特許 5881598 ＡＢＣＣ２遺伝子の配列又はその産物に基づいてＱＴ延長に対する素因を予測する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5881598

(24)【登録日】2016年2月12日

(45)【発行日】2016年3月9日

(54)【発明の名称】ＡＢＣＣ２遺伝子の配列又はその産物に基づいてＱＴ延長に対する素因を予測する方法

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/09 20060101AFI20160225BHJP

   G01N 33/50 20060101ALI20160225BHJP

   G01N 33/68 20060101ALI20160225BHJP

   C12Q 1/68 20060101ALI20160225BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20160225BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20160225BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20160225BHJP

【ＦＩ】

   C12N15/00 A

   G01N33/50 P

   G01N33/68

   C12Q1/68 A

   A61K31/454

   A61K45/00

   A61P9/00

【請求項の数】9

【全頁数】9

(21)【出願番号】特願2012-504747(P2012-504747)

(86)(22)【出願日】2010年4月5日

(65)【公表番号】特表2012-522534(P2012-522534A)

(43)【公表日】2012年9月27日

(86)【国際出願番号】US2010029943

(87)【国際公開番号】WO2010117941

(87)【国際公開日】20101014

【審査請求日】2013年4月3日

(31)【優先権主張番号】61/167,139

(32)【優先日】2009年4月6日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】507021702

【氏名又は名称】ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100107456

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 成人

(74)【代理人】

【識別番号】100148596

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 和弘

(74)【代理人】

【識別番号】100123995

【弁理士】

【氏名又は名称】野田 雅一

(72)【発明者】

【氏名】ラヴェダン， クリスチャン

(72)【発明者】

【氏名】ヴォルピ， シモナ

(72)【発明者】

【氏名】ライカメル， ルイス

【審査官】 吉岡 沙織

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５１４７３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００６／１２４６４６（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 Biol. Pharm. Bull.，２００８年，Vol.31, No.11，P.2137-2142

【文献】 Phrmacology and Therapeutics，２００６年，Vol.112，P.457-473

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ１２Ｑ

Ｃ１２Ｎ １５／

Ａ６１Ｋ ３１／−３３／

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ／ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

個体に投与する活性医薬成分の投薬量を決定する方法であって、
ｒｓ７０６７９７１遺伝子座における個体のＡＢＣＣ２遺伝子型を決定するステップと、
ｒｓ７０６７９７１遺伝子座における個体のＡＢＣＣ２遺伝子型がＱＴ延長の危険性の上昇に関連するかどうかを決定するステップと、
ｒｓ７０６７９７１遺伝子座における個体のＡＢＣＣ２遺伝子型がＱＴ延長の危険性の上昇に関連する場合に、前記活性医薬成分の投薬量を、ＱＴ延長の危険性の上昇に関連しないｒｓ７０６７９７１遺伝子座におけるＡＢＣＣ２遺伝子型を有する個体に投与する前記活性医薬成分の量よりも少ない量に決定するステップと
を含み、
前記活性医薬成分がイロペリドン又は１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノールである、方法。

【請求項2】

個体がＱＴ間隔の延長の危険性の上昇を有するかどうか決定する方法であって、
ｒｓ７０６７９７１遺伝子座における個体のＡＢＣＣ２遺伝子型を決定するステップと、
ｒｓ７０６７９７１遺伝子座における個体のＡＢＣＣ２遺伝子型に基づいて、個体がＱＴ延長の危険性の上昇を有するかどうかを決定するステップと
を含む、方法。

【請求項3】

ＱＴ延長の危険性の上昇に関連するｒｓ７０６７９７１遺伝子座における遺伝子型がＧＧである、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

患者が、活性医薬成分を投与されることによるＱＴ間隔の延長の危険性を有するかどうかを決定する方法であって、
ｒｓ７０６７９７１遺伝子座における患者のＡＢＣＣ２遺伝子型を決定するステップを含み、
ｒｓ７０６７９７１遺伝子座における患者のＡＢＣＣ２遺伝子型がＧＧである場合、患者がＱＴ間隔の延長の危険性を有する、方法。

【請求項5】

個体のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を決定するステップをさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記活性医薬成分がイロペリドン又は１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノールである、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

前記ｒｓ７０６７９７１遺伝子座における個体のＡＢＣＣ２遺伝子型を決定するステップが、
少なくともｒｓ７０６７９７１遺伝子座における個体のＡＢＣＣ２遺伝子型を決定するステップ、又は、
個体のＡＢＣＣ２遺伝子の発現産物を特徴づけ、特徴づけられた前記発現産物を用いてｒｓ７０６７９７１遺伝子座における個体のＡＢＣＣ２遺伝子型を決定するステップ、
をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

発現産物が、ｍＲＮＡ、ペプチド及びタンパク質からなる群から選択される少なくとも１つの発現産物を含む、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

１日当たり２４ｍｇの量が、ＱＴ延長の危険性の上昇に関連しないｒｓ７０６７９７１遺伝子座におけるＡＢＣＣ２遺伝子型を有する個体に投与する前記活性医薬成分の量である、請求項１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

［関連出願の相互参照］
本出願は、これによって本明細書に組み込まれる２００９年４月６日出願の同時係属の米国特許仮出願第６１／１６７，１３９号の利益を主張する。

【0002】

［発明の背景］
［技術分野］
本発明は、概して、ＱＴ延長に対する個体の素因を予測する方法、より具体的には、個体のＡＢＣＣ２（ＡＴＰ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｔｅ，ｓｕｂ−ｆａｍｉｌｙ Ｃ， ｍｅｍｂｅｒ ２）遺伝子の配列に基づいてＱＴ延長に対する素因を予測する方法に関する。

【0003】

［背景］
心電図のＱＴ間隔の延長（Ｑ波の始めからＴ波の終わりまでの間の時間）は、ＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）と称される。ＬＱＴＳは遺伝要素を含む可能性がある。一部のＬＱＴＳ患者では、ＱＴ延長は慢性的な状態になり得る。一部の人では、ＬＱＴＳはＱＴ間隔を延長する活性医薬成分の投与によって誘発され得る。いくつもの化合物が、ＱＴ間隔を延長する能力があると考えられている。これらの化合物としては、アミオダロン、三酸化ヒ素、ベプリジル、クロロキン、クロルプロマジン、シサプリド、クラリスロマイシン、ジソピラミド、ドフェチリド、ドンペリドン、ドロペリドール、エリスロマイシン、ハロファントリン、ハロペリドール、イブチリド、イロペリドン、レボメタジル、メソリダジン、メサドン、ペンタミジン、ピモジド、プロカインアミド、キニジン、ソタロール、スパルフロキサシン及びチオリダジンが挙げられる。

【0004】

他の化合物は、ＱＴ間隔を延長する能力がある疑いがあるが、そのような延長は決定的に確立されていない。これらの化合物としては、アルフゾシン、アマンタジン、アジスロマイシン、抱水クロラール、クロザピン、ドラセトロン、フェルバメート、フレカイニド、ホスカルネット、ホスフェニトイン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、インダパミド、イスラジピン、レボフロキサシン、リチウム、モエキシプリル、モキシフロキサシン、ニカルジピン、オクトレオチド、オフロキサシン、オンダンセトロン、クエチアピン、ラノラジン、リスペリドン、ロキシスロマイシン、タクロリムス、タモキシフェン、テリスロマイシン、チザニジン、バルデナフィル、ベンラファキシン、ボリコナゾール及びジプラシドンが挙げられる。

【0005】

ＬＱＴＳを罹患する危険性がある個体は、さらに他の化合物について、ＱＴ間隔を延長する可能性があり得るので、これを使用しないよう忠告される。これらの化合物としては、アルブテロール、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アトモキセチン、クロロキン、シプロフロキサシン、シタロプラム、クロミプラミン、コカイン、デシプラミン、デクスメチルフェニデート、ドブタミン、ド−パミン、ドキセピン、エフェドリン、エピネフリン、フェンフルラミン、フルコナゾール、フルオキセチン、ガランタミン、イミプラミン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レバルブテロール、メタプロテレノール、メチルフェニデート、メキシレチン、ミドドリン、ノルエピネフリン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、リトドリン、サルメテロール、セルトラリン、シブトラミン、ソリフェナシン、テルブタリン、トルテロジン、トリメトプリム−サルファ及びトリミプラミンが挙げられる。

【0006】

Ｔａｎｉｇｕｃｈｉら及びｖａｎ Ｋｕｉｊｃｋらは、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）により、ヒトＭＲＰ２／ＣＭＯＡＴ遺伝子を１０ｑ２４に位置づけた。Ｔａｎｉｇｕｃｈｉら、Ａ ｈｕｍａｎ ｃａｎａｌｉｃｕｌａｒ ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ（ｃＭＯＡＴ） ｇｅｎｅ ｉｓ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｗｉｔｈ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｄｒｕｇ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５６：４１２４〜４１２９頁、１９９６．ＰｕｂＭｅｄ ＩＤ：８７９７５７８；ｖａｎ Ｋｕｉｊｃｋら、Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｎａｌｉｃｕｌａｒ ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｇｅｎｅ（ＣＭＯＡＴ）ｔｏ ｈｕｍａｎ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ １０ｑ２４ ａｎｄ ｍｏｕｓｅ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ １９Ｄ２ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ、Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．Ｃｅｌｌ Ｇｅｎｅｔ．７７：２８５〜２８７頁、１９９７．ＰｕｂＭｅｄ ＩＤ：９２８４９３９。Ｔｏｈらは、ヒトＭＲＰ２／ＣＭＯＡＴ遺伝子のエクソン／イントロン構造を決定した。彼らは、ヒト遺伝子が、３２のエクソンを含有し、２００ｋｂ以上のゲノムＤＮＡにわたることを発見した。Ｔｏｈら、Ｇｅｎｏｍｉｃ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｎａｌｉｃｕｌａｒ ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｇｅｎｅ（ＭＲＰ２／ｃＭＯＡＴ） ａｎｄ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ＡＴＰ−ｂｉｎｄｉｎｇ−ｃａｓｓｅｔｔｅ ｒｅｇｉｏｎ ｉｎ Ｄｕｂｉｎ−Ｊｏｈｎｓｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６４：７３９〜７４６頁、１９９９．ＰｕｂＭｅｄ ＩＤ：１００５３００８。

【0007】

Ｅｖｅｒｓらは、ｃＭＯＡＴを多剤耐性関連タンパク質２（ＭＲＰ２）と称し、ＭＤＣＫ細胞において、極性化した腎臓におけるその薬物排出活性を試験した。ＭＲＰ１と対照的に、ｃＭＯＡＴの大部分は極性化していない細胞において細胞内部に見られ、このことはｃＭＯＡＴが細胞膜ルーティングのために細胞の極性化を必要とすることを示唆している。Ｅｖｅｒｓらは、腎臓の上皮ＭＤＣＫ細胞を単層で培養した場合、ｃＭＯＡＴは頂端細胞膜に局在化することを見出した。彼らの試験により、これまで有機アニオントランスポーターによって輸送されることが示されていない基質を含めた有機アニオンの輸送がｃＭＯＡＴによって引き起こされることが実証された。ＭＲＰ１を遮断することが公知である化合物によって、輸送は非効率的にしか阻害されなかった。彼らは、ｃＭＯＡＴによって抗癌薬ビンブラスチンの細胞単層の頂端側への輸送が引き起こされたことも示した。彼らは、ｃＭＯＡＴは哺乳動物細胞における薬物耐性に関与する可能性がある５−プライム−アデノシン三リン酸結合カセットトランスポーターであると結論付けた。Ｅｖｅｒｓら、Ｄｒｕｇ ｅｘｐｏｒｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｃａｎａｌｉｃｕｌａｒ ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｏｆｉｃ ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｉｎ ｐｏｌａｒｉｚｅｄ ｋｉｄｎｅｙ ＭＤＣＫ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｃＭＯＡＴ（ＭＲＰ２）ｃＤＮＡ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０１：１３１０〜１３１９頁、１９９８．ＰｕｂＭｅｄ ＩＤ：９５２５９７３。

【0008】

［発明の概要］
本発明は、ＡＢＣＣ２遺伝子における遺伝子多型とＱＴ間隔の延長に対する素因との間の関連性について記載し、そのような素因を診断するため、及びＱＴ間隔を延長する化合物を、そのような素因を有する個体に投与するための関連する方法を提供する。

【0009】

第１の本発明の態様は、個体に、個体のＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を投与する方法であって、個体のＡＢＣＣ２遺伝子配列の少なくとも一部を決定するステップと、個体のＡＢＣＣ２配列の一部分がＱＴ延長の危険性の上昇に関連する場合に、個体に、ＱＴ延長の危険性の上昇に関連しないＡＢＣＣ２遺伝子配列を有する個体に投与するよりも少ない量の該化合物を投与するステップ、又は個体を、代わりにＱＴ延長に関連することが分かっていない違う化合物を用いて治療することを選ぶステップとを含む方法を提供する。

【0010】

本発明の第２の態様は、個体がＱＴ間隔の延長の素因を持つか否かを決定する方法であって、個体のＡＢＣＣ２遺伝子配列の少なくとも一部を決定するステップを含む方法を提供する。

【0011】

本発明の第３の態様は、ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を、ＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）に罹患している個体に投与する方法であって、個体のＡＢＣＣ２遺伝子配列の少なくとも一部を決定するステップと、個体に、個体のＡＢＣＣ２遺伝子配列に基づく量の化合物を投与するステップとを含む方法を提供する。

【0012】

本発明の第４の態様は、個体に、個体のＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を投与する方法であって、個体のＡＢＣＣ２遺伝子の発現産物を特徴づけるステップと、特徴づけられた発現産物がＱＴ延長の危険性の上昇に関連する場合に、個体に、ＱＴ延長の危険性の上昇に関連しない発現産物を有する個体に投与するよりも少ない量の該化合物を投与するステップとを含む方法を提供する。ＡＢＣＣ２遺伝子の発現産物として、例えば、ｍＲＮＡ及びタンパク質の任意のアイソフォームを含めたｍＲＮＡ及びタンパク質を挙げることができる。

【0013】

本発明の第５の態様は、個体がＱＴ間隔の延長の素因を持つかどうかを決定する方法であって、個体のＡＢＣＣ２遺伝子の発現産物を特徴づけるステップを含む方法を提供する。

【0014】

本発明の第６の態様は、ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を、ＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）に罹患している個体に投与する方法であって、個体のＡＢＣＣ２遺伝子の発現産物を特徴づけるステップと、特徴づけられた発現産物に基づく化合物の量を個体に投与するステップとを含む方法を提供する。

【0015】

本発明の第７の態様は、化合物に、個体におけるＱＴ間隔を延長する能力があるかどうかを決定する方法であって、個体のＡＢＣＣ２遺伝子の発現産物を測定するステップと、個体に、ある量の該化合物を投与するステップと、個体のＡＢＣＣ２遺伝子の発現産物を再測定するステップと、個体のＡＢＣＣ２遺伝子の発現産物の測定値における差異に基づいて、該化合物に個体のＱＴ間隔を延長する能力があるかどうかを決定するステップとを含む方法を提供する。

【0016】

本発明の第８の態様は、化合物に、個体におけるＱＴ間隔を延長する能力があるかどうかを決定する方法であって、ＱＴ間隔の延長の素因に関連するＡＢＣＣ２遺伝子型を有する第１の試験生物体及びＱＴ間隔の延長の素因に関連しないＡＢＣＣ２遺伝子型を有する第２の生物体を含む複数の試験生物体のそれぞれのＱＴ間隔を測定するステップと、ある量の化合物を、複数の試験生物体のそれぞれに投与するステップと、少なくとも第１の試験生物体のＱＴ間隔を再測定するステップと、再測定されたＱＴ間隔が、測定されたＱＴ間隔よりも長い場合に、該化合物に個体におけるＱＴ間隔を延長する能力があると決定するステップとを含む方法を提供する。試験生物体としては、例えば、ヒト、動物モデル、及び／又は細胞株を挙げることができる。

【0017】

［発明の詳細な説明］
上に示したように、本発明は、個体のＡＢＣＣ２（ＡＴＰ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｓｓｅｔｔｅ，ｓｕｂ−ｆａｍｉｌｙ Ｃ， ｍｅｍｂｅｒ ２）遺伝子の配列に基づいて個体のＱＴ延長に対する素因を予測する方法を提供する。

【0018】

ＡＢＣＣ２遺伝子内の少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）が、薬物誘発ＱＴ延長に対する素因と有意な相関を有することが見出されている。以下の表１に、イロペリドンを投与した後のＱＴ延長に関連するＳＮＰ及び遺伝子型を示す。

【0019】

【表1】

【0020】

ｒｓ７０６７９７１遺伝子座においてＧＧである遺伝子型により、ＱＴ延長に対する素因が最も正確に予測されることが見出された。この遺伝子型は、ＱＴ延長に対する素因に関連する全ての遺伝子型の中に含まれる。したがって、ｒｓ７０６７９７１遺伝子座においてＧＧである遺伝子型を有する個体を、ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を投与した後にＱＴ延長する素因を持つと考えることができる。

【0021】

ＱＴ間隔は、心拍数の変化とともに変化するので、ＱＴ間隔は多くの場合補正ＱＴ（ＱＴｃ）間隔として測定される。ＱＴｃを算出するために、例えば、とりわけ、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ式（ＱＴｃＦ）、Ｂａｚｅｔｔ式（ＱＴｃＢ）及びＲａｕｔａｈａｒｊｕ式（ＱＴｐ）を含めた式をいくつでも使用することができる。本明細書に記載の試験では、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ式を使用してＱＴを算出した。しかし、本発明は、ＱＴｃ又は補正されていないＱＴを算出するために任意のそのような式又は方法を使用することを含む。

【0022】

上記のように、多くの化合物が、ＬＱＴＳを罹患していない個体を含めた一部の個体においてＱＴ延長を誘発する能力があることが分かっている、又はＱＴ延長を誘発する能力がある疑いがある。そのような化合物の１つはイロペリドンである。イロペリドンは、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，３６４，８６６号、同第５，６５８，９１１号及び同第６，１４０，３４５号に開示されている。イロペリドンの代謝産物も同様にＱＴ間隔を延長する能力がある可能性がある。イロペリドンの代謝産物、例えば、１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノールが、これも同様に参照により本明細書に組み込まれる、国際出願公開第ＷＯ０３０２０７０７号に記載されている。

【0023】

他のイロペリドン代謝産物としては、１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−ヒドロキシフェニル］エタノン；１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］−２−ヒドロキシエタノン；４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−ヒドロキシ−α−メチルベンゼンメタノール；４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−α−メチルベンゼンメタノール；１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル］エタノン；及び１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−２，５−ジヒドロキシフェニル］エタノンが挙げられる。参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，３６４，８６６号並びに国際特許出願公開第ＷＯ９３０９２７６号及び同第ＷＯ９５１１６８０号を参照されたい。

【0024】

上記のＳＮＰ遺伝子座における遺伝子型を使用して、高程度の確実性で個体のＱＴ延長に対する素因を予測することが可能である。以下の表２に、１７４個体のそれぞれを、ｒｓ７０６７９７１遺伝子座で遺伝子型決定し、２週間、１日２回、１日当たり２４ｍｇのイロペリドンを経口投与した後にＱＴ間隔を測定した試験の結果を示す。

【0025】

【表2】

【0026】

表２に見られるように、ＳＮＰ＿Ａ−２０６８０４９、ｒｓ７０６７９７１遺伝子座における個体のＡＢＣＣ２配列により、イロペリドンを投与した後に個体がＱＴ延長を生じるかどうかが高度に予測可能である。例えば、ＱＴｃ間隔における変化（ベースラインから第２週の終わりまでの間）について５ミリ秒超の最低の閾値を使用して（正常なＱＴｃ間隔は、男性では０．３０秒〜０．４４秒の間であり、女性では０．３０秒〜０．４５秒の間である）、ＧＧ遺伝子型を有する１３個体でＱＴ延長を生じ（ＳＮＰ＿Ａ−２０６８０４９、ｒｓ７０６７９７１に対する遺伝子型がＧＧである場合に検定陽性とみなす）、そのような個体でＱＴ延長が生じなかった個体はなかった。得られた感度（個体でＱＴ延長が生じた場合に、個体がＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰ遺伝子型を有する確率）０．１１、特異度（個体でＱＴ延長が生じなかった場合に、個体がＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰ遺伝子型を有さない確率）１．０、陰性適中率（個体がＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰ遺伝子型を有さない場合に、個体がＱＴ延長を生じない確率）０．３９、及び陽性適中率（個体がＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰ遺伝子型有する場合に、個体でＱＴ延長が生じる確率）１．０は、ＧＧ遺伝子型を有する個体がＱＴ延長を生じる可能性が高いことを卓越した正確度で予測するのを可能にする。

【0027】

高い閾値（すなわち、ＱＴが１５ミリ秒超及び３０ミリ秒超）を使用することにより、陰性適中率が著しく上昇した（それぞれ０．６３及び０．８７）。陽性適中率が、ＱＴ５ミリ秒超に対して１．０からＱＴ３０ミリ秒に対して０．４６までに関連して減少したことにより、追加の因子がより重篤なＱＴ延長に影響を与えていることが示唆されている。

【0028】

表２のデータに示されるように、上記のＳＮＰ遺伝子座における個体のＡＢＣＣ２配列を使用して、個体が、ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を投与されることによるＱＴ延長の素因を持つかどうかを予測することができる。すなわち、ｒｓ７０６７９７１遺伝子座においてＧＧの遺伝子型を有する個体について、ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を投与した後にＱＴ間隔の延長が生じる（すなわち、少なくとも５ミリ秒のＱＴ間隔の変化）ことを確実に予測することができる。同様に、ｒｓ７０６７９７１遺伝子座においてＧＧ以外の遺伝子型を有する個体について、ＱＴ間隔を延長する能力がある化合物を投与した後に重篤なＱＴ延長（すなわち、１５ミリ秒超のＱＴ間隔の変化）が生じないことを確実に予測することができる。

【0029】

そのような予測を行うことができることを、個体を特定の化合物を用いて治療するかどうかの判断において、及び／又は個体に適した投薬量の決定において使用することができる。例えば、ＱＴ延長を生じると予測された個体を、ＱＴ延長を引き起こすことが分かってもいない、又は疑われてもいない代替化合物を用いて治療することができる、或いは、ＱＴ延長を引き起こす能力がある化合物を、ＱＴ延長を生じると予測されなかった個体に投与するよりも低用量で投与することができる。

【0030】

本発明は、上記の１つ又は複数の化合物に加えて、ＬＱＴＳの治療において有用な別の化合物を投与することも含む。ＬＱＴＳを治療すること、及び／又はＬＱＴＳから生じる心臓の事象を予防することにおいて有用な化合物としては、例えば、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール、メトプロロールなどのベータ遮断薬が挙げられる。

【0031】

本発明は、上記の１つ又は複数のＳＮＰ遺伝子座と、１つ又は複数の追加の遺伝子又は遺伝子座における個体の遺伝子型又は遺伝子配列との組合せに基づいて、個体のＱＴ延長に対する素因を予測することも含む。例えば、参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願公開第ＷＯ２００６０３９６６３号パンフレットに、個体を、個体のＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型に基づいて、ＱＴ延長を誘発する能力がある化合物を用いて治療する方法が記載されている。ＬＱＴＳに関連するものを含めた他の遺伝子型及び／又は遺伝子配列も同様に、上記のＳＮＰ遺伝子座と組み合わせて使用することができる。本発明は、ＡＢＣＣ２遺伝子内の１つ又は複数のＳＮＰ遺伝子型を決定することの代わりに、又はそれに加えて、ＡＢＣＣ２遺伝子の発現産物を特徴づけることを含むことも理解されるべきである。例えば、ＡＢＣＣ２遺伝子から転写されたｍＲＮＡ鎖の配列を決定することにより、ＡＢＣＣ２遺伝子自体の配列を決定すること、及び、上記の通り、ＡＢＣＣ２遺伝子配列がＱＴ延長に対する素因に関連するかどうかを決定することが可能になる。

【0032】

同様に、上記のｍＲＮＡ鎖から翻訳された、ＡＢＣＣ２酵素を含めた機能性ペプチド又はタンパク質を正確に特徴づけることにより、ＡＢＣＣ２遺伝子自体の配列を決定すること、及び、上記の通り、ＡＢＣＣ２遺伝子配列がＱＴ延長に対する素因に関連するかどうかを決定することが可能になる。さらに、本発明は、化合物に、個体におけるＱＴ間隔を延長する能力があるかどうかを決定することを含む。これは、例えば、ＱＴ延長に対する素因に関連するＡＢＣＣ２遺伝子型を有することが分かっている試験生物体（例えば、ヒト、動物モデル、細胞株）において、ある量の研究中の化合物を投与した後にＱＴ間隔における変化を測定することによって行うことができる。

【0033】

ＱＴ延長に対する素因に関連しないＡＢＣＣ２遺伝子型を有することが分かっている試験生物体にも化合物を投与することが好ましい。

【0034】

前述した本発明の種々の態様の説明は、例示及び説明のために提示し、網羅的又は本発明を開示したものと全く同じ形態に制限するものではなく、明らかに、改変及び変形が可能である。当業者に明らかであろう改変及び変形は、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内に含まれるものとする。