特許第5887207号(P5887207)IP Force 特許公報掲載プロジェクト 2022.1.31 β版

知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」

▶ 東ソ−・エフテック株式会社の特許一覧

特許5887207光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体及びその製造方法
<>
< >
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】5887207
(24)【登録日】2016年2月19日
(45)【発行日】2016年3月16日
(54)【発明の名称】光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体及びその製造方法
(51)【国際特許分類】
   C07D 205/08 20060101AFI20160303BHJP
【FI】
   C07D205/08 KCSP
   C07D205/08 N
   C07D205/08 J
【請求項の数】3
【全頁数】20
(21)【出願番号】特願2012-113896(P2012-113896)
(22)【出願日】2012年5月18日
(65)【公開番号】特開2013-241343(P2013-241343A)
(43)【公開日】2013年12月5日
【審査請求日】2014年12月24日
(73)【特許権者】
【識別番号】591180358
【氏名又は名称】東ソ−・エフテック株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100087398
【弁理士】
【氏名又は名称】水野 勝文
(74)【代理人】
【識別番号】100160886
【弁理士】
【氏名又は名称】久松 洋輔
(74)【代理人】
【識別番号】100067541
【弁理士】
【氏名又は名称】岸田 正行
(74)【代理人】
【識別番号】100103506
【弁理士】
【氏名又は名称】高野 弘晋
(72)【発明者】
【氏名】香川 巧
【審査官】 伊藤 幸司
(56)【参考文献】
【文献】 国際公開第2007/049575(WO,A1)
【文献】 KOBAYASHI,S. et al.,Organic Reactions,1994年,Vol. 46,p.1-103,特にp.81
【文献】 YAMADA,T. et al.,Chemistry Letters,1987年,No.2,p.293-296
【文献】 HUGUENOT, F. et al.,J.Org.Chem,2006年,Vol.71,p.2159-2162
(58)【調査した分野】(Int.Cl.,DB名)
C07D 205/08
CAplus/REGISTRY(STN)
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記一般式(1)
【化1】
(式中、R及びRは各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、炭素数3〜10の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、2−フェニルエチル基、メトキシ基、エトキシ基、炭素数3〜10の直鎖、分岐若しくは環式のアルキルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アセトキシ基またはベンゾイルオキシ基を示す)
または、下記一般式(2)
【化2】
(式中R及びRは前記に同じ)
で表される光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体。
【請求項2】
請求項1においてRが水素原子であることを特徴とする光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体。
【請求項3】
下記式(3)
【化3】
または、下記式(4)
【化4】
で表される光学活性トリフルオロメチルイミン誘導体と、下記一般式(5)
【化5】
(式中、R及びRは各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、炭素数3〜10の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、2−フェニルエチル基、メトキシ基、エトキシ基、炭素数3〜10の直鎖、分岐若しくは環式のアルキルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アセトキシ基またはベンゾイルオキシ基を示し、Rはメチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基またはベンジル基を示す)
で表されるリチウムエノラート類を反応させることを特徴とする請求項1または請求項2に記載の光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規な光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体及びその製造方法に関する。光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体は医農薬の合成中間体や電子材料の合成中間体として有用な化合物である。
【背景技術】
【0002】
本発明の光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体は知られていない。
【0003】
類似の光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体の製造方法としては、ベンジロキシケテンとトリフルオロメチル−p−メトキシフェニルイミンとの[2+2]付加反応による2位及び3位の立体がcis体を得た後、酵素により分割し、3位及び4位の立体がcis体の光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体得る方法(非特許文献1)、ベンジロキシケテンとトリフルオロメチル−(S)−メチルベンジルイミンとの反応により2−位及び3−位の立体はcis体が主でかつメチル基が立体異性体の混合物を得、次いでカラムクロマトグラフィーや再結晶により3位及び4位の立体がcis体の光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体得る方法(非特許文献2)が知られている。
【0004】
また、トリフルオロメチル−p−メトキシフェニルイミンと(2S,5S)−5−メチル−2−tert−ブチル−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−オンの反応により3−位に光学活性な水酸基を有し、4−位に光学活性トリフルオロメチル基が導入された3−位と4−位の立体がcis体の光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体を得る方法も知られている(特許文献1)。
【0005】
さらに、ラセミ体の製造方法であるが、トリフルオロメチル−p−メトキシフェニルイミンとビス(ベンジル)アミノ酢酸エチルのリチウムエノラートを反応させ、trans体の3−位にアミノ基及び4−位にトリフルロロメチル基を有する含フッ素β−ラクタム誘導体を得る方法が知られている(非特許文献3)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】WO2007/049575号公報。
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】I. Ojima, et. Al., J. Fluorine Chem., 125 (2004), 487-500。
【非特許文献2】A. Abouabdellah, et. al., J. Org. Chem., 1997, 62, 8826-8833。
【非特許文献3】G. Guanti, et. Al., Synthesis, 1985, 609-611。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
従来の非特許文献1または非特許文献2に記載の方法は、3−位と4−位も立体がcis体の光学活性β−ラクタムを得ることができるが、trans体を得ることができず、また、付加反応生成物はラセミ体で、酵素等による光学分割またはカラム精製等により光学活性体を得るため、光学異性体は廃棄物となり、収率は最大でも50%と低収率である。
【0009】
一方、特許文献1に記載の方法は、cis体の光学活性β−ラクタムを得る方法であるが、高価な(2S,5S)−5−メチル−2−tertブチル−2−メチル−1,3−ジオキソラン−4−オンを使用するため、実用的ではない。
【0010】
さらに、非特許文献3に記載の方法は、3−位と4−位の立体がtrans体のβ−ラクタムを得ることができるが、生成物はラセミ体のため、何等かの光学分割操作が必要となる。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明者らは、4−位に光学活性なトリフルオロメチル基を有し、さらに3−位に不斉炭素が存在する場合、3−位と4−位の立体がtrans体のβ−ラクタム誘導体の製造方法について鋭意検討した結果、安価な光学活性フェニルグリシノールより誘導される式(3)または式(4)で表される光学活性トリフルオロメチルイミン誘導体とカルボン酸エステル類のリチウムエノラートを反応させることにより、3−位と4−位がtrans体で新規な一般式(1)または一般式(2)で表される光学活性β−ラクタム誘導体が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【0012】
すなわち、本発明は、
[項1] 下記一般式(1)
【0013】
【化1】
【0014】
(式中、R及びRは各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、炭素数3〜10の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、2−フェニルエチル基、メトキシ基、エトキシ基、炭素数3〜10の直鎖、分岐若しくは環式のアルキルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アセトキシ基またはベンゾイルオキシを示す)
または、下記一般式(2)
【0015】
【化2】
【0016】
(式中R及びRは前記に同じ)
で表される光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体。
【0017】
[項2] 項1においてRが水素原子であることを特徴とする光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体。
【0018】
[項3] 下記式(3)
【0019】
【化3】
【0020】
または、下記式(4)
【0021】
【化4】
【0022】
で表される光学活性トリフルオロメチルイミン誘導体と、下記一般式(5)
【0023】
【化5】
【0024】
(式中、R及びRは各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、炭素数3〜10の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、2−フェニルエチル基、メトキシ基、エトキシ基、炭素数3〜10の直鎖、分岐若しくは環式のアルキルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、アセトキシ基またはベンゾイルオキシ基を示し、Rはメチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基またはベンジル基を示す)
で表されるリチウムエノラート類を反応させることを特徴とする項1または項2に記載の光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体の製造方法
を提供するものである。
【発明の効果】
【0025】
本発明により、医農薬や電子材料の合成中間体として有用な、3−位と4−位がtransかつ光学活性な含フッ素β−ラクタム誘導体及びその製造方法が提案された。本発明の含フッ素β−ラクタム誘導体は、水添等の操作により脱補助基することが可能で、様々な光学活性含フッ素化合物の合成中間体として用いることが可能である。
【発明を実施するための形態】
【0026】
以下、本発明を詳細に説明する。
【0027】
本発明の置換フェニル基は、4−メチルフェニル基、4−エチルフェニル基、4−メトキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−クロロフェニル基、4−ブロモフェニル基を示す。
【0028】
本発明の一般式(1)で表される光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体としては、具体的には例えば、(4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−メチル−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−エチル−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−プロピル−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−iso−プロピル−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−ブチル−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−iso−ブチル−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−tert−ブチル−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−ペンチル−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−ヘキシル−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−シクロヘキシル−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−ヘプチル−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−オクチル−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−ノニル−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−デシル−2−アゼチジノン、(4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3,3,−ジメチル−2−アゼチジノン、(4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3,3,−ジエチル−2−アゼチジノン、(4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3,3,−ジ(n−プロピル)−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−フェニル−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−(4−メチルフェニル)−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−(4−メトキシフェニル)−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−(4−フルオロフェニル)−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−(4−クロロフェニル)−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−(4−ブロモフェニル)−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−ベンジル−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−メトキシ−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−エトキシ−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−プロポキシ−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−iso−プロポキシ−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−ブトキシ−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−iso−ブトキシ−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−tert−ブトキシ−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−ペントキシ−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−ヘキシルオキシ−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−シクロヘキシルオキシ−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−ヘプチルオキシ−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−オクチルオキシ−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−ノニルオキシ−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−デシルオキシ−2−アゼチジノン、(4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3,3,−ジメトキシ−2−アゼチジノン、(4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3,3,−ジエトキシ−2−アゼチジノン、(4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3,3,−ジ(n−プロポキシ)−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−フェノキシ−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−(4−メチルフェノキシ)−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−(4−メトキシフェノキシ)−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−(4−フルオロフェノキシ)−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−(4−クロロフェノキシ)−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−(4−ブロモフェノキシ)−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−ベンジルオキシ−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−アセトキシ−2−アゼチジノン、(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−ベンゾイルオキシ−2−アゼチジノン等を挙げることができる。
【0029】
本発明の一般式(2)で表される光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体としては、具体的には例えば、(4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−メチル−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−エチル−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−プロピル−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−iso−プロピル−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−ブチル−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−iso−ブチル−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−tert−ブチル−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−ペンチル−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−ヘキシル−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−シクロヘキシル−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−ヘプチル−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−オクチル−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−ノニル−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−デシル−2−アゼチジノン、(4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3,3,−ジメチル−2−アゼチジノン、(4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3,3,−ジエチル−2−アゼチジノン、(4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3,3,−ジ(n−プロピル)−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−フェニル−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−(4−メチルフェニル)−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−(4−メトキシフェニル)−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−(4−フルオロフェニル)−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−(4−クロロフェニル)−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−(4−ブロモフェニル)−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−ベンジル−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−メトキシ−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−エトキシ−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−プロポキシ−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−iso−プロポキシ−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−ブトキシ−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−iso−ブトキシ−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−tert−ブトキシ−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−ペントキシ−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−ヘキシルオキシ−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−シクロヘキシルオキシ−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−ヘプチルオキシ−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−オクチルオキシ−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−ノニルオキシ−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−n−デシルオキシ−2−アゼチジノン、(4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3,3,−ジメトキシ−2−アゼチジノン、(4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3,3,−ジエトキシ−2−アゼチジノン、(4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3,3,−ジ(n−プロポキシ)−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−フェノキシ−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−(4−メチルフェノキシ)−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−(4−メトキシフェノキシ)−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−(4−フルオロフェノキシ)−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−(4−クロロフェノキシ)−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−(4−ブロモフェノキシ)−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−ベンジルオキシ−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−アセトキシ−2−アゼチジノン、(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−ベンゾイルオキシ−2−アゼチジノン等を挙げることができる。
【0030】
本発明の一般式(3)または一般式(4)で表される光学活性トリフルオロメチル基含有イミン誘導体は、具体的には例えば、(R)−トリフルオロメチル 2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−イミン、(S)−トリフルオロメチル 2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−イミンである。
【0031】
本発明に使用する光学活性トリフルオロメチル基含有イミン誘導体は、市販の光学活性フェニルグリシノールとヨードエタンの反応により得られる2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−アミンとトリフルオロアセトアルデヒドまたはその水和物より調製される。
【0032】
本発明の一般式(5)で表されるエステルエノラート類の内、リチウムエノラートとしては、具体的に例えば、酢酸メチル−リチウムエノラート、酢酸エチル−リチウムエノラート、酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、酢酸ベンジル−リチウムエノラート、プロピオン酸メチル−リチウムエノラート、プロピオン酸エチル−リチウムエノラート、プロピオン酸n−プロピル−リチウムエノラート、プロピオン酸iso−プロピル−リチウムエノラート、プロピオン酸ベンジル−リチウムエノラート、n−ブタン酸メチル−リチウムエノラート、n−ブタン酸エチル−リチウムエノラート、n−ブタン酸n−プロピル−リチウムエノラート、n−ブタン酸iso−プロピル−リチウムエノラート、n−ブタン酸ベンジル−リチウムエノラート、n−ペンタン酸メチル−リチウムエノラート、n−ペンタン酸エチル−リチウムエノラート、n−ペンタン酸n−プロピル−リチウムエノラート、n−ペンタン酸iso−プロピル−リチウムエノラート、n−ペンタン酸ベンジル−リチウムエノラート、n−ヘキサン酸メチル−リチウムエノラート、n−ヘキサン酸エチル−リチウムエノラート、n−ヘキサン酸n−プロピル−リチウムエノラート、n−ヘキサン酸iso−プロピル−リチウムエノラート、n−ヘキサン酸ベンジル−リチウムエノラート、n−ヘプタン酸メチル−リチウムエノラート、n−ヘプタン酸エチル−リチウムエノラート、n−ヘプタン酸n−プロピル−リチウムエノラート、n−ヘプタン酸iso−プロピル−リチウムエノラート、n−ヘプタン酸ベンジル−リチウムエノラート、n−オクタン酸メチル−リチウムエノラート、n−オクタン酸エチル−リチウムエノラート、n−オクタン酸n−プロピル−リチウムエノラート、n−オクタン酸iso−プロピル−リチウムエノラート、n−オクタン酸ベンジル−リチウムエノラート、n−ノナン酸メチル−リチウムエノラート、n−ノナン酸エチル−リチウムエノラート、n−ノナン酸n−プロピル−リチウムエノラート、n−ノナン酸iso−プロピル−リチウムエノラート、n−ノナン酸ベンジル−リチウムエノラート、n−デカン酸メチル−リチウムエノラート、n−デカン酸エチル−リチウムエノラート、n−デカン酸n−プロピル−リチウムエノラート、n−デカン酸iso−プロピル−リチウムエノラート、n−デカン酸ベンジル−リチウムエノラート、n−ウンデカン酸メチル−リチウムエノラート、n−ウンデカン酸エチル−リチウムエノラート、n−ウンデカン酸n−プロピル−リチウムエノラート、n−ウンデカン酸iso−プロピル−リチウムエノラート、n−ウンデカン酸ベンジル−リチウムエノラート、シクロヘキシル酢酸メチル−リチウムエノラート、シクロヘキシル酢酸エチル−リチウムエノラート、シクロヘキシル酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、シクロヘキシル酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、シクロヘキシル酢酸ベンジル−リチウムエノラート、2−メチルプロピオン酸メチル−リチウムエノラート、2−メチルプロピオン酸エチル−リチウムエノラート、2−メチルプロピオン酸n−プロピル−リチウムエノラート、2−メチルプロピオン酸iso−プロピル−リチウムエノラート、2−メチルプロピオン酸ベンジル−リチウムエノラート、2−エチルブタン酸メチル−リチウムエノラート、2−エチルブタン酸エチル−リチウムエノラート、2−エチルブタン酸n−プロピル−リチウムエノラート、2−エチルブタン酸iso−プロピル−リチウムエノラート、2−エチルブタン酸ベンジル−リチウムエノラート、2−n−プロピル−n−ペンタン酸メチル−リチウムエノラート、2−n−プロピル−n−ペンタン酸エチル−リチウムエノラート、2−n−プロピル−n−ペンタン酸n−プロピル−リチウムエノラート、2−n−プロピル−n−ペンタン酸iso−プロピル−リチウムエノラート、2−n−プロピル−n−ペンタン酸ベンジル−リチウムエノラート、フェニル酢酸メチル−リチウムエノラート、フェニル酢酸エチル−リチウムエノラート、フェニル酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、フェニル酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、フェニル酢酸ベンジル−リチウムエノラート、4−メチルフェニル酢酸メチル−リチウムエノラート、4−メチルフェニル酢酸エチル−リチウムエノラート、4−メチルフェニル酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、4−メチルフェニル酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、4−メチルフェニル酢酸ベンジル−リチウムエノラート、4−メトキシフェニル酢酸メチル−リチウムエノラート、4−メトキシフェニル酢酸エチル−リチウムエノラート、4−メトキシフェニル酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、4−メトキシフェニル酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、4−メトキシフェニル酢酸ベンジル−リチウムエノラート、4−フルオロフェニル酢酸メチル−リチウムエノラート、4−フルオロフェニル酢酸エチル−リチウムエノラート、4−フルオロフェニル酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、4−フルオロフェニル酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、4−フルオロフェニル酢酸ベンジル−リチウムエノラート、4−クロロフェニル酢酸メチル−リチウムエノラート、4−クロロフェニル酢酸エチル−リチウムエノラート、4−クロロフェニル酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、4−クロロフェニル酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、4−クロロフェニル酢酸ベンジル−リチウムエノラート、4−ブロモフェニル酢酸メチル−リチウムエノラート、4−ブロモフェニル酢酸エチル−リチウムエノラート、4−ブロモフェニル酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、4−ブロモフェニル酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、4−ブロモフェニル酢酸ベンジル−リチウムエノラート、3−フェニルプロピオン酸メチル−リチウムエノラート、3−フェニルプロピオン酸エチル−リチウムエノラート、3−フェニルプロピオン酸n−プロピル−リチウムエノラート、3−フェニルプロピオン酸iso−プロピル−リチウムエノラート、3−フェニルプロピオン酸ベンジル−リチウムエノラート、メトキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、メトキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、メトキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、メトキシ酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、メトキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、エトキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、エトキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、エトキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、エトキシ酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、エトキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、n−プロポキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、n−プロポキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、n−プロポキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、n−プロポキシ酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、n−プロポキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、iso−プロポキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、iso−プロポキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、iso−プロポキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、iso−プロポキシ酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、iso−プロポキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、n−ブトキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、n−ブトキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、n−ブトキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、n−ブトキシ酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、n−ブトキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、iso−ブトキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、iso−ブトキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、iso−ブトキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、iso−ブトキシ酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、iso−ブトキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、tert−ブトキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、tert−ブトキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、tert−ブトキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、tert−ブトキシ酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、tert−ブトキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、n−ペントキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、n−ペントキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、n−ペントキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、n−ペントキシ酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、n−ペントキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、n−ヘキシルオキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、n−ヘキシルオキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、n−ヘキシルオキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、n−ヘキシルオキシ酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、n−ヘキシルオキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、シクロヘキシルオキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、シクロヘキシルオキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、シクロヘキシルオキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、シクロヘキシルオキシ酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、シクロヘキシルオキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、n−ヘプチルオキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、n−ヘプチルオキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、n−ヘプチルオキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、n−ヘプチルオキシ酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、n−ヘプチルオキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、n−オクチルオキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、n−オクチルオキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、n−オクチルオキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、n−オクチルオキシ酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、n−オクチルオキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、n−ノニルオキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、n−ノニルオキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、n−ノニルオキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、n−ノニルオキシ酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、n−ノニルオキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、n−デシルオキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、n−デシルオキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、n−デシルオキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、n−デシルオキシ酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、n−デシルオキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、ジメトキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、ジメトキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、ジメトキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、ジメトキシ酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、ジメトキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、ジエトキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、ジエトキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、ジエトキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、ジエトキシ酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、ジエトキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、ジ−n−プロポキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、ジ−n−プロポキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、ジ−n−プロポキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、ジ−n−プロポキシ酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、ジ−n−プロポキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、フェノキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、フェノキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、フェノキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、フェノキシ酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、フェノキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、4−メチルフェノキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、4−メチルフェノキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、4−メチルフェノキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、4−メチルフェノキシ酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、4−メチルフェノキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、4−メトキシフェノキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、4−メトキシフェノキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、4−メトキシフェノキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、4−メトキシフェノキシ酢酸iso−プロピル

−リチウムエノラート、4−メトキシフェノキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、4−フルオロフェノキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、4−フルオロフェノキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、4−フルオロフェノキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、4−フルオロフェノキシ酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、4−フルオロフェノキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、4−クロロフェノキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、4−クロロフェノキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、4−クロロフェノキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、4−クロロフェノキシ酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、4−クロロフェノキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、4−ブロモフェノキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、4−ブロモフェノキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、4−ブロモフェノキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、4−ブロモフェノキシ酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、4−ブロモフェノキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、ベンジルオキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、ベンジルオキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、ベンジルオキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、ベンジルオキシ酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、ベンジルオキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、アセトキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、アセトキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、アセトキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、アセトキシ酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、アセトキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート、ベンゾイルオキシ酢酸メチル−リチウムエノラート、ベンゾイルオキシ酢酸エチル−リチウムエノラート、ベンゾイルオキシ酢酸n−プロピル−リチウムエノラート、ベンゾイルオキシ酢酸iso−プロピル−リチウムエノラート、ベンゾイルオキシ酢酸ベンジル−リチウムエノラート等が挙げられ、エノレートの構造がE体、Z体またはそれらの混合物であっても良い。
【0033】
本発明の一般式(1)または一般式(2)で表される光学活性含フッ素β−ラクタム誘導体の製造方法としては、無水条件下、相当するエステル類とリチウム−ジイソプロピルアミドより、系内で調製したリチウムエノラート類に、一般式(3)または一般式(4)で表される光学活性トリフルオロメチルイミン誘導体を添加し、所定の温度で反応させることにより製造可能である。
【0034】
本発明の製造で使用する一般式(3)または一般式(4)で表される光学活性トリフルオロメチルイミン誘導体の使用量としては、反応に具する一般式(5)で表されるリチウムエノラート類に対して、0.5〜2.0モル量の範囲であり、さらに好ましくは0.7〜1.0モル量の範囲である。
【0035】
本発明の製造に適用可能な溶剤としては、反応に不活性なものであれば特に規定はなく、具体的には例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテロ、メチル−tert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶剤、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶剤、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、クメン等の芳香族炭化水素系溶剤等が挙げられ、各々単独で用いても良く、また混合して用いても良い。
【0036】
本発明の製造に適用可能な溶剤の使用量としては、反応に具するリチウムエノラート類に対して5〜100重量倍の範囲である。
【0037】
本発明の製造の反応温度及び時間は、反応に用いる溶剤の種類、量及び触媒の種類及び量により異なるが、通常、−40〜−80℃の温度範囲で、4〜48時間の反応させることにより、反応は完結する。
【0038】
反応終了後の後処理としては、公知の方法で実施可能で、例えば、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加、ジエチルエーテル等溶剤で抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮することにより粗製物を得、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー等により精製しても良い。
【実施例】
【0039】
以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
【0040】
生成物の定量には、BRUKER製AVANCE II 400(NMR)を用い実施した。
【0041】
参考例1 (R)−2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−アミンの調製
攪拌子及び滴下ロートを備えた5Lの4つ口丸底フラスコに、窒素気流下、水素化ナトリウム(60%油性,58.3g,1458mmol)及びTHF(1L)を仕込み攪拌した。次いで、これにTHF(750ml)に溶解させた(R)−フェニルグルシノール(100g,729mmol)を室温下、滴下ロートを用い、30分かけて滴下した。滴下終了後、エチルヨージド(227g,1455mmol)を添加し、室温下で12時間攪拌した。反応終了後、減圧下、溶媒を留去、残渣を水200mlに溶解させ、酢酸エチル(50ml)で4回抽出、得られた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮、減圧蒸留し、目的物の(R)−2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−アミンを無色油状物として得た(102g,620mmol、収率85%)。
H−NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.18(t,3H,J=7.0Hz)、1.92(s,2H),3.34(t,1H,J=9.2Hz)、3.40−3.52(m,3H),4.14(dd,1H,J=9.4,3.8Hz)、7.10−7.45(m,5H)ppm。
【0042】
参考例2 (R)−トリフルオロメチル 2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−イミンの調製
還流コンデンサー、水分離器(ディーン・スターク)、攪拌子及び滴下ロートを備えた5Lの四つ口丸底フラスコに、参考例1で調製した(R)−2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−アミン(102g,617mmol)、トリフルオロアセトアルデヒド・1水和物(182g,1543mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(1.2g,6.3mmol)及びトルエン(1.7L)を仕込み、オイルバス上で加熱し、還流条件下、共沸で留出する水を除去しながら8時間反応を行った。反応終了後、冷却、濃縮、次いで減圧蒸留することにより目的物の(R)−トリフルオロメチル 2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−イミン(170g,純度95.0%、519mmol,収率84.1%)を黄色油状物として得た。
H−NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.15(t,3H,J=7.0Hz)、3.41−3.54(m,2H)、3.61(t,1H,J=9.6Hz)、3.69(dd,1H,J=10.0,3.6Hz)、4.51(dd,1H,J=9.0,4.0Hz)、7.25−7.41(m,5H)、7.68(q,1H,J=3.5Hz)ppm。
13C−NMR(CDCl,100.6MHz)δ=15.05、66.83、73.78、74.16、119.01(q,J=274.8Hz)、127.35、128.37、128.88、138.68、150.15(q,J=38.0Hz)ppm。
19F−NMR(376MHz,CDCl)δ=−72.13(d,J=3.8Hz)ppm。
【0043】
参考例3 (S)−トリフルオロメチル 2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−イミンの調製
参考例1と同じ方法で調製した(S)−2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−アミン(100g,608mmol)を用い、実施例1と同じ方法で反応を行い、目的物の(S)−トリフルオロメチル 2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−イミン(177g,純度93.2%、529mmol,収率87.4%)を黄色オイルとして得た。
H−NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.15(t,3H,J=7.0Hz)、3.41−3.54(m,2H)、3.61(t,1H,J=9.6Hz)、3.69(dd,1H,J=10.0,3.6Hz)、4.51(dd,1H,J=9.0,4.0Hz)、7.25−7.41(m,5H)、7.68(q,1H,J=3.5Hz)ppm。
13C−NMR(CDCl,100.6MHz)δ=15.05、66.83、73.78、74.16、119.01(q,J=274.8Hz)、127.35、128.37、128.88、138.68、150.15(q,J=38.0Hz)ppm。
19F−NMR(376MHz,CDCl)δ=−72.13(d,J=3.8Hz)ppm。
【0044】
実施例1 (4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3,3−ジメチル−2−アゼチジノンの調製
【0045】
【化6】
【0046】
攪拌子を備えた300mlのナス型フラスコに、窒素気流下、ジイソプロピルアミン(5.69g,56.2mmol)及びTHF(200ml)を仕込み、0℃に冷却した。次いで、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、32.4ml,51.9mmol)を添加し、同温度で10分攪拌の後、−80に冷却した。さらに、これに2−メチルプロピオン酸メチル(5.58g,56.2mmol)を添加し、同温度で30分攪拌し、2−メチルプロピオン酸メチル−リチウムエノラートのTHF溶液を調製した。
【0047】
得られた2−メチルプロピオン酸メチル−リチウムエノラートのTHF溶液に、参考例3で調製した(S)−トリフルオロメチル 2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−イミン(10.6g,43.3mmol)を10分かけて添加し、さらに−80℃で16時間攪拌した。
【0048】
反応終了後、30mlの飽和塩化アンモニウム塩水溶液を添加し、室温に戻し、酢酸エチルで抽出(100ml×2回)、得られた有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮することにより(4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3,3−ジメチル−2−アゼチジノンの粗製物を得た(14.2g)。
【0049】
得られた粗製物は、減圧蒸留で精製し、目的物の(4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3,3−ジメチル−2−アゼチジノンを得た(9.96g,31.5mmol,収率72.9%)。
【0050】
得られた(4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3,3−ジメチル−2−アゼチジノンは、H−MNR及び19F−NMRで測定の結果、ジアステレオマー純度は97.1%deであった。
H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.20(t,3H,J=7.0Hz)、1.30(s,3H)、1.40(s,3H)、3.56(q,2H,J=6.9Hz)、3.62−3.67(m,2H)、4.19(t,1H,J=10.0Hz)、4.53(q,1H,J=5.2Hz)、7.28−7.39(m,5H)ppm。
13C−NMR(100.6MHz,CDCl)δ15.18、15.26、16.69、22.97、52.98、60.71、63.77(q,J=32.5Hz)、66.59、70.55、124.56(q,J=279.9Hz)、127.70、128.13、128.80、136.65、173.23ppm。
19F−NMR(376MHz,CDCl)δ−70.43(d,J=7.5Hz)ppm。
【0051】
実施例2 (3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−フェノキシ−2−アゼチジノンの調製
【0052】
【化7】
【0053】
攪拌子を備えた50mlのナス型フラスコに、窒素気流下、ジイソプロピルアミン(170.6mg,1.69mmol)及びTHF(6ml)を仕込み、0℃に冷却した。次いで、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、0.97ml,1.56mmol)を添加し、同温度で10分攪拌の後、−80に冷却した。さらに、これにフェノキシ酢酸エチル(303.9mg,1.69mmol)を添加し、同温度で30分攪拌し、フェノキシ酢酸エチル−リチウムエノラートのTHF溶液を調製した。
【0054】
得られた2−メチルプロピオン酸メチル−リチウムエノラートのTHF溶液に、参考例3で調製した(S)−トリフルオロメチル 2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−イミン(318.1mg,1.30mmol)を10分かけて添加し、さらに−80℃で16時間攪拌した。
【0055】
反応終了後、2mlの飽和塩化アンモニウム塩水溶液を添加し、室温に戻し、酢酸エチルで抽出(10ml×2回)、得られた有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮することにより(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−フェノキシ−2−アゼチジノンの粗製物を得た(720.5mg)。
【0056】
得られた粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20 vol/vol)で精製し、目的物の(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−フェノキシ−2−アゼチジノンを無色透明油状物として得た(369.0mg,0.97mmol,収率75%)。
【0057】
得られた(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−フェノキシ−2−アゼチジノンは、H−MNR及び19F−NMRで測定の結果、3−位と4−位はtrans体のみで、ジアステレオマー純度は98.0%deであった。
H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(t,3H,J=6.8Hz)、3.33−3.71(m,3H)、4.07−4.16(m,2H)、4.61(dd,1H,J=4.8Hz,10.0Hz)、5.17(d,1H,J=1.6Hz)、6.99−7.02(m,2H)、7.18−7.32(m,8H)ppm。
13C−NMR(100.6MHz,CDCl)δ15.30、60.89、66.97、70.53、80.44、116.24、123.22、124.15(q,J=271.6Hz)、127.91、128.58、129.06、129.91、135.81、157.15、165.29ppm。
19F−NMR(376MHz,CDCl)δ−73.46(d,J=7.5Hz)ppm。
【0058】
実施例3 (3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−メチル−2−アゼチジノンの調製
【0059】
【化8】
【0060】
攪拌子を備えた50mlのナス型フラスコに、窒素気流下、ジイソプロピルアミン(170.7mg,1.69mmol)及びTHF(6ml)を仕込み、0℃に冷却した。次いで、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、0.97ml,1.56mmol)を添加し、同温度で10分攪拌の後、−80に冷却した。さらに、これにプロピオン酸メチル(148.6mg,1.43mmol)を添加し、同温度で30分攪拌し、プロピオン酸メチル−リチウムエノラートのTHF溶液を調製した。
【0061】
得られたプロピオン酸メチル−リチウムエノラートのTHF溶液に、参考例1で調製した(R)−トリフルオロメチル 2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−イミン(300.0mg,1.30mmol)を10分かけて添加し、さらに−80℃で16時間攪拌した。
【0062】
反応終了後、2mlの飽和塩化アンモニウム塩水溶液を添加し、室温に戻し、酢酸エチルで抽出(10ml×2回)、得られた有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮することにより(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−メチル−2−アゼチジノンの粗製物を得た(404.8mg)。
【0063】
得られた粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20 vol/vol)で精製し、目的物の(3S,4R,1'R)−1−(1'−エトキシメチルベンジル)−4−トリフルロメチル−3−メチル−2−アゼチジノンを無色透明油状物として得た(240.6mg,0.76mmol,収率68%)。
【0064】
得られた(3R,4S,1'S)−1−(1'−エトキシメチルベンジル)−4−トリフルロメチル−3−メチル−2−アゼチジノンは、H−MNR及び19F−NMRで測定の結果、3−位と4−位はtrans体のみで、ジアステレオマー純度は97.0%deであった。
H−NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.20(t,3H,J=7.00Hz)、1.37(d,3H,J=7.60Hz)、3.19(dq,1H,J=5.20,2.20Hz)、3.56(dq,2H,J=6.00,1.00Hz)、3.58−3.65(m,1H)、3.65(q,1H,J=4.93Hz)、4.18(t,1H,J=10.00Hz)、4.54(q,1H,J=10.00Hz)、7.20−7.50(m,5H)ppm。
13C−NMR(100.6MHz,CDCl)δ=12.62、15.22、45.74(d,J=1.31Hz)、59.82(q,J=34.14Hz)、60.88、66.57、70.47、124.50(t,J=278.73Hz)、127.60、128.12、128.80、136.51、169.93ppm。
19F−NMR(376MHz,CDCl)δ=−75.65(d,J=75.20Hz)ppm。minor:74.07(d,J=75.20Hz)ppm。
【0065】
実施例4 (4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−2−アゼチジノンの調製
【0066】
【化9】
【0067】
攪拌子を備えた50mlのナス型フラスコに、窒素気流下、ジイソプロピルアミン(170.7mg,1.69mmol)及びTHF(6ml)を仕込み、0℃に冷却した。次いで、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、0.97ml,1.56mmol)を添加し、同温度で10分攪拌の後、−80に冷却した。さらに、これに酢酸iso−プロピル(172.2mg,1.68mmol)を添加し、同温度で30分攪拌し、プロピオン酸メチル−リチウムエノラートのTHF溶液を調製した。
【0068】
得られたプロピオン酸メチル−リチウムエノラートのTHF溶液に、参考例1で調製した(S)−トリフルオロメチル 2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−イミン(300.0mg,1.30mmol)を10分かけて添加し、さらに−80℃で16時間攪拌した。
【0069】
反応終了後、2mlの飽和塩化アンモニウム塩水溶液を添加し、室温に戻し、酢酸エチルで抽出(10ml×2回)、得られた有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮することにより(4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−2−アゼチジノンの粗製物を得た(385.7mg)。
【0070】
得られた粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20 vol/vol)で精製し、目的物の(4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−2−アゼチジノンを無色透明油状物として得た(84.9mg,0.30mmol,収率23%)。なお、副生物として環化し目的物となっていない鎖状体(3S,1'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(2'−エトキシ−1´−フェニル)ブタン酸iso−プロピルが251.9mg(0.73mmol、収率56%)が生成していた。
【0071】
得られた(4S,1'S)−1−(1'−エトキシメチルベンジル)−4−トリフルロメチル−2−アゼチジノンは、H−MNR及び19F−NMRで測定の結果、ジアステレオマー純度は≧99.9%deであった。
H−NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.19(t,3H,J=7.00Hz)、2.94(dd,1H,J=15.00,2.60Hz)、3.12(dd,1H,J=14.80Hz,5.60Hz)、3.55(dq,2H,J=5.20,1.80Hz)、3.66(q,1H,J=4.93Hz)、3.95−4.05(m,1H)、4.16(t,1H,J=10.00Hz)、4.59(q,1H,J=5.07Hz)、7.20−7.45(m,5H)ppm。
13C−NMR(100.6MHz,CDCl)δ=15.17、37.64(d,J=5.43Hz)、51.86(q,J=35.21Hz)、60.82、66.56、70.43、124.45(q,J=278.76Hz)、127.61、128.16、128.78、136.33、165.79ppm。
19F−NMR(376MHz,CDCl)δ=−76.26(d,J=3.76Hz)ppm。
【0072】
実施例5 (4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−2−アゼチジノンの調製
【0073】
【化10】
【0074】
攪拌子を備えた50mlのナス型フラスコに、窒素気流下、ジイソプロピルアミン(170.7mg,1.69mmol)及びTHF(6ml)を仕込み、0℃に冷却した。次いで、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、0.97ml,1.56mmol)を添加し、同温度で10分攪拌の後、−80に冷却した。さらに、これに酢酸メチル(124.9mg,1.43mmol)を添加し、同温度で30分攪拌し、酢酸メチル−リチウムエノラートのTHF溶液を調製した。
【0075】
得られた酢酸メチル−リチウムエノラートのTHF溶液に、参考例3で調製した(S)−トリフルオロメチル 2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−イミン(300.0mg,1.30mmol)を10分かけて添加し、さらに−80℃で16時間攪拌した。
【0076】
反応終了後、2mlの飽和塩化アンモニウム塩水溶液を添加し、室温に戻し、酢酸エチルで抽出(10ml×2回)、得られた有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮することにより(4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−2−アゼチジノンの粗製物を得た(365.1mg)。
【0077】
得られた粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20 vol/vol)で精製し、目的物の(4S,1'S)−1−(1'−エトキシメチルベンジル)−4−トリフルロメチル−2−アゼチジノンを無色透明油状物として得た(206.7mg,0.72mmol,収率57%)。
【0078】
得られた(4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−2−アゼチジノンは、H−MNR及び19F−NMRで測定の結果、ジアステレオマー純度は95.4%deであった。
H−NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.19(t,3H,J=7.00Hz)、2.94(dd,1H,J=15.00,2.60Hz)、3.12(dd,1H,J=14.80Hz,5.60Hz)、3.55(dq,2H,J=5.20,1.80Hz)、3.66(q,1H,J=4.93Hz)、3.95−4.05(m,1H)、4.16(t,1H,J=10.00Hz)、4.59(q,1H,J=5.07Hz)、7.20−7.45(m,5H)ppm。
13C−NMR(100.6MHz,CDCl)δ=15.17、37.64(d,J=5.43Hz)、51.86(q,J=35.21Hz)、60.82、66.56、70.43、124.45(q,J=278.76Hz)、127.61、128.16、128.78、136.33、165.79ppm。
19F−NMR(376MHz,CDCl)δ=−76.26(d,J=3.76Hz)ppm。minor:δ=−75.28(d,J=7.52Hz)ppm。
【産業上の利用可能性】
【0079】
本発明の光学活性β−ラクタム誘導体を脱保護することにより、医農薬原料として有用なβ−アミノ酸誘導体原料とすることができる。