付加量は、コンジュゲートの少なくとも約１３重量％（例えば、少なくとも約１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％または２０％）である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰへの副腎皮質ステロイド剤の付加量は、コンジュゲートの約１２重量％未満（例えば、約１１％、１０％、９％、８％または７％未満）である。

【0018】

一実施形態では、ＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、粒子または組成物は、本明細書に記載のＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、粒子または組成物である。

【0019】

一実施形態では、自己免疫疾患は関節リウマチではない（または関節リウマチ以外である）。一実施形態では、自己免疫疾患は関節リウマチではなく（または関節リウマチ以外であり）、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物はＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤ステロイド剤コンジュゲート、粒子または組成物である。

【0020】

一実施形態では、自己免疫疾患は関節リウマチであり、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、副腎皮質ステロイド剤がメチルプレドニゾロンでない（またはメチルプレドニゾロン以外である）ＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、粒子または組成物である。一実施形態では、自己免疫疾患は関節リウマチであり、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、副腎皮質ステロイド剤がＢ群副腎皮質ステロイド剤、Ｃ群副腎皮質ステロイド剤またはＤ群副腎皮質ステロイド剤であるＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、粒子または組成物である。一実施形態では、自己免疫疾患は関節リウマチであり、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、副腎皮質ステロイド剤がヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンまたはプレドニゾンであるＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、粒子または組成物である。一実施形態では、自己免疫疾患は関節リウマチであり、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、副腎皮質ステロイド剤がＢ群副腎皮質ステロイド剤、Ｃ群副腎皮質ステロイド剤またはＤ群副腎皮質ステロイド剤、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンまたはプレドニゾンであるＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、粒子または組成物である。一実施形態では、ＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、粒子または組成物は、本明細書に記載のＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、粒子または組成物である。

【0021】

一実施形態では、自己免疫疾患は関節リウマチであり、ＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、粒子または組成物はＣＤＰ−メチルプレドニゾロンコンジュゲート、粒子または組成物である。一実施形態では、ＣＤＰ−メチルプレドニゾロンコンジュゲートは、副腎皮質ステロイド剤とＣＤＰを結合する、グリシンでないリンカーを含む。一実施形態では、リンカーは、アラニン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アスパルガギン（ａｓｐａｒｇａｎｉｎｅ）、グルタミン、システイン、プロリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンのうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、リンカーは本明細書に記載のリンカーである。いくつかの実施形態では、リンカーはアミノ酸（例えば、アルファアミノ酸）ではない。いくつかの実施形態では、リンカーはアラニングリコール酸またはアミノヘキサン酸である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰへのメチルプレドニゾロンの付加量は、コンジュゲートの少なくとも約１３重量％（例えば、少なくとも約１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％または２０％）である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰへのメチルプレドニゾロンの付加量は、コンジュゲートの約１２重量％未満（例えば、１１％、１０％、９％、８％または７％未満）である。

【0022】

一実施形態では、自己免疫疾患は、例えば関節リウマチであり、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を第二の治療剤と併用して対象に投与する。例えば自己免疫疾患が関節リウマチである一実施形態では、第二の治療剤は、以下の１つ以上の薬剤である：抗炎症剤、副腎皮質ステロイド剤、疾患修飾性抗リウマチ剤（ＤＭＡＲＤ）、免疫調節剤、スタチンおよび／またはビスホスホナート。

【0023】

例えば自己免疫疾患が関節リウマチである一実施形態では、抗炎症剤は、以下の１つ以上の薬剤である：アスピリン、アセトアミノフェンおよび／または非ステロイド性抗炎症剤。

【0024】

例えば自己免疫疾患が関節リウマチである一実施形態では、副腎皮質ステロイド剤は、本明細書に記載の１つ以上の副腎皮質ステロイド剤である。

【0025】

例えば自己免疫疾患が関節リウマチである一実施形態では、ＤＭＡＲＤは、以下の１つ以上の薬剤である：アザチオプリン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、クロロキン（本明細書では抗マラリア剤とも呼ぶ）、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、スルファサラジンおよび／またはシクロホスファミド。

【0026】

例えば自己免疫疾患が関節リウマチである一実施形態では、免疫調節剤は、以下の１つ以上の薬剤を含む：ＴＮＦ阻害剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、セルトリズマブ（ｃｅｒｔｏｌｉｘｕｍａｂ）ペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、およびゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）））、ＩＬ−１阻害剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）））、Ｂ細胞に対する抗体（リツキサマブ（ｒｉｔｕｘａｍａｂ）（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、Ｔ細胞共刺激阻害剤（アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、ＩＬ−６阻害剤（トシリズマブ（ＲｏＡｃｔｅｍｒａ（登録商標）））および／またはその他の薬剤、例えば、免疫細胞機能に干渉する生物製剤（例えば、他の免疫系標的に対する抗体、例えばＩＬ−１５に対する抗体）。

【0027】

例えば自己免疫疾患が関節リウマチである一実施形態では、スタチンは、以下の１つ以上の薬剤である：アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標））、セリバスタチン（Ｂａｙｃｏｌ（登録商標））、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ（登録商標））、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標））、メバスタチン、ピタバスタチン（Ｌｉｖａｌｏ（登録商標））、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標））、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ（登録商標））および／またはシンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標））。

【0028】

例えば自己免疫疾患が関節リウマチである一実施形態では、ビスホスホナートは、以下の１つ以上の薬剤である：非Ｎ（窒素）含有ビスホスホナート（例えば、エチドロン酸（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（登録商標））、クロドロン酸（Ｂｏｎｅｆｏｓ（登録商標））およびチルドロン酸（Ｓｋｅｌｉｄ（登録商標）））ならびに／またはＮ（窒素）含有ビスホスホナート（例えば、パミドロン酸（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、ネリドロン酸、オルパドロン酸、アレンドロン酸（Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標））、イバンドロン酸（Ｂｏｎｉｖａ（登録商標））、リセドロン酸（Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標））およびゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））。

【0029】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、移植臓器の拒絶反応、例えば、腎移植の拒絶反応、肺移植の拒絶反応、肝移植の拒絶反応を抑制する。一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は腎移植の拒絶反応を抑制し、ＣＤＰ−免疫調節剤コンジュゲート、粒子または組成物は、ＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはＣＤＰ−ラパマイシン類似体コンジュゲート、粒子もしくは組成物である。

【0030】

一実施形態では、自己免疫疾患は移植臓器に対する免疫応答であり、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を第二の治療剤と併用して対象に投与する。一実施形態では、第二の治療剤は、以下の１つ以上の薬剤である：抗炎症剤、副腎皮質ステロイド剤、疾患修飾性抗リウマチ剤（ＤＭＡＲＤ）、免疫調節剤、スタチンおよび／またはビスホスホナート、例えば、本明細書に記載の抗炎症剤、副腎皮質ステロイド剤、疾患修飾性抗リウマチ（ＤＭＡＲＤ）、免疫調節剤、スタチンおよび／またはビスホスホナート。一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物はＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはＣＤＰ−ラパマイシン類似体コンジュゲート、粒子もしくは組成物であり、ＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはＤＰ−ラパマイシン類似体コンジュゲート、粒子もしくは組成物をシクロスポリンと併用して投与し、移植臓器の拒絶反応、例えば腎移植の拒絶反応を抑制する。

【0031】

別の態様では、本発明は、対象、例えばヒト対象におけるループス、例えば、全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループスの治療法を特徴とし、この治療法は、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を、ループスの治療に有効な量で対象に投与することを含む。

【0032】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼＩ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子また組成物、例えばＣＲＬＸ１０１であり、１ヶ月当たり３０ｍｇ／ｍ^２以下で対象に投与される。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼＩ阻害剤コンジュゲートを、本明細書に記載の投与スケジュールで１ヶ月当たり３０ｍｇ／ｍ^２以下で投与する（用量はコンジュゲートのｍｇ数ではなく治療剤のｍｇ数で表される）。

【0033】

一態様では、本発明は、対象、例えばヒト対象における自己免疫疾患の治療法を特徴とする。この方法は、自己免疫疾患を治療するために、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸｌＯｌの初回投与を、３ｍｇ／ｍ^２、４ｍｇ／ｍ^２、５ｍｇ／ｍ^２または６ｍｇ／ｍ^２の用量（前記用量は、コンジュゲートのｍｇ数ではなく治療剤のｍｇ数で表される）で前記対象に提供することと、任意に前記ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、ＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸｌＯｌの１回以上の後続投与を、３ｍｇ／ｍ^２、４ｍｇ／ｍ^２、５ｍｇ／ｍ^２または６ｍｇ／ｍ^２の用量で、前回投与、例えば初回投与後の５、６、７、８、９日の間にそれぞれ独立して提供することとを含む（パラメーターの個々の値の範囲が本明細書で与えられる場合、本発明はパラメーターの範囲も含み、そのパラメーターの上限および下限値は与えられた個々の値から選択される。例えば、用量の個々の値の範囲が本明細書で与えられる場合、本発明は用量の範囲も含み、その範囲の上限および下限値は与えられた個々の値から選択される。例として、上で与えられた個々の値４ｍｇ／ｍ^２および６ｍｇ／ｍ^２により、４〜６ｍｇ／ｍ^２の範囲が与えられる。同様に、期間の個々の値の範囲が本明細書で与えられる場合、本発明は期間の範囲も含み、その範囲の上限および下限値は与えられた個々の値から選択される）。

【0034】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与の用量は同じである。

【0035】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与間の時間は同じである。

【0036】

一実施形態では、各後続投与を前回投与の５〜９日後、例えば７日後に行う。

【0037】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、５０または１００回の投与を対象に対して行う。

【0038】

一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、ＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、約３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分または１８０分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、３ｍｇ／ｍ^２、４ｍｇ／ｍ^２、５ｍｇ／ｍ^２または６ｍｇ／ｍ^２の用量で、約３０分、４５分、６０分または９０分以下の時間、例えば、３０分、４５分または６０分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。

【0039】

一実施形態では、この方法は、前記対象への３ｍｇ／ｍ^２、４ｍｇ／ｍ^２、５ｍｇ／ｍ^２または６ｍｇ／ｍ^２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への３ｍｇ／ｍ^２、４ｍｇ／ｍ^２、５ｍｇ／ｍ^２または６ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与は前回投与、例えば初回投与の５〜９日後、例えば７日後に独立して行い、自己免疫疾患は、関節炎、例えば関節リウマチ、変形性関節症、痛風；ループス、例えば全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループス；炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、感染性大腸炎、不確定大腸炎；乾癬；または多発性硬化症である。一実施形態では、自己免疫疾患はループス、例えば全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループスである。

【0040】

一態様では、本発明は、対象、例えばヒト対象における自己免疫疾患の治療法を特徴とする。この方法は、自己免疫疾患を治療するために、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤Ｉコンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えばＣＲＬＸｌＯｌの初回投与を、６ｍｇ／ｍ^２、７ｍｇ／ｍ^２、８ｍｇ／ｍ^２、９ｍｇ／ｍ^２、１０ｍｇ／ｍ^２、１１ｍｇ／ｍ^２、１２ｍｇ／ｍ^２、１３ｍｇ／ｍ^２、１４ｍｇ／ｍ^２、１５ｍｇ／ｍ^２、１６ｍｇ／ｍ^２、１７ｍｇ／ｍ^２、１８ｍｇ／ｍ^２、１９ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２、２１ｍｇ／ｍ^２、２２ｍｇ／ｍ^２、２３ｍｇ／ｍ^２、２４ｍｇ／ｍ^２、２５ｍｇ／ｍ^２、２６ｍｇ／ｍ^２、２７ｍｇ／ｍ^２、２８ｍｇ／ｍ^２、２９ｍｇ／ｍ^２または３０ｍｇ／ｍ^２の用量（前記用量は、コンジュゲートのｍｇ数ではなく治療剤のｍｇ数で表される）で対象に提供することと、任意に前記ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えばＣＲＬＸｌＯｌの１回以上の後続投与を、テシン誘導体コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えばＣＲＬＸｌＯｌの初回投与を、６ｍｇ／ｍ^２、７ｍｇ／ｍ^２、８ｍｇ／ｍ^２、９ｍｇ／ｍ^２、１０ｍｇ／ｍ^２、１１ｍｇ／ｍ^２、１２ｍｇ／ｍ^２、１３ｍｇ／ｍ^２、１４ｍｇ／ｍ^２、１５ｍｇ／ｍ^２、１６ｍｇ／ｍ^２、１７ｍｇ／ｍ^２、１８ｍｇ／ｍ^２、１９ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２、２１ｍｇ／ｍ^２、２２ｍｇ／ｍ^２、２３ｍｇ／ｍ^２、２４ｍｇ／ｍ^２、２５ｍｇ／ｍ^２、２６ｍｇ／ｍ^２、２７ｍｇ／ｍ^２、２８ｍｇ／ｍ^２、２９ｍｇ／ｍ^２または３０ｍｇ／ｍ^２の用量で、前回投与、例えば初回投与後の９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６日の間にそれぞれ独立して提供することとを含む。

【0041】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与の用量は同じである。

【0042】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与間の時間は同じである。

【0043】

一実施形態では、各後続投与を前回投与の１２〜１６日後、例えば１４日後に行う。

【0044】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、５０または１００回の投与を対象に対して行う。

【0045】

一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼＩ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、ＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、約３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分または１８０分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、９ｍｇ／ｍ^２、１０ｍｇ／ｍ^２、１１ｍｇ／ｍ^２、１２ｍｇ／ｍ^２、１３ｍｇ／ｍ^２、１４ｍｇ／ｍ^２、１５ｍｇ／ｍ^２、１６ｍｇ／ｍ^２、１７ｍｇ／ｍ^２、１８ｍｇ／ｍ^２、１９ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２、２１ｍｇ／ｍ^２、２２ｍｇ／ｍ^２、２３ｍｇ／ｍ^２、２４ｍｇ／ｍ^２、２５ｍｇ／ｍ^２、２６ｍｇ／ｍ^２、２７ｍｇ／ｍ^２、２８ｍｇ／ｍ^２、２９ｍｇ／ｍ^２または３０ｍｇ／ｍ^２の用量で、約３０分、４５分、６０分または９０分以下の時間、例えば、３０分、４５分または６０分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。

【0046】

一実施形態では、この方法は、前記対象への１２ｍｇ／ｍ^２、１３ｍｇ／ｍ^２、１４ｍｇ／ｍ^２または１５ｍｇ／ｍ^２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への１２ｍｇ／ｍ^２、１３ｍｇ／ｍ^２、１４ｍｇ／ｍ^２または１５ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与は前回投与、例えば初回投与の１２〜１６日後、例えば１４日後に独立して行い、自己免疫疾患は、関節炎、例えば関節リウマチ、変形性関節症、痛風；ループス、例えば全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループス；炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、感染性大腸炎、不確定大腸炎；乾癬；または多発性硬化症である。一実施形態では、自己免疫疾患はループス、例えば全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループスである。

【0047】

一実施形態では、この方法は、前記対象への１６ｍｇ／ｍ^２、１７ｍｇ／ｍ^２、１８ｍｇ／ｍ^２、１９ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２、２１ｍｇ／ｍ^２、２２ｍｇ／ｍ^２、２３ｍｇ／ｍ^２、２４ｍｇ／ｍ^２、２５ｍｇ／ｍ^２、２６ｍｇ／ｍ^２、２７ｍｇ／ｍ^２、２８ｍｇ／ｍ^２、２９ｍｇ／ｍ^２または３０ｍｇ／ｍ^２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への１６ｍｇ／ｍ^２、１７ｍｇ／ｍ^２、１８ｍｇ／ｍ^２、１９ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２、２１ｍｇ／ｍ^２、２２ｍｇ／ｍ^２、２３ｍｇ／ｍ^２、２４ｍｇ／ｍ^２、２５ｍｇ／ｍ^２、２６ｍｇ／ｍ^２、２７ｍｇ／ｍ^２、２８ｍｇ／ｍ^２、２９ｍｇ／ｍ^２または３０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与は前回投与、例えば初回投与の１２〜１６日後、例えば１４日後に独立して行い、自己免疫疾患は、関節炎、例えば関節リウマチ、変形性関節症、痛風；ループス、例えば全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループス；炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、感染性大腸炎、不確定大腸炎；乾癬；または多発性硬化症である。一実施形態では、自己免疫疾患はループス、例えば全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループスである。

【0048】

一態様では、本発明は、対象、例えばヒト対象における自己免疫疾患の治療法を特徴とする。この方法は、自己免疫疾患を治療するために、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸｌＯｌの初回投与を、９ｍｇ／ｍ^２、１０ｍｇ／ｍ^２、１１ｍｇ／ｍ^２、１２ｍｇ／ｍ^２、１３ｍｇ／ｍ^２、１４ｍｇ／ｍ^２、１５ｍｇ／ｍ^２、１６ｍｇ／ｍ^２、１７ｍｇ／ｍ^２、１８ｍｇ／ｍ^２、１９ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２、２１ｍｇ／ｍ^２、２２ｍｇ／ｍ^２、２３ｍｇ／ｍ^２、２４ｍｇ／ｍ^２、２５ｍｇ／ｍ^２、２６ｍｇ／ｍ^２、２７ｍｇ／ｍ^２、２８ｍｇ／ｍ^２、２９ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、３１ｍｇ／ｍ^２、３２ｍｇ／ｍ^２、３３ｍｇ／ｍ^２、３４ｍｇ／ｍ^２、３５ｍｇ／ｍ^２または３６ｍｇ／ｍ^２の用量（前記用量は、コンジュゲートのｍｇ数ではなく治療剤のｍｇ数で表される）で前記対象に提供することと、任意に前記ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、ＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸｌＯｌの１回以上の後続投与を、９ｍｇ／ｍ^２、１０ｍｇ／ｍ^２、１１ｍｇ／ｍ^２、１２ｍｇ／ｍ^２、１３ｍｇ／ｍ^２、１４ｍｇ／ｍ^２、１５ｍｇ／ｍ^２、１６ｍｇ／ｍ^２、１７ｍｇ／ｍ^２、１８ｍｇ／ｍ^２、１９ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２、２１ｍｇ／ｍ^２、２２ｍｇ／ｍ^２、２３ｍｇ／ｍ^２、２４ｍｇ／ｍ^２、２５ｍｇ／ｍ^２、２６ｍｇ／ｍ^２、２７ｍｇ／ｍ^２、２８ｍｇ／ｍ^２、２９ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、３１ｍｇ／ｍ^２、３２ｍｇ／ｍ^２、３３ｍｇ／ｍ^２、３４ｍｇ／ｍ^２、３５ｍｇ／ｍ^２または３６ｍｇ／ｍ^２の用量で、前回投与、例えば初回投与後の１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０または３１日の間にそれぞれ独立して提供することとを含む。

【0049】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与の用量は同じである。

【0050】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与間の時間は同じである。

【0051】

一実施形態では、各後続投与を前回投与の１９〜２３日後、例えば２１または２５〜２９日後、例えば２７または２８日後に行う。

【0052】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、５０または１００回の投与を対象に対して行う。

【0053】

一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えば、ＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、約３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分または１８０分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＲＬＸ１０１を、９ｍｇ／ｍ^２、１０ｍｇ／ｍ^２、１１ｍｇ／ｍ^２、１２ｍｇ／ｍ^２、１３ｍｇ／ｍ^２、１４ｍｇ／ｍ^２、１５ｍｇ／ｍ^２、１６ｍｇ／ｍ^２、１７ｍｇ／ｍ^２、１８ｍｇ／ｍ^２、１９ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２、２１ｍｇ／ｍ^２、２２ｍｇ／ｍ^２、２３ｍｇ／ｍ^２、２４ｍｇ／ｍ^２、２５ｍｇ／ｍ^２、２６ｍｇ／ｍ^２、２７ｍｇ／ｍ^２、２８ｍｇ／ｍ^２、２９ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、３１ｍｇ／ｍ^２、３２ｍｇ／ｍ^２、３３ｍｇ／ｍ^２、３４ｍｇ／ｍ^２、３５ｍｇ／ｍ^２または３６ｍｇ／ｍ^２の用量で、約３０分、４５分、６０分または９０分以下の時間、例えば、３０分、４５分または６０分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。

【0054】

一実施形態では、この方法は、前記対象への１８ｍｇ／ｍ^２、１９ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２、２１ｍｇ／ｍ^２、２２ｍｇ／ｍ^２、２３ｍｇ／ｍ^２、２４ｍｇ／ｍ^２、２５ｍｇ／ｍ^２、２６ｍｇ／ｍ^２、２７ｍｇ／ｍ^２、２８ｍｇ／ｍ^２、２９ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、３１ｍｇ／ｍ^２、３２ｍｇ／ｍ^２、３３ｍｇ／ｍ^２、３４ｍｇ／ｍ^２、３５ｍｇ／ｍ^２または３６ｍｇ／ｍ^２の用量でのＣＲＬＸ１０１の初回投与と、前記対象への１８ｍｇ／ｍ^２、１９ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２、２１ｍｇ／ｍ^２、２２ｍｇ／ｍ^２、２３ｍｇ／ｍ^２、２４ｍｇ／ｍ^２、２５ｍｇ／ｍ^２、２６ｍｇ／ｍ^２、２７ｍｇ／ｍ^２、２８ｍｇ／ｍ^２、２９ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、３１ｍｇ／ｍ^２、３２ｍｇ／ｍ^２、３３ｍｇ／ｍ^２、３４ｍｇ／ｍ^２、３５ｍｇ／ｍ^２または３６ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、初回用量と同じ用量でのＣＲＬＸ１０１の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与は前回投与、例えば初回投与の１９〜２２日後、例えば２１日後に独立して行い、自己免疫疾患は、関節炎、例えば関節リウマチ、変形性関節症、痛風；ループス、例えば全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループス；炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、感染性大腸炎、不確定大腸炎；乾癬；または多発性硬化症である。一実施形態では、自己免疫疾患はループス、例えば全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループスである。

【0055】

一態様では、本発明は、対象、例えばヒト対象におけるループス、例えば、全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループスの治療法を特徴とする。この方法は、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を第二の治療剤と併用して対象に投与することを含む。一実施形態では、第二の治療剤は、以下の１つ以上の薬剤である：抗炎症剤、抗マラリア剤、免疫調節剤、抗凝固剤およびホルモン。

【0056】

一態様では、本発明は、対象、例えばヒト対象における自己免疫疾患の治療法を特徴とする。この方法は、自己免疫疾患を治療するために、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−フロクスウリジンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−フロクスウリジンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−ラルチトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ラルチトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物の初回投与を前記対象に提供することと、任意に前記ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えばＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−フロクスウリジンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−フロクスウリジンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−ラルチトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ラルチトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物の１回以上の後続投与を、前回投与、例えば初回投与後の５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８日の間にそれぞれ独立して提供することとを含む。

【0057】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与の用量は同じである。

【0058】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与間の時間は同じである。

【0059】

一実施形態では、各後続投与を前回投与の１８〜２４日後、例えば、２１日後に行う。

【0060】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、５０または１００回の投与を対象に対して行う。

【0061】

一実施形態では、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−フロクスウリジンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−フロクスウリジンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−ラルチトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ラルチトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物を、約３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分または１８０分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。

【0062】

一実施形態では、この方法は、前記対象への３００ｍｇ／ｍ^２、３２０ｍｇ／ｍ^２、３５０ｍｇ／ｍ^２、３８０ｍｇ／ｍ^２、４００ｍｇ／ｍ^２、４２０ｍｇ／ｍ^２、４５０ｍｇ／ｍ^２、４８０ｍｇ／ｍ^２、５００ｍｇ／ｍ^２、５２０ｍｇ／ｍ^２、５５０ｍｇ／ｍ^２、５８０ｍｇ／ｍ^２、６００ｍｇ／ｍ^２、６２０ｍｇ／ｍ^２、６５０ｍｇ／ｍ^２、６８０ｍｇ／ｍ^２、７００ｍｇ／ｍ^２、７２０ｍｇ／ｍ^２または７５０ｍｇ／ｍ^２の用量でのＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物の初回投与と、前記対象への３００ｍｇ／ｍ^２、３２０ｍｇ／ｍ^２、３５０ｍｇ／ｍ^２、３８０ｍｇ／ｍ^２、４００ｍｇ／ｍ^２、４２０ｍｇ／ｍ^２、４５０ｍｇ／ｍ^２、４８０ｍｇ／ｍ^２、５００ｍｇ／ｍ^２、５２０ｍｇ／ｍ^２、５５０ｍｇ／ｍ^２、５８０ｍｇ／ｍ^２、６００ｍｇ／ｍ^２、６２０ｍｇ／ｍ^２、６５０ｍｇ／ｍ^２、６８０ｍｇ／ｍ^２、７００ｍｇ／ｍ^２、７２０ｍｇ／ｍ^２または７５０ｍｇ／ｍ^２の用量、３００ｍｇ／ｍ^２、３２０ｍｇ／ｍ^２、３５０ｍｇ／ｍ^２、３８０ｍｇ／ｍ^２、４００ｍｇ／ｍ^２、４２０ｍｇ／ｍ^２、４５０ｍｇ／ｍ^２、４８０ｍｇ／ｍ^２、５００ｍｇ／ｍ^２、５２０ｍｇ／ｍ^２、５５０ｍｇ／ｍ^２、５８０ｍｇ／ｍ^２、６００ｍｇ／ｍ^２、６２０ｍｇ／ｍ^２、６５０ｍｇ／ｍ^２、６８０ｍｇ／ｍ^２、７００ｍｇ／ｍ^２、７２０ｍｇ／ｍ^２または７５０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、初回用量と同じ用量でのＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与は前回投与、例えば初回投与の１８〜２４日後、例えば２１日後に独立して行う。一実施形態では、自己免疫疾患は、関節炎、例えば関節リウマチ、変形性関節症、痛風；ループス、例えば全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループス；炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、感染性大腸炎、不確定大腸炎；乾癬；または多発性硬化症である。一実施形態では、自己免疫疾患はループス、例えば全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループスである。

【0063】

一態様では、本発明は、対象、例えばヒト対象における自己免疫疾患の治療法を特徴とする。この方法は、自己免疫疾患を治療するために、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カペシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カペシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−シタラビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−シタラビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子もしくは組成物の初回投与を前記対象に提供することと、任意に前記ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カペシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カペシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−シタラビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−シタラビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子もしくは組成物の１回以上の後続投与を、前回投与、例えば初回投与後の５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８日の間にそれぞれ独立して提供することとを含む。

【0064】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与の用量は同じである。

【0065】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与間の時間は同じである。

【0066】

一実施形態では、各後続投与を前回投与の５〜１４日後、例えば７日後に行う。

【0067】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、５０または１００回の投与を対象に対して行う。

【0068】

一実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カペシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カペシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−シタラビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−シタラビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子もしくは組成物を、約３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分または１８０分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。

【0069】

一実施形態では、この方法は、ＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物の６００ｍｇ／ｍ^２、７００ｍｇ／ｍ^２、７３０ｍｇ／ｍ^２、７５０ｍｇ／ｍ^２、７８０ｍｇ／ｍ^２、８００ｍｇ／ｍ^２、８３０ｍｇ／ｍ^２、８５０ｍｇ／ｍ^２、８８０ｍｇ／ｍ^２、９００ｍｇ／ｍ^２、９３０ｍｇ／ｍ^２、９５０ｍｇ／ｍ^２、９８０ｍｇ／ｍ^２、１０００ｍｇ／ｍ^２、１０３０ｍｇ／ｍ^２、１０５０ｍｇ／ｍ^２、１０８０ｍｇ／ｍ^２、１１００ｍｇ／ｍ^２、１１３０ｍｇ／ｍ^２、１１５０ｍｇ／ｍ^２、１１８０ｍｇ／ｍ^２、１２００ｍｇ／ｍ^２、１２３０ｍｇ／ｍ^２、１２５０ｍｇ／ｍ^２、１２８０ｍｇ／ｍ^２、１３００ｍｇ／ｍ^２、１３３０ｍｇ／ｍ^２、１３５０ｍｇ／ｍ^２、１３８０ｍｇ／ｍ^２、１４００ｍｇ／ｍ^２、１４３０ｍｇ／ｍ^２、１４５０ｍｇ／ｍ^２、１４８０ｍｇ／ｍ^２、１５００ｍｇ／ｍ^２、１５３０ｍｇ／ｍ^２、１５８０ｍｇ／ｍ^２、１６００ｍｇ／ｍ^２、１６３０ｍｇ／ｍ^２または１６５０ｍｇ／ｍ^２の用量（用量はコンジュゲートのｍｇ数ではなく治療剤のｍｇ数で表される）での初回投与と、任意にＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物の６００ｍｇ／ｍ^２、７００ｍｇ／ｍ^２、７３０ｍｇ／ｍ^２、７５０ｍｇ／ｍ^２、７８０ｍｇ／ｍ^２、８００ｍｇ／ｍ^２、８３０ｍｇ／ｍ^２、８５０ｍｇ／ｍ^２、８８０ｍｇ／ｍ^２、９００ｍｇ／ｍ^２、９３０ｍｇ／ｍ^２、９５０ｍｇ／ｍ^２、９８０ｍｇ／ｍ^２、１０００ｍｇ／ｍ^２、１０３０ｍｇ／ｍ^２、１０５０ｍｇ／ｍ^２、１０８０ｍｇ／ｍ^２、１１００ｍｇ／ｍ^２、１１３０ｍｇ／ｍ^２、１１５０ｍｇ／ｍ^２、１１８０ｍｇ／ｍ^２、１２００ｍｇ／ｍ^２、１２３０ｍｇ／ｍ^２、１２５０ｍｇ／ｍ^２、１２８０ｍｇ／ｍ^２、１３００ｍｇ／ｍ^２、１３３０ｍｇ／ｍ^２、１３５０ｍｇ／ｍ^２、１３８０ｍｇ／ｍ^２、１４００ｍｇ／ｍ^２、１４３０ｍｇ／ｍ^２、１４５０ｍｇ／ｍ^２、１４８０ｍｇ／ｍ^２、１５００ｍｇ／ｍ^２、１５３０ｍｇ／ｍ^２、１５８０ｍｇ／ｍ^２、１６００ｍｇ／ｍ^２、１６３０ｍｇ／ｍ^２または１６５０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、初回用量と同じ用量での１回以上の後続投与とを含み、各後続投与は前回投与、例えば初回投与後の５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６日の間に独立して行う。一実施形態では、自己免疫疾患は、関節炎、例えば関節リウマチ、変形性関節症、痛風；ループス、例えば全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループス；炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、感染性大腸炎、不確定大腸炎；乾癬；または多発性硬化症である。一実施形態では、自己免疫疾患はループス、例えば全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループスである。

【0070】

一実施形態では、この方法は、ＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子または組成物の１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇの用量（用量はコンジュゲートのｍｇ数ではなく治療剤のｍｇ数で表される）での初回投与と、任意にＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子または組成物の１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇの用量、例えば、初回用量と同じ用量での１回以上の後続投与とを含み、各後続投与は前回投与、例えば初回投与後の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日の間に独立して行い、自己免疫疾患は、関節炎、例えば関節リウマチ、変形性関節症、痛風；ループス、例えば全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループス；炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、感染性大腸炎、不確定大腸炎；乾癬；または多発性硬化症である。一実施形態では、自己免疫疾患はループス、例えば全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループスである。一実施形態では、ＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子または組成物を、１日１回、４日間連続で静脈内投与する。

【0071】

一態様では、本発明は、対象、例えばヒト対象における自己免疫疾患の治療法を特徴とする。この方法は、自己免疫疾患を治療するために、ＣＤＰ−抗腫瘍抗生物質コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ＨＳＰ９０阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、粒子または組成物の初回投与を前記対象に提供することと、任意に前記ＣＤＰ−抗腫瘍抗生物質コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ＨＳＰ９０阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、粒子または組成物の１回以上の後続投与を前回投与、例えば初回投与後の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１日の間にそれぞれ独立して提供することとを含む。

【0072】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与の用量は同じである。

【0073】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与間の時間は同じである。

【0074】

一実施形態では、各後続投与を前回投与の１〜１５日後、例えば３または７日後に行う。

【0075】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、５０または１００回の投与を対象に対して行う。

【0076】

一実施形態では、ＣＤＰ−抗腫瘍抗生物質コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ＨＳＰ９０阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、粒子または組成物を、約３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分または１８０分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。

【0077】

一実施形態では、この方法は、ＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、粒子または組成物の２０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、７０ｍｇ／ｍ^２、７５ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、８５ｍｇ／ｍ^２、９０ｍｇ／ｍ^２、９５ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１０５ｍｇ／ｍ^２、１１０ｍｇ／ｍ^２、１１５ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１２５ｍｇ／ｍ^２、１３０ｍｇ／ｍ^２、１４０ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２、１６０ｍｇ／ｍ^２または１７０ｍｇ／ｍ^２の用量（用量はコンジュゲートのｍｇ数ではなく治療剤のｍｇ数で表される）での初回投与と、任意にＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、粒子または組成物の２０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、７０ｍｇ／ｍ^２、７５ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、８５ｍｇ／ｍ^２、９０ｍｇ／ｍ^２、９５ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１０５ｍｇ／ｍ^２、１１０ｍｇ／ｍ^２、１１５ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１２５ｍｇ／ｍ^２、１３０ｍｇ／ｍ^２、１４０ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２、１６０ｍｇ／ｍ^２または１７０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、初回用量と同じ用量での１回以上の後続投与とを含み、各後続投与は前回投与、例えば初回投与後の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１日の間に独立して行う。一実施形態では、自己免疫疾患は、関節炎、例えば関節リウマチ、変形性関節症、痛風；ループス、例えば全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループス；炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、感染性大腸炎、不確定大腸炎；乾癬；または多発性硬化症である。一実施形態では、自己免疫疾患はループス、例えば全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループスである。

【0078】

一態様では、本発明は、対象、例えばヒト対象における自己免疫疾患の治療法を特徴とする。この方法は、自己免疫疾患を治療するために、ＣＤＰ−白金系薬剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−カルボプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カルボプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−オキサリプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−オキサリプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物の初回投与を提供することと、任意に前記ＣＤＰ−白金系薬剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−カルボプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カルボプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−オキサリプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−オキサリプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物の１回以上の後続投与を前回投与、例えば初回投与後の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３９、３０、３１日の間にそれぞれ独立して提供することとを含む。

【0079】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与の用量は同じである。

【0080】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与間の時間は同じである。

【0081】

一実施形態では、各後続投与を前回投与の１７〜３１日後、例えば２１または２８日後に行う。一実施形態では、各後続投与を前回投与の１〜５日後、例えば１、３日後に行う。

【0082】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、５０または１００回の投与を対象に対して行う。

【0083】

一実施形態では、ＣＤＰ−白金系薬剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−カルボプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カルボプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−オキサリプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−オキサリプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物を、約３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分または１８０分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。

【0084】

一実施形態では、この方法は、ＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物の１０ｍｇ／ｍ^２、１５ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２、２５ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、７０ｍｇ／ｍ^２、７５ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、８５ｍｇ／ｍ^２、９０ｍｇ／ｍ^２、９５ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１０５ｍｇ／ｍ^２、１１０ｍｇ／ｍ^２、１１５ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１２５ｍｇ／ｍ^２、１３０ｍｇ／ｍ^２、１４０ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２、１６０ｍｇ／ｍ^２または１７０ｍｇ／ｍ^２の用量（用量はコンジュゲートのｍｇ数ではなく治療剤のｍｇ数で表される）での初回投与と、任意にＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子または組成物の１０ｍｇ／ｍ^２、１５ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２、２５ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、７０ｍｇ／ｍ^２、７５ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、８５ｍｇ／ｍ^２、９０ｍｇ／ｍ^２、９５ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１０５ｍｇ／ｍ^２、１１０ｍｇ／ｍ^２、１１５ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１２５ｍｇ／ｍ^２、１３０ｍｇ／ｍ^２、１４０ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２、１６０ｍｇ／ｍ^２または１７０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、初回用量と同じ用量での１回以上の後続投与とを含み、各後続投与は前回投与、例えば初回投与後の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０または３１日の間に独立して行う。一実施形態では、自己免疫疾患は、関節炎、例えば関節リウマチ、変形性関節症、痛風；ループス、例えば全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループス；炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、感染性大腸炎、不確定大腸炎；乾癬；または多発性硬化症である。一実施形態では、自己免疫疾患はループス、例えば全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループスである。

【0085】

一態様では、本発明は、対象、例えばヒト対象における自己免疫疾患の治療法を特徴とする。この方法は、ＣＤＰ−キナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−セロニン（ｓｅｒｏｎｉｎｅ）／スレオニンキナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ｍＴＯＲ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子または組成物の初回投与を提供することと、任意に前記ＣＤＰ−キナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−セロニン（ｓｅｒｏｎｉｎｅ）／スレオニンキナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ｍＴＯＲ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子または組成物の１回以上の後続投与を前記対象に、前回投与、例えば初回投与後の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１日の間にそれぞれ独立して提供することとを含む。

【0086】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与の用量は同じである。

【0087】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与間の時間は同じである。

【0088】

一実施形態では、各後続投与を前回投与の１〜２１日後、例えば１、２、３、４または５日後に行う。一実施形態では、各後続投与を前回投与の１〜５日後、例えば１、３日後に行う。

【0089】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、５０または１００回の投与を対象に対して行う。

【0090】

一実施形態では、ＣＤＰ−キナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子または組成物を、約３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分または１８０分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。

【0091】

一実施形態では、この方法は、ＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子または組成物の２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇまたは５０ｍｇの用量（用量はコンジュゲートのｍｇ数ではなく治療剤のｍｇ数で表される）での初回投与と、任意にＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子または組成物の２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇまたは５０ｍｇの用量、例えば、初回用量と同じ用量での１回以上の後続投与とを含み、各後続投与は前回投与、例えば初回投与後の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２１日の間に独立して行う。一実施形態では、自己免疫疾患は、関節炎、例えば関節リウマチ、変形性関節症、痛風；ループス、例えば全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループス；炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、感染性大腸炎、不確定大腸炎；乾癬；または多発性硬化症である。一実施形態では、自己免疫疾患はループス、例えば全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループスである。

【0092】

上記態様の一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲート、粒子または組成物）を、以下の１つ以上の薬剤：アスピリン、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬および／または副腎皮質ステロイド剤である抗炎症剤と併用して投与する。

【0093】

上記態様の一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲート、粒子または組成物）を、以下の１つ以上の薬剤：ヒドロキシクロロキンおよび／またはクロロキンである抗マラリア剤と併用して投与する。

【0094】

上記態様の一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲート、粒子または組成物）を、以下の１つ以上の薬剤である免疫調節剤と併用して投与する：細胞内標的を有する免疫調節剤（例えば、マクロライド）、細胞受容体標的を有する免疫調節剤、血清標的を有する免疫調節剤および／または免疫細胞機能に干渉するその他の薬剤（例えば、サリドマイド、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、ピメクロリムス、シクロスポリン（例えば、シクロスポリンＡ）、ラパマイシンおよびラパマイシン類似体であり、上記薬剤の一部は、本明細書に記載の別のクラスの薬剤にも属し得る）。

【0095】

上記態様の一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲート、粒子または組成物）を、細胞内標的が代謝拮抗剤である免疫調節剤（例えば、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド（例えば、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、プリン合成阻害剤（例えば、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、ピリミジン合成阻害剤（例えば、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））、葉酸代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート）、ＩＬ−２阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤またはマクロライドと併用して投与する。

【0096】

上記態様の一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲート、粒子または組成物）を、受容体標的がＩＬ−１受容体阻害剤または細胞受容体標的の機能を阻害する抗体である免疫調節剤と併用して投与する。細胞受容体標的の機能を阻害する抗体の例としては、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ５抗体、抗ＣＤ１１ａ抗体、抗ＢＬｙＳ抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ２３抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＣＤ６２Ｌ抗体、抗ＣＤ８０抗体、抗ＣＤ１４７抗体、抗ＣＤ１５４抗体、抗ＣＡＴ抗体、抗インテグリン抗体、ＣＴＬＡ４抗体、抗ＩＬ６受容体抗体、抗ＬＦＡ１抗体、抗ＩＬ２抗体および抗ヒトＴ細胞抗体が挙げられる。

【0097】

上記態様の一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲート、粒子または組成物）を、血清標的が血清標的の機能を阻害する抗体である免疫調節剤と併用して投与する。血清標的の機能を阻害する抗体の例としては、抗ＢＬｙＳ抗体、抗ＩＬ５抗体、抗ＩＬ６抗体、および抗インターフェロン‐アルファ抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗Ｃ５ａ抗体、抗ＴＮＦ抗体、抗ＩＬ１０抗体、抗ＩＬ１２抗体および抗ＩＬ１３抗体が挙げられる。その他の免疫調節剤は、本明細書に記載の細胞受容体標的の可溶型であり得る。血清標的の機能を阻害する好適な抗体は、抗ＢＬｙＳ抗体、例えばベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（商標））である。

【0098】

上記態様の一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲート、粒子または組成物）を、以下の１つ以上の薬剤である抗凝固剤と併用して投与する：アスピリン、ヘパリンおよび／またはワルファリン。

【0099】

上記態様の一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲート、粒子または組成物）を、アンドロゲンおよび／またはゴナドトロピン−ホルモン放出アゴニストからなる群より選択されるホルモンと併用して投与する。

【0100】

一態様では、本発明は、例えば対象における、自己免疫疾患の治療を特徴とする。この方法は、一方のＣＤＰが治療剤とコンジュゲートし、他方のＣＤＰが第二の治療剤とコンジュゲートしている２つ以上のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、または１つ以上のＣＤＰ−治療剤コンジュゲートを含む組成物もしくは粒子を対象に投与して、疾患を治療することを含む。

【0101】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、ＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤Ｉコンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−イリノテカンコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−ＳＮ−３８コンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−トポテカンコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−ラメラリンＤコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−ルロテカン（ｌｕｒｏｔｅｃａｎ）コンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−エクサテカンコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−ジフロモテカンコンジュゲート、粒子または組成物、ならびにカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、ラメラリンＤ、ルロテカン（ｌｕｒｏｔｅｃａｎ）、エクサテカンおよびジフロモテカンの誘導体を含むＣＤＰ−トポイソメラーゼＩ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物）、ＣＤＰ−トポイソメラーゼＩＩ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−エトポシドコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−テノポシドコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−アムサクリンコンジュゲート、粒子または組成物、ならびにエトポシド、テノポシドおよびアムサクリンの誘導体を含むＣＤＰ−トポイソメラーゼＩＩ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物）、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物（例えば、ＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−フロクスウリジンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−ラルチトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物））、またはＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子もしくは組成物（例えば、ＣＤＰ−カペシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−シタラビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子もしくは組成物））、ＣＤＰ−アルキル化剤コンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−アントラサイクリンコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−抗腫瘍抗生物質コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−ＨＳＰ９０阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−タネスピマイシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物またはＣＤＰ−アルベスピマイシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物）、ＣＤＰ−白金系薬剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−カルボプラチンコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−オキサリプラチンコンジュゲート、粒子または組成物）、ＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−キナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−セロニン（ｓｅｒｏｎｉｎｅ）／スレオニンキナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ｍＴＯＲ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子または組成物）、あるいはＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物である。

【0102】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、ＣＤＰ−免疫調節剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えば副腎皮質ステロイド剤またはラパマイシン類似体コンジュゲート、粒子または組成物である。

【0103】

別の態様では、本発明は、単位用量の本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲートならびに本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲートを含有する粒子および組成物を特徴とする。

【0104】

一態様では、本開示は、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を特徴とする。

【0105】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、ＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲート、粒子または組成物、例えば：
ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤Ｉコンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−イリノテカンコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−ＳＮ−３８コンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−トポテカンコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−ラメラリンＤコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−ルロテカン（ｌｕｒｏｔｅｃａｎ）コンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−エクサテカンコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−ジフロモテカンコンジュゲート、粒子または組成物、ならびにカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、ラメラリンＤ、ルロテカン（ｌｕｒｏｔｅｃａｎ）、エクサテカンおよびジフロモテカンの誘導体を含むＣＤＰ−トポイソメラーゼＩ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物）；
ＣＤＰ−トポイソメラーゼＩＩ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−エトポシドコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−テノポシドコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−アムサクリンコンジュゲート、粒子または組成物、ならびにエトポシド、テノポシドおよびアムサクリンの誘導体を含むＣＤＰ−トポイソメラーゼＩＩ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物）；
ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物（例えば、ＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−フロクスウリジンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−ラルチトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物）、またはＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子もしくは組成物（例えば、ＣＤＰ−カペシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−シタラビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子もしくは組成物））；
ＣＤＰ−アルキル化剤コンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−アントラサイクリンコンジュゲート、粒子または組成物；
ＣＤＰ−抗腫瘍抗生物質コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−ＨＳＰ９０阻害剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えばＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−タネスピマイシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、またはＣＤＰ−アルベスピマイシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物）；
ＣＤＰ−白金系薬剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−カルボプラチンコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−オキサリプラチンコンジュゲート、粒子または組成物）；
ＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物；
ＣＤＰ−キナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−セロニン（ｓｅｒｏｎｉｎｅ）／スレオニンキナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ｍＴＯＲ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子または組成物）；あるいは
ＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ，コンジュゲート、粒子または組成物である。

【0106】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、ＣＤＰ−免疫調節剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えばＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物；またはＣＤＰ−キナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物（例えば、ＣＤＰ−セロニン（ｓｅｒｏｎｉｎｅ）／スレオニンキナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えばＣＤＰ−ｍＴＯＲ阻害剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えばＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物）である。

【0107】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、副腎皮質ステロイド剤がメチルプレドニゾロンでない（またはメチルプレドニゾロン以外である）ＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、粒子または組成物である。一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、副腎皮質ステロイド剤がＢ群副腎皮質ステロイド剤、Ｃ群副腎皮質ステロイド剤またはＤ群副腎皮質ステロイド剤であるＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、粒子または組成物である。一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、副腎皮質ステロイド剤がヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンまたはプレドニゾンであるＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、粒子または組成物である。一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、副腎皮質ステロイド剤がＢ群副腎皮質ステロイド剤、Ｃ群副腎皮質ステロイド剤、Ｄ群副腎皮質ステロイド剤、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンまたはプレドニゾンであるＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、粒子または組成物である。一実施形態では、ＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、例えばＣＤＰ−メチルプレドニゾロンコンジュゲートは、副腎皮質ステロイド剤とＣＤＰを結合する、グリシンではないリンカーを含む。一実施形態では、リンカーは、アラニン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アスパルガギン（ａｓｐａｒｇａｎｉｎｅ）、グルタミン、システイン、プロリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシおよびバリンのうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、リンカーは本明細書に記載のリンカーである。いくつかの実施形態では、リンカーはアミノ酸（例えば、アルファアミノ酸）ではない。いくつかの実施形態では、リンカーはアラニングリコール酸またはアミノヘキサン酸である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰへの副腎皮質ステロイド剤の付加量は、コンジュゲートの少なくとも約１３重量％（例えば、少なくとも約１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％または２０％）である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰへの副腎皮質ステロイド剤の付加量は、コンジュゲートの約１２重量％未満（例えば、約１１％、１０％、９％、８％または７％未満）である。

【0108】

また、本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子および組成物、例えばＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤Ｉコンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−イリノテカンコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−ＳＮ−３８コンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−トポテカンコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−ラメラリンＤコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−ルロテカン（ｌｕｒｏｔｅｃａｎ）コンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−エクサテカンコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−ジフロモテカンコンジュゲート、粒子または組成物、ならびにカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、ラメラリンＤ、ルロテカン（ｌｕｒｏｔｅｃａｎ）、エクサテカンおよびジフロモテカンの誘導体を含むＣＤＰ−トポイソメラーゼＩ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物）、ＣＤＰ−トポイソメラーゼＩＩ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−エトポシドコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−テノポシドコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−アムサクリンコンジュゲート、粒子または組成物、ならびにエトポシド、テノポシドおよびアムサクリンの誘導体を含むＣＤＰ−トポイソメラーゼＩＩ阻害剤コンジュゲート、粒子および組成物）、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物（例えば、ＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−フロクスウリジンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−ラルチトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物）、またはＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子もしくは組成物（例えば、ＣＤＰ−カペシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−シタラビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子もしくは組成物））、ＣＤＰ−アルキル化剤コンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−アントラサイクリンコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−抗腫瘍抗生物質コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−ＨＳＰ９０阻害剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えばＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−タネスピマイシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、またはＣＤＰ−アルベスピマイシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物）、ＣＤＰ−白金系薬剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−カルボプラチンコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−オキサリプラチンコンジュゲート、粒子または組成物）、ＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−キナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物（例えば、ＣＤＰ−セロニン（ｓｅｒｏｎｉｎｅ）／スレオニンキナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ｍＴＯＲ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子または組成物）、あるいはＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物の作製法も含まれる。

【0109】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは、以下の構造：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、式中、Ｌはそれぞれ独立してリンカーであり、Ｄはそれぞれ独立して治療剤、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在せず；コモノマーはそれぞれ独立して本明細書に記載のコモノマーであり、ｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり、ただし、ポリマーは少なくとも１つの治療剤を、いくつかの実施形態では少なくとも２つの治療剤を含む。いくつかの実施形態では、コモノマーの分子量は、約２０００〜約５０００Ｄａ（例えば、約３０００〜約４０００Ｄａ（例えば、約３４００Ｄａ））である。

【0110】

いくつかの実施形態では、治療剤は本明細書に記載の治療剤（例えば、細胞毒性薬または免疫調節剤）である。治療剤は、ヒドロキシル基または必要に応じてアミノ基のような官能基を介してＣＤＰと結合し得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の１つ以上の治療剤を別の治療剤、例えば別の細胞毒性薬または免疫調節剤と置き換え得る。

【0111】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは、下式を有し：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｌはそれぞれ独立してリンカーであり、Ｄはそれぞれ独立して治療剤、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在せず、ただし、ポリマーは少なくとも１つの治療剤を、いくつかの実施形態では少なくとも２つの治療剤部分を含み；基

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

は分子量が３４００Ｄａ以下であり、ｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。

【0112】

いくつかの実施形態では、治療剤は本明細書に記載の治療剤（例えば、細胞毒性薬または免疫調節剤）である。治療剤は、ヒドロキシル基または必要に応じてアミノ基のような官能基を介してＣＤＰと結合し得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の１つ以上の治療剤を別の治療剤、例えば別の細胞毒性薬または免疫調節剤と置き換え得る。

【0113】

いくつかの実施形態では、すべてのＬ部分がＤ部分と結合しているわけでない、すなわち、いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＤが存在しない。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートへのＤ部分の付加量は、約１〜約５０％（例えば、約１〜約４０％、約１〜約２５％、約５〜約２０％または約５〜約１５％）である。いくつかの実施形態では、Ｌはそれぞれ独立して、アミノ酸またはその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、Ｌはそれぞれ独立して、複数のアミノ酸またはその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、Ｌはそれぞれ独立して、ジペプチドまたはその誘導体を含む。一実施形態では、Ｌは、アラニン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アスパルガニン（ａｓｐａｒｇａｎｉｎｅ）、グルタミン、システイン、グリシン、プロリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンのうちの１つ以上である。

【0114】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲート）は、下式を有し：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｌはそれぞれ独立してリンカーであるか、または存在せず、Ｄはそれぞれ独立して治療剤（例えば、細胞毒性薬、免疫調節剤、そのプロドラッグ）であるか、または存在せず、基

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

は分子量が５０００Ｄａ以下（例えば、３４００Ｄａ）であり、ｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり、ただし、ポリマーは少なくとも１つの治療剤（例えば、少なくとも１つの細胞毒性薬、免疫調節剤、そのプロドラッグ）を含む。一実施形態では、細胞毒性薬は本明細書に記載の細胞毒性薬である。一実施形態では、免疫調節剤は本明細書に記載の免疫調節剤である。

【0115】

一実施形態では、ＣＤＰは生分解性ではない。一実施形態では、ＣＤＰは生分解性である。一実施形態では、ＣＤＰは生体適合性である。一実施形態では、コンジュゲートは１つ以上の治療剤の組合せを含む。

【0116】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲート）のＬは、それぞれ独立してアミノ酸誘導体である。一実施形態では、ＣＤＰの少なくとも一部分は、システイン部分を介して治療剤（例えば、細胞毒性薬）と共有結合している。一実施形態では、リンカーは、（例えば、国際公開第２００６／１１５５４７号に記載されている）「クリックケミストリー」を用いて形成された部分を含む。一実施形態では、リンカーは、アミド結合、エステル結合、ジスルフィド結合またはトリアゾールを含む。一実施形態では、リンカーは生理的条件下で切断可能な結合を含む。一実施形態では、リンカーは生理的条件下で加水分解性であるか、または生理的条件下で酵素切断可能である（例えば、リンカーは生理的条件下で還元され得るジスルフィド結合を含む）。一実施形態では、リンカーは生理的条件下で切断可能ではない。一実施形態では、ＣＤＰの少なくとも一部分は、治療剤（例えば、細胞毒性薬または免疫調節剤）のカルボキシ末端を介して治療剤と共有結合している。

【0117】

一実施形態では、治療剤（例えば、細胞毒性薬または免疫調節剤）は、コンジュゲートの約１〜約１００重量％、例えばコンジュゲートの１〜約８０重量％、例えばコンジュゲートの１〜約７０重量％、例えばコンジュゲートの１〜約６０重量％、例えばコンジュゲートの１〜約５０重量％、例えばコンジュゲートの１〜約４０重量％、例えばコンジュゲートの１〜約３０重量％、例えばコンジュゲートの１〜約２０重量％、例えばコンジュゲートの１〜約１０重量％である。

【0118】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲートまたは免疫調節剤）は、下式のサブユニットを含み：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｌはそれぞれ独立してリンカーであり、Ｄはそれぞれ独立して治療剤、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在せず；コモノマーはそれぞれ独立して本明細書に記載のコモノマーであり、ただし、サブユニットは少なくとも１つの治療剤を含む。

【0119】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲートまたは免疫調節剤）は、下式のサブユニットを含み：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｌはそれぞれ独立してリンカーであり、Ｄはそれぞれ独立して治療剤、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在せず、ただし、サブユニットは少なくとも１つの治療剤を含み；基

【化8】

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は分子量が３４００Ｄａ以下である。

【0120】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲートまたは免疫調節剤）は、下式のサブユニットを含み：

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｌはそれぞれ独立してリンカーであり、Ｄはそれぞれ独立して治療剤（例えば、細胞毒性薬またはそのプロドラッグ）であり、基

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

は分子量が５，０００以下（例えば、３４００Ｄａ）であり、ただし、サブユニットは少なくとも１つの治療剤を含む。一実施形態では、細胞毒性薬は本明細書に記載の細胞毒性薬である。一実施形態では、免疫調節剤は本明細書に記載の免疫調節剤である。

【0121】

一実施形態では、ＣＤＰは生分解性ではない。一実施形態では、ＣＤＰは生分解性である。一実施形態では、ＣＤＰは生体適合性である。

【0122】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、例えばＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲートまたはＣＤＰ−免疫調節剤コンジュゲート、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲートまたはＣＤＰ−免疫調節剤コンジュゲートは、例えば共有結合を介してＣＤＰと結合またはコンジュゲートしている治療剤と、ＣＤＰ中の別の部分（例えば、ＣＤＰ中のシクロデキストリン）または別のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の部分（例えば、シクロデキストリン）との間で包接錯体を形成する。一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートはナノ粒子を形成する。複数のＣＤＰ−治療剤コンジュゲートが、例えば分子内または分子間の包接錯体の形成を介して、粒子を形成し得る（例えば、粒子が自己組織化する）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の粒子はナノ粒子である。本明細書に記載の粒子（例えば、ナノ粒子）は、複数のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０個）を含み得る。ナノ粒子は、直径１０〜３００ｎｍ、例えば、直径１５〜２８０ｎｍ、３０〜２５０ｎｍ、３０〜２００ｎｍ、２０〜１５０ｎｍ、３０〜１００ｎｍ、２０〜８０ｎｍ、３０〜７０ｎｍ、３０〜６０ｎｍまたは３０〜５０ｎｍの範囲の大きさである。一実施形態では、ナノ粒子は直径１５〜５０ｎｍである。一実施形態では、ナノ粒子は直径３０〜６０ｎｍである。一実施形態では、組成物は平均直径が１０〜３００ｎｍ、例えば、１５〜２８０ｎｍ、３０〜２５０ｎｍ、３０〜２００ｎｍ、２０〜１５０ｎｍ、３０〜１００ｎｍ、２０〜８０ｎｍ、３０〜７０ｎｍ、３０〜６０ｎｍまたは３０〜５０ｎｍの一群または複数のナノ粒子を含む。一実施形態では、ナノ粒子は直径１５〜５０ｎｍである。一実施形態では、平均のナノ粒子直径は３０〜６０ｎｍである。一実施形態では、分子の表面電荷が中性またはわずかに負である。いくつかの実施形態では、粒子表面のゼータ電位が、約−８０ｍＶ〜約５０ｍＶ、約−２０ｍＶ〜約２０ｍＶ、約−２０ｍＶ〜約−１０ｍＶまたは約−１０ｍＶ〜約０である。

【0123】

一実施形態では、ＣＤＰとコンジュゲートした治療剤（例えば、細胞毒性薬、例えばトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポイソメラーゼ阻害剤Ｉ、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤）、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤、ピリミジン類似体）、アルキル化剤、アントラサイクリン、白金系薬剤、抗腫瘍抗生物質、微小管阻害剤（例えば、タキサンまたはエポチロン）、キナーゼ阻害剤またはプロテアソーム阻害剤（ボロン酸含有分子、例えばボルテゾミブ）；免疫調節剤（例えば、副腎皮質ステロイド剤またはラパマイシン類似体）は、ＣＤＰとコンジュゲートしない場合よりもＣＤＰとコンジュゲートした場合の方が溶けやすい。

【0124】

一実施形態では、組成物は、一群、混合物または複数のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、またはＣＤＰ−治療剤コンジュゲートを含む粒子（例えば、ＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲート、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤Ｉコンジュゲート、ＣＤＰ−トポイソメラーゼＩＩ阻害剤コンジュゲート）、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート）、ＣＤＰ−アルキル化剤コンジュゲート、ＣＤＰ−アントラサイクリンコンジュゲート、ＣＤＰ−白金系薬剤コンジュゲート、ＣＤＰ−抗腫瘍抗生物質コンジュゲート、ＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−タキサンコンジュゲートまたはＣＤＰ−エポチロンコンジュゲート）、ＣＤＰ−キナーゼ阻害剤コンジュゲート、ＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲート（ＣＤＰ−ボロン酸含有分子コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ボルテゾミブコンジュゲート）；ＣＤＰ−免疫調節剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲートまたはＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート）を含む。一実施形態では、一群、混合物または複数のＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは、ＣＤＰとコンジュゲートした複数の異なる治療剤を含む（例えば、第一の治療剤が第一のＣＤＰと結合し、異なる治療剤が第二のＣＤＰと結合し、２つのＣＤＰ−治療剤コンジュゲートが共に１つの組成物中の存在する）。一実施形態では、組成物は一群、混合物または複数の粒子を含み、粒子はＣＤＰ−治療剤コンジュゲートを含む。

【0125】

一態様では、本発明は、対象、例えばヒト対象における増殖性疾患、例えば癌の治療法を特徴とする。この方法は、本明細書に記載のＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲート、粒子または粒子の初回投与を前記対象に提供することと、任意に前記ＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲート、粒子または組成物の１回以上の後続投与を前記対象に行うこととを含む。

【0126】

一実施形態では、ＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の用量および／または投与スケジュールで投与する。

【0127】

一実施形態では、癌は胆管癌、例えばクラッツキン腫瘍である。

【0128】

一態様では、本発明は、対象、例えばヒト対象における癌の治療法を特徴とする。この方法は、癌を治療するために、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−フロクスウリジンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−フロクスウリジンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−ラルチトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ラルチトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物の初回投与を前記対象に提供することと、任意に前記ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−フロクスウリジンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−フロクスウリジンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−ラルチトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ラルチトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物の１回以上の後続投与を前記対象に行うこととを含み、各後続投与を前回投与、例えば初回投与後の５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８日の間に独立して提供する。

【0129】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与の用量は同じである。

【0130】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与間の時間は同じである。

【0131】

一実施形態では、各後続投与を前回投与の１８〜２４日後、例えば、２１日後に行う。

【0132】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、５０または１００回の投与を対象に対して行う。

【0133】

一実施形態では、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−フロクスウリジンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−フロクスウリジンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−ラルチトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ラルチトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物を、約３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分または１８０分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。

【0134】

一実施形態では、この方法は、前記対象への３００ｍｇ／ｍ、３２０ｍｇ／ｍ^２、３５０ｍｇ／ｍ^２、３８０ｍｇ／ｍ^２、４００ｍｇ／ｍ^２、４２０ｍｇ／ｍ^２、４５０ｍｇ／ｍ^２、４８０ｍｇ／ｍ^２、５００ｍｇ／ｍ^２、５２０ｍｇ／ｍ^２、５５０ｍｇ／ｍ^２、５８０ｍｇ／ｍ^２、６００ｍｇ／ｍ^２、６２０ｍｇ／ｍ^２、６５０ｍｇ／ｍ^２、６８０ｍｇ／ｍ^２、７００ｍｇ／ｍ^２、７２０ｍｇ／ｍ^２または７５０ｍｇ／ｍ^２（用量はコンジュゲートのｍｇ数ではなく治療剤のｍｇ数で表される）でのＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物の初回投与と、前記対象への３００ｍｇ／ｍ^２、３２０ｍｇ／ｍ^２、３５０ｍｇ／ｍ^２、３８０ｍｇ／ｍ^２、４００ｍｇ／ｍ^２、４２０ｍｇ／ｍ^２、４５０ｍｇ／ｍ^２、４８０ｍｇ／ｍ^２、５００ｍｇ／ｍ^２、５２０ｍｇ／ｍ^２、５５０ｍｇ／ｍ^２、５８０ｍｇ／ｍ^２、６００ｍｇ／ｍ^２、６２０ｍｇ／ｍ^２、６５０ｍｇ／ｍ^２、６８０ｍｇ／ｍ^２、７００ｍｇ／ｍ^２、７２０ｍｇ／ｍ^２または７５０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、初回用量と同じ用量でのＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物の１回以上の後続投与とを含む。一実施形態では、各後続投与は前回投与、例えば初回投与の１８〜２４日後、例えば２１日後に独立して行う。

【0135】

一実施形態では、癌は本明細書に記載の癌である。例えば、癌は、膀胱癌（急速進行性および転移性膀胱癌を含む）、乳癌（例えば、エストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、ＨＥＲ−２陽性乳癌、ＨＥＲ−２陰性乳癌、トリプル陰性乳癌、炎症性乳癌）、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌（腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞癌および大細胞癌を含む）を含む）、中皮腫、尿生殖路癌、例えば、卵巣癌（卵管、子宮内膜および腹膜癌を含む）、子宮頸癌、前立腺癌および精巣癌、リンパ系癌、直腸癌、喉頭癌、膵臓癌（外分泌膵臓癌を含む）、胃癌（例えば、胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌）、消化管癌（例えば、肛門癌）、胆嚢癌、甲状腺癌、リンパ腫（例えば、バーキット、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、ユーイング肉腫、鼻食道癌（ｎａｓｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）、鼻咽頭癌、神経およびグリア細胞癌（例えば、多形神経膠芽腫）、ならびに頭頸部癌であり得る。好適な癌としては、乳癌（例えば、転移性または局所進行性乳癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン難治性前立腺癌）、腎細胞癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌および非小細胞肺癌（腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞癌および大細胞癌を含む）を含む）、中皮腫、膵臓癌、胃癌（例えば、胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌）、結腸直腸癌、頭頸部扁平上皮癌、卵巣癌（例えば、進行性卵巣癌、白金系薬剤耐性または難治性卵巣癌）、リンパ腫（例えば、バーキット、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）および消化管癌が挙げられる。

【0136】

一実施形態では、癌は肺癌、例えば非小細胞肺癌および／または小細胞肺癌（例えば、扁平上皮細胞非小細胞肺癌または非扁平上皮細胞非小細胞肺癌または扁平上皮細胞小細胞肺癌）である。一実施形態では、癌は肺癌、例えば非扁平上皮細胞非小細胞肺癌であり、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物はＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物である。一実施形態では、肺癌は、転移性、再発性または難治性肺癌である。一実施形態では、肺癌はＫＲＡＳ野生型肺癌、例えばＫＲＡＳ野生型非小細胞肺癌である。

【0137】

一実施形態では、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物を、３００〜７５０ｍｇ／（ｍ^２・月）、例えば３００〜６００ｍｇ／（ｍ^２・月）または４００−７５０ｍｇ／（ｍ^２・月）で投与する。

【0138】

一実施形態では、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物を、１つ以上の追加の化学療法剤、例えば本明細書に記載の化学療法剤（血管新生阻害剤など）または化学療法剤の組合せと併用して投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、以下の１つ以上のものと併用して投与する：白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、フロクスウリジン）、ピリミジン類似体（例えば、ゲムシタビン、５ＦＵ、カペシタビン））、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤。一実施形態では、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物を追加の化学療法剤と併用して投与する場合、ＣＤＰ−代謝拮抗剤、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも１％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％少ない。一実施形態では、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物を１つ以上の追加の化学療法剤、例えば本明細書に記載の化学療法剤と併用して投与する場合、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物を、１００〜７５０ｍｇ／（ｍ^２・月）で投与する。

【0139】

一実施形態では、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物を血管新生阻害剤、例えばＶＥＧＦ経路阻害剤、例えばソラフェニブまたはスニチニブと併用して投与する。一実施形態では、血管新生阻害剤、例えばソラフェニブを、１日約４００ｍｇ以下、例えば１日３５０ｍｇ、１日３００ｍｇ、１日２５０ｍｇ、１日２００ｍｇまたは１日１５０ｍｇの用量で毎日投与する。一実施形態では、血管新生阻害剤、例えばスニチニブを、１日約５０ｍｇ以下の用量で毎日、例えば１日４５ｍｇ、１日４０ｍｇ、１日３８ｍｇ、１日３０ｍｇ、１日２５ｍｇ、１日２０ｍｇまたは１日１５ｍｇの用量で毎日投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物を血管新生阻害剤、例えばソラフェニブまたはスニチニブと併用して投与する場合、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも１％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％または３０％少ない。

【0140】

一実施形態では、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物を、３００ｍｇ／ｍ^２、３２０ｍｇ／ｍ^２、３５０ｍｇ／ｍ^２、１５ｍｇ／ｍ^２、３８０ｍｇ／ｍ^２、４００ｍｇ／ｍ^２、４２０ｍｇ／ｍ^２、４５０ｍｇ／ｍ^２、４８０ｍｇ／ｍ^２、５００ｍｇ／ｍ^２、５２０ｍｇ／ｍ^２、５５０ｍｇ／ｍ^２、５８０ｍｇ／ｍ^２、６００ｍｇ／ｍ^２、６２０ｍｇ／ｍ^２、６５０ｍｇ／ｍ^２、６８０ｍｇ／ｍ^２、７００ｍｇ／ｍ^２、７２０ｍｇ／ｍ^２、または７５０ｍｇ／ｍ^２の用量で、約３０分、４５分、６０分または９０分以下の時間にわたって、例えば、３０分、４５分また６０分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。

【0141】

一実施形態では、この方法は、対象への３００ｍｇ／ｍ、３２０ｍｇ／ｍ^２、３５０ｍｇ／ｍ^２、１５ｍｇ／ｍ^２、３８０ｍｇ／ｍ^２、４００ｍｇ／ｍ^２、４２０ｍｇ／ｍ^２、４５０ｍｇ／ｍ^２、４８０ｍｇ／ｍ^２、５００ｍｇ／ｍ^２、５２０ｍｇ／ｍ^２、５５０ｍｇ／ｍ^２、５８０ｍｇ／ｍ^２、６００ｍｇ／ｍ^２、６２０ｍｇ／ｍ^２、６５０ｍｇ／ｍ^２、６８０ｍｇ／ｍ^２、７００ｍｇ／ｍ^２、７２０ｍｇ／ｍ^２または７５０ｍｇ／ｍ^２の用量でのＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物の初回投与と、対象への３００ｍｇ／ｍ^２、３２０ｍｇ／ｍ^２、３５０ｍｇ／ｍ^２、１５ｍｇ／ｍ^２、３８０ｍｇ／ｍ^２、４００ｍｇ／ｍ^２、４２０ｍｇ／ｍ^２、４５０ｍｇ／ｍ^２、４８０ｍｇ／ｍ^２、５００ｍｇ／ｍ^２、５２０ｍｇ／ｍ^２、５５０ｍｇ／ｍ^２、５８０ｍｇ／ｍ^２、６００ｍｇ／ｍ^２、６２０ｍｇ／ｍ^２、６５０ｍｇ／ｍ^２、６８０ｍｇ／ｍ^２、７００ｍｇ／ｍ^２、７２０ｍｇ／ｍ^２または７５０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、初回用量と同じ用量でのＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与は前回投与、例えば初回投与の１８〜２４日後、例えば２１日後に独立して行い、癌は、肺癌、例えば非小細胞肺癌もしくは小細胞肺癌（例えば、扁平上皮細胞非小細胞肺癌、扁平上皮細胞小細胞肺癌もしくは非扁平上皮細胞非小細胞肺癌）または中皮腫である。

【0142】

一実施形態では、対象は、初回投与の前に、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物を投与されていない。

【0143】

一実施形態では、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物を、癌の一次治療として投与する。

【0144】

一実施形態では、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物を、癌の二次、三次または四次治療として投与する。一実施形態では、癌は１つ以上の化学療法剤、例えば、白金系薬剤、タキサン、アルキル化剤、代謝拮抗剤および／またはビンカアルカロイドに感受性である。一実施形態では、癌は、１つ以上の化学療法剤、例えば、白金系薬剤、タキサン、アルキル化剤、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン））、代謝拮抗剤および／またはビンカアルカロイドに対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は肺癌であり、癌はタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤および／または上皮増殖因子（ＥＧＦ）経路阻害剤に対して難治性、再発性または耐性である。

【0145】

一実施形態では、対象は、白金系薬剤に対して難治性、再発性または耐性である肺癌、例えば非扁平上皮細胞非小細胞癌または中皮腫を有し、対象にＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物を投与する。

【0146】

一実施形態では、対象は中皮腫を有し、対象にＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物を、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン）と併用して投与する。一実施形態では、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン）を、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４日、例えば２１日ごとに、約２０ｍｇ／ｍ^２、約３０ｍｇ／ｍ^２、約４０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、７０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の用量および／または投与レジメンで投与し、白金系化学療法剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン）を、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４日、例えば２１日ごとに、約２０ｍｇ／ｍ^２、約３０ｍｇ／ｍ^２、約４０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、７０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物を白金系化学療法剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン）と併用して投与する場合、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも１％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％少ない。

【0147】

一実施形態では、対象は、根治的に切除された非小細胞肺癌および／または進行性の非扁平上皮細胞ＫＲＡＳ野生型非扁平上皮細胞肺癌を有し、対象にＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物を、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと併用して投与する。一実施形態では、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン）を、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４日、例えば２１日ごとに、約２０ｍｇ／ｍ^２、約３０ｍｇ／ｍ^２、約４０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、７０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子もしくは組成物を、本明細書に記載の用量および／または投与レジメンで投与し、白金系化学療法剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン）を、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４日、例えば２１日ごとに、約２０ｍｇ／ｍ^２、約３０ｍｇ／ｍ^２、約４０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、７０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物を白金系化学療法剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン）を併用して投与する場合、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも１％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％少ない。

【0148】

一態様では、本発明は、対象、例えばヒト対象における癌の治療法を特徴とする。この方法は、癌を治療するために、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カペシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カペシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−シタラビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−シタラビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子もしくは組成物の初回投与を前記対象に提供することと、任意に前記ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えばＣＤＰ−カペシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カペシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−シタラビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−シタラビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子もしくは組成物の１回以上の後続投与を、前回投与、例えば初回投与後の５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８日の間にそれぞれ独立して提供することとを含む。

【0149】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与の用量は同じである。

【0150】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与間の時間は同じである。

【0151】

一実施形態では、各後続投与を前回投与の２０〜２８日後、例えば２４日後に行う。

【0152】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、５０または１００回の投与を対象に対して行う。

【0153】

一実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えばＣＤＰ−カペシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カペシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−シタラビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−シタラビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子もしくは組成物を、約３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分または１８０分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。

【0154】

一実施形態では、この方法は、ＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物の６００ｍｇ／ｍ^２、７００ｍｇ／ｍ^２、７３０ｍｇ／ｍ^２、７５０ｍｇ／ｍ^２、７８０ｍｇ／ｍ^２、８００ｍｇ／ｍ^２、８３０ｍｇ／ｍ^２、８５０ｍｇ／ｍ^２、８８０ｍｇ／ｍ^２、９００ｍｇ／ｍ^２、９３０ｍｇ／ｍ^２、９５０ｍｇ／ｍ^２、９８０ｍｇ／ｍ^２、１０００ｍｇ／ｍ^２、１０３０ｍｇ／ｍ^２、１０５０ｍｇ／ｍ^２、１０８０ｍｇ／ｍ^２、１１００ｍｇ／ｍ^２、１１３０ｍｇ／ｍ^２、１１５０ｍｇ／ｍ^２、１１８０ｍｇ／ｍ^２、１２００ｍｇ／ｍ^２、１２３０ｍｇ／ｍ^２、１２５０ｍｇ／ｍ^２、１２８０ｍｇ／ｍ^２、１３００ｍｇ／ｍ^２、１３５０ｍｇ／ｍ^２、１３８０ｍｇ／ｍ^２、１４００ｍｇ／ｍ^２、１４３０ｍｇ／ｍ^２、１４５０ｍｇ／ｍ^２、１４８０ｍｇ／ｍ^２、１５００ｍｇ／ｍ^２、１５３０ｍｇ／ｍ^２、１５５０ｍｇ／ｍ^２、１５８０ｍｇ／ｍ^２、１６００ｍｇ／ｍ^２、１６３０ｍｇ／ｍ^２または１６５０ｍｇ／ｍ^２の用量（用量はコンジュゲートのｍｇ数ではなく治療剤のｍｇ数で表される）での初回投与と、ＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物の６００ｍｇ／ｍ^２、７００ｍｇ／ｍ^２、７３０ｍｇ／ｍ^２、７５０ｍｇ／ｍ^２、７８０ｍｇ／ｍ^２、８００ｍｇ／ｍ^２、８３０ｍｇ／ｍ^２、８５０ｍｇ／ｍ^２、８８０ｍｇ／ｍ^２、９００ｍｇ／ｍ^２、９３０ｍｇ／ｍ^２、９５０ｍｇ／ｍ^２、９８０ｍｇ／ｍ^２、１０００ｍｇ／ｍ^２、１０３０ｍｇ／ｍ^２、１０５０ｍｇ／ｍ^２、１０８０ｍｇ／ｍ^２、１１００ｍｇ／ｍ^２、１１３０ｍｇ／ｍ^２、１１５０ｍｇ／ｍ^２、１１８０ｍｇ／ｍ^２、１２００ｍｇ／ｍ^２、１２３０ｍｇ／ｍ^２、１２５０ｍｇ／ｍ^２、１２８０ｍｇ／ｍ^２、１３００ｍｇ／ｍ^２、１３５０ｍｇ／ｍ^２、１３８０ｍｇ／ｍ^２、１４００ｍｇ／ｍ^２、１４３０ｍｇ／ｍ^２、１４５０ｍｇ／ｍ^２、１４８０ｍｇ／ｍ^２、１５００ｍｇ／ｍ^２、１５３０ｍｇ／ｍ^２、１５５０ｍｇ／ｍ^２、１５８０ｍｇ／ｍ^２、１６００ｍｇ／ｍ^２、１６３０ｍｇ／ｍ^２または１６５０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、初回用量と同じ用量での１回以上の後続投与とを含む。一実施形態では、各後続投与は、前回投与、例えば初回投与後の５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６日の間にそれぞれ独立して提供する。

【0155】

一実施形態では、癌は本明細書に記載の癌である。例えば、癌は、膀胱癌（急速進行性および転移性膀胱癌を含む）、乳癌（例えば、エストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、ＨＥＲ−２陽性乳癌、ＨＥＲ−２陰性乳癌、トリプル陰性乳癌、炎症性乳癌）、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌（腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞癌および大細胞癌を含む）を含む）、中皮腫、尿生殖路癌、例えば、卵巣癌（卵管、子宮内膜および腹膜癌を含む）、子宮頸癌、前立腺癌および精巣癌、リンパ系癌、直腸癌、喉頭癌、膵臓癌（外分泌膵臓癌を含む）、胃癌（例えば、胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌）、消化管癌（例えば、肛門癌）、胆嚢癌、甲状腺癌、リンパ腫（例えば、バーキット、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、ユーイング肉腫、鼻食道癌（ｎａｓｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）、鼻咽頭癌、神経およびグリア細胞癌（例えば、多形神経膠芽腫）、ならびに頭頸部癌であり得る。好適な癌としては、乳癌（例えば、転移性または局所進行性乳癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン難治性前立腺癌）、腎細胞癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌および非小細胞肺癌（腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞癌および大細胞癌を含む）を含む）、膵臓癌（転移性または局所進行性膵臓癌を含む）、胃癌（例えば、胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌）、結腸直腸癌、頭頸部扁平上皮癌、卵巣癌（例えば、進行性卵巣癌、白金系薬剤耐性または難治性卵巣癌）、リンパ腫（例えば、バーキット、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）および消化管癌が挙げられる。

【0156】

一実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物を、１２００〜４９５０ｍｇ／（ｍ^２・月）、例えば２０００〜４０００ｍｇ／（ｍ^２・月）または３０００〜３７５０ｍｇ／（ｍ^２・月）で投与する。

【0157】

一実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物を、１つ以上の追加の化学療法剤、例えば本明細書に記載の化学療法剤（血管新生阻害剤など）または化学療法剤の組合せと併用して投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、以下の１つ以上のものと併用して投与する：白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド）、ピリミジン類似体（例えば、５ＦＵ、カペシタビン））、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤。一実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物を追加の化学療法剤と併用して投与する場合、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも１％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％少ない。一実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物を１つ以上の追加の化学療法剤、例えば本明細書に記載の化学療法剤と併用して投与する場合、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物を１０００〜４０００ｍｇ／（ｍ^２・月）で投与する。

【0158】

一実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物を、６００ｍｇ／ｍ^２、７００ｍｇ／ｍ^２、７３０ｍｇ／ｍ^２、７５０ｍｇ／ｍ^２、７８０ｍｇ／ｍ^２、８００ｍｇ／ｍ^２、８３０ｍｇ／ｍ^２、８５０ｍｇ／ｍ^２、８８０ｍｇ／ｍ^２、９００ｍｇ／ｍ^２、９３０ｍｇ／ｍ^２、９５０ｍｇ／ｍ^２、９８０ｍｇ／ｍ^２、１０００ｍｇ／ｍ^２、１０３０ｍｇ／ｍ^２、１０５０ｍｇ／ｍ^２、１０８０ｍｇ／ｍ^２、１１００ｍｇ／ｍ^２、１１３０ｍｇ／ｍ^２、１１５０ｍｇ／ｍ^２、１１８０ｍｇ／ｍ^２、１２００ｍｇ／ｍ^２、１２３０ｍｇ／ｍ^２、１２５０ｍｇ／ｍ^２、１２８０ｍｇ／ｍ^２、１３００ｍｇ／ｍ^２、１３５０ｍｇ／ｍ^２、１３８０ｍｇ／ｍ^２、１４００ｍｇ／ｍ^２、１４３０ｍｇ／ｍ^２、１４５０ｍｇ／ｍ^２、１４８０ｍｇ／ｍ^２、１５００ｍｇ／ｍ^２、１５３０ｍｇ／ｍ^２、１５５０ｍｇ／ｍ^２、１５８０ｍｇ／ｍ^２、１６００ｍｇ／ｍ^２、１６３０ｍｇ／ｍ^２または１６５０ｍｇ／ｍ^２の用量で、約３０分、４５分、６０分または９０分以下の時間、例えば３０分、４５分または６０分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。

【0159】

一実施形態では、この方法は、対象への６００ｍｇ／ｍ^２、７００ｍｇ／ｍ^２、７３０ｍｇ／ｍ^２、７５０ｍｇ／ｍ^２、７８０ｍｇ／ｍ^２、８００ｍｇ／ｍ^２、８３０ｍｇ／ｍ^２、８５０ｍｇ／ｍ^２、８８０ｍｇ／ｍ^２、９００ｍｇ／ｍ^２、９３０ｍｇ／ｍ^２、９５０ｍｇ／ｍ^２、９８０ｍｇ／ｍ^２、１０００ｍｇ／ｍ^２、１０３０ｍｇ／ｍ^２、１０５０ｍｇ／ｍ^２、１０８０ｍｇ／ｍ^２、１１００ｍｇ／ｍ^２、１１３０ｍｇ／ｍ^２、１１５０ｍｇ／ｍ^２、１１８０ｍｇ／ｍ^２、１２００ｍｇ／ｍ^２、１２３０ｍｇ／ｍ^２、１２５０ｍｇ／ｍ^２、１２８０ｍｇ／ｍ^２、１３００ｍｇ／ｍ^２、１３５０ｍｇ／ｍ^２、１３８０ｍｇ／ｍ^２、１４００ｍｇ／ｍ^２、１４３０ｍｇ／ｍ^２、１４５０ｍｇ／ｍ^２、１４８０ｍｇ／ｍ^２、１５００ｍｇ／ｍ^２、１５３０ｍｇ／ｍ^２、１５５０ｍｇ／ｍ^２、１５８０ｍｇ／ｍ^２、１６００ｍｇ／ｍ^２、１６３０ｍｇ／ｍ^２または１６５０ｍｇ／ｍ^２の用量でのＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物の初回投与と、対象への６００ｍｇ／ｍ^２、７００ｍｇ／ｍ^２、７３０ｍｇ／ｍ^２、７５０ｍｇ／ｍ^２、７８０ｍｇ／ｍ^２、８００ｍｇ／ｍ^２、８３０ｍｇ／ｍ^２、８５０ｍｇ／ｍ^２、８８０ｍｇ／ｍ^２、９００ｍｇ／ｍ^２、９３０ｍｇ／ｍ^２、９５０ｍｇ／ｍ^２、９８０ｍｇ／ｍ^２、１０００ｍｇ／ｍ^２、１０３０ｍｇ／ｍ^２、１０５０ｍｇ／ｍ^２、１０８０ｍｇ／ｍ^２、１１００ｍｇ／ｍ^２、１１３０ｍｇ／ｍ^２、１１５０ｍｇ／ｍ^２、１１８０ｍｇ／ｍ^２、１２００ｍｇ／ｍ^２、１２３０ｍｇ／ｍ^２、１２５０ｍｇ／ｍ^２、１２８０ｍｇ／ｍ^２、１３００ｍｇ／ｍ^２、１３５０ｍｇ／ｍ^２、１３８０ｍｇ／ｍ^２、１４００ｍｇ／ｍ^２、１４３０ｍｇ／ｍ^２、１４５０ｍｇ／ｍ^２、１４８０ｍｇ／ｍ^２、１５００ｍｇ／ｍ^２、１５３０ｍｇ／ｍ^２、１５５０ｍｇ／ｍ^２、１５８０ｍｇ／ｍ^２、１６００ｍｇ／ｍ^２、１６３０ｍｇ／ｍ^２または１６５０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、初回用量と同じ用量でのＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与は前回投与、例えば初回投与の５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６日後、例えば７または１４日後に独立して行い、癌は、例えば肺癌、例えば非小細胞肺癌および／または小細胞肺癌（例えば、扁平上皮細胞非小細胞肺癌、扁平上皮細胞小細胞肺癌または非扁平上皮細胞非小細胞肺癌）である。一実施形態では、肺癌は局所進行性または転移性肺癌、例えば非小細胞肺癌および／または小細胞肺癌である。

【0160】

一実施形態では、この方法は、対象への６００ｍｇ／ｍ^２、７００ｍｇ／ｍ^２、７３０ｍｇ／ｍ^２、７５０ｍｇ／ｍ^２、７８０ｍｇ／ｍ^２、８００ｍｇ／ｍ^２、８３０ｍｇ／ｍ^２、８５０ｍｇ／ｍ^２、８８０ｍｇ／ｍ^２、９００ｍｇ／ｍ^２、９３０ｍｇ／ｍ^２、９５０ｍｇ／ｍ^２、９８０ｍｇ／ｍ^２、１０００ｍｇ／ｍ^２、１０３０ｍｇ／ｍ^２、１０５０ｍｇ／ｍ^２、１０８０ｍｇ／ｍ^２、１１００ｍｇ／ｍ^２、１１３０ｍｇ／ｍ^２、１１５０ｍｇ／ｍ^２、１１８０ｍｇ／ｍ^２、１２００ｍｇ／ｍ^２、１２３０ｍｇ／ｍ^２、１２５０ｍｇ／ｍ^２、１２８０ｍｇ／ｍ^２、１３００ｍｇ／ｍ^２、１３５０ｍｇ／ｍ^２、１３８０ｍｇ／ｍ^２、１４００ｍｇ／ｍ^２、１４３０ｍｇ／ｍ^２、１４５０ｍｇ／ｍ^２、１４８０ｍｇ／ｍ^２、１５００ｍｇ／ｍ^２、１５３０ｍｇ／ｍ^２、１５５０ｍｇ／ｍ^２、１５８０ｍｇ／ｍ^２、１６００ｍｇ／ｍ^２、１６３０ｍｇ／ｍ^２または１６５０ｍｇ／ｍ^２の用量でのＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物の初回投与と、対象への６００ｍｇ／ｍ^２、７００ｍｇ／ｍ^２、７３０ｍｇ／ｍ^２、７５０ｍｇ／ｍ^２、７８０ｍｇ／ｍ^２、８００ｍｇ／ｍ^２、８３０ｍｇ／ｍ^２、８５０ｍｇ／ｍ^２、８８０ｍｇ／ｍ^２、９００ｍｇ／ｍ^２、９３０ｍｇ／ｍ^２、９５０ｍｇ／ｍ^２、９８０ｍｇ／ｍ^２、１０００ｍｇ／ｍ^２、１０３０ｍｇ／ｍ^２、１０５０ｍｇ／ｍ^２、１０８０ｍｇ／ｍ^２、１１００ｍｇ／ｍ^２、１１３０ｍｇ／ｍ^２、１１５０ｍｇ／ｍ^２、１１８０ｍｇ／ｍ^２、１２００ｍｇ／ｍ^２、１２３０ｍｇ／ｍ^２、１２５０ｍｇ／ｍ^２、１２８０ｍｇ／ｍ^２、１３００ｍｇ／ｍ^２、１３５０ｍｇ／ｍ^２、１３８０ｍｇ／ｍ^２、１４００ｍｇ／ｍ^２、１４３０ｍｇ／ｍ^２、１４５０ｍｇ／ｍ^２、１４８０ｍｇ／ｍ^２、１５００ｍｇ／ｍ^２、１５３０ｍｇ／ｍ^２、１５５０ｍｇ／ｍ^２、１５８０ｍｇ／ｍ^２、１６００ｍｇ／ｍ^２、１６３０ｍｇ／ｍ^２または１６５０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、初回用量と同じ用量でのＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与は前回投与、例えば初回投与の５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６日後、例えば７または１４日後に独立して行い、癌は、例えば膵臓癌、例えば切除不能のまたは転移性の膵臓癌である。

【0161】

一実施形態では、この方法は、対象への６００ｍｇ／ｍ^２、７００ｍｇ／ｍ^２、７３０ｍｇ／ｍ^２、７５０ｍｇ／ｍ^２、７８０ｍｇ／ｍ^２、８００ｍｇ／ｍ^２、８３０ｍｇ／ｍ^２、８５０ｍｇ／ｍ^２、８８０ｍｇ／ｍ^２、９００ｍｇ／ｍ^２、９３０ｍｇ／ｍ^２、９５０ｍｇ／ｍ^２、９８０ｍｇ／ｍ^２、１０００ｍｇ／ｍ^２、１０３０ｍｇ／ｍ^２、１０５０ｍｇ／ｍ^２、１０８０ｍｇ／ｍ^２、１１００ｍｇ／ｍ^２、１１３０ｍｇ／ｍ^２、１１５０ｍｇ／ｍ^２、１１８０ｍｇ／ｍ^２、１２００ｍｇ／ｍ^２、１２３０ｍｇ／ｍ^２、１２５０ｍｇ／ｍ^２、１２８０ｍｇ／ｍ^２、１３００ｍｇ／ｍ^２、１３５０ｍｇ／ｍ^２、１３８０ｍｇ／ｍ^２、１４００ｍｇ／ｍ^２、１４３０ｍｇ／ｍ^２、１４５０ｍｇ／ｍ^２、１４８０ｍｇ／ｍ^２、１５００ｍｇ／ｍ^２、１５３０ｍｇ／ｍ^２、１５５０ｍｇ／ｍ^２、１５８０ｍｇ／ｍ^２、１６００ｍｇ／ｍ^２、１６３０ｍｇ／ｍ^２または１６５０ｍｇ／ｍ^２の用量でのＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物の初回投与と、対象への６００ｍｇ／ｍ^２、７００ｍｇ／ｍ^２、７３０ｍｇ／ｍ^２、７５０ｍｇ／ｍ^２、７８０ｍｇ／ｍ^２、８００ｍｇ／ｍ^２、８３０ｍｇ／ｍ^２、８５０ｍｇ／ｍ^２、８８０ｍｇ／ｍ^２、９００ｍｇ／ｍ^２、９３０ｍｇ／ｍ^２、９５０ｍｇ／ｍ^２、９８０ｍｇ／ｍ^２、１０００ｍｇ／ｍ^２、１０３０ｍｇ／ｍ^２、１０５０ｍｇ／ｍ^２、１０８０ｍｇ／ｍ^２、１１００ｍｇ／ｍ^２、１１３０ｍｇ／ｍ^２、１１５０ｍｇ／ｍ^２、１１８０ｍｇ／ｍ^２、１２００ｍｇ／ｍ^２、１２３０ｍｇ／ｍ^２、１２５０ｍｇ／ｍ^２、１２８０ｍｇ／ｍ^２、１３００ｍｇ／ｍ^２、１３５０ｍｇ／ｍ^２、１３８０ｍｇ／ｍ^２、１４００ｍｇ／ｍ^２、１４３０ｍｇ／ｍ^２、１４５０ｍｇ／ｍ^２、１４８０ｍｇ／ｍ^２、１５００ｍｇ／ｍ^２、１５３０ｍｇ／ｍ^２、１５５０ｍｇ／ｍ^２、１５８０ｍｇ／ｍ^２、１６００ｍｇ／ｍ^２、１６３０ｍｇ／ｍ^２または１６５０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、初回用量と同じ用量でのＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物の１回以上の後続投与とを含み、各後続投与は前回投与、例えば初回投与の５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６日後、例えば７または１４日後に独立して行い、癌は、例えば乳癌、例えばエストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、ＨＥＲ−２陽性乳癌、ＨＥＲ−２陰性乳癌、トリプル陰性乳癌または炎症性乳癌である。一実施形態では、乳癌は転移性乳癌である。

【0162】

一実施形態では、この方法は、ＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子または組成物の１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇの用量（用量はコンジュゲートのｍｇ数ではなく治療剤のｍｇ数で表される）での初回投与と、ＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子または組成物の１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇの用量、例えば、初回用量と同じ用量でのＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子または組成物の１回以上の後続投与とを含む。いくつかの実施形態では、各後続投与は前回投与、例えば初回投与後の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日の間に提供する。

【0163】

一実施形態では、ＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子または組成物を、１日１回、４日間連続で静脈内投与する。

【0164】

一実施形態では、癌は、結腸癌、直腸、乳癌、胃癌または膵臓癌であり、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物は、ＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子または組成物である。

【0165】

一実施形態では、癌は、転移性もしくは難治性結腸直腸癌、ＩＩＩ期結腸直腸癌、局所進行性の頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）または胃腺癌であり、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物は、ＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子または組成物である。

【0166】

一実施形態では、癌は、表在型基底細胞癌または日光角化症であり、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物は、ＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート、粒子または組成物である。

【0167】

一実施形態では、対象は、初回投与の前に、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物を投与されていない。

【0168】

一実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物を、癌の一次治療として投与する。

【0169】

一実施形態では、ＣＤＰ−ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物を、癌の二次、三次または四次治療として投与する。一実施形態では、癌は１つ以上の化学療法剤、例えば、白金系薬剤、タキサン、アルキル化剤、アントラサイクリン、代謝拮抗剤および／またはビンカアルカロイドに感受性である。一実施形態では、癌は、１つ以上の化学療法剤、例えば、白金系薬剤、タキサン、アルキル化剤、代謝拮抗剤および／またはビンカアルカロイドに対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば肺癌であり、癌はタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、上皮増殖因子（ＥＧＦ）経路阻害剤ならびに／または代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）およびピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シタラビン、５ＦＵ））に対して難治性、再発性または耐性である。一実施形態では、癌は、例えば乳癌であり、癌は、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン）、エピルビシン、バルルビシン、イダルビシン）、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）ならびに／または代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジン、ラルチトレキセド）およびピリミジン類似体（例えば、カペシタビン、シタラビン、５ＦＵ））に対して難治性、再発性または耐性である。

【0170】

一実施形態では、対象は乳癌（例えば、転移性乳癌）を有し、対象にＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物を、タキサンと併用して投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物を、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセルまたはカバジタキセル）と併用して投与する。一実施形態では、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセルまたはカバジタキセル）を、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８日、例えば２１日ごとに、約８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２、１７５ｍｇ／ｍ^２または約２００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子もしくは組成物を、本明細書に記載の用量および／または投与レジメンで投与し、タキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセルまたはカバジタキセル）を、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８日、例えば２１日ごとに、約８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２５ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２、１７５ｍｇ／ｍ^２または約２００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物をタキサン（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセルまたはカバジタキセル）と併用して投与する場合、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも１％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％少ない。

【0171】

一実施形態では、対象は非小細胞肺癌（例えば、局所進行性または転移性非小細胞肺癌）を有し、対象にＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物を投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物を、白金系化学療法剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン）と併用して投与する。一実施形態では、白金系化学療法剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン）を、２１、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０または３１日、例えば２８日ごとに、約６０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２または１４０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の用量および／または投与レジメンで投与し、白金系化学療法剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン）を、２１、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０または３１日、例えば２８日ごとに、約６０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２または１４０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物を白金系化学療法剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン）と併用して投与する場合、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも１％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％少ない。

【0172】

一実施形態では、対象は非小細胞肺癌（例えば、局所進行性または転移性非小細胞肺癌）を有し、対象にＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物を、血管新生阻害剤、例えばＶＥＧＦ経路阻害剤、例えばソラネニブ（ｓｏｒａｎｅｎｉｂ）またはスニチニブと併用して投与する。一実施形態では、血管新生阻害剤、例えばソラフェニブを、１日約４００ｍｇ以下、例えば１日３５０ｍｇ、１日３００ｍｇ、１日２５０ｍｇ、１日２００ｍｇまたは１日１５０ｍｇの用量で毎日投与する。一実施形態では、血管新生阻害剤、例えばスニチニブを、１日約５０ｍｇ以下の用量で毎日、例えば、１日４５ｍｇ、１日４０ｍｇ、１日３８ｍｇ、１日３０ｍｇ、１日２５ｍｇ、１日２０ｍｇまたは１日１５ｍｇの用量で毎日投与する。一実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物を、血管新生阻害剤、例えばソラフェニブまたはスニチニブと併用して投与する場合、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも１％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％または３０％少ない。

【0173】

一態様では、本発明は、対象、例えばヒト対象における癌の治療法を特徴とする。この方法は、癌を治療するために、ＣＤＰ−抗腫瘍抗生物質コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ＨＳＰ９０阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、粒子または組成物の初回投与を前記対象に提供することと、任意に前記ＣＤＰ−抗腫瘍抗生物質コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ＨＳＰ９０阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、粒子または組成物の１回以上の後続投与を、前回投与、例えば初回投与後の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１日、例えば３または７日の間にそれぞれ独立して提供することとを含む。

【0174】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与の用量は同じである。

【0175】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与間の時間は同じである。

【0176】

一実施形態では、各後続投与を前回投与の１〜１２日後、例えば３または７日後に行う。

【0177】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、５０または１００回の投与を対象に対して行う。

【0178】

一実施形態では、ＣＤＰ−抗腫瘍抗生物質コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ＨＳＰ９０阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、粒子または組成物を、約３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分または１８０分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。

【0179】

一実施形態では、この方法は、ＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、粒子または組成物の２０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、７０ｍｇ／ｍ^２、７５ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、８５ｍｇ／ｍ^２、９０ｍｇ／ｍ^２、９５ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１０５ｍｇ／ｍ^２、１１０ｍｇ／ｍ^２、１１５ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１２５ｍｇ／ｍ^２、１３０ｍｇ／ｍ^２、１４０ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２、１６０ｍｇ／ｍ^２または１７０ｍｇ／ｍ^２の用量での初回投与と、ＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、粒子または組成物の２０ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、７０ｍｇ／ｍ^２、７５ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、８５ｍｇ／ｍ^２、９０ｍｇ／ｍ^２、９５ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１０５ｍｇ／ｍ^２、１１０ｍｇ／ｍ^２、１１５ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１２５ｍｇ／ｍ^２、１３０ｍｇ／ｍ^２、１４０ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２、１６０ｍｇ／ｍ^２または１７０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、初回用量と同じ用量での１回以上の後続投与とを含む。一実施形態では、各後続投与は、前回投与、例えば初回投与後の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１日の間にそれぞれ独立して提供する。

【0180】

一実施形態では、癌は本明細書に記載の癌である。例えば、癌は、膀胱癌（急速進行性および転移性膀胱癌を含む）、乳癌（例えば、エストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、ＨＥＲ−２陽性乳癌、ＨＥＲ−２陰性乳癌、トリプル陰性乳癌、炎症性乳癌）、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌（腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞癌および大細胞癌を含む）を含む）、中皮腫、尿生殖路癌、例えば、卵巣癌（卵管、子宮内膜および腹膜癌を含む）、子宮頸癌、前立腺癌および精巣癌、リンパ系癌、直腸癌、喉頭癌、膵臓癌（外分泌膵臓癌を含む）、胃癌（例えば、胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌）、消化管癌（例えば、肛門癌）、胆嚢癌、甲状腺癌、リンパ腫（例えば、バーキット、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫（例えば、マントル細胞リンパ腫または未分化大細胞リンパ腫））、骨髄腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病および慢性リンパ芽球性白血病）、ユーイング肉腫、鼻食道癌（ｎａｓｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）、鼻咽頭癌、神経およびグリア細胞癌（例えば、多形神経膠芽腫）、ならびに頭頸部癌であり得る。好適な癌としては、乳癌（例えば、転移性または局所進行性乳癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン難治性前立腺癌）、腎細胞癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌および非小細胞肺癌（腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞癌および大細胞癌を含む）を含む）、膵臓癌（例えば、転移性または局所進行性膵臓癌）、胃癌（例えば、胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌）、膀胱癌、結腸直腸癌、頭頸部扁平上皮癌、卵巣癌（例えば、進行性卵巣癌、白金系薬剤耐性または難治性卵巣癌）、リンパ腫（例えば、バーキット、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病および慢性リンパ芽球性白血病）、骨髄腫および消化管癌が挙げられる。

【0181】

一実施形態では、ＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、粒子または組成物を、１つ以上の追加の化学療法剤、例えば本明細書に記載の（血管新生阻害剤等の）化学療法剤または化学療法剤の組合せと併用して投与する。一実施形態では、コンジュゲート、粒子または組成物を、以下の１つ以上のものと併用して投与する：タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル）、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、フロクスウリジン、ペメトレキセド）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボロン酸含有分子、例えばボルテゾミブ）、ピリミジン類似体（例えば、５ＦＵ、シタラビン、カペシタビン））、キナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ）、例えば血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤（例えば、ソラフェニブ）、ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤。一実施形態では、ＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、粒子または組成物を追加の化学療法剤と併用して投与する場合、ＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、粒子または組成物を投与する用量は、本明細書に記載の用量よりも１％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％少ない。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、粒子または組成物を、ボルテゾミブ、ゲムシタビン、ベリノスタット、シタラビン、パクリタキセル、リツキシマブ、ソラフェニブ、イマチニブ、イリノテカンまたはドセタキセルと併用して投与する。

【0182】

一態様では、本発明は、対象、例えばヒト対象における癌の治療法を特徴とする。この方法は、癌を治療するために、ＣＤＰ−白金系薬剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−カルボプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カルボプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−オキサリプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−オキサリプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物の初回投与を提供することと、任意に前記ＣＤＰ−白金系薬剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−カルボプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カルボプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−オキサリプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−オキサリプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物の１回以上の後続投与を前回投与、例えば初回投与後の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８日の間にそれぞれ独立して提供することとを含む。

【0183】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与の用量は同じである。

【0184】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与間の時間は同じである。

【0185】

一実施形態では、各後続投与を前回投与の２０〜２８日後、例えば２１または２８日後に行う。一実施形態では、各後続投与を前回投与の１〜５日後、例えば１、３日後に行う。

【0186】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、５０または１００回の投与を対象に対して行う。

【0187】

一実施形態では、ＣＤＰ−白金系薬剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−カルボプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−カルボプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、または例えばＣＤＰ−オキサリプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−オキサリプラチンコンジュゲート、粒子もしくは組成物を、約３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分または１８０分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。

【0188】

一実施形態では、この方法は、ＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子または組成物の１０ｍｇ／ｍ^２、１５ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２、２５ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、７０ｍｇ／ｍ^２、７５ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、８５ｍｇ／ｍ^２、９０ｍｇ／ｍ^２、９５ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１０５ｍｇ／ｍ^２、１１０ｍｇ／ｍ^２、１１５ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１２５ｍｇ／ｍ^２、１３０ｍｇ／ｍ^２、１４０ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２、１６０ｍｇ／ｍ^２または１７０ｍｇ／ｍ^２の用量での初回投与と、ＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子または組成物の１０ｍｇ／ｍ^２、１５ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２、２５ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２、４０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、７０ｍｇ／ｍ^２、７５ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、８５ｍｇ／ｍ^２、９０ｍｇ／ｍ^２、９５ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１０５ｍｇ／ｍ^２、１１０ｍｇ／ｍ^２、１１５ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、１２５ｍｇ／ｍ^２、１３０ｍｇ／ｍ^２、１４０ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２、１６０ｍｇ／ｍ^２または１７０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、初回用量と同じ用量での１回以上の後続投与とを含む。一実施形態では、各後続投与は前回投与、例えば初回投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０または３１日後に独立して提供する。

【0189】

一実施形態では、癌は本明細書に記載の癌である。例えば、癌は、膀胱癌（急速進行性および転移性膀胱癌を含む）、乳癌（例えば、エストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、ＨＥＲ−２陽性乳癌、ＨＥＲ−２陰性乳癌、トリプル陰性乳癌、炎症性乳癌）、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌（腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞癌および大細胞癌を含む）を含む）、中皮腫、尿生殖路癌、例えば、卵巣癌（卵管、子宮内膜および腹膜癌を含む）、子宮頸癌、前立腺癌および精巣癌（例えば、転移性精巣癌）、リンパ系癌、直腸癌、喉頭癌、膵臓癌（外分泌膵臓癌を含む）、胃癌（例えば、胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌）、消化管癌（例えば、肛門癌）、胆嚢癌、甲状腺癌、リンパ腫（例えば、バーキット、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫（例えば、マントル細胞リンパ腫または未分化大細胞リンパ腫））、骨髄腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病および慢性リンパ芽球性白血病）、ユーイング肉腫、鼻食道癌（ｎａｓｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）、鼻咽頭癌、神経およびグリア細胞癌（例えば、多形神経膠芽腫、神経芽腫）、ならびに頭頸部癌であり得る。好適な癌としては、乳癌（例えば、転移性または局所進行性乳癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン難治性前立腺癌）および精巣癌（例えば、転移性精巣癌）、腎細胞癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌および非小細胞肺癌（腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞癌および大細胞癌を含む）を含む）、膵臓癌（例えば、転移性または局所進行性膵臓癌）、胃癌（例えば、胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌）、膀胱癌（例えば、進行性膀胱癌）、結腸直腸癌、頭頸部扁平上皮癌、卵巣癌（例えば、進行性卵巣癌、耐性または再発性卵巣癌）、リンパ腫（例えば、バーキット、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病および慢性リンパ芽球性白血病）、骨髄腫および消化管癌が挙げられる。

【0190】

一実施形態では、この方法は、対象における精巣癌、例えば転移性精巣癌の治療法であり、ＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子または組成物の１０ｍｇ／ｍ^２、１５ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２、２５ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２または４０ｍｇ／ｍ^２の用量での初回投与と、任意にＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子または組成物の１０ｍｇ／ｍ^２、１５ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２、２５ｍｇ／ｍ^２、３０ｍｇ／ｍ^２または４０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、初回用量と同じ用量での１回以上の後続投与とを含む。一実施形態では、各後続投与は、前回投与、例えば初回投与後の１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０日の間に独立して提供する。

【0191】

一実施形態では、この方法は、対象における卵巣癌、例えば転移性卵巣癌の治療法であり、ＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子または組成物の４０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、７０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、９０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、または１１０ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２または１３０ｍｇ／ｍ^２の用量での初回投与と、任意にＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子または組成物の４０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、７０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、９０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、または１１０ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、または１３０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、初回用量と同じ用量での１回以上の後続投与とを含む。一実施形態では、各後続投与は、前回投与、例えば初回投与後の１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０または３１日の間に独立して提供する。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子または組成物を、第二の治療剤、例えばシクロホスファミドと併用して投与する。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子または組成物を、外科的介入または放射線照射と併用して投与する。

【0192】

一実施形態では、この方法は、対象における膀胱癌、例えば進行性膀胱癌の治療法であり、ＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子または組成物の４０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、７０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、９０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、または１１０ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２または１３０ｍｇ／ｍ^２の用量での初回投与と、任意にＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子または組成物の４０ｍｇ／ｍ^２、５０ｍｇ／ｍ^２、６０ｍｇ／ｍ^２、７０ｍｇ／ｍ^２、８０ｍｇ／ｍ^２、９０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、または１１０ｍｇ／ｍ^２、１２０ｍｇ／ｍ^２、または１３０ｍｇ／ｍ^２の用量、例えば、初回用量と同じ用量での１回以上の後続投与とを含む。一実施形態では、各後続投与は、前回投与、例えば初回投与後の１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０または３１日の間に独立して提供する。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、粒子または組成物を、外科的介入または放射線照射と併用して投与する。

【0193】

一態様では、本発明は、対象、例えばヒト対象における癌の治療法を特徴とする。この方法は、癌を治療するために、ＣＤＰ−キナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−セロニン（ｓｅｒｏｎｉｎｅ）／スレオニンキナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ｍＴＯＲ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子または組成物の初回投与を前記対象に提供することと、任意に前記ＣＤＰ−キナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−セロニン（ｓｅｒｏｎｉｎｅ）／スレオニンキナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ｍＴＯＲ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子または組成物の１回以上の後続投与を前回投与、例えば初回投与後の１、２、３、４、５、６、７、８、９日の間にそれぞれ独立して提供することとを含む。

【0194】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与の用量は同じである。

【0195】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５または２０回の投与間の時間は同じである。

【0196】

一実施形態では、各後続投与を前回投与の１〜９日後、例えば１、２、３、４日後に行う。

【0197】

一実施形態では、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、５０または１００回の投与を対象に対して行う。

【0198】

一実施形態では、ＣＤＰ−キナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−セロニン（ｓｅｒｏｎｉｎｅ）／スレオニンキナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ｍＴＯＲ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物を、約３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１５０分または１８０分以下の時間にわたって静脈内投与により投与する。

【0199】

一実施形態では、ＣＤＰ−キナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−セロニン（ｓｅｒｏｎｉｎｅ）／スレオニンキナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ｍＴＯＲ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子または組成物を、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇまたは５０ｍｇの用量（前記用量は、コンジュゲートのｍｇ数ではなく治療剤のｍｇ数で表される）で投与する。

【0200】

一実施形態では、癌は本明細書に記載の癌である。例えば、癌は、膀胱癌（急速進行性および転移性膀胱癌を含む）、乳癌（例えば、エストロゲン受容体陽性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、ＨＥＲ−２陽性乳癌、ＨＥＲ−２陰性乳癌、トリプル陰性乳癌、炎症性乳癌）、結腸癌（結腸直腸癌を含む）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌（腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞癌および大細胞癌を含む）を含む）、中皮腫、尿生殖路癌、例えば、卵巣癌（卵管、子宮内膜および腹膜癌を含む）、子宮頸癌、前立腺癌および精巣癌（例えば、転移性精巣癌）、リンパ系癌、直腸癌、喉頭癌、膵臓癌（外分泌膵臓癌を含む）、胃癌（例えば、胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌）、消化管癌（例えば、肛門癌）、胆嚢癌、甲状腺癌、リンパ腫（例えば、バーキット、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫（例えば、マントル細胞リンパ腫または未分化大細胞リンパ腫））、骨髄腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病および慢性リンパ芽球性白血病）、ユーイング肉腫、鼻食道癌（ｎａｓｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）、鼻咽頭癌、神経およびグリア細胞癌（例えば、多形神経膠芽腫、神経芽腫）、ならびに頭頸部癌であり得る。好適な癌としては、乳癌（例えば、転移性または局所進行性乳癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン難治性前立腺癌）および精巣癌（例えば、転移性精巣癌）、腎細胞癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌および非小細胞肺癌（腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞癌および大細胞癌を含む）を含む）、膵臓癌（例えば、転移性または局所進行性膵臓癌）、胃癌（例えば、胃食道癌、上部胃癌または下部胃癌）、膀胱癌（例えば、進行性膀胱癌）、結腸直腸癌、頭頸部扁平上皮癌、卵巣癌（例えば、進行性卵巣癌、耐性または再発性卵巣癌）、リンパ腫（例えば、バーキット、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病および慢性リンパ芽球性白血病）、骨髄腫および消化管癌が挙げられる。

【0201】

一実施形態では、この方法は、対象におけるＡＫＴ陽性リンパ腫の治療法であり、ＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子または組成物を、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇまたは５０ｍｇの用量（前記用量は、コンジュゲートのｍｇ数ではなく治療剤のｍｇ数で表される）で投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子または組成物、例えば本明細書に記載のＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート、粒子もしくは組成物を、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン））と併用して投与する。

【0202】

一態様では、本発明は、例えば対象における、癌の治療法を特徴とする。この方法は、一方のＣＤＰが治療剤とコンジュゲートし、他方のＣＤＰが第二の治療剤とコンジュゲートしている２つ以上のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、または１つ以上のＣＤＰ−治療剤コンジュゲートを含む組成物もしくは粒子を対象に投与して、疾患を治療することを含む。一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは、ＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲート、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤Ｉコンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲート、ＣＤＰ−イリノテカンコンジュゲート、ＣＤＰ−ＳＮ−３８コンジュゲート、ＣＤＰ−トポテカンコンジュゲート、ＣＤＰ−ラメラリンＤコンジュゲート、ＣＤＰ−ルロテカン（ｌｕｒｏｔｅｃａｎ）コンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−エクサテカンコンジュゲート、粒子または組成物、ＣＤＰ−ジフロモテカンコンジュゲート、粒子または組成物、ならびにカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、ラメラリンＤ、ルロテカン（ｌｕｒｏｔｅｃａｎ）、エクサテカンおよびジフロモテカンの誘導体を含むＣＤＰ−トポイソメラーゼＩ阻害剤コンジュゲート）、ＣＤＰ−トポイソメラーゼＩＩ阻害剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−エトポシドコンジュゲート、ＣＤＰ−テノポシドコンジュゲート、ＣＤＰ−アムサクリンコンジュゲート、ならびにエトポシド、テノポシドおよびアムサクリンの誘導体を含むＣＤＰ−トポイソメラーゼＩＩ阻害剤コンジュゲート）、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、ＣＤＰ−フロクスウリジンコンジュゲート、ＣＤＰ−ラルチトレキセドコンジュゲート）またはＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−カペシタビンコンジュゲート、ＣＤＰ−シタラビンコンジュゲート、ＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、ＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート））、ＣＤＰ−アルキル化剤コンジュゲート、ＣＤＰ−アントラサイクリンコンジュゲート、ＣＤＰ−抗腫瘍抗生物質コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−ＨＳＰ９０阻害剤コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、ＣＤＰ−タネスピマイシンコンジュゲートまたはＣＤＰ−アルベスピマイシンコンジュゲート）、ＣＤＰ−白金系薬剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、ＣＤＰ−カルボプラチンコンジュゲート、ＣＤＰ−オキサリプラチンコンジュゲート）、ＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲート、ＣＤＰ−キナーゼ阻害剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−セロニン（ｓｅｒｏｎｉｎｅ）／スレオニンキナーゼ阻害剤コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ｍＴＯＲ阻害剤コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート）またはＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲート（ＣＤＰ−ボロン酸含有分子コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ボルテゾミブコンジュゲート）；ＣＤＰ−免疫調節剤コンジュゲート（例えば、副腎皮質ステロイド剤またはラパマイシン類似体コンジュゲート）である。

【0203】

上記のいずれの態様または実施形態においても、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートを医薬組成物または粒子、例えばナノ粒子、例えば、平均直径が１０〜３００ｎｍ、例えば１５〜２８０ｎｍ、３０〜２５０ｎｍ、３０〜２００ｎｍ、２０〜１５０ｎｍ、３０〜１００ｎｍ、２０〜８０ｎｍ、３０〜７０ｎｍ、３０〜６０ｎｍまたは３０〜５０ｎｍであるナノ粒子の形態で投与し得る。一実施形態では、ナノ粒子は直径１５〜５０ｎｍである。一実施形態では、ナノ粒子の平均直径は３０〜６０ｎｍである。一実施形態では、分子の表面電荷が中性またはわずかに負である。いくつかの実施形態では、粒子表面のゼータ電位が、約−８０ｍＶ〜約５０ｍＶ、約−２０ｍＶ〜約２０ｍＶ、約−２０ｍＶ〜約−１０ｍＶまたは約−１０ｍＶ〜約０である。

【0204】

本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
対象における自己免疫疾患の治療法であって、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートを前記疾患を治療するの有効な量で対象に投与することを含む方法。
（項目２）
対象におけるループスの治療法であって、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートをループスを治療するの有効な量で対象に投与することを含む方法。
（項目３）
前記ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートがＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲートである、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記ＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲートが、ＣＤＰ−トポイソメラーゼＩ阻害剤コンジュゲート、ＣＤＰ−トポイソメラーゼＩＩ阻害剤コンジュゲート、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、ＣＤＰ−抗葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、ＣＤＰ−アルキル化剤コンジュゲート、ＣＤＰ−アントラサイクリンコンジュゲート、ＣＤＰ−抗腫瘍抗生物質コンジュゲートおよびＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲートからなる群より選択される、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記ＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲートがＣＤＰ−タキサンコンジュゲートである、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記ＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲートがＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートである、項目４に記載の方法。
（項目７）
前記ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートがＣＤＰ−免疫調節剤コンジュゲートである、項目１または２に記載の方法。
（項目８）
前記ＣＤＰ−免疫調節剤コンジュゲートが、ＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲートおよびＣＤＰ−ラパマイシン類似体コンジュゲートからなる群より選択される、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートがＣＤＰ−トポイソメラーゼＩ阻害剤コンジュゲートである、項目１または２に記載の方法。
（項目１０）
前記ＣＤＰ−トポイソメラーゼＩ阻害剤がＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲートである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記ＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲートがＣＲＬＸ１０１である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記ＣＤＰ−トポイソメラーゼＩ阻害剤コンジュゲートがＣＤＰ−カンプトテシン誘導体コンジュゲートである、項目９に記載の方法。
（項目１３）
前記ＣＤＰ−トポイソメラーゼＩ阻害剤コンジュゲートを、１ヶ月当たり３０ｍｇ／ｍ^２以下で対象に投与する、項目９〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
対象におけるループスの治療法であって、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートを第二の治療剤と組み合わせて前記対象に投与する方法。
（項目１５）
前記第二の治療剤が、抗炎症剤、抗マラリア剤、免疫調節剤、抗凝固剤およびホルモンのうちの１つ以上の薬剤である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記抗炎症剤が、アスピリン、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬および副腎皮質ステロイド剤のうちの１つ以上の薬剤である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記抗マラリア剤が、ヒドロキシクロロキンおよびクロロキンのうちの１つ以上の薬剤である、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記免疫調節剤が、細胞内標的を有する免疫調節剤、細胞受容体標的を有する免疫調節剤、血清標的を有する免疫調節剤および免疫細胞機能に干渉する生物製剤のうちの１つ以上の薬剤である、項目１５に記載の方法。
（項目１９）
前記細胞内標的を有する免疫調節剤が、代謝拮抗剤（例えば、プリン合成阻害剤、ピリミジン合成阻害剤、抗葉代謝拮抗剤）、ＩＬ−２阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤およびマクロライドのうちの１つ以上の薬剤である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記細胞受容体標的を有する免疫調節剤が、ＩＬ−１受容体阻害剤および細胞受容体標的の機能を阻害する抗体のうちの１つ以上の薬剤である、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記血清標的を有する免疫調節剤が、血清標的の機能を阻害する抗体である、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
前記抗凝固剤が、アスピリン、ヘパリンおよびワルファリンからなる群より選択される、項目１５に記載の方法。
（項目２３）
前記細胞受容体標的の機能を阻害する抗体が、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ５抗体、抗ＣＤ１１ａ抗体、抗ＢＬｙＳ抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ２３抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＣＤ６２Ｌ抗体、抗ＣＤ８０抗体、抗ＣＤ１４７抗体、抗ＣＤ１５４抗体、抗ＣＡＴ抗体、抗インテグリン抗体、ＣＴＬＡ４抗体、抗ＩＬ６受容体抗体、抗ＬＦＡ１抗体、抗ＩＬ２抗体、抗ヒトＴ細胞抗体のうちの１つ以上の薬剤である、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
前記血清標的の機能を阻害する抗体が、抗ＢＬｙＳ抗体、抗ＩＬ５抗体、抗ＩＬ６抗体および抗インターフェロンアルファ抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗Ｃ５ａ抗体、抗ＴＮＦ抗体、抗ＩＬ１０抗体、抗ＩＬ１２抗体、抗ＩＬ１３抗体からなる群より選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２５）
前記抗ＢＬｙＳ抗体がベリムマブである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記ホルモンが、アンドロゲン−ホルモン放出アゴニストおよびゴナドトロピン−ホルモン放出アゴニストのうちの１つ以上の薬剤である、項目１５に記載の方法。
（項目２７）
前記免疫調節剤がマクロライドである、項目１５に記載の方法。
（項目２８）
前記自己免疫疾患が関節リウマチ以外である、項目１に記載の方法。
（項目２９）
前記自己免疫疾患が関節リウマチであり、前記ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートがＣＤＰ−メチルプレドニゾロンコンジュゲート以外である、項目１に記載の方法。
（項目３０）
前記自己免疫疾患が関節リウマチ以外であり、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートがＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲートである、項目１に記載の方法。
（項目３１）
前記自己免疫疾患が関節リウマチであり、前記ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートがＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲートであり、前記副腎皮質ステロイド剤がＢ群副腎皮質ステロイド剤、Ｃ群副腎皮質ステロイド剤またはＤ群副腎皮質ステロイド剤である、項目１に記載の方法。
（項目３２）
前記自己免疫疾患が関節リウマチであり、前記ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートがＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲートであり、前記副腎皮質ステロイド剤がヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンまたはプレドニゾンである、項目１に記載の方法。
（項目３３）
前記自己免疫疾患が関節リウマチであり、前記ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートがＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲートであり、前記副腎皮質ステロイド剤がＢ群副腎皮質ステロイド剤、Ｃ群副腎皮質ステロイド剤、Ｄ群副腎皮質ステロイド剤、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンまたはプレドニゾンである、項目１に記載の方法。
（項目３４）
前記自己免疫疾患が関節リウマチであり、かつ前記ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートを第二の治療剤と組み合わせて前記対象に投与する、項目１に記載の方法。
（項目３５）
前記第二の治療剤が、抗炎症剤、副腎皮質ステロイド剤、疾患修飾性抗リウマチ剤（ＤＭＡＲＤ）、免疫調節剤、スタチンおよびビスホスホナートのうちの１つ以上の薬剤である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記ＣＤＰ−薬物コンジュゲートがナノ粒子の形態である、項目１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を以下の説明で述べる。本発明の他の特徴、目的および利点は、説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0205】

【図1-1】治療剤の送達に使用し得る例示的なシクロデキストリン含有ポリマー（ＣＤＰ）を表す図である。

【図1-2】治療剤の送達に使用し得る例示的なシクロデキストリン含有ポリマー（ＣＤＰ）を表す図である。

【図1-3】治療剤の送達に使用し得る例示的なシクロデキストリン含有ポリマー（ＣＤＰ）を表す図である。

【図1-4】治療剤の送達に使用し得る例示的なシクロデキストリン含有ポリマー（ＣＤＰ）を表す図である。

【図2】（Ｐ）−シクロデキストリンの略図である。

【図3】治療剤の送達に使用し得る例示的なシクロデキストリン含有ポリマーの構造を表す図である。

【図4-1】様々なＣＤＰ−タキサンコンジュゲートの例を示す表である。

【図4-2】様々なＣＤＰ−タキサンコンジュゲートの例を示す表である。

【図4-3】様々なＣＤＰ−タキサンコンジュゲートの例を示す表である。

【図4-4】様々なＣＤＰ−タキサンコンジュゲートの例を示す表である。

【図4-5】様々なＣＤＰ−タキサンコンジュゲートの例を示す表である。

【図5-1】ＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートに使用し得る例示的なエポチロンの構造を表す図である。

【図5-2】ＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートに使用し得る例示的なエポチロンの構造を表す図である。

【図5-3】ＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートに使用し得る例示的なエポチロンの構造を表す図である。

【図5-4】ＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートに使用し得る例示的なエポチロンの構造を表す図である。

【図5-5】ＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートに使用し得る例示的なエポチロンの構造を表す図である。

【図5-6】ＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートに使用し得る例示的なエポチロンの構造を表す図である。

【図5-7】ＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートに使用し得る例示的なエポチロンの構造を表す図である。

【図5-8】ＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートに使用し得る例示的なエポチロンの構造を表す図である。

【図6-1】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-2】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-3】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-4】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-5】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-6】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-7】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-8】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-9】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-10】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-11】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-12】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-13】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-14】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-15】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-16】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-17】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-18】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-19】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-20】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-21】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-22】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-23】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-24】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-25】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-26】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-27】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-28】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-29】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-30】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-31】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-32】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-33】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-34】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-35】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-36】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-37】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-38】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-39】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-40】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-41】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-42】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-43】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-44】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-45】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-46】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-47】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-48】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-49】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-50】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-51】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-52】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-53】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-54】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-55】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-56】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-57】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-58】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-59】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-60】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-61】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-62】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図6-63】様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。

【図7-1】様々なＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートの例を示す表である。

【図7-2】様々なＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートの例を示す表である。

【図7-3】様々なＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートの例を示す表である。

【図7-4】様々なＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートの例を示す表である。

【図7-5】様々なＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートの例を示す表である。

【図8】治療剤および任意の標的化リガンド付加のための直鎖状、分岐状またはグラフト化シクロデキストリン含有ポリマー（ＣＤＰ）合成の一般的なストラテジーを表す図である。

【図9】グラフトＣＤＰの一般的なスキームを表す図である。

【図10】直鎖状ＣＤＰの一般的なスキームを表す図である。

【発明を実施するための形態】

【0206】

本明細書に記載の治療剤の薬物送達用に設計された治療用シクロデキストリン含有ポリマー（ＣＤＰ）の組成物に関する。特定の実施形態では、このシクロデキストリン含有ポリマーは、ｉｎ ｖｉｖｏで使用した場合に、治療剤の薬物安定性および／または溶解性を向上させる、ならびに／あるいは毒性を低減する、ならびに／あるいは有効性を向上させる。

【0207】

さらに、ＣＤＰと本明細書に記載の治療剤とを連結または結合する各種のリンカー基および／または標的化リガンから選択することにより、送達制御のためにポリマーからの薬物の放出速度を弱めることができる。また本発明は、本明細書に記載の組成物により対象を治療する方法にも関する。本発明はさらに、本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子および組成物を含有するまたはそれらに関連するキットの製造、技術供与または流通を含む製薬事業を運営するための方法に関する。

【0208】

より一般的には、本発明は、生物学的条件下で切断されて治療剤が遊離する結合を介してトポイソメラーゼ阻害剤と共有結合した水溶性の生体適合性ポリマーを含む、水溶性の生体適合性ポリマーコンジュゲートを提供する。

【0209】

本明細書に記載の方法で取り上げられるポリマーコンジュゲートは、生物活性／治療剤の溶解性および／または安定性を向上させる、薬剤−薬剤相互作用を減少させる、血漿タンパク質を含めた血液要素との相互作用を減少させる、免疫原性を低減または排除する、薬剤を代謝から保護する、薬物放出動態を調節する、循環時間を向上させる、薬物半減期（例えば、血中、または腫瘍のような選択された組織中での）を向上させる、毒性を弱める、有効性を向上させる、異なる種、民族および／または人種の対象間での薬物代謝を標準化する、ならびに／あるいは特定の細胞または組織への的を絞った送達をもたらすのに有用であり得る。

【0210】

定義
本明細書で使用される「周囲条件」という用語は、約１気圧、相対湿度５０％および約２５℃周囲の条件を指す。

【0211】

本明細書で使用される、第一の部分と第二の部分との関係に関連した「結合する」という用語、例えば、治療剤とポリマーの結合は、第一の部分と第二の部分の間での共有結合の形成を指す。この文脈では、「結合」は共有結合を指す。例えば、ポリマーと結合した治療剤とは、ポリマー（例えば、本明細書に記載の疎水性ポリマー）と共有結合した治療剤のことである。結合は、例えば、第一の部分と第二の部分の直接的な結合を介した直接的な結合であり得るか、またはリンカーを介したもの（例えば、第一と第二の部分の間に配置された１つ以上の原子が共有結合により連結した鎖を介したもの）であり得る。例えば、結合がリンカーを介したものである場合、第一の部分（例えば、薬物）がリンカーと共有結合し、次にこのリンカーが第二の部分（例えば、本明細書に記載の疎水性ポリマー）と共有結合している。

【0212】

「生分解性」という用語は当該技術分野において認知されており、使用中に分解することを目的とした、本明細書に記載されているようなポリマー、組成物および製剤を包含する。生分解性ポリマーは通常、これが使用中に分解するという点で非生分解性ポリマーとは異なる。特定の実施形態では、このような使用はｉｎ ｖｉｖｏ療法のようなｉｎ ｖｉｖｏでの使用を含み、また他の特定の実施形態では、このような使用はｉｎ ｖｉｔｒｏでの使用を含む。一般に、生分解性に起因する分解は、生分解性ポリマーからその構成要素サブユニットへの分解、または例えば、生化学的プロセスによるポリマーから低分子量の非ポリマーサブユニットへの消化を含む。特定の実施形態では、２つの異なる種類の生分解が一般に確認される。例えば、一方の種類の生分解は、ポリマー主鎖における結合（共有結合か否かに関係なく）の切断を含み得る。このような生分解では通常、モノマーおよびオリゴマーが生じ、より通常には、このような生分解は、ポリマーの１つ以上のサブユニットをつなぐ結合の切断により起こる。これに対し、他方の種類の生分解は、側鎖の内側にある、または側鎖とポリマー主鎖をつなぐ結合（共有結合か否かに関係なく）の切断を含み得る。特定の実施形態では、一方もしくは他方または両方の一般的な種類の生分解がポリマーの使用中に生じ得る。

【0213】

本明細書で使用される「生分解」という用語は、両方の一般的な種類の生分解を包含する。生分解性ポリマーの分解速度は多くの場合、任意に分解に関連する結合の化学的性質、生分解性ポリマーの分子量、結晶化度、生体内安定性および架橋の程度、ポリマー、ポリマー集合体または粒子の物理的特性（例えば、形状および大きさ）ならびに投与の方法および場所を含めた各種の要因に部分的に依存する。例えば、分子量が大きいほど、結晶化度が高いほど、および／または生体内安定性が高いほど、生分解は通常遅くなる。

【0214】

本明細書で使用される「炭水化物」という用語は、単糖、二糖、オリゴ糖および多糖を指し、包含する。

【0215】

「生理的条件下で切断可能」という語句は、生理的条件下においた場合に半減期が約１００時間未満である結合を指す。例えば、酵素的分解は、生理的条件下（例えば、ｐＨが約４〜８、温度が約２５℃〜約３７℃である水溶液）に曝された状態で、約５年、６ヶ月、３ヶ月、１ヶ月、１５日、５日、３日または１日未満の期間にわたって起こり得る。

【0216】

「有効量（「ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ」または「ａｎ ａｍｏｕｎｔ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ」）」は、細胞の処置、疾患症状の治癒、緩和、軽減または改善における対象への単回または複数回投与において有効な、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートの量を指す。組成物の有効量は、個人の疾患の状態、年齢、性別および体重、ならびに化合物が個人において所望の応答を誘発する能力のような要因によって異なり得る。または有効量は、組成物の任意の毒性または有害効果よりも治療的に有用な効果が上回る量でもある。

【0217】

本明細書で使用される「薬学的に許容される担体または補助」は、本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲートと共に患者に投与することができ、治療量の粒子を送達するのに十分な用量で投与してもその薬理活性を損なわず、無毒である担体または補助剤を指す。薬学的に許容される担体として働き得る材料のいくつかの例としては、以下ものが挙げられる：（１）糖、例えばラクトース，グルコース，マンニトールおよびスクロースなど；（２）コーンスターチおよびバレイショデンプンのようなデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム，エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび坐剤ワックスのような賦形剤；（９）油、例えばラッカセイ油，綿実油，ベニバナ油，ゴマ油，オリーブ油，トウモロコシ油およびダイズ油など；（１０）プロピレングリコールのようなグリコール；（１１）ポリオール例えばグリセリン，ソルビトール，マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）無発熱物質水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）医薬組成物に使用されるその他の無毒で適合性のある物質。

【0218】

本明細書で使用される「ポリマー」という用語は、当該技術分野において使用されるその本来の意味、すなわち、共有結合により連結した１つ以上の反復単位（モノマー）を特徴とする分子構造という意味を有する。反復単位はすべて同一であり得るか、またはある場合には、ポリマー内に２種類以上の反復単位が存在し得る。ある場合には、ポリマーは、生物学的に誘導されたもの、すなわちバイオポリマーである。バイオポリマーの非限定的な例としては、ペプチドもしくはタンパク質（すなわち、各種アミノ酸のポリマー）、またはＤＮＡもしくはＲＮＡのような核酸が挙げられる。ある場合には、ポリマーは、サブユニット、例えば本明細書に記載のサブユニットで構成されていてもよく、サブユニットはポリマー、例えばＰＥＧを含むが、コンジュゲート内で反復していてもよい。いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、本明細書に記載のサブユニットを１つだけ含み得るが、２つ以上の同一のサブユニットを含んでいてもよい。

【0219】

本明細書で使用される「低水溶解度」という用語は、生理的ｐＨ（（６．５〜７．４）で５ｍｇ／ｍｌ未満の低い水への溶解度を有する不水溶性化合物を指す。好ましくはその溶解度は１ｍｇ／ｍｌ未満、より好ましくは０．１ｍｇ／ｍｌ未満である。薬物は分散体として水中で安定であることが望ましい；そうでなければ、凍結乾燥または噴霧乾燥固体形態が望ましいものであり得る。

【0220】

本明細書で使用される「ヒドロキシ保護基」は当該技術分野で公知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものを包含する。適切なヒドロキシ保護基としては、例えば、アシル（例えば、アセチル）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）およびカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）が挙げられる。

【0221】

本明細書で使用される「不活性雰囲気」は、本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子、組成物または混合物と化学反応しない、主として不活性ガスからなる雰囲気を指す。不活性ガスの例は、窒素（Ｎ_２）、ヘリウムおよびアルゴンである。

【0222】

本明細書で使用される「リンカー」とは、少なくとも２つの官能基を有する部分のことである。一方の官能基は本明細書に記載のポリマーと反応することができ、第二の官能基は本明細書に記載の薬剤上の官能基と反応することができる。いくつかの実施形態では、リンカーはちょうど２つの官能基を有する。リンカーは、例えば、複数の薬剤と１つのポリマーを連結するために使用し得る、２つ以上の官能基（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０以上の官能基）を有し得る。文脈によっては、リンカーは、第一もしくは第二の部分（例えば、薬剤もしくはポリマー）のいずれかと結合する前のリンカー部分、一方の部分と結合した後であるが第二の部分と結合する前のリンカー部分、または第一および第二の部分の両方と結合した後に存在する残りのリンカーを指し得る。

【0223】

本明細書で使用される「リオプロテクタント」という用語は、凍結乾燥調製物中に存在する物質を指す。通常、リオプロテクタントは凍結乾燥工程の前に存在し、得られた凍結乾燥調製物中にも存在し続ける。リオプロテクタントは、ナノ粒子、リポソームおよび／またはミセルを凍結乾燥中に保護するために、例えば、凝集、粒子崩壊および／またその他のタイプの損傷を低減または防止するために使用し得る。一実施形態では、リオプロテクタントは凍結保護物質である。一実施形態では、リオプロテクタントは炭水化物である。

【0224】

本明細書で使用される「予防する」または「予防すること」という用語は、対象への薬剤の投与という文脈で使用される場合、疾患の少なくとも１つの症状の発症が、レジメンの非存在下で観察され得るものと比較して遅延されるように、対象にレジメン、例えばＣＤＰ−治療剤コンジュゲートの投与を受けさせることを指す。

【0225】

本明細書で使用される「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を包含することが意図される。例示的なヒト対象としては、疾患、例えば本明細書に記載の疾患を有するヒト患者または正常な対象が挙げられるが挙げられる。「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（例えばニワトリ、両生類、爬虫類など）ならびに哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、家畜化されたおよび／または農業上有用な動物、例えばヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなどを包含する。

【0226】

本明細書で使用される「治療剤」という用語は、対象に投与すれば、その対象が治療効果を得るような部分を指す（例えば、治療剤の投与が、細胞を治療する、または疾患の症状を治癒する、緩和する、軽減するまたは向上させる）。

【0227】

本明細書で使用される、疾患を有する対象を「治療する」または「治療すること」という用語は、疾患の少なくとも１つの症状が治癒する、修復される、緩和される、軽減される、変化する、矯正される、改善されるまたは向上するように、対象にレジメン、例えばＣＤＰ−治療剤コンジュゲートの投与を受けさせることを指す。治療することは、疾患または疾患症状を緩和する、軽減する、変化させる、矯正する、改善する、向上させるまたはそれに影響を与えるために有効量を投与することを含む。治療は、疾患症状の増悪または悪化を抑制し得る。

【0228】

「アシル」という用語は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルまたはヘテロアリールカルボニル置換基を指し、そのいずれも（例えば、１つ以上の置換基により）さらに置換され得る。例示的なアシル基としては、アセチル（ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−）、ベンゾイル（Ｃ_６Ｈ_５Ｃ（Ｏ）−）およびアセチルアミノ酸（例えば、アセチルグリシン、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−）が挙げられる。

【0229】

「アルコキシ」という用語は、以下で定義されるアルキル基に酸素ラジカルが結合したものを指す。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。

【0230】

「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を含めた飽和脂肪族基のラジカルを指す。好適な実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その主鎖中に３０個以下（例えば、直鎖でＣ_１〜Ｃ_３０、分岐鎖でＣ_３〜Ｃ_３０）、より好ましくは２０個以下、最も好ましくは１０個以下の炭素原子を有する。同様に、好適なシクロアルキルは、その環構造中に３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは、その環構造中に５、６または７個の炭素を有する。「アルキレニル」という用語は、二価アルキル、例えば、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−を指す。

【0231】

「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族基を指す。

【0232】

「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、以下で定義されるアルキル基に酸素ラジカルが結合したものを指す。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」とは、酸素により共有結合的に連結した２つの炭化水素のことである。

【0233】

「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル飽和シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を含めた飽和脂肪族基のラジカルを指す。好適な実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その主鎖中に３０個以下（例えば、直鎖でＣ_１〜Ｃ_３０、分岐鎖でＣ３〜Ｃ_３０）、より好ましくは２０個以下、最も好ましくは１０個以下の炭素原子を有する。同様に、好適なシクロアルキルは、その環構造中に３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは、その環構造中に５、６または７個の炭素を有する。

【0234】

「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む脂肪族基を指す。

【0235】

「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、アリール基（例えば、フェニルまたはナフチル）で置換されたアルキル基を指す。

【0236】

「アリール」という用語は、５〜１４員の単環または二環式芳香族基、例えば、ベンゼン、ナフタレンなどを包含する。芳香環は、１つ以上の環位において上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ポリシクリル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフィドリル、イミノ、アミド、リン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ_３、−ＣＮなどで置換され得る。また「アリール」という用語は、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通である環（「縮合環」のことである）を２つ以上有する多環系であって、少なくとも１つの環が芳香族であり、例えば、もう一方の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る多環系も包含する。各環は、例えば５〜７員を含み得る。「アリーレン」という用語は、二価の本明細書で定義されるアリールを指す。

【0237】

「アリールアルケニル」という用語は、アリール基で置換されたアルケニル基を指す。「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはその塩を指す。

【0238】

「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、互換的に使用され、−ＯＨを指す。「置換基」という用語は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール上で任意の原子において「置換された」基を指す。任意の原子が置換され得る。適切な置換基としては、アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２直鎖または分岐鎖アルキル）、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３のようなペルフルオロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ_３のようなペルフルオロアルコキシ）、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシラート、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ＳＯ_３Ｈ、硫酸、リン酸、メチレンジオキシ（酸素が隣接原子に結合している−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−）、エチレンジオキシ、オキソ、チオキソ（例えば、Ｃ＝Ｓ）、イミノ（アルキル、アリール、アラルキル）、Ｓ（Ｏ）_ｎアルキル（ｎが０〜２である）、Ｓ（Ｏ）_ｎアリール（ｎが０〜２である）、Ｓ（Ｏ）_ｎヘテロアリール（ｎが０〜２である）、Ｓ（Ｏ）_ｎヘテロシクリル（ｎが０〜２である）、アミン（モノ−、ジ−、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリールおよびこれらの組合せ）、エステル（アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール）、アミド（モノ−、ジ−、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリールおよびその組合せ）、スルホンアミド（モノ−、ジ−、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびその組合せ）が非限定的に挙げられる。一態様では、基上の置換基は、独立して任意の単一の上記置換基またはその任意のサブセットである。別の態様では、置換基自体が上記置換基のいずれか１つにより置換されていてよい。

【0239】

「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含する。

【0240】

「ヘタラルキル」、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。

【0241】

「ヘテロアリール」という用語は、単環式であれば１〜３個のヘテロ原子、二環式であれば１〜６個のヘテロ原子、または三環式であれば１〜９個のヘテロ原子を有する、５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式の芳香族環系を指し、前記ヘテロ原子はＯ、ＮまたはＳから選択され（例えば、炭素原子と、二環式または三環式であればそれぞれ、１〜３個、１〜６個または１〜９個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳ）、各環の０、１、２、３または４個の原子は置換基により置換されていてよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリーレン」という用語は、二価の本明細書で定義されるヘテロアリールを指す。

【0242】

「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルケニル基を指す。

【0243】

ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子および組成物
１つ以上の治療剤がＣＤＰと共有結合している（例えば、直接的にまたはリンカーを介して）シクロデキストリン含有ポリマー（「ＣＤＰ」）−治療剤コンジュゲートを本明細書に記載する。ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは、直鎖状または分岐状シクロデキストリン含有ポリマーおよびシクロデキストリンでグラフト化したポリマーを含む。本明細書に記載の通りに修飾し得る例示的なシクロデキストリン含有ポリマーは、米国特許第７，２７０，８０８号、同第６，５０９，３２３号、同第７，０９１，１９２号、同第６，８８４，７８９号、米国特許出願公開第２００４００８７０２４号、同第２００４０１０９８８８号および同第２００７００２５９５２号に教示されている。

【0244】

ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートを用いて自己免疫疾患、炎症性疾患または癌を治療することができるように治療剤を含み得る。本明細書に記載のコンジュゲートで使用し得る例示的な治療剤としては、以下のもの挙げられる：トポイソメラーゼ阻害剤、抗代謝剤、ピリミド（ｐｙｒｉｍｉｄｅ）類似体、アルキル化剤、アントラサイクリン、抗腫瘍抗生物質、白金系薬剤、微小管阻害剤、プロテアソーム阻害剤および副腎皮質ステロイド剤。

【0245】

したがって、一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは式Ｉ：

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

により表され、式中、
Ｐは直鎖または分岐鎖ポリマー鎖を表し；
ＣＤはシクロデキストリン部分のような環状部分を表し；
Ｌ_１、Ｌ_２およびＬ_３はそれぞれの出現に対して、独立して、存在しないかまたはリンカー基であってよく；
Ｄはそれぞれの出現に対して、独立して、治療剤またはそのプロドラッグを表し；
Ｔはそれぞれの出現に対して、独立して、標的化リガンドまたはその前駆体を表し；
ａ、ｍおよびｖはそれぞれの出現に対して、独立して、１〜１０（好ましくは１〜８、１〜５または１〜３）の範囲の整数を表し；
ｎおよびｗはそれぞれの出現に対して、独立して、０〜約３０，０００（好ましくは＜２５，０００、＜２０，０００、＜１５，０００、＜１０，０００、＜５，０００、＜１，０００、＜５００、＜１００、＜５０、＜２５、＜１０または＜５）の範囲の整数を表し；
ｂは、１〜約３０，０００（好ましくは＜２５，０００、＜２０，０００、＜１５，０００、＜１０，０００、＜５，０００、＜１，０００、＜５００、＜１００、＜５０、＜２５、＜１０または＜５）の範囲の整数を表し、
Ｐがシクロデキストリン部分を含むか、またはｎが少なくとも１である。

【0246】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の１つ以上の１種類の治療剤を、別の異なる種類の治療剤、例えば別の細胞毒性薬または免疫調節剤に置き換え得る。他の細胞毒性薬の例は本明細書に記載されている。免疫調節剤の例としては、ステロイド（例えばプレドニゾン）およびＮＳＡＩＤが挙げられる。

【0247】

特定の実施形態では、シクロデキストリン部分がポリマー鎖からのペンダント基上にグラフトされているのではなく、Ｐがポリマー鎖内に複数のシクロデキストリン部分を含む。したがって、特定の実施形態では、式Ｉのポリマー鎖は、ｎ’単位のＵをさらに含み、ｎ’は１〜約３０，０００、例えば、４〜１００、４〜５０、４〜２５、４〜１５、６〜１００、６〜５０、６〜２５および６〜１５（好ましくは、＜２５，０００、＜２０，０００、＜１５，０００、＜１０，０００、＜５，０００、＜１，０００、＜５００、＜１００、＜５０、＜２５、＜２０、＜１５、＜１０または＜５）の範囲の整数を表し；Ｕは以下の一般式のうちの１つで表され：

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＣＤは、シクロデキストリン部分またはその誘導体のような環状部分を表し；
Ｌ_４、Ｌ_５、Ｌ_６およびＬ_７はそれぞれの出現に対して、独立して、存在しないかまたはリンカー基を表してよく；
ＤおよびＤ’はそれぞれの出現に対して、独立して、同じまたは異なる治療剤またはそのプロドラッグ形態を表し；
ＴおよびＴ’はそれぞれ独立して、同じまたは異なる標的化リガンドまたはその前駆体を表し；
ｆおよびｙはそれぞれの出現に対して、独立して、１〜１０の範囲の整数を表し；
ｇおよびｚはそれぞれの出現に対して、独立して、０〜１０の範囲の整数を表す。

【0248】

いくつかの実施形態では、１つのｇが０であり、１つのｇが１〜１０である。いくつかの実施形態では、１つのｚが０であり、１つのｚが１〜１０である。

【0249】

好ましくは、ポリマーは複数のＤまたはＤ’部分を有する。いくつかの実施形態では、Ｕ単位の少なくとも５０％が、少なくとも１つのＤまたはＤ’を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の１種類以上の治療剤部分を、別の種類の治療剤、例えば別の細胞毒性薬または免疫調節剤に置き換え得る。

【0250】

好適な実施形態では、Ｌ_４およびＬ_７はリンカー基を表す。

【0251】

ＣＤＰは、ポリカチオン性、ポリアニオン性または非イオン性ポリマーを含み得る。ポリカチオン性またはポリアニオン性ポリマーは、それぞれ正または負電荷を有する少なくとも１つの部位を有する。特定のこのような実施形態では、リンカー部分および環状部分の少なくとも１つが上記のような荷電部位を含み、出現するその部分はすべてそれぞれ荷電部位を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＰは生体適合性である。

【0252】

特定の実施形態では、ＣＤＰは、少なくとも１つの末端ヒドロキシル基を含む多糖およびその他の非タンパク質生体適合性ポリマー、ならびにそれらの組合せ、例えばポリビニルピロリドン、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ無水コハク酸、ポリセバシン酸、ＰＥＧ−リン酸、ポリグルタミン酸、ポリエチレンイミン、無水マレイン酸ジビニルエーテル（ＤＩＶＭＡ）、セルロース、プルラン、イヌリン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）、デキストランおよびヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）などを含み、治療剤、標的化リガンドおよび／またはシクロデキストリン部分をグラフトするための任意のペンダント基を有し得る。特定の実施形態では、ポリマーは、例えばポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（アルキル２−シアノアクリラート）、ポリ酸無水物およびポリオルトエステルなどのように生分解性、あるいは例えばポリラクチド−グリコリドコポリマーおよびその誘導体、非ペプチドポリアミノ酸、ポリイミノカルボン酸、ポリアルファ−アミノ酸、ポリアルキル−シアノ−アクリラート、ポリホスファゼンまたはアシルオキシメチルポリアスパラギン酸、およびポリグルタミン酸コポリマー、ならびにそれらの混合物などのように生体内分解性であり得る。

【0253】

別の実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは、式ＩＩにより表され：

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｐはシクロデキストリン部分を含むポリマーのモノマー単位を表し；
Ｔはそれぞれの出現に対して、独立して、標的化リガンドまたはその前駆体を表し；
Ｌ_６、Ｌ_７、Ｌ_８、Ｌ_９およびＬ_１０はそれぞれの出現に対して、独立して、存在しないかまたはリンカー基を表してよく；
ＣＤはそれぞれの出現に対して、独立して、シクロデキストリン部分またはその誘導体を表し；
Ｄはそれぞれの出現に対して、独立して、治療剤またはそのプロドラッグ形態を表し；
ｍはそれぞれの出現に対して、独立して、１〜１０（好ましくは、１〜８、１〜５または１〜３）の範囲の整数を表し；
ｏは、１〜約３０，０００（好ましくは、＜２５，０００、＜２０，０００、＜１５，０００、＜１０，０００、＜５，０００、＜１，０００、＜５００、＜１００、＜５０、＜２５、＜１０または＜５）の範囲の整数を表し；
ｐ、ｎおよびｑはそれぞれの出現に対して、独立して、０〜１０（好ましくは、０〜８、０〜５、０〜３または０〜約２）の範囲の整数を表し、
好ましくは、ＣＤおよびＤは、それぞれの出現に対して、化合物中の少なくとも１ヶ所（好ましくは、少なくとも５、１０、２５ヶ所または５０もしくは１００ヶ所）に存在する。

【0254】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の１つ以上の治療剤を、別の異なる治療剤、例えば別の細胞毒性薬または免疫調節剤に置き換え得る。細胞毒性薬の例は本明細書に記載されている。免疫調節剤の例としては、ステロイド（例えばプレドニゾン）またはＮＳＡＩＤが挙げられる。

【0255】

別の実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは、以下のいずれかの式で表され：

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
ＣＤは、シクロデキストリン部分またはその誘導体のような環状部分を表し；
Ｌ_４、Ｌ_５、Ｌ_６およびＬ_７はそれぞれの出現に対して、独立して、存在しないかまたはリンカー基を表してよく；
ＤおよびＤ’はそれぞれの出現に対して、独立して、同じまたは異なる治療剤を表し；
ＴおよびＴ’はそれぞれの出現に対して、独立して、同じまたは異なる標的化リガンドまたはその前駆体を表し；
ｆおよびｙはそれぞれの出現に対して、独立して、１〜１０（好ましくは、１〜８、１〜５または１〜３）の範囲の整数を表し；
ｇおよびｚはそれぞれの出現に対して、独立して、０〜１０（好ましくは、０〜８、０〜５、０〜３または０〜約２）の範囲の整数を表し；
ｈは、１〜３０，０００、例えば、４〜１００、４〜５０、４〜２５、４〜１５、６〜１００、６〜５０、６〜２５および６〜１５（好ましくは、＜２５，０００、＜２０，０００、＜１５，０００、＜１０，０００、＜５，０００、＜１，０００、＜５００、＜１００、＜５０、＜２５、＜２０、＜１５、＜１０または＜５）の範囲の整数を表し、
少なくとも１個（および好ましくは、少なくとも５個、１０個または少なくとも２０個、５０個もしくは１００個）のｇの出現が、１以上の整数を表す。

【0256】

いくつかの実施形態では、１つのｇが０であり、１つのｇが１〜１０である。いくつかの実施形態では、１つのｚが０であり、１つのｚが１〜１０である。

【0257】

好ましくは、ポリマーは複数のＤまたはＤ’部分を有する。いくつかの実施形態では、ポリマー反復単位の少なくとも５０％が、少なくとも１つのＤまたはＤ’を有する。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の１つ以上の治療剤部分を、別の種類の治療剤、例えば別の細胞毒性薬または免疫調節剤に置き換え得る。

【0258】

好適な実施形態では、Ｌ４およびＬ７はリンカー基を表す。

【0259】

特定のそのような実施形態では、ＣＤＰは、環状構造を、例えば直鎖状または分岐状ポリマー、好ましくは直鎖状ポリマー内に結合させるリンカー部分と交互に存在する環状部分を含む。環状部分は、任意の適切な環状構造、例えばシクロデキストリン、クラウンエーテル（例えば、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５、１２−クラウン−４など）、環状オリゴペプチド（例えば、５〜１０個のアミノ酸残基を含む）、クリプタンドまたはクリプテート（例えば、クリプタンド［２．２．２］、クリプタンド−２，１，１およびその複合体）、カリックスアレーンまたはキャビタンド、またはそれらの任意の組合せなどであり得る。好ましくは、環状構造は水溶性である（または水溶性になるように修飾されている）。特定の実施形態では、例えば、直鎖状ポリマーの調製のために、例えば、直鎖状ポリマーの調製のために、重合条件下で各環状構造のちょうど２つの部分がリンカー部分と反応し、得られたポリマーが、交互に連続する環状部分とリンカー部分、例えば少なくとも４つの各種の部分などを含む（または実質的にその部分からなる）ように環状構造を選択する。適切な二官能性の環状部分には、市販である、および／または公開されているプロトコールを用いる調製に従った数多くのものがある。特定の実施形態では、コンジュゲートは、少なくとも０．１ｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも０．２５ｇ／ｍＬの濃度まで水に溶解可能である。

【0260】

したがって、特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の治療剤の薬物送達用に設計された、治療用シクロデキストリン含有ポリマー化合物の新規組成物に関する。特定の実施形態では、上記ＣＤＰは、ｉｎ ｖｉｖｏで使用した場合に、治療剤の薬物安定性および／または溶解性を向上させる、ならびに／あるいは毒性を減少させる、ならびに／あるいは有効性を向上させる。さらに、各種のリンカー基および／または標的化リガンドから選択することにより、送達制御のためにＣＤＰからの治療剤の放出速度を弱めることができる。

【0261】

治療剤がポリマーと共有結合している各種直鎖状、分岐状またはグラフト化ＣＤＰが本明細書に開示される。特定の実施形態では、治療剤は、生加水分解性の結合、例えば、エステル、アミド、カルバミン酸エステルまたは炭酸エステルを介して共有結合により連結している。治療剤および任意の標的化リガンドを付加するための直鎖状、分岐状またはグラフト化シクロデキストリン含有ポリマー（ＣＤＰ）を合成するための一般的なストラテジーは、その内容全体が参照により組み込まれる、米国特許第７，２７０，８０８号、同第６，５０９，３２３号、同第７，０９１，１９２号、同第６，８８４，７８９号、米国特許出願公開第２００４００８７０２４号、同第２００４０１０９８８８号および同第２００７００２５９５２号に記載されている。図１に示されるように、一般的なストラテジーを用いて、治療剤、例えば、細胞毒性薬、例えばトポイソメラーゼ阻害剤、例えばトポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、カンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、ラメラリンＤ、ルロテカン（ｌｕｒｏｔｅｃａｎ）、エクサテカン、ジフロモテカンもしくはそれらの誘導体）もしくはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テノポシド、アムサクリンもしくはそれらの誘導体）、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジンもしくはラルチトレキセド）もしくはピリミジンコンジュゲート（例えば、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビンもしくは５ＦＵ））、アルキル化剤、アントラサイクリン、抗腫瘍抗生物質（例えば、ＨＳＰ９０阻害剤、例えばゲルダナマイシン）、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチンもしくはオキサリプラチン）、微小管阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、セロニン（ｓｅｒｏｎｉｎｅ）／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えばｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン）またはプロテアソーム阻害剤の送達のための各種の異なるシクロデキストリン含有ポリマーを得ることができる。得られたＣＤＰを図１のポリマー（Ａ）〜（Ｌ）として図示する。一般的に、式中、Ｒは治療剤またはＯＨであり得るが、ポリマー中の少なくとも１つのＲが治療剤である、例えば付加量がゼロではないことが必要である。一般的に、ｍ、ｎおよびｏは、存在すれば、独立して１〜１０００、例えば１〜５００、例えば１〜１００、例えば１〜５０、例えば１〜２５、例えば１０〜２０、例えば約１４である。

【0262】

特定の実施形態では、ＣＤＰは直鎖状シクロデキストリン含有ポリマーを含み、例えば、ポリマー主鎖がシクロデキストリン部分を含む。例えば、ポリマーは水溶性の直鎖状シクロデキストリンポリマーであってよく、このようなポリマーは、ちょうど２つの位置のそれぞれに１つの反応部位を有するように修飾された少なくとも１つのシクロデキストリン誘導体を準備し、そのシクロデキストリン誘導体を、リンカーとシクロデキストリン誘導体の間に共有結合を形成するための反応部位と反応部分との反応を促進する重合条件下で、その反応部位と共有結合を形成することができるちょうど２つの反応部分を有するリンカーと反応させて、シクロデキストリン誘導体とリンカーが交互に存在する単位を含む直鎖状ポリマーを生成することにより作製される。あるいは、ポリマーは、直鎖状ポリマー主鎖を有する、水溶性の直鎖状シクロデキストリンポリマーであってもよく、このポリマーは、直鎖状ポリマー主鎖内に複数の置換または非置換シクロデキストリン部分およびリンカー部分を含み、ポリマー鎖末端のシクロデキストリン部分以外の各シクロデキストリン部分が前記リンカー部分のうちの２つと結合し、各リンカー部分が２つのシクロデキストリン部分を共有結合により連結している。さらに別の実施形態では、ポリマーは、複数のリンカー部分により互いに共有結合的に連結している複数のシクロデキストリン部分を含む、水溶性の直鎖状シクロデキストリンポリマーであり、ポリマー鎖末端のシクロデキストリン部分以外の各シクロデキストリン部分が２つのリンカー部分と結合して、直鎖状シクロデキストリンポリマーを形成している。

【0263】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは、シクロデキストリン部分と、シクロデキストリン部分を含まないコモノマー（コモノマー）と、複数のトポイソメラーゼ阻害剤とを含む水溶性の直鎖状ポリマーコンジュゲートを含み、少なくとも４つ、５つ、６つ、７つ、８つなどのシクロデキストリン部分および少なくとも４つ、５つ、６つ、７つ、８つなどのコモノマーを含む。いくつかの実施形態では、治療剤は本明細書に記載の治療剤であり、例えば、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは、ＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲート、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤Ｉコンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲート、ＣＤＰ−イリノテカンコンジュゲート、ＣＤＰ−ＳＮ−３８コンジュゲート、ＣＤＰ−トポテカンコンジュゲート、ＣＤＰ−ラメラリンＤコンジュゲート、ＣＤＰ−ルロテカン（ｌｕｒｏｔｅｃａｎ）コンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−エクサテカンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−ジフロモテカンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ならびにカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、ラメラリンＤ、ルロテカン（ｌｕｒｏｔｅｃａｎ）、エクサテカンおよびジフロモテカンの誘導体を含むＣＤＰ−トポイソメラーゼＩ阻害剤コンジュゲート）、ＣＤＰ−トポイソメラーゼＩＩ阻害剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−エトポシドコンジュゲート、ＣＤＰ−テノポシドコンジュゲート、ＣＤＰ−アムサクリンコンジュゲート、ならびにエトポシド、テノポシドおよびアムサクリンの誘導体を含むＣＤＰ−トポイソメラーゼＩＩ阻害剤コンジュゲート）、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、ＣＤＰ−フロクスウリジンコンジュゲート、ＣＤＰ−ラルチトレキセドコンジュゲート）もしくはＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−カペシタビンコンジュゲート、ＣＤＰ−シタラビンコンジュゲート、ＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、ＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート））、ＣＤＰ−アルキル化剤コンジュゲート、ＣＤＰ−アントラサイクリンコンジュゲート、ＣＤＰ−抗腫瘍抗生物質コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−ＨＳＰ９０阻害剤コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、ＣＤＰ−タネスピマイシンコンジュゲートもしくはＣＤＰ−アルベスピマイシンコンジュゲート）、ＣＤＰ−白金系薬剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、ＣＤＰ−カルボプラチンコンジュゲート、ＣＤＰ−オキサリプラチンコンジュゲート）、ＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲート、ＣＤＰ−キナーゼ阻害剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−セロニン（ｓｅｒｏｎｉｎｅ）／スレオニンキナーゼ阻害剤コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ｍＴＯＲ阻害剤コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート）、またはＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−ボロン酸含有分子コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ボルテゾミブコンジュゲート）、またはＣＤＰ−免疫調節剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤もしくはＣＤＰ−ラパマイシン類似体コンジュゲート）である。

【0264】

治療剤は、ヒドロキシル基または必要に応じてアミノ基のような官能基を介してＣＤＰと結合し得る。

【0265】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の１つ以上の１種類の治療剤を、別の異なる種類の治療剤、例えば別の抗癌剤または抗炎症剤に置き換え得る。

【0266】

いくつかの実施形態では、最小限の４つのシクロデキストリン部分と少なくとも４つのコモノマーが、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中に交互に存在する。いくつかの実施形態では、治療剤が生物学的下で前記ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートから切断されて、治療剤が遊離する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、治療剤が連結しているリンカーを含む。いくつかの実施形態では、治療剤はリンカーを介して結合している。

【0267】

いくつかの実施形態では、コモノマーは、シクロデキストリンモノマーの反応ひいては連結が行われる少なくとも２つの官能基の残基を含む。いくつかの実施形態では、各コモノマーの官能基は、同じであっても異なっていても、また末端にあっても内側にあってもよく、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン化アシル、−ＨＣ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−基またはそれらの誘導体を含む。いくつかの実施形態では、２つの官能基は同じであり、コモノマー前駆体の末端に位置する。いくつかの実施形態では、コモノマーは、治療剤の反応ひいては連結が行われる少なくとも１つの官能基を有する１つ以上のペンダント基を含む。いくつかの実施形態では、各コモノマーペンダント基の官能基は、同じであっても異なっていても、また末端にあっても内側にあってもよく、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン化アシル、エチレン、エチン基またはそれらの誘導体を含む。いくつかの実施形態では、ペンダント基は、置換もしくは非置換の分岐状、環状もしくは直鎖状Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、または鎖もしくは環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含むアリールアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、アルファ、ベータまたはガンマシクロデキストリン部分を含む。いくつかの実施形態では、治療剤は、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートの少なくとも５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％または３５重量％である。

【0268】

いくつかの実施形態では、コモノマーは分子量３，４００Ｄａのポリエチレングリコールを含み、シクロデキストリン部分はベータ−シクロデキストリンを含み、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート）上のトポイソメラーゼ阻害剤のような治療剤の理論的な最大付加量は２５重量％（例えば、２０重量％、１５重量％、１３重量％または１０重量％）であり、治療剤（例えば、トポイソメラーゼ阻害剤）はＣＤＰ−治療剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート）の４〜２０重量％（例えば、６〜１０重量％）である。いくつかの実施形態では、治療剤（例えば、トポイソメラーゼ阻害剤）は水に難溶性である。いくつかの実施形態では、治療剤（例えば、トポイソメラーゼ阻害剤）の溶解度は、生理ｐＨにおいて５ｍｇ／ｍｌ未満である。いくつかの実施形態では、治療剤（例えば、トポイソメラーゼ阻害剤）は、ｌｏｇＰ＞０．４、＞０．６、＞０．８、＞１、＞２、＞３、＞４または＞５の疎水性化合物である。

【0269】

いくつかの実施形態では、治療剤は、第二の化合物（例えば、リンカー）を介してＣＤＰと結合している。

【0270】

いくつかの実施形態では、対象へのＣＤＰ−治療剤コンジュゲートの投与により、少なくとも６時間にわたる治療剤の放出がもたらされる。いくつかの実施形態では、対象へのＣＤＰ−治療剤コンジュゲートの投与により、２時間、３時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１５時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、７日、１０日、１４日、１７日、２０日、２４日、２７日、最大１ヶ月にわたる治療剤の放出がもたらされる。いくつかの実施形態では、対象へのＣＤＰ−治療剤コンジュゲートの投与の際に、治療剤放出の速度は、酵素的切断ではなく主として加水分解の速度に依存する。

【0271】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは１０，０００〜５００，０００Ｄａ（例えば、２０，０００〜３００，０００、３０，０００〜２００，０００、または４０，０００〜２００，０００、または５０，０００〜１００，０００）の分子量を有する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートの少なくとも約２重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、５０重量％または８０重量％を占める。

【0272】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートを、ちょうど２つの位置のそれぞれに１つの反応部位を有するように修飾されたシクロデキストリン部分前駆体を準備し、そのシクロデキストリン部分前駆体を、コモノマーとシクロデキストリン部分の間に共有結合を形成するための反応部位と反応部分との反応を促進する重合条件下で、その反応部位と共有結合を形成することができるちょうど２つの反応部分を有するコモノマー前駆体と反応させて、交互に存在するシクロデキストリン部分とコモノマーの単位を含むＣＤＰを生成することを含む方法により作製する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分前駆体が組成物中にあり、その組成物は、反応部位を有するように修飾された２つの位置以外の位置を有するシクロデキストリン部分（例えば、反応部位を有するように修飾された１、３、４、５、６または７つの位置を有するシクロデキストリン部分）を実質的に有さない。

【0273】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートのコモノマーは、アルキレン鎖、ポリ無水コハク酸、ポリ−Ｌ‐グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖およびアミノ酸鎖からなる群より選択される部分を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートコモノマーは、ポリエチレングリコール鎖を含む。いくつかの実施形態では、コモノマーは、ポリグリコール酸およびポリ乳酸鎖から選択される部分を含む。いくつかの実施形態では、コモノマーは、１つ以上のメチレン基が任意に基Ｙにより置き換わっている（ただし、どのＹも互いに隣接していない）ヒドロカルビレン基を含み、各Ｙはそれぞれ独立して、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（式中、ＸはＮＲ_１、ＯまたはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ_１−、−ＮＲ_１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（式中、ｎは０、１または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ_１、−ＮＲ_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１−、−ＮＲ_１１−Ｃ（ＮＲ_１）−ＮＲ_１−および−Ｂ（ＯＲ_１）−から選択され；Ｒ１はそれぞれの出現に対して、独立して、Ｈまたは低級アルキルを表す。

【0274】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−ト治療剤コンジュゲートは、複数のＤ部分が結合した下式のポリマーであり：

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｌはそれぞれ独立してリンカーであり、Ｄはそれぞれ独立して治療剤、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在せず；コモノマーはそれぞれ独立して、本明細書に記載のコモノマーであり、ｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり、ただし、ポリマーは少なくとも１つの治療剤を、またいくつかの実施形態では、少なくとも２つの治療剤を含む。いくつかの実施形態では、コモノマーの分子量は約２０００〜約５０００Ｄａ（例えば、約３０００〜約４０００Ｄａ（例えば、約３４００Ｄａ））である。

【0275】

いくつかの実施形態では、治療剤は本明細書に記載の治療剤である。治療剤は、ヒドロキシル基または必要に応じてアミノ基のような官能基を介してＣＤＰと結合し得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の１つ以上の治療剤を、別の治療剤、例えば別の細胞毒性薬または免疫調節剤に置き換え得る。

【0276】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは、複数のＤ部分が結合した下式のポリマーであり：

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｌはそれぞれ独立してリンカーであり、Ｄはそれぞれ独立して治療剤、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在せず、ただし、ポリマーは少なくとも１つの治療剤を、またいくつかの実施形態では、少なくとも２つの治療剤を含み；基

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

は３４００Ｄａ以下の分子量を有し、ｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。

【0277】

いくつかの実施形態では、治療剤は本明細書に記載の治療剤である。治療剤は、ヒドロキシル基または必要に応じてアミノ基のような官能基を介してＣＤＰと結合し得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の１つ以上の治療剤を、別の治療剤、例えば別の細胞毒性薬または免疫調節剤に置き換え得る。

【0278】

いくつかの実施形態では、すべてのＬ部分がＤ部分と結合しているわけでない、すなわち、いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＤが存在しない。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートへのＤ部分の付加量は、約１〜約５０％（例えば、約１〜約４０％、約１〜約２５％、約５〜約２０％または約５〜約１５％）である。いくつかの実施形態では、Ｌはそれぞれ独立して、アミノ酸またはその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、Ｌはそれぞれ独立して、複数のアミノ酸またはその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、Ｌはそれぞれ独立して、ジペプチドまたはその誘導体を含む。一実施形態では、Ｌは、アラニン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アスパルガニン（ａｓｐａｒｇａｎｉｎｅ）、グルタミン、システイン、グリシン、プロリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンのうちの１つ以上である。

【0279】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは、複数のＬ−Ｄ部分が結合した下式のポリマーであり：

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｌはそれぞれ独立してリンカーであるか、または存在せず、Ｄはそれぞれ独立して本明細書に記載の治療剤、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在せず、基

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

は３４００Ｄａ以下の分子量を有し、ｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり、ただし、ポリマーは少なくとも１つの治療剤を、またいくつかの実施形態では、少なくとも２つの治療剤を含む。

【0280】

いくつかの実施形態では、すべてのＣ（＝Ｏ）部分がＬ−Ｄ部分と結合しているわけでない、すなわち、いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＬおよび／またはＤが存在しない。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートへのＬ、Ｄおよび／またはＬ−Ｄ部分の付加量は、約１〜約５０％（例えば、約１〜約４０％、約１〜約２５％、約５〜約２０％または約５〜約１５％）である。いくつかの実施形態では、Ｌはそれぞれ独立して、アミノ酸またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、Ｌはそれぞれ独立して、グリシンまたはその誘導体である。

【0281】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の１つ以上の治療剤を、別の治療剤、例えば別の細胞毒性薬または免疫調節剤に置き換え得る。

【0282】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは、下式を有するポリマーであり：

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｄはそれぞれ独立して本明細書に記載の治療剤、そのプロドラッグ誘導体であるか、または存在せず、基

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

は３４００Ｄａ以下の分子量を有し、ｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり、ただし、ポリマーは少なくとも１つの治療剤を、またいくつかの実施形態では、少なくとも２つの治療剤を含む。

【0283】

いくつかの実施形態では、すべてのＣ（＝Ｏ）部分が

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

部分と結合しているわけでない、すなわち、いくつかの実施形態では、

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

は存在せず、ただし、ポリマーは、少なくとも１つの治療剤を、またいくつかの実施形態では、少なくとも２つの治療剤を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートへの

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

部分の付加量は、約１〜約５０％（例えば、約１〜約４０％、約１〜約２５％、約５〜約２０％または約５〜約１５％）である。

【0284】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の１つ以上の治療剤を、別の治療剤、例えば別の細胞毒性薬または免疫調節剤に置き換え得る。

【0285】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは、治療剤および少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、第一と第二の治療剤が異なる治療剤である第一と第二の治療剤）を含む。例えば、本明細書に記載の治療剤およびもう１つの異なる抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質または抗炎症剤を、任意のリンカーを介してポリマー上にグラフトし得る。異なる薬物に対して異なるリンカーを選択することにより、各薬物の放出を弱めて最大の用量および有効性を達成し得る。

【0286】

シクロデキストリン
特定の実施形態では、シクロデキストリン部分は、ＣＤＰの少なくとも約２重量％、５重量％または１０重量％、最大で２０重量％、３０重量％、５０重量％または８０重量％を占める。特定の実施形態では、治療剤または標的化リガンドは、ＣＤＰの少なくとも約１重量％、５重量％、１０重量％または５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％または３５重量％を占める。数平均分子量（Ｍ_ｎ）も大きく変化し得るが、一般的には、約１，０００〜約５００，０００ダルトン、好ましくは約５０００〜約２００，０００ダルトン、さらにより好ましくは約１０，０００〜約１００，０００の範囲にある。最も好ましくは、Ｍ_ｎは約１２，０００〜６５，０００ダルトンの間で変化する。特定の他の実施形態では、Ｍ_ｎは約３０００〜１５０，０００ダルトンの間で変化する。対象ポリマーの所与の試料内で、広範囲の分子量が存在し得る。例えば、試料内の分子は、２、５、１０、２０、５０、１００以上の倍数だけ異なる分子量または平均分子量と２、５、１０、２０、５０、１００以上の倍数だけ異なる分子量を有し得る。例示的なシクロデキストリン部分は、実質的に７〜９個のシクロデキストリンまたは酸化シクロデキストリンのような糖部分からなる環状構造を含む。シクロデキストリン部分は、環状構造とポリマー主鎖の間で共有結合を形成し、好ましくは、例えばジカルボン酸誘導体（例えばグルタル酸誘導体、コハク酸誘導体など）を含めたアルキル鎖およびオリゴエチレングリコール鎖のようなヘテロアルキル鎖などの鎖内に１〜２０個の原子を有するリンカー部分を任意に含む。

【0287】

シクロデキストリンは、α−（１，４）結合の天然のＤ−（＋）−グルコピラノース単位を含む環状多糖である。最も一般的なシクロデキストリンは、それぞれ６、７または８個のグルコピラノース単位を含むアルファ（α）−シクロデキストリン、ベータ（β）−シクロデキストリンおよびガンマ（γ）−シクロデキストリンである。構造的には、シクロデキストリンの環状性により円環またはドーナツ様の形状が形成され、そこには内部の無極性または疎水性の空洞、シクロデキストリン円環の片側に位置する二級ヒドロキシル基およびその反対側に位置する一級ヒドロキシル基が存在している。したがって、例として（β）−シクロデキストリンを用いれば、シクロデキストリンは多くの場合、図２のように図示される。シクロデキストリンを表す台形上の結合は、その部分がシクロデキストリン上の一級ヒドロキシル基を介して結合しているのかを、すなわち、台形の下底を介した結合を図示することにより、またはその部分がシクロデキストリン上の二級ヒドロキシル基を介して結合しているのかを、すなわち、台形の上底を介した結合を図示することにより図示しているだけである。例えば、２つの部分が下底の右端および左端に結合している台形は、シクロデキストリン環周囲でのその部分の相対位置に関しては何も示していない。その部分の結合は、シクロデキストリン環内の任意のグルコピラノース上であり得る。シクロデキストリン環上での２つの部分の例示的な相対位置は以下のものを含む：シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＤグルコピラノース部分上にくるような位置にある部分、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＣグルコピラノース部分上にくるような位置にある部分、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＦグルコピラノース部分上にくるような位置にある部分、またはシクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＥグルコピラノース部分上にくるような位置にある部分。

【0288】

二級ヒドロキシル基が位置する側は、一級ヒドロキシルが位置する側よりも直径が大きい。本発明は、一級および／または二級ヒドロキシル基上でのシクロデキストリン部分との共有結合を企図する。シクロデキストリン内腔の疎水性により、各種の化合物、例えばアダマンタンのホスト−ゲスト包接錯体形成が可能となる（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ３，Ｊ．Ｌ．Ａｔｗｏｏｄら，編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９９６）；Ｔ．Ｃｓｅｒｈａｔｉ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２２５：３２８−３３２（１９９５）；Ｈｕｓａｉｎら，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，４６：６５２−６５８（１９９２）；ＦＲ ２ ６６５ １６９）。ポリマーを修飾するためのさらなる方法は、Ｓｕｈ，Ｊ．およびＮｏｈ，Ｙ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，８，１３２７−１３３０に開示されている。

【0289】

特定の実施形態では、化合物はシクロデキストリン部分を含み、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートの少なくとも１つまたは複数のシクロデキストリン部分が酸化されている。特定の実施形態では、ポリマー鎖内でＰのシクロデキストリン部分がリンカー部分と交互に存在する。

【0290】

コモノマー
シクロデキストリン部分に加え、ＣＤＰはコモノマー、例えば本明細書に記載のコモノマーも含み得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートのコモノマーは、アルキレン鎖、ポリ無水コハク酸、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖およびアミノ酸鎖からなる群より選択される部分を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートコモノマーは、ポリエチレングリコール鎖を含む。いくつかの実施形態では、コモノマーは、ポリグリコール酸およびポリ乳酸鎖から選択される部分を含む。いくつかの実施形態では、コモノマーは、１つ以上のメチレン基が基Ｙにより任意に置き換わっている（ただし、どのＹ基も互いに隣接していない）ヒドロカルビレン基を含み、各Ｙはそれぞれの出現に対して、独立して、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（式中、ＸはＮＲ_１、ＯまたはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ_１−、−ＮＲ_１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（式中、ｎは０、１または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ_１、−ＮＲ_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１−、−ＮＲ_１１−Ｃ（ＮＲ_１）−ＮＲ_１−および−Ｂ（ＯＲ_１）−から選択され；Ｒ_１はそれぞれの出現に対して、独立して、Ｈまたは低級アルキルを表す。

【0291】

いくつかの実施形態では、コモノマーは、本明細書に記載のリンカーのようなリンカーであり得る、および／またはそれを含み得る。

【0292】

リンカー／テザー
本明細書に記載のＣＤＰは、１つ以上のリンカーを含み得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、本明細書に記載の治療剤とＣＤＰを連結し得る。いくつかの実施形態では、例えば、治療剤とＣＤＰを連結するリンカーに関して述べる場合、リンカーはテザーとも呼ばれ得る。

【0293】

特定の実施形態では、複数のリンカー部分が治療剤またはそのプロドラッグと結合し、生物学的条件下で切断される。

【0294】

生物学的条件下で切断されて治療剤が遊離する結合を介して治療剤と共有結合したＣＤＰを含む、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートが本明細書に記載されている。特定の実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは、テザー、例えばリンカーを介してポリマー、好ましくは生体適合性ポリマーと共有結合した治療剤を含み、テザーは、テザー内で、例えば、ポリマーと治療剤の間で互いに共有結合した選択性決定部分および自己環化部分を含む。

【0295】

いくつかの実施形態では、このような治療剤は、１つ以上のヘテロ原子を含む官能基、例えば、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、アミノおよびアミド基を介して、ＣＤＰと共有結合している。このような基は、本明細書に記載のリンカー基、例えば生分解性のリンカー基を介して、および／またはテザー、例えば互いに共有結合した選択性決定部分および自己環化部分を含むテザーなどを介して、対象ポリマーと共有結合し得る。

【0296】

特定の実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは、自己環化部分を含むテザーを介してＣＤＰと共有結合している治療剤を含む。いくつかの実施形態では、テザーは選択性決定部分をさらに含む。したがって、本発明の一態様は、互いに共有結合した選択性決定部分および自己環化部分を含むテザーを介して、ポリマー、好ましくは生体適合性ポリマーと共有結合している治療剤を含むポリマーコンジュゲートに関する。

【0297】

いくつかの実施形態では、選択性決定部分は、自己環化部分とＣＤＰの間で自己環化部分と結合している。

【0298】

特定の実施形態では、選択性決定部分は、選択性決定部分と自己環化部分の間の結合の切断における選択性を促進する部分である。このような部分は、例えば、選択性決定部分と自己環化部分の間の酵素的切断を促進し得る。あるいは、このような部分は、酸性条件または塩基性条件下で、選択性決定部分と自己環化部分の間の切断を促進し得る。

【0299】

特定の実施形態では、本発明は、上記の任意の組合せを企図する。当業者は、例えば、任意のリンカーと組み合わせた本明細書に記載の任意の治療剤（例えば、自己環化部分、任意の選択性決定部分および／または本明細書に記載の任意の治療剤）が本発明の範囲内にあることを理解するであろう。

【0300】

特定の実施形態では、酸性条件下で結合が切断されるように選択性決定部分を選択する。

【0301】

特定の実施形態では、塩基性条件下で結合が切断されるように選択性決定部分を選択する場合、選択性決定部分はアミノアルキルカルボニルオキシアルキル部分である。特定の実施形態では、選択性決定部分は構造

【化25】

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を有する。

【0302】

特定の実施形態では、結合が酵素的に切断されるように選択性決定部分を選択する場合、特定の酵素または酵素のクラスが結合を切断するようにそれを選択し得る。特定の好適な上記実施形態では、結合がカテプシン、好ましくはカテプシンＢにより切断されるように選択性決定部分を選択し得る。

【0303】

特定の実施形態では、選択性決定部分はペプチド、好ましくはジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドを含む。特定の上記実施形態では、ペプチドは、ＫＦおよびＦＫから選択されるジペプチドである。特定の実施形態では、ペプチドは、ＧＦＡ、ＧＬＡ、ＡＶＡ、ＧＶＡ、ＧＩＡ、ＧＶＬ、ＧＶＦおよびＡＶＦから選択されるトリペプチドである。特定の実施形態では、ペプチドは、ＧＦＹＡおよびＧＦＬＧから選択されるテトラペプチド、好ましくはＧＦＬＧである。

【0304】

特定の上記実施形態では、選択性決定部分と自己環化部分の間の結合がカテプシン、好ましくはカテプシンＢにより切断されるように、ＧＦＬＧのようなペプチドを選択する。

【0305】

特定の実施形態では、選択性決定部分は、式Ａ：

【化26】

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により表され、式中、
Ｓはジスルフィド結合の一部である硫黄原子であり；
Ｊは任意に置換されているヒドロカルビルであり；
ＱはＯまたはＮＲ^１３であり、Ｒ^１３は水素またはアルキルである。

【0306】

特定の実施形態では、Ｊは、ポリエチレングリコール、ポリエチレン、ポリエステル、アルケニルまたはアルキルであり得る。特定の実施形態では、Ｊは、基Ｙにより任意に置き換わっている（ただし、どのＹ基も互いに隣接していない）１つ以上のメチレン基を含むヒドロカルビレン基を表し得、各Ｙはそれぞれの出現に対して、独立して、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（式中、ＸはＮＲ^３０、ＯまたはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ^３０−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３０−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（式中、ｎは０、１または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^３０、−ＮＲ^３０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３０−、−ＮＲ^３０−Ｃ（ＮＲ^３０）−ＮＲ^３０−および−Ｂ（ＯＲ^３０）−から選択され；Ｒ^３０はそれぞれの出現に対して、独立して、Ｈまたは低級アルキルを表す。特定の実施形態では、Ｊは、置換または非置換低級アルキレン、例えばエチレンなどであり得る。例えば、選択性決定部分は

【化27】

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であり得る。

【0307】

特定の実施形態では、選択性決定部分は、式Ｂ：

【化28】

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により表され、式中、
Ｗは、直接結合であるか、または低級アルキル、ＮＲ^１４、Ｓ、Ｏから選択され；
Ｓは硫黄であり；
Ｊは、それぞれの出現に対して、独立して、ヒドロカルビルまたはポリエチレングリコールであり；
ＱはＯまたはＮＲ^１３であり、Ｒ^１３は水素またはアルキルであり；
Ｒ^１４は水素およびアルキルから選択される。

【0308】

特定の上記実施形態では、Ｊは、置換または非置換低級アルキル、例えばメチレンなどであり得る。特定の上記実施形態では、Ｊはアリール環であり得る。特定の実施形態では、アリール環はベンゾ環である。特定の実施形態では、ＷおよびＳは、アリール環上で１，２の関係にある。特定の実施形態では、アリール環は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、アジド、−ＮＲ^ｘＲ^ｘ、−ＣＯ_２ＯＲ^ｘ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｘＲ^ｘ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｘ、−ＮＲ^ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｘ、−ＮＲ^ｘＳＯ_２Ｒ^ｘ、−ＳＲ^ｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−ＳＯ_２Ｒ^ｘ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｘ、−（Ｃ（Ｒ^ｘ）_２）_ｎ−ＯＲ^ｘ、−（Ｃ（Ｒ^ｘ）_２）_ｎ−ＮＲ^ｘＲ^ｘおよび−（Ｃ（Ｒ^ｘ）_２）_ｎ−ＳＯ_２Ｒ^ｘで任意に置換されており；Ｒ^ｘはそれぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルであり；ｎはそれぞれ独立して、０〜２の整数である。

【0309】

特定の実施形態では、アリール環は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、アジド、−ＮＲ^ｘＲ^ｘ、−ＣＯ_２ＯＲ^ｘ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｘＲ^ｘ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｘ、−ＮＲ^ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｘ、−ＮＲ^ｘＳＯ_２Ｒ^ｘ、−ＳＲ^ｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−ＳＯ_２Ｒ^ｘ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｘ、−（Ｃ（Ｒ^ｘ）_２）_ｎ−ＯＲ^ｘ、−（Ｃ（Ｒ^ｘ）_２）_ｎ−ＮＲ^ｘＲ^ｘおよび−（Ｃ（Ｒ^ｘ）_２）_ｎ−ＳＯ_２Ｒ^ｘで任意に置換されており；Ｒ^ｘはそれぞれの出現に対して、独立して、Ｈまたは低級アルキルであり；ｎはそれぞれの出現に対して、独立して、０〜２の整数である。

【0310】

特定の実施形態では、Ｊはそれぞれの出現に対して、独立して、ポリエチレングリコール、ポリエチレン、ポリエステル、アルケニルまたはアルキルである。

【0311】

特定の実施形態では、リンカーはそれぞれの出現に対して、独立して、基Ｙにより任意に置き換わっている（ただし、どのＹ基も互いに隣接していない）１つ以上のメチレン基を含むヒドロカルビレン基を含み、各Ｙはそれぞれの出現に対して、独立して、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（式中、ＸはＮＲ^３０、ＯまたはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ^３０−、−ＮＲ１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３０−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（式中、ｎは０、１または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ^３０、−ＮＲ^３０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３０−、−ＮＲ^３０−Ｃ（ＮＲ^３０）−ＮＲ^３０−および−Ｂ（ＯＲ^３０）−から選択され；Ｒ^３０はそれぞれの出現に対して、独立して、Ｈまたは低級アルキルを表す。

【0312】

特定の実施形態では、Ｊはそれぞれの出現に対して、独立して、置換または非置換低級アルキレンである。特定の実施形態では、Ｊはそれぞれの出現に対して、独立して、置換または非置換エチレンである。

【0313】

特定の実施形態では、選択性決定部分は

【化29】

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から選択される。選択性決定部分は、ジスルフィド基のような、特定の条件下で切断可能な結合を有する基を含み得る。特定の実施形態では、選択性決定部分は、例えば、ジスルフィド基と結合したアリールおよび／またはアルキル基（１つまたは複数）を含む、ジスルフィド含有部分を含む。特定の実施形態では、選択性決定部分は、構造：

【化30】

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を有し、式中、
Ａｒは置換または非置換ベンゾ環であり；
Ｊは任意に置換されているヒドロカルビルであり；
ＱはＯまたはＮＲ^１３であり、Ｒ^１３は水素またはアルキルである。

【0314】

特定の実施形態では、Ａｒは非置換である。特定の実施形態では、Ａｒは１，２−ベンゾ環である。例えば、式Ｂ内の適切な部分としては、

【化31】

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が挙げられる。

【0315】

特定の実施形態では、選択性決定部分と自己環化部分の間の結合切断の際に環化が生じて治療剤が遊離するように、自己環化部分を選択する。このような切断−環化−遊離カスケードは、別々の段階で逐次的に、または実質的に同時に生じ得る。したがって、特定の実施形態では、切断と自己環化の間に時間的および／または空間的な差があり得る。自己環化カスケードの速度はｐＨによって決まり、例えば、塩基性ｐＨにより切断後の自己環化の速度が増加し得る。自己環化は、ｉｎ ｖｉｖｏでの導入後の半減期が、２４時間、１８時間、１４時間、１０時間、６時間、３時間、２時間、１時間、３０分、１０分、５分または１分であり得る。

【0316】

特定の上記実施形態では、環化の際に５または６員環、好ましくは５員環が形成されるように、自己環化部分を選択し得る。特定の上記実施形態では、５または６員環は、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個のヘテロ原子を含み、このヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよい。特定の上記実施形態では、複素環は、少なくとも１個、好ましくは２個の窒素を含む。特定の上記実施形態では、自己環化部分は、環化してイミダゾリドンを形成する。

【0317】

特定の実施形態では、自己環化部分は、構造：

【化32】

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を有し、式中、
ＵはＮＲ^１およびＳから選択され；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ^５およびＳ、好ましくはＯまたはＳから選択され；
Ｖは、Ｏ、ＳおよびＮＲ^４、好ましくはＯまたはＮＲ^４から選択され；
Ｒ^２およびＲ^３は独立して、水素、アルキルおよびアルコキシから選択されるか；あるいはＲ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し；
Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ^５は独立して、水素およびアルキルから選択される。

【0318】

特定の実施形態では、ＵはＮＲ^１であり、／またはＶはＮＲ^４であり、Ｒ^１およびＲ^４は独立して、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^４は共にメチルである。特定の実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は共に水素である。特定の実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は独立して、アルキル、好ましくは低級アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３は共に−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、式中、ｎは３または４であって、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する。特定の実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３の性質が自己環化部分の環化率に影響し得る。特定の上記実施形態では、Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成する場合の環化率は、Ｒ^２およびＲ^３が、独立して水素、アルキルおよびアルコキシから選択される場合の環化率よりも高いであろうことが予想される。特定の実施形態では、Ｕは自己環化部分と結合している。

【0319】

特定の実施形態では、自己環化部分は、

【化33】

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から選択される。

【0320】

特定の実施形態では、選択性決定部分は、カルボニル−ヘテロ原子結合、例えば、アミド、カルバマート、カルボナート、エステル、チオエステルおよび尿素結合を介して自己環化部分と結合し得る。

【0321】

特定の実施形態では、治療剤は、テザーを介してポリマーと共有結合し、テザーは、互いに共有結合している選択性決定部分と自己環化部分を含む。特定の実施形態では、選択性決定部分と自己環化部分の間の結合切断後に、自己環化部分の環化が生じて治療剤が遊離するように、自己環化部分を選択する。説明として、ＡＢＣは選択性決定部分であり、ＤＥＦＧＨは自己環化部分であり、酵素ＹがＣとＤの間を切断するようにＡＢＣが選択され得る。ＣとＤの間の結合切断がある時点まで進行すると、ＤがＨ上に環化して、治療剤Ｘまたはそのプロドラッグが遊離する：

【化34】

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。

【0322】

特定の実施形態では、コンジュゲートは、切断が生じた後に残りの分子から自発的に解離する、特に限定されないが別の自己環化部分または脱離基リンカー、例えばＣＯ_２またはメトキシメチルなどを含めた追加の介在要素をさらに含み得る。

【0323】

いくつかの実施形態では、リンカーは、アルキレン鎖、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖、ポリ無水コハク酸、ポリ−Ｌ‐グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖、アミノ酸（例えば、グリシンまたはシステイン）、アミノ酸鎖または任意のその他の適切な結合であり得る、および／またはそれを含み得る。特定の実施形態では、リンカー基自体が、アルキレン鎖などのように生理的条件下で安定であり得るか、または生理的条件下で、例えば酵素により（例えば、結合が、ペプチダーゼの基質であるペプチド配列を含む）もしくは加水分解により（例えば、結合が、エステルもしくはチオエステルのような加水分解可能な基を含む）切断され得る。リンカー基は、例えばＰＥＧ、ポリグリコール酸もしくはポリ乳酸鎖などのように生物学的に不活性であるか、または部分から切断された場合に受容体と結合したり、酵素を不活性化したりするオリゴもしくはポリペプチドなどのように生物学的に活性であり得る。生体適合性および／また生体内分解性である各種のオリゴマーリンカー基が当該技術分野で公知であり、結合の選択が物質の最終的な特性、例えばその物質が、埋め込まれたときに耐久性があるか否か、埋め込み後に徐々に変形もしくは縮小するか否か、または徐々に分解して体に吸収されるか否かなどに影響し得る。リンカー基は、炭素−炭素結合、エステル、エーテル、アミド、アミン、カルボナート、カルバマート、スルホンアミドなどを含めた任意の適切な結合または官能基により部分と結合し得る。

【0324】

特定の実施形態では、本発明のリンカー基（１つまたは複数）は、１つ以上のメチレン基が基Ｙにより任意に置き換わっている（ただし、どのＹ基も互いに隣接していない）ヒドロカルビレン基を表し、各Ｙはそれぞれ独立して、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（式中、ＸはＮＲ_１、ＯまたはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ_１−、−ＮＲ_１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（式中、ｎは０、１または２である）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_１、−ＮＲ_１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１−、−ＮＲ_１−Ｃ（ＮＲ_１）−ＮＲ_１−および−Ｂ（ＯＲ_１）−から選択され；Ｒ_１はそれぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルを表す。

【0325】

特定の実施形態では、リンカー基は、誘導体化または非誘導体化アミノ酸（例えば、グリシンまたはシステイン）を表す。特定の実施形態では、１つ以上の末端カルボキシル基を有するリンカー基がポリマーとコンジュゲートされ得る。特定の実施形態では、１つ以上の上記末端カルボキシル基を、（チオ）エステルまたはアミド結合を介して治療剤、標的化部分またはシクロデキストリン部分と共有結合させることにより、キャップ化し得る。さらに他の実施形態では、１つ以上の末端ヒドロキシル、チオールまたはアミノ基を有するリンカー基がポリマー内に組み込まれ得る。好適な実施形態では、１つ以上の上記末端ヒドロキシル基を、（チオ）エステル、アミド、カルボナート、カルバマート、チオカルボナートまたはチオカルバマート結合を介して治療剤、標的化部分またはシクロデキストリン部分と共有結合させることにより、キャップ化し得る。特定の実施形態では、上記（チオ）エステル、アミド、（チオ）カルボナートまたは（チオ）カルバマート結合は、生加水分解性であり得る、すなわち、生物学的条件下で加水分解され得る。

【0326】

特定の実施形態では、リンカー基は、１つ以上のメチレン基が基Ｙにより任意に置き換わっている（ただし、どのＹ基も互いに隣接していない）ヒドロカルビレン基を表し、各Ｙはそれぞれ独立して、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（式中、ＸはＮＲ_１、ＯまたはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ_１−、−ＮＲ_１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（式中、ｎは０、１または２である）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_１、−ＮＲ_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１−、−ＮＲ_１−Ｃ（ＮＲ_１）−ＮＲ_１−および−Ｂ（ＯＲ_１）−から選択され；Ｒ_１はそれぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルを表す。

【0327】

特定の実施形態では、例えば本明細書に記載の治療剤とＣＤＰの間のリンカー基は、自己環化部分を含む。特定の実施形態では、例えば本明細書に記載の治療剤とＣＤＰの間のリンカー基は、選択性決定部分を含む。

【0328】

本明細書に開示される特定の実施形態では、例えば治療剤とＣＤＰの間のリンカー基は、自己環化部分および選択性決定部分を含む。

【0329】

本明細書に開示される特定の実施形態では、治療剤または標的化リガンドは、生加水分解性結合（例えば、エステル、アミド、カルボナート、カルバマートまたはリン酸）を介してリンカー基と共有結合している。

【0330】

本明細書に開示される特定の実施形態では、ＣＤＰは、ポリマー鎖内にリンカー部分と交互に存在するシクロデキストリン部分を含む。

【0331】

特定の実施形態では、リンカー部分は、生物学的条件下で切断される治療剤またはそのプロドラッグと結合している。

【0332】

特定の実施形態では、治療剤またはそのプロドラッグとポリマーとを連結する少なくとも１つのリンカーは、式

【化35】

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により表される基を含み、
式中、
Ｐはリンであり；
Ｏは酸素であり；
Ｅは酸素またはＮＲ^４０を表し；
Ｋはヒドロカルビルを表し；
ＸはＯＲ^４２またはＮＲ^４３Ｒ^４４から選択され；
Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３およびＲ^４４は独立して、水素または任意に置換されているアルキルを表す。

【0333】

特定の実施形態では、ＥはＮＲ^４０であり、Ｒ^４０は水素である。

【0334】

特定の実施形態では、Ｋは低級アルキレン（例えば、エチレン）である。

【0335】

特定の実施形態では、少なくとも１つのリンカーが、

【化36】

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から選択される基を含む。

【0336】

特定の実施形態では、ＸはＯＲ^４２である。

【0337】

特定の実施形態では、リンカー基は、アミノ酸もしくはペプチドまたはその誘導体（例えば、グリシンまたはシステイン）を含む。

【0338】

本明細書に開示される特定の実施形態では、リンカーは、ヒドロキシル基を介して治療剤と結合している。本明細書に開示される特定の実施形態では、リンカーは、アミノ基を介して治療剤と結合している。

【0339】

特定の実施形態では、治療剤と結合しているリンカー基は、自己環化部分もしくは選択性決定部分、またはその両方を含み得る。特定の実施形態では、選択性決定部分は、選択性決定部分と自己環化部分の間の結合切断における選択性を促進する部分である。このような部分は、例えば、選択性決定部分と自己環化部分の間の酵素的切断を促進し得る。あるいは、このような部分は、酸性条件または塩基性条件下で、選択性決定部分と自己環化部分の間の切断を促進し得る。

【0340】

特定の実施形態では、任意のリンカー基が、自己環化部分もしくは選択性決定部分、またはその両方を含み得る。特定の実施形態では、選択性決定部分は、自己環化部分とポリマーの間で自己環化部分と結合し得る。

【0341】

特定の実施形態では、任意のリンカー基が独立して、アルキル鎖、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖、ポリ無水コハク酸、ポリ−Ｌ‐グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖、アミノ酸鎖または他の任意の適切な結合であるか、またはそれらを含み得る。特定の実施形態では、リンカー基自体が、アルキル鎖などのように生理的条件下で安定であり得るか、または生理的条件下で、例えば酵素により（例えば、結合が、ペプチダーゼの基質であるペプチド配列を含む）もしくは加水分解により（例えば、結合が、エステルもしくはチオエステルのような加水分解可能な基を含む）切断され得る。リンカー基は、ＰＥＧ、ポリグリコール酸もしくはポリ乳酸鎖などのように生物学的に不活性であるか、または部分から切断された場合に受容体と結合したり、酵素を不活性化したりする、オリゴもしくはポリペプチドなどのように生物学的に活性であり得る。生体適合性および／また生体内分解性である各種のオリゴマーリンカー基が当該技術分野で公知であり、結合の選択が物質の最終的な特性、例えばその物質が、埋め込まれたときに耐久性があるか否か、埋め込み後に徐々に変形もしくは縮小するか否か、または徐々に分解して体に吸収されるか否かなどに影響し得る。リンカー基は、炭素−炭素結合、エステル、エーテル、アミド、アミン、カルボナート、カルバマート、スルホンアミドなどを含めた任意の適切な結合または官能基により部分と結合し得る。

【0342】

特定の実施形態では、任意のリンカー基が独立して、１つ以上のメチレン基が基Ｙにより任意に置き換わっている（ただし、どのＹ基も互いに隣接していない）ヒドロカルビレン基であってよく、各Ｙはそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（式中、ＸはＮＲ^１、ＯまたはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^１−、−ＮＲ^１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（式中、ｎは０、１または２である）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１−、−ＮＲ^１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^１−、−ＮＲ^１−Ｃ（ＮＲ^１）−ＮＲ^１−および−Ｂ（ＯＲ^１）−から選択され；Ｒ^１はそれぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルである。

【0343】

特定の実施形態では、本発明は、上述のように生物学的条件下で切断されて治療剤が遊離する結合を介して複数の治療剤がポリマーと共有結合しているＣＤＰを企図し、対象へのポリマー投与により、少なくとも２、３、５、６、８、１０、１５、２０、２４、３６、４８または７２時間にわたる治療剤の放出がもたらされる。

【0344】

いくつかの実施形態では、治療剤とＣＤＰのコンジュゲーションが、治療剤の水溶解度を、したがってバイオアベイラビリティーを向上させる。したがって、本発明の一実施形態では、治療剤は、ｌｏｇＰ＞０．４、＞０．６、＞０．８、＞１、＞２、＞３、＞４または＞５を有する。

【0345】

本発明のＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは、好ましくは、１０，０００〜５００，０００Ｄａ；３０，０００〜２００，０００Ｄａ；または７０，０００〜１５０，０００Ｄａの範囲の分子量を有する。

【0346】

特定の実施形態では、本発明は、治療剤とポリマーの間に各種のテザーおよび／または連結基を導入することにより、治療剤の遊離速度を弱めることを企図する。したがって、特定の実施形態では、本発明のＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは、治療剤の制御送達のための組成物である。

【0347】

ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物の特徴
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰおよび／またはＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、多分散度が約３未満または約２未満（例えば、１．５、１．２５以下）である。

【0348】

本発明の一実施形態では、１つ以上の治療剤をＣＤＰと共有結合させることによる、特定の治療剤の向上した送達が提供される。このようなコンジュゲーションは、ト治療剤の水溶解度を、したがってバイオアベイラビリティーを向上させ得る。

【0349】

本明細書に開示される特定の実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは、１，０００〜５００，０００Ｄａの間、または５，０００〜２００，０００ａｍｕの間、または１０，０００〜１００，０００Ｄａの間の数平均（Ｍ_ｎ）分子量を有する。分子量を決定するための方法の１つは、ゲル浸透クロマトグラフィー（「ＧＰＣ」）、例えば、混床式カラム、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＨＦＩＰ（ヘキサフルオロイソプロパノール）溶媒、光散乱検出器およびオフラインｄｎ／ｄｃによるものである。その他の方法が当該技術分野で公知である。

【0350】

本明細書に開示される特定の実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は生分解性または生体内分解性である。

【0351】

本明細書に開示される特定の実施形態では、治療剤は、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートまたは粒子の少なくとも３重量％（例えば、少なくとも約５重量％）を占める。特定の実施形態では、治療剤は、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートの少なくとも２０重量％を占める。特定の実施形態では、治療剤は、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートまたは粒子の少なくとも５重量％、１０重量％、１５重量％または少なくとも２０重量％を占める。

【0352】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは粒子、例えばナノ粒子を形成する。粒子は、多様なＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、例えば複数のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、例えば同じ治療剤または異なる治療剤を有するＣＤＰ−治療剤コンジュゲートを含み得る。ナノ粒子は、直径１０〜３００ｎｍ、例えば、直径１５〜２８０ｎｍ、３０〜２５０ｎｍ、４０〜２００ｎｍ、２０〜１５０ｎｍ、３０〜１００ｎｍ、２０〜８０ｎｍ、３０〜７０ｎｍ、３０〜６０ｎｍまたは３０〜５０ｎｍの範囲の大きさである。一実施形態では、粒子は、直径５０〜６０ｎｍ、２０〜６０ｎｍ、３０〜６０ｎｍ、３５〜５５ｎｍ、３５〜５０ｎｍまたは３５〜４５ｎｍである。

【0353】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは包接錯体を形成する。一実施形態では、包接錯体を含むＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは、粒子、例えばナノ粒子を形成する。ナノ粒子は、直径１０〜３００ｎｍ、例えば直径１５〜２８０ｎｍ、３０〜２５０ｎｍ、４０〜２００ｎｍ、２０〜１５０ｎｍ、３０〜１００ｎｍ、２０〜８０ｎｍ、３０〜７０ｎｍ、４０〜６０ｎｍまたは４０〜５０ｎｍの範囲の大きさである。一実施形態では、粒子は、直径５０〜６０ｎｍｎｍ、２０〜６０ｎｍｎｍ、３０〜６０ｎｍｎｍ、３５〜５５ｎｍｎｍ、３５〜５０ｎｍまたは３５〜４５ｎｍである。

【0354】

一実施形態では、分子の表面電荷が中性またはわずかに負である。いくつかの実施形態では、粒子表面のゼータ電位が、約−８０ｍＶ〜約５０ｍＶ、約−２０ｍＶ〜約２０ｍＶ、約−２０ｍＶ〜約−１０ｍＶまたは約−１０ｍＶ〜約０である。

【0355】

本発明のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子および組成物は、治療剤の溶解性および／または安定性を向上させる、薬剤−薬剤相互作用を減少させる、血漿タンパク質を含めた血液要素との相互作用を減少させる、免疫原性を低減または排除する、治療剤を代謝から保護する、薬物放出動態を調節する、循環時間を向上させる、治療剤の半減期（例えば、血中、または腫瘍のような選択された組織中での）を向上させる、毒性を弱める、有効性を向上させる、異なる種、民族および／または人種の対象間での治療剤の代謝を標準化する、ならびに／あるいは特定の細胞または組織への標的化送達をもたらすのに有用であり得る。

【0356】

他の実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、可撓性または流動性の物質であり得る。使用するＣＤＰ自体が流動性である場合、本発明のＣＤＰ組成物は、粘稠性である場合でも、流動性にするための生体適合性溶媒を含む必要はないが、それでも微量または残存量の生体適合性溶媒が存在し得る。

【0357】

可撓性または流動性組成物中の生物学的に活性な薬剤の非晶性でモノリシック型の分布または微細分散をより効率的にもたらすために、生分解性ポリマーまたは生物学的に活性な薬剤を少量の無毒な溶媒に溶解させることが可能であるが、好適な一実施形態では、流動性組成物を形成するために溶媒を必要としないことが本発明の利点である。また、溶媒の使用を避けることが好ましいが、それは、溶媒を含有するポリマー組成物の全部または一部が体内に入ると、溶媒がポリマーから散逸または拡散し、体がそれを処理および排出しなければならず、疾患（および／または疾患に対する他の治療）が既に悪影響を及ぼしているところへ、体のクリアランス能に余分な負担をかけることになるからである。

【0358】

しかし、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物の混合を容易にするため、または流動性を維持するために溶媒を使用する場合、溶媒は無毒または生体適合性であるべきであり、また比較的少量を使用するべきである。毒性のある溶媒は、一部でも生体内に入るどの物質にも使用するべきではない。またこのような溶媒が、投与部位に大幅な組織刺激または壊死を引き起こしてもならない。

【0359】

使用する場合に適切な生体適合性溶媒の例としては、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、エタノール、プロピレングリコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、オレイン酸または１−ドデシルアザシクロヘプタノンが挙げられる。好適な溶媒としては、溶媒和能および生体適合性という理由で、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシドおよびアセトンが挙げられる。

【0360】

特定の実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子および組成物は、製造および加工を容易にするために１つ以上の一般的な有機溶媒に可溶性である。一般的な有機溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、２−ブタノン、酢酸ブチル、酪酸エチル、アセトン、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドなどの溶媒が上げられる。

【0361】

特定の実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子および組成物は、体液に接触すると徐々に分解される。ｉｎ ｖｉｖｏでの生分解性ポリマーの寿命は、特にその分子量、結晶化度、生体内安定性および架橋度によって決まる。一般に、分子量が大きいほど結晶化度が高く、生体内安定性が高いほど生分解は遅くなる。

【0362】

目的組成物を治療剤またはその他の物質を用いて製剤化すれば、一般に等張食塩水溶液からの放出と比較して、治療剤またはその他の物質の持続的なまたは長期間の放出が得られる。このような放出プロファイルは、有効量（例えば、約０．０００１ｍｇ／（ｋｇ・時）〜約１０ｍｇ／（ｋｇ・時）、例えば、０．００１ｍｇ／（ｋｇ・時）、０．０１ｍｇ／（ｋｇ・時）、０．１ｍｇ／（ｋｇ・時）、１．０ｍｇ／（ｋｇ・時））の治療剤または他の任意のポリマー関連物質の長時間の（例えば、１〜約２，０００時間、または約２〜約８００時間にわたる）送達をもたらし得る。

【0363】

様々な要因がＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子および組成物の所望の加水分解速度、得られる固体マトリックスの所望の柔らかさと可撓性、生物活性物質放出の速度と程度に影響し得る。このような要因のいくつかはは、各種のサブユニットの選択／アイデンティティ、モノマーサブユニットの鏡像異性体またはジアステレオ異性体純度、ポリマー中にあるサブユニットの均一性およびポリマーの長さを含む。例えば、本発明は、様々な結合を有するヘテロポリマー、および／または例えばマトリックスの生分解速度を制御するための、ポリマー中への他のモノマー要素の含有を企図する。

【0364】

さらに説明すると、ポリマーの主鎖または側鎖の疎水性を調節することにより、広範囲の分解速度を得る一方で、任意のこのようなポリマーで使用するための十分な生分解性をそのまま維持し得る。ポリマーの各種の官能基を変化させることにより、このような結果がもたらされ得る。例えば、疎水性主鎖と親水性結合の組合せにより、切断が促進される一方で透水が抑えられるため、不均一な分解が生じる。

【0365】

本発明のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物中に付加されている治療剤またはその他の物質の放出速度を決定するために使用し得る、当該分野で一般的に認められているプロトコールの１つとして、当該技術分野で公知のアッセイである、３７℃、０．１ＭのＰＢＳ溶液（ｐＨ７．４）中での任意の上記マトリックスの分解が挙げられる。本発明のために、本明細書では「ＰＢＳプロトコール」という用語を用いてこのプロトコールを表す。

【0366】

ある場合には、本発明の異なるＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子および組成物を上記プロトコールに供して、その放出速度を比較し得る。ある場合には、異なる系を直接的にかつ比較的正確に比較するためにポリマー系を同じ方法で処理する必要があり得る。例えば、本発明では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子および組成物を製剤化するためのいくつかの異なる方法が教示されている。こうした比較により、ある任意のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物が、組み込まれている物質を、別のポリマー系よりも約２倍以下〜約１０００倍以上速い速度で放出することが示され得る。

【0367】

あるいは、約３、５、７、１０、２５、５０、１００、２５０、５００または７５０倍の速度差が、比較により明らかとなり得る。さらに大きな速度差が本発明および放出速度プロトコールにより企図される。

【0368】

特定の実施形態では、特定の方法で製剤化した場合、本発明のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子および組成物の放出速度は、一相性または二相性として現れ得る。

【0369】

多くの場合マイクロスフィアとして提供されるポリマーマトリックス内に組み込まれた任意の物質の放出は、ある場合には最初の放出速度の増大が特徴的であり、任意の組み込まれた物質の約５％〜約５０％以上あるいは約１０、１５、２０、２５、３０または４０％が放出された後、放出速度が遅くなる。

【0370】

また任意の組み込まれた物質の放出速度は、１日でポリマーマトリックス１ｍｇ当たりに放出されるその物質量によっても特徴付けされ得る。例えば、特定の実施形態では、放出速度は、１日でポリマー系１ｍｇ当たり、任意の組み込まれた物質が約１ｎｇ／（日・ｍｇ）以下〜約５００ｎｇ／（日・ｍｇ）以上まで変化し得る。あるいは、放出速度は、約０．０５、０．５、５、１０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｎｇ／（日・ｍｇ）であり得る。さらに他の実施形態では、任意の組み込まれた物質の放出速度は、１０，０００ｎｇ／（日・ｍｇ）以上であり得る。ある場合には、組み込まれて上記放出速度プロトコールにより特徴付けられる物質としては、治療剤、増量剤およびその他の物質を挙げ得る。

【0371】

別の態様では、本発明のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物からの任意の物質の放出速度を、マトリックス中の上記物質の半減期として表し得る。

【0372】

放出速度をｉｎ ｖｉｔｒｏで決定するためのプロトコールを含む実施形態に加えて、ｉｎ ｖｉｖｏプロトコールも本発明により企図され、ある場合には、ポリマー系の放出速度をこのプロトコールによりｉｎ ｖｉｖｏで決定し得る。本発明の系のポリマーからの任意の物質の放出を決定するのに有用なその他のアッセイは、当該技術分野で公知ある。

【0373】

ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子および組成物の物理的構造
ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子および組成物は、各種の形状で形成され得る。例えば、特定の実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは、微粒子またはナノ粒子の形態で提供され得る。マイクロスフィアは通常、薬物を組み込む生分解性ポリマーマトリックスを含む。マイクロスフィアは、当業者に公知の多種多様な技術で形成することができる。マイクロスフィア形成技術の例としては、（ａ）乳化による相分離およびそれに続く有機溶媒留去（水中油型エマルション、油中水型エマルションおよび水−油−水型エマルションのような複合エマルション法を含む）；（ｂ）コアセルベーション−相分離法；（ｃ）溶融分散法；（ｄ）界面沈着法；（ｅ）ｉｎ ｓｉｔｕ重合；（ｆ）噴霧乾燥法および噴霧凝固法；（ｇ）気中懸濁被覆法；ならびに（ｈ）パンおよびスプレー被覆法が挙げられるが、これらに限定されない。上記方法ならびにマイクロスフィアの特性および特徴は、例えば、その全開示が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，４３８，２５３号；米国特許第４，６５２，４４１号；米国特許第５，１００，６６９号；米国特許第５，３３０，７６８号；米国特許第４，５２６，９３８号；米国特許第５，８８９，１１０号；米国特許第６，０３４，１７５号；および欧州特許第０２５８７８０号に開示されている。

【0374】

マイクロスフィアを調製するために、送達媒体の所望の用途に応じていくつかの方法を使用し得る。適切な方法としては、噴霧乾燥法、凍結乾燥法、空気乾燥法、真空乾燥法、流動層乾燥法、粉砕法、共沈殿法および臨界流体抽出法が挙げられるが、これらに限定されない。噴霧乾燥法、凍結乾燥法、空気乾燥法、真空乾燥法、流動層乾燥法および臨界流体抽出法の場合、最初に成分（安定化ポリオール、生物活性物質、緩衝剤など）を水性条件下で溶解または懸濁させる。粉砕法の場合、当該技術分野で公知の任意の方法により、成分を乾燥形態で混合し粉砕する。共沈殿法の場合、後述するように、成分を有機条件下で混合し処理する。噴霧乾燥法では、安定化ポリオールに生物活性物質を付加するために使用し得る。成分を水性条件下で混合し、乾燥室内で精密ノズルを用いて乾燥させて、極めて均一な飛沫を得る。適切な噴霧乾燥機器としては、製造者説明書に従って用いるＢｕｃｈｉ、ＮＩＲＯ、ＡＰＶおよびＬａｂ−ｐｌａｎｔ噴霧乾燥器が挙げられるが、これらに限定されない。

【0375】

微粒子およびナノ粒子の形状は、走査電子顕微鏡法により判定し得る。血流中を循環させるために、球状のナノ粒子を特定の実施形態で使用する。必要に応じて、既知の技術を用いて粒子を特定用途のためにより有用な他の形状に製造し得る。

【0376】

治療剤の細胞内送達に加えて、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートの粒子、例えば微粒子またはナノ粒子などをエンドサイトーシス経て細胞へ侵入させることも可能である。このようなエンドサイトーシス処理の回数は、おそらく任意の粒子のサイズによって決まると思われる。一実施形態では、分子の表面電荷が中性またはわずかに負である。いくつかの実施形態では、粒子表面のゼータ電位が約−８０ｍＶ〜約５０ｍＶ、例えば約−４０ｍＶ〜約３０ｍＶ、例えば約−２０ｍＶ〜約３０ｍＶである。

【0377】

例示的な治療剤コンジュゲート
１つ以上の治療剤がＣＤＰと共有結合している（例えば、直接的にまたはリンカーを介して）シクロデキストリン含有ポリマー（「ＣＤＰ」）−治療剤コンジュゲートを本明細書に記載する。上記シクロデキストリン含有ポリマー（「ＣＤＰ」）−治療剤コンジュゲートは、治療剤送達のための担体として有用であり、またｉｎ ｖｉｖｏで使用する場合の治療剤の安定性および溶解性を向上させ得る。ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは、それを用いて自己免疫疾患または癌を治療することができるように治療剤を含み得る。一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の治療剤は、細胞毒性薬または免疫調節剤である。一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは、ＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲート、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、例えばＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤Ｉコンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲート、ＣＤＰ−イリノテカンコンジュゲート、ＣＤＰ−ＳＮ−３８コンジュゲート、ＣＤＰ−トポテカンコンジュゲート、ＣＤＰ−ラメラリンＤコンジュゲート、ＣＤＰ−ルロテカン（ｌｕｒｏｔｅｃａｎ）コンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−エクサテカンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ＣＤＰ−ジフロモテカンコンジュゲート、粒子もしくは組成物、ならびにカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、ラメラリンＤ、ルロテカン（ｌｕｒｏｔｅｃａｎ）、エクサテカンおよびジフロモテカンの誘導体を含むＣＤＰ−トポイソメラーゼＩ阻害剤コンジュゲート）、ＣＤＰ−トポイソメラーゼＩＩ阻害剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−エトポシドコンジュゲート、ＣＤＰ−テノポシドコンジュゲート、ＣＤＰ−アムサクリンコンジュゲート、ならびにエトポシド、テノポシドおよびアムサクリンの誘導体を含むＣＤＰ−トポイソメラーゼＩＩ阻害剤コンジュゲート）、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、ＣＤＰ−フロクスウリジンコンジュゲート、ＣＤＰ−ラルチトレキセドコンジュゲート）もしくはＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−カペシタビンコンジュゲート、ＣＤＰ−シタラビンコンジュゲート、ＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、ＣＤＰ−５ＦＵコンジュゲート））、ＣＤＰ−アルキル化剤コンジュゲート、ＣＤＰ−アントラサイクリンコンジュゲート、ＣＤＰ−抗腫瘍抗生物質コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ＨＳＰ９０阻害剤コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ゲルダナマイシンコンジュゲート、ＣＤＰ−タネスピマイシンコンジュゲートもしくはＣＤＰ−アルベスピマイシンコンジュゲート）、ＣＤＰ−白金系薬剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−シスプラチンコンジュゲート、ＣＤＰ−カルボプラチンコンジュゲート、ＣＤＰ−オキサリプラチンコンジュゲート）、ＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲート、ＣＤＰ−キナーゼ阻害剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−セロニン（ｓｅｒｏｎｉｎｅ）／スレオニンキナーゼ阻害剤コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ｍＴＯＲ阻害剤コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ラパマイシンコンジュゲート）、またはＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートである。

【0378】

一実施形態では、細胞毒性薬として、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばトポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、カンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、ラメラリンＤ、ルロテカン（ｌｕｒｏｔｅｃａｎ）、エクサテカン、ジフロモテカンおよびその誘導体）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テノポシド、アムサクリンおよびその誘導体）が挙げられる。

【0379】

一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物中のトポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体である。例えば、カンプトテシン誘導体は以下の構造を有し得る：

【化37】

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式中、
Ｒ^１はＨ、ＯＨ、任意に置換されているアルキル（例えば、ＮＲ^ａ_２またはＯＲ^ａまたはＳｉＲ^ａ_３で任意に置換されている）またはＳｉＲ^ａ_３であるか；あるいはＲ^１とＲ^２が一緒になって、任意に置換されている５〜８員環（例えば、ＮＲ^ａ_２またはＯＲ^ａで任意に置換されている）を形成してもよく；
Ｒ^２はＨ、ＯＨ、ＮＨ_２、ハロ、ニトロ、任意に置換されているアルキル（例えば、ＮＲ^ａ_２またはＯＲ^ａ、ＮＲ^ａ_２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａ_２またはＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａ）で任意に置換されている）であり；
Ｒ^３はＨ、ＯＨ、ＮＨ_２、ハロ、ニトロ、ＮＲ^ａ_２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ａ_２またはＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａであり、
Ｒ^４はＨ、ＯＨ、ＮＨ_２、ハロ、ＣＮまたはＮＲ^ａ_２であるか；あるいはＲ^３とＲ^４が、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員環を形成し（例えば、−ＯＣＨ_２Ｏ−または−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−を含む環を形成している）；
Ｒ^ａは、それぞれ独立してＨまたはアルキルであるか；あるいは２つのＲ^ａが、それらが結合している原子と一緒になって、４〜８員環（例えば、任意にＯまたはＮＲ^ｂを含む）を形成し、
Ｒ^ｂはＨまたは任意に置換されているアルキル（例えば、ＯＲ^ｃまたはＲ^ｃ_２で任意に置換されている）であり；
Ｒ^ｃはＨまたはアルキルであるか；あるいは２つのＲ^ｃが、それらが結合している原子と一緒になって、４〜８員環を形成し；
ｎ＝０または１である。

【0380】

一実施形態では、カンプトテシン誘導体のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれＨであり、ｎは０である。

【0381】

一実施形態では、カンプトテシン誘導体のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれＨであり、ｎは１である。

【0382】

いくつかの実施形態では、カンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体は、以下に記載される化合物である：

【化38】

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。

【0383】

一実施形態では、カンプトテシン誘導体のＲ^１はＨであり、Ｒ^２は−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２であり、Ｒ^３は−ＯＨであり、Ｒ^４はＨであり；ｎは０である。

【0384】

一実施形態では、カンプトテシン誘導体のＲ^１は−ＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３は

【化39】

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であり、Ｒ^４はＨであり、ｎは０である。

【0385】

一実施形態では、カンプトテシン誘導体のＲ^１は−ＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３は−ＯＨであり、Ｒ^４はＨであり、ｎは０である。

【0386】

一実施形態では、カンプトテシン誘導体のＲ^１はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３は−ＯＨであり、Ｒ^４はＨであり、ｎは０である。

【0387】

一実施形態では、カンプトテシン誘導体のＲ^１はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は−ＯＨであり、Ｒ^４は水素であり、ｎは１である。

【0388】

一実施形態では、カンプトテシン誘導体のＲ^１はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれＨであり、ｎは０である。

【0389】

一実施形態では、カンプトテシン誘導体のＲ^１はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれＨであり、ｎは１である。

【0390】

一実施形態では、カンプトテシン誘導体のＲ^１は−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれＨである。

【0391】

一実施形態では、カンプトテシン誘導体のＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環を形成する。一実施形態では、カンプトテシン誘導体のＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されている６員環を形成する。一実施形態では、カンプトテシン誘導体は下式を有する：

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

。
一実施形態では、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４はフルオロである。

【0392】

一実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環を形成する。一実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素と一緒になって、６員複素環を形成する。一実施形態では、カンプトテシン誘導体は下式を有する：

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

。
一実施形態では、Ｒ^１は

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^２は水素である。

【0393】

一実施形態では、カンプトテシン誘導体は下式を有する：

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

。一実施形態では、Ｒ^１は

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^２は水素である。

【0394】

一実施形態では、Ｒ^１は

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

であり；Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４はクロロであり；ｎは１である。

【0395】

一実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ＝ＮＯＣ（ＣＨ_３）_３であり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれＨであり、ｎは０である。

【0396】

一実施形態では、Ｒ^１は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２あり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれＨであり；ｎは０である。

【0397】

一実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２はＨであり、Ｒ^３およびＲ^４はフルオロであり、ｎは１である。

【0398】

一実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれＨであり、Ｒ^２はＮＨ_２であり、ｎは０である。

【0399】

一実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれＨであり、Ｒ^２はＮＯ_２であり、ｎは０である。

【0400】

一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼＩ阻害剤コンジュゲートは、例えば下に示されるＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲートであり：

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

式中、

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

はシクロデキストリンを表し；ｎは１〜１００の整数であり（例えば、ｎは、４〜８０、４〜５０、４〜３０もしくは４〜２０の整数であるか、またはｎは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０であり）；ｍは１〜１０００の整数である（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数である）。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼＩ阻害剤コンジュゲート、例えばＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲートは、完全な付加量を有するわけではなく、例えば、１つ以上の結合部位、例えばシステイン残基にはトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばカンプトテシン部分、例えばグリシン結合により結合したカンプトテシンが結合しておらず、例えば、ＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲートは、下式を有する１つ以上のサブユニットを含み：

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

式中、

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

はシクロデキストリンを表し；ｍは１〜１０００の整数である（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数である）。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼＩ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲート、粒子または組成物は、完全に付加されたＣＤＰ−トポイソメラーゼＩ阻害剤サブユニットと部分的に付加されたＣＤＰ−トポイソメラーゼＩ阻害剤サブユニットの混合物を、コンジュゲート、例えばＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲート内に含む。

【0401】

一実施形態では、ＣＤＰは、下（および図３）に示されるシクロデキストリン含有ポリマーであり：

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

式中、基

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

は３４００Ｄａ以下の分子量を有し、ｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。タキサンが、上記のようにポリマーのカルボン酸部分を介してＣＤＰとコンジュゲートされていることに留意されたい。タキサンがＣＤＰに完全に付加されている必要はない。いくつかの実施形態では、少なくとも１つ、例えば、少なくとも２、３、４、５、６または７つのカルボン酸部分が、コンジュゲート後にタキサンと未反応のままである（例えば、複数のカルボン酸部分が未反応のままである）。

【0402】

一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼＩ阻害剤コンジュゲートは、サブユニット：

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

を含み、式中、ｍは１〜１０００の整数である（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数である）。

【0403】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、下式を有するポリマーであり：

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ＬおよびＬ’はそれぞれ独立して、リンカー、結合または−ＯＨであり、Ｄはそれぞれ独立して、カンプトテシン（「ＣＰＴ」）、カンプトテシン誘導体のようなトポイソメラーゼ阻害剤であるか、または存在せず、基

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

は、３４００Ｄａ以下の分子量を有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり、ただし、少なくとも１つのＤはＣＰＴまたはカンプトテシン誘導体である。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＤ部分はＣＰＴおよび／またはカンプトテシン誘導体である。

【0404】

いくつかの実施形態では、各Ｌ’はそれぞれ独立してシステインである。いくつかの実施形態では、システインは、スルフィド結合を介してシクロデキストリンと結合している。いくつかの実施形態では、システインはアミド結合を介して、ポリマーのＰＥＧ含有部分と結合している。

【0405】

いくつかの実施形態では、Ｌはリンカー（例えば、グリシンのようなアミノ酸）である。いくつかの実施形態では、Ｌは存在しない。いくつかの実施形態では、Ｄ−Ｌは一緒に：

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

を形成している。

【0406】

いくつかの実施形態では、複数のＤ部分が存在せず、ポリマー上の同じ位置で対応するＬが−ＯＨである。

【0407】

いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖のシステイン残基のすべてのＣ（＝Ｏ）部分が

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

部分と結合しているというわけでなく、すなわち、いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖の１つ以上の位置に

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

が存在せず、ただし、ポリマーは少なくとも１つの

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

部分を、いくつかの実施形態では、少なくとも２つの

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

部分を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート上の

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

部分の付加量は、約１〜約５０％（例えば、約１〜約４０％、約１〜約２５％、約５〜約２０％または約５〜約１５％、例えば約６〜約１０％）である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ上の

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

の付加量は、ポリマー全体の約６重量％〜約１０重量％である。

【0408】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートは、下式を有するポリマーであり：

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｌはそれぞれ独立して、リンカー、結合または−ＯＨであり、Ｄはそれぞれ独立して、カンプトテシン（「ＣＰＴ」）、カンプトテシン誘導体であるか、または存在せず、基

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

は、３４００Ｄａ以下の分子量を有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり、ただし、少なくとも１つのＤはＣＰＴまたはカンプトテシン誘導体である。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＤ部分はＣＰＴおよび／またはカンプトテシン誘導体である。

【0409】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲートは、以下に示される通りであり、本明細書では「ＣＲＬＸ１０１」と呼ぶ。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲートは、例えば下に記載されているように、ＣＤＰと結合していない１つ以上の結合部位、例えばシステイン残基を有し得る：

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

上記構造において：
ｍ＝約７７であるか、またはＰＥＧ部分の分子量は約３０６０〜約３７４０（例えば、約３４００）Ｄａであり；
ｎ＝約１０〜約１８（例えば、約１４）であり；
ポリマー主鎖（すなわち、ポリマーからＣＰＴ−ｇｌｙを差し引き、遊離−Ｃ（Ｏ）ＯＨを有するシステイン部分となったもの）の分子量は、約４８〜約８５００Ｄａであり；
ポリマー主鎖の多分散度は約２．２未満であり；
ポリマー主鎖へのＣＰＴの付加量は、約６〜約１３重量％であり、１３％が理論的最大値である、すなわち、いくつかの場合には、１つ以上のシステイン残基が遊離−Ｃ（Ｏ）ＯＨを有する（すなわち、ＣＰＴ−ｇｌｙがない）。

【0410】

いくつかの実施形態では、上記構造中のＰＥＧ構成要素の多分散度は約１．１未満である。

【0411】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰ−カンプトテシンコンジュゲートは、末端アミンおよび／または末端カルボン酸を有する。

【0412】

一実施形態では、ＣＤＰ−トポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物のトポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシド（Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）またはＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、アムサクリンおよびその誘導体である。

【0413】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の治療剤は、代謝拮抗剤のような細胞毒性薬である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物中の抗代謝剤は、葉酸アンタゴニスト（本明細書では、葉酸代謝拮抗剤とも呼ぶ）、ピリミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤：メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標））、５‐フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）またはＦｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標））、フロクスウリジン（ＦＵＤＦ（登録商標））、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）またはタラビンＰＦＳ）、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉ−Ｎｅｔｈｏｌ（登録商標）））、６−チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ Ｔａｂｌｏｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ラルチトレキセド（Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｆａｒｅｘ（登録商標）またはＣｌｏｌａｒ（登録商標））、メルカプトプリン（Ｐｕｒｉ−Ｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、カペシタビン（ゼローダ（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））およびゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））を非限定的に含めた代謝拮抗剤である。好適な代謝拮抗剤としては、例えば、５‐フルオロウラシル（５ＦＵ）（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）またはＦｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標））、フロクスウリジン（ＦＵＤＦ（登録商標））、カペシタビン（ゼローダ（登録商標））、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ラルチトレキセド（Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標））およびゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））が挙げられる。

【0414】

一実施形態では、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物中の代謝拮抗剤は、葉酸代謝拮抗剤、例えばＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物である。好適な実施形態では、ＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物中の葉酸代謝拮抗剤は、ペメトレキセドまたはペメトレキセド誘導体である。例えば、ペメトレキセドは、以下の構造を有する：

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

。

【0415】

一実施形態では、ＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲートは、ＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、例えば：

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

はシクロデキストリンを表し；ｎは１〜１００の整数であり（例えば、ｎは、４〜８０、４〜５０、４〜３０もしくは４〜２０の整数であるか、またはｎは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０であり）；ｍは１〜１０００の整数である（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数である）。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲートは、完全な付加量を有するわけではなく、例えば、１つ以上の結合部位、例えばシステイン残基が葉酸代謝拮抗剤、例えばペメトレキセド部分、例えばアミン結合により結合したペメトレキセドと結合しておらず、例えば、ＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲートは、下式を有する１つ以上のサブユニットを含み：

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

式中、

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

はシクロデキストリンを表し；ｍは１〜１０００の整数である（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数である）。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物は、完全に付加されたＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤類似体コンジュゲートおよび部分的に付加されたＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤類似体コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲートの混合物を含む。

【0416】

一実施形態では、ＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲートは、

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

のサブユニットを含み、式中、ｍは１〜１０００の整数である（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数である）。

【0417】

一実施形態では、ＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲートは、ＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、例えば：

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

はシクロデキストリンを表し；ｎは１〜１００の整数であり（例えば、ｎは、４〜８０、４〜５０、４〜３０もしくは４〜２０の整数であるか、またはｎは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０であり）；ｍは１〜１０００の整数である（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数である）。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲートは、完全な付加量を有するわけではなく、例えば、１つ以上の結合部位、例えばシステイン残基が葉酸代謝拮抗剤、例えばペメトレキセド部分、例えばアミン結合により結合したペメトレキセドと結合しておらず、例えば、ＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲートは、下式を有する１つ以上のサブユニットを含み：

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

式中、

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

はシクロデキストリンを表し、ｍは１〜１０００の整数である（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数である）。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート、粒子または組成物は、完全に付加されたＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤類似体コンジュゲートおよび部分的に付加されたＣＤＰ−葉酸代謝拮抗剤類似体コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲートの混合物を含む。

【0418】

一実施形態では、ＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲートは、

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

のサブユニットを含み、式中、ｍは１〜１０００の整数である（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数である）。ＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲートは、本明細書に記載の成分の数多くの異なる組合せを用いて作製し得る。例えば、シクロデキストリン（例えば、ベータ−シクロデキストリン）、コモノマー（例えば、ＰＥＧ含有コモノマー）、シクロデキストリンとコモノマーを連結するリンカーおよび／またはペメトレキセドとＣＤＰを繋留するリンカーの各種組合せが本明細書に記載されている。

【0419】

一実施形態では、ＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲートは、粒子、例えばナノ粒子を形成する。本明細書に記載の組成物は、１つのＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲートまたは複数のＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲートを含む。また組成物は、本明細書に記載の１つの粒子または複数の粒子も含み得る。

【0420】

一実施形態では、ＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲートは、粒子、例えばナノ粒子を形成する。ナノ粒子は、直径１０〜３００ｎｍ、例えば、直径１５〜２８０ｎｍ、３０〜２５０ｎｍ、４０〜２００ｎｍ、２０〜１５０ｎｍ、３０〜１００ｎｍ、２０〜８０ｎｍ、３０〜７０ｎｍ、３０〜６０ｎｍまたは３０〜５０ｎｍの範囲の大きさである。一実施形態では、粒子は、直径５０〜６０ｎｍ、２０〜６０ｎｍ、３０〜６０ｎｍ、３５〜５５ｎ
ｍ、３５〜５０ｎｍまたは３５〜４５ｎｍである。

【0421】

一実施形態では、分子の表面電荷が中性またはわずかに負である。いくつかの実施形態では、粒子表面のゼータ電位が、約−８０ｍＶ〜約５０ｍＶ、約−２０ｍＶ〜約２０ｍＶ、約−２０ｍＶ〜約−１０ｍＶまたは約−１０ｍＶ〜約０である。

【0422】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲートは、式：

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

を有するポリマーであり、式中、ＬおよびＬ’はそれぞれの出現について、独立して、リンカー、結合または−ＯＨであり、Ｄはそれぞれの出現について、独立して、ペメトレキセド、ペメトレキセド誘導体であるか、または存在せず、基

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

は、３４００Ｄａ以下の分子量を有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり、ただし、少なくとも１つのＤはペメトレキセドまたはペメトレキセド誘導体である。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＤ部分はペメトレキセドおよび／またはペメトレキセド誘導体である。

【0423】

いくつかの実施形態では、各Ｌ’はそれぞれの出現について、独立してシステインである。いくつかの実施形態では、システインは、スルフィド結合を介してシクロデキストリンと結合している。いくつかの実施形態では、システインはアミド結合を介して、ポリマーのＰＥＧ含有部分と結合している。

【0424】

いくつかの実施形態では、Ｌはリンカー（例えば、アミン結合）である。いくつかの実施形態では、Ｌは存在しない。いくつかの実施形態では、Ｄ−Ｌは一緒に：

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

を形成している。

【0425】

いくつかの実施形態では、複数のＤ部分が存在せず、ポリマー上の同じ位置で対応するＬが−ＯＨである。

【0426】

いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖のシステイン残基のすべてのＣ（＝Ｏ）部分が

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

部分と結合しているというわけでなく、すなわち、いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖の１つ以上の位置に

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

が存在せず、ただし、ポリマーは少なくとも１つの

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

部分を、いくつかの実施形態では、少なくとも２つの

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

部分を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート上の

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

部分の付加量は、約１〜約５０％（例えば、約１〜約４０％、約１〜約２５％、約５〜約２０％または約５〜約１５％、例えば約６〜約１０％）である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ上の

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

付加量は、ポリマー全体の約６重量％〜約１０重量％である。

【0427】

いくつかの実施形態では、Ｌはリンカー（例えば、アミン結合）である。いくつかの実施形態では、Ｌは存在しない。いくつかの実施形態では、Ｄ−Ｌは一緒に：

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

を形成している。

【0428】

いくつかの実施形態では、複数のＤ部分が存在せず、ポリマー上の同じ位置で対応するＬが−ＯＨである。

【0429】

いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖のシステイン残基のすべてのＣ（＝Ｏ）部分が

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

部分と結合しているというわけでなく、すなわち、いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖の１つ以上の位置に

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

が存在せず、ただし、ポリマーは少なくとも１つの

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

部分を、いくつかの実施形態では、少なくとも２つの

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

部分を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲート上の

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

部分の付加量は、約１〜約５０％（例えば、約１〜約４０％、約１〜約２５％、約５〜約２０％または約５〜約１５％、例えば約６〜約１０％）である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ上の

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

付加量は、ポリマー全体の約６重量％〜約１０重量％である。

【0430】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲートは、式：

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

のポリマーであり、式中、ｍおよびｎは上で定義される通りであり、ポリマー主鎖のシステインのすべてのＣ（＝Ｏ）部位が前述のようにペメトレキセド−エステルで占められているというわけではなく、代わりに遊離酸となっている、すなわち、ポリマーの理論付加量が１００％未満である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−ペメトレキセドコンジュゲートは、式：

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

のポリマーであり、式中、ｍおよびｎは上で定義される通りであり、ポリマー主鎖のシステインのすべてのＣ（＝Ｏ）部位が前述のようにペメトレキセド−エステルで占められているというわけではなく、代わりに遊離酸となっている、すなわち、ポリマーの理論付加量が１００％未満である。

【0431】

一実施形態では、ＣＤＰ−代謝拮抗剤コンジュゲート、粒子または組成物中の代謝拮抗剤は、ピリミジン類似体、例えばＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物である。好適な実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物中のピリミジン類似体薬剤は、ゲムシタビンまたはゲムシタビン誘導体を含む。例えば、ゲムシタビンは、以下の構造を有し得る：

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

。

【0432】

一実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲートは、ＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、例えば

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

はシクロデキストリンを表し；ｎは１〜１００の整数であり（例えば、ｎは、４〜８０、４〜５０、４〜３０もしくは４〜２０の整数であるか、またはｎは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０であり）；ｍは１〜１０００の整数である（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数である）。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲートは、完全な付加量を有するわけではなく、例えば、１つ以上の結合部位、例えばシステイン残基がピリミジン類似体、例えばゲムシタビン部分、例えばエステル結合により結合したゲムシタビンと結合しておらず、例えば、ＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲートは、下式を有する１つ以上のサブユニットを含み：

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

式中、

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

はシクロデキストリンを表し、ｍは１〜１０００の整数である（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数である）。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物は、完全に付加されたＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲートおよび部分的に付加されたＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲートの混合物を含む。

【0433】

一実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲートは、

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

のサブユニットを含み、式中、ｍは１〜１０００の整数である（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数である）。

【0434】

一実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲートは、ＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、例えば：

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

はシクロデキストリンを表し；ｎは１〜１００の整数であり（例えば、ｎは、４〜８０、４〜５０、４〜３０もしくは４〜２０の整数であるか、またはｎは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０であり）；ｍは１〜１０００の整数である（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数である）。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ゲムシタビン誘導体コンジュゲートは、完全な付加量を有するわけではなく、例えば、１つ以上の結合部位、例えばシステイン残基がピリミジン類似体、例えばゲムシタビン誘導体、例えばエステル結合により結合したゲムシタビン誘導体と結合しておらず、例えば、ＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲートは、下式を有する１つ以上のサブユニットを含み：

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

式中、

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

はシクロデキストリンを表し、ｍは１〜１０００の整数である（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数である）。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、粒子または組成物は、完全に付加されたＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲートおよび部分的に付加されたＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲートの混合物を含む。

【0435】

一実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲートは、

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

のサブユニットを含み、式中、ｍは１〜１０００の整数である（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数である）。

【0436】

一実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲートは、ＣＤＰ−ゲムシタビン誘導体コンジュゲート、例えば：

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

はシクロデキストリンを表し；ｎは１〜１００の整数であり（例えば、ｎは、４〜８０、４〜５０、４〜３０もしくは４〜２０の整数であるか、またはｎは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０であり）；ｍは１〜１０００の整数である（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数である）。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ゲムシタビン誘導体コンジュゲートは、完全な付加量を有するわけではなく、例えば、１つ以上の結合部位、例えばシステイン残基がピリミジン類似体、例えばゲムシタビン誘導体、例えばエステル結合により結合したゲムシタビン誘導体と結合しておらず、例えば、ＣＤＰ−ゲムシタビン誘導体コンジュゲートは、下式を有する１つ以上のサブユニットを含み：

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

式中、

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

はシクロデキストリンを表し、；ｎは１〜１００の整数であり（例えば、ｎは、４〜８０、４〜５０、４〜３０もしくは４〜２０の整数であるか、またはｎは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０であり）；ｍは１〜１０００の整数である（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数である）。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ゲムシタビン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物は、完全に付加されたＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲートおよび部分的に付加されたＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ゲムシタビン誘導体コンジュゲートの混合物を含む。

【0437】

一実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲートは、

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

のサブユニットを含み、式中、ｍは１〜１０００の整数である（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数である）。

【0438】

一実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲートは、ＣＤＰ−ゲムシタビン誘導体コンジュゲート、例えば：

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

はシクロデキストリンを表し；ｎは１〜１００の整数であり（例えば、ｎは、４〜８０、４〜５０、４〜３０もしくは４〜２０の整数であるか、またはｎは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０であり）；ｍは１〜１０００の整数である（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数である）。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ゲムシタビン誘導体コンジュゲートは、完全な付加量を有するわけではなく、例えば、１つ以上の結合部位、例えばシステイン残基がピリミジン類似体、例えばゲムシタビン誘導体、例えばエステル結合により結合したゲムシタビン誘導体と結合しておらず、例えば、ＣＤＰ−ゲムシタビン誘導体コンジュゲートは、下式を有する１つ以上のサブユニットを含み：

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

式中、

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

はシクロデキストリンを表し、ｍは１〜１０００の整数である（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数である）。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ゲムシタビン誘導体コンジュゲート、粒子または組成物は、完全に付加されたＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲートおよび部分的に付加されたＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ゲムシタビン誘導体コンジュゲートの混合物を含む。

【0439】

一実施形態では、ＣＤＰ−ピリミジン類似体コンジュゲートは、

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

のサブユニットを含み、式中、ｍは１〜１０００の整数である（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数である）。

【0440】

ＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲートおよびＣＤＰ−ゲムシタビン誘導体コンジュゲートは、本明細書に記載の成分の数多くの異なる組合せを用いて作製し得る。例えば、シクロデキストリン（例えば、ベータ−シクロデキストリン）、コモノマー（例えば、ＰＥＧ含有コモノマー）、シクロデキストリンとコモノマーを連結するリンカーおよび／またはゲムシタビンとＣＤＰを繋留するリンカーの各種組合せが本明細書に記載されている。

【0441】

一実施形態では、ＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲートは、粒子、例えばナノ粒子を形成する。粒子は、ＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、例えば複数のＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート、例えば同じゲムシタビンと異なるゲムシタビンを有するＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲートを含み得る。本明細書に記載の組成物は、１つのＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲートまたは複数のＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲートを含む。また組成物は、本明細書に記載の１つの粒子または複数の粒子も含み得る。

【0442】

一実施形態では、包接錯体を含むＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲートは、粒子、例えばナノ粒子を形成する。ナノ粒子は、直径１０〜３００ｎｍ、例えば、直径１５〜２８０ｎｍ、３０〜２５０ｎｍ、４０〜２００ｎｍ、２０〜１５０ｎｍ、３０〜１００ｎｍ、２０〜８０ｎｍ、３０〜７０ｎｍ、４０〜６０ｎｍまたは４０〜５０ｎｍの範囲の大きさである。一実施形態では、粒子は、直径５０〜６０ｎｍ、２０〜６０ｎｍ、３０〜６０ｎｍ、３５〜５５ｎｍ、３５〜５０ｎｍまたは３５〜４５ｎｍである。

【0443】

一実施形態では、分子の表面電荷が中性またはわずかに負である。いくつかの実施形態では、粒子表面のゼータ電位が、約−８０ｍＶ〜約５０ｍＶ、約−２０ｍＶ〜約２０ｍＶ、約−２０ｍＶ〜約−１０ｍＶまたは約−１０ｍＶ〜約０である。

【0444】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲートまたはＣＤＰ−ゲムシタビン誘導体コンジュゲートは、下式を有するポリマーであり：

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ＬおよびＬ’はそれぞれ独立して、リンカー、結合または−ＯＨであり、Ｄはそれぞれ独立して、ゲムシタビン、ゲムシタビン誘導体であるか、または存在せず、基

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

は、３４００Ｄａ以下の分子量を有し、ｎは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり、ただし、少なくとも１つのＤはゲムシタビンまたはゲムシタビン誘導体である。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＤ部分はゲムシタビンおよび／またはゲムシタビン誘導体である。

【0445】

いくつかの実施形態では、各Ｌ’はそれぞれの出現について、独立してシステインである。いくつかの実施形態では、システインは、スルフィド結合を介してシクロデキストリンと結合している。いくつかの実施形態では、システインはアミド結合を介して、ポリマーのＰＥＧ含有部分と結合している。

【0446】

いくつかの実施形態では、Ｌはリンカー（例えば、エステル結合）である。いくつかの実施形態では、Ｌは存在しない。いくつかの実施形態では、Ｄ−Ｌは一緒に：

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

を形成している。

【0447】

いくつかの実施形態では、複数のＤ部分が存在せず、ポリマー上の同じ位置で対応するＬが−ＯＨである。

【0448】

いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖のシステイン残基のすべてのＣ（＝Ｏ）部分が

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

部分と結合しているというわけでなく、すなわち、いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖の１つ以上の位置に

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

が存在せず、ただし、ポリマーは少なくとも１つの

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

部分を、いくつかの実施形態では、少なくとも２つの

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

部分を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート上の

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

部分の付加量は、約１〜約５０％（例えば、約１〜約４０％、約１〜約２５％、約５〜約２０％または約５〜約１５％、例えば約６〜約１０％）である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ上の

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

付加量は、ポリマー全体の約６重量％〜約１０重量％である。

【0449】

いくつかの実施形態では、Ｌはリンカー（例えば、エステル結合）である。いくつかの実施形態では、Ｌは存在しない。いくつかの実施形態では、Ｄ−Ｌは一緒に：

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

を形成している。

【0450】

いくつかの実施形態では、複数のＤ部分が存在せず、ポリマー上の同じ位置で対応するＬが−ＯＨである。

【0451】

いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖のシステイン残基のすべてのＣ（＝Ｏ）部分が

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

部分と結合しているというわけでなく、すなわち、いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖の１つ以上の位置に

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

が存在せず、ただし、ポリマーは少なくとも１つの

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

部分を、いくつかの実施形態では、少なくとも２つの

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

部分を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート上の

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

部分の付加量は、約１〜約５０％（例えば、約１〜約４０％、約１〜約２５％、約５〜約２０％または約５〜約１５％、例えば約６〜約１０％）である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ上の

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

付加量は、ポリマー全体の約６重量％〜約１０重量％である。

【0452】

いくつかの実施形態では、Ｌはリンカー（例えば、エステル結合）である。いくつかの実施形態では、Ｌは存在しない。いくつかの実施形態では、Ｄ−Ｌは一緒に：

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

を形成している。

【0453】

いくつかの実施形態では、複数のＤ部分が存在せず、ポリマー上の同じ位置で対応するＬが−ＯＨである。

【0454】

いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖のシステイン残基のすべてのＣ（＝Ｏ）部分が

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

部分と結合しているというわけでなく、すなわち、いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖の１つ以上の位置に

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

が存在せず、ただし、ポリマーは少なくとも１つの

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

部分を、いくつかの実施形態では、少なくとも２つの

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

部分を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート上の

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

部分の付加量は、約１〜約５０％（例えば、約１〜約４０％、約１〜約２５％、約５〜約２０％または約５〜約１５％、例えば約６〜約１０％）である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ上の

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

付加量は、ポリマー全体の約６重量％〜約１０重量％である。

【0455】

いくつかの実施形態では、Ｌはリンカー（例えば、エステル結合）である。いくつかの実施形態では、Ｌは存在しない。いくつかの実施形態では、Ｄ−Ｌは一緒に：

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

を形成している。

【0456】

いくつかの実施形態では、複数のＤ部分が存在せず、ポリマー上の同じ位置で対応するＬが−ＯＨである。

【0457】

いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖のシステイン残基のすべてのＣ（＝Ｏ）部分が

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

部分と結合しているというわけでなく、すなわち、いくつかの実施形態では、ポリマー主鎖の１つ以上の位置に

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

が存在せず、ただし、ポリマーは少なくとも１つの

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

部分を、いくつかの実施形態では、少なくとも２つの

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

部分を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲート上の

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

部分の付加量は、約１〜約５０％（例えば、約１〜約４０％、約１〜約２５％、約５〜約２０％または約５〜約１５％、例えば約６〜約１０％）である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ上の

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

付加量は、ポリマー全体の約６重量％〜約１０重量％である。

【0458】

いくつかの実施形態では、式ＣのＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲートは、式：

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

のポリマーであり、式中、ｍおよびｎは上で定義される通りであり、ポリマー主鎖のシステインのすべてのＣ（＝Ｏ）部位が前述のようにゲムシタビン−エステルで占められているというわけではなく、代わりに遊離酸となっている、すなわち、ポリマーの理論付加量が１００％未満である。

【0459】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲートは、式：

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

のポリマーであり、式中、ｍおよびｎは上で定義される通りであり、ポリマー主鎖のシステインのすべてのＣ（＝Ｏ）部位が前述のようにゲムシタビン−エステルで占められているというわけではなく、代わりに遊離酸となっている、すなわち、ポリマーの理論付加量が１００％未満である。

【0460】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲートは、式：

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

のポリマーであり、式中、ｍおよびｎは上で定義される通りであり、ポリマー主鎖のシステインのすべてのＣ（＝Ｏ）部位が前述のようにゲムシタビン−エステルで占められているというわけではなく、代わりに遊離酸となっている、すなわち、ポリマーの理論付加量が１００％未満である。

【0461】

いくつかの実施形態では、式ＣのＣＤＰ−ゲムシタビンコンジュゲートは、式：

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

のポリマーであり、式中、ｍおよびｎは上で定義される通りであり、ポリマー主鎖のシステインのすべてのＣ（＝Ｏ）部位が前述のようにゲムシタビン−エステルで占められているというわけではなく、代わりに遊離酸となっている、すなわち、ポリマーの理論付加量が１００％未満である。

【0462】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の治療剤は、アルキル化剤のような細胞毒性薬である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−アルキル化剤コンジュゲート、粒子または組成物中のアルキル化剤は、アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレアおよびトリアゼンを非限定的に含む）：ウラシルマスタード（Ａｍｉｎｏｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎａｃｉｌ（登録商標）、Ｄｅｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｈａｅｍａｎｔｈａｍｉｎｅ（登録商標）、Ｎｏｒｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｌｏｓｔ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｍｏｓｔａｚａ（登録商標）、ＵｒＤａｓｔｉｎ（登録商標）、ＵｒＤａｓｔｉｎｅ（登録商標））、クロルメチン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）、Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（ＴＭ））、イホスファミド（Ｍｉｔｏｘａｎａ（登録商標））、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、ピポブロマン（Ａｍｅｄｅｌ（登録商標）、Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、トリエチレンメラミン（Ｈｅｍｅｌ（登録商標）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、Ｈｅｘａｓｔａｔ（登録商標））、トリエチレンチオホスホルアミン、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、ブスルファン（Ｂｕｓｉｌｖｅｘ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））およびダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））を含めたアルキル化剤である。

【0463】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の治療剤は、アントラサイクリン剤のような細胞毒性薬である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−アントラサイクリンコンジュゲート、粒子または組成物中のアントラサイクリンは、を非限定的に含めたアントラサイクリンであるダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）またはＲｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ（登録商標））、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトキサントロン（ノバントロン（登録商標））およびバルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））。好適なアントラサイクリンとしては、ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）またはＲｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ（登録商標））およびドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））が挙げられる。

【0464】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の治療剤は、抗腫瘍抗生剤のような細胞毒性薬である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−抗腫瘍抗生剤コンジュゲート、粒子または組成物中の抗腫瘍抗生剤は、ＨＳＰ９０阻害剤、例えば、ゲルダナマイシン、ＣＤＰ−タネスピマイシンコンジュゲートまたはＣＤＰ−アルベスピマイシンコンジュゲートを非限定的に含めた抗腫瘍抗生剤である。

【0465】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の治療剤は、白金系薬剤のような細胞毒性薬である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−白金系薬剤コンジュゲート、粒子または組成物中の白金系薬剤は、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）またはＰｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）またはＰａｒａｐｌａｔｉｎ−ＡＱ（登録商標））およびオキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））を非限定的に含めた白金系薬剤である。

【0466】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の治療剤は、微小管阻害剤のような細胞毒性薬である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲート中の微小管阻害剤はタキサンである。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサンコンジュゲート、粒子または組成物中のタキサンは、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、ラロタキセルおよびカバジタキセルを非限定的に含めたタキサンである。

【0467】

タキサン
本明細書で使用される「タキサン」という用語は、任意の天然、合成または半合成タキサン構造、例えば当該技術分野で公知のタキサン構造を指す。例示的なタキサンとしては、例えば式（Ｘ）、（ＸＩＩａ）および（ＸＩＩｂ）を含めた以下に示す化合物が挙げられる。

【0468】

一実施形態では、タキサンは、下式（Ｘ）の化合物であり：

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

式中；
Ｒ^１は、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、フラニル、チオフェニルもしくはピリジル）、アルキル（例えば、イソブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルのようなブチル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、ヘテロシクロアルキル（エポキシル）であるか、またはＲ^１は、Ｒ^３ｂ、Ｒ^９ｂもしくはＲ^１０のうちの１つおよびそれらが結合している炭素と一緒になった場合、単環もしくは二環系を形成し；Ｒ^１は、１〜３個のＲ^１ａで任意に置換されており；
Ｒ^２は、ＮＲ^２ａＲ^２ｂもしくはＯＲ^２ｃであり；
Ｒ^３ａは、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−ポリマー、ＯＣ（Ｏ）アルキルもしくはＯＣ（Ｏ）アルケニルであり；
Ｒ^３ｂは、ＨもしくはＯＨであるか；またはＲ^１およびそれが結合している炭素と一緒になって、単環もしくは二環環系を形成し；
Ｒ^４は、ＯＨ、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）、ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであるか；またはＲ^４は、Ｒ^５およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環を形成するか；またはＲ^４は、それが結合している炭素と一緒になって、環（スピロ環を形成）もしくはオキソを形成し；
Ｒ^５は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）であるか；またはＲ^５は、Ｒ^４もしくはＲ^７およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環を形成するか；またはＲ^５は、それが結合している炭素と一緒になって、環（スピロ環を形成している）もしくはオキソを形成し；
Ｒ^６は、アルキル（例えば、メチル）であるか；またはＲ^６は、Ｒ^７およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環（例えば、シクロプロピル環）を形成し；
Ｒ^７は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、ＯアルキルＳアルキル（例えば、ＯＣＨ_２ＳＭｅ）もしくはＯアルキルＯアルキル（例えば、ＯＣＨ_２ＯＭｅ）、チオアルキル、ＳアルキルＯアルキル（例えば、ＳＣＨ_２ＯＭｅ）であるか；またはＲ^７は、Ｒ^５もしくはＲ^６およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環（例えば、シクロプロピル環）を形成し；
Ｒ^７ａは、ＨもしくはＯＨであり；
Ｒ^８は、ＯＨもしくは脱離基（例えば、メシル酸もしくはハロ）であるか；またはＲ^８は、Ｒ^９ａおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ^９ａは、活性化アルキル（例えば、ＣＨ_２Ｉ）であるか；またはＲ^９ａは、Ｒ^８およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成するか；またはＲ^９ａは、Ｒ^９ｂおよびそれが結合している炭素と一緒になって、環（スピロ環を形成している）を形成し；
Ｒ^９ｂは、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）、ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル（例えば、ＯＣ（Ｏ）ＯＭｅ）もしくはＯＣ（Ｏ）シクロアルキルであるか；またはＲ^９ｂは、Ｒ^１およびそれらが結合している炭素と一緒になって環を形成するか；またはＲ^９ｂは、Ｒ^９ａおよびそれが結合している炭素と一緒になって環（スピロ環を形成している）を形成し；
Ｒ^９ｂは、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）アリール（例えば、アリールが、例えばハロ、アルコキシもしくはＮ_３で任意に置換されている）もしくはＯＣ（Ｏ）アルキルであるか；またはＲ^９ｂは、Ｒ^１もしくはＲ^１１およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ^１１は、ＨもしくはＯＨであるか；またはＲ^１１は、Ｒ^９ｂもしくはＲ^１２およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ^１２は、ＨもしくはＯＨであるか；またはＲ^１２は、Ｒ^１１およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ^１ａはそれぞれ独立して、ハロ（例えば、フルオロ）、アルキル（例えば、メチル）であり、
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）アリール（例えば、Ｃ（Ｏ）フェニル）、Ｃ（Ｏ）アルキル（例えば、アシル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、；Ｃ（Ｏ）アリール（例えば、Ｃ（Ｏ）フェニル）、Ｃ（Ｏ）アルキル（例えば、アシル）およびＣ（Ｏ）Ｏアルキルはそれぞれ任意に、例えば、Ｒ^１ａにおいて記載されている置換基でさらに置換されており；
Ｒ^２ｃは、ＨもしくはＣ（Ｏ）ＮＨアルキルである。

【0469】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１はフェニル（例えば、任意に、例えばフルオロのようなハロで置換されている）。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はヘテロアリール、例えば、フラニル、チオフェニルまたはピリジル（例えば、任意にピリジルで置換されている）。

【0470】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１はアルキル、例えば、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルのようなブチルである。

【0471】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１はヘテロシクロアルキル（例えば、任意に、例えばメチルのような１つ以上のアルキル基で置換されているエポキシル）。

【0472】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３ｂおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、二環系（例えば、

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

）を形成する。

【0473】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^９ｂおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、環（例えば、単環または二環系）を形成する。

【0474】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^９ｂおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、環（例えば、単環または二環系）を形成する。

【0475】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２はＮＲ^２ａＲ^２ｂである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ａまたはＲ^２ｂの少なくとも１つはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２ａはＨであり、Ｒ^２ｂはＣ（Ｏ）アリール（例えば、Ｃ（Ｏ）フェニル）、Ｃ（Ｏ）アルキル（例えば、アシル）、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｏアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はＮＨＣ（Ｏ）アリールまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｏアルキルである。

【0476】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３ａはＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３ａはＯポリマーである。いくつかの実施形態では、ポリマーはポリグルタミン酸である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３ａはＯＣ（Ｏ）Ｃ_２１アルケニルである。

【0477】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３ａまたはＲ^３ｂの一方がＨであり、Ｒ^３ａまたはＲ^３ｂの他方がＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＯアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｒ^５およびそれらが結合している炭素と一緒になって、

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、それが結合している炭素と一緒になって、

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、それが結合している炭素と一緒になって、オキソを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はヘテロシクロアルキルアルキル（例えば、

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

）である。

【0478】

いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、それが結合している炭素と一緒になって、オキソを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｒ^７およびそれらが結合している炭素と一緒になって、

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

を形成する。

【0479】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｒ^７およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環（例えば、シクロプロピル）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^７はＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^７はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^７がＨである場合、Ｒ^７ａはＯＨである。

【0480】

いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａはＯＨである。

【0481】

いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、Ｒ^９ａおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

を形成し、式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳｅまたはＮＲ^８ａ（例えば、Ｏ）であり、Ｒ^８ａはＨ、アルキル、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、Ｃ（Ｏ）アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、Ｒ^９ａおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成する。

【0482】

いくつかの実施形態では、Ｒ^９ｂはＯＡｃである。

【0483】

いくつかの実施形態では、Ｒ¹⁰はＯＣ（Ｏ）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ¹⁰は、Ｒ^１１およびそれが結合している炭素と一緒になって、

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

のような環を形成する。

【0484】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１１はＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、Ｒ^１２およびそれが結合している炭素と一緒になって、

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

のような環を形成する。

【0485】

いくつかの実施形態では、Ｒ¹²はＨである。

【0486】

いくつかの実施形態では、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセルもしくはカバジタキセル、またはそれらの構造類似体が形成されるように、上で定義される可変部分を選択する。

【0487】

いくつかの実施形態では、タキサンは、式（Ｘａ）：

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0488】

いくつかの実施形態では、タキサンは、式（Ｘｂ）：

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0489】

いくつかの実施形態では、タキサンは、式Ｘｃ：

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0490】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２はＮＨＣ（Ｏ）アリールまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｏアルキルである。

【0491】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＯＨまたはＯＡｃである。

【0492】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６はメチルである。

【0493】

いくつかの実施形態では、Ｒ^７はＯＨまたはＯＭｅである。

【0494】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している炭素と一緒になって、環を形成する。

【0495】

いくつかの実施形態では、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、もしくはカバジタキセル、またはそれらの構造類似体が形成されるように上で定義される可変部分を選択する。

【0496】

一実施形態では、タキサンは式（ＸＩ）：

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、式中、
Ｘは、ＯＨ、オキソ（すなわち、それが結合している炭素と二重結合を形成する場合）、アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）もしくはＯＰｇであり；
Ｒ^４は、ＯＨ、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）、ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、ＯＰｇ、ヘテロシクロアルキルアルキルであるか；またはＲ^４は、Ｒ^５およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環を形成するか；またはＲ^４は、それが結合している炭素と一緒になって、環（スピロ環を形成している）またはオキソを形成し；
Ｒ^５は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）もしくはＯＰｇであるか；またはＲ^５は、Ｒ^４およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環を形成するか；またはＲ^５は、それが結合している炭素と一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ^６は、アルキル（例えば、メチル）であり；
Ｒ^７は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、ＯＡｃ）；ＯＰｇ（例えば、ＯＴＥＳもしくはＯＴｒｏｃ）もしくはＯＣ（Ｏ）アルケニル（アルケニルは、例えばアリール（例えば、ナフチル）で置換されている（例えば、ＯＣ（Ｏ）ＣＨＣＨナフチル））であるか、またはＲ^７は、それが結合している炭素と一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ^８は、ＯＨ、任意に置換されているＯＣ（Ｏ）アリールアルキル（例えば、ＯＣ（Ｏ）ＣＨＣＨフェニル）、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１〜３アリール（例えば、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル）もしくは脱離基（例えば、メシル酸もしくはハロ）であるか；またはＲ^８は、Ｒ^９ａおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ^９ａは、活性化アルキル（例えば、ＣＨ_２Ｉ）であるか；またはＲ^９ａは、Ｒ^８およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成するか；またはＲ^９ａは、Ｒ^９ｂおよびそれが結合している炭素と一緒になって、環（スピロ環を形成している）を形成するか、またはＲ^９ａは、Ｒ^９ｂおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、アリレニル（ａｌｙｌｅｎｙｌ）を形成し；
Ｒ^９ｂは、ＯＨ、アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）、ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル（例えば、ＯＣ（Ｏ）ＯＭｅ）、ＯＣ（Ｏ）シクロアルキルもしくはＯＰｇであるか；またはＲ^９ｂは、Ｒ^９ａおよびそれが結合している炭素と一緒になって、環（スピロ環を形成している）を形成するか；またはＲ^９ｂは、Ｒ^９ａおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、アリレニル（ａｌｙｌｅｎｙｌ）を形成し；
Ｒ^１０は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）アリール（例えば、アリールは任意に、例えばハロ、アルコキシもしくはＮ_３で置換されている）もしくはＯＣ（Ｏ）アルキルであるか；またはＲ^１０は、Ｒ^１１およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ^１１は、Ｈ、ＯＨであるか；またはＲ^１１は、Ｒ^１０もしくはＲ^１２およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ^１２は、Ｈ、ＯＨもしくはＯＣ（Ｏ）アルキルであり、アルキルは１〜４個の置換基で置換されているか；またはＲ^１２は、Ｒ^１１およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し；
Ｐｇは、ＯもしくはＮのようなヘテロ原子の保護基（例えば、Ｂｎ、Ｂｚ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＤＭＳ、ＴｒｏｃもしくはＡｃ）であり；

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合である。

【0497】

いくつかの実施形態では、ＸはＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘはオキソである。いくつかの実施形態では、ＸはＯＡｃである。

【0498】

いくつかの実施形態では、

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

は単結合である。

【0499】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＯアシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＯＰｇ（例えば、ＯＴｒｏｃまたはＯＡｃ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｒ^５およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成する。

【0500】

いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、それが結合している炭素と一緒になって、オキソを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はＯＨまたはＯＰｇである。

【0501】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６はメチルである。

【0502】

いくつかの実施形態では、Ｒ^７はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^７はＯＨまたはＯＰｇである。いくつかの実施形態では、Ｒは、それが結合している炭素と一緒になって、オキソを形成する。

【0503】

いくつかの実施形態では、Ｒ^８は

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、Ｒ^９ａおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

を形成し、式中、ＸはＯ，Ｓ，ＳｅまたはＮＲ^８ａ（例えば、Ｏ）であり、Ｒ^８ａはＨ，アルキル，アリールアルキル（例えば、ベンジル），Ｃ（Ｏ）アルキル，ＰｇまたはＣ（Ｏ）Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、Ｒ^９ａおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成する。いくつかの実施形態では、

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

。

【0504】

いくつかの実施形態では、Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

を形成する。

【0505】

いくつかの実施形態では、Ｒ^９ｂはＯＡｃである。

【0506】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１０はＯＣ（Ｏ）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０は、Ｒ^１１およびそれが結合している炭素と一緒になって、

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

のような環を形成する。

【0507】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１はＯＨである。

【0508】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１２はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２はＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２は

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0509】

一実施形態では、タキサンは、式（ＸＩＩａ）：

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、式中、
Ｚは、Ｏを−ＣＨＲ^ｘと結合している原子Ｘと連結することにより、環を形成し；
Ｒ^４は、ＯＨ、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）、ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであるか；またはＲ^４は、Ｒ^５およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環を形成するか；またはＲ^４は、それが結合している炭素と一緒になって、環（スピロ環を形成している）もしくはオキソを形成し；
Ｒ^５はＯＨ、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）であるか；またはＲ^５は、Ｒ^４もしくはＲ^７およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環を形成するか；またはＲ^５は、それが結合している炭素と一緒になって、環（スピロ環を形成している）もしくはオキソを形成し；
Ｒ^６はアルキル（例えば、メチル）であるか；またはＲ^６は、Ｒ^７およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環（例えば、シクロプロピル環）を形成し；
Ｒ^７はＨ、ＯＨ、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、ＯアルキルＳアルキル（例えば、ＯＣＨ_２ＳＭｅ）もしくはＯアルキルＯアルキル（例えば、ＯＣＨ_２ＯＭｅ）、チオアルキル、ＳアルキルＯアルキル（例えば、ＳＣＨ_２ＯＭｅ）であるか；またはＲ^７は、Ｒ^５もしくはＲ^６およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環（例えば、シクロプロピル環）を形成し；
Ｒ^７ａは、ＨもしくはＯＨであり；Ｒ^８はＯＨもしくは脱離基（例えば、メシル酸もしくはハロ）であるか；またはＲ^８は、Ｒ^９ａおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ^９ａは、活性化アルキル（例えば、ＣＨ_２Ｉ）であるか；またはＲ^９ａは、Ｒ^８およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ^１０は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）アリール（例えば、アリールは、例えばハロ、アルコキシもしくはＮ_３で任意に置換されている）もしくはＯＣ（Ｏ）アルキルであるか；またはＲ^１０は、Ｒ^１もしくはＲ^１１およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ^１１は、ＨもしくはＯＨであるか；またはＲ^１１は、Ｒ^１０もしくはＲ^１２およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ^１２は、ＨもしくはＯＨであるか；またはＲ^１２は、Ｒ^１１およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ^ｘは、ＮＨＰｇもしくはアリールであり；
Ｘは、ＣもしくはＮであり；
Ｐｇは、ＯもしくはＮのようなヘテロ原子の保護基（例えば、Ｂｎ、Ｂｚ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＤＭＳ、Ｔｒｏｃ、ＢｏｃもしくはＡｃ）である。

【0510】

いくつかの実施形態では、Ｚは１つ以上のフェニル環を含む。

【0511】

いくつかの実施形態では、Ｚは１つ以上の二重結合を含む。

【0512】

いくつかの実施形態では、Ｚは１つ以上のヘテロ原子を含む。

【0513】

いくつかの実施形態では、Ｚは

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、＊はＣＨＲ^ｘと結合している原子Ｘを表し、＊＊はＣ（Ｏ）と結合している炭素を表す。いくつかの実施形態では、Ｚは

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、＊はＣＨＲ^ｘと結合している原子Ｘを表し、＊＊はＣ（Ｏ）と結合している炭素を表す。いくつかの実施形態では、Ｚは

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、＊はＣＨＲ^ｘと結合している原子Ｘを表し、＊＊はＣ（Ｏ）と結合している炭素を表す。

【0514】

いくつかの実施形態では、タキサンは、式（ＸＩＩｂ）：

【化174】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、式中、
Ｚ’は、Ｏを−ＣＨＲ^ｘと結合している原子Ｘと連結することにより、環を形成し；
Ｒ^４は、ＯＨ、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）、ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであるか；またはＲ^４は、Ｒ^５およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環を形成するか；またはＲ^４は、それが結合している炭素と一緒になって、環（スピロ環を形成している）もしくはオキソを形成し；
Ｒ^５は、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）であるか；またはＲ^５は、Ｒ^４もしくはＲ^７およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環を形成するか；またはＲ^５は、それが結合している炭素と一緒になって、環（スピロ環を形成している）もしくはオキソを形成し；
Ｒ^６は、アルキル（例えば、メチル）であるか；またはＲ^６は、Ｒ^７およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環（例えば、シクロプロピル環）を形成し；
Ｒ^７は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、ＯアルキルＳアルキル（例えば、ＯＣＨ_２ＳＭｅ）もしくはＯアルキルＯアルキル（例えば、ＯＣＨ_２ＯＭｅ）、チオアルキル、ＳアルキルＯアルキル（例えば、ＳＣＨ_２ＯＭｅ）であるか；またはＲ^７は、Ｒ^５もしくはＲ^６およびそれらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されている環（例えば、シクロプロピル環）を形成し；
Ｒ^７ａは、ＨもしくはＯＨであり；
Ｒ^８は、ＯＨもしくは脱離基（例えば、メシル酸もしくはハロ）であるか；またはＲ^８は、Ｒ^９ａおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ^９ａは、活性化アルキル（例えば、ＣＨ_２Ｉ）であるか；またはＲ^９ａは、Ｒ^８およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成するか；またはＲ^９ａは、Ｒ^９ｂおよびそれが結合している炭素と一緒になって、環（スピロ環を形成している）を形成し；
Ｒ^９ｂは、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）、ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル（例えば、ＯＣ（Ｏ）ＯＭｅ）もしくはＯＣ（Ｏ）シクロアルキルであるか；またはＲ^９ｂは、Ｒ^９ａおよびそれが結合している炭素と一緒になって、環（スピロ環を形成している）を形成し；
Ｒ^１１は、ＨもしくはＯＨであるか；またはＲ^１１は、Ｒ^１０もしくはＲ^１２およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ^１２は、ＨもしくはＯＨであるか；またはＲ^１２は、Ｒ^１１およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ^ｘは、ＮＨＰｇもしくはアリールであり；
Ｘは、ＣもしくはＮであり；
Ｐｇは、ＯもしくはＮのようなヘテロ原子の保護基（例えば、Ｂｎ、Ｂｚ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＤＭＳ、Ｔｒｏｃ、ＢｏｃもしくはＡｃ）である。

【0515】

いくつかの実施形態では、Ｚ’は１つ以上のフェニル環を含む。

【0516】

いくつかの実施形態では、Ｚ’は１つ以上の二重結合を含む。

【0517】

いくつかの実施形態では、Ｚ’は１つ以上のヘテロ原子を含む。

【0518】

いくつかの実施形態では、Ｚ’は

【化175】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、＊はＣＨＲ^ｘと結合している原子Ｘを表し、＊＊はＣ（Ｏ）と結合している炭素を表す。いくつかの実施形態では、Ｚ’は

【化176】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、＊はＣＨＲ^ｘと結合している原子Ｘを表し、＊＊はＣ（Ｏ）と結合している炭素を表す。いくつかの実施形態では、Ｚ’は

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、＊はＣＨＲ^ｘと結合している原子Ｘを表し、＊＊はＣ（Ｏ）と結合している炭素を表す。

【0519】

いくつかの実施形態では、タキサンは、式（ＸＩＩＩ）：

【化178】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、式中、
Ｒ^１は、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、フラニル、チオフェニルもしくはピリジル）、アルキル（例えば、イソブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルのようなブチル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、ヘテロシクロアルキル（エポキシル）であるか、またはＲ^１は、Ｒ^３ｂ、Ｒ^９ｂもしくはＲ^１０のうちの１つおよびそれらが結合している炭素と一緒になった場合、単環または二環系を形成し；Ｒ^１は、任意に１〜３個のＲ^１ａで置換されており；
Ｒ^２は、ＮＲ^２ａＲ^２ｂもしくはＯＲ^２ｃであり；
Ｒ^３ａは、Ｈ，ＯＨ，Ｏポリマー，ＯＣ（Ｏ）アルキルもしくはＯＣ（Ｏ）アルケニルであり；
Ｒ^７は、ＯＨ，アルコキシ（例えば、メトキシ），ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ^８は、ＯＨもしくは脱離基（例えば、メシル酸もしくはハロ）であるか；またはＲ^８は、Ｒ^９ａおよびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ^９ａは、活性化アルキル（例えば、ＣＨ_２Ｉ）であるか；またはＲ^９ａは、Ｒ^８およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成するか；またはＲ^９ａは、Ｒ^９ｂおよびそれが結合している炭素と一緒になって、環（スピロ環を形成している）を形成し；
Ｒ^９ｂは、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）アルキル（例えば、Ｏアシル）、ＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル（例えば、ＯＣ（Ｏ）ＯＭｅ）もしくはＯＣ（Ｏ）シクロアルキルであるか；またはＲ^９ｂは、Ｒ^１およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成するか；またはＲ^９ｂは、Ｒ^９ａおよびそれが結合している炭素と一緒になって、環（スピロ環を形成している）を形成し；
Ｒ^１０は、ＯＨ，ＯＣ（Ｏ）アリール（例えば、アリールは、例えばハロ，アルコキシもしくはＮ_３で任意に置換されている）もしくはＯＣ（Ｏ）アルキルであるか；またはＲ^１０は、Ｒ^１もしくはＲ^１１およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ^１１は、ＨもしくはＯＨであるか；またはＲ^１１は、Ｒ^１０もしくはＲ^１２およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ^１２は、ＨもしくはＯＨであるか；またはＲ^１２は、Ｒ^１１およびそれらが結合している炭素と一緒になって、環を形成し；
Ｒ^１ａはそれぞれ独立して、ハロ（例えば、フルオロ），アルキル（例えば、メチル）であり；
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ（Ｏ）アリール（例えば、Ｃ（Ｏ）フェニル）、Ｃ（Ｏ）アルキル（例えば、アシル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり；Ｃ（Ｏ）アリール（例えば、Ｃ（Ｏ）フェニル）、Ｃ（Ｏ）アルキル（例えば、アシル）およびＣ（Ｏ）Ｏアルキルはそれぞれ、任意に、例えばＲ^１ａにおいて記載されている置換基でさらに置換されており；
Ｒ^２ｃは、ＨもしくはＣ（Ｏ）ＮＨアルキルであり；
Ｒ^８ａは、Ｈ、アルキル、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、Ｃ（Ｏ）アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｈである。

【0520】

いくつかの実施形態では、Ｒ^７はＯＨである。

【0521】

いくつかの好適な実施形態では、タキサンは、ドセタキセル、ラロタキセル、ミラタキセル、ＴＰＩ−２８７、ＴＬ−３１０、ＢＭＳ−２７５１８３、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−１８８７９７、オルタタキセル、テセタキセルまたはカバジタキセルである。さらなるタキサンは、それぞれその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｆａｎ，Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，５，１−１２；Ｇｕｅｒｉｔｔｅ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ，２００１，７，１２２９−１２４９；Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，２００９，７２，５０７−５１５；およびＦｅｒｌｉｎｉ，Ｅｘｐｅｒ Ｏｐｉｎ．ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２００８，１７，３，３３５−３４７に記載されている。

【0522】

一実施形態では、ＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲートは、ＣＤＰ−タキサンコンジュゲート、例えば

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

はシクロデキストリンを表し；ｎは１〜１００の整数であり（例えば、ｎは、４〜８０、４〜５０、４〜３０もしくは４〜２０の整数であるか、またはｎは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０であり）；ｍは１〜１０００の整数であり（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数であり）；Ｌはリンカー、例えば本明細書に記載のリンカーであり；「タキサン」はタキサン、例えば本明細書に記載のタキサン、例えば図４に示されるタキサンである。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲート、例えばＣＤＰ−タキサンコンジュゲートは、完全な付加量を有するわけではなく、例えば、１つ以上の結合部位、例えばシステイン残基が微小管阻害剤、例えばタキサン部分、例えば本明細書に記載のリンカーで結合した本明細書に記載のタキサンと結合しておらず、例えば、ＣＤＰ−タキサンコンジュゲートは、下式を有する１つ以上のサブユニットを含み：

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

式中、

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

はシクロデキストリンを表し；ｍは１〜１０００の整数であり（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数であり）；Ｌはリンカー、例えば本明細書に記載のリンカーであり；「タキサン」はタキサン、例えば本明細書に記載のタキサン、例えば図４に示されるタキサンである。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−タキサンコンジュゲート、粒子または組成物は、完全に付加されたＣＤＰ−微小管阻害剤類似体コンジュゲートおよび部分的に付加されたＣＤＰ−微小管阻害剤類似体コンジュゲート、例えばＣＤＰ−タキサンコンジュゲートの混合物を含む。

【0523】

一実施形態では、ＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲートは、

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

のサブユニットを含み、式中、ｍは１〜１０００の整数であり（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数であり）；Ｌはリンカー、例えば本明細書に記載のリンカーであり；「タキサン」はタキサン、例えば本明細書に記載のタキサン、例えば図４に示されるタキサンである。

【0524】

図４は、様々なＣＤＰ−タキサンコンジュゲートの例を示す表である。図４のＣＤＰ−タキサンコンジュゲートは、下式によって表される：
ＣＤＰ−ＣＯ−ＡＢＸ−タキサン。
この式の中で、ＣＤＰは、下（および図３）に示されるシクロデキストリン含有ポリマーであり：

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

式中、基

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

は３４００Ｄａ以下の分子量を有し、ｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。タキサンが、上記のようにポリマーのカルボン酸部分を介してＣＤＰとコンジュゲートされていることに留意されたい。タキサンがＣＤＰに完全に付加されている必要はない。いくつかの実施形態では、少なくとも１つ、例えば、少なくとも２、３、４、５、６または７つのカルボン酸部分が、コンジュゲート後にタキサンと未反応のままである（例えば、複数のカルボン酸部分が未反応のままである）。

【0525】

ＣＯは、ＣＤＰのシステイン残基のカルボニル基を表し；
ＡおよびＢは、ＣＤＰとタキサンの間の連結を表す。位置Ａは、リンカーＢとＣＤＰのシステイン酸カルボニルとの間の結合（図４では「−」と表される）、タキサンとＣＤＰのシステイン酸カルボニルとの間の結合（図４では「−」と表される）であるか、または結合を介してＣＤＰのシステイン酸カルボニルと結合しているリンカーの一部を表すかのいずれかである。位置Ｂは、占有されていない（図４では「−」と表される）か、または結合を介してタキサンと結合しているリンカーの一部を表すかのいずれかであり；
Ｘは、リンカーがタキサン上で結合しているヘテロ原子を表す。

【0526】

図４に記載されているように、「タキサン」の見出しがある列は、ＣＤＰ−タキサンコンジュゲート中に含まれているタキサンの種類を示している。

【0527】

図４の表右側の３つの列はそれぞれ、タキサンの示される位置を保護するために保護基を使用している場合のその保護基の種類、ＣＤＰ−タキサンコンジュゲートを作製する工程およびＣＤＰ−タキサンコンジュゲートの作製工程の最終産物を示す。

【0528】

図４で言及されている工程は、右から２番目の列にあるように、例えば工程Ａ、工程Ｂなどのように文字による表記がなされている。上記工程の各段階を、それぞれ以下に記載する。

【0529】

工程Ａ：位置Ｂの保護リンカーをタキサンとカップリングさせ、リンカーを脱保護し、ＣＤＰのカルボン酸基を介してＣＤＰとカップリングさせて、ＣＤＰと連結した２’−タキサンを得る。

【0530】

工程Ｂ：位置Ｂの活性化リンカーをタキサンの２’−ヒドロキシルとカップリングさせ、位置Ａのリンカーを含むＣＤＰと、Ａのリンカーを介してカップリングさせて、ＣＤＰと連結した２’−タキサンを得る。

【0531】

工程Ｃ：タキサンのＣ２’ヒドロキシ基を保護し、位置Ｂの保護リンカーをタキサンとカップリングさせ、リンカーおよびＣ２’ヒドロキシ基を脱保護し、ＣＤＰのカルボン酸基を介してＣＤＰとカップリングさせて、ＣＤＰと連結した７−タキサンを得る。

【0532】

工程Ｄ：タキサンのＣ２’ヒドロキシ基を保護し、位置Ｂの活性化リンカーをタキサンの７−ヒドロキシルとカップリングさせ、Ｃ２’ヒドロキシ基を脱保護し、位置Ａのリンカーを含むＣＤＰと、Ａのリンカーを介してカップリングさせて、ＣＤＰと連結した７−タキサンを得る。

【0533】

図４に具体的に示されるように、ＣＤＰ−タキサンコンジュゲートは、本明細書に記載のものを含め、当該技術分野で公知の各種の方法を用いて調製し得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサンコンジュゲートを、タキサン上の保護基を用いずに調製し得る。２’位および７位の両方にヒドロキシル基を有するタキサンでは、２’位の方が反応性が高いため、保護基を用いない場合は、反応（１つまたは複数）の主生成物が２’位を介して連結したものになることを当業者は理解するであろう。

【0534】

上記工程に１つ以上の保護基を用いて、本明細書に記載のＣＤＰ−タキサンコンジュゲートを作製し得る。保護基を用いて、タキサンおよび／またはタキサンリンカーと位置Ａとの結合点を制御し得る。いくつかの実施形態では、保護基を除去し、他の実施形態では、保護基を除去しない。保護基を除去しない場合は、保護基がｉｎ ｖｉｖｏで除去される（例えば、プロドラッグとして働く）ようにそれを選択し得る。１つの例がヘキサン酸であり、これはドキソルビシン中のヒドロキシル基を保護するために用いた場合、ｉｎ ｖｉｖｏでリパーゼによって除去されることが示されている。保護基は一般に、カップリング反応の一部となることを目的としないタキサンの反応基およびリンカーの反応基の両方に対して選択する。保護基は、タキサンおよび／またはリンカー物質が分解されない条件下で除去可能なものでなければならない。例として、ｔ−ブチルジメチルシリル（「ＴＢＤＭＳ」）およびＴＲＯＣ（２，２，２−トリクロロエトキシクロロホルマートから誘導される）が挙げられる。除去に対してオレフィン還元を上回る選択性があれば、ＴＲＯＣの代わりにカルボキシベンジル（「ＣＢｚ」）も使用し得る。水素化により除去されやすい、−メトキシベンジルＯＣＯ−のような基を用いることによりこれを行い得る。他の保護基も許容される。当業者は、本明細書の生成物および方法に適した保護基を選択し得る。

【0535】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲート中の微小管阻害剤はエポチロンである。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−エポチロンコンジュゲート、粒子または組成物中のエポチロンは、イクサベピロン、エポチロンＢ、エポチロンＤ、ＢＭＳ３１０７０５、デハイデロンおよびＺＫ−エポチロン（ＺＫ−ＥＰＯ）を非限定的に含めたエポチロンである。本明細書に記載のその他のエポチロンもＣＤＰ−エポチロンコンジュゲート中に含め得る。

【0536】

エポチロン
本明細書で使用される「エポチロン」という用語は、任意の天然、合成または半合成エポチロン構造、例えば当該技術分野で公知のエポチロン構造を指す。またエポチロンという用語は、本明細書に記載の一般式ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶおよびＸＸＶＩに属する構造も包含する。

【0537】

例示的なエポチロンとしては、本明細書に一般的におよび具体的に記載されているものがあげられる。いくつかの実施形態では、エポチロンは、エポチロンＢ、イクサベピロン、ＢＭＳ３１０７０５、エポチロンＤ、デハイデロンまたはサゴピロンである。上記すべてのエポチロンの構造を以下に記載する：

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

【0538】

その他の例示的なエポチロンも、図５、および参照により本明細書に組み込まれるＡｌｔｍａｎｎら，「Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ ａｓ Ｌｅａｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｎｅｗ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ−Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ−ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ；」 Ｐｒｏｇｒｅｓｓ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００８）Ｖｏｌ．６６，２７４−３３４ページに記載されている。さらにエポチロンは、例えば、米国特許第７，３１７，１００号；同第６，９４６，５６１号；同第６，３５０，８７８号；同第６，３０２，８３８号；同第７，０３０，１４７号；同第６，３８７，９２７号；同第６，３４６，４０４号；米国特許出願公開第２００４／００３８３２４号；同第２００９／００４１７１５号；同第２００７／０１２９４１１号；同第２００５／０２７１６６９号；米国特許出願公開第２００８／０１３９５８７号；同第２００４／０２３５７９６号；同第２００５／０２８２８７３号；同第２００６／００８９３２７号；国際公開第２００８／０７１４０４号；同第２００８／０１９８２０号；同第２００７／１２１０８８号；同第１９９８／０８８４９号；欧州特許第１１９８２２５号；同第１４２０７８０号；同第１３８５５２２号；同第１５３９７６８号；同第１４８５０９０号；および同第１４６３５０４号に見ることができ、上記参考文献は、その内容全体が本明細書に組み込まれる。

【0539】

さらにエポチロンは、例えば、米国特許第６，４１０，３０１号；同第７，０９１，１９３号；同第７，４０２，４２１号；同第７，０６７，２８６号；同第６，４８９，３１４号；同第６，５８９，９６８号；同第６，８９３，８５９号；ＵＳ７，１７６，２３５号；同第７，２２０，５６０号；同第６，２８０，９９９号；同第７，０７０，９６４号；米国特許出願公開第２００５／０１４８５４３号；同第２００５／０２１５６０４号；同第２００３／０１３４８８３号；同第２００８／０３１９２１１号；同第２００５／０２７７６８２号；同第２００５／００２０５５８号；同第２００５／０２０３１７４号；同第２００２００４５６０９，同第２００４／０１６７０９７号；同第２００４／００７２８８２号；同第２００２／０１３７１５２号；国際公開第２００９／０６４８００号；および同第２００２／０１２５３４号に見ることができ、上記参考文献は、その内容全体が本明細書に組み込まれる。

【0540】

さらにエポチロンは、例えば、米国特許第６，５３７，９８８号；同第７，３１２，２３７号；同第７，０２２，３３０号；同第６，６７０，３８４号；同第６，６０５，５９９号；同第７，１２５，８９９号；同第６，３９９，６３８号；同第７，０５３，０６９号；同第６，９３６，６２８号；同第７，２１１，５９３号；同第６，６８６，３８０号；同第６，７２７，２７６号；同第６，２９１，６８４号；同第６，７８０，６２０号；同第６，７１９，５４０号；米国特許出願公開第２００９／０００４２７７号；同第２００７／０２７６０１８号；国際公開第２００４／０７８９７８号；および欧州特許第１１５７０２３号に見ることができ、上記参考文献は、その内容全体が本明細書に組み込まれる。さらにエポチロンは、例えば、米国特許出願公開第２００８／０１４６６２６；ＵＳ２００９／００７６０９８；国際公開第２００９／００３７０６号および同第ＷＯ２００９／０７４２７４号に見ることができ、上記参考文献は、その内容全体が本明細書に組み込まれる。

【0541】

さらにエポチロンは、例えば、米国特許第７，１６９，９３０号；同第６，２９４，３７４号；同第６，３８０，３９４号；および同第６，４４１，１８６号見ることができ、上記参考文献は、その内容全体が本明細書に組み込まれる。

【0542】

さらにエポチロンは、例えば、米国特許第７，１１９，０７１号；および独国特許出願公開第１９７ １３ ９７０．１号、同第１００ ５１ １３６．８号、同第１０１ ３４ １７２．５号および同第１０２ ３２ ０９４．２号に見ることができ、上記参考文献は、その内容全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、エポチロンは、葉酸部分のような標的化部分と結合している。いくつかの実施形態では、標的化部分（例えば、葉酸）は、エポチロン上の官能基、例えばヒドロキシル基または必要に応じてアミノ基などと結合している。いくつかの実施形態では、葉酸は、エポチロンと直接結合している。いくつかの実施形態では、葉酸は、介してリンカーをエポチロンと結合している。エポフォレート（ＢＭＳ−７５３４９３）は、葉酸と結合したエポチロンの例であり、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，０３３，５９４号を参照されたい。

【0543】

一実施形態では、エポチロンは、式（ＸＸ）：

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、式中、
Ｒ^１は、それぞれ任意に１〜３個のＲ^８で置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールアルケニルまたはヘテロアリールアルケニルであり；
Ｒ^２は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチル）であるか；あるいは
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、任意に１〜３個のＲ^８で置換されているアリールまたはヘテロアリール部分を形成し；
Ｒ^３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２またはＣＮであり；
Ｘは、ＯまたはＮＲ^４であり；
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｙは、ＣＲ^５Ｒ^６、ＯまたはＮＲ^７であり；
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル（例えば、メチル）であり；
Ｒ^７は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリールまたはアリールアルキルであり；
各Ｒ^８はそれぞれの出現に対して、独立して、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオール、アリール、アリールアルキルオキシアルキルまたはアルコキシであり；
Ｑ−Ｚは、一緒になった場合、

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

ヘテロアリーレニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）、ＣＲ^５Ｒ^６ＮＲ^４またはＮＲ^４ＣＲ^５Ｒ^６を形成し；
Ｒ^ｑは、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）またはヒドロキシであり；
Ｒ^ｚは、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）、ヘテロシクリルアルキルまたはＮ_３であり；
Ｒ^９は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリールまたはアリールアルキルであり；
各

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

はそれぞれの出現に対して、独立して、単結合または二重結合である。

【0544】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に１〜３個のＲ^８で置換されている

【化190】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0545】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、任意に１〜３個のＲ^８で置換されている５員環ヘテロアリールである。

【0546】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、任意に１〜３個のＲ^８で置換されているチアゾリルである。いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、アルキル（例えば、メチル）、アミノアルキル（例えば、アミノメチル）、アルキルチオール（例えば、メチルチオール）、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、アルコキシ（例えば、メトキシ）またはアリール（例えば、フェニル）で置換されている。

【0547】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、アルキル（例えば、メチル）またはアミノアルキルで置換されている。

【0548】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、

【化191】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ａ、ＢおよびＤはそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、ＡはＮであり、ＢはＣＨであり、ＤはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＡはＣＨであり、ＢはＮであり、ＤはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＡはＣＨであり、ＢはＣＨであり、ＤはＮである。

【0549】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、

【化192】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ａ、ＢおよびＤはそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、ＡはＮであり、ＢはＮであり、ＤはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＡはＮであり、ＢはＣＨであり、ＤはＮである。いくつかの実施形態では、ＡはＣＨであり、ＢはＣＨであり、ＤはＣＨである。

【0550】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ独立して、Ｈまたは−ＳＭｅである。

【0551】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｒ^ａはそれぞれ、Ｈ、アルキルまたは−Ｓアルキルであり；Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）またはアリール（例えば、フェニル）である。

【0552】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、ＡはＣＨまたはである。

【0553】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、

【化196】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0554】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、

【化197】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、ＡはＳまたはＯである。

【0555】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、

【化198】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0556】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２はＨである。

【0557】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２はアルキル（例えば、メチル）である。

【0558】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、任意に１〜３個のＲ^８で置換されているアリールまたはヘテロアリール部分を形成する。

【0559】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、任意に１〜３個のＲ^８で置換されているヘテロアリール部分を形成する。

【0560】

いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分は二環式ヘテロアリール部分である。

【0561】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、

【化199】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0562】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、

【化200】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0563】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、

【化201】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0564】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、

【化202】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、ＡはＮであり、ＢはＳであるか、または式中、ＡはＳであり、ＢはＮである。

【0565】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、

【化203】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、ＡはＮであり、ＢはＣＨであるか、または式中、ＡはＣＨであり、ＢはＮである。

【0566】

いくつかの実施形態では、

【化204】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化205】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【化206】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化207】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0567】

いくつかの実施形態では、

【化208】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化209】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【化210】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化211】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0568】

いくつかの実施形態では、

【化212】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化213】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0569】

いくつかの実施形態では、

【化214】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化215】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0570】

いくつかの実施形態では、ＸはＯである。

【0571】

いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ^４（例えば、ＮＨ）である。

【0572】

いくつかの実施形態では、ＹはＣＲ^５Ｒ^６である。いくつかの実施形態では、Ｙは

【化216】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２である。

【0573】

いくつかの実施形態では、ＹはＮＲ^７（例えば、ＮＨまたはＮＭｅ）である。

【0574】

いくつかの実施形態では、Ｑ−Ｚは、一緒になった場合、

【化217】

[この文献は図面を表示できません]

またはヘテロアリーレニルを形成する。

【0575】

いくつかの実施形態では、Ｑ−Ｚは、一緒になった場合、

【化218】

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を形成する。

【0576】

いくつかの実施形態では、Ｑ−Ｚは、一緒になった場合、

【化219】

[この文献は図面を表示できません]

を形成する。

【0577】

いくつかの実施形態では、Ｑ−Ｚは、一緒になった場合、

【化220】

[この文献は図面を表示できません]

を形成し、式中、Ｒ^ｑはＨであり、Ｒ^ｚはＨまたはアルキル（例えば、メチル）である。

【0578】

いくつかの実施形態では、Ｑ−Ｚは、一緒になった場合、

【化221】

[この文献は図面を表示できません]

を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｑおよびＲ^ｚは共にメチルである。いくつかの実施形態では、

【化222】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化223】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｑおよびＲ^ｚは共にメチルである。

【0579】

いくつかの実施形態では、Ｑ−Ｚは、一緒になった場合、ヘテロアリーレニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｑ−Ｚは、一緒になった場合、

【化224】

[この文献は図面を表示できません]

を形成する。

【0580】

いくつかの実施形態では、Ｑ−Ｚは、一緒になった場合、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＨまたはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。

【0581】

いくつかの実施形態では、Ｑ−Ｚは、一緒になった場合、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＨまたはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。

【0582】

いくつかの実施形態では、Ｑ−Ｚは、一緒になった場合、ＣＨ_２ＮＲ^４を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリールまたはアリールアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリールまたはアリールアルキルである。

【0583】

いくつかの実施形態では、Ｑ−Ｚは、一緒になった場合、ＮＲ^４ＣＨ_２を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリールまたはアリールアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリールまたはアリールアルキルである。

【0584】

いくつかの実施形態では、式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸａ）：

【化225】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0585】

いくつかの実施形態では、式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸｂ）：

【化226】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0586】

いくつかの実施形態では、式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸｃ）：

【化227】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、式中、ＨＥＴは任意に置換されているヘテロアリールである。

【0587】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、任意に置換されている５員環である。

【0588】

いくつかの実施形態では、式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸｄ）：

【化228】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0589】

いくつかの実施形態では、式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸｅ）：

【化229】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0590】

いくつかの実施形態では、式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸｆ）：

【化230】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0591】

いくつかの実施形態では、式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸｇ）：

【化231】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0592】

一実施形態では、エポチロンは、式（ＸＸＩ）：

【化232】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、式中、
Ｒ^１は、それぞれ任意に１〜３個のＲ^８で置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールアルケニルまたはヘテロアリールアルケニルであり；
Ｒ^２は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチル）であるか；あるいは
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、任意に１〜３個のＲ^８で置換されているアリールまたはヘテロアリール部分を形成し；
Ｒ^３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２またはＣＮであり；
Ｘは、ＯまたはＮＲ^４であり；
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｙは、ＣＲ^５Ｒ^６、ＯまたはＮＲ^７であり；
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル（例えば、メチル）であり；
Ｒ^７は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリールまたはアリールアルキルであり；
各Ｒ^８はそれぞれ独立して、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオール、アリール、アリールアルキルオキシアルキルまたはアルコキシであり；
Ｑ−Ｚは、一緒になった場合、

【化233】

[この文献は図面を表示できません]

ヘテロアリーレニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）、ＣＲ^５Ｒ^６ＮＲ^４またはＮＲ^４ＣＲ^５Ｒ^６ＮＲ^４を形成し；
Ｒ^ｑは、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）またはヒドロキシであり；
Ｒ^ｚは、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）、ヘテロシクリルアルキルまたはＮ_３であり；
Ｒ^９は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリールまたはアリールアルキルであり；
各

【化234】

[この文献は図面を表示できません]

はそれぞれの出現に対して、独立して、単結合または二重結合であり；
ｎは、０、１または２である。

【0593】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に１〜３個のＲ^８で置換されている

【化235】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、任意に１〜３個のＲ^８で置換されている５員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、任意に１〜３個のＲ^８で置換されているチアゾリルである。いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、アルキル（例えば、メチル）、アミノアルキル（例えば、アミノメチル）、アルキルチオール（例えば、メチルチオール）、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、アルコキシ（例えば、メトキシ）またはアリール（例えば、フェニル）で置換されている。いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、アルキル（例えば、メチル）またはアミノアルキルで置換されている。

【0594】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、

【化236】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ａ、ＢおよびＤはそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、ＡはＮであり、ＢはＣＨであり、ＤはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＡはＣＨであり、ＢはＮであり、ＤはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＡはＣＨであり、ＢはＣＨであり、ＤはＮである。

【0595】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、

【化237】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ａ、ＢおよびＤはそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、ＡはＮであり、ＢはＮであり、ＤはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＡはＮであり、ＢはＣＨであり、ＤはＮである。いくつかの実施形態では、ＡはＣＨであり、ＢはＣＨであり、ＤはＣＨである。

【0596】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、

【化238】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ独立して、−Ｈまたは−ＳＭｅである。

【0597】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、

【化239】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｒ^ａはそれぞれＨ、アルキルまたは−Ｓアルキルであり；Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）またはアリール（例えば、フェニル）である。

【0598】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、

【化240】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、ＡはＣＨまたはＮである。

【0599】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは

【化241】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0600】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、

【化242】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、ＡはＳまたはＯである。

【0601】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは

【化243】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0602】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２はＨである。

【0603】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２はアルキル（例えば、メチル）である。

【0604】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、任意に１〜３個のＲ^８で置換されているアリールまたはヘテロアリール部分を形成する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分は二環式ヘテロアリール部分である。

【0605】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、

【化244】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0606】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、

【化245】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0607】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、

【化246】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0608】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、

【化247】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、ＡはＮであり、ＢはＳであるか、または式中、ＡはＳであり、ＢはＮである。

【0609】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、

【化248】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、ＡはＮであり、ＢはＣＨであるか、または式中、ＡはＣＨであり、ＢはＮである。

【0610】

いくつかの実施形態では、

【化249】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化250】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【化251】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化252】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0611】

いくつかの実施形態では、

【化253】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化254】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【化255】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化256】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0612】

いくつかの実施形態では、

【化257】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化258】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0613】

いくつかの実施形態では、

【化259】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化260】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0614】

いくつかの実施形態では、ＸはＯである。

【0615】

いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ^４（例えば、ＮＨ）である。

【0616】

いくつかの実施形態では、ＹはＣＲ^５Ｒ^６である。

【0617】

いくつかの実施形態では、Ｙは

【化261】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0618】

いくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２である。

【0619】

いくつかの実施形態では、ＹはＮＲ^７（例えば、ＮＨまたはＮＭｅ）である。

【0620】

いくつかの実施形態では、Ｑ−Ｚは、一緒になった場合、

【化262】

[この文献は図面を表示できません]

またはヘテロアリーレニルを形成する。

【0621】

いくつかの実施形態では、Ｑ−Ｚは、一緒になった場合、

【化263】

[この文献は図面を表示できません]

を形成する。

【0622】

いくつかの実施形態では、Ｑ−Ｚは、一緒になった場合、

【化264】

[この文献は図面を表示できません]

を形成する。

【0623】

いくつかの実施形態では、Ｑ−Ｚは、一緒になった場合、

【化265】

[この文献は図面を表示できません]

を形成し、式中、Ｒ^ｑはＨであり、Ｒ^ｚはＨまたはアルキル（例えば、メチル）である。

【0624】

いくつかの実施形態では、Ｑ−Ｚは、一緒になった場合、

【化266】

[この文献は図面を表示できません]

を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｑおよびＲ^ｚは共にメチルである。

【0625】

いくつかの実施形態では、

【化267】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化268】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｑおよびＲ^ｚは共にメチルである。

【0626】

いくつかの実施形態では、Ｑ−Ｚは、一緒になった場合、ヘテロアリーレニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｑ−Ｚは、一緒になった場合、

【化269】

[この文献は図面を表示できません]

を形成する。

【0627】

いくつかの実施形態では、Ｑ−Ｚは、一緒になった場合、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。

【0628】

いくつかの実施形態では、Ｑ−Ｚは、一緒になった場合、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチルたはエチル）である。

【0629】

いくつかの実施形態では、Ｑ−Ｚは、一緒になった場合、ＣＨ_２ＮＲ^４を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリールまたはアリールアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリールまたはアリールアルキルである。

【0630】

いくつかの実施形態では、Ｑ−Ｚは、一緒になった場合、ＮＲ^４ＣＨ_２を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリールまたはアリールアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリールまたはアリールアルキルである。

【0631】

いくつかの実施形態では、ｎは０である。

【0632】

いくつかの実施形態では、ｎは１である。

【0633】

いくつかの実施形態では、式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＩａ）：

【化270】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0634】

いくつかの実施形態では、式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＩｂ）：

【化271】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0635】

いくつかの実施形態では、式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＩｃ）：

【化272】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0636】

いくつかの実施形態では、エポチロンは、式（ＸＸＩＩ）：

【化273】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、式中、
Ｒ^１は、それぞれ任意に１〜３個のＲ^８で置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールアルケニルまたはヘテロアリールアルケニルであり；
Ｒ^２は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチル）であるか；あるいは
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、任意に１〜３個のＲ^８で置換されているアリールまたはヘテロアリール部分を形成し；
Ｒ^３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２またはＣＮであり；
Ｘは、ＯまたはＮＲ^４であり；
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｙは、ＣＲ^５Ｒ^６、ＯまたはＮＲ^７であり；
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル（例えば、メチル）であり；
Ｒ^７は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリールまたはアリールアルキルであり；
各Ｒ^８はそれぞれの出現に対して、独立して、アルキル、アミノアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ^９およびＲ^９’はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル（例えば、メチル）であり；
Ｒ^ｚは、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３）、ヘテロシクリルアルキルまたはＮ_３であり；
各

【化274】

[この文献は図面を表示できません]

はそれぞれの出現に対して、独立して、単結合または二重結合であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２である。

【0637】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に１〜３個のＲ^８で置換されている

【化275】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、任意に１〜３個のＲ^８で置換されている５員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、任意に１〜３個のＲ^８で置換されているチアゾリルである。いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、アルキル（例えば、メチル）、アミノアルキル（例えば、アミノメチル）、アルキルチオール（例えば、メチルチオール）、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、アルコキシ（例えば、メトキシ）またはアリール（例えば、フェニル）で置換されている。いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、アルキル（例えば、メチル）またはアミノアルキルで置換されている。

【0638】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、

【化276】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ａ、ＢおよびＤはそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、ＡはＮであり、ＢはＣＨであり、ＤはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＡはＣＨであり、ＢはＮであり、ＤはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＡはＣＨであり、ＢはＣＨであり、ＤはＮである。

【0639】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、

【化277】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ａ、ＢおよびＤはそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、ＡはＮであり、ＢはＮであり、ＤはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＡはＮであり、ＢはＣＨであり、ＤはＮである。いくつかの実施形態では、ＡはＣＨであり、ＢはＣＨであり、ＤはＣＨである。

【0640】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、

【化278】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂはそれぞれ独立して、−Ｈまたは−ＳＭｅである。

【0641】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、

【化279】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、Ｒ^ａはそれぞれＨ、アルキルまたは−Ｓアルキルであり；Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）またはアリール（例えば、フェニル）である。

【0642】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、

【化280】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、ＡはＣＨまたはＮである。

【0643】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは

【化281】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0644】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは、

【化282】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、ＡはＳまたはＯである。

【0645】

いくつかの実施形態では、ＨＥＴは

【化283】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0646】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２はＨである。

【0647】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２はアルキル（例えば、メチル）である。

【0648】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、任意に１〜３個のＲ^８で置換されているアリールまたはヘテロアリール部分を形成する。

【0649】

いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分は二環式ヘテロアリール部分である。

【0650】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、

【化284】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0651】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、

【化285】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0652】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、

【化286】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0653】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、

【化287】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、ＡはＮであり、ＢはＳであるか、または式中、ＡはＳであり、ＢはＮである。

【0654】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素と一緒になった場合、

【化288】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、ＡはＮであり、ＢはＣＨであるか、または式中、ＡはＣＨであり、ＢはＮである。

【0655】

いくつかの実施形態では、

【化289】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化290】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【化291】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化292】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0656】

いくつかの実施形態では、

【化293】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化294】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、

【化295】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化296】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0657】

いくつかの実施形態では、

【化297】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化298】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0658】

いくつかの実施形態では、

【化299】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化300】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0659】

いくつかの実施形態では、ＸはＯである。

【0660】

いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ^４（例えば、ＮＨ）である。

【0661】

いくつかの実施形態では、ＹはＣＲ^５Ｒ^６である。いくつかの実施形態では、Ｙは

【化301】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、ＹはＣＨ_２である。

【0662】

いくつかの実施形態では、ＹはＮＲ^７（例えば、ＮＨまたはＮＭｅ）である。

【0663】

いくつかの実施形態では、Ｒ^９はＨである。

【0664】

いくつかの実施形態では、Ｒ^９はＭｅである。

【0665】

いくつかの実施形態では、

【化302】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化303】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。

【0666】

いくつかの実施形態では、

【化304】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化305】

[この文献は図面を表示できません]

である。いくつかの実施形態では、ｍは０である。

【0667】

いくつかの実施形態では、ｎは０である。

【0668】

いくつかの実施形態では、

【化306】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化307】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0669】

いくつかの実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩａ）：

【化308】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0670】

いくつかの実施形態では、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩｂ）：

【化309】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0671】

いくつかの実施形態では、エポチロンは、式（ＸＸＩＩＩ）：

【化310】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、式中、

【化311】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ_１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニルまたはＣ_２〜６アルケニルラジカルであり；
Ｒ_２は、ＨまたはＣ_１〜６アルキルラジカルであり；
Ｘ−Ｙは、以下の基：

【化312】

[この文献は図面を表示できません]

好ましくは

【化313】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され；
Ｚは、ＯまたはＮＲ_ｘであり、式中、Ｒ_ｘは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり；
Ｒ_３は、ハロゲン原子、またはＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルもしくはＣ_１〜６ヘテロアルキルラジカルであり；
Ｒ_４は、ビシクロアリール、ビシクロヘテロアリールまたは式−Ｃ（Ｒ_５）＝ＣＨＲ_６の基であり；
Ｒ_５は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ_６は、任意に置換されているアリールまたはヘテロアリール基である。

【0672】

特定の実施形態では、Ｒ_４は、

【化314】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0673】

いくつかの実施形態では、ＺはＯである。いくつかの実施形態では、ＺはＮＨである。

【0674】

特定の実施形態では、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、以下の構造により表すことができる：

【化315】

[この文献は図面を表示できません]

【0675】

いくつかの実施形態では、エポチロンは、式（ＸＸＩＶ）：

【化316】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物であり、式中、
Ｂ_１、Ｂ_２、Ｂ_３は、単結合；Ｅ（トランス）型、Ｚ（シス）型もしくはＥ／Ｚ混合の二重結合；Ｅ（トランス）型、Ｚ（シス）型もしくはＥ／Ｚ混合のエポキシド環；Ｅ（トランス）型、Ｚ（シス）型もしくはＥ／Ｚ混合のアジリジン環；Ｅ（トランス）型、Ｚ（シス）型もしくはＥ／Ｚ混合のシクロプロパン環；および／またはこれらの組合せから選択され；好ましくは、単結合および二重結合から選択され；特に好ましくは、Ｚ二重結合またはエポキシドとしてのＢ_１ならびに単結合としてのＢ２およびＢ３から選択され；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル（例えば−ＣＨ_２−アリール、−Ｃ_２Ｈ_４−アリールなど）、アルケニル（ビニルなど）、シクロアルキル（好ましくは、３〜７員シクロアルキル）、ｎ＝０〜３であるＣＨ_ｎＦ_３−ｎ、オキサシクロアルキル（好ましくは、３〜７員オキサシクロアルキル）および／またはこれらの組合せから選択される。好ましくは、Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、フェニル、ベンジルおよびこれらの組合せから選択され、より好ましくは、Ｒは、Ｈ、メチル、エチルおよびこれらの組合せから選択され；
Ｒ’は、Ｒと同じ群から選択され、好ましくはＨであり；
Ｒ’’は、Ｒと同じ群から選択され、好ましくはメチルであり；
Ｙは、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＰＧ、ＮＲおよびＯから選択され；好ましくは、Ｙは、ＮＨ、Ｎ−ＰＧ、ＮＲおよびＯから選択され、より好ましくは、ＹはＯであり；
Ｙ’は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、Ｏ−ＰＧ、ＮＨ_２、ＮＲ_２、Ｎ（ＰＧ）_２、ＳＲおよびＳＨから選択され；好ましくは、Ｙ’は、Ｏ−ＰＧおよび／またはＯＨであり；
Ｎｕは、Ｒ、Ｏ−ＰＧ、ＯＲ、Ｎ（ＰＧ）_２、ＮＲ_２、Ｓ−ＰＧ、ＳＲ、ＳｅＲ、ＣＮ、Ｎ_３、アリールおよびヘテロアリールから選択され；Ｎｕは、好ましくは、Ｒ、Ｏ−ＰＧ、ＯＲ、Ｎ（ＰＧ）_２およびＮＲ_２から選択され、より好ましくは、ＮｕはＨであり；
Ｚは、−ＯＨ、−Ｏ−ＰＧ、−ＯＲ、＝Ｏ、＝Ｎ−Ｎｕ、＝ＣＨ−ヘテロアリール、＝ＣＨ−アリールおよび＝ＰＲ_３から選択され、上記すべての二重結合群は、Ｅ（トランス）型、Ｚ（シス）型またはＥ／Ｚ混合で存在してもよく；好ましくは、Ｚは＝ＣＨ−ヘテロアリールであり；より好ましくは、Ｚは、＝Ｏ、（Ｅ）−（２−メチルチアゾール−４−イル）−ＣＨ＝および（Ｅ）−（２−メチルオキサゾール−４−イル）−ＣＨ＝から選択され；
Ｚ’は、Ｏ、ＯＨ、ＯＲ、Ｏ−ＰＧ、Ｎ（Ｈ）_１〜２、Ｎ（Ｒ）_１〜２、Ｎ（ＰＧ）_１〜２、ＳＲ、Ｓ−ＰＧおよびＲから選択され；好ましくは、Ｚ’は、Ｏ、Ｏ−ＰＧおよび／またはＯＲであり；
Ｂ_３は、Ｅ（トランス）型、Ｚ（シス）型またはＥ／Ｚ混合の単結合または二重結合から選択され；好ましくは、Ｂ_３は、Ｏ、ＳおよびＮのようなヘテロ原子を有する単結合および二重結合から選択され；より好ましくは、Ｂ_３は、Ｏ−ＰＧおよび／またはＯＨとの単結合であり；
本明細書で言及されるＰＧは、保護基であり、好ましくは、アリル、メチル、ｔ−ブチル（好ましくは電子求引基を有する）、ベンジル、シリル、アシルおよび活性化メチレン誘導体（例えば、メトキシメチル）、アルコキシアルキルまたは２−オキサシクロアルキルから選択される。アルコールおよびアミンの例示的な保護基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルまたはテトラヒドロピラニル保護基が挙げられる。また保護基を用いて、隣接する２つの基（例えば、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−）または二価の基（ＰＧ_２）を保護することもできる。このような保護基は、５〜７員環のような環を形成し得る。例示的な保護基としては、スクシニル、フタリル、メチレン、エチレン、プロピレン、２，２−ジメチルプロパ−ｌ，３−ジイルおよびアセトニドが挙げられる。当業者により決定に従って、本明細書に記載の保護基の任意の組合せを使用し得る。

【0676】

いくつかの実施形態では、エポチロンは、式（ＸＸＶ）：

【化317】

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の化合物であり、式中、
Ａは、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルケニルまたはヘテロアラルキル基であり；
Ｕは、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｇ−Ｅは、以下の基：

【化318】

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から選択されるか、または任意に置換されているフェニル環の一部分であり；
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４−アルキニルまたはＣ_３〜Ｃ_４−シクロアルキル基であり；
Ｖ−Ｗは、ＣＨ_２ＣＨまたはＣＨ＝Ｃからなる群より選択され；
Ｘは、酸素または式ＮＲ_２の基であり、Ｒ_２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ互いに独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであるか、またはＲ_３およびＲ_４は共に、３または４個の環原子を有するシクロアルキル基の一部分である。

【0677】

式（ＸＸＶ）の特定の実施形態では、Ａは、式（ＸＸＶＩＩ）または（ＸＸＶＩＩＩ）：

【化319】

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の基であり、式中、
Ｑは、硫黄、酸素またはＮＲ_７（好ましくは、酸素または硫黄）であり、Ｒ_７は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４ヘテロアルキルであり；
Ｚは、窒素またはＣＨ（好ましくは、ＣＨ）であり；
Ｒ_６は、ＯＲ_８、ＮＨＲ_８、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキニルまたはＣ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル（好ましくは、メチル、ＣＨ_２ＯＲ_８またはＣＨ_２ＮＨＲ_８）であり、Ｒ_８は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４ヘテロアルキル（好ましくは、水素）である。

【0678】

いくつかの実施形態では、エポチロンは、式（ＸＸＶＩ）：

【化320】

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の化合物であり、式中、Ｒは、ＯＲ^１、ＮＨＲ^１、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロアルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＲ^１またはＣＨ_２ＨＲ^１）から選択され、Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜４アルキルおよびＣ_１〜４ヘテロアルキル（好ましくは、水素）から選択される。

【0679】

特定の実施形態では、Ｒは、メチル、ＣＨ_２ＯＨおよびＣＨ_２ＮＨ_２から選択される。

【0680】

天然および半合成エポチロンおよび対応する誘導体の調製は、当該技術分野で公知である。エポチロンＡおよびＢは、粘液細菌（Ｓｏｒａｎｇｉｕｍ ｃｅｌｌｕｌｏｓｕｍ）Ｓｏ ｃｅ９０から最初に抽出されたものであり、Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＭｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓにＤＭＳ６７７３およびＤＳＭ１１９９９として存在する。ＤＳＭ６７７３は、野生型菌株よりも増加したエポチロンＡおよびＢの産生を示すということが報告されている。Ｓｏｒａｎｇｉｕｍの代表的な発酵条件は、例えば、米国特許第６，１９４，１８１号、ならびに国際公開第９８／１０１２１号、同第９７／１９０８６号、同第９８／２２４６１号および同第９９／４２６０２号を含めた様々な国際ＰＣＴ公開に記載されている。エポチロンの調製法もに国際公開第９３／１０１２１号に記載されている。

【0681】

さらに、エポチロンは、ｄｅ ｎｏｖｏ合成を介して入手し得る。エポチロンＡおよびＢの全合成が、Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ、ＳｃｈｉｎｚｅｒおよびＮｉｃｏｌａｏｕを含めた数多くの研究グループにより報告されている。こうした全合成は、例えば、米国特許第６，１５６，９０５号、同第６，０４３，３７２号および同第５，９６９，１４５号、ならびに国際ＰＣＴ公開第９８／０８８４９号、同第９８／２５９２９号および同第９９／０１１２４号に記載されている。エポチロン化合物を作製するためのさらなる合成法も、ＰＣＴ公開第９７／１９０８６号、同第９８／３８１９２号、同第９９／０２５１４号、同第９９／０７６９２号、同第９９／２７８９０号、同第９９／２８３２４号、同第９９／４３６５３号、同第９９／５４３１８号、同第９９／５４３１９号、同第９９／５４３３０号、同第９９／５８５３４号、同第５９９８５号、同第９９／６７２５２号、同第９９／６７２５３号、同第００／００４８５号、同第００／２３４５２号、同第００／３７４７３号、同第００／４７５８４号、同第００／５０４２３号、同第００／５７８７４号、同第００／５８２５４号、同第００／６６５８９号、同第００／７１５２１号、同第０１／０７４３９号および同第０１／２７３０８号に記載されている。好適な実施形態では、ＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物中の微小管阻害剤は、エポチロン、例えば本明細書に記載のエポチロン、例えば図５または図６に示されるエポチロンを含む。

【0682】

一実施形態では、ＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲートは、ＣＤＰ−エポチロンコンジュゲート、例えば、

【化321】

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であり、式中、

【化322】

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はシクロデキストリンを表し；ｎは１〜１００の整数であり（例えば、ｎは、４〜８０、４〜５０、４〜３０もしくは４〜２０の整数であるか、またはｎは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０であり）；ｍは１〜１０００の整数であり（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数であり）；Ｌはリンカー、例えば本明細書に記載のリンカーであり；「エポチロン」は、エポチロン、例えば本明細書に記載のエポチロン、例えば図５または図６に示されるエポチロンである。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲート、例えばＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートは、完全な付加量を有するわけではなく、例えば、１つ以上の結合部位、例えばシステイン残基が微小管阻害剤、例えばエポチロン部分、例えば本明細書に記載のリンカーにより結合した本明細書に記載のエポチロンと結合しておらず、例えば、ＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートは、下式を有する１つ以上のサブユニットを含み：

【化323】

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式中、

【化324】

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はシクロデキストリンを表し；ｍは１〜１０００の整数であり（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数であり）；Ｌはリンカー、例えば本明細書に記載のリンカーであり；「エポチロン」は、エポチロン、例えば本明細書に記載のエポチロン、例えば図５または図６に示されるエポチロンである。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−エポチロンコンジュゲート、粒子または組成物は、完全に付加されたＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲートおよび部分的に付加されたＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲート、例えばＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの混合物を含む。

【0683】

一実施形態では、ＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲートは、

【化325】

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のサブユニットを含み、式中、ｍは１〜１０００の整数であり（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数であり）；Ｌはリンカー、例えば本明細書に記載のリンカーであり；「エポチロン」は、エポチロン、例えば本明細書に記載のエポチロン、例えば図５または図６に示されるエポチロンである。

【0684】

ＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートは、本明細書に記載の成分の数多くの異なる組合せを用いて作製し得る。例えば、シクロデキストリン（例えば、ベータ−シクロデキストリン）、コモノマー（例えば、ＰＥＧ含有コモノマー）、シクロデキストリンとコモノマーを連結するリンカーおよび／またはエポチロンとＣＤＰを繋留するリンカーの各種組合せが本明細書に記載されている。

【0685】

図６は、様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの例を示す表である。図６のＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートは、下式によって表される：
ＣＤＰ−ＣＯＡＢＸ−エポチロン。
この式の中で、ＣＤＰは、下（および図３）に示されるシクロデキストリン含有ポリマー：

【化326】

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であり、上の各例の式中、基

【化327】

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は３４００Ｄａ以下の分子量を有し、ｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。エポチロンが、上記のようにポリマーのカルボン酸部分を介してＣＤＰとコンジュゲートされていることに留意されたい。エポチロンがＣＤＰに完全に付加されている必要はない。いくつかの実施形態では、少なくとも１つ、例えば、少なくとも２、３、４、５、６または７つのカルボン酸部分が、コンジュゲート後にエポチロンと未反応のままである（例えば、複数のカルボン酸部分が未反応のままである）。

【0686】

ＣＯは、ＣＤＰのシステイン残基のカルボニル基を表し；
ＡおよびＢは、ＣＤＰとエポチロンの間の連結を表す。位置Ａは、リンカーＢとＣＤＰのシステイン酸カルボニルとの間の結合（図６では「−」と表される）、エポチロンとＣＤＰのシステイン酸カルボニルとの間の結合（図６では「−」と表される）であるか、または結合を介してＣＤＰのシステイン酸カルボニルと結合しているリンカーの一部を表すかのいずれかである。位置Ｂは、占有されていない（図６では「−」と表される）か、または結合を介してエポチロンと結合しているリンカーの一部を表すかのいずれかであり；
Ｘは、リンカーがエポチロン上で結合しているヘテロ原子を表す。

【0687】

図６に記載されているように、「エポチロン」の見出しがある列は、ＣＤＰ−エポチロンコンジュゲート中に含まれているエポチロンの種類を示している。

【0688】

図６の表右側の３つの列はそれぞれ、エポチロン上のＸを保護するために保護基を使用している場合のその保護基の種類、ＣＤＰ−エポチロンコンジュゲート作製工程およびＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの作製工程の最終産物を示す。

【0689】

図６で言及されている工程は、右から２番目の列にあるように、例えば工程Ａ、工程Ｂ、工程Ｃなどのように文字による表記がなされている。上記工程の各段階を、それぞれ以下に記載する。

【0690】

工程Ａ：位置Ｂの保護リンカーをエポチロンとカップリングさせ、リンカーを脱保護し、ＣＤＰのカルボン酸基を介してＣＤＰとカップリングさせて、ＣＤＰと３連結したエポチロンと７連結したエポチロンの混合物を得る。

【0691】

工程Ｂ：位置Ｂの保護リンカーをエポチロンとカップリングさせ、３連結エポチロンを遊離させ、リンカーを脱保護し、ＣＤＰのカルボン酸基を介してＣＤＰとカップリングさせて、ＣＤＰと３連結したエポチロンを得る。

【0692】

工程Ｃ：位置Ｂの保護リンカーをエポチロンとカップリングさせ、７連結エポチロンを遊離させ、リンカーを脱保護し、ＣＤＰのカルボン酸基を介してＣＤＰとカップリングさせて、ＣＤＰと７連結したエポチロンを得る。

【0693】

工程Ｄ：エポチロンを保護し、位置Ｂの保護リンカーをエポチロンの未保護ヒドロキシル基とカップリングさせ、リンカーおよびエポチロンヒドロキシル保護基を脱保護し、ＣＤＰのカルボン酸基を介してＣＤＰとカップリングさせて、ＣＤＰと３連結したエポチロンと７連結したエポチロンの混合物を得る。

【0694】

工程Ｅ：エポチロンを保護し、位置Ｂの保護リンカーをエポチロンの未保護ヒドロキシル基とカップリングさせ、リンカー保護基を脱保護し、ＣＤＰのカルボン酸基を介してＣＤＰとカップリングさせ、ヒドロキシル保護基を脱保護して、ＣＤＰと３連結したエポチロンと７連結したエポチロンの混合物を得る。

【0695】

工程Ｆ：エポチロンを保護し、３保護エポチロンを遊離させ、３保護エポチロンを位置Ｂの保護リンカーとカップリングさせ、リンカーおよびエポチロンのヒドロキシル保護基を脱保護し、ＣＤＰのカルボン酸基を介してＣＤＰとカップリングさせて、ＣＤＰと７連結したエポチロンを得る。

【0696】

工程Ｇ：エポチロンを保護し、７保護エポチロンを遊離させ、位置Ｂの保護リンカーとカップリングさせ、リンカーおよびエポチロンのヒドロキシル保護基を脱保護し、ＣＤＰのカルボン酸基を介してＣＤＰとカップリングさせて、ＣＤＰと３連結したエポチロンを得る。

【0697】

工程Ｈ：エポチロンのアミノ基を保護し、位置Ｂの保護リンカーをエポチロンとカップリングさせ、リンカーを脱保護し、ＣＤＰのカルボン酸基を介してＣＤＰとカップリングさせて、ＣＤＰと３連結したエポチロンと７連結したエポチロンの混合物を得、エポチロンのアミノ基を脱保護する。

【0698】

工程Ｉ：エポチロンのアミノ基を保護し、位置Ｂの保護リンカーをエポチロンとカップリングさせ、３連結エポチロンを遊離させ、リンカーを脱保護し、ＣＤＰのカルボン酸基を介してＣＤＰとカップリングさせて、ＣＤＰと３連結したエポチロンを得、エポチロンのアミノ基を脱保護する。

【0699】

工程Ｊ：エポチロンのアミノ基を保護し、位置Ｂの保護リンカーをエポチロンとカップリングさせ、７連結エポチロンを遊離させ、リンカーを脱保護し、ＣＤＰのカルボン酸基を介してＣＤＰとカップリングさせて、ＣＤＰと７連結したエポチロンを得、エポチロンのアミノ基を脱保護する。

【0700】

工程Ｋ：エポチロンのアミノ基およびヒドロキシル基を保護し、位置Ｂの保護リンカーをエポチロンの未保護ヒドロキシル基とカップリングさせ、リンカーおよびエポチロンのヒドロキシル保護基を脱保護し、ＣＤＰのカルボン酸基を介してＣＤＰとカップリングさせて、ＣＤＰと３連結したエポチロンと７連結したエポチロンの混合物を得、エポチロンのアミノ基を脱保護する。

【0701】

工程Ｌ：エポチロンのアミノ基およびヒドロキシル基を保護し、位置Ｂの保護リンカーを未保護ヒドロキシル基とカップリングさせ、リンカー保護基を脱保護し、ＣＤＰとカップリングさせ、ヒドロキシル保護基を脱保護して、ＣＤＰと３連結したエポチロンと７連結したエポチロンの混合物を得、エポチロンのアミノ基を脱保護する。

【0702】

工程Ｍ：エポチロンのアミノ基およびヒドロキシル基を保護し、３保護エポチロンを遊離させ、エポチロンを位置Ｂのリンカーとカップリングさせ、リンカーおよびエポチロンのヒドロキシル保護基を脱保護し、ＣＤＰのカルボン酸基を介してＣＤＰとカップリングさせて、ＣＤＰと７連結したエポチロンを得、エポチロンのアミノ基を脱保護する。

【0703】

工程Ｎ：エポチロンのアミノ基およびヒドロキシル基を保護し、７保護エポチロンを遊離させ、エポチロンを位置Ｂのリンカーとカップリングさせ、リンカーおよびエポチロンのヒドロキシル保護基を脱保護し、ＣＤＰのカルボン酸基を介してＣＤＰとカップリングさせて、ＣＤＰと３連結したエポチロンを得、エポチロンのアミノ基を脱保護する。

【0704】

工程Ｏ：位置Ｂの保護リンカーをエポチロンのアミノ基とカップリングさせ、リンカーを脱保護し、カルボン酸基を介してＣＤＰとカップリングさせて、ＣＤＰとＮＨ連結したエポチロンを得る。

【0705】

工程Ｐ：位置Ｂの活性化リンカーをエポチロンとカップリングさせ、位置Ａのリンカーを含むＣＤＰと、Ａのリンカーを介してカップリングさせて、ＣＤＰと３連結したエポチロンと７連結したエポチロンの混合物を得る。

【0706】

工程Ｑ：位置Ｂの活性化リンカーをエポチロンとカップリングさせ、３連結エポチロンを遊離させ、位置Ａのリンカーを含むＣＤＰと、Ａのリンカーを介してカップリングさせて、ＣＤＰと３連結したエポチロンを得る。

【0707】

工程Ｒ：位置Ｂの活性化リンカーをカップリングさせ、７連結エポチロンを遊離させ、位置Ａのリンカーを含むＣＤＰと、Ａのリンカーを介してカップリングさせて、ＣＤＰと７連結したエポチロンを得る。

【0708】

工程Ｓ：エポチロンを保護し、位置Ｂの活性化リンカーをエポチロンの未保護ヒドロキシル基とカップリングさせ、エポチロンのヒドロキシル基を脱保護し、位置Ａのリンカーを含むＣＤＰと、Ａのリンカーを介してカップリングさせて、ＣＤＰと３連結したエポチロンと７連結したエポチロンの混合物を得る。

【0709】

工程Ｔ：エポチロンを保護し、位置Ｂの活性化リンカーをエポチロンの未保護ヒドロキシル基とカップリングさせ、位置Ａのリンカーを含むＣＤＰと、Ａのリンカーを介してカップリングさせ、エポチロンのヒドロキシル基を脱保護して、ＣＤＰと３連結したエポチロンと７連結したエポチロンの混合物を得る。

【0710】

工程Ｕ：エポチロンを保護し、３保護エポチロンを遊離させ、エポチロンを位置Ｂの活性化リンカーとカップリングさせ、エポチロンのヒドロキシル保護基を脱保護し、位置Ａのリンカーを含むＣＤＰとカップリングさせて、ＣＤＰと７連結したエポチロンを得る。

【0711】

工程Ｖ：エポチロンを保護し、７保護エポチロンを遊離させ、位置Ｂの活性化リンカーとカップリングさせ、エポチロンのヒドロキシル基を脱保護し、位置Ａのリンカーを含むＣＤＰと、Ａのリンカーを介してカップリングさせて、ＣＤＰと３連結したエポチロンを得る。

【0712】

工程Ｗ：エポチロンを、エポチロンの遊離アミノ基を介して、ＣＤＰのカルボン酸基へ直接ＣＤＰとカップリングさせて、ＣＤＰとＮＨ連結したエポチロンを形成させる。

【0713】

工程Ｘ：位置Ｂの活性化リンカーをエポチロンのアミノ基とカップリングさせ、位置Ａのリンカーを含むＣＤＰと、Ａのリンカーを介してカップリングさせて、ＣＤＰとＮＨ連結したエポチロンを形成させる。

【0714】

工程Ｙ：エポチロンを保護し、３保護エポチロンを遊離させ、エポチロンを位置Ｂのリンカーとカップリングさせ、リンカーを脱保護し、ＣＤＰのカルボン酸基を介してＣＤＰとカップリングさせて、ＣＤＰとの７連結エポチロンを得る。

【0715】

工程Ｚ：エポチロンを保護し、７保護エポチロンを遊離させ、位置Ｂの保護リンカーをカップリングさせ、リンカーを脱保護し、ＣＤＰのカルボン酸基を介してＣＤＰとカップリングさせて、ＣＤＰと３連結したエポチロンを得る。

【0716】

工程ＡＡ：エポチロンのアミノ基およびヒドロキシル基を保護し、３保護エポチロンを遊離させ、位置Ｂの保護リンカーとカップリングさせ、リンカーを脱保護し、ＣＤＰのカルボン酸基を介してＣＤＰとカップリングさせて、ＣＤＰと７連結したエポチロンを得る。

【0717】

工程ＢＢ：エポチロンのアミノ基およびヒドロキシル基を保護し、７保護エポチロンを遊離させ、位置Ｂの保護リンカーとカップリングさせ、リンカーを脱保護し、ＣＤＰのカルボン酸基を介してＣＤＰとカップリングさせて、ＣＤＰと３連結したエポチロンを得る。

【0718】

工程ＣＣ：エポチロンのアミノ基を保護し、位置Ｂの活性化リンカーをエポチロンとカップリングさせ、位置Ａのリンカーを含むＣＤＰと、Ａのリンカーを介してカップリングさせて、ＣＣＤＰと３連結したエポチロンと７連結したエポチロンの混合物を得、エポチロンのアミノ基を脱保護する。

【0719】

工程ＤＤ：エポチロンのアミノ基を保護し、位置Ｂの活性化リンカーをエポチロンと位カップリングさせ、３連結エポチロンを遊離させ、位置Ａのリンカーを含むＣＤＰと、Ａのリンカーを介してカップリングさせ、ＣＤＰと３連結したエポチロンを得、エポチロンのアミノ基を脱保護する。

【0720】

工程ＥＥ：エポチロンのアミノ基を保護し、位置Ｂの活性化リンカーとカップリングさえ、７連結エポチロンを遊離させ、位置Ａのリンカーを含むＣＤＰと、Ａのリンカーを介してカップリングさせて、ＣＤＰと７連結したエポチロンを得、エポチロンのアミノ基を脱保護する。

【0721】

工程ＦＦ：エポチロンのアミノ基およびヒドロキシル基を保護し、位置Ｂの活性化リンカーをエポチロンの未保護ヒドロキシル基とカップリングさせ、エポチロンのヒドロキシル基を脱保護し、位置Ａのリンカーを含むＣＤＰと、Ａのリンカーを介してカップリングさせて、ＣＤＰと３連結したエポチロンと７連結したエポチロンの混合物を得、エポチロンのアミノ基を脱保護する。

【0722】

工程ＧＧ：エポチロンのアミノ基およびヒドロキシル基を保護し、位置Ｂの活性化リンカーをエポチロンの未保護ヒドロキシル基とカップリングさせて、位置Ａのリンカーを含むＣＤＰと、Ａのリンカーを介してカップリングさせ、エポチロンのヒドロキシル基を脱保護して、ＣＤＰと３連結したエポチロンと７連結したエポチロンの混合物を得、エポチロンのアミノ基を脱保護する。

【0723】

工程ＨＨ：エポチロンのアミノ基およびヒドロキシル基を保護し、３保護エポチロンを遊離させ、エポチロンを位置Ｂの活性化リンカーとカップリングさせ、エポチロンのヒドロキシル保護基を脱保護し、位置Ａのリンカーを含むＣＤＰとカップリングさせて、ＣＤＰと７連結したエポチロンを得、エポチロンのアミノ基を脱保護する。

【0724】

工程ＩＩ：エポチロンのアミノ基およびヒドロキシル基を保護し、７保護エポチロンを遊離させ、位置Ｂの活性化リンカーとカップリングさせ、エポチロンのヒドロキシル基を脱保護し、位置Ａのリンカーを含むＣＤＰと、Ａのリンカーを介してカップリングさせて、ＣＤＰと３連結したエポチロンを得、エポチロンのアミノ基を脱保護する。

【0725】

図６に具体的に示されるように、ＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートは、本明細書に記載の方法を含めた当該技術分野で公知の各種方法を用いて調製し得る。いくつかの実施形態では、エポチロンに保護基を使用せずにＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートを調製し得る。例えば、エポチロンをＣＤＰまたはリンカーとカップリングするときに、ＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートを混合物として調製し得る（例えば、エポチロン上に２つの遊離ヒドロキシル基が存在する）。この混合物をリンカー、例えば、ＣＤＰのシステイン酸カルボニルに結合している位置Ａのリンカーを用いてカップリングさせ得る。またこの混合物を、ＣＤＰ、例えばＣＤＰのシステイン酸カルボニルを用いて直接カップリングさせてもよい。

【0726】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰとの結合点として使用されないエポチロンのヒドロキシル基に保護基を用いて、ＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートを調製し得る。リンカー、例えば位置Ｂのリンカーが存在する場合、リンカーを保護されていない結合点、例えばエポチロンの未保護ヒドロキシル基においてエポチロンとカップリングさせ得る。一実施形態では、エポチロンを脱保護し、位置Ｂのリンカーを位置Ａのリンカーを介してＣＤＰとカップリングさせ得る。位置Ａのリンカーが存在する場合、それをＣＤＰのシステイン酸カルボニルと結合させ得る。また位置Ａは結合でもあり得、したがって、エポチロンおよび／またはエポチロンリンカーＢのカップリングは、ＣＤＰ、例えばＣＤＰのシステイン酸カルボニルを直接用いたものであり得る。

【0727】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰとの結合点として使用されないエポチロンのヒドロキシル基にプロドラッグ保護基を用いて、ＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートを調製し得る。位置Ｂのリンカーが存在する場合、エポチロンを脱保護せずにリンカーをエポチロンとカップリングさせ得る。例えば、プロドラッグはエポチロンのヒドロキシル基上に残っているエステル基であり得、また異なるエポチロンのヒドロキシル基をＣＤＰとの結合点として使用し得る（例えば、図６の例２８９〜４００を参照されたい）。いくつかの実施形態では、位置Ａのリンカーを介して保護エポチロンをＣＤＰとカップリングさせ得る。位置Ａがリンカーを含む場合、位置ＡのリンカーをＣＤＰのシステイン酸カルボニルと結合させる。また位置Ａは結合でもあり得、したがって、カップリングは、ＣＤＰ、例えばＣＤＰのシステイン酸カルボニルを直接用いたものであり得る。

【0728】

上記工程に１つ以上の保護基を用いて、本明細書に記載のＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートを作製し得る。保護基を用いて、エポチロンおよび／またはエポチロンリンカーと位置Ａとの結合点を制御し得る。いくつかの実施形態では、保護基を除去し、他の実施形態では、保護基を除去しない。保護基を除去しない場合は、保護基がｉｎ ｖｉｖｏで除去される（例えば、プロドラッグとして働く）ようにそれを選択し得る。１つの例がヘキサン酸であり、これはドキソルビシン中のヒドロキシル基を保護するために用いた場合、ｉｎ ｖｉｖｏでリパーゼによって除去されることが示されている。保護基は一般に、カップリング反応の一部となることを目的としないエポチロンの反応基およびリンカーの反応基の両方に対して選択する。保護基は、エポチロンおよび／またはリンカー物質が分解されない条件下で除去可能なものでなければならない。例として、ｔ−ブチルジメチルシリル（「ＴＢＤＭＳ」）およびＴＲＯＣ（２，２，２−トリクロロエトキシクロロホルマートから誘導される）が挙げられる。除去に対してオレフィン還元を上回る選択性があれば、ＴＲＯＣの代わりにカルボキシベンジル（「ＣＢｚ」）も使用し得る。水素化により除去されやすい、−メトキシベンジルＯＣＯ−のような基を用いることによりこれを行い得る。他の保護基も許容される。当業者は、本明細書の生成物および方法に適した保護基を選択し得る。

【0729】

図６の工程Ｅ、Ｌ、ＴおよびＦＦに対応する生成物は、ＣＤＰと３連結したエポチロンと７連結したエポチロンの混合物を生じるが。これらの工程は、単一の基により連結した、例えば、３位または７位のいずれかのみを介して連結したエポチロンを有する生成物を作製するために、容易に改変し得る。例えば、方法Ｅ、Ｌ、ＴおよびＦＦにおいて、エポチロンとＣＤＰとのカップリングの前に７保護エポチロンの純粋な異性体を分離および遊離させることにより、ＣＤＰと３連結したエポチロンを作製することができ；また、方法Ｅ、Ｌ、ＴおよびＦＦにおいて、エポチロンとＣＤＰとのカップリングの前に３保護エポチロンの純粋な異性体を分離および遊離させることにより、ＣＤＰと７連結したエポチロンを作製することができる。

【0730】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−微小管阻害剤コンジュゲート中の微小管阻害剤は、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）ｏｒ Ｖｅｌｓａｒ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）またはＯｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標））、ビノレルビン（ナベルビン（登録商標））である。

【0731】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−抗腫瘍抗生物質コンジュゲート、粒子または組成物中の抗腫瘍抗生物質は、アクチノマイシン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ヒドロキシウレア（Ｄｒｏｘｉａ（登録商標）またはＨｙｄｒｅａ（登録商標））、マイトマイシン（Ｍｉｔｏｚｙｔｒｅｘ（登録商標）またはＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））を非限定的に含めた抗生物質である。

【0732】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の治療剤は、キナーゼ阻害剤のような細胞毒性薬である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−キナーゼ阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物中のキナーゼ阻害剤は、セロニン（ｓｅｒｏｎｉｎｅ）／スレオニンキナーゼ阻害剤コンジュゲート、例えばｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン（ＲａｐＤａｎｅ（登録商標））を非限定的に含めたキナーゼ阻害剤である。

【0733】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の治療剤は、プロテアソーム阻害剤のような細胞毒性薬である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物中のプロテアソーム阻害剤は、ボロン酸含有分子またはボロン酸誘導体、例えばボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））である。本明細書に記載の他のプロテアソーム阻害剤もＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲート中に含め得る。

【0734】

本明細書で使用されるボロン酸誘導体は、Ｒ−Ｂ（Ｙ）_２により表され、式中、各Ｙは、リンカーＬ上のアミン基またはアルコール基により容易に置き換えられて、共有結合を形成する（例えば、治療剤（例えば、ボロン酸またはその誘導体を含有するプロテアソーム阻害剤）をＣＤＰとコンジュゲートさせる）基である。ボロン酸誘導体の例としては、ボロン酸エステル（例えば、ＲＢ（Ｏ−アルキル）_２）、ボロン酸アミド（例えば、ＲＢ（Ｎ（アルキル）_２）_２）、アルコキシボランアミン（例えば、ＲＢ（Ｏ−アルキル）（Ｎ（アルキル）_２）；およびボロン酸無水物が挙げられる。ＲＢ（Ｏ−アルキル）（Ｎ（アルキル）_２）のような混合したボロン酸誘導体も挙げられる。

【0735】

いくつかのＣＤＰ−Ｌ−ボロン酸構造を図７に示すが、ここでは、ＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤の構造は、ＣＤＰ−Ｌ−ボロン酸により表され、式中、Ｚ^１およびＺ^２はそれぞれ、コンジュゲート薬物のホウ素原子との結合を表す。例えば、ＣＤＰ−ボルテゾミブコンジュゲートは、ＣＤＰ−Ｌ−Ｂ−（Ｌ）−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＮＨ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−ＣＯ−ピラジンにより表される。図７において、Ｚ^１およびＺ^２はそれぞれ、ボロン酸のホウ素原子との結合を表す。工程Ａは、１）任意に保護されたリンカーをＣＤＰとカップリングさせることと、２）リンカーが保護されている場合、それを脱保護することと、３）ボロン酸とコンジュゲートさせることとを含む。工程Ｂは、１）任意に保護されているリンカーをボロン酸とコンジュゲートさせることと、２）リンカーが保護されている場合、それを脱保護することと、３）ＣＤＰとカップリングさせることとを含む。

【0736】

一実施形態では、プロテアソーム阻害剤がボロン酸またはその誘導体を含む第１〜第１５の実施形態（下記）のいずれかに記載のＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートでは、ＲＢ（ＯＨ）_２またはＲＢ（Ｙ）_２は、下式（１ａ）：

【化328】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容される塩により表され、式中、
Ｐは、水素またはアミノ基保護部分であり；
Ｂ^１はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨのうちの１つであり；
Ｘ^１はそれぞれの出現に対して、独立して、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−ＳＯ_２−ＮＨ−、−ＳＯ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−のうちの１つであり、ただし、Ｂ^１がＮである場合、前記Ｂ^１と結合しているＸ^１は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｘ^２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−、−ＳＯ_２−ＮＨ−、−ＳＯ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−のうちの１つであり；
Ｒ’は水素もしくはアルキルであるか、またはＲは隣接するＲ^１と一緒になって、もしくはＡがゼロである場合、隣接するＲ^１と一緒になって、ケト、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシもしくはアリールオキシのうちの１つもしくは２つにより任意に置換され得る、４〜１４個の環員を有する窒素含有単環、二環もしくは三環の飽和もしくは部分飽和環系を形成し；
Ｒ^１はそれぞれの出現において、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、５〜１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環または−ＣＨ_２−Ｒ^５のうちの１つであり、前記アリール、アラルキル、アルカリールまたは複素環のいずれの環部分も任意に置換されていてよく；
Ｒ^２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、５〜１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環または−ＣＨ−Ｒ^５のうちの１つであり、前記アリール、アラルキル、アルカリールまたは複素環のいずれの環部分も任意に置換されていてよく；
Ｒ^３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、５〜１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環または−ＣＨ_２−Ｒ^５のうちの１つであり、前記アリール、アラルキル、アルカリールまたは複素環のいずれの環部分も任意に置換されていてよく；
Ｒ^５はそれぞれの場合において、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、５〜１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環または−Ｗ−Ｒ^６のうちの１つであり、式中、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ^６はアルキルであり、前記アリール、アラルキル、アルカリールまたは複素環のいずれの環部分も任意に置換されていてよく；
Ｚ^１およびＺ^２は独立して、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはアリールオキシのうちの１つであるか、またはＺ^１およびＺ^２は一緒になって、鎖もしくは環中の少なくとも２つの連結原子により分離されている少なくとも２つのヒドロキシ基を有するジヒドロキシ化合物から誘導される部分を形成し、前記鎖もしくは環は、炭素原子および任意に、Ｎ、ＳもしくはＯであり得る１つもしくは複数のヘテロ原子を含み；Ａは、０、１または２である。

【0737】

一実施形態では、式（１ａ）に関して：
Ｐは、Ｒ’またはＲ^７−Ｃ（＝Ｏ）−もしくはＲ^７−ＳＯ_２−であり、式中、Ｒ^７は、

【化329】

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からなる群より選択されるか、あるいはＰは

【化330】

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であり；
Ｘ_２は、

【化331】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択され；
Ｒ’は、水素またはアルキルであり；
Ｒ_２およびＲ_３は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環および−ＣＨ_２−Ｒ_５からなる群より選択され、Ｒ_５は、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、複素環または−Ｙ−Ｒ_６であり、Ｙはカルコゲンであり、Ｒ_６はアルキルであり；
Ｚ_１および_２は独立して、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシであるか、またはＺ_１およびＺ_２は一緒になって、鎖もしくは環中の少なくとも２つの連結原子により分離されている少なくとも２つのヒドロキシ基を有するジヒドロキシ化合物を形成し、前記鎖もしくは環は、炭素原子および任意に、Ｎ、ＳもしくはＯであり得る１つもしくは複数のヘテロ原子を含み；Ａは０である。

【0738】

別の実施形態では、構造式（１ａ）に関して：
Ｐは、Ｒ_７−Ｃ（Ｏ）−またはＲ_７−ＳＯ_２−であり、Ｒ_７はピラジニルであり；
Ｘ_２は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｒ’は、水素またはアルキルであり；
Ｒ_２およびＲ_３は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたは−ＣＨ_２−Ｒ_５であり；
Ｒ_５はそれぞれ、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキルまたは−Ｗ−Ｒ_６のうちの１つであり、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ_６はアルキルであり；
Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_５中の前記アリール、アラルキルまたはアルカリールのいずれの環部分も、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキル（Ｃ_３〜８）シクロアルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、Ｃ_２〜８アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ_１〜６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_６〜１０アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｃ_６〜１０アリール（Ｃ_１〜６）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_６〜１０アリールチオ、Ｃ_６〜１０アリールスルフィニル、Ｃ_６〜１０アリールスルホニル、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_１〜６アルキル（Ｃ_６〜１０）アリールおよびハロ（Ｃ_６〜１０）アリールからなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基により任意に置換されていてよく；
Ｚ_１およびＺ_２は独立して、ヒドロキシ、アルコキシもしくはアリールオキシのうちの１つであるか、またはＺ_１およびＺ_２は一緒になって、鎖もしくは環中の少なくとも２つの連結原子により分離されている少なくとも２つのヒドロキシ基を有するジヒドロキシ化合物から誘導される部分を形成し、前記鎖もしくは環は、炭素原子および任意に、Ｎ、ＳもしくはＯであり得る１つもしくは複数のヘテロ原子を含み；
Ａはゼロである。

【0739】

一実施形態では、プロテアソーム阻害剤がボロン酸またはその誘導体を含む第１〜第１５の実施形態（下記）のいずれかに記載のＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートでは、ＲＢ（ＯＨ）_２またはその類似体は、下式（２ａ）またはその薬学的に許容される塩により表され：

【化332】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｙは、Ｒ^８−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^８−ＳＯ_２−、Ｒ^８−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−またはＲ^８−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のうちの１つであり、Ｒ^８は、いずれも置換され得るアルキル、アリール、アルカリール、アラルキルのうちの１つであるか、あるいはＹがＲ^８−Ｃ（Ｏ）−またはＲ^８−ＳＯ_２−である場合、Ｒ^８も５〜１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環または−ＣＨ_２−Ｒ^５で置換されていてよく；
Ｘは、共有結合または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、５〜１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環または−ＣＨ_２−Ｒ^５のうちの１つであり、前記アリール、アラルキル、アルカリールまたは複素環のいずれの環部分も任意に置換されていてよく；
Ｒ^５はそれぞれ、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、５〜１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環または−Ｗ−Ｒ^６のうちの１つであり、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ^６はアルキルであり、前記アリール、アラルキル、アルカリールたまは複素環のいずれの環部分も任意に置換されていてよく；
Ｚ^１およびＺ^２は独立して、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシであるか、またはＺ_１およびＺ_２は一緒になって、鎖もしくは環中の少なくとも２つの連結原子により分離されている少なくとも２つのヒドロキシ基を有するジヒドロキシ化合物から誘導される部分を形成し、前記鎖もしくは環は、炭素原子および任意に、Ｎ、ＳもしくはＯであり得る１つもしくは複数のヘテロ原子を含み；
ただし、ＹがＲ^８−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ^８は、フェニル、ベンジルまたはＣ_１〜Ｃ_３アルキル以外である。あるいは、上式（２ａ）中の基Ｙは、下式３ａ：

【化333】

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で与えられる基であってよく、
Ｐは、Ｒ^７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^７−ＳＯ_２−、Ｒ^７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−またはＲ^７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のうちの１つであり；
Ｒ^７は、いずれも置換され得るアルキル、アリール、アルカリール、アラルキルのうちの１つであるか、あるいはＹがＲ^７−Ｃ（Ｏ）−もしくはＲ^７−ＳＯ_２−である場合、Ｒ^７も５〜１０員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環または−ＣＨ_２−Ｒ^５で置換されていてよく；
Ｒ^１は、式（１ａ）に関して上で定義される通りである。

【0740】

一実施形態では、上記式（１ａ）または（２ａ）の化合物は、表１に示される化合物である。

【0741】

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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【表1-4】

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【表1-5】

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^ａＣｂｚ＝カルボベンジルオキシ；ＭＳ＝メチルスルホニル；Ｍｏｒｐｈ＝４−モルホリンカルボニル；（８−Ｑｕｉｎ＞−ＳＯ_２＝８−キノリンスルホニル；（２−Ｑｕｉｎ）−Ｃ（Ｏ）＝２−キノリンカルボニル；Ｂｚ＝ベンゾイル；（２−Ｐｙｒ）−Ｃ（Ｏ）＝２−ピリジンカルボニル；（３−Ｐｙｒ）−Ｃ（Ｏ）＝３−ピリジンカルボニル；（２−Ｐｙｚ）−Ｃ（Ｏ）＝２−ピラジンカルボニル。
^ｂＮａｌ＝ｐ−（１−ナフチル）アラニン；（２−Ｎａｌ）＝β−（２−ナフチル）アラニン；（２−Ｐａｌ）＝β（２−ピリジル）アラニン；（３−Ｐａｌ）＝β（３−ピリジル）アラニン；ｈｏｍｏＰｈｅ＝ホモフェニルアラニン；（４−Ｆ）−Ｐｈｅ＝（４−フルロフェニル（ｆｌｕｒｏｐｈｅｎｙｌ））アラニン。
^ｃＢ（Ｚ^１）（Ｚ^２）は、ＡＡ^３のカルボキシル基と置き換わる。

【0742】

別の実施形態では、上記式（１ａ）または（２ａ）の化合物は、以下の化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびボロン酸エステルから選択される：
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（８−キノリン）スルホニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｌ−プロリン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（２−キノリン）カルボニル−Ｌ−ホモフェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（３−ピリジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシンボロン酸、
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシンボロン酸および
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−［Ｏ−（２−ピリジルメチル）］−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシンボロン酸。

【0743】

一実施形態では、プロテアソーム阻害剤がボロン酸またはその誘導体を含む第１〜第１５の実施形態（下記）のいずれかに記載のＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートでは、ＲＢ（ＯＨ）_２またはＲＢ（Ｙ）_２は、下式（３ｂ）：

【化334】

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またはその薬学的に許容される塩もしくはボロン酸無水物により表され、式中、
Ｚ^１およびＺ^２はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシもしくはアラルコキシであるか；またはＺ^１およびＺ^２は一緒になって、ボロン酸完成剤（ｃｏｍｐｌｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）から誘導される部分を形成し；
環Ａは、

【化335-1】

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【化335-2】

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からなる群より選択される。

【0744】

より具体的には、式（３ｂ）の化合物は、以下の化学名で呼ばれる：
Ｉ−１［（１Ｒ）−１−（｛［（２，３−ジフルオロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸、
Ｉ−２［（１Ｒ）−１−（｛［（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸、
Ｉ−３［（１Ｒ）−１−（｛［（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸、
Ｉ−４［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸、
Ｉ−５［（１Ｒ）−１−（｛［（２−ブロモベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸、
Ｉ−６［（１Ｒ）−１−（｛［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸、
Ｉ−７［（１Ｒ）−１−（｛［（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸、
Ｉ−８［（１Ｒ）−１−（｛［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸、
Ｉ−９［（１Ｒ）−１−（｛［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸、
Ｉ−１０［（１Ｒ）−１−（｛［（３−クロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸、
Ｉ−１１［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸、
１−１２［（１Ｒ）−１−（｛［（３，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸、
Ｉ−１３［（１Ｒ）−１−（｛［（３−フルオロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸、
Ｉ−１４［（１Ｒ）−１−（｛［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸、
Ｉ−１５［（１Ｒ）−１−（｛［（２，３−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸、
Ｉ−１６［（１Ｒ）−１−（｛［（２−クロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸、
Ｉ−１７［（１Ｒ）−１−（｛［（２，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸、
Ｉ−１８［（１Ｒ）−１−（｛［（４−クロロ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸、
Ｉ−１９［（１Ｒ）−１−（｛［（４−クロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸、
Ｉ−２０［（１Ｒ）−１−（｛［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸、
Ｉ−２１［（１Ｒ）−１−（｛［（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸。

【0745】

別の実施形態では、プロテアソーム阻害剤がボロン酸またはその誘導体を含む第１〜第１５の実施形態（下記）のいずれかに記載のＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートでは、ＲＢ（ＯＨ）_２またはＲＢ（Ｙ）_２は、式（４ａ）：

【化336】

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またはその薬学的に許容される塩もしくはボロン酸無水物により表され、式中、
Ｐは、水素またはアミノ基ブロッキング部分であり；
Ｒ^ａは、０〜１個のＲ^ａで置換されているＣ_１〜４脂肪族もしくはＣ_１〜４フルオロ脂肪族基であるか；またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、置換もしくは非置換である３〜６員環状脂肪族基を形成し；
Ｒ^ａは、置換もしくは非置換芳香族または環状脂肪族環であり；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜４脂肪族もしくはＣ_１〜４フルオロ脂肪族基であるか；またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、置換もしくは非置換である３〜６員環状脂肪族基を形成し；
Ｒ^ｃは、０〜１個のＲ^ｃで置換されているＣ_１〜４脂肪族もしくはＣ_１〜４フルオロ脂肪族基であり；
Ｒ^ｃは、置換もしくは非置換芳香族または環状脂肪族環であり；
Ｚ^１およびＺ^２はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシもしくはアラルコキシであるか；またはＺ^１およびＺ^２は一緒になって、ボロン酸錯化剤から誘導される部分を形成する。

【0746】

Ｚ^１およびＺ^２がそれぞれ−ＯＨである代表的な式（４ａ）の化合物の例を、以下に示す：

【化337-1】

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【化337-2】

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【化337-3】

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【化337-4】

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【化337-5】

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【化337-6】

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【0747】

好適な実施形態では、ＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物中のプロテアソーム阻害剤は、ボロン酸含有分子、例えば本明細書に記載のボロン酸含有分子、例えばボルテゾミブ；

【化338】

[この文献は図面を表示できません]

を含む。

【0748】

一実施形態では、ＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートは、ＣＤＰ−ボルテゾミブコンジュゲート、例えば

【化339】

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であり、式中、

【化340】

[この文献は図面を表示できません]

はシクロデキストリンを表し；ｎは１〜１００の整数であり（例えば、ｎは、４〜８０、４〜５０、４〜３０もしくは４〜２０の整数であるか、またはｎは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０であり）；ｍは１〜１０００の整数であり（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数であり）；「Ｌ−ボルテゼミブ（ｂｏｒｔｅｚｅｍｉｂ）」はボルテゼミブ（ｂｏｒｔｅｚｅｍｉｂ）−リンカー部分、例えば本明細書に記載のボルテゼミブ（ｂｏｒｔｅｚｅｍｉｂ）−リンカー部分、例えば図７に記載されているボルテゼミブ（ｂｏｒｔｅｚｅｍｉｂ）−リンカー部分である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ボルテゾミブコンジュゲートは、完全な付加量を有するわけではなく、例えば、１つ以上の結合部位、例えばシステイン残基がプロテアソーム阻害剤、例えば本明細書に記載のリンカーで結合したボルテゾミブ部分と結合しておらず、例えば、ＣＤＰ−ボルテゼミブ（ｂｏｒｔｅｚｅｍｉｂ）コンジュゲートは、下式を有する１つ以上のサブユニットを含み：

【化341】

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式中、

【化342】

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はシクロデキストリンを表し；ｍは１〜１０００の整数であり（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数であり）；「Ｌ−ボルテゼミブ（ｂｏｒｔｅｚｅｍｉｂ）」はボルテゼミブ（ｂｏｒｔｅｚｅｍｉｂ）−リンカー部分、例えば本明細書に記載のボルテゼミブ（ｂｏｒｔｅｚｅｍｉｂ）−リンカー部分、例えば図７に記載されているボルテゼミブ（ｂｏｒｔｅｚｅｍｉｂ）−リンカー部分である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−ボルテゾミブコンジュゲート、粒子または組成物は、完全に付加されたＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートおよび部分的に付加されたＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲート、例えばＣＤＰ−ボルテゾミブコンジュゲートの混合物を含む。

【0749】

一実施形態では、ＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートは、

【化343】

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のサブユニットを含み、式中、ｍは１〜１０００の整数であり（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数であり）；「Ｌ−ボルテゼミブ（ｂｏｒｔｅｚｅｍｉｂ）」はボルテゼミブ（ｂｏｒｔｅｚｅｍｉｂ）−リンカー部分、例えば本明細書に記載のボルテゼミブ（ｂｏｒｔｅｚｅｍｉｂ）−リンカー部分、例えば図７に記載されているボルテゼミブ（ｂｏｒｔｅｚｅｍｉｂ）−リンカー部分である。

【0750】

本発明のＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲート（ボロン酸含有プロテアソーム阻害剤など）は、本明細書に記載のＣＤＰと共有結合により連結しているプロテアソーム阻害剤（例えばボロン酸含有プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブなど）を含む。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、薬学的に活性な物質であり、好ましくは、本明細書に記載のボロン酸部分またはボロン酸誘導体を含む。

【0751】

第１の実施形態では、ＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートは、下式（Ｋ）であり：

【化344】

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式中、
ｎは、１〜１００の整数であり；
ｏは、１〜１０００の整数であり；
Ｌは、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）に記載のリンカーであり；
Ｄは−Ｂ−Ｒであり、Ｒは上記ＲＢ（ＯＨ）_２またはＲＢ（Ｙ）_２で記載されている通りである。

【0752】

別の実施形態では、式（Ｋ）のＬ−Ｄ部分は、下式により表され：

【化345-1】

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【化345-2】

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【化345-3】

[この文献は図面を表示できません]

【化345-4】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒは、Ｒ−Ｂ（ＯＨ）_２の非ボロン酸部分であるか、またはＲは、本明細書に記載のボロン酸誘導体ＲＢ（Ｙ）_２に記載されている通りであり；
ＲＢ（ＯＨ）_２は、薬学的に活性な物質、好ましくは、ボロン酸部分を含むボルテゾミブのようなプロテアソーム阻害剤であり；
ＲＢ（Ｙ）_２は、薬学的に活性な物質、好ましくは、ボロン酸誘導体を含むプロテアソーム阻害剤のようなプロテアソーム阻害剤であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、−Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキルであり；
リンカーは、アミノ末端基を含むリンカー基である。

【0753】

第２の実施形態では、式（Ｋ）により表されるＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートに関して、Ｌ−Ｄ部分は、

【化346-1】

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【化346-2】

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【化346-3】

[この文献は図面を表示できません]

【化346-4】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される式により表され、式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ独立して、−Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキルであり；
Ｒは、上記ＲＢ（ＯＨ）_２またはＲＢ（Ｙ）_２で記載されている通りであり；
Ｗは、ポリマー−薬剤コンジュゲートが構造式（ｉａ）〜（ｖｉａ）により表される場合、−（ＣＨ_２）_ｍ−、−Ｏ−もしくは−Ｎ（Ｒ_５’）−であるか；または
Ｗは、ポリマー−薬剤コンジュゲートが構造式（ｖｉｉａ）〜（ｘａ）で表される場合、−（ＣＨ_２）_ｍ−であり；
Ｘは、Ｗが−（ＣＨ_２）_ｍ−である場合は結合であり、Ｘは、Ｗが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ_５’）−である場合はＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｙは、結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ_５’）−であり；
Ｚは、以下の構造式により表され：

【化347】

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；
Ｅは、結合、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドリルおよびチアゾリル）であり；
Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ_５’）−、−Ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_５’）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｎ−または

【化348】

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であり；
Ｒ_ａは、天然のアミノ酸またはその類似体の側鎖であり；
Ａは、−Ｎ（Ｒ_５’）−であるか、またはＡは、Ｑが

【化349】

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でありかつｑが０である場合、結合であり；
Ｒ_５’は、−Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
ｍ、ｐ、ｑはそれぞれ、０〜１０の整数であり；
ｎは、１〜１０の整数であり；
ｏは、１〜１０の整数であり、ただし、Ｙが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ_５’）−であり、Ｑが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ_５’）−、−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｎ（Ｒ_５’）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_５’）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−または−Ｓ−Ｓ−である場合、ｐは２〜１０の整数であり；Ｑが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ_５’）−、−Ｎ（Ｒ_５’）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_５’）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｓ−Ｓ−であり、Ｅが結合である場合、ｑは２〜１０の整数であり；Ｙが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ_５’）−であり、ＱおよびＥが共に結合である場合、ｐ＋ｑ≧２であり；Ｗが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ_５’）−であり、Ｙ、ＱおよびＥがすべて結合である場合、ｐ＋ｑ≧１であり；Ｗが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ_５’）−であり、Ｙが結合であり、Ｑが−Ｎ（Ｒ_５’）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_５’）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−または−（Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２）_ｎ−である場合、ｐは２〜１０の整数である。

【0754】

一実施形態では、Ｚは、結合または−（ＣＨ_２）_ｒ−であり、ｒは１〜１０の整数である。

【0755】

第３の実施形態では、第２の実施形態に記載のＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートに関して、リンカー（すなわち、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａ）は、下式のいずれか１つにより表され：

【化350-1】

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【化350-2】

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【化350-3】

[この文献は図面を表示できません]

【化350-4】

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式中、Ｒ_５’は−Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；Ｒ_ａは天然のアミノ酸またはその類似体の側鎖であり；Ｒ_８は置換基であり；ｎは１〜１０の整数であり；ｒは１〜１０の整数であり；ｍ、ｐおよびｑはそれぞれ、０〜１０の整数であり；ｏは〜１０の整数である。式（ｄ）〜（ｈ）では、ｒは２〜１０の整数である。式（ｉ）、（ｊ）および（ｌ）では、ｑは２〜１０の整数である。式（ｍ）〜（ｐ）では、ｐおよびｑはそれぞれ、２〜１０の整数である。式（ｑ）および（ｒ）では、ｐは１〜１０の整数であり、ｑは２〜１０の整数である。式（ｓ）および（ｔ）では、ｐは２〜１０の整数である。式（ｗ）では、ｑは２〜１０の整数である。より具体的には、Ｒ_８は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルおよび−ＮＲ_９Ｒ_１０から選択され；Ｒ_９およびＲ_１０はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルである。

【0756】

第４の実施形態では、第３の実施形態に記載のＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートに関して、リンカー（すなわち、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａ）は、下式のいずれか１つにより表され：

【化351-1】

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【化351-2】

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式中、ｎは２〜５の整数であり；Ｒ_ａは天然のアミノ酸またはその類似体の側鎖である。

【0757】

第５の実施形態では、第１の実施形態に記載のＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートに関して、リンカーは、式（ＡＡ１）、（ＢＢ１）または（ＣＣ１）：
−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ_５）−（ＡＡ１）
−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_５）−（ＢＢ１）
−（ＣＨ_２）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｏ−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_５）−（ＣＣ１）
により表され、式中、ｍは０〜１０の整数であり；ｑは２〜１０の整数であり；構造式（ＣＣ１）では、ｐは０〜１０の整数であり、構造式（ＢＢ１）では、ｐは２〜１０の整数である。

【0758】

第６の実施形態では、第１の実施形態に記載の式（Ｋ）のＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートに関して、Ｌ−Ｄ部分は、図７に記載されている通りである。

【0759】

第７の実施形態では、ＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートは、下式により表され：

【化352】

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式中、ｎは１〜１００の整数であり（例えば、ｎは、４〜８０、４〜５０、４〜３０もしくは４〜２０の整数であるか、またはｎは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０であり）；ｍは１〜１０００の整数であり（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数である）；Ｒ_１００は−ＯＨまたは−Ｂ−Ｒ部分を含む基であり、Ｒは上記ＲＢ（ＯＨ）_２またはＲＢ（Ｙ）_２で記載されている通りである。コンジュゲート中の少なくとも１つのＲ_１００は、−Ｂ−Ｒ部分を含む基である。あるいは、式（Ｍ）により表されるコンジュゲートは、−Ｂ−Ｒ部分を含む基により表されるＲ_１００基を、反復単位当たり少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０個含む。一実施形態では、コンジュゲート中の少なくとも１つのＲ_１００が−Ｂ−Ｒ部分を含む基であり、Ｒは、以下の構造式により表される：

【化353】

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。
あるいは、式（Ｍ）により表されるコンジュゲートは、−Ｂ−Ｒ部分を含む基により表されるＲ_１００基を、反復単位当たり少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０個含み、Ｒは、以下の構造式により表される：

【化354】

[この文献は図面を表示できません]

。

【0760】

第８の実施形態では、ＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートは、式（Ｍ）：

【化355】

[この文献は図面を表示できません]

により表され、ｎは１〜１００の整数であり（例えば、ｎは、４〜８０、４〜５０、４〜３０もしくは４〜２０の整数であるか、またはｎは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０であり）；ｍは１〜１０００の整数であり（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数であり）；Ｒ_１００は、−ＯＨまたは式（ｉ）〜（ｘ）から選択される式により表される基である。コンジュゲート中の少なくとも１つのＲ_１００は基、式（ｉ）〜（ｘ）から選択される式により表される基である。あるいは、式（Ｍ）により表されるコンジュゲートは、式（ｉ）〜（ｘ）から選択される式により表されるＲ_１００基を、反復単位当たり少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０個含む。

【0761】

第９の実施形態では、式（Ｍ）により表されるＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートに関して、ｎは１〜１００の整数であり（例えば、ｎは、４〜８０、４〜５０、４〜３０もしくは４〜２０の整数であるか、またはｎは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０であり）；ｍは１〜１０００の整数であり（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数であり）；Ｒ_１００は、−ＯＨまたは式（ｉ）〜（ｘ）から選択される式により表される基である。コンジュゲート中の少なくとも１つのＲ_１００基は、式（ｉ）〜（ｘ）から選択される式により表される基であり；式（ｉ）〜（ｘ）中のＲは、上記ＲＢ（ＯＨ）_２またはＲＢ（Ｙ）_２で記載されている通りである。より具体的には、コンジュゲート中の少なくとも１つのＲ_１００基は、式（ｉ）〜（ｘ）から選択される式により表される基であり；式（ｉ）〜（ｘ）中のＲは、以下の構造式により表される：

【化356】

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。
あるいは、式（Ｍ）により表されるＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートは、式（ｉ）〜（ｘ）から選択される式により表されるＲ_１００基を、反復単位当たり少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０個含み；式（ｉ）〜（ｘ）中のＲは、上記ＲＢ（ＯＨ）_２またはＲＢ（Ｙ）_２で記載されている通りである。より具体的には、式（Ｍ）により表されるＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートは、式（ｉ）〜（ｘ）から選択される式により表されるＲ_１００基を、反復単位当たり少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０個含み；式（ｉ）〜（ｘ）中のＲは、以下の構造式により表される：

【化357】

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。

【0762】

第１０の実施形態では、式（Ｍ）により表されるＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートに関して、ｎは１〜１００の整数であり（例えば、ｎは、４〜８０、４〜５０、４〜３０もしくは４〜２０の整数であるか、またはｎは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０であり）；ｍは１〜１０００の整数であり（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数であり）；Ｒ_１００は、−ＯＨまたは式（ｉａ）〜（ｘａ）から選択される式により表される基である。コンジュゲート中の少なくとも１つのＲ_１００基は、式（ｉａ）〜（ｘａ）から選択される式により表される基である。あるいは、式（Ｍ）により表されるコンジュゲートは、式（ｉａ）〜（ｘａ）から選択される式により表されるＲ_１００基を、反復単位当たり少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０個含む。

【0763】

第１１の実施形態では、式（Ｍ）により表されるＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートに関して、ｎは１〜１００の整数であり（例えば、ｎは、４〜８０、４〜５０、４〜３０もしくは４〜２０の整数であるか、またはｎは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０であり）；ｍは１〜１０００の整数であり（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数であり）；Ｒ_１００は、−ＯＨまたは式（ｉａ）〜（ｘａ）から選択される式により表される基である。コンジュゲート中の少なくとも１つのＲ_１００基は、式（ｉａ）〜（ｘａ）から選択される式により表される基であり；式（ｉａ）〜（ｘａ）中のＲは、上記ＲＢ（ＯＨ）_２またはＲＢ（Ｙ）_２で記載されている通りである。より具体的には、コンジュゲート中の少なくとも１つのＲ_１００基は、式（ｉａ）〜（ｘａ）から選択される式により表される基であり；式（ｉａ）〜（ｘａ）中のＲは、以下の構造式により表される：

【化358】

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。
あるいは、式（Ｍ）により表されるＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートは、式（ｉａ）〜（ｘａ）から選択される式により表されるＲ_１００基を、反復単位当たり少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０個含み；式（ｉａ）〜（ｘａ）中のＲは、上記ＲＢ（ＯＨ）_２またはＲＢ（Ｙ）_２で記載されている通りである。より具体的には、式（Ｍ）により表されるＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートは、式（ｉａ）〜（ｘａ）から選択される式により表されるＲ_１００基を、反復単位当たり少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０個含み；式（ｉａ）〜（ｘａ）中のＲは、以下の構造式により表される：

【化359】

[この文献は図面を表示できません]

。

【0764】

第１２の実施形態では、式（Ｍ）により表されるＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートに関して、ｎは１〜１００の整数であり（例えば、ｎは、４〜８０、４〜５０、４〜３０もしくは４〜２０の整数であるか、またはｎは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０であり）；ｍは１〜１０００の整数であり（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数であり）；Ｒ_１００は、−ＯＨまたは式（ｉａ）により表される基である。コンジュゲート中の少なくとも１つのＲ_１００基は、式（ｉａ）により表される基であり、式（ｉａ）により表されるＲ_１００中の基−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａは、第３の実施形態に記載の式（ａ）〜（ｘ）ならびに第５の実施形態に記載の式（ＡＡ１）、（ＢＢ１）および（ＣＣ１）から選択される式により表される。あるいは、式（Ｍ）により表されるＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートは、式（ｉａ）により表されるＲ_１００基を、反復単位当たり少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０個含み；式（ｉａ）により表されるＲ_１００中の基−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａは、第３の実施形態に記載の式（ａ）〜（ｘ）ならびに第５の実施形態に記載の式（ＡＡ１）、（ＢＢ１）および（ＣＣ１）から選択される式により表される。

【0765】

あるいは、上記第１２の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｉｉａ）により表される。あるいは、上記第１２の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｉｉｉａ）により表される。あるいは、上記第１２の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｉｖａ）により表される。あるいは、上記第１２の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｖａ）により表される。あるいは、上記第１２の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｖｉａ）により表される。あるいは、上記第１２の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｖｉｉａ）により表される。あるいは、上記第１２の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｖｉｉｉａ）により表される。あるいは、上記第１２の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｉｘａ）により表される。あるいは、上記第１２の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｘａ）により表される。

【0766】

第１３の実施形態では、式（Ｍ）により表されるＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートに関して、ｎは１〜１００の整数であり（例えば、ｎは、４〜８０、４〜５０、４〜３０もしくは４〜２０の整数であるか、またはｎは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０であり）；ｍは１〜１０００の整数であり（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数であり）；Ｒ_１００は、−ＯＨまたは式（ｉａ）により表される基である。コンジュゲート中の少なくとも１つのＲ_１００基は、式（ｉａ）により表される基であり；式（ｉａ）中の基−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａは、第３の実施形態に記載の式（ａ）〜（ｘ）ならびに第５の実施形態に記載の式（ＡＡ１）、（ＢＢ１）および（ＣＣ１）から選択される式により表され；式（ｉａ）により表されるＲ_１００中のＲは、上記ＲＢ（ＯＨ）_２またはＲＢ（Ｙ）_２で記載されている通りである。より具体的には、コンジュゲート中の少なくとも１つのＲ_１００基は、式（ｉａ）により表される基であり、式（ｉａ）により表されるＲ_１００中の基−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａは、第３の実施形態に記載の式（ａ）〜（ｘ）ならびに第５の実施形態に記載の式（ＡＡ１）、（ＢＢ１）および（ＣＣ１）から選択される式により表され；式（ｉａ）により表されるＲ_１００中のＲは、以下の構造式により表される：

【化360】

[この文献は図面を表示できません]

。

【0767】

あるいは、式（Ｍ）により表されるＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートは、式（ｉａ）により表されるＲ_１００基を、反復単位当たり少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０個含み；式（ｉａ）により表されるＲ_１００中の基−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａは、第３の実施形態に記載の式（ａ）〜（ｘ）ならびに第５の実施形態に記載の式（ＡＡ１）、（ＢＢ１）および（ＣＣ１）から選択される式により表され；式（ｉａ）により表されるＲ_１００中のＲは、上記ＲＢ（ＯＨ）_２またはＲＢ（Ｙ）_２で記載されている通りである。より具体的には、式（Ｍ）により表されるＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートは、式（ｉａ）により表されるＲ_１００基を、反復単位当たり少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０個含み；式（ｉａ）により表されるＲ_１００中の基−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａは、第３の実施形態に記載の式（ａ）〜（ｘ）ならびに第５の実施形態に記載の式（ＡＡ１）、（ＢＢ１）および（ＣＣ１）から選択される式により表され；式（ｉａ）により表されるＲ_１００中のＲは、以下の構造式により表される：

【化361】

[この文献は図面を表示できません]

。

【0768】

あるいは、上記第１３の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｉｉａ）により表される。あるいは、上記第１３の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｉｉｉａ）により表される。あるいは、上記第１３の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｉｖａ）により表される。あるいは、上記第１３の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｖａ）により表される。あるいは、上記第１３の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｖｉａ）により表される。あるいは、上記第１３の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｖｉｉａ）により表される。あるいは、上記第１３の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｖｉｉｉａ）により表される。あるいは、上記第１３の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｉｘａ）により表される。あるいは、上記第１３の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｘａ）により表される。

【0769】

第１４の実施形態では、式（Ｍ）により表されるＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートに関して、ｎは１〜１００の整数であり（例えば、ｎは、４〜８０、４〜５０、４〜３０もしくは４〜２０の整数であるか、またはｎは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０であり）；ｍは１〜１０００の整数であり（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数であり）；Ｒ_１００は、−ＯＨまたは式（ｉａ）により表される基である。コンジュゲート中の少なくとも１つのＲ_１００基は、式（ｉａ）により表される基であり、式（ｉａ）により表されるＲ_１００中の基−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａは、第４の実施形態に記載の式から選択される式により表される。あるいは、式（Ｍ）により表されるＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートは、式（ｉａ）により表されるＲ_１００基を、反復単位当たり少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０個含み；式（ｉａ）により表されるＲ_１００中の基−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａは、第４の実施形態に記載の式から選択される式により表される。

【0770】

あるいは、上記第１４の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｉｉａ）により表される。あるいは、上記第１４の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｉｉｉａ）により表される。あるいは、上記第１４の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｉｖａ）により表される。あるいは、上記第１４の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｖａ）により表される。あるいは、上記第１４の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｖｉａ）により表される。あるいは、上記第１４の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｖｉｉａ）により表される。あるいは、上記第１４の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｖｉｉｉａ）により表される。あるいは、上記第１４の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｉｘａ）により表される。あるいは、上記第１４の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｘａ）により表される。

【0771】

第１５の実施形態では、式（Ｍ）により表されるＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートに関して、ｎは１〜１００の整数であり（例えば、ｎは、４〜８０、４〜５０、４〜３０もしくは４〜２０の整数であるか、またはｎは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０であり）；ｍは１〜１０００の整数であり（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数であり）；Ｒ_１００は、−ＯＨまたは式（ｉａ）により表される基である。コンジュゲート中の少なくとも１つのＲ_１００基は、式（ｉａ）により表される基であり；式（ｉａ）により表されるＲ_１００中の基−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａは、第４の実施形態に記載の式から選択される式により表され；式（ｉａ）により表されるＲ_１００中のＲは、上記ＲＢ（ＯＨ）_２またはＲＢ（Ｙ）_２で記載されている通りである。より具体的には、コンジュゲート中の少なくとも１つのＲ_１００基は、式（ｉａ）により表される基であり；式（ｉａ）により表されるＲ_１００中の基−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａは、第４の実施形態に記載の式から選択される式により表され；式（ｉａ）により表されるＲ_１００中のＲは、以下の構造式により表される：

【化362】

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。

【0772】

あるいは、式（Ｍ）により表されるＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートは、式（ｉａ）により表されるＲ_１００基を、反復単位当たり少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０個含み；式（ｉａ）により表されるＲ_１００中の基−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａは、第４の実施形態に記載の式から選択される式により表され；式（ｉａ）により表されるＲ_１００中のＲは、上記ＲＢ（ＯＨ）_２またはＲＢ（Ｙ）_２で記載されている通りである。より具体的には、式（Ｍ）により表されるＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートは、式（ｉａ）により表されるＲ_１００基を、反復単位当たり少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０個含み；式（ｉａ）により表されるＲ_１００中の基−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａは、第４の実施形態に記載の式から選択される式により表され；式（ｉａ）により表されるＲ_１００中のＲは、以下の構造式により表される：

【化363】

[この文献は図面を表示できません]

。

【0773】

あるいは、上記第１５の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｉｉａ）により表される。あるいは、上記第１５の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｉｉｉａ）により表される。あるいは、上記第１５の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｉｖａ）により表される。あるいは、上記第１５の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｖａ）により表される。あるいは、上記第１５の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｖｉａ）により表される。あるいは、上記第１５の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｖｉｉａ）により表される。あるいは、上記第１５の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｖｉｉｉａ）により表される。あるいは、上記第１５の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｉｘａ）により表される。あるいは、上記第１５の実施形態において、Ｒ_１００は、式（ｉａ）の代わりに式（ｘａ）により表される。

【0774】

第７〜第１５の実施形態では、ｎは好ましくは、４〜２０の整数であり、ｍは１〜１０００の整数であるか；ｎは４〜８０整数であり、ｍは１〜２００の整数であるか；ｎは４〜５０の整数であり、ｍは１〜１００の整数であるか；ｎは４〜３０の整数であり、ｍは１〜８０の整数であるか；ｎは４〜２０の整数であり、ｍは２〜８０の整数であるか；ｎは４〜２０の整数であり、ｍは５〜７０の整数であるか；ｎは４〜２０の整数であり、ｍは１０〜５０の整数であり；またはｎは４〜２０の整数であり、ｍは２０〜４０の整数である。

【0775】

一実施形態では、第１〜第１５の実施例いずれに記載のＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートに関しても、式（ｉ）〜（ｘ）および（ｉａ）〜（ｘａ）のＲは、以下の構造式により表される：

【化364】

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。

【0776】

一実施形態では、第１〜第１５の実施例いずれに記載のＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートに関しても、ＲＢ（ＯＨ）_２またはＲＢ（Ｙ）_２は、国際公開第９１／１３９０４号、米国特許第５，７８０，４５４号、同第６，０６６，７３０号、同第６，０８３，９０３号、同第６，２９７，２１７号、同第６，４６５，４３３号、同第６，５４８，６６８号、同第６，６１７，３１７号、同第６，６９９，８３５号、同第６，７１３，４４６号、同第６，７４７，１５０号、同第６，９５８，３１９号、同第７，１０９，３２３号、同第７，１１９，０８０号、同第７，４４２，８３０号、同第７，５３１，５２６、ならびに米国特許出願公開第２００９／０２４７７３１号、同第２００９／０９９１３２号、同第２００９／００４２８３６号、同第２００８／０１３２６７８号、同第２００７／０２８２１００号、同第２００６／０１２２３９０号、同第２００５／０２８２７４２号、同第２００５／０２４００４７号、同第２００４／０１６７３３２号、同第２００４／０１３８４１１号、同第２００３／０１９９５６１号、同第２００２／０１８８１００および２００２／０１７３４８８号に記載されている通りである。上記各特許文献は、その内容全体が参照により組み込まれる。

【0777】

ＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤（例えば、ボロン酸含有プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブなど）コンジュゲートは、本明細書に記載の成分の数多くの異なる組合せを用いて作製し得る。例えば、シクロデキストリン（例えば、ベータ−シクロデキストリン）、コモノマー（例えば、ＰＥＧ含有コモノマー）、シクロデキストリンとコモノマーを連結するリンカーおよび／またはプロテアソーム阻害剤（例えば、ボロン酸含有プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブなど）とＣＤＰを繋留するリンカーの各種組合せが本明細書に記載されている。

【0778】

図７は、様々なＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートの例を示す表である。図７のＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートは、下式により表される：
ＣＤＰ−ＣＯ−Ｌ−Ｄ。

【0779】

この式の中で、ＣＤＰは、下（および図３）に示されるシクロデキストリン含有ポリマーであり：

【化365】

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式中、基

【化366】

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は３４００Ｄａ以下の分子量を有し、ｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり；Ｄは−Ｂ−Ｒであり、Ｒはボルテゾミブの非ボロン酸部分である。プロテアソーム阻害剤（例えば、ボロン酸含有プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブなど）が、上記のようにポリマーのカルボン酸部分を介してＣＤＰとコンジュゲートされていることに留意されたい。プロテアソーム阻害剤（例えば、ボロン酸含有プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブなど）がＣＤＰに完全に付加されている必要はない。いくつかの実施形態では、少なくとも１つ、例えば、少なくとも２、３、４、５、６または７つのカルボン酸部分が、コンジュゲート後にプロテアソーム阻害剤（例えば、ボロン酸含有プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブなど）と未反応のままである（例えば、複数のカルボン酸部分が未反応のままである）。

【0780】

ＣＯは、ＣＤＰのシステイン残基のカルボニル基を表し；
Ｌは、ＣＤＰとボロン酸の間のリンカー基を表す。Ｌは、ＣＤＰのシステイン酸カルボニルと結合した末端アミノ基を有する。Ｌのもう一方の末端は、ボルテゾミブ中のホウ素原子と結合する２つの官能基を含み、ボルテゾミブとの結合の際に、この２つの官能基が、ホウ素原子と結合しているボルテゾミブ中の２つの−ＯＨ基と置き換わる。

【0781】

図７に記載されているように、「ボロン酸」の見出しがある列は、ＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲート中に含まれている、ボロン酸を含む薬学的に活性な物質、好ましくはプロテアソーム阻害剤の種類を示している。

【0782】

図７の表右側の２つの列はそれぞれ、ＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲート作製工程およびＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートの作製工程の最終産物を示す。

【0783】

図７で言及されている工程は、右から２番目の列にあるように、例えば工程Ａおよび工程Ｂのように文字による表記がなされている。上記工程の各段階を、それぞれ以下に記載する。

【0784】

工程Ａ：任意に保護されているＬをＣＤＰとカップリングさせ、Ｌ−ＣＤＰが保護されていればそれを脱保護し、ボロン酸とコンジュゲートさせる。

【0785】

工程Ｂ：任意に保護されているＬをボロン酸とコンジュゲートさせ、Ｌ−ボロン酸を脱保護し、Ｌ−ボロン酸をＣＤＰとカップリングさせる。

【0786】

図７に具体的に示されるように、ＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートは、本明細書に記載のものを含めた当該技術分野で公知の各種方法を用いて調製し得る。

【0787】

上記工程に１つ以上の保護基を用いて、本明細書に記載のＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートを作製し得る。いくつかの実施形態では、保護基を除去し、他の実施形態では、保護基を除去しない。保護基を除去しない場合は、保護基がｉｎ ｖｉｖｏで除去される（例えば、プロドラッグとして働く）ようにそれを選択し得る。１つの例がヘキサン酸であり、これはドキソルビシン中のヒドロキシル基を保護するために用いた場合、ｉｎ ｖｉｖｏでリパーゼによって除去されることが示されている。保護基は一般に、カップリング反応の一部となることを目的としないプロテアソーム阻害剤の反応基およびリンカーの反応基の両方に対して選択する。保護基は、プロテアソーム阻害剤および／またはリンカー物質が分解されない条件下で除去可能なものでなければならない。例として、ｔ−ブチルジメチルシリル（「ＴＢＤＭＳ」）、ＴＲＯＣ（２，２，２−トリクロロエトキシクロロホルマートから誘導される）、カルボキシベンジル（「ＣＢｚ」）およびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）が挙げられる。除去に対してオレフィン還元を上回る選択性があれば、ＴＲＯＣの代わりにカルボキシベンジル（「ＣＢｚ」）も使用し得る。水素化により除去されやすい、−メトキシベンジルＯＣＯ−のような基を用いることによりこれを行い得る。他の保護基も許容される。当業者は、本明細書の生成物および方法に適した保護基を選択し得る。

【0788】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の治療剤は、免疫調節剤のような細胞毒性薬である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−免疫調節剤コンジュゲート、粒子または組成物中の免疫調節剤は、副腎皮質ステロイド剤、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体である。

【0789】

いくつかの実施形態では、免疫調節剤は副腎皮質ステロイド剤（例えば、プレドニゾン）である。いくつかの実施形態では、副腎皮質ステロイド剤は、以下の構造を有し得る：

【化367】

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式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）またはハロ（例えば、Ｆ）であり；
Ｒ^２は、Ｈまたはハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）であり；
Ｒ^３は、ＯＨであるか、またはそれが結合している炭素と一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ^４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａまたはＯＲ^ｂであり；
Ｒ^５は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、ＣＨ_３）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル（例えば、アルケニルが、それが結合している炭素との二重結合を含む）またはＯＲ^ｃであり；
Ｒ^６は、ＯＨ、ハロ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、ＳＲ^ｅであり；
Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり；
ＯＲ^ｂおよびＯＲ^ｃは、それらが結合している炭素と一緒になった場合、任意に１または２個のＲ^ｄで置換されている環を形成し；
Ｒ^ｄは、それぞれ独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるか；または２つのＲ^ｄは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
Ｒ^ｅは、ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；

【化368】

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は、二重結合または単結合を表す。

【0790】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＨまたはハロ（例えば、Ｆ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はメチルである。

【0791】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はＦである。

【0792】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＯＨである。

【0793】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ（例えば、式中、Ｒ^ａがＣ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリールである）。

【0794】

いくつかの実施形態では、Ｒ^５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、それが結合している炭素と一緒になって、Ｃ_２アルケニルを形成する。

【0795】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれＯＲ^ｂおよびＯＲ^ｃであり、ＯＲ^ｂおよびＯＲ^ｃは、それらが結合している炭素と一緒になって、以下の構造を形成する：

【化369】

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。
いくつかの実施形態では、Ｒ^ｄはそれぞれ独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、２つのＲ^ｄが、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル（例えば、Ｃ_５シクロアルキルのようなＣ_４〜Ｃ_８シクロアルキル）を形成する。

【0796】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａであり；Ｒ^５はＨである。

【0797】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａであり；Ｒ^５はメチルである。

【0798】

いくつかの実施形態では、Ｒ^６はＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６はハロ（例えば、Ｃｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６はＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｅであり、例えば式中、Ｒ^ｅはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

【0799】

いくつかの実施形態では、化合物はメチルプレドニゾロンではない。

【0800】

いくつかの実施形態では、化合物は、下式の化合物である：

【化370】

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。
いくつかの実施形態では、

【化371】

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は、二重結合を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＯＨである。

【0801】

いくつかの実施形態では、化合物は、下式の化合物である：

【化372】

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。
いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＯＨであり、Ｒ^５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれＯＲ^ｂおよびＯＲ^ｃであり、ＯＲ^ｂおよびＯＲ^ｃは、それらが結合している炭素と一緒になって、以下の構造を形成する：

【化373】

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。
いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＯＨである。

【0802】

いくつかの実施形態では、化合物は、下式の化合物である：

【化374】

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。
いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＯＨである。

【0803】

ＣＤＰとコンジュゲートし得る例示的な副腎皮質ステロイド剤としては、以下に示すものが挙げられる。

【0804】

【化375】

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【0805】

本明細書に記載の副腎皮質ステロイド剤をＣＤＰと連結し得る。例えば、本明細書に記載の副腎皮質ステロイド剤を、副腎皮質ステロイド剤上の遊離ＯＨ基を介してＣＤＰと連結し得る。副腎皮質ステロイド剤を、例えば、共有結合を介して、またはリンカーを介して直接ＣＤＰと連結し得る。例示的なリンカーは本明細書に記載されており、遊離ＯＨ基と反応してエステル結合のような結合を形成し得るアミノ酸およびその他のリンカーがこれに含まれる。

【0806】

好適な実施形態では、ＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、粒子または組成物中の副腎皮質ステロイド剤は、プレドニゾンまたはプレドニゾン誘導体を含む。例えば、プレドニゾンは、以下の構造をを有し得る：

【化376】

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。

【0807】

一実施形態では、ＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲートは、ＣＤＰ−プレドニゾンコンジュゲート、例えば、

【化377】

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であり、式中、

【化378】

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はシクロデキストリンを表し；ｎは１〜１００の整数であり（例えば、ｎは、４〜８０、４〜５０、４〜３０もしくは４〜２０の整数であるか、またはｎは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０であり）；ｍは１〜１０００の整数である（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数である）。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、例えばＣＤＰ−プレドニゾンコンジュゲートは、完全な付加量を有するわけではなく、例えば、１つ以上の結合部位、例えばシステイン残基が副腎皮質ステロイド剤、例えばプレドニゾン部分、例えばグリシン結合により結合したプレドニゾンと結合しておらず、例えば、ＣＤＰ−プレドニゾンコンジュゲートは、下式を有する１つ以上のサブユニットを含み：

【化379】

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式中、

【化380】

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はシクロデキストリンを表し、ｍは１〜１０００の整数である（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数である）。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、粒子または組成物、例えばＣＤＰ−プレドニゾンコンジュゲート、粒子または組成物は、完全に付加されたＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲートおよび部分的に付加されたＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲート、例えばＣＤＰ−プレドニゾンコンジュゲートの混合物を含む。

【0808】

一実施形態では、ＣＤＰ−副腎皮質ステロイド剤コンジュゲートは、

【化381】

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のサブユニットを含み、式中、ｍは１〜１０００の整数である（例えば、ｍは、１〜２００、１〜１００、１〜８０、２〜８０、５〜７０、１０〜５０または２０〜４０の整数である）。

【0809】

いくつかの実施形態では、副腎皮質ステロイド剤は、短時間〜中時間作用型の糖質コルチコイドである。いくつかの実施形態では、副腎皮質ステロイド剤はＡ群副腎皮質ステロイド剤である。Ａ群副腎皮質ステロイド剤の例としては、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾンが挙げられる。

【0810】

いくつかの実施形態では、副腎皮質ステロイド剤はＢ群副腎皮質ステロイド剤である。Ｂ群副腎皮質ステロイド剤の例としては、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニドおよびハルシノニドが挙げられる。

【0811】

いくつかの実施形態では、副腎皮質ステロイド剤はＣ群副腎皮質ステロイド剤である。Ｃ群副腎皮質ステロイド剤の例としては、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウムおよびフルオコルトロンが挙げられる。

【0812】

いくつかの実施形態では、副腎皮質ステロイド剤はＤ群副腎皮質ステロイド剤である。Ｄ群副腎皮質ステロイド剤の例としては、ヒドロコルチゾン−１７−ブチラート、ヒドロコルチゾン−１７−バレラート、アクロメタゾンジプロプリオナート（ａｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、ベタメタゾンバレラート、ベタメタゾンジプロプリオナート（ｂｅｔａｍｅｔａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、プレドニカルバート、クロベタゾン−１７−ブチラート、クロベタゾール−１７−プロピオナート、フルオコルトロンカプロアート、フルオコルトロンピバラートおよびフルプレドニデンアセタートが挙げられる。

【0813】

疾患を予防するのに有効なＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物の量またはコンジュゲート、粒子または組成物の「予防有効量」は、対象への薬剤の投与という文脈で使用される場合、疾患の少なくとも１つの症状の発症が、レジメンの非存在下で観察され得るものと比較して遅延されるように、対象にレジメン、例えばＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与を受けさせることを指す。

【0814】

ＣＤＰ、その作製法、およびＣＤＰと治療剤のコンジュゲート法
一般的には、本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは、２つの方法のうちの１つで調製し得る。すなわち治療剤、標的化リガンドおよび／またはシクロデキストリン部分を有するモノマーを重合化し得る、あるいはポリマー主鎖を治療剤、標的化リガンドおよび／またはシクロデキストリン部分で誘導体化し得る。治療剤としては、細胞毒性薬、例えばトポイソメラーゼ阻害剤、例えばトポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、カンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、ラメラリンＤ、ルロテカン（ｌｕｒｏｔｅｃａｎ）、エクサテカン、ジフロモテカンもしくはその誘導体）、もしくはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テノポシド、ドキソルビシンもしくはその誘導体）、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジンもしくはラルチトレキセド）もしくはピリミジンコンジュゲート（例えば、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビンもしくは５ＦＵ））、アルキル化剤、アントラサイクリン、抗腫瘍抗生物質（例えば、ＨＳＰ９０阻害剤、例えばゲルダナマイシン）、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチンもしくはオキサリプラチン）、微小管阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、セロニン（ｓｅｒｏｎｉｎｅ）／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えばｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン）またはプロテアソーム阻害剤を挙げ得る。

【0815】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートの合成は、モノマーＭ−Ｌ−ＣＤとＭ−Ｌ−Ｄ（および任意にＭ−Ｌ−Ｔ）を反応させることにより行うことができ、式中、
ＣＤは、シクロデキストリン分子またはその誘導体のような環状部分を表し；
Ｌはそれぞれの出現について、独立して、非存在であり得るか、またはリンカー基を表し；
Ｄはそれぞれの出現について、独立して、同じまたは異なる治療剤またはそのプロドラッグを表し；
Ｔはそれぞれの出現について、独立して、同じまたは異なる標的化リガンドまたはその前駆体を表し；
Ｍは、モノマーの重合が生じる条件下で、反応混合物のモノマー中の１つ以上の他のＭとの重合反応を受けることができる１つ以上の反応部分を有する、モノマーサブユニットを現す。

【0816】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の１つ以上の治療剤を、別の治療剤、例えば別の細胞毒性薬または免疫調節剤で置き換え得る。

【0817】

特定の実施形態では、反応混合物は、例えばポリマー全体を通して誘導体化されたモノマー単位の間隔を空けるために、ＣＤ、ＴまたはＤ部分を有しないモノマーをさらに含み得る。

【0818】

別の実施形態では、本発明は、ポリマーＰ（複数の反応基、例えばカルボン酸、アルコール、チオール、アミン、エポキシドなどを有する）をグラフト化剤Ｘ−Ｌ−ＣＤおよび／または（および任意にＺ−Ｌ−Ｔ）と反応させることにより、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートを合成することを企図し、式中、
ＣＤは、シクロデキストリン分子またはその誘導体のような環状部分を表し；
Ｌはそれぞれの出現について、独立して、非存在であり得るか、またはリンカー基を表し；
Ｄはそれぞれの出現について、独立して、同じまたは異なる治療剤またはそのプロドラッグを表し；
Ｔはそれぞれの出現について、独立して、同じまたは異なる標的化リガンドまたはその前駆体を表し；
Ｘはそれぞれの出現について、独立して、ポリマーの反応基と共有結合を形成することができる反応基、例えばカルボン酸、アルコール、チオール、アミン、エポキシドなどを表し；
ＹおよびＺはそれぞれの出現について、独立して、グラフト化剤が、ポリマーまたはポリマーにグラフトされた部分と共有結合および／または必要に応じて包接錯体を形成する条件下で、ポリマーまたはポリマーにグラフトされたＣＤ部分を有する包接錯体の反応基と共有結合を形成することができる包接ホストまたは反応基、例えばカルボン酸、アルコール、チオール、アミン、エポキシドなどを表す。

【0819】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−タキサンコンジュゲート中の１つ以上の治療剤を、別の治療剤、例えば別の細胞毒性薬または免疫調節剤に置き換え得る。

【0820】

例えば、ＣＤＰがアルコール、チオールまたはアミンを反応基として含む場合、グラフト化剤は、それらと反応する反応基、例えばイソシアナート、イソチオシアナート、酸塩化物、酸無水物、エポキシド、ケテン、塩化スルホニル、活性化カルボン酸（活性化剤、例えばＰｙＢｒＯＰ、カルボニルジイミダゾールまたはカルボン酸と反応して求核攻撃を受けやすい部分を形成する別の試薬などで処理したカルボン酸）またはその他の当業者に公知の求電子部分などを含み得る。特定の実施形態では、当業者により理解されるように、反応を生じさせるために触媒（例えば、Ｌｅｗｉｓ酸、遷移金属触媒、アミン塩基など）が必要となる場合がある。

【0821】

特定の実施形態では、異なるグラフト化剤を、同時にもしくは実質的に同時に（例えば、ワンポット反応で）ポリマーと反応させるか、または逐次的にポリマーと反応させる（任意に、反応間に精製および／または洗浄段階を含む）。

【0822】

本発明の別の態様は、本明細書に記載の直鎖状または分岐状ＣＤＰおよびＣＤＰ−治療剤コンジュゲートの製造法である。以下の記述は、直鎖状シクロデキストリン分子の調製に焦点が当てられているが、コモノマー前駆体を選択することにより、記載されている方法を分岐状ポリマーの作製に適用し得ることを、当業者は容易に理解するであろう。

【0823】

したがって、本発明の一実施形態は、直鎖状ＣＤＰの調製法である。本発明に従って、１つ以上の適切な脱離基で二置換されたシクロデキストリンモノマー前駆体を、脱離基を置き換えることができるコモノマー前駆体でコポリマー化することにより、直鎖状ＣＤＰを調製し得る。脱離基は、同じであっても異なっていてもよく、コポリマー化の際にコモノマー前駆体で置き換えられる、当該技術分野で公知の任意の脱離基であり得る。好適な実施形態では、シクロデキストリンモノマー前駆体をヨード化してジヨード化シクロデキストリンモノマー前駆体を形成させ、ジヨード化したシクロデキストリンモノマー前駆体をコモノマー前駆体でコポリマー化して、それぞれ上に記載されている、「ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート」という題の節に記載の式ＩもしくはＩＩまたはそれらの組合せの反復単位を有する直鎖状ＣＤＰを形成させることにより、直鎖状ＣＤＰを調製し得る。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分前駆体は組成物中にあり、その組成物は、反応部分を有するように修飾された２つの位置以外の位置（例えば、１、３、４、５、６または７）を有するシクロデキストリン部分が実質的にない。以下に記載の例は、ヨード化シクロデキストリン部分について述べたものであるが、本発明が、ヨード基の代わりにアルキルおよびアリールスルホナートのような他の脱離基が存在し得るシクロデキストリン部分を企図し、包含することを、当業者は容易に理解するであろう。好適な実施形態では、上記シクロデキストリンモノマー前駆体をヨード化して、式ＸＸＸＩＶａ、ＸＸＸＩＶｂ、ＸＸＸＩＶｃ：

【化382】

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ジヨード化シクロデキストリンモノマー前駆体またはこれらの混合物を形成させることによる本発明のシクロデキストリンコポリマーの調製法。

【0824】

いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分上に示されるヨウ素部分は、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＤグルコピラノース部分になるように位置している。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分上に示されるヨウ素部分は、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＣグルコピラノース部分になるように位置している。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分上に示されるヨウ素部分は、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＦグルコピラノース部分になるように位置している。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分上に示されるヨウ素部分は、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＥグルコピラノース部分になるように位置している。

【0825】

ジヨード化シクロデキストリンは、当該技術分野で公知の任意の手段により調製し得る（Ｔａｂｕｓｈｉら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．１０６，５２６７−５２７０（１９８４）；Ｔａｂｕｓｈｉら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．１０６，４５８０−４５８４（１９８４））。例えば、β−シクロデキストリンを無水ピリジンの存在下でビフェニル−４，４’−ジスルホニルクロリドと反応させ、ビフェニル−４，４’−ジスルホニルクロリドでキャップ化したβ−シクロデキストリンを形成させ、次いでこれをヨウ化カリウムと反応させて、ジヨード−β−シクロデキストリンを生成し得る。シクロデキストリンモノマー前駆体は、２つの位置のみでヨード化される。ジヨード化シクロデキストリンモノマー前駆体を上記のようにコモノマー前駆体でコポリマー化することにより、同様に上に記載されている式Ｉａ、Ｉｂまたはそれらの組合せの反復単位を有する直鎖状シクロデキストリンポリマーを調製し得る。必要に応じて、ヨウ素またはヨード基を他の既知の脱離基に置き換え得る。

【0826】

また本発明に従って、ヨード基またはその他の適切な脱離基を、上記のようなコモノマー前駆体との反応を可能にする基に置き換え得る。例えば、式ＸＸＸＩＶａ、ＸＸＸＩＶｂ、ＸＸＸＩＶｃまたはこれらの組合せのジヨード化シクロデキストリンモノマー前駆体をアミノ化して、式ＸＸＸＶａ、ＸＸＸＶｂ、ＸＸＸＶｃ：

【化383】

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のジアミノ化シクロデキストリンモノマー前駆体またはこれらの混合物を形成させ得る。

【0827】

いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分上に示されるアミノ部分は、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＤグルコピラノース部分になるように位置している。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分上に示されるアミノ部分は、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＣグルコピラノース部分になるように位置している。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分上に示されるアミノ部分は、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＦグルコピラノース部分になるように位置している。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分上に示されるアミノ部分は、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＥグルコピラノース部分になるように位置している。

【0828】

ジアミノ化シクロデキストリンモノマー前駆体は、当該技術分野で公知の任意の手段により調製し得る（Ｔａｂｕｓｈｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１８：１１５２７−１５３０（１９７７）；Ｍｕｎｇａｌｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１６５９１６６２（１９７５））。例えば、ジヨード−β−シクロデキストリンを、アジ化ナトリウムと反応させた後、還元してジアミノ−β−シクロデキストリンを形成させる。シクロデキストリンモノマー前駆体は、２つの位置のみでアミノ化される。次いで、ジアミノ化シクロデキストリンモノマー前駆体を上記のようにコモノマー前駆体でコポリマー化し、反復単位を有する直鎖状シクロデキストリンコポリマーを生成する。しかし、ジアミノ化シクロデキストリンモノマー前駆体のアミノ官能基を、シクロデキストリン部分と直接結合させる必要はない。あるいは、シクロデキストリンモノマー前駆体のヨードまたはその他の適切な脱離基を、金属水素化物、アルカリもしくはアルカリ炭酸塩または第三級アミンのような適切な塩基を用いて、アミノ基含有部分、例えば、ＨＳＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２（または、より一般的にＨＷ−（ＣＲ_１Ｒ_２）_ｎ−ＷＨ（式中、Ｗはそれぞれ独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ_１を表し；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、Ｈ、（未）置換アルキル、（未）置換アリール、（未）置換ヘテロアルキル、（未）置換ヘテロアリールを表す）により表される二求核性分子）などで置き換えることにより、アミノ官能基または別の求核性官能基を導入し、式ＸＸＸＶｄ、ＸＸＸＶｅ、ＸＸＸＶｆ：

【化384】

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のジアミノ化シクロデキストリンモノマー前駆体またはこれらの混合物を形成させ得る。

【0829】

いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分上に示される−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２部分は、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＤグルコピラノース部分になるように位置している。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分上に示される−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２部分は、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＣグルコピラノース部分になるように位置している。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分上に示される−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２部分は、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＦグルコピラノース部分になるように位置している。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分上に示される−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２部分は、シクロデキストリン上での誘導体化がＡおよびＥグルコピラノース部分になるように位置している。

【0830】

また以下に記載するように、還元型の直鎖状シクロデキストリン含有コポリマーを酸化することにより、直鎖状酸化ＣＤＰを調製してもよい。この方法は、コモノマーが、例えばチオールのような酸化感受性の部分または基を含まない限り行い得る。

【0831】

本発明の直鎖状ＣＤＰを酸化して、少なくとも１つの酸化シクロデキストリンモノマーを、それがポリマー主鎖の不可分な部分となるようにコポリマー内に導入し得る。少なくとも１つのシクロデキストリンモノマーを含む直鎖状ＣＤＰは、直鎖状酸化シクロデキストリンコポリマーまたは直鎖状酸化シクロデキストリン含有ポリマーと定義される。シクロデキストリンモノマーは、シクロデキストリン部分の二級ヒドロキシル側または一級ヒドロキシル側のいずれでも酸化され得る。本発明の直鎖状酸化シクロデキストリンコポリマー内に２つ以上の酸化シクロデキストリンモノマーが存在する場合、一級ヒドロキシル側、二級ヒドロキシル側または両側のいずれかで酸化された同じまたは異なるシクロデキストリンモノマーが存在し得る。例示目的で、酸化された二級ヒドロキシル基を有する直鎖状酸化シクロデキストリンコポリマーは、例えば、少なくとも１単位の式ＸＸＸＶＩａまたはＸＸＸＶＩｂ：

【化385】

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を有する。

【0832】

式ＸＸＸＶＩａおよびＸＸＸＶＩｂにおいて、Ｃは置換または非置換である酸化シクロデキストリンモノマーであり、コモノマー（すなわち、ここではＡで示される）は、酸化シクロデキストリンＣと結合、すなわち共有結合しているコモノマーである。また式ＸＸＸＶＩａおよびＸＸＸＶＩｂにおいて、二級ヒドロキシル基の酸化により、シクロデキストリン部分の開環およびアルデヒド基の形成が生じる。

【0833】

直鎖状酸化ＣＤＰコポリマーは、上述のようにシクロデキストリンコポリマーの酸化により調製し得る。本発明の直鎖状シクロデキストリンコポリマーの酸化は、当該技術分野で公知の酸化技術により行い得る（Ｈｉｓａｍａｔｓｕら，Ｓｔａｒｃｈ ４４：１８８−１９１（１９９２））。好ましくは、例えば過ヨウ素酸ナトリウムのような酸化剤を用いる。標準的酸化条件下では、酸化の程度は異なり得るか、またはコポリマーごとに異なり得るということが当業者により理解されるであろう。したがって、本発明の一実施形態では、ＣＤＰは酸化シクロデキストリンモノマーを１つ含み得る。別の実施形態では、実質的にコポリマーのすべてのシクロデキストリンモノマーが酸化されることとなる。

【0834】

直鎖状酸化ＣＤＰの別の調製法は、上記のようにジヨード化またはジアミノ化シクロデキストリンモノマー前駆体を酸化して、酸化されたジヨード化またはジアミノ化シクロデキストリンモノマー前駆体を形成させ、それをコモノマー前駆体によりコモノマー化することを含む。好適な実施形態では、式ＸＸＸＶＩＩａ，ＸＸＸＶＩＩｂ，ＸＸＸＶＩＩｃ：

【化386】

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の酸化されたジヨード化シクロデキストリンモノマー前駆体またはこれらの混合物を、式ＸＸＸＩＶａ，ＸＸＸＩＶｂ，ＸＸＸＩＶｃのジヨード化シクロデキストリンモノマー前駆体またはそれらの混合物を上記のように酸化することにより調製し得る。別の好適な実施形態では、式ＸＸＸＶＩＩＩａ，ＸＸＸＶＩＩＩｂ，ＸＸＸＶＩＩＩｃ：

【化387】

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の酸化されたジアミノ化シクロデキストリンモノマー前駆体またはこれらの混合物を、式ＸＸＸＶＩＩａ，ＸＸＸＶＩＩｂ，ＸＸＸＶＩＩｃの酸化されたジヨード化シクロデキストリンモノマー前駆体またはこれらの混合物を上記のようにアミノ化することにより調製し得る。さらに別の好適な実施形態では、式ＸＸＸＩＸａ，ＸＸＸＩＸｂ，ＸＸＸＩＸｃ：

【化388】

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の酸化されたジアミノ化シクロデキストリンモノマー前駆体またはこれらの混合物を、ヨードまたはその他の適切な脱離基で二置換された酸化シクロデキストリンモノマー前駆体のヨードまたはその他の適切な脱離基を、アミノまたはその他の求核基を含有する部分、例えば、ＨＳＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２（または、より一般的にＨＷ−（ＣＲ_１Ｒ_２）_ｎ−ＷＨ（式中、Ｗはそれぞれ独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ_１を表し；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、Ｈ、（未）置換アルキル、（未）置換アリール、（未）置換ヘテロアルキル、（未）置換ヘテロアリールを表す）により表される二求核性分子）などで置き換えることにより調製し得る。

【0835】

あるいは、シクロデキストリンモノマー前駆体を酸化して酸化シクロデキストリンモノマー前駆体を形成させた後、シクロデキストリンモノマーを上記のようにヨード化および／またはジアミノ化することにより、上記の酸化されたジヨード化またはジアミノ化シクロデキストリンモノマー前駆体を調製してもよい。上述のように、シクロデキストリン部分をヨード基以外の他の脱離基および官能基を含む他のアミノ基で修飾し得る。次いで、酸化されたジヨード化またはジアミノ化シクロデキストリンモノマー前駆体を、上記のようにコモノマー前駆体でコポリマー化して、本発明の直鎖状酸化シクロデキストリンコポリマーを形成させ得る。

【0836】

また、コポリマーに少なくとも１つのリガンドを結合させることにより、直鎖状酸化ＣＤＰをさらに修飾してもよい。リガンドは上記の通りである。

【0837】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰは、シクロデキストリン部分と、コモノマーシクロデキストリンを含まない部分（コモノマー）とを含み、ＣＤＰは、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のシクロデキストリン部分と、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のコモノマーとを含む。

【0838】

いくつかの実施形態では、少なくとも４、５、６、７、８個などのシクロデキストリン部分と、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のコモノマーが、水溶性直鎖状ポリマー中に交互に存在する。

【0839】

いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、治療剤がさらに連結され得るリンカーを含む。

【0840】

いくつかの実施形態では、コモノマーは、シクロデキストリンモノマーの反応ひいては連結が行われる少なくとも２つの官能基の残基を含む化合物である。いくつかの実施形態では、各コモノマーの官能基は、同じであっても異なっていても、また末端にあっても内側にあってもよく、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン化アシル、−ＨＣ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−基またはそれらの誘導体を含む。いくつかの実施形態では、２つの官能基は同じであり、コモノマーの末端に位置する。いくつかの実施形態では、コモノマーは、治療剤の反応ひいては連結が行われ得る少なくとも１つの官能基を有する１つ以上のペンダント基を含む。いくつかの実施形態では、各コモノマーペンダント基の官能基は、同じであっても異なっていても、また末端にあっても内側にあってもよく、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン化アシル、エチレン、エチン基またはそれらの誘導体を含む。いくつかの実施形態では、ペンダント基は、置換もしくは非置換の分岐状、環状もしくは直鎖状Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、または鎖もしくは環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含むアリールアルキルである。

【0841】

いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、アルファ、ベータまたはガンマシクロデキストリン部分を含む。

【0842】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰは、コンジュゲートされたときに、水溶性直鎖状ポリマーの少なくとも５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％または３５重量％までが治療剤となるのに十分な量の治療剤の結合に適している。いくつかの実施形態では、ＣＤＰの分子量は、１０，０００〜５００，０００Ｄａ、例えば約３０，０００〜約１００，０００Ｄａである。

【0843】

いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、ポリマーの少なくとも約２重量％、５重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、３０重量％、５０重量％または８０重量％を占める。

【0844】

いくつかの実施形態では、ちょうど２つの位置のそれぞれに１つの反応部位を有するように修飾されたシクロデキストリン部分前駆体を準備し、そのシクロデキストリン部分を、コモノマーとシクロデキストリン部分の間に共有結合を形成するための反応部位と反応部分との反応を促進する重合条件下で、その反応部位と共有結合を形成することができるちょうど２つの反応部分を有するコモノマー前駆体と反応させて、交互に存在するシクロデキストリン部分とコモノマーの単位を含むＣＤＰを生成することを含む方法により、ＣＤＰを作製する。

【0845】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰは、アルキレン鎖、ポリ無水コハク酸、ポリ−Ｌ‐グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖およびアミノ酸鎖からなる群より選択されるコモノマーを含む。いくつかの実施形態では、コモノマーはポリエチレングリコール鎖を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＰは、ポリグリコール酸およびポリ乳酸鎖から選択されるコモノマーを含む。

【0846】

いくつかの実施形態では、コモノマーは、１つ以上のメチレン基が任意に基Ｙにより置き換わっている（ただし、どのＹも互いに隣接していない）ヒドロカルビレン基を含み、各Ｙはそれぞれの出現について、独立して、置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（式中、ＸはＮＲ_１、ＯまたはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ_１−、−ＮＲ_１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（式中、ｎは０、１または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ_１、−ＮＲ_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１−、−ＮＲ_１１−Ｃ（ＮＲ_１）−ＮＲ_１−および−Ｂ（ＯＲ_１）−から選択され；Ｒ_１はそれぞれの出現について、独立して、Ｈまたは低級アルキルを表す。

【0847】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰは、下式のポリマーであり：

【化389】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｌはそれぞれ独立してリンカーであり、コモノマーはそれぞれ独立して、本明細書に記載のコモノマーであり、ｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。いくつかの実施形態では、コモノマーの分子量は約２０００〜約５０００Ｄａ（例えば、約３０００〜約４０００Ｄａ（例えば、約３４００Ｄａ））である。

【0848】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰは、下式のポリマーであり：

【化390】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｌはそれぞれ独立してリンカーであり、基

【化391】

[この文献は図面を表示できません]

は３４００Ｄａ以下の分子量を有し、ｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。

【0849】

いくつかの実施形態では、

【化392】

[この文献は図面を表示できません]

は、アルファ、ベータまたはガンマシクロデキストリン、例えばベータシクロデキストリンである。

【0850】

いくつかの実施形態では、Ｌはそれぞれ独立して、アミノ酸またはその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＬがシステインまたはその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、各Ｌがシステインを含む。いくつかの実施形態では、各Ｌがシステインであり、システインはチオール結合によりＣＤと結合している。

【0851】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰは、下式のポリマーであり：

【化393】

[この文献は図面を表示できません]

式中、基

【化394】

[この文献は図面を表示できません]

は３４００Ｄａ以下の分子量を有し、ｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。

【0852】

いくつかの実施形態では、

【化395】

[この文献は図面を表示できません]

は、アルファ、ベータまたはガンマシクロデキストリン、例えばベータシクロデキストリンである。

【0853】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰは、下式のポリマーであり：

【化396】

[この文献は図面を表示できません]

式中、基

【化397】

[この文献は図面を表示できません]

は３４００Ｄａ以下の分子量を有し、ｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。

【0854】

いくつかの実施形態では、基

【化398】

[この文献は図面を表示できません]

は３４００Ｄａの分子量を有し、化合物全体の分子量は２７，０００Ｄａ〜９９，６００ Ｄａである。

【0855】

本明細書に記載のＣＤＰは、本明細書に記載のものを含めた各種方法を用いて作製し得る。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分前駆体を準備し、シクロデキストリン部分を含まないコモノマー前駆体（コモノマー前駆体）を準備し、前記シクロデキストリン部分前駆体とコモノマー前駆体をポリマー化して、少なくとも４、５、６、７、８個以上のシクロデキストリン部分と、少なくとも４、５、６、７、８個以上のコモノマーとを含むＣＤＰを生成することにより、ＣＤＰを作製し得る。

【0856】

いくつかの実施形態では、少なくとも４、５、６、７、８個以上のシクロデキストリン部分と少なくとも４、５、６、７、８個以上のコモノマーが、水溶性直鎖状ポリマー中に交互に存在する。いくつかの実施形態では、この方法は、ちょうど２つの位置のそれぞれに１つの反応部位を有するように修飾されたシクロデキストリン部分前駆体を準備し、そのシクロデキストリン部分前駆体を、コモノマーとシクロデキストリン部分の間に共有結合を形成するための反応部位と反応部分との反応を促進する重合条件下で、その反応部位と共有結合を形成することができるちょうど２つの反応部分を有するコモノマー前駆体と反応させて、交互に存在するシクロデキストリン部分とコモノマーの単位を含むＣＤＰを生成することを含む。

【0857】

いくつかの実施形態では、シクロデキストリンコモノマーは、治療剤がさらに連結され得るリンカーを含む。いくつかの実施形態では、治療剤は、第二のリンカーを介して連結される。

【0858】

いくつかの実施形態では、コモノマー前駆体は、シクロデキストリン部分の反応ひいては連結が行われる少なくとも２つの官能基を含む化合物である。いくつかの実施形態では、各コモノマー前駆体の官能基は、同じであっても異なっていても、また末端にあっても内側にあってもよく、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン化アシル、−ＨＣ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−基またはそれらの誘導体を含む。いくつかの実施形態では、２つの官能基は同じであり、コモノマー前駆体の末端に位置する。いくつかの実施形態では、コモノマーは、治療剤の反応ひいては連結が行われ得る少なくとも１つの官能基を有する１つ以上のペンダント基を含む。いくつかの実施形態では、各コモノマーペンダント基の官能基は、同じであっても異なっていても、また末端にあっても内側にあってもよく、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン化アシル、エチレン、エチン基またはそれらの誘導体を含む。いくつかの実施形態では、ペンダント基は、置換もしくは非置換の分岐状、環状もしくは直鎖状Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、または鎖もしくは環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含むアリールアルキルである。

【0859】

いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、アルファ、ベータまたはガンマシクロデキストリン部分を含む。

【0860】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰは、コンジュゲートされたときに、ＣＤＰの少なくとも３重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％または３５重量％までが治療剤となるのに十分な量の治療剤の結合に適している。

【0861】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰの分子量は、１０，０００〜５００，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、ＣＤＰの少なくとも約２重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、５０重量％または８０重量％を占める。

【0862】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰは、アルキレン鎖、ポリ無水コハク酸、ポリ−Ｌ‐グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖およびアミノ酸鎖からなる群より選択されるコモノマーを含む。いくつかの実施形態では、コモノマーはポリエチレングリコール鎖を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＰは、ポリグリコール酸およびポリ乳酸鎖から選択されるコモノマーを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＰは、１つ以上のメチレン基が任意に基Ｙにより置き換わっている（ただし、どのＹも互いに隣接していない）ヒドロカルビレン基を含み、各Ｙはそれぞれの出現について、独立して、置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（式中、ＸはＮＲ_１、ＯまたはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ_１−、−ＮＲ_１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（式中、ｎは０、１または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ_１、−ＮＲ_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１−、−ＮＲ_１１−Ｃ（ＮＲ_１）−ＮＲ_１−および−Ｂ（ＯＲ_１）−から選択され；Ｒ_１はそれぞれの出現について、独立して、Ｈまたは低級アルキルを表す。

【0863】

いくつかの実施形態では、下式のＣＤＰ：

【化399】

[この文献は図面を表示できません]

を、以下のスキームにより作製し得る：
式ＡＡおよび式ＢＢの化合物：

【化400】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、ＬＧは脱離基である）を準備し、式ＡＡとＢＢの化合物の間の共有結合の形成が可能な条件下で化合物を接触させて、下式のポリマー：

【化401】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、基

【化402】

[この文献は図面を表示できません]

は３４００Ｄａ以下の分子量を有し、ｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）を形成させる。

【0864】

いくつかの実施形態では、式ＢＢは、

【化403】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0865】

いくつかの実施形態では、基

【化404】

[この文献は図面を表示できません]

は３４００Ｄａの分子量を有し、化合物の分子量は２７，０００Ｄａ〜９９，６００Ｄａである。

【0866】

いくつかの実施形態では、式ＡＡと式ＢＢの化合物を塩基の存在下で接触させる。いくつかの実施形態では、塩基はアミンを含む塩基である。いくつかの実施形態では、塩基はＤＥＡである。

【0867】

いくつかの実施形態では、下式のＣＤＰ：

【化405】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒは

【化406】

[この文献は図面を表示できません]

の形態である）を、
下式の化合物：

【化407】

[この文献は図面を表示できません]

を、溶媒中、非求核性有機基の存在下で下式の化合物：

【化408】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、基

【化409】

[この文献は図面を表示できません]

は、３４００Ｄａ以下の分子量を有し、ｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）と反応させる段階を含むスキームにより作製し得る。

【0868】

いくつかの実施形態では、

【化410】

[この文献は図面を表示できません]

は

【化411】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0869】

いくつかの実施形態では、溶媒は極性非プロトン溶媒である。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＭＳＯである。

【0870】

いくつかの実施形態では、この方法は、透析および凍結乾燥の各段階も含む。

【0871】

いくつかの実施形態では、下記のＣＤＰ：

【化412】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒは

【化413】

[この文献は図面を表示できません]

の形態である）を、
下式の化合物：

【化414】

[この文献は図面を表示できません]

を、ＤＭＳＯ中、非求核性有機基の存在下で下式の化合物：

【化415】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、基

【化416】

[この文献は図面を表示できません]

は、３４００Ｄａ以下の分子量を有し、ｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９もしくは２０である）または下記の化合物：

【化417】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、基

【化418-1】

[この文献は図面を表示できません]

は、３４００Ｄａの分子量を有する）と反応させる段階と、
以下のポリマー：

【化418-2】

[この文献は図面を表示できません]

を透析し凍結乾燥する段階と
を含むスキームにより作製し得る。

【0872】

本明細書に記載のＣＤＰを、基質と結合させるか、または基質上にグラフトし得る。基質は、当業者に認識されている任意の基質であり得る。本発明の別の好適な実施形態では、ＣＤＰをポリマーと架橋して、それぞれ架橋シクロデキストリンコポリマーまた架橋酸化シクロデキストリンコポリマーを形成させ得る。ポリマーは、ＣＤＰと架橋することができる任意のポリマー（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマー、ポリエチレンポリマー）であり得る。またポリマーは、同じまたは異なるＣＤＰであってもよい。したがって、例えば、直鎖状ＣＤＰを、特に限定されないが、それ自体、別の直鎖状ＣＤＰおよび直鎖状酸化ＣＤＰを含めた任意のポリマーと架橋し得る。架橋直鎖状ＣＤＰは、架橋剤の存在下で直鎖状ＣＤＰをポリマーと反応させることにより調製し得る。架橋直鎖状酸化ＣＤＰは、適切な架橋剤の存在下で直鎖状酸化ＣＤＰをポリマーと反応させることにより調製し得る。架橋剤は、当該技術分野で公知の任意の架橋剤であり得る。架橋剤の例としては、ジヒドラジドおよびジスルフィドが挙げられる。好適な実施形態では、所望に応じて架橋コポリマーが脱架橋されるように、架橋剤は不安定な基である。

【0873】

直鎖状ＣＤＰおよび直鎖状酸化ＣＤＰは、当該技術分野で公知の任意の手段により特徴付けし得る。このような特徴付けの方法または技術としては、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）、マトリックス支援レーザー脱離イオン化−飛行時間型質量分析法（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ）、^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲ、光散乱法および滴定法が挙げられるが、これらに限定されない。

【0874】

また本発明は、上記の少なくとも１つの直鎖状ＣＤＰおよび少なくとも１つの直鎖状酸化ＣＤＰを含有するシクロデキストリン組成物も提供する。したがって、直鎖状ＣＤＰおよび直鎖状酸化ＣＤＰのいずれかまたは両方を、上記のように別のポリマーと架橋し得る、および／またはリガンドと結合させ得る。本発明による治療用組成物は、治療剤と、架橋コポリマーを含めた直鎖状ＣＤＰまたは直鎖状酸化ＣＤＰとを含有する。直鎖状ＣＤＰ、直鎖状酸化ＣＤＰおよびこれらの架橋誘導体は、上記の通りである。治療剤は、当該技術分野で公知のものを含めた任意の合成、半合成または天然の生物学的に活性な治療剤であり得る。

【0875】

本発明の一態様は、治療剤の送達のために治療剤をＣＤＰと結合させることを企図する。本発明は、治療剤がポリマーと共有結合した各種タイプの直鎖状、分岐状またはグラフト化ＣＤＰを開示する。特定の実施形態では、治療剤は、生加水分解性結合、例えば、エステル、アミド、カルバミン酸エステルまたは炭酸エステルを介して共有結合により連結している。誘導体化ＣＤと治療剤（Ｔ．Ａ．）を共有結合させるための例示的な合成スキームをスキームＩに示す。
スキームＩ

【化419】

[この文献は図面を表示できません]

【0876】

治療剤および任意に標的化リガンドを付加するための直鎖状、分岐状またはグラフト化シクロデキストリン含有ポリマー（ＣＤＰ）を合成するための一般的ストラテジーを図８に示す。下のスキームＩＩ〜ＸＩＶＸＩＶに記載されているように、この一般的ストラテジーを用いて、治療剤、例えば、細胞毒性薬、例えばトポイソメラーゼ阻害剤、例えばトポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、カンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、ラメラリンＤ、ルロテカン（ｌｕｒｏｔｅｃａｎ）、エクサテカン、ジフロモテカンもしくはその誘導体）もしくはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テノポシド、ドキソルビシンもしくはその誘導体）、抗代謝剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、フロクスウリジンもしくはラルチトレキセド）もしくはピリミジンコンジュゲート（例えば、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビンもしくは５ＦＵ））、アルキル化剤、アントラサイクリン、抗腫瘍抗生物質（例えば、ＨＳＰ９０阻害剤、例えばゲルダナマイシン）、白金系薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチンもしくはオキサリプラチン）、微小管阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、セロニン（ｓｅｒｏｎｉｎｅ）／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えばｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン）、またはプロテアソーム阻害剤を送達するための各種の異なるシクロデキストリン含有ポリマーを得ることができる。得られるＣＤＰを、図１のポリマー（Ａ）〜（Ｌ）として図示する。

【0877】

例えば、コモノマー前駆体（図９でＡとして示される）、シクロデキストリン部分、治療剤および／または標的化リガンドを図９および１０に示すように組み立て得る。図９および１０において、同じまたは異なるタイプの２つ以上のコモノマー前駆体、シクロデキストリン部分、治療剤または標的化リガンドが所与の反応において存在し得るということに留意されたい。さらに重合の前に、１つ以上のコモノマー前駆体、シクロデキストリン部分、治療剤または標的化リガンドを、１つ以上の別々の段階で互いに共有結合により連結し得る。上記スキームには、ＣＤＰ上のの治療剤の結合に利用可能なすべての位置が占有されるわけではない実施形態が含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、結合に利用可能な点がすべて反応するわけではなく、ポリマーへの治療剤の収率が１００％未満である。したがって、ポリマーへの治療剤の付加量は異なり得る。標的化剤が含まれる場合、このことが標的化剤についても当てはまる。

【0878】

図９：スキームＩＩａ：グラフトＣＤＰのための一般的スキーム
コモノマーＡ前駆体、シクロデキストリン部分、治療剤および任意に標的化リガンドは、図９で定義される通りである。さらに当業者は、重合を行うために、各種反応基、例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン化物、アミンおよび活性化されたエテン、エチンまたは芳香族基から選択し得る。反応基のさらなる例に関しては、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版，２０００に開示されている。

【0879】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の１つ以上の治療剤部分を別の治療剤、例えば別の細胞毒性薬または免疫調節剤に置き換え得る。

【0880】

図１０：スキームＩＩｂ：直鎖状ＣＤＰ調製のための一般的スキーム
複数の反応基を有するコモノマーＡ前駆体を選択することにより、ポリマー分岐を得ることができるということを、当業者は理解するであろう。

【0881】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の１つ以上の治療剤部分を別の治療剤、例えば別の細胞毒性薬または免疫調節剤に置き換え得る。

【0882】

ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート合成の様々な方法の例を、下のスキームＩＩＩ〜ＶＩＩＩに示す。ＩＩＩ〜ＶＩＩＩの各スキームにおいて、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の１つ以上の治療剤部分を別の治療剤、例えば別の細胞毒性薬または免疫調節剤に置き換え得る。

【0883】

スキームＩＩＩ

【化420】

[この文献は図面を表示できません]

【0884】

スキームＩＶ

【化421】

[この文献は図面を表示できません]

上記スキームＩＶには、上記の１つ以上の位置にＷ−治療剤が存在しない実施形態が含まれる。これは、例えば、治療剤とポリマーをカップリングさせて１００％未満の収率が得られる場合、および／または等量に満たない治療剤を反応に用いる場合に達成し得る。したがって、治療剤のポリマーの重量による付加量は異なり得る。

【0885】

スキームＶ

【化422】

[この文献は図面を表示できません]

上記スキームＶには、上記の１つ以上の位置にＷ−治療剤が存在しない実施形態が含まれる。これは、例えば、治療剤とポリマーをカップリングさせて１００％未満の収率が得られる場合、および／または等量に満たない治療剤を反応に用いる場合に達成し得る。したがって、治療剤のポリマーの重量による付加量は異なり得る。

【0886】

スキームＶＩ

【化423】

[この文献は図面を表示できません]

上記スキームＶＩには、上記の１つ以上の位置に治療剤が存在しない実施形態が含まれる。これは、例えば、治療剤とポリマーをカップリングさせて１００％未満の収率が得られる場合、および／または等量に満たない治療剤を反応に用いる場合に達成し得る。したがって、治療剤のポリマーの重量による付加量は異なり得る。

【0887】

スキームＶＩＩ

【化424】

[この文献は図面を表示できません]

上記スキームＶＩＩには、上記の１つ以上の位置にｇｌｙ−治療剤が存在しない実施形態が含まれる。これは、例えば、治療剤とポリマーをカップリングさせて１００％未満の収率が得られる場合、および／または等量に満たない治療剤を反応に用いる場合に達成し得る。したがって、治療剤のポリマーの重量による付加量は異なり得る。

【0888】

スキームＶＩＩＩ

【化425】

[この文献は図面を表示できません]

上記スキームＶＩＩＩには、上記の１つ以上の位置に治療剤が存在しない実施形態が含まれる。これは、例えば、治療剤とポリマーをカップリングさせて１００％未満の収率が得られる場合、および／または等量に満たない治療剤を反応に用いる場合に達成し得る。したがって、治療剤のポリマーの重量による付加量は異なり得る。

【0889】

ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート合成の方法のさらなる例を、下のスキームＩＸ〜ＸＩＶに示す。ＩＸ〜ＸＩＶの各スキームにおいて、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の１つ以上の治療剤部分を別の治療剤、例えば別の細胞毒性薬または免疫調節剤に置き換え得る。

【0890】

スキームＩＸ

【化426】

[この文献は図面を表示できません]

上記スキームＩＸには、上記の１つ以上の位置に治療剤が存在しない実施形態が含まれる。これは、例えば、治療剤とポリマーをカップリングさせて１００％未満の収率が得られる場合、および／または等量に満たない治療剤を反応に用いる場合に達成し得る。したがって、治療剤のポリマーの重量による付加量は異なり得る。

【0891】

スキームＸ

【化427】

[この文献は図面を表示できません]

【0892】

スキームＸＩ

【化428】

[この文献は図面を表示できません]

上記スキームＸＩには、上記の１つ以上の位置にｇｌｙ−治療剤が存在しない実施形態が含まれる。これは、例えば、治療剤とポリマーをカップリングさせて１００％未満の収率が得られる場合、および／または等量に満たない治療剤を反応に用いる場合に達成し得る。したがって、治療剤のポリマーの重量による付加量は異なり得る。

【0893】

スキームＸＩＩ

【化429】

[この文献は図面を表示できません]

上記スキームＸＩＩには、上記の１つ以上の位置に治療剤が存在しない実施形態が含まれる。これは、例えば、治療剤とポリマーをカップリングさせて１００％未満の収率が得られる場合、および／または等量に満たない治療剤を反応に用いる場合に達成し得る。したがって、治療剤のポリマーの重量による付加量は異なり得る。

【0894】

本発明はさらに、下のスキームＸＩＩＩ〜ＸＩＶに示すような、ＣＤ−ビスシステインモノマーとＰＥＧ−ＤＩＳＰＡまたはＰＥＧ−ＢＴＣのようなジ−ＮＨＳエステルを用いて合成されるＣＤＰおよびＣＤＰ−コンジュゲートを企図する。

【0895】

スキームＸＩＩＩ

【化430】

[この文献は図面を表示できません]

上記スキームＸＩＩＩには、上記の１つ以上の位置にｇｌｙ−治療剤が存在しない実施形態が含まれる。これは、例えば、治療剤とポリマーをカップリングさせて１００％未満の収率が得られる場合、および／または等量に満たない治療剤を反応に用いる場合に達成し得る。したがって、治療剤のポリマーの重量による付加量は異なり得る。

【0896】

スキームＸＩＶ

【化431】

[この文献は図面を表示できません]

スキームＸＩＶには、上記の１つ以上の位置にｇｌｙ−治療剤が存在しない実施形態が含まれる。これは、例えば、治療剤とポリマーをカップリングさせて１００％未満の収率が得られる場合、および／または等量に満たない治療剤を反応に用いる場合に達成し得る。したがって、治療剤のポリマーの重量による付加量は異なり得る。

【0897】

いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分とシクロデキストリン部分を含まないコモノマー（コモノマー）とを含み、中にシクロデキストリン部分とコモノマーが交互に存在し、少なくとも４、５、６、７、８個などのシクロデキストリン部分と、少なくとも４、５、６、７、８個などのコモノマーとを含むＣＤＰを準備し、治療剤をこのＣＤＰと結合させることにより、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートを作製し得る。

【0898】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の１つ以上の治療剤部分を別の治療剤、例えば別の細胞毒性薬または免疫調節剤に置き換え得る。

【0899】

いくつかの実施形態では、リンカーを介して治療剤を結合させる。いくつかの実施形態では、生物学的条件下で切断されて治療剤を遊離する結合を介して、治療剤を水溶性直鎖状ポリマーと結合させる。いくつかの実施形態では、治療剤をシクロデキストリン部分またはコモノマーにおいて水溶性直鎖状ポリマーと結合させる。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分またはコモノマーに対する任意のリンカーを介して、治療剤を水溶性直鎖状ポリマーと結合させる。

【0900】

いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、治療剤が連結されるリンカーを含む。いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、治療剤が第二のリンカーを介して連結されるリンカーを含む。

【0901】

いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分前駆体を準備することと、コモノマー前駆体を準備することと、前記シクロデキストリン部分前駆体とコモノマー前駆体をコポリマー化して、シクロデキストリン部分とコモノマーとを含むＣＤＰを作製することとを含む工程により、ＣＤＰを作製し得る。いくつかの実施形態では、ＣＤＰを治療剤とコンジュゲートして、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートを得る。いくつかの実施形態では、この方法は、ちょうど２つの位置のそれぞれに１つの反応部位を有するように修飾されたシクロデキストリン部分前駆体を準備し、そのシクロデキストリン部分前駆体を、コモノマーとシクロデキストリン部分の間に共有結合を形成するための反応部位と反応部分との反応を促進する重合条件下で、その反応部位と共有結合を形成することができるちょうど２つの反応部分を有するコモノマー前駆体と反応させて、交互に存在するシクロデキストリン部分とコモノマーの単位を含むＣＤＰを生成することを含む。

【0902】

いくつかの実施形態では、リンカーを介して治療剤をＣＤＰと結合させる。いくつかの実施形態では、リンカーは生物学的条件下で切断される。

【0903】

いくつかの実施形態では、治療剤は、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートの少なくとも約５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％または３５重量％を占める。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ上の利用可能な位置の少なくとも約５０％が治療剤および／またはリンカー治療剤と反応する（例えば、少なくとも約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）。

【0904】

いくつかの実施形態では、コモノマーが分子量３，４００Ｄａのポリエチレングリコールを含み、シクロデキストリン部分がベータ−シクロデキストリンを含み、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート上の治療剤の理論最大付加量が１９％であり、治療剤がＣＤＰ−治療剤コンジュゲートの１７〜２１重量％である。いくつかの実施形態では、ＣＤＰ上の利用可能な位置の約８０〜９０％が治療剤および／またはリンカー治療剤と反応する。

【0905】

いくつかの実施形態では、コモノマー前駆体は、シクロデキストリン部分の反応ひいては連結が行われる少なくとも２つの官能基を含む化合物である。いくつかの実施形態では、各コモノマー前駆体の官能基は、同じであっても異なっていても、また末端にあっても内側にあってもよく、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン化アシル、−ＨＣ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−基またはそれらの誘導体を含む。いくつかの実施形態では、２つの官能基は同じであり、コモノマー前駆体の末端に位置する。いくつかの実施形態では、コモノマーは、治療剤の反応ひいては連結が行われる少なくとも１つの官能基を有する１つ以上のペンダント基を含む。いくつかの実施形態では、各コモノマーペンダント基の官能基は、同じであっても異なっていても、また末端にあっても内側にあってもよく、アミノ、酸、イミダゾール、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン化アシル、エチレン、エチン基またはそれらの誘導体を含む。いくつかの実施形態では、ペンダント基は、置換もしくは非置換の分岐状、環状もしくは直鎖状Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、または鎖もしくは環内に１つ以上のヘテロ原子を任意に含むアリールアルキルである。

【0906】

いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、アルファ、ベータまたはガンマシクロデキストリン部分を含む。

【0907】

いくつかの実施形態では、治療剤は水に難溶性である。

【0908】

いくつかの実施形態では、治療剤の溶解度は、生理的ｐＨにおいて５ｍｇ／ｍｌ未満である。

【0909】

いくつかの実施形態では、治療剤は、ｌｏｇＰ＞０．４、＞０．６、＞０．８、＞１、＞２、＞３、＞４または＞５の疎水性化合物である。いくつかの実施形態では、治療剤は疎水性であり、第二の化合物を介して結合している。

【0910】

いくつかの実施形態では、対象へのＣＤＰ−治療剤コンジュゲートの投与により、少なくとも６時間にわたる治療剤の放出がもたらされる。いくつかの実施形態では、対象へのＣＤＰ−治療剤コンジュゲートの投与により、６時間〜１ヶ月にわたる治療剤の放出がもたらされる。いくつかの実施形態では、対象へのＣＤＰ−治療剤コンジュゲートの投与の際に、治療剤放出の速度は、酵素的切断ではなく主として加水分解の速度に依存する。

【0911】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートは１０，０００〜５００，０００Ｄａの分子量を有する。

【0912】

いくつかの実施形態では、シクロデキストリン部分は、ポリマーの少なくとも約２重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、５０重量％または８０重量％を占める。

【0913】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰは、アルキレン鎖、ポリ無水コハク酸、ポリ−Ｌ‐グルタミン酸、ポリ（エチレンイミン）、オリゴ糖およびアミノ酸鎖からなる群より選択されるコモノマーを含む。いくつかの実施形態では、コモノマーはポリエチレングリコール鎖を含む。いくつかの実施形態では、コモノマーはポリグリコール酸またはポリ乳酸鎖を含む。いくつかの実施形態では、コモノマーは、１つ以上のメチレン基が任意に基Ｙにより置き換わっている（ただし、どのＹも互いに隣接していない）ヒドロカルビレン基を含み、各Ｙはそれぞれの出現について、独立して、置換もしくは非置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または−Ｏ−、Ｃ（＝Ｘ）（式中、ＸはＮＲ_１、ＯまたはＳである）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−ＮＲ_１−、−ＮＲ_１ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−（式中、ｎは０、１または２である）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ_１、−ＮＲ_１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１−、−ＮＲ_１１−Ｃ（ＮＲ_１）−ＮＲ_１−および−Ｂ（ＯＲ_１）−から選択され；Ｒ_１はそれぞれの出現について、独立して、Ｈまたは低級アルキルを表す。

【0914】

いくつかの実施形態では、下式のＣＤＰ−ポリマーコンジュゲート：

【化432】

[この文献は図面を表示できません]

を、以下のように作製し得る：
下式のポリマー：

【化433】

[この文献は図面を表示できません]

を準備し、このポリマーを、複数のＤ部分（Ｄはそれぞれ独立して、存在しないかまたは治療剤である）とカップリングさせて：

【化434】

[この文献は図面を表示できません]

を得る。ここで、式中、コモノマーは２０００〜５０００Ｄａ（例えば、３０００〜４０００Ｄａ、例えば３２００Ｄａ〜約３８００Ｄａ、例えば約３４００Ｄａ）の分子量を有し、ｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。

【0915】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の１つ以上の治療剤部分を別の治療剤、例えば別の細胞毒性薬または免疫調節剤に置き換え得る。

【0916】

いくつかの実施形態では、下式のＣＤＰ−ポリマーコンジュゲート：

【化435】

[この文献は図面を表示できません]

を、以下のように作製し得る：
下式のポリマー：

【化436】

[この文献は図面を表示できません]

を準備し、このポリマーを、複数のＤ部分（Ｄはそれぞれ独立して、存在しないかまたは治療剤である）とカップリングさせて：

【化437】

[この文献は図面を表示できません]

を得、ここで式中、基

【化438】

[この文献は図面を表示できません]

は４０００Ｄａ以下、例えば３２００〜３８００Ｄａ、例えば３４００Ｄａの分子量を有し、ｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。

【0917】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の１つ以上の治療剤部分を別の治療剤、例えば別の細胞毒性薬または免疫調節剤に置き換え得る。

【0918】

上記反応スキームには、上記の１つ以上の位置にＤが存在しない実施形態が含まれる。これは、例えば、治療剤とポリマーをカップリングさせて１００％未満の収率が得られる場合（例えば、８０〜９０％）、および／または等量に満たない治療剤を反応に用いる場合に達成し得る。したがって、ポリマーの重量による治療剤の付加量は異なり得、例えば、治療剤の付加量は、少なくとも約３重量％、例えば、少なくとも約５重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１３重量％、少なくとも約１５重量％または少なくとも約２０重量％であり得る。

【0919】

いくつかの実施形態では、下式のＣＤＰ−ポリマーコンジュゲート：

【化439】

[この文献は図面を表示できません]

を、以下のように作製し得る：
下式のポリマー：

【化440】

[この文献は図面を表示できません]

を準備し、このポリマーを、複数のＬ−Ｄ部分（Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、Ｄは治療剤である）とカップリングさせて：

【化441】

[この文献は図面を表示できません]

を得、ここで式中、基

【化442】

[この文献は図面を表示できません]

は４０００Ｄａ以下、例えば３２００〜３８００Ｄａ、例えば３４００Ｄａの分子量を有し、ｎは少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。

【0920】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート中の１つ以上の治療剤部分を別の治療剤、例えば別の細胞毒性薬または免疫調節剤に置き換え得る。

【0921】

上記反応スキームには、上記の１つ以上の位置にＬ−Ｄが存在しない実施形態が含まれる。これは、例えば、治療剤−リンカーとポリマーをカップリングさせて１００％未満の収率が得られる場合（例えば、８０〜９０％）、および／または等量に満たない治療剤−リンカーを反応に用いる場合に達成し得る。したがって、ポリマーの重量による治療剤の付加量は異なり得、例えば、治療剤の付加量は、少なくとも約３重量％、例えば、少なくとも約５重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１３重量％、少なくとも約１５重量％または少なくとも約２０重量％であり得る。

【0922】

いくつかの実施形態では、Ｌ−ＤのＬ部分の少なくとも一部が存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌはそれぞれ独立して、アミノ酸またはその誘導体（例えば、グリシン）である。

【0923】

いくつかの実施形態では、ポリマーと複数のＬ−Ｄ部分とのカップリングにより、複数のアミド結合の形成が生じる。

【0924】

ある場合には、ＣＤＰは、異なるサブユニットおよび／またはその他のモノマー単位がポリマー鎖全体にランダムに分布しているランダムコポリマーである。したがって、Ｘ、ＹおよびＺがポリマーサブユニットである式Ｘ_ｍ−Ｙ_ｎ−Ｚ_ｏが生じる場合、これらのサブユニットはポリマー主鎖全体にランダムに散在し得る。一部では、「ランダム」という用語は、２種類以上のモノマー単位を有するポリマー内のモノマー単位の特定の分布または組込みが、合成プロトコールにより直接、指定または制御されるのではなく、サブユニットの反応性、量のようなポリマー系本来の特性、および合成反応またはその他の製造、加工もしくは処置方法の他の特性から生じる状態を指すことが意図される。

【0925】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート（例えば、ＣＤＰ−細胞毒性薬コンジュゲートまたはＣＤＰ−免疫調節剤コンジュゲート）中の１つ以上の治療剤（例えば、細胞毒性薬または免疫調節剤）を、別の治療剤、例えば、別の抗癌剤または抗炎症剤のような細胞毒性薬または免疫調節剤に置き換え得る。

【0926】

上記反応スキームには、上記の１つ以上の位置にＬ−Ｄが存在しない実施形態が含まれる。これは、例えば、治療剤（例えば、トポイソメラーゼ阻害剤）−リンカーとポリマーをカップリングさせて１００％未満の収率が得られる場合、および／または等量に満たない治療剤（例えば、トポイソメラーゼ阻害剤）−リンカーを反応に用いる場合に達成し得る。したがって、治療剤（例えば、トポイソメラーゼ阻害剤）のポリマーの重量による付加量は異なり得、例えば、治療剤（例えば、トポイソメラーゼ阻害剤）の付加量は、少なくとも約３重量％、例えば、少なくとも約５重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１１重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１３重量％、少なくとも約１４重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％または少なくとも約５０重量％であり得る。

【0927】

いくつかの実施形態では、Ｌ−ＤのＬ部分の少なくとも一部が存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌはそれぞれ独立して、アミノ酸またはその誘導体（例えば、グリシン）である。

【0928】

いくつかの実施形態では、ポリマーと複数のＬ−Ｄ部分とのカップリングにより、複数のアミド結合の形成が生じる。

【0929】

医薬組成物
別の態様では、本発明は、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲートまたは粒子と薬学的に許容される担体または補助剤とを含む組成物、例えば医薬組成物を提供する。また本明細書に記載の組成物は、複数のＣＤＰ−治療剤コンジュゲートも含み得る。また組成物は、本明細書に記載の複数の粒子も含み得る。

【0930】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の化合物、例えばＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物の薬学的に許容される塩を含み得る。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される無機および有機の酸および塩基に由来するものが挙げられる。適切な酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモアート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（アルキル）_４^＋塩が挙げられる。また本発明は、本明細書に記載の化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も考慮する。水溶性または油溶性または分散性の生成物もこのような四級化により入手し得る。

【0931】

ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料および賦香剤、保存剤、ならびに抗酸化剤も組成物中に存在し得る。

【0932】

薬学的に許容される抗酸化剤の例としては：（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビン、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、プロピルガイラート（ｐｒｏｐｙｌ ｇａＩｌａｔｅ）、アルファ−トコフェロールなど；および（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。

【0933】

組成物は、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を懸濁させるために使用する液体を含んでもよく、この液体は、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物と適合性があり、医薬組成物中での使用にも適する任意の液体溶液、例えば薬学的に許容される無毒性液体などであり得る。特に限定されないが、水、水性ショ糖シロップ、コーンシロップ、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびこれらの混合物からなる群より選択される懸濁液を含めた、適切な懸濁液。

【0934】

また本明細書に記載の組成物は、別の成分、例えば抗酸化剤、抗菌剤、緩衝剤、増量剤、キレート剤、不活性ガス、浸透圧剤および／または粘性剤なども含み得る。

【0935】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を凍結乾燥形態で提供し、対象への投与前に復元する。凍結乾燥ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、塩類溶液または生理食塩水のような希釈用溶液、例えば、ｐＨが６〜９の間である塩化ナトリウム溶液、乳酸リンゲル注射液または市販の希釈剤、例えば血漿−ＬＹＴＥ Ａ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｐＨ７．４（登録商標）（Ｂａｘｔｅｒ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）などで復元し得る。

【0936】

一実施形態では、凍結乾燥製剤は、凍結乾燥中の結晶形成および融合工程による損傷からＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を保護することにより生理的および化学的安定性を維持するために、リオプロテクタントまたは安定化剤を含む。リオプロテクタントまたは安定化剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ脂質コンジュゲート（例えば、ＰＥＧ−セラミドまたはＤ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、ポリオキシエチレンエステル、ポロキソマー（ｐｏｌｏｘｏｍｅｒ）、Ｔｗｅｅｎ、レシチン、糖類、オリゴ糖、多糖およびポリオール（例えば、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、グルコースおよびデキストラン）、塩およびクラウンエーテルのうちの１つ以上であり得る。一実施形態では、リオプロテクタントはマンニトールである。

【0937】

いくつかの実施形態では、凍結乾燥ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を、脱水アルコール、ＵＳＰおよび非イオン性界面活性剤、例えばＧＡＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ、Ｎ．Ｊ．）から入手可能な商標名Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬであるポリオキシエチレン化ヒマシ油界面活性剤などの等体積混合物で復元する。いくつかの実施形態では、凍結乾燥ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を注射用水で復元する。凍結乾燥生成物および復元用の溶媒は、適切に光保護されたバイアル、例えば、琥珀色またはその他の色のバイアル中に分けて包装し得る。復元された溶液中の界面活性剤の量を最小化するために、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物の濃度が約２ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬである溶液を形成するのに十分な量だけ溶媒を加え得る。薬物が溶解すれば、得られた溶液を注射前に適切な非経口希釈剤でさらに希釈する。このような希釈剤は当業者に公知である。上記希釈剤は一般に、臨床施設で入手可能である。しかし、対象ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を、投与のための最終濃度を調製するのに十分な非経口希釈剤を含有する第三のバイアルと共に包装することが、本発明の範囲内にある。典型的な希釈剤は乳酸リンゲル注射液である。

【0938】

再構成したＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物の最終的な希釈は、同様に有用な他の調製物、例えば、５％ブドウ糖注射液、乳酸リンゲルおよびブドウ糖注射液（Ｄ５Ｗ）、滅菌注射用水などで行い得る。しかし、乳酸リンゲル注射液はｐＨの範囲がｐＨ６．０〜７．５と狭いため、最も典型的なものである。乳酸リンゲル注射液は１００ｍＬ当たり、塩化ナトリウムＵＳＰを０．６ｇ、乳酸ナトリウムを０．３１ｇ、塩化カリウムＵＳＰを０．０３ｇおよび塩化カルシウム２Ｈ_２Ｏ ＵＳＰを０．０２ｇ含有する。モル浸透圧濃度は、等張に極めて近い２７５ｍＯｓｍｏｌ／Ｌである。

【0939】

組成物は単位投与剤形で提供することが好都合であり、薬学分野で公知の任意の方法により調製し得る。剤形は例えば、バッグ、例えば注入用のバッグであり得る。単一剤形を作製するために担体物質と組み合わせ得る有効成分の量は、治療される宿主、特定の投与様式によって異なる。単一剤形を作製するために担体物質と組み合わせ得る有効成分の量は一般に、治療効果をもたらす化合物の量である。この量は一般に、１００パーセントのうち有効成分が約１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０〜約３０パーセントの範囲である。

【0940】

投与経路
本明細書に記載の医薬組成物は、経口的に、非経口的に（例えば、静脈内、皮下、皮内、ｉｎｔｒＤａｓｃｕｌａｒ、関節内、動脈内、腹腔内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内または頭蓋内注射により）、局所的に、粘膜的に（例えば、直腸内または経膣的に）、経鼻的に、頬側的に、眼科的に、吸入スプレーにより（例えば、噴霧、噴射または乾燥粉末装置により送達する）または埋め込みリザーバにより投与し得る。通常、組成物は注射可能または注入可能な溶液の形態である。好適な投与様式は、例えば、静脈内、皮下、腹腔内、ｉｎｔｒＤａｓｃｕｌａｒである。

【0941】

非経口投与に適した医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を目的受容者の血液と等張にする溶質、または懸濁化もしくは増粘剤を含有し得る、１つ以上の薬学的に許容される滅菌された等張の水性もしくは非水性の液剤、分散液剤、懸濁剤もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射用液剤もしくは分散液剤中に再構成し得る滅菌粉末剤と組み合わせた、１つ以上のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート（１つまたは複数）、粒子（１つまたは複数）または組成物（１つまたは複数）を含む。

【0942】

医薬組成物に使用し得る適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適切な混合物、オリーブ油のような植物油、ならびにオレイン酸エチルのような注射用有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンのようなコーティング物質の使用により、分散液剤の場合は、必要とされる粒子サイズの維持により、また界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持し得る。

【0943】

また上記組成物は、補助剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤なども含有し得る。各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノールなどを含むことにより、微生物の活動を確実に防ぎ得る。組成物中に糖、塩化ナトリウムなどのような等張剤を含むことが望ましい場合もある。さらに、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延させる薬剤を含むことにより、注射用医薬形態の持続的吸収をもたらし得る。

【0944】

いくつかの場合には、薬物の作用を延長するために、皮下またはｉｎｔｒＤａｓｃｕｌａｒ注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶解度の低い結晶性または非晶質物質の液体懸濁液の使用により行い得る。そしてＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物の吸収速度は、その溶解速度によって決まり、さらに溶解速度は結晶サイズおよび結晶形態によって決まり得る。あるいは、非経口投与する薬物形態の吸収遅延は、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を油性溶媒中に溶解または懸濁させることにより行う。

【0945】

経口投与に適した医薬組成物は、それぞれ有効成分として所定量の薬剤を含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ガム剤、トローチ剤（風味付きの基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムもしくはトラガカントを用いる）、粉末剤、顆粒剤の形態で、あるいは溶液または水性もしくは非水性液体中の懸濁液として、あるいは水中油型または油中水型乳濁液として、あるいはエリキシル剤またはシロップ剤として、あるいは香錠剤（不活性な基剤、例えばゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアラビアゴムを用いる）ならびに／あるいは口腔洗浄剤などとして投与し得る。また化合物は、巨丸剤、舐剤またはペースト剤としても投与し得る。

【0946】

錠剤は、任意に１つ以上の補助成分と共に圧縮または成形することにより作製し得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製し得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末のペプチドまたはペプチド模倣薬の混合物を適切な機械で成形することにより作製し得る。

【0947】

錠剤およびその他の固形剤形、例えば糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤を、腸溶性コーティングおよびその他の医薬製剤技術分野で公知のコーティングのようなコーティングおよび殻で任意に刻み目を付けるか、または調製し得る。また、中の有効成分の緩徐なまたは制御された放出をもたらすために、例えば、所望の放出プロファイルを得るための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフィアを使用してこれらを製剤化し得る。これらを、例えば、細菌保持フィルターでのろ過により、または使用直前に滅菌水もしくはその他の滅菌注射溶媒に溶解させ得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌し得る。また上記組成物は、任意に乳白剤も含有してよく、また有効成分（１つまたは複数）のみを、またはそれを優先的に、消化管の特定の部分で任意に遅延させて放出する組成物であり得る。使用し得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびロウが挙げられる。また有効成分は、必要に応じて１つ以上の上記添加剤を含むマクロカプセル化形態であり得る。

【0948】

経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物に加えて、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水またはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステルなど、ならびにこれらの混合物を含有し得る。

【0949】

また経口組成物は、不活性希釈剤の他に、補助剤、例えば湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤，香味剤、着色剤、賦香剤および保存剤なども含み得る。

【0950】

懸濁剤は、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物に加えて、懸濁化剤を、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物として含有し得る。

【0951】

局所投与に適した医薬組成物は、所望の治療が、局所適用により容易に到達できる部位または器官を含む場合に有用である。皮膚への局所適用には、担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する適切な軟膏で医薬組成物を製剤化するべきである。本明細書に記載の粒子の局所投与のための担体としては、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物を、適切な乳化剤で担体中に懸濁または溶解させた活性な粒子を含有する適切なローションまたはクリームで製剤化し得る。適切な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。また本明細書に記載の医薬組成物は、直腸坐剤製剤により、または適切な浣腸製剤で下部腸管へ局所的に適用し得る。局所経皮パッチも本明細書に含まれる。

【0952】

本明細書に記載の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与し得る。このような組成物は、医薬製剤分野で公知の技術により調製し、またベンジルアルコールもしくはその他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを高める吸収促進剤、フッ化炭素および／または当該技術分野で公知のその他の可溶化もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の液剤として調製し得る。

【0953】

また本明細書に記載の医薬組成物は、直腸内または膣内投与用の坐剤形態でも投与し得る。坐剤は、本明細書に記載の１つ以上のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を、室温では固体、体温では液体である１つ以上の適切な非刺激性添加剤と混合することにより調製し得る。したがって、組成物は直腸または膣腔内で溶解して、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を放出する。このような物質としては、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸が挙げられる。また膣内投与に適した本発明の組成物は、適切であることが当該技術分野で公知の担体を含有する膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡状剤またはスプレー製剤も含み得る。

【0954】

眼科製剤、眼軟膏剤、粉末剤、液剤なども本発明の範囲内にあることが企図される。

【0955】

用量および用法
ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、当業者に公知の従来の方法により薬学的に許容される剤形に製剤化し得る。

【0956】

本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルを、対象に害を与えずに、特定の対象、組成物および投与様式に関する所望の治療応答を得るのに効果的な有効成分量が得られるように変化させ得る。

【0957】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を、治療剤の本明細書に記載の用量で対象に投与する。投与は、一定間隔、例えば毎日、１週間ごとまたは２、３、４、５もしくは６週間ごとであり得る。投与は、約１０分〜約６時間、例えば約３０分〜約２時間、約４５分〜９０分、例えば約３０分、４５分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間以上にわたるものであり得る。ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、例えば静脈内または腹腔内投与により投与し得る。

【0958】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を、例えば、１５分、１０分、５分以下にわたるボーラス注入または静脈内プッシュで投与する。一実施形態では、所望の用量の薬剤が投与されるように、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与する。好ましくは、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物の用量は、本明細書に記載の用量である。

【0959】

一実施形態では、対象は、１、２、３回、１０回までの、もしくはそれを超える治療、または疾患もしくは疾患症状が治癒する、修復される、軽減される、緩和される、変化する、矯正される、改善される、和らげられる、向上するまたは影響を受けるまでの治療を受ける。例えば、対象は、疾患もしくは疾患症状が治癒する、修復される、軽減される、緩和される、変化する、矯正される、改善される、和らげられる、向上するまたは影響を受けるまで、１、２、３または４週間に１回、注入を受ける。好ましくは、投与スケジュールは本明細書に記載の投与スケジュールである。

【0960】

ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、例えば、単独で、または本明細書に記載の１つもしくは複数の追加もしくは第二の薬剤と組み合わせて、一次治療として投与し得る。ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、例えば、単独で、または本明細書に記載の１つもしくは複数の追加もしくは第二の薬剤と組み合わせて、二次治療として投与し得る。

【0961】

キット
本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、キットで提供し得る。キットは、本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物、ならびに任意に、容器、薬学的に許容される担体および／または情報資料を含む。情報資料は、本明細書に記載の方法および／または本明細書に記載の方法のためのＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物の使用に関する説明、指示、販売もしくはその他の資料であり得る。

【0962】

キットの情報資料はその形態が限定されない。一実施形態では、情報資料は、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物の製造、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物の物理特性、濃度、有効期限、バッチに関する情報または製造地情報などを含み得る。一実施形態では、情報資料は、例えば、本明細書に記載の投与経路による、ならびに／あるいは本明細書に記載の用量および／または投与スケジュールでのＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与方法に関するものである。

【0963】

一実施形態では、情報資料は、本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の方法を実施するのに適した方法で、例えば、適切な用量、剤形または投与様式（例えば、本明細書に記載の用量、剤形または投与様式）で投与するための指示を含み得る。別の実施形態では、情報資料は、本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を、適切な対象、例えばヒト、例えば本明細書に記載の疾患を有するかまたはその危険性のあるヒトに投与するための指示を含み得る。別の実施形態では、情報資料は、本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を薬学的に許容される組成物に再構成するための指示を含み得る。

【0964】

一実施形態では、キットは、例えば対象の治療のためなどにＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を使用するための指示を含み得る。指示は、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を、特定の対象でまたは特定の第二の治療剤と組み合わせて使用するために再構成または希釈するための方法を含み得る。また指示は、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を、静脈内注入のような特定の投与手段で使用するために再構成または希釈するための方法も含み得る。

【0965】

別の実施形態では、キットは、特定の適応症、例えば特定の自己免疫疾患などを有する対象を治療するための指示を含む。例えば、指示は、本明細書に記載の自己免疫疾患を本明細書に記載の投与スケジュールで治療するためのものであり得る。

【0966】

キットの情報資料はその形態が限定されない。多くの場合、情報資料、例えば指示は、印刷物、例えば印刷された文章、図および／または写真、例えばラベルまたは印刷されたシートで提供される。しかし、情報資料は、点字、コンピュータ可読資料、ビデオ録画したものまたは録音のような他の形式でも提供され得る。別の実施形態では、キットの情報資料は、キットの使用者が、本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物および／または本明細書に記載の方法でのその使用に関する実質的な情報を入手することができる連絡先、例えば、実在住所、電子メールアドレス、ウェブサイトまたは電話番号である。また情報資料は、各形式の任意の組合せでも提供され得る。

【0967】

キットの組成物は、本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物に加えて、他の成分、例えば界面活性剤、リオプロテクタントもしくは安定化剤、抗酸化剤、抗菌剤、増量剤、キレート剤、不活性ガス、浸透圧剤および／または粘性剤、溶媒もしくは緩衝剤、安定化剤、保存剤、着香剤（例えば、抗苦味剤または甘味料）、香料、例えばキット中の１つ以上の成分に色合いをつけるもしくはそれを着色するための色素もしくは着色剤、または他の化粧品成分、薬学的に許容される担体および／または本明細書に記載の状態もしくは疾患を治療するための第二の薬剤などを含み得る。あるいは、他の成分を、本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物とは異なる組成物または容器に入れてキット中に含み得る。このような実施形態では、キットは、本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物と他の成分を混合するための、または本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物を他の成分と一緒に使用するための指示を含み得る。例えば、キットは、例えばループスまたは関節リウマチの治療のための、本明細書に記載のいずれかの第二の治療剤を含み得る。一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物と第二の治療剤は別々の容器内にあり、また別の実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物と第二の治療剤は同じ容器に入っている。

【0968】

いくつかの実施形態では、キットの成分を、例えば、ゴムまたはシリコーン栓（例えば、ポリブタジエンまたはポリイソプレン栓）を有する密閉バイアル内で保管する。いくつかの実施形態では、キットの成分を不活性条件下で（例えば、窒素またはアルゴンのような別の不活性ガスの下で）保管する。いくつかの実施形態では、キットの成分を無水条件下で（例えば、乾燥剤と共に）保管する。いくつかの実施形態では、キットの成分を、琥珀色バイアルのような遮光容器内で保管する。

【0969】

本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、任意の形態、例えば、液体、凍結、乾燥または凍結乾燥形態で提供し得る。コンジュゲート、粒子または組成物を含む組成物、例えば、本明細書に記載のコンジュゲートを含む１つまたは複数の粒子を含む組成物は、実質的に純粋および／また無菌であることが好ましい。本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を液体溶液で提供する場合、液体溶液は、好ましくは水溶液であり、滅菌水溶液が好ましい。一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を凍結乾燥形態で提供し、任意に、凍結乾燥薬剤を復元するために希釈用溶液を提供する。希釈剤としては、例えば、塩溶液または生理食塩溶液、例えば、ｐＨが６〜９の間である塩化ナトリウム溶液、乳酸リンゲル注射液、Ｄ５Ｗまたは血漿−ＬＹＴＥ Ａ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｐＨ７．４（登録商標）（Ｂａｘｔｅｒ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）を挙げ得る。

【0970】

キットは、本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を含有する組成物のための１つ以上の容器を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、組成物および情報資料のための別々の容器、仕切りまたは区画を含む。例えば、組成物をボトル、バイアル、ＩＶ混合バッグ、ＩＶ注入セット、ピギーバックセットまたはシリンジ内に収納し、情報資料をプラスチックのスリーブまたはポケット内に収納し得る。他の実施形態では、キットの別々の構成要素を、単一の分割されていない容器内に収納する。例えば、ラベル形態の情報資料を添付したボトル、バイアルまたはシリンジに組成物を収納する。いくつかの実施形態では、キットは、それぞれが本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物の１つ以上の単位投与剤形（例えば、本明細書に記載の剤形）を収納している複数の（例えば、一組の）個々の容器を含む。例えば、キットは、それぞれが１単位用量の本明細書に記載の粒子を収納している複数のシリンジ、アンプル、ホイル小包またはブリスターパックを含む。キットの容器は、気密性、防水性（例えば、湿度または蒸発量の変化を通さない）および／または遮光性であり得る。

【0971】

キットは任意に、組成物の投与に適した装置、例えば、シリンジ、吸入器、ピペット、鉗子、測定スプーン、ドロッパ（例えば、点眼器）、スワブ（例えば、綿スワブまたは木製スワブ）または任意のこのような送達装置を含む。一実施形態では、装置は、例えば外科的挿入用にパッケージされている、医療用埋め込み装置である。

【0972】

併用療法
ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物は、他の既知の治療法と組み合わせて使用し得る。本明細書で使用される、「組み合わせて」投与するとは、対象の罹患期間中に２つ（以上）の異なる治療を対象に送達すること、例えば、対象が疾患を有すると診断された後、および疾患が治癒されるもしくは除去されるか、または他の理由で治療が中止される前に、２つ（以上）の治療を送達することを意味する。いくつかの実施形態では、投与において重複が生じるように、１つの治療の送達が、第二の治療の送達が始まっても行われている。これは、本明細書では「同時（「ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ」または「ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ」）送達」と呼ぶことがある。他の実施形態では、１つの治療の送達が、他方の治療の送達が始まる前に終わる。いずれの場合も、いくつかの実施形態では、併用投与により治療がより効果的となる。例えば、第二の治療が第一の治療の非存在下で行われた場合に比べて、第二の治療がより効果的である、例えば、より少ない第二の治療で同等の効果が見られる、もしくは第二の治療が症状をより低減する、または第一の治療で同様の状況が見られる。いくつかの実施形態では、疾患に関連した症状またはその他のパラメーターの減少が、他方の非存在下で送達された１つの治療で観察されるものよりも大きい。２つの治療の効果は、部分的に相加的、完全に相加的であるか、または相加的効果を上回る。送達は、第二の治療が送達されるとき、送達された第一の治療の効果が依然として検出可能なものであり得る。

【0973】

ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物および少なくとも１つの追加の治療剤を同じもしくは別々の組成物で同時に、または順次投与し得る。順次投与では、最初にＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与し、二番目に追加の薬剤を投与するか、または投与順序を逆にし得る。

【0974】

適応症
炎症および自己免疫疾患
本開示のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子、組成物および本明細書に記載の方法を用いて、免疫応答に関連した疾患または障害、例えば炎症性疾患または自己免疫疾患を治療または予防し得る。例えば、本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を、炎症の発症前、炎症の開始時または開始後に投与し得る。

【0975】

予防に使用する場合、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を任意の炎症性の応答または症状の前に投与することが好ましい。ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物の投与により、炎症性の応答または症状を予防または軽減し得る。例示的な炎症性状態としては、例えば、変性関節疾患、脊椎関節症、骨粗鬆症、月経痙攣、嚢胞性線維症、過敏性腸症候群、胃炎、食道炎、膵炎、腹膜炎、アルツハイマー病、ショック、結膜炎、膵炎（急性または慢性）、多臓器損傷症候群（例えば、敗血症または外傷に続発する）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、再灌流傷害（例えば、心肺バイパス術または腎臓透析によるもの）、急性糸球体腎炎、血管炎、熱傷（すなわち、日焼け）または壊死性腸炎が挙げられる。例示的な皮膚の炎症状態としては、例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、および急性炎症要素を有する皮膚疾患が挙げられる。

【0976】

別の実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子、組成物または方法を用いて、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、酸素中毒、肺気腫、慢性気管支炎および急性呼吸窮迫症候群を含めたアレルギーおよび呼吸器状態を治療または予防し得る。ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を用いて、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含めた慢性肝炎感染症を治療し得る。

【0977】

さらに、本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子、組成物または方法を用いて、自己免疫疾患および／または自己免疫疾患に関連した炎症、例えば、器官−組織自己免疫疾患（例えば、レイノー症候群）、アジソン病、強直性脊椎炎、関節炎（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、痛風）、多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群としても知られる）、シャガス病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、皮膚筋炎、１型糖尿病、子宮内膜症、エンドトキシンショック、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、化膿性汗腺炎、川崎病、ＩｇＡ腎症、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、感染性大腸炎、不確定大腸炎、間質性膀胱炎）、ループス（例えば、全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループス）、混合性結合組織病、モルフェア、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋強直症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、肺線維症、再発性多発性軟骨炎、統合失調症、強皮症、敗血症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、側頭動脈炎（巨細胞性動脈炎としても知られる）、自己免疫性甲状腺炎、移植拒絶反応、ブドウ膜炎、血管炎、白斑またはウェゲナー肉芽腫症などを治療し得る。

【0978】

一実施形態では、自己免疫疾患は、関節炎、例えば関節リウマチ、変形性関節症、痛風；ループス、例えば全身性エリテマトーデス、円板状ループス、薬剤誘発性ループス、新生児ループス；炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、感染性大腸炎、不確定大腸炎、乾癬または多発性硬化症である。

【0979】

一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子および組成物を、ループスに対する活性に関して、例えばループスの動物モデルで試験し得る。このようなモデルの例としては、Ｗｉｔｈｉｎｇｔｏｎら（２００２）Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ３５（３）：１７５−１８１に記載されている鱗状皮膚（ｆｓｎ）変異マウスモデルおよびＦｒｅｓｅ−Ｓｃｈａｐｅｒら（２０１０）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １８４：２１７５−２１８２に記載されているＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｂｌａｃｋ×Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅマウスモデルが挙げられる。上記参考文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0980】

炎症および自己免疫の併用療法
特定の実施形態では、本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を、単独で、または炎症の治療または予防に有効な他の化合物と組合せて投与し得る。例示的な抗炎症剤としては、例えば、ステロイド剤（例えば、コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、６α−メチルプレドニソン、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾン）、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、トルメチン、イブプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラクまたはニメスリド）が挙げられる。別の実施形態では、他の治療剤は、抗生物質（例えば、バンコマイシン、ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィキシム、リファンピンメトロニダゾール（ｒｉｆａｍｐｉｎｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、ドキシサイクリンまたはストレプトマイシン）である。別の実施形態では、他の治療剤は、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、ロフルミラストまたはロリプラム）である。別の実施形態では、他の治療剤は、抗ヒスタミン剤（例えば、シクリジン、ヒドロキシジン、プロメタジンまたはジフェンヒドラミンである）。別の実施形態では、他の治療剤は、抗マラリア剤（例えば、アルテミシニン、アルテメーテル、アルツナート（ａｒｔｓｕｎａｔｅ）、リン酸クロロキン、塩酸メフロキン、ドキシサイクリン水和物、塩酸プログアニル、アトバコンまたはハロファントリン）である。一実施形態では、他の治療剤はドロトレコギンアルファである。

【0981】

抗炎症剤のさらなる例としては、例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルクロメタゾン、アルフェンタニル、アルゲストン、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、ビス（アセチルサリチル酸）アルミニウム、アムシノニド、アンフェナク、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アンピロキシカム、アムトルメチングアシル、アニレリジン、アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベクロメタゾン、ベンダザック、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルフィン、ベルモプロフェン、ベタメタゾン、ベタメタゾン−１７−バレラート、ベジトラミド、α−ビサボロール、ブロムフェナク、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセタート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロキシ酸、ブコローム、ブデソニド、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルビフェン、カイプロフェン（ｃａｉｐｒｏｆｅｎ）、カルサラム、クロロブタノール、クロロプレドニソン、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロベタゾール、クロコルトロン、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クロプレドノール、クローブ、コデイン、臭化メチルコデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、コルチゾン、コルチバゾール、クロプロパミド、クロテタミドおよびシクラゾシンが挙げられる。

【0982】

抗炎症剤のさらなる例としては、デフラザコート、デヒドロテストステロン、デソモルフィン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン−２１−イソニコチナート、デキソキサドロール、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デオキシコルチコステロン、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジクロフェナク、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセタート、ジヒドロモルヒネ、アセチルサリチル酸ジヒドロキシアルミニウム、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、ジプロセチル（ｄｉｐｒｏｃｅｔｙｌ）、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノキソロン、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサラート、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトドラク、エトフェナマート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルアザコート、フルクロロニド、フルフェナム酸、フルメタゾン、フルニソリド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコイトロン（ｆｌｕｏｃｏｉｔｏｌｏｎｅ）、フルオレソン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルピルチン、フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルプロクアゾン、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フルチカゾン、ホルモコルタールおよびホスホサールが挙げられる。

【0983】

抗炎症剤のさらなる例としては、ゲンチシン、グラフェニン、グルカメタシン、サリチル酸グリコール、グアイアズレン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ハロメタゾン、ハロプレドノン（ｈａｌｏｐｒｅｄｎｏｎｅ）、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコルタマート、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンヘミスクシナート、ヒドロコルチゾン２１−リシナート、シピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソフルプレドン、酢酸イソフルプレドン、イソラドール、イソメサドン、イソニキシン、イソキセパック、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラック、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、アセチルサリチル酸リジン、マジプレドン、メクロフェナム酸、メドリゾン、メフェナム酸、メロキシカム、メペリジン、メプレドニゾン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メサドン、メトトリメプラジン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、メチルプレドニゾロンスレプトナート（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ｓｕｌｅｐｔｎａｔｅ）、メチアジン酸、メトホリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モメタゾン、モラゾン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、サリチル酸モルホリンおよびミロフィンが挙げられる。

【0984】

抗炎症剤のさらなる例としては、ナブメトン、ナルブフィン、ナロルフィン、サリチル酸１−ナフチル、ナプロキセン、ナルセイン、ネホパム、ニコモルフィン、ニフェナゾン、ニフルム酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルフォン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラメタゾン、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェノモルファン、アセチルサリチル酸フェニル、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピラゾラク、ピリトラミド、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロカゾン、プロチジン酸、プロキサゾール、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、メチル硫酸リマゾリウム、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル酸、サリチル硫酸、サルサラート、サルベリン、シメトリド、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルマート、テニダプ、テノキシカム、テロフェナマート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、チキソコルトール、トルフェナム酸、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラクが挙げられる。

【0985】

一実施形態では、炎症を治療または予防するために、本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を選択的ＣＯＸ‐２阻害剤と共に投与し得る。例示的な選択的ＣＯＸ‐２阻害剤としては、例えば、デラコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブおよびルミラコキシブが挙げられる。

【0986】

癌
本開示のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子および組成物は、増殖性疾患の治療、例えば腫瘍および転移、例えば本明細書に記載の癌の腫瘍または転移の治療において有用である。

【0987】

本明細書に記載の方法を用いて、固形腫瘍、軟部組織腫瘍または液性腫瘍を治療し得る。例示的な固形腫瘍としては、各種器官系の悪性腫瘍（例えば、肉腫および癌腫（例えば、腺癌または扁平上皮癌））、例えば脳、肺、乳房、リンパ系、胃腸管（例えば、結腸）および尿生殖器（例えば、腎臓、尿路上皮または精巣腫瘍）管、咽頭、前立腺および卵巣などの悪性腫瘍が挙げられる。例示的な腺癌としては、結腸直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺非小細胞癌および小腸癌が挙げられる。また本開示の方法は、軟部組織腫瘍、例えば腱、筋肉または脂肪などの軟部組織腫瘍、および液性腫瘍の評価または治療においても有用である。

【0988】

本明細書に記載の方法は、任意の癌、例えば、米国国立癌研究所により記載されている癌に使用し得る。癌は、癌腫、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫または混合型であり得る。米国国立癌研究所により記載されている例示的な癌としては、以下のものが挙げられる：
消化器／胃腸癌、例えば、肛門癌；胆管癌；肝外胆管癌；虫垂癌；カルチノイド腫瘍、消化管癌；結腸癌；小児結腸直腸癌を含めた結腸直腸癌；小児食道癌を含めた食道癌；胆嚢癌；小児胃（ｇａｓｔｒｉｃ（ｓｔｏｍａｃｈ））癌を含めた胃（ｇａｓｔｒｉｃ（ｓｔｏｍａｃｈ））癌；成人（原発性）肝細胞（肝臓）癌および小児（原発性）肝細胞（肝臓）癌を含めた肝細胞（肝臓）癌；小児膵臓癌を含めた膵臓癌；肉腫、横紋筋肉腫；島細胞膵臓癌；直腸癌；および小腸癌など；
内分泌癌、例えば、島細胞癌（内分泌膵臓）；小児副腎皮質癌を含めた副腎皮質癌；胃腸管カルチノイド腫瘍；副甲状腺癌；褐色細胞腫；下垂体腫瘍；小児甲状腺癌を含めた甲状腺癌；小児多発性内分泌腫瘍症候群；および小児カルチノイド腫瘍など；
眼癌、例えば、眼球内黒色腫；および網膜芽細胞腫など；
筋骨格癌、例えば、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍；骨肉腫／骨悪性線維性組織球腫；小児横紋筋肉腫；成人および小児軟部組織肉腫を含めた軟部組織肉腫；腱鞘明細胞肉腫；および子宮肉腫など；
乳癌、例えば、小児および男性乳癌および妊娠を含めた乳癌など；
神経癌、例えば、小児脳幹神経膠腫；脳腫瘍；小児小脳星状細胞腫；小児大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫；小児上衣腫；小児髄芽腫；小児松果体およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍；小児視覚路および視床下部神経膠腫；その他の小児脳癌；副腎皮質癌；中枢神経系リンパ腫、原発性；小児小脳星状細胞腫；神経芽腫；頭蓋咽頭腫；脊髄腫瘍；中枢神経系非定型奇形様／ラブドイド腫瘍；中枢神経系胚芽腫；ならびに小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍および下垂体腫瘍など；
尿生殖器癌、例えば、小児膀胱癌を含めた膀胱癌；腎細胞（腎臓）癌；小児卵巣癌を含めた卵巣癌；卵巣上皮癌；卵巣低悪性度潜在腫瘍；陰茎癌；前立腺癌；小児腎細胞癌を含めた腎細胞癌；腎臓骨盤および尿管、移行上皮癌；精巣癌；尿道癌；腟癌；外陰癌；子宮頸癌；ウイルムス腫瘍およびその他の小児腎臓腫瘍；子宮内膜癌；ならびに妊娠性絨毛性腫瘍など；
胚細胞癌、例えば、小児頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；卵巣胚細胞腫瘍；および精巣癌など；
頭頸部癌、例えば、口唇および口腔癌；小児口腔癌を含めた口腔癌；下咽頭癌；小児喉頭癌を含めた喉頭癌；原発不明転移性頸部扁平上皮癌；口腔癌；鼻腔および副鼻腔癌；小児鼻咽頭癌を含めた鼻咽頭癌；中咽頭癌；副甲状腺癌；咽頭癌；小児唾液腺癌を含めた唾液腺癌；咽喉癌；ならびに甲状腺癌など；
血液／血液細胞癌、例えば、白血病（例えば、成人および小児急性リンパ芽球性白血病を含めた急性リンパ芽球性白血病；成人および小児急性骨髄性白血を含めた急性骨髄性白血；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；および有毛細胞性白血病）；リンパ腫（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；成人および小児ホジキンリンパ腫と妊娠中のホジキンリンパ腫を含めたホジキンリンパ腫；成人および小児非ホジキンリンパ腫と妊娠中の非ホジキンリンパ腫を含めた非ホジキンリンパ腫；菌状息肉症；セザリー症候群；ワルデンストレームマクログロブリン血症；および原発性中枢神経系リンパ腫）；ならびにその他の血液癌（例えば、慢性骨髄増殖性疾患；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；骨髄異形成症候群；および骨髄異形成／骨髄増殖性疾患）など；
肺癌、例えば、非小細胞肺癌；および小細胞肺癌など；
呼吸器癌、例えば、悪性中皮腫、成人悪性中皮腫；小児悪性胸腺腫；小児胸腺腫；胸腺癌；小児気管支腺腫／カルチノイドを含めた気管支腺腫／カルチノイド；胸膜肺芽腫；非小細胞肺癌；および小細胞肺癌など；
皮膚癌、例えば、カポジ肉腫；メルケル細胞癌；黒色腫；および小児皮膚癌；
ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍；
その他の小児癌、稀な小児癌および原発部位不明の小児癌；
また上記癌の転移も、本明細書に記載の方法に従って治療または予防し得る。

【0989】

本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子、組成物および方法は、膀胱癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、黒色腫、結腸直腸癌および乳癌の進行性または転移性癌の治療に特に適する。

【0990】

一実施形態では、例えばＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物と第二の治療剤での治療などによる、癌の併用療法のための方法が提供される。各種の組合せが本明細書に記載されている。組合せにより、哺乳動物宿主において、腫瘍の発達を低減する、腫瘍量を減少させる、または腫瘍退縮をもたらすことができる。

【0991】

癌の併用療法
本明細書に記載のＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子、組成物および方法は、他の既知の治療法と組み合わせて使用し得る。本明細書で使用される、「組み合わせて」投与するとは、対象の罹患期間中に２つ（以上）の異なる治療を対象に送達すること、例えば、対象が疾患を有すると診断された後、および疾患が治癒されるもしくは除去されるか、または他の理由で治療が中止される前に、２つ（以上）の治療を送達することを意味する。いくつかの実施形態では、投与において重複が生じるように、１つの治療の送達が、第二の治療の送達が始まっても行われている。これは、本明細書では「同時（「ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ」または「ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ」）送達」と呼ぶことがある。他の実施形態では、１つの治療の送達が、他方の治療の送達が始まる前に終わる。いずれの場合も、いくつかの実施形態では、併用投与により治療がより効果的となる。例えば、第二の治療が第一の治療の非存在下で行われた場合に比べて、第二の治療がより効果的である、例えば、より少ない第二の治療で同等の効果が見られる、もしくは第二の治療が症状をより低減する、または第一の治療で同様の状況が見られる。いくつかの実施形態では、疾患に関連した症状またはその他のパラメーターの減少が、他方の非存在下で送達された１つの治療で観察されるものよりも大きい。２つの治療の効果は、部分的に相加的、完全に相加的であるか、または相加的効果を上回る。送達は、第二の治療が送達されるとき、送達された第一の治療の効果が依然として検出可能なものであり得る。

【0992】

ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物および少なくとも１つの追加の治療剤を同じもしくは別々の組成物で同時に、または順次投与し得る。順次投与では、最初にＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与し、二番目に追加の薬剤を投与するか、または投与順序を逆にし得る。

【0993】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を、外科手術、放射線照射、凍結手術および／または温熱療法を含めた他の治療様式と組み合わせて投与する。このような併用療法は、投与する薬剤および／または他の化学療法剤を低用量で用いて、各種の単独療法に関連した毒性または合併症の可能性を回避し得る点で有利である。「放射線照射」という表現は、照射領域が治療組織の体積に一致するように設計された三次元原体放射線療法を含む外部照射療法；超音波誘導を用いて放射性化合物のシードを埋め込む組織内放射線療法；および外部照射療法と組織内放射線療法の組合せを包含するが、これらに限定されない。

【0994】

いくつかの実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を、少なくとも１つの化学療法剤のような追加の治療剤と共に投与する。特定の実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を、１つ以上の追加の化学療法剤、例えば本明細書に記載の１つ以上の化学療法剤と組み合わせて投与する。

【0995】

この方法または組成物を使用する場合、臨床状況で腫瘍増殖または転移の調節に使用される制吐剤のような他の薬剤も、必要に応じてＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物と共に投与し得る。

【0996】

本発明で取り上げられる医薬組成物を製剤化する場合、臨床医は、治療を受けている対象の状態により必要とされる好ましい用量を使用し得る。例えば、一実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を、本明細書に記載の投与スケジュールで、例えば、１、２、３、４、５または６週間に１回、投与し得る。

【0997】

また一般に、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物と追加の化学療法剤（１つまたは複数）を同じ医薬組成物で投与する必要はなく、異なる物理的および化学的特徴を理由に、異なる経路で投与する必要があり得る。例えば、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を静脈内投与する一方で、化学療法剤（１つまたは複数）を経口投与し得る。同じ医薬組成物での投与が可能な場合、投与様式および投与の可否の決定は、臨床医の知識の範囲内である。当該技術分野で公知の確立されたプロトコールに従って初回投与を行い、次いで、観察された効果に基づいて、熟練した臨床医が投与様式および投与時間を修正し得る。

【0998】

一実施形態では、治療が必要とされる期間の間、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を３週間に１回投与し、追加の治療剤（１つまたは複数）を３週間に１回投与し得る。別の実施形態では、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を、２週間に１回、１つ以上の経口投与される追加の化学療法剤と組み合わせて投与する。

【0999】

ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物および／または使用する任意の追加の化学療法剤の実際の用量は、対象の必要および治療する状態の重症度によって異なり得る。特定の状況に適した用量の決定は、当該分野の技術の範囲内にある。一般に、化合物の最適用量未満の比較的少ない用量から治療を始める。その後、その状況下での最適効果に達するまで用量を少量ずつ増加させる。

【1000】

また本開示は、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を１つまたは複数の追加の化学療法剤と組み合わせて投与する、癌の共同治療のための方法も包含する。

【1001】

ポリマーコンジュゲートおよび抗増殖性細胞毒性薬（１つまたは複数）または放射線の個々の選択は、主治医による診断および主治医による対象の状態の判断、ならびに適する治療プロトコールによって決まる。

【1002】

ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物と化学療法剤（１つまたは複数）および／または放射線とを同時に、または実質的に同時に投与しない場合、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物と化学療法剤（１つまたは複数）および／または放射線の最初の投与順序は様々であり得る。したがって、例えば、ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を最初に投与し、次いで化学療法剤（１つまたは複数）および／または放射線を投与するか；あるいは化学療法剤（１つまたは複数）および／または放射線を最初に投与し、次いでＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子または組成物を投与し得る。この交互投与を１回の治療プロトコールの間に繰り返し得る。治療プロトコールにおける各治療剤の投与順序および投与反復回数は、治療する疾患および対象の状態の評価後に、熟練した医師の知識の範囲内となる。

【1003】

したがって治療を行なっている医師は、経験と知識に従い、個々の対象の必要に応じて治療の構成要素（ＣＤＰ−治療剤コンジュゲート、粒子もしくは組成物、抗腫瘍剤（１つまたは複数）または放射線）の投与のための各プロトコールを治療の進行に伴って修正し得る。

【1004】

投与された用量で治療が効果的であるか否かを判断する際に、担当臨床医は、対象の全般的な健康状態だけでなく、疾患関連症状の緩和、腫瘍増殖の抑制、腫瘍の実際の収縮または転移の抑制のような、より明確な徴候も考慮する。腫瘍サイズは、放射線検査のような標準的な方法、例えばＣＡＴまたはＭＲＩスキャンにより測定することができ、また連続測定を用いて、腫瘍の増殖が遅延または逆転しているか否かを判断することができる。疼痛のような疾患関連症状の緩和および全身状態の向上を用いて、治療の有効性の判断の補助とすることもできる。

【1005】

別途定義されない限り、本明細書で使用される技術および科学用語はすべて、本発明の属する分野の当業者により一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許およびその他の参考文献は、その内容全体が参照により組み込まれる。矛盾が生じた場合には、定義を含めた本明細書が優先される。さらに、材料、方法および実施例は単に例示的なものであり、限定することを意図するものではない。

【実施例】

【1006】

実施例１：６^ａ，６^ｄ−ビス−（２−アミノ−２−カルボキシルエチルチオ）−６^ａ，６^ｄ−ジデオキシ−β−シクロデキストリン，４（ＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ）の合成
スキームＸＶＩＩＩ

【化443】

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１６７ｍＬの０．１Ｍ炭酸ナトリウム緩衝液を、磁気撹拌子、コンデンサおよびセプタムを備えた５００ｍＬの２口丸底フラスコ中で４５分間、脱気した。この溶液に１．９６ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）のＬ−システインおよび１０．０ｇ（７３．８ｍｍｏｌ）のジヨード，デオキシ−β−シクロデキストリン（２）を加えた。得られた懸濁液を、溶液が透明（無色）になるまで還流温度で４．５時間加熱した。次いで溶液を室温まで冷却し、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化した。アセトンを徐々に添加（溶液の３倍の重量比）して生成物を沈殿させた。これにより、ＣＤ−ビスシステイン（９０．０％）、未反応シクロデキストリン、ＣＤ−モノ−システインおよびシスチンを含有する９．０ｇの粗物質が得られた。得られた固体を、０〜０．４Ｍの炭酸水素アンモニウムの勾配溶離を用いる陰イオン交換カラムクロマトグラフィー（ＳｕｐｅｒＱ６５０Ｍ、Ｔｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）に供した。全画分をＨＰＬＣにより分析した。所望の画分を合わせ、溶媒を真空下で１００ｍＬまで減らした。最終産物をアセトン添加またはメタノール添加（溶液の３倍の重量比）のいずれかにより沈殿させた。６０〜９０％の収率で４が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ５．０８（ｍ，７Ｈ，ＣＤ−２−ＣＨ），３．７９−３．９４（ｍ，３０Ｈ，ＣＤ−３，４−ＣＨ，ＣＤ−ＣＨ_２，Ｃｙｓ−ＣＨ），３．４９−３．６２（ｍ，１４Ｈ，ＣＤ−５，６−ＣＨ），２．９２−３．３０（ｍ，４Ｈ，Ｃｙｓ−ＣＨ_２）．^１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ１７２．３，１０１．９，８３．９，８１．６，８１．５，７３．３，７２．２，７２．０，６０．７，５４．０，３４．０，３０．６．ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３４２［Ｍ］^＋，１３６４［Ｍ＋Ｎａ］^＋。ＨＰＬＣにより４の純度を確認した。

【1007】

実施例２：Ｇｌｙ−ＣＰＴ（構造１１）（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６，５５１−５６２）の合成
スキームＸＸＶ

【化444】

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ｔ−Ｂｏｃ−グリシン（０．９、４．７ｍｍｏｌ）を３５０ｍＬの無水塩化メチレンに室温で溶解させ、この溶液にＤＩＰＣ（０．７５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３８２ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）およびカンプトテシン（０．５５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、１６時間放置した。溶液を０．１ＮのＨＣｌで洗浄し、減圧下で乾燥および蒸発させて白色固体を得、これをメタノールから再結晶させて、ｔ−Ｂｏｃ−グリシンのカンプトテシン−２０−エステルを得た：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．５−８．８（ｍ），７．３（ｓ），５．５（ｓ），５．３（ｓ），４（ｍ），２．１（ｍ），１．６（ｓ），１．３（ｄ），０．９（ｔ）。ｔ−Ｂｏｃ−グリシンのカンプトテシン−２０−エステル（０．５９５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７．５ｍＬ）とＴＦＡ（７．５ｍＬ）の混合物に溶解させ、室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンおよびエーテルから再結晶させて、０．４５ｇの（１１）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７−８．５（ｍ）；７．２（ｓ），５．６（ｓ），５．４（ｓ），４．４（ｍ），２．２（ｍ），１．６（ｄ），１．０（ｔ），^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１６８．６，１６６．６，１５６．５，１５２．２，１４７．９，１４６．２，１４４．３，１３１．９，１３０．６，１２９．７，１２８．８，１２８．６，１２８．０，１２７．８，１１９．０，９５．０，７７．６，６６．６，５０．５，４７．９，３０．２，１５．９，７．９．ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）予測値４０５；実測値４０６（Ｍ＋Ｈ）。

【1008】

実施例３：ＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−Ｐｅｇ３４００コポリマー３６およびそのＣＰＴコンジュゲート３７の合成および特徴付け
Ａ．ＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−Ｐｅｇ３４００コポリマー３６の合成および特徴付け
スキームＸＸＸＶＩＩＩａ

【化445】

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スキームＸＸＸＶＩＩＩｂ

【化446】

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【1009】

ポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＰＡ−ＰＥＧ）、３６ａの合成
４（アセトンによる沈殿後、６３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＰＥＧ−ＤＩＳＰＡ（ＭＷ３４００、１６０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を真空下で８時間乾燥させた。無水ＤＭＳＯ（１．２６ｍＬ）をアルゴン下で混合物に加えた。１０分間の攪拌後、無水ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１９μＬ、２．３当量）をアルゴン下で加えた。反応混合物をアルゴン下で１２０時間攪拌した。ポリマー含有溶液を、１０，０００ＭＷＣＯ膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ７）を用いて水に対して４８時間透析し、凍結乾燥させて、１９６ｍｇの３６ａを得た。Ｍ_ｗ＝５７４００Ｄａ，Ｍ_ｎ＝４１７００Ｄａ，Ｍ_ｗ／Ｍ_ｎ＝１．３８。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ５．０８（ｍ，ＣＤ−２−Ｈ），４．２７（ｍ，Ｃｙｓ−ＣＨ），２．７２−３．７６（ｍ，ＣＤ−３，４，５，６−ＣＨ，ＣＤ−ＣＨ_２，ＰＥＧ−ＣＨ_２），２．４４（ｍ，Ｃｙｓ−ＣＨ_２）。

【1010】

その他のポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＰＡ−ＰＥＧ）（３６ｂ−ｆ）、ポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＢＡ−ＰＥＧ）（３６ｇ）、ポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＣＢ−ＰＥＧ）（３６ｈ−ｉ）の合成を３６ａと同様の重合条件下で行った。重合条件、モノマー選択、ポリマ分子量、多分散度および収率の詳細を表２に記載する。３６ｇ：^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ５．１０（ｍ，ＣＤ−２−Ｈ），４．２５−４．３７（ｍ，Ｃｙｓ−ＣＨ），２．７２−３．８６（ｍ，ＣＤ−３，４，５，６−ＣＨ，ＣＤ−ＣＨ_２，ＰＥＧ−ＣＨ_２），２．２１（ｍ，Ｃｙｓ−ＣＨ_２）。３６ｈ−ｉ：^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ５．０５（ｍ，ＣＤ−２−Ｈ），４．５６（ｍ，Ｃｙｓ−ＣＨ），２．７０−３．９３（ｍ，ＣＤ−３，４，５，６−ＣＨ，ＣＤ−ＣＨ_２，ＰＥＧ−ＣＨ_２），２．３８（ｍ，−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−），２．３４（ｍ，Ｃｙｓ−ＣＨ_２），１．９０（ｍ，−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）。

【1011】

塩基を加えない場合、４８時間後に重合溶液の粘度の変化が見られなかったため、この重合には非求核有機塩基（ＤＩＥＡなど）の添加が不可欠であった。２．３当量のＤＩＥＡを加えると、反応の４〜６時間後に重合溶液の粘度が著しく増加した。ＤＩＥＡは４のアミノ基を脱プロトン化して、ＰＥＧ−ＤＩＳＰＡとのカップリングのためにアミノ基をより求核性にする。ＴＥＡまたはＤＭＡＰのような他の塩基を用いた場合、基本的に重合に違いがなかった（３６ｂ−ｃ、表２）。２つの異なる沈殿法（アセトンおよびメタノール）により回収された４を用いた重合により、分子量が異なるポリマーが生成された。メタノール沈殿法により精製された４（遊離シスチンを含有しない）の方が、アセトン沈殿法により得られた、より純度の低い４（３６ａ）に比べて分子量の大きいポリマー（３６ｄ−ｅ）が得られた。４とＰＥＧ−ＤＩＳＰＡとの重合により、通常、９０％を上回るポリマー収率が得られた。

【1012】

４を他の活性化モノマー、例えばＰＥＧ−ＤＩＳＢＡ、ＰＥＧ−ＤＩＢＴＣおよびＰＥＧ−ＤＩＮＰＣなどと重合させた。４とＰＥＧ−ＤＩＳＢＡとの反応により、３６ａ−ｆと同様の結合（アミド結合であるが、リンカーでの−ＣＨ_２基が３６ａ−ｆより１つ多い）を有し、１００，０００Ｄａを上回る分子量を有するポリマー３６ｇが得られたが、４とＰＥＧ−ＤＩＢＴＣおよびＰＥＧ−ＤＩＮＰＣとの反応では、連結するカルバマート部分および５０，０００Ｄａを上回る分子量を有するポリマー３６ｈおよび３６Ｉがそれぞれ生じた（表２）。

【1013】

【表2】

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^ａ重合前に４をアセトンで洗浄した。
^ｂ重合前に４をメタノールで洗浄した。

【1014】

ポリマー３６ａ−ｉは水溶液に高溶解性であった。このポリマーは、水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液に少なくとも２００ｍｇ／ｍＬの濃度で容易に溶解し得る。上記ポリマーの水溶液への２００ｍｇ／ｍＬを超える濃度での可溶性は、高粘度のため試みなかった。また上記ポリマーは、ＤＭＦ、ＤＭＳＯおよびメタノールに可溶性であり、ＣＨ_３ＣＮおよびＣＨＣｌ_３にわずかに可溶性であったが、ＴＨＦおよびエチルエーテルには不溶性であった。

【1015】

ＣＤポリマーの分子量制御
４（メタノールによる沈殿後）（５６．２ｍｇ、０．０４１９ｍｍｏｌ）およびＰＥＧ−ＤＩＳＰＡ（１４７ｍｇ、０．０４１９ｍｍｏｌ）を真空下で４〜８時間乾燥させた。混合物にアルゴン下で乾燥ＤＭＳＯ（１．１ｍＬ）を加えた。１０分間の攪拌後、アルゴン下でＤＩＥＡ（１６μＬ、２．２当量）を加えた。重合溶液の一部（１５０μＬ）を取り出し、選択された時間（２時間、１８時間、４３時間、７０時間、１６８時間および２８８時間）でエーテルにより沈殿させた。沈殿したポリマーの分子量は上記のように決定された。

【1016】

Ｂ．ポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＰＡ−ＰＥＧ）−ＣＰＴコンジュゲート（ＨＧＧＧ６、ＬＧＧＧ１０、ＨＧ６、ＨＧＧＧ１０）の合成
スキームＸＸＸＩＸ

【化447】

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【1017】

ポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＰＡ−ＰＥＧ）−ＧｌｙＧｌｙＧｌｙ−ＣＰＴ（ＨＧＧＧ６）の合成
３６ｅ（１．３７ｇ、０．３０ｍｍｏｌの反復単位）を無水ＤＭＳＯ（１３６ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間攪拌した。１２（４１９ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ、２．３６当量）、ＤＩＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．７１２ｍｍｏｌ、２．３６当量）、ＥＤＣ（１７２ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ、３当量）およびＮＨＳ（７６ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ、２．２当量）をポリマー溶液に加え、約１５時間攪拌した。エチルエーテル（１Ｌ）でポリマーを沈殿させた。エーテルを捨て、沈殿物をＣＨ_３ＣＮ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。沈殿物を水６００ｍＬに溶解させた。一部の不溶固体を０．２μｍフィルターでろ過した。溶液を１０〜１５℃で１０時間、２５，０００ＭＷＣＯ膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ７）を用いてＤＩ水中で透析した。透析水を６０分ごとに交換した。ポリマー−薬物コンジュゲート溶液を０．２μＭフィルターに通して滅菌した。溶液を凍結乾燥させて、黄色固体ＨＧＧＧ６（１．４２ｇ、収率８５％）を得た。

【1018】

ポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＰＡ−ＰＥＧ）−ＧｌｙＧｌｙＧｌｙ−ＣＰＴ（ＬＧＧＧ１０）の合成
１２と３６ｆのコンジュゲーションを、２５，０００ＭＷＣＯ膜の代わりに１０，０００ＭＷＣＯ膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ７）を用いてこのコンジュゲートを透析したこと以外は、ＨＧＧＧ６の生成に用いた方法と同様の方法で行った。ＬＧＧＧ１０の収率は８３％であった。

【1019】

ポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＰＡ−ＰＥＧ）−Ｇｌｙ−ＣＰＴ（ＨＧ６）の合成
ＨＧＧＧ６の生成に用いた方法と同様の方法で１１と３６ｅとのコンジュゲーションを行った。ＨＧ６の収率は８３％であった。

【1020】

ポリ（ＣＤＤＣｙｓ−ＰＡ−ＰＥＧ）−ＧｌｙＧｌｙＧｌｙ−ＣＰＴ（ＨＧＧＧ１０）の合成
３６ｅ（１．５ｇ、０．３３ｍｍｏｌの反復単位）を無水ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０分間攪拌した。１２（９４１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、４．５当量）、ＤＩＥＡ（０．２５８ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ、４．５当量）、ＥＤＣ（２８３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、４．５当量）およびＮＨＳ（１１３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、３当量）をポリマー溶液に加え、約２４時間攪拌した。コンジュゲーション溶液にＥＤＣ（１４２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２．３当量）およびＮＨＳ（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）をもう一部加えた。ポリマーをさらに２２時間攪拌した。ワークアップの手順はＨＧＧＧ６合成のものと同じであった。ＨＧＧＧ１０の収率は７７％であった。

【1021】

コンジュゲート上のＣＰＴの重量％の決定
ＨＧＧＧ６、ＬＧＧＧ１０、ＨＧ６およびＨＧＧＧ１０のストック溶液をＤＭＳＯ中１０ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。対応するストック溶液のアリコートを１ＮのＮａＯＨを用いて１００μｇ／ｍＬまで希釈した。室温で２時間以内に、ＣＰＴをこの基本溶液中で完全に加水分解して、そのカルボキシラート形態に変換した。この溶液のアリコートを８．５％のＨ_３ＰＯ_４を用いて１０μｇ／ｍＬまで希釈し、ＣＰＴカルボキシラート形態をそのラクトン形態に変換した。この溶液３０μＬをＨＰＬＣに注入した。ＣＰＴラクトン形態のピーク面積を積分し、標準曲線と比較した。

【1022】

従来のカップリング法を用いて、１１および１２を３６ｅまたは３６ｆ（表２）とコンジュゲートさせた。水溶液中での１１および１２のエステルリンカーの不安定性により、コンジュゲーションはアルゴン下、無水ＤＭＳＯ中で行った。１１および１２のＴＦＡ塩を脱プロトン化してカップリングを促進するために、有機塩基が必要であった。１２とのポリマーコンジュゲーションでは、重量パーセント（重量％）薬物付加量が約６〜１０％であった。理論的な最大薬物付加量は、分子量が３４００ＤａであるＰＥＧを用いて約１３％であり；ＰＥＧ部分の分子量を減らすことにより最大値を増加させることができる。全コンジュゲートの水またはＰＢＳへの溶解度は２００ｍｇ／ｍＬを上回っていた（それぞれ、６〜１０ｗｔ％の薬物付加量に対して１２〜２０ｍｇのＣＰＴ／ｍＬに相当する）。ＨＧＧＧ６、ＬＧＧＧ１０、ＨＧ６およびＨＧＧＧ１０に関する詳細を表３にまとめる。

【1023】

【表3】

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^ａ略語Ｈ＝高Ｍ_ｗポリマー（９７ｋＤａ）、Ｌ＝低Ｍ_ｗポリマー（３５ｋＤａ）、ＧＧＧ＝トリグリシンリンカー、Ｇ＝グリシンリンカー、６＝約６重量％の薬物付加量、１０＝約１０重量％の薬物付加量。
^ｂ光散乱法により測定したポリマー多分散度（２６）。

【1024】

Ｃ．ＨＧＧＧ６およびＨＧ６からのＣＰＴの遊離
ＰＢＳ中でのＣＰＴの遊離
ＨＧＧＧ６およびＨＧ６をＰＢＳ（１×、ｐＨ７．４）中１ｍｇ／ｍＬで調製した。溶液の１００μＬのアリコートを１．５ｍＬエッペンドルフチューブに移し、３７℃でインキュベートした。インキュベートした試料を選択された時間間隔で反応停止させ、解析まで−８０℃で保管した。メスフラスコ中、８．５％のＨ_３ＰＯ_４を用いて各溶液を全体積５ｍＬまで希釈した。この溶液３０μＬをＨＰＬＣに注入した。ＣＰＴラクトン形態のピーク面積を積分し、標準曲線と比較した。

【1025】

アセチルコリンエステラーゼ（エステラーゼの一種、１００単位／ｍＬ）含有ＰＢＳ中、ＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液（ｐＨ６．１、０．１Ｍ）中およびカテプシンＢ（システインプロテイナーゼの一種、２００μＭ、２ｍＭのＤＴＴおよび１ｍＭのＥＤＴＡを含有するこの緩衝液中で３０分間、氷上で予め活性化した）含有ＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液（ｐＨ６．１、０．１Ｍ）中での、ＨＧＧＧ６およびＨＧ６からのＣＰＴ遊離の解析を、ＰＢＳ単独での上記方法と同様の方法で行った。

【1026】

ヒト血漿中でのＣＰＴの遊離
ＨＧＧＧ６およびＨＧ６ストック溶液のアリコートを希釈して、ＰＢＳ（１×、ｐＨ７．４）中０．５ｍｇ／ｍＬの最終濃度にした。この溶液をヒト血漿の凍結乾燥粉末に加え、推奨量で１００％ヒト血漿を再構成した。溶液を１．５ｍＬエッペンドルフチューブに等体積（２５０μＬ）に分割し、３７℃でインキュベートし、選択された時点で停止させた。試料を解析まで−８０℃で保管した。試料を固相抽出カラムにより血漿から分離した。負荷前に、固相抽出カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ製のＯａｓｉｓ ＨＬＢ １ｃｃカートリッジ）を１ｍＬのアセトニトリル、次いで１ｍＬの８．５％Ｈ_３ＰＯ_４で予め調整した。負荷前に試料を等体積の８．５％Ｈ_３ＰＯ_４で酸性化した。酸性化した溶液をカートリッジに負荷した後、ベッドを３×１ｍＬの水で洗浄した。遊離ＣＰＴおよびポリマーコンジュゲートをアセトニトリルとリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ４．１）の混合溶液（６０／４０ｖ／ｖ）３×１ｍＬで溶出した。溶出された溶液を５ｍＬメスフラスコ中、全体積５ｍＬまで希釈した。この溶液３０μＬをＨＰＬＣに注入した。ＣＰＴラクトン形態のピーク面積を積分し、標準曲線と比較した。

【1027】

４％ヒト血漿（ＰＢＳ／再構成したヒト血漿溶液＝９６／４（ｖ／ｖ））含有ＰＢＳ中、マウス血漿中および再構成したヒトアルブミン（ＰＢＳ溶液）中でのＨＧＧＧ６およびＨＧ６からのＣＰＴ遊離を、純粋ヒト血漿での上記方法と同様の方法で行った。

【1028】

ＰＢＳ（１×、ｐＨ７．４）中では、ＨＧ６およびＨＧＧＧ６からのＣＰＴ遊離の半減期（ｔ_１／２）は、それぞれ５９時間および３２時間であった。半減期は、４％ヒト血漿の存在下でそれぞれ２５時間および２２時間まで減少し、１００％ヒト血漿（「ＨＰ」）中でそれぞれ１．７時間および１．６時間まで減少し、１００％マウス血漿（「ＭＰ」）中でそれぞれ２．６時間および２．２時間まで減少した。アルブミン（「Ａｌｂ」）またはアセチルコリンエステラーゼ（「Ａｃ Ｃｈｏ」）の存在下でのＣＰＴ遊離率は、ＨＧ６およびＨＧＧＧ６共にＰＢＳ中と同じ桁数であった。酵素カテプシンＢ（ｐＨ６．１で活性）を含むまたは含まない、ＰＢＳ（ｐＨ６．１）よりｐＨの低い緩衝液中では、全コンジュゲートＣＰＴの５０％未満が、１４４時間までの間にＨＧ６およびＨＧＧＧ６の両者から遊離した（表４）。

【1029】

【表4】

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^ａｔ_１／２は全コンジュゲートＣＰＴの半数が遊離する時間（時間）と定義される。
略語：ＨＰはヒト血漿を意味し、ＭＰはマウス血漿を意味する。
^ｂｐＨ７．４のＰＢＳ１×緩衝剤
^ｃ再構成したヒト血漿をＰＢＳと混合したもの（ｖ／ｖ＝４／９６）
^ｄ再構成したヒト血漿
^ｅ新鮮なマウス血漿
^ｆ再構成したヒトアルブミンＰＢＳ緩衝液中
^ｇアセチルコリンエステラーゼＰＢＳ溶液（１００単位／ｍＬ）の存在下
^ｈｐＨ６．１のリン酸緩衝液（０．１Ｍ）
^ＩカテプシンＢ存在下でのｐＨ６．１のリン酸緩衝液

【1030】

異なるｐＨの溶液中でのＣＰＴの遊離
ＨＧＧＧ６およびＨＧ６を、酸性（ｐＨ＝１．２）から塩基性（ｐＨ＝１３．１）の範囲のｐＨを有する緩衝液で１ｍｇ／ｍＬに調製し、３７℃で２４時間インキュベートした。各溶液のアリコートを８．５％Ｈ_３ＰＯ_４で約１００μｇ／ｍＬまで希釈した。この溶液３０μＬをＨＰＬＣに注入した。ＣＰＴラクトン形態のピーク面積を積分し、標準曲線と比較した。

【1031】

水溶液のｐＨは、ＨＧ６およびＨＧＧＧ６両方からのＣＰＴ遊離率に有意な影響を与えた。１．１〜１３．１の範囲のｐＨの緩衝液中、２４時間後、３７℃におけるＨＧ６およびＨＧＧＧ６からのＣＰＴ遊離量は、米国特許第７，２７０，８０８号に図示されている。ＨＧ６およびＨＧＧＧ６両方のグリシニル−ＣＰＴエステル結合は、２４時間で７％未満のＣＰＴが遊離したように、酸性ｐＨ（１．１〜６．４）において非常に安定であった。

【1032】

薬物の重量パーセント付加量を増加させるための方法
方法Ｉ．短いＰｅｇ結合によるＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−ＰｅｇコポリマーおよびそのＧｌｙＣＰＴコンジュゲートの合成
実施例４：ＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−Ｐｅｇ（短いＰＥＧ、例えばＰｅｇ２００〜Ｐｅｇ２０００）およびそのＣＰＴコンジュゲート４２の合成
スキームＸＸＸＸＩＩ

【化448】

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ポリマーおよび薬物コンジュゲート４２の合成は、３６、３７および３８と同じである。

【1033】

スキームＸＸＸＸＩＩは、利用可能なすべての位置で薬物が結合することを示しているが、必ずしもすべての位置が反応しなくてもよい。したがって、上記コンジュゲートを含む粒子は、結合に利用可能なすべての位置で反応したコンジュゲート、および薬物を含む位置が結合に利用可能なすべての位置よりも少ない粒子を含み得る、例えば、粒子は、結合に利用可能な１個または０個の位置で反応したＣＰＤを含み得る。したがって、スキームＸＸＸＸＩＩは、各ポリマーサブユニットのすべての結合点にＣＰＴを図示しているが、ＣＤＰ−ＣＰＴコンジュゲートは、ＣＤＰの所与のポリマーサブユニットと結合した２個未満のＣＰＴ分子を有し得る。例えば、一実施形態では、ＣＤＰ−ＣＰＴコンジュゲートが複数のポリマーサブユニットを含み、ポリマーサブユニットがそれぞれ独立して、ポリマーサブユニットの各結合点で結合した２個、１個または０個のＣＰＴを含み得る。さらに、粒子および組成物は、ＣＤＰ−ＣＰＴコンジュゲートの各ポリマーサブユニットと結合した２個、１個または０個のＣＰＴを有するＣＤＰ−ＣＰＴコンジュゲートを含んでもよく、またコンジュゲートは、粒子または組成物中のコンジュゲートのポリマーサブユニットの各結合点で結合したＣＰＴの数が異なり得るＣＤＰ−ＣＰＴコンジュゲートの混合物も含み得る。

【1034】

方法ＩＩ．各付加部位に複数の薬物分子を有するＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−Ｐｅｇコポリマーの合成
実施例５：ＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−ＰｅｇおよびそのＧｌｕＢｉｓ（ＧｌｙＣＰＴ）コンジュゲート４３の合成
スキームＸＸＸＸＩＩＩ

【化449】

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３６およびＧｌｕ−Ｂｉｓ（Ｇｌｙ−ＣＰＴ）１７をＤＭＳＯに溶解させる。この溶液にＥＤＣ（３当量）、ＮＨＳ（２．２当量）およびＤＩＥＡ（２．２当量）を加える。ＣＤ−ＢｉｓＣｙｓ−Ｐｅｇ−ＧｌｕＢｉｓ（ＧｌｙＣＰＴ）４３をＣＨ_３ＣＮで沈殿させ、遊離の薬物がＵＶまたはＴＬＣを用いて検出されなくなるまで同じ溶媒で洗浄する。４３を高真空下で乾燥させる。スキームＸＸＸＸＩＩＩは、利用可能なすべての位置で薬物が結合することを示しているが、必ずしもすべての位置が反応しなくてもよい。したがって、上記コンジュゲートを含む粒子は、結合に利用可能なすべての位置で反応したコンジュゲート、および薬物を含む位置が結合に利用可能なすべての位置よりも少ない粒子を含み得る、例えば、粒子は、結合に利用可能な３個、２個、１個または０個の位置で反応したＣＰＤを含み得る。したがって、スキームＸＸＸＸＩＩＩは、各ポリマーサブユニットのすべての結合点にＣＰＴを図示しているが、ＣＤＰ−ＣＰＴコンジュゲートは、ＣＤＰの所与のポリマーサブユニットと結合した４個未満のＣＰＴ分子を有し得る。例えば、一実施形態では、ＣＤＰ−ＣＰＴコンジュゲートが複数のポリマーサブユニットを含み、ポリマーサブユニットがそれぞれ独立して、ポリマーサブユニットの各結合点で結合した４個、３個、２個、１個または０個のＣＰＴを含み得る。さらに、粒子および組成物は、ＣＤＰ−ＣＰＴコンジュゲートの各ポリマーサブユニットと結合した４個、３個、２個、１個または０個のＣＰＴを有するＣＤＰ−ＣＰＴコンジュゲートを含んでもよく、またコンジュゲートは、粒子または組成物中のコンジュゲートのポリマーサブユニットの各結合点で結合したＣＰＴの数が異なり得るＣＤＰ−ＣＰＴコンジュゲートの混合物も含み得る。

【1035】

実施例６：ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＳＮ−３８コンジュゲートの合成
スキーム１に示すように、ＳＮ−３８をアミノ酸グリシンにより２０−ＯＨ位で誘導体化した。簡潔には、２０（Ｓ）−７−エチル−１０‐ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８、１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、７０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と３０ｍＬのピリジンの混合物に溶解させた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート（０．８３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ ＤＭＦ溶液を加え、混合物を室温で一晩（１２時間）攪拌した。真空下で溶媒を除去して黄色固体を得、沸騰２−プロパノール（７５ｍＬ）から再結晶させて、２０（ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−７−エチル−カンプトテシン（Ｂｏｃ−ＳＮ−３８）を黄色固体として得た（０．６ｇ、収率４８％）。

【1036】

Ｂｏｃ−ＳＮ−３８（０．７３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）グリシン（０．２６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．１８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。１，３−ジイソプロピル−カルボジイミド（ＤＩＰＣ、０．１９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温で４時間攪拌した。混合物を塩化メチレンで１００ｍＬまで希釈し、０．１Ｎの塩酸水溶液（２５ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、減圧下で溶媒を除去した。得られた黄色固体を塩化メチレン：アセトン（９：１）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで真空下で溶媒を除去して、２０−Ｏ−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル）−１０−ｔｅｒｔ−ブチオキシカルボニルオキシ−７−エチルカンプトテシン（ｄｉＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＳＮ−３８、６４０ｍｇ、収率６７％）を得た。

【1037】

スキーム１：ＳＮ−３８の２０−Ｏ−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル）−１０−ｔｅｒｔ−ブチオキシカルボニルオキシ−７−エチルカンプトテシン（ｄｉＢＯＣ−Ｇｌｙ−ＳＮ−３８）への誘導体化

【化450】

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ＣＤＰを既に記載されている通りに合成した（Ｃｈｅｎｇら（２００３）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １４（５）：１００７−１０１７）。ｄｉＢＯＣ−Ｇｌｙ−ＳＮ−３８（０．６２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの塩化メチレン：トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の１：１混合物中、室温で１時間、脱保護した。２０−Ｏ−トリフルオログリシン−１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン（ＴＦＡ−Ｇｌｙ−ＳＮ−３８、０．５７ｇ、収率９７％）をエタノール（１００ｍＬ）での沈殿により黄色固体として単離し、次いでエタノールで２回洗浄し（それぞれ３０ｍＬ）、塩化メチレンに溶解させ、真空下で溶媒を除去した。ＥＳＩ／ＭＳ予測値４４９．４；実測値４７１．６６（Ｍ＋Ｎａ）。

【1038】

ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＳＮ−３８（ポリ−ＣＤ−ＰＥＧ−Ｇｌｙ−ＳＮ−３８、スキーム２）を以下の通りに合成した：ＣＤＰ（２７０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ−Ｇｌｙ−ＳＮ−３８（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で４時間攪拌した。ポリマーを５０ｍＬのアセトン、次いで５０ｍＬのジエチルエーテルの添加により沈殿させた。沈殿物を遠心分離し、アセトンで２回、それぞれ２０ｍＬで洗浄し、水に溶解させて、塩酸によりｐＨ３．０に酸性化した。ポリマー溶液を、２５，０００ＤａのＭＷＣＯ透析膜を用いてｐＨ３．０の水に対して２４時間透析した。得られた溶液を凍結乾燥させて、ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＳＮ−３８（１８０ｍｇ、収率６７％）を得た。既に記載されている通りに、標準曲線としてＳＮ−３８を用いたＨＰＬＣにより、ポリマーを全ＳＮ−３８および遊離ＳＮ−３８含有量について解析した（Ｃｈｅｎｇら（２００３）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １４（５）：１００７−１０１７）。全ＳＮ−３８含有量は７．６６％ｗ／ｗであり、そのうちの９７．４％がポリマーと結合していた。平均粒子サイズは、動的光散乱法により２７．９ｎｍであると判定された。

【1039】

スキーム２：ＣＤＰ−Ｇｌｙ−ＳＮ−３８サブユニットの構造

【化451】

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【1040】

実施例７：様々なＣＤＰ−エトポシドコンジュゲートの合成
エトポシドとＣＤＰを連結するために使用し得る様々なリンカーおよび提唱される遊離機序を表５に記載する。

【1041】

【表5-1】

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【表5-2】

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【表5-3】

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【表5-4】

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【表5-5】

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【1042】

ＣＤＰ−ＰＥＧ−ＧＦＬＧ−ＭＥＤＡ−ＥＴＯＰ（表５、番号１６）の合成
ＦＭＯＣ−ＰＥＧ−ＧＦＬＧ−ＭＥＤＡの合成

【化452】

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Ｆｍｏｃ−ＰＥＧ−酢酸（５．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解させた。ＧＦＬＧ−ＭＥＤＡ−Ｚ（５．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（３．７ｇ、２９ｍｍｏｌ）に溶解させ、前の調製した溶液に加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、得られた残留物を２００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、この溶液を０．１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）で２回洗浄し、次いで水（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、これをＭｇＳ０_４上で乾燥させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２を真空下で除去して粗生成物を得た。次いで、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色の固体生成物ＦＭＯＣ−ＰＥＧ−ＧＦＬＧ−ＭＥＤＡ−Ｚ（６．２ｇ、７２％）を得た。

【1043】

ＦＭＯＣ−ＰＥＧ−ＧＦＬＧ−ＭＥＤＡ−Ｚ（３．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を０．２Ｍ ２−ブロモ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール（２．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。真空下で溶媒を除去した。得られた残留物を少量のメタノールに溶解させ、冷ジエチルエーテル中で沈殿させて、生成物を得た（２．６ｇ、＞９９％）。ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）予測値８６０．０１；実測値８８２．７６［Ｍ＋Ｎａ］。

【1044】

ＰＥＧ−ＧＦＬＧ−ＭＥＤＡ−ＥＴＯＰの合成

【化453】

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ＦＭＯＣ−ＰＥＧ−ＧＦＬＧ−ＭＥＤＡ（２．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ），Ｅｔｏｐ−ＮＰ（２．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ），ＤＩＰＥＡ（０．７０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、６０℃で１．５時間攪拌した。真空下でＤＭＦを除去した。得られた残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）に溶解させた。次いで、これを０．１ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）で２回洗浄した後、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。これをＭｇＳ０_４上で乾燥させ、真空下で減少させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物ＦＭＯＣ−ＰＥＧ−ＧＦＬＧ−ＭＥＤＡ−ＥＴＯＰを得た（３．２ｇ、８０％）。ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）予測値１４７４．６；実測値１４９７．１６［Ｍ＋Ｎａ］。

【1045】

ＦＭＯＣ−ＰＥＧ−ＧＦＬＧ−ＭＥＤＡ−ＥＴＯＰ（１００ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中２０％のピペリジン１．２ｍＬに溶解させた。反応混合物を室温で３分間攪拌した。生成物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中で沈殿させ、洗浄し、生成物を得た（６０ｍｇ、７０％）。ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）予測値１２５２．３２；実測値１２７４．８７［Ｍ＋Ｎａ］。

【1046】

ＣＤＰ−ＰＥＧ−ＧＦＬＧ−ＭＥＤＡ−ＥＴＯＰの合成

【化454】

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シクロデキストリン系ポリマー（ＣＤＰ）（１．８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶解させた。混合物を完全に溶解するまで攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．９４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．７０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＮＨＳ（４２０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を上記溶液に加えた。ＰＥＧ−ＧＦＬＧ−ＭＥＤＡ−ＥＴＯＰ（１．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ポリマー溶液に加えた。この溶液を４時間攪拌し、次いで、ポリマーを酢酸エチル（１５０ｍＬ）中で沈殿させた。沈殿物をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、アセトン（７５ｍＬ）中で沈殿させた。沈殿生成物をｐＨ４の水（８０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、２５Ｋ ＭＷＣＯ膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ７）を用いて２４時間透析した。これを０．２μｍフィルター（Ｎａｌｇｅｎｅ）でろ過し、凍結乾燥させて白色固体を得た（１．１ｇ、６１％）。エトポシドの付加量は、２８３ｎｍでのＵＶ−Ｖｉｓ分光測定法により１０％ｗ／ｗであると決定された。

【1047】

ＣＤＰ−カルバマート−Ｓ−Ｓ−エトポシド（表５、番号１４）の合成
エトポシドの４−ニトロフェニル炭酸エステルの合成

【化455】

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乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコ中、エトポシド（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルマート（０．３９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を３０分にわたり滴加した。反応混合物を室温でさらに２時間攪拌した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体を得た（０．７５ｇ、５９％）。

【1048】

エトポシドの４−ピリジルチオールシステアミンカルバマートの合成

【化456】

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乾燥した２５ｍＬ丸底フラスコ中、エトポシドの４−ニトロフェニル炭酸エステル（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−ピリジルチオールシステアミン塩酸塩（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、淡黄色固体を得た。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）を加え、これを０．１ＮのＨＣ１（１０ｍＬ）で２回洗浄した。次いで、これをＭｇＳ０_４上で乾燥させ、濃縮して、淡黄色固体を得た。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体を得た（５１ｍｇ、４８％）。

【1049】

エトポシドのシスタミンカルバマートの合成

【化457】

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１０ｍＬ丸底フラスコ中、エトポシドの４−ピリジルチオールシステアミンカルバマート（５０ｍｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ）およびシステアミン塩酸塩（６．４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。混合物を室温で１時間攪拌した。この溶液を真空下で濃縮し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）を加えて、白色固体を沈殿させた。この固体をろ過し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に再び溶解させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中で沈殿させた。固体をろ過し、真空下で乾燥させて、白色固体を得た。次いで、これを調製用ＨＰＬＣで精製して、白色固体を得た（１９ｍｇ、３８％）。ＥＳＩ／ＭＳ（ｍ／ｚ）予測値７６７．８４；実測値７６７．２９［Ｍ］^＋。

【1050】

ＣＤＰ−カルバマート−Ｓ−Ｓ−エトポシドの合成

【化458】

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ＣＤＰ（９６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させた。混合物を２０分間攪拌した。エトポシドのシスタミンカルバマート（３５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をポリマー溶液に加え、４時間攪拌した。ポリマーを酢酸エチル（５０ｍＬ）で沈殿させた。沈殿物を脱イオン水（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、２５Ｋ ＭＷＣＯ膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ ７）を用いて２７時間透析した。これを０．２μｍフィルター（Ｎａｌｇｅｎｅ）でろ過し、凍結乾燥させて、白色固体を得た（５７ｍｇ、５９％）。エトポシドの付加量は、２８３ｎｍでのＵＶ−Ｖｉｓ分光測定法により１０％ｗ／ｗであると決定された。

【1051】

ＣＤＰ−ＥＤＡ−リン酸エステル−エトポシド（表５、番号１７）の合成

【化459】

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１００ｍＬ丸底フラスコ中、リン酸エトポシド（７２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（９６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（８３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を室温で４５分間攪拌した。ＥＤＡで官能化したＣＤＰ（１．５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、別の１００ｍＬ丸底フラスコで無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を前の混合物に室温で加え、室温で４時間攪拌した。混合物を１０ｍＬまで濃縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ）中で沈殿させた。ポリマーを脱イオン水（１５０ｍＬ）に溶解させ、これを、２５Ｋ ＭＷＣＯ膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ ７）を用いて２６時間透析した。次いで、これを０．２μｍフィルター（Ｎａｌｇｅｎｅ）でろ過し、凍結乾燥させて、白色固体を得た（１．１ｇ、７３％）。エトポシドの付加量は、２８３ｎｍでのＵＶ−Ｖｉｓ分光測定法により８．３％ｗ／ｗであると決定された。

【1052】

ＢＯＣ−Ｓ−Ｓ−ＤＭＥＤＡ−エトポシド（表５、番号１０）の合成
システアミン−Ｓ−Ｓ−メルカプトベンジル４−ニトロフェニル炭酸エステルリンカー（３）の合成

【化460】

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メトキシカルボニルスルフェニルクロリド（２．８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で、２０ｍＬの無水メタノールに溶解させ、０℃まで冷却した。この溶液に、２０ｍＬのメタノールに溶解したＴＢＯＣ−システアミン（２．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、２．７５ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を、０℃で攪拌しながら滴加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた液体をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレンで精製して、中間体１を得た（２．２ｇ、収率５２％）。ＥＳＩ ＭＳ予測値：２６７．０６実測値：２９０．２８（ｍ＋Ｎａ）。

【1053】

５ｍＬ無水メタノールに溶解した１の溶液（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）に、５ｍＬメタノール中の２−メルカプトベンジルアルコール（５１９．５μＬ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、室温で２時間攪拌し、粗中間体２を含む黄色の液体を得た（ＥＳＩ ＭＳ予測値：３１５．１、実測値：３３７．９（Ｍ＋Ｎａ）。

【1054】

粗中間体１（１．３６ｇ、約４．３ｍｍｏｌ），ジメチル−アミノピリジン（ＤＭＡＰ，５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ，１．２ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させた。２０ｍＬのＴＨＦに溶解した４−ニトロフェニルクロロホルマート（１．７５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で攪拌しながら滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、黄色固体を得た。この固体を２５ｍＬの塩化メチレン中に溶解させ、水中０．１Ｎの塩酸２×１５ｍＬ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水２×１５ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、得られた黄色の液体を、フラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ヘキサン（４：１．５）で精製して、ＢＯＣ保護システアミン−Ｓ−Ｓ−メルカプトベンジル４−ニトロフェニル炭酸エステルリンカー３を黄色の液体として得た（７２１ｍｇ、収率３３．４％）。ＥＳＩ ＭＳ予測値：４８０；実測値：（ＮＢで言及されているが、ＭＳスペクトルは見られなかった）。

【1055】

ＢＯＣ−Ｓ−Ｓ−ＤＭＥＤＡ−エトポシド（表５、番号１０）の合成

【化461】

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ＢＯＣ保護ジメチル−エチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ−ＢＯＣ、１．１２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、エトポシドカルボナート（３．０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３６ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４８６ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を６０ｍＬの無水ＤＭＦ中、不活性雰囲気下、６０℃で１１０分間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、油状の残留物を２５ｍＬの塩化メチレン中に溶解させた。有機相を水中０．１Ｎの塩酸２×１５ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、淡黄色固体を得た。この固体をさらにフラッシュクロマトグラフィーにより塩化メチレン：アセトンで精製して、純粋な（ＨＰＬＣにおいて単一ピークの）ＢＯＣ−ＤＭＥＤＡ−エトポシドを白色固体として得た（２．５３ｇ、収率７９％）。ＥＳＩ ＭＳ予測値：８０２．３２；実測値：８２５．１５（Ｍ＋Ｎａ）。

【1056】

ＢＯＣ−ＤＭＥＤＡ−エトポシドを、塩化メチレン中１Ｍのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と−１５℃で６時間反応させて脱保護した。溶液を真空下で濃縮し、エチルエーテルの添加によりＤＭＥＤＡ−エトポシドのＴＦＡ塩を沈殿させた。

【1057】

ＴＦＡ−ＤＭＥＤＡ−エトポシド（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４．９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を３ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させた。この溶液に２ｍＬ無水ＤＭＦ中の中間体３（１１７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５５℃で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、生成物を２０ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。有機相を水中０．１Ｎの塩酸３×１０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより塩化メチレン：アセトン（１：１）で精製し、溶媒を真空下で除去して、ＢＯＣ−Ｓ−Ｓ−ＤＭＥＤＡ−エトポシドを白色固体として得た（５１ｍｇ）。ＥＳＩ ＭＳ予測値：１０４３．３４；実測値：１０６６．６（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＰＬＣにおいて単一ピーク。

【1058】

実施例８：ＣＤＰ−５−ＦＵの合成
水中１モルの炭酸ナトリウム３０ｍＬに溶解した６−（Ｂｏｃ−アミノ）カプロン酸（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）に、クロロメチルクロロスルファート（１．８５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．５８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液４０ｍＬを加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、水相を分離し、ジクロロメタンで洗浄した。水を４０〜６０℃の真空下で蒸発させて、６−（Ｂｏｃ−アミノ）カプロン酸クロロメチルエステルを黄色油として得た（収率報告なし、予測収率２．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）。

【1059】

６−（Ｂｏｃ−アミノ）カプロン酸クロロメチルエステル（約２．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、５−フルオロウラシル（２．２４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（ＴＥＡ、２．３９ｍＬ）の５０ｍＬジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液に滴加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を２５０ｍＬの水で希釈し、２５０ｍＬの酢酸エチルと激しく混合した。有機層を分離し、真空下で蒸発させた。得られた黄色油をフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（９：１）で精製した。生成物を含有する画分をプールし（約５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、溶媒を真空下で除去して、ｔ−Ｂｏｃ保護５−フルオロ−１Ｎ−（メチル−６−アミノ−カプロラート（ｃａｐｒｏｌａｔｅ））ウラシルを黄色油として得た。

【1060】

スキーム１：ｔ−Ｂｏｃ保護５−フルオロ−１Ｎ−（メチル−６−アミノ−カプロラート（ｃａｐｒｏｌａｔｅ））ウラシルの合成

【化462】

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Ｔ−Ｂｏｃ保護５−フルオロ−１Ｎ−（メチル−６−アミノ−カプロラート（ｃａｐｒｏｌａｔｅ））ウラシル（１９５ｍｇ）を、４Ｎ ＨＣｌとジオキサンの１：１混合物５ｍＬと室温で１時間インキュベートすることにより脱保護した。溶媒を真空下で除去して、５−フルオロ−１Ｎ−（メチル−６−アミノ−カプロラート（ｃａｐｒｏｌａｔｅ））ウラシルを白色粉末として得た。

【1061】

ＣＤＰを既に記載されている通りに合成した（Ｃｈｅｎｇら（２００３）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １４（５）：１００７−１０１７）。ＣＤＰ（０．５ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（ＮＨＳ、２．６２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）（スキーム２）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、５９．３ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＥＡ、３９．８μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の存在下、５−フルオロ−１Ｎ−（メチル−６−アミノ−カプロラート（ｃａｐｒｏｌａｔｅ））ウラシル（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と室温で４時間、反応させた。２５ｍＬのアセトン添加により、ポリマーを沈殿させた。沈殿物を遠心分離し、アセトンで２回、それぞれ２０ｍＬで洗浄し、塩酸でｐＨ３．０に酸性化した水に溶解させた。２５，０００ＤａのＭＷＣＯ透析膜を用いて、ポリマー溶液をｐＨ３．０の水に対して２４時間透析した。得られた溶液を凍結乾燥させ、ＣＤＰ−５−ＦＵを得た（２５０ｍｇ、収率約５０％）。既に記載されている通りに、標準曲線として５−ＦＵを用いたＨＰＬＣにより、ポリマーを全５−ＦＵおよび遊離５−ＦＵ含有量について解析した（Ｃｈｅｎｇ，Ｋｈｉｎら（２００３））。全５−ＦＵ含有量は３．７％ｗ／ｗであり、そのうちの９９．２％がポリマーと結合していた。動的光散乱法により平均粒子サイズは４３．７ｎｍであると判定された。

【1062】

スキーム２：ＣＤＰ−５−ＦＵの合成

【化463】

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式中、ｎは３４００以下の分子量を有するＰＥＧが生じる整数であり；かつｍは１〜１００（例えば、４〜２０）である。

【1063】

実施例９：様々なＣＤＰ−エポチロンコンジュゲートの合成
この実施例で使用される全般的な実験手順
すべての無水溶媒、ＨＰＬＣグレードの溶媒およびその他の一般的な有機溶媒は、業者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）から購入し、さらなる精製を行わずに使用する。親ポリマーであるポリ−ＣＤ−ＰＥＧは、既に記載されている通りに合成する（Ｃｈｅｎｇ、Ｋｈｉｎら（２００３）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１４（５）：１００７−１７）。イクサベピロン、ＫＯＳ−１５８４、サゴピロンおよびＢＭＳ３１０７０５は、以下の業者から購入する：Ｈａｎｇｚｈｏｕ ｏｎｉｃｏｎ社、Ｃｈｉｎａ；ＡＣＣ社、ＣＡ、ＵＳＡ；Ｔｏｃｒｉｃ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＭＯ、ＵＳＡ；またはＭｏｌｏｃｏｎ社、ＯＮ、Ｃａｎａｄａ。脱イオン水（１８−ＭΩ−ｃｍ）は、自家製脱イオン水をＭｉｌｌｉ−Ｑ Ｂｉｏｉｃｅｌ Ｗａｔｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）またはＢａｒｎｓｔｅａｄ Ｅ−ｐｕｒｅ精製システム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）に通すことにより入手する。ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ｉｎｏｖａ ４００ＭＨｚ分光計（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）で記録する。質量スペクトル（ＭＳ）解析は、Ｂｒｕｋｅｒ ＦＴ−ＭＳ ４．７Ｔエレクトロスプレー質量分析器で行う。ポリマー試料の分子量は、Ｖｉｓｃｏｔｅｋ ２７０ ＬＡＬＳ−ＲＡＬＳシステムと連動したＡｇｉｌｅｎｔ １２００ＲＩで解析する。イクサベピロン、イクサベピロン誘導体、ポリマー−イクサベピロンコンジュゲート、ＫＯＳ−１５８４、ＫＯＳ−１５８４誘導体、ポリマー−ＫＯＳ−１５８４コンジュゲート、サゴピロン、サゴピロン誘導体、ポリマー−サゴピロンコンジュゲート、エポチロン、エポチロン誘導体およびポリマー−エポチロンコンジュゲートは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ ＨＰＬＣシステムで、Ｃ−１８逆相カラム（Ｚｏｒｂａｘ ｅｃｌｉｐｓｅ）により炭酸水素アンモニウム緩衝液（ｐＨ８）およびアセトニトリルを用いて分析する。粒子サイズ測定は、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ ｎａｎｏ−ｚｓ（シリアル番号ｍａｌ１０１７１９０ Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ、ＵＫ）で行う。

【1064】

ＣＤＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−イクサベピロンのＣ−３誘導体の合成
方法Ａ：リンカーを直接エポチロンに結合させ、混合物を分離し、脱保護し、次いでＣＤＰとカップリングさせる
段階１：イクサベピロン−ε−ＴＲＯＣ−アミノヘキサノアート（スキーム１）の合成：
スキーム１

【化464】

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イクサベピロン（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびε−ＴＲＯＣ−アミノヘキサン酸（１６．３ｍｇ、０．０５８５ｍｍｏｌ）をＮ_２下で無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させる。得られた透明の溶液に、ＤＣＣ（１３．４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加える（スキーム１）。次いで、反応混合物を室温で１２時間攪拌する。次いで溶媒を蒸発させ、得られた残留物を最少量のクロロホルムに溶解させる。移動相としてクロロホルム／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いた精製により、所望のＣ−３およびＣ−７誘導体を単離することができる。電子スプレー質量分光測定法（ｍ／ｚ）、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ−ＮＭＲにより誘導体を分析する。次の合成段階でイクサベピロン−ε−ＴＲＯＣ−アミノヘキサノアートのＣ−３誘導体を例として用いる。

【1065】

段階２：イクサベピロン−ε−アミノヘキサノアート（スキーム２）の合成：
スキーム２

【化465】

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イクサベピロン−ε−ＴＲＯＣ−アミノヘキサノアートのＣ−３誘導体（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を合わせ、水３ｍｌ中で混合する。激しく攪拌しながら、エネルギー（例えば、熱、超音波処理、マクロ波または紫外線照射）の投入と共にＺｎ粉（９８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え（Ｍａｒｔｉｎら（２０００）Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ３９（３），５８１−５８３）、さらに２０分間攪拌する。得られた溶液をろ過して酸化亜鉛を除去し、次いで熱水で洗浄する。生成物をジクロロメタン中に抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させる。有機溶媒の蒸発後、フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物の精製を行う。次いで精製された生成物を、電子スプレー質量分光測定法（ｍ／ｚ）、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ−ＮＭＲにより分析する。

【1066】

段階３：ＣＤＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−イクサベピロンの合成（スキーム３）：
スキーム３

【化466】

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式中、ｎは３４００以下の分子量を有するＰＥＧが生じる整数であり；かつｍは１〜１００（例えば、４〜２０）である。
ＣＤＰ−ＣＯＯＨ（５０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解させる。次いでイクサベピロン−ε−アミノヘキサノアートのＣ−３誘導体（１４．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、数分間攪拌して、透明な溶液を得る。ＥＤＣＩ（６．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で３時間攪拌する（スキーム３）。得られた反応混合物を０．１ｍＬの溶液まで減少させ、Ｅｔ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中で沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをＤＭＦ（０．１ｍＬ）に再び溶解させ、アセトン（１．５ｍＬ）に加えて、ポリマーコンジュゲートを沈殿させる。次いで、ポリマーコンジュゲートをアセトン（１ｍＬ）で２回洗浄し、ｎａｎｏｐｕｒｅ水（３ｍＬ）に溶解させた後、０．２μｍフィルター膜でろ過し、凍結乾燥させてＣＤＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−イクサベピロンを得る。付加量を、標準曲線を用いてＵＶ−Ｖｉｓ分光測定法により決定する。粒子サイズをＺｅｔａｓｉｚｅｒにより決定する。

【1067】

方法Ｂ：シリル保護基で選択的に保護し、リンカーを加え、次いで脱保護した後、ＣＤＰとコンジュゲートさせる
段階１：３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルイクサベピロンまたは７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルイクサベピロンの合成（スキーム４）：
スキーム４

【化467】

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イクサベピロン（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８．３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合する。得られた透明な溶液に、イミダゾール（１０．７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加え（スキーム４）、反応物を周囲温度で２４時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を最少量のクロロホルムに溶解させる。移動相としてクロロホルム／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した後、所望のＣ−３およびＣ−７誘導体が単離される。誘導体を電子スプレー質量分光測定法（ｍ／ｚ）、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ−ＮＭＲにより分析する。次の合成段階でＴＢＳ−イクサベピロンのＣ−３誘導体を例として用いる。

【1068】

段階２：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−７−（ＴＲＯＣ−アミノヘキサン）−イクサベピロン−オアートの合成（スキーム５）：
スキーム５

【化468】

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７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルイクサベピロン（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびε−ＴＲＯＣ−アミノヘキサン酸（１２．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＮ_２下、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中で一緒に攪拌する。得られた透明な溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１１．１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．０８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加える（スキーム５）。次いで、反応混合物を２２℃で１２時間攪拌する。次いで溶媒を蒸発させ、得られた残留物を最少量のクロロホルムに溶解させる。移動相としてクロロホルム／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製する。生成物を電子スプレー質量分光測定法（ｍ／ｚ）、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ−ＮＭＲにより分析する。

【1069】

段階３：７−（アミノヘキサン）−イクサベピロン−オアートの合成（スキーム６）：
スキーム６

【化469】

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３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−７−（ＴＲＯＣ−アミノヘキサン）−イクサベピロン−オアートを、エネルギー（例えば、熱、超音波処理、マクロ波または紫外線照射）の投入と共にＺｎ／ＮＨ_４Ｃｌ、次いでアセトニトリルとＨＦ／ピリジンの溶液を用いて脱保護する。移動相としてクロロホルム／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、最終生成物を精製する。３−（アミノヘキサン）−イクサベピロン−オアートを電子スプレー質量分光測定法（ｍ／ｚ）、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ−ＮＭＲにより分析する。

【1070】

段階４：ＣＤＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−イクサベピロンの合成（スキーム７）：
スキーム７

【化470】

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式中、ｎは３４００以下の分子量を有するＰＥＧが生じる整数であり；かつｍは１〜１００（例えば、４〜２０）の整数である。
ＣＤＰ−ＣＯＯＨ（５０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解させる。次いでイクサベピロン−ε−アミノヘキサノアートのＣ−７誘導体（１４．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、数分間攪拌して、透明な溶液を得る。次いで、ＥＤＣＩ（６．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で３時間攪拌する（スキーム７）。反応混合物を０．１ｍＬの溶液まで減少させ、Ｅｔ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中で沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをＤＭＦ（０．１ｍＬ）に再び溶解させ、アセトン（１．５ｍＬ）に加えて、ポリマーコンジュゲートを沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをアセトン（１ｍＬ）で２回洗浄し、ｎａｎｏｐｕｒｅ水（３ｍＬ）に溶解させた後、０．２μｍフィルター膜でろ過し、凍結乾燥させてＣＤＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−イクサベピロンを得る。

【1071】

ＣＤＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−イクサベピロンのＣ−７誘導体の合成
方法Ａ：リンカーを直接エポチロンに結合させ、混合物を分離し、脱保護し、次いでＣＤＰとカップリングさせる
段階１：イクサベピロン−ε−ＴＲＯＣ−アミノヘキサノアートの合成（スキーム８）：
スキーム８

【化471】

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イクサベピロン（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびε−ＴＲＯＣ−アミノヘキサン酸（１６．３ｍｇ、０．０５８５ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させる。得られた透明な溶液に、ＤＣＣ（１３．４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加える（スキーム８）。次いで、反応混合物を室温で１２時間攪拌する。次いで溶媒を蒸発させ、得られた残留物を最少量のクロロホルムに溶解させる。移動相としてクロロホルム／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いた精製により、所望のＣ−３およびＣ−７誘導体を単離することができる。誘導体を電子スプレー質量分光測定法（ｍ／ｚ）、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ−ＮＭＲにより分析する。次の合成段階でイクサベピロン−ε−ＴＲＯＣ−アミノヘキサノアートのＣ−７誘導体を例として用いる。

【1072】

段階２：イクサベピロン−ε−アミノヘキサノアートの合成（スキーム９）：
スキーム９

【化472】

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イクサベピロン−ε−ＴＲＯＣ−アミノヘキサノアートのＣ−７誘導体（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を合わせて、水３ｍｌ中で混合する。激しく攪拌しながら、エネルギー（例えば、熱、超音波処理、マクロ波または紫外線照射）の投入と共にＺｎ粉（９８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え（Ｍａｒｔｉｎら（２０００）Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ３９（３），５８１−５８３）、さらに２０分間攪拌する。得られた溶液をろ過して酸化亜鉛を除去し、次いで熱水で洗浄する。生成物をジクロロメタン中に抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させる。有機溶媒の蒸発後、フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物の精製を行う。次いで精製された生成物を、電子スプレー質量分光測定法（ｍ／ｚ）、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ−ＮＭＲにより分析する。

【1073】

段階３：ＣＤＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−イクサベピロンの合成（スキーム１０）：
スキーム１０

【化473】

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式中、ｎは３４００以下の分子量を有するＰＥＧが生じる整数であり；かつｍは１〜１００（例えば、４〜２０）である。
ＣＤＰ−ＣＯＯＨ（５０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解させる。次いでイクサベピロン−ε−アミノヘキサノアートのＣ−７誘導体（１４．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、数分間攪拌して、透明な溶液を得る。ＥＤＣＩ（６．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で３時間攪拌する（スキーム１０）。得られた反応混合物を０．１ｍＬの溶液まで減少させ、Ｅｔ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中で沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをＤＭＦ（０．１ｍＬ）に再び溶解させ、アセトン（１．５ｍＬ）に加えて、ポリマーコンジュゲートを沈殿させる。次いで、ポリマーコンジュゲートをアセトン（１ｍＬ）で２回洗浄し、ｎａｎｏｐｕｒｅ水（３ｍＬ）に溶解させた後、０．２μｍフィルター膜でろ過し、凍結乾燥させてＣＤＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−イクサベピロンを得る。付加量を、標準曲線を用いてＵＶ−Ｖｉｓ分光測定法により決定する。粒子サイズをＺｅｔａｓｉｚｅｒにより決定する。

【1074】

方法Ｂ：シリル保護基で選択的に保護し、リンカーを加え、次いで脱保護した後、ＣＤＰとコンジュゲートさせる
段階１：３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルイクサベピロンまたは７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルイクサベピロンの合成（スキーム１１）：
スキーム１１

【化474】

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イクサベピロン（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８．３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合する。得られた透明な溶液に、イミダゾール（１０．７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加え（スキーム１１）、反応物を周囲温度で２４時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を最少量のクロロホルムに溶解させる。移動相としてクロロホルム／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した後、所望のＣ−３およびＣ−７誘導体が単離される。誘導体を電子スプレー質量分光測定法（ｍ／ｚ）、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ−ＮＭＲにより分析する。次の合成段階でＴＢＳ−イクサベピロンのＣ−７誘導体を例として用いる。

【1075】

段階２：７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（ＴＲＯＣ−アミノヘキサン）−イクサベピロン−オアートの合成（スキーム１２）：
スキーム１２

【化475】

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７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルイクサベピロン（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびε−ＴＲＯＣ−アミノヘキサン酸（１２．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＮ_２下、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中で一緒に攪拌する。得られた透明な溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１１．１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．０８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加える（スキーム１２）。次いで、反応混合物を２２℃で１２時間攪拌する。次いで溶媒を蒸発させ、得られた残留物を最少量のクロロホルムに溶解させる。移動相としてクロロホルム／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製する。生成物を電子スプレー質量分光測定法（ｍ／ｚ）、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ−ＮＭＲにより分析する。

【1076】

段階３：３−（アミノヘキサン）−イクサベピロン−オアートの合成（スキーム１３）：
スキーム１３

【化476】

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７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（ＴＲＯＣ−アミノヘキサン）−イクサベピロン−オアートを、エネルギー（例えば、熱、超音波処理、マクロ波または紫外線照射）の投入と共にＺｎ／ＮＨ_４Ｃｌ、次いでアセトニトリルとＨＦ／ピリジンの溶液を用いて脱保護する。移動相としてクロロホルム／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、最終生成物を精製する。３−（アミノヘキサン）−イクサベピロン−オアートを電子スプレー質量分光測定法（ｍ／ｚ）、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ−ＮＭＲにより分析する。

【1077】

段階４：ＣＤＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−イクサベピロンの合成（スキーム１４）：
スキーム１４

【化477】

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式中、ｎは３４００以下の分子量を有するＰＥＧが生じる整数であり；かつｍは１〜１００（例えば、４〜２０）の整数である。
ＣＤＰ−ＣＯＯＨ（５０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解させる。次いでイクサベピロン−ε−アミノヘキサノアートのＣ−３誘導体（１４．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、数分間攪拌して、透明な溶液を得る。次いで、ＥＤＣＩ（６．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で３時間攪拌する（スキーム１４）。反応混合物を０．１ｍＬの溶液まで減少させ、Ｅｔ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中で沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをＤＭＦ（０．１ｍＬ）に再び溶解させ、アセトン（１．５ｍＬ）に加えて、ポリマーコンジュゲートを沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをアセトン（１ｍＬ）で２回洗浄し、ｎａｎｏｐｕｒｅ水（３ｍＬ）に溶解させた後、０．２μｍフィルター膜でろ過し、凍結乾燥させてＣＤＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−イクサベピロンを得る。

【1078】

ＣＤＰ−ホスホンアミド−エポチロンＢの合成
Ｆｍｏｃ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＰＯ（ＯＨ）_２の合成
２−アミノエチルホスホン酸（５．０ｇ、０．０４０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水の混合物（１：１）（４０ｍＬ）に溶解させる。この混合物にＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＦｍｏｃ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１６ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を氷浴中で徐々に加え、１／２時間攪拌する。これを周囲温度でさらに２時間攪拌する。真空下で溶媒を蒸発させる（スキーム１５）。
スキーム１５

【化478】

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【1079】

ＮＨ_２−（ＣＨ_２）_２−ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ−エポチロンの合成
Ｆｍｏｃ−ＮＨ−（ＣＨ_２）２−ＰＯ（ＯＨ）_２（３．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解させる。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を氷浴中でこの溶液に加える。混合物を氷浴中で１／２時間攪拌し、周囲温度でさらに１時間攪拌する。エポチロンＢ類似体（５．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、さらに３時間攪拌する。白色沈殿物をろ過除去する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳ０_４上で乾燥させる。有機層を真空下で除去して、固体生成物を得る。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。メタノール混合物中のピペリジンを用いて生成物を脱保護する。有機層を減圧し、さらなる精製を行わずに用いる（スキーム１６）。
スキーム１６

【化479】

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【1080】

ＣＤＰ−ＮＨ_２−（ＣＨ_２）_２−ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ−エポチロンＢの合成
ＣＤＰ（１．０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２０ｍＬ）に溶解させる。ＮＨ_２−（ＣＨ_２）_２−ＰＯ（ＯＨ）−ＮＨ−エポチロン（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をポリマー溶液に加え、４時間攪拌する。酢酸エチル（１００ｍＬ）でポリマーを沈殿させ、アセトン（５０ｍＬ）ですすぐ。沈殿物をｐＨ８の水（１００ｍＬ）に溶解させる。この溶液を、２５，０００ＭＷＣＯ膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ７）を用いて、水中で２４時間透析する。これを０．２μｍフィルター（Ｎａｌｇｅｎｅ）でろ過し、凍結乾燥させて白色固体を得る（スキーム１７）。
スキーム１７

【化480】

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式中、ｎは３４００以下の分子量を有するＰＥＧが生じる整数であり；かつｍは１〜１００（例えば、４〜２０）である。

【1081】

ＣＤＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＫＯＳ−１５８４の合成
方法Ａ：リンカーを直接ＫＯＳ−１５８４に結合させ、混合物を分離し、脱保護し、次いでＣＤＰとカップリングさせる
段階１：ＫＯＳ−１５８４−ε−ＴＲＯＣ−アミノヘキサノアートの合成（スキーム１８）：
スキーム１８

【化481】

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ＫＯＳ−１５８４（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびε−ＴＲＯＣ−アミノヘキサン酸（１６．３ｍｇ、０．０５８５ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させる。得られた透明な溶液に、ＤＣＣ（１３．４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加える（スキーム１８）。次いで、反応混合物を室温で１２時間攪拌する。次いで溶媒を蒸発させ、得られた残留物を最少量のクロロホルムに溶解させる。移動相としてクロロホルム／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いた精製により、所望のＣ−３およびＣ−７誘導体を単離することができる。誘導体を電子スプレー質量分光測定法（ｍ／ｚ）、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ−ＮＭＲにより分析する。次の合成段階でＫＯＳ−１５８４−ε−ＴＲＯＣ−アミノヘキサノアートのＣ−７誘導体を例として用いる。

【1082】

段階２：ＫＯＳ−１５８４−ε−アミノヘキサノアートの合成（スキーム１９）：
スキーム１９

【化482】

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ＫＯＳ−１５８４−ε−ＴＲＯＣ−アミノヘキサノアートのＣ−７誘導体（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１０３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を合わせて、水３ｍｌ中で混合する。激しく攪拌しながら、エネルギー（例えば、熱、超音波処理、マクロ波または紫外線照射）の投入と共にＺｎ粉（１０１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え（Ｍａｒｔｉｎら（２０００）Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ３９（３），５８１−５８３）、さらに２０分間攪拌する。得られた溶液をろ過して酸化亜鉛を除去し、次いで熱水で洗浄する。生成物をジクロロメタン中に抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させる。有機溶媒の蒸発後、フラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物の精製を行う。次いで精製された生成物を、電子スプレー質量分光測定法（ｍ／ｚ）、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ−ＮＭＲにより分析する。

【1083】

段階３：ＣＤＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＫＯＳ−１５８４の合成（スキーム２０）：
スキーム２０

【化483】

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式中、ｎは３４００以下の分子量を有するＰＥＧが生じる整数であり；かつｍは１〜１００（例えば、４〜２０）である。
ＣＤＰ−ＣＯＯＨ（５０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解させる。次いでＫＯＳ−１５８４−ε−アミノヘキサノアートのＣ−７誘導体（１４．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、数分間攪拌して、透明な溶液を得る。ＥＤＣＩ（６．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で３時間攪拌する（スキーム２０）。得られた反応混合物を０．１ｍＬの溶液まで減少させ、Ｅｔ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中で沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをＤＭＦ（０．１ｍＬ）に再び溶解させ、アセトン（１．５ｍＬ）に加えて、ポリマーコンジュゲートを沈殿させる。次いで、ポリマーコンジュゲートをアセトン（１ｍＬ）で２回洗浄し、ｎａｎｏｐｕｒｅ水（３ｍＬ）に溶解させた後、０．２μｍフィルター膜でろ過し、凍結乾燥させてＣＤＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＫＯＳ−１５８４を得る。付加量を、標準曲線を用いてＵＶ−Ｖｉｓ分光測定法により決定する。粒子サイズをＺｅｔａｓｉｚｅｒにより決定する。

【1084】

方法Ｂ：シリル保護基で選択的に保護し、リンカーを加え、次いで脱保護した後、ＣＤＰとコンジュゲートさせる
段階１：３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＫＯＳ−１５８４または７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＫＯＳ−１５８４の合成（スキーム２１）：
スキーム２１

【化484】

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ＫＯＳ−１５８４（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８．３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合する（ＯＨ基の選択的保護を行うために、代わりにトリクロロエトキシクロロホルマート、ＴＲＯＣまたは他の任意のかさ高い保護基を使用し得る）。得られた透明な溶液に、イミダゾール（１０．７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加え（スキーム２１）、反応物を周囲温度で２４時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を最少量のクロロホルムに溶解させる。移動相としてクロロホルム／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した後、所望のＣ−３およびＣ−７誘導体が単離される。誘導体を電子スプレー質量分光測定法（ｍ／ｚ）、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ−ＮＭＲにより分析する。次の合成段階でＴＢＳ−ＫＯＳ−１５８４のＣ−７誘導体を例として用いる。

【1085】

段階２：７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（ＴＲＯＣ−アミノヘキサノアート）−ＫＯＳ−１５８４の合成（スキーム２２）：
スキーム２２

【化485】

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７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＫＯＳ−１５８４（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびε−ＴＲＯＣ−アミノヘキサン酸（１２．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＮ_２下、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中で一緒に攪拌する。得られた透明な溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１１．１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．０８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加える（スキーム２２）。次いで、反応混合物を２２℃で１２時間攪拌する。次いで溶媒を蒸発させ、得られた残留物を最少量のクロロホルムに溶解させる。移動相としてクロロホルム／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製する。生成物を電子スプレー質量分光測定法（ｍ／ｚ）、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ−ＮＭＲにより分析する。

【1086】

段階３：３−（アミノヘキサノアート）−ＫＯＳ−１５８４の合成（スキーム２３）：
スキーム２３

【化486】

[この文献は図面を表示できません]

７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（ＴＲＯＣ−アミノヘキサン）−ＫＯＳ−１５８４を、エネルギー（例えば、熱、超音波処理、マクロ波または紫外線照射）の投入と共にＺｎ／ＮＨ_４Ｃｌ、次いでアセトニトリルとＨＦ／ピリジンの溶液を用いて脱保護する。移動相としてクロロホルム／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、最終生成物を精製する。３−（アミノヘキサン）−ＫＯＳ−１５８４を電子スプレー質量分光測定法（ｍ／ｚ）、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ−ＮＭＲにより分析する。

【1087】

段階４：ＣＤＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＫＯＳ−１５８４の合成（スキーム２４）：
スキーム２４

【化487】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｎは３４００以下の分子量を有するＰＥＧが生じる整数であり；かつｍは１〜１００（例えば、４〜２０）の整数である。
ＣＤＰ−ＣＯＯＨ（５０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解させる。次いでＫＯＳ−１５８４−ε−アミノヘキサノアートのＣ−３誘導体（１４．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、数分間攪拌して、透明な溶液を得る。次いで、ＥＤＣＩ（６．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で３時間攪拌する（スキーム２４）。反応混合物を０．１ｍＬの溶液まで減少させ、Ｅｔ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中で沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをＤＭＦ（０．１ｍＬ）に再び溶解させ、アセトン（１．５ｍＬ）に加えて、ポリマーコンジュゲートを沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをアセトン（１ｍＬ）で２回洗浄し、ｎａｎｏｐｕｒｅ水（３ｍＬ）に溶解させた後、０．２μｍフィルター膜でろ過し、凍結乾燥させてＣＤＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＫＯＳ−１５８４を得る。付加量を標準曲線を用いてＵＶ−Ｖｉｓ分光測定法により決定し、粒子サイズをＺｅｔａｓｉｚｅｒにより決定する。

【1088】

ＣＤＰ−アミド−エポチロンＢの合成
ＣＤＰ−アミド−エポチロンＢの合成法
ＣＤＰ（１．０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎｕ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２０ｍＬ）に溶解させる。次いで、エポチロンＢ類似体（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８０ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ），Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をポリマー溶液に加え、４時間攪拌する。酢酸エチル（１００ｍＬ）でポリマーを沈殿させ、次いでアセトン（５０ｍＬ）ですすぐ。ＨＣｌでの酸性化により調製したｐＨ３の水（１００ｍＬ）に沈殿物を溶解させる。この溶液をｐＨ３の水で２４時間、２５，０００ＭＷＣＯ膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ７）を用いて透析し、０．２μｍフィルター（Ｎａｌｇｅｎｅ）でろ過し、凍結乾燥させて白色固体を得る（スキーム２５）
スキーム２５

【化488】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｎは３４００以下の分子量を有するＰＥＧが生じる整数であり；かつｍは１〜１００（例えば、４〜２０）の整数である。

【1089】

ＣＤＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−サゴピロンの合成
方法Ａ：リンカーを直接サゴピロンに結合させ、混合物を分離し、脱保護し、次いでＣＤＰとカップリングさせる
段階１：サゴピロン−ε−ＴＲＯＣ−アミノヘキサノアートの合成（スキーム２６）：
スキーム２６

【化489】

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サゴピロン（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびε−ＴＲＯＣ−アミノヘキサン酸（１６．３ｍｇ、０．０５８５ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させる。得られた透明な溶液に、ＤＣＣ（１３．４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加える（スキーム２６）。次いで、反応混合物を室温で１２時間攪拌する。次いで溶媒を蒸発させ、得られた残留物を最少量のクロロホルムに溶解させる。移動相としてクロロホルム／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いた精製により、所望のＣ−３およびＣ−７誘導体を単離することができる。誘導体を電子スプレー質量分光測定法（ｍ／ｚ）、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ−ＮＭＲにより分析する。次の合成段階でサゴピロン−ε−ＴＲＯＣ−アミノヘキサノアートのＣ−７誘導体を例として用いる。

【1090】

段階２：サゴピロン−ε−アミノヘキサノアートの合成（スキーム２７）：
スキーム２７

【化490】

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サゴピロン−ε−ＴＲＯＣ−アミノヘキサノアートのＣ−７誘導体（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を合わせて、水３ｍｌ中で混合する。激しく攪拌しながら、エネルギー（例えば、熱、超音波処理、マクロ波または紫外線照射）の投入と共にＺｎ粉（９８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え（Ｍａｒｔｉｎら（２０００）Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ３９（３），５８１−５８３）、さらに２０分間攪拌する。得られた溶液をろ過して酸化亜鉛を除去し、次いで熱水で洗浄する。生成物をジクロロメタン中に抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させる。有機溶媒の蒸発後、得られた生成物の精製をフラッシュクロマトグラフィーにより行う。次いで精製された生成物を、電子スプレー質量分光測定法（ｍ／ｚ）、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ−ＮＭＲにより分析する。

【1091】

段階３：ＣＤＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−サゴピロンの合成（スキーム２８）：
スキーム２８

【化491】

[この文献は図面を表示できません]

式中、ｎは３４００以下の分子量を有するＰＥＧが生じる整数であり；かつｍは１〜１００（例えば、４〜２０）である。
ＣＤＰ−ＣＯＯＨ（５０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解させる。次いでサゴピロン−ε−アミノヘキサノアートのＣ−７誘導体（１５．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、数分間攪拌して、透明な溶液を得る。ＥＤＣＩ（６．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で３時間攪拌する（スキーム２８）。得られた反応混合物を０．１ｍＬの溶液まで減少させ、Ｅｔ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中で沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをＤＭＦ（０．１ｍＬ）に再び溶解させ、アセトン（１．５ｍＬ）に加えて、ポリマーコンジュゲートを沈殿させる。次いで、ポリマーコンジュゲートをアセトン（１ｍＬ）で２回洗浄し、ｎａｎｏｐｕｒｅ水（３ｍＬ）に溶解させた後、０．２μｍフィルター膜でろ過し、凍結乾燥させてＣＤＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−サゴピロンを得る。付加量を、標準曲線を用いてＵＶ−Ｖｉｓ分光測定法により決定する。粒子サイズをＺｅｔａｓｉｚｅｒにより決定する。
方法Ｂ：シリル保護基で選択的に保護し、リンカーを加え、次いで脱保護した後、ＣＤＰとコンジュゲートさせる
段階１：３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルサゴピロンまたは７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルサゴピロンの合成（スキーム２９）：
スキーム２９

【化492】

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サゴピロン（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８．３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合する（ＯＨ基の選択的保護を行うために、代わりにトリクロロエトキシクロロホルマート、ＴＲＯＣまたは他の任意のかさ高い保護基を使用し得る）。得られた透明な溶液に、イミダゾール（１０．７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加え（スキーム４）、反応物を周囲温度で２４時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を最少量のクロロホルムに溶解させる。移動相としてクロロホルム／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した後、所望のＣ−３およびＣ−７誘導体が単離される。誘導体を電子スプレー質量分光測定法（ｍ／ｚ）、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ−ＮＭＲにより分析する。次の合成段階でＴＢＳ−サゴピロンのＣ−７誘導体を例として用いる。

【1092】

段階２：７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（ＴＲＯＣ−アミノヘキサノアート）−サゴピロンの合成（スキーム３０）：
スキーム３０

【化493】

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７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルサゴピロン（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびε−ＴＲＯＣ−アミノヘキサン酸（１２．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＮ_２下、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中で一緒に攪拌する。得られた透明な溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１１．１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．０８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加える（スキーム３０）。次いで、反応混合物を２２℃で１２時間攪拌する。次いで溶媒を蒸発させ、得られた残留物を最少量のクロロホルムに溶解させる。移動相としてクロロホルム／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製する。生成物を電子スプレー質量分光測定法（ｍ／ｚ）、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ−ＮＭＲにより分析する。

【1093】

段階３：３−（アミノヘキサノアート）−サゴピロンの合成（スキーム３１）：
スキーム３１

【化494】

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７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−３−（ＴＲＯＣ−アミノヘキサン）−サゴピロン−オアートを、エネルギー（例えば、熱、超音波処理、マクロ波または紫外線照射）の投入と共にＺｎ／ＮＨ_４Ｃｌ、次いでアセトニトリルとＨＦ／ピリジンの溶液を用いて脱保護する。移動相としてクロロホルム／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、最終生成物を精製する。３−（アミノヘキサン）−サゴピロンを電子スプレー質量分光測定法（ｍ／ｚ）、ＨＰＬＣおよび^１Ｈ−ＮＭＲにより分析する。

【1094】

段階４：ポリ−ＣＤ−ヘキサ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−サゴピロン（ＣＤＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−サゴピロン）の合成（スキーム３２）：
スキーム３２

【化495】

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式中、ｎは３４００以下の分子量を有するＰＥＧが生じる整数であり；かつｍは１〜１００（例えば、４〜２０）の整数である。
ＣＤＰ−ＣＯＯＨ（５０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解させる。次いでサゴピロン−ε−アミノヘキサノアートのＣ−３誘導体（１５．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、数分間攪拌して、透明な溶液を得る。次いで、ＥＤＣＩ（６．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で３時間攪拌する（スキーム３２）。反応混合物を０．１ｍＬの溶液まで減少させ、Ｅｔ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中で沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをＤＭＦ（０．１ｍＬ）に再び溶解させ、アセトン（１．５ｍＬ）に加えて、ポリマーコンジュゲートを沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをアセトン（１ｍＬ）で２回洗浄し、ｎａｎｏｐｕｒｅ水（３ｍＬ）に溶解させた後、０．２μｍフィルター膜でろ過し、凍結乾燥させてＣＤＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−サゴピロンを得る。付加量を標準曲線を用いてＵＶ−Ｖｉｓ分光測定法により決定する。粒子サイズをＺｅｔａｓｉｚｅｒにより決定する。

【1095】

ＣＤＰ−ＳＳ−イクサベピロン（カルボナート）の合成
ＣＤＰ−ＳＳ−Ｐｙの合成
ＣＤＰ（６７ｋＤ、２．０ｇ、０．４１ｍｍｏｌｅ）、ピリジンジチオエチルアミン塩酸塩（１８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、９５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌｅ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２０ｍＬ）に溶解させ、次いで無水Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．１４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌｅ）を加える。反応混合物をアルゴン下、室温で４時間攪拌する。次いで、この混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１００ｍＬ）に加えてポリマーを沈殿させる。透析を行わずにポリマーをさらに清澄化するために、沈殿を複数回行ってポリマーを精製する。ポリマーをメタノール（ＭｅＯＨ、２０ｍＬ）に再び溶解させ、ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ、１００ｍＬ）中で沈殿させる。再沈殿による精製を２回行う。次いでポリマーを真空下で乾燥させて、白色固体を得る（スキーム３３）。

【1096】

ＣＤＰ−ＳＨの合成
ＣＤＰ−ＳＳ−Ｐｙ（２００ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再び溶解させる。この反応混合物にジチオスレイトール（ＤＴＴ，１３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌する（スキーム３３）。次いでこれをＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）中で沈殿させる。複数回の再沈殿によりポリマーを精製する。これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）中に沈殿させる。この工程を２回繰り返す。ポリマーを真空下で乾燥させて、白色固体を得る。
スキーム３３

【化496】

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イクサベピロンのピリジン−２−イルジスルファニルエチルエステル誘導体の合成
イクサベピロン（５ｍｇ、０．００９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２、１．５ｍＬ）に溶解させる。トリエチルアミン（ＴＥＡ、５．６μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびトルエン中２０％のホスゲン（９．８μＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１／２時間攪拌する。混合物をＡｒでパージして、余分なホスゲンをすべて除去する。ピリジンジチオエタノール（３．７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌｅ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１．２ｍｇ、０．００９９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．８μＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌する（スキーム３４）。次いでこれを減圧乾燥させ、ジクロロメタンとメタノール（９：１）比を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得る。
スキーム３４

【化497】

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ＣＤＰ−ＳＳ−イクサベピロンの合成
ＣＤＰ−ＳＨ（３２ｍｇ、０．００７０ｍｍｏｌｅ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解させる。イクサベピロンのピリジン−２−イルジスルファニルエチルエステル誘導体（５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１時間攪拌する。次いで、Ｎ−エチルマレイミド（ＮＥＭ、８．７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌｅ）を加えて反応を停止させ、さらに１時間攪拌する（スキーム３５）。反応混合物を０．１ｍＬの溶液まで減少させ、次いでＥｔ_２Ｏ（１ｍＬ）中で沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをＤＭＦ（０．１ｍＬ）に再び溶解させ、アセトン（１ｍＬ）に加えて、ポリマーコンジュゲートを沈殿させる。ポリマーコンジュゲートをアセトン（１ｍＬ）で２回洗浄する。これをｎａｎｏｐｕｒｅ水（３ｍＬ）に溶解させた後、０．２μｍフィルター膜でろ過し、凍結乾燥させてＣＤＰ−イクサベピロンを得る。異性体の混合物（例えば、３位および／または７位でのアシル化）が形成された場合、異性体生成物を分離することができる（例えば、フラッシュクロマトグラフィーを用いて）。
スキーム３５

【化498】

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式中、ｎは３４００以下の分子量を有するＰＥＧが生じる整数であり；かつｍは１〜１００（例えば、４〜２０）の整数である。

【1097】

ＣＤＰ−ＳＳ−イクサベピロン（カルバマート）の合成
ＣＤＰ−ＳＳ−Ｐｙの合成
ＣＤＰ（６７ｋＤ、２．０ｇ、０．４１ｍｍｏｌｅ）、ピリジンジチオエチルアミン塩酸塩（１８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌｅ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、９５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌｅ）の混合物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２０ｍＬ）に溶解させ、次いで無水Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．１４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物ををアルゴン下、室温で４時間攪拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１００ｍＬ）に加えてポリマーを沈殿させた。透析を行わずにポリマーをさらに清澄化するために、沈殿を複数回行った。ポリマーをメタノール（ＭｅＯＨ、２０ｍＬ）に再び溶解させ、ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ、１００ｍＬ）中で沈殿させた。再沈殿による精製を２回行った。次いでポリマーを真空下で乾燥させて、白色固体を得た（スキーム３６）。

【1098】

ＣＤＰ−ＳＨの合成
ＣＤＰ−ＳＳ−Ｐｙ（２００ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物にジチオスレイトール（ＤＴＴ、１３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した（スキーム３６）。次いでこれをＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）中で沈殿させた。複数回の再沈殿によりポリマーを精製した。これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）中に２回沈殿させた。ポリマーを真空下で乾燥させて、白色固体を得た。
スキーム３６

【化499】

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式中、ｎは３４００以下の分子量を有するＰＥＧが生じる整数であり；かつｍは１〜１００（例えば、４〜２０）の整数である。

【1099】

イクサベピロンのピリジン−２−イルジスルファニルエチルアミド誘導体の合成
イクサベピロン（５ｍｇ、０．００９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２、１．５ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（ＴＥＡ、５．６μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびトルエン中２０％のホスゲン（９．８μＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１／２時間攪拌した。混合物をＡｒでパージして、余分なホスゲンをすべて除去した。ピリジンジチオエタノール（３．７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌｅ）、ＤＩＥＡ（２．８μＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌した（スキーム３７）。次いでこれを減圧乾燥させ、ジクロロメタンとメタノール（９：１）比を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た（（５．２ｍｇ、収率４９％）。これを電子スプレー質量分析法により確認した（ｍ／ｚ予測値７１８．９９；実測値７４１．４８Ｍ＋Ｎａ）。
スキーム３７

【化500】

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ＣＤＰ−ＳＳ−イクサベピロンの合成
ＣＤＰ−ＳＨ（３２ｍｇ、０．００７０ｍｍｏｌｅ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解させた。イクサベピロンのピリジン−２−イルジスルファニルエチルアミド誘導体（５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１時間攪拌した。次いで、Ｎ−エチルマレイミド（ＮＥＭ、８．７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌｅ）を加えて反応を停止させ、さらに１時間攪拌した（スキーム３８）。反応混合物を０．１ｍＬの溶液まで減少させ、Ｅｔ_２Ｏ（１ｍＬ）中で沈殿させた。ポリマーコンジュゲートをＤＭＦ（０．１ｍＬ）に再び溶解させ、アセトン（１ｍＬ）に加えて、ポリマーコンジュゲートを沈殿させた。ポリマーコンジュゲートをアセトン（１ｍＬ）で２回洗浄した。これをｎａｎｏｐｕｒｅ水（３ｍＬ）に溶解させた後、０．２μｍフィルター膜でろ過し、凍結乾燥させてＣＤＰ−イクサベピロンを得た（１９ｍｇ、収率５８％）。付加量は、標準曲線を用いたＵＶ−Ｖｉｓ分光測定法により１１．２％ｗ／ｗであると決定された。粒子サイズは４９．０ｎｍであると決定された。異性体の混合物（例えば、３位および／または７位でのアシル化）が形成された場合、異性体生成物を分離する（例えば、フラッシュクロマトグラフィーを用いて）。
スキーム３８

【化501】

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式中、ｎは３４００以下の分子量を有するＰＥＧが生じる整数であり；かつｍは１〜１００（例えば、４〜２０）の整数である。

【1100】

実施例１０：様々なＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤の合成
以下のすべての関連する名称および構造において、用語ＣＤＰ_０．５は、ＣＤＰポリマーの各シクロデキストリン単位に、薬物へのリンカーおよび／またはリンカーコンジュゲートが２分子まで結合し得るということを表し、シクロデキストリン単位の数は、ＣＤＰポリマーの全分子量により決定される。

【1101】

（アミノエチル）（ヒドロキシエチル）アミン系ボロン酸とのＣＤＰコンジュゲートの合成―ボルテゾミブの［（６−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミドヘキシル）−（２−メチルアミノエチル）−（２−ヒドロキシエチル）］アミンとのコンジュゲート

【化502】

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段階１：（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）（２−ヒドロキシエチル）アミン：
Ｐｅｌｌａｃｉｎｉら（米国特許第６４５５５７６号）により記載されているものと同様の方法で、６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサノールから表題化合物を調製する。

【1102】

【化503】

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段階２：（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）−（（２−ｔ−ブトキシカルボニル（ｂｕｔｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ））メチルアミノエチル）−（２−ヒドロキシエチル）アミン：
Ａｃｋｅｒｍａｎら（米国特許出願公開第２００５０６５２１０号）により記載されているものと同様の方法で、（（２−ｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノエタノールおよび（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）（２−ヒドロキシエチル）アミン（段階１による）から表題化合物を調製する。

【1103】

【化504】

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段階３：（６−アミノヘキシル）−（（２−ベンジルオキシカルボニル）メチルアミノエチル）−（２−ヒドロキシエチル）アミン：
（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）−（（２−ｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノエチル）−（２−ヒドロキシエチル）アミンをＭｅＯＨ（１０倍体積）に溶解させる。混合物を５分間攪拌して、透明な溶液を得る。５％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、水分５０％）を加える。フラスコの真空排気を１分間行い、次いで、バルーンを用いてＨ_２で満たす。反応物を３時間または反応が終了するまで、周囲温度で攪拌する。ＬＣ／ＭＳおよび^１Ｈ−ＮＭＲで構造を確認する。

【1104】

【化505】

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段階４：（６−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミドヘキシル）−（（２−ｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノエチル）−（２−ヒドロキシエチル）アミン：
１００ｍＬ丸底フラスコに（６−アミノヘキシル）−（（２−ｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノエチル）−（２−ヒドロキシエチル）アミン（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加える。混合物を１５分間攪拌して、透明な溶液を得る。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＣＤＰ（１ｇ）を加え、混合物を１０分間攪拌する。ＥＤＣ・ＨＣｌ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６時間または反応終了まで周囲温度で攪拌する。反応物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはＭＴＢＥの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、２５，０００Ｄａ ＭＷＣＯで３日間透析する。凍結乾燥した溶液を２μＭフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。^１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＧＰＣで構造を確認する。

【1105】

【化506】

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段階５：（６−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミドヘキシル）−（メチルアミノエチル）−（２−ヒドロキシエチル）アミン：
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコにＣＨ_２Ｃｌ_２（５倍体積）中、（６−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミドヘキシル）−（（２−ｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノエチル）−（２−ヒドロキシエチル）アミンを加える。これにＴＦＡ（５倍体積）を加える。反応物を３時間または反応が終了するまで、周囲温度で攪拌する。反応物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはＭＴＢＥの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、２５，０００Ｄａ ＭＷＣＯで３日間透析する。凍結乾燥した溶液を２μＭフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。^１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＧＰＣで構造を確認する。

【1106】

【化507】

[この文献は図面を表示できません]

段階６：ボルテゾミブの（６−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミドヘキシル）−（メチルアミノエチル）−（２−ヒドロキシエチル）アミンとのコンジュゲート：
Ｈｅｂｅｌら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，９４５２）に記載されているものと同様の方法で、ボルテゾミブ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、（６−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミドヘキシル）−（メチルアミノエチル）−（２−ヒドロキシエチル）アミン（１ｇ）のＤＭＦ溶液および４Åの分子篩で処理する。室温で６時間後、反応混合物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはＭＴＢＥの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、２５，０００Ｄａ ＭＷＣＯで３日間透析する。凍結乾燥した溶液を２μＭフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。^１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＧＰＣで構造を確認する。

【1107】

１，２−アミノアルコール系ボロン酸とのＣＤＰコンジュゲートの合成―ボルテゾミブの（８−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−メチルアミノオクタンとのコンジュゲート：

【化508】

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段階１：（８−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（（ｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノ）オクタン：
Ｏｒｔｉｚら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９９，５５，４８３１）により記載されているものと同様の方法で、表題化合物を８−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オクタノンから調製する。^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで構造を確認する。

【1108】

【化509】

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段階２：（８−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルアミノ）オクタン：
（８−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（（ｔ−ブトキシカルボニル）メチルアミノ）オクタンをジオキサン中、４Ｎ ＨＣｌに溶解させる。約１時間後、溶媒を蒸発乾固させて、生成物をその塩酸塩として得る。ＬＣ／ＭＳおよび^１Ｈ−ＮＭＲで構造を確認する。

【1109】

【化510】

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段階３：ボルテゾミブの（８−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルアミノ）オクタンとのコンジュゲート：
Ｈｅｂｅｌら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，９４５２）により記載されているものと同様の方法で、ボルテゾミブ（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、（８−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルアミノ）オクタン（１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液および４Åの分子篩で処理する。室温で６時間後、反応混合物をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）中に、オーバーヘッド攪拌しながら０．５時間にわたって加える。懸濁液をさらに０．５時間攪拌し、ＰＰフィルターでろ過する。フィルターケーキを真空下で２４時間乾燥させて、生成物を得る。^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで構造を確認する。

【1110】

【化511】

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段階４：ボルテゾミブの（８−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルアミノ）オクタンとのコンジュゲート：
磁気撹拌棒を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、ボルテゾミブ（８−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルアミノ）オクタンのコンジュゲート［１ｍｍｏｌ］、ＥｔＯＡｃ（３６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加える。混合物を５分間攪拌して、透明な溶液を得る。５％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、水分５０％）を加える。混合物の真空排気を１分間行い、次いで、バルーンを用いてＨ_２で満たす。反応物を３時間または反応が終了するまで、周囲温度で攪拌する。混合物をセライト（登録商標）パッドでろ過して触媒を除去し、合わせたろ液を濃縮し、セライト（１０ｇ）のＭＴＢＥ溶液（３００ｍＬ）中に０．５時間にわたって、オーバーヘッド攪拌しながら加える。懸濁液をＰＰフィルターでろ過し、セライト（登録商標）／生成物複合体を周囲温度で１６時間、空気乾燥させる。これをオーバーヘッド攪拌により０．５時間、アセトン（３０ｍＬ）中に懸濁させる、ろ過する。フィルターケーキをアセトン（３×１０ｍＬ）で洗浄する。ろ液を濃縮し、冷水（３００ｍＬ）中に０．５時間にわたって、オーバーヘッド攪拌しながら加える。懸濁液をさらに０．５時間攪拌し、ＰＰフィルターでろ過する。フィルターケーキを真空下で２４時間乾燥させて、生成物を得る。^１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＧＰＣで構造を確認する。

【1111】

【化512】

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段階５：ボルテゾミブの（８−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルアミノ）オクタンとのコンジュゲート：
１００ｍＬ丸底フラスコにボルテゾミブの（８−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（メチルアミノ）オクタンとのコンジュゲート（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加える。混合物を１５分間攪拌して、透明な溶液を得る。ＣＤＰ（１ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間攪拌する。ＥＤＣ・ＨＣｌ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６時間または反応終了まで周囲温度で攪拌する。反応物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはＭＴＢＥの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、２５，０００Ｄａ ＭＷＣＯで３日間透析する。凍結乾燥した溶液を２μＭフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。^１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＧＰＣで構造を確認する。

【1112】

実施例３．１，２−ジオール系ボロン酸とのＣＤＰコンジュゲートの合成―ボルテゾミブの（９−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミド）−２，３−ジヒドロキシ−２，３−ジメチルノナンとのコンジュゲート
方法Ａ：

【化513】

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段階１：６−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−ヘキシン：
ＴＨＦ中の６−クロロ−１−ヘキシン（１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のビス（ベンジルオキシカルボニル）アミン（１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２ｍｍｏｌ）で処理する。１６時間後、反応物をジエチルエーテルで希釈し、水、１Ｎ塩酸および飽和炭酸水素ナトリウムで順次洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、抽出物をろ過し、濃縮して粗生成物を得る。これをクロマトグラフィーにより精製する。１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで構造を確認する。

【化514】

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段階２：９−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−ノニン：
６−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−ヘキシン（１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミドにより処理する。１５分分後、ＴＨＦ中の３−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブタノンを加える。−７８で１時間後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応物を反応停止させ、室温まで温める。次いで、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水、１Ｎ塩酸および飽和炭酸水素ナトリウムで順次洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、抽出物をろ過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得る。これをクロマトグラフィーにより精製する。１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで構造を確認する。

【1113】

【化515】

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段階３：９−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−２，３−ジメチルノナン：
適切な大きさのフラスコに入った１０％Ｐｄ／Ｃのメタノール懸濁液（基質１ｇ当たり約１ｇの触媒）に、９−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−ノニンのメタノール溶液を加える。フラスコの真空排気を行い、１分後に水素ガスで満たす。反応終了後に、混合物をろ過して触媒と除去し、溶媒を蒸発させて、表題生成物を得る。^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで構造を確認する。

【1114】

【化516】

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段階４：９−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミド）−２，３−ジヒドロキシ−２，３−ジメチルノナン：
１００ｍＬ丸底フラスコに９−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−２，３−ジメチルノナン（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加える。混合物を１５分間攪拌して、透明な溶液を得る。ＣＤＰ（１ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間攪拌する。ＥＤＣ・ＨＣｌ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６時間または反応終了まで周囲温度で攪拌する。反応物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはＭＴＢＥの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、２５，０００Ｄａ ＭＷＣＯで３日間透析する。凍結乾燥した溶液を２μＭフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。^１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＧＰＣで構造を確認する。

【1115】

【化517】

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段階５：ボルテゾミブの９−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミド）−２，３−ジヒドロキシ−２，３−ジメチルノナンとのコンジュゲート：
Ｈｅｂｅｌら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，９４５２）により記載されているものと同様の方法で、ボルテゾミブ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、９−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミド）−２，３−ジヒドロキシ−２，３−ジメチルノナン（１ｇ）のＤＭＦ溶液および４Å分子篩で処理する。室温で６時間後、反応混合物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはＭＴＢＥの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、２５，０００Ｄａ ＭＷＣＯで３日間透析する。凍結乾燥した溶液を２μＭフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＧＰＣで構造を確認する。

【1116】

方法Ｂ：

【化518】

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段階１：ボルテゾミブの９−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−２，３−ジメチルノナンとのコンジュゲート：
Ｈｅｂｅｌら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，９４５２）により記載されているものと同様の方法で、ボルテゾミブ（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、９−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−２，３−ジメチルノナン（方法Ａの段階３による）（１．０ｍｍｏｌ）ＤＭＦ溶液および４Å分子篩で処理する。室温で６時間後、反応混合物をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）中に、オーバーヘッド攪拌しながら０．５時間にわたって加える。懸濁液をさらに０．５時間攪拌し、ＰＰフィルターでろ過する。フィルターケーキを真空下で２４時間乾燥させて、生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで構造を確認する。

【1117】

【化519】

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段階２：ボルテゾミブの９−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミド）−２，３−ジヒドロキシ−２，３−ジメチルノナンとのコンジュゲート：
１００ｍＬ丸底フラスコにボルテゾミブの９−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−２，３−ジメチルノナンとのコンジュゲート（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加える。混合物を１５分間攪拌して、透明な溶液を得る。ＣＤＰ（１ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間攪拌する。ＥＤＣ・ＨＣｌ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６時間または反応終了まで周囲温度で攪拌する。反応物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはＭＴＢＥの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、２５，０００Ｄａ ＭＷＣＯで３日間透析する。凍結乾燥した溶液を２μＭフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＧＰＣで構造を確認する。

【1118】

実施例４．１，３−ジオール系ボロン酸とのＣＤＰコンジュゲートの合成―ボルテゾミブの（６−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミド）−１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ヘキサンとのコンジュゲート
方法Ａ：

【化520】

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段階１：６−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミド）−１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ヘキサン：
１００ｍＬ丸底フラスコに６−アミノ−１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ヘキサン（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加える。混合物を１５分間攪拌して、透明な溶液を得る。ＣＤＰ（１ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間攪拌する。ＥＤＣ・ＨＣｌ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６時間または反応終了まで周囲温度で攪拌する。反応物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはＭＴＢＥの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、２５，０００Ｄａ ＭＷＣＯで３日間透析する。凍結乾燥した溶液を２μＭフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。^１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＧＰＣで構造を確認する。

【1119】

【化521】

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段階２：ボルテゾミブの（６−（ＣＤＰ−カルボキサミド）−１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ヘキサンとのコンジュゲート：
Ｈｅｂｅｌら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，９４５２）により記載されているものと同様の方法で、ボルテゾミブ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、６−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミド）−１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ヘキサン（１ｇ）のＤＭＦ溶液および４Å分子篩で処理する。室温で６時間後、反応混合物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはＭＴＢＥの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、２５，０００Ｄａ ＭＷＣＯで３日間透析する。凍結乾燥した溶液を２μＭフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。^１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＧＰＣで構造を確認する。

【1120】

方法Ｂ：

【化522】

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段階１：ボルテゾミブの６−アミノ−１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ヘキサンとのコンジュゲート：
Ｈｅｂｅｌら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，９４５２）により記載されているものと同様の方法で、ボルテゾミブ（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、６−アミノ−１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ヘキサン（１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液および４Å分子篩で処理する。室温で６時間後、反応混合物をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）中に、オーバーヘッド攪拌しながら０．５時間にわたって加える。懸濁液をさらに０．５時間攪拌し、ＰＰフィルターでろ過する。フィルターケーキを真空下で２４時間乾燥させて、生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで構造を確認する。

【1121】

【化523】

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段階２：ボルテゾミブの６−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミド）−１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ヘキサンとのコンジュゲート：
１００ｍＬ丸底フラスコにボルテゾミブの６−アミノ−１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ヘキサンとのコンジュゲート（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加える。混合物を１５分間攪拌して、透明な溶液を得る。ＣＤＰ（１ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間攪拌する。ＥＤＣ・ＨＣｌ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６時間または反応終了まで周囲温度で攪拌する。反応物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはＭＴＢＥの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、２５，０００Ｄａ ＭＷＣＯで３日間透析する。凍結乾燥した溶液を２μＭフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。^１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＧＰＣで構造を確認する。

【1122】

実施例５．ジエタノールアミン系ボロン酸とのＣＤＰコンジュゲートの合成―ボルテゾミブの［（６−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミドヘキシル）−ビス−（２−ヒドロキシエチル］アミンとのコンジュゲート
方法Ａ：

【化524】

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段階１：ビス−（２−ヒドロキシエチル）ヘキシルアミン：
Ｒ．Ｍ．Ｐｅｃｋら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５９，８１，３９８４）により記載されているものと同様の方法で、表題化合物を調製する。

【1123】

【化525】

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段階２：ビス−（２−ヒドロキシエチル）−［（６−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミドヘキシル）アミン：
１００ｍＬ丸底フラスコにビス−（２−ヒドロキシエチル）ヘキシルアミン（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加える。混合物を１５分間攪拌して、透明な溶液を得る。ＣＤＰ（１ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間攪拌する。ＥＤＣ・ＨＣｌ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６時間または反応終了まで周囲温度で攪拌する。反応物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはＭＴＢＥの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、２５，０００Ｄａ ＭＷＣＯで３日間透析する。凍結乾燥した溶液を２μＭフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。^１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＧＰＣで構造を確認する。

【1124】

【化526】

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段階３：ボルテゾミブのビス−（２−ヒドロキシエチル）−［（６−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミドヘキシル）アミンとのコンジュゲート：
Ｈｅｂｅｌら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，９４５２）により記載されているものと同様の方法で、ボルテゾミブ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−［（６−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミドヘキシル）アミン（１ｇ）のＤＭＦ溶液および４Å分子篩で処理する。室温で６時間後、反応混合物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはＭＴＢＥの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、２５，０００Ｄａ ＭＷＣＯで３日間透析する。凍結乾燥した溶液を２μＭフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＧＰＣで構造を確認する。

【1125】

方法Ｂ：

【化527】

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段階１：ボルテゾミブのビス−（２−ヒドロキシエチル）ヘキシルアミンとのコンジュゲート：
Ｈｅｂｅｌら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，９４５２）により記載されているものと同様の方法で、ボルテゾミブ（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、ビス−（２−ヒドロキシエチル）ヘキシルアミン（方法Ａの段階１による）（１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液および４Å分子篩で処理する。室温で６時間後、反応混合物をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）中に、オーバーヘッド攪拌しながら０．５時間にわたって加える。懸濁液をさらに０．５時間攪拌し、ＰＰフィルターでろ過する。フィルターケーキを真空下で２４時間乾燥させて、生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで構造を確認する。

【1126】

【化528】

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段階２：ボルテゾミブのビス−（２−ヒドロキシエチル）−［（６−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミドヘキシル）アミンとのコンジュゲート：
１００ｍＬ丸底フラスコにボルテゾミブのビス−（２−ヒドロキシエチル）ヘキシルアミンとのコンジュゲート（２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加える。混合物を１５分間攪拌して、透明な溶液を得る。ＣＤＰ（１ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間攪拌する。ＥＤＣ・ＨＣｌ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６時間または反応終了まで周囲温度で攪拌する。反応物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはＭＴＢＥの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、２５，０００Ｄａ ＭＷＣＯで３日間透析する。凍結乾燥した溶液を２μＭフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＧＰＣで構造を確認する。

【1127】

実施例６．イミノ二酢酸系ボロン酸のＣＤＰコンジュゲートの合成―ボルテゾミブの［（６−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミドヘキシル）−カルボキシメチルアミノ］−アセタートとのコンジュゲート
方法Ａ：

【化529】

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段階１：ｔ−ブチル−［（６−アミノヘキシル）−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ］−アセタート塩酸塩：
Ｍ．Ｋｒｕｐｐａら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，３３６２）により記載されているものと同様の方法で、Ｎ−ＣＢＺ−１，６−ジアミノ−ヘキサン（４．９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍｌ）に溶解させ、ｔ−ブチルブロモ酢酸（１０．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９２ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびスパチュラ先端量のヨウ化カリウムと混合する。懸濁液を６０℃で２日間攪拌し、ＴＬＣ（酢酸エチル）によりモニターする。混合物をろ過し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機溶媒を蒸発させて粗生成物を得る。カラムクロマトグラフィーを用いた精製により、ＣＢＺ−保護イミノ二酢酸中間体を得る。

【1128】

ＣＢＺ基を脱保護するために、精製された生成物をメタノール中、炭素上の１０％Ｐｄ（５０重量％）上で３時間、水素化する。反応終了後、ろ過により触媒を除去し、ろ液を蒸発乾固させて表題生成物を得る。ＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲで構造を確認する。

【1129】

【化530】

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段階２：ｔ−ブチル−［（６−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミドヘキシル）−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ］−アセタート：
１００ｍＬ丸底フラスコにｔ−ブチル−［（６−アミノヘキシル）−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ］−アセタート塩酸塩（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加える。混合物を１５分間攪拌して、透明な溶液を得る。ＣＤＰ（１ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間攪拌する。ＥＤＣ・ＨＣｌ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６時間または反応終了まで周囲温度で攪拌する。反応物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはＭＴＢＥの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、２５，０００Ｄａ ＭＷＣＯで３日間透析する。凍結乾燥した溶液を２μＭフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＧＰＣで構造を確認する。

【1130】

【化531】

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段階３：［（６−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミドヘキシル）−カルボキシメチルアミノ］−アセタート：
磁気撹拌棒を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔ−ブチル−［（６−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミドヘキシル）−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ］−アセタート，ＣＨ_２Ｃｌ_２（５倍体積）およびＴＦＡ（５倍体積）を加える。反応物を１時間または反応が終了するまで、周囲温度で攪拌する。反応物を濃縮し、アセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはＭＴＢＥの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、２５，０００Ｄａ ＭＷＣＯで３日間透析する。凍結乾燥した溶液を２μＭフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＧＰＣで構造を確認する。

【1131】

【化532】

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段階４：ボルテゾミブの［（６−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミドヘキシル）−カルボキシメチルアミノ］−アセタートとのコンジュゲート：
Ｈｅｂｅｌら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，９４５２）により記載されているものと同様の方法で、ボルテゾミブ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、［（６−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミドヘキシル）−カルボキシメチルアミノ］−アセタート（１ｇ）のＤＭＦ溶液および４Å分子篩で処理する。室温で６時間後、反応物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはＭＴＢＥの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、２５，０００Ｄａ ＭＷＣＯで３日間透析する。凍結乾燥した溶液を２μＭフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＧＰＣで構造を確認する。

【1132】

方法Ｂ：

【化533】

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段階１：ｔｅｒｔ−ブチル−［（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ］−アセタート：
Ｍ．Ｋｒｕｐｐａら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，３３６２）により記載されている方法で、表題化合物を生成する。

【1133】

【化534】

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段階２：［（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）−カルボキシメチルアミノ］−アセタート：
ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル−［（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ］−アセタートにトリフルオロ酢酸を０℃で加える。１時間後、溶媒を蒸発させて表題生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで構造を確認する。

【1134】

【化535】

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段階３：ボルテゾミブの［（６−（ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）−カルボキシメチルアミノ］−アセタートとのコンジュゲート：
Ｈｅｂｅｌら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，９４５２）により記載されているものと同様の方法で、ボルテゾミブ（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、［（６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）−カルボキシメチルアミノ］−アセタート（１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液および４Å分子篩で処理する。室温で６時間後、反応混合物をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）中に、オーバーヘッド攪拌しながら０．５時間にわたって加える。懸濁液をさらに０．５時間攪拌し、ＰＰフィルターでろ過する。フィルターケーキを真空下で２４時間乾燥させて、生成物を得る。^１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで構造を確認する。

【1135】

【化536】

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段階４：ボルテゾミブの［（６−（アミノヘキシル）−カルボキシメチルアミノ］−アセタートとのコンジュゲート：
磁気撹拌棒を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、ボルテゾミブの［（６−（ベンジルオキシカルボニルアミノヘキシル）−カルボキシメチルアミノ］−アセタートとのコンジュゲート［１．０６ｍｍｏｌ］、ＥｔＯＡｃ（３６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加える。混合物を５分間攪拌して、透明な溶液を得る。５％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、水分５０％）を加える。混合物の真空排気を１分間行い、次いで、バルーンを用いてＨ_２で満たす。反応物を３時間または反応が終了するまで、周囲温度で攪拌する。混合物をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）に０．５時間にわたって、オーバーヘッド攪拌しながら加える。懸濁液をさらに０．５時間攪拌し、ＰＰフィルターでろ過する。フィルターケーキを真空下で２４時間乾燥させて、生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで構造を確認する。

【1136】

【化537】

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段階５：ボルテゾミブの［（６−（ＣＤＰ_０．５−カルボキサミドヘキシル）−カルボキシメチルアミノ］−アセタートとのコンジュゲート：
１００ｍＬ丸底フラスコにボルテゾミブの［（６−（アミノヘキシル）−カルボキシメチルアミノ］−アセタートとのコンジュゲート（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加える。混合物を１５分間攪拌して、透明な溶液を得る。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＣＤＰ（１ｇ）を加え、混合物を１０分間攪拌する。ＥＤＣ・ＨＣｌ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（ＣＤＰポリマー中の推定されるシクロデキストリン単位数当たり５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６時間または反応終了まで周囲温度で攪拌する。反応物をアセトンまたはアセトンとジエチルエーテルもしくはＭＴＢＥの混合物中に加える。得られた沈殿物を、ろ過または上清のデカンテーションにより分離する。次いで、沈殿物を水に溶解させ、２５，０００Ｄａ ＭＷＣＯで３日間透析する。凍結乾燥した溶液を２μＭフィルターでろ過し、ろ液を凍結乾燥させて表題生成物を得る。^１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＧＰＣで構造を確認する。実施例１〜６で使用されているＣＤＰポリマーは、アミノ基と反応し得る−ＣＯＯＨのような官能基を２つ有する、本明細書に記載の任意のＣＤＰポリマーであり得る。一実施形態では、ＣＤＰポリマーは、以下の構造式により表される：

【化538】

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式中、ｎは３４００以下の分子量を有するＰＥＧが生じる整数であり；かつｍは１〜１００（例えば、４〜２０）の整数である。ボルテゾミブ以外の本明細書に記載のボロン酸含有プロテアソーム阻害剤を含むＣＤＰ−プロテアソーム阻害剤コンジュゲートは、実施例１〜６に記載のもの同様の方法で、適切な出発物質を用いて調製し得る。

【1137】

実施例１１：ＣＤＰ−ペメトレキセドの合成
材料および方法
全般
すべての無水溶媒、ＨＰＬＣグレードの溶媒およびその他の一般的な有機溶媒は、業者から購入し、さらなる精製を行わずに使用する。親ポリマーであるポリ−ＣＤ−ＰＥＧは、既に記載されている通りに合成する（Ｃｈｅｎｇら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ ２００３，１４（５）：１００７−１７）。脱イオン水（１８−ＭΩ−ｃｍ）は、自家製脱イオン水をＭｉｌｌｉ−Ｑ Ｂｉｏｃｅｌ Ｗａｔｅｒシステム（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に通すことにより入手する。ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ｉｎｏｖａ ４００ＭＨｚ分光計（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）で記録する。質量スペクトル（ＭＳ）解析は、Ｂｒｕｋｅｒ ＦＴ−ＭＳ ４．７Ｔエレクトロスプレー質量分析器で行う。ポリマー試料のＭＷは、Ｖｉｓｃｏｔｅｋ ２７０ ＬＡＬＳ−ＲＡＬＳシステムと連動したＡｇｉｌｅｎｔ １２００ＲＩで解析する。ゲムシタビン、ゲムシタビン誘導体およびポリマー−ゲムシタビンコンジュゲートは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ ＨＰＬＣシステムで、Ｃ−１８逆相カラムにより分析する。粒子サイズ測定は、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ ｎａｎｏ−ｚｓ（シリアル番号ｍａｌ１０１７１９０ Ｍａｌｖｅｒｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ、ＵＫ）で行う。

【1138】

ＣＤＰ−ＮＨ−ＥＧ_２−α−Ｏ−グルタミン酸−ＬＹ２３１５１４の合成
ＣＤＰ（１．０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）に溶解させる。ＮＨ_２−ＥＧ_２−α−Ｏ−グルタミン酸−ＬＹ２３１５１４（２４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をポリマー溶液に加え、４時間攪拌する。アセトン（１００ｍＬ）でポリマーを沈殿させる。次いで、これをアセトン（５０ｍＬ）ですすぐ。沈殿物を水（１００ｍＬ）に溶解させる。溶液をＴＦＦ（３０ｋ ＭＷＣＯ）により水を用いて精製する。これを０．２μｍフィルター（Ｎａｌｇｅｎｅ）でろ過し、凍結保存する（スキーム３９）。

【化539】

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スキーム３９
式中、ｎは３４００以下の分子量を有するＰＥＧが生じる整数であり；かつｍは１〜１００（例えば、４〜２０）の整数である。

【1139】

ＣＤＰ−ＮＨ−ＥＧ_２−γ−Ｏ−グルタミン酸−ＬＹ２３１５１４の合成
ＣＤＰ（１．０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）に溶解させる。ＮＨ_２−ＥＧ_２−γ−Ｏ−グルタミン酸−ＬＹ２３１５１４（２４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をポリマー溶液に加え、４時間攪拌する。アセトン（１００ｍＬ）でポリマーを沈殿させる。次いで、これをアセトン（５０ｍＬ）ですすぐ。沈殿物を水（１００ｍＬ）に溶解させる。溶液をＴＦＦ（３０ｋ ＭＷＣＯ）により水を用いて精製する。これを０．２μｍフィルター（Ｎａｌｇｅｎｅ）でろ過し、凍結保存する（スキーム４０）。

【化540】

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スキーム４０
式中、ｎは３４００以下の分子量を有するＰＥＧが生じる整数であり；かつｍは１〜１００（例えば、４〜２０）の整数である。

【1140】

実施例１２：ＣＤＰ−ゲムシタビンおよびＣＤＰ−ゲムシタビン誘導体の合成
材料および方法
全般
すべての無水溶媒、ＨＰＬＣグレードの溶媒およびその他の一般的な有機溶媒は、業者から購入し、さらなる精製を行わずに使用する。親ポリマーであるポリ−ＣＤ−ＰＥＧは、既に記載されている通りに合成する（Ｃｈｅｎｇら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ ２００３，１４（５）：１００７−１７）。脱イオン水（１８−ＭΩ−ｃｍ）は、自家製脱イオン水をＭｉｌｌｉ−Ｑ Ｂｉｏｃｅｌ Ｗａｔｅｒシステム（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に通すことにより入手する。ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ｉｎｏｖａ ４００ＭＨｚ分光計（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）で記録する。質量スペクトル（ＭＳ）解析は、Ｂｒｕｋｅｒ ＦＴ−ＭＳ ４．７Ｔエレクトロスプレー質量分析器で行う。ポリマー試料のＭＷは、Ｖｉｓｃｏｔｅｋ ２７０ ＬＡＬＳ−ＲＡＬＳシステムと連動したＡｇｉｌｅｎｔ １２００ＲＩで解析する。ゲムシタビン、ゲムシタビン誘導体およびポリマー−ゲムシタビンコンジュゲートは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ ＨＰＬＣシステムで、Ｃ−１８逆相カラムにより分析する。粒子サイズ測定は、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ ｎａｎｏ−ｚｓ（シリアル番号ｍａｌ１０１７１９０ Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ、ＵＫ）で行う。

【1141】

ＣＤＰ−β−Ａｌａ−グリコール酸−Ｏ−ゲムシタビンの合成
ＣＤＰ（１．０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）に溶解させる。β−Ａｌａ−グリコール酸−Ｏ−ゲムシタビン（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をポリマー溶液に加え、４時間攪拌する。アセトン（１００ｍＬ）でポリマーを沈殿させる。次いで、これをアセトン（５０ｍＬ）ですすぐ。沈殿物を水（１００ｍＬ）に溶解させる。溶液をＴＦＦ（３０ｋ ＭＷＣＯ）により水を用いて精製する。これを０．２μｍフィルター（Ｎａｌｇｅｎｅ）でろ過し、凍結保存する（スキーム４１）。

【化541】

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スキーム４１
式中、ｎは３４００以下の分子量を有するＰＥＧが生じる整数であり；かつｍは１〜１００（例えば、４〜２０）の整数である。

【1142】

ＣＤＰ−β−Ａｌａ−グリコール酸−ＮＨ−ゲムシタビン
ＣＤＰ（１．０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）に溶解させる。β−Ａｌａ−グリコール酸−ＮＨ−ゲムシタビン（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をポリマー溶液に加え、４時間攪拌する。アセトン（１００ｍＬ）でポリマーを沈殿させる。次いで、これをアセトン（５０ｍＬ）ですすぐ。沈殿物を水（１００ｍＬ）に溶解させる。溶液をＴＦＦ（３０ｋ ＭＷＣＯ）により水を用いて精製する。これを０．２μｍフィルター（Ｎａｌｇｅｎｅ）でろ過し、凍結保存する（スキーム４２）。

【化542】

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スキーム４２
式中、ｎは３４００以下の分子量を有するＰＥＧが生じる整数であり；かつｍは１〜１００（例えば、４〜２０）の整数である

【1143】

ＣＤＰ−β−Ａｌａ−グリコール酸−メチル−ＰＯ_３−Ｏ−ゲムシタビンの合成
ＣＤＰ（１．０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）に溶解させる。β−Ａｌａ−グリコール酸−メチル−ＰＯ_３−Ｏ−ゲムシタビン（２３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をポリマー溶液に加え、４時間攪拌する。アセトン（１００ｍＬ）でポリマーを沈殿させる。次いで、これをアセトン（５０ｍＬ）ですすぐ。沈殿物を水（１００ｍＬ）に溶解させる。溶液をＴＦＦ（３０ｋ ＭＷＣＯ）により水を用いて精製する。これを０．２μｍフィルター（Ｎａｌｇｅｎｅ）でろ過し、凍結保存する（スキーム４３）。

【化543】

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スキーム４３
式中、ｎは３４００以下の分子量を有するＰＥＧが生じる整数であり；かつｍは１〜１００（例えば、４〜２０）の整数である。

【1144】

ＣＤＰ−β−Ａｌａ−グリコール酸−ＮＨ−ゲムシタビン−ＰＯ_３Ｈの合成
ＣＤＰ（１．０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１０ｍＬ）に溶解させる。β−Ａｌａ−グリコール酸−ＮＨ−ゲムシタビン−ＰＯ_３Ｈ（２２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８０ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ），Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をポリマー溶液に加え、４時間攪拌する。アセトン（１００ｍＬ）でポリマーを沈殿させる。次いで、これをアセトン（５０ｍＬ）ですすぐ。沈殿物を水（１００ｍＬ）に溶解させる。溶液をＴＦＦ（３０ｋ ＭＷＣＯ）により水を用いて精製する。これを０．２μｍフィルター（Ｎａｌｇｅｎｅ）でろ過し、凍結保存する（スキーム４４）。

【化544】

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スキーム４４
式中、ｎは３４００以下の分子量を有するＰＥＧが生じる整数であり；かつｍは１〜１００（例えば、４〜２０）の整数である。

【1145】

その他の実施形態は、特許請求の範囲に記載されている。

【図1-1】

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【図1-2】

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【図1-3】

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【図1-4】

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【図2】

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【図3】

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【図4-1】

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【図4-2】

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【図4-3】

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【図4-4】

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【図4-5】

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【図5-1】

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【図5-2】

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【図5-3】

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【図5-4】

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【図5-5】

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【図5-6】

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【図5-7】

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【図5-8】

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【図6-1】

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【図6-2】

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【図6-3】

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【図6-4】

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【図6-5】

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【図6-6】

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【図6-7】

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【図6-8】

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【図6-9】

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【図6-10】

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【図6-11】

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【図6-12】

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【図6-13】

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【図6-14】

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【図6-15】

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【図6-16】

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【図6-17】

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【図6-18】

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【図6-19】

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【図6-20】

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【図6-21】

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【図6-22】

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【図6-23】

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【図6-24】

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【図6-25】

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【図6-26】

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【図6-27】

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【図6-28】

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【図6-29】

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【図6-30】

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【図6-31】

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【図6-32】

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【図6-33】

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【図6-34】

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【図6-35】

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【図6-36】

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【図6-37】

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【図6-38】

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【図6-39】

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【図6-40】

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【図6-41】

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【図6-42】

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【図6-43】

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【図6-44】

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【図6-45】

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【図6-46】

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【図6-47】

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【図6-48】

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【図6-49】

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【図6-50】

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【図6-51】

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【図6-52】

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【図6-53】

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【図6-54】

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【図6-55】

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【図6-56】

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【図6-57】

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【図6-58】

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【図6-59】

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【図6-60】

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【図6-61】

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【図6-62】

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【図6-63】

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【図7-1】

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【図7-2】

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【図7-3】

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【図7-4】

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【図7-5】

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【図8】

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【図9】

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【図10】

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