【実施例】
【0039】
以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
【0040】
生成物の定量には、BRUKER製AVANCE II 400(NMR)を用い実施した。
【0041】
参考例1
(R)−2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−アミンの調製
攪拌子及び滴下ロートを備えた5Lの4つ口丸底フラスコに、窒素気流下、水素化ナトリウム(60%油性,58.3g,1458mmol)及びTHF(1L)を仕込み攪拌した。次いで、これにTHF(750ml)に溶解させた(R)−フェニルグルシノール(100g,729mmol)を室温下、滴下ロートを用い、30分かけて滴下した。滴下終了後、エチルヨージド(227g,1455mmol)を添加し、室温下で12時間攪拌した。反応終了後、減圧下、溶媒を留去、残渣を水200mlに溶解させ、酢酸エチル(50ml)で4回抽出、得られた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮、減圧蒸留し、目的物の(R)−2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−アミンを無色油状物として得た(102g,620mmol、収率85%)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.18(t,3H,J=7.0Hz)、1.92(s,2H),3.34(t,1H,J=9.2Hz)、3.40−3.52(m,3H),4.14(dd,1H,J=9.4,3.8Hz)、7.10−7.45(m,5H)ppm。
【0042】
参考例2
(R)−トリフルオロメチル 2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−イミンの調製
還流コンデンサー、水分離器(ディーン・スターク)、攪拌子及び滴下ロートを備えた5Lの四つ口丸底フラスコに、参考例1で調製した(R)−2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−アミン(102g,617mmol)、トリフルオロアセトアルデヒド・1水和物(182g,1543mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(1.2g,6.3mmol)及びトルエン(1.7L)を仕込み、オイルバス上で加熱し、還流条件下、共沸で留出する水を除去しながら8時間反応を行った。反応終了後、冷却、濃縮、次いで減圧蒸留することにより目的物の(R)−トリフルオロメチル 2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−イミン(170g,純度95.0%、519mmol,収率84.1%)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.15(t,3H,J=7.0Hz)、3.41−3.54(m,2H)、3.61(t,1H,J=9.6Hz)、3.69(dd,1H,J=10.0,3.6Hz)、4.51(dd,1H,J=9.0,4.0Hz)、7.25−7.41(m,5H)、7.68(q,1H,J=3.5Hz)ppm。
13C−NMR(CDCl
3,100.6MHz)δ=15.05、66.83、73.78、74.16、119.01(q,J=274.8Hz)、127.35、128.37、128.88、138.68、150.15(q,J=38.0Hz)ppm。
19F−NMR(376MHz,CDCl
3)δ=−72.13(d,J=3.8Hz)ppm。
【0043】
参考例3
(S)−トリフルオロメチル 2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−イミンの調製
参考例1と同じ方法で調製した(S)−2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−アミン(100g,608mmol)を用い、実施例1と同じ方法で反応を行い、目的物の(S)−トリフルオロメチル 2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−イミン(177g,純度93.2%、529mmol,収率87.4%)を黄色オイルとして得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.15(t,3H,J=7.0Hz)、3.41−3.54(m,2H)、3.61(t,1H,J=9.6Hz)、3.69(dd,1H,J=10.0,3.6Hz)、4.51(dd,1H,J=9.0,4.0Hz)、7.25−7.41(m,5H)、7.68(q,1H,J=3.5Hz)ppm。
13C−NMR(CDCl
3,100.6MHz)δ=15.05、66.83、73.78、74.16、119.01(q,J=274.8Hz)、127.35、128.37、128.88、138.68、150.15(q,J=38.0Hz)ppm。
19F−NMR(376MHz,CDCl
3)δ=−72.13(d,J=3.8Hz)ppm。
【0044】
実施例1
(4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3,3−ジメチル−2−アゼチジノンの調製
【0045】
【化6】
【0046】
攪拌子を備えた300mlのナス型フラスコに、窒素気流下、ジイソプロピルアミン(5.69g,56.2mmol)及びTHF(200ml)を仕込み、0℃に冷却した。次いで、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、32.4ml,51.9mmol)を添加し、同温度で10分攪拌の後、−80に冷却した。さらに、これに2−メチルプロピオン酸メチル(5.58g,56.2mmol)を添加し、同温度で30分攪拌し、2−メチルプロピオン酸メチル−リチウムエノラートのTHF溶液を調製した。
【0047】
得られた2−メチルプロピオン酸メチル−リチウムエノラートのTHF溶液に、参考例3で調製した(S)−トリフルオロメチル 2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−イミン(10.6g,43.3mmol)を10分かけて添加し、さらに−80℃で16時間攪拌した。
【0048】
反応終了後、30mlの飽和塩化アンモニウム塩水溶液を添加し、室温に戻し、酢酸エチルで抽出(100ml×2回)、得られた有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮することにより(4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3,3−ジメチル−2−アゼチジノンの粗製物を得た(14.2g)。
【0049】
得られた粗製物は、減圧蒸留で精製し、目的物の(4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3,3−ジメチル−2−アゼチジノンを得た(9.96g,31.5mmol,収率72.9%)。
【0050】
得られた(4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3,3−ジメチル−2−アゼチジノンは、
1H−MNR及び
19F−NMRで測定の結果、ジアステレオマー純度は97.1%deであった。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.20(t,3H,J=7.0Hz)、1.30(s,3H)、1.40(s,3H)、3.56(q,2H,J=6.9Hz)、3.62−3.67(m,2H)、4.19(t,1H,J=10.0Hz)、4.53(q,1H,J=5.2Hz)、7.28−7.39(m,5H)ppm。
13C−NMR(100.6MHz,CDCl
3)δ15.18、15.26、16.69、22.97、52.98、60.71、63.77(q,J=32.5Hz)、66.59、70.55、124.56(q,J=279.9Hz)、127.70、128.13、128.80、136.65、173.23ppm。
19F−NMR(376MHz,CDCl
3)δ−70.43(d,J=7.5Hz)ppm。
【0051】
実施例2
(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−フェノキシ−2−アゼチジノンの調製
【0052】
【化7】
【0053】
攪拌子を備えた50mlのナス型フラスコに、窒素気流下、ジイソプロピルアミン(170.6mg,1.69mmol)及びTHF(6ml)を仕込み、0℃に冷却した。次いで、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、0.97ml,1.56mmol)を添加し、同温度で10分攪拌の後、−80に冷却した。さらに、これにフェノキシ酢酸エチル(303.9mg,1.69mmol)を添加し、同温度で30分攪拌し、フェノキシ酢酸エチル−リチウムエノラートのTHF溶液を調製した。
【0054】
得られた2−メチルプロピオン酸メチル−リチウムエノラートのTHF溶液に、参考例3で調製した(S)−トリフルオロメチル 2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−イミン(318.1mg,1.30mmol)を10分かけて添加し、さらに−80℃で16時間攪拌した。
【0055】
反応終了後、2mlの飽和塩化アンモニウム塩水溶液を添加し、室温に戻し、酢酸エチルで抽出(10ml×2回)、得られた有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮することにより(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−フェノキシ−2−アゼチジノンの粗製物を得た(720.5mg)。
【0056】
得られた粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20 vol/vol)で精製し、目的物の(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−フェノキシ−2−アゼチジノンを無色透明油状物として得た(369.0mg,0.97mmol,収率75%)。
【0057】
得られた(3R,4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−フェノキシ−2−アゼチジノンは、
1H−MNR及び
19F−NMRで測定の結果、3−位と4−位はtrans体のみで、ジアステレオマー純度は98.0%deであった。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(t,3H,J=6.8Hz)、3.33−3.71(m,3H)、4.07−4.16(m,2H)、4.61(dd,1H,J=4.8Hz,10.0Hz)、5.17(d,1H,J=1.6Hz)、6.99−7.02(m,2H)、7.18−7.32(m,8H)ppm。
13C−NMR(100.6MHz,CDCl
3)δ15.30、60.89、66.97、70.53、80.44、116.24、123.22、124.15(q,J=271.6Hz)、127.91、128.58、129.06、129.91、135.81、157.15、165.29ppm。
19F−NMR(376MHz,CDCl
3)δ−73.46(d,J=7.5Hz)ppm。
【0058】
実施例3
(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−メチル−2−アゼチジノンの調製
【0059】
【化8】
【0060】
攪拌子を備えた50mlのナス型フラスコに、窒素気流下、ジイソプロピルアミン(170.7mg,1.69mmol)及びTHF(6ml)を仕込み、0℃に冷却した。次いで、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、0.97ml,1.56mmol)を添加し、同温度で10分攪拌の後、−80に冷却した。さらに、これにプロピオン酸メチル(148.6mg,1.43mmol)を添加し、同温度で30分攪拌し、プロピオン酸メチル−リチウムエノラートのTHF溶液を調製した。
【0061】
得られたプロピオン酸メチル−リチウムエノラートのTHF溶液に、参考例1で調製した(R)−トリフルオロメチル 2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−イミン(300.0mg,1.30mmol)を10分かけて添加し、さらに−80℃で16時間攪拌した。
【0062】
反応終了後、2mlの飽和塩化アンモニウム塩水溶液を添加し、室温に戻し、酢酸エチルで抽出(10ml×2回)、得られた有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮することにより(3S,4R,1'R)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−3−メチル−2−アゼチジノンの粗製物を得た(404.8mg)。
【0063】
得られた粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20 vol/vol)で精製し、目的物の(3S,4R,1'R)−1−(1'−エトキシメチルベンジル)−4−トリフルロメチル−3−メチル−2−アゼチジノンを無色透明油状物として得た(240.6mg,0.76mmol,収率68%)。
【0064】
得られた(3R,4S,1'S)−1−(1'−エトキシメチルベンジル)−4−トリフルロメチル−3−メチル−2−アゼチジノンは、
1H−MNR及び
19F−NMRで測定の結果、3−位と4−位はtrans体のみで、ジアステレオマー純度は97.0%deであった。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.20(t,3H,J=7.00Hz)、1.37(d,3H,J=7.60Hz)、3.19(dq,1H,J=5.20,2.20Hz)、3.56(dq,2H,J=6.00,1.00Hz)、3.58−3.65(m,1H)、3.65(q,1H,J=4.93Hz)、4.18(t,1H,J=10.00Hz)、4.54(q,1H,J=10.00Hz)、7.20−7.50(m,5H)ppm。
13C−NMR(100.6MHz,CDCl
3)δ=12.62、15.22、45.74(d,J=1.31Hz)、59.82(q,J=34.14Hz)、60.88、66.57、70.47、124.50(t,J=278.73Hz)、127.60、128.12、128.80、136.51、169.93ppm。
19F−NMR(376MHz,CDCl
3)δ=−75.65(d,J=75.20Hz)ppm。minor:74.07(d,J=75.20Hz)ppm。
【0065】
実施例4 (
4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−2−アゼチジノンの調製
【0066】
【化9】
【0067】
攪拌子を備えた50mlのナス型フラスコに、窒素気流下、ジイソプロピルアミン(170.7mg,1.69mmol)及びTHF(6ml)を仕込み、0℃に冷却した。次いで、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、0.97ml,1.56mmol)を添加し、同温度で10分攪拌の後、−80に冷却した。さらに、これに酢酸iso−プロピル(172.2mg,1.68mmol)を添加し、同温度で30分攪拌し、プロピオン酸メチル−リチウムエノラートのTHF溶液を調製した。
【0068】
得られたプロピオン酸メチル−リチウムエノラートのTHF溶液に、参考例1で調製した(S)−トリフルオロメチル 2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−イミン(300.0mg,1.30mmol)を10分かけて添加し、さらに−80℃で16時間攪拌した。
【0069】
反応終了後、2mlの飽和塩化アンモニウム塩水溶液を添加し、室温に戻し、酢酸エチルで抽出(10ml×2回)、得られた有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮することにより(4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−2−アゼチジノンの粗製物を得た(385.7mg)。
【0070】
得られた粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20 vol/vol)で精製し、目的物の(4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−2−アゼチジノンを無色透明油状物として得た(84.9mg,0.30mmol,収率23%)。なお、副生物として環化し目的物となっていない鎖状体(3S,1'S)−4,4,4−トリフルオロ−3−(2'−エトキシ−1´−フェニル)ブタン酸iso−プロピルが251.9mg(0.73mmol、収率56%)が生成していた。
【0071】
得られた(4S,1'S)−1−(1'−エトキシメチルベンジル)−4−トリフルロメチル−2−アゼチジノンは、
1H−MNR及び
19F−NMRで測定の結果、ジアステレオマー純度は≧99.9%deであった。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.19(t,3H,J=7.00Hz)、2.94(dd,1H,J=15.00,2.60Hz)、3.12(dd,1H,J=14.80Hz,5.60Hz)、3.55(dq,2H,J=5.20,1.80Hz)、3.66(q,1H,J=4.93Hz)、3.95−4.05(m,1H)、4.16(t,1H,J=10.00Hz)、4.59(q,1H,J=5.07Hz)、7.20−7.45(m,5H)ppm。
13C−NMR(100.6MHz,CDCl
3)δ=15.17、37.64(d,J=5.43Hz)、51.86(q,J=35.21Hz)、60.82、66.56、70.43、124.45(q,J=278.76Hz)、127.61、128.16、128.78、136.33、165.79ppm。
19F−NMR(376MHz,CDCl
3)δ=−76.26(d,J=3.76Hz)ppm。
【0072】
実施例5
(4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−2−アゼチジノンの調製
【0073】
【化10】
【0074】
攪拌子を備えた50mlのナス型フラスコに、窒素気流下、ジイソプロピルアミン(170.7mg,1.69mmol)及びTHF(6ml)を仕込み、0℃に冷却した。次いで、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、0.97ml,1.56mmol)を添加し、同温度で10分攪拌の後、−80に冷却した。さらに、これに酢酸メチル(124.9mg,1.43mmol)を添加し、同温度で30分攪拌し、酢酸メチル−リチウムエノラートのTHF溶液を調製した。
【0075】
得られた酢酸メチル−リチウムエノラートのTHF溶液に、参考例3で調製した(S)−トリフルオロメチル 2−エトキシ−1−フェニルエチル−1−イミン(300.0mg,1.30mmol)を10分かけて添加し、さらに−80℃で16時間攪拌した。
【0076】
反応終了後、2mlの飽和塩化アンモニウム塩水溶液を添加し、室温に戻し、酢酸エチルで抽出(10ml×2回)、得られた有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮することにより(4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−2−アゼチジノンの粗製物を得た(365.1mg)。
【0077】
得られた粗製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20 vol/vol)で精製し、目的物の(4S,1'S)−1−(1'−エトキシメチルベンジル)−4−トリフルロメチル−2−アゼチジノンを無色透明油状物として得た(206.7mg,0.72mmol,収率57%)。
【0078】
得られた(4S,1'S)−1−(2'−エトキシ−1'−フェニルエチル)−4−トリフルロメチル−2−アゼチジノンは、
1H−MNR及び
19F−NMRで測定の結果、ジアステレオマー純度は95.4%deであった。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.19(t,3H,J=7.00Hz)、2.94(dd,1H,J=15.00,2.60Hz)、3.12(dd,1H,J=14.80Hz,5.60Hz)、3.55(dq,2H,J=5.20,1.80Hz)、3.66(q,1H,J=4.93Hz)、3.95−4.05(m,1H)、4.16(t,1H,J=10.00Hz)、4.59(q,1H,J=5.07Hz)、7.20−7.45(m,5H)ppm。
13C−NMR(100.6MHz,CDCl
3)δ=15.17、37.64(d,J=5.43Hz)、51.86(q,J=35.21Hz)、60.82、66.56、70.43、124.45(q,J=278.76Hz)、127.61、128.16、128.78、136.33、165.79ppm。
19F−NMR(376MHz,CDCl
3)δ=−76.26(d,J=3.76Hz)ppm。minor:δ=−75.28(d,J=7.52Hz)ppm。