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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5885311
(24)【登録日】2016年2月19日
(45)【発行日】2016年3月15日
(54)【発明の名称】ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 207/12 20060101AFI20160301BHJP
C07D 207/14 20060101ALI20160301BHJP
C07D 401/04 20060101ALI20160301BHJP
C07D 405/12 20060101ALI20160301BHJP
A61K 31/402 20060101ALI20160301BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20160301BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20160301BHJP
A61K 31/4025 20060101ALI20160301BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20160301BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20160301BHJP
【ＦＩ】
C07D207/12CSP
C07D207/14
C07D401/04
C07D405/12
A61K31/402
A61K31/5377
A61K31/4439
A61K31/4025
A61P43/00 111
A61P43/00 105
A61P35/00
【請求項の数】33
【全頁数】87
(21)【出願番号】特願2014-24898(P2014-24898)
(22)【出願日】2014年2月12日
(62)【分割の表示】特願2009-552982(P2009-552982)の分割
【原出願日】2008年3月12日
(65)【公開番号】特開2014-159417(P2014-159417A)
(43)【公開日】2014年9月4日
【審査請求日】2014年2月12日
(31)【優先権主張番号】60/906,733
(32)【優先日】2007年3月13日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】12/043,450
(32)【優先日】2008年3月6日
(33)【優先権主張国】US
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】311000498
【氏名又は名称】メチルジーン インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】特許業務法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】フレシェット、シルヴィー
(72)【発明者】
【氏名】イサコヴィッチ、ルボ
(72)【発明者】
【氏名】パキン、イザベル
(72)【発明者】
【氏名】ロイ、シモン
(72)【発明者】
【氏名】モラディー、オスカー
(72)【発明者】
【氏名】ヴァイスバーグ、アルカジー
【審査官】
三上 晶子
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第２００５／０９２８９９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特表２００５−５３０７４８（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ２０７／００−２０７／５０
Ｃ０７Ｄ４０１／００−４２１／１４
Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４
Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（１）
の化合物、又はそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらのラセミ若しくはスカレミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー若しくは互変異性体
［式中、
Ｔは、ＮＨ２であり、
Ａは、任意選択で置換されたアリーレンであり、及び
Ｘは、
（式中、
Ｙ＝Ｎ又はＣＨであり、
ｎ１＝０〜４であり、及び、
Ｚ１は、Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１３−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ６−Ｏ−、Ｒ１０−Ｓ−、Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）１−２−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１３−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（Ｒ２））−ＮＨ−、Ｒ５−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−又はＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−である）
であり、
各Ｒ２は、独立に、Ｈ−、（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−、Ｃａｋ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−、Ｒ１４−ＣＯ−、Ｒ１４−ＳＯ２−、Ｒ１４−ＣＯ−ＮＨ−及びＲ１４−ＣＯ−Ｏ−からなる群から独立に選択され、各アルキルは任意選択で置換されており、
各Ｒ５は、独立に、Ｈ−、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
各Ｒ６は、独立に、Ｈ−、置換（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−（ただし、（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）が１つの置換基のみを有する場合、置換基はハロ又はアミノではない）、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ１又はＣ３〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ１又はＣ３〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
各Ｒ８は、独立に、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、ただし、Ｒ８は、２−（モルホリン−４−イル）エチルではない、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
各Ｒ１１は、独立に、Ｈ−、（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
各Ｒ１２は、独立に、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
各Ｒ１３は、独立に、Ｈ−、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
各Ｒ１５は、独立に、Ｈ−、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
任意の（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−部分は、任意選択で置換されており、各Ｈｃａは、独立に、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルであり、各Ｃａｋは、独立に、任意選択で置換されたシクロアルキルである］。
【化1】
の化合物、又はそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、又はそれらのラセミ若しくはスカレミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー若しくは互変異性体
［式中、
Ｔは、ＮＨ２であり、
Ａは、任意選択で置換されたアリーレンであり、及び
Ｘは、
【化2】
（式中、
Ｙ＝Ｎ又はＣＨであり、
ｎ１＝０〜４であり、及び、
Ｚ１は、Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１３−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ６−Ｏ−、Ｒ１０−Ｓ−、Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）１−２−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１３−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（Ｒ２））−ＮＨ−、Ｒ５−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−又はＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−である）
であり、
各Ｒ２は、独立に、Ｈ−、（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−、Ｃａｋ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−、Ｒ１４−ＣＯ−、Ｒ１４−ＳＯ２−、Ｒ１４−ＣＯ−ＮＨ−及びＲ１４−ＣＯ−Ｏ−からなる群から独立に選択され、各アルキルは任意選択で置換されており、
各Ｒ５は、独立に、Ｈ−、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
各Ｒ６は、独立に、Ｈ−、置換（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−（ただし、（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）が１つの置換基のみを有する場合、置換基はハロ又はアミノではない）、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ１又はＣ３〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ１又はＣ３〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
各Ｒ８は、独立に、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、ただし、Ｒ８は、２−（モルホリン−４−イル）エチルではない、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
各Ｒ１１は、独立に、Ｈ−、（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
各Ｒ１２は、独立に、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
各Ｒ１３は、独立に、Ｈ−、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
各Ｒ１５は、独立に、Ｈ−、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
任意の（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−部分は、任意選択で置換されており、各Ｈｃａは、独立に、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルであり、各Ｃａｋは、独立に、任意選択で置換されたシクロアルキルである］。
【請求項2】
Ａが、非置換若しくは任意選択で置換されたフェニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ａが、６員環であり、Ｘ−及びカルボニル部分が、前記環上で互いに１，４−様式で配置されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
Ａが、非置換フェニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項5】
Ｘが、
である、請求項１に記載の化合物
（式中、
ｎ１＝０〜４であり、
Ｚ１は、Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１３−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ６−Ｏ−、Ｒ１０−Ｓ−、Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）１−２−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１３−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（Ｒ２））−ＮＨ−、Ｒ５−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−又はＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−である）。
【化3】
である、請求項１に記載の化合物
（式中、
ｎ１＝０〜４であり、
Ｚ１は、Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１３−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ６−Ｏ−、Ｒ１０−Ｓ−、Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）１−２−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１３−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（Ｒ２））−ＮＨ−、Ｒ５−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−又はＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−である）。
【請求項6】
Ｚ１が、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−又はＲ５−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｎ（Ｒ２）−である、請求項５に記載の化合物。
【請求項7】
Ｚ１が、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ６−Ｏ−又はＲ７−Ｎ（Ｒ２）−である、請求項５に記載の化合物。
【請求項8】
Ｚ１が、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−である、請求項５に記載の化合物。
【請求項9】
Ｚ１が、（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−であり、（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）が任意選択で置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項10】
Ｚ１が、Ｒ１６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−（式中、Ｒ１６は、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、任意選択で置換されたＨｃａ−（Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル）−又は任意選択で置換されたＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル）−である）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項11】
ｎ１＝１である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
Ｚ１が結合している炭素において（Ｓ）−立体化学配置を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項13】
Ａが、フェニレンであり、
Ｘが、
である、請求項１に記載の化合物。
Ｘが、
【化4】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項14】
Ａが、フェニレンであり、
Ｘが、
である、請求項１に記載の化合物
（式中、
ｎ１＝１であり、
Ｚ１は、Ｒ７−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ６−Ｏ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−又はＲ５−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｎ（Ｒ２）−である）。
Ｘが、
【化5】
である、請求項１に記載の化合物
（式中、
ｎ１＝１であり、
Ｚ１は、Ｒ７−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ６−Ｏ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−又はＲ５−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｎ（Ｒ２）−である）。
【請求項15】
Ａが、フェニレンであり、
Ｘが、
である、請求項１に記載の化合物
（式中、
ｎ１＝１であり、
Ｚ１は、Ｒ７−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ６−Ｏ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、又はＲ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−である、
Ｒ２は、Ｈ−又は任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−であり、
Ｒ６は、Ｈ−であり、
Ｒ７は、Ｈ−又は任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
Ｒ８は、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
Ｒ１１は、任意選択で置換されたＨｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又は任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−（それらの各々は任意選択で置換されている）であり、
Ｒ１５は、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又は任意選択で置換されたＨｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−である）。
Ｘが、
【化6】
である、請求項１に記載の化合物
（式中、
ｎ１＝１であり、
Ｚ１は、Ｒ７−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ６−Ｏ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、又はＲ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−である、
Ｒ２は、Ｈ−又は任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−であり、
Ｒ６は、Ｈ−であり、
Ｒ７は、Ｈ−又は任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
Ｒ８は、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
Ｒ１１は、任意選択で置換されたＨｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又は任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−（それらの各々は任意選択で置換されている）であり、
Ｒ１５は、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又は任意選択で置換されたＨｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−である）。
【請求項16】
Ａが、フェニレンであり、
Ｘが、
である、請求項１に記載の化合物
（式中、
ｎ１＝１であり、
Ｚ１は、Ｒ７−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−又はＲ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−である）。
Ｘが、
【化7】
である、請求項１に記載の化合物
（式中、
ｎ１＝１であり、
Ｚ１は、Ｒ７−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−又はＲ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−である）。
【請求項17】
Ａが、フェニレンであり、
Ｘが、
である、請求項１に記載の化合物
（式中、
ｎ１＝１であり、
Ｚ１は、Ｒ７−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−又はＲ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−であり、
Ｒ２は、Ｈ−又は任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−であり、
Ｒ７は、Ｈ−又は任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
Ｒ１１は、任意選択で置換されたＨｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又は任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
Ｒ１２は、それらの各々は任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−である）。
Ｘが、
【化8】
である、請求項１に記載の化合物
（式中、
ｎ１＝１であり、
Ｚ１は、Ｒ７−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−又はＲ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−であり、
Ｒ２は、Ｈ−又は任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−であり、
Ｒ７は、Ｈ−又は任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
Ｒ１１は、任意選択で置換されたＨｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又は任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
Ｒ１２は、それらの各々は任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−である）。
【請求項18】
Ａが、フェニレンであり、
Ｘが、
である、請求項１に記載の化合物
（式中、
ｎ１＝１であり、
Ｚ１は、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−であり、
Ｒ２は、Ｈ−であり、
Ｒ１２は、それらの各々は任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−である）。
Ｘが、
【化9】
である、請求項１に記載の化合物
（式中、
ｎ１＝１であり、
Ｚ１は、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−であり、
Ｒ２は、Ｈ−であり、
Ｒ１２は、それらの各々は任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−である）。
【請求項19】
Ａが、フェニレンであり、
Ｘが、
である、請求項１に記載の化合物
（式中、
ｎ１＝１であり、
Ｚ１は、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−であり、
Ｒ２は、Ｈ−であり、
Ｒ１２は、それらの各々は、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＦ３及びハロからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−である）。
Ｘが、
【化10】
である、請求項１に記載の化合物
（式中、
ｎ１＝１であり、
Ｚ１は、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−であり、
Ｒ２は、Ｈ−であり、
Ｒ１２は、それらの各々は、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＦ３及びハロからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−である）。
【請求項20】
Ａが、フェニレンであり、
Ｘが、
である、請求項１に記載の化合物
（式中、
ｎ１＝１であり、
Ｚ１は、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−であり、
Ｒ２は、Ｈ−であり、
Ｒ１２は、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＦ３及びハロからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−である）。
Ｘが、
【化11】
である、請求項１に記載の化合物
（式中、
ｎ１＝１であり、
Ｚ１は、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−であり、
Ｒ２は、Ｈ−であり、
Ｒ１２は、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＦ３及びハロからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−である）。
【請求項21】
【表1-1】
【表1-2】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項22】
（Ｓ）−エチル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１２１）
、若しくは
（Ｓ）−２−メトキシエチル−１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１２９）
又は前出のいずれかの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【化12】
、若しくは
（Ｓ）−２−メトキシエチル−１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（化合物１２９）
【化13】
又は前出のいずれかの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項23】
（Ｓ）−イソプロピル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート；
（Ｓ）−シクロプロピルメチル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート；
（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート、若しくは
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
又はこれらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
（Ｓ）−シクロプロピルメチル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート；
（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート、若しくは
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
又はこれらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項24】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項25】
前記化合物が、少なくとも３０％のエナンチオマー又はジアステレオマー過剰率で存在する、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項26】
前記化合物が、少なくとも５０％のエナンチオマー又はジアステレオマー過剰率で存在する、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項27】
前記化合物が、少なくとも８０％のエナンチオマー又はジアステレオマー過剰率で存在する、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項28】
前記化合物が、少なくとも９０％のエナンチオマー又はジアステレオマー過剰率で存在する、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項29】
実質的にラセミ混合物として存在する請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項30】
ｉｎ ｖｉｔｒｏで又はヒトではない動物中で細胞においてヒストンデアセチラーゼを阻害する方法であって、前記細胞を請求項１に記載の１種若しくは複数の化合物又はその組成物と接触させるステップを含む、上記方法。
【請求項31】
ヒトを含まない動物に治療有効量の請求項１に記載の１種若しくは複数の化合物又はその組成物を投与するステップを含む、このような治療を必要としている動物において細胞増殖性疾患又は状態を治療する方法。
【請求項32】
細胞においてヒストンデアセチラーゼを阻害するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２４〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項33】
動物において細胞増殖性疾患又は状態を治療するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２４〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２００７年３月１３日に出願した米国特許仮出願第６０／９０６，７３３号及び２００８年３月６日に出願した米国特許非仮出願第１２／０４３，４５０号の利益を主張するものである。
【0002】
本発明は、一般にヒストンデアセチラーゼの阻害剤に関する。本発明はより具体的には、Ｎ−（２−アミノ−及びヒドロキシフェニル）アミド化合物及びその医薬組成物、並びにヒストンデアセチラーゼの阻害におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0003】
真核細胞において、核ＤＮＡは、ヒストンと会合して、クロマチンと称されるコンパクトな複合体を形成する。ヒストンは、真核生物種に亘って一般に高度に保存されている塩基性タンパク質のファミリーを構成する。Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、及びＨ４と称されるコアヒストンは会合し、タンパク質コアを形成する。ＤＮＡはこのタンパク質コアに巻きつき、ヒストンの塩基性アミノ酸はＤＮＡの負に帯電しているリン酸基と相互に作用する。約１４６塩基対のＤＮＡがヒストンコアに巻きつき、クロマチンの繰り返し構造モチーフであるヌクレオソーム粒子を形成する。
【0004】
Ｃｓｏｒｄａｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、２６５：２３〜３８（１９９０）は、ヒストンが、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ１）によって触媒される反応である、Ｎ−末端リシン残基のε−アミノ基の翻訳後アセチル化を受けると教示している。アセチル化は、リシン側鎖の正の電荷を中和し、クロマチン構造に影響を与えると考えられる。実際に、Ｔａｕｎｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７２：４０８〜４１１（１９９６）は、クロマチン鋳型への転写因子のアクセスが、ヒストンの過剰アセチル化によって増強されることを教示している。Ｔａｕｎｔｏｎらは、低アセチル化ヒストンＨ４における濃縮がゲノムの転写的にサイレントな領域において見出されたことをさらに教示している。
【0005】
ヒストンアセチル化は、可逆的修飾であり、脱アセチル化はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）と称される酵素のファミリーによって触媒される。ＨＤＡＣ活性を有するタンパク質をコードする遺伝子配列の分子クローニングによって、一組の別個のＨＤＡＣ酵素アイソフォームの存在が確立された。Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９６：４８６８〜４８７３（１９９９）は、ＨＤＡＣが２つのクラス（第１のクラスは、酵母Ｒｐｄ３様タンパク質によって代表され、第２のクラスは酵母Ｈｄ１様タンパク質によって代表される）に分けることができることを教示している。Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒらはまた、ヒトＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、及びＨＤＡＣ−３タンパク質がＨＤＡＣの第１のクラスのメンバーであることを教示しており、ＨＤＡＣの第２のクラスのメンバーであるＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、及びＨＤＡＣ−６と称される新規なタンパク質を開示している。Ｋａｏら、Ｇｅｎｅ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ１４：５５〜６６（２０００）は、ＨＤＡＣ−７と称されるこの第２のクラスのさらなるメンバーを開示している。より最近では、Ｈｕ，Ｅ．ら、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２７５：１５２５４〜１３２６４（２０００）は、ヒストンデアセチラーゼの第１のクラスの最も新規なメンバーであるＨＤＡＣ−８を開示している。Ｚｈｏｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、９８：１０５７２〜１０５７７（２００１）は、新規なヒストンデアセチラーゼであるＨＤＡＣ−９のクローニング及び特性決定を教示している。Ｋａｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７７：１８７〜９３（２００２）は、新規なヒストンデアセチラーゼである哺乳動物のＨＤＡＣ−１０の単離及び特性決定を教示している。Ｇａｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７（２８）：２５７４８〜５５（２００２）は、ヒトヒストンデアセチラーゼファミリーの新規なメンバーであるＨＤＡＣ−１１のクローニング及び機能的特性決定を教示している。Ｓｈｏｒｅ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、９７：１４０３０〜２（２０００）は、デアセチラーゼ活性の他のクラスであるＳｉｒ２タンパク質ファミリーを開示している。これらの個々のＨＤＡＣ酵素が果たしている役割は不明確であった。
【0006】
公知のＨＤＡＣ阻害剤を用いた研究により、アセチル化と遺伝子発現との間の関連が確立された。Ｔａｕｎｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７２：４０８〜４１１（１９９６）は、酵母の転写制御因子と関連するヒトＨＤＡＣを開示している。Ｃｒｅｓｓら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓ．、１８４：１〜１６（２０００）は、ヒト癌との関連で、ＨＤＡＣの役割を転写コリプレッサーとして開示している。Ｎｇら、ＴＩＢＳ、２５（３月）：１２１〜２６（２０００）は、ＨＤＡＣを転写抑制因子系の広範囲な特徴として開示している。Ｍａｇｎａｇｈｉ−Ｊａｕｌｉｎら、Ｐｒｏｇ．Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ Ｒｅｓ．、４：４１〜４７（２０００）は、細胞周期進行のために重要な転写コレギュレーターとしてＨＤＡＣを開示している。
【0007】
Ｒｉｃｈｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９５：３００３〜３００７（１９９８）は、ＨＤＡＣ活性が、ストレプトマイセスハイグロスコピカスから単離された天然物であるトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）（ヒストンデアセチラーゼ活性を阻害し、Ｇ１及びＧ２期において細胞における細胞周期進行を停止することが示されてきた）によって（Ｙｏｓｈｉｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５：１７１７４〜１７１７９（１９９０）；Ｙｏｓｈｉｄａら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．、１７７：１２２〜１３１（１９８８）、並びに合成化合物であるスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）によって阻害されることを開示している。Ｙｏｓｈｉｄａ及びＢｅｐｐｕ、Ｅｘｐｅｒ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．、１７７：１２２〜１３１（１９８８）は、ＴＳＡが細胞周期のＧ１及びＧ２期におけるラット線維芽細胞の停止をもたらすことを教示しており、細胞周期調節におけるＨＤＡＣについて関係付けている。実際に、Ｆｉｎｎｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ、４０１：１８８〜１９３（１９９９）は、ＴＳＡ及びＳＡＨＡが細胞増殖を阻害し、最終分化を誘導し、マウスにおいて腫瘍の形成を防止することを教示している。Ｓｕｚｕｋｉら、米国特許第６，１７４，９０５号、ＥＰ０８４７９９２、及びＪＰ２５８８６３／９６は、細胞分化を誘導し、ＨＤＡＣを阻害するベンズアミド誘導体を開示している。とりわけ、ＷＯ０３／０８７０５７、ＷＯ０３／０９２６８６、ＷＯ０３／０２４４４８、ＷＯ２００４／０６９８２３、ＷＯ００／７１７０３、ＷＯ０１／３８３２２、ＷＯ０１／７０６７５、ＷＯ２００４／０３５５２５、ＷＯ２００５／０３０７０５、及びＷＯ２００５／０９２８９９は、ＨＤＡＣ阻害剤としての機能を果たすさらなる化合物を開示している。トラポキシン、デプデシン、ＦＲ９０１２２８（藤沢薬品工業）、及びブチレートを含めた、ヒストンデアセチラーゼ活性の他の阻害剤は、細胞において細胞周期進行を同様に阻害することが見出された（Ｔａｕｎｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２７２：４０８〜４１１、（１９９６）；Ｋｉｊｉｍａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６８（３０）：２２４２９〜２２４３５（１９９３）；Ｋｗｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９５（７）：３３５６〜６１（１９９８））。
【0008】
これらの知見は、ＨＤＡＣ活性の阻害が細胞周期調節に介入する新規なアプローチであり、ＨＤＡＣ阻害剤が細胞増殖性疾患又は状態の治療において大きな治療上の可能性を有することを示唆している。したがって、さらなるＨＤＡＣ阻害剤を同定し、強力なＨＤＡＣ阻害活性のために必要な構造的特徴を同定することが求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明の一態様は、式（１）【化1】
の化合物、又はそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体若しくはプロドラッグ、並びにそのラセミ若しくはスカレミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー又は互変異性体に関し、
式中、
Ｔは、ＮＨ２又はＯＨであり、
Ａは、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン及びヘテロシクリレン（それらの各々は任意選択で置換されている）からなる群から選択され、
Ｘは、
【化2】
（式中、
Ｙ＝Ｎ又はＣＨであり、
ｎ１＝０〜４であり、
Ｚ１は、Ｒ９−、Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１３−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ６−Ｏ−、Ｒ１０−Ｓ−、Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）１−２、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１３−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（Ｒ２））−ＮＨ−、Ｒ５−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−及びＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択され、
ただし、ｎ１が、１又は２であり、Ｚ１が、Ｒ９−、Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ６−Ｏ−、Ｒ１０−Ｓ−、Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）１〜２−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１３−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）−又はＲ５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ａは、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない）、
【化3】
（式中、
Ｙ＝Ｎ又はＣＨであり、
ｎ２＝０又は２〜４であり、
Ｚ２は、Ｒ１５−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）１−２−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（Ｒ２））−ＮＨ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−及びＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択され、
ただし、ｎ２が、２であり、Ｚ２が、Ｒ１５−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）１〜２、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）−又はＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ａは、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない）、
【化4】
（式中、
ｎ３＝０〜４であり、
Ｚ３は、Ｒ１５−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）１−２、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（Ｒ２））−ＮＨ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−及びＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択され、
ただし、ｎ３が、２であり、Ｚ３が、Ｒ１５−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）１〜２、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）−又はＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ａは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない）、
【化5】
（式中、
ｎ４＝０、２、３又は４であり、
Ｚ４は、Ｒ１５−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）１−２、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（Ｒ２））−ＮＨ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−及びＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択され、
ただし、ｎ４が、２であり、Ｚ４が、Ｒ１５−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）１〜２、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）−又はＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ａは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない）、
【化6】
（式中、
ｎ５＝１〜４であり、
ｎ６＝１〜４であり、
ｎ７＝１〜４であり、
Ｚ５は、Ｒ１５−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）１−２、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（Ｒ２））−ＮＨ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−及びＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択され、
Ｚ６は、Ｒ１５−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）１−２、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（Ｒ２））−ＮＨ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−及びＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−；及び
からなる群から選択され、
Ｚ７は、Ｒ１５−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−、
Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）１−２、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（Ｒ２））−ＮＨ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−及びＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−；又は
からなる群から選択される）、
【化7】
（式中、
Ｚ８は、Ｒ１５−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）１−２、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（Ｒ２））−ＮＨ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−及びＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択され、
ただし、Ｚ８が、Ｒ１５−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）１〜２、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）−又はＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ａは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない）
であり、
各Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−、Ａｒ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−、Ｈｅｔ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−、Ｃａｋ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−、Ｒ１４−ＣＯ−、Ｒ１４−ＳＯ２−、Ｒ１４−ＣＯ−ＮＨ−及びＲ１４−ＣＯ−Ｏ−からなる群から独立に選択され、各アルキルは任意選択で置換されており、
各Ｒ５は、Ｈ−、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｅｔ−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−及びＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−からなる群から独立に選択され、
各Ｒ６は、Ｈ−、置換（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−（ただし、（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）が１つの置換基のみを有する場合、置換基はハロ又はアミノではない）、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ１又はＣ３〜Ｃ６ヒドロカルビル）−及びＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−からなる群から独立に選択され、
各Ｒ７は、Ｈ、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ１又はＣ３〜Ｃ６ヒドロカルビル）−及びＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−からなる群から独立に選択され、
各Ｒ８は、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｅｔ−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−及びＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−からなる群から独立に選択され、ただし、Ｒ８は、２（モルホリン−４−イル）エチルではない、
各Ｒ９は、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−及びＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−からなる群から独立に選択され、
各Ｒ１０は、Ｈ−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−及びＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−からなる群から独立に選択され、
各Ｒ１１は、Ｈ−、（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−及びＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−からなる群から独立に選択され、
各Ｒ１２は、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｅｔ−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｃａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−からなる群から独立に選択され、
各Ｒ１３は、Ｈ−、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−及びＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−からなる群から独立に選択され、
各Ｒ１４は、Ａｒ−及び任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−からなる群から独立に選択され、
各Ｒ１５は、Ｈ−、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ａｒ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｅｔ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−及びＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−からなる群から独立に選択され、
任意の（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−部分は、任意選択で置換されており、各Ａｒは、独立に、任意選択で置換されたアリールであり、各Ｈｅｔは、独立に、任意選択で置換されたヘテロアリールであり、各Ｈｃａは、独立に、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルであり、各Ｃａｋは、独立に、任意選択で置換されたシクロアルキルである。
【0010】
本明細書において式（Ｉ）の化合物（すなわち、第１の態様による化合物、又は本発明による化合物など）への言及は、別段の指示がない限り、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ及び複合体、並びにそのラセミ及びスカレミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー及び互変異性体への参照を含むことが理解される。
【0011】
本発明による化合物の好ましい実施形態では、ヒドロカルビルはアルキルである。
【0012】
本発明による化合物の好ましい実施形態では、Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビルは、アミノ、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルコキシ及びハロからなる群から選択される部分で置換されている。
【0013】
本発明の他の態様は、式（１）による化合物、又はそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体若しくはプロドラッグ、又はそのラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物に関する。
【0014】
本発明の他の態様は、細胞を、１種又は複数の式（１）の化合物、又はそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体若しくはプロドラッグ、又はそのラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー若しくは互変異性体と接触させるステップを含む、好ましくは細胞においてヒストンデアセチラーゼを阻害する方法に関する。
【0015】
本発明の他の態様は、動物に、治療有効量の１種又は複数の式（１）の化合物、又はそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体若しくはプロドラッグ、又はそのラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー若しくは互変異性体を投与するステップを含む、このような治療を必要としている動物において細胞増殖性疾患又は状態を治療する方法に関する。
【0016】
上記は、本発明の特定の態様のほんの要約であり、事実上限定的なものではない。これらの態様及び他の態様及び実施形態を、下記でより詳細に説明する。
【発明を実施するための形態】
【0017】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害するための化合物、組成物及び方法を提供する。本発明はまた、細胞増殖性疾患及び状態を治療するための化合物、組成物並びに方法を提供する。本明細書において参照される特許及び科学文献は、当業者が利用できる知識を確立する。本明細書において引用した発行された特許、特許出願、及び参考文献は、各々が参照により明確に個々に組み込まれていることを示すのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれている。不整合がある場合、本開示が優位である。
【0018】
本発明の目的のために、（他に明確に述べられていない場合）下記の定義を使用する。
【0019】
本明細書で使用する場合、「ヒストンデアセチラーゼ」及び「ＨＤＡＣ」という用語は、ヒストンのＮ末端でリシン残基のε−アミノ基からアセチル基を除去する酵素のファミリーの任意の１種を意味することを意図する。文脈によって別段の指示がない限り、「ヒストン」という用語は、任意の種からのＨ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、及びＨ５を含めた任意のヒストンタンパク質を意味することを意図する。好ましいヒストンデアセチラーゼには、クラスＩ及びクラスＩＩ酵素が挙げられる。好ましいヒトＨＤＡＣの例には、それだけに限らないが、ＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７、ＨＤＡＣ−８、ＨＤＡＣ−９、ＨＤＡＣ−１０、ＨＤＡＣ−１１、ＳｉｒＴ１、ＳｉｒＴ２、ＳｉｒＴ３、ＳｉｒＴ４、ＳｉｒＴ５、ＳｉｒＴ６及びＳｉｒＴ７が挙げられる。本発明のいくつかの他の好ましい実施形態では、ヒストンデアセチラーゼは、植物、原生動物又は真菌源に由来する。
【0020】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」及び「ヒストンデアセチラーゼの阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼと相互作用し、その酵素活性を阻害することのできる化合物を同定するために使用される。
【0021】
「ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害する」という用語は、ヒストンからアセチル基を除去するヒストンデアセチラーゼの能力を減少させることを意味するために使用される。例えば、ヒストンデアセチラーゼ活性の阻害は、少なくとも約１０％の場合がある。本発明のいくつかの好ましい実施形態では、このようなヒストンデアセチラーゼ活性の減少は、少なくとも約５０％、さらに好ましくは、少なくとも約７５％、よりさらに好ましくは、少なくとも約９０％である。他の好ましい実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ活性は、少なくとも９５％、またさらに好ましくは、少なくとも９９％減少する。ＩＣ５０値は、ヒストンデアセチラーゼの活性を阻害されていない酵素の５０％まで減少させるヒストンデアセチラーゼ阻害剤の濃度である。
【0022】
「阻害有効量」という用語は、ヒストンデアセチラーゼ活性の阻害をもたらすのに十分な投与量を表すことを意味する。ヒストンデアセチラーゼは、細胞中にある場合があり、これはひいては多細胞生物中にある場合がある。多細胞生物は、例えば、植物、真菌又は動物、好ましくは、哺乳動物、さらに好ましくは、ヒトの場合がある。真菌は、植物又は哺乳動物、好ましくは、ヒトに感染している場合があり、したがって植物又は哺乳動物中及び／又はその上にある場合がある。ヒストンデアセチラーゼが多細胞生物中にある場合、本発明のこの態様による方法は、生物体に、本発明による化合物又は組成物を投与するステップを含む。投与は、これらだけに限定されないが、非経口、経口、舌下、経皮的、局所的、鼻腔内、気管内、又は直腸内を含めた任意の経路によってでよい。特定の特に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、病院環境において静脈内投与される。特定の他の好ましい実施形態では、投与は、好ましくは経口経路によってでよい。
【0023】
好ましくは、このような阻害は特異的であり、すなわち、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、他の関連のない生物学的作用を生じさせるのに必要な阻害剤の濃度よりも低い濃度で、ヒストンからアセチル基を除去するヒストンデアセチラーゼの能力を減少させる。好ましくは、ヒストンデアセチラーゼ阻害活性のために必要な阻害剤の濃度は、関係のない生物学的作用を生じるのに必要な濃度の、２分の１以下、さらに好ましくは、５分の１以下、よりさらに好ましくは、１０分の１以下、最も好ましくは、２０分の１以下である。
【0024】
本明細書において「式（Ｉ）の化合物」（すなわち、「第１の態様による化合物」、又は「本発明の化合物」など）への言及は、別段の指示がない限り、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ及び複合体、並びにそのラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー及び互変異性体への参照を含むことが理解される。
【0025】
簡単にするために、化学部分は、主として一価の化学部分（例えば、アルキル、アリールなど）として一貫して定義され言及される。それにもかかわらず、このような用語はまた、当業者には明らかな適切な構造的状況下で相当する多価部分を表すために使用される。例えば、「アルキル」部分は一価の基（例えば、ＣＨ３−ＣＨ２−）を一般に意味するのに対して、特定の状況では二価連結部分が「アルキル」である場合があり、この場合、アルキルは「アルキレン」という用語と同等である二価の基（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であることを当業者であれば理解するであろう。（同様に、二価の部分が必要であり、「アリール」であると述べられている状況では、「アリール」という用語は、相当する二価の部分であるアリーレンを意味することを当業者であれば理解するであろう。）全ての原子は、結合形成のためのそれらの通常の原子価数を有すると理解される（すなわち、炭素については４、Ｎについては３、Ｏについては２、Ｓについては、Ｓの酸化状態によって２、４、又は６）。場合によっては、部分は、例えば、（Ａ）ａ−Ｂ−（式中、ａは０又は１である）として定義される場合がある。このような場合、ａが０である場合、部分はＢ−であり、ａが１である場合、部分はＡ−Ｂ−である。
【0026】
簡単にするために、「Ｃｎ〜Ｃｍ」ヘテロシクリル又は「Ｃｎ〜Ｃｍ」ヘテロアリールへの言及は、「ｎ」〜「ｍ」個の環構成原子（「ｎ」及び「ｍ」は整数である）を有するヘテロシクリル又はヘテロアリールを意味する。したがって、例えば、Ｃ５〜Ｃ６−ヘテロシクリルは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する５員又は６員環であり、ピロリジニル（Ｃ５）並びにピペラジニル及びピペリジニル（Ｃ６）を含み、Ｃ６−ヘテロアリールは、例えば、ピリジル及びピリミジルを含む。
【0027】
「ヒドロカルビル」という用語は、直鎖状、分岐状、又は環状アルキル、アルケニル、又はアルキニル（各々は本明細書に記載されている通りである）を意味する。「Ｃ０」ヒドロカルビルは、共有結合を意味するために使用される。したがって、「Ｃ０〜Ｃ３ヒドロカルビル」には、共有結合、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、プロペニル、プロピニル、及びシクロプロピルが挙げられる。
【0028】
「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは、１〜８個の炭素原子、さらに好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐状脂肪族基を意味することを意図する。他の好ましいアルキル基は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは、２〜８個の炭素原子、さらに好ましくは、２〜６個の炭素原子を有する。好ましいアルキル基には、これらだけに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。（「Ｃ０〜Ｃ３アルキル」におけるように）「Ｃ０」アルキルは、共有結合である。
【0029】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは、２〜８個の炭素原子、さらに好ましくは、２〜６個の炭素原子を有する、１つ又は複数の炭素−炭素二重結合を伴う不飽和の直鎖又は分岐状脂肪族基を意味することを意図する。好ましいアルケニル基には、これらだけに限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられる。
【0030】
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは、２〜８個の炭素原子、さらに好ましくは、２〜６個の炭素原子を有する、１つ又は複数の炭素−炭素三重結合を伴う不飽和直鎖又は分岐状脂肪族基を意味することを意図する。好ましいアルキニル基には、これらだけに限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルが挙げられる。
【0031】
「アルキレン」、「アルケニレン」又は「アルキニレン」という用語は、本明細書で使用する場合、各々、２個の他の化学基の間に位置し、それらを結合する役目を果たす、本明細書に上記されているようなアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を意味することを意図する。好ましいアルキレン基には、これらだけに限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、及びブチレンが挙げられる。好ましいアルケニレン基には、これらだけに限定されないが、エテニレン、プロペニレン、及びブテニレンが挙げられる。好ましいアルキニレン基には、これらだけに限定されないが、エチニレン、プロピニレン、及びブチニレンが挙げられる。
【0032】
「シクロアルキル」という用語は、約３〜１５個の炭素を有する、好ましくは、３〜１２個の炭素、好ましくは、３〜８個の炭素、さらに好ましくは、３〜６個の炭素、さらにより好ましくは、５個又は６個の炭素を有する、飽和又は不飽和の単環式、二環式、三環式又は多環式炭化水素基を意味することを意図する。特定の好ましい実施形態では、シクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール又は複素環基に縮合している。好ましいシクロアルキル基には、これらだけに限定されないが、シクロペンテン−２−エノン、シクロペンテン−２−エノール、シクロヘキサ−２−エノン、シクロヘキサ−２−エノール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
【0033】
「ヘテロアルキル」という用語は、飽和又は不飽和の、直鎖又は分岐状脂肪族基（基中の１個又は複数の炭素原子は、独立に、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられている）を意味することを意図する。
【0034】
「アリール」という用語は、好ましくは１〜３個の芳香環を含む、単環式、二環式、三環式又は多環式芳香族部分、好ましくは、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族部分を意味することを意図する。好ましくは、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、さらに好ましくは、Ｃ６アリール基である。好ましいアリール基には、これらだけに限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフルオレニルが挙げられる。
【0035】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、アルキル基に共有結合しているアリール基を含む基を意味することを意図する。アラルキル基が「任意選択で置換されている」と記載されている場合、アリール及びアルキル部分のどちらか又は両方が、独立に、任意選択で置換されていてもよく、非置換であってもよいことを意図する。好ましくは、アラルキル基は、これらだけに限定されないが、ベンジル、フェネチル、及びナフチルメチルを含めた、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。簡単にするために、「アリールアルキル」として記載された場合、この用語及びそれに関連する用語は、化合物における基の順序を「アリール−アルキル」として示すことを意図する。同様に、「アルキル−アリール」は、化合物における基の順序を「アルキル−アリール」として示すことを意図する。
【0036】
「ヘテロシクリル」、「複素環式」又は「複素環」という用語は、約３〜約１４個の原子（１個又は複数の原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立に選択される）を有する単環式、二環式、又は多環式構造である基を意味することを意図する。環式構造は、飽和、不飽和又は部分不飽和であってよい。特定の好ましい実施形態では、複素環基は、非芳香族であり、この場合、この基はまたヘテロシクロアルキルとして公知である。二環式又は多環式構造において、１つ又は複数の環は、芳香族であってよい。例えば、二環式複素環の１つの環、又は三環式複素環の１つ若しくは２つの環は、インダン及び９，１０−ジヒドロアントラセンにおけるように、芳香族であってよい。好ましい複素環基には、これらだけに限定されないが、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、及びモルホリノが挙げられる。特定の好ましい実施形態では、複素環基は、アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキル基に縮合している。このような縮合複素環の例には、これらだけに限定されないが、テトラヒドロキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられる。この用語の範囲から特に除外されるものは、環構成Ｏ又はＳ原子が他のＯ又はＳ原子と隣接している化合物である。
【0037】
特定の好ましい実施形態では、複素環基は、ヘテロアリール基である。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子、好ましくは、５個、６個、９個、又は１０個の環原子を有し、環状配列において共有される６個、１０個、又は１４個のπ電子を有し、且つ炭素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を有する単環式、二環式、三環式又は多環式基を意味することを意図する。例えば、ヘテロアリール基は、ピリミジニル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル及びインドリニルであってよい。好ましいヘテロアリール基には、これらだけに限定されないが、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、及びイソオキサゾリルが挙げられる。
【0038】
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」又は「ヘテロシクリレン」という用語は、各々、２個の他の化学基の間に位置し、それらを結合する役目を果たす、本明細書に上記されているようなアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基を意味することを意図する。
【0039】
好ましいヘテロシクリル及びヘテロアリールには、それだけに限らないが、アゼピニル、アゼチジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンジドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロキノリニル、１，３−ジオキソラン、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル等）、フラニル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル又はフロ［２，３−ｂ］ピリジニル等）、フリル、フラザニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、２−オキソアゼピニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、ピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロロピリジル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロ−１、１ −ジオキソチエニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、トリアジニルアゼピニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル）、及びキサンテニルが挙げられる。
【0040】
本明細書において用いられる場合、及び特に断りのない限り、部分（例えば、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなど）が「任意選択で置換されている」として記載されている場合、基が、１〜４個、好ましくは、１〜３個、さらに好ましくは、１個又は２個の、独立に選択された非水素置換基を任意選択で有することを意味する。適切な置換基には、これらだけに限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換されている環構成−ＣＨ−は、−Ｃ（Ｏ）−である）ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、及びウレイド基が挙げられる。（他に明確に述べられていない場合）それら自体はさらに置換されていない好ましい置換基は、（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はアルケニル又はアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０〜Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキル若しくは複素環若しくは他のアリール環に縮合したアリール、Ｃ３〜Ｃ７複素環、Ｃ５〜Ｃ１５ヘテロアリール、又はシクロアルキル、ヘテロシクリル若しくはアリールに縮合若しくはスピロ縮合しているこれらの環のいずれか（上記の各々は、上記の（ａ）において一覧表示されているもう１つの部分で任意選択でさらに置換されている）、並びに
（ｃ）−（ＣＲ３２Ｒ３３）ｓ−ＮＲ３０Ｒ３１（式中、ｓは、０（この場合、窒素は置換された部分に直接結合している）から６であり、Ｒ３２及びＲ３３は、各々独立に、水素、ハロ、ヒドロキシル又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ３０及びＲ３１は、各々独立に、水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ３アルキル−カルボキサミド、カルボキサミド−Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミジノ、Ｃ２−Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３アルキルＣ１−Ｃ３アルキルシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ０−Ｃ８アルキルカルボニル、アリール−Ｃ０−Ｃ８アルキル−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０−Ｃ８アルキル−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０−Ｃ８アルキル−カルボニル、Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、アリール−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０−Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、アリール−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０−Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル−ＮＨ−スルホニル、アリールアルキル−ＮＨ−スルホニル、アリール−ＮＨ−スルホニル、ヘテロアリールアルキル−ＮＨ−スルホニル、ヘテロアリール−ＮＨ−スルホニルアロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃｌ−Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃｌ−Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル−、又は保護基であり（上記の各々は、上記の（ａ）において一覧表示されているもう１つの部分で任意選択でさらに置換されている）、或いは
Ｒ３０及びＲ３１は、それらが結合しているＮと一緒になって、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成し、それらの各々は、上記の（ａ）、保護基、及び（Ｘ３０−Ｙ３１−）からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、前記ヘテロシクリルはまた、架橋していてもよく（メチレン、エチレン又はプロピレン架橋と共に二環式部分を形成する）、
Ｘ３０は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル−、Ｃ２−Ｃ８アルキニル−、−Ｃ０−Ｃ３アルキル−Ｃ２−Ｃ８アルケニル−Ｃ０−Ｃ３アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキル−Ｃ２−Ｃ８アルキニル−Ｃ０−Ｃ３アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ０−Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ０−Ｃ３アルキル−、Ｃ０−Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ０−Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０−Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０−Ｃ３アルケニル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０−Ｃ３アルキニル−、（Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１））２−Ｃ＝Ｎ−、Ｃ０−Ｃ３アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−Ｃ３アルキル−、ＣＦ３−Ｃ０−Ｃ３アルキル−、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−ヘテロシクリル−Ｃｌ−Ｃ３アルキル−からなる群から選択され、
アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、１〜３個の（ａ）からの置換基で任意選択で置換されており、Ｙ３１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３０）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３１）−、−Ｃ（ＮＲ３１）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３１）−ＳＯ２−及び−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択される）
である。
【0041】
置換されている部分は、１個又は複数（好ましくは、１〜４個、好ましくは、１〜３個、さらに好ましくは、１個又は２個）の水素が、独立に、他の化学置換基で置き換えられている部分である。非限定的例として、置換フェニルには、２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−３−プロピルフェニルが挙げられる。他の非限定的例として、置換ｎ−オクチルには、２，４−ジメチル−５−エチル−オクチル及び３−シクロペンチル−オクチルが挙げられる。この定義の中に含められるのは、酸素で置換されカルボニル−ＣＯ−を形成するメチレン（−ＣＨ２−）である。
【0042】
例えばフェニル、チオフェニル、又はピリジニルなど、環式構造における隣接する原子に結合している２個の任意選択の置換基がある場合、置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、１個、２個、又は３個の環構成ヘテロ原子を有する５員又は６員のシクロアルキル又は複素環を任意選択で形成する。
【0043】
好ましい実施形態では、ヒドロカルビル、ヘテロアルキル、複素環式及び／又はアリール基は、非置換である。
【0044】
他の好ましい実施形態では、ヒドロカルビル、ヘテロアルキル、複素環式及び／又はアリール基は、１〜３個の独立に選択された置換基で置換されている。
【0045】
アルキル基上の好ましい置換基には、それだけに限らないが、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、単一のハロゲン置換基又は複数のハロ置換基；後者の場合は、ＣＦ３などの基又はＣｌ３を担持するアルキル基）、オキソ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ又は−ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅが挙げられ、Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環若しくはアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環若しくはアリールであり、又は前記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環を任意選択で形成し、Ｒｅは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環若しくはアリールである。上記の例示的置換基において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環及びアリールなどの基は、それら自体が任意選択で置換されていてもよい。
【0046】
アルケニル及びアルキニル基上の好ましい置換基には、それだけに限らないが、アルキル又は置換アルキル、及び、好ましいアルキル置換基として列挙されたそれらの基が挙げられる。
【0047】
シクロアルキル基上の好ましい置換基には、それだけに限らないが、ニトロ、シアノ、アルキル又は置換アルキル、及び、好ましいアルキル置換基として列挙されたそれらの基が挙げられる。他の好ましい置換基には、それだけに限らないが、スピロ結合若しくは縮合環式置換基、好ましくは、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除いて）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールが挙げられ、上記のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環及びアリール置換基は、それら自体が任意選択で置換されていてもよい。
【0048】
シクロアルケニル基上の好ましい置換基には、それだけに限らないが、ニトロ、シアノ、アルキル又は置換アルキル、及び、好ましいアルキル置換基として列挙されたそれらの基が挙げられる。他の好ましい置換基には、それだけに限らないが、スピロ結合若しくは縮合環式置換基、特に、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除いて）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールが挙げられ、上記のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環及びアリール置換基は、それら自体が任意選択で置換されていてもよい。
【0049】
アリール基上の好ましい置換基には、それだけに限らないが、ニトロ、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、シクロアルケニル又は置換シクロアルケニル、シアノ、アルキル又は置換アルキル、及び、好ましいアルキル置換基として上記で列挙されたそれらの基が挙げられる。他の好ましい置換基には、それだけに限らないが、縮合環式基、特に、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールが挙げられ、上記のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環及びアリール置換基は、それら自体が任意選択で置換されていてもよい。アリール基（非限定的例として、フェニル）上の他のより好ましい置換基には、それだけに限らないが、ハロアルキル及び好ましいアルキル置換基として列挙されたそれらの基が挙げられる。
【0050】
複素環基上の好ましい置換基には、それだけに限らないが、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、シアノ、アルキル、置換アルキル、及び、好ましいアルキル置換基として列挙したそれらの基が挙げられる。複素環基上の他の好ましい置換基には、それだけに限らないが、任意の利用可能な１つ又は複数の結合点におけるスピロ結合又は縮合環式置換基、さらに好ましくは、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除いて）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環及び縮合アリールが挙げられ、上記のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環及びアリール置換基は、それら自体が任意選択で置換されていてもよい。
【0051】
特定の好ましい実施形態では、複素環基は、１つ又は複数の位置で炭素、窒素及び／又は硫黄上で置換されている。窒素上の好ましい置換基には、それだけに限らないが、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、又はアラルコキシカルボニルが挙げられる。硫黄上の好ましい置換基には、それだけに限らないが、オキソ及びＣ１〜６アルキルが挙げられる。特定の好ましい実施形態では、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、独立に、任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、独立に、任意選択で四級化されていてもよい。
【0052】
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルなどの環式基上の特に好ましい置換基には、ハロゲン、アルコキシ及びアルキルが挙げられる。
【0053】
アルキル基上の特に好ましい置換基には、ハロゲン及びヒドロキシが挙げられる。
【0054】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、本明細書において用いられる場合、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素を意味する。本明細書において用いられる場合、「アシル」という用語は、アルキルカルボニル又はアリールカルボニル置換基を意味する。「アシルアミノ」という用語は、窒素原子で結合しているアミド基（すなわち、Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−）を意味する。「カルバモイル」という用語は、カルボニル炭素原子で結合しているアミド基（すなわち、ＮＨ２−ＣＯ−）を意味する。アシルアミノ又はカルバモイル置換基の窒素原子は、さらに任意選択で置換されている。「スルホンアミド」という用語は、硫黄又は窒素原子によって結合しているスルホンアミド置換基を意味する。「アミノ」という用語は、ＮＨ２、アルキルアミノ、アリールアミノ、及び環状アミノ基を含むことを意味する。「ウレイド」という用語は、本明細書において用いられる場合、置換又は非置換の尿素部分を意味する。
【0055】
「遊離基」という用語は、本明細書で使用する場合、１つ又は複数の不対電子を含む化学部分を意味する。
【0056】
任意選択の置換基が「１個又は複数の」基から選択される場合、この定義は、全ての置換基が特定の基の１つから選択され、又は置換基が特定の基の２つ以上から選択されることを含むことを理解すべきである。
【0057】
さらに、環式部分（すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール）上の置換基には、親環式部分に縮合して二環式又は三環式縮合環系を形成する、５〜６員の単環式及び９〜１４員の二環式部分が含まれる。環式部分上の置換基にはまた、親環式部分に共有結合によって結合して二環式又は三環式の重環系を形成する、５〜６員の単環式及び９〜１４員の二環式部分が含まれる。例えば、任意選択で置換されたフェニルには、これらだけに限らないが、下記が挙げられる。【表1】
【0058】
上記定義のような「非置換」部分（例えば、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロアリールなど）は、上記定義のような部分が、部分（上記）の定義が別段に定められている任意選択の置換基のいずれかを有さないことを意味する。したがって、例えば、「非置換アリール」は、部分（上記）の定義が別段に定められている任意選択の置換基のいずれかで置換されているフェニルは含まない。
【0059】
化合物本発明の一態様は、式（１）
【化8】
の化合物、又はそのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体若しくはプロドラッグ、又はそのラセミ若しくはスカレミック混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー若しくは互変異性体を提供する。
【0060】
式（１）の化合物では、Ｔは、ＮＨ２又はＯＨであってもよい。本発明の特定の好ましい実施形態では、Ｔは、ＮＨ２である。他の本発明の好ましい実施形態では、Ｔは、ＯＨである。
【0061】
式（１）の化合物では、Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル（それらの各々は任意選択で置換されている）からなる群から選択される。本発明の一態様では、Ａは、非置換又は任意選択で置換されたアリーレンである。例えば、Ａは、任意選択で置換されたフェニレン又はナフチレンであってもよい。本発明の特定の望ましい実施形態では、Ａは、非置換フェニレンである。本発明の他の態様では、Ａは、非置換ヘテロアリーレン又は任意選択で置換されたヘテロアリーレンである。例えば、Ａは、非置換若しくは任意選択で置換されたピリジレン、ピラジニレン、ピリミジレン又はピラジニレンであってもよく、又は非置換若しくは任意選択で置換されたチアジニレンチエニレン、フリレン、セレノフェニレン、ピロリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、ピリジレン、ピラジニレン、ピリミジニレン、テトラゾリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、イソチアゾリレン、オキサジアゾリレン、ピロリレン及びイソオキサゾリレンであってもよい。本発明の特定の望ましい実施形態では、Ａは、非置換若しくは任意選択で置換されたフェニレン、チエニレン、チアジアゾリレン、チアゾリレン、ピリミジレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、トリアジニレン又はテトラジニレンである。Ａが６員環である場合、Ｘ−及びカルボニル部分は、好ましくは環上で互いに１，４−様式で配置されている。Ａが５員環である場合、Ｘ−及びカルボニル部分は、好ましくは環上で互いに１，３−様式で配置されている。
【0062】
本発明の一態様では、式（１）の化合物において、Ｘは、構造【化9】
を有する。
【0063】
本発明のこの態様では、ｎ１＝０〜４である。本発明の特定の望ましい実施形態では、ｎ１は、１又は２であり、好ましくは、１である。本発明の他の実施形態では、ｎ１は、０又は３〜４である。ｎ１が１である場合、化合物は、Ｚ１が結合している炭素において（Ｓ）−立体化学配置を有することが望ましい。下記の実施例においてより詳細を示すように、ｎ１＝１及びＺ１の（Ｓ）−立体化学的結合を有する化合物は、ＨＤＡＣ阻害に関して非常に良好な結果を提供することを本発明者らは見出した。しかし、本発明の他の実施形態では、化合物は、Ｚ１が結合している炭素において（Ｒ）−立体化学配置を有し、又はラセミ若しくはスカレミック混合物として存在する。ｎ１が２〜４である場合、化合物は、Ｚ１が結合している炭素において、（Ｓ）−立体化学配置を有し、（Ｒ）−立体化学配置を有し、又はラセミ若しくはスカレミック混合物として存在してもよい。
【0064】
本発明のこの態様では、Ｚ１は、Ｒ９−、Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１３−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ６−Ｏ−、Ｒ１０−Ｓ−、Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）１−２−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１３−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（Ｒ２））−ＮＨ−、Ｒ５−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−及びＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択され、しかし、ｎ１が、１又は２であり、Ｚ１が、Ｒ９−、Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ６−Ｏ−、Ｒ１０−Ｓ−、Ｒ１３−Ｓ（Ｏ）１〜２、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１３−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）−又はＲ５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ａは、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない。
【0065】
本発明のこの態様による特定の望ましい実施形態では、Ｚ１は、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）、Ｒ５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ５−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｎ（Ｒ２）−又はＲ５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０〜２−からなる群から選択される。好ましくは、Ｚ１は、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）、Ｒ５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ６−Ｏ−又はＲ７−Ｎ（Ｒ２）−である。例えば、Ｚ１は、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、又はＲ１６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−であってよく、Ｒ１６は、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、任意選択で置換されたＡｒ−（Ｃ１−Ｃ２ヒドロカルビル）−、任意選択で置換されたＨｅｔ−（Ｃ１−Ｃ２ヒドロカルビル）−、任意選択で置換されたＨｃａ−（Ｃ０−Ｃ２ヒドロカルビル）−又は任意選択で置換されたＣａｋ−（Ｃ０−Ｃ２ヒドロカルビル）である。
【0066】
本発明の他の態様では、式（１）の化合物において、Ｘは、構造【化10】
を有する。
【0067】
本発明のこの態様では、ｎ２は、０又は２〜４である。本発明の特定の望ましい実施形態では、ｎ２は２である。本発明の他の実施形態では、ｎ２は、０又は３〜４である。ｎ２が、０、３又は４である場合、化合物は、Ｚ２が結合している炭素において、（Ｓ）−立体化学配置を有し、（Ｒ）−立体化学配置を有し、又はラセミ若しくはスカレミック混合物として存在してもよい。
【0068】
本発明のこの態様では、Ｚ２は、Ｒ１５−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）１−２、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（Ｒ２））−ＮＨ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）１−２−及びＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択され、しかし、ｎ２が、２であり、Ｚ２が、Ｒ１５−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）１〜２、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）−又はＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ａは、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない。
【0069】
本発明のこの態様による特定の望ましい実施形態では、Ｚ２は、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−又はＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−である。
【0070】
本発明の他の態様では、式（１）の化合物において、Ｘは、構造【化11】
を有する。
【0071】
本発明のこの態様では、ｎ３は、０〜４である。本発明の特定の望ましい実施形態では、ｎ３は、１又は２である。本発明の他の実施形態では、ｎ３は、０又は３〜４である。ｎ３が、１〜４である場合、化合物は、カルボニル部分が結合している炭素において、（Ｓ）−立体化学配置を有し、（Ｒ）−立体化学配置を有し、又はラセミ若しくはスカレミック混合物として存在してもよい。
【0072】
本発明のこの態様では、Ｚ３は、Ｒ１５−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）１−２、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（Ｒ２））−ＮＨ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）１−２−及びＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択され、しかし、ｎ３が、２であり、Ｚ３が、Ｒ１５−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）１〜２、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）−又はＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ａは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない。本発明のこの態様による特定の実施形態では、ｎ３は、１であり、Ｚ３は、Ｒ１５−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）１〜２、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）−又はＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ａは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない。
【0073】
本発明のこの態様による特定の望ましい実施形態では、Ｚ３は、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−又はＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−である。
【0074】
本発明の他の態様では、式（１）の化合物において、Ｘは、構造【化12】
である。
【0075】
本発明のこの態様では、ｎ４は、０又は２〜４である。本発明の特定の望ましい実施形態では、ｎ２は、２である。本発明の他の実施形態では、ｎ２は、０又は３〜４である。ｎ４が、０、３又は４である場合、化合物は、カルボニル部分が結合している炭素において、（Ｓ）−立体化学配置を有し、（Ｒ）−立体化学配置を有し、又はラセミ若しくはスカレミック混合物として存在してもよい。
【0076】
本発明のこの態様では、Ｚ４は、Ｒ１５−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）１−２、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（Ｒ２））−ＮＨ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）１−２−及びＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択され、しかし、ｎ４が、２であり、Ｚ４が、Ｒ１５−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）１〜２、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）−又はＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ａは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない。
【0077】
本発明のこの態様による特定の望ましい実施形態では、Ｚ４は、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−又はＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−である。
【0078】
本発明の他の態様では、式（１）の化合物において、Ｘは、構造【化13】
を有する。
【0079】
本発明のこの態様では、ｎ５は、１〜４である。本発明の特定の望ましい実施形態では、ｎ５は、１又は２である。
【0080】
本発明のこの態様では、ｎ６は、１〜４である。本発明の特定の望ましい実施形態では、ｎ６は、１又は２である。
【0081】
本発明のこの態様では、ｎ７は、１〜４である。本発明の特定の望ましい実施形態では、ｎ７は、１又は２である。
【0082】
本発明のこの態様では、Ｚ５は、Ｒ１５−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）１−２、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（Ｒ２））−ＮＨ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）１−２−及びＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択され、本発明のこの態様による特定の望ましい実施形態では、Ｚ５は、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−又はＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−である。
【0083】
本発明のこの態様では、Ｚ６は、Ｒ１５−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）１−２、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（Ｒ２））−ＮＨ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）１−２−及びＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択され、本発明のこの態様による特定の望ましい実施形態では、Ｚ６は、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−又はＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−である。
【0084】
本発明のこの態様では、Ｚ７は、Ｒ１５−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）１−２、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（Ｒ２））−ＮＨ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）１−２−及びＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択され、本発明のこの態様による特定の望ましい実施形態では、Ｚ６は、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−又はＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−である。
【0085】
本発明の他の態様では、式（１）の化合物において、Ｘは、構造【化14】
を有する。
【0086】
本発明のこの態様では、Ｚ８は、Ｒ１５−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）１−２、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（Ｒ２））−ＮＨ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）１−２−及びＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択され、しかし、Ｚ８が、Ｒ１５−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）１〜２、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）−又はＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ａは、フェニル、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、トリアジニル又はテトラジニルではない。
【0087】
本発明のこの態様による特定の望ましい実施形態では、Ｚ８は、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−又はＲ１５−Ｎ（Ｒ２）−である。
【0088】
式（１）の化合物では、各Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−、Ａｒ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−、Ｈｅｔ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−、Ｃａｋ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−、Ｒ１４−ＣＯ−、Ｒ１４−ＳＯ２−、Ｒ１４−ＣＯ−ＮＨ−及びＲ１４−ＣＯ−Ｏ−からなる群から独立に選択され、各アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈｃａ及びＣａｋは、任意選択で置換されている。
【0089】
式（１）の化合物では、各Ｒ５は、Ｈ−、（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｅｔ−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−及びＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−からなる群から独立に選択され、ここで任意の（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−部分、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈｃａ及びＣａｋは、任意選択で置換されている。
【0090】
式（１）の化合物では、各Ｒ６は、Ｈ−、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−（ただし、（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−が１つの置換基のみを有する場合、置換基はハロ又はアミノではない）、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ１又はＣ３〜Ｃ６ヒドロカルビル）−及びＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−からなる群から独立に選択され、ここで任意の（Ｃ１ヒドロカルビル）−、Ｃ３〜Ｃ６ヒドロカルビル部分、−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−部分、Ｈｃａ及びＣａｋは、任意選択で置換されている。
【0091】
式（１）の化合物では、各Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ１又はＣ３〜Ｃ６ヒドロカルビル）−及びＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−からなる群から独立に選択され、ここで任意の（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−部分、（Ｃ１ヒドロカルビル）−、Ｃ３〜Ｃ６ヒドロカルビル部分、Ｈｃａ及びＣａｋは、任意選択で置換されている。
【0092】
式（１）の化合物では、各Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｅｔ−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−及びＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−からなる群から独立に選択され、ここで任意の（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−部分、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈｃａ及びＣａｋは、任意選択で置換されており、ただし、Ｒ８は、２（モルホリン−４−イル）エチルではない。
【0093】
式（１）の化合物では、各Ｒ９は、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−及びＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−からなる群から独立に選択され、ここで任意の（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−部分、Ｈｃａ及びＣａｋは、任意選択で置換されている。
【0094】
式（１）の化合物では、各Ｒ１０は、Ｈ−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−及びＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−からなる群から独立に選択され、ここで任意の（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−部分、Ｈｃａ及びＣａｋは、任意選択で置換されている。
【0095】
式（１）の化合物では、各Ｒ１１は、Ｈ−、（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−及びＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−からなる群から独立に選択され、ここで任意の（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−部分、Ｈｃａ及びＣａｋは、任意選択で置換されている。
【0096】
式（１）の化合物では、各Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｅｔ−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｃａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−からなる群から独立に選択され、ここで任意の（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−部分、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈｃａ及びＣａｋは、任意選択で置換されている。
【0097】
式（１）の化合物では、各Ｒ１３は、Ｈ−、（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−及びＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−からなる群から独立に選択され、ここで任意の（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−部分、Ｈｃａ及びＣａｋは、任意選択で置換されている。
【0098】
式（１）の化合物では、各Ｒ１４は、任意選択で置換されたＡｒ−及び任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−からなる群から独立に選択される。
【0099】
式（１）の化合物では、各Ｒ１５は、Ｈ−、（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ａｒ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｅｔ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−及びＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−からなる群から独立に選択され、ここで任意の（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−部分、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈｃａ及びＣａｋは、任意選択で置換されている。
【0100】
本発明による化合物の好ましい実施形態では、Ｔは、−ＮＨ２であり、
Ａは、フェニルであり、
Ｘは、
【化15】
である。
【0101】
本発明による化合物の好ましい実施形態では、Ｔは、−ＮＨ２であり、
Ａは、フェニルであり、
Ｘは、
【化16】
であり、
式中、
ｎ１＝１であり、
Ｚ１は、Ｒ７−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ６−Ｏ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−及びＲ５−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択される。
【0102】
本発明による化合物の好ましい実施形態では、Ｔは、−ＮＨ２であり、
Ａは、フェニルであり、
Ｘは、
【化17】
であり、
式中、
ｎ１＝１であり、
Ｚ１は、Ｒ７−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ６−Ｏ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ８−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ２）−及びＲ５−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−、又は任意選択で置換されたＨｅｔ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−、好ましくは、Ｈであり、
Ｒ５は、任意選択で置換されたＨｅｔ−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
Ｒ６は、Ｈであり、
Ｒ７は、Ｈ又は任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
Ｒ８は、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
Ｒ１１は、任意選択で置換されたＨｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又は任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｅｔ−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−（それらの各々は任意選択で置換されている）であり、
Ｒ１５は、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又は任意選択で置換されたＨｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−である。
【0103】
本発明による化合物の好ましい実施形態では、Ｔは、−ＮＨ２であり、
Ａは、フェニルであり、
Ｘは、
【化18】
であり、
式中、
ｎ１＝１であり、
Ｚ１は、Ｒ７−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−及びＲ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択される。
【0104】
本発明による化合物の好ましい実施形態では、Ｔは、−ＮＨ２であり、
Ａは、フェニルであり、
Ｘは、
【化19】
であり、
式中、
ｎ１＝１であり、
Ｚ１は、Ｒ７−Ｎ（Ｒ２）−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−及びＲ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−、又は任意選択で置換されたＨｅｔ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−、好ましくは、Ｈであり、
Ｒ７は、Ｈ又は任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
Ｒ１１は、任意選択で置換されたＨｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又は任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、
Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｅｔ−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−（それらの各々は任意選択で置換されている）である。
【0105】
本発明による化合物の好ましい実施形態では、Ｔは、−ＮＨ２であり、
Ａは、フェニルであり、
Ｘは、
【化20】
であり、
式中、
ｎ１＝１であり、
Ｚ１は、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−であり、
Ｒ２は、Ｈ又は任意選択で置換されたＨｅｔ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−、好ましくは、Ｈであり、
Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｅｔ−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−（それらの各々は任意選択で置換されている）である。
【0106】
本発明による化合物の好ましい実施形態では、Ｔは、−ＮＨ２であり、
Ａは、フェニルであり、
Ｘは、
【化21】
であり、
式中、
ｎ１＝１であり、
Ｚ１は、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−であり、
Ｒ２は、Ｈ又は任意選択で置換されたＨｅｔ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−、好ましくは、Ｈであり、
Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ａｒ−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｅｔ−（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、Ｈｃａ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−又はＣａｋ−（Ｃ０〜Ｃ６ヒドロカルビル）−、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−であり、それらの各々は、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＦ３及びハロからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている。
【0107】
本発明による化合物の好ましい実施形態では、Ｔは、−ＮＨ２であり、
Ａは、フェニルであり、
Ｘは、
【化22】
であり、
式中、
ｎ１＝１であり、
Ｚ１は、Ｒ１２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−であり、
Ｒ２は、Ｈ又は任意選択で置換されたＨｅｔ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−、好ましくは、Ｈであり、
Ｒ１２は、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＦ３及びハロからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−である。
【0108】
本発明による化合物の好ましい実施形態では、Ｔは、−ＮＨ２であり、
Ａは、フェニルであり、
Ｘは、
【化23】
であり、
式中、
ｎ１＝１であり、
Ｚ１は、Ｒ７−Ｎ（Ｒ２）−であり、
Ｒ２は、任意選択で置換されたＨｅｔ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−であり、
Ｒ７は、Ｈ又は任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル）−である。
【0109】
上記のＲ２及びＲ５〜Ｒ１５の定義において、各Ａｒは、独立に任意選択で置換されたアリールであり、各Ｈｅｔは、独立に任意選択で置換されたヘテロアリールであり、各Ｈｃａは、独立に任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルであり、各Ｃａｋは、独立に任意選択で置換されたシクロアルキルである。
【0110】
本発明の好ましい一実施形態において、化合物は、（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチル−１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）−フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート；
（Ｓ）−メチル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート；
（Ｓ）−エチル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート；
（Ｓ）−イソブチル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート；
（Ｓ）−ベンジル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
（（Ｓ）−ピリジン−３−イルメチル−１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−メトキシエチル−１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート；
（Ｒ）−２−メトキシエチル１−（５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（３−（ピリジン−３−イルメチル）チオウレイド）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｏ−メチル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバモチオアート；
（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロエチル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）−ピロリジン−３−イルカルバメート；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−ピリジン−４−イルメチル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート；
（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート；
（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）プロピル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート；
（Ｓ）−フラン−３−イルメチル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート；
（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル（Ｓ）−１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート；
（Ｓ）−１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルアセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルエチルカルバメート；
（Ｓ）−Ｏ−１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イル２−モルホリノエチルカルバモチオエート；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（フェニルメチルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−モルホリノエチル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート；
（Ｓ）−メチル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イル（ピリジン−３−イルメチル）カルバメート；
（Ｓ）−ベンジル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イル（３，４，５−トリメトキシベンジル）カルバメート；
（Ｓ）−イソプロピル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート；
（Ｓ）−シクロプロピルメチル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート；
（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート、
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（ピリジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド
からなる群から選択される。
【0111】
本発明の他の好ましい実施形態では、化合物は、（Ｓ）−エチル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート、
（Ｓ）−２−メトキシエチル−１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート、及び
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド
からなる群から選択される。
【0112】
明細書を通して、１つ又は複数の化学基の好ましい実施形態が同定される。また好ましいのは、好ましい実施形態の組合せである。本発明のありとあらゆる実施形態を、任意の他の実施形態と併せて、本発明のさらなるさらにより好ましい実施形態を説明することができることが理解される。例えば本発明は、化合物における基Ａの好ましい実施形態を説明し、基Ｚ１の好ましい実施形態を説明する。したがって、一例として、本発明の範囲内としてまた意図するものは、基Ａの好ましい例が説明した通りであり、基Ｚ１の好ましい例が説明した通りである化合物である。本発明は、その精神又は本質的な特性から逸脱することなしに、他の特定の形態において具体化することができる。さらに、一実施形態の任意の要素を、実施形態のいずれかからのありとあらゆる他の要素と合わせて、さらなる実施形態を説明することが意図されている。
【0113】
本発明のいくつかの化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性中心を有する（Ｅ−及びＺ−異性体）場合があり、本発明は、全てのこのような光学、エナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体を包含することを理解すべきである。本発明はまた、本明細書において開示されている化合物の全ての互変異性型を含む。本発明の化合物がキラル中心を含む場合、本発明は、このような化合物の鏡像異性的及び／又はジアステレオマー的に純粋な異性体、このような化合物の鏡像異性的及び／又はジアステレオマー的に濃縮した混合物、並びにこのような化合物のラセミ及びスカレミック混合物を包含する。例えば、組成物は、式（１）の化合物のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物を、少なくとも約３０％のジアステレオマー又は鏡像体過剰率で含むことができる。本発明の特定の実施形態では、化合物は、少なくとも約５０％のエナンチオマー若しくはジアステレオマー過剰率、少なくとも約８０％のエナンチオマー若しくはジアステレオマー過剰率、又はさらに少なくとも約９０％のエナンチオマー若しくはジアステレオマー過剰率で存在する。本発明の特定のより好ましい実施形態では、化合物は、少なくとも約９５％、よりさらに好ましくは、少なくとも約９８％のエナンチオマー又はジアステレオマー過剰率、最も好ましくは、少なくとも約９９％のエナンチオマー又はジアステレオマー過剰率で存在する。
【0114】
本発明のキラル中心は、Ｓ又はＲ立体配置を有することができる。ラセミ体は、例えば、分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離若しくは結晶化、又はキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法によって分割することができる。個々の光学異性体は、これらだけに限定されないが、例えば、光学活性な酸との塩の形成、それに続く結晶化などの、従来の方法を含めた任意の適切な方法によって、キラル前駆体／中間体から、又はラセミ化合物から出発することによって得ることができる。
【0115】
本発明の他の態様は、上記の式（１）の化合物のＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体及びプロドラッグを提供する。
【0116】
本発明の化合物は塩を形成し、これもまた本発明の範囲内である。本明細書において式（Ｉ）の化合物への言及は、別段の指示がない限りその塩への言及を含むと理解される。
【0117】
「塩（複数可）」という用語は、本明細書において用いられる場合、無機及び／又は有機の酸及び塩基と形成される酸性塩及び／又は塩基性塩を表す。さらに、本発明の化合物が、これらに限定されないがピリジン又はイミダゾールなどの塩基性部分、及びこれらに限定されないがカルボン酸などの酸性部分の両方を含有する場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成される場合があり、本明細書で使用する場合、「塩（複数可）」という用語内に含まれる。例えば、調製の間に用いられ得る単離又は精製ステップにおいて他の塩もまた有用であるが、薬学的に許容される（すなわち、無毒性（最小の望ましくない毒性学的影響を示す又は毒性学的影響を示さない）で生理学的に許容できる）塩が好ましい。本発明の化合物の塩は、例えば、本発明の化合物を、塩が沈殿する媒体などの媒体中又は水性媒体中で、当量などのある量の酸又は塩基と反応させることによって、続いて凍結乾燥することによって形成させることができる。特定の場合、１当量を超える酸（塩基）を使用して、それによって例えば、二塩又は三塩を提供することができる。
【0118】
これらに限定されないがアミン又はピリジン又はイミダゾール環などの塩基性部分を含有する本発明の化合物は、種々の有機酸及び無機酸と塩を形成することができる。例示的な酸付加塩には、酢酸塩（酢酸又はトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されるものなど）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（例えば、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば、３−フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸と形成されるものなど）、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレート、ウンデカノエートなど）などが挙げられる。
【0119】
これらに限定されないがカルボン酸などの酸性部分を含有する本発明の化合物は、種々の有機塩基及び無機塩基と塩を形成することができる。例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム及びカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム及びマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと共に形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グリカミド、ｔ−ブチルアミンなど）、及びアミノ酸（アルギニン、リシンなど）との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）、並びにその他などの薬剤によって四級化されていてもよい。
【0120】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、上記で同定した化合物の所望の生物活性を保持し、望ましくない毒性学的影響が非常に小さい又は全く示さない塩を意味する。このような塩の例には、それだけに限らないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及び硝酸））と形成される酸付加塩、及び有機酸（酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタリンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸など）と形成される塩が挙げられる。化合物はまた、当業者には公知の薬学的に許容される第四級塩として投与することができ、これには特に、式（−ＮＲ）＋＋Ｚ−（式中、Ｒは、水素、アルキル、又はベンジルであり、Ｚは、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、又はカルボキシレート（ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、シトレート、タルトレート、アスコルベート、ベンゾエート、シンナモエート、マンデロエート、ベンジロエート、又はジフェニルアセテートなど）を含めた対イオンである）の第四級アンモニウム塩が含まれる。
【0121】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを含む。「プロドラッグ」という用語は、担体に共有結合した化合物を表すことを意図し、このプロドラッグは、プロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合、プロドラッグの活性成分を放出することができる。活性成分の放出は、ｉｎ ｖｉｖｏで起こる。プロドラッグは、当業者には公知の技術によって調製することができる。これらの技術は、所与の化合物において適切な官能基を一般に修飾する。しかし、これらの修飾された官能基は、本来の官能基を通常の操作によって又はｉｎ ｖｉｖｏで再生させる。本発明の化合物のプロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル又は同様の基が修飾されている化合物を含む。プロドラッグの例には、それだけに限らないが、エステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、及び安息香酸エステル誘導体）、本発明の化合物におけるヒドロキシ又はアミノ官能基のカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど）などが挙げられる。
【0122】
本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏ加水分解性エステル又はｉｎ ｖｉｖｏ加水分解性アミドの形態で投与してもよい。カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ加水分解性エステルは、例えば、ヒト又は動物体において加水分解され、親酸又はアルコールが生成される薬学的に許容されるエステルである。カルボキシについての適切な薬学的に許容されるエステルは、Ｃ１〜６−アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ１〜６−アルカノイルオキシメチルエステル（例えば、例えば、ピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、Ｃ３〜８−シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜６−アルキルエステル（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１〜６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル）を含み、本発明の化合物において任意のカルボキシ基において形成することができる。
【0123】
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ加水分解性エステルには、リン酸エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテル、及びエステルのｉｎ ｖｉｖｏ加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基を生じさせる関連する化合物などの、無機エステルが挙げられる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが挙げられる。ヒドロキシについてのｉｎ ｖｉｖｏ加水分解性エステル形成基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカルボネートエステルを生じさせる）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じさせる）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが挙げられる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３位又は４位に結合しているモルホリノ及びピペラジノが挙げられる。カルボキシ基を含有する本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ加水分解性アミドについての適切な値は、例えば、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド（Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル又はＮ，Ｎ−ジエチルアミドなど）である。
【0124】
対象に投与されると、プロドラッグは、代謝過程又は化学過程によって化学変換を受け、本発明の化合物、又はその塩及び／若しくは溶媒和物を生じさせる。本発明の化合物の溶媒和物には、例えば水和物が挙げられる。
【0125】
本発明の化合物は、下記の実施例において記載されている合成法を使用して調製することができる。特定の化合物はまた、各々が参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第２００５／０２４５５１８号、国際特許出願公開第ＷＯ０３／０９２６８６号、及び国際特許出願公開第ＷＯ０３／０８７０５７号において記載されているものなどの、当業者には知られた方法を使用して作製することができる。
【0126】
本発明の他の態様は、上記のような式（１）の化合物、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体若しくはプロドラッグ、又はそのラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー若しくは互変異性体を含む組成物を提供する。例えば、本発明の一実施形態では、組成物は、少なくとも約３０％のエナンチオマー若しくはジアステレオマー過剰率で存在する式（１）の化合物、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体又はプロドラッグを含む。本発明の特定の望ましい実施形態では、式（１）の化合物、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体又はプロドラッグは、少なくとも約５０％、少なくとも約８０％、又はさらに少なくとも約９０％のエナンチオマー若しくはジアステレオマー過剰率で存在する。本発明の特定の他の望ましい実施形態では、式（１）の化合物、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体又はプロドラッグは、少なくとも約９５％、さらに好ましくは、少なくとも約９８％、またさらに好ましくは、少なくとも約９９％のエナンチオマー若しくはジアステレオマー過剰率で存在する。本発明の他の実施形態では、式（１）の化合物、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体又はプロドラッグは、実質的にラセミ混合物として存在する。
【0127】
本発明の他の態様は、式（２）を有する化合物、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体若しくはプロドラッグ、又はそのラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー若しくは互変異性体を含む組成物を提供し、【化24】
式中、Ｔは、ＮＨ２又はＯＨであり、Ｘは、式（１）に関して上記の通りである。式（２）の化合物は、Ｘ部分が結合している炭素において（Ｓ）−立体化学配置を有する。例えば、本発明の一実施形態では、組成物は、少なくとも約３０％のエナンチオマー又はジアステレオマー過剰率で存在する、式（２）の化合物、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体又はプロドラッグを含む。本発明の特定の望ましい実施形態では、式（２）の化合物、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体又はプロドラッグは、少なくとも約５０％、少なくとも約８０％、又はさらに少なくとも約９０％のエナンチオマー又はジアステレオマー過剰率で存在する。本発明の特定の他の望ましい実施形態では、式（２）の化合物、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体又はプロドラッグは、少なくとも約９５％、さらに好ましくは、少なくとも約９８％、さらに好ましくは、少なくとも約９９％のエナンチオマー又はジアステレオマー過剰率で存在する。
【0128】
医薬組成物本発明の他の態様は、化合物、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体若しくはプロドラッグ、又はそのラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー若しくは互変異性体、又は上記及び下記の実施例に記載の本発明の組成物と、薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤とを含む、医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、当技術分野で周知の任意の方法によって製剤することができ、これらだけに限定されないが、非経口、経口、舌下、経皮的、局所的、鼻腔内、気管内、又は直腸内を含めた任意の経路によって投与するために調製することができる。特定の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、病院環境において静脈内に投与される。特定の他の好ましい実施形態では、投与は、好ましくは経口経路によるものであってよい。医薬組成物は、それだけに限らないが、溶液剤又は懸濁剤が挙げられる任意の形態であってよい。経口投与のために、製剤は、錠剤又はカプセル剤の形態であってよい。鼻腔内投与のために、医薬組成物は、散剤、点鼻薬、又はエアゾール剤の形態であってよい。医薬組成物は、局所的又は全身的に投与することができる。
【0129】
担体の特性は、投与経路にによって決まるであろう。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という用語は、細胞、細胞培養物、組織、又は生物体などの生体系と適合性があり、活性成分（複数可）の生物活性の有効性を妨げない無毒性物質を意味する。したがって、本発明による組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、及び当技術分野で周知の他の物質を含有してもよい。薬学的に許容される製剤の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（編）Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９０において記載されている。
【0130】
化合物、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、複合体、プロドラッグ若しくは混合物、又はそのラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー若しくは互変異性体は、薬学的に許容される担体又は希釈剤中に、治療される患者において重篤な毒作用をもたらすことなく、患者に治療有効量を送達するのに十分な量で含まれる。上記の状態の全てのための活性化合物の好ましい用量は、約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、より一般には０．５〜約２５ｍｇ／レシピアントの体重（キログラム）／日の範囲である。典型的な局所投与量は、適切な担体中の０．０１〜３％ｗｔ／ｗｔの範囲であろう。薬学的に許容される誘導体の有効量範囲は、送達される親化合物の重量に基づいて計算することができる。誘導体がそれ自体で活性を示す場合、誘導体の重量を使用して、又は当業者には公知の他の手段によって、有効量を上記のように推定することができる。
【0131】
治療される特定の状態又は疾患によって、その状態又は疾患を治療するために通常投与することができるさらなる治療剤もまた、本発明の組成物中に存在することができる。代わりに、このような薬剤の投与は、本発明による組成物の投与と順次に又は同時に行ってもよい。すなわち、本発明の化合物は、単独の医薬品として、又は１種若しくは複数の他のさらなる治療剤（医薬品）と組み合わせて投与することができ、組合せは許容されない有害な作用をもたらさない。これは、癌などの過剰増殖性疾患の治療に特に関連することがある。この場合には、本発明の化合物は、公知の抗癌剤（複数可）、並びにこれらの混合物及び組合せと共に合わせることができる。本明細書で使用する場合、特定の疾患又は状態を治療するために通常投与されるさらなる治療剤は、「治療される疾患又は状態に対して適切」であるとして知られている。本明細書で使用する場合、「さらなる治療剤」は、例えば、化学療法剤及び他の抗増殖剤を含むことを意味する。本発明の特定の好ましい実施形態では、組成物は、１種又は複数の本発明による化合物（複数可）を含む。本発明の特定の好ましい実施形態では、組成物は、１種若しくは複数の本発明による化合物（複数可）及び／又は当技術分野において公知の若しくは発見されるであろう他のＨＤＡＣ阻害剤を含む。このような組成物の活性成分は、好ましくは相乗的に作用して治療効果を生じさせる。
【0132】
特定の実施形態では、公知のＨＤＡＣ阻害剤は、これらだけに限定されないが、トリコスタチンＡ、デプデシン、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、ＦＲ９０１２２８、ＭＳ−２７−２７５、ＣＩ−９９４酪酸ナトリウム、ＭＧＣＤ０１０３、並びにＷＯ２００３／０２４４４８、ＷＯ２００４／０６９８２３、ＷＯ２００１／０３８３２２、ＵＳ６，５４１，６６１、ＷＯ０１／７０６７５、ＷＯ２００４／０３５５２５及びＷＯ２００５／０３０７０５において見出されるそれらの化合物からなる群から選択される。
【0133】
本発明の第２の態様の特定の好ましい実施形態では、さらなる薬剤は、ヒストンデアセチラーゼ遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドである。核酸レベル阻害剤（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド）及びタンパク質レベル阻害剤（すなわち、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性の阻害剤）を合わせた使用は、改善された阻害作用をもたらし、それによって、どちらかが個別に使用された場合に必要な量と比較して、所与の阻害作用を得るのに必要な阻害剤の量を減少させる。本発明のこの態様によるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７、ＨＤＡＣ−８、ＨＤＡＣ−９、ＨＤＡＣ−１０、ＨＤＡＣ−１１、ＳｉｒＴ１、ＳｉｒＴ２、ＳｉｒＴ３、ＳｉｒＴ４、ＳｉｒＴ５、ＳｉｒＴ６及びＳｉｒＴ７の１つ又は複数をコードするＲＮＡ又は二本鎖ＤＮＡの領域と相補的である（例えば、ＨＤＡＣ−１についてＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｕ５００７９、ＨＤＡＣ−２についてＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｕ３１８１４、及びＨＤＡＣ−３についてＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｕ７５６９７を参照されたい）。
【0134】
ヒストンデアセチラーゼの阻害他の態様では、本発明は、１種又は複数のヒストンデアセチラーゼを、阻害有効量の本発明による化合物、又はその組成物と接触させるステップを含む、１種又は複数のヒストンデアセチラーゼの活性を阻害する方法を提供する。
【0135】
本発明の他の態様は、ヒストンデアセチラーゼの阻害が所望である細胞と、阻害有効量の上記のような式（１）による化合物、又はその組成物を接触させるステップを含む、細胞においてヒストンデアセチラーゼを阻害する方法を提供する。本発明の化合物はヒストンデアセチラーゼを阻害するため、それらは生物学的過程におけるヒストンデアセチラーゼの役割のｉｎ ｖｉｔｒｏ研究のために有用な研究ツールである。したがって、本発明の一態様では、細胞を接触させるステップは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。
【0136】
「阻害有効量」という用語は、細胞（この細胞は多細胞生物中にある場合がある）において１種又は複数のヒストンデアセチラーゼの活性の阻害をもたらすのに十分な投与量を表すことを意味する。多細胞生物は、植物、真菌又は動物、好ましくは、哺乳動物、さらに好ましくは、ヒトである場合がある。真菌は、植物又は哺乳動物、好ましくは、ヒトに感染している場合があり、したがって植物又は哺乳動物中及び／又はその上にある場合がある。ヒストンデアセチラーゼが多細胞生物中にある場合、本発明のこの態様による方法は、生物体に、本発明による化合物又は組成物を投与するステップを含む。例えば、ヒストンデアセチラーゼが真菌ヒストンデアセチラーゼであり、真菌が、植物又は哺乳動物、好ましくは、ヒトに感染している場合、この方法は、植物又は哺乳動物に、本発明による化合物又は組成物を投与するステップを含む。投与は、これらだけに限定されないが、非経口、経口、舌下、経皮的、局所的、鼻腔内、気管内、又は直腸内を含めた任意の適切な経路によるものであってよい。特定の特に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、病院環境において静脈内に投与される。特定の他の好ましい実施形態では、投与は、好ましくは経口経路によるものであってよい。
【0137】
本発明のこれらの態様の特定の好ましい実施形態では、この方法は、ヒストンデアセチラーゼ酵素又はヒストンデアセチラーゼ活性を発現している細胞を、さらなる阻害剤と接触させるステップ、又は生物体にさらなる阻害剤を投与するステップをさらに含む。別々の薬剤を合わせて使用することは、改善された阻害作用をもたらし、それによって、どちらかが単独で使用される場合に必要な量と比較して、所与の阻害作用を得るのに必要な個々の阻害剤の量を減少させる。このような別々の薬剤の投与は、順次に又は同時に行うことができる。同時投与される場合、別々の薬剤は、好ましくは相乗的に作用して治療効果を生じさせる。
【0138】
ヒストンデアセチラーゼの酵素活性の測定は、公知の方法を使用して達成することができる。例えば、Ｙｏｓｈｉｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５：１７１７４〜１７１７９（１９９０）は、トリコスタチンＡで処理された細胞においてアセチル化ヒストンを検出することによるヒストンデアセチラーゼ酵素活性の評価について記載している。Ｔａｕｎｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７２：４０８〜４１１（１９９６）は、内在性及び組換えＨＤＡＣ−１を使用したヒストンデアセチラーゼ酵素活性の測定方法を同様に記載している。他の方法には、例えばＵＳ２００６／００６３２１０において記載されているものが挙げられる。
【0139】
いくつかの好ましい実施形態では、式（１）による化合物は、細胞において全てのヒストンデアセチラーゼと相互作用し、その活性を減少させる。本発明のこの態様によるいくつかの他の好ましい実施形態では、式（１）による化合物は、細胞において全てより少ないヒストンデアセチラーゼと相互作用し、その活性を減少させる。特定の好ましい実施形態では、化合物は、１種のヒストンデアセチラーゼ（例えば、ＨＤＡＣ−１）又はヒストンデアセチラーゼサブグループ（例えば、ＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、及びＨＤＡＣ−３）と相互作用し、他のヒストンデアセチラーゼよりもより大きい程度に、その活性を減少させる。化合物がヒストンデアセチラーゼのサブグループの活性を優先的に減少させる場合、サブグループの各メンバーの活性の減少は、同一でも異なってもよい。下記で議論するように、式（１）による特定の特に好ましい化合物は、腫瘍化に関係するヒストンデアセチラーゼと相互作用し、その酵素活性を減少させる化合物である。式（１）による特定の他の化合物は、真菌ヒストンデアセチラーゼと相互作用し、その酵素活性を減少させる。
【0140】
好ましくは、本発明のこの態様による方法は、接触した細胞の細胞増殖の阻害をもたらす。「細胞増殖の阻害」という句は、接触していない細胞と比較して阻害剤と接触した細胞の増殖を遅延させる式（１）による化合物の能力を表すために使用される。細胞増殖の評価は、Ｃｏｕｌｔｅｒ細胞カウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｍｉａｍｉ、ＦＬ）又は血球計を使用して接触した細胞及び接触していない細胞を数えることによって行うことができる。細胞が充実性増殖（例えば、固形腫瘍又は器官）内にある場合、細胞増殖のこのような評価は、増殖をカリパスで測定し、接触した細胞の増殖の大きさを接触していない細胞と比較することによって行うことができる。
【0141】
好ましくは、化合物と接触した細胞の増殖は、接触していない細胞の増殖と比較して、少なくとも５０％遅延される。さらに好ましくは、細胞増殖が１００％阻害される（すなわち、接触した細胞の数は増加しない）。最も好ましくは、「細胞増殖の阻害」という句は、接触していない細胞と比較した接触した細胞の数又は大きさの減少を含む。したがって、接触した細胞において細胞増殖を阻害する式（１）による化合物は、接触した細胞が、増殖遅延を起こし、増殖停止を起こし、プログラム細胞死（すなわち、アポトーシスする）を起こし、又は壊死性細胞死を起こすことを誘導する場合がある。
【0142】
式（１）による化合物の細胞増殖を阻害する能力は、非同期的に増殖する細胞の集団の同期化を可能にする。例えば、本発明の式（１）による化合物は、細胞周期のＧ１又はＧ２期においてｉｎ ｖｉｔｒｏで増殖する非新生細胞の集団を停止するために使用することができる。このような同期化は、例えば、細胞周期のＧ１又はＧ２期の間に発現する遺伝子及び／又は遺伝子産物の同定を可能にする。培養細胞のこのような同期化はまた、新規なトランスフェクションプロトコルの有効性を試験するのに有用である場合があり、トランスフェクション効率は変動し、トランスフェクトされる細胞の特定の細胞周期に左右される。式（１）による化合物の使用は、細胞の集団の同期化を可能にし、それによって増強したトランスフェクション効率の検出を助ける。
【0143】
いくつかの好ましい実施形態では、接触した細胞は新生細胞である。「新生細胞」という用語は、異常な細胞増殖を示す細胞を表すために使用される。好ましくは、新生細胞の異常な細胞増殖は、増加した細胞増殖である。新生細胞は、過形成細胞（ｉｎ ｖｉｔｒｏでの増殖の接触阻止の消失を示す細胞、ｉｎ ｖｉｖｏで転移することができる良性腫瘍細胞、又はｉｎ ｖｉｖｏで転移することができ、除去の試み後に再発する場合がある癌細胞）である場合がある。「腫瘍化」という用語は、新生物増殖の成長をもたらす細胞増殖の誘導を表すために使用される。いくつかの実施形態では、式（１）による化合物は、接触した細胞において細胞分化を誘導する。したがって、新生細胞は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤と接触した場合、分化を誘導され、接触した細胞よりも系統的により進歩した非新生娘細胞の産生がもたらされる。
【0144】
いくつかの好ましい実施形態では、接触した細胞は、動物内にある。したがって、本発明は、このような治療を必要としている動物に治療有効量の式（１）による化合物又はその組成物を投与するステップを含む、動物において真菌性感染又は細胞増殖性疾患若しくは状態を治療する方法を提供する。好ましくは、動物は、哺乳動物であり、さらに好ましくは、飼い慣らされた哺乳動物である。最も好ましくは、動物は、ヒトである。
【0145】
「細胞増殖性疾患又は状態」という用語は、異常な細胞増殖、好ましくは、異常に増加した細胞増殖によって特徴付けられる任意の状態を意味することを意図する。このような細胞増殖性疾患又は状態の例には、それだけに限らないが、癌、再狭窄、及び乾癬が挙げられる。特に好ましい実施形態では、本発明は、その体内にある少なくとも１つの新生細胞を有する動物に、治療有効量の式（１）による化合物、又はその組成物を投与するステップを含む、動物において新生細胞増殖を阻害する方法を提供する。
【0146】
本発明のいくつかの化合物は、原生動物源からのヒストンデアセチラーゼに対して阻害活性を有することが意図されている。したがって、本発明はまた、このような治療を必要としている動物に治療有効量の式（１）による化合物を投与するステップを含む、原虫症又は感染症を治療又は予防する方法を提供する。好ましくは、動物は哺乳動物、さらに好ましくは、ヒトである。好ましくは、本発明のこの実施形態によって使用される化合物は、哺乳動物ヒストンデアセチラーゼ、特に、ヒトヒストンデアセチラーゼを阻害するよりもより大きい程度に、原生動物ヒストンデアセチラーゼを阻害する。
【0147】
本発明は、このような治療を必要としている動物に、治療有効量の式（１）による化合物を投与するステップを含む、真菌病又は感染症の治療方法をさらに提供する。好ましくは、動物は、哺乳動物、さらに好ましくは、ヒトである。好ましくは、本発明のこの実施形態によって使用される化合物は、哺乳動物ヒストンデアセチラーゼ、特に、ヒトヒストンデアセチラーゼを阻害するよりもより大きい程度に、真菌ヒストンデアセチラーゼを阻害する。
【0148】
「治療有効量」という用語は、その用語が本明細書において使用される場合、所望の治療効果を引き出す量を意味する。治療効果は、治療される疾患及び所望の結果次第である。それ自体として、治療効果は、疾患と関連する症状の重症度の減少及び／又は疾患の進行の（部分的若しくは完全な）阻害、又は病態の回復若しくは軽減、好ましくは、疾患の解消又は治癒である場合がある。他の実施形態では、治療効果は、特に、動物が病態に罹患しやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合、病態が起こるのを防止することができる。さらに、治療効果は、細胞におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害である場合があり、この細胞は、好ましくは多細胞生物中にある。多細胞生物は、植物、真菌又は動物、好ましくは、哺乳動物、さらに好ましくは、ヒトの場合がある。治療効果を引き出すのに必要な量は、患者の年齢、健康、サイズ及び性別に基づいて決定することができる。最適な量はまた、治療に対する患者の反応のモニタリングに基づいて決定することができる。投与は、これらだけに限定されないが、非経口、経口、舌下、経皮的、局所的、鼻腔内、気管内、又は直腸内を含めた任意の経路による場合がある。特定の特に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、病院環境において静脈内に投与される。特定の他の好ましい実施形態では、投与は、好ましくは経口経路による場合がある。
【0149】
全身投与される場合、化合物は好ましくは、約０．０１μＭ〜約１００μＭ、さらに好ましくは、約０．０５μＭ〜約５０μＭ、さらにより好ましくは、約０．１μＭ〜約２５μＭ、さらにいっそうより好ましくは、約０．５μＭ〜約２５μＭの阻害剤の血中濃度を得るために十分な投与量で投与される。局所投与のために、これよりかなり低い濃度が有効である場合があり、かなりより高い濃度が許容される場合がある。治療効果を生じさせるのに必要なヒストンデアセチラーゼ阻害剤の投与量は疾患、組織、器官、又は治療される特定の動物若しくは患者によって著しく変化する場合があることを、当業者であれば理解するであろう。
【0150】
特定の疾患又は状態を治療する方法の特定の好ましい実施形態では、この方法は、治療を必要としている生物体にさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む。別々の薬剤の合わせた使用は、改善された治療効果をもたらし、それによって、どちらかが単独で使用される場合に必要な量と比較して、所与の治療効果を得るのに必要な個々の治療剤の量を減少させる。このような別々の薬剤の投与は、順次に又は同時に行うことができる。同時投与される場合、別々の薬剤は、好ましくは相乗的に作用して治療効果を生じさせる。
【0151】
本発明のこの態様の特定の好ましい実施形態では、さらなる治療剤は、ヒストンデアセチラーゼの発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドである。核酸レベル阻害剤（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド）及びタンパク質レベル阻害剤（すなわち、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性の阻害剤）を合わせた使用は、改善された治療効果をもたらし、それによって、どちらかが個別に使用された場合に必要な量と比較して、所与の治療効果を得るのに必要な阻害剤の量を減少させる。本発明のこの態様によるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７、ＨＤＡＣ−８、ＨＤＡＣ−９、ＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−１１、ＳｉｒＴ１、ＳｉｒＴ２、ＳｉｒＴ３、ＳｉｒＴ４、ＳｉｒＴ５、ＳｉｒＴ６及び／又はＳｉｒＴ７をコードするＲＮＡ又は二本鎖ＤＮＡの領域と相補的である（例えば、ＨＤＡＣ−１についてＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｕ５００７９、ＨＤＡＣ−２についてＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｕ３１８１４、及びＨＤＡＣ−３についてＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｕ７５６９７を参照されたい）。
【0152】
本発明の目的のために、「オリゴヌクレオチド」という用語は、２つ以上のデオキシリボヌクレオシド、リボヌクレオシド、又は２’−置換リボヌクレオシド残基、又は任意のこれらの組合せのポリマーを含む。好ましくは、このようなオリゴヌクレオチドは、約６〜約１００個のヌクレオシド残基、さらに好ましくは、約８〜約５０個のヌクレオシド残基、最も好ましくは、約１２〜約３０個のヌクレオシド残基を有する。ヌクレオシド残基は、多数の公知のヌクレオシド間結合のいずれかによって互いに結合している場合がある。このようなヌクレオシド間結合には、これらだけに限定されないが、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホネート、アルキルホスホノチオエート、ホスホトリエステル、ホスホロアミデート、シロキサン、カルボネート、カルボキシメチルエステル、アセトアミデート、カルバメート、チオエーテル、架橋ホスホロアミデート、架橋メチレンホスホネート、架橋ホスホロチオエート及びスルホンヌクレオシド間結合が挙げられる。特定の好ましい実施形態では、これらのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、ホスホロチオエート、又はホスホロアミデート結合、又はこれらの組合せの場合がある。オリゴヌクレオチドという用語はまた、化学修飾された塩基若しくは糖を有する、且つ／又はこれらだけに限定されないが親油性基、挿入剤、ジアミン及びアダマンタンを含めたさらなる置換基を有するこのようなポリマーを包含する。
【0153】
本発明の目的のために、「２’−置換リボヌクレオシド」という用語は、ヒドロキシル基がペントース部分の２’位で置換され、２’−Ｏ−置換リボヌクレオシドを生じるリボヌクレオシドを含む。好ましくは、このような置換は、１〜６個の飽和又は不飽和の炭素原子を含有する低級アルキル基と、又は２〜６個の炭素原子を有するアリール若しくはアリル基との置換であり、このようなアルキル、アリール若しくはアリル基は、非置換の場合があり、又は例えば、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシル、若しくはアミノ基で置換されている場合がある。「２’−置換リボヌクレオシド」という用語はまた、２’−ヒドロキシル基がアミノ基又はハロ基、好ましくは、フルオロで置き換えられているリボヌクレオシドを含む。
【0154】
本発明のこの態様において用いられる特に好ましいアンチセンスオリゴヌクレオチドは、キメラオリゴヌクレオチド及びハイブリッドオリゴヌクレオチドを含む。
【0155】
本発明の目的のために、「キメラオリゴヌクレオチド」は、複数のタイプのヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドを意味する。このようなキメラオリゴヌクレオチドの１つの好ましい例は、好ましくは約２〜約１２個のヌクレオチドを含む、ホスホロチオエート、ホスホジエステル又はホスホロジチオエート領域と、アルキルホスホネート又はアルキルホスホノチオエート領域とを含む、キメラオリゴヌクレオチドである（例えば、Ｐｅｄｅｒｓｏｎら、米国特許第５，６３５，３７７号及び同第５，３６６，８７８号を参照されたい）。好ましくは、このようなキメラオリゴヌクレオチドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエート結合、又はこれらの組合せから選択される少なくとも３個の連続したヌクレオシド間結合を含有する。
【0156】
本発明の目的のために、「ハイブリッドオリゴヌクレオチド」とは、複数のタイプのヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドを意味する。このようなハイブリッドオリゴヌクレオチドの好ましい一例は、リボヌクレオチド又は２’−置換リボヌクレオチド領域を含み、好ましくは、約２〜約１２個の２’−置換ヌクレオチド、及びデオキシリボヌクレオチド領域を含む。好ましくは、このようなハイブリッドオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個の連続したデオキシリボヌクレオシドを含有し、リボヌクレオシド、２’−置換リボヌクレオシド、好ましくは、２’−Ｏ−置換リボヌクレオシド、又はこれらの組合せもまた含有する（例えば、Ｍｅｔｅｌｅｖ及びＡｇｒａｗａｌ、米国特許第５，６５２，３５５号を参照されたい）。
【0157】
本発明において用いられるアンチセンスオリゴヌクレオチドの正確なヌクレオチド配列及び化学構造は、オリゴヌクレオチドが、対象の遺伝子の発現を阻害するその能力を保持する限り、変化させることができる。これは、特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドが活性であるかを試験することによって、容易に決定される。この目的のための有用なアッセイには、遺伝子の産物をコードするｍＲＮＡの定量化、遺伝子の産物についてのウエスタンブロッティング分析アッセイ、酵素的に活性な遺伝子産物についての活性アッセイ、又は軟寒天増殖アッセイ、又はレポーター遺伝子コンストラクトアッセイ、又はｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍増殖アッセイ（それらの全ては、本明細書又はＲａｍｃｈａｎｄａｎｉら、（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９４：６８４〜６８９において詳細に記載されている）が挙げられる。
【0158】
本発明において用いられるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、Ｈ−ホスホネート化学、ホスホラミダイト化学、又はＨ−ホスホネート化学及びホスホラミダイト化学の組合せ（すなわち、いくつかのサイクルについてはＨ−ホスホネート化学、及び他のサイクルについてはホスホラミダイト化学）を含めた周知の化学的アプローチを使用して、適切な固体支持体上で便利に合成することができる。適切な固体支持体には、制御細孔性ガラス（ＣＰＧ）（例えば、Ｐｏｎ，Ｒ．Ｔ．（１９９３）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２０：４６５〜４９６を参照されたい）などの固相オリゴヌクレオチド合成のために使用される標準的な固体支持体のいずれかが含まれる。
【0159】
特に好ましいオリゴヌクレオチドは、例えば、それらの両方が参照により本明細書中に組み込まれているＵＳ２００３／００７８２１６及びＵＳ２００２／００６１８６０において記載されているヌクレオチド配列を含む、約１３〜約３５個のヌクレオチドのヌクレオチド配列を有する。まださらに特に好ましいオリゴヌクレオチドは、約１５〜約２６個のヌクレオチドのヌクレオチド配列を有する。
【0160】
上記は、本発明の様々な態様、及びその例を単に要約するものであり、本質的に限定的なものではない。本発明の特定の態様及び実施形態を、下記の実施例においてより詳細に説明する。
【実施例】
【0161】
合成例スキーム１
【化25】
【0162】
（実施例１）（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチル−１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）−フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１１９）
出発物質：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノピロリジン−１−イル）ベンゾエート（１７）
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロベンゾエート（１、１．００ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノピロリジン（１．５当量）及びＫ２ＣＯ３（０．８４ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、４ｍＬの無水ＤＭＳＯに懸濁させる。懸濁液を、密封したフラスコ内でＮ２下１３５℃にて１６時間撹拌し、室温に冷却し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及び水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物１７（１．２２ｇ、９１％収率）を得る。
【化26】
【0163】
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾエート（１１５）化合物１７（４．３７ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（４．６ｍＬ、３．３８ｇ、３３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（２．８ｍＬ、３．４２ｇ、２０ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物１１５（３ｇ、４５％収率）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３９６．２０（実測値）３９７．２（ＭＨ）＋。
【0164】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド）フェニル）カルバメート（１１６）化合物１１５（３ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）懸濁液に、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、ＢＯＰ（３．６７ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、（２−アミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２）（Ｓｅｔｏ，Ｃ．Ｔ．；Ｍａｔｈｉａｓ，Ｊ．Ｐ．；Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓ，Ｇ．Ｍ．；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、（１９９３）、１１５、１３２１〜１３２９）（１．７３ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。ピリジンを減圧下除去し、粗生成物を、ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物１１６（２．２ｇ、５５％収率）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）５３０．２５（実測値）５３１．４（ＭＨ）＋。
【0165】
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）ベンズアミド）フェニルカルバメート（１１７）１１６（２．２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ、木炭上１０％）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下にて５時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濃縮し、表題化合物１１７（１．５ｇ、９１％収率）を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
【化27】
（溶媒のシグナルとの重複によって、１Ｈに相当するシグナルは見当たらない）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（計算値）３９６．２２（実測値）３９７．２（ＭＨ）＋。
【0166】
ステップ４：Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）カルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド）フェニル）カルバメート（１１８）２−（ジメチルアミノ）エタノール（５７μＬ、５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、カルボニルジイミダゾール（８４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物に化合物１１７（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン中５〜１０％ＭｅＯＨ）、表題化合物１１８（５２ｍｇ、７６％収率）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）５１１．２８（実測値）５１２．３（ＭＨ）＋。
【0167】
代わりに、市販のクロロホルメート又はチオカルボニルジイミダゾールを、化合物１１８と類似の合成において使用して、最終的に表２において示される標的分子がもたらされた。
【0168】
ステップ５：（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）エチル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１１９）化合物１１８（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中の３０％ＭｅＯＨを溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物１１９（４４ｍｇ、５９％収率）を得た。
【化28】
（溶媒のシグナルとの重複によって、１Ｈに相当するシグナルは見当たらない）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）４１１．２３（実測値）４１２．２（ＭＨ）＋。
【0169】
化合物１１９について説明した手順と類似した手順を使用して、表２における化合物を調製した。表２
【化29】
【表2-1】
【表2-2】
【表2-3】
【表2-4】
【表2-5】
【表2-6】
【0170】
スキーム２【化30】
【0171】
（実施例１４）（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロエチル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）−ピロリジン−３−イルカルバメート（１４０）
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）カルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾエート（１３９）
化合物１７（４００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８５０ｍｌ、６．１０ｍｍｏｌ）を、撹拌したトリホスゲン（１８１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に−６０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、さらに２時間撹拌した。２，２，２−トリフルオロエタノール（１３３μｌ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。固体残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液０．５〜１％ＭｅＯＨ−ジクロロメタン）によって精製し、表題化合物１３９を白色固体（３７５ｍｇ、６４％収率）として得た。
【化31】
【0172】
ステップ２及び３：（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロエチル１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１４０）ジクロロメタン−トリフルオロ酢酸（０．９５ｍｍｏｌの１３９当たり５ｍＬ）の混合物中の１３９（０．４０４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌し、濃縮し、相当する中間体カルボン酸をそのトリフルオロ酢酸塩（その構造は、スキーム２において示されていない）として得て、それを真空下で保存し、さらに精製せずに使用した（想定した定量的収率）。
【0173】
カルボン酸のピリジン（４ｍＬ）溶液、１，２−フェニレンジアミン（１．７当量）及びＢＯＰ試薬（１．４当量）を、室温で２４時間撹拌し、水（１ｍＬ）で処理し、さらに２０分間撹拌した。生成した混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：ジクロロメタン中３％〜７％イソプロピルアルコールの勾配）、次いで逆相分取ＨＰＬＣ（Ａｑｕａｓｉｌ Ｃ１８カラム、水中１５％〜９５％ＭｅＯＨの勾配による溶出）によって、表題化合物１４０をオフホワイトの固体として６１％収率で得た。【化32】
【0174】
トリエチルアミンなどの適切な塩基が加えられる場合、ピリジンの代わりに、ＤＭＦなどの他の溶媒を使用することができることを当業者であれば理解するであろう。
【0175】
化合物１４０について説明した手順と類似した手順を使用して、表３における化合物を調製した。表３
【化33】
【表3-1】
【表3-2】
【表3-3】
【0176】
スキーム３【化34】
【0177】
（実施例２１）（Ｓ）−２−メトキシエチル１−（５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１５１）
ステップ１：エチル２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボシレート（１４８）
１４７（３．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１．０８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍｌ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ１０％（２．３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）上で２日間水素付加した。懸濁液をセライト（登録商標）パッドで濾過した（濾過後にＭｅＯＨですすぐ）。濾液及び洗液を集め、蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液５〜８５（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物１４８を透明な油（１．７９ｇ、７０％収率）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）１９８．１；（実測値）１９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【0178】
ステップ２：エチル２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボシレート（１４９）ｍＣＰＢＡ（５．４７ｇ、３１．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）懸濁液を、１４８（１．５７ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、さらに３時間撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。固体残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液０．５〜１％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製し、表題化合物１４９を白色固体（１．２３ｇ、６７％収率）として得た。
【化35】
【0179】
ステップ３：（Ｓ）−エチル２−（３−アミノピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボシレート（１５０）メチルスルホン１４９（４５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、３−（Ｓ）（−）アミノピロリジン（２５３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残った固体をジクロロメタンに溶解し、溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物１５０を黄色の固体（４１６ｍｇ、９０％収率）として得た。
【化36】
【0180】
ステップ４〜６：（Ｓ）−２−メトキシエチル１−（５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１５１）化合物１４０の合成（実施例１４、スキーム２）について上記で説明した手順に従って（しかし、化合物１５０を化合物１７で、２−メトキシエタノールを２，２，２−トリフルオロエタノールで置換する）、表題化合物１５１を得た。
【化37】
【0181】
化合物１５１について説明した手順と類似した手順を使用して、表４における化合物を調製した。表４
【化38】
【表4】
【0182】
スキーム４【化39】
【0183】
（実施例２３）（Ｓ）−２−メトキシエチル１−（５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１５４）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−クロロニコチンアミド）フェニルカルバメート（９４）
（２−アミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２）（Ｓｅｔｏ，Ｃ．Ｔ．；Ｍａｔｈｉａｓ，Ｊ．Ｐ．；Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓ，Ｇ．Ｍ．；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、（１９９３）、１１５、１３２１〜１３２９．）（１．５６ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．６０ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）及び６−クロロニコチン酸（１．４２ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１８時間撹拌する。反応が完了すると、溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ溶液に分配する。有機相を集め、次いで水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０：８０〜５０：５０の勾配）を溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物９４（２．３９ｇ、９２％収率）を得る。
【化40】
【0184】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（３−アミノピロリジン−１−イル）ニコチンアミド）フェニルカルバメート（１５３）化合物９４（１．００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及び３−（Ｓ）（−）アミノピロリジン（４９５ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）溶液を、８０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、さらに１６時間撹拌し、水で希釈した。水溶液をＡｃＯＥｔ／ジクロロメタン混合物で抽出し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物１５３をオレンジ色の固体（９８１ｍｇ、８６％収率）として得た。
【化41】
【0185】
ステップ３及び４：（Ｓ）−２−メトキシエチル１−（５−（２−アミノフェニルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１５４）化合物１１９（スキーム１、実施例１、ステップ４及び５）の合成について上記で説明した手順に従って（しかし、化合物１１７を化合物１５３で置き換え、ＨＣｌ／ジオキサンをＴＦＡで置き換える）、表題化合物１５４をベージュ色の固体として得た。
【化42】
【0186】
化合物１５４について説明した手順と類似した手順を使用して、表５における化合物を調製した。表５
【化43】
【表5】
【0187】
スキーム５【化44】
【0188】
（実施例２６）（Ｓ）−１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルアセテート（１５９）
【0189】
（実施例２７）（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアミド（１６０）
【0190】
（実施例２８）（Ｓ）−１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルエチルカルバメート（１６２）
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾエート（１５７）：
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロベンゾエート（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（４６２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、粉末炭酸カリウム（７０５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で４時間撹拌し、室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、溶液を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物１５７（１．２３ｇ、８８％収率）を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）２６３．１５（実測値）２６４．１（ＭＨ＋）。
【0191】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾエート（１５８）：１５７（１．２３ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣をトルエンに再溶解した。トルエン溶液を真空中で蒸発させ、表題化合物１５８（１．４７ｇ、定量的収率）を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３０５．１６（実測値）３０６．１（ＭＨ＋）。
【0192】
ステップ３：（Ｓ）−１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルアセテート（１５９）化合物１１６（スキーム１、実施例１、ステップ２）の合成について説明したのと同じ手順に従って（しかし、化合物１５８を化合物１１５で、ベンゼン−１，２−ジアミンを化合物２２で置換する）、表題化合物１５９を得た。
【化45】
【0193】
ステップ４：（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアミド（１６０）アンモニアガスを、化合物１５９（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液中に０℃で５分間泡立てた。次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中７５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物１６０（１３５ｍｇ、５１％収率）を得た。
【化46】
【0194】
ステップ５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアミド）フェニルカルバメート（１６１）：１５９（３．７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（３．６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、アンモニアガスを泡立てた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、表題化合物１６１（２．５ｇ、５７％収率）を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）３９７．２０（実測値）３９８．１（ＭＨ＋）。
【0195】
ステップ６：（Ｓ）−１−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−３−イルエチルカルバメート（１６２）１６１（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸エチル（２９μＬ、２８ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、スズ（ＩＩ）２−エチルヘキサノエート（４４μＬ、５５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で窒素下一晩撹拌し、濃縮し、ヘキサン中７０〜９０％ＥｔＯＡｃの勾配を溶離液として使用して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。次いで、得られた物質を、ジクロロメタン及びＴＦＡ（３ｍＬ）の２：１混合物に溶解し、３０分間撹拌し、濃縮した。次いで、残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物１６２（３９ｍｇ、４２％収率）を得た。
【化47】
【0196】
表６化合物１６２について説明したのと同じ手順を使用して化合物１６３（実施例２９）を調製した。
【化48】
【表6】
【0197】
スキーム６【化49】
【0198】
（実施例３０）（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（１６５）
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド）カルバミン酸フェニル（１６４）：
１１７（スキーム１）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０μＬ、３７％水溶液、０．５０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）溶液を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を加えることによってクエンチし、次いでジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨを溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物１６４（４０ｍｇ、７５％収率）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：（計算値）４２４．２５（実測値）４２５．２（ＭＨ＋）。
【0199】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（１６５）化合物１１９（スキーム１、実施例１、ステップ５）の合成について上記のような同じ手順に従うことによって表題化合物１６５を４６％収率で得た。粗生成物を、ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨを溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【化50】
【0200】
上記で概説した手順と類似した手順を使用して、表７における化合物もまた調製した。表７
【表7-1】
【表7-2】
【表7-3】
【表7-4】
【0201】
スキーム７【化51】
【0202】
（実施例４０）（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（１４）
ステップ１ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾエート（１１）
化合物１５７（スキーム５、ステップ１）の合成について上記で説明した手順に従うことによって（しかし、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを（Ｓ）−ヒドロキシピロリジンで置換する）、表題化合物１１を９１％収率で得た。
【化52】
【0203】
ステップ１：４−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１０）撹拌した２−アミノピリジン９（２．００ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に、ジクロロメタン（８８ｍＬ）、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（９．８９ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６．５１ｍＬ、４６．７５ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。溶液を２時間加熱還流し、生成した淡黄色の固体を濾過によって集めた。この物質を２００ｍＬのメタノール中で懸濁し、非常に過剰な（＞１０当量）ナトリウムメトキシドを加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、真空中で８０℃にて５０ｍＬの容量に濃縮した。この溶液をＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコ中に移し、１ＮのＨＣｌでさらに中和した。沈殿物が形成し、これを濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物１０（２．８ｇ、４７％収率）を得た。
【化53】
【0204】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）ベンゾエート（１２）化合物１０（２．５４ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）懸濁液に、化合物１１（２．６４ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．１１ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（１．７２ｍＬ、１０．９３ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。混合物を０℃で２時間、室温でさらに２時間撹拌し、次いで過剰なトリフェニルホスフィン（３．１１ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジカルボキシレート（１．７２ｍＬ、１０．９３ｍｍｏｌ）の両方で処理した。１６時間撹拌した後、別の部分のジエチルアゾジカルボキシレート（１．７２ｍＬ、１０．９３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０：７０）を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物１２（１．６０ｇ、３３％収率）を得た。
【化54】
【0205】
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾエート（１３）化合物１２（１．４１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（３８２ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ）及びチオグリコール酸（２７４μＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を８０℃にて真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０：６０）を溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物１３（５１１ｍｇ、４７％収率）を淡黄色の油として得た。
【化55】
【0206】
ステップ４及び５：（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（１４）スキーム２、実施例１４（ステップ２及び３）において記載されているように同じ手順に従って（しかし、化合物１３を化合物１３９で置換する）、表題化合物１４を３６％収率で得た。
【化56】
【0207】
スキーム８【化57】
【0208】
（実施例４１）（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（ピリジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ピリジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンゾエート（１８）
公知の手順（Ｈａｒｒｉｓ，Ｍ．Ｃ．；Ｇｅｉｓ，Ｏ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．＊；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、６４、６０１９〜６０２２）に従って、４−ブロモピリジン塩酸塩（１６）（３５６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及び化合物１７（４００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）から出発し、表題化合物１８を得た（３９８ｍｇ、７７％収率）。
【化58】
【0209】
ステップ２及び３：（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−（ピリジン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（１９）スキーム７、実施例４０（ステップ４及び５）において説明したのと同じ手順に従うことによって（しかし、化合物１８を化合物１３で置換する）、表題化合物１９を得た。
【化59】
【0210】
化合物１４（実施例４０）はまた、スキーム８によって化合物１９（実施例４１）と同様に得ることができる。
【0211】
アッセイ実施例アッセイ実施例Ｉ
ヒストンデアセチラーゼ酵素活性の阻害
ヒストンデアセチラーゼ酵素（ＨＤＡＣ−１）活性の阻害
本発明の化合物をアッセイするために下記のプロトコルを使用する。アッセイにおいて、使用した緩衝液は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２であり、基質は、ＤＭＳＯ中の５０ｍＭのストック溶液中のＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−ＡＭＣである。酵素ストック溶液は、緩衝液中４．０８μｇ／ｍＬである。
【0212】
化合物（アッセイプレートへ移動するために、ＤＭＳＯ中の２μｌを緩衝液中１３μｌに希釈）を、酵素（４．０８μｇ／ｍｌで２０μｌ）と共に室温で１０分間プレインキュベートする（３５μｌ、プレインキュベーション容量）。混合物を室温で５分間プレインキュベートする。温度を３７℃にし、１５μｌの基質を加えることによって反応を開始する。総反応容量は５０μｌである。Ｂｉｏｍｏｌによる指示によって調製した５０μｌの展開剤（Ｆｌｕｏｒ−ｄｅ−Ｌｙｓ展開剤、カタログ＃ＫＩ−１０５）を加えることによって、２０分後に反応を停止させる。読み取りの前にプレートを室温にて暗闇で１０分間インキュベートする（λＥｘ＝３６０ｎｍ、λＥｍ＝４７０ｎｍ、カットオフフィルター、４３５ｎｍ）。同様のアッセイを行い、ＨＤＡＣ−２阻害活性を測定する。
【0213】
アッセイ実施例ＩＩＭＴＴアッセイ
ＨＣＴ１１６細胞（２０００個／ウェル）を、化合物処理の１日前に９６ウェル組織培養プレート中に蒔く。様々な濃度の代表的な化合物を、細胞に加えた。５％ＣＯ２のインキュベーター中で細胞を３７℃で７２時間インキュベートする。１容の可溶化緩衝液（５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２０％ＳＤＳ、ｐＨ４．７）を培養細胞上に加える前に、ＭＴＴ（３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５ジフェニルテトラゾリウムブロミド、Ｓｉｇｍａ）を０．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度で加え、細胞と共に４時間インキュベートする。一晩のインキュベーション後、６３０ｎＭでの参照を使用して、５７０ｎＭで比色読み取りによって可溶化色素を定量化する。関連する細胞系の標準増殖曲線によって、ＯＤ値を細胞数に変換する。細胞数を溶媒処理細胞の細胞数の５０％に減少させる濃度を、ＭＴＴ ＩＣ５０として決定する。同様のアッセイをＨＭＥＣ細胞上で行う。
【0214】
これらのアッセイについてのＩＣ５０値を表８に示す。表８において、「ａ」は、≦０．１μＭの活性を示し、「ｂ」は、≦０．５μＭの活性を示し、「ｃ」は、≦１μＭの活性を示し、「ｄ」は、≦５μＭの活性を示し、「ｅ」は、≦１０μＭの活性を示し、「ｆ」は、≦５０μＭの活性を示し、「ｇ」は、＞５０μＭの活性を示す。【表8】
【0215】
本発明をその特定の実施形態に関連して説明してきたが、それはさらに改変することが可能であり、一般に本発明の原理に従って、本開示からのこのような逸脱を、本発明が関連する当技術分野において公知又は慣行内にあるものとして、且つ上記した本質的特徴に当てはまり、添付の特許請求の範囲において下記の通りに当てはまり得るものとして含みながら、本出願は、本発明の任意の変形形態、使用、又は適応を包含することを意図していることが理解されるであろう。