特許 5886869 メチルフェニデート塩酸塩の低温合成

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5886869

(24)【登録日】2016年2月19日

(45)【発行日】2016年3月16日

(54)【発明の名称】メチルフェニデート塩酸塩の低温合成

(51)【国際特許分類】

   C07D 211/34 20060101AFI20160303BHJP

   A61K 31/445 20060101ALN20160303BHJP

   A61P 25/00 20060101ALN20160303BHJP

【ＦＩ】

   C07D211/34

   !A61K31/445

   !A61P25/00

【請求項の数】43

【全頁数】25

(21)【出願番号】特願2013-543902(P2013-543902)

(86)(22)【出願日】2011年12月16日

(65)【公表番号】特表2014-503530(P2014-503530A)

(43)【公表日】2014年2月13日

(86)【国際出願番号】IB2011003140

(87)【国際公開番号】WO2012080834

(87)【国際公開日】20120621

【審査請求日】2013年7月24日

(31)【優先権主張番号】61/424,424

(32)【優先日】2010年12月17日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】510288884

【氏名又は名称】ローズ テクノロジーズ

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100110663

【弁理士】

【氏名又は名称】杉山 共永

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】ハントリー，シー．，フレデリック，エム．

(72)【発明者】

【氏名】カタイスト，エリック，ウェイン

(72)【発明者】

【氏名】ラ ルミエール，ニコラス，ダッドリー

(72)【発明者】

【氏名】レイシュ，ヘルジ，アルフレッド

【審査官】 瀬下 浩一

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２００６／０１３５７７７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００１−５０８７９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１０／０１７９３２７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０６７７８３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Deutsch HM et al，J Med Chem，１９９６年，Vol.39，p.1201-1209

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２１１／３４

Ａ６１Ｋ ３１／４４５

Ａ６１Ｐ ２５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

メチルフェニデートまたはその塩の調製のための方法であって、
（ａ）リタリン酸またはその塩、および
（ｂ）メタノールを
（ｃ）酸触媒の存在下で、
反応混合物中、４５℃未満の反応温度で反応させて、メチルフェニデートまたはその塩を含む生成物混合物を得ることを含み、
（ｄ）前記反応を開始した後に、式Ｒ^２Ｃ（ＯＲ^３）_３
（式中、Ｒ^２は、水素またはアルキルであり、Ｒ^３は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される）
のオルトエステルを添加することをさらに含む、前記方法。

【請求項2】

前記リタリン酸の塩が、トレオリタリン酸塩酸塩である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記メチルフェニデートの塩が、トレオメチルフェニデート塩酸塩である、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記酸触媒が、有機酸または無機酸である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記酸触媒が、硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）、リン酸（Ｈ_３ＰＯ_４）、塩化水素（ＨＣｌ）、および臭化水素（ＨＢｒ）からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記反応温度が、４３℃未満である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記反応温度が、４０℃未満である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記反応温度が、１０℃から４５℃までである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記反応温度が、１０℃から４０℃までである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記反応温度が、２０℃から４５℃までである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記反応温度が、２０℃から４０℃までである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記反応温度が、３０℃から４５℃までである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記反応温度が、３０℃から４０℃までである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記反応温度が、３５℃から４５℃までである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記反応温度が、３５℃から４０℃までである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

リタリン酸：メタノールの比が、１：１０から１：１００モル当量までである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

リタリン酸：メタノールの比が、１：１０から１：３８モル当量までである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

リタリン酸：メタノールの比が、１：２０から１：１００モル当量までである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

リタリン酸：メタノールの比が、１：２０から１：３８モル当量までである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

リタリン酸塩酸塩：メタノールの比が、１：９から１：８６モル当量まで、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

リタリン酸塩酸塩：メタノールの比が、１：１７から１：３３モル当量までである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

リタリン酸：酸触媒の比が、１：１．１から１：９モル当量までである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

リタリン酸塩酸塩：酸触媒の比が、１：０．１から１：８モル当量までである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

Ｒ^３が、メチルである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記オルトエステルが、オルトギ酸トリメチルまたはオルト酢酸トリメチルである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記反応が、共溶媒の存在下で起こる、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記共溶媒が、酢酸エステル、ケトン、エーテル、芳香族溶媒、および直鎖または分岐Ｃ_４〜２０アルカンからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記共溶媒が、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２６または２７に記載の方法。

【請求項29】

前記オルトエステルが、リタリン酸またはその塩の、メチルフェニデートまたはその塩への９５％の転化の後に加えられる、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記オルトエステルが、リタリン酸またはその塩の、メチルフェニデートまたはその塩への９９％の転化の後に加えられる、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

リタリン酸：オルトエステルの比が、１：１．１から１：１０モル当量までである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

リタリン酸：オルトエステルの比が、１：１．１から１：２．５モル当量までである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

リタリン酸：オルトエステルの比が、１：１．８から１：１０モル当量までである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

リタリン酸：オルトエステルの比が、１：１．８から１：２．５モル当量までである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

リタリン酸塩酸塩：オルトエステルの比が、１：０．１から１：９モル当量までである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記酸触媒が、ＨＣｌであり、ＨＣｌ：オルトエステルの比が、１：０．８から１：１０モル当量までである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記酸触媒が、ＨＣｌであり、ＨＣｌ：オルトエステルの比が、１：０．８から１：２モル当量までである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記メチルフェニデートまたはその塩を前記生成物混合物から単離するステップをさらに含む、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記単離ステップが、（ｉ）前記生成物混合物を冷却することにより、（ｉｉ）前記メチルフェニデートもしくはメチルフェニデート塩が低い溶解性を有する溶媒を、前記生成物混合物に加えることにより、（ｉｉｉ）前記生成物混合物から前記メタノールの少なくとも一部を除去することにより、（ｉｖ）前記生成物混合物に結晶化シードを加えることにより、または（ｖ）（ｉ）から（ｉｖ）を任意に組合せることにより行なわれる、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記単離ステップが、前記メチルフェニデートまたはその塩が溶液から沈殿するように、前記メチルフェニデートまたはその塩が低い溶解性を有する溶媒を、前記生成物混合物に加えることを含む、請求項３８に記載の方法。

【請求項41】

前記溶媒が、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソブタノール、ｎ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、シクロペンタノール、酢酸エステル、ケトン、エーテル、芳香族溶媒、および直鎖または分岐Ｃ_４〜２０アルカンからなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記溶媒が、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソブタノール、ｎ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、シクロペンタノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４０または４１に記載の方法。

【請求項43】

（ｉ）前記溶媒を加えると同時に、前記生成物混合物から前記メタノールの少なくとも一部を除去することをさらに含む、または、（ｉｉ）前記溶媒を加える前に、前記生成物混合物から前記メタノールの少なくとも一部を除去することをさらに含む、請求項４０から４２のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、メチルフェニデート塩酸塩の調製のためのプロセスについて記載している。このプロセスは、低温における酸触媒の存在下でのリタリン酸とメタノールとのエステル化反応を伴う。このプロセスは、場合によってオルトエステルの添加を伴うことができる。

【背景技術】

【0002】

メチルフェニデート（ＭＰＤ）およびメチルフェニデート塩酸塩は、注意欠陥多動性障害を有する子供の治療のために広く使用されている治療薬である。メチルフェニデートは、２つのキラル炭素原子を含有し、従って、スキーム１に示されているようにメチルフェニデートの４つの異性体が可能である。初期の製剤は、４つの異性体、ｄ−トレオメチルフェニデート、ｌ−トレオメチルフェニデート、ｄ−エリトロメチルフェニデート、およびｌ−エリトロメチルフェニデート全てを含有した。Markowitz, J.S.ら、Pharmacotherapy ２３：１２８１〜１２９９（２００３年）。これらのエリトロ異性体は、それらの副作用との関連によって、その後、製剤から除去された。

【0003】

【化1】

【0004】

２００２年にｄ−トレオメチルフェニデート塩酸塩（デクスメチルフェニデート塩酸塩、Ｆｏｃａｌｉｎ（登録商標））が導入されるまで、メチルフェニデートの全ての販売される形態は塩酸塩の形態のｄ−トレオメチルフェニデートとｌ−トレオメチルフェニデートとの５０：５０のラセミ混合物（Ｒｉｔａｌｉｎ（登録商標）、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）、Ｍｅｔａｄａｔｅ（登録商標）、およびＭｅｔｈｙｌｉｎ（登録商標））であった。２００７年に、ラセミ体のｄｌ−トレオメチルフェニデートを含有する経皮吸収型貼付剤（Ｄａｙｔｒａｎａ（登録商標））がＦＤＡにより承認された。

【0005】

注意欠陥多動性障害の精神療法効果、ならびに望ましくない昇圧作用および食欲不振作用は、主にｄ−鏡像異性体にある。Eckerman, D.A.ら、Pharmacol. Biochem. Behav. ４０：８７５〜８８０（１９９１年）。しかしながら、抗うつ剤としてのｌ−トレオ−メチルフェニデートを開発する最近の努力に照らすと、ラセミ製剤のｌ−トレオ−メチルフェニデート異性体は必ずしも不活性成分に相当しない可能性がある。Rouhi, A.M.、Chem. Eng. News ８１：５６〜６１（２００３年）。

【0006】

メチルフェニデートは、主としてエステル分解によって不活性の代謝産物のリタリン酸（ＲＡ）に代謝させられる。ｄｌ−トレオメチルフェニデートの経口投与量の約６０〜８１％が、エステル分解した代謝産物ｄｌ−トレオリタリン酸として尿中に排出される。Patrick, K.S.、J. Med. Chem.２４：１２３７〜１２４０（１９８１年）。

【0007】

トレオメチルフェニデートの調製のための原材料としてのトレオおよびエリトロ−α−フェニル−２−ピペリジンアセトアミドのラセミ混合物を調製するための合成方法が、米国特許第２，５０７，６３１号、第２，８３８，５１９号、第２，９５７，８８０号、および第５，９３６，０９１号、ならびにＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ０１／２７０７０に記載されている。これらの方法は、２−クロロピリジン中での塩素のフェニルアセトニトリルとの求核置換反応における塩基としてナトリウムアミドを使用し、それに続いて、形成されたニトリルの加水分解すること、ならびに、ＰｔＯ_２触媒による水素化によってピリジン環をピペリジン環に還元して、トレオリタリン酸のエピマー化、加水分解およびエステル化にその後かけられるエリトロに富むα−フェニル−２−ピペリジンアセトアミドを得ることを含む。別法では、２−ブロモピリジンが、２−クロロピリジンの代わりに使用され得る。Deutsch, H.M.ら、J. Med. Chem. ３９：１２０１〜１２０９（１９９６年）。

【0008】

メチルフェニデートのｄ−トレオ鏡像異性体を調製するためのいくつかの方法が文献に記載されている。酵素的分割は、米国特許第５，７３３，７５６号に記載されている。再結晶／結晶化法および酵素的分割は、ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９８／２５９０２に開示されている。

【0009】

米国特許第２，９５７，８８０号は、対応するエリトロ異性体のアミド誘導体の分割、トレオ異性体への転化、その後のアミドの対応する酸への加水分解、および得られた酸のメタノールによるエステル化を含む手順を記載している。米国特許第６，２４２，４６４号において、ｄ−トレオ鏡像異性体は、ジアロイル酒石酸、好ましくはジトルオイル酒石酸を用いてラセミ体のトレオメチルフェニレートを分割することにより調製されている。米国特許第６，１２１，４５３号において、このｄ−トレオ鏡像異性体は、（−）−メントキシ（menthoxy）酢酸を用いてラセミ体のトレオメチルフェニレートを分割することにより調製されている。

【0010】

Prashad, M.ら、Tetrahedron: Asymmetry ９：２１３３〜２１３６（１９９８年）は、塩化水素ガスを含むメタノール中４５〜５０℃で１６時間にわたるリタリン酸のエステル化について記載している。塩化水素ガスによる遊離塩基の処理は、後に結晶化が続いて、ｄ−トレオメチルフェニデート塩酸塩が１６％の収率で得られた。

【0011】

Prashad, M.ら、J. Org. Chem. ６４：１７５０〜１７５３（１９９９年）は、塩化水素ガスが加えられているメタノール中のｔｅｒｔ−ブチルオキシオキシカルボニルで保護されたｄ−トレオリタリン酸の５０℃で１５時間にわたるエステル化について記載している。この反応から、ｄ−トレオメチルフェニデート塩酸塩が、７０％の収率で得られた。

【0012】

米国特許出願公開第２００５／０１７１１５５号は、還流下、塩化水素ガスで飽和した約２０モル当量のメタノール中でのｄｌ−リタリン酸のエステル化について記載している。この反応からｄｌ−トレオメチルフェニデート塩酸塩が、３７％の収率で得られた。

【0013】

米国特許出願公開第２００６／０１３５７７７号は、二段階発熱プロセスにおいてトルエン中の塩化チオニルおよび触媒としてのジメチルホルムアミドを用いるｄ−トレオリタリン酸塩酸塩のメタノールとのエステル化について記載している。その粗生成物を精製して所望のｄ−トレオメチルフェニデート塩酸塩が、７３％の収率で得られた。

【0014】

米国特許出願公開第２０１０／０１７９３２７号は、アミノ酸エステル、例えばメチルフェニデートなどの調製について記載している。この参考文献は、トレオ−α−フェニル−α−（２−ピペリジニル）酢酸、メタノール中のＨＣｌ、およびトリメチルオルトアセテートを加熱還流（６０℃より上の温度）させてメチルフェニデートを形成する反応について記載している。９１．７〜９８．５％の転化率および４２．２〜９５．０％の収率が報告されている。

【0015】

リタリン酸をエステル化してメチルフェニデート塩酸塩にするためのより実用的で経済的なプロセスに対する必要性が存在する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0016】

一実施形態において、本発明は、メチルフェニデートまたはその塩の調製のための方法において、
（ａ）リタリン酸またはその塩、および
（ｂ）メタノールを
（ｃ）酸触媒の存在下で、
反応混合物中、４５℃未満の反応温度で反応させて、メチルフェニデートまたはその塩を含む生成物混合物を得ることを含む方法を提供する。

【0017】

一実施形態において、リタリン酸の塩は、トレオリタリン酸塩酸塩である。

【0018】

一実施形態において、メチルフェニデートの塩は、トレオメチルフェニデート塩酸塩である。

【0019】

一実施形態において、酸触媒は、塩化水素である。

【0020】

一実施形態において、この反応温度は、４５℃未満、好ましくは４３℃未満、より好ましくは４２℃未満、最も好ましくは４０℃未満である。別の実施形態において、この反応温度は、約１０℃から約４５℃まで、または約１０℃から約４３℃まで、または約１０℃から約４２℃まで、または約１０℃から約４０℃まで、または約２０℃から約４５℃まで、または約２０℃から約４３℃まで、または約２０℃から約４２℃まで、または約２０℃から約４０℃まで、または約２０℃から約３０℃まで、または約３０℃から約４５℃まで、または約３０℃から約４３℃まで、または約３０℃から約４２℃まで、または約３０℃から約４０℃まで、または約３５℃から約４５℃まで、または約３５℃から約４３℃まで、または約３５℃から約４２℃まで、または約３５℃から約４０℃までの範囲である。

【0021】

一実施形態において、リタリン酸：メタノールの比は、約１：１０から約１：１００モル当量までである。別の実施形態において、リタリン酸塩酸塩：メタノールの比は、約１：９から約１：８６モル当量までである。

【0022】

一実施形態において、リタリン酸：酸触媒の比は、約１：１．１から約１：９モル当量までである。別の実施形態において、リタリン酸塩酸塩：酸触媒の比は、約１：０．１から約１：８モル当量までである。

【0023】

別の実施形態において、本発明は、
（ｄ）反応を開始した後に、式
Ｒ^２Ｃ（ＯＲ^３）_３
（式中、
Ｒ^２は、水素またはアルキルであり、そして
Ｒ^３は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される）
のオルトエステルを添加することをさらに含む、上述の反応に従ってメチルフェニデートまたはその塩を調製するための方法を提供する。

【0024】

一実施形態において、Ｒ^３は、アルキルであり、好ましくは、メチルである。

【0025】

一実施形態において、オルトエステルは、オルトギ酸トリメチルである。別の実施形態において、オルトエステルは、オルト酢酸トリメチルである。

【0026】

一実施形態において、この方法は、反応混合物中で反応を化学的に妨げることのない共溶媒を含めることをさらに含む。ある実施形態において、共溶媒は、酢酸エステル、ケトン、エーテル、芳香族溶媒、および高級アルカン類、例えばＣ_４〜２０の直鎖または分岐アルカン、好ましくは、Ｃ_５〜１０の直鎖または分岐アルカンからなる群から選択される。ある実施形態において、この共溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、トルエン、キシレン、ヘプタン、およびそれらの混合物からなる群から選択される。

【0027】

一実施形態において、オルトエステルは、リタリン酸またはその塩のメチルフェニデートまたはその塩への約９５％の転化の後に、または約９８％の転化の後に、または約９９％の転化の後に加えられる。

【0028】

一実施形態において、リタリン酸：オルトエステルの比は、約１：１．１から約１：１０モル当量まで、好ましくは約１：１．１から約１：６モル当量までである。

【0029】

別の実施形態において、リタリン酸塩酸塩：オルトエステルの比は、約１：０．１から約１：９モル当量まで、好ましくは約１：０．９から約１：５モル当量までである。

【0030】

別の実施形態においては、バッチの仕上げ用濾過がオルトエステルの添加後に行なわれる。

【0031】

別の実施形態において、上述のメチルフェニデートまたはその塩を調製するための方法は、メチルフェニデートまたはその塩を生成物混合物から単離することをさらに含む。メチルフェニデートまたはその塩は、メチルフェニデートまたはその塩が溶液から沈殿することを引き起こす標準的技術を用いて、例えば、（ｉ）生成物混合物を冷却することにより、（ｉｉ）メチルフェニデートもしくはメチルフェニデート塩が低い溶解性を有する溶媒を、生成物混合物に加えることにより、（ｉｉｉ）生成物混合物からメタノールもしくはメタノール共溶媒混合物の少なくとも一部を除去することにより、（ｉｖ）生成物混合物に結晶化シードを加えることにより、または（ｖ）（ｉ）から（ｉｖ）を任意に組合せることにより、単離することができる。

【0032】

一実施形態において、単離ステップは、この生成物混合物に、メチルフェニデートまたはメチルフェニデート塩が低い溶解性を有する溶媒（即ち逆溶剤）を添加することによって行なわれ、その溶媒は、酢酸エステル、ケトン、エーテル、芳香族溶媒、および高級アルカン類、例えばＣ_４〜２０の直鎖または分岐アルカン、好ましくはＣ_５〜１０の直鎖または分岐アルカンからなる群から選択される。かかる溶媒の非限定的な例は、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−アミルアルコール、シクロペンタノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。

【0033】

別の実施形態において、単離ステップは、上述した溶媒を加えると同時に、生成物混合物中に存在する反応溶媒（例えば、共溶媒を含むまたは含まないメタノール）の少なくとも一部を除去することによって行なわれる。

【0034】

別の実施形態において、単離ステップは、上述した溶媒を加える前に、反応溶媒（例えば、共溶媒を含むまたは含まないメタノール）の少なくとも一部を除去することによって行なわれる。

【図面の簡単な説明】

【0035】

【図1】２５℃、４０℃および６０℃における７２時間後の１．５７Ｍおよび３．１３Ｍの塩化水素のメタノール溶液中の水の重量百分率を示す。

【図2】６０℃におけるリタリン酸のエステル化と比較した４０℃におけるリタリン酸のエステル化のグラフ解析である。

【図3a】オルトギ酸トリメチルが、（ａ）４０℃での反応の初めに加えられた場合の、リタリン酸（ＲＡ）のメチルフェニデート（ＭＰＤ）へのエステル化のグラフ解析である。

【図3b】オルトギ酸トリメチルが、（ｂ）６０℃での反応の初めに加えられた場合の、リタリン酸（ＲＡ）のメチルフェニデート（ＭＰＤ）へのエステル化のグラフ解析である。

【発明を実施するための形態】

【0036】

本発明は、リタリン酸とメタノールとを酸触媒の存在下でエステル化するためのプロセスを提供する。このエステル化反応における低温の使用は、安定している反応混合物における予想外に高い転化率および収率を提供することが見出されている。安定した反応混合物は、長時間（即ち５０時間以上）にわたって、リタリン酸に戻る顕著な加水分解を示さない。

【0037】

用語「低温」とは、４５℃未満、好ましくは４３℃未満、より好ましくは４２℃未満、最も好ましくは４０℃未満の温度を意味する。用語の「低温」は、また、約１０℃から約４５℃まで、好ましくは約１０℃から約４３℃まで、より好ましくは約１０℃から約４２℃まで、より一層好ましくは約１０℃から約４０℃まで、または約２０℃から約４５℃まで、好ましくは約２０℃から約４３℃まで、より一層好ましくは約２０℃から約４２℃まで、より一層好ましくは約２０℃から約４０℃まで、最も好ましくは約２０℃から約３０℃まで、または約３０℃から約４５℃まで、好ましくは約３０℃から約４３℃まで、より好ましくは約３０℃から約４２℃まで、より一層好ましくは約３０℃から約４０℃まで、または約３５℃から約４５℃まで、好ましくは約３５℃から約４３℃まで、より好ましくは約３５℃から約４２℃まで、より一層好ましくは約３５℃から約４０℃までの範囲の温度を意味する。本発明のプロセスは、この温度範囲で行なわれ、それは、一般的には還流点（６０℃より上の温度）または還流点に近い温度（約５０℃〜約６０℃）で進める既知のエステル化プロセスと比較して「低い」。

【0038】

用語「約」は、与えられた数プラスまたはマイナス１〜１０％を意味するように本明細書で使用される。

【0039】

本明細書で使用される場合、用語「塩」は、開示されている化合物の全ての塩を包含することを意味する。塩の例としては、無機塩および有機塩が挙げられる。例えば、塩としては、酢酸、アスパラギン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アキセチル、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、酪酸、エデト酸カルシウム、カンシル酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、エジシル（edisylic）酸、エストール（estolic）酸、エシル（esylic）酸、ギ酸、フマール酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサミン酸、ヘキシルレゾルシノール酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、粘液酸、ムコン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、フタル酸、ポリガラクトウロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸等の酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、塩は塩酸塩である。

【0040】

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩であって、そのような塩のそれぞれが、それが投与される対象およびそれが投与される状況にある対象に対して、何らの有害なまたは望ましくない効果を与えない親化合物の活性を保持しており、或いは薬学的剤形の一部としてヒトに投与されるとき、薬学的に安全で且つ有効である塩として認められるものを指す。薬学的に許容される塩としては、酢酸、アスパラギン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アキセチル、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、酪酸、エデト酸カルシウム、カンシル酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、エジシル（edisylic）酸、エストール（estolic）酸、エシル（esylic）酸、ギ酸、フマール酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサミン酸、ヘキシルレゾルシノール酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、粘液酸、ムコン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、フタル酸、ポリガラクトウロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸等の酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。

【0041】

本明細書で採用される場合、用語「アルキル」とは、直鎖および分岐Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基、好ましくはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基を指す。典型的なＣ_１〜Ｃ_１０アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−エチルヘキシル、１，４−ジメチルペンチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。好ましい実施形態において、アルキルはメチルである。

【0042】

本明細書で採用され場合、用語「ハロアルキル」とは、１つまたは複数の水素原子がハロゲンによって置換されている本明細書で定義されているアルキル置換基を指す。典型的なハロアルキル基としては、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチルおよび１，１，１−トリフルオロエチルがとりわけ挙げられる。

【0043】

本明細書で採用され場合、用語「シクロアルキル」とは、３個から１０個まで、好ましくは３個から８個まで、最も好ましくは３個から６個までの炭素原子を含んでいる飽和環状アルキルを指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0044】

本明細書で採用され場合、用語「アリール」とは、環部分に６個から１４個までの炭素を含んでいる単環式、二環式または三環式芳香族基を指す。典型的なアリール基としては、フェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、３−メチル−４−メトキシフェニル、４-フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、３−アセトアミドフェニル、４-アセトアミドフェニル、２−メチル−３−アセトアミドフェニル、２−メチル−３−アミノフェニル、３−メチル−４−アミノフェニル、２−アミノ−３−メチルフェニル、２，４−ジメチル−３−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３-メチル−４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル、３−アミノ−ナフチル、２−メチル−３−アミノ−ナフチル、６-アミノ−２−ナフチル、４，６−ジメトキシ−２−ナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルおよびアセナフチルが挙げられる。

【0045】

本明細書で採用される場合、用語「アラルキル」とは、水素原子と置換されているベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチル等のアリール置換基を有する直鎖および分岐両方のＣ_１〜Ｃ_８アルキル基を指す。

【0046】

特に指摘されていない限り、「リタリン酸」および「メチルフェニデート」と言う場合、各化合物の全ての４つの光学異性体をそれぞれ含む。特定の異性体が考慮されるとき、その異性体は、例えば、ｄ−トレオメチルフェニデートまたはｌ−トレオメチルフェニレートのように具体的に示される。組み合わされたトレオ異性体は、単純に「トレオ」として、または「ｄｌ−トレオ」リタリン酸もしくは「ｄｌ−トレオ」メチルフェニデートとして示すことができる。

【0047】

本発明のプロセスは、さまざまな実施形態において、リタリン酸またはその塩を、共溶媒を含んでいるか含んでいないメタノールと酸触媒の存在下で反応させるステップを含む。好ましい実施形態において、メタノールは、５重量％未満、好ましくは１重量％未満、好ましくは０．５重量％未満、より好ましくは０．２重量％未満、より一層好ましくは０．１重量％未満の水分含量を好ましくは有する、乾燥メタノールまたは無水メタノールである。

【0048】

【化2】

【0049】

【化3】

【0050】

ｄｌ−トレオおよびｄ−トレオリタリン酸のエステル化は、スキーム２および３にそれぞれ説明されている。第一ステップのプロトン移動は、非常に急速に起こり、酸性の反応条件下で不可逆である。第二ステップのメタノールとのエステル化は、形成されるエステル１当量当たり１当量の水の形成の下で起こる。このエステル化反応は可逆的であり、限定条件下でその反応は平衡に達する。この平衡は、例えば、メタノール濃度を増すことおよび／または反応混合物から水を取り除くことによって生成物の方へシフトする。しかしながら、反応中の水濃度の増加は平衡が出発材料の方へ戻るシフトをもたらし、その結果、部分エステル加水分解を生じる。水は平衡を出発材料の方へシフトするので、その反応は、メタノール中の無水塩化水素により好ましくは実施する。しかしながら、無水塩化水素はメタノールと反応し、塩化メチルおよび水を形成する。この塩化水素分解の速度は、主として反応温度に依存し、塩化水素濃度にはそれほど依存せず、高温においてその分解速度は増して水がより速く形成される。それ故、より高温で行なわれるエステル化反応は、塩化水素の分解によって形成された追加の水のために出発材料の方への平衡シフトをもたらし、従って、結局のところ、時間と共に、より低い温度で行なわれた反応と比較してリタリン酸のメチルフェニデートへのより低い転化をもたらすことになる。

【0051】

過剰量のメタノールが、反応において一般的に使用される。一実施形態において、リタリン酸およびメタノールは、リタリン酸：メタノールの比が、約１：１０から約１：１００モル当量まで、好ましくは約１：１０から約１：５５モル当量まで、より好ましくは約１：１０から約１：３８モル当量までの範囲で一緒に加えることができる。他の好ましい実施形態は、約１：２０から約１：１００モル当量まで、好ましくは約１：２０から約１：５５モル当量まで、より好ましくは約１：２０から約１：３８モル当量までの範囲のリタリン酸：メタノールの比を使用する。別の実施形態において、このリタリン酸：メタノールの比は、約１：１５、１：２０、１：２５、１：３０、１：３５または１：４５モル当量である。

【0052】

別の実施形態において、リタリン酸塩酸塩およびメタノールは、リタリン酸塩酸塩：メタノールの比が、約１：９から約１：８６モル当量まで、好ましくは約１：９から約１：４７モル当量まで、より好ましくは約１：１７から約１：３３モル当量までの範囲で一緒に加えることができる。別の実施形態において、リタリン酸塩酸塩：メタノールの比は、約１：１３、１：１７、１：２１、１：３０、１：３９または１：４４モル当量である。

【0053】

酸触媒は、反応に触媒作用を及ぼす十分な量で使用する。酸触媒は、反応の副生成物として生成する水のための脱水剤または乾燥剤としての役目も果たすことができる。酸触媒は、有機酸または無機酸であり得る。そのような酸としては、硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）、リン酸（Ｈ_３ＰＯ_４）、塩化水素（ＨＣｌ）および臭化水素（ＨＢｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。酸触媒の好ましい実施形態は、塩化水素または臭化水素であって、塩化水素が最も好ましい酸触媒である。酸触媒は、ＨＣｌ等のガスを反応混合物中に泡立たせることによって導入することができる。酸触媒はまた、リタリン酸またはリタリン酸塩酸塩の添加に先立って、塩化チオニルまたは塩化アセチルなどの酸塩化物を、アルコールを含有する混合物に加えることによって所定位置で発生させることもできる。本開示に照らして、当業者であれば、エステル化反応に触媒作用を及ぼすことができ、その反応を化学的に妨げないこれらのおよびその他の類似の酸に精通しているであろう。

【0054】

一実施形態において、リタリン酸および酸触媒は、約１：１．１から約１：９モル当量まで、好ましくは約１：２から約１：６モル当量までの範囲のリタリン酸：酸触媒の比で一緒に添加される。別の実施形態において、リタリン酸：酸触媒の比は、約１：１．１、１：２、１：３、１：４、１：４．５、１：５、１：５．５または１：６モル当量である。

【0055】

別の実施形態において、リタリン酸塩酸塩および酸触媒は、約１：０．１から約１：８モル当量まで、好ましくは約１：１．７から約１：５．２モル当量までの範囲のリタリン酸塩酸塩：酸触媒の比で一緒に添加される。別の実施形態において、リタリン酸塩酸塩：酸触媒の比は、約１：０．１、１：１．７、１：２．６、１：３．４、１：３．９、１：４．３、１：４．７または１：５．２モル当量である。

【0056】

いくつかの実施形態において、反応混合物は、反応を化学的に妨げないさらなる非反応性の共溶媒を含むことができる。ある実施形態において、共溶媒は、酢酸エステル、ケトン、エーテル、芳香族溶媒、および高級アルカン類、例えばＣ_４〜２０の直鎖または分岐アルカン、好ましくはＣ_５〜１０の直線状または分岐したアルカンからなる群から選択される。非反応性共溶媒の非限定的な例としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、トルエン、キシレン、ヘプタン、およびそれらの混合物が挙げられる。非反応性共溶媒の好ましい例としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジブチルエーテル、アニソール、トルエン、ヘプタン、およびそれらの混合物が挙げられる。

【0057】

一実施形態において、本発明のプロセスは、反応混合物へのオルトエステルの添加のステップをさらに含む。このオルトエステルは、反応混合物から水および塩化水素を除去し、それによってＨＣｌとメタノールとの間の反応からさらなる水が形成されない安定な混合物を形成する役目を果たす。いくつかの実施形態において、オルトエステルは、式Ｒ^２Ｃ（ＯＲ^３）_３（式中、Ｒ^２は、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチルであってよく、Ｒ^３は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであってよい）であることを特徴とする。一実施形態において、オルトエステルは、オルトギ酸トリメチルである。別の実施形態においてオルトエステルは、オルト酢酸トリメチルである。

【0058】

一実施形態において、オルトエステルは、約１：１．１から約１：１０モル当量まで、好ましくは約１：１．１から約１：６モル当量まで、より好ましくは約１：１．１から約１：４モル当量まで、より一層好ましくは約１：１．１から約１：２．５モル当量までの範囲のリタリン酸：オルトエステルの比で反応混合物に加えることができる。別の実施形態において、リタリン酸：オルトエステルの比は、約１：１．８から約１：１０モル当量まで、好ましくは約１：１．８から約１：６モル当量まで、より好ましくは約１：１．８から約１：４モル当量まで、より一層好ましくは約１：１．８から約１：２．５モル当量までの範囲内である。別の実施形態において、リタリン酸：オルトエステルの比は、約１：１．１、１：１．５、１：２、１：３、１：４、１：４．５、１：５、１：５．５または１：６モル当量である。

【0059】

別の実施形態において、オルトエステルは、約１：０．１から約１：９モル当量まで、好ましくは約１：０．９から約１：５モル当量までの範囲内のリタリン酸塩酸塩：オルトエステルの比でこの反応混合物に加えることができる。別の実施形態において、リタリン酸塩酸塩：オルトエステルの比は、約１：０．１、１：１．３、１：１．７、１：２．６、１：３．４、１：３．９、１：４．３、１：４．７または１：５モル当量である。

【0060】

オルトエステルの量は、反応の開始時には、遊離の酸触媒、好ましくはＨＣｌの量に対して正比例している。一実施形態において、オルトエステルは、約１：０．８から約１：１０モル当量、好ましくは約１：０．８から約２モル当量まで、より好ましくは約１：０．８から約１：２モル当量までの範囲の酸触媒：オルトエステルの比でこの反応混合物に加えることができる。別の実施形態において、酸触媒：オルトエステルの比は、約１：０．８、１．１、１：１．５、１：２、１：３、１：４、１：５または１．６モル当量である。一実施形態において、オルトエステルは、約１：０．８から約１：１０モル当量まで、好ましくは、約１：０．８から約１：２モル当量までの範囲のＨＣｌ：オルトエステルの比でこの反応混合物に加えることができる。別の実施形態において、ＨＣｌ：オルトエステルの比は、約１：０．８、１．１、１：１．５、１：２、１：３、１：４、１：５、または１．６モル当量である。

【0061】

メチルフェニデート反応において、塩化水素の塩化メチルおよび水への分解は、転化率に影響を及ぼし得る。この分解プロセスをさらに理解するために、新たに調製した塩化水素メタノール溶液を２４時間にわたって観察し、水分含量をカールフィッシャー滴定によって測定した（図１参照）。図１に示されているように、６０℃で７２時間後、３．１３Ｍの塩化水素のメタノール溶液中の水の量は、１０．７重量％であり、１．５７Ｍの塩化水素のメタノール溶液中の水の量は、７．７重量％であった。この水分含量の増加は、リタリン酸に戻る平衡の飛躍的なシフトを引き起こすことが予想される。その効果は、より高温においてはより激しい。対照的に、４０℃での７２時間後には、４．９重量％の水が、３．１３Ｍの塩化水素のメタノール溶液中で形成され、１．９２重量％の水が、１．５７Ｍの塩化水素のメタノール溶液中で形成された。さらに、２５℃での７２時間後には、その水分含量は１．５重量％（３．１３Ｍ）および０．６％（１．５７Ｍ）であった。それ故、図１に明示されているように、形成される水の量は、温度および塩化水素濃度に依存し、より低温においてはより高い塩化水素濃度が許容され、より低い塩化水素濃度ではより高い温度が許容され得る。

【0062】

水分含量はエステル化平衡に影響を及ぼすことが予想されるので、４０℃では反応は遅いが６０℃での反応と比較してより高い転化率まで進行するはずであると言う仮説が立てられた。この仮説を試験するために、２つの反応が、４０℃および６０℃で他は同じ条件の下で行なわれた。

【0063】

図２に示されているように、６０℃で行なわれた反応は、約５時間後に最大の転化率に達した。６０℃で約５時間後、平衡反応の転化率は、メチルフェニデートが、それが形成されるよりも速い速度で加水分解されるために逆戻りした。対照的に４０℃で行なわれた反応は、少なくとも５０時間安定である９９％の転化をもたらした。上で論じたように６０℃で行なわれる反応は、メタノール中の塩化水素の劣化（水および塩化メチルを形成する）によってより多くの水の形成をもたらし、望ましい生成物から離れた反応の平衡にシフトする結果となる。

【0064】

商業規模での生産は、最大数日までの延長されたホールドおよびプロセス時間を課す可能性があるため、長時間にわたって反応が行なわれるかまたは生成物が保持される場合に安定なままである高い転化率を達成し維持する反応混合物をもたらすプロセスを使用することが非常に望ましい。その上、高い転化率（例えば９８％超）は、生成物を精製する追加ステップの必要性を減少する。精製ステップの追加は、収率を低下するだけでなくプロセスステップおよび時間も追加することになり、それは大規模で行なわれるときにはコストを著しく増大させることになり得る。

【0065】

エステル化反応の速度は、反応温度および塩化水素濃度に依存し、より高温およびより高い塩化水素濃度において反応速度は増大する。反対に、より低い温度で行なわれるエステル化反応は、より遅い反応速度をもたらす。

【0066】

より高い温度（５０℃超）では、反応速度は高いが、形成された混合物は長時間（例えば約４８から約１４４時間）にわたって安定ではなく、一方、低温（１０℃未満）では、反応混合物は長時間にわたって安定であるが、非常に遅い反応速度で進行する。

【0067】

好ましいプロセス条件下では、その反応速度は、エステルの加水分解をプロセスの遅れの可能性を補償するために十分な低速に保ちながらプロセス時間を最小にする十分な速さである。

【0068】

一般に、反応条件は、４５℃未満、または４３℃未満、または４２℃未満、または４０℃未満の温度で反応することを含む。反応条件は、また、約０℃から約４５℃未満まで、または約５℃から約４５℃未満まで、または約５℃から約４０℃まで、または約１０℃から約４５℃未満まで、または約１０℃から約４３℃まで、または約１０℃から約４０℃まで、または約２０℃から約４５℃未満まで、または約２０℃から約４３℃まで、または約２０℃から約４０℃まで、または約１０℃から約３０℃まで、または約２０℃から約３０℃まで、または約３０℃から約４５℃未満まで、または約３０℃から約４３℃まで、または約３０℃から約４０℃までの温度を含むことができる。

【0069】

図１で見られるように、反応温度とＨＣｌの濃度とは関連づけられる。一実施形態において、反応温度は約５℃から約１５℃までであり、ＨＣｌ濃度は約４Ｍから約１０Ｍまでであり、または約５℃から約４０℃までであり、ＨＣｌ濃度は約１．３Ｍから約１０Ｍまでである。

【0070】

別の実施形態において、反応温度は約１５℃から約２５℃までであり、ＨＣｌ濃度は約３Ｍから約８Ｍまでであり、または約２０℃から約４０℃までであり、ＨＣｌ濃度は、約２Ｍから約６Ｍまでである。

【0071】

別の実施形態において、反応温度は約２５℃から約３５℃までであり、ＨＣｌ濃度は約２Ｍから約６Ｍまでであり、または約１０℃から約３０℃までであり、ＨＣｌ濃度は約３Ｍから約１０Ｍまでである。

【0072】

別の実施形態において、反応温度は約３５℃から約４５℃までであり、ＨＣｌ濃度は約１．３Ｍから約５Ｍまでであり、または約２０℃から約３０℃までであり、ＨＣｌ濃度は約３Ｍから約６Ｍまでである。

【0073】

別の実施形態において、反応温度は約３０℃から約４０℃までであり、ＨＣｌ濃度は約１．３Ｍから約６Ｍまでであり、好ましくは約２Ｍから約６Ｍまでである。

【0074】

反応は、リタリン酸またはその塩のメチルフェニデートまたはその塩への転化を達成するために必要な任意の長さの時間進行させることができる。一実施形態において、その反応は約０．５から約１００時間にわたって継続する。別の実施形態において、その反応は約４から約７２時間にわたって継続する。別の実施形態において、その反応は約６から約４８時間にわたって継続する。別の実施形態において、その反応は約１５から約３０時間にわたって継続する。

【0075】

本発明の別の態様において、エステル化反応の初めのオルトエステルの添加はメチルフェニデートへの転化を抑制することが意外にも見出されている。オルトエステルは、形成される水と反応するだけでなく酸触媒とも反応する。それ故、反応の初めのオルトエステルの添加は、反応物から酸触媒を除去する。図３は、反応が（ａ）４０℃対（ｂ）６０℃で行なわれるときの反応の初めのオルトギ酸トリメチルの添加の結果を示している。実証されたように、反応の初めに添加されたオルトギ酸トリメチルとの反応はどちらの温度においても非常に小さい転化を示し、付加的な副生成物が６０℃で発生した。

【0076】

【化4】

【0077】

リタリン酸のオルトギ酸トリメチル（ＴＭＯＦ）またはオルト酢酸トリメチル（ＴＭＯＡ）とのエステル化において発生する副生成物が、スキーム４に明らかにされている。リタリン酸の量に対して過剰量のオルトエステルの使用は、その過剰のオルトエステルが、形成されたメチルフェニデートと（反応の終わりに加えられた場合）またはリタリン酸と（反応の初めに加えられた場合）のどちらかと反応することを可能にする。形成された副生成物は、収率を低下させ、さらなる精製ステップに対する必要性をもたらし得る。

【0078】

この問題を克服するために、オルトエステルは、好ましくは反応が始まった後に添加する。一実施形態において、オルトエステルは、反応が約０．２〜約５０時間継続した後にその反応混合物に加える。別の実施形態において、オルトエステルは、反応が約０．５から約２５時間継続した後に反応混合物に加える。別の実施形態において、オルトエステルは、反応が約３〜約２０時間継続した後に、好ましくは反応が約２０時間継続した後に反応混合物に加える。

【0079】

ある実施形態において、オルトエステルの添加後、その反応は、約０．２から約１２０時間にわたって、または約０．５から約２５時間にわたって、または約１．０から約２０時間にわたって、または約３から約１０時間にわたって、または約２から約２４時間にわたって継続される。

【0080】

別の実施形態において、このオルトエステルは、メチルフェニデートまたはメチルフェニデート塩を形成するために、反応が、約９０％転化、または約９５％転化、または約９８％転化、または約９９％転化、または約９９．１％転化に到達した後に反応混合物に加える。メチルフェニデートまたはメチルフェニデート塩への転化パーセントを測定するための方法は技術的に知られており、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の使用が挙げられる。

【0081】

オルトエステルの添加後、混合物は、不溶性の粒子を除去するために仕上げの濾過をすることができる。

【0082】

エステル化プロセスに続いて、メチルフェニデートまたはメチルフェニデート塩は、反応混合物から本開示に応じた技術的に既知の通常の方法によって単離することができる。いくつかの実施形態において、メチルフェニデートの単離は、粗生成物の沈殿または結晶化を必要とする可能性がある。これは、例えば、生成物混合物を十分に冷却してメチルフェニデートもしくはメチルフェニデート塩を沈殿させることによるか、またはメチルフェニデートもしくはその塩が低い溶解性を有する溶媒（即ち「逆溶剤」）を加えることによるか、または生成物混合物中のメタノールをメチルフェニデートもしくは塩が低い溶解性を有する溶媒と部分的もしくは完全に置き換えることによる等の技術的に既知の任意の方法、或いはそのような方法の組合せによって達成することができる。精製のさらなるステップとしては、例えば再結晶化などを実施することもできる。

【0083】

一実施形態において、メチルフェニデートまたはその塩は、オルトエステルの添加後に部分的な溶媒交換を用いて生成物混合物から単離する。特定の実施形態において溶媒（逆溶剤）は、酢酸エステル、ケトン、エーテル、芳香族溶媒、および高級アルカン類、例えばＣ_４〜２０の直鎖または分岐アルカン、好ましくはＣ_５〜１０の直鎖または分岐アルカンからなる群から選択される。溶媒交換のための適切な溶媒（逆溶剤）の非限定的な例としては、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−アミルアルコール、シクロペンタノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、およびそれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、エタノール、イソプロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジブチルエーテル、アニソール、トルエン、ヘプタン、およびそれらの混合物が挙げられる。適切な溶媒の添加後、残留メタノールの全てまたは一部をその反応混合物から除去することができる。メタノールは、大気圧または減圧下で蒸留によって除去することができる。一実施形態において、メタノールは約７０℃で大気圧で除去される。別の実施形態においてメタノールは約４０℃で減圧下で除去される。逆溶剤は、蒸留プロセス中に並行して、またはメタノールの一部がすでに除去された後に加えることができる。蒸留プロセスは、１回または数回繰り返して行なうことができ、または生成物は、逆溶剤の添加直後に単離することができる。

【0084】

生成物混合物中に存在するメチルフェニデート塩は、当分野で知られている従来の方法を用いてメチルフェニデートの遊離塩基に転化させることができる。メチルフェニデートの遊離塩基は、当分野で知られている従来の方法を用いて薬学的に許容されるメチルフェニデートの塩に順次転化させることができる。

【0085】

本発明により製造されたメチルフェニデートおよびその薬学的に許容される塩は、そのような治療を必要としている対象に、経口、口腔粘膜、頬側、経皮、鼻腔内、舌下、膣内、直腸内、非経口または局所投与法を含めた任意の標準的な投与法によって投与することができる。本発明のプロセスに従って製造されたメチルフェニデートおよびその薬学的に許容される塩は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）およびナルコレプシーを含めたメチルフェニデートまたはその薬学的に許容される塩の投与によって治療可能であることが当分野で知られている状態を治療するために対象に投与することができる。メチルフェニデートおよびその薬学的に許容される塩は、当分野で知られている投薬量および投与方式に従って投与することができる。投薬量は、１日当たり約０．０１ｍｇから約７５ｍｇまでの範囲であり得る。一実施形態において、メチルフェニデートまたはその薬学的に許容される塩は、単回または分割投与で１日当り５、１０または２０ｍｇの投薬量で投与することができる。別の実施形態においては、１日に体重１ｋｇ当り約０．００１ｍｇから約１０ｍｇの範囲である投与量レベルが採用される。しかしながら、投薬量の変化は、治療を受ける対象の年齢、体重および状態、薬剤に対する対象の個人的反応、製剤処方のタイプおよび選択された投与の経路、ならびにそのような投与が行なわれる期間および間隔によって起こり得る。場合によっては、前述の下限値を下回る投与量レベルが十分以上であり得、一方、別の場合では、より一層大きい用量を、そのようなより大きい用量を、１日を通して投与するためにいくつかの小さい用量に最初に分けることを条件として、何らの有害な副作用を引き起こすことなく使用することができる。

【0086】

本発明によって製造されたメチルフェニデートおよびその薬学的に許容される塩は、単独で、または一つもしくは複数の薬学的に許容されるキャリアもしくは希釈剤と組合せて任意の以前に示したいくつかの経路のどれかによって投与することができる。より詳しくは、メチルフェニデートおよびそれの薬学的に許容される塩は、多種多様の異なる剤形のどれかで投与することができ、これらは、数ある形の中でも、錠剤、カプセル剤、経皮吸収型貼付剤、菓子錠剤、トローチ剤、ハードキャンデー、粉末剤、噴霧剤、クリーム剤、膏薬、座剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射剤、エリキシル剤、シロップ剤の形をしたさまざまな薬学的に許容される不活性なキャリアのどれかであり得る。そのようなキャリアは、固体の希釈剤または充填剤、無菌の水性媒体およびさまざまな毒性のない有機溶媒を含むことができる。経口の医薬品組成物は、適切に甘み付けおよび／または風味付けをすることができる。一般に、メチルフェニデートおよびその薬学的に許容される塩は、そのような剤形中に約５％から約７０重量％までの範囲の濃度レベルで存在する。

【0087】

本発明により製造されたメチルフェニデートおよびそれの薬学的に許容される塩は、また、別の活性薬剤との組合せで投与することもできる。
（実施例）

【0088】

本発明を一般的に記述してきたところで、本発明は、説明のみを目的としており特段の断りがない限り限定することは意図されていない本明細書に提示される以下の実施例を参照することにより理解されるであろう。

【実施例1】

【0089】

塩化水素、オルトギ酸トリメチル、および逆溶剤としてのイソプロパノールによる４１〜４２℃でのｄｌ−トレオメチルフェニデート塩酸塩の合成：
６０．８８ｇのｄｌ−トレオリタリン酸に、メタノール（２００ｍＬ）およびＨＣｌ源としてのＨＣｌガス（３０．４ｇ、３．０当量）を加えた。４１〜４２℃で２０時間後、ＨＰＬＣにより測定した転化率は９９．１％であった。オルトギ酸トリメチル（２．０当量）を一括で加えた。４１〜４２℃で３．５時間と室温で１９時間後、その反応混合物の上澄み液は、カールフィッシャー滴定により測定して、水が０．３４％であった。ＨＰＬＣにより測定された転化率は、９９．８％であった。その生成物混合物を、イソプロパノール（２００ｍＬ）を同時に加えながら、１９．９〜２１．３ｋＰａ（１５０〜１６０トル）で蒸留した。沸点は３７〜３９℃であり、その間ポット温度は４０〜４３℃であった。１９０ｍＬの留出物を３．５時間かけて集めた。その反応混合物を３０分間２℃に冷却し、濾過し、そしてイソプロパノールで洗浄した（３×７５ｍＬ）。濾過した固体を６０℃で乾燥して白色固体としてｄｌ−トレオメチルフェニデート塩酸塩を得た（６８．９９ｇ、収率９２．０％）。ＨＰＬＣ分析は、９９．９％超の純度を示した。得られた反応混合物は、５０時間を超えて安定（９９％を超える転化率）であった。

【実施例2】

【0090】

実施例１のプロセスを、４１〜４２℃の代わりに２０℃で用いるｄｌ−トレオメチルフェニデート塩酸塩の合成。得られた反応混合物は、６日を超えて安定（９９％を超える転化率）であった。

【実施例3】

【0091】

実施例１のプロセスを、３当量の代わりに５当量の塩化水素により、および４１〜４２℃の代わりに２０℃で用いるｄｌ−トレオメチルフェニデート塩酸塩の合成。得られた反応混合物は、６日を超えて安定（９９％を超える転化率）であった。

【実施例4】

【0092】

実施例１のプロセスを、３当量の代わりに６当量の塩化水素により、および４１〜４２℃の代わりに２０℃で用いるｄｌ−トレオメチルフェニデート塩酸塩の合成。得られた反応混合物は、６日を超えて安定（９９％を超える転化率）であった。

【実施例5】

【0093】

実施例１のプロセスを、３当量の代わりに２当量の塩化水素により、および４１〜４２℃の代わりに３０℃で用いるｄｌ−トレオメチルフェニデート塩酸塩の合成。得られた反応混合物は、６日を超えて安定（９９％を超える転化率）であった。

【実施例6】

【0094】

実施例１のプロセスを、３当量の代わりに６当量の塩化水素により、および４１〜４２℃の代わりに３０℃で用いるｄｌ−トレオメチルフェニデート塩酸塩の合成。得られた反応混合物は、６日を超えて安定（９９％を超える転化率）であった。

【実施例7】

【0095】

塩化水素、オルトギ酸トリメチル、および逆溶剤としてのイソプロパノールによる１９〜２０℃でのｄｌ−トレオメチルフェニデート塩酸塩の合成：
乾燥メタノール（２５０ｍＬ）に塩化水素ガス（３３．８５ｇ）を２０〜２５℃で充満した。その溶液をメタノール（５０ｍＬ）で希釈し、ｄｌ−トレオリタリン酸（５０．８８ｇ、４当量）を加えた。１９〜２０℃で５日間撹拌した後、ＨＰＬＣにより測定した転化率は９９．８６％であった。オルトギ酸トリメチル（７６ｍＬ、３当量）を加え、その反応物を４０℃で２時間加熱した。真空蒸留を、１９．９〜２６．７ｋＰａ（１５０〜２００トル）で、３８〜４２℃のポット温度により行なった。留出物を、３つの留分にして各留分間に１００ｍＬの乾燥イソプロパノールを加えて集めた。その反応混合物を２０℃に冷却し、濾過し、そしてイソプロパノールで洗浄した（２×１００ｍＬ）。得られた白色固体を真空乾燥オーブン中、室温で一晩乾燥して、白色結晶性固体としてｄｌ−トレオメチルフェニデート塩酸塩を得た（５８．７７ｇ、収率９３．９％、ＨＰＬＣ純度９９．９８％）。

【実施例8】

【0096】

塩化水素、オルトギ酸トリメチル、および逆溶剤としてのトルエンによる４１〜４２℃でのｄｌ−トレオメチルフェニデート塩酸塩の合成：
５０．４７ｇのｄｌ−トレオリタリン酸に、メタノール（２００ｍＬ）およびＨＣｌ源としてのＨＣｌガス（２５．２ｇ、３当量）を加えた。４１〜４２℃で２０時間後、ＨＰＬＣによる転化率は９９．１％であった。オルトギ酸トリメチル（２当量）を一括で加えた。４１〜４２℃で１時間後、その上澄み液は、カールフィッシャー滴定により測定して、水が０．０９％であった。ＨＰＬＣにより測定された転化率は、９９．５％であった。その反応物は、４１〜４２℃でさらに１時間そのまま撹拌した。その反応混合物を、トルエン（２００ｍＬ）を同時に加えながら、２９．３〜３０．６ｋＰａ（２２０〜２３０トル）で蒸留した。沸点は３７〜３９℃であり、その間ポット温度は３９〜４１℃であった。２１０ｍＬの留出物を２．５時間かけて集めた。その留出物は、^１Ｈ ＮＭＲ分析によると、メタノール：トルエンが、４．５６モル：１モル（重量％で６１：３９）であった。反応混合物を２℃に１時間冷却し、濾過し、そしてトルエンで洗浄（３×５０ｍＬ）した。濾液（合計３４４ｍＬ）は、約１０ｍＬのオレンジ色の底層を有する二相であった。上層は、^１Ｈ ＮＭＲによると微量のメタノールを含むトルエンであった。底層は、微量の生成物を含む５モル：１モルのメタノール：トルエンであった。固体を６０℃で乾燥して白色固体（５１．０９ｇ、収率９１．５％）を得た。ＨＰＬＣ分析は、９９．８％の純度を示した。その濾液（底層）は、トルエンおよびその他の微量の不純物を含む９９．５：０．５のメチルフェニデート：リタリン酸を示した。

【実施例9】

【0097】

塩化アセチル／メタノールによる４２〜４４℃でのｄｌ−トレオメチルフェニデート塩酸塩の合成：
塩化アセチル（１３７ｍｍｏｌ）を、メタノール（３５ｍＬ）中に加えた。ｄｌ−トレオリタリン酸（１０．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を４２〜４４℃で２０時間加熱した。ＨＰＬＣは、９９％超の転化率を示した。メタノールで希釈し、蒸留し、そして冷却することにより、９９．８％の純度を有する１０．８６ｇ（８８％）のｄｌ−トレオメチルフェニデート塩酸塩を得た。

【実施例10】

【0098】

４０℃および５５℃でのエステル化プロセスの比較：
実施例１の反応混合物の２つの１０ｍＬのアリコートを２時間の加熱後に取り出した。このアリコートを、密閉したバイアル中、反応ブロック上で加熱した。一番目は４０℃でのコントロールであり、二番目は５５℃で加熱した。２時間後、４０℃に加熱したバイアルの転化率は８７．６％であり、５５℃に加熱したバイアルの転化率は９４．６％であった。２０時間後、４０℃に加熱したバイアルの転化率は９９．５％であり、５５℃に加熱したバイアルの転化率は９７．８％であった。５５℃に加熱したバイアルは、２０時間後にそれを開けるとき、著しい圧力の増加（ＭｅＣｌの形成）を示した。表１は、４０℃および５５℃で行なわれた反応に対するメチルフェニデートへの転化率を比較している。表１に示されているように５５℃の反応は、最初は速いが２０時間後には４０℃で行なった反応より低い最大転化率の結果となる。

【0099】

【表1】

【実施例11】

【0100】

４０℃および６０℃でのエステル化プロセスの比較：
４．６ＭのＨＣｌメタノール溶液を、気体のＨＣｌをメタノール中に加えることによって調製し、１７．５５重量％のＨＣｌおよびカールフィッシャー滴定によって測定して０．０６重量％の水を含有する原液を得た。４つの２０ｍＬのバイアルに１２ｍＬのその原液を加えた。２つのバイアルには４．０４ｇ（０．１８４モル）のリタリン酸を入れ、２つのバイアルはブランクとして使用した。リタリン酸を含む１つのバイアルと１つのブランクは４０℃に加熱し、他の２つのバイアルは６０℃に加熱した。図２に示されているように、６０℃での反応は、より速いけれども４０℃での反応より低い最大転化率の結果となった。ＨＰＬＣによると、６０℃の反応は、約９時間後に約９８．５％の最大転化率に到達した。その後、その転化率は、増加するエステルの加水分解により、４８時間後には約９４％まで低下した。４０℃の反応は、約２４時間後に約９９．６％の最大転化率に到達し、次の２４時間の間は極わずかなエステルの加水分解を示すのみで、９９．５％の転化率で終わった。

【実施例12】

【0101】

反応の初めにおけるオルトギ酸トリメチルの添加の影響：
４．６ＭのＨＣｌメタノール溶液を、気体のＨＣｌをメタノール中に加えることによって調製し、１７．５５重量％のＨＣｌおよびカールフィッシャー滴定によって測定して０．０６重量％の水を含有する原液を得た。４つの２０ｍＬのバイアルに８ｍＬのその原液を加えた。２つのバイアルには２．６９ｇ（０．１２３モル）のリタリン酸を入れ、２つのバイアルはブランクとして使用した。リタリン酸を含む１つのバイアルと１つのブランクは４０℃に加熱し、他の２つのバイアルは６０℃に加熱した。図３に示されているように、反応の初めに加えられたオルトギ酸トリメチルを含む反応は、いずれの温度においても非常に小さい転化率を示した。少量の転化がオルトギ酸トリメチルを加える前の短時間の間に起こった可能性がある。望ましくない副反応である、リタリン酸およびメチルフェニデートがオルトギ酸トリメチルとホルムアミドを形成する反応が、特に６０℃の反応において観察された。

【実施例13】

【0102】

反応の初めにおけるオルトギ酸トリメチルの添加の影響：
反応の開始時のオルトギ酸トリメチル（ＴＭＯＦ）の添加を、リタリン酸の量に対して１．２５、２．５、および５．０当量のＴＭＯＦで評価した。オルトギ酸トリメチルを、２．１当量のＨＣｌ（３ｍＬ／ｇの濃度）を含む温度が４０℃の反応混合物に加えた。表２において見られるように、２４時間後、転化率は、１．２５当量のＴＭＯＦを使用して６４％であり、２．５および５．０当量のＴＭＯＦについては両方共８％であった。この結果は、反応の初めにおけるＴＭＯＦの添加が、エステル化反応の大幅な抑制を引き起こしたことを示した。これは、ＨＣｌがＴＭＯＦと反応してその反応における試薬としてのＨＣｌの減量をもたらしていることを示したことになる。より少ないＨＣｌの存在により、エステル化反応は相当に減速された。

【0103】

【表2】

【実施例14】

【0104】

塩化水素、オルト酢酸トリメチル、および仕上げ用濾過のための逆溶剤としてのイソプロパノールによるｄｌ−トレオメチルフェニデート塩酸塩の合成：
乾燥メタノール（２３４．６ｍＬ）に塩化水素（２６．７４ｇ）を加えた。その溶液をメタノール（８５．５ｍＬ）で希釈し、５３．６１ｇのｄｌ−トレオリタリン酸を加えた（６容積量のメタノール中３当量のＨＣｌ）。４０℃で２１．５時間撹拌した後、ＨＰＬＣによって測定した転化率は９９．００％超であった。オルト酢酸トリメチル（６１．５ｍＬ、２当量）を、１０分かけて加え、５分間で完全な溶解を達成した。４０℃で２時間撹拌した後、混合物を仕上げ用濾過に付し、３０ｍＬのメタノールですすぎ、きれいな反応容器中に戻した。ＨＰＬＣは、９９．３５％の転化率を示した。真空蒸留を３８〜４２℃のポット温度で１９．９ｋＰａ（１５０トル）で３．５時間にわたって行なった。留出物を３つの留分にして、各留分間に１０７ｍＬのイソプロパノールを加えて収集した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を２〜５℃に６０分間冷却し、濾過し、イソプロパノールで洗浄した（２×１００ｍＬ）。材料を真空オーブン中６０℃で２．５時間乾燥し、ｄｌ−トレオメチルフェニデート塩酸塩の白色結晶固体（６１．０９ｇ、９２．６％、９９．９０％のＨＰＬＣ純度）を得た。

【実施例15】

【0105】

塩化水素、オルトギ酸トリメチル、および逆溶剤としてのイソプロパノールによるｄ−トレオメチルフェニデート塩酸塩の合成：
乾燥メタノール（２００ｍＬ）に、２０〜２５℃で１５分間かけて塩化水素（１３．６ｇ、３７３ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。この溶液に、ｄ−トレオリタリン酸塩酸塩（４３．２ｇ、１６９ｍｍｏｌ、１．０当量）を一括して加え、次いでさらなるメタノール（２３ｍＬ、遊離塩基に基づき６容積量の総メタノール）を加えた。反応物を３５℃で２７時間加熱し、その時点でＨＰＬＣによる転化率は９８．８１％であった。２８時間後、オルトギ酸トリメチル（４０．７ｍＬ、３７２ｍｍｏｌ、２．２当量）を加え、反応物を４０℃で１時間そのまま撹拌した。反応混合物を真空中で蒸留し（１１９ｍＬの留出物が収集された）、そしてイソプロパノール（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物をさらに蒸留し（６５ｍＬの留出物が収集された）、イソプロパノール（９５ｍＬ）を加えた。反応混合物をさらに蒸留し（２５ｍＬの留出物が収集された）、室温まで冷却した。室温で３日間撹拌した後、スラリーを２℃に冷却し、濾過し、冷たい（１０℃未満）イソプロパノールで洗浄し（２×１００ｍＬ）、乾燥して白色固体としてエナンチオピュアなｄ−トレオメチルフェニデートＨＣｌを得た（４３．１９ｇ、９４．７％の収率、９９．７３％のＨＰＬＣ純度）。

【0106】

本発明が完全に記述されたところで、その同じ特許は、幅広くそして同等の範囲の条件、配合およびその他のパラメーターの範囲内で、本発明の範囲またはそれの任意の実施形態に影響を及ぼすことなく実施され得ることが当業者には理解されよう。本明細書に引用された全ての特許、特許出願、および出版物は、それら全体として、本明細書に参照により完全に組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3a】

【図3b】