特許 5887207 光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】5887207

(24)【登録日】2016年2月19日

(45)【発行日】2016年3月16日

(54)【発明の名称】光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 205/08 20060101AFI20160303BHJP

【ＦＩ】

   C07D205/08 KCSP

   C07D205/08 N

   C07D205/08 J

【請求項の数】3

【全頁数】20

(21)【出願番号】特願2012-113896(P2012-113896)

(22)【出願日】2012年5月18日

(65)【公開番号】特開2013-241343(P2013-241343A)

(43)【公開日】2013年12月5日

【審査請求日】2014年12月24日

(73)【特許権者】

【識別番号】591180358

【氏名又は名称】東ソ−・エフテック株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100087398

【弁理士】

【氏名又は名称】水野 勝文

(74)【代理人】

【識別番号】100160886

【弁理士】

【氏名又は名称】久松 洋輔

(74)【代理人】

【識別番号】100067541

【弁理士】

【氏名又は名称】岸田 正行

(74)【代理人】

【識別番号】100103506

【弁理士】

【氏名又は名称】高野 弘晋

(72)【発明者】

【氏名】香川 巧

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００７／０４９５７５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 KOBAYASHI,S. et al.，Organic Reactions，１９９４年，Vol. 46，p.1-103，特にp.81

【文献】 YAMADA,T. et al.，Chemistry Letters，１９８７年，No.2，p.293-296

【文献】 HUGUENOT, F. et al.，J.Org.Chem，２００６年，Vol.71，p.2159-2162

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２０５／０８

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式（１）

【化1】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、炭素数３〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、メトキシ基、エトキシ基、炭素数３〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アセトキシ基またはベンゾイルオキシ基を示す）
または、下記一般式（２）

【化2】

（式中Ｒ^１及びＲ^２は前記に同じ）
で表される光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体。

【請求項2】

請求項１においてＲ^２が水素原子であることを特徴とする光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体。

【請求項3】

下記式（３）

【化3】

または、下記式（４）

【化4】

で表される光学活性トリフルオロメチルイミン誘導体と、下記一般式（５）

【化5】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、炭素数３〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、メトキシ基、エトキシ基、炭素数３〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アセトキシ基またはベンゾイルオキシ基を示し、Ｒ^３はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基またはベンジル基を示す）
で表されるリチウムエノラート類を反応させることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規な光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体及びその製造方法に関する。光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体は医農薬の合成中間体や電子材料の合成中間体として有用な化合物である。

【背景技術】

【0002】

本発明の光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体は知られていない。

【0003】

類似の光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体の製造方法としては、ベンジロキシケテンとトリフルオロメチル−ｐ−メトキシフェニルイミンとの［２＋２］付加反応による２位及び３位の立体がｃｉｓ体を得た後、酵素により分割し、３位及び４位の立体がｃｉｓ体の光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体得る方法（非特許文献１）、ベンジロキシケテンとトリフルオロメチル−（Ｓ）−メチルベンジルイミンとの反応により２−位及び３−位の立体はｃｉｓ体が主でかつメチル基が立体異性体の混合物を得、次いでカラムクロマトグラフィーや再結晶により３位及び４位の立体がｃｉｓ体の光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体得る方法（非特許文献２）が知られている。

【0004】

また、トリフルオロメチル−ｐ−メトキシフェニルイミンと（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの反応により３−位に光学活性な水酸基を有し、４−位に光学活性トリフルオロメチル基が導入された３−位と４−位の立体がｃｉｓ体の光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体を得る方法も知られている（特許文献１）。

【0005】

さらに、ラセミ体の製造方法であるが、トリフルオロメチル−ｐ−メトキシフェニルイミンとビス（ベンジル）アミノ酢酸エチルのリチウムエノラートを反応させ、ｔｒａｎｓ体の３−位にアミノ基及び４−位にトリフルロロメチル基を有する含フッ素β−ラクタム誘導体を得る方法が知られている（非特許文献３）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】ＷＯ２００７／０４９５７５号公報。

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】I. Ojima, et. Al., J. Fluorine Chem., 125 (2004), 487-500。

【非特許文献2】A. Abouabdellah, et. al., J. Org. Chem., 1997, 62, 8826-8833。

【非特許文献3】G. Guanti, et. Al., Synthesis, 1985, 609-611。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

従来の非特許文献１または非特許文献２に記載の方法は、３−位と４−位も立体がｃｉｓ体の光学活性β−ラクタムを得ることができるが、ｔｒａｎｓ体を得ることができず、また、付加反応生成物はラセミ体で、酵素等による光学分割またはカラム精製等により光学活性体を得るため、光学異性体は廃棄物となり、収率は最大でも５０％と低収率である。

【0009】

一方、特許文献１に記載の方法は、ｃｉｓ体の光学活性β−ラクタムを得る方法であるが、高価な（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ｔｅｒｔブチル−２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−オンを使用するため、実用的ではない。

【0010】

さらに、非特許文献３に記載の方法は、３−位と４−位の立体がｔｒａｎｓ体のβ−ラクタムを得ることができるが、生成物はラセミ体のため、何等かの光学分割操作が必要となる。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明者らは、４−位に光学活性なトリフルオロメチル基を有し、さらに３−位に不斉炭素が存在する場合、３−位と４−位の立体がｔｒａｎｓ体のβ−ラクタム誘導体の製造方法について鋭意検討した結果、安価な光学活性フェニルグリシノールより誘導される式（３）または式（４）で表される光学活性トリフルオロメチルイミン誘導体とカルボン酸エステル類のリチウムエノラートを反応させることにより、３−位と４−位がｔｒａｎｓ体で新規な一般式（１）または一般式（２）で表される光学活性β−ラクタム誘導体が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。

【0012】

すなわち、本発明は、
［項１］ 下記一般式（１）

【0013】

【化1】

【0014】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、炭素数３〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、メトキシ基、エトキシ基、炭素数３〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アセトキシ基またはベンゾイルオキシを示す）
または、下記一般式（２）

【0015】

【化2】

【0016】

（式中Ｒ^１及びＲ^２は前記に同じ）
で表される光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体。

【0017】

［項２］ 項１においてＲ^２が水素原子であることを特徴とする光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体。

【0018】

［項３］ 下記式（３）

【0019】

【化3】

【0020】

または、下記式（４）

【0021】

【化4】

【0022】

で表される光学活性トリフルオロメチルイミン誘導体と、下記一般式（５）

【0023】

【化5】

【0024】

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、炭素数３〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、２−フェニルエチル基、メトキシ基、エトキシ基、炭素数３〜１０の直鎖、分岐若しくは環式のアルキルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アセトキシ基またはベンゾイルオキシ基を示し、Ｒ^３はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基またはベンジル基を示す）
で表されるリチウムエノラート類を反応させることを特徴とする項１または項２に記載の光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体の製造方法
を提供するものである。

【発明の効果】

【0025】

本発明により、医農薬や電子材料の合成中間体として有用な、３−位と４−位がｔｒａｎｓかつ光学活性な含フッ素β−ラクタム誘導体及びその製造方法が提案された。本発明の含フッ素β−ラクタム誘導体は、水添等の操作により脱補助基することが可能で、様々な光学活性含フッ素化合物の合成中間体として用いることが可能である。

【発明を実施するための形態】

【0026】

以下、本発明を詳細に説明する。

【0027】

本発明の置換フェニル基は、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基を示す。

【0028】

本発明の一般式（１）で表される光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体としては、具体的には例えば、（４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−メチル−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−エチル−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−プロピル−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｉｓｏ−プロピル−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−ブチル−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｉｓｏ−ブチル−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−ペンチル−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−ヘキシル−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−シクロヘキシル−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−ヘプチル−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−オクチル−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−ノニル−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−デシル−２−アゼチジノン、（４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３，３，−ジメチル−２−アゼチジノン、（４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３，３，−ジエチル−２−アゼチジノン、（４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３，３，−ジ（ｎ−プロピル）−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−フェニル−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−（４−メチルフェニル）−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−（４−メトキシフェニル）−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−（４−クロロフェニル）−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−（４−ブロモフェニル）−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ベンジル−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−メトキシ−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−エトキシ−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−プロポキシ−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｉｓｏ−プロポキシ−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−ブトキシ−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｉｓｏ−ブトキシ−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−ペントキシ−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−ヘキシルオキシ−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−シクロヘキシルオキシ−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−ヘプチルオキシ−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−オクチルオキシ−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−ノニルオキシ−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−デシルオキシ−２−アゼチジノン、（４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３，３，−ジメトキシ−２−アゼチジノン、（４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３，３，−ジエトキシ−２−アゼチジノン、（４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３，３，−ジ（ｎ−プロポキシ）−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−フェノキシ−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−（４−メチルフェノキシ）−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−（４−メトキシフェノキシ）−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−（４−クロロフェノキシ）−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−（４−ブロモフェノキシ）−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ベンジルオキシ−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−アセトキシ−２−アゼチジノン、（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ベンゾイルオキシ−２−アゼチジノン等を挙げることができる。

【0029】

本発明の一般式（２）で表される光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体としては、具体的には例えば、（４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−メチル−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−エチル−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−プロピル−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｉｓｏ−プロピル−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−ブチル−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｉｓｏ−ブチル−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−ペンチル−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−ヘキシル−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−シクロヘキシル−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−ヘプチル−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−オクチル−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−ノニル−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−デシル−２−アゼチジノン、（４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３，３，−ジメチル−２−アゼチジノン、（４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３，３，−ジエチル−２−アゼチジノン、（４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３，３，−ジ（ｎ−プロピル）−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−フェニル−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−（４−メチルフェニル）−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−（４−メトキシフェニル）−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−（４−クロロフェニル）−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−（４−ブロモフェニル）−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ベンジル−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−メトキシ−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−エトキシ−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−プロポキシ−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｉｓｏ−プロポキシ−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−ブトキシ−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｉｓｏ−ブトキシ−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−ペントキシ−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−ヘキシルオキシ−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−シクロヘキシルオキシ−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−ヘプチルオキシ−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−オクチルオキシ−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−ノニルオキシ−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ｎ−デシルオキシ−２−アゼチジノン、（４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３，３，−ジメトキシ−２−アゼチジノン、（４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３，３，−ジエトキシ−２−アゼチジノン、（４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３，３，−ジ（ｎ−プロポキシ）−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−フェノキシ−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−（４−メチルフェノキシ）−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−（４−メトキシフェノキシ）−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−（４−フルオロフェノキシ）−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−（４−クロロフェノキシ）−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−（４−ブロモフェノキシ）−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ベンジルオキシ−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−アセトキシ−２−アゼチジノン、（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−ベンゾイルオキシ−２−アゼチジノン等を挙げることができる。

【0030】

本発明の一般式（３）または一般式（４）で表される光学活性トリフルオロメチル基含有イミン誘導体は、具体的には例えば、（Ｒ）−トリフルオロメチル ２−エトキシ−１−フェニルエチル−１−イミン、（Ｓ）−トリフルオロメチル ２−エトキシ−１−フェニルエチル−１−イミンである。

【0031】

本発明に使用する光学活性トリフルオロメチル基含有イミン誘導体は、市販の光学活性フェニルグリシノールとヨードエタンの反応により得られる２−エトキシ−１−フェニルエチル−１−アミンとトリフルオロアセトアルデヒドまたはその水和物より調製される。

【0032】

本発明の一般式（５）で表されるエステルエノラート類の内、リチウムエノラートとしては、具体的に例えば、酢酸メチル−リチウムエノラート、酢酸エチル−リチウムエノラート、酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、酢酸ベンジル−リチウムエノラート、プロピオン酸メチル−リチウムエノラート、プロピオン酸エチル−リチウムエノラート、プロピオン酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、プロピオン酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、プロピオン酸ベンジル−リチウムエノラート、ｎ−ブタン酸メチル−リチウムエノラート、ｎ−ブタン酸エチル−リチウムエノラート、ｎ−ブタン酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−ブタン酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−ブタン酸ベンジル−リチウムエノラート、ｎ−ペンタン酸メチル−リチウムエノラート、ｎ−ペンタン酸エチル−リチウムエノラート、ｎ−ペンタン酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−ペンタン酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−ペンタン酸ベンジル−リチウムエノラート、ｎ−ヘキサン酸メチル−リチウムエノラート、ｎ−ヘキサン酸エチル−リチウムエノラート、ｎ−ヘキサン酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−ヘキサン酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−ヘキサン酸ベンジル−リチウムエノラート、ｎ−ヘプタン酸メチル−リチウムエノラート、ｎ−ヘプタン酸エチル−リチウムエノラート、ｎ−ヘプタン酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−ヘプタン酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−ヘプタン酸ベンジル−リチウムエノラート、ｎ−オクタン酸メチル−リチウムエノラート、ｎ−オクタン酸エチル−リチウムエノラート、ｎ−オクタン酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−オクタン酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−オクタン酸ベンジル−リチウムエノラート、ｎ−ノナン酸メチル−リチウムエノラート、ｎ−ノナン酸エチル−リチウムエノラート、ｎ−ノナン酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−ノナン酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−ノナン酸ベンジル−リチウムエノラート、ｎ−デカン酸メチル−リチウムエノラート、ｎ−デカン酸エチル−リチウムエノラート、ｎ−デカン酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−デカン酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−デカン酸ベンジル−リチウムエノラート、ｎ−ウンデカン酸メチル−リチウムエノラート、ｎ−ウンデカン酸エチル−リチウムエノラート、ｎ−ウンデカン酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−ウンデカン酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−ウンデカン酸ベンジル−リチウムエノラート、シクロヘキシル酢酸メチル−リチウムエノラート、シクロヘキシル酢酸エチル−リチウムエノラート、シクロヘキシル酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、シクロヘキシル酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、シクロヘキシル酢酸ベンジル−リチウムエノラート、２−メチルプロピオン酸メチル−リチウムエノラート、２−メチルプロピオン酸エチル−リチウムエノラート、２−メチルプロピオン酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、２−メチルプロピオン酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、２−メチルプロピオン酸ベンジル−リチウムエノラート、２−エチルブタン酸メチル−リチウムエノラート、２−エチルブタン酸エチル−リチウムエノラート、２−エチルブタン酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、２−エチルブタン酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、２−エチルブタン酸ベンジル−リチウムエノラート、２−ｎ−プロピル−ｎ−ペンタン酸メチル−リチウムエノラート、２−ｎ−プロピル−ｎ−ペンタン酸エチル−リチウムエノラート、２−ｎ−プロピル−ｎ−ペンタン酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、２−ｎ−プロピル−ｎ−ペンタン酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、２−ｎ−プロピル−ｎ−ペンタン酸ベンジル−リチウムエノラート、フェニル酢酸メチル−リチウムエノラート、フェニル酢酸エチル−リチウムエノラート、フェニル酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、フェニル酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、フェニル酢酸ベンジル−リチウムエノラート、４−メチルフェニル酢酸メチル−リチウムエノラート、４−メチルフェニル酢酸エチル−リチウムエノラート、４−メチルフェニル酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、４−メチルフェニル酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、４−メチルフェニル酢酸ベンジル−リチウムエノラート、４−メトキシフェニル酢酸メチル−リチウムエノラート、４−メトキシフェニル酢酸エチル−リチウムエノラート、４−メトキシフェニル酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、４−メトキシフェニル酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、４−メトキシフェニル酢酸ベンジル−リチウムエノラート、４−フルオロフェニル酢酸メチル−リチウムエノラート、４−フルオロフェニル酢酸エチル−リチウムエノラート、４−フルオロフェニル酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、４−フルオロフェニル酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、４−フルオロフェニル酢酸ベンジル−リチウムエノラート、４−クロロフェニル酢酸メチル−リチウムエノラート、４−クロロフェニル酢酸エチル−リチウムエノラート、４−クロロフェニル酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、４−クロロフェニル酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、４−クロロフェニル酢酸ベンジル−リチウムエノラート、４−ブロモフェニル酢酸メチル−リチウムエノラート、４−ブロモフェニル酢酸エチル−リチウムエノラート、４−ブロモフェニル酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、４−ブロモフェニル酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、４−ブロモフェニル酢酸ベンジル−リチウムエノラート、３−フェニルプロピオン酸メチル−リチウムエノラート、３−フェニルプロピオン酸エチル−リチウムエノラート、３−フェニルプロピオン酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、３−フェニルプロピオン酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、３−フェニルプロピオン酸ベンジル−リチウムエノラート、メトキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、メトキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、メトキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、メトキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、メトキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、エトキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、エトキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、エトキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、エトキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、エトキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、ｎ−プロポキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、ｎ−プロポキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、ｎ−プロポキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−プロポキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−プロポキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、ｉｓｏ−プロポキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、ｉｓｏ−プロポキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、ｉｓｏ−プロポキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、ｉｓｏ−プロポキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、ｉｓｏ−プロポキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、ｎ−ブトキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、ｎ−ブトキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、ｎ−ブトキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−ブトキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−ブトキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、ｉｓｏ−ブトキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、ｉｓｏ−ブトキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、ｉｓｏ−ブトキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、ｉｓｏ−ブトキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、ｉｓｏ−ブトキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、ｔｅｒｔ−ブトキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、ｎ−ペントキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、ｎ−ペントキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、ｎ−ペントキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−ペントキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−ペントキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、ｎ−ヘキシルオキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、ｎ−ヘキシルオキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、ｎ−ヘキシルオキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−ヘキシルオキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−ヘキシルオキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、シクロヘキシルオキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、シクロヘキシルオキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、シクロヘキシルオキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、シクロヘキシルオキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、シクロヘキシルオキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、ｎ−ヘプチルオキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、ｎ−ヘプチルオキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、ｎ−ヘプチルオキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−ヘプチルオキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−ヘプチルオキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、ｎ−オクチルオキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、ｎ−オクチルオキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、ｎ−オクチルオキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−オクチルオキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−オクチルオキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、ｎ−ノニルオキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、ｎ−ノニルオキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、ｎ−ノニルオキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−ノニルオキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−ノニルオキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、ｎ−デシルオキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、ｎ−デシルオキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、ｎ−デシルオキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−デシルオキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、ｎ−デシルオキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、ジメトキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、ジメトキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、ジメトキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、ジメトキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、ジメトキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、ジエトキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、ジエトキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、ジエトキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、ジエトキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、ジエトキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、ジ−ｎ−プロポキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、ジ−ｎ−プロポキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、ジ−ｎ−プロポキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、ジ−ｎ−プロポキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、ジ−ｎ−プロポキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、フェノキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、フェノキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、フェノキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、フェノキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、フェノキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、４−メチルフェノキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、４−メチルフェノキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、４−メチルフェノキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、４−メチルフェノキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、４−メチルフェノキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、４−メトキシフェノキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、４−メトキシフェノキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、４−メトキシフェノキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、４−メトキシフェノキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル

−リチウムエノラート、４−メトキシフェノキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、４−フルオロフェノキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、４−フルオロフェノキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、４−フルオロフェノキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、４−フルオロフェノキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、４−フルオロフェノキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、４−クロロフェノキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、４−クロロフェノキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、４−クロロフェノキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、４−クロロフェノキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、４−クロロフェノキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、４−ブロモフェノキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、４−ブロモフェノキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、４−ブロモフェノキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、４−ブロモフェノキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、４−ブロモフェノキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、ベンジルオキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、ベンジルオキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、ベンジルオキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、ベンジルオキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、ベンジルオキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、アセトキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、アセトキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、アセトキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、アセトキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、アセトキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、ベンゾイルオキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、ベンゾイルオキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、ベンゾイルオキシ酢酸ｎ−プロピル−リチウムエノラート、ベンゾイルオキシ酢酸ｉｓｏ−プロピル−リチウムエノラート、ベンゾイルオキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート等が挙げられ、エノレートの構造がＥ体、Ｚ体またはそれらの混合物であっても良い。

【0033】

本発明の一般式（１）または一般式（２）で表される光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体の製造方法としては、無水条件下、相当するエステル類とリチウム−ジイソプロピルアミドより、系内で調製したリチウムエノラート類に、一般式（３）または一般式（４）で表される光学活性トリフルオロメチルイミン誘導体を添加し、所定の温度で反応させることにより製造可能である。

【0034】

本発明の製造で使用する一般式（３）または一般式（４）で表される光学活性トリフルオロメチルイミン誘導体の使用量としては、反応に具する一般式（５）で表されるリチウムエノラート類に対して、０．５〜２．０モル量の範囲であり、さらに好ましくは０．７〜１．０モル量の範囲である。

【0035】

本発明の製造に適用可能な溶剤としては、反応に不活性なものであれば特に規定はなく、具体的には例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテロ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶剤、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶剤、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、クメン等の芳香族炭化水素系溶剤等が挙げられ、各々単独で用いても良く、また混合して用いても良い。

【0036】

本発明の製造に適用可能な溶剤の使用量としては、反応に具するリチウムエノラート類に対して５〜１００重量倍の範囲である。

【0037】

本発明の製造の反応温度及び時間は、反応に用いる溶剤の種類、量及び触媒の種類及び量により異なるが、通常、−４０〜−８０℃の温度範囲で、４〜４８時間の反応させることにより、反応は完結する。

【0038】

反応終了後の後処理としては、公知の方法で実施可能で、例えば、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加、ジエチルエーテル等溶剤で抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮することにより粗製物を得、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー等により精製しても良い。

【実施例】

【0039】

以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。

【0040】

生成物の定量には、ＢＲＵＫＥＲ製ＡＶＡＮＣＥ II ４００（ＮＭＲ）を用い実施した。

【0041】

参考例１ （Ｒ）−２−エトキシ−１−フェニルエチル−１−アミンの調製
攪拌子及び滴下ロートを備えた５Ｌの４つ口丸底フラスコに、窒素気流下、水素化ナトリウム（６０％油性，５８．３ｇ，１４５８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１Ｌ）を仕込み攪拌した。次いで、これにＴＨＦ（７５０ｍｌ）に溶解させた（Ｒ）−フェニルグルシノール（１００ｇ，７２９ｍｍｏｌ）を室温下、滴下ロートを用い、３０分かけて滴下した。滴下終了後、エチルヨージド（２２７ｇ，１４５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温下で１２時間攪拌した。反応終了後、減圧下、溶媒を留去、残渣を水２００ｍｌに溶解させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で４回抽出、得られた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮、減圧蒸留し、目的物の（Ｒ）−２−エトキシ−１−フェニルエチル−１−アミンを無色油状物として得た（１０２ｇ，６２０ｍｍｏｌ、収率８５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．９２（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．４０−３．５２（ｍ，3Ｈ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，３．８Ｈｚ）、７．１０−７．４５（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。

【0042】

参考例２ （Ｒ）−トリフルオロメチル ２−エトキシ−１−フェニルエチル−１−イミンの調製
還流コンデンサー、水分離器（ディーン・スターク）、攪拌子及び滴下ロートを備えた５Ｌの四つ口丸底フラスコに、参考例１で調製した（Ｒ）−２−エトキシ−１−フェニルエチル−１−アミン（１０２ｇ，６１７ｍｍｏｌ）、トリフルオロアセトアルデヒド・１水和物（１８２ｇ，１５４３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１．２ｇ，６．３ｍｍｏｌ）及びトルエン（１．７Ｌ）を仕込み、オイルバス上で加熱し、還流条件下、共沸で留出する水を除去しながら８時間反応を行った。反応終了後、冷却、濃縮、次いで減圧蒸留することにより目的物の（Ｒ）−トリフルオロメチル ２−エトキシ−１−フェニルエチル−１−イミン（１７０ｇ，純度９５．０％、５１９ｍｍｏｌ，収率８４．１％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４１−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，３．６Ｈｚ）、４．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，４．０Ｈｚ）、７．２５−７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００．６ＭＨｚ）δ＝１５．０５、６６．８３、７３．７８、７４．１６、１１９．０１（ｑ，Ｊ＝２７４．８Ｈｚ）、１２７．３５、１２８．３７、１２８．８８、１３８．６８、１５０．１５（ｑ，Ｊ＝３８．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝−７２．１３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）ｐｐｍ。

【0043】

参考例３ （Ｓ）−トリフルオロメチル ２−エトキシ−１−フェニルエチル−１−イミンの調製
参考例１と同じ方法で調製した（Ｓ）−２−エトキシ−１−フェニルエチル−１−アミン（１００ｇ，６０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同じ方法で反応を行い、目的物の（Ｓ）−トリフルオロメチル ２−エトキシ−１−フェニルエチル−１−イミン（１７７ｇ，純度９３．２％、５２９ｍｍｏｌ，収率８７．４％）を黄色オイルとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４１−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，３．６Ｈｚ）、４．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，４．０Ｈｚ）、７．２５−７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００．６ＭＨｚ）δ＝１５．０５、６６．８３、７３．７８、７４．１６、１１９．０１（ｑ，Ｊ＝２７４．８Ｈｚ）、１２７．３５、１２８．３７、１２８．８８、１３８．６８、１５０．１５（ｑ，Ｊ＝３８．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝−７２．１３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）ｐｐｍ。

【0044】

実施例１ （４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３，３−ジメチル−２−アゼチジノンの調製

【0045】

【化6】

【0046】

攪拌子を備えた３００ｍｌのナス型フラスコに、窒素気流下、ジイソプロピルアミン（５．６９ｇ，５６．２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２００ｍｌ）を仕込み、０℃に冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、３２．４ｍｌ，５１．９ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で１０分攪拌の後、−８０に冷却した。さらに、これに２−メチルプロピオン酸メチル（５．５８ｇ，５６．２ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分攪拌し、２−メチルプロピオン酸メチル−リチウムエノラートのＴＨＦ溶液を調製した。

【0047】

得られた２−メチルプロピオン酸メチル−リチウムエノラートのＴＨＦ溶液に、参考例３で調製した（Ｓ）−トリフルオロメチル ２−エトキシ−１−フェニルエチル−１−イミン（１０．６ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加し、さらに−８０℃で１６時間攪拌した。

【0048】

反応終了後、３０ｍｌの飽和塩化アンモニウム塩水溶液を添加し、室温に戻し、酢酸エチルで抽出（１００ｍｌ×２回）、得られた有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮することにより（４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３，３−ジメチル−２−アゼチジノンの粗製物を得た（１４．２ｇ）。

【0049】

得られた粗製物は、減圧蒸留で精製し、目的物の（４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３，３−ジメチル−２−アゼチジノンを得た（９．９６ｇ，３１．５ｍｍｏｌ，収率７２．９％）。

【0050】

得られた（４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３，３−ジメチル−２−アゼチジノンは、^１Ｈ−ＭＮＲ及び^１９Ｆ−ＮＭＲで測定の結果、ジアステレオマー純度は９７．１％ｄｅであった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．６２−３．６７（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、４．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．２８−７．３９（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５．１８、１５．２６、１６．６９、２２．９７、５２．９８、６０．７１、６３．７７（ｑ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ）、６６．５９、７０．５５、１２４．５６（ｑ，Ｊ＝２７９．９Ｈｚ）、１２７．７０、１２８．１３、１２８．８０、１３６．６５、１７３．２３ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−７０．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）ｐｐｍ。

【0051】

実施例２ （３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−フェノキシ−２−アゼチジノンの調製

【0052】

【化7】

【0053】

攪拌子を備えた５０ｍｌのナス型フラスコに、窒素気流下、ジイソプロピルアミン（１７０．６ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６ｍｌ）を仕込み、０℃に冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、０．９７ｍｌ，１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で１０分攪拌の後、−８０に冷却した。さらに、これにフェノキシ酢酸エチル（３０３．９ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分攪拌し、フェノキシ酢酸エチル−リチウムエノラートのＴＨＦ溶液を調製した。

【0054】

得られた２−メチルプロピオン酸メチル−リチウムエノラートのＴＨＦ溶液に、参考例３で調製した（Ｓ）−トリフルオロメチル ２−エトキシ−１−フェニルエチル−１−イミン（３１８．１ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加し、さらに−８０℃で１６時間攪拌した。

【0055】

反応終了後、２ｍｌの飽和塩化アンモニウム塩水溶液を添加し、室温に戻し、酢酸エチルで抽出（１０ｍｌ×２回）、得られた有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮することにより（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−フェノキシ−２−アゼチジノンの粗製物を得た（７２０．５ｍｇ）。

【0056】

得られた粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製し、目的物の（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−フェノキシ−２−アゼチジノンを無色透明油状物として得た（３６９．０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ，収率７５％）。

【0057】

得られた（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−フェノキシ−２−アゼチジノンは、^１Ｈ−ＭＮＲ及び^１９Ｆ−ＮＭＲで測定の結果、３−位と４−位はｔｒａｎｓ体のみで、ジアステレオマー純度は９８．０％ｄｅであった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．３３−３．７１（ｍ，３Ｈ）、４．０７−４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１０．０Ｈｚ）、５．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．９９−７．０２（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．３２（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５．３０、６０．８９、６６．９７、７０．５３、８０．４４、１１６．２４、１２３．２２、１２４．１５（ｑ，Ｊ＝２７１．６Ｈｚ）、１２７．９１、１２８．５８、１２９．０６、１２９．９１、１３５．８１、１５７．１５、１６５．２９ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−７３．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）ｐｐｍ。

【0058】

実施例３ （３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−メチル−２−アゼチジノンの調製

【0059】

【化8】

【0060】

攪拌子を備えた５０ｍｌのナス型フラスコに、窒素気流下、ジイソプロピルアミン（１７０．７ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６ｍｌ）を仕込み、０℃に冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、０．９７ｍｌ，１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で１０分攪拌の後、−８０に冷却した。さらに、これにプロピオン酸メチル（１４８．６ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分攪拌し、プロピオン酸メチル−リチウムエノラートのＴＨＦ溶液を調製した。

【0061】

得られたプロピオン酸メチル−リチウムエノラートのＴＨＦ溶液に、参考例１で調製した（Ｒ）−トリフルオロメチル ２−エトキシ−１−フェニルエチル−１−イミン（３００．０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加し、さらに−８０℃で１６時間攪拌した。

【0062】

反応終了後、２ｍｌの飽和塩化アンモニウム塩水溶液を添加し、室温に戻し、酢酸エチルで抽出（１０ｍｌ×２回）、得られた有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮することにより（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−３−メチル−２−アゼチジノンの粗製物を得た（４０４．８ｍｇ）。

【0063】

得られた粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製し、目的物の（３Ｓ，４Ｒ，１'Ｒ）−１−（１'−エトキシメチルベンジル）−４−トリフルロメチル−３−メチル−２−アゼチジノンを無色透明油状物として得た（２４０．６ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，収率６８％）。

【0064】

得られた（３Ｒ，４Ｓ，１'Ｓ）−１−（１'−エトキシメチルベンジル）−４−トリフルロメチル−３−メチル−２−アゼチジノンは、^１Ｈ−ＭＮＲ及び^１９Ｆ−ＮＭＲで測定の結果、３−位と４−位はｔｒａｎｓ体のみで、ジアステレオマー純度は９７．０％ｄｅであった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ）、１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ）、３．１９（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．２０，２．２０Ｈｚ）、３．５６（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．００，１．００Ｈｚ）、３．５８−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ）、４．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．００Ｈｚ）、４．５４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０．００Ｈｚ）、７．２０−７．５０（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１２．６２、１５．２２、４５．７４（ｄ，Ｊ＝１．３１Ｈｚ）、５９．８２（ｑ，Ｊ＝３４．１４Ｈｚ）、６０．８８、６６．５７、７０．４７、１２４．５０（ｔ，Ｊ＝２７８．７３Ｈｚ）、１２７．６０、１２８．１２、１２８．８０、１３６．５１、１６９．９３ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝−７５．６５（ｄ，Ｊ＝７５．２０Ｈｚ）ｐｐｍ。ｍｉｎｏｒ：７４．０７（ｄ，Ｊ＝７５．２０Ｈｚ）ｐｐｍ。

【0065】

実施例４ （４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−２−アゼチジノンの調製

【0066】

【化9】

【0067】

攪拌子を備えた５０ｍｌのナス型フラスコに、窒素気流下、ジイソプロピルアミン（１７０．７ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６ｍｌ）を仕込み、０℃に冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、０．９７ｍｌ，１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で１０分攪拌の後、−８０に冷却した。さらに、これに酢酸ｉｓｏ−プロピル（１７２．２ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分攪拌し、プロピオン酸メチル−リチウムエノラートのＴＨＦ溶液を調製した。

【0068】

得られたプロピオン酸メチル−リチウムエノラートのＴＨＦ溶液に、参考例１で調製した（Ｓ）−トリフルオロメチル ２−エトキシ−１−フェニルエチル−１−イミン（３００．０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加し、さらに−８０℃で１６時間攪拌した。

【0069】

反応終了後、２ｍｌの飽和塩化アンモニウム塩水溶液を添加し、室温に戻し、酢酸エチルで抽出（１０ｍｌ×２回）、得られた有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮することにより（４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−２−アゼチジノンの粗製物を得た（３８５．７ｍｇ）。

【0070】

得られた粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製し、目的物の（４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−２−アゼチジノンを無色透明油状物として得た（８４．９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，収率２３％）。なお、副生物として環化し目的物となっていない鎖状体（３Ｓ，１'Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−（２'−エトキシ−１´−フェニル）ブタン酸ｉｓｏ−プロピルが２５１．９ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ、収率５６％）が生成していた。

【0071】

得られた（４Ｓ，１'Ｓ）−１−（１'−エトキシメチルベンジル）−４−トリフルロメチル−２−アゼチジノンは、^１Ｈ−ＭＮＲ及び^１９Ｆ−ＮＭＲで測定の結果、ジアステレオマー純度は≧９９．９％ｄｅであった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ）、２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．００，２．６０Ｈｚ）、３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８０Ｈｚ，５．６０Ｈｚ）、３．５５（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．２０，１．８０Ｈｚ）、３．６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ）、３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．００Ｈｚ）、４．５９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ）、７．２０−７．４５（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１５．１７、３７．６４（ｄ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ）、５１．８６（ｑ，Ｊ＝３５．２１Ｈｚ）、６０．８２、６６．５６、７０．４３、１２４．４５（ｑ，Ｊ＝２７８．７６Ｈｚ）、１２７．６１、１２８．１６、１２８．７８、１３６．３３、１６５．７９ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝−７６．２６（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ）ｐｐｍ。

【0072】

実施例５ （４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−２−アゼチジノンの調製

【0073】

【化10】

【0074】

攪拌子を備えた５０ｍｌのナス型フラスコに、窒素気流下、ジイソプロピルアミン（１７０．７ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６ｍｌ）を仕込み、０℃に冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、０．９７ｍｌ，１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で１０分攪拌の後、−８０に冷却した。さらに、これに酢酸メチル（１２４．９ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分攪拌し、酢酸メチル−リチウムエノラートのＴＨＦ溶液を調製した。

【0075】

得られた酢酸メチル−リチウムエノラートのＴＨＦ溶液に、参考例３で調製した（Ｓ）−トリフルオロメチル ２−エトキシ−１−フェニルエチル−１−イミン（３００．０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加し、さらに−８０℃で１６時間攪拌した。

【0076】

反応終了後、２ｍｌの飽和塩化アンモニウム塩水溶液を添加し、室温に戻し、酢酸エチルで抽出（１０ｍｌ×２回）、得られた有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮することにより（４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−２−アゼチジノンの粗製物を得た（３６５．１ｍｇ）。

【0077】

得られた粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製し、目的物の（４Ｓ，１'Ｓ）−１−（１'−エトキシメチルベンジル）−４−トリフルロメチル−２−アゼチジノンを無色透明油状物として得た（２０６．７ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ，収率５７％）。

【0078】

得られた（４Ｓ，１'Ｓ）−１−（２'−エトキシ−１'−フェニルエチル）−４−トリフルロメチル−２−アゼチジノンは、^１Ｈ−ＭＮＲ及び^１９Ｆ−ＮＭＲで測定の結果、ジアステレオマー純度は９５．４％ｄｅであった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ）、２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．００，２．６０Ｈｚ）、３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８０Ｈｚ，５．６０Ｈｚ）、３．５５（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．２０，１．８０Ｈｚ）、３．６６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ）、３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．００Ｈｚ）、４．５９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ）、７．２０−７．４５（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１５．１７、３７．６４（ｄ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ）、５１．８６（ｑ，Ｊ＝３５．２１Ｈｚ）、６０．８２、６６．５６、７０．４３、１２４．４５（ｑ，Ｊ＝２７８．７６Ｈｚ）、１２７．６１、１２８．１６、１２８．７８、１３６．３３、１６５．７９ｐｐｍ。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝−７６．２６（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ）ｐｐｍ。ｍｉｎｏｒ：δ＝−７５．２８（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ）ｐｐｍ。

【産業上の利用可能性】

【0079】

本発明の光学活性β−ラクタム誘導体を脱保護することにより、医農薬原料として有用なβ−アミノ酸誘導体原料とすることができる。